TW200918069A - Quinazolinone compounds and methods of use thereof - Google Patents

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200918069 九、發明說明’ 【發明所屬泛^技棚"領域】 相關申請案的交互參照 本申請案請求專利範圍為2007年ό月22日提交的美國 5臨時專利申請案編號第60/889,0095號’其全部内容係在此 併入本案以為參考資料。 本發明係有關於喳唑琳酮化合物及其使用方法。 I：先前技術：! 發明背景 10 15 1 20 在美國，癌症係為第二位致死因，僅被心企管疾病所 超越(癌症事實及外觀2005，美國癌症學會(Cancer Facts and Figures 2〇〇5, American Cancer s〇ciety，Inc))。不顧於癌症診 斷及治療之近期進步，手術及放射治療法係可有療效，如 果於早期發現-癌症，但轉移疾病之現今藥物治療法基本 上係為僅能緩和及極少提供長m即使市場有新化學 治療法進人，仍對有效新藥物持續有所需求，該新藥物使 用或為單獨治療法或為與現有試劑組合為第—線治療及 於抗性腫瘤治療nd#療。 ’ 大關麵症·特定性之改進益而有極 备右能減少投藥這些試劑相關之副作用，哕改 分針對哺乳動物細胞之有絲 抑劑一 〜療之-顯現目標類係為有絲分裂驅動蛋白。有 5 200918069 組合蛋自料酵素’該等料對該㈣分裂紡錘體 神Π力％為重要的’但—般係非為其他微小管結構諸如 蛋:二:一部分。於有絲分裂所有時期，有絲分裂驅動 Μ-重要角色。這些酵素係為“分子驅動”， 由ΛΤΡ水解作麟放之能量成為機械能，該機械能 微小管㈣移動。為勝任此任務之該催 化區域係為-約為34G健基酸之緊密結構。在有絲分裂期 10 15 間驅動蛋白組織微小管成為該有絲分裂紡錘體之雙極結 構驅動蛋白媒介染色體沿著紡錘體微小管之移動，以及 於有絲分祕定_有關之有絲分裂紐體之結構變化。 有絲分裂驅動蛋白功能之實驗性㈣致使有絲分裂纺鍾體 畸形功能不良，常常造成細胞週期停止及細胞死亡。 於有絲分裂驅動蛋白之中，已鑑定有KSp (亦命名為 Eg5)〇KSP屬於正極定向微小管驅動之一演化上保存之驅動 蛋白亞科，KSP聚集成為由反平行同質二極體组成之雙極 同質四極體。在有絲分裂期間KSP聯合有絲分裂紡錘體的 微小管。在前中期期間，顯微注射直接對抗KSP抗體進入 人類細胞會防止紡錘極分離’使出現單極紡錘體及導致有 絲分裂停止及誘發細胞計畫性死亡。KSP及於非人類有機 體之相關驅動蛋白包捆束反平行微小管及使其相對滑動， 因而迫使二個紡錘極分離。 人類KSP (亦命名 HsEg5) ’ 係記述於[Blangy，et al·. Cell, 83:1159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996); Galgio et al., J. Cell Biol., 135:339-414 20 200918069 (1996); Blangy, et al., J. Biol. Chem., 272:19418-24 (1997);

Blangy, et al·· Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82 (1998);

Whitehead and Rattner, J. Cell Sci., 111:2551-61 (1998); Kaiser, et al·，JBC 274:18925-31 (1999); GenBank 登錄編號: 5 X85137，NM004423及U37426]。已報導有非洲爪蛙KSP同源 染色體(Eg5)，以及果蠅K-LP61 F/KRP 130。 近期係記述某些0f唑淋酮係為KSP之抑制劑[PCT Publ. WO 01/30768，2001年5 月 3 日；PCT Publ. WO 01/98278， 2001 年 12 月27 日；PCTPubl. WO 01/30768,2001 年5月3 日； 10 PCT Publ. WO 03/039460，2003年5 月 15 日；PCT Publ. WO 03/043995，2003年5 月 30 日；PCT Publ. WO 03/070701，2003 年8月 28 日；PCT Publ. WO 03/097053, 2003年 11 月 27 日； 及PCT Publ. WO 04/009036，2004年 1 月 29 日]。 喹唑啉酮衍生物係為特殊結構，該特殊結構存在於許 15 多生物活性化合物如甲喹酮，甲喹酮為一種鎮靜-催眠試 劑’乳啥酮，氣啥酮為一種能止咳劑及η底β比啥酿j，η底η比喧 酮為一種抗痙劑。已知道喹唑啉酮及衍生物具有廣泛各種 之生物特性諸如催眠、鎮痛、抗痙、止咳及抗發炎活性。 圭啉嗣衍生物之特定生物用途係已記述，該記述包 20含美國專利案第5,147875號所記述具有支氣管擴張劑活性 之2-(經取代笨基）_4_側氡喹唑啉。美國專利申請案第 3,723,432、3,740,442 及 3,925,548 號記述1-經取代-4-芳基 -2(1Η)-唾。坐啉酮衍生物之一分類用於作為抗發炎試劑。歐 洲專利公開案ΕΡ 〇 056 637 Β1專利申請之4-(3Η)-喹唑啉酮 7 200918069 衍生物之一分類為治療高血壓。歐洲專利公開案ΕΡ 〇 884 319Α1所記述啥嗤琳酮衍生物之藥學組成物，該藥學組 成物用於治療神經退化，治療精神病及藥物及酒精所導致 之中央及周邊神經系統疾病。 5 10 15 20 啥哇琳酮衍生物係為使用於細胞增生性疾病療法之治 療5式劑成長列單中之一。於此領域中，例如，pct w〇 96/06616記述包含一喹唑啉酮衍生物之一藥學組成物抑制 血管平滑細胞增生。PCT w〇 96/19224使用此同樣喹唑啉酮 衍生物抑制膜細胞增生。美國專利案第4,981,856、 5,081,124、及5,280,027號記述喹唑琳酮衍生物之用途，該 用途為抑糊腺㈣合錢，該酵素催化去氧尿♦定單; 酸之甲基化仙以產生胸腺㈣單_，該胸腺錢單; 為麵合成所需的。美國專利案第咖，槪m3，伽 記述用於纽治狀啥輕崎絲該·其特徵私 路胺酸受體《㈣活㈣不㈣活性 5,037,829號申請專利範圍為以 系' (1H-唑_ι_基甲基）經取代B 唑啉組成物治療發生於上皮細胞 記述-包含料仙衍生物 T W〇 98/3461 弱新生血管形成及治絲=組成物用於^ 增美國專利宰H51871i 活 =述包括七终4,衍生物之藥學組成物具有抗曲 專利之發明之習 在此所㈣之參考她鱗為該請求 知技藝。 8 200918069 發明概要 本發明提供化學式I之一化人必j __ A ^化σ物或其藥學上可接受之 鹽類：

其中 m、η及Α係獨立地係擇自下列構成之群組中：〇、丨、2 3及4。 燒基、芳基、經取 R1係擇自下列構成之群組中：Η、

10代芳基、鹵芳基'二芳基或雙芳基、烯基、块基、雜芳基 環烧基、雜環基、ii院基及全氟烧基. Y係擇自下列構成之群組中：—鍵結、_c=〇、_s=〇 及-S(〇)2 ; NR2 ' 〇、S及 CHR2 ; R1 ;當父係為CHR2時，R4係 X係擇自下列構成之群給中： 15與R2融合在一起可形成—種環類 為块基或稀基； R2係擇自下列構成之群組中：氮、包括低級烧基之烧 基、芳基、稀基、絲、雜芳基、燒雜芳基、環烧基、雜 環基及全氟烷基； 9 200918069 R3係擇自：Η、烷基、芳基、烷芳基、雜芳基、全氟 烷基、烯基及炔基； R4係擇自：Η、烷基、經取代芳基、雜芳基、烯基、 炔基及S-烷基； 5 10 15 20 母一 R5及母一 R6係獨立地擇自下列構成之群組中： Η、鹵素、羥基、氮、胺基、氰基、烷氧基、烷硫基、亞曱 二氧基或_代烷氧基；或烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基、烷胺基、二烷胺基、烷磺醯基、芳磺醯基、烷羧基、 羧胺基、羧醯胺基 '胺羰基及烷磺醯胺基； Q係或為缺少或為擇自下列構成之群組中：_c〇_、 -COO-、-CONR11、_C(=S)·、_CH2·、_s〇、及 s〇2 ; R7係擇自下列構成之群組中：氫、烷基、芳基、烷芳 基、雜芳基、經雜環基取代之芳基； W係擇自Η或NR8R9 ;其㈣與奶係獨立地擇自下列 構成之群財m綠、㈣基、稀基'块基、 COR13、-C〇2R13、_c〇NR14R14、·ΐ3、_s〇邮、 C( S)R14、_c(=NH)R14、-C(=〇)NR15R15、及 -C(=S)NR14R15 ;細與R9係與其等所結合至的N一起任 擇地形成一雜環或經取代之雜環； 每一z係獨立地擇自下列構成之群組中1及C;當所 有Z係為N時，m係為〇。 每-謂係獨立地擇自下列構成之群組中：氫、齒辛、 幾基、墙基、胺基、氰基、⑥氧基1硫基、亞甲二氧基 或減以基，燒基、烯基、块基、彡基、雜芳基、烧胺 10 200918069 基、二烧胺基、烧續酿基、芳續酿基、烧缓基、叛胺基、 叛酿胺基、胺幾基及炫續酿胺基；

Rll、R12、R13、R14及R15係獨立地擇自下列構成之 群組中：氫、烷基、芳基、烷芳基、雜芳基、氧烷基、氧 5 烷芳基及經取代氧烷芳基。 於一實施例中，該化合物之立體化學係為“R”組態。 本發明亦提供包括一藥學組成物，該藥學組成物包含 化學式I之一化合物及與其共同組合之一種藥學上可接受 之載劑或賦形劑。於一實施例中，該藥學組成物更包含一 10 第二種化學治療試劑。 本發明更提供一種治療一細胞增生性疾病諸如一種癌 症之方法。該方法包括將化學式（I)化合物、或其藥學上可 接受之一種鹽類，或一種前藥或其代謝物，將其一治療上 有效用量與一種藥學上可接受之載劑共同投藥至一有其所 15 需之患者，以治療該等細胞增生性疾病。 於一實施例中，其中該細胞增生性疾病係為一種癌始 基。於另一實施例中，該細胞增生性疾病係為一種癌症。 於另一實施例中，該癌症係為腺癌、鱗狀癌、肉瘤、淋巴 瘤、多發性骨髓瘤或白血病。任擇地，該癌症係為肺癌、 20 結腸癌、乳房癌、胰腺癌、前列腺癌、急性白血病、慢性 白血病、多發性黑色瘤、卵巢癌、惡性神經膠質瘤、平滑 肌肉瘤、肝細胞瘤、或頭部及頸部癌。該癌症係可為原發 性癌症或轉移性癌症。 於一實施例中，該化學式I之化合物、或其藥學上可接 11 200918069 受之一種鹽類、或一種前藥或其代謝物，係與一種第二類 化學治療試劑共同投藥。 本發明之其他特點及優點係可顯而易見於在此所提供 之附加記述，該記述包含不同例證。該提供之例證描述本 5發明於實施時有效使用之不同成分及方法學。該例s登不侷 限申請專利範圍發明。基於本揭露，熟習該技藝之人士可 辨識及使用本發明於實施時其他有效使用之不同成分及方 法學。 圖式簡單說明 10 第1A及1B圖顯示N-(3-胺基丙基）-3-氯暑[⑻小(7·氣 -4-側氧-3-苯胺基_3,4_二氫-喧唾琳_2_基)-丁-3-快基]氟-笨甲醯胺於PACA-2異種移植模型之功效。 第2圖N-(3-胺基丙基)_3_氣_N_[(R)小(7_氯_4-側氧-3-苯 胺基-3,4-二氫-喹唑啉_2_基)_丁_3_炔基]_2_氟_苯曱醯胺於 15 MDA_MB_231異種移植模型之功效。 t實施方式】 較佳實施例之詳細說明 本發明係有關於喹唑啉酮衍生物。於一實施例中，本 發明之β亥化合物係為有絲分裂驅動蛋白、特別地為有絲分 裂驅動蛋白KSP之抑制劑。於進一步實施例中，本發明之 該化口物係有用於治療包含癌症之細胞增生性疾病。 k芳基喹唑啉酮 本毛月係有關於新芳基喧唾琳酮衍生物、其藥學上可 接受之鹽類、立體異構物、及前藥，該衍生物可治療細胞 12 200918069 增生性疾病，與KSP驅動蛋白活性有關之病症，及抑制KSP 驅動蛋白。 於一實施例中，該芳基喹唑啉酮衍生物係為化學式I之 化合物，或其藥學上可接受之鹽類： (R10)

