TW200918541A - Preparation of dihydrothienopyrimidines and intermediates used therein - Google Patents

Description

200918541 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備二氫嘧吩并嘧啶及於其中所使用之中 間化合物之經改良方法。 本申請案係主張關於2007年10月18日提出申請之美國臨 時申請案號60/981,105之權益，其内容係據此併於本文供參 考。 【先前技術】 已知二氫噻吩并嘧啶具有治療活性，其可使得彼等適合 用以治療各種疾病或其病徵。例如，美國專利3,318,881與BE 663693係揭示二氫嘧吩并[3,2-d]嘧啶類之製備，其具有心血 管與鎮靜性質。美國公報案號2008/0096882A1，據此併入供 參考，係揭示二氫嘧吩并嘧啶，其係適用於治療呼吸道或 胃腸病苦或疾病，關節、皮膚或眼睛之炎性疾病，末梢或 中枢神經系統之疾病或癌症。 二氫嘧吩并嘧啶之合成係涉及多重步驟，且可造成與立 體選擇性、區域選擇性及純化有關聯之問題，尤其是在大 規模上。中間體譬如3-酮基-四氫噻吩-2-羧酸酯類可被使用 於此合成之早期步驟中。3-酮基-四氫嘧吩-2-羧酸酯類之傳 統合成係涉及經控制之Dieckmann類型縮合，在驗性條件下， 例如 NaH 與 NaOMe (Yamada 等人，reira/zei/z顶 Leii. 1981, 22, 1353)。 但是，一般二酯類之使用於驗促進之Dieckmann縮合，據報 告係發生而無選擇性，且因此提供區域異構物之混合物（參 閱下文反應式1)。 134808 200918541 (反應式1)

L饥2003, 73, 2591。已報告a2自al，藉由啊，於_存在 (Deshmukh # Λ , Synth. Commun., 1996, 26, 1657)。但是’此轉變會造成由於氯化作用與脫函化氯作用 而lx生之不純物之同時形成，其係需要藉矽膠層析移除。 =外Μ壬何處理程序可造成魔大數量固體之形成，其必須 措由勞力密集過濾、步驟移除。同樣地，使用過量Et3N會在 杈比例放大時造成產物之分解。由於此等問題之結果，故 所促進之縮合對於大規模製造係為不實用。對於發展

因此，欲被用於其他合成步驟中之單一區域立體異構物 之單離’係需要藉由矽膠層析之進一步分離。參閱，例如 Liu等人，Can· j· Chem· 1982, 6〇,知與u等人腸π财⑶飢 3-酉同基-四氫噻吩_2_羧酸醋之實際與區域選擇性合成之需求 因此仍然存在。 而 同樣地，關☆製備氫,塞„分并鳴咬之整個合成方法可能 是很麻煩#，此係由於需要多重純化、微波照射及高度地 放熱反應之控制所致。因此，對於使反應條件達最佳化， 及在合成二氫4吩并心上’特収針對大規模製傷，減 少處理步驟數目之需求，亦仍然存在。 / 【發明内容】 本文中所討論之本發明係解決於製備二氫噻吩并嘧啶上 134808 200918541 之區域選擇性之問 步驟中使用微波照 本發明係減少合成 化合物： 題’且排除⑻中間體之純化，（b)在反應 射，及（c)高度地放熱反應。於一方面， 步驟之數目，以製備式1二氫噻吩并嘧啶

其中：

Ra 其中 表不送自包括Het -> -y· tt .1. ,. 、"… 雜方基中之殘基，且其係視情況 被選自包括鹵素^ f 卜3氣沉基、CN、OH、酮基、_c - 烧基、-0-R2. 1、ΡΓ>Π1?2 ] „ COOR2 I、s〇 R2 l、 it 苴广 ^6-10- 方I 、L卜3-次烷基 Μΐ?2 2r2 3 ， 6-10' 方基、A_3-次烷基 -NR R 3 ' -NR2 2R2.3 λ c ^ ^ 3 — 1 〇衣元土、C卜3 -次烷基 -C3_1()-% 烷基、Het、雜 _ -3〜人义元基-雜芳某及 C卜3 -次炫*基-Het之殘基取> 取代，其可視情 函素、-Ch-就烷基、c “ ^自OH、 元土 C6_丨〇-方基、 烧基）及a(Cl.3_燒基）中之殘基取代，00(C-net 干-或雙環狀、飽和或μ ^ 環，其含有1，2, 3或4個 —。卩伤飽和雜 乂4個獨立選自N、q 子， 中之雜原 雜芳基為五-至十一-員、單、 或雙裱狀雜芳基，复 或4個獨立選自Ν、s + ^ 丹含有1, 2, 3 ^或〇中之雜原子， 134808 200918541 其中 環烧基為飽和或部份飽和

或其中 Ra表示

且其中 x 表示S0或S02，較佳為SO ; R 表不H、ci-6-烧基、C2_6-烯基、c2_6-炔基、c6.1〇_芳基、 仏^-芳基七卜^次烷基或心-^-雜芳基-匚卜^次烷基； R2為1"1或選自cv10-烷基、C2_6-烯基及c2_6-炔基中之基 團’其可視情況被南素取代，且其可視情況被一或多 個選自 OR2 1、COOR2.〗、C0NR2 2 R2.3、SR2.1、c6 ^ 〇

芳基、單-或雙環狀4_10雜環、單-或雙環狀4雜 芳基、單-或雙環狀C3_I0-環燒基、ch2-NR2.2R2.3及 NRUru中之基團取代，其可依次視情況被—或多個 選自OH、_素、OR。、酮基、Ci6_烷基、。6]。_芳基、 COORU、CH2-NR2.2R2.3 及 nr2.2r2.3 中之基團取代， 同時R2.1為Η或選自C卜6_燒基、Ci6_烧醇、u 烷基、单-或雙環狀<^1()環烧基、c6]『芳基心 次烧基、單-或雙環狀C5_i〇_雜芳基&.6_次烷基、 C3-】。-雜環（H-次烷基、C31Q_環烷基_Ci6_次烷基、 單-或雙環狀Cm-芳基、單_或雙環狀C5_]〇_雜芳基 134808 200918541 及單-或雙環狀'飽和或不飽和雜環中之基團，其 可視情況被一或多個選自OH、鹵素、q _ 6 -炫基及 C6 -! 〇 -芳基中之基團取代，同時R2 · 2與R2.3互相獨立 為Η或選自鹵素、C卜6_烷基、單-或雙環狀（^環 烷基、C6 — 10-芳基-Ch-次烷基、c5-1〇-雜芳基（Η. -人；ki基、單-或雙環狀C6 _ 1 〇 -芳基、單-或雙環狀 C3_10雜環、單-或雙環狀c5_i〇_雜芳基、c〇_NH2、

m_NHCH3、caN(CH3)2 ' SOW-Cr烷基）、COR2.1 及COOR2.1中之基團，其可視情況被一或多個選自 OH、鹵素、Ch-院基、c6_10-芳基及c〇〇R2.i中之 基團取代， 或 R2 表不單-或多環狀Cm環烷基，其可視情況藉由一或 多個C"说基橋接，且其可視情況被選自分枝或未分 枝之Q_6-统醇、or2.丨、c〇or21、s〇2Nr2 2r2 3、^ Μ 雜環、芳基、Cl_6•烧基、“·芳基_Ci 6_次烧基 c5，-雜芳基m基、單_或雙環狀C31。環烧基 及NR R中之基團取代，其可視情況被一或 自OH、OR2」、鲷其、点主 22p2 “ 土 * 素、烷基、C6-I〇-芳基及 NR R中之基團取代， 或 R2

表示單-或多環狀。6,芳基，其可視情況被〇h I 或虐素，或被一或多個選自〇r2」、

NR22R2 3、CH2_Nr2.2r2. m 〇R C3-IG-% 烷基、C3_1q 雜環、 134808 •10- 200918541

Cl-6-燒基、C6-1()-芳基-Ch-次烧基、C31Q雜環& 6 次烷基、C5_]0-雜芳基-Cn —次烷基、c6 1〇_芳基、 S02-CH3、S02-CH2CH3及 S02-NR2 2R2 3 中之基團取代， 其可依次視情況被一或多個選自OH、OR2.1、_基、 鹵素、C] - 6-烧基、C6_丨〇-方基及NR2.2 R2.3中之基團取 代， 或 R2表示選自以下中之基團，單-或雙環狀、飽和或不飽 和C3_10雜環，與單-或雙環狀C5_i〇_雜芳基，其包含丄 至4個選自s、〇及N中之雜原子，且視情況被一或多 個選自鹵素、OH、酮基及SH中之基團，或被一或多 個選自 OR2 1、SR2 ]、COOR2 1、C0R2.i、q 6 烷醇、 (：：3-1〇-環烷基、（：6-1()-芳基、（：1_6-烷基、（：61()_芳基_(：16_ 次燒基、C5 - i 〇 -雜芳基-C! - 6 -次烷基、C5 _ i 〇雜環、c5 雜芳基、C!-6-烷醇及NR22R2.3中之基團取代，其可依 次視情況被一或多個選自OH、OR2.1、酮基、南素、 Cl - 6 -烧基、C6 . i 0 -芳基、CH2 -NR2 · 2 R2.3 及 nr2.2 R2.3 中之 基團取代； 或其中， NRlR2 一起表示可視情況經橋接之雜環族C4_7環，其含有 1，2或3個選自N、Ο及S中之雜原子，且其可視情況 被一或多個選自OH'OR^Cu-烷醇、酮基、_素、 c卜6-烧基、C6_! 〇-芳基、COOR2 1、CH2-NR2 2 c〇〇-r2. 1、 CH2-NR2 2 -C〇.R2 .1 , CH2-NR2 2 -C〇_CH2.NR2.2R2.3 134808 -11 - 200918541 CH2-NR2 2 —CO-NR2 2R2.3、c〇_nr2.2r2 3及服2 2r2 3 中之 基團取代； r3 係選自氟、氯、溴、碟、羥基、S02 -CH3、C〇〇r2 .1、 ' 腈基及C3_10雜環-c〗-6·次烷基中，其中cv10雜環可為 " 單-或雙環狀，且可視情況被選自OH、齒素、酮基、 - Cl - 6 -烧基及C6 _ 1 〇 -方基中之基團取代， 或 fs 係為選自Cb6-烷基、C2 6_烯基、c2-6_炔基、Q芳 基；C6-10-芳基-Ch-次烷基、c5i〇_雜芳基次烷 • 基、C3 — 10雜環及C^o-環烷基中之基團，其可視情況 . 被選自OH、鹵素、酮基、C】·6-烷基及Cm-芳基中之 基團取代， 或 R3 表示基團-CO-NR3.〗R3.2， ij 其中R3.1與R3.2互相獨立為Η或選自C卜6-烷基、 c2-6-稀基、C2.6-炔基、c6_1〇_芳基；C610_芳基 • 次烧基、C5-10_雜芳基-Cl-6-次烷基、C5-1〇-雜芳基 -c〗-6-次炔基、C5_lcr雜芳基_Ci 6_次烯基、單_或雙 環狀、C3,雜環、C3_1()雜環4_6_次烷基及單-或 雙壞狀C5_10-雜芳基中之基團，其中此基團於各情 況中可視情況被—或多個選自OH、酮基、齒素、 c卜6_烧基及o-Ci-6-烷基中之基團取代， 或 134808 -12- 200918541 R3 r、 ϋ 表示基團-NR3.3 -CO-R3.4， 其中R3.3為Η或選自Cl_4基、一 基、c6-1()-芳基；c6_1(r芳基_Ci 6_次烷基、c5 i〇_雜 芳基-Ch-次烷基、C3-10雜環及c5i〇_雜芳基中之基 團，其可視情況被一或多個選自〇H、〇R2 . !、酮基、 NH2、NR2.2R2.3、_素、Ci6_院基及Q 1〇_芳基中之 基團取代，且 其中R3·4為Η或選自以下中之基團，Ci6_烧基、c2 6_ 烯基、C2.6-炔基、Ch-垸醇、OR2.1 ' ch2_〇_c〇_Ci 6_ 烧基、CH2-NR2_2r2.3、NR2.2r2.3、Q 1〇_芳基；Q_i〇_ 芳基-c!·6-次烷基、（：5_10_雜芳基_C1_6_次烷基，單_ 或雙環狀 '飽和、部份飽和或不飽和C31()雜環， 具有1，2或3個選自S、0及N中之雜原子，及單_ 或雙環狀A -: -雜芳基’具有1, 2或3個選自S、〇 及N中之雜原子，其可視情況被一或多個選自 OH、OR2 1、酮基、NH2、NR2 2R2 3、鹵素、c] 6 烷基及C6_10-芳基中之基團取代， • 或 R3 表示視情況經單-或二-N-取代之磺醯胺基5〇2_ NR3.5R3.6 , 其中R3·5與R3.6可各互相獨立地為Ci 6_烷基或 C6- 1 〇-芳基； 且 R4與R5係獨立選自Η、C】_6-烷基、C2-6-烯基、c2_6-炔基、 134S08 -13- 200918541 C6-10-芳基、C6-10-芳基-C]_6-次院基、c5-10-雜芳基 -Cl - 6_-人烧基、C3-10雜％_與〇5-丨〇-雜芳基、-0-C卜6 -燒 基、-〇-C6-10-芳基、-O-C3_10雜環與-〇_c5_]()-雜芳基、 -NR'R”、氟基、C卜6_氟烷基及（：卜6-氟基烷氧基，其中 R與R係獨立選自Η與Ci - g -烧基’且其中此基團於各 情況中可視情況被一或多個選自OH、酮基、_素、 Cj - 6 -烧基及0-C卜6 _院基中之基團取代。 本發明較佳係關於製備式1化合物之方法，其中

X 表示so; R1 表示Η或曱基； R2為Η或選自C卜1 〇 -烷基、C2 -6 -烯基及c2 _ 6 -炔基中之基 團’其可視情況被i素取代，且其可視情況被一或多 個選自 OR2 1、C00R2 1、CONR2 2R2.3、sr2.i、& μ 芳基、單-或雙環狀C3_]G雜環、單·或雙環狀c5i〇_雜 芳基、單-或雙環狀C3-1(r環烷基、CH2-NR2.2R2.3及 NR2 2R2.3中之基團取代，其可依次視情況被一或多個

134808 -14- 200918541

烷基、單_或雙環狀c3-10環烷基' c6_10-芳基_Cl_6 次烧基、單-或雙環狀C5-1G-雜芳基-c^-次烷基、 C3-H)-雜環次烷基、C3i〇_環烷基烷基、 單-或雙％狀Cm-芳基 '單_或雙環狀C5_i〇_雜芳基 及單或雙環狀、飽和或不飽和雜環中之基團，其 可視情況被一或多個選自〇H、鹵素、Ci 6_烷基及 C6—10-芳基中之基團取代，同時R2.2與R2·3互相獨立 為Η或選自鹵素、。卜6_烷基、單-或雙環狀〔3-丨。環 烷基、c6_10-芳基-C] 6_次烷基、C5 i〇_雜芳基你6_ 次烷基、單-或雙環狀Q i()_芳基、單-或雙環狀 c3-10雜環、單-或雙環狀c5 i〇_雜芳基、c〇_Nh2、 CaNHCH3、CO_N(CH3)2、s〇2(Ci_C2 院基）、c〇 r2」 及COORU中之基團’其可視情況被一或多個選自 〇H、齒素、Cl_6·烷基、Q 1〇_芳基及晴2丨中之 基團取代，

或R2表示單-或多環狀c5_10_環烧基，其可視情況藉由—或 多個Ch-烧基橋接’且其可視情況被⑽或函素，或 被一或多個選自分枝或未分枝之c]_3_烷醇、〇R2丨、 co〇R2-us〇2NR,2R,3.C5i0#^^^Ci^^ 本基-Ch-次烷基、C5_6·雜芳基_CH_次烷基、單·或雙 環狀C5_10-環烧基及NR2.2R2.3中之基團單-或多取代， 其可視情況被一或多個選自同基、幽素、 Cn-烷基、苯基及NR2.2R2.3中之基團取代， 或其中NRW-起表示可視情況經橋接之雜環族k環，其 134808 -15- 200918541 含有1，2或3個選自N、〇及S中之雜原子，且其可視 情況被一或多個選自OH、OR2.1、Q -6-烷醇、酮基、 鹵素、C卜6-烧基、c6_10-gS'COORU'cHs-NR2·2-COO-R2 1 . CH2-NR2 2-CO-R2 1 ' CH2-NR2 2-C〇-CH2- NR2.2r2 3、CH2 nr2 2 s〇2 c卜3 烷基、eg nr2 2 s〇2_ NR2.2r2.3、ch2 nr2.2 c〇 nr2 2r2 3、c〇 NR2 2r2 3 及 NR2_2R2'3中之基團取代；

R3 表示氟、氯、溴、碘或CN ;且 R4與R5係獨立選自^1與（：1_6_烷基。 在另項較佳具體實施例中’本發明係關於製備式1化 合物之方法，其中

為C1 - 1 0-烷基，其可視情況被一或多個選自OR2」、 C〇〇R2 ·]及「 #钍丄 、 方基中之基團取代，其中R2.〗為Η， 或R2表示單環狀c5-1〇-環院基， 或其中NR】R2 _把本_ & 起表不雜環族C47環。 於又再另— J5 Αλ /+ 、父佳具體實施例中，本發明係關於製備式 1化合物之方法，其中

Ra為 134808 -16- 200918541

2 表示氯化物； x 表示so;

