TW200936238A - Protein adsorbent and method for producing the same - Google Patents
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Description
200936238 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種蛋白質吸附材料及其製造方法。 【先前技術】 • 力前,於醫藥品製程等生物製程中"及附回1欠蛋白質等 有價值之物質或者吸附去除雜質等吸附純化操作係藉由使 ' 被處理液通過填充有粒徑超過100 之多孔性凝膠微球作 為吸附體的管柱來進行。作為凝膠微球,多使用纖維素、 Φ 葡聚糖、壤脂糖等多糖類系微球。該等微球為多孔性且粒 子内部具有多數微孔’藉由設置微孔來增大比表面積,而 確保目標物質之吸附容量。使藉由培養等而獲得之含有目 標物及雜質的粗原料液通過填充有上述多孔性凝膠微球之 管柱,當液體通過微孔時目標物或雜質會被微孔表面所固 定之具有蛋白質吸附能力的官能基吸附分離。然而,先前 之凝膠微球對於向凝膠微球粒子内之物質移動,即向微孔 參内之擴散的阻力較大,因此若粗原料液向管柱中之通液速 度^大,則w孔内之官能基變得無法用於吸附,僅凝膠微 球粒子外表面之官能基被用於吸附,故而存在吸附容量大 . 幅度下降’而難以進行高速吸附純化之問題。 另一方面,由僅利用固定在粒子外表面之官能基的非多 孔性粒子所組成的凝膠微球,具有即使通液速度加快,吸 附容量之降低仍較小的優點。然而,如此之凝膠微球由於 比表面積之絕對值較小,故而難以確保可用於工業生產之 吸附容量’而停留在主要於分析用途上之實用化。 134990.doc 200936238 又’亦研究有一種將官能基固定在微濾臈等多孔臈之微 孔表面’藉由過濾而強制性地使被處理液通入微孔内的方 法(例如參照非專利文獻丨及2)。若藉由該方法,則即使高 速通液仍可有效地利用微孔内之官能基’因此不易引起吸 附容量之降低。 [非專利文獻1]齋藤恭一等,「化學工程(chemical
Engineering)」’ 1996年 8月號,第25 〜28 頁 [非專利文獻2]久保田升,「放射線與產業」,〗998年 12 月,No. 80,第 45〜47 頁 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 然而,如非專利文獻丨及2中所記載之方法般使用多孔膜 之情形時,因藉由過濾來通液,故而不得不使多孔膜之膜 厚達到某種較薄之程度以使過濾壓力不會過變得高。因 此,難以提高膜厚方向上之吸附容量之絕對值。 φ 本發明之目的在於提供一種同時實現不僅可用於分析用 途、亦可用於工業生產用途之程度的吸附容量及高速處理 性的蛋白質吸附材料及其製造方法。 . [解決問題之技術手段] . 纟發明纟等為解決上述問題而進行潛心W究,結果發 現:藉由以既定比例將固定有具有蛋白質吸附能力之官能 基的高分子側鏈固定在可不為多孔質之高分子基材表面, 可同時實現高速吸附處理及高吸附容量;以及,藉 放射線接枝聚合法,可製造同時實 于貫現上述尚速吸附處理及 134990.doc 200936238 高吸附容量之蛋白質吸附材料。並且,本發明者等進一步 進行潛心研究,結果發現··可使基材表面所形成之高分子 側鏈的量,於先前無法想像之極小的接枝率下獲得最大 化’從而完成本發明。 _ 即,本發明係如下内容。 . 〇) 一種蛋白質吸附材料,其含有··高分子基材、固定 在該向分子基材表面的高分子側鏈、固定在該高分子侧鏈 _L之具有蛋白f吸附能力的官能基,上述高分子側鍵之質 量相對於上述高分子基材之質量而為5〜3〇%。 (2) 如上述(1)之蛋白質吸附材料,其中上述高分子侧鏈 係藉由乙烯基單體之聚合而獲得者。 (3) 如上述(1)或(2)之蛋白質吸附材料,其中上述高分 子㈣係藉由與構成上述高分子基材之高分子進行鍵結而 口定在上述间分子基材之上述表面者,上述官能基係藉由 與上述高分子側鏈進行鍵結而獲得固定者。 ❹ (4) 一種蛋白質吸附材料之製造方法,其包括:活化高 分子基材之第i步驟;第2步驟,其係使含有具有蛋白質吸 附I力之g成基的乙烯基單體或者含有可導入具有蛋白質 吸附龅力t g旎基的官能基的乙烯基單體,與上述活化後 • 之上述问分子基材相接觸,而使上述乙烯基單體聚合而成 之高分子側鏈固定在上述高分子基材表面;及第3步驟, 其係於上述乙稀基單體不含具有上述蛋白質吸附能力之官 能基之情形時,將具有蛋白質吸附能力之官能基導入至上 述乙烯基單體所含之可導入上述具有蛋白質吸附能力之官 134990.doc 200936238 月b基的官能基中;上述高分子側鏈之質量相對於上述高分 子基材之質量而為5〜30%。 (5) 如上述(4)之蛋白質吸附材料之製造方法,其中構成 上述高分子基材之高分子化合物含有聚乙烯,於上述第j 步驟中,係以1〜20 kGy之照射劑量對上述高分子基材照射 放射線,來活化上述高分子基材。 (6) 如上述(5)之蛋白質吸附材料之製造方法,其中上述 ❹