'R7 (CR5R6)a R4 (I) 其中 m、η及A係獨立地係擇自下列構成之群組中：0、；1、2、 3及4。 10 R1係擇自下列構成之群組中：Η、烷基、芳基、經取 代芳基、ώ芳基、二芳基或雙芳基、浠基、快基、雜芳基、 環烷基、雜環基、i烷基及全氟烷基； γ係擇自下列構成之群組中：一鍵結、-c=o、-s=o、 及-S(0)2 ; 15 X係擇自下列構成之群組中：NR2、Ο、S及CHR2 ; R1 與R2融合在一起可形成一種環類；當X係為CHR2時，R4係 為炔基或烯基； R2係擇自下列構成之群組中：氫、包括低級烷基之烷 基、芳基、烯基、炔基、雜芳基、烷雜芳基、環烷基、雜 13 200918069 環基及全氟烷基； R3係擇自.η、烧基、芳基、烧芳基、雜芳基、全氟 烷基、烯基及炔基； R4係擇自：Η、烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、 5烯基、炔基及S-烷基； 每一R5及每一R6係獨立地擇自下列構成之群組中： Η、鹵素、羥基、氮、胺基、氰基、烷氧基、烷硫基、亞甲 二氧基或鹵代烷氧基；或烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基、烷胺基、二烷胺基、烷磺醯基、芳磺醯基、烷羧基、 10羧胺基、羧醯胺基、胺羰基及烷磺醯胺基； Q係或為缺少或為擇自下列構成之群組中：_c〇_、 -COO-、_C0NR1 卜-C(=s)-、-CH2-、-so-、及-S02-; R7係擇自下列構成之群組_ ••氫、烷基、芳基、烷芳 基、雜芳基、經雜環基取代之芳基； 15 W係擇自^NR8R9;其中R8與R9係獨立地擇自下列 構成之群組中：氫、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、 -COR13、-C02R13、-CONRl4R14、_s〇R13、_s〇2R13、 -C(=S)R14 、-C(=NH)R14 、_C(=S)NR15R15 、及 -C(=S)NR14R15 ;或R8與R9係與其等所結合至的N一起任 20 擇地形成一雜環或經取代之雜環； 每一Z係獨立地擇自下列構成之群組中：;當2 係為N時，m係為〇。 每-謂係獨立地擇自下列構成之群組中：氫、齒素、 減、硝基、胺基、氣基、燒氧基、燒硫基、亞甲二氧基 14 200918069 或鹵代烷氧基；烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷胺 基、二烧胺基、烧續酸基、芳續酿基、院紱基、叛胺基、 羧醯胺基、胺羰基及烷磺醯胺基；