Rl 表示Η ;且 R4與R5係獨立為Η或曱基。 於又再另一項較佳具體實施例中，本發明係關於製備式 1化合物之方法，其中

表示氯化物； 表示so; 表示氯化物；且 R4與R5係獨立為Η或曱基。 在另一項較佳具體實施例中，本發明係關於製備式i化 合物之方法，其中

Ra表示單環狀五-或六-員雜芳基環，其係視情況被包括 F、Cl、Br、Cf3、CHf2、CH2F、CN、〇H、曱基乙 基、丙基、異丙基、-0-曱基、〇_乙基、_C〇〇曱基、_c〇〇 乙基、S02-(CH3) 、 S0-(CH3) 、 s〇2-(CH2CH3)、 134808 200918541 SO-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基_苯基、次乙基-苯基视2 、-Nh(ch3)'n(CH3)2、-亞甲基_簡2、亞甲基丽陶、 -亞甲基-N(CH3)2、c3.6_環燒基、_亞甲基心-環炫基、 飽和或部份飽和五-至六員雜環、五-至六員雜芳基及 —Het之基團取代，其可視情況被包括0H、F、a、Br、 cf3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯 基、-m〇(CH3)、-〇-甲基及_〇_乙基組群之殘基取代。

於又再另一項較佳具體實施丫列中，本發明係關於製備式 1化合物之方法，其中 RA雙環狀9-至11-員、飽和、不飽和或部份飽和雜環，其 係視情況被包括F、Cl、Br、CF3、〇ff2、CH2F、⑶、 ◦Η、-甲基、乙基、丙基、異丙基、_◦甲基、〇_乙基、 -COO 甲基、_coo 乙基、s〇2 (CH3)、s〇 (c⑹、 SOHCI^CH3)、SCKCRCH3)、笨基、_亞曱基_笨基、· 次乙基-苯基、―丽2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基_丽2、 -亞曱基-NH(CH3)、-亞曱基_N(Ch3)2、_c36環烷基' _ 亞曱基-C：3 _6 -環烧基、飽和、部份飽和或不飽和五-至 六員雜環、五-至六員雜芳基、亞曱基·雜芳基及-亞甲 基-Het組群之殘基取代， 其可視情況被選自包括OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、 CH2F、曱基、乙基、丙基、異丙基、苯基、_c〇〇(CH3)、 _〇_曱基及-〇-乙基之殘基取代。 於又再另一項較佳具體實施例中’本發明係關於製備式 1化合物之方法，其中 134808 -18 - 200918541

Ra 為單環狀、五-至六員雜芳基環，選自包括咕σ各、口比 α坐、咬喃、ρ塞吩、ρ塞。坐、啼。坐、ρ号唾、β答啡、嘴咬、 吡ρ井、嘧二唑、噚二唑、異嘮唑、異噻唑及吡啶，其 係視情況被選自包括F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2 F、 CN、〇H、-甲基、乙基、丙基、異丙基、_〇_甲基、 乙基 ' -COO曱基、-COO乙基、so2-(ch3)、S〇2-(CH2CH3)、 笨基、-亞曱基-苯基、-次乙基-苯基、_NH2、_NH(CH3)、 N(CH3)2、-亞曱基_丽2、_亞甲基_NH(CH3)、_亞曱基 -N(CH3)2 ' (：3_6_環烷基、亞甲基_C3_6-環烷基、此、雜 芳基、-亞曱基-雜芳基及-亞甲基_Het之殘基取代，然 而，此殘基可再一次視情況被一或多個選自包括 〇H、F、Cl、Br、C]p3、CHF2、Ch2F、曱基、乙基、 丙基、異丙基、苯基、_C00(CH3)、-Ο-曱基及-〇_乙基 之殘基取代。 於又再另-項較佳具體實施例中，本發明係關於製備式 1化合物之方法，其中

Ra 為雙環狀9·至ιι_員雜環，選自包括苯并十坐、笨并二 =伍園稀、二氫苯并二氧陸園稀、苯并二氧陸園稀、 苯并異吟唑 '苯并屢唾、苯并異噻唑、，塞吩并嗜咬、 =喃并嘧啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、…哚、異口弓丨 木、4°亏琳”奈。定”比咬并t井”比。定并t定”奎琳、 異喳啉、笨并咪唑、6,7,8,9-四氫-5H-吡畊并[2,3♦氮 t園烯、笨并4吩、笨并吱。南”奎嗤琳叫|唾、異苯 并夫南及嗓°疋’該殘基可視情況被選自包括F、C1、 134808 -19- 200918541

Br、CF3、CHF2、CH2 F、CN、OH、-甲基、乙基、丙 基、異丙基、-o-甲基、o-乙基、-COO甲基、-COO乙基、 S02-(CH3)、S02-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基-苯基、-次 乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、 -亞曱基-NH(CH3)、-亞曱基-N(CH3)2、C3-6-環烷基、亞 甲基（3_6_環烷基、Het、雜芳基、-亞甲基-雜芳基及_ 亞甲基-Het之其他殘基取代，

C 該殘基可視情況再一次被選自包括〇H、ρ、ci、Br、 CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯 基、-COO(CH3)、-〇-曱基及_〇_乙基之其他殘基取代。 根據本發明之方法係關於製備式i二氫嘧吩并嘧啶化合 物：

其包括以下步驟： a.使式4中間體鹵化、磺酸化或連接脫

、rr -Rn 離基至其上 134808 -20- 200918541 b. 使式3中 中間體：

間體以立體選擇性方式氧化 以獲得式2

使式2中間體與式HNWR2之試劑反應 c. 以獲得式1 化合物； 其中Z表示_素，較佳為α，磺醯基或磺酸酯脫離基，選 ^曱笨石頁酸酯、曱烷磺酸酯、苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、三 氟甲烷化I酯及硝基苯磺酸酯，或選自F、Ν〇2或Ν2之脫離

基’ R〗-R5及X均如本文定義’且係進行此等反應步驟，無 需中間體之層析純化。 ‘' 或者，本發明係關於製備式1二氫嘍吩并嘧啶化合物之 方法：

其包括以下步驟 a.使式4中間體南化、磺酸化或連接脫離基至其上： 】34808 »21 - 4,200918541

-Ra 以獲*式3中間體：

使式3中間體與式hnr1 r2之試劑反應 化合物： 以獲得式8 R!

;及 c.使式8中間體以立體選擇性方式氧化，以獲 化合物； 其中Ra: Rl-R5、z、Het、雜芳基、環己基及X均如本文定

義’且係、進行此等反應步驟，無需中間體藉蒸館或層析法 之層析純化D 於項較佳具體實施例中’鹵化步驟⑻係於ρ〇α3、 s〇ci2、s〇2Cl2、（C0C1)2、PCl5、p〇cl3/pci5、ci2Ncs存在^， 在/谷劑中進行。溶劑較佳為乙腈、二氣甲烷、曱笨或氯仿。 在另一項較佳具體實施例中，於上文所定義方法中之氡 化步驟（b)或⑹係於對掌性配位體/金屬、化學計量氧化添

^丨J 134808 -22- 200918541 及溶劑存在下進行。對掌性配位體/金屬Ti/BINOL、經取代 之BINOL、W03/對掌性配位體、Davis氧氮丙啶、D-環氧生 氧劑（epoxone)/生氧劑（oxone)、Μη/沙林、Ti/氫安息香變型、 Ti/苯乙醇酸、Ti/DET、V(acac)2或Fe(acac)3 /對掌性配位體及化 學計量氧化劑較佳為氫過氧化異丙苯、過氧化氫、氫過氧 化第三-丁烷溶液、MCPBA、過氧苯曱酸、生氧劑（oxone)或 二環氧乙烷。溶劑較佳為曱苯、二氯曱烷、氯仿、乙腈、 THF或氟基苯。 在另一項較佳具體實施例中，於上文所定義方法中之反 應步驟（c)或⑼係於鹼與溶劑存在下進行。鹼較佳係選自包 括：胺類、NaOH、NaH、t-BuONa、t-BuOK、DBU、KN(TMS)2、 NaN(TMS)2、LiN(TMS)2及LDA，且溶劑較佳係選自包括：THF、 二乙二醇二甲醚、DMSO、NMP、DMAc、乙腈及水。 本發明進一步關於式4中間體：

其中R3係如本文定義，且其附帶條件是，R4與R5不能夠皆 為Η。 本發明進一步關於式4中間體： 134808 -23- 200918541

-R, 其中R3係如本文定義， 4, 且其附f侔钍g . 本發明亦關於製備十我件疋，R4與R5不為Η。 用八4中間體之大、、+ 使式5中間體： ’去’其包括以下步驟 ΝΗ2\^Ν、 ΝΗ 'Ν* -R„ 與式6中間體 R5 ,0

S C〇2Ra 而更 其包 於驗存在下反應，以揮 ’ 佳… 4传式4中間體，其中Ra為烷基， 佳為甲基’且RA、R4-R5均如本文定義。 本心明之另一方面係關於贺彳卷4 1 1 、衣備式4中間體之方法， 栝以下步驟，使式S中間體： N" -R,

NH2\^N T NH

與式6中間體： R\ Ο

R' γ、C〇2Ra 6, 於驗存在下反應，以獲得式4中間體，其中Ra為烷基，且 134808 -24- 200918541

氫化鈉係併用 MeOH、NaOH、i-Pr〇H 或 t_Bu0H。 於一項較佳具體實施例中，R4與R5係獨立為11或甲基。 於另一項較佳具體實施例中，Ra為甲基。更佳情況是，R4 與R5為Η，且Ra為甲基。 之貫際區域選擇性合成，而 物’譬如a3 ’在反應式1中。 中間體之方法， 於另一方面，本發明係關於3_酮基_四氫嘧吩_2_羧酸酯類 :擇性合成，而不會形成不想要之區域異構 在反應式1中。例如，本發明係關於製備式6

其包括以下步驟： a•使式 HS-CH2 -C〇2 Ra 與 CHR5 =CR4 -C〇2 Ra 之試劑反應 以獲得式7中間體：

R5 S聊7;與 b.使式7中間體在溶劑中環化，以獲得式6中間體， 其中Ra、R4-R5均如本文定義；且 /、中式6中間體可被使用於後續反應中， 戎葙，1·主、〇 而在该步驟 視h况於所有其後步驟中層析純化。 式HS-CH2 _c〇2 Ra與CHR5 =CR4 c〇2 Ra之硫醋與^，尽不飽和酿 134808 -25- 200918541 已知之條件下，與例如六氫P比咬反 ’上文反應步驟⑻係於驗存在下進 可個別地在此項技藝中 應’以獲得式7中間體。 在較佳具體實施例中 '亍而裒化作用步，驟（b)係於Ticl4、丁吗(〇㈣2、加卿邮 πα3(0㈣或其對掌性變型存在下，且於胺驗存在下進行 譬如一異丙基乙胺或三乙胺 於一項較佳具體實施例中， 對阜性變型為BIN0L、經取代之BIN〇L、對掌性二醇類 _AP > DuPhos、Taddols 或酒石酸鹽。 於又再另一項杈佳具體實施例中，上文環化作用步驟⑻ 係於SnX4、CuX2或NiX2存在下，其中χ為α、玢或〇Tf，及 視情況於鹼存在下進行。溶劑可為醇性或非醇性溶劑，較 佳為非醇性溶劑。環化作用步驟(b)可在〇t與_78它間之溫度 下進行。 在本叙明之一項具體實施例中，藉由上文所揭示方法製 成之化合物為： (R)-2-{(R)-2-[4-(4-氣苯基）_六氫吡畊基]_5_酮基_6J_二氫 -5H-5又4 -嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基}-3-甲基-丁酸曱醋； (R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯苯基）-六氫吡畊小基]_5_酮基_6,7_二氫 -5H-5 λ4塞吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基}-3-曱基-丁-l醇； {(R)-2-[4-(4-氮本基）-六風p比。井-1-基]_5-§同基-6,7-二氣-5H-5入斗·》 嘍吩并[3,2-d]嘧啶斗基H(S)-1-苯基-乙基）·胺； {(R)-2-[4-(4-氣本基）-六鼠 p比呼-1-基]-5-1 同基-6,7-二氣-5H-5 入4 — 噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-環己基·胺；及 (R)-2-[4-(4-鼠苯基）-六氫p比p井-1-基]-4-六氫p比ϋ定小基二氮 134808 -26- 200918541 -口塞吩并[3,2-d]嘴啶5-氧化物。 發明詳述 所使用術語與慣用法之定義 未明確地於本文中定義之術語應被給予由熟諳此藝者在 明白揭示内容與上下文之後給予彼等之意義。然而，除非 有相反之指定，否則當於本專利說明書與隨文所附請求項 中使用時’下列術語係具有所指示之意義，且堅守下列慣 用法。 貝

A.化學命名法、術語及慣用法 除非另有述及， 多個C〗_6-烧基為在 基取代基之情況中 一個為第三-丁基。 否則所有取代基係互相獨立。若例如有 -個基團中之取代基’則在三個c“·烷 ，一個可表示甲基、一個為正-丙基，及 …清案之範圍内，在可能取代基之定義中，此等，方 可被表示在-種結構式之形式中。應明瞭取代基結構式中 之星號m系為對分子其餘部份之連結點。再者，跟 結點後之取代基之原子係被稱為在位置數目1上之原子。因 此，例如，基團定基⑴〜底咬基（11)、2_甲苯基（π)、 3-甲苯基（IV)及4-甲苯基（V)係如下列所示：

Wivxxv 七若沒有线(*)在取代基之結構式中，則各氫原子^在各 之取代基上被移除’且因此所釋出之價鍵可充作對 /刀子/、餘部份之結合位置。因此，例如％可表示2•甲苯基' 134808 -27- 200918541 3-甲苯基、4-曱苯基及苄基。 ανι

所5胃"Ci _ ! 〇 -烧基”（包括作為其他基團之一部份者）_詞 係意指具有1至10個碳原子之分枝狀與未分枝烷基，所謂 "Cn燒基” 一詞係因此意指具有i至6個碳原子之分枝狀與 未分枝烧基。"C〗_4 -烧基"因此表示具有1至4個碳原子之分 枝狀與未分枝烷基。較佳為具有1至4個碳原子之烷基。實 例包括·甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正_丁基、異丁基、 第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、異戊基、新-戊基或己基。 縮寫 Me、Et、n-Pr、i-pr、n_Bu、[Bu、t_Bu 等視情況亦可用 於上文所提及之基團。除非另有述及，否則定義丙基、丁 基、戊基及己基，係包括討論中基團之所有可能異構形式。 因此，例如丙基係包括正_丙基與異_丙基，丁基包括異-丁 基、第二-丁基及第三_丁基等。 所謂次烷基"（包括作為其他基團之一部份者詞 係意指具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烷基，而所 謂” c】-4 -次烷基”一詞係意指具有i至4個碳原子之分枝狀與 未分枝次烷基。較佳為具有丨至4個碳原子之次烷基。實例 包括·亞甲基、次乙基、次丙基、i•甲基次乙基、次丁基、 1-甲基次丙基、U-二甲基次乙基、u_二甲基次乙基、次戊 基、U-二甲基次丙基、2,2_二甲基次丙基、u_二甲基次丙 基、1，3-二甲基次丙基或次己基。除非另有述及，否則定義 次丙基、次丁基、次戊基及次己基，係包括討論中具有相 134808 •28- 200918541 同碳數基團之所有 ,甲基次乙二:異_式。因ι例如丙基亦包括 基、u-二甲基:::基包括”基次丙基-二甲基次乙 個ΓΠ皮—種基團取代，該基團和次垸基鏈之-或兩 成具有3,5或6個碳原子之礙環，則此特別 疋包括下；4 %實例： f ί、 所明c2_6-烯基，，（包 意指具有2至6個…？、他基團之一部份者)一詞係 ”c -稀芙… 枝狀與未分枝烯基，而所謂 ㈣4其i 相意指具有2至4個碳原子之分枝狀與未分 枝烯基，其條件是，並 s J如山 /、/、有至）一個雙鍵。較佳為具有2 至4個奴原子之烯基。 (_)、丙稀基、τ烯λm其/ — (eth_或乙稀基 . 丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有述及， 否則定義丙稀基、丁橋其 士 γ甘Ώ 烯基、戊烯基及己烯基，係包括討論 中基團之所有可能I> 式 ，例如丙烯基係包括1- 丙席U丙稀基，τ烯基包括卜2及3_丁烯基、"基1 丙烯基、1-甲基_2_丙烯基等。 土 所謂’’C2-6-次烯基"（包括作為其他基團之一部份者）—气 係意指具有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝次婦基^ 謂I次稀基”―詞係意指具有⑴個碳原子之分枝；J 未为枝次稀基。較佳為具有2至4個碳原子之次稀基。實例 包括.次乙烯基、次丙烯基、巧基次乙烯基、次丁豨基、 ”基次丙婦基、U-二f基次乙稀基、m次：歸 J34808 -29- 200918541 基、次戊烯基、u-二甲基次丙締 兩 U-二甲基次丙稀基、13_ ，一甲基次丙稀基、 另有述及，否収義以料rm次己烯基。除非 己稀基係包括討論中具有相同戊烯基及次 式。因此，例如丙烯基亦包 以異構形 基包括π基次丙烯基㈣^次丁稀 乙稀基。 u-甲基次乙稀基、U-二甲基次

