TW200938533A

TW200938533A - 3-alkyl-piperazine derivatives and uses thereof

Info

Publication number: TW200938533A
Application number: TW098104522A
Authority: TW
Inventors: David Scott Carter; Matthew C Lucas; Ryan Craig Schoenfeld; Robert James Weikert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2008-02-15
Filing date: 2009-02-12
Publication date: 2009-09-16
Also published as: MX2010008778A; PE20091470A1; KR20100101171A; EP2254884B1; BRPI0908807A2; CN101952278A; US7998963B2; JP2011512340A; EP2254884A2; WO2009101018A2; CL2009000317A1; AU2009214190A1; WO2009101018A3; IL206951A0; CA2713378A1; US20090209553A1; AR070415A1

Description

200938533 六、發明說明：【先前技術】長久以來’單胺缺乏與抑鬱症、焦慮症及其他病症相關 (參見例如：Charney等人，j. ciin_ Psychiatry (1998) 59, 1-14 ; Delgado等人，j. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11 ; Resser等人，Depress. Anxiety (2000) 12 (增刊 1) 2-19 ;及 Hirschfeld等人 ’ J. Clin. Psychiatry (2000) 61，4-6)。詳言之，血清素（5-經色胺）及去曱腎上腺素（norepinephrine)被公認為在情緒調控中發揮重要作用之關鍵調節神經傳遞素。諸如氟^西汁（fluoxetine)、舍曲林（sertraline)、帕羅西汀（paroxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、西它普蘭 (citalopram)及依地普蘭（escitalopram)之選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)已提供對抑鬱症之治療（Masand等人， Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7，69-84)。諸如瑞波西汀 (reboxetine)、托莫西、;τ (atomoxetine)、地昔帕明 (desipramine)及去曱阿米替林（nortryptyline)之正腎上腺素 (noradrenaline)或去甲腎上腺素再吸收抑制劑已提供對於抑鬱症、注意力缺乏症及過動症之有效治療（Scates等人， Ann. Pharmacother. (2000) 34，1302-1312 ; Tatsumi等人， Eur. J. Pharmacol. (1997) 340，249-258)。認識到在抑鬱症及焦慮症之藥物療法中與僅單獨血清素或去曱腎上腺素神經傳遞之增強相比’血清素及去曱腎上腺素神經傳遞之增強為協同的（Thase等人’81*.】· Psychiatry (2001) 178，234，241 ; Tran 等人，J. Clin· 137673.doc 200938533

Psychopharmacology (2003) 23，78-86)。目前正在研發用於治療抑鬱症及焦慮症之血清素與去甲腎上腺素之雙重再吸收抑制劑，諸如度洛西汀（duloxetine)、米那普命 (milnacipran)及文拉法辛（veniafaxine)(Mailinekrodt 等人， J· Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28 ; Bymaster 等人， Expert Opin. Investig· Drugs (2003) 12(4) 531-543)。血清素與去甲腎上腺素之雙重再吸收抑制劑亦提供對精神分裂症及其他精神病：運動障礙、藥物成癮、認知障礙、阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)、強迫症、注意力缺乏症、恐慌發作、社交恐懼症、進食失調（諸如肥胖、厭食症、貪食症及"暴食症"）、壓力症、高血糖症、高脂質血症、非胰島素依賴性糖尿病、癲癇發作病症（諸如癲癇症）之潛在治療，及對與由中風、腦外傷、大腦局部缺血、頭部損傷及出企引起之神經損傷相關之病狀的治療。血清素與去甲腎上腺素之雙重再吸收抑制劑亦提供對泌尿道之病症及疾病狀況以及疼痛及炎症之潛在治療。近年來’抑制去甲腎上腺素、血清素及多巴胺 (dopamine)之再吸收的”三重再吸收"抑制劑（"廣譜抗抑縈劑"）已被公認為適用於治療抑鬱症及其他CNS適應症（Beer 等人，J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367 ; Skolnick等人，Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14; 461(2- 3):99-104)。因此’需要作為血清素再吸收抑制劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑及/或血清素、去甲腎 137673.doc 200938533 上腺素及/或多巴胺之雙重再吸收抑制劑或去甲腎上腺素、血清素及多巴胺之三重再吸收抑制劑有效的化合物，以及製備該等化合物及使用其治療抑鬱症、焦慮症、生殖泌尿病症、疼痛及其他病症之方法。本發明滿足此等需要。【發明内容】本發明提供式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： m為1至3 ; η為0至2 ;

Ar為：視情況經取代之吲哚基；視情況經取代之巧丨唑基；視情況經取代之氮雜吲哚基；視情況經取代之氮雜吲唑基；視情況經取代之2,3_二氫-吲哚基；視情況經取代之笨并噻吩基；視情況經取代之笨并咪唑基；視情況經取代之苯并噁唑基； 137673.doc 200938533 視情況經取代之苯并噻唑基；視情況經取代之喹啉基；視情況經取代之異喹啉基；視情況經取代之萘基；或視情況經取代之苯基；

I X、Y及Z中之一者為其他為CRa，或X、¥及2為 CRa，其中各Ra獨立為氫或R7 ; R1為：氫；CVC6烷基；或胺保護基； © R2為：c3-c6烷基；

Ci-C6烧氧基-Ci-C3烧基；經基_Ci-Ce烧基； C3-C6環烧基； C3-C6環烷基-CVC3烷基； C3-C6環烷基氧基-Cl_c3烷基； c3-c6環烷基-CVC3烷氧基_Cl_C3烷基；芳基； ❹ 雜芳基；方氧基-C1-C3烧基；雜芳氧基-CVC3烷基； . 雜環基；或 - 雜環基-CVC3烷基； R3為：氫；4Cl-C6烷基；或R2及R3連同其所連接之原子可形成 137673.doc -6- 200938533 C3-CVf 烷基； R4為：氫；或心-匕烷基；或R2及R4連同其所連接之原子可形成5或6員雜環。本發明亦提供醫藥組合物、使用上述化合物之方法及製 • 備上述化合物之方法。 . 除非另外規定’否則在本申請案（包括說明書及申請專利範圍）中所使用之以下術語具有以下所給出之定義。必 φ 須注意除非本文另外明確指示，否則說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式"一"及"該"包括複數個指示物。 "促效劑"係指增強另一化合物或受體位點之活性之化合物。 "院基"意謂僅由碳原子及氫原子組成、具有1至i 2個碳原子之單價直鏈或支鏈飽和烴部分。"低碳烷基，，係指具有 1至6個碳原子之烷基，亦即Ci_Ce烷基。烷基之實例包括 φ (但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基及其類似基團。”支鏈烷基”意謂異丙基、異丁基、第三丁基。伸烷基”意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2_甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。 ”烯基”意謂含有至少一個雙鍵之具有2至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈單價烴基，例如乙 137673.doc 200938533 烯基、丙烯基及其類似基團。 "快基"意謂含有至少一個參鍵之具有2至6個碳原子之直鏈單價煙基或具有3至6個碳原子之支鏈單價烴基，例如乙炔基、丙炔基及其類似基團。 "胺基"意謂式-NR-R，之部分，其中r&r,各自獨立為氮或如本文所定義之烷基。，，烷基胺基"意謂式-NR-R，之部分，其中R為氫或烷基且 R'為如本文所定義之烷基。 "烷氧基胺基”意謂式-NR-OR，之部分，其中R為氫或烷基且R'為如本文所定義之统基。 ”烷基硫基”意謂式-SR之部分，其中R為如本文所定義之烷基。 "胺基烷基"意謂基團-R-R’ ’其中R，為胺基且尺為如本文所定義之伸炫•基。"胺基烧基”包括胺基曱基、胺基乙基、 1-胺基丙基、2 -胺基丙基及其類似基因。”胺基烧基之胺基部分可經烧基取代一次或兩次以分別產生"院基胺基烧基"及"二烷基胺基烷基"。"烷基胺基烷基，，包括甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、甲基胺基丙基、乙基胺基乙基及其類似基團。"二烷基胺基烷基"包括二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、N-甲基-N-乙基胺基乙基及其類似基團。 "胺基羰基”意謂基團-C(0)-R，其中R為如本文所定義之胺基。 ”烷氧基"意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之烧 137673.doc 200938533 基部分。烷氧基部分之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。 "烷氧基烷基"意謂式-R’-R"之部分，其中R，為伸烷基且 R"為如本文所定義之烷氧基。例示性烷氧基烷基包括（例 - 如）2_曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、1-甲基-2-曱氧基乙基、 1-(2-曱氧基乙基）_3_甲氧基丙基及丨·^·甲氧基乙基甲氧基丙基。 "烷基羰基"意謂式-c(〇)-R之基團，其中R，為如本文所定罾義之烷基。 "烷基磺醯基"意謂式-SCVR，之部分，其中R，為如本文所定義之烧基。 "烷基磺醯基烷基”意謂式_Rb_s〇2_Ra之部分，其中…為烷基且Rb為如本文所定義之伸烷基。例示性烷基磺醯基烷基包括（例如）3-甲烷磺酿基丙基、2胃甲烷磺醯基乙基、2_ 甲烷磺醯基丙基及其類似基團。 ❹ ，，烧基績醯氧基"意謂式Ra-S〇2-〇-之部分，其中Ra為如本文所定義之烷基。 ”拮抗劑”係指減小或阻止另一化合物或受體位點作用之 ( 化合物。 "芳基"意謂由單環、二環或三環芳族環組成之單價環狀芳族烴部分《芳基可視情況如本文所定義經取代。芳基部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之苯基、萘基、菲基、苐基、知基、并環戊二稀基（Pentaleny丨）、奠基 '氧夷二苯基、聯苯基、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二笨基^ 137673.doc -9- 200938533 7基、二苯基績醯基、二苯基亞異丙基、苯并二減基、笨并二氧基（—oxylyi)、苯并派喃基、苯并嗔ρ井基、苯并嗯相基、苯并派咬基、苯并^井基、苯并β比洛咬基、苯并嗎琳基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基及其類似基團，包括其部分氫化衍生物。較佳芳基為苯基及萘基，更佳為苯基。方氧基”意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之芳基部分》可互換使用之"芳基烷基"及"芳烷基•，意謂基團_RaRb，其中Ra為伸烧基且Rb為如本文所定義之芳基；芳基烧基之實例為（例如）苯基烷基，諸如节基、苯基乙基、3·(3_氣苯基）-2-甲基戊基及其類似基團。 "芳烷氧基"意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之芳院基部分。氮雜吲哚"意謂式之基團，其中χΐ、χ2、X3及X4中之任何一或兩者為Ν(氮雜），且其他為碳。"氮雜吲哚"可視情況如本文所定義於位置i、2及3處及於位置4至7(不為氮）中之任一者處取代雜芳基。因此，"氮雜吲哚”包括：上式之 "吡咯并嘧啶”，其中X2及χ4為N;上式之”吡咯并嘧啶"，其中X1及X為N ;上式之"。比咯并吼畊”，其中χ1及χ4為 Ν ;上式之"吡咯并吡啶"，其中χ1為Ν ;上式之，，吡咯并吡啶’’ ’其中X2為Ν ;上式之"吡咯并吡啶"，其中χ3為Ν ;及上式之"吡咯并吡啶”，其中X4為Ν。 ”氮雜吲唑”意謂式之基團，其中、χ2 ' X3及X4中之任 137673.doc •10· 200938533 何-或兩者為N(氮雜）’且其他為碳。"氮雜，唑"可視情況如本文所定義於位置卜2及3處及於位置⑷（不為氮）中之任-者處取代雜芳基。因此，"氮雜吲唑，，包括：上式之 "吡唑并嘧啶” ’其中X2及又4為\;上式之”吡唑并嘧啶"， . 其中χ1及χ34Ν ;上式之""比唑并"比啩”，其中χ〗及X4為 . Ν;上式之"吡唑并吡啶"，其中\丨為\;上式之，，吼唑并吡啶” ’其中X2為Ν ;上式之”吡唑并吡啶"，其中X3為Ν ;及參上式之"吡唑并吡啶”，其中X4為Ν。氰基烷基"意謂式_R’-R”之部分，其中R，為如本文所定義之伸烷基且R”為氰基或腈。 ”環烷基"意謂由單環或二環組成之單價飽和碳環部分。環烷基可視情況經一或多個取代基取代，其中除非另外特別指示，否則各取代基獨立為羥基、烷基、烷氧基、幽基、i烷基、胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。環烷基部分之實例包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己〇基、環庚基及其類似基團，包括其部分不飽和衍生物。可互換使用之"環烷基氧基"及，，環烷氧基"意謂式_〇R之基團，其中R為如本文所定義之環烷基。例示性環烷基氧，基包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧 .基及其類似基團。 "環烧基烷基"意謂式-R，-R"之部分，其中R'為如本文所定義之伸烧基且R"為如本文所定義之環烷基。可互換使用之"環烷基烷基氧基"及"環烷基烷氧基，，意謂式_0R之基團’其中R為如本文所定義之環烷基烷基。例 137673.doc •11- 200938533 示性環烷基烷氧基包括環丙基甲氧基、環丁基曱氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基及其類似基團。

