TW200934503A

TW200934503A - Benzylphenyl-glucopyranoside derivatives

Info

Publication number: TW200934503A
Application number: TW098103224A
Authority: TW
Inventors: Shigeo Yamanoi; Kazuki Mori; Mitsuhiro Iwamoto; Atsuko Nakashima; Takeshi Honda; Masanori Izumi; Tsuneaki Ogata; Ryo Okuyama
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2008-01-31
Filing date: 2009-02-02
Publication date: 2009-08-16
Also published as: WO2009096503A1

Description

200934503 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明爲有關具有人SGLT1及/或SGLT2活性抑制作用之化合物。【先前技術】糖尿病爲以由胰島素作用不足之慢性高血糖狀態爲主要特徵之代謝疾病群。於糖尿病治療除飲食療法除運動療法之外’一起施行藥物療法，作爲糖尿病治療藥，使用改善胰島素抵抗性之雙胍劑或唾唑啶二酮劑、促進由胰臓沒〇細胞之胰島素分泌之磺醯脲劑或庫利尼得（glinide)系藥劑、抑制糖吸收之 α -葡糖酶抑制劑等。低雙胍劑有乳酸酸中毒、噻唑啶二酮劑有體重增加和浮腫、磺醯脲劑和庫利 - 尼得系藥劑有低血糖或由長期使用而2次無效、α-葡糖酶 _ 抑制劑有下痢之副作用等報告，殷望開發解決如此問題之新作用機制之抗糖尿病藥。近年進行腎臓中抑制糖再吸收來增加尿中之糖排泄，以降低血糖値之新機制之藥劑之硏究開發（參照例如非專利文 Ο 獻1等）。本藥劑呈示抑制腎臓近位尿細管存在之鈉依存性葡萄糖共輸送體 2(Sodium-dependent glucose cotransporter 2 :以下稱SGLT2)，來抑制由原尿之糖再吸收，增加向體外排泄糖而降低血糖値（參照例如非專利文獻2等）。由如此背景，抑制人SGLT2之化合物可期待增加尿中糖排泄量而使血糖値正常化，成爲對1型及2型糖尿病又伴隨高血糖引起之各種關連疾病有效之藥劑。又可期待藉增加糖之 200934503 排出以減少體內糖蓄積之抗肥胖效果。 —方面 SGLT 別的亞型 SGLTl(Sodium-dependent glucose cotransporter 1 :以下稱SGLT1)爲主要出現於小腸，作爲由食物向體內吸收糖（葡萄糖、半乳糖）之輸送體效用（參照例如非專利文獻3等）。於SGLT1先天缺損之人已知引起糖吸收不良（參照例如非專利文獻4等）。由如此知見，認爲抑制SGLT1之藥劑，可抑制.延遲由小腸之糖之吸收，而呈示食後過血糖抑制作用。又也可抑制糖之流入體內來 © 期待抗肥胖效果。由以上抑制人SGLT1及/或SGLT2活性之藥劑，可期待爲兼具增加尿中糖排泄作用和由小腸之糖吸收抑制作用之 * 強力1型及2型糖尿病治療藥、抗肥胖藥、伴隨高血糖引 . 起之各種關連疾病有效之藥劑。已知0-芳基糖苷化合物具有人SGLT2抑制作用（參照例如專利文獻1〜5等）。【專利文獻1】國際公開第01/68660號小冊 © 【專利文獻2】國際公開第02/28872號小冊【專利文獻3】國際公開第02/44192號小冊【專利文獻4】國際公開第02/64606號小冊【專利文獻5】國際公開第08/016132號小冊【非專利文獻 1】Clin. Invest·，Vol.79, pp. 1510-1515(1987) 【非專利文獻 2】J. Clin. Invest.，Vol.93，ρρ· 397- 404(1994) 200934503 【非專利文獻 3】Am J Clin Nutr. Vol.59(3 Suppl) pp.690S-698S(1994) 【非專利文獻 4 】Nature，Vol.350，pp.354-356 (1991) 【發明內容】 (發明欲解決之課題）但上述專利文獻1〜4皆對糖部分具有取代基之化合物全無記載，且如此化合物具有人SGLT1抑制作用則無記載也無暗示。一方面，於上述專利文獻5掲示糖部分具有取代基之化合物，也有SGLT1抑制作用之記載，但爲本案優先曰前申請、優先日後公開之專利文獻。故本發明以提供具有新穎構造、副作用低而優異之人 SGLT1及/或SGLT2抑制活性之化合物或其水合物，以這些爲有效成分含有之治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他要因之高血糖症、耐糖能不全 (impaired glucose tolerance: IGT)、糖尿病關連疾病（例如肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風等）或糖尿病倂發症（例如視網膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症、酮症等）之醫藥組成物爲目的。 (解決課題之手段）本發明提供： (1)—種如下式（I)化合物或其水合物， 200934503

(式中R1爲氫原子或羥基， R2爲氟原子或氯原子， R3爲可有鹵原子取代之甲基、可有鹵原子取代之乙基、環丙基、或可有鹵原子取代之甲氧基， R4爲氫原子或甲基， η爲1或2， m爲0或1，但R1爲氫原子時，R4爲氫原子，R1爲羥基時，R4爲甲基）〇 (2)—種如下式（II)化合物或其水合物，

[式中R1爲氫原子或羥基， R2爲氟原子或氯原子， R3爲可有鹵原子取代之甲基、可有鹵原子取代之乙基、環丙基、或可有鹵原子取代之甲氧基， R4爲氫原子或甲基， 200934503 η爲1或2， m爲0或1，但R1爲氫原子時，R4爲氫原子，R1爲羥基時，R4爲甲基 9 (但（甲）R1爲羥基，R2爲氟原子，m爲0，且η爲1時，R3 不爲甲基、乙基、環丙基或甲氧基， (乙）R1爲羥基，R2爲氯原子，m爲0，且η爲1時，R3不爲甲氧基，或 (丙）R1爲氫原子，R2爲氟原子或氯原子，m爲0，且η爲1 時，R3不爲甲氧基）] (3) 111爲羥基之前述（2)記載之化合物。 (4) R3爲可有鹵原子取代之甲基或可有鹵原子取代之甲氧基之前述（2)或（3)記載之化合物。 (5 )R4爲甲基之前述（2)〜（4)中任一項記載之化合物。 (6) n爲1之前述（2)〜（5)中任一項記載之化合物。 (7) 由3-氯-2-[4-(2-氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-(4-乙苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基- /8-D-葡庚哌喃糖苷、2-[4-(二氟甲氧基）苄基]-3-氟-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-/9 -D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基7-去氧-D-甘油基-yS-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-2-(3-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-点-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-(3-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基- 点-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-2-(3-氟-4-甲氧苄基）_5-(羥甲基）苯基7-去 200934503 氧-D-甘油基- /3-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-/S -D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-2-(2-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-/3-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-[4-(二氟甲氧基）苄基]-5-( 羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-2-[4-(2-氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-5-羥甲基·2-[(4-三氟甲氧基）苄基] 苯基7-去氧-D-甘油基-;3-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-5-羥甲 ❹ 基-2-(4-甲苄基）苯基 4-去氧-点-D-葡糖哌喃糖苷、3-氯-5-羥甲基_2_ (4-甲苄基）苯基 4-去氧- /S-D-葡糖哌喃糖苷、2-(4-乙苄基）-3-氟- 5-(羥甲基）苯基 4-去氧-点-D-葡糖哌喃糖 ' 苷、3-氯-2-(4-乙苄基）-5-(羥甲基）苯基 4-去氧l-D-葡糖 • 哌喃糖苷、2-(4-環丙苄基）-3-氟-5-(羥甲基）苯基 4-去氧· 泠-D-葡糖哌喃糖苷、3-氟-5-羥甲苯基7-去氧-D-甘油基-召-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-(4-乙基-3·氟苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-5-(2-羥 ❷ 乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲苄基）苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基7-去氧-D-甘油基-沒-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-5-(羥甲基）-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苄基]苯基7-去氧-D-甘油基-yS-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-(2-氟-4_甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基·泠-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2·(4-乙基-2-氟苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌 200934503 喃糖苷、3-氟-5-(羥甲基）·2-[(4-三氟甲基）苄基]苯基7-去氧-D-甘油基-召-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-5-(羥甲基）-2-[(4-三氟甲基）苄基]苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷、2-[4-(2,2-二氟乙基）苄基]-3-氟-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-石-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-[4-(2,2-二氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-々-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-2-(2-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷、及2-(4-乙基-2-氟苄基）-3-氟-5-( 羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-；8-D-葡庚哌喃糖苷而成之 0 群選擇之化合物或其水合物。 (8) —種醫藥組成物，係以前述（1)〜（7)中任一項之化合物或其水合物爲有效成分。 - (9) 抑制人SGLT1及/或人SGLT2活性之前述（8)記載之醫藥 . 組成物。 (10) 治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他要因之高血糖症、耐糖能不全、糖尿病關連疾病糖尿病倂發症之前述（8)或（9)記載之醫藥組成物。 Ο (11) 糖尿病關連疾病爲肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症或痛風、或糖尿病併發症爲視網膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症或酮症之前述（10)記載之醫藥組成物。 (12) 製造醫藥組成物之前述（1)〜（7)中任一項記載之化合物 -10- 200934503 或其水合物之使用。 (13) 醫藥組成物爲抑制人SGLT1及/或人SGLT2活性之組成物之前述（12)記載之使用》 (14) 醫藥組成物爲治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他要因之高血糖症、耐糖能不全、糖尿病關連疾病或糖尿病倂發症之組成物之前述（12)或（13)記載之使用。 (15) 糖尿病關連疾病爲肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、〇脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症或痛風、或糖尿病倂發症爲視網膜症、腎症、神經障礙、 ' 白內障、足壞疽、感染症或酮症之前述（14)記載之使用。 . (16)—種抑制人SGLT1及/或人SGLT2活性之方法，包括對哺乳動物投與治療有效量前述（1)〜（7)中任一項記載之化合物或其水合物。 (17) —種疾病之治療或預防方法，包括對哺乳動物投與治 ® 療有效量前述（1)〜（7)中任一項記載之化合物或其水合物〇 (18) 如前述（17)記載之方法，其中疾病爲1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他要因之高血糖症、耐糖能不全'糖尿病關連疾病或糖尿病倂發症。 (19) 如前述（18)記載之方法，其中糖尿病關連疾病爲肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗 -11 - 200934503 塞、動脈硬化症、高尿酸血症或痛風、或糖尿病倂發症爲視網膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症或酮症。 (20)哺乳動物爲人之前述（17)〜（19)中任一項記載之方法。 (發明之效果）依本發明可提供副作用低而優異之具有人SGLT1及/或 SGLT2抑制活性之化合物或其水合物。又依本發明可提供以這些化合物或其水合物爲有效成分含有之治療及/或預防 1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他要因之高〇血糖症、耐糖能不全、糖尿病關連疾病（例如肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈 - 硬化症、高尿酸血症、痛風等）或糖尿病倂發症（例如視網 . 膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症、酮症等）之醫藥組成物。【實施方式】 (實施發明之最佳形態） © 本說明書中，「鹵原子」乃指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。式（I)或（II)中R1、R2、R3、R4、η及m之適宜組合如表1 -12- 200934503 【表1】

No. R' Rz RJ R4 IK n 1 -OH -F -〇CHFz -CH3 0 1 2 -OH -F -CHjCH2F -ch3 0 1 3 -OH -F -ocf3 -ch3 0 1 4 -OH -F -chzcf3 -CH} 0 1 5 -OH -F -cf3 -CH, 0 1 6 -OH -F -〇CH3 -ch3 0 2 7 -OH -F -ch3 -ch3 1 1 8 -OH -F -OCHj -ch3 1 1 9 -OH -Cl -ch3 -ch3 0 1 10 -OH -Cl -ochf2 -ch3 0 1 11 -OH -Cl -cf3 -CH, 0 1 12 -OH -Cl -CHjCHjF -ch3 0 1 13 -OH -Cl -CH2CH3 -ch3 0 1 14 -OH -Cl -ch2cf3 -ch3 0 1 15 -OH -Cl -ch3 -ch3 0 2 16 -OH -Cl -och3 -ch3 0 2 17 -OH -Cl -ch3 -CHj 1 1 1 18 -OH -Cl -ch2ch3 -ch3 1 1 19 -OH -Cl -〇ch3 -CHj 1 1 20 -OH -F -ch3chf2 -ch3 0 21 -OH -Cl -CHjCHFj -CH3 0 1 22 -OH -F -CHjCHj -CH, 1 1 23 -H -F -環丙基 -H 0 1 24 -H -F -ch2ch3 -H 0 1 25 -H -F -ch3 -H 0 1 26 -H -Cl -CHj -H 0 1 27 -H -Cl -CHjCH3 -H 0 1

本說明書中「水合物」乃指本發明之化合物之藥學容許水合物。本發明之化合物於大氣中放置或再結晶，則有吸收水分、吸著水、或成爲水合物時，如此水合物也包含於本說明書中「水合物」》本發明之化合物因於其分子內有不對稱碳原子，故有光學異構物存在之這些異構物及這些異構物之混合物皆以單 -13- 200934503 一式，即式（I)或（II)表示。故本發明皆包含光學異構物及光學異構物之任意比例之混合物。本發明之化合物（I)或（II)可例如依後述A法製造。又A法及後述之B法〜D法中，各反應終了後，各反應之目的化合物可依常法由反應混合物採集。例如將反應混合物適宜中和，又若有不溶物存在時，濾除後，加水和如乙酸乙酯等不混和之有機溶劑，分離含有目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾燥後，蒸除溶劑而得。所得化合物必要時，可依常法，例如以矽膠柱層〇析分離·精製。更於A法及後述之B法〜D法中，作爲反應基質之化合物若具有胺基、羥基、羧基等抑制目的反應之基，則可視 · 必要而適宜地於這些基導入保護基及去除導入之保護基。 · 如此保護基只要爲通常使用之保護基則無特限，可爲例如 T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999 年，John Wiley & Sons, Inc. 等記載之保護基。如此保護基之導入反應及去除反應可依〇上述文獻記載之方法等常法施行。 -14- 200934503 Αϊέ

同或不同爲氫原子或保護基）。 A1工程爲製造化合物（2)之工程，於惰性溶劑中有鹸之存在下，將化合物（1)與三氯乙腈反應來施行。〇上述反應使用之惰性溶劑可爲例如鹵化烴類、醚類等’ 宜鹵化烴，尤宜二氯甲烷。上述反應所用鹼可爲例如有機胺類等，宜1,8 -二吖雙環 [5.4.0]-7-十一烯。反應溫度乃依原料化合物、鹼、惰性溶劑等而異，通常爲-20°C〜回流溫度，宜0°C〜室溫。反應時間乃原料化合物、鹼、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲15分〜48小時，宜30分〜5小時。 A2工程爲製造化合物（I)之工程，於惰性溶劑中有路易士 -15- 200934503 酸之存在下，將化合物（2)與化合物（3)反應後，依所望而去除R11、R12及R13所示保護基來施行。保護基之去除乃依其種類而異，如上述可依一般有機合成化學之技術中周知之方法，例如T. H. Greene, P. G.

Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999 年，John Wiley & Sons, Inc.等記載之方法等常法施行。將化合物（2)與化合物（3)反應時所用惰性溶劑可爲例如鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、腈類等，宜鹵化烴，尤宜二〇氯甲烷。上述反應所用路易士酸可爲例如三氟化硼-乙醚錯合物、三氟甲磺酸三甲基矽烷基等，宜三氟化硼-乙醚錯合物。 ‘ 反應溫度乃依原料化合物、路易士酸、惰性溶劑等而異 . ，通常爲-3(TC〜回流溫度，宜〇°C〜室溫。反應時間爲原料化合物、路易士酸、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲5分〜24小時，宜10分〜12小時。 A3工程爲製造化合物（4)之工程，於惰性溶劑中將化合物 Ο (1)與溴化氫乙酸反應來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如鹵化烴類等，宜二氯甲烷。反應溫度乃依原料化合物、惰性溶劑等而異，通常爲 0°C〜回流溫度’宜室溫。反應時間乃依原料化合物、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲5〜50小時’宜15〜35小時。 -16- 200934503 A4工程爲製造化合物（I)之工程，於惰性溶劑中有碳酸銀之存在下，將化合物（4)與化合物（3)反應後，依所望而去除R11、R12及R13所示保護基來施行。保護基之去除可與A2工程同樣施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、腈類等，宜鹵化烴，尤宜二氯甲烷。反應溫度依原料化合物、惰性溶劑等而異，通常爲0°C 〜回流溫度，宜室溫。 © 反應時間依原料化合物、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲5〜150小時，宜1〇〜50小時。 A法之原料化合物即化合物（1)可依例如下述B法、化合物（3)可依例如下述C法或〇法製造。

OR12 ⑹ (式中R1、R4、R11、R12及R"如前述、rm爲氫原子或保護基）。 -17- 200934503 B1工程爲製造化合物（1)之工程，可依去除R14所示保護基來施行。保護基之去除可與A2工程同樣施行。例如R14所示保護基爲苯甲醯基時，可於惰性溶劑中，將肼乙酸鹽作用來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如醯胺類等，宜二甲基甲醯胺。反應溫度依原料化合物、惰性溶劑等而異，通常爲0〜 50°C，宜室溫。反應時間乃依原料化合物、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲30分〜35小時，宜1〜24小時。 B2工程爲製造化合物（6)之工程，於惰性溶劑中有酸觸媒之存在下，將化合物（5)中之R14予以乙醯基化來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如羧酸類等，宜乙酸。上述反應所用酸觸媒宜無機酸，尤宜硫酸。反應溫度乃依原料化合物、酸觸媒、惰性溶劑等而異，通常爲0〜50°C，宜室溫。反應時間乃依原料化合物、.酸觸媒、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲3〜48小時，宜6〜24小時。 B3工程爲製造化合物（1)之工程，於惰性溶劑中，將化合物（6)與肼乙酸鹽反應來施行。本工程可與B1工程同樣施行。次就C法說明。下述流程中之化合物（14)爲化合物（3)中 η爲1之化合物。 200934503

C2工程

(式中R2、R3及m如前述）。

Cl工程爲製造化合物（9)之工程，於惰性溶劑中有鹼之存在下，將化合物（7)與化合物（8)反應，更添加觸媒量之三甲基矽烷基氰反應來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如鹵化烴類、烴類、芳香族烴類、醚類、腈類等，宜腈類，尤宜乙腈。上述反應所用鹼可爲例如有機胺類等，宜三乙胺。反應溫度依原料化合物、鹼、惰性溶劑等而異，通常爲 0°C〜回流溫度，宜室溫〜60°C。反應時間乃依原料化合物、鹼、惰性溶劑、反應溫度等 -19- 200934503 而異，通常爲10分〜12小時，宜2〜4小時。 C2工程爲製造化合物（10)之工程，可於惰性溶劑中，將化合物（9)與鹵化劑反應來施行。上述反應之第一階段鹵化反應所用惰性溶劑可爲例如鹵化碳類等，宜二氯甲烷。上述反應所用鹵化劑，當R2爲氟時，可爲例如二甲基胺基三氟化硫、2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑啶、氟化氫-吡啶等，宜二甲基胺基三氟化硫，當R2爲氯時，可爲例如草醯二氯、亞磺醯氯、氧氯化磷等，宜草醯二氯。 © 反應溫度依原料化合物、鹵化劑、惰性溶劑等而異，通常爲-30〜100°C，宜0°C〜室溫。反應時間依原料化合物、鹵化劑、惰性溶劑、反應溫度 ' 等而異，R2爲氟時，通常爲30分〜12小時，宜3小時， . R2爲氯時，通常爲30分〜24小時，宜1〜3小時。 C3工程爲製造化合物（11)之工程，於鹼性溶劑中，將化合物（10)與氧化劑反應來施行。上述反應所用鹼性溶劑可爲例如有機胺類等，宜N-甲基 ® 嗎啉。上述反應所用氧化劑可爲例如過錳酸或鉻酸等重金屬鹽、溴或碘等鹵素、2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌等，宜鹵素，尤宜碘。反應溫度依原料化合物、鹼性溶劑、氧化劑之種類等而異，通常爲0〜100°c，宜室溫。反應時間依原料化合物、鹼性溶劑、氧化劑、反應溫度 -20- 200934503 等而異，通常爲15分〜12小時，宜30分〜2小時。 C4工程爲製造化合物（12)之工程，於惰性溶劑中，將化合物（11)與還原劑反應來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如醚類、醇類等，宜醚類，尤宜四氫呋喃。上述反應所用還原劑可爲例如氫化硼鈉、氫化硼鋰等氫化硼鹼金屬、氫化鋁鋰、氫化鋰三乙醇鋁等氫化鋁化合物、氫化碲鈉等氫化試藥等，宜氫化鋁化合物，尤宜氫化鋁 © 鋰。反應溫度依原料化合物、還原劑、惰性溶劑等而異，通常爲-3 0°C〜回流溫度，宜0°C〜室溫。 ' 反應時間依原料化合物、還原劑、惰性溶劑、反應溫度 - 等而異，通常爲10分〜10小時，宜30分〜1小時。 C5工程爲製造化合物（13)之工程，於惰性溶劑中有雙（二丁基氯化錫）氧化物觸媒之存在下，化合物（12)與乙酸乙烯酯反應來施行。 ® 上述反應所用惰性溶劑可爲例如醚類等，宜四氫呋喃。反應溫度依原料化合物、惰性溶劑等而異，通常爲0〜 50°C，宜室溫〜35°C。反應時間依原料化合物、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲1〜100小時，宜24〜48小時》 C6工程爲製造化合物（14)之工程，於惰性溶劑中有酸或路易士酸之存在下，將化合物（13)與還原劑反應來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如鹵化烴類、烴類、芳香 -21- 200934503 族烴類、醚類、腈類等，宜腈類’尤宜乙腈。上述反應所用酸或路易士酸可爲例如三氟乙酸、三氟化硼-乙醚錯合物、氯化鋁等，宜三氟化硼-乙醚錯合物。上述反應所用還原劑可爲例如三烷基矽烷、氫化硼鹼金屬、氫化鋁化合物等，宜三烷基矽烷，尤宜三乙基矽烷。反應溫度依原料化合物、酸或路易士酸、還原劑、惰性溶劑等而異，通常爲-20〜50°C，宜0°C〜室溫。反應時間依原料化合物、酸或路易士酸、還原劑、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲30分〜10小時，宜1〜2 小時。最後就D法說明。下述流程中之化合物（22)爲化合物（3) 中η爲2之化合物》 200934503

1)4工程

❹ ❾ (式中R2、R3及m如前述）。 D1工程爲製造化合物（15)之工程，於惰性溶劑中有鹼之存在下，將化合物（14)與苄基化試藥反應來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如醯胺類等，宜二甲基甲酿胺。上述反應所用鹼可爲例如無機鹼類等，宜碳酸鉀。上述反應所用苄基化試藥可爲例如苄基鹵、芳基磺酸苄 -23- 200934503 酯、烷基磺酸苄酯等，宜苄基鹵，尤宜苄基溴。反應溫度依原料化合物、鹼、苄基化試藥、惰性溶劑等而異，通常爲0〜100°c，宜室溫。反應時間依原料化合物、鹼、苄基化試藥、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲30分〜48小時，宜2〜4小時。 D2工程爲製造化合物（16)之工程，於惰性溶劑中將化合物（15)與鹼反應來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如水、醇類等，宜醇類，尤宜甲醇。上述反應所用鹼可爲例如無機鹼類等，宜碳酸鉀。反應溫度依原料化合物、鹼、惰性溶劑等而異，通常爲 0°C〜回流溫度，宜室溫。反應時間依原料化合物、鹼、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲10分〜24小時，宜1〜18小時。 D3工程爲製造化合物（17)之工程，於惰性溶劑中，將化合物（16)與氧化劑反應來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如烴類、鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、酯類等，宜鹵化烴，尤宜氯仿。反應溫度依原料化合物、氧化劑、惰性溶劑等而異，通常爲0〜200°C，宜回流溫度。反應時間依原料化合物、氧化劑、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲30分〜48小時，宜2〜4小時。 D4工程爲製造化合物（18)之工程，於惰性溶劑中將磷鹽與鹼反應後，更與化合物（17)反應來施行。 200934503 上述反應所用惰性溶劑可爲例如醚類等，宜四氫呋喃》上述反應所用銹鹽可爲例如鹵化（甲氧甲基）三苯基鐃等，宜氯化（甲氧甲基）三苯基鐃。上述反應所用鹼可爲例如鹼金屬雙（三甲基矽烷基）醯胺類、鹼金屬二烷基醯胺類等，宜鹼金屬雙（三甲基矽烷基）醯胺，更宜雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰。反應溫度依原料化合物、錢鹽、驗、惰性溶劑等而異，通常爲-78°C〜回流溫度，宜0°C〜室溫。 © 反應時間依原料化合物、（甲氧甲基）鳞鹽、鹼、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲30分〜24小時，宜1〜2小時。 ' D5工程爲製造化合物（19)之工程，於惰性溶劑中有酸觸 . 媒存在下，將化合物（18)水解來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如醚類等，宜1，4-二噚烷〇上述反應所用酸觸媒可爲例如無機酸、芳基磺酸等，宜 © 無機酸，尤宜鹽酸。反應溫度依原料化合物、酸觸媒、惰性溶劑等而異，通常爲0°C〜回流溫度，宜室溫。反應時間依原料化合物、酸觸媒、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲5分〜10小時，宜10分〜1小時。 D6工程爲製造化合物（20)之工程，於惰性溶劑中將化合物（19)與還原劑反應來施行。上述反應所用惰性溶劑可爲例如醚類、醇類等，宜醇類 -25- 200934503 ，尤宜甲醇。上述反應所用還原劑可爲例如氫化硼鈉、氫化硼鋰等氫化硼鹼金屬、氫化鋁鋰、氫化鋰三乙醇鋁等氫化鋁化合物、氫化碲鈉等氫化試藥等，宜氫化硼鹼金屬，尤宜氫化硼鈉。反應溫度依原料化合物、還原劑、惰性溶劑等而異，通常爲-30°C〜回流溫度，宜0°C〜室溫。反應時間依原料化合物、還原劑、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲10分〜10小時，宜30分〜1小時。 D7工程爲製造化合物（21)之工程，R2爲氟時，可於惰性溶劑中有氫及金屬觸媒存在下，將化合物（20)接觸還原來施行。一方面，R2爲氯時，可於惰性溶劑中，將化合物 (20)與路易士酸反應來施行。上述反應所用惰性溶劑.爲R2爲氟時，可爲例如醚類、醇類等，宜醇類，尤宜甲醇，R2爲氯時，可爲例如腈類等，宜乙腈。 R2爲氟時，所用金屬觸媒可爲例如鉑、鈀、铑、鎳等金屬觸媒等，宜鈀觸媒，更宜鈀碳觸媒。 R2爲氯時，上述反應所用路易士酸可爲例如鹵化三烷基矽烷基等，宜三甲基矽烷基碘。反應溫度若R2爲氟時，可依原料化合物、金屬觸媒、惰性溶劑等而異，通常爲〇〜100°C，宜室溫，R2爲氯時’可依原料化合物、路易士酸、惰性溶劑等而異，通常爲〇〜 100°C，宜 40°C。 200934503 反應時間若R2爲氟時，可依原料化合物、金屬觸媒、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲10分〜24小時，宜30 分〜2小時，R2爲氯時，可依原料化合物、路易士酸、惰性溶劑、反應溫度等而異，通常爲30分〜24小時，宜1 〜3小時。 D8工程爲製造化合物（22)之工程，於惰性溶劑中有雙（二丁基氯化錫）氧化物觸媒之存在下，將化合物（21)與乙酸乙烯酯反應來施行，本工程可與C5工程中化合物（12)之一級 © 羥基以乙醯基保護之方法同樣施行。本發明之化合物可依上述方法製造之外，可由公知之化合物依後述實施例或該領域周知之方法（參照例如 ' Chem.Ber，71，1 938，1 843- 1 849、Carbohydr.Res·1 995，273,249- - 254、Bull.Chem.Soc.Jpn., 1 982,55,938-942 ' Bull.Chem.Soc.