所謂〜-块基·’（包括作為其他基團之—部份者）一祠传 :Γ:Γ,至6個碳原子之分枝狀與未分枝炔基，而所謂 :4其…'係意指具有2至4個碳原子之分枝狀與未分 枝快基，其條件是，其具有至少一個參鍵。較佳為具有2 至4個碳原子之块基。實例包括：乙炔基、丙块基、丁块基、 戊块基或己块基。除非另古、+， I示非另有述及，否則定義丙炔基、丁炔 基、戊块基及己快基，係、包括討論中基團之所有可能里構 形式。因此’例如丙块基係、包括μ丙炔基與2•丙炔基，丁块 基包括1-, 2-及3-丁块基、甲茸 患丄甲基小丙炔基、1-甲基-2-丙炔基 等。 所謂Τ2-6-次絲，，（包括作為其他基團之一部份者卜詞 係意指具有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝次炔基，而所 謂”c2.4-次快基，'一詞係意指具有2至4個礙原子之分枝狀與 未分枝次烷基。較佳為具有2至4個碳原子之次炔基。實例 包括：次乙炔基、次丙炔基、i-甲基次乙炔基、次丁炔基、 1-曱基次丙炔基、U-二甲基次乙炔基、二甲基次乙炔基、 次戊炔基、U-二曱基次丙炔基、2,2_二甲基次丙炔基、^ 134808 -30- 200918541 甲土人丙炔基、二甲基次丙炔基或次己炔基。除非另 有述及’否則定義次丙快基、次丁炔基、次戊炔基及次己 、、土係G括纣⑽中具有相同碳數基團之所有可能異構形 式。因此，例如丙炔基亦包括1-甲基次乙炔基，而次丁快 基包括1-甲基次丙炔基、u-二甲基次乙炔基、u二甲基次 乙炔基。 所謂'，芳基"（包括作為其他基團之一部份者）一詞係意指 具有:或K)個碳原子之芳族環系統。實例包括:苯基或蕃基， 車乂佳芳基為苯基。除非另有述及’否則芳族基團可被一戋 多個選自甲基、乙基'異丙基、第三_ 丁基、經基、氣、氯、 /臭及蛾中之基團取代。 所明方基-C卜6_次烷基I·(包括作為其他基團之—部份 者）4係意指具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烧 基’其係被具有6或10個碳原子之芳族環系統取代。實例包 括：罕基、i-或2-苯基乙基或4 4基乙基。除非另有述 ::否則芳族基團可被—或多個選自甲基、乙基、異丙基、 第三-丁基、經基、氟、氯、漠及峨中之基團取代〇 土 所—謂”雜芳基-C]_6-次烷基|，（包括作為其他基團之一部份 者）—詞係意指-雖然已被包含於，|芳基_Ci 6_次燒基,,中且 有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烧基，其係被雜芳基 取代。 雔,種類之雜芳基包括五-或六-員雜環芳族基團或5.員 又％狀雜芳基環，其可含有一、二 φ 及—個遠自氧、硫及氮 柄子，及足夠之共抚雙鍵，以形成芳族系統。下列 134808 -31 - 200918541 或員雜環芳族基團之實例：° ° ° n,0,GN 〇 <1

N

S. 0 〇 0

，、ν^λ^。 ’、 有述及，否則此等雜芳基可被一或多個選自甲 基、乙基、異丙基、篦二丁甘 弟丁基、羥基、氟、氯、溴及碘 之基團取代。 下列為雜芳基-c]_6_次烷基之實例： * I (CH丄 、 、N » N ’(CH2)4 -—*

異丙基—*

、一…，「呵六犯丞圊之一邵份者）一言 係意指具有丨至6個碳原子之分枝狀與未分枝絲，直係j 一或多個齒原子取代。所謂"Ch_烧基，，一詞係意指具有 至4個碳原子之分枝狀與未分枝烧基，其係被—或多個㈣ 子取代。較佳為具有！至4個碳原子之烷基。實例包括: CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。 所謂”c3-7-m (包括作為其他基團之一部份者）一群 係意指具有3至7個碳原子之環烧基。實例包括：環丙基 環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非另有述及，否貝, 環烷基可被-或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三-丁基 羥基、氟、氯、溴及碘中之基團取代。 所謂”C3-10-環'度基，，一詞係意指除了具有3至7個碳原^ 之單環狀烧基以外，以及具有7至1()個碳原子之雙環狀允 134808 -32- 200918541 基’或亦為精由至少一個ρ 1个奴橋被橋接之單f妝俨其 所謂’，雜環狀環”或者,1雜^ 〈早％狀烷基。 41 % ”術語係意指 _ 飽和或不飽和雜環，苴人 ，/、或七-貝 』3有一、二或二4 氮中之雜原子，而同時該環可經過碳原 過氮原子而被連結至哕八 次右可取侍則經 術語包含，伸、3、二刀。雖然被'’雜環狀環”或”雜環” 。 仁“族非芳族環”一詞係 貝不飽和環。實例包括：我五-，，、-或七- 〇〇〇,0、0 N*·

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〇

雖然被"雜環狀環”或”雜環"術語包含 或'，雜芳基，’術語係定義五_或六_M雜卜乂雜環芳族環" 雙環狀雜芳基環，复可含有一 _ ” _衣方族基團或5-10-員 及氮中之雜原子，：之個選自氧、硫 下或A·員雜環芳族基團之實例：族系統。° ° ° n a,〇N：Q c«N

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<1 除非另有相屮，B, s, ^ 出否則雜環狀環（或雜環、i 列為其實例。 长）可具有_基

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HIT - S〇 Ν' .SO, 134808 -33- 200918541 Γ 雖然已被包含於”環烷基，，中，但，，雙 當矣千八-λ ★'丄 &況基一詞通 : 或十員雙環狀碳環。下列係以實例方式指 七， 雖n^，，雜環，，中，但”雙環狀雜環”―詞通常表 八-，/十-貝雙環狀環’其可含有_或多個雜原子， 較佳為Μ個4佳為Η個，又更佳為μ2個，特別是一個 雜原子’ it自軋、硫及氮中。同時該環可經過環之 或若可取得則經過環之氮原子而被連結至該分子列= 以實例方式指出： j n

示 HN-

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NH ? 〇

雖然已被包含於"关I ς1Λ 基中’但所謂"雙環狀芳基"係音士田 5-】〇員雙環狀芳基環，立含 糸…巧 达 四 ^ 有足夠共軛雙鍵以形成芳族系 統。雙環狀芳基之—項實例為茶基。 …、 雖然已被包含於”雜芸其” 意謂㈣員雙環狀雜芳基；二:謂”雙環狀雜芳基，’係 ϋ I β _ ，、可含有一、二、三或四個 、9乳硫及虱中之雜浯 芳族系統。 ”，且含有足夠共軛雙鍵以形成 雖然被”雙環狀環烷基" 或雙裱狀芳基"術語包含，但,， 細口之％烷基”或，，經縮人 ， 其中分ρ β π > α f 13之方基”術語係定義雙環狀環， τ刀丨网该裱之橋基係* 、’、直接单鍵。下列係被指出作為 134808 -34- 200918541 經縮合雙環狀環垸基之實例. 〇〇,〇〇 〇〇€〇〇〇 〇q 雖然被”雙環狀雜環，，亦，，她m u ’ 。 次雙壞狀雜芳基”術語包八 經縮合之雙環狀雜環"或" 3，但 次'!鈿合之雙環狀雜芳基 定義雙環狀5-10員雜環， 衡5吾係 其§有一、二或三個選 及氮中之雜原子，且1中八κ_ & 目孔、硫 ”中刀5玄環之橋基係表示直 再者，，，縮合雙環狀雜芳其” I接早鍵。 土亦3有足夠共軛雙鍵 族系統。實例包括吡咯啡 , % U %成方 合开、吲哚、吲畊、異⑼口朵 嘌呤、喳啉、異喹啉、 、叫丨唑、 本开咪唑、笨并呋喃、 苯并噻唑、苯并嘍唑、笼、，田、 本升哌喃、 本开異嚜唑、吡啶并 口密π定并0密σ定， 疋、噪咬、

Ν 00 03

r-N 所谓雜ί哀族螺環”（螺 累）—詞係意指5_1〇員 可視情況含有一、二式_ ν 只嘴％狀環，其 丨—個選自氧、硫及_ φ 而同時該環可經過碳原孓 X虱中之雜原子， 、 或右可取得則疏说& 結至該分子。除非另有指出 、、’、二過虱原子而被連 甲基或乙基。其實例包括： 則螺環狀環可具有s同基、 一〇 >=〇 〇、

N

N.

INJ-—'·

M鹵素''或'’鹵基”在太π ， . 土在本發明範圍内係&除非有相反敘述，否則g 斤 、不氣、氣、溴或碘 氣 '氣及漠係被認為是較佳，素。 134808 200918541 藉由本發明方法所製成之通式 團，主要為雜其 口卿j具有酸性基 4h人抓’ 土，及/或鹼性基團，譬如胺官能基。通 口可因此以内鹽，以具有藥學上 ： 嬖如醆酸、炉舻^ 史用之，…機醆類， ;人 鱗酸、續酸，或有機醆類(例如摩丁场- 酉夂、反丁烯二酸、腐#缺 、場一 — τ彳豕馱、酒石i文或醋酸）之鹽，或 樂學上可使用鹼之躂存 具有 風在5玄鹼言如鹼金屬或鹼土金屬气 乳化物或碳酸鹽、鋅或録氨氧 '，蜀虱 其是二乙胺、三乙胺、三乙醇胺。㈣域’譬如尤 Β·鹽、非對映異構物、對掌显 及溶劑合物 f旱屬、外消旋物、水合物 J化合物及相當措辭係意欲包括式i化合 別地，在-些組合中，或其全部，當上下_ π個 文所定義之式1化合物係包括其藥學上可接受二非::本 異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑:：對映 如前文所提及，藉由本發明方法所製成之式 被轉化成其鹽’特別是供醫藥用途… 理學上可接受之鹽。此等鹽 …、1子上與藥 或有機酸類之生理學…理I:可呈式1化合物與無機 式。另-方面，若叫接受之酸加成鹽形 化合物亦可經由與無機鹼之進—、成之式1 上與藥理學上可接受之鹽，呈有二而被轉化成生理學 ^ 具有驗金屬或驗土金屬陽離孚 乍為抗衡離子。酸加成鹽可例如使用鹽酸、氫淳酸 磷酸、甲烷磺酸、醋酸、反 、-瓜吹 檬酸、酒石酸或順丁稀二酸制、乳酸、檸 衣成。亦可使用上文所提及酸 134808 • 36 · 200918541 犬員之扣合物。式1化合物之驗金屬與驗土金屬鹽較佳係使用 驗金屬與鹼土金屬氫氧化物及其氫化物製成，其中鹼土金 胃（㈣疋納與鉀）之氫氧化物與氫化物為較佳，而氫氧化 鈉盥細或4±从 ， ^ ^，ϋ ' 發明化合物可以自由態鹼與鹽形式兩者 使》用，且；^皆田1_ , 、 上，此鹽形式之使用係相當於此鹼形式之 使用。適當鹽之清單可參閱例如SM与等人，㈣ 1977,风1-19，其传據并贫人 ·’ ，、你锞此以其全文併於本文供參考。 右而要，則藉由本發明方法所製成之通式1化合物可被 轉化成其鹽’特別是供醫藥用途，成為與無機或有機酸之 ?理學上可接受之酸加成鹽。適當酸類包括例如玻站酸、 臭酉义醋酸、反丁埽二酸、順丁烤二酸、甲烧石黃酸、乳 酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或檸檬酸。亦可使用上文 所提及酸類之混合物。 本發明係關於藉由本發明方法所製成之化合物，視情況 主個別，學異構物、個別對掌異構物之混合物或外消旋物 形式’呈互變異構物形式’以及呈自由態鹼形式，或與藥 理學上可接受酸類之相應酸加成鹽·例如與氫㈣類-例如 風乳酸或氫溴酸或有機酸類_例如草酉曼、反丁稀二酸、二乙 醇酸或甲糾酸之酸加成鹽。"對掌異構物”—詞係、意謂一 對彼此為不可重疊鏡像之立體異構物。，·非對映立體異構物，， 或非對映異構物’’之術語係意謂光學異構物，其不為彼此 之鏡像。”外消旋混合物，，或"外消旋物”之術語係意謂含有 相等部份之個別對掌異構物之混合物。，，非外消旋混合物" -詞係意謂含有不相等部份之個別對掌異構物之混合物。 134808 -37- 200918541 藉由轉明方法所製成之化合物 在’但其亦可以± 見N况以外消旋物存 了以純對掌異構物獲 於-項具體實施例中，藉由本發明方:二， 為以外消旋物“⑻形式存 以之化合物係 中，藉由本發於另—項具體實施例 “ 方法所製成之化合物為(R)开” 本發明相於藉由本發明方法所。 呈個別光學異構物、個別對掌 ^之化曰物，視情況 形式，呈互變異構物形式，：及；合物或外消旋物 理學上可接受酸類之*庙 自由恶鹼形式，或與藥 氫氯酸或氫淳成風例如與氫南酸類-例如 乂虱厲酉夂或有機酸類_例如草酸、 醇酸或甲料酸之酸加成鹽。 H、二乙 ’’溶劑合物"―詞係意謂化合物與一 理缔合作用，$ ϋ I -夕個 谷劑分子之物 里I作用，或猎由溶質（例 乙醇或醋酸所Ρ + 飞1化口物）與溶劑例如、水、 W所形成可變化學計量之複合 中，溶劑合物係能夠隔離，在某二清况 入仕曰枓if]栌+日 戍夕個溶劑分子被併 入一’生固體之晶格中時 干擾溶質之生物學活性。溶劑人/；：選擇之溶劑不會 、 物係/函盍；谷液相盥可單離 之⑼合物兩者。代表性溶劑合物包括水 醇 甲醇化物等。 G醉化物、 代表性二氫遠吩并嘧啶化合物 本發明係關於製備式1 -务金 驟： I備式1 -爾开她合物之合成步 134808 -38- 200918541

Ra 表不選自包括Het、雜芳基中之殘基，且其係視情況 被選自包括鹵素、Cu-氟烷基、CN、OH、酮基、-Ch-烷基、-0-r2 1、-COOR2 1、SO-R2 1、S02-R2 1、c6.10-芳基、Cl—3_次烷基-C6-10-芳基、-Ch-次烷基-NR2.2R2.3 NR R 、C3]〇'環烷基、ci-3-次烷基-C3.1(r環烷 基、Het、雜芳基、C1·3-次烷基-雜芳基及Ch-次烷基 -Het之殘基取代’其可視情況被選自OH、i素、_Cl_3_ 氣炫基C】.6'淀基、C6-i〇—芳基、-coo(c"-烧基）及 〇-(Cl-3-烷基）中之殘基取代， 其中 : 十員、單_或雙環狀、飽和或部份飽和雜 衣，、3有1，2, 3或4個獨立選自N、5或〇中之雜原 子’ 雜芳基為五-至十員 或4個獨立選自N 其中 單-或雙環狀雜芳基，其含有1，2,3 S或〇中之雜原子， 環烷基為飽和或部份飽和， 或其中 ra表示 134808 -39- 200918541 R〇 且其中 x 表示so或so2 ’較佳為so ; R】 表示η、C】-6-院基、c2_6_烯基、基、c6,·芳基、 R2 匸6-1〇-芳基-(：1-6-次烷基或（：5-1〇-雜芳基_(：：16_次烷基； 為H或選自Cl-1〇-貌基、a 6_烯基及^ 炔基中之基

圑，其可視情況被函素取代，且其可視情況被一或多 個選自 OR2 1、COOR2」、CONR2.2r2 3、邮」、Q 方基、早-或雙環狀C3_10雜環、單_或雙環狀c5_i厂雜 芳基、單-或雙裱狀C3_1〇-環烷基、CH2_NR2 2R2 3及 NR2.2R2.3中之基團取代，其可依次視情況被-或多個 選自0H、鹵素、OR2.1、酮基、Ci-6-燒基、C6-10-芳基、 C〇〇R2.1、CH2-NR2.2r2.3 及 NR2.2r2.3 中之基團取代， 同時R2.UH或選自CH-燒基、Cl-6-院醇、Cl —3, 烷基、單-或雙環狀c3-】〇環燒基、C6.10-芳基·Ci.6_ 次烷基、單-或雙環狀c5,_雜芳基（卜6_次燒基、 c3-10-雜環-Cl.6-次絲、c3i〇_環垸基_c卜6_次烷基、 單-或雙環狀Q-10-芳基、單-或雙環狀C5-]。-雜芳基 及單-或雙環狀、飽和或不飽和雜環中之基團，盆 可視情況被一或多個選自〇H、_素、Ci_6嘴基^ CH0-芳基中之基團取代’同時R2.2與R2 3互相獨立 為Η或選㈣素、CW燒基、單.或雙環狀 134808 -40- 200918541 烧基、C6-10-芳基-Ch-次院基、c5_]〇_雜芳基-〔Η-次烷基、單-或雙環狀C6_10_芳基、單-或雙環狀 C3 _ i 〇雜環、單-或雙環狀C5 _ i 〇_雜芳基、c〇_NH2、 CO-NHCH3、CaN(CH3)2、烷基）、CO-R2 1 及COOR2·1中之基團，其可視情況被一或多個選自 OH、鹵素' Ch-烧基' c6]〇_芳基及COOR2.】中之 基團取代， 或 R2 表示單-或多環狀C3-〗。環烷基，其可視情況藉由—或 多個c^3-烷基橋接，且其可視情況被選自分枝或未分 枝之 C].6-烷醇、OR2 1、COOR2.1、S(^nr2 2r2 3、c 雜環、c6_10-芳基、Cl_6_烧基、c6_i〇_芳基_CH_次烷基 C5_10-雜芳基-Cl_6_次烷基、單_或雙環狀環^基 及服2々2.3中之基團取代’其可視情況被-或多個： 自0H、0R21、嗣基、齒素Ww芳基及 NR2_2R2·3中之基團取代， 或 R2 表示單-或多環狀C6，_芳基’其可視情況被〇H、阳 或函素，或被一或多個選自OR2」、c〇〇r2」、服2、3 C5 - 1 〇 -雜芳基-C〗-6 -次拉其、r 4 β 】6人沉基、C6—1〇_方基、s〇2_c

SOrCH'H3及S〇2娜.2r2.3中之基團取代，其可依A 視情況被一或多個選自0H、〇R2.i，基、：素、 134808 -41 - 200918541 基團取代 烧基、C6-]0-芳基及NR2.2R2.3中之 或 R2

表示選自以下中之基團，單-或雙環狀、飽和或不飽 和匚3-10雜環，與單_或雙環狀C5 i〇_雜芳基，其包含工 至4個選自S、0&Ν中之雜原子，且視情況被一或多 個選自齒素、ΟΗ、酮基及纽中之基團，或被一或多 個選自 OR2 1、SR21、、C()R2」、q 6__、 3 - 6 ~ 10' 環烧基、c6_i〇_芳基、Ci 6_炫基、。芳基_c -人烷基、c5_1(r雜芳基_Ci 6_次烷基、c5,雜環、Q — 雜芳基、Cif烷醇及NR2.2R2·3中之基團取代，其可依 次視情況被—或多個選自OH、OR2」、酮基、鹵素、 Cl - 6 垸基、C6 M 〇 -芳基、CH2 -NR2.2 R2 · 3 及 NR2.2 R2.3 中之 基團取代； 或其中