"雜烷基"意謂1、2或3個氫原子經獨立選自由〇Ra、 NRbRe及-S(0)nRd(其中η為0至2之整數）組成之群的取代基置換之如本文所定義之烷基（包括支鏈C4-C7烷基），應瞭解雜烷基之連接點係經由碳原子連接，其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；1^及Re彼此獨立為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且當η為0時，Rd為氫、烧基、環烧基或環烧基烧基，且當η為1或2時，Rd為院基、環烷基、環烷基烷基、胺基、醯基胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。代表性實例包括（但不限於）2-羥基乙基、 3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丙基、 1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2,3·二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2·曱基磺醯基乙基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲基胺基磺醯基甲基、曱基胺基磺醯基乙基、甲基胺基磺醯基丙基及其類似基團。 "雜芳基”意謂具有至少一個含有1、2或3個選自N、〇或 S之環雜原子、其餘環原子為c的芳族環之5至12個環原子的單環、二環或三環基，應瞭解雜芳基之連接點位於芳族環上。雜芳基環可視情況如本文所定義經取代。雜芳基部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之咪唑基、噁唑基、異11惡唾基、嗟XI坐基、異嚷„坐基、〇惡二嗤基、嘆二唾基 °比P井基、嗟吩基（thienyl)、嗔吩基（thiophenyl)、吱喃 137673.doc -12· 200938533 基、》底喃基、吡咬基、t»比咯基、ti比吐基、嘧啶基、喧琳基、異啥淋基、苯并吱味基（benzofuryl)、苯并吱喃基 (benzofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑，基、苯并哌喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三畊基、 .喹喏啉基、嘌呤基 '喹唑啉基、喹畊基、喑啶基、喋啶基、咔吐基、氮呼基、二氮呼基、吖啶基及其類似基團，包括其部分氫化衍生物。 Ο 可互換使用之"雜芳基烷基"及"雜芳烷基，，意謂基團_ RaRb，其中Ra為伸烷基且Rb為如本文所定義之雜芳基。可互換使用之術語"齒基"與"齒素"係指取代基氟、氣、溴或蛾。 "南烧基·•意謂一或多個氫經相同或不同鹵素置換之如本文所定義之烷基。例示性鹵烷基包括_CH2C1、-CH2cf3、 -CHzCCl3、全氟烷基（例如_Cf3)及其類似基團。 Φ "函烧氧基"意謂式-〇R之部分，其中R為如本文所定義之齒烧基部分° _烧氧基部分之實例包括（但不限於）三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及其類似基團。 * "羥基烷基"係指雜烷基之子集且尤其係指經一或多個， .較佳1、2或3個羥基取代之如本文所定義之烷基部分’其限制條件為同一碳原子不帶有一個以上羥基。代表性實例包括（但不限於）羥基曱基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基）_2_曱基丙基、2_羥基丁基、3•羥基丁基、4-經基丁基、2,3_二羥基丙基、2_羥基_丨·羥基甲 137673.doc -13- 200938533 基乙基、2,3·二羥基丁基、3,4-二羥基丁基及2_(羥基甲基）-3 -經基丙基。雜環胺基"意謂至少一個環原子為Ν、νη或Ν-烧基且其餘環原子形成伸烷基之飽和環。雜環基"意謂由併有1、2或3個或四個雜原子（選自氮、氧或硫）之1至3個環組成的單價飽和部分。雜環基環可視情況如本文所定義經取代。雜環基部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之哌啶基、哌畊基、高哌Ρ井基、氮呼基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、噠畊基、嘧啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、 °塞°坐啶基、異噻唑啶基、嗝啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唾基、噻二唑啶基、苯并噻唑啶基、苯并唑啶基、二氫0夫喃基、四氫吱喃基、二氫旅喃基、四氫派喃基、嗟嗎琳基、噻嗎啉基亞砜、噻嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異啥琳基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團。 "視情況經取代"在與”芳基”、"苯基"、"雜芳基"（包括吲 °朵基（諸如吲哚-1-基、吲哚_2_基及吲哚—3·基）、2,3-二氫吲 °朵基（諸如2,3-二氫吲哚-1-基、2,3-二氫吲哚-2-基及2,3-二氫°引β朵-3-基）、β引峻基（諸如π引嗤_ 1 _基、β引唾_2_基及υ引吐-3-基）、苯并咪唑基（諸如苯并咪唑-1_基及笨并咪唑_2-基）、苯并嘍吩基（諸如苯并噻吩-2-基及苯并噻吩-3-基）、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑_2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠畊基、吡畊基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、π比唑基及喹啉基）或"雜環基"聯合 137673.doc •14- 200938533 使用時意謂視情況獨立經1至4個選自以下基團之取代基、較佳1或2個取代基取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環基：烷基、環烷基、烷氧基、齒基、齒烷基、_烷氧基、氰基、硝基、雜烧基、胺基、酿基胺基、單烧基胺基、二烧基胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、节氧基、環烷基烷基、環烷氧基、環烷基烷氧基、烷基確醯氧基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡咬 ❹ 基、N-嗎啉基羰基、-(CHdq-SCCOrRf、-(CHdq-NRgRh、 _ (CH2)q-C(=0)-NRgRh 、 -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh 、 -(CH2)q-S02-NRgRh ' -(CH2)q-N(Rf)-C(=0)-Ri > -(CH2)q-C(=0)-R^-(CH2)q-N(Rf)-S02-RS;其中 q 為〇或 i，r為〇至 2 ’ Rf、Rg及Rh各自獨立為氫或烷基，且各Ri獨立為氫、烷基、羥基或烷氧基。較佳可選取代基包括烷基、_基、鹵烷基、烷氧基、齒烷氧基、烷基磺醯基、氰基、硝基、胺基、胺基幾基及乙醯基。尤其較佳可選取代基包括甲 φ 基、曱氧基、甲基胺基、氣、氟、氰基、胺基羰基、二氟曱氧基、三氟甲基、曱烷磺醯基及胺基曱基。最佳可選取代基為甲基、曱氧基、氟及氣。 * "離去基"意謂具有通常在有機合成化學中與其相關之含 • 義的基團’亦即在取代反應條件下可置換之原子或基團。離去基之實例包括（但不限於）齒素、烷磺醢氧基或伸芳基磺醯氧基，諸如曱烷磺醢氧基、乙烷磺醯氧基、硫基甲基、苯磺酿氧基、甲苯磺醯氧基及噻吩基氧基、二由基膦醯氧基、視情況經取代之苄氧基、異丙基氧基、醯氧基及 137673.doc -15· 200938533 其類似基團。 "調節劑”意謂妹相互作用之分子。相互作用包括(作不限如本文所定義之促效劑、拮抗劑及其類似物。可選或視情況π意謂隨後所述之事件或情況可能（但不一定）發生’且描述包括該事件或情況發生之情形及其未發生之情形。 ”疾病"及，，疾病狀況"意謂任何疾病、病狀、症狀、病症或適應症。 "惰性有機溶劑”或”惰性溶劑"意謂該溶劑在與其一起描述之反應條件下為惰性的，其包括（例如）笨、甲苯、乙腈、四氩呋喃、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、氣仿、二氣甲烷、二氣乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、二噁烷、吡啶及其類似物。除非指定為相&，否則在本發明之反應中所使用的溶劑為惰性溶劑。 "醫藥學上可接受"意謂適用於製備醫藥組合物，通常為安全、無毒且並非生物上不合需要亦非在其他方面不合需要的，且包括對於獸醫學以及人類醫藥用途為可接受的。化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂如本文所定義醫藥學上可接受且擁有母化合物之所需藥理活性之鹽。該等鹽包括：與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸之無機酸所形成之酸加成鹽；或與諸如乙酸、苯績酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚 137673.doc -16- 200938533 酸'㈣酸、甦胺酸、乙醇酸、經基萘酸、2經基乙烧績酸乳酸順丁歸二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烧磺酸黏康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、丁二酸、酒石酸對甲苯續酸、三甲基乙酸及其類似酸之有機酸所形成 . 之酸加成鹽；或 . 當母化合物中所存在之酸性質子經例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子之金屬離子置換或與有機或無機鹼配 ❹ 纟時所形成之鹽。可接受之有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、緩血酸胺及其類似物。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。較佳醫藥學上可接受之鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲烷 %酸、順丁烯二酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅及鎂所形成之鹽。應瞭解，所有對醫藥學上可接受之鹽的提及包括該酸加參成鹽之如本文中所定義的溶劑加成形式（溶劑合物）或結晶形式（多晶型物）。保護基（protective group/protecting group)"在通常在合 .成化學中與其相關的含義中意謂選擇性阻斷多官能性化合物中之一個反應性位點以使得化學反應可在另一未受保護之反應性位點上選擇性進行之基團。本發明之某些過程依賴於保護基阻斷反應物中所存在之反應性氮原子及/或氡原子。舉例而言，術語”胺基保護基"及"氮保護基"在本文中了互換使用且係指意欲保護氮原子以免在合成程序期間 137673.doc -17- 200938533 發生不合需要之反應之彼等有機基團。例示性氮保護基包括（但不限於）三氟乙醯基、乙醯胺基、苄基（Βη)、苄氧基幾基（苯甲氧羰基’ CBZ)、對曱氧基苄氧基羰基、對硝基节氧基羰基、第三丁氧基羰基（BOC)及其類似基團。熟習此項技術者將瞭解如何選擇易於移除且能夠耐受以下反應之基團。 * "溶劑合物"意謂含有化學計量或非化學計量之量之溶劑 · 的溶劑加成形式。一些化合物在結晶固體狀態下具有捕獲固定莫耳比之溶劑分子，從而形成溶劑合物之趨勢。若溶 © 劑為水’則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時，所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由一或多個水分子與水保持其Η2〇之分子狀態之物質中的一者組合而形成’該組合能夠形成一或多種水合物。個體"意謂哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意謂哺乳動物綱之任何成員，其包括（但不限於）人類；非人類靈長類動物’諸如黑猩猩及其他猿類及猴類；農畜，諸如牛、馬、綿羊'山羊及豬；家畜，諸如兔、犬及貓；實驗室動 Ο 物，其包括齧齒動物，諸如大鼠、小鼠及豚鼠；及其類似動物。非哺乳動物之實例包括（但不限於）鳥類及其類似動物。術語"個體"並不指示特定年齡或性別。 · 與血清素、去甲腎上腺素及/或多巴胺神經傳遞相關之疾病病況”包括抑鬱症及焦慮症，以及精神分裂症及其他精神病、運動障礙、藥物成瘾、認知障礙、阿茲海默氏病、注意力缺乏症（諸如ADHD)、強迫症、恐慌發作、社 137673.doc 18- 200938533 交恐懼症、進食失調（諸如肥胖、厭食症、貪食症及"暴食症"）、壓力症、高灰糖症、高脂質血症、非騰島素依賴性糖尿病、癲癇發作病症（諸如癲癇症），及治療與由中風、腦外傷、大腦局部缺jk、頭部損傷、出血引起之神經損傷相關之病狀及泌尿道病症及疾病狀態。與血清素、去甲腎上腺素及/或多巴胺神經傳遞相關之”疾病病況"亦包括個趙之炎症病狀。本發明化合物將適用於治療關節炎，包括 (但不限於）類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節 ® 炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡及青少年關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀。如本文中所使用，"抑鬱症''包括（但不限於）特徵為悲傷、絕望、沮喪、"陰縈"、憂鬱之感覺，低自尊、内疚及自責之感覺’回避人與人之間的接觸及諸如進食及睡眠紊亂之體細胞症狀之重性抑鬱症，長期抑鬱症，心境惡劣、抑鬱情緒的精神狀態。 ❹如本文中所使用，"焦慮症"包括（但不限於）與對虛構、設想或誇大之危險或傷害之預期的精神生理反應相關的不愉快或不當的情緒狀態，及諸如心率增加、呼吸率改變、出汗、顫抖、虛弱及疲勞之身體併發症，危險將至、無力、憂慮及緊張之感覺。可與"泌尿道症狀"互換使用之"泌尿道病症"或"尿道疾病" 意謂泌尿道中之病理性變化。泌尿道病症之實例包括（但不限於）壓抑性失禁、急迫性失禁、良性·前列腺肥大 (BPH)、前列腺炎、逼尿肌過度反射、出口梗塞、尿頻、 137673.doc •19- 200938533 夜尿症、尿急、膀胱過動症、骨盆過敏、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發性膀胱過敏及其類似病症。可與"泌尿道症狀”互換使用之"與泌尿道相關之疾病狀況"或"泌尿道疾病狀況”或"尿道疾病"意謂泌尿道中之病理性變化或膀胱平滑肌功能障礙或其神經支配引起之儲尿或排尿失調。泌尿道症狀包括（但不限於）膀胱過動症（亦稱為逼尿肌過度反應）、出口梗塞、出口功能不全及骨盆過敏。