Jpn·，1976,49,788-790 、 Or g. Lett., 2003,5,3419-34 2 1 、 Org. Biomol.Chem, 2003,1,767-77 1 ' J.Chem.Soc., 1 956,2 124-2126 、國際公開 02/064606 號小冊、Liebigs Ann.Chem,GE， © 1992,7,747-758 等）容易製造。本發明之化合物或其水合物副作用低且呈示優異之人 SGLT1及/或SGLT2抑制活性，作爲治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他要因之高血糖症、耐糖能不全、糖尿病關連疾病（例如肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風等）、或糖尿病倂發症（例如視網膜症、 -27- 200934503 腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症、酮症等）之醫藥組成物之有效成分有用。如此醫藥組成物可投與哺乳動物（例如人、馬、牛、豬，宜人）。其投與形態可爲例如由錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等之經口投與或注射劑或坐劑等之非經口投與。這些製劑可用賦形劑（例如乳糖、玉米澱粉、結晶纖維素、D-甘露糖醇、無水磷酸氫鈣、白糖等）、崩壞劑（例如玉米澱粉、羧甲醚纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、交聯 Q 羧甲醚纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉等）、結合劑（例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、玉米澱粉、甲基纖維素等）、滑澤劑（例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑 · 石、硬脂酸等）、流動化劑（例如輕質矽酸酐、滑石、含水 . 二氧化矽等）、被覆劑（例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯乙醛乙酸二乙胺酯、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯〇、乙基纖維素、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物RS等）、懸浮化劑（例如褐藻酸鈉、羧甲醚纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨酸酯80等）、乳化劑（例如單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等）、安定化劑（例如二丁基羥甲苯、生育酚、亞硫酸鹽等）、保存劑（例如對羥苯甲酸酯類等）、等張化劑（例如氯化鈉、甘油等）、嬌味劑（例如白糖、D-山梨糖醇、木糖醇、甘草、糖精鈉、阿斯巴甜、甜菊等）等添加劑而依該領域周知 -28- 200934503 之方法製造。本發明之化合物或其水合物之使用量依症狀、年齡等而異，經口投與時’可爲1日1〜2000mg’宜10〜400mg' 靜脈內投與時，可爲1日ο·1〜50〇mg’宜將1〜300m2對成人每日分1〜數回，宜依症狀而投與。 [實施例] (實施例1)3-氯-2-[4-(2-氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No. 12) Q (實施例la)4-(2-氟乙基）苯甲醯基氯將 4-(2-氟乙基）苯甲酸（6丨〇〇^.^^(1.(：1^111.，2005，13,77-78.)(1.8g、llmmol)溶解於二氯甲烷，於冰冷下加草醯氯 • (l_lmL、13mmol)及 N，N-二甲基甲醯胺（O.lmL、1.3mmol)， . 昇溫至室溫並攪拌3小時半。反應終了後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（2.1 g)無色油狀物質。 (實施例lb)4-[4-(2-氟乙基）苯甲醯基]-3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯 G 將3-羥基-5·氧環己-3-烯羧酸乙酯（EP1 57 1 148Al)(2.0g、 llmmol)及實施例1 a所得粗生成物（2.1 g、11 mmol)溶解於乙腈（20mL)，於冰冷下滴加三乙胺（4.6mL、33mmol)。10 分後確認反應終了，於此懸浮液加三甲基矽烷基氰（0.21 mL 、ljmmol)，於60°C攪拌2小時。將反應液冷却至室溫後 ’以乙酸乙酯（5〇mL)稀釋，以2M鹽酸（20mL)及飽和食鹽水（20mL ' 2回）順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（4.3g)。 -29- 200934503 (實施例lc)3-氯-4-[4-(2-氟乙基）苯甲醯基]-5-氧環己- 3-烯羧酸乙酯將實施例lb所得粗生成物（2.1g、6.5mmol)溶解於二氯甲烷（20mL)，於冰冷下順次加 2-甲基-2- 丁烯（2.8mL、 26mmol)、草醯二氯（0·83mL、9.8mmol)及 N，N-二甲基甲醯胺（O.lmL、0.13mmol)，昇溫至室溫並攪拌2小時。反應液冷却至室溫後，以二氯甲烷（20mL)稀釋，以飽和食鹽水 (20mL、2回）洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，於甲苯（10mL)共沸下減壓濃縮2回，得標題化合物之粗生成物（2.2g) » (實施例ld)3-氯-4-[4-(2-氟乙基）苯甲醯基]-5-羥苯甲酸乙酯將實施例lc所得粗生成物（2:2g、6.5mmol)溶解於N-甲基嗎啉（26mL)，加無水硫酸鈉（l.lg)及碘（2.0g、7.8mmol)，於室溫攪拌1小時。將暗褐色之懸浮液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯（50mL)稀釋後，以2M鹽酸（50mL、2回）、30%硫代硫酸鈉水溶液（20mL)及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（2.2g)。 (實施例 le)3-氯-2·{1-[4-(2-氟乙基）苯基]-1-羥甲基丨-5-( 羥甲基）苯酚將實施例Id所得粗生成物（2.2g、6.5mmol)溶解於四氫呋喃（65mL)，將氣相以氮取代後，於冰冷下少量添加氫化鋁鋰（l.Og、26mmol)。昇溫爲室溫並攪拌1小時，於冰冷下滴加水（lmL)而停止反應。混合物以乙酸乙酯（50mL)稀釋後 200934503 ，以2M鹽酸（20mL、2回）及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑’所得殘渣以 .矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、1:1、V/V)精製，得標題化合物（1.0g)。 (實施例If)乙酸3-氯·4-{ 1-[4-(2-氟乙基）苯基]-卜羥甲基 }-5·羥基苄酯將實施例le所得化合物（l.Og、3.2mm〇l)溶解於由乙酸乙烯酯（10mL)及二異丙醚（10mL)而成之溶液，加豬胰臓脂肪 © 酶（l.Og)。將此懸浮液於37t攪拌8小時，以矽藻土過濾，以乙酸乙酯（5mL、2回）洗淨。將所得濾液減壓濃縮，得標題化合物（l.lg)之粗生成物。 ' (實施例lg)乙酸3-氯-2-[4-(2-氟乙基）苄基]-5-羥基苄酯 • 將實施例If所得粗生成物（0.90g、2.5mmol)溶解於乙腈 (10mL)，於冰冷下加三乙基矽烷（1.2mL、7.6mmol)及三氟化硼-乙酸錯合物（0.47mL、3.8mmol)，於0°C攪拌1小時半。反應液以乙酸乙酯（20mL)稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶 W 液（l〇mL、2回）及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、5:1、V/V)精製，得標題化合物 (0_76g，但含20%程度之原料）。 (實施例lh)5-乙醯氧甲基-3-氯- 2·[4-(2-氟乙基）苄基]苯基 7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基-；3-〇-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-〇-甘油基-〇：，/5-0-葡庚哌喃糖苷（W〇2008/016132(PCT/JP2007/6523 1))(l_lg、1.8mmol) -31- 200934503 溶解於二氯甲烷（10mL)，於冰冷下加三氯乙腈（〇.50mL、 5.41mmol)及 1,8-二叱雙環[5.4.0]-7-十一嫌（7·5;ζ L、 0.05mmol)而攪拌1小時》此溶液以二氯甲烷（20mL)稀釋後，以飽和氯化銨水溶液（10mL)及飽和食鹽水（l〇mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。加甲苯 (2mL)而減壓下共沸，得相當之亞胺酸酯之粗生成物黃色非晶質。將此亞胺酸酯（1.36g、1.8mmol)及實施例lg所得粗生成物（0.66g、1.8mmol)溶解於二氯甲烷（5mL)，於冰冷下加三 © 氟化硼-乙醚錯合物（0.1 lmL、0.90mmol)，於（TC攪拌30分。於混合物加三乙胺（0.14mL、l.Ommol)使反應停止，以乙酸乙酯（20mL)稀釋後，以飽和氯化銨水溶液（10mL)及飽和 _ 食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減 - 壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物。 (實施例Π)3-氯-2-[4-(2-氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-万-D-葡庚哌喃糖苷將實施例lh所得粗生成物（1.8mmol)溶解於由四氫呋喃 Ο (6mL)及甲醇（6mL)而成之溶液，加2M氫氧化鈉水溶液 (6mL、12mmol) ’於室溫攪拌30分。於混合物加水（20mL) 後’以乙酸乙酯（20mL、3回）萃取，有機層以飽和食鹽水 (10mL)洗淨2回。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（二氯甲烷：甲醇、1〇: 1、 V/V)精製。所得固體溶解於乙酸乙酯：二異丙醚：己烷（1 :1: 2、V/V)後，冷却沈澱物。將此沈澱物回收，得標題 -32- 200934503 化合物（〇.19g)無色固體。 Ή NMR (500 MHz, CDCh) ： δ 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.91 (2H, dt, J = 22.9, 6.6 Hz), 3.32-3.45 (4H, m), 4.04-4.06 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.25 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.53 (2H, dt, J = 47.4, 6.6 Hz), 4.55 (2H, s), 4.93 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz); MS (FAB) m/z : 471 (M + H) + , 493 (M + Na)+。 © (實施例2)3-氯-2-(4-乙苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-点-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No. 13) (實施例2a)(2-氯-4,6-二羥苯基）（4-乙苯基）甲酮 ' 將1-氯-3,5-二甲氧基笨（8.11g、47.0mmol)溶解於甲苯 - (40mL)，加氯化鋁（6.26g、46.9mmol)及4-乙苯甲醯基氯 (6.89mL、47.0mmol)，於室溫攪拌15分後，於85°C攪拌3 小時。冷却爲室溫後，反應液於冰冷下加1N鹽酸水溶液 (300mL)»以甲苯（100mL)萃取後，以飽和食鹽水（l〇〇mL)洗 © 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以己烷洗淨，過濾而得固體之粗生成物（10.3g)。將所得粗生成物（10.3g)溶解於二氯甲烷（lOOmL)，冷却爲-78°C後，加lmol/L三溴化硼二氯甲烷溶液（l〇6mL、 106mmol)，於室溫攪拌 16小時。反應液於冰冷下加冰 (300g)。以二氯甲烷（lOOmL、2回）萃取後，以水（2〇〇mL)及飽和碳酸氫鈉溶液（200mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以二氯甲烷/己烷洗淨，過 -33- 200934503 濾而得標題化合物之粗生成物（7.53g)固體。 (實施例2b)5-氯-2,2-二甲基-4-(4-乙苯基）-4H-苯并[1,3]二腭英-7-醇將實施例2a所得粗生成物（1.59g、5.75mm〇l)溶解於甲醇 (15mL)，於冰冷下加氫化硼鈉（326mg、8.62mmol)，於室溫攪拌30分。冷却爲0°C後，加飽和氯化銨水溶液（lmL)，減壓蒸除溶劑。殘渣以乙酸乙酯（20mL)溶解，以飽和氯化銨水溶液（20mL)及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得粗生成物（1.17g)。〇將粗生成物（1.17g)溶解於丙酮（25mL)，加對甲苯磺酸一水合物（0.24g、1.26mmol)，於室溫攪拌14小時。以矽藻土過濾後，加適量之三乙胺，減壓蒸除溶劑。殘渣溶解於乙 — 酸乙酯（20mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL)及飽和食鹽 . 水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。最後以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜5: 1、V/V)精製，得非晶質狀之標題化合物（620mg)。 (實施例2c)5-氯-2,2-二甲基-4-(4-乙苯基）-4H-苯并[1，3]二 Ο 噚英-7-羧酸甲酯將實施例2b所得化合物（620mg、1.94mmol)溶解於二氯甲烷（10mL)，加吡啶（〇.235mL、2.91mmol)，冷却爲 0°C 後，加三氟甲磺酸酐（〇.390mL、2.32mmol)而攪拌20分。添加二氯甲烷（20mL)，以水（20mL、3回）洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。與甲苯共沸，得三氟甲磺酸酯體之粗生成物（790mg)。 •34- 200934503 將所得粗生成物（790mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（8mL) ，加甲醇（1.42mL、3 5.0mmol)、乙酸鈀（39mg、0.17mmol) ' 1,3-雙（二苯膦基）丙烷（72mg、0.17mmol)及三乙胺（4_86mL 、35.0mmol)，於一氧化碳大氣下55°C攪拌3小時。冷却爲室溫後，反應液以乙酸乙酯（60mL)稀釋，以lmol/L鹽酸水溶液（30mL)及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑》最後以矽膠驟層析（己烷 :乙酸乙酯、19: 1〜4: 1、V/V)精製，得油狀之標題化合 Ο 物（584mg)。 (實施例2d)3-氯-2-[1-(4-乙苯基）-1-甲氧甲基]-5-(羥甲基）苯酚 ' 將氫化鋰鋁（103mg、2.71mmol)溶解於四氫呋喃（3mL)，於 • 冰冷下加溶解於四氫呋喃溶液（4mL)之實施例2c所得化合物（651mg、1.80mmol)»反應液於室溫攪拌30分後，冷却爲〇°C後，順次加水（O.lmL)、5mol/L氫氧化鈉水溶液 (O.lmL)及水（0.3mL)，於室溫攪拌1小時，於室溫靜置14 ® 小時。以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，得油狀之醇體粗生成物（470mg)。所得粗生成物（470mg)溶解於甲醇（10mL)，加對甲苯磺酸 —水合物（130mg、0.68mmol)及水（lmL)，於 50°C 攪拌 3 小時。將反應液減壓下濃縮後，殘渣溶解於乙酸乙酯（20mL) ，以碳酸氫鈉水溶液（20mL)及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。最後以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、9: 1〜3: 2、V/V)精製，得油 -35- 200934503 狀之標題化合物（401mg)。 (實施例2e)乙酸3-氯-4-[l-(4-乙苯基）-1-甲氧甲基]-5-羥基苄酯將實施例2d所得化合物（401mg、1.31mmol)溶解於四氫呋喃（4mL)，加乙酸乙烯酯（4mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物 (144mg、0.26mmol)，於室溫攪拌72小時。減壓蒸除溶劑、最後以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜3: 1、 V/V)精製，得油狀之標題化合物（380mg)。 (實施例2f)乙酸3-氯-4-(4·乙苄基）-5-羥苄酯 © 將實施例2e所得化合物（380mg、1.09mm〇l)溶解於乙腈 (8mL)，冷却爲0°C後，加三乙基矽烷（0.520mL、3.26mmol) 及三氟化硼-乙醚錯合物（0.210mL、1.67mmol)，於室溫攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯（40mL)稀釋，以碳酸氫鈉水 . 溶液（40mL)及飽和食鹽水（40mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。最後以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜2: 1、V/V)精製，得標題化合物 (293mg)白色固體。〇 Ή NMR (400 MHz, CDCh) ： δ 1.20 (3Η, t, J = 7.7 Hz), 2.11 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.15 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.72 (1H, d，J = 1.6 Hz), 7.02 (1H，d，J = 1.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz); MS (El) m/z ： 318，320 (M)+。 (實施例2g)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-乙苄基）苯基7_去氧_ 2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基-冷-0-葡庚哌喃糖苷 -36- 200934503 將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-α , /3 -D-葡庚哌喃糖苷（722mg、1.18mmol)溶解於二氯甲烷（8mL)，冷却爲〇°C 後，加三氯乙腈（0.597mL、5.91mmol)及 1，8-二1^雙環[5.4.0]-7-~f 嫌（0.018mL、0.12mmol)，冰冷下攪拌 1 小時。反應液以乙酸乙酯（20mL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液 (20mL)及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。加甲苯（2mL)而減壓下共沸，得相當之亞胺酸酯黃色非晶質。 © 將實施例2f所得化合物（290mg、0.91mmol)及亞胺酸酯 (890mg、1.18mmol)溶解於二氯甲烷（8mL)，加分子篩4A(半井科技公司製，以下稱MS4A) »冰冷下滴加三氟化硼-乙醚 ' 錯合物（0.148mL、1.18mmol)，於冰冷下15分、次於室溫 - 攪拌15分。於反應液加飽和碳酸氫鈉（5mL)，以乙酸乙酯 (20mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水（20mL)及飽和食鹽水 (20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（850mg)。 ® (實施例2h)3-氯-2-(4-乙苄基）-5·(羥甲基）苯基7-去氧-D- 甘油基-D_葡庚哌喃糖苷將實施例2g所得粗生成物（850mg)溶解於甲醇/二氯甲烷 (16mL/4mL)，加碳酸鉀（1.63g、11.8mmol)，於室溫攪拌一晚。以矽藻土過濾而去除過剰之碳酸鉀後，加適量之乙酸來中和，減壓去除甲醇。殘渣溶解於乙酸乙酯（20mL)，以飽和碳酸氫鈉水（20mL)及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑》殘渣由己烷/乙 -37- 200934503 酸乙酯/甲醇固體化’得標題化合物（196mg)無色固體。 'H NMR (400 MHz, CDjOD) '· δ 1.17 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.36-3.38 (2H, m), 3.44-3.46 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 6.3, 3.5 Hz), 4.11 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.24 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.55 (2H, s), 4.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz); MS (FAB) m/z : 475 (M + Na)+。 (實施例3)2-[4-(二氟甲氧基）苄基]-3-氟-5-(羥甲基）苯基7- 〇去氧-D-甘油基- 葡庚哌喃糖苷（表1之No.l) (實施例3a)4-[4-(二氟甲氧基）苯甲醯基]-3-羥基-5-氧環己-3-嫌殘酸乙醋、使用3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯（2.0g、Ummol)及4-( . 二氟甲氧基）苯甲醯基氯（J.Org.Chem.USSR, 1 98 1,1470-1475.) (2.3g、1 lmmol)，仿實施例lb之方法，得標題化合物之粗生成物（3.3g)。 (實施例3b)4-[4-(二氟甲氧基）苯甲醯基]-3-氟-5-氧環己- Ο 3-烯羧酸乙酯將實施例3a所得粗生成物（1.6g、4.4mmol)溶解於二氯甲烷（10mL) ’於冰冷下加二乙基胺基三氟化硫（1.7mL、 13mm〇l) ’昇溫至室溫並攪拌5小時。反應液以乙酸乙酯 (30mL)稀釋，以飽和食鹽水（10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (20mL、2回）及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，.減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（ -38- 200934503 己烷：乙酸乙酯、3 : 1、V/V)精製，得標題化合物（1.5g)。 (實施例3c)4-[4-(二氟甲氧基）苯甲醯基]-3-氟-5-羥苯甲酸乙酯將實施例3b所得化合物（1.2g、3.4mmol)溶解於N-甲基嗎啉（15mL)，於室溫加無水硫酸鈉（1.2g)及碘（0.97g、 3.8mmol)，於室溫攪拌1小時。將暗褐色之懸浮液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯（50mL)稀釋後，以2M鹽酸（50mL、2 回）、30%硫代硫酸鈉水溶液（20mL)及飽和食鹽水（20mL)順〇次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（1.2g)。 (實施例3d)4-{l-[4-(二氟甲氧基）苯基]-1-羥甲基}-3-氟-5-' 羥苯甲酸乙酯將實施例3c所得粗生成物（1.5g、4.1mmol)溶解於乙醇 (20mL)，於冰冷下加氫化硼鈉（0.31g、8.2mmol)。昇溫爲室溫並攪拌2小時，冰冷下滴加飽和氯化銨水溶液（lmL)來停止反應。混合物以乙酸乙酯（50mL)稀釋後，以飽和碳酸氫鈉（20mL、2回）及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（己烷··乙酸乙酯、3 : 1、V/V)精製，得標題化合物 (0.82g)無色固體。 (實施例3e)4-[4-(二氟甲氧基）苄基]-3-氟-5-羥苯甲酸乙醋將實施例3d所得化合物（0.82g、2.3mmol)溶解於乙醇 (8mL)，於溶液中吹入氮並攪拌10分。於此溶液氮氣流下加2M鹽酸（0.57mL、l.lmmol)及10%銷碳觸媒（含水〇.5g) -39- 200934503 ，將氣相以氫取代後，於室溫攪拌6小時。混合物以矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（0.76g) 無色固體。 (實施例3f)2-[4-(二氟甲氧基）苄基]-3-氟-5-(羥甲基）苯酚將實施例3e所得粗生成物（0.76g、2.2mm〇l)溶解於四氫呋喃（10mL)，將氣相以氮取代後，冰冷下分少量添加氫化鋁鋰（0.25g、6.6mmol)。昇溫爲室溫並攪拌1小時，冰冷下滴加水（lmL)來停止反應。將混合物以乙酸乙酯（30mL)稀釋後，以2M鹽酸（10mL、2回）及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨 © 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（〇.65g)無色固體。 (實施例3g)乙酸4-[4-(二氟甲氧基）苄基]-3-氟-5-羥基苄 ' 酯 - 將實施例3f所得粗生成物（0.65g、2.2mmol)溶解於乙酸乙烯酯（5mL)及二異丙醚（5mL)而成之溶液，加豬胰臓脂肪酶（l.Og)。此懸浮液於37°C攪拌8小時，懸浮液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯（5mL、2回）洗淨。將所得濾液減壓濃縮 © ，殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、4: 1、V/V)精製，得標題化合物（0.75g、定量）微黃色固體。 Ή NMR (500 MHz, CDCh) ： δ 2.1 1 (3Η, s), 3.98 (2Η, s), 5.00 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 74.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (2H, d, J =7.3 Hz); MS (FAB) m/z ： 340 (M)+。 -40- 200934503 (實施例3h)5-乙醯氧甲基-2-[4-(二氟甲氧基）苄基]_3_氟苯基 7-去氧- 2,3,4,6 -四-0-苯甲酿基-D-甘油基-yS -D-葡庚峨喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲酿基-〇-甘油基-〇；，泠-〇-葡庚哌喃糖苷（0.37g、0.60mmol)溶解於二氯甲院（4mL)，使用三氯乙腈（0.18mL、1.8mmol)及 1,8-二吖雙環[5·4·0]-7-Η--烧 (2.7/zL、0.018mmol)，與實施例lh同樣之方法，得調製亞胺酸酯。將所得亞胺酸酯（0.45g、0.60mmol)、實施例3g 所得化合物（0.20g、0.60mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物 O (3 7// L、0.3 0mmol)，與實施例lh同樣之方法，得含標題化合物之混合物。 (實施例3i)2-[4-(二氟甲氧基）苄基]-3-氟-5-(羥甲基）苯基 ' 7-去氧-D-甘油基·;S -D-葡庚哌喃糖苷 • 將實施例3h所得混合物（0.60mmol)溶解於四氫呋喃（2mL) 及甲醇（2mL)而成之溶液，加2M氫氧化鈉水溶液（2mL、 4mmol)，於室溫搜伴30分。於混合物加水（10mL)後，以乙酸乙酯（20mL、3回）萃取，有機層以飽和食鹽水（l〇mL)洗 ® 淨2回。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑’所得殘渣以矽膠驟層析（二氯甲烷：甲醇、10: 1、v/v)精製，得標題化合物（O.llg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDsOD) ： <5 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.36-3.51 (4H, m), 4.00 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.06-4.07 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.55 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.71 (1H, t, J = 74.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.6 -41 - 200934503