NRiR2 —起表示可視情況經橋接之雜環族q 7環，其含有 1，2或3個選自N、〇及5中之雜原子，且其可視情況 被一或多個選自〇11、〇好1、（：1_6_烷醇、酮基、鹵素、 C卜6-烧基、C6-1〇_芳基、COOR2 .】、Ch2_nr2 2 c〇〇 R2」、 CH2-NR2 2.c〇_R2.i > CH2-NR2 2-CO-CH2-NR2 2R2 3 CH2-NR2 J-SC^-Cn-烷基、CH2-NR2 2-S〇2-NR2 2R2 3、 CH2-NR2 2_C〇_NR2.2R2.3、C〇_NR2.2R2.3&nr2 2r2.3 中之 基團取代； R3 係選自氟、氣、溴、碘、羥基、s〇2-〇i3、COOR2」、 腈基及C3_10雜環_c]_6_次烷基中，其中雜環可為 134808 -42- 200918541 單-或雙環狀，且可枴，卢 . 』优匱況被選自OH '鹵素、酮基

Ch-烧基及Cm-芳基中之基團取代， 或

係為選自Ch-烷基、c2 6_烯基、c2_6_炔基、c 芳基；C6_10-芳基<16_次烷基、c5 i〇_雜芳基c 次烧基、c3_10雜環及c3 —1〇_環院基中之基團，其可 視情況被選自〇H、齒素、酮基、Cl_6-烷基及 芳基中之基團取代， R3 表示基團-CO-NR3」R3.2 ,

其中R3.1與R3.2互相獨立為H或選自c^_院基、 c2—6-烯基、c2-6-炔基、q ^芳基；C6 i〇_芳基 次烧基、C5.1()-雜芳基欠院基、Q

6-1〇 1-6 或 -Cu-次炔基、（：5_10-雜芳基_Ci —6_次烯基、單-或雙 環狀、C3_10雜環、C3-i〇雜環A-6·次烷基及單-或 雙環狀C5_ i 0-雜芳基中之基團，其中此基團於各情 況中可視情況被一或多個選自0H、酮基、鹵素、 -6 -统基及0-C] _6 -院基中之基團取代， 或 R3 表示基團-NR3 3-CO-R3.4， 其中R3·3為Η或選自Ch-燒基、c2 6_稀基、c2-6_炔 基、C6-]〇-芳基’ c6_1()-芳基_q_6-次烷基、c5.i〇-雜 芳基-C卜6·次烷基、（：3_10雜環&c5 i(r雜芳基中之基 團，其可視情況被一或多個選自〇H、〇R2.i、酮基、 134808 200918541 ΝΗ2、NR2，2 R2 ·3、鹵素、C卜6-烧基及C6_丨〇 -芳基中之 基團取代，且 r % 其中R3·4為Η或選自以下中之基團，（:卜6_烷基、C2 6· 烯基、C2-6-炔基、CV6-烧醇、OR2.1、CH2-〇-C〇-Cl_6. 烷基、CH2-NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6.10-芳基；c6 i〇. ^•基-Ci _6 -次烧基、C5 -丨ο -雜芳基-C丨_6 -次燒基，單_ 或雙環狀、飽和、部份飽和或不飽和C3M()雜環， 具有1，2或3個選自S、Ο及N中之雜原子，及單_ 或雙環狀匸5 -1 〇-雜芳基，具有1，2或3個選自s、〇 及N中之雜原子，其可視情況被一或多個選自 〇H、OR2.1、酮基、丽2、nr2.2r2 3、鹵素、& y 烧基及(：6_10-芳基中之基團取代； R3 表示視情況經單-或二 NR3 5R3.6 , N-取代之磺醯胺基s〇2_

丹八 °』各互相獨 C6 -】〇-芳基； 且 R與R5係獨立選自H、 4 、自Cl.6-烧基、C2-6-烯基、C2f炔基、

Hr基、Q']〇·芳基_Cl-6 —次烷基、C5-]〇-雜芳基 Η人烷基、C3 i〇雜環與ho-雜芳基 基、-0-CA ^ _NR，R”、= 土、，c3-丨〇雜環與-〇-c5-10-雜芳基、 R,愈氣土 Cl—6 —既燒基及Cl-6-氟基烧氧基，其中 尺與尺係獨立選自ημ 、中 /、Ll-6·烷基，且其中此基團於 134808 44- 200918541 情況中可視情況被一或多個選自OH、酮基、_素、 C] —6 -燒基及0-C〗·6·燒基中之基團取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳係關於製備式1化合物之方法，其中： X 表示so; R1 表示Η、Cl_6-烧基、Q芳基' & ι〇_芳基々6次烷 基或C5_10-雜芳基-Ck-次烷基； R2為Η或Ci-6_烷基，其可視情況被鹵素取代，且其可視 情況被一或多個選自 OR2.1、c〇OR2.1、3、 SR2·1、cv10-芳基、單-或雙環狀雜環、單或雙 環狀C5_10-雜芳基 '單-或雙環狀環烷基、 CH2-NRur2.4Nr2.2r2.3中之基團取代，其可依次視 情況被一或多個選自0H、鹵素、0R2. i、酮基、^ _

烷基、c6_10-芳基、COOR2.1、〇VNR2.2R2.3anr2.2r2 3 中之基團取代， 其中眇】為Η或選自（VW基、 烧基、單-或雙環狀C3.10-環院基、C61(r芳基—c16_ 次烷基或C5_10-雜芳基_Cl_6_次烷基、雜環 -Ch-次烧基、C3_1〇_環烷基（Η-次烷基、單-或雙 環狀Α·10-芳基、單-或雙環狀雜芳基及單_ 或雙％狀、飽和或不飽和C3_10雜環中之基團，其 可視情況被一或多個選自〇Η、_素、Cl 6_烷美、 芳基中之基團取代，其中R2.2與R2.3互相獨立 134808 -45- 200918541 為Η或係選自鹵素、Cl_6_烧基、單_或雙環狀&, 裱烷基、C6_]〇-芳基_Clf次烷基A,·雜芳基 次烷基、單-或雙環狀C6_i()_芳基、單-或雙環狀、 飽和或不飽和雜環、單_或雙環狀c5 ig_雜芳 基、c〇-nh2、C0_NHCH3、co_N(CH3)2、s〇2(c _C2 烷基）、C0-R2.1及coor2」中’其可視情況被一或多 個3^自〇H、鹵素、CH-烷基、C6]。-芳基及C〇〇R2.1 中之基團取代， 或 R2

表不单-或多環狀(^。-環^基，其可視情況藉由一或 多個C! _3_烷基橋接，且其可視情況被〇H或鹵素，或 被一或多個選自分枝或未分枝之醇、⑽」、 COOR2」、S02NR2 2R2.3、Γ Μ c3,雜娘、C6 i〇_芳基、Ci 6 烷基、C6_】〇-芳基-Cl_6_次烷基、c5_i〇_雜芳基_CH_次 烷基、單_或雙環狀C3-10-環烷基及NR2.2圮.3中之基團 單-或多取代’其可視情況被一或多個選|〇h、〇r7〗、 酮基、鹵素、c卜6_燒基、q丨〇_芳基及nr2 ¥ 3中之 基團取代， 或 R2表*單-或多玉衣狀C6_1〇_芳基，其可視情況被㈤、阳 或*素’或被一或多個選自OR2.1、cooy」、Nr2 2r2 3 、CH2-NR22R2.3、c3.1().環烧基、SC3]。雜環、CH_ 烧 基、C6_1G-芳基-Ch-次烷基、c3，雜環次烷基、 C5-1〇_雜芳基-Cl.6_次垸基、C6,_芳基、s〇2_cH3、 134808 -46- 200918541 S〇2 -CH2 CH3 及 S02 -NR2.2R2·3 中之美園抱及 丁心丞團取代，其可依次 視情況被一或多個選自OH'OrU、酮基、_素、C] 6. 烷基、C6_10-芳基及Nr2.2R2.3中之基團取代， R2 或 表示選自訂中之錢，單或雙隸、鮮或不飽和 雜環，與單-或雙環狀C5_i〇_雜芳基，其包含丄至 4個選自S、0及N中之雜原子’且可視情況被一或多 個選自函素、OH '酮基及SH中之基團，或被—或多 個選自 C3-10-環烷基、C6-10·芳基、Ci_6·烧基、c㈠〇_芳基（Η 人烷基C5 —10-雜芳基_c卜6_次烷基、c5_i〇雜環、q,· 雜芳基、Cl_6-烷醇及NR2.2R2.3中之基團取代，其可依 次視情況被一或多個選自〇H、QR2」、酮基、鹵素、 6_烷基、C6_10-芳基及服2,2.3中之基團取代，

NRiR2 —起表示可視情況經橋接之雜環族〔η環，其含有 1，2或3個選自N、〇及8中之雜原子，且其可視情況 被一或多個選自OH、0r2.〗、Ci_6_烧醇，基、齒素、 Ci-6-^*、C6-1〇4*、C〇〇R2.1、CH2Nr22c〇〇r2i、 ch2-nr2 2-CO-R2 1 . ch2-nr2 2-CO-CH2-NR2 2R2.3 λ CPVNR -SCVCh-烧基、Ch2_nr2·2 s〇2 NR2 ¥ 3、 CH2-NR2 2_CaNR2 2r2.3、c〇 服2 2r2 3 cH2 服2 % 3 及NR2,2R2.3中之基團取代；且 R4與於係獨立選自H'CW燒基、C6.IQ_芳基、·⑽Η•炫基、 134808 -47· 200918541 -NR'R”、氟基、Ch-i烷基及Ci 6_氣基烷氧基，其中 R’與R”係獨立選自Η與C〗_6-烷基， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 亦較佳為製備式1化合物之方法，其中： x 表示SO ; R 表示H、C卜6-烧基、C㈠0-芳基、c6M(r芳基-Cl_6_次烷 基或C5 - 1 〇 -雜芳基-C! _ 6 -次院基； R 為Η或Cl ·6~烷基，其可視情況被鹵素取代，且其可視 情況被一或多個選自 OR2.1、c〇〇r2.1、CONR2.2 R2.3、 SR2·1、笨基、單-或雙環狀^⑺雜環、C5_6#芳基、 單-或雙環狀 c5 -10 -環烧基、CH2 -NR2.2 R2.3 及 NR2.2 R2.3 中之基團取代’其可依次視情況被一或多個選自 〇H、鹵素、0R2.1、酮基、& 6烧基、苯基、c〇〇r2」、 CH2_NR2.2R2.3及NR2.2R2·3 中之基團取代， 其中R2.1為Η或選自q_6_烷基、Cl —6-烷醇、Ch-鹵 烷基、單-或雙環狀（：5_】Q環烷基、苯基_Ci 6_次烷基、 Q-6-雜芳基_Cl_6_次烷基、C5，_雜環<】_6_次烷基、 環烷基-c】_6-次烷基、苯基、單_或雙環狀 Q-io-雜芳基及單·或雙環狀、飽和或不飽和&」〇 雜壞中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、 齒素、Ch-烧基及苯基中之基團取代， 其中R2.2與R2.3互相獨立為H或選自鹵素、ChI 基、單-或雙環狀C5_10環烷基、苯基_C卜6_次烷基' 】34808 -48- 200918541 C5-6-雜方基_c〗_6-次烧基、苯基、單或雙環狀C5 ι〇 雜環、單-或雙環狀c5_6-雜芳基、CO_Nh2、c〇_NHCH3 、CO-N(CH3)2、SOyCVQ-院基）、CO-R2 1 及 c〇〇r2 1 中之基團’其可視情況被一或多個選自0H、鹵素、 匸丨-^完基、苯基及C00R2.1中之基團取代， • 或 • 表示單-或多環狀匸5 -1 0 -環烧基，其可視情況藉由一或 () 多個Cl-3_烷基被橋接’且其可視情況被0H或鹵素， 或被一或多個選自分枝或未分枝之_ 3 _烧醇、〇R2 J、 COOR2.1、s〇2Nr2.2R2.3、c5 i〇雜環、苯基、CH_規基、 • 笨基-Cl -6 _次烧基、C5 -6 _雜芳基-C卜6 -次烧基、單-或雙 j衣狀C5-10-環烷基及nr22r2.3中之基團單_或多取 代’其可視情況被一或多個選自OH、OR2.1、酮基、 鹵素、C〗_6 -院基、苯基及nr2.2 R2.3中之基團取代， 或 ϋ R 表示苯基，其可視情況被〇H、SH或鹵素，或被一或 多個選自 OR2 1、COOR2.1、NR2 2R2 3、CH2_nr2.2r2 3、 C5-1G-環烷基、C5MG雜環、Cl6_烷基、苯基_Ci 6_次烷 •基、Cho雜環-Ch-次烷基、（：56_雜芳基_c】-6_次烷基、 笨基、SCVCH3、S〇2-CH2CH3及SCVNR2 2R2·3 中之基團 取代’其可依-人視情況被一或多個選自OH、OR2.1、 酮基、鹵素、Q_6-烷基、C6_1〇-芳基及NR2.2R2.3中之 基團取代， 或 ]34808 •49- 200918541 R2表示選自以下中之基團，單或雙環狀、飽和或不餘和 C5-10雜環，與單-或雙環狀C56_雜芳基，其含有}至2 個=自S、〇及N中之雜原子，且可視情況被—或多 個選自南素、OH、酮基及Sh中之基團，或被—或夕 個選自

ho-環烧基、苯基、Cl_6_烧基、苯基烷基、 c5-6-雜芳基-Cl_6-次烷基、C5_l〇雜環、c5 6•雜芳基、 C!-6-烷醇及NR22R2.3中之基團取代，其可依次視情況 或多個選自0H、0R2.】、酮基、南素、Ch成基、 苯基及nr2.2r2.3中之基團取代；且 R那係獨立選自Η、Ch-烧基、c6_1()_芳基、_〇_c】.6烧基、 -NR’R"、氟基、cv6-敗烷基及Ci-6_氟基院氧基，其中 R與R”係獨立選自Η與C卜6 -烧基， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 亦仏者為製備式1化合物之方法，其中： NR R2 一起表示可視情況經橋接之雜環族q 7環，其含有 1，2或3個選自N、0及5中之雜原子，且其可視情況 被一或多個選自〇11、（^.】、（：1_6_烷醇、酮基、1||素、 C]-6-烧基、C6_1〇-芳基、C〇〇R2.1、cH2_NR2.2_C〇〇_R2.1、 CH2-NR2 2-CO-R2 1、CH2-NR2 2-C〇-CH2-NR2 2R2 3、 CH2-NR2J-SCVCh-烷基、CH2-NR2 2-S〇2-NR2 2R2 3、 CH2-NR2 2-CO-NR2 2R2 3 , CO-NR2 2r2 3 , CH2-NR2 2R2 3 及NR2‘2R2·3中之基團取代， 134808 -50- 200918541 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。

本〇發明較佳係關於製備根據式i化合物之方法，其中R A為 亦較佳為製備根據式1化合物之方法，其中 ra表示單環狀五-或六-員雜芳基環，其係視情況被包括 F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-曱基、乙 基、丙基、異丙基、_〇_曱基、〇_乙基、_c〇〇曱基' c〇〇 乙基、so2-(ch3)、SO-(CH3)、S02-(CH2CH3) ' SO-(CH2CH3) 、苯基、-亞甲基-苯基、_次乙基_苯基、_NH2、_NH(CHg )、 N(CH3)2、_亞甲基-NH2、_亞甲基-NH(CH3)、_亞甲基 -N(CH3)2、c3_6-環烷基、-亞甲基_c3_6_環烧基、飽和或 部份飽和五-至六員雜環、五-至六員雜芳基及-Het之 基團取代’其可視情況被包括OH、F、Cl、Br、CF3、 CHF2、CH2F、曱基、乙基、丙基、異丙基、苯基、 -COO(CH3)、-0-甲基及-〇-乙基組群之殘基取代； 或

Ra 為雙環狀9-至11-員、飽和、不飽和或部份飽和雜環， 其係視情況被包括F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、 CN、OH、-甲基、乙基、丙基、異丙基、-〇_曱基、〇-乙基、-COO曱基、-C00乙基、S02-(CH3)、SO-(CH3)、 S02-(CH2CH3)、SCKCH2CH3)、苯基、-亞曱基·苯基、- 134808 -51 - 200918541 -人乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、 -亞曱基-NH(CH3)、-亞曱基-N(CH3)2、-C3-6-環烷基、-亞甲基-C3 - 6 -環烧基’飽和、部份飽和或不飽和五-至 六員雜環、五-至六員雜芳基、亞曱基-雜芳基及-亞甲 基-Het組群之殘基取代， 其可視情況被選自包括OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、 ch2f、曱基、乙基、丙基、異丙基、苯基、_C00(CH3)、 -〇-甲基及-Ο-乙基之殘基取代； 或 ra 為單環狀、五-至六員雜芳基環，選自包括吡咯、吡 唾、咬喃、P塞吩、p塞。坐、味唾、P号0坐、σ荅p井、。密α定、 吡畊、嘧二唑、呤二唑、異呤唑、異噻唑及吡啶，其 係視情況被選自包括F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2 F、 CN、OH、-甲基、乙基、丙基、異丙基、_〇_曱基、〇_ 乙基、-COO曱基、-COO乙基、S02-(CH3)、S02-(CH2CH3)、 苯基、-亞曱基-苯基、-次乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、 N(CH3)2、_亞曱基_NH2、_亞甲基-NH(CH3)、_亞曱基 -N(CH3)2、c3_6-環烷基、亞曱基-c3_6-環烷基、Het、雜 芳基、-亞曱基-雜芳基及-亞甲基-Het之殘基取代，然 而，此殘基可再一次視情況被一或多個選自包括 OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、曱基、乙基、 丙基、異丙基、苯基、-COO(CH3)、〇-甲基及-Ο-乙基 之殘基取代；或