Rll、R12、R13、R14及R15係獨立地擇自下列構成之 5 群組中：氫、烷基、芳基、烷芳基、雜芳基、氧烷基、氧 烷芳基及經取代氧烷芳基。 於一實施例中，A係為0、1或2。 於一實施例中，A係為1，及R5與R6係為Η。 於一實施例中，m係為1。 10 於一實施例中，η係為3。 梦'—實施例中，η係為2。 於一實施例中，R8與R9係為Η。 於一實施例中，X係為NR2。 於另一實施例中，X係為ΝΗ2。於另一實施例中，X係 15 為Ο或S。 於另一實施例中，X係為CHR2。於進一步實施例中， X係為乙炔基。 於一實施例中，Υ係為一鍵結。 於一實施例中，R1係為苯基。 20 於一實施例中，R2係為Η。 於一實施例中，R3係為Η。 於一實施例中，R4係為乙炔基，曱基，乙基，丙基或 第三-丁基。 於一實施例中，R5與R6係為Η。 15 200918069 於一實施例中，Q係為缺少的。 於一實施例中，Q係為c〇、CH2、CHR12或S02。 於一貫施例中，R7係為未經取代或經取代苯基。 於一實施例中W係為η。 5 於一實施例中，R8與R9係為U。 化學式I之一些代表性化合物係顯示如下：Ν_(3_胺基_ 丙基)-3-氯-N-[(R)-l-(7_氣_4_側氧_3_笨胺基胃3,4_二氫喹唑 琳基）-丁 -3-炔基]-2-氟-苯甲醯胺、N_(3_胺基丙 基）N-[l-(3-笨胺-6-氯-4-側氧_3,4-二氫喹唑啉_2_基)]_4-甲 10基苯甲醯胺、2-{(RH-[(3_胺基-丙基)_节基·胺基]丙基]_7_ 氣-3-苯胺基-3H-喹唑啉-4-酮、胺基_丙基)(4_ 甲基-节基)-胺基]-丁冬炔基卜'氯冬苯胺基_犯啥唑啉_4· 嗣、N-(2-胺基乙基)-Ν-Π-(3-苯胺_7_氣冰側氧_3,4_二氫喹 唑啉-2-基）丙基]-3-氯-2-氟苯甲醯胺、Ν_(3_胺基丙 15基)_N-[1-(7_氣_4_側氧·3·苯胺基-3,4-二氫喹唑啉_2_基)_3_ 曱基磺醯基-丙基]-4-吡唑-l_基_苯甲醯胺、N_(3_胺基_丙 基)_N-[(R)-l-(7-氯-4-側氧-3-苯胺基·3,4·二氫喹唑啉_2基)_ 丁-3-炔基]-4-甲基-苯磺醯胺、Ν-(3-胺基-丙基 氣-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫喹唑啉_2_基)_丙基]_3_氟_苯磺 20醢胺、沁(3-胺基丙基)-沁[1-(3-苯胺-7-氯-4-側氧-3,4-二氫 唾琳-2-基）戊基]-4-甲基苯甲醯胺、N_(3胺基丙 基)-N-[l-(3-苯胺-7-氯-4-側氧-3,4-二氫喹唑琳_2_基)_3,3-二 甲基丁基]-4-'/臭本曱醯胺、N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苯胺_6_ 曱基-4-側氧-3,4-·一風喧°坐琳-2-基）丙基]-4-甲基苯甲酿胺、 16 200918069 N-(3-胺基丙基)-Ν-[1·(7-氣_4-側氧-3-苯氧基-3,4-二氫喹唑 啉-2-基）丙基]-4-甲基苯曱醯胺，及N_(3_胺基丙 基）-N-[(lR)-l-(3-本胺_7_氯_4_側氧_3,4_二氫啥唾琳_2_基) 丙基]-1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺、N_(3_胺基·丙 5基)_N-[(R)-1_(7_氣-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫喹唑啉_2_基_ 丁 -3-炔基）-2,3,5,6-四氟-苯甲醯胺、（R)_N_(3_胺基丙 基)-N-(l-(7-氯-4-側氧_3_(苯胺基)_3,4_二氫喹唑啉_2_基）丁 -3-炔基）-2,3,4,5-四氟苯甲醯胺、Ν·(3_胺基丙基）冬氯 -N-(l-(7-氯-4-側氧-3-(苯胺基)-3,4-二氫喹唑啉_2_基）戊_3_ 10炔基)-2-氟苯曱醯胺、N-(3-胺基-丙基)-N-[(R)-l-(7-氣_4_側 氧-3-苯胺基-3,4-二氫喹唑淋_2_基)-丁-3-炔基]-2,3-二氟-4-曱基-苯甲醯胺、（R)-N-(3-胺基丙基)-N-(l-(7-氣-4-側氧-3-苯胺基)-3,4-二氫喹唑啉-2_基）丁_3_炔基)_2,3_二氟_6_曱氧 基本甲酸胺、(R)-N-(3-胺基丙基)-N-(l-(7-氣-4-側氧_3_苯胺 15基)·3,4-二氫喹唑啉-2-基）丁-3-炔基)-2,3-二氟-4-甲氧基苯 曱醯胺、(R)-N-(3-胺基丙基)_4_氣-N-(l-(7-氣-4-侧氧_3_苯胺 基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丁-3-炔基)-2,6-二氟-苯甲醯胺、 (R)-N-(3-胺基丙基)-N-(l-(7-氣-4-側氧-3-(苯胺基)_3,4_二氫 喹唑啉-2-基）丁-3-炔基)-3,5-二氟苯甲醯胺、（r)_n_(3_胺基 20丙基)-Ν-(1-(7-氣-4-側氧-3-(苯胺基)-3,4-二氫喹唑琳_2_基) 丁 -3-块基）-2,3,5-二氣本甲酿胺、（r)_n_(3-胺基丙 基)-N-(l-(7-氣-4-側氧-3-(苯胺基)-3,4-二氫喧嗤淋_2-基）丁 -3-炔基)-2,3-二氟苯甲醯胺。 本發明之代表性化合物亦顯示於實施例中。 17 200918069 如使用於此記述及該附屬之申請專利範圍，在此使用 之所有技術及科學術語，除非另有定義，則具有本發明所 屬熟習該領域人士所共同理解之相同意義。在一術語學上 有衝突的情況時，受制於本特殊化。下列該等術語通常具 5 有下列定義。 ' 如使用於此，該術語“烷基，，包括飽和脂肪族群基，包 括直鏈烷基(例如，曱基、乙基 '丙基、丁基、戊基、己基、 庚基，辛基，壬基，癸基），支鏈烷基(例如，異丙基、第三 -丁基、異丁基），“烷基，，進一步包括具有以氧、氮或硫置換 10 一或多個碳氫化合物主鏈碳原子之烷基群基。於某些實施 例中，一個直鏈或分枝烷基群基，於其主鏈上具有六個或 更少之碳原子(例如，直鏈的為CrC6,支鏈為C3-C6)及較佳 地為四或更少。 該術語“烧基”亦同時包括“未經取代”及“經取代之烧 15基”，後者係指烷基之部分具有取代基，該取代基置換於該 氫化合物主鏈上一或多個礙上之氫。此類取代基可包括， 例如烷基、烯基、炔基、羥基、烷羰基、芳羰基、烷氧羰 基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸、羧酸、烷羰基、芳 羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、 20 烷硫基羰基、烷氧基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、 芳胺基、二芳胺基及烷芳胺基）、醯胺基（包含烷羰胺基、芳 羰胺基、甲胺感及脲基）、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、 芳月申基、硫代羧酸酯、硫酸鹽、烷亞磺醯基、磺酸根基、 胺磺醯基(S(〇)2NH2)、胺亞颯(NHS(O)或S(O)NH)、磺醯胺 18 200918069 基(NHS(O) 2或3(〇) 2NH)、硝基、-CF3、鹵素、氰基、疊氮 基、雜環基、炫芳基、或一種芳基或異芳基之部分。一“烧 芳基”或芳烷基之部分係為一烷基之部分經一芳基取代(例 如，甲基苯基（苄基)）。“烷基”也包括天然及非天然之胺基 5 酸側鏈。 芳基包括與芳香族性之群基，包括5_及6_員之“非綴 合”、或單環芳香群基’該群基可包括從一至四個雜原子， 以及“綴合” ’或與至少一個芳香環形成之複環系統。芳基 群基之例證包括苯基、°比B各基、。夫鳴基、嗔吩基、α塞唾基、 10異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、 異嗯。坐基、吡啶基、π比畊基、噠讲基及嘧啶基及其相似者。 此外’該術語“芳基，，包括複環群基，例如、三環、雙環， 例如’萘基、笨並噁唑基、苯並二噁唆基、苯並隹唑基、 苯並味哇基、笨並噻吩基、亞甲二氧基苯基、喹啉基、異 15嗜琳基、聯萘胺基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、氮雜 °票呤基或吲哚畊基。那些芳基群基於環狀結構具有雜原子 亦係指“芳基雜環，，、“雜環，，、“雜環基”、“雜芳基，，或“雜原 子”’例如’吡啶基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、異惡唑基、 米0坐[2，l，b]二唾基、三β坐基、α比σ井基、苯並嗟吩基、味α坐基、 20或噻吩基。 該芳基環可用於一或多個環狀位置取代，該取代基可 為上述者，例如，鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷羰氧基、 芳幾氧基、烷氣羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸、羧酸、烷羰 基、烧胺羰基、芳烷胺基羰基、烯胺基羰基、芳羰基、芳 19 200918069 烷羰基'烯羰基、烷氧羰基、胺羰基'燒硫基羰基、羰烷 基、乱基、胺基（包括烧胺基、二烧胺基 '芳胺基、二芳胺 基及烧芳胺基）、醯胺基（包括炫羰胺基、芳羰胺基、甲醯胺 及脲基）、脒基、亞胺基、氫硫基、院硫基、芳胂基、硫代 5羧酸酯、硫酸鹽、烷亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺 醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳 基、或一種芳基或異芳基之部分。芳基群基亦可與為非芳 香族之脂環或雜環族環融合或跨接，以形成一個複環系統 (例如，四氲萘、伸曱基二氧苯基）。 10 “烯基”包括不飽和脂肪族群基，該群基於長度及可能 之取代相似於上述之烧基，但包含至少一個雙鍵。例如， 該術語“烯基，，包括直鏈烯基群基(例如，乙烯基、丙烯基、 丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛稀基、壬烯基、癸 烯基）’支鏈烯基群基、環烯基(例如，脂環)群基(例如，環 15丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基），烷 基或稀基取代之環烯基群基及環烷基或環烯基取代之烯基 群基。该術語“烯基”進—步包括具有以氧、氮或硫置換一 或多個碳氯化合物主鏈碳原子之烯基群基。於某些實施例 中 個直鍵或分枝鏈烯基群基，於其主鏈上具有六個或 20杈少之碳原子(例如，直鏈的為C2-C6，支鏈為c3-c6)。同樣 地’壞稀基群基可於其環狀構造上具有三或八個之碳原 子’及更佳地於環狀構造上具有五或六個之碳原子。該術 «r C2_C6包含烯基群組，該群組包含二至六個碳原子。 s玄術埽基”亦同時包括“未經取代之烯基，，及“經取 20 200918069 代之烯基，，’後者係指烯基之部分具有取代基，該取代基置 換於該氫化合物主鏈上-或多個碳上之氮。此類取代基可 包括，例如院基群基、埽基群基、炔基群基、_素、經基、 烧&氧基、芳幾氧基、炫氧幾氧基、芳氧幾氧基、叛酸、 5羧酸、院&基、芳幾基、烧氧幾基、胺基幾基、烧胺基幾 基、-烧胺基雜、:)¾硫絲基、⑦氧基、氰基、胺基（包 括烧胺基、一烧胺基、芳胺基、二芳胺基及烧芳胺基卜醯 胺基（包含職胺基、料絲、f㈣及職）、脒基、亞 胺基、氫硫基、烧硫基、芳胂基、硫代魏酉旨、硫酸鹽、 10烷亞績醯基、績酸根基、胺石黃酿基、石黃酿胺基、確基、三 氣甲基、氰基、疊氮基、苯基、雜環基、提芳基、或一種 芳基或異芳基之部分。 “炔基，’包括不飽和脂㈣群基，該群基於長度及可能 之取代相似於上述之烧基，但包含至少_個三鍵。例如， 15該術語“块基，，包括直鏈块基群基（即，例如，乙块基、丙快 基、丁炔基、戊絲、己快基、庚块基、辛炔基、壬炔基、 *炔基）iL鏈炔基群基、及核快基群基或環稀基取代之快 基群基。該術語“炔基，，進一步包括具有以氧、氣、硫或麟 置換一或多個碳氫化合物主鏈碳原子之炔基群基。於某些 20實施例中，一個直鏈或分枝鏈炔基群基，於其主鏈上具有 六個或較少之碳原子（例如，直鏈的為C2_C6，支鏈為 C3_C：6)。邊術語“C2_C6”包含炔基群組，該群組包含二至六 個碳原子。 該術語“炔基，，亦同時包括“未經取代之炔基，，及“經取 21 200918069 代之炔基”，後者係指炔基之部分具有取代基，該取代基置 換於該氫化合物主鏈上一或多個碳上之氯。此類取代基可 包括，例如絲群基、快基群基、炔基群基㈣、經基、 絲氧基、芳幾氧基、院氧叛氧基、芳氧幾氧基、叛酸、 5羧酸、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰 基、一烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、氰基、胺基（包 括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷芳胺基）、醯 胺基（包含烷羰胺基、芳羰胺基、曱胺醯及脲基）、脒基、亞 胺基、氫硫基、烷硫基'芳胂基、硫代羧酸酯、硫酸鹽、 10烷亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三 氟甲基'氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或一種芳基或 異方基之部分。 除非碳的劑量係特別指定，“低級烷基，，包括定義如上 之一烷基群基，但其主鏈結構之碳原子具有一至十個，更 15佳地為一至六個。“低級烯基，’及“低級炔基，，具有例如2-5個 碳原子之鏈長。 如用於此，“胺”或“胺基，，包括化合物，該化合物係有 一氮原子與至少一個碳或雜原子共價地結合。“烷胺基，，包 括化合物之群基，其中氮係與至少一個額外烷基結合。烷 20胺基群基之例證包括节胺基、曱基胺基、乙基胺基及苯乙 酸胺基。“二烷胺基”包括群基，其中氮原子係與至少二個 額外規基結合。二烷胺基群基之例證包括二甲基胺基及二 乙基胺基。“芳胺基，，及“二方胺基，，分別包括群基，其中氮 係分別地與至少一或二個額外芳基群基結合。“烷芳胺 22 200918069 基”、“烷胺芳基”或“芳胺基烷基，，係指一胺基群基，該群基 係與至少一個烷基群基及至少一個芳基群基結合。“烷胺^ 烷基”係指一烷基、烯基或炔基群基與一個氮原子結合，嗲 氮原子係亦結合至一烷基群基。 5 該術語“醯胺，，或“胺基羧基，，包括化合物或部分，其包 含一氮原子，該氮原子結合至一個羧基或一個硫羰基之碳 上。忒術§吾包括“烧胺基叛基”群基，該群基包括燒基、烯 基或炔基群基結合至一胺基群基，該胺基群基為結合至一 羧基。其包括芳胺基羧基，該芳胺基羧基包括芳基或雜芳 10基部分結合至一胺基群基，該胺基群基係結合至一個羧基 或一個硫羰基之碳上。該術語“烷胺基羧基”、“烯胺基羧 基”、“炔胺基羧基，，及“芳胺基羧基，，包括部分，其中烷基， 烯基，炔基及芳基部分，分別地，結合至一氮原子上，該 氮原子反過結合至一個叛基群基之礙上。醯胺可經由取代 15基取代諸如直鏈烷基、分枝烷基、環烷基、芳基、雜芳基 或雜環基。於醯胺群基之取代基係可進一步取代。 “醯基”包括化合物或部分，其包含該醯基(CH3C〇-)或 一個羧基群基。“經取代之醯基，，包括醯基群基，該醯基群 基之一或多個氫原子係被置換，例如，烷基、炔基群基、 20鹵素、羥基、烷羰氧基、醯羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰 氧基、羧酸、羧酸、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、胺基羰 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基，烷硫基羰基、烷氧基、 氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及 燒芳胺基）、醯胺基（包含烷羰胺基、芳羰胺基、甲胺醯及脲 23 200918069 基）、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳胂基、硫代羧酸 酯、硫酸鹽、烷亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺 基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、 或一種芳基或異芳基之部分。 “醯胺基”包括部分，其中一醯基部分係結合至一胺基 群基。例如，該術語包括烷羧胺基、芳羧胺基、甲醯胺及 脲基群基。 10 15 該術語“院氧”或“烧氧基”包括經取代及未經取代之烧 基、烯基及炔基群基共價結合至一個氧原子。烷氧基（或烷 氧基的）例證包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁 氧基及戊氧基群基。經取代之烷氧基例證包括鹵化烷氧 基。烧氧基係可經群基所取代，諸如烯基、炔基、鹵素、 羥基、烷羧氧基、芳羧氧基、烷氧羧氧基、芳氧羧氧基、 羧I、羧酸、烧Ik基、芳羰基、烧氧羰基、胺基羰基、烧 胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、氰基、 胺基（包括烧胺基、二烧胺基、 方胺基、一方胺基及烧芳胺 20 基）、醯胺基（包含烷羰胺基、芳羰胺基、甲胺醯及脲基）、 脒基、亞胺基、氫硫基、烧硬基、芳神基、硫代幾酸醋、 硫酸鹽、烷亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基' 石肖基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烧芳基 '或一 種芳基S異絲之部分。i素取代禮氧基例證包括，但 係非侷限，為氟甲氧基、二氟f氧基、三氟甲氧基、氣甲 乳基、一氯甲氧基、及三氣甲氧基。 該術語“環烷基’，包括飽和開環群基(例如，環丙基、環 24 200918069 戊基％己基、％庚基、環辛基）。較佳地魏基於其環狀 、u 冓具有二至八個碳原子及更佳地於其環狀結構具有五至 六個碳原子。環燒基同時包括“未經取代之環烧基，，及“經取 代之環烧基”，後者係指該置換該環狀結構上—或多個碳之 5 -個氫。此類取代基可包含，例如烧基、麟、快基、齒 素、經基、烧幾氧基、醯幾氧基、烧氧幾氧基、芳氧幾氧 基、叛酸、賴、㈣基、芳縣、烧氧幾基、胺基幾基、 烧胺基減、二織基雜，院硫絲基、⑥氧基、氛基、 胺基（包城絲、二㈣基、芳胺基、二芳絲及烧芳胺 10基）、醯胺基（包含烧幾胺基、芳幾胺基、甲胺醯及脲基）、 脉基、亞胺基、氫硫基、貌硫基、芳胂基、硫代銳略、 硫酸鹽、烧亞續酿基、項酸根基、胺確醯基、石黃酿胺基、 确基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烧芳基、或— 種芳基或異芳基之部分。 15 該術語“雜環基”或“雜環基群基，，包括封閉環狀結構， 例如3至10-或4-至7-員環，包括一或多個雜原子。“雜原 子”包括除碳或氫之外任-原子。雜原子之例證包括氮、氧 或硫。 雜環基群基係能為飽和或不飽和及包括吡咯烷、對二 20氮雜苯、嘧啶、氧雜環戊烷、L3-二氧雜環戊烷、硫雜環戊 炫、四氫D夫喃、四虱。比喃、〇底σ定、。底〇井、吼n各烧、對氣氮 己環、内酯、酮例如氮雜環丁酮及吡咯烷酮，磺内醯胺及 磺内酯。雜環基群基諸如吡咯及呋喃能具有芳基元。雜環 基群基包括融合環狀結構，諸如喹啉及異喹啉。雜環基群 25 200918069 基之其他例證包括吡啶及嘌呤。該雜環環基之一或多個位 置係可以諸如上述取代基所取代’例如，_素、經基、烧 羧氧基、芳羧氧基、烷氧羧氧基、芳氧羧氧基、竣酸、叛 酸、烷羰基、烷氧羧基、胺基羰基、烷硫基羰基、烧氧基、 5 氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及 烷芳胺基）、醯胺基（包含烷羰胺基、芳羰胺基、甲胺醯及腺 基）、脉基、亞胺基、鼠硫基、炫>硫基、芳胂基、硫代叛酸 酯、硫酸鹽、績酸根基、胺績酿基、續醯胺基、硝基、三 氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、或一種芳基或異芳基之 10部分。鹵素取代之烧氧基例證包括，但係非侷限，為氟甲 氧基、一乱曱氧基、二氟甲氧基、氣甲氧基、二氯曱氧基、 及二氣甲氧基。雜環群基亦可被一或多個構成原子所取 代，例如，一低級烷基、一低級烯基、一低級烷氧基、一 低級烧硫基、一低級烧胺基、一低級烧缓基、項基、經基、 15 -CF3或-CN，或其相似物。 忒術語“硫代院基”包括化合物或部分，其包含一烧 基，該烷基連接至一硫原子。該硫代烷基群基係能以群基 取代，諸如烷基、烯基、炔基、_素、羥基、烷羧氧基、 芳羧氧基、烷氧羧氧基、芳氧羧氧基、羧酸、羧酸、烷羰 2〇基、芳羧基、烷氧羧基、胺基羰基、烷胺基羧基、二烷胺 基羧基、烷硫羧基、烷氧基、氰基、胺基（包括烷胺基、二 烧胺基、芳胺基、二芳胺基及燒芳胺基）、醯胺基（包含烧幾 胺基、芳幾胺基、曱胺醯及脲基）、肺基、亞胺基、氫硫基、 烷石 1基、芳胂基、硫代羧酸酯、硫酸鹽、烷亞磺醯基、磺 26 200918069 酸根基、胺磺醯基'磺醯胺基、硝基、三氧曱基、氮基、 疊氮基、雜環基、烧芳基、或一種芳基或異芳基之部分。 該術語“羧基”或“羧基”包括化合物或部分，其包含一 個碳’該碳以雙鍵結合連接至一氧原子。包含一羧基之部 5份例證包括’但非侷限於，為醛類、酿1類、叛酸、酿胺類、 酯類、酐類等等。 該術語“硫綾基，，或“硫羧基，，包括化合物或部分，其包 含一個碳，該碳以雙鍵結合連接至一硫原子。 該術語“羥基”或“羥基，，包括有一個_〇H或_〇_之群基。 10 該術語“鹵素’，包括氟、漠、氯、峨等等。該術語“全_ 化”-般係指-部分，其中該部分之所有氫係被_原子取 代。 15