Hz); MS (FAB) m/z ： 497 (M + Na)+。 (實施例4)3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基7-去氧-D-甘油基-yS -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.9) (實施例4a)3-羥基-4-(4-甲苯甲醯基）-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯將3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯（3.0g、16.3mmol)溶解於乙腈（50mL)，加三乙胺（6.8mL、48.8mmol)及對甲苄醯氯 (2.26mL、17.1 mmol)，於室溫攪拌10分。更添加三甲基矽烷基氰（2 60 μ L、1.9 5mmol)，於60°C攪拌2小時。減壓蒸〇除溶劑後，殘渣溶解於乙酸乙酯（30mL)，以1M鹽酸 (10mL)及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙 · 酸乙酯、3 : 1、V/V)精製，得標題化合物（3.47g)褐色油狀 . 物質。 (實施例4b)3-氯-4-(4-甲苯甲醯基）-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯將實施例4a所得化合物（l.Og、3.3mmol)溶解於二氯甲烷 (10mL)’於冰冷下加草酿一氯（300/zL、3.5mmol)、2 -甲基- Ci 2-丁烯（1.4mL、13.2mmol)及 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（l〇〇；zL、 1.29mmol) ’於室溫攪拌2小時。於反應液加蒸餾水（5mL) ，以二氯甲烷（10mL)稀釋’以蒸餾水（lOmL、2回）及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加甲苯（10mL)，減壓蒸除溶劑2回，得標題化合物之粗生成物（1.2g)褐色油狀物質。 (實施例4c)3-氯·5·羥基- 4-(4-甲苯甲醯基）苯甲酸乙酯 -42- 200934503 於實施例4b所得粗生成物（1.2g)加N-甲基嗎啉（10mL)及碘（1.68g、6.6mmol)，於室溫攪拌2小時。以矽藻土過濾後，以甲苯（lOmL)稀釋，以亞硫酸鈉水溶液（10mL)及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、5: 1〜 4 ·· 1〜3 : 1、V/V)精製，得標題化合物（0.77g)黃色固體。 (實施例4d)3-氯-5-羥基-4-Π-羥基-1-(4-甲苯基）甲基]苯甲酸乙酯 ❹ 將實施例4c所得化合物（0.77g、2.4mmol)溶解於甲醇 (6mL)及四氫呋喃（lmL)而成之溶液，於冰冷下加氫化硼鈉 (137mg、3.6mmol)，於0°C攪拌1小時。於冰冷下反應液 ' 加飽和氯化銨水溶液（5mL)，減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶 - 解於乙酸乙酯（10mL)，以飽和氯化銨水溶液（5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL)及飽和食鹽水（5mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、6: 1〜5: 1、V/V)精製，得標題化合 ® 物（0.57g)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDCh) ： δ 1.38 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.97 (1H, brs), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.47 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H，s)，7.56 (1H，s)，9.15 (1H，brs)。 (實施例4e)5-氯-2,2-二甲基-4-(4-甲苯基）-4H-苯并[1，3]二噚英-7-羧酸乙酯將實施例4d所得化合物（〇.57g、1.8mmol)溶解於丙酮 -43- 200934503 (6mL) ’於-10°C加三氟化硼-乙醚錯合物（22〇 μ L、18mmol) ，徐徐昇溫至〇°C並攪拌3小時。於冰冷下反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL)，以乙酸乙酯（20mL)稀釋，以飽和食鹽水（10mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、1〇: 1、 V/V)精製，得標題化合物（〇.65g、定量）無色油狀物質。 (實施例4f)5-氯-2,2-二甲基-4-(4-甲苯基）-411-苯并[1，3]二嗶英-7-基甲醇將實施例4e所得化合物（〇.65g、1.8mmol)溶解於四氫呋〇喃（10mL) ’於冰冷下加氫化鋁鋰（ιοί mg、2.7mmol)，於室溫攪拌2小時。於冰冷下反應液加蒸餾水（5mL)，以乙酸乙酯（10mL)稀釋，以2M鹽酸（10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶 · 液（10mL)及飽和食鹽水（l〇mL)順次洗淨。有機層以無水硫 -酸鈉乾燥後’減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物 (0.55g)無色固體。 (實施例4g)乙酸5-氯-2,2-二甲基-4-(4-甲苯基）-4H-苯并 [1,3]二曙英-7-基甲酯〇將實施例4f所得粗生成物（〇.55g、1.8mmol)溶解於二氯甲烷（7mL)，於冰冷下加乙酸酐（200 v L、2.1 mmol)、吡啶 (350//L、3_5mmol)及 4-二甲基胺基卩比淀（65mg、0.5mmol) ，於室溫攪拌20小時。反應液以乙酸乙酯（15mL)稀釋，以 2M鹽酸（10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)及飽和食鹽水 (10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（0.65g)無色油狀物質。 -44 - 200934503 (實施例4h)乙酸3-氯-5-羥基-4-(4-甲苄基）苄酯將實施例4g所得粗生成物（0.65g、1.8mmol)溶解於乙腈 (7mL)，於冰冷下加三乙基砂垸（85〇/zL、5.3mmol)及二氟化硼-乙醚錯合物（340 /z L、2.7mmol)，於（TC攪拌1小時。於冰冷下反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL)，以乙酸乙酯（10mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、8: 1〜6 〇 : 1〜4 : 1、V/V)精製，得標題化合物（376mg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDCh) ： δ 2.12 (3Η, s), 2.30 (3Η, s), ) 4.14 (2H, s), 4.93 (1H, s), 5.00 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.02 ' (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz); • MS (El) m/z ： 304 (M)+。 (實施例4i)5-乙醯氧甲基-3-氯-(4-甲苄基）苯基7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基-/3-〇-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-〇-苯甲醯基-0-甘油基-0-葡庚哌喃 © 糖苷（W02008/0161 32(PCT/JP2007/6523 1 ))(240mg 、 0.39mmol)溶解於二氯甲烷（5mL)，於冰冷下加三氯乙腈 (120#L、l_20mmol)及 1,8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一烯（6/zL 、0.04mmol)，於0°C攪拌1小時。反應液以二氯甲烷 (10mL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液（5mL)及飽和食鹽水 (5mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得相當之亞胺酸酯之粗生成物黃色非晶質。將所得亞胺酸酯溶解於二氯甲烷（5mL)，於冰冷下加實施 -45- 200934503 例4h所得化合物（l〇〇mg、0.33mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（5 0/z L、0.3 9mmol)，於0°C攪拌2小時。於反應液加三乙胺（100//L、0.72mmol)後，以乙酸乙酯（10mL)稀釋，以飽和食鹽水（10mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（350mg)。 (實施例4j)3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷將實施例4丨所得粗生成物（35〇1112、0.33111111〇1)溶解於四氫呋喃（lmL)及甲醇（4mL)而成之溶液，加碳酸鈉（46mg、 © O.3 3mmol)，於室溫攪拌2小時。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣溶解於乙酸乙酯（10mL)，以飽和氯化銨水溶液（l〇mL)及飽和食鹽水（5 mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱驟層析（二氯甲烷：甲醇、 . 20 : 1〜15 : 1〜10 : 1、V/V)精製，得標題化合物（76mg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.21 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 2.25 (3H, s), 3.37-3.38 (2H, m), 3.43-3.45 (2H, m), 4.05 〇 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 3.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.23 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.55 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.00 (2H, d，J = 7.9 Hz), 7.09-7.12 (4H, m); MS (FAB) m/z : 43 8 (M + Na)+。 (實施例5)3-氟-2-(3-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.7) (實施例5a)4-(3-氟-4-甲苯甲酿基）-3-羥基-5-氧環己-3-烯 -46- 200934503 羧酸乙酯將3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯（〇.35g、1.9mmol)溶解於乙腈（4mL)，使用三乙胺（0.79mL、5.7mmol)、3-氟-4-甲苯甲醯基氯（厂]^£1.(：}^111.，：1997,40,2064-2084.)(0.33£、1.9111111〇1)及三甲基矽烷基氰（0.030mL、0.23mmol)，仿實施例lb同樣之方法，得粗生成物。此粗生成物以矽膠柱驟層析（二氯甲烷 :甲醇、10 : 1、V/V)精製，得標題化合物（〇.61g)。 (實施例5b)4-(3-氟-4-甲苯甲醯基）·3-氟-5-氧環己-3-烯羧〇酸乙酯將實施例5a所得化合物（0.61g、1.9mmol)溶解於二氯甲院（8mL)，使用二乙基胺基三氟化硫（〇.75mL、5.7mmol)， ' 與實施例3b同樣之方法，得標題化合物（〇.31g)。 (實施例5c)4-(3·氟-4-甲苯甲醯基）-3-氟-5-羥苯甲酸乙酯將實施例5b所得化合物（0.31g、0.96mmol)溶解於乙腈 (3mL)，於冰冷下加三乙胺（〇.40mL、2.9mmol)及三甲基矽烷基碘（0.34mL、2.4mmol)，於室溫攪拌2小時。反應終了 W 後，於冰冷下反應液以甲苯（10mL)稀釋，以磷酸緩衝溶液 (pH7、5mL)洗淨2回。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑’所得殘渣以甲苯（10mL)稀釋。於此溶液加矽膠（關東化學公司製、砂膠60(球狀）、40〜l〇〇//m、lg)，於室溫攪拌1小時。此混合物以矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑，加乙醇（10mL)及碳酸鉀（0.41g、3.0mmol)，於50t攪拌1小時。反應液冷却至室溫後，以乙酸乙酯（2〇mL)稀釋，以iM 鹽酸（10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL)及飽和食鹽水 -47- 200934503 (5mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、3: 1、 V/V)精製，得標題化合物（〇.l7g)。 (實施例5d)3-氟-2-[1-(3-氟-4-甲苯基）-1-羥甲基]-5-(羥甲基）苯酚將實施例5c所得化合物（〇.17g、0.53mmol)溶解於四氫呋喃（5mL)，使用氫化鋁鋰（60mg、1.6mmol)，與實施例le同樣之方法，得標題化合物（0.13g)粗生成物。 (實施例5e)乙酸3-氟-4-[l-(3-氟-4-甲苯基）·1-羥甲基]-5- 〇羥基苄酯將實施例5d所得粗生成物（0.13g、0.46mmol)溶解於由乙酸乙烯酯（3mL)及二異丙醚（3mL)而成之溶液，加豬胰臓脂肪酶（0.13g)，於室溫攪拌2日。反應終了後，混合物以矽 . 藻土過濾，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱驟層析（己烷 :乙酸乙酯、4 : 1、V/V)精製，得標題化合物（〇.12g)。 (實施例5f)乙酸3-氟-4-(3·氟-4-甲苄基）-5-羥苄酯將實施例5e所得化合物（0.12g、0.37mmol)溶解於乙腈 ❹ (3mL)，於-40°C加三乙基砂院（0.18mL、l.lmmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（7 0//L、0.5 6mmol)，昇溫至室溫並攪拌1 小時。反應終了後，冰冷下於反應液加三乙胺（0.15mL、 l.lmmol)，以乙酸乙酯（l〇mL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液 (5mL)及飽和食鹽水（5mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑’所得殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、5 : 1、V/V)精製，得油狀之標題化合物（85mg) » -48- 200934503 Ή NMR (500 MHz, CDCh) ： δ 2.12 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.96 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.91-6.97 (2H, m), 7.07 (1H, m); MS (El) m/z ： 306 (M)+。 (實施例5g)5-乙酿氧甲基-3-氣- 2- (3 -氣-4-甲节基）苯基7_ 去氧^^/^四…-苯甲醯基^-甘油基-石^-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D·甘油基-α，冷-D_葡庚峨喃糖苷（0.37£、0.6〇111111〇1)溶解於二氯甲院（41111^)，使用三〇氯乙腈（0.18mL、1.8mmol)及 1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-~|--烯 (2.7#L、0.018mmol)，與實施例lh同樣之方法，得調製亞胺酸酯。使用此亞胺酸酯（0.45g、0.60mmol)、實施例5f ' 所得化合物（85mg、0.28mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物 - (37从L、0.30mmol) ’與實施例lh同樣之方法，得含標題化合物之混合物。 (實施例5h)3-氟-2-(3_氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷 Ο 將實施例5g所得混合物（0.28mmol)溶解於四氫呋喃（2mL) 及甲醇（lmL)而成之溶液，加2M氫氧化鈉水溶液（2mL、 4mmol)，依實施例之方法，得標題化合物（84mg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CD3〇D) ： <5 1.20 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.17 (3H, s), 3.38-3.47 (4H, m), 3.97 (1H, d, J = 14 Hz), 4.03-4.05 (1H, m)，4.05 (1H, d，J 二 14 Hz), 4.56 (2H，s)， 4.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.91(1H, -49- 200934503 d, J = 11 Hz), 6.96-7.06 (3H, m); MS (FAB) m/z ： 441 (M + H) + , 463 (M + Na)+。 (實施例6)3-氯-2-(3-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No. 17) (實施例6a)3-氟-4-甲苯甲醯基氯使用3-氟-4-甲基苯甲酸（880mg、5.71mmol)、草醯二氯 (0.50mL、5.71mmol)、觸媒量之N，N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃（10mL)，與實施例la同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（950mg)無色油狀物質。〇 (實施例6b)4-(3-氟-4-甲苯甲醯基）-3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯使用3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯（950mg、5.16mmol) · 、實施例6a所得粗生成物（950mg、llmmol)、乙腈（10mL) 、三乙胺（2.27mL、1.63mmol)及三甲基矽烷基氰（0.087mL 、0.65mmol)，與實施例lb同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（1.65g)。 (實施例6c)3-氯-4-(3-氟-4-甲苯甲醯基）-5-氧環己-3-烯羧 © 酸乙酯使用實施例6b所得粗生成物（1.65g、5.15mmol)、二氯甲烷（20mL)、2-甲基-2-丁烯（2.19mL、20.6mmol)、草醯二氯 (0.46mL、5.36mmol)及觸媒量之N，N-二甲基甲醯胺，與實施例lc同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（1.75g)。 (實施例6d)3-氯-4-(3-氟-4-甲苯甲醯基）-5-羥苯甲酸乙酯使用實施例6c所得粗生成物（1.75g、5.15mmol)、N-甲基 -50- 200934503 嗎啉（20mL)、無水硫酸納（14.6g)及确（1.43g、5.63mmol)，仿實施例Id同樣之方法，得標題化合物之粗生成物。次以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜3: 1、V/V)精製，得非晶質狀之標題化合物（1.28g)。 (實施例6e)5-氯-2,2-二甲基-4-(3-氟-4-甲苯基）-4^1-苯并 [1,3]二噚英-7-苯甲酸乙酯使用實施例6d所得化合物（1.28g、3.80mmol)、甲醇 (12mL)及氫化硼鈉（290mg、7.67mmol)，仿實施例2b同樣 © 之方法，得二醇體粗生成物（1.28g)。將冷却爲-10°C之三氟化硼-乙醚錯合物（0.475mL、3.78mmol)溶解於丙酮（10mL)，徐徐加將二醇體粗生成物（1.28g)溶解之丙酮溶液（15mL)。 _ 其後以1小時將反應液昇溫至10°C。於反應液加乙酸乙酯 (50mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液（30mL)及飽和食鹽水 (30mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。最後以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜5: 1 、V/V)精製，得油狀之標題化合物（964mg)。 ❹ (實施例6〇5-氯-2,2-二甲基-4-(3-氟-4-甲苯基）-411-苯并 [1，3]二噚英-7-基甲醇使用實施例6e所得化合物（960mg、2.53mmol)、氫化鋰鋁 (961^、2.5 3111111〇1)及四氫呋喃（511^)，仿實施例20同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（860mg)非晶質。 (實施例6g)乙酸5-氯-2,2-二甲基-4-(3-氟-4-甲苯基）-4H-苯并[1,3]二曙英-7-基甲酯將實施例6f所得粗生成物（860mg)溶解於吡啶（8.6mL) ’ -51- 200934503 冰冷下加乙酸酐（2.2mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液加甲醇（2.2mL)，攪拌15分後，加乙酸乙酯（40mL)，以30% 檸檬酸水溶液（10mL、2回）、飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL) 及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。最後以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、 19 : 1〜3 : 1、V/V)精製，得油狀之標題化合物（900mg)。 (實施例6h)乙酸3-氯-4-(3-氟-4-甲苄基）-5-羥苄酯使用實施例 6f所得化合物（900mg、2.38mmol)、乙腈 (151111〇、三乙基砂院（1.14111；1、7.09111111〇1)及氟化硼-乙醚錯合物（0.450mL、3.58mmol)，仿實施例2f同樣之方法，得標題化合物（631mg)無色固體。 'H NMR (500 MHz, CDCh) ： δ 2.11 (3Η, s), 2.21 (3H, s), 4.12 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.28 (1H, brs), 6.71 (1H, s), 6.89 (1H, d，J = 10.8 Hz), 6.94 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.01 (ih, s)， 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz); MS (FAB) m/z ： 345 (M + Na)+。 (實施例6i)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(3-氟-4-甲苄基）苯基7_ 去氧-2,3,4,6-四-〇-苯甲醯基-0-甘油基-沒-0-葡庚峨喃糖有：使用7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-α，沒_D •葡庚哌喃糖苷（250mg、0.41mmol)、二氯甲烷（4mL)、三氯乙腈（0.210mL、2.08mmol)及 1，8-二吖雙環[5.4.0]-7-十—稀 (6//L、0.04mmol)’仿實施例2g同樣之方法，調製亞胺酸酯。將所得亞胺酸酯（309mg)、實施例6h所得化合牧j (lOOmg、0.41mmol)、二氯甲烷（4mL)、MS4A 及三氟化棚 200934503 乙醚錯合物（0.051 mL、0.41 mmol)，仿實施例2g同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（280mg)。 (實施例6j)3-氯-2-(3-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷將實施例6i所得粗生成物（280mg)、甲醇/二氯甲烷 (8mL/2mL)及碳酸鉀（566mg、4.10mmol)，仿實施例2h同樣之方法，得標題化合物（76mg)無色固體。但固體化爲以己烷/乙酸乙酯施行。 O [H NMR (500 MHz, CD3〇D) ： δ 1.21 (3Η，d，J = 6.3 Ηζ)， 2.18 (3H, s), 3.35-3.41 (2H, m), 3.44-3.46 (2H, m), 4.03- 4.08 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = ' 15.0 Hz), 4.56 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, • d, J = 11·2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (1H, t，J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, s), 7.14 (1H, s); MS (FAB) m/z ： 479 (M + Na)+。 (實施例7)3-氟-2-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去 ® 氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.8) (實施例7a)3,5-二氟-4-[1-(3-氟-4-甲氧苯基）-1-羥甲基]苄腈將二異丙胺（1.20mL、8.49mmol)溶解於四氫呋喃（7mL)，冰冷下滴加正丁基鋰（2.60mL、7.19mmol、2.77M正己烷溶液）。於同溫度攪拌10分後，冷却爲-78t，於反應液徐徐滴加溶解3,5-二氟苄腈（l.OOg、7.19mmol)之四氫呋喃溶液 (5mL)。於同溫度攪拌1小時後，於反應液徐徐滴加溶解 -53- 200934503 3 -氟-4-甲氧基节酸（l.iig、7.20mmol)之四氫呋喃溶液（5mL) ’於同溫度攪拌2小時。昇溫至-20°C後，於反應液加 0.5M鹽酸來停止反應。反應液以乙酸乙酯（60mL)稀釋，以水（30mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、3: 1〜2: 1、V/V)精製，得油狀之標題化合物（1.59g)。 (實施例7b)3,5-二氟-4-(3-氟-4-甲氧苄基）苄腈將實施例7a所得化合物（1.59g、5.42mmo 1)溶解於乙腈〇 (16mL)’冰冷下加三乙基砂院（2.6mL、16mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（l.OmL、7.9mmol)。於室溫攪拌2小時半後，於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液來停止反應。反應液以 · 乙酸乙酯（60mL)稀釋、有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 . 蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠驟層析（己烷··乙酸乙酯、9 : 1 〜2 : 1、V/V)精製，得標題化合物（l.〇5g)無色固體。 (實施例7c)3-苄氧基-5-氟-4-(3-氟-4-甲氧苄基）苄腈將實施例7b所得化合物（1.05g、3.79mmol)及苄醇（0.53g Ο 、4.9mmol)溶解於1^，1^-二甲基甲醯胺（111111〇，冰冷下加氫化鈉（63%、0.22g、5.7mmol)。同溫度攪拌2小時後，於反應液滴加2M鹽酸來停止反應。反應液以乙酸乙酯（100mL) 稀釋，以水（50mL、2回）洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、4 : 1〜2 : 1、V/V)精製，得含標題化合物之混合物 (1.05g) 〇 -54- 200934503 (實施例7d)3-苄氧基-5-氟-4-(3-氟-4-甲氧苄基）苯甲酸將實施例7c所得混合物（l,〇4g、2.85mmol)溶解於乙醇 (14.5mL)，於室溫加5M氫氧化鈉水溶液（2.9mL、15mmol) 。加熱回流條件下攪拌2小時後，冷却至室溫，於反應液加2M鹽酸（8mL)(pH=l)。濾取析出之固體，以水洗淨後，減壓下乾燥，得含標題化合物之混合物。 (實施例7e) 3-氟-4-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-羥基苯甲酸將實施例7d所得混合物（2.85mmol)溶解於由四氫呋喃 O UOmL)及甲醇（10mL)而成之溶液，攪拌並予以氮取代。於反應液加10%鈀碳觸媒（含水、0.20g)，將氣相予以氫取代後’於室溫攪拌40分。混合物以膜濾器過濾而去除觸媒 " 後，減壓蒸除溶劑，得含標題化合物之混合物（0.90g)無色 • 固體。 (實施例7f) 3-氟-2-(3-氟-4-甲氧节基）-5-(經甲基）苯酣將氫化銘鋰（0.27g、7.1 mmol)懸浮於四氫呋喃（2mL)，冰冷下滴加溶解實施例7e所得混合物（〇.90g、2.85mmol)之四 ® 氫呋喃溶液（28mL)。於50°C攪拌2小時後，冰冷下於反應液滴加水及2M鹽酸來停止反應。反應液以乙酸乙醋 (60mL)稀釋，以飽和食鹽水（20mL、2回）洗淨後，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑所得殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、1 : 1、V/V)精製，得標題化合物（〇 61g) 無色固體。 (實施例7g)乙酸3 -氟- 4- (3 -氟-4 -甲氧苄基）-5 -羥苄醋將實施例7f所得化合物（0.60g、2.14mmol)溶解於四氫呋 -55- 200934503 喃（3mL)，加乙酸乙烯酯（3mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物 (0.35g、〇.6 3mmol)，於室溫攪拌3日。減壓蒸除溶劑，以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、2: 1〜1: 1、V/V)精製，得標題化合物（CK69g)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDCh) ： δ 2.11 (3Η, s), 3.85 (3Η, s), 3.93 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.60 (1H, brs), 6.69 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 1.4 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.97-7.03 (2H, m); MS (FAB) m/z ： 322 (M)+。 (實施例7h)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(3-氟-4-甲氧苄基）苯基7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-yS -D-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基^,冷-0-葡庚哌喃糖苷（0.68g、l.lmmol)、二氯甲院（14mL)、三氯乙腈 (0.34mL、3.4mmol)及 1,8-二吖雙環[5·4.0]-7-十一烯（15//L 、O.lOmmol)，仿實施例lh同樣之方法，調製亞胺酸酯。將所得亞胺酸酯（l.lmmol)、實施例7g所得化合物（300mg 、0.931mmol)、二氯甲烷（5mL)及三氟化硼-乙醚錯合物 (60/z L、0.47mmol)，仿實施例lh同樣之方法，得標題化合物之粗生成物。 (實施例7i)3-氟-2-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷將實施例7h所得粗生成物溶解於由四氫呋喃（2mL)及甲醇（6mL)而成之溶液，於室溫加將甲醇鈉（28%甲醇溶液、 0.3 62、1.91!1111〇1)溶解之甲醇溶液（311^)，靜置終夜。冰冷 200934503 下於反應液加2M鹽酸（0.95mL、1.9mmol)及飽和食鹽水後，以乙酸乙酯（50mL、2回）萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠驟層析（二氯甲烷：甲醇、9 : 1〜5 : 1、V/V)精製，得標題化合物（343mg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDbOD) ： δ 1.21 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 3.37-3.40 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.99-4.08 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.95 ❹ (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 1.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.98-7.03 (3H, m); MS (FAB) m/z ： 479 (M + Na)+。 ' (實施例8)3-氯-2-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去 • 氧-D-甘油基-/S -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.19) (實施例8 a)4-(3-氟-4-甲氧苯甲醯基）-3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯將3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯（800mg、4.34mmol)、 ^ 氯化 3 -氣-4-甲氧苯甲醯基（819mg、4.34mmol)、乙腈 (14mL)、三乙胺（1.82mL、13.1mmol)及三甲基矽烷基氰 (0.070mL、0.52mmol)，仿實施例lb同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（1.30g)。 (實施例8b)3-氯-4-(3-氟-4-甲氧苯甲醯基）-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯將實施例8a所得粗生成物（1.30g、3.87mmol)、二氯甲烷 (18mL)、2-甲基-2-丁嫌（1.74mL、16.4mmol)、草酿二氯 -57- 200934503 ((K348mL、4.06mmol)及觸媒量之Ν,Ν-二甲基甲醯胺，仿實施例lc同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（i.37g)。 (實施例8c)3-氯-4-(3-氟-4-甲氧苯甲醯基）-5-羥苯甲酸乙酯將實施例8b所得粗生成物（1.37g、3.86mmol)、N-甲基嗎啉（15.6mL)、無水硫酸鈉（ii_〇g)及碘（l.i8g、4.65mmol)，仿實施例Id之方法，得標題化合物之粗生成物。次以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜3: 1、V/V)精製，得非晶質狀之標題化合物（672mg)。 (實施例8d)3-氯-4-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-羥苯甲酸乙酯 ◎ 將實施例8c所得化合物（670mg、1 ·90ιηιηο1)、甲醇（8mL) 及氫化硼鈉（144mg、3.81mmol)，仿實施例2b同樣之方法，得3-氯-4-[l-(3-氟-4-甲氧苯基）-1-羥甲基]-5-羥苯甲酸乙 — 酯（670mg)粗生成物、不精製而供其次之反應。 - 將此粗生成物（670mg、1.89mmol)溶解於乙腈（8mL)，加三乙基矽烷（0.900mL、5.65mmol)，冷却爲0°C後，更添加三氟化硼-乙醚錯合物（0.3 5 6mL、2.8 7 mmol)，於室溫攪拌3 小時。於反應液加乙酸乙酯（40mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶 Ο 液（20mL)及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得含有標題化合物和3-氯-4-[1-(3-氟-4-甲氧苯基）-1-羥甲基]-5-羥苯甲酸乙酯之混合物 (525mg)。 (實施例8e)乙酸3-氯-4-(3-氟-4-甲氧苄基）-5·羥苄酯將實施例 8d所得混合物（525mg)、氫化鋰鋁（118mg、 3.11 mmol)及四氫呋喃（8mL)，仿實施例2d同樣之方法，得 -58- 200934503 混合物（333mg)非晶質。將所得混合物（3 3 3mg)、四氫呋喃 (4mL)、乙酸乙烯酯（4mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物 (186mg、0_34mmol)，仿實施例2e同樣之方法，得含有標題化合物及乙酸3-氯-4-[l-(3-氟-4-甲氧苯基）-卜羥甲基]-5-羥基苄酯之混合物（322mg)。更將此混合物（322mg)溶解於乙腈（4mL)，加三乙基矽烷 (0.430mL、2.70mmol)，冷却爲0°C後，加三氟化硼-乙醚錯合物（0.170mL、1.35mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液〇加乙酸乙酯（40mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL)及飽和食鹽水（20mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑、最後以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜2: ' 1、V/V)精製，得標題化合物（252mg)無色固體。 - Ή NMR (400 MHz, CDCh) ： δ 2.12 (3Η, s), 3.85 (3Η, s), 4.09 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.19 (1H, s)，6.72 (1H, d, J 二 1.5 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.98-7.02 (3H, m); MS (FAB) m/z : 377 (M + K)+ - 〇 (實施例8f)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(3-氟·4-甲氧苄基）苯基7- 去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基-冷-〇-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-〇-甘油基-〇：，/3-0-葡庚哌喃糖苷（328mg、0.54mmol)、二氯甲烷（5mL)、三氯乙腈 (0.272mL、2.69mmol)及 1，8-二吖雙環[5.4.0] -7- ^--烯 (7 μ L、0.05mmol)，仿實施例2g同樣之方法，調製亞胺酸酯。將所得亞胺酸酯（4〇6mg)、實施例8e所得化合物 (140mg、0.41mmol)、二氯甲烷（5mL)、MS4A 及三氟化硼- -59- 200934503 乙醚錯合物（〇.〇68mL、0.54mmol)，仿實施例2g同樣之方法’得標題化合物之粗生成物（540mg)。 (實施例8g)3-氯-2-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D_甘油基-点-D-葡庚哌喃糖苷將實施例8f所得粗生成物（540mg)、甲醇/二氯甲烷 (10mL/5mL)及碳酸狎（570mg、4.12mmol)，仿實施例 2h 同樣之方法’得標題化合物（73mg)無色固體。但固體化爲依以己烷/乙酸乙酯/甲醇施行。