膀胱過動症"或"逼尿肌過度反應"包括（但不限於）症狀上表現為尿急、尿頻、膀胱容量改變、失禁、排尿臨限值、膀胱收縮不穩定、括約肌痙攣、逼尿肌過度反射（神經源性膀胱）、逼尿肌不穩定及其類似情況的變化。出口梗塞"包括（但不限於）良性前列腺肥大（BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤、低流動速率、排尿啟動困難、尿急、恥骨上疼痛及其類似病症。功能不全"包括（但不限於）尿道過動

肌缺：、混合型失禁、壓抑性失禁及其類似病症_ "骨盆過敏"包括（但不限於）骨盆疼痛、間質（細胞）月炎、前列腺痛、前列腺炎、夕卜陰痛、尿道炎、睪丸痛耽過動症及其類似病症。 ’疼痛"意謂由刺激特定神經末梢引起之程度不同$ =痛苦或極度痛苦的局部感覺。存在許多類型之疼病、（仁不限於)閃痛、幻痛、刺痛、劇痛、發炎括痛、神經痛（嶋，thic pain)、複雜區域性疼痛神 137673.doc -20- 200938533 痛、神經病及其類似疼痛（Dorland，s Illustrated Medicai Dictionary, f 28 ^ , W. B. Saunders Company, Philaddphia，PA)…冶療疼痛之目的在於降低治療個體所感覺到之疼痛的嚴重程度。 "神經痛"意謂由機能失調及/或病理變化以及外周神經系統之非炎性病變引起的疼痛。神經痛之實例包括（但不限於）熱或機械痛覺過敏、熱或機械異常疼痛、糖尿病性疼痛、卡壓痛及其類似疼痛。 "治療有效量"意謂當向個體投與以治療疾病狀況時，足以實現疾病狀況之該治療之化合物量。"治療有效量，，將視化合物、所治療之疾病狀況、所治療疾病之嚴重度、個體年齡及相對健康狀況、投藥途徑及形式、主治醫師或獸醫從業者之判斷及其他因素而改變。當提及變量時’術語"彼等上文所定義者"及"彼等本文中所定義者"以引用的方式併入該變量之廣義定義以及（若存在）較佳、更佳及最佳定義。疾病狀況之"治療”包括： (i) 預防疾病狀況，亦即使疾病狀況之臨床症狀不在可能曝露於或易感染疾病狀況、但尚未經歷或顯示疾病狀況之症狀的個體體内產生。 (ii) 抑制疾病狀況，亦即使疾病狀況或其臨床症狀之發展停滯，或 (iii) 舒解疾病狀況，亦即使疾病狀況或其臨床症狀暫時或永久性消退。 137673.doc •21 - 200938533 當提及化學反應時，術語"治療"、"接觸”及"反應"意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生所指示及/或所需之產物。應瞭解產生所指示及/或所需產物^ 反應可能不一定直接由最初所添加之兩種試劑之組合產生，亦即可存在一或多種在混合物中所產生之中間物，其最終致使形成所指示及/或所需產物。 ’ 一般而言，本申請案中所使用之命名法係基於 AUT〇NOMtm V 4 〇 ’即用於產生IUPAC系統命名法之 Beilstein Institute電腦化系統。本文中所示之化學結構係〇使用ISIS® 2.2版制定。在本文中之結構中出現在碳原子、氧原子或氮原子上之任㈣放原子價（。卿⑼指示存在氯原子。預期該結構涵蓋所有全文以引用的方式併

當對掌性碳存在於化學結構中時，與該對掌性碳相關之立體異構體。本文所識別的所有專利案及公開案入本文中。本發明提供式I化合物：

RS

I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： m為1至3 ; 137673.doc •22- 200938533 η為0至2 ;

Ar為：視情況經取代之吲哚基；視情況經取代之吲唑基；視情況經取代之氮雜吲哚基；視情況經取代之氮雜吲唑基；視情況經取代之2,3-二氫-吲哚基；視情況經取代之苯并噻吩基；視情況經取代之苯并咪唑基；視情況經取代之苯并噁唑基；視情況經取代之苯并噻唑基；視情況經取代之喹啉基；視情況經取代之異喹啉基；視情況經取代之萘基；或視情況經取代之苯基； X、Y及Z中之一者為N且其他為CRa，或X、Y及Z為 CRa，其中各Ra獨立為氫或R7 ; R1為：氫；（VC6烷基；或胺保護基； R2為：C3-C6烷基； CVC6烷氧基-CVC3烷基；經基-C!-C6烧基； c3-c6環烷基； C3_C6環烧基- Ci_C3烧基； 137673.doc •23· 200938533 c3-c6環烷基氧基_Cl_C3烷基； C 3 · C 6環烧基-C 1 · C 3烧氧基-C 1 - C 3烧基；芳基；雜芳基；芳氧基-CVC3烷基；雜芳氧基烷基；雜環基；或雜環基-(VC^烷基； R3為：氫·，或Cl-c6烷基；或R2及R3連同其所連接之原子可形成 c3-c6環烷基； R4為：氫；或(^-(:6烷基；或R2及R4連同其所連接之原子可形成5或6員雜環。在式I之某些實施例中，R1為氫。在式I之某些實施例中，R1為甲基。在式Ϊ之某些實施例中，R2及R3連同其所連接之原子形成C3_C：6環院基環。在式Ϊ之某些實施例中’ R2及R3連同其所連接之原子形成環丁基環。在式Ϊ之某些實施例中，R2及R3連同其所連接之原子形成環己基環。在式I之某些實施例中，R2及R4連同其所連接之原子形成5或6員雜環。在式Ϊ之某些實施例中，R2及R4連同其所連接之原子形 137673.doc • 24· 200938533 成5員雜環。在式1之某些實施例中，R3為氫。在式I之某些實施例中，炫基。在式1之某些實施例中，R2及R3為C3-C6烷基。在某二實施例中’式1化合物更尤其可具有式la或式lb :

❹

lb ；其中Ar、R2及r4如本文所定義。、在式卜咖之某些實施例中，Ar為：各自視情況經取代之吲哚基；吲唑基；氮雜吲哚基；2,3-二氫·吲哚基；苯并嗟吩基；料基；異喧琳基；蔡基；&苯基。在式I、la或lb之某些實施例中，Ar為：十朵基：十坐基；氮雜，朵基；氮雜，坐基；2,3·二氫，嗓基；笨并嗟吩基，啥琳基；或異喧琳基。在式I、MIb之某些實施例中，Ar為：視情況經取代之萘基；或視情況經取代之苯基。在式卜Ia或1b之某些實施例中，Am鳴基；η引嗤基；氮雜《基；氮雜^坐基；或2,3_二氣+朵基，各自視情況經取代。在式I、la或lb之某些實施例中，Ar為視情況經取代哚基。 51 在式卜IaWb之某些實施例中’ Ar為視情況經取代之^ 137673.doc •25- 200938533 «圭基。在式ι、雜吲哚基在式I、并噻吩基在式I、并咪嗤基在式I、并噁唑基在式I、并噻唑基在式I、琳基。在式I、喹琳基。在式I、基。在式I， 2,3-二氫-在式I、雜°引嗤基在式I、基。在式I、 la或lb之某些實施例中〇 la或lb之某些實施例中〇 la或lb之某些實施例中〇 la或lb之某些實施例中〇 la或lb之某些實施例中〇 la或lb之某些實施例中 la或lb之某些實施例中 la或lb之某些實施例中，la或lb之某些實施例中吲哚基。 la或lb之某些實施例中〇 la或lb之某些實施例中 la或lb之某些實施例中，Ar為視情況經取代之氣，Ar為視情況經取代之笨，Ar為視情況經取代之笨，Ar為視情況經取代之苯，Ar為視情況經取代之笨，Ar為視情況經取代之啥 ’ Ar為視情況經取代之異，Ar為視情況經取代之蔡 ’ Ar為視情況經取代之，Ar為視情況經取代之氮 ’ Ar為視情況經取代之苯 ’ Ar為各自視情況經取代