第2步驟中,於3〇t以下之上述乙烯基單體之溶液中使上 述高分子側鏈獲得固定。 (7) 如上述(5)或(6)之蛋白質吸附材料之製造方法其 中上述第2步驟中,於將上述乙婦基單體之漠度調節為^ 體積%以下的溶液中’使上述乙烯基單體與上述活化後之 上述高分子基材相接觸。 (8) 如上述(5)〜⑺中任—項之蛋白質吸附材料之製造方 法’其中上述乙婦基單體含有甲基丙稀酸縮水甘油醋。 [發明之效果] 根據本發明,可提供一種同時實現可用於分析用途、亦 可用於工業生產用途之程度的吸附容量及高速處理性的蛋 白質吸附材料及其製造方法。 【實施方式】 以下,對用以實施本發明之最佳形態(以下,稱為「本 實施形態」)加以詳細說明。再者,本發明並不限定於下 述本實施形態,可於其要旨之範圍内進行變形而實施。 本實施形態之蛋白質吸附材料含有高分子化合物作為基 134990.doc 200936238 材°於本說明書中’亦將該基材記作「高分子基材」。 作為高分子化合物,例如可列舉:聚乙烯或聚丙烯等聚 烯煙、聚偏二氟乙烯等函代聚烯烴、烯烴與函代稀烴之共 聚物、及該等之混合物。此等中,較好的是高分子化合物 含有聚乙烯。聚乙烯廉價且容易獲得,耐化學性及加工性 優異,另外原材料之吸濕性、吸水性較低。並且,聚乙烯 不易引起由放射線所導致之崩解,且於進行放射線接枝聚 ❹
合時容易較為豐富地具有保持成為由放射線照射所引起之 接枝聚合之反應起點的自由基的結晶部分,故而適合於放 射線接枝聚合。上述高分子化合物中之聚乙烯的含有比率 較好的是50〜100質量%。 眾乙烯可大致可分為低密度聚乙烯、高密度聚乙烯於 本實施形態中’可制上述任—者。就實際使用之各種環 境:之高分子基材之穩定性的觀點而言,較好的是結晶度 較而之高密度聚乙歸。 :乙烯可為乙埽之均聚物’為了控制線性或密度,亦可 為添加丙烯或丁烯進行聚合而成者。 就實際使用之各種環境中古 而古,基材之穩定性的觀點 °聚乙烯之为子量越大越好,尤其β i 為⑽萬以上之超高分子量型、量平均分子量 故而較好。此處,重量平均分子4=械物性優異, …藉由凝膠渗透層析法進行測定而獲得Γ 南为子基材之形狀並無特別限 狀、織布狀、絲狀等任一形狀。了為粒子狀、不織布 I34990.doc 200936238 可料對於先前之管柱的填充 材故而係適且之基材。其粒子形狀可為圓球狀,亦可為 不規則形狀。X,基材可為由—次粒子構成者,複 數個一次粒子凝聚為―體而成之二次粒子,亦可為將L欠 粒子粉碎而成者。 粒子狀高分子基材之粒徑以平均粒徑計,較好的是 ㈣—此平均粒徑係以50個以上之粒子之粒徑的相加
千均值來表不。上述粒徑係根據粒子之放大照片來測定短 徑及長徑,並由該短徑與長徑之相加平均值來表示。若平 均粒徑大㈣μηι’則比表面積減小’故而存在可導入至 基材中之g靶基夏減少,而使蛋白質吸附容量降低的傾 向右平均粒控小於i 0 μιη,則粒子彼此所形成之間隙變 小於將粗原料液通入填充有蛋白質吸附材料之管柱時之 壓力損失增大,故而存在供於實㈣f要過Α之粗原料液 之供給壓力的傾向。上述粒徑以平均粒徑計,較好的是 1 0〜40 μηι 〇 高分子基材較好的是多孔質,但亦可使用非多孔質者。 為了將非多孔質之高分子基材用作蛋白質吸附材料,需要 使蛋白質吸附材料同時實現高速吸附處理及高吸附容量, 而以最大效率吸附蛋白質。因此,最重要的是設計具有蛋 白質吸附能力之官能基固定在基材上的狀態。 為了將上述官能基固定在高分子基材上,最需要的是經 由固定在該基材上之高分子側鏈來固定上述官能基。高分 子側鏈例如為藉由接枝聚合而固定在基材上者。藉由如此 134990.doc 200936238 固定官能基,不僅可於基材表面本身上配置官能基,亦可 經由固定在基材表面之高分子側鏈而於離開基材表面之上 空部分配置官能基。將官能基固定在基材上之通常方法 中’係僅將官能基固定在基材表面本身之二維面上。