20 C5或。6)。該術語“c2-c6”包括二至六個碳原子(c2、c3、。、 C5或⑸。該術語“C3_C6，，包括三至六個碳原子(c3、c4、C5 或c6)。该術語“c3-c8”包括三至八個碳原子、。、Q、 c6、或C8)。該術語“c々包括五至八個碳 。7或。8)。 =具有不滿足價數之任一雜原子或碳原子係假 設具有風原子以滿足該價數。 二所β己逑之化合物可具有不對稱中心 對稱地經取代原子，該化合物係可依其光 :習知技藝中為離之。如何製備光學活峨 “°，諸如經由外消旋形式之分離或 27 200918069 經由光學活性起始材料之合成。烯烴類之許多幾何異構 體、C=N雙鍵、及存在於記述於此化合物之相似物、及所 有這類穩定異構體係於本發明之期望中。記述本發明化合 物之順式及反式幾何異構體，及該幾何異構體分離係可為 5 一異構體之混合物或為個別異構物形式。除非特別標示特 定立體化學或異構物之形式，一結構之所有手性、非鏡像、 外消旋及幾何異構物之形式係為其所欲。記述或顯示之化 合物之所有互變異構，該互變異構亦視為本發明之一部 分。 10 因此，除非另外說明，已知此類不對稱(例如，所有鏡 像異構物及非鏡像異構物）所出現之異構物，該異構物係包 括落入本發明之範圍内。經由傳統分離技術及經由立體化 學地控制合成，可得到高純度形式之此類異構物。此外， 於本應用討論之該結構及其他化合物與部分亦包括其所有 15 互變異構。若適合，烯類能同時包括E-或Z幾何。 該術語“經取代”，如用於此，意指於該指定原子之一 或多個氫原子係以該顯示群基中擇一取代之，該顯示群基 提供該指定原子之正常價數係非過量，及該取代作用產生 一穩定化合物。當取代基係為酮類（即，=〇)，則置換該原 20 子之2氫原子。酮類取代基係不存在於芳基部分。環狀雙 鍵，如用於此，係為於二個相鄰環狀原子（C=C、C=N或N=N) 之間形成雙鍵。“穩定化合物”及“穩定結構”係意顯示一化 合物，該化合物係十分堅固足以承受自一反應混合物中分 離至一使用程度純化之分離作用，及配製為一個有效治療 28 200918069 試劑。 當一取代基之一鍵結係顯示與一環之二個原子連結之 一鍵結混合時，則能與該環之任一原子結合此類取代基。 當列出一取代基而無顯示此類取代基經由何種原子結合至 5 一特定化學式之化合物之其他部分時，則能經由此類取代 基之任一原子結合此類取代基。可容許取代基之組合及/或 « 改變，但只有在此類組合產生穩定化合物。 於該說明書中，除非上下文明確地指示，否則該單數 【形式亦包含該複數形式。 10 2.化合物之合成 本發明亦提供合成化學式I化合物之方法。於一實施例 中，本發明提供合成化合物之一方法，該方法係依據下列 流程，及實施例一顯示之該製程。 於所有記述中，於組成物係記述如具有、包含或包括 15 特定成分，該成分係預期該組成物之實施例亦可主要地包 ^ 括，或包括，該列舉成分。同樣地，於方法或製程係記述 、 為具有、包括或包括特定製程步驟，該製程亦可主要地包 括，或包括，該列舉製程步驟。再者，應已知步驟順序或 進行某些動作之順序係為不重要的，只要本發明依然可操 20 作。此外，兩或多個步驟或作用係可同時執行。 本發明之該合成製程可容忍各種功能群基，因此可以 使用各種經取代之起始材料。該製程一般提供該所欲之最 終化合物於該整體製成之末端或進末端，雖然於某些例證 中，該最終化合物可係欲進一步轉換該化合物為一藥學上 29 200918069 可接受鹽類、酯類、或其前藥。 本發明之化合物製備係可為各種方式，某些方式係為 習知技藝。一般來說，本發明之該等化合物製備係可從市 售起始材料、文獻中悉知之化合物、或自已製備之中間體， 5經使用熟習該技術領域人士所悉知之標準合成方法及浐 式，或在此依據之該教示對於熟習此藝者而言係顯而易見 的。本發明之化合物製備係可為各種方式，某些方式係為 習知技藝。一般來說，本發明之該等化合物製備係可從市 售起始材料、文獻中悉知之化合物、或自已製備之中間體， 10經使用熟習該技術領域人士所悉知之標準合成方法及程 式’或熟習該技術人士應理解在此所依據之該教示。有機 分子製備及官能群基轉變及操作之標準合成方法及程式係 可獲自於該技術領域之相關科學文獻或自標準教課書。雖 非侷限於任一或數種來源，經典教材諸如Smith, Μ. B.; 15 March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T.W.; Wuts, P.O. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed.; John Wiley & Sons: NewYork, 1999，此併入本案以為參考資料，該教材係有用 20 及該技術領域之人士所悉知認可之有機合成參考文獻教課 書。該下述合成方法之記述係意圖說明，但不侷限，本發 明化合物製備之一般製程。 本發明之一般化學式（I)該化合物，依據下列流程，該 化合物製備係可由市售起始材料或使用文獻製程製備之起 30 200918069 始材料。這些流程顯示本發明代表化合物之製備 一般流程1 2·^