Ra 為雙環狀、9-至11-員雜環，選自包括苯并呤唑、苯并 134808 -52- 200918541 二氧伍圜烯、二氫苯并二氧陸圜烯、苯并二氧陸園烯、 笨并異噚唑、苯并嘍唑、苯并異嘧唑、嘍吩并嘧啶、 吱喃并嘧啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、異⑼ 哚、喳噚啉、喑啶、吡啶并吡呼、吡啶并嘧啶、喳啉、 異喹啉、苯并咪唑、6,7,8,9-四氫-5H-吡畊并[2,3_d]—氮 七圜烯、苯并嘍吩、苯并呋喃、喹唑琳、巧丨唑、異苯 并吱喃及喋啶，該殘基可視情況被選自包括F、Cl、

Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙 基、異丙基、-O-甲基、〇_乙基、_c〇〇甲基、_c〇〇乙基、 S〇2_(CH3)、SKO^CH3)、苯基…亞甲基苯基、次 乙基-笨基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞曱基 _Nh2、 -亞甲基-NH(CH3)、-亞曱基_N(CH3)2、C3-6_環烷基、亞 甲基-C3_6_環烷基、Het、雜芳基、_亞曱基_雜芳基及 亞曱基-Het之其他殘基取代， =玄汶基可視情況再一次被選自包括〇H、F、α、玢、Ch、

CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、笨基、-C00(CH3)、 -〇-甲基及-〇-乙基之其他殘基取代。 1本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之方法，其中 R1為Η或曱基’以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構 物、對拿異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 4本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之方法，其中 R4與R5為Η或甲基，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映 異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 本《明較佳亦關於製備根據式1之化合物之方法，其中 134808 -53- 200918541 R二R為Η，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、 對掌異構物 '外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之方法，其中： R R 起形成四氫吡咯環，其可視情況被一或多個選自 〇Η、OR2 1、CH2_0H、CH2_CH2_〇h、酮基、C1、F、

Br甲基、乙基、丙基、笨基、000尺21、（：112-服22-COO-R 1 , CH2-NR2 2-CO-R2 1 . ch2-nr2 2-CO-CH2- nr R 3、ch2-nr2 2-so2-c卜3-燒基、Ch2_NR2.2 S〇2· NR R 、CH2 -NR2 2 -CO-NR2 2 R2 3、c〇-NR2 2 R2 3、 CH2_NR2.2r2·3 及 NR2.2R2.3 中之基 15 取代， 乂及其π理學上可接受之鹽、非對映異構物'對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據化合物之方法，其中·· R2表示苯基，其係在任何位置上被OH、SH或函素，及/ 或被一或多個選自OR2.I、COOR2」、nr2 2r2 3、 CH2-NR2.2R2.3、c5.『環烧基、雜環、c卜院基、 笨基_Cl-6-次烷基、C5_10雜環-C]_6-次烷基、c5-6_雜芳 基-C]-6-次院基、苯基、s〇2_Ch3、s〇2 CKC% 及 S〇2-NR2.2r2.3中之基團單_或多取代，其可依次視情況 被一或多個選自OH、OR2.1、酮基、鹵素、c卜6_烷基、 苯基及NR2.2 R2.3中之基圑取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式i之化合物之方法，其中·· 134808 -54· 200918541 R為苯基'’其可在兩個間位之至少_個上被〇h、册或 鹵素或被一或多個選自〇r2.1、c〇〇r2 . 1、服2.2 R2.3、 CH2-NR2 2R2.3 , c ^ u p — C5-1(r% 烷基、C5-10 雜環、Ci6_ 烷基、 本基-Ch-次烷基、c5，雜環{卜6_次烷基、Q-6雜芳 土 Cb6 -人釔基、苯基 S〇2_CH3、s〇2_CH2CH3 及 S〇2-NR2.2R2.3中之基團取代’其可依次視情況被一或 多個選自OH、OR2 . 1、35Π甘 V- * ◦R嗣基、鹵素、C】-6-烧基、苯基 及NR2.2R2.3中之基團取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之方法，其中： R2為苯基，其係在兩個間位之至少一個上被一或多個選 自曱基、F ' a、OH ' 0R21 ' C00R21、丽2及_3)2 中之基團取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之上述方法， 其中： ' R2為C】_6-烷基’其可視情況被由素取代，且其可視情況 被一或多個選自0R2.1、C〇〇r2.】、c〇Nr2 2r2 3、邮、 苯基、單-或雙環狀C51。雜環、C5 雜芳基、單-或雙 % 狀<：5_1〇_環烷基、CH2_NR2.2R2.3&NR2 2r2 3 中之基團 取代，其依次可被一或多個選自〇H、鹵素、〇R2」、 嗣基、6-烧基、笨基、C〇〇R2.i、CH2_nr2 % 3及 134808 -55- 200918541 nr2 2r2.3中之基團取代， 以及其樂理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物 外消紅物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之上述方法， 其中： R2為甲基、乙基或丙基， 、及，、术理予上可接党之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之上述方法， 其中： 為_6院基’其係視情況被一或多個選自〇H、 COOR 、CON(CH3)2、Ch-烧基、苯基、環丙基及 R中之基團取代，其可依次視情況被一或多個 選自〇H、氟、氣、溴、碘、〇r2.丨、酮基、Ci 6_烷基、 苯基、Ci_3-烷醇、CH2_nr2.2r2.iNr2 2r2 3 中之基團 取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之上述方法， 其中： R 為Cl-6_烧基’其係被一或多個選自OH、苯基、 COOR 、NH2中之基團取代，同時該苯基可依次視情 況被一或多個選自〇H、氟、氣、溴、碘、〇r2.]、Ci6. 烷基、CH2 -NH2、CH2 (ch3 )2、NH2 及 n(ch3 )2 中之基團取 134808 -56- 200918541 代。 、及八市理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外肩旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之方法，其中： R2 為根據式9之基團

其中

R 為oh或νη2 ;且 R 為選自以下中之其_ r f之基團Q·6·烷基、C5 — 10-雜芳基及 C6-10-芳基，較佳為苯基，其可視情況被一或多個選 自齒素、 鹵垸基及(：卜6-烷醇中之基團取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備式1化合物之方法，其中： R2 為根據式9之基團

其中 R7 為oh或nh2 ;且 r6 為曱基、乙基、丙基、異丙基。 本發明較佳亦關於製備式1化合物之方法，其中 R2為單環狀C3 — 7-環烷基環，其可在螺位置上被選 134808 -57- 200918541 -OH、-CHrOH、-CiVCH2_0H、分枝或未分枝之CH_ 院醇、-OR2.1、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基及鹵素中之基團取代，其中r2.】可選自甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基中。 R2 本發明較佳亦關於製備式i化合物之方法，其中： 表示選自以下中之基團，單環狀、飽和三_，四_，五_， 六-或七-員雜環，具有丨，2或3個在各情況中選自n、 〇及S中之雜原子，其可視情況被—或多個選自氟、 氯、漠、〇H、酮基及SH中之基團，或被一或多個選 環烧基、苯基、Cl.6.烧基、苯基&.6_次烧基、^ I 雜芳基-Cl-6-次烧基、c5_i〇雜環、C5 i〇_雜芳基及 NR2.2Ru中之基團取代，其可依次視情況被一或多個 選自OH、ORH、_基' 南素、〔η院基、苯基及 Nr2'2r2·3中之基團取代， 其中R2·1表示Η或選自以下中之基團，Ci 6_烷基、

Ch-烧醇、Ch，烷基、單_或雙環狀^，環烷 基苯基Cu·次烷基、單-或雙環狀c5_]0_雜芳基 -Cl.6-次炫基、CH。雜環々6_次烧基、c"_環院基 (卜6-次烷基、苯基、單_或雙環狀。5]。_雜芳基及 單環狀、飽和或不飽和、五，六或七_員雜環，具 有^或3個選自N、〇及s中之雜原子，其可視情 況被-或多個選自0H、南素、c]6_烷基及苯基中 之基團取代， 134808 -58- 200918541 其中R2.2與R2.3互相獨立為H或選自鹵素、 基、單-或雙環狀C3_】0環烷基、.苯基_Cl_6-次烷基、 C5-i〇-雜芳基-C卜6_次烷基、苯基、單或雙環狀 T准裏單-或雙環狀c5 -1 〇 -雜芳基、CO-NH2、CO-NHCH3 、C0-n(ch3)2、so2(Cl_c2_炫基）、co_R2.】及C00r21 中之基團’其可視情況被一或多個選自OH、鹵素、 Cl - 6 -烧基、苯基及C〇〇R2 .丨中之基團取代。 3本1明杈佳亦關於製備根據式1之化合物之方法，其中： 表示氟、氯 '溴、碘或CN， 以及其樂理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外肩旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據化合物之上述方法， 其中： R3 表示基團-CO-NR31R3 .2， 其中R3.1與R3.2互相獨立為H或選自CH_烧基、CH_ 烯基、C2_6-炔基、c6_1(r芳基；C6 i〇_芳基_Cw次烷基、 C5-10-雜芳基-Cl_6_次烷基、c5,_雜芳基_c] 6_次炔 基Cs-io-雜芳基-Cl-6·次烯基、單-或雙環狀、c5 雜環、C5-1〇雜環厂“-次炫基及單_或雙環狀^,_雜 芳基中之基團，同時此基團於各情況中可視情況被一 或多個選自0H、_基、南素、CW烧基及0-Ci4 基中之基團取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物' 水合物或溶劑合物。 134808 -59- 200918541 3本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之方法，其中： R 表示基團-CO-NR3 1 r3.2， 其中R.1為氫或甲基，且 “表不堤自C卜6-烷基、C2_6-烯基、C2 6_炔基' c㈠〇 — 方基；C6_10-芳基_Ci 6_次烷基、c5 1〇_雜芳基 <卜6_次 烷基、Α-10-雜芳基4 — 0_次炔基、C5_i〇_雜芳基A 6_ 次稀基、單-或雙環狀、C510雜環、C510雜環 次規基及單·或雙環狀C51G_雜芳基中之基團，同時此 基團於各情況中可視情況被一或多個選自OH、_ 基、鹵素、Ci_6-烷基及〇_Cl_6_烷基中之基團取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式！之化合物之方法，其中： R3 表示基團-CO-NR3.1 R3.2， 其中R3.1與R3.2互相獨立為Η或選自Ci_6_烷基、苯基； 笨基-(ν6-次烷基、c5_6-雜芳基—Cw-次烷基、 芳基-C! — 6-次炔基、<：5_6_雜芳基-c^-次烯基、單_或雙 環狀、C：5 — 】〇雜環、C5_10雜環-Ch-次烷基及單-或雙環 狀C5_丨0-雜芳基中之基團’同時此基團可於各情況中 視情況被一或多個選自OH、酮基、鹵素、q 6_烧灵 及O-C^-烷基中之基團取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之方法，其中： 134808 -60- 200918541 R3 表示基團-NR3 3-CO-R3·4， 其中R3·3為Η或選自（：卜6-烷基、c2_6-烯基、c26_炔基' C6-10-芳基；C6-10-芳基-Cu-次烷基、c5 i〇_雜芳基 -C〗·6-次烷基、C3_10雜環及C5_10-雜芳基中之基團，其 可視情況被一或多個選自包括OH、OR2.1、酮基、 NH2、Nr2.2r2.3、函素、c卜6_烧基及C6丨〇_芳基之二團 取代，且其中R3.4為Η或選自以下中之基團，烷 基、C2-6-稀基、C2-6-炔基、Ci_6-烧醇、OR2.1、 CH2-0-C0-C^_6^S、CH2NR22R23、NR22R23、r ^1〇 芳基；C6_10-芳基-Cl_6_次烷基、c5 1〇_雜芳基 烷基，單-或雙環狀、飽和或不飽和雜環，具有 1，2或3個選自〇、S及N中之雜原子，及單_或雙環狀 C5_icr雜芳基，具有1，2或3個選自〇、s及N中之雜原 子’其可視情況被一或多個選自〇H、〇R2.1、嗣基、 腿2、NRUR2.3、鹵素、& 6_烧基及Cm·芳基中之基 團取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式i之化合物之上述方法， 其中： R3 表示基團-NR3 3 -CO-R3 4， 其中R3.3為氫或甲基，且 其中R3.4表示選自以下中之基團，Ci 6_烷基、c2 6•烯 基、C2-6-炔基、Cb6_烷醇、0R2.1、CH2_0_C0_C16| 134808 -61 - 200918541 基、CH2NR2 2R2.3、nr2.2r2.3、Cho-芳基；〔61〇_芳 基_Cl_6_次烧基、C5-l〇-雜芳基-Cl_6_次烧基，單-或雙 環狀、飽和或不飽和C3_l(r雜環，具有丨，2或3個選自 N、S及Ο中之雜原子，及單_或雙環狀1 〇_雜芳基， 具有1，2或3個選自N、s及0中之雜原子，其可視情 況被一或多個選自〇H、〇r2_i、酮基、Nh2、nr2.2R2.3、 鹵素、c〗 — 6·烷基及C6_l〇_芳基中之基團取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據化合物之方法，其中·· R3 表示基團-NR3.3 -CO-R3.4， 其中R3.3為Η或選自C卜6_烷基、苯基；苯基_Ci6_次烷 基、c5_10-雜芳基-C卜6-次烷基、c5_10-雜環及c5.10-雜 芳基中之基團’其可視情況被一或多個選自OH、 QR2.1、酮基、nh2、n(ch3)2、鹵素、Ch-烷基及苯基 中之基團取代，且 其中R3·4為Η或選自以下中之基團，Cu-烷基、Cl_6-烷醇、OR2 1、CH2 -O-CO-CV 6 -烧基、CH2 -NH2、ch2 -N(CH3 )2 、NH2、N(CH3)2、苯基；苯基·Α-6-次烷基、c5-10-雜 芳基-C】_6-次烷基、單-或雙環狀、飽和或不飽和c5_ 1 ο 雜環’具有1，2或3個選自Ν、S及Ο中之雜原子，及 單-或雙環狀C5_】〇-雜芳基，具有1, 2或3個選自Ν、S 及〇中之雜原子，其可視情況被一或多個選自OH、 0R21、酮基、NH2、N(CH3)2、鹵素、C卜6-烷基及苯基 134808 -62- 200918541 中之基團取代， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之上述方法， 其中R4與R5為Η或曱基。 本發明較佳係關於製備式1化合物之方法，其中

Ζ 表示鹵素； χ 表示SO ; r1 表示H或甲基； ^^^-稀基及匚^^炔基中之基 R2 為H或選自Cwo-烷基、 團，其可視情況被_素取代，且其可視情況被一或多 個選自 OR2 1、COOR2 1、CONR2 2R2.3、SR2.i、Γ 芳基、單-或雙環狀C3_1〇雜環、單' 芳基、 0雜環、單-或雙環狀心^_雜 10-環烷基、CH2-NR2.2R2.3 及 1其可依次視情況被一或多個 同基、Ch-院基、c6]〇_芳基、

-ίο-雜芳基-(：卜6-次烷基、 芳基、單-或雙環狀C3i()_環烷基、 NR2.2R2.3中之基團取代，其 選自OH、鹵素、〇r2 .1、酉同基、匚 ccr… 134808 -63- 200918541

3〗0雜環Ci - 6_次烧基、C3 _ i 〇 -環院基- 6 -次烧基、 早·或雙環狀cv10-芳基、單-或雙環狀c5 i〇_雜芳基 及單-或雙環狀、飽和或不飽和雜環中之基團，其 可視情況被—或多個選自0H、鹵素、Cl_6_烷基及 匸6 -〗-芳基中之基團取代，同時R2.2與R2.3互相獨立 為Η或選自南素、c〗^烷基、單-或雙環狀環 烧基C6·1。·芳基4-6-次烷基' c5-1〇-雜芳基（η-人烧基單-或雙環狀C6 0 -芳基、單-或雙環狀 C3-10雜環、單-或雙環狀^『雜芳基、c〇_NH2、 CO-NHCH3、CO_N(CH3)2、s〇2(Ci_c2 烧基）、c〇 r2」 及C00R2. i中之基團，其可視情況被一或多個選自 0H、鹵素、C卜6-烧基、C6-1〇-芳基及C〇〇R2.1中之 基團取代，

或R表不早-或多環狀C5_i〇_環烷基，其可視情況藉由一或 多個Cy院基橋接，且其可視情況被〇H或齒素，或 被或多個選自分枝或未分枝之C〗_3-烷醇' 〇R2.l、 贿 2.i、s〇2NR2.2R2.3、C5.i0„m6^、 苯基-C〗—6-次烷基、q 6_雜芳基次烷基、單-或雙 環狀Α-1〇-環烷基及NR2.2r2.3中之基團單-或多取代， 其可視情況被一或多個選自〇H、〇R2.〗、酮基、鹵素、 C卜6_烷基、苯基及NR2、"中之基團取代， 。 或其中NR〗圮一起表示可視情況經橋接之雜環族環，其 :有1，2或3個選自N、0及8中之雜原子，且其可視 情況被-或多個選自0H、〇R2.丨、c“·烷醇、酮基、 134808 -64- 200918541 鹵素、Cu—烧基、C6.10-**、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2 1 . CH2-NR2 2-CO-R2 1 ' CH2-NR2 2-CO-CH2- NR2 2R2 3、CH2_NR2 2_s〇2_Ci 3 烷基、CH2 nr2 2 S(V NR2 2R2 3、CH2_NR2.2_C〇_NR2.2R2.3、c〇_nr2.2r2.3 及 nr2 2R2·3中之基團取代； R3 表示氟、氯、溴、硬或CN ;且 R4與R5係獨立選自Η與(^_6-烷基。 在另一項較佳具體實施例中，本發明係關於製備式i化 合物之方法，其中

Ra表示

A 、1 1 〇垸基’其可視情況被一或多個選自OR2.1、 COOR2 1及。 #甘丄

6M0方基中之基圑取代，其中R2」為H， 或R表示單環狀C5i〇_環燒基， 或=中nr】r2_起表示雜環族C4 7環。 i化合:之另方二中具體實施例中’本發明係關於製備式 ra表示