相對 於此,本實施形態之方法係藉由經由固定在基材上之高分 子側鏈來固定官能基,而於高分子側鏈所延伸之範圍内將 基材上空部分之三維空間用作官能基之固定空間。因此, 與如上所述之先前方法相比,本發明之方法於確保吸附容 量方面有壓倒性優勢。可以說,不經由高分子側鏈而將官 能基固定在基材表面之先前方法係「平房型吸附空間(平 面型)j ,相對於此,經由固定在基材上之高分子側鏈來 固定官能基的本實施形態之方法係「高層建築型吸附空 間」。 再者,於本說明書中,高分子側鏈於高分子基材上之固 定及官能基於高分子側鏈上之固定分別意指高分子側鏈與 構成高分子基材的化合物之鍵結及官能基與高分子側鏈之 鍵結,作為鍵結態樣可列舉共價鍵。 於本說明書中,所謂「高分子側鏈」,係指以構成高分 子基材之高分子化合物作為主鏈,而於該高分子化合物上 可作為側鏈進行鍵結之高分子基團。作為高分子側鏈較 好的是交聯結構較少者。蛋白質一般分子較大,例如於具 有如苯乙烯-二乙烯基苯之交聯結構的高分子側鏈中,蛋 白質分子難以進入交聯結構中、或難以於交聯結構中移 動。其結果為’僅高分子側鏈極少之一部分參與吸附,而 134990.doc 12 200936238 實質上難以吸附蛋白質。作為高分子側鏈,較好的是具有 可挽性較南之亞曱基鍵作為主鏈者。具有亞甲基鏈作為主 鏈之高分子側鏈,例如可藉由將乙烯基單體接枝聚合在基 材上而獲得。尤其好的高分子側鏈為聚曱基丙烯酸縮水甘 油酯鏈,該高分子側鏈可藉由作為乙烯基單體之曱基丙烯 酸縮水甘油酯的聚合而形成。甲基丙烯酸縮水甘油酯具有 於聚合後亦富於反應性之縮水甘油基,且在可藉由於縮水 甘油基中之環氧環上進行開環加成而導入各種官能基的方 面,亦較好。 藉由將具有蛋白質吸附能力之官能基經由高分子侧鏈而 固定在高分子基材上,而以更高水平同時實現高速度吸附 處理及高吸附容量,藉此以最大效率吸附蛋白質,為此重 要的是高分子側鏈之接枝率的設計及高分子側鏈之密度的 設計。此處,高分子側鏈之接枝率(單位:%)係根據下列 算式而算出者: (高分子側鏈之質量(單位:g))/(接枝聚合前之高分子基 材之質量(單位:g))xl〇〇 ;高分子側鏈之密度係根據下列算式而算出者: (高分子側鏈之質量(單位:g))/(接枝聚合前之高分子基 材之表面積(單位:m2)) ,咼分子侧鏈之質量(單位:g)係根據下列算式而算出者: (接枝聚合後之高分子基材與高分子側鏈之總質量(單 位:g))-(接枝聚合前之高分子基材之質量(單位:g))。 -般認為’為了實現本發明之目的,較好的是增大接枝 134990.doc 200936238 率,而較多地導入官能基。然而,意外發現:若接桂率過 大’則蛋白質吸附材料中之吸附容量及溶出率會同時下 降,而高分子側鏈之密度存在更好的適當範圍。雖然該等 之詳細原因尚不明確,但本發明者等認為其令之一係下述 原因卩ϋ疋在^子基材±之高分子側鏈可模式性地' 理解為「f貞狀」地固定在基材表面之狀^若接枝率超過 某-水平,則蛋白質難以進入高分子側鏈之層巾,而難以 ⑩
有效利用由高分子側鏈層所構成之三維高層建築型吸附空 間。其結果可認為有效之吸附容量會下降。又,「進入」 密度較高之高分子側鏈之層中的某比例之蛋白質於溶出時 難以自高分子側鏈之層巾「脫離」,亦可認為溶出率或回 收率可能會下降。 再者戶斤4溶出率」係指蛋白質吸附材料所吸附之蛋 白質中’將藉由溶出液而自蛋白質吸附材料中溶出的蛋白 質之比例以百分率砉+ I ^ 刀手表不者,相當於蛋白質吸附材料所吸附 之蛋白質的回收率。 儘管本實施形態之較好的範圍之高分子側鏈之接枝率及 杜度’顯者小於至今為止被認為較合適之範圍,但結果可 增大吸附容量。此極*咅AL ^ …’、卜’可遇為其係基於先前觀點而 無法獲得者。 固定在高分子基材上夕t八 之呵分子側鏈的接枝率為5〜30%之 範圍。此接枝率更好的θ 的疋10〜20%之範圍。若接枝率小於 5%,則無法獲得充分之1 ^ # 刀 <蛋白質吸附容量,若大於30%則溶 出率會降低,故而欠佳。 134990.doc 14 200936238 又固疋在n刀子基材上之高分子側鏈的密度較好的是 0.1 g/m2以上且未滿3 g/m2。此密度更好的是〇 2〜u g/m2,更好的是0.3 g/m2以上且未滿i G g/m2。若密度為小 於0.1 g/m2之㈣,則存在難以充分獲得蛋白質吸附容量 之傾向’若為3 g/m2以上’則存在溶出率會下降之傾向, 故而欠佳。 總之’根據本實施形態,儘管與先前藉由接枝而賦予功