OH Z々z〆 'NH2 ，夕

2 N 2 HCT 丫N、P R3〇{R5R6)a R4 P(PhO)3,吡啶 加熱 保護基 ,R1 或 (R1〇)m

a. R1VXNH2 加熱 b·酸或驗

!C(R5R6)A

OHC R9 I，N、 R8 .R1 R9 {R1〇)rr

-R8 NaBH(AcO)3 .X H f ψ R^C(R5R6)a n R8 R4 (R10),

R7一 Q

Q = COOH,COCI， CH2Br, S02CI, NCO, NCS 流程2 31 200918069

本發明之化學式i之化合物製備係可經由顯示於流程1 及2之反應。 本發明所包含之化合物產生能根據此類或其他合成製 5 程，而無需離開本發明之精神或本質特徵。落入該化合物 之等價範圍及意義内之所有改變係用於包含於此因此，預 期熟習該技術領域之一般技藝之人士應知道如何改變說明 於此知合成流程，以便於一化合物上產生一所欲之取代模 式，產生增加或減少一種產物之產率，使反應副產物減到 10 最小，排除危險或毒性化學反應劑之使用，及/或產生一所 欲產物之量（例如，商業製造的放大反應等級），及其相似。 本發明更進一步提供一化合物，該化合物製備係經由 揭露於此之合成製程，諸如那些於實施例中所揭露之製程。 32 200918069 10 15 20 …本發明亦提供-於哺乳動物細胞增生性疾病之治療， 及/口療包括投藥至-需要此類治療之哺乳動物此類治療 =-化學式I化合物之治療有效劑量。本發明進—步提:化 學式I之化合物之使用，該使用為製備—細胞增生性疾 療之醫學用途。於-實施例中，本發明提供於—魏動: 之癌症或癌始基之治療，該治療包括投藥至一需要此類治 :之哺孔動物’此類治療為一化學幻化合物之治療有效 =輕動物係可為任-哺乳動物，例如，人類、靈長類二 為:類大^狗、描、牛、馬、緒。例如’該喷乳動物係 、化學式I化合物之—治療有效劑量係使於—方法"亥方 療哺乳動物細胞增生性疾病，而無影響該哺㈣物 於^細胞。例如，化學式1化合物之—治療有效劑量係使 法’妨法為於魏動物中治療細胞增生性疾病， ’、、、’坐由誘發癌細胞之細胞死亡而無影響該哺乳動物之正常 2。發生細胞死亡可經由瑪亡或壞死機制。於另一實施 投藥-化學式Η匕合物之治療有效劑量誘發異常增生 胞之細胞死亡而無誘發正常細胞之細胞死亡。 本發明亦提供-對抗浦乳動物細胞增生性疾病之保護 。法，該方法為投藥化學幻化合物之—治療有效劑量至一 I孔動物。本發明亦提供化學式1之化合物之使用，該使用 :製備—細胞增生性疾病治療之醫學用途。於-實施例 ’本發明提供於—哺乳動物之癌症預防，該預防包括投 33 200918069 藥至一需要此類治療之哺乳動物，此類治療為一化學式i化 合物之治療有效劑量。 本發明之該化合物投藥係可為藥學上可接受之組成物 之形式，例如，如述於此。 5 如用於此，“病患”係可為任一哺乳動物，例如，人類、 靈長類、縫鼠、大鼠、狗、I苗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、 駱駝。於一較佳觀點中，該患者係為一人類。 如用於此，“有其所需之病患”係為一病患，該病患具 有一細胞增生性疾病，或相對於大部分群體之一病患，該 10 病患具有一細胞增生性疾病之增加風險(例如，已診斷有一 基因或環境風險因素之患者）。於一觀點中，有其所需之病 患具有一癌始基。於一較佳觀點中，有其所需之病患具有 癌症。 如用於此，該術語“細胞增生性疾病”係指病態，該等 15 病態為細胞之無規律及/或異常生長，該細胞能導致一種討 厭的病態或疾病之發展，該發展係能癌性或非癌性，例如 一乾癣病。如用於此，該術語“乾癖病”係指一疾病，該疾 病涉及角皮細胞過度增生、炎性細胞浸潤及細胞介素改變。 於一實施例中，該細胞增生性疾病係為癌症。如用於 20 此，該術語“癌症”包括固態腫瘤，例如肺、乳房、大腸、 卵巢、前列腺，惡性黑色素瘤，非黑瘤皮膚癌，以及血液 學腫瘤及/或惡性瘤，諸如兒童白血病及淋巴瘤、多發性骨 髓瘤，Hodgkin's疾病、淋巴細胞及皮膚起源之淋巴瘤、急 性及慢性白血病諸如急性淋巴胚細胞、急性骨髓細胞或慢 34 200918069 性骨髓細胞白血病、漿細胞瘤、淋巴腺瘤及與愛滋病相關 聯癌症。 除乾癬病之外，可使用本發明該組成物治療之增生性 疾病種類係可為表皮及皮樣囊腫、脂肪瘤、腺瘤、微血管 5 及皮膚血管瘤、淋巴管瘤、痣病變、畸胎瘤、腎瘤、肌纖 維母細胞瘤、骨化性腫瘤及其他發育不良團塊及其相似。 於一實施例，增生性疾病包括發育不良及其相似之疾病。 如用於此，“單一療法”係指將一種單一活性或治療化 合物投藥至有其所需之一病患。較佳地，單一療法應涉及 10 活性化合物之一治療有效劑量之投藥。例如，癌症單一療 法為使用依據本發明之一種化合物、或一種藥學上可接受 鹽類、前藥、代謝產物、其類似物或衍生物，用於有癌症 治療需要之病患。單一療法亦可與組合療法相比，該組合 療法為投藥數種活性化合物之組合，較佳地該組合之每一 15 化合物存在係為一治療有效劑量。於一觀點中，本發明一 化合物之單一療法與組合療法比較，該單一療法係較為有 效於誘發所欲之生物功效。 如用於此，“治療”記述一名患者為對抗一疾病、一病 態、或一病症之管理及照顧，該治療包括本發明一化合物 20 之投藥，該投藥為預防該症狀或併發症之發作、減缓該症 狀或併發症、或消滅該疾病、病態或病症。 於一觀點中，治療癌症導致腫瘤大小減少。於另一觀 點中，治療癌症導致腫瘤體積減少。於另一觀點中，治療 癌症導致腫瘤數量減少。於另一觀點中，治療癌症導致遠 35 200918069 離該原始腫瘤位置之其他組織或器官之轉移病變數量減 退。於另一觀點中，治療癌症導致治療病患群體平均存活 時間增加，當與只接受載劑群體比較。於另一觀點中，治 療癌症導致治療病患群體平均存活時間增加，當與未接受 5 治療群體比較。於另一觀點中，治療癌症導致治療病患群 體平均存活時間增加，當與接受一種藥物之單一療法群體 比較，該藥物係非本發明之一種化合物、或一種藥學上可 接受鹽類、前藥、代謝產物、其類似物或衍生物。於另一 觀點中，治療癌症導致治療病患群體死亡率下降，當與只 10 接受載劑群體比較。於另一觀點中，治療癌症導致治療病 患群體死亡率下降，當與未治療之群體比較。於近一步之 一觀點中，治療癌症導致治療病患群體死亡率下降，當與 接受一種藥物之單一療法群體比較，該藥物係非本發明之 一種化合物、或一種藥學上可接受鹽類、前藥、代謝產物、 15 其類似物或衍生物。於另一觀點中，治療癌症導致腫瘤生 長率下降。於另一觀點中，治療癌症導致腫瘤再生率下降。 於另一觀點中，治療或預防一細胞增生性疾病導致細 胞增生率之下降。於另一觀點中，治療或預防一細胞增生 性疾病導致增生細胞比例下降。於另一觀點中，治療或預 20 防一細胞增生性疾病導致細胞增生範圍或區域尺寸下降。 於另一觀點中，治療或預防一細胞增生性疾病導致具有一 異常外觀或型態學之細胞比例或數目下降。 於其他觀點中，本發明之一化合物、或一種藥學上可 接受鹽類、前藥、代謝產物、其類似物或衍生物，係可與 36 200918069

化學治療試劑組合投藥。具有活性對抗細胞增生性病症 2予冶療之例Μ係為熟習該技術領域之-般技藝之人士所 及遠例證係可見於參考文獻諸如美國藥典 ysicians Desk Reference, 59th Edition, Thomson PDR L未5))。例如，該化學治療試劑係可為一種紫杉烷、一種 —酶抑制劑、—種蒽環類、一種微小管標靶藥物、一種 4 =異構酶毒物藥物、—種標單株或多株抗體，一種分 :枠靶或酵素之抑制劑(例如，激酶抑制劑）、或一種胞嘧啶 類U物藥物。於一較佳觀點，化學療法試劑係可為，但係 Z 。限於他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、 來坐順鉑、卡鉑、泰素®(紫杉醇）、環磷醯胺、洛伐司 他，丁美諾四環素、健澤⑧(吉西他濱肥）、araC、5·氣尿 S定(5 FU)、甲氨蝶吟(Μτχ)、泰索帝⑧(多西紫杉醇广諾 田德⑧（戈舍瑞林）、長春新驗、長春驗、考達唾、替尼泊武、 15依^白武、埃坡黴素、溫諾平、喜樹驗、柔紅徽素、放線 菌素米托扇萬、安。丫<、多柔比星(阿德力徽素）、表柔比 生伊達比星或格列衛⑧(伊馬替尼）、艾瑞莎⑧(吉西他濱）、 TARCEVA®(埃羅替尼）、n莎瓦⑧(索拉非尼）、纾癌特⑧(舒 尼替尼蘋果酸）、贺癌平⑧(曲妥珠單抗）、rituxan⑧(利妥 2〇昔單抗）、爾必得舒⑧(西妥昔單抗)及癌思停⑥(貝伐珠單 抗），或列表於Mtpi/^^gancer Org/dorm〇t/cdg/cdg 〇 1 之試劑。於另-觀點中，該化學療法試劑係可為一細胞介 貝諸如G-CSF(顆粒白血球細胞株刺激因數）。於另一觀點 中本發明-化合物、或一種藥學上可接受鹽類、代謝產 37 200918069 物、其類似物或衍生物係可與放射療法組合投藥。於另外 一觀點中，本發明一化合物、或一種藥學上可接受鹽類、 代謝產物、其類似物或衍生物係可與標準化學療法組合投 藥，該化學療法諸如，但非限制於，CMF (環磷醯胺，曱氨 5 蝶呤及5-氟尿嘧啶）、CAF (環磷醯胺、阿德力黴素及5-氟尿 嘧啶）、AC (阿德力黴素及環磷醯胺），FEC (5-氟尿嘧啶、 表柔比星及環磷醯胺），行動或ATC (阿德力黴素、環磷醯 胺及紫杉醇），或CMFP (環磷醯胺、曱氨蝶呤，5-氟尿嘧啶 及強體松）。 10 4.該藥學組成物及調配物 該揭露化合物之一“藥學上可接受之鹽類”或“鹽類”係 為該揭露化合物之一產物，該產物包含一離子鍵結，及典 型地產生該產物係為該揭露化合物或與一酸類或一驗類反 應，該產物適合投藥至一病患。藥學上可接受之鹽類能包 15 括，但係為非偈限於，酸添加鹽類包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 磷酸鹽、硫酸鹽、氫硫酸鹽、烷磺酸鹽、芳磺酸鹽、醋酸 鹽、苯曱酸酯、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、 丁二酸鹽、乳酸鹽、及酒石酸鹽；鹼金屬陽離子諸如Na、 K、Li、鹼土金屬鹽諸如Mg或Ca、或有機胺鹽。 20 一種“藥學組成物”係為一調配物，該調配物包含該揭 露化合物於一型式，該形式適合投藥至一病患。於一實施 例中，該藥學組成物係為散裝或為單位劑型。該單位劑型 係為各種之形式之任一者，包括，例如，一膠囊、一 IV袋、 一片劑，於一噴霧吸入器或一小瓶之單一泵浦。組成物於 38 200918069 一單位劑量之活性成分量（例如，該揭露化合物或其鹽類之 -調配物）係為治療有效劑量及依據涉及該特定療法而改 變。熟習該技術之人士應理解有時需要根據該患者之年齡 及病況對劑量做定期改變。該劑量亦應依據投藥途徑。各 5種預期途徑，包括口服、肺部、直腸、腸道外經皮、皮 下、靜脈内 '肌肉内、腹膜内、鼻内、及其相似。本發明 一化合物之局部或經皮投藥之劑型包括粉末、喷劑、軟膏、 糊劑、軟膏、乳液、凝膠、溶液、貼片、生物降解埋植片 及吸劑。於一實施例中，該活性化合物於滅菌條件下係與 10 一藥學上可接党之載劑及其任一需要之防腐劑、緩衝液或 推進劑混合。 本發明亦提供藥學調配物，該調配物包括化學式丨化合 物與至少一種藥學上可接受之賦形劑或載劑組合在一起。 如用於此，“藥學上可接受之賦形劑，，或“藥學上可接受之載 15劑”係為包括任一及所有之溶劑、分散劑、塗膜、抗菌及抗 真菌試劑、等張及吸收延緩試劑，及其相似，該等試劑係 與藥學投藥相容。適當的載劑係記述於“雷氏藥學大全 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition，” Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.， 2〇 在此併入本案以為參考資料。此類載劑或稀釋劑之例證包 括，但係非侷限於’水、鹽、林格氏液、葡萄糖溶液、及 5%人類血清蛋白。亦可使用脂質體及非水溶性載劑，諸如 油類。此類基質及試劑藥學活性材料之使用，在習知技異 中為眾人悉知。除任一改變基質與試劑不相容於活性化合 39 200918069 物之範圍外’係可預期該基質與試劑用於該組成物中。補 充性活性化合物係亦可併入該組成物中。 配製方法係揭露於PCT國際申請案PCT/US02/24262 (W003/011224)、美國專利申請公開案第2〇〇3/〇〇91639號及 5美國專利申請公開案第2004/0071775，每一者係在此併入 本案以為參考資料。 化學式I之一化合物投藥係為一適當劑型，該劑型製備 為依據常規程式（即，經由生產一本發明之藥學組成物）結合 化學式I之一化合物（為活性成分）治療上有效用量(例如，足 10以達到所欲之治療功效之一有效量，該治療功效為經由抑 制腫瘤成長，殺害腫瘤細胞，治療或預防細胞增生性疾病， 等等）及標準藥學載劑或稀釋劑。這些程式可涉及混合、顆 粒化、及壓縮或溶解該成份以適於得到所欲之製備。在另 一實施例，化學式I之一化合物之治療上有效用量係投藥為 15 一適當劑型，該劑型不使用標準藥學載劑或稀釋劑。 藥學上可接受之載劑包括固體載劑諸如乳糖、白土、 蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、粘膠質、樹粘質、硬脂酸鎂、 硬脂酸及其相似。範例液狀載劑包括糖漿、花生油、撖欖 油、水及其相似。同樣地，該載劑或稀釋劑可包括習知技 2〇藝之遲時材料，諸如單硬脂酸甘油醋或雙硬脂酸甘油酷、 單獨或有墩、乙基纖維素、經丙基甲基纖維素、甲基丙稀 I甲S曰或其相似。諸如習知技藝已知之其他填充劑、賦形 齊I增未劑及其他添加劑亦包含於依據本發明之一藥學組 成物中。 40 200918069 包含本發明之活性化合物之該藥學組成物，該藥學組 成物之製造，係可用一般已知之方式，例如藉由，混合、 溶解、顆粒化、糖衣錠製造、研碎、乳化、裝囊、裹入或 冷凍乾燥製程。藥學組成物配製亦可以一常規方式，該常 5 規方式使用一或多種生理上可接受之載劑，該載劑包括賦 形劑及/或輔劑，該輔劑促進該活性化合物製程之製備，該 製備能為用於藥學上。當然，該合適調配物係取決於所擇 之投藥途徑。 本發明之一化合物或藥學組成物係可以當前用於化學 10 治療療法習知方法投藥至一病患。例如，為治療癌症，本 發明之一化合物係可直接注入腫瘤中，注入血液或體腔或 口服地或使用貼片通過皮膚。為治療乾癖病，全身投藥（例 如，口服投藥），或局部投藥以影響該皮膚區，係為較佳投 藥路徑。該藥劑選擇係應足以構成有效治療，但不至於高 15 至引起不可接受之副作用。於治療期間及治療後之適當期 間中，應該嚴密地監測該疾病情況(例如，癌症、乾癣、及 其相似）及該患者之健康狀態。 實施例 下面提供之實施例係為進一步說明本發明之不同特 20 點。該實施例亦說明本發明實施之有用方法學。這些實施 例不侷限本申請專利範圍發明。 實施例1 : 一般裎岸A : N-(3-胺基丙基）-3-氣-N-f(R)-l-(7-亂-4-側乳-3-苯胺基-二直0奢。坐琳-2-基)-丁-3-快基1-2 -乱-笨 甲醯胺（Π之合成。 41 200918069 一般鱼生驟1 :「(RVl-Π-氣-4-側氯-3-笑胺某-二氢喹 0坐琳基)^Χι3-快某1-胺甲酸m三-丁酯