137673.doc -26 - 200938533 之吲哚-4_基、吲哚-5-基或吲哚-6·基。在式I、la或此之某些實施例中，^為各自視情況經取代之β引D朵-5 -基或叫丨π朵_ 6 _基。在式I、la或lb之某些實施例 A * .日法甘】干’ Ar為視情況經取代之吲口朵-5 -基。在式卜^或1b之某些實施例中，μ 0坐-5-基。

在式I、la或lb之某些實施例中 λ -a it a列肀，Ar為視情況經取代之苯并噻吩-5-基。在式I、la或lb之某些實施例中，Ar為視情況經取代之秦-2-基。在式I、la或lb之某些實施例中，Ar為視情況經取代之喧琳-6-基。在式卜Ia_之某些實施例中，Ar為視情況經取代之異啥嚇·-6-基。在式I、la或lb之某些實施例中，Ar為視情況經取代之。比咯并[2,3-b]吡啶-5·基。在式I、la或lb之某此眘始友丨士 . Λ , 貫施例中，Ar為視情況經鹵基、 C^-C：6烧氧基或氰基取代一次或兩次之苯基。在某些實施例中，式1化合物更尤其可具有式Ila或式 lib ·· 137673.doc -27- 200938533

R4 HNL^f τΝΥ^· R2 la ; lb 其中X為N或CH，R5為氫、_基、Ci_Ce烷基或^-。烷氧基，且其中R2及R4如本文所定義。在式1、h、lb、na或iIb之某些實施例中，R4為氫。 j

Ia、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為：c3-C6 =土. 1 C6烷氧基-eve〗统基；經基·Ci_C6烧基；C3_Ce 其土口03 C6環烷基_Cl_C3烷基；CrC6環烷基氧基-CVC3烷基；c”c6環烷基_Cl_c3烷氧基_C1_C3烷基；彡基；雜芳基；或雜環基-Cl_C3烷基。 ~ j a lb、Ila或lib之某些實施例中，r2為：c3_c6 烷基.ci 烷氧基_Ci_C3烷基；羥基_C〗_C6烷基；環 ^ ^ C3 C6環烷基_Cl_C3烷基；C3-C6環烷基氧基· 基;c”c6環烷基_Ci_C3烷氧基_Ci_C3烷* n. . ^ ^ 1 '

在式卜U、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為：c”C6 烷基Cl-C6烷氧基-CVC3烷基；羥基_Ci_C6烷基；1_匸6環 3燒基，c3_c6環烷基氧基_Ci_c3晚基；CyC 基-Cl_C3烷氧基-q-C3烷基；或雜環基_Cl_c3烷基。、元 la lb、Ila或lib之某些實施例中，r2為·匸烧基；C]_C戍氧基_Ci_c成基；經基·Ci_C6烧基；c 烧基-c”c3燒基；C3_C6環烧基氧基_Ci_c成基3 6環 3'。6環 137673.doc -28- 200938533 烧基-Ci-C3炫*氧基- C1-C3烧基 C3"C6 在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，“為烷基或C3-C6環烷基-CVC3烷基。基在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為CyQ烷在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為選自以下基困之C3_C6烧基：正丙基、異丙基、下丁甘、 φ 止丁基、異丁

基、第三丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3_二甲基丁美。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為I 氧基-C1-C3院基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為選自以下基團之仁丨-匸6烷氧基-CrC3烷基：甲氧基_甲基、乙氧基_ 曱基、異丙基氧基-甲基、2_曱氧基_乙基、2_乙氧基-乙基、2-異丙基氧基-乙基、3_甲氧基_丙基及3乙氧基丙基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為羥基 G炫》基。在式I la、lb、Ila或lib之某些實施例中，r2為選自以下基團之羥基-C^-C6烷基：羥基-甲基及2_羥基-乙基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為CpQ環烷基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為選自以下基團之CrC6環烷基：環丙基、環丁基、環戊基及環己基0 137673.doc •29· 200938533 在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為環己基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為c P s 3匕6環烧基·Ά-(ϋ3烧基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為選自以下基團之CyC：6環烷基-Ci-C3烷基：環丙基-曱基、環丁基曱基、環戊基-甲基、環己基-甲基、2-環丙基-乙基、2_環丁基-乙基、2 -環戍基-乙基及2 -環己基-乙基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為選自以下基團之C3_C6環统基-C1-C3烧基·•環丙基-曱基、環己基甲基及2-環丙基-乙基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為（^-(^環烧基氧基-C1-C3烧基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為選自以下基團之CrC6環烷基氧基-CrC3烷基：環丙基氧基_甲基、環丁基氧基-甲基、環戊基氧基-甲基、環己基氧基_甲基、2 -環丙基氧基-乙基、2 -環丁基氧基-乙基、2 -環戊基氧基-乙基及2-環己基氧基-乙基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為(33_(：6環烷基-CVC3烷氧基-CVC3烷基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為選自以下基團之CVC6環烷基-CVC3烷氧基-CVC3烷基：環丙基_曱基氧基-甲基、環丁基-甲基氧基-曱基、環戊基-甲基氧基_ 甲基、環己基-甲基氧基-甲基、2-(環丙基-曱基氧基）·乙 137673.doc -30· 200938533 基、2·(環丁基_甲基氧基）_乙基、2_(環戊基甲基氧基）乙基及2-(環己基_曱基氧基）_乙基。在式I、la、！b、IIa或IIb之某些實施例中，r2為芳基，較佳為視情況經取代之苯基。在式I、la、化、IIa或IIb之某些實施例中，R2為雜芳基’較佳為視情況經取代之吡啶基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2

一，較佳為笨氧基甲基，其中該苯基部7視= 經取代。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為雜芳氧基-CrC3烷基，較佳為吼啶基氧基_甲基’其中該响啶基部分視情況經取代。在式I、la、lb、Ha或之某些實施例中，R2為雜環基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，妒為選自四氫旅喃基、四氫呋喃基及哌啶基之雜環基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為雜環基- C 1 -C3院基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為選自四 SL0底喃基-甲基、四氫0夫喃基-甲基或派咬基_甲基之雜環基-CVC3烷基。在式I、la、lb、Ila或lib之某些實施例中，R2為四氫娘喃-4-基-甲基。在式Ila或lib之某些實施例中，X為N。 137673.doc •31 - 200938533 在式Ila或lib之某些實施例中，X為CH。在式Ila或lib之某些實施例中，R5為氫。在式Ila或lib之某些實施例中，R5為鹵基。其中本文中之R1、R2、R3、R4或R5中的任一者為烷基或含有烷基部分，該烷基較佳為低碳烷基，亦即Ci-C6烷基且更佳為<：1-(：4烷基。根據本發明方法的代表性化合物顯示於表1中。表1

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應流程中所述的各種方法來製備。用於製備此等化合物之起始材料及試劑通常可獲自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習此項技術者已知之方法，按照諸如以下參考文獻中闡述之程序來製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991，第 1 -15 卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science 137673.doc -37- 200938533

Publishers，1989,第1-5卷及增刊；及〇rganic以扣如如, Wiley及Sons: New Y〇rk，1991，第卜仂卷。以下合成反應流程僅說明可用以合成本發明化合物的一些方法，且可對此等合成反應流程做出各種修正並建議熟習此項技術者參考本申請案中所含之揭示内容做出各種修正。若需要，則合成反應流程之起始材料及中間物可使用包括（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術之習知技術來分離及純化《該等材料可使用包括物理常數及光譜資料之習知方式來表徵。除非指定為相反，否則本文中所述之反應較佳在惰性氣氛下，於大氣壓下，在約_78°C至約150°C、更佳約〇°C至約125°C且最佳且適宜地於例如約2(rc之近似室溫（或周圍溫度）之反應溫度範圍下進行。以下流程A說明一種可用於製備本發明化合物的合成程序，其中PG為保護基，γ為鹵基、較佳為溴或其他離去基，且Ar、Ri、R2及R3如本文所定義。

流程A

步驟2 去保護

在流程A中’使用諸如Pdcl2[(0_Tol)3P]2或pd(〇Ac)2之鈀催化劑以及三烷基膦或三芳基膦使經取代之哌喷化合物a 經受與芳基鹵化物b之布赫瓦爾德反應（Buchwald 137673.doc 200938533 reaction) ’以提供芳基派p井化合物c。化合物匕可包含（例如）溴吲η木、溴吲唑、溴苯并噻吩、溴喹啉、溴異喹啉、溴萘、溴苯基或其類似物。在步驟2中’可使芳基哌畊化合物C去保護以提供化合物化合物〇及4為根據本發明之式〗化合物。在某些實施例中’可進行另一步驟（未圖示）以使哌畊化合物d之游離第二胺烷基化以提供式I化合物，其中Ri為烷基。

可能對流程A之程序作出諸多變化且該等變化為熟習此項技術者所顯而易見。流程B係關於本發明化合物之另一合成途徑，其中pG、 Ar > Y ' R_、；^2及R4如本文所定義。

流程B

在流程B之步驟1中，視情況在鹼存在下，用二乙酸鈀或類似催化劑以及二烧基膦接著經保護之派π井嗣化合物e處理芳基鹵化物b，以提供芳基哌畊酮化合物在步驟2 137673.doc -39- 200938533 中，用諸如第二丁基鐘之燒基鐘、接著燒基化劑§處理芳基娘相f，以產生經取代之芳基料㈣合物h。院美化劑8可包含（例如）C3-c6院基齒化物、^6環貌基^3烧基齒化物或其類似物。接著在步驟3中使化合紅經受使用 UAIH4或類似還原劑之還原以提供芳基哌畊化合物丨。接著在步驟4中使化合物i去㈣以提供化合物】，該化合物」為根據本發明之式I化合物β 流程Β可能存在許多變化。在一種該變化中’在步驟种進行哌畊網化合物之烷基化，隨後如步驟丨中所示與芳基 @ _化物反應。在一些實施例中’可進行第二烷基化以將:3 引入哌畊基環上。產生本發明化合物的特定細節描述於以下實例部分中。本發明化合物可用於治療與血清素神經傳遞、去甲腎上腺素神經傳遞及/或多巴胺神經傳遞相關之疾病或病狀。該等疾病及病狀包括抑鬱症及焦慮症，以及精神分裂症及其他精神病、運動障礙、藥物成瘾、認知障礙、阿茲海默氏病、注意力缺乏症（諸如ADHD)、強迫症、恐慌發作、杜交恐懼症、進食失調（諸如肥胖、厭食症、貪食症及，，暴食症"）、壓力症、高血糖症、高脂質血症、非胰島素依賴性糖尿病、癲癇發作病症（諸如癲癇症），及治療與由中風、腦外傷、大腦局部缺血、頭部損傷及出血引起之神經損傷相關之病狀。本發明化合物亦可用於治療泌尿道之病症及疾病狀況，諸如壓抑性失禁、急迫性失禁、良性前列腺肥大（BpH)、 137673.doc -40- 200938533 前列腺炎、逼尿肌過度反射、出口梗塞、尿頻、夜尿症、尿急、膀胱過動症、骨盆過敏、尿道炎、前列腺痛、膀耽炎、特發性膀胱過敏》本發明化合物亦具有活體内消炎及/或止痛性質，且因 . ㈣望用於治療與由各種㈣㈣之疼痛病狀相關的疾病 , &況，該等疾病狀況包括(但不限於)神經痛、發炎性疼痛、手術疼痛、内臟疼痛、牙疼、經前疼痛、中拖疼痛、、 e 由燒傷引起之疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經損傷、神 =炎、神_、中毒、缺血性損傷、㈣膀胱炎、癌症疼 ^病毒性感染、寄生性感染或細菌性感染、創傷後損傷 (包括骨折及運動損傷）及與諸如大腸急躁症之腸道機能失調症相關的疼痛。