能之技術相比,接枝率較小,而使導入至蛋白質吸附材料 中之官能基的量減少’但卻可改良蛋白質吸附性能,此結 果令人驚舒。 本實施形態之蛋白質吸附材料含有具有蛋白質吸附能力 之官能基。此處’所謂「蛋白質吸附能力」,係指可於不 使蛋白質之分子變性之情況下將其吸I具有蛋白質吸附 能力之官能基可大致分為以下4種:⑴離子交換吸附型; (2)疏水性相互作用吸附型;(3)群特異性親和吸附型;(句 個別特異性親和吸附型。作為具體例可列舉如下者。 離子交換吸附型官能基中,作為陽離子基,例如可列舉 續酸基、竣酸基、賴基;作為陰離子基,例如可列舉4 級錢鹽基K鑌鹽基、3〜2級胺基;作為聲合基,例如 可列舉亞胺基二乙酸基、魏基、乙二胺基。 作為疏水性相互作用吸附型官能基,例如可列舉苯基、 燒基。 作為群特異性親和吸附型官能例如可列舉⑽剛 blue F3G-A、Protein A、刀豆球蛋白A、肝素、單寧、金 134990.doc 15· 200936238 屬螯合基® 例如可列舉抗原或 作為個別特異性親和吸附型官能基 抗體類。 分子基材上之高分子側鏈上,可單獨固定該 、有蛋白質吸附能力之官能基之旧,亦 以上。又,較期待的是,於高分子側鏈上不 罝=
❹ :質:附能力之官能基,並且為了抑制蛋白質之非= 吸附或不可逆性吸附,亦固定羥基。 、 本實施形態之蛋白質吸附材料’較好的是每單位質量 (乾燥質量)之蛋白質吸附材料含有〇.1 mmol/g以上之具 蛋白質吸附能力之官能基。如上所述,雖然隨著接枝率之 :降’官能基之量亦減少’但若固定在高分子基材上之高 分子側鏈的量’轉枝率計在上述範圍内,則ϋ定在高分 子側鏈上之具有&白質吸附能力之官能基的量較多者吸附 能力會提高,故而較好。此官能基之量的上限實質上為 0.5 mmol/g。 本實施形態之蛋白質吸附材料例如可藉由將高分子化合 物用於基材,且使用放射線接枝聚合法來製造。即,本實 施形態之蛋白質吸附材料之製造方法包括:活化高分子基 材的第1步驟;以及’使含有具有蛋白質吸附能力之官能 基的乙稀基單體或者含有可導入具有蛋白質吸附能力之官 能基的官能基的乙烯基單體,與活化後之上述高分子基材 相接觸’而使乙烯基單體聚合而成之高分子側鏈固定在高 分子基材之表面的第2步驟。於乙烯基單體不含具有蛋白 134990.doc • 16- 200936238 質吸附能力之官能基之情形時,本實施形態之蛋白質吸附 材料之製造方法亦可包括將具有蛋白質吸附能力之官能基 導入至乙烯基單體所含有之可導入具有蛋白質吸附能力之 官能基的官能基中的第3步驟。 作為第2步驟中所使用之含有具有蛋白質吸附能力之官 能基的乙烯基單體,例如可列舉:具有績酸基作為官能基 之苯乙稀確酸鈉、具有敌基作為官能基之丙稀酸。又作 為可導入具有蛋白質吸附能力之官能基的官能基,較好的 是富於反應性之官能基’例如可列舉:環氧環、經基、胺 基。該等中,環氧環因與各種分子富於反應性,故而作為 可導入具有蛋白質吸附能力之官能基的官能基尤其有效。 作為具有可導入具有蛋白質吸附能力之官能基的官能基的 乙婦基單體,可列舉:具有環氧環作為官能基之甲基丙婦 酸縮水甘油醋、具有藉由水解可形成經基之乙酸乙醋殘基 作為官能基的乙酸乙婦醋。該等可單獨使用!種,或者混 鲁 σ使用2種以上。上述乙稀基單體較好的是含有甲基丙稀 酸縮水甘油酯,甲其兩姿 土丙烯馱縮水甘油酯相對於乙烯基 總量之含有比率較好的是50〜1〇〇質量%。 " ―讲其道第3步料’作為將具有蛋白f吸附能力之各種 :“ A至環氧環中的方法,可採用上述非專利文獻2 等中所記載之方法。 …文獻2 烯土單體聚合而成之高分子側鏈係乙烯基單體藉由接 枝聚合而聚合而志从一、 平歷精由接 子鏈奸垃 ^刀子側鍵(以下’稱為「接枝高分 」 枝鬲分子鏈於高分子基材上之固定,係藉 I34990.doc 200936238 由於第1步驟中使基材表面活化為可聚合乙烯基單體而開 始。作為基材表面之活化’可列舉使基材表面生成自由基 之方法。藉此,可將此基材表面所生成之自由基作為起 點,而使乙烯基單體接枝聚合。作為使基材表面生成自由 基之方法’就使整個基材表面均勻地生成自由基之觀點而 言’尤其好的是藉由放射線照射來生成自由基之方法,以 s亥自由基作為起點而生成接枝聚合鏈即可。可較好地用於 本實施形態之放射線為電離放射線,可例示α射線、p射 線、γ射線、電子束,該等均可使用,尤其好的是電子束 或γ射線》 再者,為了以適當之密度將接枝高分子側鏈固定在高分 子基材上,重要的是將作為接枝聚合起點之自由基之產生 量5又定在適當之範圍内。