對⑻·2-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸（5.0 g，23.5 5 mmol)於無水吡啶中（20 ml)之一混合物，添加2-胺基-4-氯- 苯曱酸酸(4.03 g，23.5 mmol)及三苯亞磷酸鹽（7.40 ml)。該 反應混合物係接著於被55°C加熱16小時。對此反應混合物 添加笨胼(2·8 m卜28.2 mmol)。該產生混合物係於i〇〇°c攪 拌8小時。δ亥溶劑移除之後，經由快速管柱（己燒至2〇%乙酸 10乙酯於己烷）純化該殘餘物以產生[(R)-l-(7-氯_4-側氧-3-苯 胺基-3,4二氫-喹唑啉_2_基)_丁_3_炔基]-胺基曱酸第三_丁 酯（5.5 g，53.4%)，為一米色固體。M.p.l55-157°C。[LC-MS]: 439 [M+H]°400 MHZiHNMR:(DMSO-d6):5 9.21&9.0(s,s， 1H, rotomers), 8.08 (m,lH), 7.81 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 2.0, 15 6.4 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 3H), 6.89-6.67 (m, 3H), 5.14-4.97 (m，br，1H)，2.86 (m, br, 2H)，2·25 (m，1H), 1.32 (s, 9H)。 實施例2 : —般程序A，步驟2 : 2-((RM-胺某-丁-3_炔某）-7-氣-3-笨胺基-311-啥。坐咏-4-酮。 42 200918069

對（R)-[ 1 -(7-氯-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-丁-3-炔基]-胺曱酸-第三-丁酯（5.35 g，12.2 mmol)於甲 醇中（65 ml)之一混合物，添加HC1於二噁烷(4M，20 ml)。 5 攪拌該產生溶液及使用HPLC/LCMS監視該反應完成。接著 移除該溶劑，及用二乙基醚研製該混合物以得到2-((R)-l-胺基-丁 -3-炔基）-7-氣-3-苯胺基-3H喹唑啉-4-酮（4.60 g 100%)，為一米色固體。Μ·ρ· 175-180°C。LCMS : m/e 339 [M+H]。屯 NMR : (DMSO-d6) : (5 9.27 (s, 1H), 8.73 ( s, br, 10 3H), 8.15 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 2.0 及 8.4Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8·0Ηζ, 2H), 6.92 (t，J =7.6Hz 1H), 6.68 (m, 2H), 4.90,4.58 (m, 1H, rotomers), 3.18 (m, 1H), 3.08 (m 2H)。

實施例3: —般裎岸A，步驟3: 2-Π- 氪-4-側氣-3 - 15 本胺基_3,4_二鼠-啥口坐琳-2·基）-丁- 3-快基胺基-丙基}-異口引 0朵-1.3-二酮 °

對(R)-(l_胺基-丁-3-快基)-7-氣-3-苯胺基- 3Η-啥。坐嚇· -4- 43 200918069 酮（4·60 g，12.2 mmol)及二異丙基乙胺（DIPEA) (5.5 ml)於 二氣甲烧(60 ml)之一混合物，添加3-(1,3-二側氧-1，3_二氫_ 異吲哚-2-基)-丙醛(2.45 g，12.1 mmol)於二氯乙烷（1〇 ml) 中，接著加入三乙醯氫删化鈉（NaBH(OAc)3)之溶液(〇.25M 5 於二氣乙烷，1〇〇 ml)。該反應混合物係於室溫攪拌，及使 用HPLC/MS監視該反應進行。至完成時，添加一飽和碳酸 鈉溶液（100 ml)。收集該產生之有機層及用鹽水溶液沖洗。 移除該溶劑，及經由快速管柱純化殘餘物，已得到2-{3-[(R))-l-(7-氣-4-側氧-3 -苯胺基-3,4-二氫-啥α坐琳-2-基)-丁 10 -3-块基胺基]-丙基}_異吲哚-1.3-二酮(6.1 g，95%)，為米色 固體。M.p. 78-80°C。LCMS : m/e 526 [M+H]。*Η NMR : (DMSO-d6) : (5 99.09 (s，br，1Η), 8.07 (d, J= 8.8 Hz, 1Η)， 7.74 (m, 1H),7.83-7.76 (m, 5H), 7.58 (dd, J= 8.8 and 2.0 Hz, 1H), 7.17 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 6.83 (brm, 1H),6.65 (m, 2H), 4.1 15 and 4.0 (s,s, br, 1H, rotomers), 3.6 (t,J= 6.8Hz, 2H), 2.75 (s, br, I H), 2.67-2.52 (brm, 2H), 2.35 (brm, 2H), 1.67 (brm, 2H)。 f施例4 : 一般程序A，步驟4 : 3-氮-Ν-|γτη_1-(7-ϋ,-4-侧氧 二h 苯胺基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-_丁-3_炔某 ι_ν-|~3-(1.3-二 20 侧氣-1.3-二氫-異°引0朵-2-基)-丙基1-2-氟·茉甲感胺。 44 200918069

對一溶液，該溶液為3-氯-2-氟-苯甲酸酸(3.2 g，18.3 mmol的）於乙腈（30 ml)，加入2-氯-1,3-氣化曱咪唑（DMC) (3.3 g，19.5 mmol)，之後加入二異丙基乙胺（6.8 ml，39 5 mmol)。該產生溶液係於室溫攪拌10分鐘，然後轉移入燒 瓶，該燒瓶包含(R)-2-{3-[l-(7-氯-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫 -B查β坐琳_2_基)-丁-3-快基胺基]-丙基}-異叫丨。朵-1，3-二飼(6.1 g) 於一二異丙基乙胺於乙腈（30 ml)之2.5M溶液。該反應混合 物於室溫攪拌，及使用HPLC/MS監視該反應進行。至完成 10 時，添加一飽和碳酸鈉溶液（100 ml)。收集該產生之有機層 及該水狀層係用EtOAc(2x50ml)沖洗。該組合有機層係以鹽 水（100 ml)沖洗及經由硫酸納乾燥。移除該溶劑，及經由石夕 膠管柱分離該殘餘物，已得到3-氣-N-[(R)-l-(7-氯-4-側氧-3-本胺基_3,4_二氮-喧°坐琳-2-基)-丁 - 3-快基]-N-[3-(l,3-二側氧 15 -1,3-二鼠-異α引c朵-2-基）丙基]-2 -氣-苯甲酿胺 > 為米色固體。 M.p. 130-132°C。LCMS : m/e 682 [M+H]。4 NMR : (CDC13) ： 〇 5 8.09 (m, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (m,lH), 7.10 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.82 (m,lH), 6.68 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 20 3.73 (m,lH), 3.58 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.26 45 200918069 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.01 (s,lH), 1.80 (m, 1H), 1.54 (m, 1H)。 實施例5 · ~~~~般程序A ,步驟5 . N-(3-月安基丙基)-3-風-N_ 「(R)-l-(7-氯-4-側氣-3-茉胺某-3,4-二 i,-喹唑啉-2-某V丁-3-