本發明化合物亦適用於治療關節炎，包括（但不限於）類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、«節I 紅斑狼瘡及青少年關節炎、骨關節炎、痛風性關節 φ 炎及其他關節炎病狀。異播練匕括匕3至》一種本發明化合物或個別異構體、 _ “之外'肖旋或非外消旋混合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及至少一 ^. 種醫樂學上可接受之載劑及視情 . 况選狀其他治療性及/或預防性成份的醫藥組合物。叙而s，本發明化合物係藉㈣於類似制之 ::可接受投藥模式投與治療有效為每天1-500 ，鲂社益卿别里祀固通常較佳每天“100 mg，且最佳每天㈣邮’其視許多因素而定’諸如待治療疾病之嚴重性、個體 137673.doc -41 · 200938533 之年齡及相對健康狀況、所使用化合物之效能、投藥途徑及形式、投藥所針對之適應症及所涉及從業醫生之偏好及經驗。一般熟習治療該等疾病之技術者無需過度實驗且根據個人知識及本申請案之揭示内容即能夠確定用於給定疾病之本發明化合物的治療有效量。本發明化合物可以包括適合於口服（包括頰内及舌下）、直腸、鼻、局部、肺、陰道或非經腸（包括肌肉内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内)投藥之彼等醫藥調配物的醫藥調配物之形式或以適合於經由吸入或吹入投藥之形式投 θ 與。較佳投藥方式通常根據罹病程度調整適宜的每天心療程經口投藥^ ' Ο 可使本發明化合物以及一或多種習知佐劑、載劑劑構成醫藥組合物及單位劑量之形式。醫藥組合物及單位劑型可由習知比例之習知成份構成（有或無其他活性化合物或成份）’且單位劑型可含有與待使用之預期每日劑量範圍相對應之任何合適有效量的活性成份。醫^组合物可呈下列形式使用：固體’諸域劑或經填充膠囊；半固體；散劑；持續釋放調配物；或液體，諸如溶液、懸浮液、乳液、醜劑或口服使用之經填充膠囊；或用於直腸或 =❹之栓劑形式；或供非經腸使用之無g可注射溶液形二因此，每錠劑含有約一⑴毫克活性成份或更廣泛約广約-百(1〇〇)毫克之調配物為合適之代表性單位劑本發明化合物可以各種口服投藥劑型調配醫藥組合物 137673.doc -42- 200938533 及劑型可包含作為活性組份之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、藥丸、膠囊、扁膠劑、栓劑及分散性顆粒。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、 .芳香劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠 .㈣解劑或囊封材料之物質。在散劑中，載劑-般為細粉狀固體，其為與細粉狀活性組份之混合物。在錠劑中，活 e 性組份一般以合適比例與具有必要結合力之載劑混合且被壓實為所需形狀及尺寸。散劑及錠劑較佳含有約百分之一 (1)至約百分之七十（70)之活性化合物。合適載劑包括（但不限於）碳酸鎂、硬脂酸鎮、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、殿粉、明膠、黃笑膠、甲基纖維素、缓曱基纖維素鈉、低熔點I、可可脂及其類似物。術語”製劑"意欲包括活性化合物與作為載劑之囊封材料之調配物，其提供具有或不具有載劑之活性組份由與其締合之載劑包圍之膠囊。 ® 類似地，包括扁膠劑及口含劑。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、爲膠劑及口含劑可為適合於口服投藥之固體形式。其他適合於口服投藥之形式包括包含乳液、糖漿、酏 .冑、水溶液、水性懸浮液之液體形式製劑或意欲在使用前 • ρ刻轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液中（例如在丙二醇水溶液中）製備或可含有乳化劑，例如印磷知、單油酸脫水山梨糖醇酯或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且添加合適之著色劑、香料、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份 137673.doc -43- 200938533 與黏性材料（諸如天然或合成樹膠、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉）及其他熟知懸浮劑一起分散於水中而製備。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，且除活性組份外可含有著色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。

本發明化合物可經調配用於非經腸投藥（例如，藉由注射，例如快速注射或連續輸液）且可以單位劑型存在於安瓶預填充^主射器、小容量輸液中或具有經添加之防腐劑之多劑量纟ϋ中 '组合物彳呈諸如以下形式：純或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如水性聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括 n聚&二醇' 植物油（例如撤視油）及可注射有機醋 (例如油酸乙s曰）’且可含有調配劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成份可為藉由無菌分離無菌關或藉由自減;東乾獲得之 ❹ 粉末形式，以供在使用前以合適媒劑⑼如，纟g、無轨原質水）復水。本發明化合物可經調配用於以軟斧、乳膏或洗劑形式或以經皮貼片形式向表皮局部投藥。舉例而言，Μ及乳膏可藉由添加有合適増_及/或膠凝劑以水性或油性基質調配。洗劑可以水性或油性基質調配，且-般亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑劑。適合於在口中局部投與』飞者色興之調配物包括：於調味基質 (通常為隸及阿拉伯膠或黃民膠）中包含活性劑之口含 137673.doc -44· 200938533 劑，於惰性基質（諸如，明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠）中包含活性成份之片劑；及於合適液體載劑中包含活性成份之漱口劑。本發明化合物可經調配用於以栓劑形式投藥。首先使低熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔融且將活性組份（例如）藉由攪拌均勻分散β接著將經熔融之均勻混合物傾入適宜尺寸之模具中，使其冷卻，且固化。 ❿ 本發明化合物可經調配用於陰道投藥。除活性成份外含有該等載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡朱或喷霧在此項技術中已知為適當的。標的化合物可經調配用於經鼻投藥。溶液或懸浮液係藉由習知方式（例如用滴管、吸管或喷霧器）直接施用於鼻腔。調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在後種滴管或吸管之情況下，此可藉由患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液來達成。在喷霧器之情況下，此可例如藉助於計量 φ 霧化喷霧泵來達成。本發明化合物可經調配用於霧劑投藥，尤其向呼吸道投藥且包括鼻内投藥β該化合物一般具有（例如）約五（5)微米 . 或更小之小粒度。該粒度可藉由此項技術中已知之方式 (例如藉由微粉化）來獲得。活性成份係提供於具有諸如氟氣碳（CFC)(例如二氣二氟甲烷、三氣氟甲烷或二氯四氟乙燒）或一氧化碳或其他合適氣體之合適推進劑的加壓包裝中。該霧劑亦可適宜地含有諸如卵磷脂之界面活性劑。藥物劑量可藉由計量閥來控制。或者，活性成份可以乾粉形 137673.doc -45· 200938533 式提供，乾粉形式例如化合物於合適粉末基質(諸如乳糖、殿粉、諸如經丙基甲基纖維素之厥粉衍生物及聚乙烤比洛咬（PVP))中之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔内形成凝膠。t末組合物可以單位劑型存在於（例如）粉末可藉助於吸入器自其投與之(例如)明膠或發泡包裝的膠囊或濾筒中。 “需要時’調配物可以適於活性成份之持續或受控釋放投樂的腸溶衣製備。舉例而言，本發明化合物可於經皮或皮下藥物傳遞裝置中調配。當需要持續釋放化合物時且當患者對於治療法之順應性至關重要時，此等傳遞系統為有利的。經皮傳遞系統中之化合物通常附著於皮膚黏附性固體支持物。亦可將所關注化合物與穿透增強劑（例如氮銅（卜十二烧基氮雜-環庚-2，））組合。將持續释放傳遞系統藉由手術或注射皮下插入皮下層中。皮下植入物將化合物囊封於脂質可溶膜（例如聚矽氧橡膠）或生物可降解聚合物（例如聚乳酸）中。醫藥製劑較佳為單位鄱型。在該劑型中，將製劑再分成含有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為諸如經包裝鍵劑、膠囊及於小瓶或安瓶中之散劑的經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑。又，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁膠劑或口含劑本身，或其可為適當數目的經包裝形式之任何此等劑型。其他合適醫藥載劑及其調配物係描述於Remingt〇n: The Science and Practice ofPharmacy 1995，由£ w MarUn編， 137673.doc •46- 200938533

Mack Publishing Company,第 19版，Easton, Pennsylvania 中。下文描述含有本發明化合物的代表性醫藥調配物。【實施方式】實例給出以下製備及實例以使熟習此項技術者能夠更清楚地瞭解並實施本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅視為其說明及代表。

實例中可使用以下縮寫： DCM 二氯曱烷 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 tBuOH 第三丁醇 gc 氣相層析法 HMPA 六甲基磷醯胺 hplc 南效液相層析法 mCPBA 間氣過苯甲酸 MeCN 乙腈 NMP N -甲基n比洛咬酮 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 LDA 二異丙胺鋰 137673.doc -47- 200938533 LHMDS TBAF TLC 製備1 雙（二甲基矽烷基）醯胺鋰氟化四丁基銨薄層層析法 1-苄基-哌畊_2_酮此實例之合成程序於以下流程C中概述。

流程C

步称1 4-苄基-3-側氧基_娘味_ι_甲酸第三丁酿將礦物油中之氫化鈉（6〇%，18.11 g，452 mmol)用己烷濕磨’於氮氣流下乾燥且溶解於丨5〇〇 mL THF中。經15 min於0°C下向漿料中逐份添加3·侧氧基·哌畊_丨_甲酸第三丁醋（75.057 g ’ 200.4 mmol)。90分鐘後，添加苄基漠 (71.01 g’ 415.1 mmol)且使混合物溫至室溫持續18小時。將溶液用仏〇中止且用EhO萃取。將經合併有機層以h2〇洗滌，以鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥❶於真空中濃縮產生粗固體’使其自己烧再結晶以提供呈白色結晶固體之4节美 3-側氧基-哌畊-1-甲酸第三丁酯（83.5 g，76%)。步驟2 1-苄基-哌畊-2-酮

向35 mL TFA於二氣甲烷中之溶液中逐份添加4_节基3 側氧基-哌畊-1-甲酸第三丁酯（10.39 g，35.8 mm〇1)。18小時後，經由旋轉蒸發器濃縮溶液且添加H20。用4 μ NaOH 137673.doc -48 - 200938533 將pH值調整為12。用二氣甲烷萃取混合物。將經合併之有機層經硫酸納乾燥，過濾且於真空中濃縮得到呈油狀物之 1-¥ 基-0辰这井-2-酮(6.29 g，92%)。製備2 1-节基-4-(1-三異丙基矽烷基·1H巧丨唑·5_基）哌畊_2_酮