Z 表示氯化物； 134808 65- 200918541 X 表示so; R1 表示Η，·且 R4與R5係獨立為Η或甲基。 於又再另一項較佳具體實施例中’本發 l/T' /1¾ Μ- .j. 1化合物之方法，其中 衣備式

Ra表示

2 表示氯化物； x 表示SO ; r1 表示Η ; 衣不氧化物；且 R4與R5係獨立為H或甲基。 本發明較佳亦關於製備 其中： 式1之化合物之上述方法，

Rl 為 Η ; "係選自α下之中

134808 ~ 66 - 200918541

134808 -67- 200918541

ra表示 134808 -68- 200918541

且 R3 係選自以下之中，氣化物、氰化物，

以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之上述方法， 其中： R1 為 Η ; 134808 -69- 200918541

NR1 R2係選自以下之中

且 R3 為氟化物、氯化物、漠化物、腈或經基， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦關於製備根據式1之化合物之上述方法， 134808 -70- 200918541 其中： R1 為 Η， R2係選自以·之中.吖，Ό.中 Ra係選自以下之中

及 u ~<s

Cl •ΝΗ,

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Ό Χ)^ ， 5 •衫，.χ>’，χχ Ά，力 X)

Cl

广Μ

Ν、.XJ ί 丨1 .义协 ΛΗ .l>a 5 以及其藥理學上可接受之鹽、非 構^及人1 ’ 外消旋物、水合物或溶劑合物。冓物、對掌異構物、 製備式物及於其中所使用之t間體之方去 、本發明，一種製備式1化合物二氣喧吩并㈣用 Z口成f ,之中fsHb合物之方法。本發明之方法係特別可 用於二刪并心之大規模合成，因為式6中間化合物 (茶閱圖式1)可製自起始硫醋與4不餘和自旨，無需在後續 反應步驟中層析純化。本發明方法之另一項優點:為+式二 中間化合物6具有經取代之4-苯基六氫㈣小基部份基^ 134808 -71 - 200918541 在2-位置上，因此4_羥基可被轉化成鹵基，然 獲得所要之4-取代〜笨基六氣朴⑷二氣=二 啶。因此，本發明方法係克服先前技藝中之限制，其係揭

不2,4-二_基-二氫嘍吩并嘧啶中間體之產生，接著使其以兩 個不同取代基胺化。 A 无則技藝方法會造成不 ^ Λ 一 一丨丹仍心艰成，其係需 要藉由層析純化，其因而⑻阻止大規模合成，與⑼大為降

低所想要產物之總產率。對照上而言，可使本發明方法中 =式4中間體轉化成其相應之化物，且以所要之胺而被 '基化：以獲得所要之產物(式”，無需層析純化。最後， 可達成式3至式2或式8至式工之立體選擇性氧化作用。在本 發明合成方法中均無步驟需要極端高或低之溫度，盆對於 :大規模合成中進行可為困難、昂貴及潛在地危險。同樣 ，目則所揭示之反應皆不需要微波輕射，其並不適用於 大規模合成上。 、 一般合成 134808 -72- 200918541 圖式1 :

0

C〇2Ra

其中RA、Ra、 圖式1係說明式1化合物之一般合成方法 Rl -R5、z及X均如本文定義。 3-硫己二酸二烷酯係經由使其相應之2_硫乙基烷酯，與仏 /5-不飽和烧基醋’於驗存在下反應而形成。鹼較佳為有機 鹼’且較佳係僅使用催化量。熟諳此藝者係熟悉許多適合 134808 -73- 200918541 此反應之有機驗。較佳驗包括三級與二級胺類，譬如三乙 胺，與六氫吡啶’纟中六氫吡啶係為最佳。 無需蒸餾或層析純化，3_硫己二酸二烷酯可被環化成3_ 酮基四氫4吩领酸以旨，於胺驗與有機金屬觸媒或路易 士酸存在下’譬如啊、（咖)仰2、（咖)3TiC1及㈣〇)TiCl3

。例如’可使用Ti(0R)nClm，其中R為烧基，且n=i 3，及 m+n 4幸乂 ^路易士酸為吨⑹㈣。亦可使用前述觸媒之 對羊性變’其方式是添加對掌性配位體，譬如麵〇[、 、.二取代之BINOL、對掌性二醇類、mNAp、Duph〇s、加她 及酒石酸鹽。已知會促進區域選擇性敗改麵'縮合之其他可 月b试J為下式化合物或路易士酸：SnX4、αχ]及，其中 X係k自a ' Br及·〇Tf。這不是無遺漏之清單，且熟練技師 去運其他適當有機金屬觸媒。適當胺驗係為熟練技師所已 知。但疋’三級胺驗較佳為例如三乙胺與二異丙基·乙胺。 較佳溶劑為二氯甲烧。亦可使用其他溶劑，譬如曱苯、氣 仿及CC14。若使用酸淬滅’則可使用酸類，譬如但不限於 HQ或邮〇4。經過MgS〇4之輯可被省略，或被置換經過不 同w貝過濾' ’譬如Na2S〇4、石夕藻土、炭等等。進行此反應 之皿度範圍係在〇 c至_78t之間。此種製備式6中間體之方 法係確保可進行後續步驟或整個合成’而無需任何層析純 化。 無需任何高真空蒸餾或層析純化，可使3-酮基四氫嘍吩 2 ^西义烧®旨與胍中間體反應，以形成式4中間化合物。此反 應係於fe存在下進行。熟練技師係明瞭關於此反應之適當 134808 •74- 200918541 圭凊況是，鹼為有機金屬鹼，譬如t-BuOK、t-BuONa、 一 3 NaOEt、n-BuLi、t-BuLi、NaOH 或 NaH，可併用其他 命幻（例如Me0H、[_、哪〇印。最佳驗為祕碑。亦可 ”其他有機胺鹼，譬如吡啶、四氫吡咯'三乙胺或删A。 :夕不同有機溶劑可❹於此反應中。熟練技師係明瞭何 糸適用於此反應’特別是鑒於所選擇之鹼。若Na〇CH3係 為驗使用，職佳係使用f醇作為溶劑。典型上係將此 反^物加熱高於室溫’而更佳係將反應物加熱至約贼或 更多’或在甲醇為溶劑之情況中，反應較佳係被加熱至回 流。若使用酸淬滅，則其可在酸類中進行，譬如hci、h2s〇4 或AC〇H。環縮合作用係伴隨著胍及其自由態鹼之不同鹽形 式發生。 無需層析純化，中間體4可接著被轉化成中間體3。例 如，羥基可被轉化成磺醯基或磺酸化脫離基，壁如甲苯石兰 酸酿、曱料_旨 '苯賴s§、㈣㈣_、三 酸酉旨或墙基苯磺酸醋。醇類可被轉化成其相應之函化物， 使用許多不同試劑與反應條件’且熟練技師係熟悉之，因 為文獻係充斥實例。-種可能性是使用式p〇Z3之試劑，其 中Z為齒素。使經基轉化成齒化物係為較佳方法。最佳_ 化物為其t z | α 1於此反應之較佳試劑為则3、呢、 s〇2Cl2、（C〇C1)2、PCl5、P〇Cl3/Pcl5、Cl2及⑽。另—種可能 性係關於使脫離基連接至經基之位置。適當脫離基包括 F ’而非_化物脫離基包括但不限於N〇2與N2。溶劑可依所 選擇之試劑而改變’但當使用P0Cl3時，非質子性有機溶劑 134808 •75- 200918541 為最良好’譬如ch3cn、CH2C12、甲苯、CHC13及乙醚。對 於大規模合成而言，較佳係使用CHgCN作為溶劑。此反應 可在室溫下進行，但較佳係將反應物加熱至約5〇t或較 大’而更佳係將其加熱至約6〇t或更多。同樣地，熟練技 師係明瞭使羥基轉化成磺醯基脫離基之試劑與條件。 典型上，其係使用相應之磺醯基鹵化物進行，例如氯化 曱苯磺醯可用以形成γ苯磺酸酯。

無需層析純化，中間體3可以所要之經取代胺（NR]R2)， 在鹼性條件下胺化，以獲得式8二氫嘧吩并嘧啶化合物。關 於此反應之適當鹼包括但不限於胺類、NaH、t_Bu〇Na、 _〇Κ、DBU、KN(TMS)2、NaN(TMS)2、Un(tms)2 及 lda。其 關於此反應之較 他鹼包括i-PhNa、EtgN、嗎福啉及吡啶 佳鹼為三級胺基鹼，譬如三乙胺與二異丙基乙胺。熟練技 師係明瞭關於此反應之適當溶齊卜例士口 THF、二乙二醇二 曱起DMSO、NMP、DMAc、乙腈及水。較佳溶劑為DMS〇。 ^匕反應可在室溫下進行，但較佳係將其加熱至約紙或較 高’而更佳為至約80。(：。 式8二氫4吩并_化合物可被氧化。硫化物之氧化作 用可使用許多㈣試劑與條件達成，且熟練技師係明瞭之， 為文獻係充斥貝例。热練技師亦已知可用於氧化反應以 達成對掌選擇性之對棠枓縮财 ,, ί羊1·生觸媒。例如，立體選擇性氧化作 用可於對掌性配位體 或化4*計量氧化劑及溶劑存在 下進行。對掌性配位體/金屬可為Ti/mN〇L 、wcv對掌性配位體、Davis|^氮丙咬 、經取代之BINOL 、D-環氧生氧劑 134808 •76· 200918541 (epox〇ne)/生氧劑（ox〇ne)、Μη/沙林' Ή/氫安息香變型、η,苯 乙醇酸、TiDET、V(acac)2或Fe(acac)3 /對掌性配位體，然而， 化學計量氧化劑可為氫過氧化異丙苯、過氧化氯、氯過氧 化第三-丁烧溶液、MCPBA、過氧苯甲酸、生氧劑（_= Γ'： 二環氧乙烧。氫過氧化物溶液可在溶劑中製成，該溶，例 如癸淀、壬烧、甲苯及水。關於此反應之適當溶劑包：例 如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF或氟基笨。氧化作 用較佳係使用氫過氧化第三_丁烷進行，而氧化作用更佳係 使^過氧化第三—了 &、Ti(_)4及⑸_氫安息香進行，以 獲得R-對掌異構物，呈高過量。 或者，無需層析純化，中間體3可如上文所述被氧化， 以獲得式2中間化合物。然後’式2中間化合物可以如上述 經取代之胺而被胺化，以獲得所要之式1化合物。 特定合成 圖式2 : R\ .0

S， _C02R 芳基或雜環基團 /式2係、說明3,基·四氫4吩錢酸§旨類之實際與區域 選擇性合成。使用路易士酸觸媒，例如Ti(⑽)Cl3，代替驗 例如Na〇Me、NaH、R3N等’係確保(之形成為選擇性，且 不想要區域異構物（參閱’例如反應式W3)之形成係被排 除。此區域選擇性形成係、排除對於勞力密集層析分離之需 求’且增加所要異構物6之總產率。此外，於反應與處理期 134808 ‘77- 200918541 間鹼性條件之排除係防止下游產物分解。使用Ή(〇ίρΓ)α3係 特別可用於避免形成當使用其他路易士酸例如τϊα4時所出 現之經氯化與脫除之產物。 圖式3 :

乂 ο 0 六氫吡啶 ! C02Me + (0.02 莫耳％) ss^C02Me 0 (88%) 7a Ti(CyPr)CI3 —(96% 广 0 (s 乂'C〇2Me’ 6a h2n Ύ ΝΗ Ο

Xrc, 5a

NaOMe MeOH, Δ (57%. 5克規棋） (53%, 70克規模）

Xrcl t-BuOOH

Ti{/-PrO)4 氫安息香 h2o 3a 甲笨，〇。〇

Cl 下述貫驗係關於圖式3中所示之特定合成。 4-(4-氯-苯基）-六氫p比p井小緩胺（5a):

於20.01克1-(4-氯苯基）六氫吡畊在6〇毫升乙醇中之懸浮液 内，添加10.44克吡唑-1-羧甲脒鹽酸鹽與55毫升二異丙基乙 胺。然後，將反應物攪拌至回流。6小時後，添加另外15〇 克吡唑（0.14克）。再回流1小時後，使反應混合物冷卻至環 境溫度。使混濁混合物濃縮至大約一半體積。添加水(3〇毫 升），並將混合物攪拌過夜。過濾白色固體，以水（2 χ 1〇毫 升）沖洗，且於減壓及50°C下乾燥，其係產生11.88克4_(4_氯_ 苯基）-六氫峨畊-1-羧醯胺，為白色固體。使混濁濾液進一步 濃縮，並使第二次回收之產物沉澱’及乾燥’而得513克4_(4_ 氯-苯基）-六氫吡畊-1-羧醯胺（99%總產率）。 3-酮基四氫11塞吩-2-羧酸曱酯（6a): 134808 -78- 200918541 將TiCU(668毫升1.0M CHfl2)添加至裝有溫度探針、機械 攪拌器及滴液漏斗之惰性且乾燥之2升夹套反應器中。使溶 液冷卻至-10°C。於-l〇t下添加異丙醇（51毫升），並將混合 物攪拌30分鐘。慢慢添加3_硫己二酸二甲酯（3_[(2_甲氧基冬 酮基乙基）硫基]丙酸曱酯（7a，12〇克）與CH2Cl2(5〇〇毫升）之溶 液，歷經1小時，保持内部溫度在於或低於_1(rc。將反應 混合物於-KTC下攪拌30分鐘。逐滴添加Et3N(287毫升），歷 經1小時，保持内部温度在於或低於_1(rc。在添加完成時， 攪拌1-2小時，接著，使混合物冷卻至-HTC，且添加3N HC1 (，’’勺800毫升）。使混合物溫熱至3〇。匸，並激烈授拌最少丄小 時。收集有機層，且將水溶液以二氯甲烷萃取兩次（每次洗 滌約500毫升）。以水（約5〇〇毫升）洗滌合併之有機部份兩 次。經過MgS〇4薄墊過濾溶液，以二氣甲烷沖洗。藉蒸餾移 除揮發性物質（溫度=25t，壓力=35托），而產生褐色油（116 克，75%檢測，87%產率）。直接使用粗製物質，或將其儲 存於氮氣或氬被覆下，及持續冷凍，直到供立即使用為止。 產物為酮基：烯醇互變異構物之大約12:1混合物，藉nmr。 1 H NMR (400 MHz, CDC13)酮基互變異構物：5 4 〇3 (s, 1H), 3 77 (s, 3H), 3.31 (ddd, J= 7.5, 8.0, 11.5 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J= 3.5, 8.0, 11.5 Hz, 1H), 2.84 (ddd，3.5, 7 5, 18 〇 Hz，1H), 2 66 (福，8 5, 8 & i8 〇 Hz，1H;烯醇互變異構物：1〇 4? (s, m)，3 8〇 (§，3H), 313 ⑽,8 5, 8.5 Hz，2H)，2.95 (dd，J= 8.5, 8,5 Hz, 2H);對 C6H803S(M+)之 GCMS : 計算值160，發現值160。 此外，下述類似物係藉由剛才所述之實驗方法製成： 134808 -79- 200918541

Ra 2

2 e t h Θ θ μβ^μ μ -I = ιι -I ιι 5 5 5 5 4 R R R R R 2-[4-(4-氯苯基）-六氫吡畊小基]-6,7-二虱-噻吩并[3,2-(1]嘧啶-4-醇（4a): 將胍（5，70克）添加至裝有冷水夾套、熱電偶溫度計、機 械攪拌器及N2管線之惰性化反應器中。添加甲醇（14〇毫 升）。添加曱醇中之25% NaOMe溶液（224毫升）。將3-酮基四 氫遠吩-2-缓酸甲酯（6a，62.1克）添加至反應器中。於回流下 攪拌3-7小時。使混合物冷卻至22-25°C。以上述2M HC1 (約250 毫升溶液）使反應混合物慢慢地中和至pH = 6。將混合物在 22-25°C下授拌3小時（最少）。藉過濾收集所形成之固體。將 滤餅以異丙醇洗蘇2次（每次洗滌約50毫升），且以水2-5次 (每次洗滌約50毫升）。使濾餅在過濾漏斗中風乾最少2小 時。在真空烘箱中，於減壓及5CTC下乾燥過夜，而得56.2克 (55%)產物，為灰白色固體。iH NMR (400 MHz，CDCld δ 1U1 & 1Η), 7.25-7.35 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.25 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.07 (dd, J= 8.5, 8.5 Hz, 2H) ； 13 C NMR (400 MHz, CDC13) 5 150.5, 129.6, 123.7, 118.1, 48.6, 45.3, 38.5, 28.9 (8個信號消失，此係由於重疊所致）·關於^ sClN4〇s (M+H)+ 之 LCMS (ESI):計算值 349.；!，發現值 349丄 4-氣基-2-[4-(4-氯苯基）-六氫吡畊_丨_基]_6,7_二氫_嘍吩并[3,2_d] 。密 °定（3a): 將2_[4_(4_氣苯基）_六氫峨啡+基]_6,7·二氫塞吩并[Μ—㈣ 啶-4-醇（4a，50.4克）添加至裝有機械攪拌器、熱電偶溫 134808 -80. 200918541 計、滴液漏斗及A管線之惰性化、乾燥夾套反應器中。將 乙腈（250毫升）添加至反應器中’接著為p〇cl3 (14.8毫升）， 保持溫度在25-35°C下。於6(TC下攪拌4-6小時，然後，使内 部溫度來到23±2。(：。於不同反應器中，製備2N NaOH (約250 宅升）水溶液。將第一個反應器之内容物傾倒至含有2N NaOH之反應器中，保持溫度低於20〇c。將上述混合物在23 ±2 C下攪拌16小時’並藉過濾收集固體。將濾餅以水洗滌 3- 5次（每次洗滌約50毫升）’使濾餅風乾（抽氣）3_4小時，接 著在真空烘箱中’於5CTC下持續乾燥最少16小時。將所形 成之固體（96.0克’ 95%)轉移至適當容器中，及儲存於氮氣 或氬下。NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.18-7.26 (m，2H), 6.82-6.93 (m， 2H), 3.88-3.94 (m, 4H), 3.22-3.36 (m, 4H), 3.15-3.21 (m, 4H) ； 13C NMR (400 MHz, CDC13) 5 172.8, 160.4, 152.9, 150.1, 129.4, 125.4, 119.8, 118.1，77.6, 49.6, 44.4, 38.0, 29.3(4個信號消失，此係由於重疊所 致）；關於C^HuC^^SiM+Hr之LCMS(ESI):計算值 367.1，發 現值367.0. (R)-4-氯基-2-[4-(4-氣苯基）-六氫吡畊-1-基]-6,7-二氫-噻吩并 [3,2-d]嘧啶5-氧化物（2a): 使用夾套反應器，並於400 rpm下機械攪拌，添加⑸·氫安 息香（292毫克）與甲苯（50毫升），接著為Ti(I_Pr0)4(0.20毫升） 與水（0.25毫升）。將混合物於20°C下攪拌30分鐘。然後添加 4- 氯基-2-[4-(4-氯苯基）-六氫p比畊-1-基]_6,7-二氫塞吩并[3,2-d] 嘧啶（3a ’ 5.00克），並將混合物於20°C下攪拌15分鐘，接著 冷卻至0°C (花費20分鐘）。將TBHP (70%水溶液）（0.75毫升） 134808 -81 - 200918541