具體而言,於第1步驟中對高分 子基材照射放射線而進行活化之情形時,重要的是對基材 所照射之放射線的照射劑量,於本實施形態中,關鍵是照 射劑暈小於先前所使用之劑量。尤其是,& 了有效地生成 必要量之自由基,而使構成高分子基材之高分子化合物含 有聚乙烯之情形時,照射劑量較好的是1〜20 kGy,更好的 疋1〜10 kGy。如上所述,於本實施形態中,固定在高分子 基材表面上之高分子側鏈的密度較為重要。作為接枝高分 子側鏈之起點的自由基之量係由照射劑量決定,可認為藉 由將照射劑量控制在上述範圍内,可使高分子側鏈之結構 最佳化。 作為對阿分子基材使用放射線來進行揍枝聚合之方法 134990.doc 18- 200936238 (以下,亦稱為「放射線接枝聚合法」),例如可列舉預先 對高分子基材照射放射線之後,簡生成之自由基作為起 點,使高分子基材與乙烯基單體相接觸的前照射法;以 及’於乙烯基單體溶液中照射放射線之同時照射法。該等 中,可穩定進行接枝聚合之方法為前照射法。 " Φ
作為使乙縣單體與在高分子基材上所產生之自由基相 接觸’而藉由自由基聚合來進行接枝聚合的方法,可列 舉:接觸在氣相中蒸散之乙烯基單體的氣相法;及直接接 觸液狀之乙㈣單體或者於㈣媒_之錢巾接觸乙稀 基單體的液相法。就容易控制接枝量即基材上之接枝高分 子側鏈之密度的觀點而言,較好的是於經溶料釋之液體 中接觸乙稀基單體的液相法。作為溶媒,& 了抑制基材之 内部深處之接枝聚合反應,例如於使用粒子狀之基材時抑 制粒子内部深處之接㈣合反應,而將反應限制於基材之 表面附近’較好的是使用對於構成基材之樹脂(高分子化 合物)的膨潤性較小者。具體而言,較好的是構成基材之 樹脂的_為10%以下之溶媒。於構成基材之樹脂為聚 乙稀之情形時,作為溶媒,例如較好的是甲醇、乙醇、異 丙醇、丁醇等醇。此處所謂「膨潤度」,係將於室溫下 於’合媒中π ’貝1.小時之樹脂粒子的粒徑」與「浸漬前之 樹脂粒子的粒徑,之罢種& 「 」之i值除从「浸潰前之樹脂粒子的粒 徑」而獲得的值以百分率表示者。 於使用醇作為上述溶媒,且採用甲基丙烯酸縮水甘㈣ 作為乙稀基單體之情开彡日年,& 1 4 了於醇溶媒t使構成高分子 134990.doc 200936238 基材之同分子化合物與甲基丙烯酸縮水甘油酯發生接枝反 應較好的疋於3〇°c以下之乙烯基單體之溶液中固定高分 子側鏈。若此時之乙烯基單體之溶液的溫度超過3〇它,則 反應速度加快,而變得難於以達到既定之接枝率的方式控 制反應。乙烯基單體之溶液之溫度更好的是〇〜2〇(>c。 乙烯基單體之溶液中之乙烯基單體的濃度較好的是10體 積/〇以下例如醇溶媒中之甲基丙烯酸縮水甘油酯的濃度 較好的是10體積%以下。若為超過10體積%之濃度,則存 在難以獲得蛋白質吸附容量較大之蛋白質吸附材料之傾 向0 可'^為,反應混合液之溫度及甲基丙烯酸縮水甘油酯之 /辰度會對形成在焉分子基材表面之高分子側鍵的密度產生 車产景/冑gp ’可5忍為此等係开》成蛋白質分子更容易進入 至高分子側鏈之間的結構的重要因素。 作為本實施形態之尤其好的蛋白質吸附材料之製造方法 ❹ &具體例’可列舉:使用聚乙烯粒子作為高分子基材,且 使用甲基丙稀酸縮水甘油醋作為乙稀基單體之放射線接枝 聚,法。聚乙烯粒子之平均粒徑較好的是10〜80 μιη,更好 的疋10 60 μπι,更好的是1〇〜4〇 μιη。作為放射線接枝聚合 ' &,較好的是前照射法。曱基丙烯酸縮水甘油酯於產生有 自由基之基材上的接枝聚合’較好的是於甲基丙烯酸縮水 甘油酿之醇溶液中進行。作為醇,可較好地使用甲醇、乙 醇異丙醇、丁醇。如上所述,為了抑制基材之粒子内部 冰處之接枝聚合反應’而將反應限制在基材之表面附近, 134990.doc -20- 200936238 較好的是使用對構成基材之樹脂的膨潤性較小之反應 即醇。醇對聚乙烯之膨潤度較小。 、 、藉由控制上述反應液中之反應溫度與甲基丙烯酸縮水甘 油酯之濃度及反應時間,可控制接枝率。 甲基丙烯酸縮水甘油酯之接枝率較好的是5〜30%,更好 &是10〜20%。藉由控制此接枝率,可將固定在高分子基 材上之高分子側鏈的密度亦控制在較好的範圍内。 土 藉由接枝聚合而將甲基丙烯酸縮水甘油酯固定在高分子 基材上之後,將具有蛋白質吸附能力之官能基導入至作為 高分子側鏈之聚甲基丙烯酸縮水甘油酯側鏈中,此時藉由 對上述高分子側鏈中之縮水甘油基中的環氧環進行開環加 成而導入官能基即可。