本實例之合成程序於以下流程D中概述。流程D

tips 向 Pd(OAc)2(0.068 g，0.3 mmol)於 10 mL二甲苯中之溶液中添加tBu3P(0.061 g，0.3 mmol)。5分鐘後，添加5-漠_ 1-三異丙基吲唑（2.16 g，6.1 mmol)於10 mL二甲苯中之溶液。5分鐘後，添加1-节基-派呼-2-嗣（1.28 g，6.7 mmol)之 φ 溶液且將混合物加熱至80°C。30分鐘後，使混合物冷卻，經由矽藻土過濾且於真空中濃縮。經由急驟層析法純化提供呈棕褐色固體之1-苄基-4-(1-三異丙基矽烷基-ΙΗ-吲唑-. 5-基）-派 p井-2-酮（1.87 g，67%)。實例1 5-[2-(四氫-哌喃-4-基甲基）·旅畊-1·基】-1H·吲唾：本實例之合成程序於以下流程E中概述。

流程E 137673.doc • 49- 200938533

步驟1 苄基-3-(四氩-哌嘀_4_基甲基）-4-(1-三異丙基發燒基-1Η-β5丨吐-5-基）_旅呼_2_酮於-78 C下經5分鐘向1-苄基_4-(1-三異丙基矽烷基-1Η-吲。坐-5-基）-口底 p井-2-酮（〇_78 g，1.7 mmol)於 8.5 mL THF 中之浴液中逐滴添加第二丁基鐘mL，1 9 mmol)。30分鐘後’整份添加4-溴曱基-四氫π底喃（0.36 g，2.0 mmol)且使混合物溫至室溫。18小時後，添加Ηζ〇且以乙酸乙酯萃取混合物。將經合併有機層用HA、鹽水洗滌，經1^“〇4乾燥’過渡且於真空中濃縮。經由急驟層析法純化提供呈白色泡沫之1->基-3-(四氫-旅畴-4-基甲基）_4-(1_三異丙基石夕烷基-1H-吲唑-5-基）-哌〃井-2-酮（0.55g，90%)。步驟2 5-[4·苄基-2-(四氩-哌喃-4-基甲基）_哌畊q•基】_ 1H-吲唑於0 C下向20 mL微波小瓶中1-苄基-3-(四氫_0辰喃•基甲基）-4-(1-三異丙基石夕烧基_1H•，嗤_5_基）_哌畊_2酮（〇55 g’ 1.0 mmol)於10 mL THF中之溶液中緩慢添加LiAm4之 137673.doc • 50- 200938533 1.0 Μ溶液（2.1 mL ’ 2.1 mmol)。氣體析出停止後，對小瓶加蓋且將其於120Ό下以微波加熱600秒。藉由緩慢添加至 NaSCU十水合物於THF中之漿料中來中止溶液。將混合物經由石夕藻土墊過濾且於真空下濃縮濾液。經由急驟層析法純化提供呈黏性油狀物之5-[4-苄基-2-(四氫-哌喃_4_基曱基）-哌畊-1·基]-1H-吲唑（0.23 g，59%)。步称3 5-[2-(四氫-旅喃-4-基甲基）_旅哨· 基】弓丨嗤 ©向5-[4·苄基-2-(四氫-略喃-4-基曱基卜哌畊。-基]_1Η_η引唑（0.27 g，0,7 mmol)、Pd(OH)2(〇.〇5〇 g)於 75 mL MeOH 中之混合物中添加甲酸錢（〇_43 g ’ 6.9 mmol)。將混合物加熱至回流。1小時後，使混合物冷卻，經由石夕藻土過濾且於真空中激縮得到粗固體。經由急驟層析法純化提供呈白色泡沫之5-[2-(四氫_ 〇底喝-4-基曱基）_略》»井_ι_基]_ih-,唾 (0.13 g » 62%) ： 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.97 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), ⑩ 3.94-3.80 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.37-2.89 (m, 8H), 1.68-0.97 (m, 7H)。藉由以上程序製備之其他化合物於表1中展示。實例2 1-(1H-吲唑-5-基）-1,4-二氮雜螺[5.5】十一烷本實例之合成程序於以下流程F中概述。

流程F 137673.doc •51- 200938533

步驟4 2N HCI h2n

HN

步称1 ^(ΙΗ-吲唑-5-基胺基）-環己烷甲腈在室溫下於氮下向1H_吲唑_5_基胺（3.99 g，3〇〇 mmQl) 及環己酮（3.10 mL，30·0 mmol)於乙酸（25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加四甲基矽烷基腈（4 2〇 mL，31 5 mm〇1)。i4 小時後，將混合物緩慢傾至氫氧化銨（1〇〇 mL)上。於冰-水浴中冷卻後，過濾混合物且用其餘氫氧化銨及乙醚洗滌收集之固體’接著將其於65 °C下於真空中乾燥得到呈固體之 1-(1H-0引唾-5-基胺基）_環己烧甲腈（5 96 g，24.8 mmol， 83%) ° 步驟2 (1-胺基f基·環己基）-(ih-吲唑-5-基）-胺於室溫下且於氮下經3分鐘向ι_(1Η_吲唑·5_基胺基環己烷甲腈（2.53 g ’ 10.5 mmol)於THF(40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiAlH4(21.〇 mL於THF中之1.0 Μ溶液，21.0 mmol)。30分鐘後，使反應混合物溫至7〇它^ 2小時後，使 137673.doc -52- 200938533 反應混合物冷卻且於周圍溫度下攪拌14小時，接著藉由添加十水合硫酸鈉（3 g)中止。將反應混合物用 DCM:MeOH:NH4〇H(90:9:l，200 mL)稀釋，接著過濾且於真空中濃縮。藉由層析法（二氧化矽，3至2〇0/〇之於DcM中 9:1 MeOH:NH4〇H溶液）之純化產生呈固體之（1_胺基曱基_ 環己基H1H-口引唑-5-基）·胺（0.785 g，3.22 mmo卜 31%)。步驟3 吲唑_5_基胺基環己基曱基卜胺基卜乙酸乙酿 Φ 於oc下於氮下向（1•胺基甲基_環己基）_(1H_吲唑_5_基）· 胺（0.775 g，3.18 mmol)於THF(7 mL)中之攪拌溶液中添加漠乙酸乙 6Θ (0_530 g ’ 0.351 mL，3.18 mmol)及 Et3N(1.42 mL ’ 10·2 mmol) ’接著使反應混合物溫至室溫。分鐘後，將混合物於真空中濃縮，接著再溶解於Dcm(1〇〇 mL) 中且用飽和NaHCCh水溶液及鹽水洗滌，接著乾燥 (MgS〇4)，過濾且於真空中濃縮成油狀物（14 g)。藉由層 ❹ 析法（二氧化矽’ 0至10%之DCM中之9:1 MeOH:NH4〇H溶液）之純化產生呈固體之{[〖-(丨仏吲唑·5_基胺基）_環己基甲基]-胺基}-乙酸乙醋（0.877 g，2.66 mmol，84%)。步驟4 1·(1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氮雜-螺[5.5】十一烷-2-酮 • 將吲唑-5-基胺基）-環己基曱基]-胺基卜乙酸乙酯 (0.808 g，2.45 mmol)於2 N HC1(11 mL)中之混合物於回流下加熱17小時，接著冷卻至室溫且藉由小心添加〖^(^直至觀察到不再起泡來中止。用DCM萃取所得混合物且將經合併之萃取物乾燥（MgS04) ’過濾且於真空中濃縮以提供 137673.doc •53- 200938533 呈固體之1-(1H-吲唑-5-基）-1，4_二氮雜-螺[55]十一烷_2_酮 (0.350 g，1.23 mmol，50%)，其不經進一步純化即可直接使用。步驟5 1-(1H-吲唑-5-基）-1，4-二氮雜-螺【5.5】十一烷於周圍溫度下且於氮下經1分鐘向吲唑_5基）_i，4_ 二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.250 g，0.880 mmol)於 THF(30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiA1H4(2 64 mL於 THF中之1.0 Μ溶液，2.64 mmol)，接著使反應混合物溫至 80 C。3小時後’使反應混合物冷卻至室溫且藉由添加十水合硫酸鈉（1 g)來中止。將反應混合物用DCM稀釋且過濾。用DCM:MeOH:NH4OH(90:9:l，3x20 mL)洗滌濾餅，接著將經合併之濾液於真空中濃縮成固體殘餘物（〇25〇。藉由層析法（二氧化石夕，5至1〇0/。於DCM中之9] 1^〇化>^4〇11)純化產生呈淺黃色泡沫之1_(111_吲唑_5_基）_ 1，4-二氮雜-螺[5.5]十一烷（〇.1738,0.641_〇1，73%); lHNMR(300 MHz，MeOD)7.99(d，J=0.9Hz，lH)，7 55- 7.49 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 4H), 2.06-1.95 (br. d, 1=11.5 Hz, 2H), 1.62-1.18 (m, 7H), 0.91-0.7〇 (m, 1H)。 ’ 實例3 5-(5,8-二氮雜-螺丨3.5】壬_5_基）_111_吲唑之合成本實例之合成程序於以下流程G中概述。