Ή NMR (400 MHz, CDCh) ： <5 1.21 (3H, d, J = 6.2 Hz), Q 3.35-3.42 (2H, m), 3.45-3.47 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, dd, J = 6.5 Hz, 3.7 Hz), 4.09 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.55 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89-7.02 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.13 (1H, s); . MS (FAB) m/z : 495 (M + Na)+。 (實施例9)3-氟-2-(2-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基- y?-D-葡庚哌喃糖苷（表1之Νο·8) (實施例9a)3,5-二氟-4-[1-(2-氟-4-甲氧苯基）-1-羥甲基]苄〇腈將二異丙胺（1.20mL、8.49mmol)、正丁基鋰（2.60mL、 7.1 9mmol、2.77M 正己院溶液）、3,5-一氣节睛（1 .〇〇g、 7.19mmol)、2-氣-4-甲氧基节醒（l.llg、7.20mmol)及四氫咲喃（17mL)，仿實施例7a之方法’得標題化合物（1.66g)淡黃色固體。又精製以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、9: 1〜4 :1 〜2 : 1、V/V)施行。 -60- 200934503 (實施例9b)3,5-二氟-4-(2-氟-4-甲氧苄基）苄腈將實施例9a所得化合物（1.66g、5.66mmol)、三乙基矽烷 (2.7mL、17mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（l.lmL、8.7mmol) 及乙腈（17mL)，仿實施例7b之方法，得標題化合物（1.29g) 無色固體。又精製以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、9: 1、 V/V)施行。 (實施例9c)3-苄氧基-5-氟-4-(2-氟-4-甲氧苄基）苄腈將實施例9b所得化合物（1.28g、4.62mmol)、氫化鈉（63% ❹ 、〇.26g、6.8mmol)、节醇（〇.66g、6. lmmol)及 N，N-二甲基甲醯胺（13mL)，仿實施例7c之方法，得標題化合物之粗生成物（0.95g)淡黃色固體。 ' (實施例9d)3-苄氧基-5-氟-4-(2-氟-4-甲氧苄基）苯甲酸 • 將實施例9c所得粗生成物（〇.95g、2.6mmol)、5M氫氧化鈉水溶液（2.6mL、13mmol)及乙醇（13mL)，仿實施例7d之方法，得標題化合物之粗生成物（0.97g)淡黃色固體。 (實施例9e)3-氟-4-(2-氟-4-甲氧苄基）-5-羥基苯甲酸 © 將實施例9d所得粗生成物（0.97g、2.5mmol)、10%鈀碳觸媒（含水、0.20g)、四氫呋喃（10mL)、甲醇（10mL)及氫，仿實施例7e之方法，得標題化合物之粗生成物（0.75g)淡黃色固體。 (實施例9 f) 3-氟-2-(2-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯酚將實施例9e所得粗生成物（465mg、1.58mmol)、氫化鋁鋰 (〇.12g、3.2mmol)及四氫呋喃（12mL)，仿實施例7f之方法 ’得標題化合物（0.3 7g)無色固體。又精製以矽膠驟層析（己 -61 - 200934503 烷：乙酸乙酯、1: 1〜2: 3、V/V)施行。 (實施例9g)乙酸3-氟-4-(2-氟-4-甲氧苄基）-5-羥苄酯將實施例9f所得化合物（0.37g、1.32mmol)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（〇.22g、0.40mmol)、乙酸乙烯酯（2mL)及四氫呋喃（2mL)，仿實施例7g之方法，得標題化合物（0.39g)淡黃色固體。又精製以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、2: 1〜 3 : 2、V/V)施行。 lH NMR (400 MHz, CDCh) ： δ 2.11 (3Η, s), 3.76 (3Η, s), 3.93 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.20-5.21 (1H, m), 6.59-6.64 (3H, m), 6.69 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 1.3 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.8 Hz); MS (FAB) m/z ： 332 (M)+。 (實施例9h)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(2-氟-4-甲氧苄基）苯基7_ 去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-α，冷-D-葡庚哌喃糖苷（〇.74g、1.2mmol)、二氯甲烷（7.5mL)、三氯乙腈 (0.36mL、3.6mmol)及 1,8-二吖雙環[5·4.0]-7-十一烯（20 μ L 〇、0.13mmol)，仿實施例lh同樣之方法，調製亞胺酸酯。所得亞胺酸酯（1.2mmol)'實施例9g所得化合物（300mg、 0.931mmol)、二氯甲院（7mL)及三氟化硼-乙醚錯合物 (60 ju L、0_47mmol) ’仿實施例lh同樣之方法，得標題化合物之粗生成物。 (實施例9i)3-氟-2-(2-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基·沒-D-葡庚哌喃糖苷 -62- 200934503 將實施例9h所得粗生成物、甲醇鈉（2 8%甲醇溶液、〇.36g 、1.9mmol)、四氫呋喃（2mL)及甲醇（6mL)，仿實施例7i之方法，得標題化合物（342mg)無色固體。又精製以矽膠驟層析（二氯甲烷：甲醇、7:1〜5:1、V/V)施行。 Ή NMR (400 MHz, CDaOD) ： <5 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.34-3.39 (2H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.56 (2H, s), 4.93-4.95 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.60 (1H, ❹ dd, J = 11.8 Hz, 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.99-7.03 (2H, m); MS (FAB) m/z : 479 (M + Na)+.。 • (實施例10)3-氯-2-[4-(二氟甲氧基）苄基]-5-(羥甲基）苯基 - 7-去氧-D-甘油基-沒-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No. 10) (實施例l〇a)3-氯-4-[4-(二氟甲氧基）苯甲醯基]_5_氧環己-3-烯羧酸乙酯將實施例3b所得化合物（1.7g、5.0mmol)溶解於二氯甲垸 ❹ （20mL) ’ 與 2-甲基-2- 丁嫌（2.2mL、20mmol)、草酿氯 (0.45mL、5.2mmol)及 N，N-二甲基甲醯胺（〇. imL、 0.13mmol)，仿實施例lc之方法，得標題化合物之粗生成物（1.8g)。 (實施例1〇1?)3-氯-4-[4-(二氟甲氧基）苯甲醯基]_5_羥苯甲酸乙酯將實施例l〇a所得粗生成物（1.8g、6.5mmol)溶解於N -甲基嗎啉（20mL)，與無水硫酸鈉（1.8g)及碘（1.5g、6.0mmol), -63- 200934503 仿實施例Id之方法，得標題化合物之粗生成物（i.9g)。 (實施例10c)3-氯-2-{ 1-[4-(二氟甲氧基）苯基]-1-羥甲基}-5-(羥甲基）苯酚將實施例10b所得粗生成物（1.8g、4,9mmol)溶解於四氫肤喃（55mL)，與氫化銘鋰（〇.57g、15mmol)，仿實施例le 同樣之方法，得標題化合物（1.3g)黃色固體。 (實施例10d)乙酸 3-氯-4-{ 1-[4-(二氟甲氧基）苯基]-1-羥甲基}-5-羥苄酯將實施例10c所得化合物（1.3g、4.0mmol)溶解於由乙酸〇乙烯酯（5mL)及二異丙醚（5mL)而成之溶液，與豬胰臓脂肪酶（〇.6g)，仿實施例If同樣之方法，所得粗生成物以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、4:1、V/V)精製，得標題化合物 — (0.99g)。 - (實施例10e)乙酸3-氯-4-[4-(二氟甲氧基）苄基]-5-羥基苄酯將實施例10d所得化合物（〇.99g、2.56mmol)溶解於乙腈 (10mL)，使用三乙基砂院（1.3mL、7.9mmol)及三戴化硼-乙〇醚錯合物（0.49mL、3.9mmol)，仿實施例lg同樣之方法，得標題化合物（0.58g，但含2 8%程度之原料）。 (實施例10f)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-[4-(二氟甲氧基）苄基] 苯基7-去氧-2,3,4,6-四-〇-苯甲醯基-0-甘油基-/3-0-葡庚哌喃糖苷將了-去氧-之丄斗力-四…-苯甲醯基^-甘油基-^:^^-葡庚哌喃糖苷（0.61g、l.Ommol)溶解於二氯甲烷（4mL) ’使用三 -64- 200934503 氯乙腈（0.3mL、3.0mmol)及 1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯 (4.3 v L、0.03mmol)，仿實施例lh同樣之方法，調製亞胺酸酯。將此亞胺酸酯（0.76g、l.Ommol)及實施例l〇e所得化合物（0.20g、實質0.40mmol)溶解於二氯甲烷（5mL)，使用三氟化硼-乙醚錯合物（63从L、0.50mmol)，仿實施例lh同樣之方法，得含標題化合物之混合物。 (實施例1(^)3-氯-2-[4-(二氟甲氧基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-yS -D-葡庚哌喃糖苷 © 將實施例10f所得混合物（〇.40mmol)溶解於四氫呋喃 (3mL)及甲醇（3mL)而成之溶液，使用2M氫氧化鈉水溶液 (3.0mL、6.0mmol)，仿實施例3i同樣之方法，得標題化合 • 物（32mg)無色固體。 - Ή NMR (500 MHz, CDsOD) ： δ 1.21 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 3.34-3.46 (4H, m), 4.15(1H, d, J = 14.3 Hz), 4.25 (1H, d, J =14.3 Hz), 4.55 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.70 (1H, t, J = 74.4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, s), 7.13 ❹ (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz); MS (FAB) m/z : 49 1 (M + H) + , 5 1 3 (M + Na)+。 (實施例11)3-氟-2-[4-(2-氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D_甘油基-yS -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.2) (實施例lla)3-氟-4-[4-(2-氟乙基）苯甲醯基]-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯將實施例lb所得粗生成物（2.0g、6.2mmol)溶解於二氯甲院（18mL)，使用二乙基胺基三氟化硫（2.5mL、19mmol)，仿 -65- 200934503 實施例3b同樣之方法，得標題化合物（1.6g)。 (實施例llb)3-氟-4-[4-(2二氟乙基）苯甲醯基]-5-羥苯甲酸乙酯將實施例11a所得化合物（1.6g、4.9mmol)溶解於N -甲基嗎啉（16mL)，使用無水硫酸鈉（1.6g)及碘（1.4g、5.4mmol)，仿實施例3c之方法，得標題化合物之粗生成物（i.6g)。 (實施例llc)3-氟-4-{l-[4-(2-氟乙基）苯基]-1-羥甲基}·5· 羥苯甲酸乙酯將實施例lib所得粗生成物（1.6g、4.9mmol)溶解於乙醇 (20mL)，使用氫化硼鈉（0.37g、9.8mmol)，仿實施例3d之方法，得標題化合物（0.83g)無色固體。 (實施例lld)3-氟-4-[4-(2-氟乙基）苄基]-5-羥苯甲酸乙酯將實施例11c所得化合物（0.83g、2.5mmol)溶解於乙醇 (151111^)，使用10%氯化氫甲醇（0.51111^、2.5111111〇1)及10%銷碳觸媒（含水、0.5g)，仿實施例3e同樣之方法，得標題化合物之粗生成物。所得粗生成物以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、5 : 1、V/V)精製，得標題化合物（〇_37g)無色固體。 (實施例lle)3-氟-2-[4-(2-氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯酚將實施例lid所得化合物（0.37g、1.2mmol)溶解於四氫呋喃（15mL)，使用氫化鋁鋰（0.13g、3.5mmol)，仿實施例3f 之方法，得標題化合物（〇.33g)粗生成物。 (實施例Ilf)乙酸3-氟-4-[4-(2-氟乙基）苄基]-5-羥基苄酯將實施例lie所得粗生成物（0.33g、1.2mmol)溶解於由乙酸乙烯酯（5mL)及二異丙醚（5mL)而成之溶液，使用豬胰臓脂肪酶（l.Og)，仿實施例3g之方法，得標題化合物（0.35g) 200934503 微褐色固體。

Ή NMR (400 MHz, CDCb) ： (5 2.11 (3H, s), 2.97 (2H, dt, J =22.8, 6.5 Hz), 3.99 (2H, s), 4.60 (2H, dt, J = 46.9，6 5

Hz), 5.01 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.69 (1H d J = 9 8 Hz) 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8-1 Hz). MS (FAB) m/z ： 320 (M)+。 ❹ (實施例llg)5-乙酿氧甲基-3-氟-2-[4-(2-氟乙基）苄基]苯基 7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲酸基-D_甘油基_沒D葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲酿基_1)_甘油基6^，点_1)葡庚哌喃糖苷（0.61g、l.Ommol)溶解於二氯甲院（4mL)，使用三氯乙膳（0.30mL、3·0πιιηο1)及 1，8-.__* 雙環[5 4 0]-7 -十一嫌 (4从L、0.03mmol)，仿實施例lh同樣之方法，調製亞胺酸酯。將此亞胺酸酯（0.75g、1 .Ommol)、實施例1 lf所得化合物（0.25g、0.78mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（39y L、 0.39mmol)，仿實施例同樣之方法，得含標題化合物之混合物。 (實施例llh)3-氟-2-[4-(2-氟乙基）苄基]_5_羥甲基-苯基7-去氧-D-甘油基-卢-D-葡庚哌喃糖苷將實施例llg所得混合物（〇.78mmol)溶解於四氫呋喃 (3mL)及甲醇（3mL)而成之溶液，使用2M氫氧化鈉水溶液 (3.OmL、6.Ommol)，仿實施例3i同樣之方法，得標題化合物（〇.21g)無色固體。 Ή NMR (500 MHz, CDbOD) ： δ 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.90 (2H, dt, J = 22.9, 6.6 Hz), 3.34-3.50 (4H, m), 3.97 (1H, -67- 200934503 d, J = 14.2 Hz), 4.05-4.06 (1H, m), 4.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.52 (2H, dt, J = 47.4, 6.6 Hz), 4.54 (2H, s), 4.93 (1H, d, J =7.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz); MS (FAB) m/z ： 493 (M + K)+。 (實施例12)3-氟-5-羥甲基-2-(4-三氟甲氧苄基）苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.3) (實施例12a)3-羥基-5-氧-4-[4-(三氟甲氧基）苯甲醯基]環己-3-烯羧酸乙酯 0 將3-羥基-5-氧環己-3-嫌殘酸乙醋（1.3g、7.3mmol)及4-( 三氟甲氧基）苯甲醯基氯（1^6(1.(：116111.，45(14)，2002,31 12-3 1 29.)(1.6g、7.3mmol) ’仿實施例lb同樣之方法，得標題，化合物之粗生成物（2.4g)。 (實施例12b)3-氟-5-氧-4-[4-(三氟甲氧基）苯甲醯基]環己· 3-烯羧酸乙基酯將實施例12a所得粗生成物（i.8g、5.4mmol)溶解於二氯甲烷（15mL) ’使用二乙基胺基三氟化硫（2,lmL、16mm〇1)，〇仿實施例3b之方法，得標題化合物（1.5§)黃色油狀物質。 (實施例12c)3-氟-5-羥基-4-[4-(三氟甲氧基）苯甲醯基]苯甲酸乙酯將實施例12b所得化合物（i.5g、4.5mmol)溶解於N -甲基嗎琳（18mL) ’使用無水硫酸鈉（1.5£)及碘（1 3g、5 〇mm〇1)，仿實施例id同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（l 5g) -68- 200934503 (實施例12d)3-氟-5-羥基-4-U-羥基-l-[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基}苯甲酸乙酯將實施例12c所得粗生成物（1.5g、4.5mmol)溶解於乙醇 (15mL)，使用氫化硼鈉（〇.34g、9.0mmol)，仿實施例3d之方法，得標題化合物（l.Og)。 (實施例12e)3-氟-5-羥甲基-2-{l-羥基·1-[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基}苯酚將實施例 12d所得化合物（l.Og、3.0mmol)溶解於四氫呋 © 喃（20mL)，使用氫化鋁鋰（〇.46g、12mmol)，仿實施例le 同樣之方法（但未精製），得標題化合物（l.Og)粗生成物》 (實施例12f)乙酸3-氟-5-羥基-4-{l-羥基-1-[4-(三氟甲氧 ' 基）苯基]甲基}苄酯 ' 將實施例12e所得粗生成物（l.Og、3.0mmol)溶解於由乙酸乙烯酯（5mL)及二異丙醚（5mL)而成之溶液，使用豬胰臓脂肪酶（l.Og)，仿實施例If同樣之方法，所得粗生成物以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、4: 1、V/V)精製，得標題化 ^ 合物（0.65g)。 (實施例12g)乙酸3·氟-5-羥基-4-[4-(三氟甲氧基）苄基]苄酯將實施例12f所得化合物（〇.65g、1.7mmol)溶解於乙腈 (10mL)，使用三乙基矽烷（〇.83mL、5.2mmol)及三氟化硼_ 乙醚錯合物（0.33mL、2.6mmol)，仿實施例lg同樣之方法，得標題化合物（0.18g)。 JH NMR (400 MHz, CDCh) ： δ 2.11 (3Η, s), 4.00 (2Η, s), -69- 200934503 5.01 (2H, s), 5.19 (1H, brs), 6.60 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J = 9.6, 1.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz); MS (FAB) m/z ： 358 (M)+。 (實施例12h) 5-乙醯氧甲基-3-氟-2-[4-(三氟甲氧基）苄基] 苯基了-去氧^纟/^四-⑴苯甲醯基^-甘油基-沒^-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-α ,/δ -D-葡庚哌喃糖苷（0.61g、l.Ommol)溶解於二氯甲烷（4mL)，使用三〇氯乙腈（0.3mL、3.0mmol)及 1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯 (4.3；aL、0.03mmol)’仿實施例lh同樣之方法，調製亞胺酸酯。將此亞胺酸酯（0.76g、l.Ommol)及實施例12g所得化 · 合物（0.18g、0.50mmol)溶解於二氯甲烷（5mL)，使用三氟化硼-乙醚錯合物（63//!^、0.5〇111111〇1)，仿實施例111同樣之方法，得含標題化合物之混合物。 (實施例12i)3-氟-5-羥甲基-2-[4-(三氟甲氧基）苄基]苯基 7-去氧-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷 ❹ 將實施例12h所得混合物（0.50mmol)溶解於由四氫呋喃 (3mL)及甲醇（3mL)而成之溶液，使用2M氫氧化鈉水溶液 (3.0mL、6.0mmol)，仿實施例3i同樣之方法，得標題化合物（0.12g)無色固體。 *H NMR (400 MHz, CDCls) ： b 1.20 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.36-3.51 (4H, m), 4.04 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.06-4.07 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.55 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = -70- 200934503 7.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.00 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz); MS (FAB) m/z ： 515 (M + Na)+。 (實施例13)3-氟·5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基 4-去氧-点-D-葡糖哌喃糖苷（表1之No.25) (實施例13a)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-甲苄基）苯基 4-去氧-2,3,6-三-0-苯甲醯基-冷-0-葡糖哌喃糖苷將4-去氧-2,3,6-三-4-0-苯甲醯基-D-葡糖哌喃糖苷（Liebig ^ Ann.Chem.,1992,7,747-758.)(200mg ' 0.42mmol)、三氯乙腈- (125#L、1.25mmol)、1，8-二吖雙環[5·4.0]-7-十一烯（6/zL 、0.04mmol)及二氯甲烷（5mL)，仿實施例4i同樣之方法， ' 調製亞胺酸酯，將乙酸3-氟-4-(4-甲苄基）-5·羥基苄酯 • (W〇2008/01 6 1 32(PCT/JP2007/6523 1 ))(100mg ' 0.35mmol) ' 三氟化硼-乙醚錯合物（44 /z L、0.3 5mmol)及二氯甲烷（5mL) ，仿實施例4i同樣之方法，得標題化合物之粗生成物 (285mg) 〇 Ο (實施例13b)3-氟-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基4-去氧-/3 - D-葡糖哌喃糖苷將實施例13a所得粗生成物（285mg、0.35mmol)、四氫呋喃（lmL)、甲醇（4mL)及碳酸鈣（48mg、0.35mmol)，仿實施例4j同樣之方法，得標題化合物（9〇mg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.47 (1Η, q, J = H.8 Hz), 1.95-2.00 (1H，m)，2.25 (3H，s)，3.39 (1H，dd，J = 9.0，7.8