添加 至反應混合物中，且在0°C下攪拌23小時。反應達到96% 轉化率及89%ee。以5%Na2SO3(20毫升）使反應淬滅。分離液 層’並以二氯曱烷（50毫升）萃取水層。合併有機層，且以 水（20毫升）洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮，以（4 6 克，88%產率’ 89% ee)獲得所要之亞砜。產物可自THF/水（5:1) 再結晶，伴隨著良好回收，而產生物質>96% ee。NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.16-7.26 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 3.90-4.20 (m, 4H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 7H) ； 13C NMR (400 MHz, CDC13) δ 177.5, 162.5, 160.7, 149.8, 129.4, 125.7, 123.9, 118.2, 49.6, 46.5, 44.7, 44.4, 33.7 (3個信號消失’此係由於重疊所致）；關於 Q # /lAOS (M+H)+之LCMS (ESI):計算值撕丄發現值 383.0. 【實施方式】 其他實例 下列化合物係藉由上述（R)斗氯基_2_[4_(4_氯苯基）_六氫吡 p井-1-基]-6,7-一氫-P塞吩并[3,2-d]嘴咬-5-氧化物（2)，以如下文焊 述各種胺類或胺基酸類之胺化而製成。 (R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯苯基)-六氫吡畊小基]_5_酮基〇二氫_5H_ 5 λ4-嗓吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基丨各曱基_丁酸甲酯：

134808 -82- 200918541 按,¾關於（R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯苯基）_六氫p比u井_ι_基]_5_酮基 -6,7-二氫-5H-5 λ4-ρ塞吩并[3,2-d]嘧咬-4-基胺基}·3_甲基_丁小醇 形成之程序（惟省略ΙΡΑ再結晶作用），以（R)_4_氯基_2_[4_(4_氣 苯基）-六氫吡畊-1-基]-6,7-二氫4塞吩并[3,2-d]嘧啶_5_氧化物與 D-绳胺酸曱酯（ι·3當量）開始。其會造成粗產物係以幻％產率 獲得。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.18-7.26 (m，2H)，6.82-6.90 (m, 2H)，5.78 (d，J = 6.5 Hz，1H)，4.59 (dd，J = 7.〇, 7·〇 Hz, 1H)，3.98 (bs，4H)

3.72 (s, 3H), 3.62 (ddd, J = 7.5, 7.5, 15.0 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 8.0, 8.0, 15.0 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 4H), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.00-1.07 (m, 6H) ； 13C NMR (500 MHz, CDC13) δ 174.8, 172.8, 163.1, 159.8, 150.2, 129.4, 125.4, 118.0, 109.0, 59.6, 59.5, 52.3, 50.4, 49.7, 44.1, 33.0, 31.3，19.4, 19.1 (3個信號消失’此係由於重疊所致）·關於 c2 2 H2 9 C1N5 〇3s (M+H)+ 之 LCMS (ESI):計算值 478.2,發現值 478.1. (R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯苯基）-六氫吡 基]_5_酮基 _6,7_二氫 _5H_5 又 4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基}-3-甲基-丁 _ι_醇：

將（R)-4-氣基-2-[4-(4-氯苯基）-六氫吡ρ井基]_6,7_二氫^塞吩 并[3,2-(1]¾ 17疋-5-氧化物（〇.1〇克）、D-纈胺醇（46.8毫克）及DMSO (2毫升）裝填至具有溫度探針、氮氣入口管及授拌棒之3頸 134808 -83· 200918541 圓底燒瓶中。裝填二異丙基乙胺（αι毫升），並將混合物加 熱至80C，且攪拌2小時。使混合物冷卻至環境溫度，及慢 k衮填水（3-5耄升），使產物沉澱，為灰白色固體。過濾固 體，並將其以水沖洗。使固體在5(Tt及真空下乾燥12小時， 提供（R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯苯基）-六氫吡畊—μ基]_5_酮基_6,7_二氫 -5Η-5又4-遠吩并[3,2♦密。定-4-基胺基}-3-曱基-丁 醇（〇·21克， 92%產率），為灰白色固體。自ιρα/Η2〇 (15份體積/〇·5份體積） 再結晶’獲得物質，為>99%純度。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.16-7.26 (m, 2H), 7.00 (bs, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 4.02-4.12 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.68-3.85 (m, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 4H), 2.94-3.08 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ； 13C NMR (400 MHz, CDC13) <5 174.6, 163.1, 160.4, 150.1, 129.4, 125.3, 118.0, 107.6, 63.9, 58.6, 49.6, 44.1, 33.0, 29.7, 20.2, 19.8 (5個信號消失，此係由於重疊所致）； 關於 C2 丨 H2 9 C1N5 02 S (M+H)+ 之 LCMS (ESI):計算值 450.2，發現 值 450.1. {(R)-2-[4-(4-氮笨基）-六氣 p比 p井-1-基]-5-嗣基-6,7-二鼠-5H-5 塞 吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-((S)-l-苯基-乙基）-胺：

按照關於（r)-2-{(R)-2-[4-(4-氯苯基）-六氫咕畊-1-基]-5-酮基 134808 •84- 200918541 -6,7-二氫-5H-5又4-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基卜3-曱基-丁 -1-醇 形成之程序（其中以ΙΡΑ/Η20沖洗，置換ΙΡΑ/Η20再結晶作 用），以（尺)-4-氯基-2-[4-(4-氯苯基）-六氳吡畊-1-基]-6,7-二氫-嘧 吩并P，2-d]嘧啶-5-氧化物與（S)-甲基-字胺開始。其會造成經 純化之產物係以57%產率獲得。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.18-7.28 (m, 4H), 7.05-7.17 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 (dddd, J = 7.0, 7.0, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.80-4.00 (m, 4H), 3.58 (ddd, J = 8.0, 8.0, 16.0 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 8.0, 8.0, 16.0 Hz, 1H), 2.90-3.20 (m, 6H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H)； 13C NMR (400 MHz, CDC13) 5 174.6, 163.2, 159.2, 150.2, 144.4, 129.4, 128.6, 127.1, 126.3, 125.3, 118.0, 108.5, 51.1，50.2，49.6，44.1，33.0，23.2 (6個信號消失，此係 由於重疊所致）；關於C24H27C1N50S (M+H)+之LCMS (ESI):計 算值468.2，發現值468.3. {(R)-2-[4-(4-氯苯基）-六氫吡畊小基]_5_酮基-6,7-二氫-5H-5 λ4-嘧 吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-環己基-胺：

按照關於（R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯苯基）-六氫吡畊_ι_基]_5_嗣基 -6,7-二氫-5H-5 λ4-ρ塞吩并[3,2-d]嘧咬-4-基胺基}-3-曱基-丁 -1-醇 形成之程序（其中ipa/H2〇再結晶作用係被IPA/H2〇沖洗而置 換）’以（R)·4-氯基-2-[4·(4-氯苯基）_六氫吡畊小基]_6,7_二氫_口塞 吩并[3,2-d]嘧啶-5-氧化物與環己胺開始。經純化之產物係以 134808 -85- 200918541 77%產率獲得。iH NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.18-7.24 (m，2H)， 6.80-6.90 (m, 2H), 5.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88-4.02 (m, 5H), 3.58 (ddd, J =7.5, 7.5, 15.0 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 8.0, 8.0, 15.5 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 2.90-3.06 (m, 2H), 1.10-2.00 (m, 10H) ； 13C NMR (400 MHz, CDC13) 5 174.3, 163.4, 159.3, 150.2, 129.3, 125.3, 118.0, 108.5, 50.1, 50.0, 49.6, 44.1，33.1, 33.0, 32.8, 25.9, 25.4, 25.3 (4 個信號消失，此 係由於重疊所致）；關於C22H29C1N50S (M+H)+之LCMS (ESI): 計算值446.2，發現值446.2. (R)-2-[4-(4-氯苯基）-六氫吡啡-1-基]-4-六氫吡啶-1-基-6,7-二氫-嘍吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物：

按照關於（R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯苯基）-六氫吡畊-1-基]-5-酮基 〇 -6,7-二氫-5H-5 λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基卜3-甲基-丁 -1-醇 形成之程序（其中以ΙΡΑ/Η20沖洗，置換ΙΡΑ/Η20再結晶作用） ’以（11)-4-氣基-2-[4-(4-鼠苯基）-六風11比11井-1-基]-6,7-二氮-<?塞吩并 ' [3，2-d>密咬-5-氧化物與六氫p比咬開始。經純化之產物係以 61% 產率獲得。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.18-7.24 (m，2H)， 6.80-6.90 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 4H), 3.80-3.95 (m, 4H), 3.68 (ddd, J = 8.0, 8.0, 16.0 Hz, 1H), 3.13-3.20 (m, 4H), 2.96-3.13 (m, 3H), 1.60-1.80 (m, 6H) ； 13C NMR (400 MHz, CDC13) (5 177.7, 162.3, 159.9, 150.2, 129.4, 125.3, 118.0, 109.8, 49.7, 48.3, 48.0, 44.1，32.8, 26.1，24.9 (6 個信號消 134808 -86- 200918541 失，此係由於重疊所致）；關於C21H27C1N50S(M+H)+之LCMS (ESI):計算值432.2，發現值432.3. 可類似本文中所述之合成方法製成之二氫噻吩并嘧啶化 • 合物之其他實例，可參閱美國專利公報案號2008/0096882A1， • 其係以全文併於本文供參考。此等化合物係適合作為PDE4- - 抑制劑，且具有低於或等於1微莫耳之IC5〇值。 f

134808 -87-

Claims (1)

1. 200918541 十、申請專利範圍： 1. 一種製備式1二氫噻吩并嘧啶化合物之方法

   其包括以下步驟：

   a.使式4中間體鹵化、磺酸化或連接脫離基至其上

   以獲得式3中間體：

   與 b.使式3中間體以立體選擇性方式氧化，以獲得式2中 間體：

   c.使式2中間體與式HNR1 R2之試劑反應，以獲得式1化 合物； 134808 200918541 其中係進行此等反應步驟，無需中間體之層析純化；且 其中： 心表示選自包括Het、雜芳基中之殘基，且其係視情況 破選自包括鹵素、Cii氟烷基、CN、〇H、_基、兄 烷基、-0-R2 1、_c〇〇r21、說21、s〇2_r2 卜6 土卜3人烷基-C6m〇-芳基、_q _3-次烷基_NR2.2R2.3 N -NR2 2 R2 3 χ η ** 院基、Ch-次烧基_c3_ig-環貌 基、此、雜芳基、C,-3·次烧基雜芳基及& ， ^之殘基取代，其可視情況被選自OH、鹵素、.c 土 氟烷基、C, -俨其 r — ”1-3- a(Ci产〜中土㈠0·芳基、七〇〇((：丨-3-烧基）及 -3烷基）中之殘基取代， 其中 Het 為三-至十一_員 環，其含有1，2, 子， 、早-或雙環狀、飽和或部份飽和 3或4個獨立選自N、S或〇中之雜 雜 原 ’其含有1，2,3 雜芳基為五-至+ — Q τ ~貝 或4個獨立選自N 其中 、單-或雙環狀雜芳基 、S或〇中之雜原子， 環烧基為飽和或部份餘和 或其中 Ra表示 Λ 】34808 200918541 且其中 z 表示鹵素，磺醯基，或磺酸鹽脫離基，選自曱苯磺 酸S旨、曱烷磺酸酯、苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、三氟 甲烧續酸酯及硝基苯磺酸酯，或脫離基，選自F、n〇2 或n2 ; X 表示SO或s〇2 ; R1 表示H c】_6-烧基、c2_6-稀基、C2-6-炔基、c6-1(r芳 基匚6 -1 基-C〗_6-次烧基或c5-! 〇-雜芳基4 _6-次院 基； R2 為Η或選自Cl_1〇_烷基' C26_烯基及C26_炔基中之基 團，其可視情況被_素取代，且其可視情況被一或 多個選自 OR2 1、COOR2 1、CONR2 2 R2 3、SR2 1、c6 J Q _ 芳基、單-或雙環狀c3-10雜環、單-或雙環狀c5-10_ 雜芳基、單-或雙環狀心^環烷基、CH2_NR2.2r2.3 及NR2.2r2.3中之基團取代，其可依次視情況被一或 多個選自OH、鹵素、OR2.1、酮基、Ci.6_烧基、C6 i〇_ 芳基、COOR2 1、CH2-NR22R2.3 及 nr2.2r2.3 中之基團 取代， 同時R2·1為Η或選自Cl-6_烷基、c]-6_烷醇、Ci3_ i烷基、單-或雙環狀(：3_10環烷基、C6_l0_芳基 -Cw次烷基、單-或雙環狀C5 i()_雜芳基_Ci 6·次烷 基、c3-1()-雜環-(^-6-次烷基、c3_1G_環烷基_Cl-6_ 次烷基、單-或雙環狀C6_](r芳基、單_或雙環狀 cs_10-雜芳基及單-或雙環狀、飽和或不飽和雜環 134808 200918541 中之基團’其可視情況被一或多個選自〇H、齒素、 Cu-炫基及CV10-芳基中之基團取代，同時r2.2與 R2.3互相獨立為Η或選自鹵素、c卜6-烷基、單-或 雙環狀C3,環烷基、（：6_10-芳基_C卜6_次烷基、 c：5-丨〇-雜芳基-Cu-次烷基、單-或雙環狀Cm_芳 基、單-或雙環狀Cno雜環、單-或雙環狀& 雜芳基、co-nh2、co-nhch3、caN(CH3)2' s〇2(c] C2

   烷基）、CO-R2·1及COOR2·1中之基團，其可視情況 被一或多個選自OH、鹵素、Ci 6_烷基、q ^芳 基及COOR2 _1中之基團取代， 或R2表示單-或多環狀C：3 _ i 0環统基，其可視情況藉由一或 多個C! — 3-烷基橋接，且其可視情況被選自分枝或未 分枝之 C卜 6-烧醇、OR2 1、COOR2 1、s〇2nr2 J、

   c3-1()雜環、c6_1()-芳基、Cl.6_烷基、c6 i〇_芳基_c】j 次烧基、C5_10-雜芳基-c^-次烷基、單-或雙環狀 (：3_10環烷基及NR2.2R2.3中之基團取代，其可視情況 被一或多個選自OH、OR2.1、酮基、鹵素、Cl 6_烷夹、 匸6-10-芳基及NR2'2R2·3中之基團取代， 或R2表示單-或多環狀C6_10-芳基’其可視情況被〇h、犯 或鹵素’或被一或多個選自0R2.1、c〇〇r2.〗、师2 2r2 3 、CH2-NR2.2R2.3、C3_10-環烷基、c 3-10雜5衣、Cb6-烷 基、C6-]〇-芳基-Ch-次烷基、c3-1C)雜環_Ci6_次烷基、 S02-CH3、 S02-CH2CH3 及 S02-NR2 2R2 3 中之基團 取代，其可依次 134808 -4- 200918541 視情況被一或多個選自〇H、〇R2」、酮基、鹵素、Ci 6. 烷基、C6_10-芳基及NR2.2R2.3中之基團取代， 或R2表示選自以下中之基團，單_或雙環狀、飽和或不飽 和&-10雜環，與單_或雙環狀C5_i〇_雜芳基，其包含1 至4個選自s、0及N中之雜原？ ’且視情況被一或 多個選自鹵素、OH、酮基及SH中之基團，或被一或 多個選自 OR2 1、SR2.1、COOR2」、c〇R2 l、6 烷醇、