ΝΗ,ΝΗ。 Cl

MeOH

NH。 對一溶液，該溶液為（R)-3-氣-N-[l-(7-氯-4-側氧-3-苯胺 基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-丁-3-炔基胺基]-沁[3-(1,3-二側氧 -1,3-二鼠-異σ引σ朵-2-基)-丙基]-2-氣-苯甲酿胺（1.13 g’ 1.65 10 mmol)於曱醇（10 ml)中及該溶液係以N2驅氣。對此溶液力口入 聯氨（ΙΙΟμΙ)。之後該反應混合物於室溫攪拌，及使用 HPLC/MS監視該反應進行。之後過濾該反應混合物，及自 濾出物中移除溶劑。經由快速管柱純化殘餘物，已得到Ν - (3 -胺基丙基)-3-氯-N-[(R)-l-(7-氯-4-側氧-3-苯胺基-3,4二氫-喹 15 唑啉-2-基)-丁-3-炔基]-2-氟-苯甲醯胺(708mg，91%)，為米 色固體。Μ.ρ· 101-103°C °LCMS:m/e 552 [M+H]。hNMR: (CDC13) ： 5 8.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (dd, J=4.S and 2.0Hz, lH),7.32(m，1H),7.22 (t，J=8.0Hz, 1H), 7.15 (t,J=8.0Hz, 1H), 7.05(t,-/=8.0Hz, 1H),6.95 (m, 1H), 6.84 (t, J 20 = 7.2Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.2Hz 46 200918069 1H), 3.62 (m, 1H), -3,48 (m, 1H), 3.28 (br, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.02 (br, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.30 (br, 1H), 2.02 (t,2.4 Hz, 1H), 1.36 (m, 2H)) ° 實施例6 : N-(3-胺基丙基）-N-丨1-(3-苯胺-7-氮-4-側氣-3,4-二 5 氫喹唑啉-2-基）丙基1-4-溴笨甲醯胺(2)。

此合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所記述， 除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-2-第三-丁氧羰 基胺基-戊-4-炔酸及使用4-溴苯甲酸以代替2-氟-3-氣苯甲 10 酸。LCMS : m/e 570 [M+H]。 ' 實施例7 : Ν-Π-胺基丙基）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氣-4-侧氣-3.4-二 ( 氢喹唑啉-2-基）丙基1-4-甲基苯甲醯胺(3)。

此產物合成係如一般程序Α所記述，如一般程序Α所記 47 200918069 述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-2-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-甲基苯曱酸以代替2-氟-3-氯 苯甲酸。LCMS : m/e 505 [M+H]。 實施例8 . N-(3_胺基丙基)_N-「1-(3-本胺-7-氣-4-側氧-3,4-二 5 氫喹唑啉-2-基）丙基1-4-氯笨甲醯胺(4)。

此產物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰 基胺基-戊-4-炔酸及使用4-氣苯曱酸以代替2-氟-3-氯苯曱 10 酸。LCMS : m/e 525 [M+H]。 膏施例9 : Ν-Π-胺某丙某）-Ν-Π-Π-茉胺-7-氮-4-側氣-3,4-二 氤喹唑啉-2-基）丙基1-4-硝苯甲醯胺⑸。

此產物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所記 48 200918069 述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰 基胺基-戊-4 -炔酸及使用4 -硝苯甲酸以代替2 -氟-3 -氯苯甲 酸。LCMS : m/e 536 [M+H]。 實施例10 : N-(3-胺基丙某）-N-[l-(3-茉胺-7-氮-4-側氣-3.4-5 二氪喹唑啉-2-基）丙基1-3,4-二氣笨曱醯胺（6)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用3.4-二氣苯甲酸以代替2-氟-3-氯 10 苯甲酸。LCMS : m/e 559 [M+H]。 實施例11 : N-(3-胺基丙基）-N-「l-(3-茉胺-7-氣-4-側氣-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1-2,3-二氟茉甲醯胺（7)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 15 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 49 200918069 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用2,3-二氟苯曱酸以代替2-氟-3-氯 苯甲酸。LCMS : m/e 527 [M+H]。 實施例12 : Ν-Π-胺某丙基）-Ν-Π-(3-苯胺-7-氩-4-側氣-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1-4-氟茉甲醯胺（8)。

此化合物合成係如一般程序Α所記述，如一般程序Α所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-氟苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯 甲酸。LCMS : m/e 509 [M+H]。 10 實施例13 : Ν-Π-胺基丙某）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氯-4-側氣-3.4-二氪喹唑啉-2-基）丙基1-3,4-二氟笨甲醯胺（9)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 50 200918069 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用3,4-二氟苯曱酸以代替2-氟-3-氣 苯甲酸。LCMS : m/e 527 [M+H]。 實施例14 : N-(3-胺基丙基）-Ν-Γ1-(3-茉胺-7-氣-4-側氣-3.4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1-2,3,4-三氟茉甲醯胺（10)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用2,3,4-三氟苯曱酸以代替2-氟-3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 545 [M+H]。 10 實施例15 : N-(3-胺某丙某）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氦-4-側氳-3.4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1-3,5-二氣茉甲醯胺Π1)。

此化合物合成係如一般程序Α所記述，如一般程序Α所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 15 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用3,5-二氣苯曱酸以代替2-氟-3-氣 51 200918069 苯甲酸。LCMS : m/e 560 [M+H]。 實施例16 : N-(3-胺某丙某)-N-「l-(3-茉胺-7-氩-4-側氣-3,4-二氤喹唑啉-2-基）丙基1-2,3-二氣笨甲醯胺（12)。

5 此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用2,3-二氯苯甲酸以代替2-氟-3-氯 苯甲酸。LCMS : m/e 560 [M+H]。 實施例17 · N-(3-胺基丙基)-N-『1-(3-笨胺-7-乳-4-側氧-3,4-10 二氫喹唑啉-2-基）丙基1-3-氯-4-氟茉甲醯胺（13)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用3-氯-4-氟苯曱酸以代替2-氟-3-15 氯苯曱酸。LCMS : m/e 543[M+H]。 52 200918069 實施例18 : N-(3-胺基丙基）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氦-4-側氫-3.4-二氫喹唑啉-2-某）丙基1-3-溴笨甲醯胺（14)。

此化合物合成係如一般程序Α所記述，如一般程序Α所 5 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用3-溴苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯 甲酸。LCMS : m/e 570[M+H]。 實施例19 : Ν-Π-胺基丙基）-Ν-Π-G-茉胺-7-氣-4-側氫-3.4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1-4-碘苯甲醯胺（15)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-碘苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯 甲酸。LCMS : m/e 617[M+H]。 15 實施例20 : N-(3-胺某丙某）-Ν-Π-(3-苯胺-7-氯-4-側氣-3,4- 53 200918069 二氤喹唑啉-2-基）丙基1-3-氟-4-甲基苯甲醯胺（16)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 5 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用3-氯-4-甲基苯甲酸以代替2-氟 -3-氣苯曱酸。LCMS : m/e 523[M+H]。 實施例21 : Ν-Π-胺某丙基）-Ν-Π-(3-苯胺-7-氣-4-側氣-3,4-二氤喹唑啉-2-基）丙基1-2,6-二氟-3-甲基茉甲醯胺Π7)。

此化合物合成係記述於“一般程序Α”，如一般程序Α所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用2,6-二氯-3-甲基苯曱酸以代替2-氟-3-氯苯甲酸。LCMS ·· m/e 541[M+H]。 實施例22 : N-(3-胺某丙基）-Ν-Π-(3-笨胺-7-氣-4-側氣-3,4-15 二氫喹唑啉-2-基）丙基1-4-氟-3-甲基苯甲醯胺（18)。 54 200918069

此化合物合成係記述於“一般程序A”，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及，使用4-氯-3-甲基苯甲酸以代替2-5 氟-3-氯苯曱酸。LCMS : m/e 523[M+H]。 實施例23 : Ν-Π-胺某丙某）-Ν-Π-Π-茉胺-7-氦-4-側氣-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丙某1-3-氣-2-氟笨甲醯胺（19)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，如一般程序A所 10 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸。LCMS : m/e 543[M+H]。 實施例24 : N-(3-胺某丙某VN-『l-(3-茉胺-7-氣-4-側氣-3,4-二氤唓唑啉-2-某）丙基1-3-氣-2,4-二氟笨甲醯胺（20)。 55 200918069

此化合物合成係記述於“一般程序A”，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用3-氣-2,4-二氟苯曱酸以代替2-氟 5 -3-氣苯曱酸。LCMS : m/e561[M+H]。 實施例25 : N-(3-胺某丙基）-N-fl-(3-笨胺-7-氣-4-側氣-3,4-二氤喹唑啉-2-基）丙基1-2,3-二氟-4-甲基苯甲醯胺(21)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，除了使用 10 N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及如一般程序A所記述，使用2,3 -二氯-4 -甲基苯甲酸以 代替2-氟-3-氣苯甲酸。LCMS : m/e 541[M+H]。 實施例26 : N-(3-胺基丙基）-Ν-Π-(3-苯胺-7-氣-4-側氣-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1喹啉-2-碳醯胺（22)。 56 200918069

此化合物合成係記述於“一般程序A”，除了使用 N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及如一般程序A所記述，使用喹啉-2-羧酸以代替2-氟 5 -3-氯笨甲酸。LCMS : m/e 542[M+H]。 實施例27 . N-(3-胺基丙基)-N-f 1-(3-本胺-7-氧-4-側氧-3,4_ 二氫喹唑啉-2-某）丙基1-4-ΠΗ-吡唑-1-基）袈甲醢胺（23、。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，除了使用 10 N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及如一般程序A所記述，使用4-吡唑-1-基）笨甲酸以代 替2-氟-3-氯苯曱酸。LCMS : m/e 557[M+H]。 實碼何: N-(3-胺基丙某vn-(1-{7-氮-3-『(3-顧笔U胺基1二 4-側U，4-二氤喹唑嗷-2_篡{雨某甲基笨甲酼胺（24)二_ 57 200918069

此化合物合成係記述於“一般程序A”，除了使用3-氟苯 肼以代替苯肼，如一般程序A所記述，使用N-Boc-DL-2-胺 基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-5 甲基苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 523[M+H]。 貫施例29 . N-(3-胺基丙基)-N-( 1 -{7-乱-3-「(2-乱笨基)胺基~|_ 4-側氣-3,4-二氤喹唑啉-2-基丨丙基)-4-甲基茉甲醯胺（25)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，除了使用2-氟苯 肼以代替苯肼，如一般程序A所記述，使用N-Boc-DL-2-胺 基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-甲基苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 523[M+H]。 58 200918069 實施例30 : N-(3-胺基丙基VN-(M7-氣-3-Γ(2,5-二氟茉某）胺 基1-4-側氣-3,4-二氫峥唑啉-2-基丨丙基）-4-甲某苯甲醯胺 (26)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，除了使用2,5-二 氟苯肼以代替苯肼，如一般程序A所記述，使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用 4-曱基苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 541[M+H]。 10 實施例31 : N-(3-胺基丙基）-N-「l-(3-茉胺-6-氯-4-側氣-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1-4-甲基苯甲醯胺（27)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，使用2-胺基-5-氯苯甲酸以代替2-胺基-4-氣苯甲酸，及如一般程序A所記 59 200918069 述，使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 基-戊-4-炔酸及使用4-曱基苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯曱 酸。LCMS : m/e 505[M+H]。 實施例32 : N-(3-胺某丙基VN-「l-(3-苯胺-6-甲基-4-側氣 5 -3,4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1-4-甲基苯甲醯胺(28)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，使用2-胺基-5-甲基苯甲酸以代替2-胺基-4-氯苯甲酸，及如一般程序A所記 述，使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 10 基-戊-4-炔酸及使用4-甲基苯曱酸以代替2-氟-3-氯苯甲 酸。LCMS : m/e 484[M+H]。 貫施例33 . N-(3_胺基丙基）-N-「l-(7_亂-4 -側氧-3-笨氧基 -3.4-二氤喹唑啉-2-基）丙基1-4-甲基笨甲醯胺（29)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，於程式中使用 60 200918069 0-苯胲以代替之苯肼，及如一般程序A所記述，使用 N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替⑻·第三_丁氧羰基胺基戍_4_ 炔酸及使用4-甲基苯甲酸以代替2_氟_3_氣苯甲酸。lCMS : m/e 506[M+H]。