Hz), 3.57-3.59 (2H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 3.94 (1H, d, J = •71 - 200934503 13.7 Hz), 4.06 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.55 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.98 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz); \ MS (FAB) m/z : 393 (M + H) + , 4 1 5 (M + Na)+。 (實施例14) 3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基 4-去氧-/5 -D-葡糖哌喃糖苷（表1之No.26) (實施例14a)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-甲苄基）苯基 4-去氧-2,3,6-三-0-苯甲醯基-沒-D-葡糖哌喃糖苷將4-去氧-2,3,6-三-4-0-苯甲醯基-D-葡糖哌喃糖苷（188mg Q 、0.39mmol)、三氯乙腈（120// L、1.20mmol)、1,8-二吖雙環[5.4·0]-7-十一烯（6#L、0.04mmol)及二氯甲烷（5mL)，仿實施例4i同樣之方法，調製亞胺酸酯，將實施例4h所得 - 化合物（lOOmg、0.33mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（41；t/L 、0.3 3mmol)及二氯甲烷（5mL)，仿實施例4i同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（291 mg)。 (實施例14b)3-氯-5-羥甲基-2·(4-甲苄基）苯基 4-去氧-冷-D-葡糖哌喃糖苷〇將實施例14a所得粗生成物（291mg、0.33mmol)、四氫呋喃（lmL)、甲醇（4mL)及碳酸鉀（46mg、0.33mmol)，仿實施例4j同樣之方法，得標題化合物（l〇6mg)無色固體。 *H NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.46 (1Η, q, J = 11.8 Hz), 1.95-2.00 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J = 9.0, 7.8 Hz), 3.57-3.59 (2H, m), 3.66-3.72 (2H, m), 4.09 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.24 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.55 (2H, s), 7.00 (2H, -72- 200934503 d, J = 7.8 Hz), 7.10 (2H, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, s); MS (FAB) m/z : 431 (M + Na)+。 (實施例15) 2-(4-乙苄基）-3-氟-5-(羥甲基）苯基 4_去氧-石-D-葡糖哌喃糖苷（表1之No.24) (實施例15a)5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）-3-氟苯基 4-去氧-2,3,6-三-0-苯甲醯基-卢-D-葡糖哌喃糖苷將4-去氧-2,3,6-三-4-0-苯甲醯基-0-葡糖哌喃糖苷（18911^ 、0.40mmol)、三氯乙腈（120"L、1.20mmol)、1,8 -二叱雙〇環[5·4·0]-7-Η--嫌（6yL、0_04mmol)及二氯甲院（5mL)，仿實施例4i同樣之方法，調製亞胺酸酯，將乙酸4-(4-乙苄基）-3-氟-5-羥基苄酯（W02008/016132(PCT/JP2007/6523 1)) (lOOmg、0.33mmol)、三氟化硼-乙酸錯合物（42yL、0.33 mmol)及二氯甲烷（5mL)，仿實施例4i同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（323mg)。 (實施例15b)2-(4-乙苄基）-3-氟- 5-(羥甲基）苯基 4-去氧-泠-D-葡糖哌喃糖苷〇將實施例15a所得粗生成物（323mg、〇.33mmol)、四氫呋喃（lmL)、甲醇（4mL)及碳酸鈣（46mg、〇.33mmol)，仿實施例4j同樣之方法，得標題化合物（lOOmg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CD3〇D) ： <5 1.17 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.47 (1H, q, J = 11.7 Hz), 1.95-2.00 (1H, m), 2.56 (2H, q, J =7.6 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 9.0, 7.8 Hz), 3.57-3.59 (2H, m), 3.67-3.74 (2H, m), 3.95 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.07 (1H, d, J =14.5 Hz), 4.55 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.78 (1H, -73- 200934503 d, J = 9.7 Hz), 6.99 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz); MS (FAB) m/z : 407 (M + H) + , 429 (M + Na)+。 (實施例16)3-氯-2-(4-乙苄基）-5-(羥甲基）苯基4-去氧-D-葡糖哌喃糖苷（表1之No.27) (實施例16a)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-乙苄基）苯基 4-去氧-2,3,6-三-0-苯甲醯基-/3 -D-葡糖哌喃糖苷將4 -去氧-2,3,6 -二-4-0-苯甲酿基-D-葡糖峨喃糖苷（190mg 、0.40mmol)、二氯甲烷（4mL)、三氯乙腈（〇.200mL、 Q 1.98mmol)及 1，8·二吖雙環[5.4.0]-7- i——烯（6 L、 0.04mmol) ’仿實施例2g同樣之方法，調製亞胺酸酯。將所得亞胺酸酯（248mg)、實施例2f所得化合物（lOOmg、 · 0.31 mmol)、二氯甲烷（4mL)、MS 4A及三氟化硼-乙醚錯合 . 物（0.050mL、0.40mmol)，仿實施例2g同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（270mg)。 (實施例16b)3-氯-2-(4-乙苄基）-5-(羥甲基）苯基 4-去氧- 泠-D-葡糖哌喃糖苷 © 將實施例16a所得粗生成物（270mg)、甲醇/二氯甲烷 (8mL/2mL)及碳酸鉀（550mg、3.98mmol)，仿實施例2h同樣之方法，得標題化合物（126mg)無色固體。但固體化爲以己烷/乙酸乙酯施行。 Ή NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.18 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (1H, q, J = 11.8 Hz), 1.95-2.00 (1 H, m), 2.56 (2H, q, J =7.5 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 9.0, 7.8 Hz), 3.57-3.59 (2H, m), -74- 200934503 3.66-3.72 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.25 (1H, d, J =14.5 Hz), 4.55 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz); MS (FAB) m/z ： 445 (M + Na)+。 (實施例17)2-(4-環丙苄基）-3-氟-5-(羥甲基）苯基 4-去氧-召-D-葡糖哌喃糖苷（表1之No.23) (實施例17a)5-乙醯氧甲基-2-(4·環丙苄基）-3-氟苯基 4-去 © 氧-2,3,6-三-0-苯甲醯基-冷-D-葡糖哌喃糖苷將4-去氧-2,3,6-三-4-0-苯甲醯基-0-葡糖哌喃糖苷（19211^ 、0.40mmol)、三氯乙腈（120"L、1.20mmol)、1,8 -二 ΰί 雙環[5·4.0]-7-"1 烯（6/zL、0_04mmol)及二氯甲院（5mL)，仿實施例4i同樣之方法，調製亞胺酸酯，將乙酸4-(4-環丙苄基）-3-氟-5-羥基苄酯（W02008/016132(PCT/：iP2007/65231) KlOOmg、0.32mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（40yL、0.32 mmol)及二氯甲烷（5mL)，仿實施例4i同樣之方法，得標題〇化合物之粗生成物（301mg)。 (實施例17b)2-(4-環丙苄基）-3-氟-5-(羥甲基）苯基 4-去氧-沒-D-葡糖哌喃糖苷將實施例17a所得粗生成物（301mg、0.32mmol)、四氫呋喃（lmL)、甲醇（4mL)及碳酸鉀（44mg、0.32mmol)，仿實施例4j同樣之方法，得標題化合物（1〇7mg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDsOD) ： ό 0.57-0.61 (2Η, m), 0.85-0.90 (2Η, m), 1.47 (1H, q, J = 11.8 Hz), 1.78-1.85 (1H, m), -75- 200934503 1.95-2.00 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 7.8 Hz), 3.57-3.59 (2H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 3.93 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.05 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.55 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz); MS (FAB) m/z ： 41 9 (M + H) +，44 1 (M + Na)+。 (實施例18)3-氟-5-羥甲基-2-[4_(2,2,2-三氟乙基）苄基]苯基 7-去氧-D-甘油基-/5 -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.4) (實施例18a)氯化4-(2,2,2-三氟乙基）苯甲醯基 @ 將 4-(2,2,2-三氟乙基）苯甲酸（Liebigs Ann.Chem.， 1 983,9，1 5 1 0- 1 5 23.)(786mg、3.85mmol)、草醯二氯（〇.385mL 、4.42mmol)、觸媒量之N，N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃 - (6mL·) ’仿實施例la同樣之方法，得標題化合物之粗生成 . 物（857mg)。 (實施例181〇3-羥基-5-氧-4-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯甲醯基] 環己-3-烯羧酸乙酯將3-經基-5-氧環己-3-稀殘酸乙醋（709mg、3.85mmol)、 Ο 實施例18a所得粗生成物（857mg、3.85mmol)、乙腈（10mL) 、三乙胺（1.61mL、11.5mmol)及三甲基矽烷基氰（0.062mL 、0.46mmol)，仿實施例lb同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（1.42g)。 (實施例18〇3-氟-5-氧-4-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯甲醯基]環己-3-烯羧酸乙酯將實施例18b所得粗生成物（i.42g、3.61mmol)、二氯甲 -76- 200934503 院（15mL)及二乙基胺基三氟化硫（1.51mL、11.5mmol)，仿實施例3b之方法，得標題化合物（953mg)白色固體。 (實施例18d)3-氟-5-羥基·4-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯甲醯基] 苯甲酸乙酯將實施例18c所得化合物（953mg、2.56mmol)、Ν-甲基嗎啉（12mL)、無水硫酸鈉（7.27g)及換（779mg、3.07mmol)，仿實施例Id之方法，得標題化合物之粗生成物。所得粗生成物以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜3: 1、V/V) 〇精製，得非晶質狀之標題化合物（614mg)。 (實施例18e)3·氟-5-羥甲基-2-[l-羥基- l-{4-(2,2,2-三氟乙基）苯基}甲基]苯酚將實施例18d所得化合物（610mg、1.65mmol)溶解於四氫呋喃（15mL)，冷却爲 0°C後，加氫化鋰鋁（187mg、 4.9 3 mmol)，於室溫攪拌30分。再冷却爲0°C後，於反應液順次加水（0.19mL)、5mol/L氫氧化鈉水溶液（0.19mL)及水（0.57mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液加乙酸乙酯〇 (20mL) ’以2mol/L鹽酸（20mL)及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（540mg)。 (實施例1803-氟-5-羥甲基-2-[l-甲氧基- l-{4-(2,2,2-三氟乙基）苯基丨甲基]苯酚將實施例18e所得粗生成物（540mg、1.64mmol)溶解於甲醇（10mL)，加對甲苯擴酸一水合物（157mg、0.83mmol)，於 50°C攪拌2小時。反應液冷却至室溫後，加三乙胺而減壓 -77- 200934503 濃縮。殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、9: 1〜1: 4、 V/V)精製，得油狀之標題化合物（508mg)〇 (實施例18g)乙酸 3-氟-5-羥基-4-{l-甲氧基- l-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]甲基}苄酯將實施例18f所得化合物（508mg、1.48mmol)、四氫呋喃 (5mL)、乙酸乙烯酯（5mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物 (3 25mg、0.5 9mmol)，仿實施例2e同樣之方法，得油狀之標題化合物（525mg)。 (實施例18h)乙酸3-氟-5-羥基-4-[4-(2,2,2-三氟乙基）苄基 © ]苄酯將實施例18g所得化合物（525mg、1.36mmol)、乙腈 (10mL)、三乙基矽烷（0.650mL、4.08mmol)及三氟化硼-乙醚 ' 錯合物（0.256mL、2.04mmol)，仿實施例 2f之方法，得標 . 題化合物（363mg)白色固體。

JH NMR (400 MHz, CDCh) ： <5 2.11 ( 3H, s ), 3.32 (2H, q, J =10.8 Hz), 4.00 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.06 (1H, brs), 6.61 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.4 Hz ), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), O 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz); MS (FAB) m/z : 35 6 (M)+。 (實施例18丨）5-乙醯氧甲基-3-氟-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苄基]苯基7-去氧-2,3,4,6-四-〇-苯甲醯基-〇-甘油基-/0-〇-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基-〇：，；3-0-葡庚哌喃糖苷（267mg、0.44mmol)、二氯甲烷（5mL)、三氯乙腈 -78- 200934503 (0.221mL、2.19mmol)及 1，8-二吖雙環[5·4.0]-7-Η ——烯 (7 Αί L、0.05mmol)，仿實施例2g同樣之方法，調製亞胺酸酯。將所得亞胺酸酯（330mg)、實施例18h所得化合物 (120mg、0.34mmol)、二氯甲烷（5mL)、MS4A 及三氟化硼-乙酸錯合物（0.055mL、0.44mmol)，仿實施例2g同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（460mg)。 (實施例18〗）3-氟-5-羥甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苄基]苯基7-去氧-D-甘油基- /S-D-葡庚哌喃糖苷 φ 將實施例18i所得粗生成物（460mg)、甲醇/二氯甲烷 (8mL/2mL)及碳酸鉀（604mg、4.34mmol)，仿實施例_2h同樣之方法，得標題化合物（58mg)白色固體。但固體化爲以己 ' 烷/乙酸乙酯/甲醇施行。 - Ή NMR (400 MHz, CDCh) ： δ 1.20 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 3.34-3.49 (6H, m), 4.01 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 3.7 Hz), 4.09 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.55 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.99 (1H, © s), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz); MS (FAB) m/z ： 529 (M + K)+。 (實施例19)3-氯-2-(4-乙基-3-氟苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No. 18) (實施例19a)4-乙醯基-3-氟苯甲酸甲酯將三氟甲磺酸4-乙醯基-3-氟苯酯（Org. Lett., 2002,4(26)， 47 1 7-47 1 8.)(8.69g、30.4mmol)溶解於 Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (120mL)，加甲醇（24.6mL、606mmol)、乙酸紀（682mg、 -79- 200934503 3.03mmol)、1,3-雙（二苯膦基）丙烷（1.25g、3.03mmol)及三乙胺（84.0mL、606mmol).，於一氧化碳大氣下室溫搜拌16 小時。減壓蒸除某程度溶劑，於反應液加乙酸乙酯 (300mL)，以lmol/L鹽酸水溶液（150mL)及飽和食鹽水 (100mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。最後以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19 : 1〜3 : 1、V/V)精製，得標題化合物（3.67g)白色固體。 (實施例19b)3-氟-4-(1-羥乙基）苯甲酸甲酯將實施例19a所得化合物（3.67g、18.7mmol)溶解於甲醇 (40mL)，冷却爲 0°C 後，加氫化硼鈉（850mg、22.5mmol)，於0°C攪拌1小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液（2mL)，減壓蒸除溶劑。於殘渣加乙酸乙酯（50mL)，以飽和氯化銨水溶液（50mL)、飽和氫氧化鈉水溶液（50mL)及飽和食鹽水 (50mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。最後以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜3: 2 、V/V)精製，得油狀之標題化合物（3.59g)。 (實施例19c)4-乙基-3-氟苯甲酸將實施例19b所得化合物（3.67g、18.7mmol)溶解於甲醇 (35mL)，加 2mol/L 鹽酸（1.09mL)及 10%wet 鈀 /碳（600mg)，於氫大氣下室溫攪拌3小時。反應液以矽藻土過濾而去除鈀。次於反應液加5mol/L氫氧化鈉水溶液（8mL)和適量之四氫呋喃，於50°C攪拌1小時。將反應液冷却爲0°C後，加適量之2mol/L鹽酸而調節爲pH未滿3，減壓蒸除溶劑。於殘渣加乙酸乙酯（50mL)，以飽和食鹽水（50mL)洗淨。 200934503 有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以己烷洗淨’將過濾所得固體減壓乾燥，得標題化合物 (2.98g)白色固體。 (實施例19d)4-乙基-3-氟苯甲醯基氯將實施例19c所得化合物（730mg、4.34mmol)、草醯二氯 (0.43mL、4.95mmol)、觸媒量之Ν,Ν-二甲基甲醯胺及四氫呋喃（6mL)，仿實施例la同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（810mg)無色油狀物質。〇 (實施例19e)4-(4-乙基-3-氟苯甲醯基）-3-羥基-5-氧環己· 3-烯羧酸乙酯將3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯（800mg、4. 34mmol)、 • 實施例19d所得粗生成物（810mg、4.34mmol)、乙腈（9mL)

- 、三乙胺（1.82mL、13.1mmol)及三甲基矽烷基氰（〇.〇70mL 、0.52mmol) ’仿實施例1 b同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（1.45g)。 (實施例19f)3-氯-4-(4-乙基-3-氟苯甲醯基）-5-氧環己-3-烯〇殘酸乙酯將實施例19e所得粗生成物（1.45g、4.34mmol)、二氯甲烷（18mL)、2-甲基-2-丁烯（1.84mL、17.3mmol)、草醯二氯 (0.39mL、4.55mmol)及觸媒量之N，N-二甲基甲醯胺，仿實施例lc之方法，得標題化合物之粗生成物（i.52g)。 (實施例19g)3-氯-4-(4-乙基-3-氟苯甲醯基）-5-羥苯甲酸乙酯將實施例19f所得粗生成物（1.52g、4_34mmol)、N-甲基嗎啉（18mL)、無水硫酸鈉（12.3g)及碘（1.32g、5.20mmol)，仿 -81- 200934503 實施例Id之方法，得標題化合物之粗生成物。將所得粗生成物以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜3: 1、 V/V)精製，得非晶質狀之標題化合物（1.04g)。 (實施例19h) 5-氯-4-(4-乙基-3-氟苯基）-2,2-二甲基-4H-苯并[1，3]二噚英-7-苯甲酸乙酯將實施例19g所得化合物（1.04g、2.96mmol)、甲醇（i2mL) 及氫化硼鈉（22 0m g、5.82mm 〇1)，仿實施例2b同樣之方法，得二醇體粗生成物（1.04g)。將三氟化硼-乙醚錯合物（0.370mL、2.95mmol)、二醇體粗生成物（1.04£、2.9 5111111〇1)及丙酮（161111^)，仿實施例66同樣之方法，得油狀之標題化合物（730mg)。 (實施例19i)5-氯-4-(4-乙基-3-氟苯基）-2,2-二甲基-4H·苯 · 并[1，3]二噚英-7-基甲醇 . 將實施例19h所得化合物（730mg、1.86mmol)、氫化鋰鋁 (71mg、1.87mmol)及四氫呋喃（8mL)，仿實施例2d同樣之方法，得油狀之標題化合物之粗生成物（664mg)。 (實施例19j)乙酸5-氯-4-(4-乙基-3-氟苯基）-2,2-二甲基- Ο 4H-苯并[1，3]二噚英-7-基甲酯將實施例19i所得粗生成物（664mg)、吡啶（6.6mL)及乙酸酐（1.7mL)，仿實施例6g同樣之方法，得油狀之標題化合物（720mg)。 (實施例19k)乙酸3-氯-4-(4-乙基-3-氟苄基）-5-羥基苄酯將實施例19j所得化合物（720mg、1.83mmol)、乙腈 (12mL)、三乙基砂院（0.880mL、5.47mmol)及三氟化硼-乙醚 -82- 200934503 錯合物（0.350mL、2.79mmol)，仿實施例2f同樣之方法，得標題化合物（491mg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDCh) ： δ 1.19 (3Η, t, j = 7 7 Ηζ) 2.12 (3Η, s), 2.61 (2Η, q, J= 7.7 Hz), 4.13 (2H, s) 5 〇〇 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J = U 2 Hz 1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz), 7.02 (ih dj~ 1.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz); MS (FAB) m/z ： 336 (M)+。〇 (實施例191)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-乙基-3-氟节基）苯基 7 -去氧-2,3,4,6 -四-0-苯甲酸基-D-甘油基-沒-D-葡庚峨喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基-«，/5_〇-葡庚 • 哌喃糖苷（W02008/016132(PCT/JP2007/6523 1))(31 8mg、 0.52mmol)、二氯甲烷（5mL)、三氯乙腈（〇.263mL、 2.60mmol)及 1，8-二吖雙環[5.4_0]-7-十一烯（7 y L、 0.0 5 mmol)，仿實施例2g同樣之方法，得調製亞胺酸酯。將所得亞胺酸酯（393mg)、實施例19k所得化合物（135mg、 © 〇.40mmol)、二氯甲烷（5mL)、MS4A及三氟化硼-乙醚錯合物（0.065mL、0.52mmol) ’仿實施例2g同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（380mg)。 (實施例19m)3-氯-2-(4-乙基-3-氟苄基）-5-羥甲苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷將實施例191所得粗生成物（380mg)、甲醇/二氯甲烷 (8mL/2mL)及碳酸鉀（720mg、5.21mmol)，仿實施例2h同樣之方法，得標題化合物（6 7mg)白色固體。但固體化爲以 -83- 200934503 己烷/乙酸乙酯/甲醇施行。 Ή NMR (400 MHz, CDjOD) ： δ 1.16 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.35-3.42 (2H, m), 3.44-3.46 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 3.6

Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.24 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.2

Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.9

Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.2 Hz); MS (FAB) m/z ： 509 (M + K)+。 ❹ (實施例20)3-氣-5-(2-經乙基）-2-(4-甲氧卞基）本基7-去氧· D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.6) (實施例20a)3-苄氧基-5-氟-4-(4-甲氧苄基）苄醇 _ 將乙酸 3-氟-5-羥基-4-(4-甲氧苄基）苄酯 - (W02008/016132(PCT/JP2007/65 23 1 ))( 1.0g ' 3.3mmol)溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（l〇mL)，於冰冷下加苄基溴（0.58mL 、4.9mmol)及碳酸鉀（2.3g、17mmol)。將懸浮液昇溫爲室溫並攪拌1小時，加甲醇（l.OmL)而更攪拌1小時半。反應液 Ο 以乙酸乙酯（50mL)稀釋後’以10%食鹽水（10mL、3回）及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑’得標題化合物之粗生成物（1.2g)。 (實施例20b)3-苄氧基-5-氟-4·(4-甲氧苄基）苄醛將實施例20a所得粗生成物（1.2g、3.3mmol)溶解於氯仿 (12mL)，加二氧化錳（4.3mL、50mmol)，加熱回流下攪拌2 小時半。將此懸浮液以矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮， -84 - 200934503 得標題化合物之粗生成物（1.2g) » (實施例20c)l-苄氧基-3-氟-2-(4-甲氧苄基）-5-(2-甲氧乙烯基）苯將氯化（甲氧甲基）三苯基鱗（3.4g、lOmmol)懸浮於四氫呋喃（8mL)，於冰冷下攪拌。於此懸浮液滴加雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（1M四氫呋喃溶液、10mL、lOmmol)，昇溫至室溫並攪拌30分。於此反應混合物滴加將實施例20b所得粗生成物（1.2g、3.3mmol)溶解之四氫呋喃溶液（8mL)，於室 ❹ 溫攪拌3小時。於反應混合物加飽和氯化銨水溶液（i〇mL) 後，以乙酸乙酯（20mL、2回）萃取，有機層以飽和食鹽水 (10mL、2回）洗淨。此有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 ' 蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、10 : • 1、V/V)精製，得標題化合物（〇.92g)。 (實施例20d)3-苄氧基-5-氟-4-(4-甲氧苄基）苯基乙醛將實施例20c所得化合物（〇.92g、2.4mmol)溶解於1,4-二曙院（10mL)，於冰冷下加水（〇.43mL、24mmol)及4M氯化 ® 氫1，4-二噚烷溶液（6.0mL、24mmol)後，昇溫至室溫並攪拌 1小時。此溶液以乙酸乙酯（50mL)稀釋，以10%食鹽水 (10mL、2回）、飽和碳酸氫鈉水溶液（l〇mL)及飽和食鹽水 (10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（〇.87g)。 (實施例20e)2-[3-苄氧基-5-氟-4-(4-甲氧苄基）苯基]乙醇將實施例20d所得粗生成物（〇.87g、2.4mmol)溶解於由四氫呋喃（4mL)及甲醇（4mL)而成之溶液，於冰冷下加氫化硼 -85- 200934503 鈉（0.14g、3.6mmol)。將反應液昇溫爲室溫並攪拌40分，於冰冷下滴加飽和氯化銨水溶液（lmL)來停止反應。混合物以乙酸乙酯（40mL)稀釋後，以飽和碳酸氫鈉（10mL、2回 )及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、3 : 1、V/V)精製，得標題化合物（0.57g)。 (實施例20f)3-氟-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯酚將實施例20e所得化合物（0.57g、1.6mmol)溶解於由四氫呋喃（3mL)及甲醇（3mL)而成之溶液，於溶液中吹入氮並攪 0 拌10分。於此溶液氮氣流下加10 %鈀碳觸媒（含水、0.12g) ，將氣相予以氫取代後，於室溫攪拌1小時。混合物以矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物 - (0.44g)。 (實施例20g)乙酸2-[3-氟-5-羥基-4·(4-甲氧苄基）苯基]乙酯將實施例20f所得粗生成物（0.44g、1.6mmol)溶解於甲基吡啶（5.0mL)，於-20°C加乙醯氯（O.llmL、1.6mmol)而昇溫〇至0°C並攪拌2小時。於反應液加水（lmL)，以乙酸乙酯 (30mL)稀釋後，以30%檸檬酸水溶液（10mL、2回）及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（〇.51g，但含原料）〇 (實施例20h)5-(2-乙醯氧乙基）-3-氟-2-(4-甲氧苄基）苯基7· 去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-〇-甘油基-冷-0-葡庚哌喃糖苷 -86- 200934503 將7-去氧-2,3,4,6-四-〇-苯甲醯基-D-甘油基-α , yS -D-葡庚哌喃糖苷（0.43g、〇.71mmol)溶解於二氯甲烷（4mL)，使用三氯乙腈（0.20mL、2.1mmol)及 1,8-二吖雙環[5·4.0]-7-十一烯 (3从L、0.02mmol)，仿實施例lh同樣之方法，調製亞胺酸酯。將此亞胺酸酯（〇.75g、l.Ommol)、實施例Ilf所得化合物（0.51g、1.6mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（〇.〇5mL、 0.4mmol)，仿實施例lh同樣之方法，得含標題化合物之混合物。 φ (實施例20i)3-氟-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基7-去氧-D-甘油基-沒-D-葡庚哌喃糖苷將實施例20h所得混合物（1.6mmol)溶解於由四氫咲喃 ' (3mL)及甲醇（3mL)而成之溶液，使用2M氫氧化鈉水溶液 • (3.0mL、6.0mmol)，仿實施例3i同樣之方法，得標題化合物（64mg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.21 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.35-3.51 (4H, m), 3.72 (3H, s), 〇 3.75 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.91 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.00 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.05-4.07 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz); MS (FAB) m/z ： 475 (M + Na)+。 (實施例21)3-氯-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲苄基）苯基7-去氧-D· 甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No. 15) (實施例21a)乙酸3-苄氧基-5-氯-4-(4-甲苄基）苄酯 •87- 200934503 將實施例4h所得化合物（500mg、3.3mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（10mL)，加苄基溴（430 /zL、3.6mmol)及碳酸鉀 (6 80mg、4.9mmol) ’於室溫攪拌4小時。反應液以乙酸乙酯（30mL)稀釋，以蒸餾水（10mL)及飽和食鹽水（10mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（1.13g)黃色油狀物質。 (實施例21b)3-苄氧基-5-氯-4-(4-甲苄基）苄醇將實施例21a所得粗生成物（1.13g、2.9mmol)溶解於甲醇 (12mL)，加1M氫氧化鉀水溶液（3.3mL、3.3mmol)，於室溫 β 攪拌18小時。減壓蒸除溶劑，殘渣以乙酸乙酯（10mL)稀釋，以蒸餾水（10mL)及飽和食鹽水（l〇mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗 · 生成物（0.91g)黃色油狀物質。 . (實施例21c)3-苄氧基-5-氯-4-(4-甲苄基）苄醛將實施例21b所得粗生成物（0.91g、2.6mmol)溶解於氯仿 (10mL)，加二氧化錳（2.85g、32.8mmol)，於 60°C 攪拌 4 小時。以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗 Ο 生成物（0.68g)褐色固體。 (實施例21d)l-苄氧基-3-氯-5·(2-甲氧乙烯基）-2-(4-甲苄基）苯於氯化（甲氧甲基）三苯基鱗（2.0g、5.4mmol)加甲苯（5mL) ，減壓蒸除溶劑。於殘渣冰冷下加四氫呋喃（4mL)及雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（1M四氫呋喃溶液、5.9mL、5.9mmol) ，於室溫攪拌1小時。更於反應液滴加溶解實施例21c所 -88- 200934503 得粗生成物（〇.68g、1.9mmol)之四氫呋喃溶液（6mL)，於室溫攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯（10mL)稀釋，以蒸餾水 (10mL)及飽和食鹽水（5mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、20 : 1〜5 : 1、V/V)精製，得標題化合物（〇.95g、定量）黃色固體。 (實施例21 e)3-苄氧基-5-氯-4-(4-甲苄基）苯基乙醛將實施例21d所得化合物（0.95g、1.9mmol)溶解於1,4-二〇噚烷（5mL)，加蒸餾水（350 ;/ L)及4N鹽酸1，4-二噚烷溶液 (5mL)，於室溫攪拌10分。反應液以乙酸乙酯（10mL)稀釋，以蒸餾水（5mL)及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以 ' 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑》殘渣以矽膠柱驟層析（ • 己烷：乙酸乙酯、20: 1〜10: 1〜4:1、V/V)精製，得標題化合物（0.48g)黃色油狀物質。 (實施例21f)2-[3-苄氧基-5-氯-4-(4-甲苄基）苯基]乙醇將實施例21e所得化合物（0.48g、1.3mmol)溶解於甲醇 © (5mL)，冰冷下加氫化硼鈉（60mg、1.6mm〇l)，於0°C攪拌 30分。冰冷下於反應液加飽和氯化銨水溶液（5mL)，以乙酸乙酯（10mL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液（10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)及飽和食鹽水（l〇mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（0.41g)無色固體。 (實施例21 g)3-氯-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲苄基）苯酚將實施例21f所得粗生成物（0.41g、l.lmmol)溶解於乙腈 -89- 200934503 (5mL)，加三甲基矽垸基換（320 // L、2.2mmol)，於40°C攪拌2小時。冷却爲室溫後，反應液以乙酸乙酯（15mL)稀釋，以2M鹽酸（10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、5: 1 〜3 : 1〜2 : 1、V/V)精製，得標題化合物（I22mg)無色固體〇 (實施例21h)乙酸 2-{ [3-氯-5-羥基-4-(4-甲苄基）]苯基}乙酯將實施例21g所得化合物（122mg、0.4mmol)溶解於四氫呋喃（2mL)，加乙酸乙烯酯（2mL、21.6mmol)及雙（二丁基氯化錫）氧化物（24mg、0.04mmol)，於室溫攪拌24小時。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、5: 1〜 4 : 1、V/V)精製，得標題化合物（lilmg)無色固體。 (實施例21i)5-(2-乙醯氧乙基）-3-氯-2-(4-甲苄基）苯基7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基- )8-D-葡庚哌喃糖苷將7-去氧·2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷（255mg、0.42mmol)、三氯乙腈（125从 L、1.25mmol)、 1，8-— fllf 雙環[5.4.0]-7-~{嫌（6/z L、0.04mmol)及二氯甲院 (5mL)，仿實施例4i同樣之方法，調製亞胺酸酯，將實施例21h所得化合物（11 lmg、0.3 5 mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（44# L、O.35mmol)及二氯甲烷（5mL)，仿實施例4i同樣之方法’得標題化合物之粗生成物（391mg)。 (實施例21 j) 3-氯-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲苄基）苯基7-去氧. 200934503 D-甘油基-yS -D-葡庚哌喃糖苷將實施例21i所得化合物（391mg、0.35mmol)、四氫呋喃 (lmL)、甲醇（4mL)及碳酸鈣（48mg、0.35mmol)，仿實施例 4j同樣之方法，得標題化合物（1〇4mg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDsOD) ： δ 1.21 (3Η, d, J = 6.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.35 -3.36 (2H, m), 3.43-3.45 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.03-4.05 (1 H, m), 4.08(1H, d, J = 14.9 Hz), 4.21 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.91 ❹ (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.99 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz); MS (FAB) m/z ： 45 3 (M + H) +，475 (M + Na)+。 • (實施例22)3-氯-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基7-去氧- • D-甘油基-点-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No. 16) (實施例 22a)3-氯-4-(4 -甲氧苄基）-5-(甲氧甲氧基）苄醇將乙酸 3-氯-5-羥基-4-(4-甲氧苄基）苄酯（W02008 〇 /016132(PCT/JP2007/6523 1))(500mg、1.6mmol)溶解於 N，N- 二甲基甲醯胺（5mL)，於冰冷下加氯甲基甲醚（180//L、 2.4mmol)及碳酸鈣（1.08g、7.8mmol)，於室溫攪拌4小時。於反應液加甲醇（5mL)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑後，殘渣以乙酸乙酯（10mL)稀釋’以蒸餾水（l〇mL)及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後’ 減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（5 Π mg)無色固體 -91 - 200934503 (實施例22b)3-氯-4-(4-甲氧苄基）-5-(甲氧甲氧基）苄醛將實施例 22a所得粗生成物（511mg、1.6mmol)'氯仿 (10mL)及二氧化錳（1.36g、15.6mmol)，仿實施例21c同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（480mg)淡黃色油狀物質〇 (實施例22c) 1-氯-2-(4-甲氧苄基）-3-甲氧甲氧基-5-(2-甲氧乙烯基）苯將實施例22b所得粗生成物（480mg、1.5mmol)、氯化（甲基甲氧基）三苯基錢（1.60g、4.8mmol)、雙（三甲基矽烷基） 0 醯胺鋰（1M四氫呋喃溶液、4.7mL、4.7mmol)及四氫呋喃 (8mL·)，仿實施例21d同樣之方法，得標題化合物（810mg、定量）黃色油狀物質。又精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸 - 乙酯、20: 1〜15: 1 〜10: 1、V/V)施行。 . (實施例22d)3-氯-5-羥基-4-(4-甲氧苄基）苯基乙醛將實施例22c所得化合物（810mg、1.5mmol)、4N鹽酸 1，4-二噚烷溶液（4mL)、蒸餾水（280 /zL)及1，4-二噚烷（4mL) ，仿實施例21e同樣之方法，得標題化合物（21 Omg)黃色油〇狀物質。又精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯、8: 1〜 6 : 1 〜4 : 1、V/V)施行》 (實施例22e)3-氯-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯酚實施例22d所得化合物（210mg、0.72mmol)、氫化硼鈉 (33mg、0.87mmol)及甲醇（2.5mL)，仿實施例21f同樣之方法，得標題化合物（157mg)無色油狀物質。 (實施例22f)乙酸2-{[3-氯-5-羥基-4-(4-甲氧苄基）]苯基} -92- 200934503 乙酯將實施例22e所得化合物（I57mg、0.54mmol)、乙酸乙嫌酯（2mL、21.61mmol)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（38mg、 0.07mmol)及四氫呋喃（2mL)，仿實施例21h同樣之方法，得標題化合物（21 8mg)無色固體。又精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯、4: 1〜3: 1、V/V)施行。 (實施例22g)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-甲氧苄基）苯基7-去氧-2,3,4，6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-/3 -D_葡庚哌喃糖苷 © 將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷（220mg、0.36mmol)、三氯乙腈（llOyL、l.lOmmol)、 1,8-一 tTT 雙環[5.4_0]-7-~| 烧（6# L、0.04mmol)及二氯甲院 • (5mL)，仿實施例4i同樣之方法，調製亞胺酸酯，將實施 • 例22f所得化合物（l〇〇mg、〇.3〇mm〇l)、三氟化硼-乙醚錯合物（38 /z L、0.40mmol)及二氯甲烷（5mL)，仿實施例4i同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（32〇mg)。 (實施例22h)3-氯-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基7-去 ® 氧-D-甘油基-yS -D-葡庚哌喃糖苷將實施例22g所得粗生成物（320mg、0_30mmol)、四氫呋喃（lmL)、甲醇（4mL)及碳酸鈣（41mg、0.30mmol)，仿實施例4j同樣之方法’得標題化合物（81mg)無色固體。 Ή NMR (4〇〇 MHz, CDsOD) ： <5 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.35-3.38 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03-4.09 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.18 (1H, d, J = 14.5 Hz), -93- 200934503 4.93 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz); MS (FAB) m/z ： 469 (M + H) + , 491 (M + Na)+。 (實施例23)3-氯-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基- /S-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.14) (實施例23 a) 3-氯-5-氧-4-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯甲醯基]環己-3-烯羧酸乙酯將實施例18b所得粗生成物（1.34g、3.61mm〇l)、二氯甲 0 院（15mL)、2 -甲基-2 -丁儲（1.54mL、14.5mmol)、草酿一氯 (0.32mL、3.73mmol)及觸媒量之Ν,Ν-二甲基甲醯胺，仿實施例lc之方法，得標題化合物之粗生成物（1.40g)。 _ (實施例23b)3-氯-5-羥基-4-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯甲醯基] -苯甲酸乙酯將實施例23a所得粗生成物（l.40g、3.60mmol)、N -甲基嗎啉（16mL)、無水硫酸鈉（10.3g)及碘（1.10g、4.33mmol)，仿實施例1 d之方法，得標題化合物之粗生成物。所得粗 Ο 生成物以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1〜3: 1、 V/V)精製，得非晶質狀之標題化合物（1.02g)。 (實施例23c)3-氯-5-羥甲基-2-[l-羥基- l-{4-(2,2,2-三氟乙基）苯基}甲基]苯酚將實施例23b所得化合物（l.〇2g、2.64mmol)、四氫呋喃 (30mL)及氫化鋰鋁（300mg、7.91mmol)，仿實施例18e之方法，得標題化合物之粗生成物（866mg)。 -94- 200934503 (實施例23d)3-氯-5-羥甲基- 2-[l-甲氧基- l-{4-(2,2,2-三氟乙基）苯基}甲基]苯酚將實施例23c所得粗生成物（866mg、2.50mmol)、甲醇 (16mL)及對甲苯磺酸一水合物（238mg、1.25mmol)，仿實施例18f同樣之方法，得油狀之標題化合物（654mg)。 (實施例23e)乙酸3-氯-4-[l-甲氧基-l-{4-(2,2,2-三氟乙基）苯基}甲基]-5-羥基苄酯將實施例23d所得化合物（654mg、1.81mmol)、四氫呋喃 G (6mL)、乙酸乙烯酯（6mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物 (3 02mg、O.5 5mmol)，仿實施例2e同樣之方法，得油狀之標題化合物（703mg)。 ' (實施例23f)乙酸3-氯-4-[4-(2,2,2-三氟乙基）苄基]-5-羥基苄酯將實施例 23e所得化合物（703mg、1.75mmol)、乙腈 (15mL)、三乙基矽烷（0.834mL、5.24mmol)及三氟化硼·乙醚錯合物（0.329mL、2.62mmol)，仿實施例2f之方法，得標 ® 題化合物（306mg)白色固體。 (實施例23g)5 -乙醯氧甲基-3-氯-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苄基]苯基7-去氧- 2,3,4,6 -四-0 -苯甲酶基-D-甘油基-/5 -D-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-1)-甘油基-(^，/3-〇-葡庚哌喃糖苷（213mg、O.35mmol)、二氯甲烷（4mL)、三氯乙腈 (0· 176mL、1.74mmol)及 1，8-二叱雙環[5.4.0]-7-十一嫌 (5 v L、0.03mmol)，仿實施例2g同樣之方法，得調製亞胺 -95- 200934503 酸酯。將所得亞胺酸酯（263mg)、實施例23f所得化合物 (105mg、0.23mmol)、二氯甲院（4mL)、MS4A 及三氟化硼-乙酸錯合物（〇.〇44mL、0.34mmol)，仿實施例2g同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（280mg)。 (實施例23h)3-氯-5-羥甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苄基]苯基7-去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷將實施例23g所得粗生成物（280mg)、甲醇/二氯甲烷 (8mL/2mL)及碳酸鉀（480mg、3.47mmol)，仿實施例2h同樣之方法，得標題化合物（84mg)白色固體。但固體化爲以己 © 烷/乙酸乙酯施行。 Ή NMR (400 MHz, CDsOD) ： δ 1.20 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 3.34-3.46 (6H, m), 4.06 (1H, dd, J = 6.4 Hz, 3.7 Hz), 4.17 ' (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.28 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.55 (2H, · s), 4.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz); MS (FAB) m/z ： 545 (M + K)+。 (實施例24)3-氯-2-(2-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧- Ο D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.17) (實施例24a)2-氟-4-甲苯甲醯基氯將 2-氣-4-甲基苯甲酸（5OOmg、3.24mmo 1)、草釀二氣 (0.31mL、3.57mmol)及觸媒量之Ν,Ν-二甲基甲醯胺、四氫呋喃（10mL) ’仿實施例la同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（560mg)無色油狀物質。 (實施例24b)(2-氯-6-羥基-4-甲氧苯基）（2-氟-4-甲苯基）甲 -96- 200934503 酮將 1-氯-3,5-二甲氧基苯（560mg、3.24mmol)、甲苯（3mL) 、氯化銘（480mg、3.60mmol)及實施例24a所得粗生成物 (560mg、3.24mmol)，仿實施例2a同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（630mg)固體。 (實施例24c) (2-氯-4,6-二羥苯基）（2-氟-4-甲苯基）甲酮將實施例24b所得粗生成物（510mg、1.73mmol)溶解於 1,2-二氯乙院（5mL)，加氯化銘（460mg、3.45mmol)，於 O 80°C攪拌1.5小時。反應液冷却爲0°C後，加適量之冰而攪拌5分，以乙酸乙酯（40mL)萃取後，以2mol/L鹽酸 (10mL)及飽和碳酸氫鈉溶液（20mL)洗淨。有機層以無水硫 ' 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以二氯甲烷/己烷洗淨， ' 過濾後，得標題化合物之粗生成物（366mg)固體。 (實施例24d)5-氯-4·(2-氟-4-甲苯基）-2,2-二甲基-4H-苯并 [1，3]二噚英-7-醇將實施例24c所得粗生成物（366mg、1.30mmol)、甲醇 ^ (5mL)及氫化硼鈉（123mg、3.25mmol)，仿實施例2b同樣之方法，得三醇體之粗生成物（360mg)。將粗生成物（360mg)、丙酮（5mL)及三氟化硼·乙醚錯合物 (0.160mL、1.27mmol)，仿實施例6e同樣之方法，得標題化合物（310mg)非晶質。 (實施例24e)5-氯-4-(2-氟-4-甲苯基）·2,2-二甲基-4H-苯并 [1，3]二噚英-7-羧酸甲酯將實施例24d所得化合物（310mg、0.96mmol)、二氯甲院 -97- 200934503 (6mL)、吡啶（0.120mL、1.49mmol)及三氟甲擴酸酐（〇,i9〇mL 、：l.l3mmol) ’仿實施例2c同樣之方法，得三氟甲磺酸酯體之粗生成物（437mg)。將所得粗生成物（437mg、0.96mmol)、N，N-二甲基甲醯胺 (4mL)、甲醇（〇.78〇mL、19.2mmol)、乙酸紀（22mg、 O.lOmmol)、1，3-雙（二苯膦基）丙烷（40mg、O.lOmmol)、三乙胺（2.66mL、19.2mmol)及一氧化碳，仿實施例2c同樣之方法，得非晶質狀之標題化合物（261mg)。 (實施例24f)5-氯-4-(2-氟-4-甲苯基）-2,2-二甲基-4H-苯并 0 [1，3]二噚英-7-基甲醇將實施例24e所得化合物（261mg、0.72mmol)、氫化鋰鋁 (4 lmg、1.08mmol)及四氫呋喃（4mL)，仿實施例2d之方法 ‘ ，得標題化合物之粗生成物（241mg)非晶質。 . (實施例24g)3-氯- 2-{[l-(2-氟-4-甲苯基）-1-甲氧基]甲基}-5-(羥甲基）苯酚將實施例24f所得粗生成物（241mg、0.72mmol)溶解於甲醇（5mL)’加對甲苯磺酸一水合物（68mg、0.36mmol)，於 Ο 50°C攪拌2小時。於反應液加三乙胺，減壓蒸除溶劑。最後以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、9: 1〜3: 2、V/V)精製，得油狀之標題化合物（210mg)。 (實施例24h)乙酸3-氯-4-{[l-(2-氟-4-甲苯基）-1-甲氧基] 甲基卜5-羥基苄酯將實施例24g所得化合物（210mg、0.68mmol)、四氫呋喃 (2mL)、乙酸乙烯酯（2mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物 -98- 200934503 (112mg、0.20mmol)，仿實施例2e同樣之方法，得非晶質狀之標題化合物（238mg)。 (實施例24i)乙酸3-氯-4-(2-氟-4-甲苄基）-5-羥基苄酯將實施例24h所得化合物（238mg、0.67mmol)、乙腈（5mL) 、三乙基矽烷（0.322mL、2.01mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（0_127mL、l.Olmmol)，仿實施例2f同樣之方法，得標題化合物（96mg)白色固體》 (實施例24j)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(2-氟-4-甲苄基）苯基7-© 去氧^一/^四^-苯甲醯基-口-甘油基-沒^-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基-〇:，;3-0-葡庚哌喃糖苷（236mg、0.39mmol)、二氯甲院（4mL)、三氯乙腈 (0.195mL、1.93mmol)及 1,8-二吖雙環[5.4·0]-7· Η ——烯 ' (6y L、0.04mmol)，仿實施例2g同樣之方法，調製亞胺酸酯。將所得亞胺酸酯（292mg)、實施例24i所得化合物 (96mg、0_30mmol)、二氯甲烷（4mL)、MS4A 及三氟化砸-乙醚錯合物（0.049mL、0.39mmol)，仿實施例2g同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（435mg)。 (實施例24k)3-氯-2-(2-氟-4-甲苄基）-5·(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-泠-D-葡庚哌喃糖苷將實施例 24j所得粗生成物（435mg)、甲醇/二氯甲烷 (8mL/2mL)及碳酸鉀（5 34mg、3.89mmol)，仿實施例2h同樣之方法，得標題化合物（86mg)白色固體。但固體化爲以己烷/乙酸乙酯/甲醇施行。 Ή NMR (400 MHz, CDsOD) ： <5 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), -99- 200934503 2.27 (3H, s), 3.34-3.43 (4H, m), 4.05 (1H, dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz), 4.15 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.23 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.58 (2H, s), 4.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.75-6.76 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.15 (1H, s); MS (FAB) m/z ： 495 (M + K)+。 (實施例25)3-氯-2-(4-乙基-2-氟苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.18) (實施例25a)(2-氯-6-羥基-4-甲氧苯基）（4-乙基-2-氟苯基）甲酮 © 將 1-氯-3,5-二甲氧基苯（855mg、4.95mmol)、甲苯（5mL) 、氣化銘（727mg、5.45mmol)及4 -乙基-2 -氟苯甲醯基氯 (US2006/20146Al)(918mg、4.92mmol)，仿實施例 2a 之方法 · ，得標題化合物之粗生成物（1.02g)固體。 . (實施例25b)(2-氯-4,6·二羥苯基）（4-乙基-2-氟苯基）甲酮將實施例25a所得粗生成物（1.02g、3.30mmol)、1,2-二氯乙院（10mL)及氯化銘（880mg、6.60mmol)，仿實施例24c同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（824mg)固體。〇 (實施例25c)5 -氯- 2,2 - —•甲基-4-(4 -乙基-2-氣苯基）-4H -苯并[1，3]二噚英-7-醇將實施例25b所得粗生成物（815mg、2.77mm〇l)、甲醇 (10mL)及氫化硼鈉（262mg、6.93mmol)，仿實施例2b同樣之方法，得三醇體之粗生成物（564mg)。將粗生成物（564mg)、丙酮（6mL)及三氟化硼-乙醚錯合物 (0.300mL、2.3 9mmol)，仿實施例6e同樣之方法，得標題 -100- 200934503 化合物（515mg)非晶質。 (實施例25d)5-氯-2,2-二甲基-4-(4·乙基-2-氟苯基）-4H-苯并[1,3]二噚英-7-羧酸甲酯將實施例25c所得化合物（515mg、1.53mmol)、二氯甲院 (10mL)、Π比陡（〇.185mL、2.29mmol)及三氟甲擴酸酐 (0.308mL、1.83mmol)，仿實施例2c同樣之方法，得三氟甲磺酸酯體之粗生成物（71 7mg)。將所得粗生成物（717mg、1.53mmol)、N，N-二甲基甲醯胺 O (6.4mL)、甲醇（1.24mL、30.5mmol)、乙酸網（34mg、 0.15mmol)、1，3-雙（二苯膦基）丙烷（63mg、〇.15mmol)、三乙胺（4.24mL、30.6mmol)及一氧化碳，仿實施例2c同樣之 ' 方法，得標題化合物（465mg)白色固體。 (實施例25e)5-氯-4-(4-乙基-2-氟苯基）-2,2-二甲基-4H-苯并[1，3]二噚英-7-基甲醇將實施例25d所得化合物（465mg、1.23mmol)、氫化鋰銘 (7 0mg、1.84mmol)及四氫呋喃（7mL)，仿實施例2d之方法 ® ’得標題化合物之粗生成物（432mg)非晶質》 (實施例25 f)3·氯-2-[1-(4-乙基-2-氟苯基）-1-甲氧甲基]-5-( 羥甲基）苯酚將實施例25e所得粗生成物（430mg、1.23mmol)、甲醇 (10mL)及對甲苯磺酸一水合物（ii6mg、0.61mmol)，仿實施例24g同樣之方法，得油狀之標題化合物（377mg)。 (實施例25g)乙酸3-氯-4-[l-(4-乙基-2-氟苯基）-1-甲氧甲基]-5-羥基苄酯 -101- 200934503 將實施例25f所得化合物（377mg、1.16mmol)、四氫呋喃 (4mL)、乙酸乙烯酯（4mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物 (192mg、O.3 5mmol)，仿實施例2e同樣之方法，得油狀之標題化合物（414mg) ^ (實施例25h)乙酸3-氯-4-(4-乙基-2-氟苄基）-5-羥基苄酯將實施例25g所得化合物（414mg、1.13mmol)、乙腈（8mL) 、三乙基矽烷（〇.539mL、3.38mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（0.213mL、1.70mmol)，仿實施例2f同樣之方法，得標題化合物（271mg)白色固體。 (實施例25i)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-乙基-2-氟苄基）苯基 7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基-泠-0-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-〇-甘油基-£^，；8-〇-葡庚哌喃糖苷（236mg、0.39mmol)、二氯甲院（4mL)、三氯乙腈 (0.195mL、1.93mmol)及 1,8-二吖雙環[5·4.0]-7-——烯 (6 V L、0.04mmol)，仿實施例2g同樣之方法，調製亞胺酸酯。將所得亞胺酸酯（292mg)、實施例25h所得化合物 (100mg、0.30mmol)、二氯甲烷（4mL)、MS4A 及三氟化硼-乙醚錯合物（0.049mL、0.39mmol)，仿實施例2g同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（409mg)。 (實施例25j)3-氯-2-(4-乙基-2-氟苄基）-5-(羥甲基）苯基7· 去氧-D-甘油基-yS -D-葡庚哌喃糖苷將實施例25i所得粗生成物（409mg)、甲醇/二氯甲烷 (8mL/2mL)及碳酸紳（534mg、3.89mmol)，仿實施例2h同樣之方法，得標題化合物（52mg)白色固體。但固體化爲以己 -102- 200934503 烷/乙酸乙酯/甲醇施行。 Ή NMR (400MHz, CDbOD) ： δ 1.17-1.20 (6Η, m), 2.58 (2Η, q, J = 7.6 Hz), 3.34-3.43 (4H, m), 4.05 (1H, dd, J = 6.4 Hz, 3.7 Hz), 4.15 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.24 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.57 (2H, s), 4.93 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.77-6.79 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.15 (1H, s); MS (FAB) m/z : 509 (M + K)+。 (實施例26)3-氟-2-(4-三氟甲基）苄基-5-(羥甲基）苯基7-去 ❹ 氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.5) (實施例26a)3-羥基-5-氧-4-[4-(三氟甲基）苯甲醯基]環己-3-烯羧酸乙酯 ' 將3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯（l.Og、5.4mmol)、氯化 4-三氟甲基苯甲酸（1 · 1 6g、5.6mmol)、三乙胺（2.3mL、 1 6 · 5 m m ο 1)、二甲基砂院基氰（9 0 v L、0.6 7 m m ο 1)及乙腈 (15mL)，仿實施例4a同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（2.25g)淡黃色固體。〇 (實施例26b)3-氟-5-氧-4-[4-(三氟甲基）苯甲醯基]環己-3- 烯羧酸乙酯將實施例26a所得粗生成物（2.25g、5.4mmol)溶解於二氯甲烷（20mL) ’於冰冷下加二乙基胺基三氟化硫（2 2mL、 16.7inmol) ’於室溫攪拌2小時。於反應液滴加蒸餾水 (5mL)，以二氯甲烷（10mL)稀釋’以蒸餾水（1〇mL、2回）及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘澄以砂膠柱驟層析（己院：乙酸乙醋、 -103- 200934503 6: 1〜5: 1〜4: 1、V/V)精製，得標題化合物（i.3ig)黃色固體。 (實施例26c)3-氟-5-羥基-4-[4-(三氟甲基）苯甲醯基]苯甲酸乙酯將實施例26b所得化合物（1.31g、3.7 mmol)、三乙胺 (1.5mL、10.8mmol)、乙腈（13mL)及碘化三甲基矽烷（i.3mL 、9.1 mmol) ’仿實施例5c同樣之方法，得油狀粗生成物矽烷基烯醇醚體。更仿實施例5c同樣之方法，將所得油狀粗生成物以甲苯（13mL)、矽膠SK-85(5.2g)、碳酸鉀（506mg Q 、3.7mmol)及乙醇（13mL)順次處理，以砂膠驟柱層析（己烷 :乙酸乙酯、5:1〜4:1、V/V)精製，得標題化合物 (0.82g)淡黃色個體。 (實施例26d)3-氟-5-羥甲基-2-{ 1-羥基-1-[4-(三氟甲基）苯基]甲基}苯酚將實施例26c所得化合物（〇.82g、2.3mmol)溶解於四氫呋喃（12mL)’於冰冷下加氫化鋰銘（〇.26g、6.5mmol)，於室溫攪拌15分。冰冷下於反應液加2M鹽酸（5mL)，以乙酸乙〇酯（20mL)稀釋，以2M鹽酸（10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (10mL)及飽和食鹽水（5mL)順次洗淨，得標題化合物之粗生成物（0.66g)褐色油狀物質。 (實施例26e)3-氟-5-羥甲基-2-{ 1-甲氧基-1-[4-(三氟甲基）苯基]甲基}苯酚將實施例26d所得粗生成物（〇.66g、2.1mmol)溶解於甲醇 (10mL)，加對甲苯磺酸一水合物（〇.2g、l.lmmol)，於50t： -104- 200934503 攪拌4小時。冰冷下於反應液加三乙胺（290 /z L、2.1 mmol) 。減壓蒸除溶劑後，殘渣以乙酸乙酯（20mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物（0.74g)黃色油狀物質。 (實施例26f)乙酸3-氟-5-羥基-4-{l-甲氧基-1-[4-(三氟甲基）苯基]甲基}苄酯將實施例26e所得粗生成物（0.74g、2.1mol)溶解於二異丙 © 醚（4mL)，加乙酸乙烯酯（4mL、43.2mmol)及豬胰臓脂肪酶 (0.37g)，於35°C攪拌24小時。過濾後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、5: 1〜4: 1〜2: 1 ' 、V/V)精製，得標題化合物（0.43g)淡黃色油狀物質。 • (實施例26h)乙酸3-氟-5-羥基_4-[4-(三氟甲基）苄基]苄酯將實施例26g所得化合物（0.43g、1.2mmol)溶解於乙腈 (5mL)，冰冷下加三乙基矽烷（550 μ L、3_5mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（440 # L、3.5mmol)，於50°C攪拌4小時。 © 冰冷下於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL)，以乙酸乙酯（20mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱驟層析（己烷：乙酸乙酯、6: 1〜5 :1〜4: 1、V/V)精製，得標題化合物（0.14g)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDCh) ： <5 2.12 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.13 (1H, brs), 6.61 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz); -105- 200934503 MS (FAB) m/z ： 342 (M).。 (實施例26i)5-乙醯氧甲基-3-氟-[4-(三氟甲基）苄基]苯基7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-yS -D-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷（275mg、0.45mmol)、三氯乙腈（135/zL、1.35mmol)、 1，8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯（7从乙、0.05111111〇1)及二氯甲烷 (5mL)，仿實施例4i同樣之方法，調製亞胺酸酯，將實施例26h所得化合物（0.14g、0.41mmol)、三氟化硼-乙酸錯合物（51/^乙、0.41111111〇1)及二氯甲烷（511^)，仿實施例4丨同樣 0 之方法，得標題化合物之粗生成物（339mg)。 (實施例26j)3-氟-5-羥甲基-2-[4-(三氟甲基）苄基]苯基7· 去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷 · 將實施例26i所得粗生成物（339mg、0.36mmol)、四氫呋 . 喃（lmL)、甲醇（4mL)及碳酸鉀（56mg、0.41mmol)，仿實施例4j同樣之方法，得標題化合物（l〇〇mg)無色固體。 'H NMR (500 MHz, CDaOD) ： δ 1.19 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 3.33-3.40 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 4.03-4.07 (1H, m), O 4.10 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.16 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.55 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.00 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz); MS (FAB) m/z ： 477 (M + H) + , 499 (M + Na)+o (實施例27)3-氯-2-(4-三氟甲基）苄基-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.ll) -106- 200934503 (實施例27a)3-氯-5-氧-4-[4·(三氟甲基）苯甲醯基]環己·3_ 烯羧酸乙酯將實施例26a所得粗生成物（2.25g、5.4mmol)、草醯二氯 (5 0 0 " L、3 · 8 m m ο 1)、2 -甲基-2 - 丁嫌（2 · 3 m L、2 1 · 7 m m ο 1)、 N，N-二甲基甲醯胺（100// L、1.29mmol)及二氯甲烷（2〇mL) ，仿實施例4b同樣之方法，得標題化合物之粗生成物 (2.5g)褐色油狀物質。 (實施例27b)3-氯-5-羥基-4-[4-(三氟甲基）苯甲醯基]苯甲 © 酸乙酯將實施例27a所得粗生成物（2.5g)、N-甲基嗎啉（10mL)及碘（1.65g、6.5mmol)，仿實施例4c同樣之方法，得標題化合物（1.66g)褐色固體。但精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸 • 乙酯、5: 1〜4: 1〜3: 1、V/V)施行。 (實施例27c)3-氯-5-羥甲基-2-{l-羥基-1-[4-(三氟甲基）苯基]甲基}苯酚將實施例27b所得化合物（1.66g、4.5mmol)、氫化鋰鋁 ® (〇.51g、13.4mmol)及四氫呋喃（17mL)，仿實施例26d同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（1.44g)無色固體。 (實施例27d)3-氯-5-羥甲基-2-{l-甲氧基-1-[4-(三氟甲基）苯基]甲基}苯酚將實施例27c所得粗生成物（1.44g、4.3mmol)、對甲苯磺酸一水合物（0.41g、2.2mmol)及甲醇（15mL)，仿實施例26e 同樣之方法，得標題化合物之粗生成物。次以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯、4: 1〜3: 1〜2: 1、V/V)精製，得標 -107- 200934503 題化合物（0.31g)無色油狀物質。 (實施例27e)乙酸3-氯-5-羥基-4-{l-甲氧基-i-[4-(三氟甲基）苯基]甲基}苄酯將實施例27d所得化合物（〇.3lg、〇.89mmol)、乙酸乙嫌酯（3mL、32.4mmol)、豬胰臓脂肪酶（〇.16g)及二異丙酸 (3mL)，仿實施例26f同樣之方法，得標題化合物（〇 33§)黃色油狀物質。又精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙醋、6 :1 〜5 : 1 〜4 : 1、V/V)施行。 (實施例27f)乙酸3-氯-5-羥基-2-[4-(三氟甲基）苄基]节醋將實施例27e所得化合物（〇_33g、0.85mmol)、三乙基砂院（400#L、2.5mmol)、三氟化硼-乙魅錯合物（320;/L、 2.5mmol)及乙腈（3mL)，仿實施例26h同樣之方法，得3-氯-5-羥甲基-2-[4-(三氟甲基）苄基]苯酚（lOOmg)。將此化合物、乙酸乙嫌酯（2mL、21.6mmol)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（1611^、0.03111111〇1)及四氫呋喃（211^)，仿實施例21匕同樣之方法，得標題化合物（95mg)無色固體。又精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯、6 : 1〜5 : 1、V/V)施行。 *H NMR (500 MHz, CDCh) ： δ 2.12 (3Η, s), 4.21 (2Η, s), 5.00 (2H, s), 5.09 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz); MS (FAB) m/z : 358 (M)+。 (實施例27g)5-乙醯氧甲基-3_氯-2-[4-(三氟甲基）苄基]苯基 7·去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-yS 葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷 200934503 (194mg、0.32mmol)、三氯乙腈（95/zL、0.95mmol)、1,8 -二吖雙環[5·4.0]-7-十一烯（5/zL、〇.〇3111111〇1)及二氯甲烷（51111〇 ’仿實施例4i同樣之方法，調製亞胺酸酯，將實施例27f 所得化合物（95mg、0.26mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物 (3 3 L、0.26mmol)及二氯甲烷（5mL)，仿實施例4i同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（3 1 3mg)。 (實施例27h)3·氯-5-羥甲基-2-[4-(三氟甲基）苄基]苯基7-去氧-D-甘油基·沒-D-葡庚哌喃糖苷 Ο 將實施例27g所得粗生成物（313mg、0.26mmol)、四氫呋喃（lmL)、甲醇（4mL)及碳酸鉀（36mg、0.26mmol)，仿實施例4j同樣之方法，得標題化合物（84mg)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDaOD) ： δ 1.20 (3Η, d, J = 6.7 Hz), • 3.34-3.46 (4H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 14.8