流程G 137673.doc -54- 200938533

Br- CO,Et

H,N

步驟3 ----- MsCI, Et,N

EtO,C 步驟1 Et3N MsO

步驟2 LiAIH. 步驟4 NH,

步驟5 HN"^- BrCH2C〇2Et, Et02C^ HN Et3N

步称6] 2NHCI

N

步琢1 1-(1H’唾i基胺基）·環丁烧甲酸乙酯將lH-’i_5·基胺（5.〇 g，37 6 mm。〗）、1•漠環丁烧甲酸乙 S曰（7.78 g ’ 6.08 mL ’ 37.6 mmol)及三乙胺（7.60 g，10.5 ❹ mL，75.1 mmol)於乙醇（5 mL)中之混合物於1〇(Γ(：下加熱3 天，接著於140 C下加熱2天。使反應混合物冷卻至周圍溫度，且7天後將混合物用1)(：]^(5() mL)稀釋並過濾。將濾液於真二中濃縮，接著藉由層析法（二氧化石夕，2至丨之於 DCM中之9:1 Me〇H:NH4〇H溶液）純化得到呈油狀物之卜 (1H-’唾-5-基胺基）-環丁烷甲酸乙酯68 g，6.49 mmo卜 17%)。步驟2丨1-(1H-吲唑-5-基胺基）-環丁基】-甲醇於〇°C下且於氮下經2分鐘向1-(1H-吲唑-5-基胺基）-環丁 137673.doc -55- 200938533 烷甲酸乙酯（1·68 g，6.49 mmol)於THF(37 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiAlH4(13.0 mL於THF中之1.0 M溶液，13.0 mmol)，接著使反應混合物溫至周圍溫度。2小時後，藉由添加十水合硫酸鈉（2 g)中止反應混合物。過濾反應混合物且用EtOAc洗滌濾餅。將經合併濾液於真空中濃縮成黃色固體。藉由層析（二氧化矽，4至20%之DCM中9:1 MeOH:NH4OH溶液）之純化產生呈白色粉末之[1-(ih-吲唑_ 5-基胺基）-環丁基]-甲醇（0.827 g，3.81 mmol，59%)。步驟3 甲烷磺酸1-(1Η·吲唑-5-基胺基）-環丁基甲酯於周圍溫度下且於氮下向[1-(1Η-吲唑-5-基胺基）-環丁基]-曱醇（0.690 g，3.18 mmol)於DCM( 100 mL)中之授拌懸浮液中添加Et3N(2.66 mL，19.1 mmol)，接著添加曱烧續醯氯（0.74 mL ’ 9.54 mmol)。5分鐘後，將混合物用飽和 NaHC03水溶液及鹽水洗滌，接著乾燥（MgS04)，過渡且於真空中濃縮以產生呈膠狀物之甲烷磺酸1-(1H-吲唑-5-基胺基）-環丁基曱酯（1.31 g)，其不經進一步純化直接用於下一步驟中。步驟4 (1-胺基甲基-環丁基）-(1Η-吲唑-5-基）-胺將甲烷磺酸1-(1H-吲唑-5-基胺基）-環丁基甲酯G.31 g，約3.18mmol)於甲醇（40mL)中7NNH3中之溶液於75。C下在密封管中加熱。14小時後，使反應混合物冷卻至周圍溫度，於真空中濃縮成膠狀物’接著藉由層析法（二氧化石夕，0至20%之DCM中9:1 MeOH:NH4OH溶液）純化以提供呈泡沫之（1-胺基甲基-環丁基峻-5-基）_胺（0.266 137673.doc -56- 200938533 g，1.23 mmol，39%)。丁基甲基卜胺基卜乙步驟5 丨唑-S·基胺基）環酸乙酯類似於實例2之步驟3中所扑「逆之方法由（1_胺基甲基_環丁基 M1H-吲唑-5-基）-胺製備呈^^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ α育色固體之{[1-(1Η-Π引嗤· 5 -基胺基）-環丁基曱基]_胺其妝基}-乙酸乙酯（0.152 g，〇.5〇3 mmol，43%)。步驟6 ❹ 5-(1Η-吲唑-S-基）_s，8-二氮雜-螺[3.5】壬-6-酮類似於以上實例2、步驟4中 5-基胺基）-環丁基甲基；胺基}_ 5-(111-吲唑-5-基）-5,8-二氮雜 0· 105 mmol，25%)。所述之方法由{[1-(1H-吲唑-乙酸乙酯製備呈無色泡沫之螺[3.5]壬-6-酮（0.027 g，步琢7 5-(5,8-二氮雜_螺[3.5】壬_5基）ih〇引唑類似於以上實例2、步驟5中所述之方法由5叩十坐_5

基）-5,8-二氮雜-螺[3.5]壬-6-嗣製備呈無色泡沫之5(58_二氮雜-螺[3.5]壬-5-基）·1Η-十圭（〇.〇15 g，〇〇62〇匪〇ι, 59%) ° 實例4 5-(2-丁基-哌畊_1_基）-ih-吲唑本實例之合成程序係於以下流程Η中概述。流程Η 137673.doc •57· 200938533

Et02C

步驟2 NH3, KCN h2n々Y^^ch 步期^ 3 步驟4

H2N

LiAIH4 BrCH2C02Et, Et3N

步驟1 2-(lH_吲唑-5-基胺基）_己酸乙酯類似於以上實例3、步驟1中所述之方法由1H-吲唑-5-基胺及2-溴己酸乙酯製備呈米色固體之2-(1Η-吲唑-5-基胺基）-己酸乙醋（6.81 g，24.8 mmol，65%)。步驟2 2-(1Η-吲唑-5-基胺基）-己酸醢胺將2-(1H-d引°坐-5-基胺基）-己酸乙醋（1.〇 g，3.63 mmol)及 KCN(0.026 g ’ 0.363 mmol)於曱醇（10.4 mL)中 7 N NH3 中之溶液於80°C下在密封管中加熱。96小時後，使反應混合物冷卻至周圍溫度，於真空中濃縮，且藉由層析法（二氧化碎’ 0至10% DCM*Me〇H)純化以提供呈泡沫之2 (1H_ 0引。坐-5-基胺基）_己酸醯胺（〇 647 g，2 63 _〇1，72%)。步驟3 N2-(1H-吲唑·5_基）_己烷二胺 I37673.doc • 58 · 200938533 類似於以上實例、步驟5中所述之方法由2-(1Η-吲唑-5-基胺基）-己酸醯胺製備呈油狀物之N2-(1H-吲唑-5-基）-己烧-1，2-二胺（0.231 g，0.996 mmol，40%)。步驟4 [2-(1Η-吲唑-5-基胺基）-己基胺基】-乙酸乙酯類似於以上實例1、步驟3中所述之方法由n2-( 1H-吲唑· 5-基）-己烷-1，2-二胺製備呈固體之[2·(ιη-吲唑-5-基胺基）-己基胺基]-乙酸乙酯（0.131 g，0.412 mmol，41%)。步称5 6-丁基.-1-(ΐΗ-«5 丨嗅-5-基）-旅類似於以上流程1、步驟4中所述之方法由[2·( 1H-,吐_ 5-基胺基）-己基胺基]-乙酸乙酯製備呈無色殘餘物之6_丁基-1·(1Η-’ 唾-5·基）-旅 __2·酮（0.039 g ’ 〇 143 腿〇1， 50%) ° 步称6 5-(2-丁基-乘呼基）巧丨嗅類似於以上實例2、步驟5中所述之方法由6 丁基_i(ih_ 十坐士基）_锒呼_2_酮製備呈泡沫之5你丁基-派畊小基）_ 1Η-吲唑（0.013 g，0.050 mmol，49%)。實例S 調配物用於由各種途徑傳遞之醫藥製劊如酋樂取劑如以下表格中所示調配。如表格中所使用’”活性成份"痞I丨、，壬卜 π f王风伪：¾活性化合物"意謂式工化合物中之一或多種。 137673.doc -59- 200938533 口服投與之組合物成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合且分散於膠囊中，每一膠囊含有約100 mg ; —個膠囊將接近總日劑量。口服投與之組合物成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成份組合且用諸如曱醇之溶劑使其粒化。接著乾燥調配物且用適當製錠機使其成形為錠劑（含有約20 mg活性化合物）。口服投與之組合物成份量活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化納 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 粒狀糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水足量至100 ml I37673.doc -60- 200938533 # 將該等成份混合以形成用於口服投與之懸浮液。非經勝調配物成份 % wt./wt. 活性成份 0.25 g 氣化鈉足量以實現等張注射用水 100 ml 將活性成份溶解於一部分注射用水中。隨後在攪拌下添加足量氯化鈉使溶液等張。用剩餘注射用水補足溶液重量，將其經由0.2微米膜濾器過濾且在無菌條件下包裝。栓劑調配物成份 % wt./wt. 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 在蒸氣浴中將該等成份熔融在一起且混合，並傾入含有 2.5 g總重量之模内。局部調配物成份公克活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 石蠟脂 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基苯甲醚） 0.01 水足量至100 將所有成份（除水外）組合且在攪拌下加熱至約60°C。隨後在約60°C下在用力攪拌下添加足量水以使成份乳化，且 137673.doc -61 - 200938533 隨後添加足量至約100 g之水。鼻喷霧調配物將含有約0.025-0.5%活性化合物之若干水性懸浮液製備為鼻喷霧調配物。調配物視情況含有非活性成份，諸如微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。可添加鹽酸來調節pH值。鼻噴霧調配物可經由通常每次致動傳遞約50-100微升調配物之鼻喷霧計量泵來傳遞。典型給藥時程為每4-12小時2-4次喷霧。實例6 使用閃爍親近檢定（Scintillation Proximity Assay » SPA)筛檢人類血清素轉運體（hSERT)拮抗劑本實例之篩檢檢定係用於藉由與[3H]-西它普蘭競爭來測定配位體於hSERT轉運體上之親和力。閃爍親近檢定（SPA)藉由使放射性配位體極接近珠粒閃爍體以刺激發光來運作。在此檢定中，將含有受體之膜與 SPA珠粒預偶合且量測適當放射性配位體與轉運體之結合。其發光度與放射性配位體的結合量成比例。未結合之放射性配位體由於對閃爍體之親近度較大而不產生信號 (缺乏能量傳遞）。將穩定表現重組hSERT之HEK-293細胞（Tatsumi等人， Eur. J. Pharmacol. 1997，30, 249-25 8)用培養基（具有 1 0% FBS、300 pg/ml G418及2 mM L-麩胺醯胺之DMEM高葡萄糖）維持且於37°C下與5% C02—起培育。使用PBS自培養瓶釋放細胞歷時1-2分鐘。隨後將細胞以1000 g離心5分鐘 137673.doc -62- 200938533 且再懸浮於PBS中，隨後用於膜製備中。使用5〇 mM TRIS之膜製備緩衝液（pH 7.4)製備細胞膜。由單一個立方容器（single cube)(總共7.5 xlO9個細胞）製備細胞膜。使用Polytron(設定媒介為4秒脈衝）將細胞均質化。接著將勻漿以48,000xg離心15分鐘，隨後移除並丟棄上清液，且用新製緩衝液使離心塊再懸浮。第二次離心後’使離心塊再均質化且使其達到在檢定期間測定之最終體積。通常將膜部分依3 mg/ml(w:v)等分試樣化，且储存 © 於-8(TC 下》測定閃爍親近檢定1(^0/1時，使用50 mM Tris-HCl及 300 111河仏€；1(口117.4)緩衝液。經由66(；1<；1]131161〇11161<;2000 使用連續稀釋法’將本發明化合物自1 〇 mM稀釋至〇. 1 nM FAC( 10點曲線’全對數/半對數稀釋）。接著轉移測試化合物（20微升/孔）且添加50微升/孔之[3Η]_西它普蘭放射性配位體。藉由每孔添加0.7 mg PVT-WGA Amersham珠粒（目參錄號RPQ0282V)而將膜及珠粒製備為1〇 : 〇.7 mg之比率。將130微升媒.珠粒混合物添加至檢定板中。使混合物於室溫下靜置1小時，且接著於Packard Topc〇unt LCS，通用閃爍親近檢定計數法設定（能量範圍：低，效率模式.正常，A區：1.50-35.00，B區：1.50-256.00 ,計數時間（分鐘）：0.40，背景扣除：無，半衰期校正·無，中止指示劑：tSIS，Platemap空白扣除：無，串話降低：關閉）上計數。對所測試之各化合物計算抑制最大濃度下之每分鐘 137673.doc -63 - 200938533 化合物計數（CPM)-非特異性CPM)/總CPMxlOO]。使用迭代非線性曲線擬合技術以Activity Base/Xlfit使用以下方程式測定產生50%抑制之濃度（IC50): y~ ~m^n- + min l + (/C50/^)n 其中max=總結合，min=非特異性結合’ x=測試化合物之濃度（M)且n=坡度。根據Cheng-Prusoff之方法測定各化合物之抑制解離常數d)且接著將該常數轉化為K之負對數(Pi)。使用以上程序，發現本發明化合物對人類血清素轉運體具有親和力。舉例而言’使用以上檢定5-[2-(2-甲氧基-乙基）·哌畊-1-基]-1H-吲唑展現約8_7之pKi。實例7 使用閃爍親近檢定（SPA)篩檢於人類去甲腎上腺素轉運體（hNET)上具活性之化合物此檢定用於藉由與[3H]-尼索西汀（Nisoxetine)競爭來測定配位體對hNET轉運體之親和力。如在以上實例之hSERT 檢定中，將含有受體之膜與SPA珠粒預偶合且量測適當放射性配位體與轉運體之結合。發光與所結合之放射性配位體量成比例，而未結合之放射性配位體不產生信號。將穩定表現重組hNET之HEK-293細胞（純系：HEK-hNET #2)(Tatsumi等人，Eur_ J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258)用培養基（具有10% FBS、300 pg/ml G418及2 mM L-麩胺醯胺之DMEM hi葡萄糖）維持且於37°C下與5% C02—起培 137673.doc -64- 200938533 育。使用PBS自培養瓶釋放細胞歷時1-2分鐘。隨後將細胞以1000 g離心5分鐘且再懸浮於PBS中，隨後用於膜製備中〇使用50 mM TRIS之膜製備緩衝液（pH 7.4)製備細胞膜。由單一立方容器（總共7.5xl09個細胞）製備細胞膜。使用 Polytron(設定媒介為4秒脈衝）將細胞均質化。接著將勻漿以48,00〇xg離心15分鐘，隨後移除並丟棄上清液，且用新製緩衝液使離心塊再懸浮。第二次離心後，使離心塊再均質化且使其達到在檢定期間測定之最終體積。通常將膜部分以3-6mg/ml(w:v)等分試樣化，且儲存於·80°(：下。使用3[Η]尼索西、汀放射性配位體（Amersham目錄號 TRK942或 Perkin Elmer 目錄號NET1084，特異性活性：70-87 Ci/mmol，原料濃度：1.22e-5 Μ，最終濃度：8.25e-9 Μ)及 50 mM Tris-HC卜 300 mM NaCl(pH 7.4)緩衝液進行閃燦親近檢定IC5〇/Ki測定。經由Beckman Biomek 2000使用連續稀釋法將本發明化合物自10 mM稀釋至0.1 nM FAC(l〇點曲線，全對數/半對數稀釋）。接著轉移測試化合物（2οι 升/孔）且添加50微升/孔之放射性配位體。藉由每孔泰^ 0.7 mg PVT-WGA Amersham珠粒（目錄號 RPQ0282V)而辦L _ 及珠粒製備為10 μδ:0.7 mg之比率。將130 μΐ膜：珠粒藏人物添加至檢定板中。使混合物於室溫下靜置一小時，且_ 著於Packard TopCount LCS，通用SPA計數法設定（能量範圍：低，效率模式：正常，A區：1.50-35.00，B區：l s〇 256.00，計數時間（min) : 0·40，背景扣除：無，半衰期枚 137673.doc -65- 200938533 正：無，中止指示劑：tSIS，Platemap空白扣除：無，串話降低：關閉）上計數。對所測試之各化合物計算抑制％[(最大濃度下之化合物 CPM-非特異性CPM)/總CPMxlOO]。使用迭代非線性曲線擬合技術以Activity Base/Xlfit使用以下方程式測定產生 5 0%抑制之濃度（IC5〇): max - min . y--+ min l + (/C50/x)w 其中max=總結合，min=非特異性結合，x=測試化合物 © 之濃度（M)且n=坡度。根據Cheng-Prusoff之方法測定各化合物之抑制解離常數（Ki)且接著將該常數轉化為Ki之負對數(ρΚ〇。使用以上程序，發現本發明化合物對人類去甲腎上腺素轉運體具有親和力。舉例而言，使用以上檢定5-(2-苯氧基甲基-哌畊-1-基）-1Η-吲唑展現約8.2之pKi。實例8 使用閃爍親近檢定（SPA)篩檢於人類多巴胺轉運體上具 ® 活性之化合物此檢定用於藉由與[3H]-伐諾司林（Vanoxerine)競爭來測定配位體對多巴胺轉運體之親和力。將穩定表現重組hDAT之HEK-293細胞（Tatsumi等人，