例如於導入陽離子交換基作為具有 蛋白質吸附能力之官能基之情形時,可於藉由接枝聚合所 固定之高分子側鏈中的縮水甘油基上加成亞硫酸鹽。更具 體而5,可採用使藉由接枝聚合而固定有甲基丙烯酸縮水 _ 甘油酯之基材與亞硫酸鈉於水/異丙醇混合溶液中進行反 應而導入颯基的方法。又,例如於導入陰離子交換基作為 具有蛋白質吸附能力之官能基之情形時,可使三曱基胺鹽 . 酸鹽與藉由接枝聚合而固定之高分子側鏈中之縮水甘油基 . 進行反應而導入4級銨基。 再者’高分子基材之表面積可藉由汞滲法來求出。又, 蛋白質吸附材料亦可為呈微球形狀之蛋白質吸附微球。 [實施例] 以下’藉由實施例更進一步具體地說明本實施形態,但 134990.doc 200936238 本實施形態並不僅限於此等實施例。 [實施例1] 準備已測定質ϊ之平均粒徑為35 μπι的超高分子量聚乙 稀2粒子(Ti_公司製造:GUR_2126,比表面積:〇 18 m2/g)作為高分子基材。對該聚乙烯粒子照射i〇kGy之電子 束而使其產生自由基。 將產生自由基之後之聚乙烯粒子浸潰於2體積%之曱基 丙烯酸縮水甘油醋π-丁醇溶液中,以rc振盪15〇小時,藉 此進行接枝聚合反應。將所得之粒子進行醇清洗後,將其 乾燥並測定質量,由此算出接枝率’結果為17% ,高分子 側鏈之密度為0.9 g/m2。 將所得之粒子浸潰於亞硫酸鈉:異丙醇:純水=1〇 : 15 : 75(質量%)之溶液中’以8〇。〇振盪以小時而於縮水甘 油基上導入磺酸基作為具有蛋白質吸附能力之官能基。對 導入有磺酸基之粒子進行乾燥並測定質量,由增加之質量 求出所固定之磺酸基量。所固定之磺酸基量為〇·3 mm〇l/g。進而,將導入有磺酸基之粒子浸潰於〇5 之 硫酸水溶液中,以8(TC振盪2小時,而將未反應之縮水甘 油基進行二醇化。藉此獲得作為蛋白質吸附材料之陽離子 型蛋白質吸附微球。
將所得之蛋白質吸附微球填充於剖面面積為〇·39 cm2之 菅柱中(填充高度:3 cm) ’進行以下之吸附性能試驗。首 先,以200 h-1之空間速度自管柱上側向下側通入2 g/L之溶 菌酶溶液(10 mm〇l之碳酸鈉/氫氧化鈉水溶液緩衝液,pH 134990.doc -22· 200936238
)乍為粗原料液即蛋白質溶液,而進行溶菌酶之吸附操 二於管柱下側之液體出口對出口液進行取樣,藉由吸光 又法(吸光波長:280 nm)對出口液令之溶菌酶漢度進行 監控。出口液中之溶菌酶漠度開始為零,但隨著通液量增 加,溶菌酶逐漸漏出,溶菌酶濃度上升。進行吸附操作直 至出口液中之溶菌酶濃度達到與原液相同之漢度(2卿為 止。將出口液中之溶菌酶漢度達到原液中之1/1〇時的吸附 量作為動態吸附容量,冑出口液中之溶菌酶漢度達到與原 液相同之濃度時的吸附量作為平衡吸附容量。吸附操作結 束後’將緩衝液通入管柱並進行清洗後,將作為溶出液之 0.5 m〇l/L之氯化鈉水溶液通入管柱,而溶出吸附在蛋白質 吸附材料上之溶菌酶。溶出率係根據1〇〇χ(溶出量)/(平衡 吸附量(與溶出量為相同單位))之算式而算出。其結果為: 動態吸附容量為39 mg/mL(每單位管柱填充容積,以下相 同)’平衡吸附容量為6〇 mg/mL,溶出率為1 〇〇〇/〇。 [比較例1] 以如下方式實施照射劑量較大且接枝率較大之情形時的 比較例。除了將電子束之照射劑量由1 〇 kGy變更為1 〇〇 kGy,將進行接枝聚合反應之時間由15〇小時變更為24小時 以外’以與實施例1相同之方式獲得陽離子型蛋白質吸附 微球。其接枝率為45%,高分子側鏈之密度為2.5 g/m2。 所固定之續酸基量為1.2 mmol/g。 對於所得之蛋白質吸附微球,以與實施例1相同之方式 進行吸附性能試驗,結果動態吸附容量為14 mg/mL,平衡 134990.doc -23- 200936238 吸附容量為22 mg/mL,溶出率為90°/◦,結果吸附容量未及 實施例1中所得者的一半。 [比較例2] 以如下方式實施反應溫度較高且接枝率較大之情形時的 比較例。除了將接枝聚合反應之反應溫度由5它變更為 40 C,將反應時間由i5〇小時變更為2小時以外,以與實施 例1相同之方式獲得陽離子型蛋白質吸附微球。其接枝率 為41%,高分子側鏈之密度為2.3 g/m2。所固定之磺酸基 ’量為 1.1 mmol/g。 對於所得之蛋白質吸附微球,以與實施例〗相同之方式 進行吸附性能試驗,結果動態吸附容量為20 mg/mL,平衡 吸附容量為3 1 mg/mL,達到實施例!中所得者的一半左 右。又,溶出率為85%,難以充分回收所吸附之蛋白質。 [實施例2] 準備已測疋質量之平均粒徑為3 5 μιη的超高分子量聚乙 • 烯粒子(Ticona公司製造:GUR_2126,比表面積:〇 u m2/g)作為高分子基材。對該聚乙烯粒子照射1〇k(Jy之電子 束而使其產生自由基。 將產生自由基之後之聚乙烯粒子浸潰於2體積%之甲基 丙烯酸縮水甘油酯/1 _丁醇溶液中,以5。〇振盪12〇小時,藉 此進行接枝聚合反應。將所得之粒子進行醇清洗後,進行 乾燥並測定質量’由此算出接枝率,結果為13%,高分子 侧鏈之密度為0.7 g/m2。 將所得之粒子浸潰於5〇體積%之二乙基胺水溶液中,以 134990.doc •24· 200936238 30<t振盪24小時,而於縮水甘油基上導入二乙基胺基作為 具有蛋白質吸附能力之官能基。對導入有二乙基胺基之粒 子進行乾燥並測定質量,由增加之質量求出所固定之二乙 基胺基量。所固定之二乙基胺基量為〇.6 mmol/g。其次, 將導入有二乙基胺基之粒子浸潰於5〇體積%之乙醇胺/甲醇 溶液中’以30°C浸潰24小時,而將未反應之縮水甘油基進 行乙醇胺化。藉此獲得作為蛋白質吸附材料之陰離子型蛋 白質吸附微球。
將所得之蛋白質吸附微球填充於與實施例1中所使用者 相同之官柱中(填充高度:3 cm),而進行以下之吸附性能 試驗。首先,以200 h.i之空間速度自管柱之上側向下側通 入作為粗原料液之蛋白質溶液之丨g/L之牛血清白蛋白溶液 (20 nm〇1之Tris_HC丨緩衝液,pH=8),而進行白蛋白之吸 附操作。於管柱下側之液體出口對出口液進行取樣,藉由 吸光光度法(吸光波長:28〇 nm)對出口液中之白蛋白濃度
進行監控。出口液中之白蛋白濃度開始為零’但隨著通I 量增加,白蛋白逐漸漏出,白蛋白濃度上升。進行吸附操 作直至出口液中之白蛋白》農度達到原液相同之濃度(1州 為止。將出口液中之白蛋白濃度達到原液中之ι/ι〇時的吸 附量作為動態吸附容量,將出口液中之白蛋白濃度達到與 原液相同之濃度時的吸附量作為平衡吸附容量"及附操作 結束後,將緩衝液通入管柱而 仃脣洗後將作為溶出液 之1 ―1:之氯化納水溶液通入管柱,而溶出吸附在蛋白 質吸附材料上之白蛋白。、容出 ’令出率係根據100χ(溶出量)/(平 I34990.doc •25- 200936238 衡吸附量(與溶出量為相同單位))之算式而算出。其結果 為·動態吸附容量為37 mg/mL,平衡吸附容量為43 mg/mL,溶出率為 ι〇〇〇/0。 [實施例3] 除了將反應溶液中之曱基丙烯酸縮水甘油酯的濃度由2 體積%變更為15體積%以外,以與實施例2相同之方式獲得 陰離子型蛋白質吸附微球。接枝率為2〇%,高分子側鏈之 密度為L2 g/m2,所固定之二乙基胺基量為1.1 mmol/g。 對於所得之蛋白質吸附微球,以與實施例2相同之方式 進行吸附性能試驗,結果動態吸附容量為18 mg/mL,平衡 及附谷:E為66 mg/mL ’動態吸附容量低於平衡吸附容量。 又’溶出率為95%。 [實施例4] 準備已測定質量之平均粒徑為35 μπι之超高分子量聚乙 婦粒子(TiC0na公司製造:GUR_2126,比表面積:〇 18 m /g)作為高分子基材。對該聚乙烯粒子照射1 kGy之電子 束而使其產生自由基。 將產生自由基之後之聚乙稀粒子浸潰於10體積%之甲基 丙烯酸縮水甘油酯n•丁醇溶液中,以3(rc振盪2小時,藉 此進行接枝聚合反應。將所得之粒子進行醇清洗後,進行 乾燥並測定質量,由此算出接枝率,結果為21%,高分子 側鏈密度為1.2 g/m2。 以與實施例1相同之方式,於所得之粒子中導入磺酸基 作為具有蛋白質吸附能力之官能基。所固定之磺酸基量為 134990.doc • 26 - 200936238 0.5 mmol/g。 進而,以與實施例1相同之方式,將未反應之縮水甘油 基進行二醇化。藉此獲得作為蛋白質吸附材料之陽離子型 蛋白質吸附微球。 對於所得之蛋白質吸附微球,以與實施例1相同之方式 進行吸附性能試驗,結果動態吸附容量為38 mg/mL,平衡 吸附容量為55 mg/mL。又,溶出率為98%,幾乎完全回收 了蛋白質。 [實施例5] 準備已測定質量之平均粒徑為35 μιη之超高分子量聚乙 烯粒子(Ticona公司製造:GUR_2126,比表面積:〇 18 m2/g)作為高分子基材。對該聚乙烯粒子照射1〇 之丫射 線而使其產生自由基。 將產生自由基之後之聚乙烯粒子浸潰於4體積之甲基 丙稀酸縮水甘油酯/1-丁醇溶液中,以振盪1〇〇小時,藉 此進行接枝聚合反應。