Hz), 4.35 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.56 (2H, s), 4.96 (1H, d, J =7.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz); ❹ MS (FAB) m/z ： 493 (M +H)' 5 15 (M + Na)+。 (實施例28)2-[4-(2,2-二氟乙基）苄基]-3·氟-5-(羥甲基）苯基 7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.20) (實施例28a)4-(2,2-二氟乙醯基）苯甲酸甲酯將4-乙醯基苯甲酸甲酯（l.Og、5.6mmol)溶解於苯（28mL) 及己烷（56mL)而成之溶液，使用溶解於嗎啉（2.3mL、 26mmol)及三氯化鈦（0.42mL、3.9mmol)之己烷溶液（15mL) ，仿文獻既知（1.〇^丄1^111.，2005,70(14),5763.)之方法，得 -109- 200934503 相當之嫌胺之粗生成物黃色油狀物質。此烯胺不精製而溶解於乙腈（120mL)，使用MS4A(10g)及1·氯甲基-4·氟-1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸）（由Aldrich公司購入、 Selectfluor、3.9g' llmmol)’依上述文獻，得標題化合物之粗生成物（1.2g)。 (實施例28b)4-(2,2-二氟-1-羥乙基）苯甲酸甲酯將實施例28a所得粗生成物（1.2g、5.6mmol)溶解於由甲醇（5mL)及四氫呋喃（5mL)而成之溶液，於冰冷下加氫化硼鈉（0.32g、8.4mmol)。將反應液昇溫爲室溫並攪拌2小時，於冰冷下滴加飽和氯化銨水溶液（lmL)來停止反應。混合物以乙酸乙酯（50mL)稀釋後，以飽和碳酸氫鈉（20mL、2回 )及飽和食鹽水（20mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、3 : 1、V/V)精製，得標題化合物（0.74g)無色固體。 (實施例28c)4-(2,2-二氟乙基）苯甲酸甲酯將實施例28b合成之化合物（0.69g、3.2mmol)溶解於四氫呋喃（10mL)，於室溫加硫羰基二咪唑（0.86g、4.8mmol)，加熱回流下攪拌1小時。將混合物冷却後，以乙酸乙酯 (50mL)稀釋，以1M鹽酸（5mL)、飽和碳酸氫鈉（10mL)及飽和食鹽水（10mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得黃原酸酯之粗生成物。將此粗生成物不精製而溶解於甲苯（10mL)、脫氣後，於氮氣流下加氫化三丁基錫（1.2mL、4.6mmol)及偶氮基雙異丁腈（0.10g、 0.61mmol)。混合物於90°C攪拌2小時，反應液直接以矽 -110- 200934503 膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、10: 1、v/v)精製’得標題化合物（0.54g)無色固體》 (實施例28d)4-(2,2-二氟乙基）苯甲酸將實施例28c所得化合物（0.53g、2.6mmol)溶解於1，4-二噚烷（3.4mL)，於室溫加2M氫氧化鈉水溶液（3.4mL、 6.8mmol)，於351攪拌1小時。將反應液注入1Μ鹽酸 (20mL)，以乙酸乙酯（50mL)萃取後，有機層以飽和食鹽水 (10mL)洗淨。此以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得〇標題化合物之粗生成物（0.48g)無色固體。 (實施例28e)4-(2,2·二氟乙基）苯甲醯基氯將實施例28d所得粗生成物（0.48g、2.6mmol)溶解於二氯 ' 甲烷，於冰冷下加草醯氯（l.lmL、13mmol)及N，N-二甲基 • 甲醯胺（0. lmL、1.3mmol)，而昇溫爲室溫並攪拌3小時半。反應終了後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之粗生成物 (0.53g)無色油狀物質。 (實施例28f)4-[4-(2,2-二氟乙基）苯甲醯基]-3-羥基-5-氧環〇己-3-烯羧酸乙酯將3-羥基-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯（EP157 1 148A 1)(0.48g、 2.6mmol)及實施例28e所得粗生成物（0.53g、2.6mmol)，仿實施例lb同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（〇.92g) 〇 (實施例28g)4-[4-(2,2-二氟乙基）苯甲醯基]-3-氟-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯將實施例28f所得粗生成物（0.95g、2.7mmol)溶解於二氯 -111- 200934503 甲烷（10mL)，使用二乙基胺基三氟化硫（i.imL、8.1min〇l) ，仿實施例3b同樣之方法，得標題化合物（0.47g)。 (實施例28h)4-[4-(2,2-二氟乙基）苯甲醯基]-3-氟-5-羥苯甲酸乙酯將實施例28g所得化合物（〇.47g、1.3mmol)溶解於N-甲基嗎啉（6mL)，使用無水硫酸鈉（〇.47g)及碘（0.40g、1.6mm〇l) ，仿實施例3c之方法，得標題化合物之粗生成物（0.46g) 〇 (實施例28i)4-{l-[4-(2,2-二氟乙基）苯基]-1-羥甲基}-3-氟- 〇 5-羥苯甲酸乙酯將實施例28h所得粗生成物（0.46g、1.3mmol)溶解於四氫呋喃（3mL)及甲醇（2mL)而成之溶液，使用氫化硼鈉（98mg、 ' 2.6mmol)，仿實施例3d之方法，得標題化合物（0.33g)無色 · 固體。 (實施例28j)4-[4-(2,2-二氟乙基）苄基]-3-氟-5-羥苯甲酸乙酯將實施例28i所得化合物（0.33g、0.93mm〇l)溶解於乙醇 Ο (10mL)，使用 10% 氯化氫甲醇（0.33mL、0.93mmol)及 10% 鈀碳觸媒（含水、0.5g)，彷實施例3e同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（0.31g)。 (實施例28 k) 2-[4-(2,2-二氟乙基）苄基]-3-氟-5-(羥甲基）苯 m 將實施例28j所得粗生成物（〇.31g、〇.93mmol)溶解於四氫呋喃（10mL)，使用氫化鋁鋰（〇.14g、3.7mmol) ’仿實施例 -112- 200934503 3f之方法，得標題化合物之粗生成物（0.31 g)無色固體。 (實施例281)乙酸 4-[4-(2,2-二氟乙基）苄基]-3-氟-5-羥苄酯將實施例28k所得粗生成物（〇.31g、0.93mmol)溶解於由乙酸乙烯酯（3mL)及二異丙醚（3mL)而成之溶液，使用豬胰臓脂肪酶（l.Og)，仿實施例3g之方法，得標題牝合物 (0.30g)微褐色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDCh) ： δ 2.11 (3Η, s), 3.09 (2Η, dt, © J = 17.4, 4.3 Hz), 3.99 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.88 (1H, tt, J =56.7, 4.1 Hz), 6.60 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (2H, d，J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz)。 (實施例28m)5-乙醯氧甲基-3·氟-2-[4-(2,2-二氟乙基）苄基 ' ]苯基7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-〇-甘油基-冷-〇-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-〇-苯甲醯基-D-甘油基-〇:，冷-D-葡庚哌喃糖苷（W〇2008/016132(PCT/JP2007/6523 1))(0.6 1g 、 l.Ommol)溶解於二氯甲烷（4mL) ’使用三氯乙腈（〇.3〇mL、 3.0mmol)及 1，8 -一 if 雙環[5.4.0]-7-~f 嫌（4# L、0.03mmol) ，仿實施例lh同樣之方法’調製亞胺酸酯。將此亞胺酸酯（0.75g、l.Ommol)、實施例281所得化合物（〇.3〇g、 0.89mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（56//L、0.44mmol)，仿實施例lh同樣之方法，得含標題化合物之混合物。 (實施例28n)3 -氟-2-[4-(2,2 -二氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷 -113- 200934503 將實施例28m所得混合物（〇.89mmol)溶解於由四氫呋喃 (3mL)及甲醇（3mL)而成之溶液，使用2M氫氧化鈉水溶液 (3.0mL、6.0mmol)，仿實施例3i同樣之方法，得標題化合物（0.12g)無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDsOD) ： <5 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.05 (2H, dt, J = 17.5, 4.6 Hz), 3.33-3.50 (4H, m), 3.99 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.03-4.08 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.55 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.92 (1H, tt, J = 56.8, 4.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.99 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.2 Hz); MS (FAB) m/z ： 495 (M + Na)+。 (實施例29)3-氯-2-[4-(2,2-二氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基 7-去氧-D-甘油基- /S-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.21) (實施例29a)3-氯-4-[4-(2,2-二氟乙基）苯甲醯基]-5-氧環己-3-烯羧酸乙酯將實施例28f所得粗生成物（0.92g、2.6mmol)溶解於二氯甲烷（10mL)，使用 2 -甲基-2-丁烯（l.lmL、lOmmol)、草醯二氯（0.23mL、2.7mmol)及 Ν，Ν·二甲基甲醯胺（〇.〇5mL、 0.07mmol)，仿實施例1 b同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（0.96g)。 (實施例29b) 3-氯-4-[4-(2,2-二氟乙基）苯甲醯基]-5-羥苯甲酸乙酯將實施例29a所得粗生成物（0_96g、2.6mmol)溶解於N-甲基嗎啉（12mL)，使用無水硫酸鈉（0.96g)及碘（〇.79g、 -114- 200934503 3.1 mmol)，仿實施例3c之方法，得標題化合物之粗生成物 (0.96g)。 (實施例29c)3-氯-2-{l-[4-(2,2-二氟乙基）苯基]-1-羥甲基 )-5-(羥甲基）苯酚將實施例29b所得粗生成物（〇.96g、2.6mmol)溶解於四氫呋喃（30mL)，使用氫化鋁鋰（〇.38g、lOmmol)，仿實施例le 同樣之方法，得標題化合物（0.85g)粗生成物。 (實施例29d)乙酸3-氯-4-{l-[4-(2,2-二氟乙基）苯基]-1-羥〇甲基}-5-羥苄基酯將實施例29c所得粗生成物（0.85g、2.6mmol)溶解於由乙酸乙烯酯（5mL)及二異丙醚（5mL)而成之溶液，使用豬胰臓 ' 脂肪酶（2.0g)，仿實施例3g之方法，得標題化合物（0.51g) • 無色固體。 (實施例29e)乙酸3-氯-4-[4-(2,2-二氟乙基）苄基]-5-羥基苄酯將實施例29d所得化合物（0.40g、l.lmmol)溶解於乙腈 ® U〇mL)，使用三乙基矽烷（〇.53mL、3.3mmol)及三氟化硼- 乙醚錯合物（0.28mL、2.2mmol)，仿實施例5f同樣之方法（但未精製），得含標題化合物之混合物。將所得混合物溶解於甲醇（2.5mL)，加對甲苯磺酸一水合物（72mg、〇.3 8mmol)，於50°C攪拌1小時半，以乙酸乙酯 (20mL)稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL)及飽和食鹽水 (5mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑’所得殘渣以矽膠柱驟層析（二氯甲烷：甲醇、98 : 2、 -115- 200934503 V/V)精製，得標題化合物之脫乙醯基體（0.16g)無色固體。將此脫乙醯基體溶解於乙酸乙烯酯（5mL)及二異丙醚 (5mL)，使用猪胰臓脂肪酶（2.0g)，仿實施例3g之方法，得標題化合物（〇.13g)無色固體。 Ή NMR (500 MHz, CDCh) ： δ 2.11 (3Η, s), 3.09 (2Η, dt, J = 17.4, 4.6 Hz), 4.15 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.05 (1H, s), 5.88 (1H, tt, J = 56.7, 4.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H,

d, J = 8.3 Hz); O MS (FAB) m/z : 354 (M)+。 (實施例29f)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-[4-(2,2-二氟乙基）苄基] 苯基7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-冷-D-葡庚哌 ’ 喃糖苷 · 將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-a , yS -D-葡庚哌喃糖苷（W〇2008/01 6 1 32(PCT/JP2007/6523 1 ))(0.37g、0.60 mmol)溶解於二氯甲烷（4mL)，使用三氯乙腈（0_18mL、 1.8mmol)及 1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一烯（2// L、0.02mmol) Ο ’仿實施例lh同樣之方法，調製亞胺酸酯。將此亞胺酸酯（0.45g、0.60mmol)、實施例29e所得化合物（〇.13g、 0.3 6mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（46# L、0.37mmol)，仿實施例lh同樣之方法，得含標題化合物之混合物。 (實施例29g) 3-氯-2· [4-(2,2-二氟乙基）苄基]-5-羥甲基-苯基 7-去氧-2,3,4,6-四-〇_苯甲醯基-〇-甘油基-/3-0-葡庚哌喃糖苷將實施例29f所得混合物（〇.37mmol)溶解於四氫呋喃 -116- 200934503 (3mL)及甲醇（3mL)，使用2M氫氧化鈉水溶液（3 〇mL、 6.0mmol)，仿實施例3i同樣之方法，得標題化合物12g) 無色固體。 Ή NMR (400 MHz, CDsOD) ： δ 1.21 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 3.05 (2H, dt, J = 17.5, 4.6 Hz), 3.34-3.46 (4H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.27 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.55 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.93 (1H, tt, J = 56.7, 4.7 Hz), 7.10-7.13 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = g.2 Hz); ❹ MS (FAB) m/z ： 511(M + Na)+。 (實施例30)3-氟-2-(2-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7_去氧_ D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.7) (實施例30a)3,5-二氟-4-[l-(2-氟-4-甲苯基）-i_羥甲基]苄 • 腈將二異丙胺（1.12mL、7.92mmol)、正丁基鋰（2_59mL、 7.17mmol、2.77M 正己院溶液）、3，5-二氟节腈（l .〇〇g、 7.19mmol)、2 -氟-4 -甲基节醋（l.OOg、7.24mmol)及四氫呋喃 ® (20mL)，仿實施例7a同樣之方法，得標題化合物（1.44g)淡黃色固體。