   Cwo-環烧基、c6_10_芳基、Ci_6_ 烧基、C6 1G_芳基 _Ci6_ 次烷基、c5-10-雜芳基_c]_6_次烷基、c5,雜環、C5_】〇_ 雜芳基、Cl6-烷醇及NR2.2 R2.3中之基團取代，其可 依次視情況被一或多個選自OH、OR2.1、顯]基、_素、 C卜 6_统基、C6_1〇-芳基、CH2-NR2.2R2.3 及 NR2.2r2.3 中 之基團取代； 或其中NR1 R2 —起表示可視情況經橋接之雜環族c4 7環， 其含有1，2或3個選自Ν、Ο及S中之雜原子，且其可 視情況被一或多個選自OH、OR2.1、C^-烷醇、酮基、 鹵素、ci-6-烧基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2. COO-R2 1 ' CH2-NR2 2-CO-R2 1 ' CH2-NR2 2-C〇-CH2 -nr2 2R2 3、CH2-NR2 2-S02-Ch-烷基、CH2-NR2 2-S〇2. nr2 2R2 3、CH2-NR2 2-CO-NR2 2R2 3、CO-NR2 2r2 .3 及 nr2.2 R2 ·3中之基團取代； R3 係選自氟、氯、溴、碘、羥基、S02-CH3、COOR2.]、 腈基及C3-10雜環-c卜6_次烷基中’其中（：3_10雜環可為 單-或雙環狀’且可視情況被選自OH、鹵素、酮基、 134808 -5· 200918541 ci-6_烧基及C6_10-芳基中之基團取代， 或 係為選自Ch-烷基、c2 6_烯基、c2 6_炔基、Q 1〇·芳 基；c6,-芳基-Ch_次烷基、C5i〇_雜芳基_CH_次烷 基、C3_10雜環及（：3_1〇_環烷基中之基團，其可視情況 被選自OH、i素、酮基、Ci 6_烷基及4_1〇_芳基中之 基團取代， 或 R3 表示基團-CO-NR3.1R3.2， 其中R3.〗與互相獨立為H或選自院基、 c2-6-烯基、c2_6-炔基、C6_i〇_芳基；C6 i〇_芳基_c^ 次燒基、A，-雜芳基_Cl—6_次烷基、〇5_ι〇_雜芳基 Cl—6-次炔基、C5-10-雜芳基-Cl-6·次烯基、單-或雙 環狀、Cm雜環、C3_10雜環4_6_次烷基及單-或 又環狀C：5 ·丨〇 -雜芳基中之基團，其中此基團於各情 況中可視情況被一或多個選自0H、酮基、鹵素、 C1-6·烷基及O-C^-烷基中之基團取代， 或 R3 表示基團 _NR3.3_c〇_r3 4， 其中R3.3為Η或選自Cl_6_烷基、c26_烯基、c2-6_ 块基、C6-l〇-芳基；C6_]G-芳基-次烷基、C5i〇_ 雜芳基-Ch-次烷基、C3-10雜環及c5i〇_雜芳基中 之基團’其可視情況被一或多個選自OH、OR2.〗、 酉同基、NH2、NR2.2r2.3、自素、Ci6_ 烧基及 C6.i〇_ 芳基中之基團取代，且 其中R3.4為Η或選自以下中之基團，〇卜6_烷基、 134808 -6- 200918541 c2-6-稀基、c2-6-块基、Ci 6_烷醇、〇r2]、 CH2-〇-C〇-Ch-烧基、CH2_NR2.2R2.3、Nr2 2r2 3、 C6-10-芳基；C6-10-芳基_Cl_6_次烷基、c5丨『雜芳基 -Ch-次烧基，單-或雙環狀、飽和、部份飽和或 不飽和C3_10雜環，具有丨，2或3個選自s、〇及N 中之雜原子，及單-或雙環狀c5 i〇_雜芳基，具有 1’2或3個選自S、〇及N中之雜原子，其可視情況 被一或多個選自OH、ORU、酮基、Μ%、服2.2^ 3 鹵素、Cu-烷基及（：6 — 1〇-芳基中之基團取代， 或尺3表示視情況經單-或二_N_取代之磺醯胺基 S〇2-NR3 5R3.6 , 其中R3.5與R3.6可各互相獨立地為Ci—6_烧基或 C6 - ] 〇-芳基；且 R4與R5係獨立選自Η、Cl_6_烷基、c“_烯基、Q 6_块基、 C6-〗〇-芳基、CV1〇_芳基次烧基、Q 1〇_雜芳基 -Ch-次烷基、c3_10雜環與C5 i〇_雜芳基、_〇<卜6_烷 基、-〇-C6-10-芳基、-〇-〇3_10雜環與_0_C5丨〇_雜芳基、 -NRR、氟基、〇1_6_氟烷基及c]_6_氟基烷氧基，其中 R|與R"係獨立選自Η與C! f烷基，且其中此基團於各 情況中可視情況被一或多個選自〇Η、酮基、鹵素、 Ci_6_烧基及o—Cu-烷基中之基團取代。 種製備式1一氮p塞吩弁σ密咬化合物之方法： 134808 200918541

   a. 使式4中間體鹵化

   石黃酸化或連接脫離基至其上 〆A ,

   4,

   3； b.使式3中間體與式HNRlR2之試劑反應 合物： 以獲得式8化

   c. 8 ;及 使式8中間體以立體選擇性方式氧化， 合物； 以獲得式1化 其中RA、R1妒、z、职、 1中之定義，且 / 雜芳基、環己基及X均如請求項 係進行此等反應步驟，無需中間體之層析 Π4808 200918541

   1或2之方法，其中 Z 表示鹵素； X R1 R2 表示SO ; 表示Η或甲基； 為Η或選自Cl-i〇_烧基、c2_6_稀基及c2 — 6_块基中之基 團，其可視情況被齒素取代’且其可視情況被一或 多個選自 0R2 1、C〇〇R2 .1、C〇NR2.2R2 3、sr2」、c 芳基、單-或雙環狀C3_10雜環、單-或雙環狀4 雜芳基 '單-或雙環狀c3_10_環烷基、CH2_NR2 2R2 3 及NR2，.3中之基團取代，其可依次視情況被一或 多個選自0H、商素、0R2·1、酮基、C"-烷基' c6_i〇_ 芳基、C00R2」、ch2撕2 2r2、NR2 2r2 3中之基團 取代， 同時R2」為H或選自c]-6-统基、CW院醇、CW i烷基、單-或雙環狀(：3_1〇環烷基、c6 i〇_芳基 -Ch-次烷基、單-或雙環狀c5_i〇_雜芳基_CH_次ς 基、c3_】。-雜環_c]_6_次烷基、c3,_環烷基必十 次烷基、單-或雙環狀C6,-芳基、單-或雙環狀 Q-10-雜芳基及單·或雙環狀、飽和或不飽和 134808 200918541 中之基團，其可視情況被-或多個選自ΟΗ、_素、 C]·6烷基及C6—1〇_芳基中之基團取代，同時R2 2與 R2.3互相獨立為Η或選自南素、Ci6_烧基、單_ = 雙環狀環烧基、C6 iQm6 C5-10-雜芳基-Cl_6·次烷基、單_或雙環狀Ch〇·芳 基單或雙環狀C3 _ ；[ Q雜環、單_或雙環狀 雜芳基、_2、_CH3、caN(CH3)2's02(c: ί ί) 烧基卜⑽^及⑴⑽2.1中之基團，其可視情況 被一或多個選自OH、齒素、Ci 6_烧基、^ ^芳 基及COOR2 · 1中之基團取代， 或圮表*單-或多環狀c5-10-環⑥基，其可視情況藉由一 或多個C! — 3—烷基橋接，且其可視情況被〇H或函素， 或被一或多個選自分枝或未分枝之Ci3烷醇、Or2、 COOR^'^nrUr^c^。雜環、苯基、Ci 6_烧 基、苯基-c]_6_次烷基、（：5_6雀芳基_Ci_6_次烷基、單-或雙環狀C5_10-環烷基及^^^.2^.3中之基團單-或多 取代，其可視情況被一或多個選自0H、〇R2】、酮基、 、鹵素、ci-6_烷基、苯基及NR2.2R2.3中之基團取代， 或其中NRlR2 —起表示可視情況經橋接之雜環族c4_7環， 其含有1，2或3個選自N、〇及5中之雜原子，且其可 視情況被一或多個選自OH'OW'C〗6嘴醇、酮基、 齒素、C]-6_统基、C6M〇-芳基、COOR2.1、CH2_nr2 2_ COO#.】、CH2_NR22_c〇_R21、项撕22(〇叫 NR2.2R2.3、CH2_nr2.2_s〇2_Ci 3 院基、呢 nr2 2_s〇 _ 134808 -10- 200918541 NR2 2R2 3、CH2-NR2 2-CO-NR2 2R2 3、CO-NR2 2R2 3 及 NR2_2R2'3中之基團取代； R3 表示氟、氯、溴、碘或CN ;且 R4與R5係獨立選自Η與(：卜6-烷基。 4.如請求項3之方法，其中

   R2 為C^o-烷基，其可視情況被一或多個選自OR2'1、 •COOR2·1及C6_10-芳基中之基團取代，其中R21為Η， 或R2表示單環狀C5_1()-環烷基， 或其中NR1 R2 —起表示雜環族C4_7環。 5.如請求項3之方法，其中 Ra為

   Z 表示氯化物； X 表示so; R1 表示Η ;且 R4與R5係獨立為Η或曱基。 6.如請求項4之方法，其中 Ra為 134808 Π - 200918541

   z 表示氯化物； χ 表示so; Rl 表示Η ; R3 表示氣化物；且 R4與R5係獨立為Η或曱基。 如請求項1或2之方法，其中 ra 表示單環狀五-或六-員雜芳基環，其係視情況被包括 F、α、Βι·、CF3、CHF2、CH2F、CN、0H、-甲基、 乙基、丙基、異丙基、-〇-曱基、〇_乙基、_C〇〇曱基、 -coo 乙基、s〇2 -(CH3)、SO-(CH3)、S02 -(CH2 CH3)、 S〇-(CH2CH3)、苯基、-亞曱基-苯基、_次乙基_苯基、 -贿2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞曱基-贿2、_亞曱基 •Ck -環校其、餘知光加V八执土_ __ -NH(CH3)、-亞曱基-N(CH3)2、C3 6_環烷基 -0-¾烷基 亞甲基

   組群之殘基取代。 如請求項1或2之方法，其中

   Br、CF3、chf2、CH2F、 不飽和或部份飽和雜環， 134808 -12- 200918541 CN、OH、_曱基、乙基、丙基、異丙基、_〇-曱基、 〇-乙基、-COO甲基、-COO乙基、so2-(ch3)、SO-(CH3)、 S02-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亞曱基-苯基、-次乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亞甲基-NH2、 -亞甲基-NH(CH3)、-亞曱基-N(CH3)2、-C3-6-環烷基、-亞甲基-C3 _ 6 -環烧基、飽和、部份飽和或不飽和、五_ 至六員雜環、五-至六員雜芳基、亞曱基-雜芳基及-亞曱基-Het組群之殘基取代， 其可視情況被選自包括OH、F、a、Br、CF3、CHF2、 CH2F、曱基、乙基、丙基、異丙基、苯基、_C00(Ch3 )、 -Ο-甲基及-〇-乙基之殘基取代。 9.如請求項7之方法，其中 ra 為單環狀、五-至六員雜芳基環，選自包括吡咯、吡 嗅、吱喃、P塞吩、η塞。坐' σ米唾、崎。坐、塔p井、嘴α定、 吡畊、噻二唑、噚二唑、異$唑 '異嘍唑及吡啶， 其係視情況被選自包括F、Cl、Br、CT3、（ΖΉΡ2、 CH2 F、CN、OH、-曱基、乙基、丙基、異丙基、_〇_ 甲基' Ο-乙基、-COO曱基、-COO乙基、s〇2-(CH3)、 S〇2-(CH2CH3)、苯基、-亞甲基-苯基、_次乙基_苯基、 -NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、_亞甲基 _nh2、_亞曱基 'NH(CH3)、-亞甲基-N(CH3 )2、C3 _ 6 -環烧基' 亞甲基 _c3 - 6 _ 環烷基、Het、雜芳基、-亞甲基-雜芳基及_亞甲基_Het 之殘基取代’然而’此殘基可再一次視情況被一或 多個選自包括 OH、F、Cl、Br ' CF3、CHF2、CH2F、 134808 -13- 200918541 甲基、乙基、丙基、異丙基' 苯基、_c〇〇(CH3)、办 甲基及-〇-乙基之殘基取代。 10·如請求項8之方法，其中 Ra為雙環狀、9-至U-員雜環，選自包括苯并巧唾、苯 开二氧伍圜烯、二氫苯并二氧陸圜烯、苯并二氧陸 園烯、苯并異十坐、苯并p塞唾、$并異口塞。坐、喧吩 并嘧啶、呋喃并嘧啶 '噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、 幻呆、異4卜果、@ P林、峰。定κ # κ 并密啶、喹啉、異喳啉、苯并咪唑、6,7,8,9·四氫-犯-吡啩并[2,3-d]—氮七圜烯、苯并嘧吩、苯并呋喃、喹 坐林、吲唑、異苯并呋喃及喋啶，該殘基可視情況 被選自包括 F、a、Br、Cf3、CHF2、Ch2F、CN、〇H、 -甲基、乙基、丙基、異丙基…〇_曱基、〇乙基、七⑻ 甲基、—C00乙基、S〇2_(CH3)、so2-(ch2ch3)、苯基、 -亞甲基-苯基、-次乙基_苯基、_匪2、_NH(CH3)、 N(CH3)2、-亞曱基-NH2、-亞曱基_nh(CH3)、-亞甲基 _N(CH3)2、c：3_6_環烧基、亞甲基（3 6_環烷基、Het、 雜芳基、-亞甲基-雜芳基及_亞甲基_Het之其他殘基取 代， 該殘基可視情況再一次被選自包括OH、F、C1 ' Br ' cf3、CHF2、ch2F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯 基、-coo(cH3)、-〇_甲基及_〇_乙基之其他殘基取代。 L如明求項1或2之方法，其中所製成之化合物係選自： (R) 2-{(R)-2-[4-(4-氯笨基）_六氫吡畊小基]_5_酮基_6,7_二氫 134808 -14· 200918541 -5H-5 λ4 -喧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基}-3-甲基-丁酸曱酉旨； (R)-2-{(R)-2-[4-(4-氣本基）-六虱p比'^井小基]_5_綱基_6,7_二氫 -5H-5入4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基}-3-甲基_丁小醇； {(R)-2-[4-(4-氯苯基)-六氫吡畊-1-基]-5-酮基_6,7-二氣_5H_5又4_ 嘍吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-((S)-l-苯基-乙基）_胺； {(R)-2-[4-(4-氣苯基）-六氫吡畊-1-基]-5-酮基_6,7_二氮_5H_5又4_ 噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基卜環己基-胺；及 (R)-2-[4-(4-氣苯基）-六氫吡畊-1-基]_4-六氫吡啶小基_6,7_二 氫-嘧吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物。 12. 如請求項！或2之方法，其中鹵化步驟⑷係於ρ〇Α、 S0C12、so2ci2、（coa)2、Ρα5、POCl3/Pcl5、cl2NCS存在下， 在溶劑中進行。 13. 如請求項12之方法’其中溶劑為乙腈、二氯甲烷、甲苯或 氣仿。 14. 如請求項1或2之方法’其中在請求項1中之氧化步驟⑻ 或在請求項2中之步驟⑹係於對掌性配位體/金屬、化學計 星氧化劑及溶劑存在下進行。 15. 如請求項14之方法，其中對掌性配位體/金屬為Ti/BINOL、 經取代之BINOL、WO3/對掌性配位體、Davis氧氮丙啶、D_ 環氧生氧劑（epoxone)/生氧劑（oxone)、Μη/沙林、Ti/氫安息香 羑 1、Ti/ 苯乙醇酸、Ti/DET、V(acac)2 或 Fe(acac)3 / 對掌性配 位體。 16·如請求項14之方法，其中化學計量氧化劑為氫過氧化異丙 笨、過氧化氫、氫過氧化第三-丁烷溶液、MCPBA、過氧 134808 15· 200918541 苯甲酸、生氧劑（oxone)或二環氧乙烷。 17. 如請求項14之方法’其中溶劑為曱笨、二氣曱烷、氯仿、 乙腈、THF或氟基苯。 18. 如印求項1或2之方法，其中在請求項1中之反應步驟（c)或 在請求項2中之步驟⑻係於鹼與溶劑存在下進行。 19. 士明求項15之方法，其中鹼係選自包括：胺類' NaOH、

   NaH ^ t-Bu〇Na ^ t-BuOK > DBU ^ KN(TMS)2 > NaN(TMS)2 > LiN(TMS)2 及 lda。 2〇.如印求項15之方法，其中溶劑係選自包括：THF、二乙 醇一曱_、DMSO、NMP、DMAc、乙腈及水。 21. —種式4中間體：

   其中r3传士士 ’ ,、 文所疋我，且其附帶條件是，R4盘R5不能夠 皆為Η。 ’、 22. 一種式4中間體： R5-

   其中R3係如本文 23. —種製備式4中 4, 所疋義’且其附帶條件是，R4與R5不為Η。 間體之方法，其包括以下步驟，使式5中 134808 200918541 間體：

   與式6中間體：

   於鹼存在下反應，以辑段4- ^n 獲件式4中間體，其中Ra為烷基，且 其中Ra、MR5均如請求項！中之定義。 24. 如請求項23之方法，i中0w〆 八T R與R5係獨立為Η或曱基。 25. 如請求項23之方法，其中”為曱基。 26. 如請求項23之方法，其中，r^h，且料甲基。 士。月求項23之方法，其中驗為烧氧化物驗或氮化納，且併 用溶劑。 28. 如吻求項27之方法，其中烷氧化物鹼為t_Bu〇K、t_Bu〇Na、 NaOMe、NaOEt、n-BuLi 或 t-BuLi。 29. 如明求項27之方法，其中氫化鈉係併用Me〇H、Na〇H、 i-PrOH 或 t-BuOH。 30. —種製備式6中間體之方法，

   其包括以下步驟： a·使式 HS-CH2 -C02 Ra 與 CHR5 =CR4 -C02 Ra 之試劑反應，以 134808 -17- 200918541 獲得式7中間體 Π

   b.使式7中間體’在溶劑中環化’以獲得式6中間體， 其中R4、R5及Ra均如請求項23中之定義；且 其中式6中間體可被使用於後續反應步驟中，無需層析純 化’在該步驟中或視情況為其後之所有步驟中。 •如請求項30之方法，其中反應步驟⑻係於鹼存在下進行。 32·如請未項3〇之方法，#中環化作用步驟⑼係於TiCl4、 (0lPr)2、Tic戰pr)3、啊(〇ipr)或 且於胺驗存在下進行。 在下 33. 如請求項32之方法，其中對掌性變型係藉由添加麵卜 經取代之BINOL、對掌性二醇類、麵Ap、、·〇ΐδ 或酒石酸鹽而獲得。

   34. ^請求項3G之方法，其中環化作用步驟⑼係於叫、叫 或2存在下，其中x為Cl、Br或〇Tf，且視情況於鹼存在 下進行。 35· 士 °月求項30之方法，其中溶劑為醇性或非醇性溶劑。 汝明求項30之方法，其中環化作用步驟⑹係在〇。〇與_78。〇 間之溫度下進行。 134808 * 18- 200918541 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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