將所得之粒子進行醇清洗後,進行 乾燥並測定質量,由此算出接枝率,結果為1〇%,高分子 側鏈之密度為0.5 g/m2。 將所得之粒子浸潰於亞硫酸鈉:異丙醇:純水=1〇 : b : 75(質量%)之溶液中’以咖振盈12小時,而於縮水 甘油基上導入磺酸基作為具有蛋白質吸附能力之官能基。 對導入有磺酸基之粒子進行乾燥並測定質量,由增加之質 量而求A所固定之續酸基量。所固定之續酸基量為〇·2 —i/g。進而’將導人㈣酸基之粒子浸潰於q.5 ―几之 134990.doc -27- 200936238 而將未反應之縮水甘 質吸附材料之陽離子 硫酸水溶液中,以80°c振盪2小時, 油基進行二醇化。藉此獲得作為蛋白 型蛋白質吸附微球。 、對於所得之蛋白質吸附微球’以與實施例】相同之方式 進打吸附性能試驗’結果動態吸附容量為28吨/灿,平衡 吸附容量為41 mg/mL,溶出率為1〇〇%。 本申請案係基於2GG7年11月26日提出巾請之日本專利申
請案(日本專利特願謂7侧826)者,將其内容視為參照而 併入本申請案中。 [產業上之可利用性] 根據本發明,可提供一種於醫藥品製程等生物製程中, 適合於吸附回收蛋白質等有價值之物質或者吸附去除雜質 等吸附純化操作之可以高速且高容量進行吸附純化的蛋白 質吸附材料。更詳細而言,本發明之蛋白質吸附材料可降 低由吸附材料内部之物質移動、向微孔内之擴散阻力所造 成的限制’而吸附純化如蛋白質之較大的分子。因此,可 提供一種可同時實現可用於工業生產用途或分析用途之吸 附容量(此處所謂吸附容量,並非平衡吸附容量,而為吸 附處理時達到變得無法忽視吸附洩漏之前可吸附的容量, 即動態吸附容量)及高速處理性的蛋白質吸附材料及其製 造方法。 134990.doc •28-
Claims (1)
- 200936238 十、申請專利範圍: 1' 一種蛋白質吸附材料,其含有:高分子基材、固定在該 n刀子基材表面的高分子側鍵、固定在該高分子側鏈上 之具有蛋白質吸附能力的官能基,上述高分子側鏈之質 量相對於上述高分子基材之質量為5〜3 0%。 2. 如請求項1之蛋白質吸附材料,其中上述高分子側鏈係 藉由乙稀基單體之聚合而獲得者。 3. 如請求項1或2之蛋白質吸附材料,其中上述高分子侧鏈 係藉由與構成上述高分子基材之高分子進行鍵結而固定 在上述尚分子基材之上述表面者,上述官能基係藉由與 上述尚分子側鏈進行鍵結而獲得固定者。 4. 一種蛋白質吸附材料之製造方法,其包括: 活化高分子基材之第1步驟; 第2步驟’其係使含有具有蛋白質吸附能力之官能基 的乙烯基單體或者含有可導入具有蛋白質吸附能力之官 能基的官能基的乙縣單體,與上述活化後之上述高分 子基材相接觸’而使上述乙烯基單體聚合而成之高分子 側鍵固定在上述高分子基材表面; 第3步驟,其係於上述乙稀基翠體不含上述具有蛋白 質吸附能力之官能基之情形時’將具有蛋白質吸附能力 之官能基導人至上述乙烯基單體所含之可導人上述具有 蛋白質吸附能力之官能基的官能基中; 上述高分子側鏈之質量相對於上述高分子基材之質量 為5〜30%。 134990.doc 200936238 5. 如請求項4之蛋白質吸附材料之製造方法,其中構成上 述尚分子基材之高分子化合物含有聚乙烯,於上述第! 步驟中,係以1〜20 kGy之照射劑量對上述高分子基材照 射放射線,來活化上述高分子基材。 6. 如請求項5之蛋白質吸附材料之製造方法,其中上述第2 步驟中,於30〇C以下之上述乙烯基單體之溶液中使上述 高分子側鏈獲得固定。 7·如請求項5或6之蛋白質吸附材料之製造方法,其中上述 第2步驟中’於將上述乙烯基單體之濃度調節為10體積% 以下的溶液中,使上述乙烯基單體與上述活化後之上述 高分子基材相接觸。 8·如請求項5或6之蛋白質吸附材料之製造方法,其中上述 乙烯基單體含有甲基丙烯酸縮水甘油酯。 e 134990.doc 200936238 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: (無)J34990.doc
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JP2007304826A JP2011016036A (ja) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | タンパク吸着材料およびその製造方法 |
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