(實施例30b)3,5-二氟-4-(2-氟-4-甲苄基）苄腈將氫化硼鈉（1.69g、44.7mmol)溶解於三氟乙酸（30mL)而冷却爲0°C後，加溶解於二氯甲烷溶液（7mL)之實施例30a 所得化合物（1.24g、4.47mmol)。其後將反應液於室溫攪拌 30小時。但其間至反應終了，分數回追加氫化硼鈉（2.00g 、52.9mmol)及三氟乙酸（20mL)。次於反應液加冷却爲0°C -117- 200934503 之10%氫氧化鈉水溶液（300mL)。以乙醚（300mL)萃取，以水（100mL)、飽和氯化銨水溶液（l〇〇mL)及飽和食鹽水 (100mL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、19: 1 〜10 : 1、V/V)精製，得標題化合物（7 5 6mg)白色固體。 (實施例3〇£〇3-苄氧基-5-氟-4-(2-氟-4-甲苄基）苄腈將實施例30b所得化合物（756mg、2.89mmol)、氫化鈉 (63%、165mg、4.33mmol)、节醇（387mg、3.58mmol)及 N，N-二甲基甲醯胺（lOmL)，仿實施例7c同樣之方法，得標題化合物（7 68mg)白色固體。又精製以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯19 : 1〜10 : 1、V/V)施行。 (實施例30d)3-苄氧基-5-氟-4-(2-氟-4-甲苄基）苯甲酸將實施例30c所得化合物（768mg、2.20mmol)、5M氫氧化鈉水溶液（2.2mL、1 l.Ommol)及乙醇（10mL)，仿實施例 7d 同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（740mg)。 (實施例30e)3-氟-4-(2-氟-4-甲苄基）-5-羥基苯甲酸將實施例30d所得粗生成物（740mg、2.01mmol)、10%鈀碳觸媒（含水、150mg)、四氫呋喃（7mL)、甲醇（7mL)及氫，仿實施例 7e同樣之方法，得標題化合物之粗生成物 (553mg)。 (實施例30f)3-氟-2-(2-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯酚將實施例30e所得粗生成物（553mg、1.99mmol)、氫化鋁鋰（188mg、4.95mmol)及四氫呋喃（20mL)，仿實施例7f同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（498mg)。 -118- 200934503 (實施例30g)乙酸3-氟-4-(2-氟-4-甲苄基）_5-羥苄酯將實施例30f所得粗生成物（498mg、1.88mmol)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（312mg、0.56mmol)、乙酸乙烯酯（5mL)及四氫呋喃（5mL)，仿實施例7g同樣之方法，得標題化合物 (522mg)。 Ή NMR (500 MHz, CDCh) ： δ 2.11 (3Η, s), 2.29 (3Η, s), 3.96 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.22 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.63 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.83-6.87 (2H, m), 7.03 ❹ (1H, t, J = 7.9 Hz); MS (El) m/z : 306 (M)+。 (實施例30h)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(2-氟-4-甲苄基）苯基7-" 去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-D-甘油基-召-D-葡庚哌喃糖苷 ' 將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基-«，冷-0-葡庚哌喃糖苷（W02008/016132(PCT/JP2007/6523 1))(3 1 lmg、0.51 mmol)、二氯甲烷（6mL)、三氯乙腈（0.257mL、2.56mmol)及 1，8-二111/雙環[5.4.0]-7-~|--•嫌（8//L、0.05mmol)，仿實施例 ® lh同樣之方法，調製亞胺酸酯。將實施例30g所得化合物（122mg、（K40mmol)、亞胺酸酯 (0.51mmol)、二氯甲烷（6mL)及三氟化硼-乙醚錯合物 (0.064mL、0.51mmol)，仿實施例lh同樣之方法，得標題化合物之粗生成物。 (實施例30i)3-氟-2-(2-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-yS -D-葡庚哌喃糖苷將實施例30h所得粗生成物、甲醇/二氯甲烷（10mL/2.5 -119- 200934503 mL)及碳酸鉀（700mg、5.06mmol)，仿實施例2h同樣之方法，得標題化合物之粗生成物。所得粗生成物，以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、1: 1〜二氯甲烷：甲醇、10: 1、 V/V)精製，得標題化合物（87mg)。 Ή NMR (400 MHz, CDsOD) ： 5 1.19 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.27 (3H, s), 3.33-3.38 (2H, m), 3.43-3.45 (2H, m), 3.98-4.05 (3H, m), 4.57 (2H, s), 4.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.78-6.84 (3H, m), 6.95 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, s); MS (FAB) m/z : 479 (M + K)+。 (實施例31)2-(4-乙基-2-氟苄基）-3-氟-5-(羥甲基）苯基7·去氧-D-甘油基-召-D-葡庚哌喃糖苷（表1之No.22) (實施例31a)(4-乙基-2-氟苯基）甲醇將 4-乙基-2-氟苯甲醯基氯（US2006/20146 Al)(200mg、 1.19mmol)、氫化鋁鋰（90mg、2.37mmol)及四氫呋喃（20mL)，仿實施例2d之方法，得標題化合物之粗生成物（194mg)。 (實施例31b)4-乙基-2·氟苄醛將實施例31a所得粗生成物（194mg)溶解於二氯甲烷 (10mL)，於冰冷下加氯鉻酸吡錠（540mg、2.51mmol)，於室溫攪拌2小時。反應液以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、9 : 1、V/V)精製、油狀之標題化合物（158mg)。 (實施例31c)3,5-二氟-4-[l-(4-乙基-2-氟苯基）-1-羥甲基] 苄腈將二異丙胺（〇.85mL、6.01mmol)、正丁基鋰（1.97mL、 200934503 5.46mmol、2.77M 正己烷溶液）' 3，5-二氟苄腈（759mg、 5.46mmol)、實施例 3 lb 所得化合物（830mg、5.45mmol)及四氫呋喃（12mL)，仿實施例7a同樣之方法，得油狀之標題化合物（1.49g)。 (實施例31d)3,5-二氟-4-(4-乙基-2-氟苄基）苄腈將Μ化硼鈉（1.94g、51.2mmol)溶解於三氟乙酸（35mL)而冷却爲0°C後，加溶解於二氯甲烷溶液（7mL)之實施例31c 所得化合物（1.49g、5.12mmol)。其後，於室溫攪拌30小時 ❹ 。但其間至反應終了，分數回追加氫化硼鈉（1.94g、 51.2mmol)及三氟乙酸（20mL)。次將反應溶液加在冷却爲 0°C之10%氫氧化鈉水溶液（330mL)。以乙醚（300mL)萃取，以水（100mL)、飽和氯化銨水溶液（100mL)及飽和食鹽水 - (lOOmL)順次洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、1 9 : 1 〜10 : 1、V/V)精製，得標題化合物（9 47 mg)白色固體》 (實施例31e)3-苄氧基-4-(4-乙基-2-氟苄基）-5-氟苄腈 Ο 將實施例31d所得化合物（940mg、3.41mmol)、氫化鈉 (63%、195mg、5.12mmol)、予醇（0.46mL、4.47mmol)及 N，N-二甲基甲醯胺（12mL)，仿實施例7c同樣之方法，得標題化合物（1.11 g)白色固體。又精製以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯19: 1〜10: 1、V/V)施行。 (實施例31f)3-苄氧基-4-(4-乙基-2-氟苄基）-5-氟苯甲酸將實施例31e所得化合物（l.llg、3.05mmol)、5M氫氧化鈉水溶液（3.37mL、16.8mmol)及乙醇（10mL)，仿實施例7d -121- 200934503 同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（1.01 g)。 (實施例31g)4-(4-乙基-2-氟苄基）-3-氟-5-羥基苯甲酸將實施例31丨所得粗生成物（1.01£、2.64!!1111〇1)、10%鈀碳觸媒（含水、300mg)、四氫肤喃（10mL)、甲醇（10mL)及氫，仿實施例7e同樣之方法，得標題化合物之粗生成物 (806mg)。 (實施例31h)2-(4-乙基-2-氟苄基）-3-氟-5-(羥甲基）苯酚將實施例31g所得粗生成物（806mg、2.76mm〇l)、氫化鋁鋰（3 42mg、9.0mmol)及四氫呋喃（10mL)，仿實施例7f同樣之方法，得標題化合物之粗生成物（827mg)。 (實施例31i)乙酸2-(4-乙基-2-氟苄基）·3-氟-5-羥苄酯將實施例31h所得粗生成物（827mg、2.97mmol)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（164mg、0.30mmol)、乙酸乙燒酯（10mL) 及四氫呋喃（10mL)，仿實施例7g同樣之方法，得標題化合物（871mg)。 :H NMR (400 MHz, CDCh) ： 5 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.11 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.97 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.38 (1H, brs), 6.64 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 9.4 Hz)，6.88-6.90 (2H, m), 7.06 (1H，t, J =8.0 Hz)。 (實施例31 j)5-乙醯氧甲基-2-(4-乙基-2-氟苄基）-3-氟苯基 7-去氧-2,3,4,6-四.0-苯甲醯基-D-甘油基-石-D-葡庚哌喃糖苷將7-去氧-2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-0-甘油基-〇:，冷-0-葡庚哌喃糖苷（W02008/016132(PCT/JP2007/65231))(2.5g、4.08mmol) 、二氣甲院（20mL)、三氣乙腈（1.2mL、12.2mmol)及 1,8-二 -122- 200934503 吖雙環[5·4·0]-7 -十一嫌（61；uL、0.41mmol)，仿實施例 lh 同樣之方法，調製亞胺酸酯。將實施例31i所得化合物（870mg、2.7mmol)、亞胺酸酯 (4_ lmmol)、二氯甲烷（30mL)及三氟化硼-乙醚錯合物 (0.3 8mL、3.0mmol) ’仿實施例lh同樣之方法，得標題化合物之粗生成物。 (實施例31k)2-(4-乙基-2-氟苄基）_3_氟-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷〇將實施例3 1 j所得粗生成物、甲醇/二氯甲烷（i6mL/4mL) 及甲醇鈉（162.1mg、3.0mmol)，仿實施例2h同樣之方法，得標題化合物之粗生成物。所得粗生成物以矽膠驟層析（己烷：乙酸乙酯、1: 1〜二氯甲烷：甲醇、10: 1、V/V)精製 - ，得標題化合物（829.5mg)。 Ή NMR (400 MHz, CDsOD) ： δ 1.18 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.33-3.36 (2H, m), 3.43-3.45 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.57 (2H, s), ® 4.93-4.95 (1 H, m), 6.79-6.87 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.8

Hz), 7.00 (1H, s); MS (FAB) m/z : 477 (M + Na)+。 (試驗例1)使用人SGLT1表現細胞測定SGLT1抑制活性 1)人SGLT1 cDNA之動物細胞表現用載體之作成以人SGLT1之cDNA克隆（Origene公司克隆編號： TC119918;基因庫編號：NM_000343)爲模板，依PCR法來增幅。PCR法之有義.寡核苷酸.引子使用： -123- 200934503 5’ -ttaagcttaccatggacagtagcacctggagccc-3’ （引子 1 :序列表之序列編號1)、反義·寡核苷酸·引子使用： 5’ -ttctcgagtcaggcaaaatatgcatggcaa-3’ （引子 2 :序列表之序列編號2)。將PCR反應產物予以瓊脂糖電泳後，由相當於2013鹼之單一帶回收目的之DNA片段，以限制酶Hindlll、Xhol 切斷後，導入載體 pCMV-Script(Stratagene 公司）之 Hindlll /Xhol部位，作爲 SGLT1表現質體 pCMV-SGLTl。由 pCMV-SGLTl 切出 Hindlll/Xhol 片段，而導入 pENTRl A(閘道、Invitrogen 公司）之 BamHI/XhoI 部位，作成 pENTR-SGLT卜以導入閘道載體轉變系統卡閘A(In vitro gen公司）之逆轉錄酶病毒·載體pLPCX(Clontech公司）爲Destination 質體，作成SGLT1表現逆轉錄酶病毒·載體pLPCX-SGLTl 〇 2) 人SGLT1表現細胞之樹立將1)所得逆轉錄酶病毒pLPCX-SGLTl轉染於整合酶 a v泠3表現HEK-293細胞後，以抗生物質G418(商品名： Geneticin、Invitrogen 公司製）、純黴素（Clontech 公司製）處理細胞，取得具有耐性之目的載體之安定表現細胞HEK-SGLT1。安定表現細胞之培養、維持乃用含有250mg/ml G418、lmg/ml 純黴素、3mM KGT-1075、10%FBS 之 DMEM培養基施行。 3) SGLT1抑制活性之測定 -124- 200934503 將 HEK-SGLT1 細胞於含有 250mg/ml G418、lmg/ml 純黴素、10%FBS之DMEM培養基以l〇6cells/ml之密度懸浮’ 於以型I膠原被覆之96穴培養盤（康寧公司製）之各穴各播種100 yl。次日將培養基更換爲吸取糖之緩衝液（l〇mM HEPES(pH7.5)、5mM Tris-HCl(pH7.5)、140mM 氯化鈉、 2mM氯化鉀、ImM氯化鈣、ImM氯化鎂），與ImM [14C]-cr -甲基-D-葡萄哌喃糖苷（0.1m Ci)及評價化合物一起於 37°C培養30分後，以洗淨緩衝液（10mM HEPES(pH7.5)、 © 5mM Tris-HCl(pH7.5)、140mM 氯化膽素、2mM 氯化鉀、

ImM氯化鈣、ImM氯化鎂）洗淨3回。於96穴盤之各穴各加ΙΟΟμΙ液體閃爍混液（商品名：Supermix、巴金艾馬公司製）而攪拌10分後，由液體閃爍計之一種微；8 (巴金艾 • 馬公司製）測定放射活性。於過剰量SGLT1抑制化合物之存在下之放射活性作爲背景，由各測定値減去之値作爲吸取糖之活性，由不用試驗化合物而求出之對照之吸取糖之活性’與使用一定濃度之試驗化合物時之吸取糖之活性求 ® 出抑制率（％)，而調査將吸取糖之活性抑制50%之試驗化合物之濃度。其結果如表2。.由下述結果，本發明之化合物呈示優異之SGLT1抑制活性 -125- 200934503 【表2】寅施例編號 SGLT1 抑制活性 IC50 (nM) 實施例1 59 寊施例2 75 寅施例3 88 實施例4 47 寅施例5 74 實施例6 56 實施例7 54 實施例8 38 實施例9 70 實施例10 67 實施例11 69 寊施例12 360 寊施例13 39 寅施例14 34 實施例15 45 實施例16 91 寊施例17 40 寊施例18 294 寊施例19 147 實施例20 134 寅施例21 129 實施例22 121 寅施例23 210 實施例24 80 寊施例25 136 寊施例26 434 寊施例27 347 寅施例30 96 實施例31 23

(試驗例2)用人SGLT2表現細胞測定SGLT2抑制活性 1)人SGLT2 cDNA之動物細胞表現用載體之作成以人 SGLT2之 cDNA克隆（Origene公司克隆編號： TC303267;基因庫編號：NM_003041)爲模板，依PCR法來增幅。PCR法之有義·寡核苷酸·引子使用： 5’-ttaagcttaccatggaggagcacacagaggcagg-3’（弓I 子 3 ··序歹[J 表之序列編號3)、 -126- 200934503 反義·寡核苷酸·引子使用： 5’-ttctcgagttaggcatagaagccccagagg-3’（引子 4 :序列表之序列編號4)。將PCR反應產物予以瓊脂糖電泳後，由相當於2037鹼之單一帶回收目的之DNA片段，以限制酶Hindlll、Xhol 切斷後，導入於載體 pCMV-Script(Stratagene公司）之 Hindlll/Xhol 部位。作爲 SGLT2 表現質體 pCMV-SGLT2。由 PCMV-SGLT2 切出 Hindlll/Xhol 片段，導入 pENTRlA(閘 ❹ 道、Invitrogen 公司）之 BamHI/XhoI 部位，作成 pENTR- SGLT2。以導入閘道載體轉變系統卡閘 A(Invitrogen公司）之逆轉錄酶病毒.載體pLPCX(Clontech公司）爲Destination ' 質體，作成SGLT2表現逆轉錄酶病毒·載體pLPCX-SGLT2 «. 0 2) 人SGLT2表現細胞之樹立將1)所得逆轉錄酶病毒PLPCX-SGLT2轉染於整合酶 a v /5 3表現HEK-293細胞後，以抗生物質G418(商品名：〇 Geneticin、Invitrogen 公司製）、純黴素（Clontech 公司製）處理細胞，取得具有耐性之目的載體之安定表現細胞HEK-SGLT2。安定表現細胞之培養、維持乃用含有250mg/ml G418、lmg/ml 純黴素、3mM KGT- 1 075、10%FBS 之 DMEM培養基施行。 3) SGLT2抑制活性之測定將 HEK-SGLT2 細胞於含有 250mg/ml G418、lmg/ml 純黴素、10%FBS之DMEM培養基以106cells/ml之密度懸浮， -127- 200934503 於以型I膠原被覆之96穴培養盤（康寧公司製）之各穴各播種100 μΐ。次日將培養基更換爲吸取糖之緩衝液（10mM HEPES(pH7.5)、5mM Tris-HCl(pH7.5)、140mM 氯化鈉、 2mM氯化鉀、ImM氯化鈣、ImM氯化鎂）’與lmM [14C]-α -甲基-D-葡萄哌喃糖苷（〇.lm Ci)及評價化合物一起於 37°C培養30分後，以洗淨緩衝液（l〇mM HEPES(pH7.5)、 5mM Tris-HCl(pH7.5)、140mM 氯化膽素、2mM 氯化鉀、 ImM氯化鈣、ImM氯化鎂）洗淨3回。於96穴盤之各穴各加100M液體閃爍混液（商品名：Supermix、巴金艾馬公司製），攪拌10分後，由液體閃爍計之一種微沒（巴金艾馬公司製）測定放射活性。於過剰量SGLT2抑制化合物之存在下之放射活性作爲背景，由各測定値減去之値作爲吸取糖之活性，由不用試驗化合物而求出之對照之吸取糖之活性，與使用一定濃度之試驗化合物時之吸取糖之活性求出抑制率（％)，而調査將吸取糖之活性抑制50%之試驗化合物之濃度。其結果如表3。由下述結果，本發明之化合物呈示優異之SGLT2抑制活性。 -128- 200934503 【表3】

Ο 實施例編號 SGLT2 抑制活性 IC50 (nM) 實施例1 31 實施例2 42 實施例3 16 實施例4 24 實施例5 16 實施例6 36 實施例7 13 實施例8 17 實施例9 8 實施例10 21 實施例11 17 實施例12 32 實施例13 31 實施例14 24 實施例15 15 實施例16 50 實施例17 17 實施例18 44 實施例19 45 實施例20 18 實施例21 36 實施例22 56 實施例23 69 實施例24 33 實施例25 56 實施例26 32 實施例27 52 實施例30 7 實施例31 9 (試驗例3)活體內試驗將各被檢化合物懸浮或溶解於溶劑（0.5%甲基纖維素液）使呈10mL/kg之投與容量，將複數用量（宜含0.03〜10mg/kg 之範圍）經口投與絶食一晚之C57BL/6NCrlCrlj小鼠（7〜10 週齡、雄性）。對照組則經口投與溶劑10mL/kg。投與10 分後，經口投與葡萄糖2g/10mL/kg。將血糖値經時的（葡 -129- 200934503 萄糖投與前、投與20、40、60、120分後）測定，算出血糖値之曲線下面積，以由各組之血糖値曲線下面積之對照組之降低率爲指標，求出50%有效用量ED50，來評價各被檢化合物之活體內之有效性。 (製劑例）錠劑將實施例之化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂lg以混合機混合後，以打錠機打錠而得錠劑。【產業上之利用可能性】本發明之化合物或其水合物副作用低，呈示優異之人 SGLT1及/或SGLT2抑制活性，作爲治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他要因之高血糖症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance: IGT)、糖尿病關連疾病（例如肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風等）、或糖尿病倂發症（例如視網膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症、酮症等）之治療藥或預防藥有用，作爲治療或預防哺乳動物（例如人、馬、牛、猪，宜人）之醫藥組成物有用。 [序列表項目] 序列編號1 :人SGLT1之PCR有義引子序列編號2 :人SGLT1之PCR反義引子序列編號3 :人SGLT2之PCR有義引子序列編號4 :人SGLT2之PCR反義引子 -130- 200934503 【圖式簡單說明】無。【主要元件符號說明 te 〇 JW\

200934503 【序列表】 <110>第一三共股份有限公司 <120>苄基苯基葡萄哌喃糖苷衍生物 <130> FP0905 <150> JP2008-021879 ❹ <151〉2008-01-31 <160〉 4 <170>專利3.4版

<210> 1 <211> 34 <212> DNA <213> ΛΧ <220> <223>人801^1之PCR有義弓|子 <400> 1 34 ttaagcttac catggacagt agcacctgga gccc 200934503 <210> 2 <211> 30 <212〉DNA <213>人工 <220〉 <223> ASGLTl之PCR反義引子 <400〉2 ttctcgagtc aggcaaaata tgcatggcaa <210> 3 <211> 34 <212> DNA <213>人工 <220〉 <223> ASGLT2之PCR有義引子 <400〉 3 ttaagcttac catggaggag cacacagagg cagg 200934503 <210> 4 <211> 30 <212> DNA <213>人工 <220> <223> ASGLT2之PCR反義引子 ❹ <400> 4 ttctcgagtt aggcatagaa gccccagagg

Claims

200934503 七、申請專利範圍： 1.一種如下式（I)化合物或其水合物，

(式中y爲氫原子或羥基， R2爲氟原子或氯原子，〇 R3爲可有鹵原子取代之甲基、可有鹵原子取代之乙基、環丙基、或可有鹵原子取代之甲氧基， R4爲氫原子或甲基， η爲1或2， ' m爲0或1，但R1爲氫原子時，R4爲氫原子，R1爲羥基時，R4爲甲基 )0 2.—種如下式（Π)化合物或其水合物，

❹ [式中R1爲氫原子或羥基’ R2爲氟原子或氯原子， R3爲可有鹵原子取代之甲基、可有鹵原子取代之乙基' 200934503 環丙基、或可有鹵原子取代之甲氧基， R4爲氫原子或甲基， η爲1或2， m爲0或1，但R1爲氫原子時，R4爲氫原子，R1爲羥基時，爲甲基 > (但（甲）R1爲經基，R2爲氟原子，m爲〇，且η爲1時’ R3不爲甲基、乙基、環丙基或甲氧基， (乙）R1爲羥基，R2爲氯原子，m爲0，且η爲1時，R3不爲甲氧基，或 (丙）R1爲氫原子’ R2爲氟原子或氯原子，m爲〇,且η爲 1時，R3不爲甲氧基）]。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1爲羥基。 4. 如申請專利範圍第2或3項之化合物，其中R3爲可有鹵原子取代之甲基或可有鹵原子取代之甲氧基。 5. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之化合物，其中r4 爲甲基。 6. 如申請專利範圍第2至5項中任一項之化合物，其中η 爲1。 7. —種由下列所組成之群組選出之化合物或其水合物： 3-氯-2·[4-(2-氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D·甘油基-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-(4-乙苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷、2-[4-(二氟甲氧基）苄基]-3-氟-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-/9 -D_ 200934503 葡庚哌喃糖苷、3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基7-去氧-D-甘油基葡庚哌喃糖苷、3-氟-2-(3-氟-4-甲苄基）· 5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基- /3-D-葡庚哌喃糖苷、3-' 氯_2-(3 -氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-；3-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-2-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-2-(2-氟-4-甲氧苄基）-5-(羥甲基）〇苯基7-去氧-D-甘油基-沒-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-’2-[4-( 二氟甲氧基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-泠-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-2·[4-(2-氟乙基）苄基]-5-(羥甲基） * 苯基7-去氧-D-甘油基-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟·5-羥甲 • 基-2-[(4-三氟甲氧基）苄基]苯基7-去氧-D-甘油基-/8 -D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基 4-去氧-/3 -D-葡糖哌喃糖苷、3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基 4- 去氧-/S-D-葡糖哌喃糖苷、2-(4-乙苄基）-3-氟-5-(羥甲 ® 基）苯基4-去氧-/3-D-葡糖哌喃糖苷、3-氯-2-(4-乙苄基）- 5- (羥甲基）苯基4·去氧·沒-D-葡糖哌喃糖苷、2-(4-環丙苄基）-3·氟- 5-(羥甲基）苯基 4-去氧-/3 -D-葡糖哌喃糖苷、3-氟-5-羥甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苄基]苯基7-去氧-D-甘油基-/S -D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-(4-乙基-3-氟苄基）-5-( 羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基7-去氧-D-甘油基-泠-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲苄基）苯 200934503 基7-去氧-D-甘油基-泠-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-5-(2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基7_去氧-D-甘油基-/3 -D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-5-(羥甲基）-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苄基]苯基 7-去氧-D-甘油基-沒-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2-(2-氟-4-甲苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-冷-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2_(4-乙基-2-氟苄基）-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-沒-D-葡庚哌喃糖苷、3·氟-5-(羥甲基）-2·[(4-三氟甲基）苄基]苯基7-去氧-D-甘油基- /S-D-葡庚哌喃糖苷、 3-氯-5-(羥甲基）-2-[(4-三氟甲基）苄基]苯基7-去氧-D-甘〇油基-yS-D-葡庚哌喃糖苷、2-[4-(2,2-二氟乙基）苄基]-3-氟-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-沒-D-葡庚哌喃糖苷、3-氯-2·[4-(2,2-二氟乙基）苄基]-5-(羥甲基）苯基7-去氧- · D-甘油基-沒-D-葡庚哌喃糖苷、3-氟-2-(2-氟-4-甲苄基）- · 5-(羥甲基）苯基7-去氧_D-甘油基-沒-D-葡庚哌喃糖苷、及2-(4-乙基-2-氟苄基）-3-氟-5-(羥甲基）苯基7-去氧-D-甘油基-yS -D-葡庚哌喃糖苷。 8. —種醫藥組成物，係以如申請專利範圍第1至7項中任〇一項之化合物或其水合物爲有效成分。 9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係抑制人 SGLT1及/或人SGLT2活性。 10. 如申請專利範圍第8或9之醫藥組成物，其係治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他要因之高血糖症、耐糖能不全、糖尿病關連疾病糖尿病倂發症。 -4- 200934503 11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中糖尿病關連疾病爲肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症或痛風、或糖尿病倂發症爲視網膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症或酮症。 12. —種如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其水合物之使用，其係用以製造醫藥組成物。 © 13.—種抑制人SGLT1及/或人SGLT2活性之方法，包括對哺乳動物投與治療有效量如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其水合物。 ‘ 14.一種疾病之治療或預防方法，包括對哺乳動物投與治療 • 有效量如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其水合物。 15,如申請專利範圍第14項之方法，其中哺乳動物爲人。 200934503 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Μ 〇 /) w

五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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