Eur. J. Pharmacol. 1997，30，249-258)用培養基（具有 10% FBS、300 pg/ml G418 及 2 mM L-麩胺醯胺之 DMEM hi 葡萄糖）維持且於37°C下與5% C02—起培育。在實驗前四小時 137673.doc -66- 200938533 藉由將每孔約30,000個細胞（於PBS中）置於白色不透明經 Cell-Tak塗覆之96孔板上來塗覆細胞。使用ELx405洗板機自細胞板吸出額外緩衝液。使用3[H]伐諾司林（GBR 12909)放射性配位體（特異性活性約 59 Ci/mmol，原料濃度：400 nM)及 50 mM Tris-HCl、 300 mM NaCl(pH 7.4)緩衝液進行閃爍親近檢定1(：5〇/；^測定。經由Beckman Biomek 2000使用10點稀釋法將本發明化合物自10 mM稀釋至0.1 nM FAC(10點曲線，全對數/半對數稀釋）。使混合物於室溫下靜置30分鐘，且接著於 Packard TopCount LCS上，以通用SPA計數法設定，計數時間（min) : 0.40，背景扣除：無，半衰期校正：無，中止指示劑：tSIS，Platemap空白扣除：無，串話降低：關閉來計數。對所測試之各化合物計算抑制％[(最大濃度下之化合物 CPM-非特異性CPM)/總CPMxlOO]。使用迭代非線性曲線擬合技術以Activity Base/Xlfit使用以下方程式測定產生 50%抑制之濃度（IC50): ^ max-min_ + min \ + (lC50lx)n 其中max=總結合，min=非特異性結合’ x=測試化合物之濃度（M)且n=坡度。根據Cheng-Prusoff之方法測定各化合物之抑制解離常數（Ki)且接著將該常數轉化為I之負對數(pKj)。使用以上程序，發現本發明化合物對人類多巴胺轉運體 137673.doc •67- 200938533 具有親和力。舉例而言，使用以上檢定5-[(R)-2-(2-環丙基-乙基）-哌畊-1-基]-1H-吲唑展現約7.9之pKi。儘管本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項技術者應瞭解衫偏離本發明之真正㈣及料下我行各種改變且可替代等效物。定情況、材料…，作出諸多修正以使特何料、物質之組合物、明之客觀精神及料。所有々、方法㈣適於本發利範圍之範疇内。 >正均意欲在隨附申請專

137673.doc -68.

Claims

200938533 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：

. 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ▲ m為1至3 ; η為0至2 ; Ar為：視情況經取代之吲哚基；視情況經取代之吲唑基；視情況經取代之氮雜吲哚基；視情況經取代之氮雜吲唑基；視情況經取代之2,3-二氫-吲哚基；視情況經取代之苯并噻吩基； ⑩ 視情況經取代之苯并咪唑基；視情況經取代之苯并噁唑基；視情況經取代之苯并噻唑基； ^ 視情況經取代之喹啉基； , 視情況經取代之異喹啉基；視情況經取代之萘基；或視情況經取代之苯基； X、Υ及Ζ中之一者為Ν且其他為CRa，或X、Υ及Ζ為 CRa，其中 137673.doc 200938533 各Ra獨立為氫或R7 ; Rl為：氫；d-Q烷基；或胺保護基； R為：c3-c6烧基； C1-C6烷氧基-CkC3烷基；羥基-Cw烷基； ^-(^環烷基； C 3 - C 6環烧基-C 1 - C 3院基； C3-C6環烧基氧基- Ci-C3^基；

匸3_〇6環院基-C1-C3院氧基-C!-C3燒基；芳基；雜芳基；芳氧基-CVC3烷基；雜芳氧基-cvc3烷基；雜環基；或雜環基-CVC3烷基； r3為：氫；或(^-(：6烷基；

或R2及R3連同其所連接之原子可形成 C3_Cdf 烷基； R4為：氫；或cvc6烷基； 2. 3. 4. 5. 或V及R4連同其料接之原子可形成5或6員雜環。如請求項1之化合物，其中Rl為氫。如請求項1之化合物，其中R3為氫。如請求項1之化合物，其中R4為氫。如請求項1之化合物，其令R2 3 連叼其所連接之4 J37673.doc -2- 200938533 形成C3-c6環烷基環。 6. 如明求項1之化合物，其中以及厌4連同其所連接之原子形成5員雜環。 7. 如清求項1之化合物，其中該化合物具有式la或式lb

_ 且其中Ar、R2及R4如請求項1中所述。 8·如研求項1之化合物’其中Ar為視情況經取代之吲哚基。 9.如明求項1之化合物，其中Ar為視情況經取代之吲唑基。 1〇.如吻求項1之化合物，其中Ar為視情況經取代之苯并噻吩基0 U·如請求項1之化合物，其中該化合物具有式Ila或式lib:

其中： X為N或CH ; R5為氫、鹵基、Ci_c6烷基或Cl-C6烷氧基；且 R及R4如請求項J中所述。 137673.doc 200938533 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 求項1之化合物，其中R2為：c”C6烧基；cA炫氧 =1 c3烧基，經基_Ci_c6烧基；C3_c6環烧基；c3_c6環 ’：2 C1'C3烷基，C3-C6環烷基氧基_Ci_c3烷基；。3_。6環 :基-CVC3烧氧基芳基；雜芳&;或雜環基-Cl'c3烷基。如請求項1之化合物’其中尺2為：c3-c6烷基；Cl_C6烷氧土1 C3燒基，赵基_Ci_C6烧基；C”C6環烧基；c3_ce ^基C1'C3烷基，c3-c6環烷基氡基_Ci_c3烷基；。-匕環烷基-C^C3烷氧基-C^C3烷基；或雜環基_Ci_c3烷基。如叫求項1之化合物，其中R2為：C3_C6烷基：Ci_C6烷氧基Cl c3烷基，羥基_Ci_c6烷基；C3_c6環烷基_c〗_c3烷基，CpC6環烷基氧基_c丨-C3烷基；C3_C6環烷基_Ci_c3烷氧基-Ci-C3烷基；或雜環基_c丨_c3烷基。如請求項1之化合物，其中R2為：c3_c6烷基；Ci_C6烷氧基_(：1<3烷基；羥基_CVC6烷基；c3_C6環烷基-Cl_c3烷基；<Vc0環烷基氧基-Cl-C：3烧基；或c36環烷基_Cl_c3烧氧基-Crq烷基。如睛求項1之化合物，其中R2為：C3-C6烷基或c3-c6環烷基-C〗-C3烷基。如請求項1之化合物，其中R2為C3_C6烷基。如請求項！之化合物，其中1^為（：1_〇：6烷氧基-Ci-Cs烷基。如請求項1之化合物，其中R2為羥基·CrCe烷基。如請求項1之化合物，其中R2為C3-C6環烷基。 137673.doc 200938533 21. 如請求項！之化合物，其中R2為C3_C6環烷基_Ci_C3烷基。 22. 如請求们之化合物’其中環燒基氧基烷基。 23. 如請求項丨之化合物，其中R2為c^C6環烷基-Cl·。烷氧基-Ci-C3烷基。 24. 如請求項丨之化合物，其中r2為視情況經取代之苯基。 25. 如請求们之化合物’其中雜芳基，視情況經取代之吡啶基。 26· 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 27. — =如請求項丨之化合物的用途，其係用於製造治療由血m素、去甲腎上腺素或多巴胺神經傳遞或其組合所介導之抑繁症、焦慮症或其組合的藥劑。 ❹ 137673.doc 200938533 ^ 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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