5 實施例34 : —船葙年R 2-{3-[(11)-1-(7-氣-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫喹唑啉-2- 基)-丁-3-快基胺基]-丙基卜異弓卜朵_丨，3_二_績醯化作用，之 後去保護。

10實施例35—: 基^^丨⑻小(7·氪冬側氧_\笑胺 基-3,4-__二氫嗦唾丁_3_炔基I·4·甲篡-苇碏醯胺（3〇) 之合成。

一溶液，該溶液為側氧_3_苯胺基 15 _3,4·二氫喹唑啉_2_基)_ 丁-3-炔基胺基]-丙基}-異吲哚_ι，3-二 酮(52.6mg，0_10阿叫於。比咬(〇 5 mL) ’係與各類磺醯氯(於 此案例中為4-甲基苯磺醯氯，〇 25Μ溶液於dma/AcCN(1 : 61 200918069 1)，0.5 mL，0.125 μηιοί)—起處理。該混合物係於45°C攪拌 24小時。於減壓下移除溶劑。殘餘物係置於MeOH (1.0 mL) 中及用聯氨(0.25 mL)處理。反應混合物係於室溫攪拌16小 時及於減壓下移除溶劑。以逆相色層分析法純化該產物以得 5 到最終產物。產率（10.4mg，20%)。LCMS : m/e 551 [M+H]。 實施例36 : N-(3-胺基丙某）苯胺-7-氣-4-側氣 -3.4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1-3-氟苯碏醯胺（31)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，如一般程序B所 10 記述，除了使用N-Boc-D-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用3-氟苯磺醯氯。LCMS : m/e 545[M+H]。 實施例37 . N-(3-胺基丙基)-N-{1-「3_(卡氧基)-7-亂-4-側氧 -3,4-二氫喹唑啉-2-基1丙基1-4-甲基苯甲醯胺（32)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，使用0-苯胲以代 62 200918069 替之苯肼，如一般程序A所記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺 基丁酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-曱基苯曱酸以代替2-氟-3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 520 [M+H]。 5 實施例38 . N-(3-胺基丙基)-N-「( 1R)-1-(3-笨胺-7-乱-4-側乳 -3,4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1-1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-碏醯 胺（33)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，如一般程序B所 10 記述，除了使用N-Boc-D-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用1,3,5-三甲基-111-吡唑-4-磺醯 氯。LCMS : m/e 559[M+H]。 實施例39 : N-(3-胺某丙基）-Ν-「ΠϊΟ-1-(3-茉胺-7-氣-4-側氣 -3,4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1噻吩-3-磺醯胺（34)。

此化合物合成係記述於“一般程序A”，如一般程序B所 63 200918069 記述，除了使用N-Boc-D-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸及使用噻吩-3-磺醯氯。LCMS : m/e 533[M+H]。 實施例40 · N-(3-胺基丙基)-N-「1-(3-表胺-7-乱-4-側氧-3,4-5 二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基1-3,4-二氟茉甲醯胺(35)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc-DL-白胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 基-戊-4-炔酸及使用3,4-二氟苯曱酸以代替2-氟-3-氯苯甲 10 酸。LCMS : m/e 555[M+H]。 貫施例41 · N-(3_月安基丙基)_N_「1-(3-采胺-7-乱-4-側氧-3,4_ 二氤喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基1-3,5-二氣苯甲醯胺（36)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 15 述，除了使用N-Boc-DL-白胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 64 200918069 基-戊-4-炔酸及使用3,5-二氯苯甲酸以代替2-氟-3-氣苯曱 酸。LCMS : m/e 588[M+H]。 實施例42 : N-(3-胺基丙基）-Ν-Π-Π-笨胺-7-氯-4-側氣-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基1-3-氣-4-氟苯甲醯胺（37)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述’除了使用N-Boc-DL-白胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 基-戊-4-炔酸及使用3-氣-4-氟苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯甲 酸。LCMS : m/e 571[M+H]。 10 實施例43 : N-(3-胺某丙基）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氣-4-側氣-3.4-— 二氫喹唑啉-2-基）-3-(甲硫基）丙某1-3-氩-2-氟茉甲醯胺 、 (38)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 15 述’除了使用N-Boc-DL-甲硫胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基 65 200918069 胺基-戊-4-炔酸。LCMS : m/e 589[M+H]。 實施例44 : N-(3-胺基丙某茉胺-7-氣-4-側氣-3,4-二氤喹唑啉-2-基)-3-(甲硫基）丙基1-2,3-二氟-4-曱基笨甲醯 胺（39)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc-DL-曱硫胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基 胺基-戊-4-炔酸及使用2,3-二氟-4-甲基苯甲酸以代替2-氟 -3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 587[M+H]。 10 實施例45 . N-(3-月安基丙基)-N-『1-(3-表胺-7-亂-4_側乳-3,4-二氤喹唑啉-2-基）-3-(甲硫基）丙基1-4-ΠΗ-吡唑-1-基）笨甲 醯胺（40)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 66 200918069 述，除了使用N-Boc-DL-甲硫胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基 胺基-戊-4-炔酸及使用4-吡唑-1-基-苯甲酸以代替2-氟-3-氣 苯曱酸。LCMS : m/e 603[M+H]。 實施例46 : N-(3-胺基丙某）-Ν-Π-(3-苯胺-7-氯-4-侧氣-3,4-5 二氫喹唑啉-2-基）乙基1-3,4-二氣笨甲醯胺(41)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序Α所記 述，除了使用N-Boc-DL-丙胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 基-戊-4-炔酸及使用3,4-二氣-苯甲酸以代替2-氟-3-氣苯甲 10 酸。LCMS : m/e 546[M+H]。 實施例47 : N-(3-胺基丙某ΚΝ-Π-Π-茉胺-7-氣-4-側氣-3.4-二氫喹唑啉-2-基）-2-甲基丙基1-2,3-二氟苯甲醯胺(42)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 15 述，除了使用N-Boc-DL-纈胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 67 200918069 基-戊-4-炔酸及使用2,3-二氟-苯甲酸以代替2-氟-3-氣苯甲 酸。LCMS : m/e 541[M+H]。 實掩例48 : N-(3-胺基丙基)-N-fl-G-苯脸-7_氣-4-侧氣-3·4-二氣嗤嗤琳-2-基)-；2-曱基丙某ι_4_氟1甲醯胳m3)。

此化合物合成係記述於—般程序Α，如一般程序Α所記 述’除了使用N-Boc-DL-纈胺酸以代替（R)_第三_丁氧羰基胺 基-戊-4-炔酸及使用4-氟-笨曱酸以代替2_氟_3_氯苯曱酸。 LCMS : m/e 523[M+H]。 10寬施例49 : N-P-胺基丙;芣忤j氰_4_側氣_3.4_ 士二氧嗤唑啉-2-基)-2-甲暴盈基]_3_溴芏眩(44)。

此化合物合成係記述於—般程序A，如一般程序A所記 述’除了使用N-Boc-DL-織胺酸以代替（R)_第三_丁氧羰基胺 15基-戊_4_炔酸及使用3_溴-笨甲酸以代替2-氟-3-氣苯曱酸。 68 200918069 LCMS : m/e 584[M+H]。 實施例50 : N-(3-胺基丙基）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氯-4-侧氳-3.4-二氫喹唑啉-2-某V2-曱基丙基1-4-氮-2,5-二氟茉甲醯胺 (45)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序Α所記 述，除了使用N-Boc-DL-纈胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 基-戊-4-炔酸及使用2,5-二氟-4-氯苯甲酸以代替2-氟-3-氯 苯甲酸。LCMS : m/e 575[M+H]。 10 實施例51 : N-(3-胺基丙基）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氪-4-側氣-3.4-二氫喹唑啉-2-基）-2-甲基丙基1-3-氟-4-甲基苯甲醯胺(46)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc-DL-纈胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 15 基-戊-4-炔酸及使用3-氟-4-甲基苯甲酸以代替2-氟-3-氣苯 69 200918069 曱酉复。LCMS : m/e 537[M+H]。 實施例52 : N-(3-胺基丙基）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氯-4-側氣-3,4-二氫喹唑啉-2-某V2-甲基丙基1喹啉-2-碳醯胺(47)。

5 此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc-DL-纈胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 基-戊-4-炔酸及使用喹啉-2-羧酸以代替2-氟-3-氯苯曱酸。 LCMS : m/e 556[M+H]。 貫施例53 · N-(3_胺基丙基)-N_「1-(3-笨胺-7-氣-4-側氧-3,4-10 二氤喹唑啉-2-基)-2-(2-噻吩）乙基1-4-溴茉甲醯胺(48)。

此化合物合成係記述—般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc-yS -(2-噻吩)-DL-丙胺酸以代替（R)-第三 -丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-溴苯曱酸以代替2-氟-3- 70 200918069 氣苯甲酸。LCMS : m/e 638[M+H]。 實施例54 . N-(3-月安基丙基)-N_『1-(3-本胺-7-乱-4-側氧_3，4_ 二氫喹唑啉-2-基）-2-(2-噻吩）乙基1-4-甲基笨甲醯胺(49)。

ξ 5 10 此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc-/3-(2-噻吩)-DL-丙胺酸以代替（R)-第三 -丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-甲基苯甲酸以代替2-氟 -3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 573[M+H]。 實施例55 : N-(3-胺某丙基）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氣-4-側氣-3,4-二&哇口圭琳-2-基）-2-(2-口塞吩）乙基1-2,3-二乱笨曱酿胺（50) 〇

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc- /3 -(2-噻吩)-DL-丙胺酸以代替（R)-第三 -丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用2,3-二氟苯甲酸以代替2-氟-3-氣苯甲酸。LCMS : m/e 595[M+H]。 實施例56 : N-(3-胺某丙基）-Ν-Π-Π-茉胺-7-氯-4-側氣-3.4- 71 200918069 二氫喹唑啉-2-基)-2-(2-噻吩）乙基1-4-氟苯甲醯胺（51)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc- /3 -(2-噻吩)-DL-丙胺酸以代替（R)-第三 5 -丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-氟苯曱酸以代替2-氟-3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 577[M+H]。 實施例57 . N-(3-胺基丙基)-N-「1-(3-未月安-7-氣-4-側氧-3，4_ 二氤喹唑啉-2-基）-2-(2-嚓吩）乙基1-3,4-二氟茉甲醯胺（52)。

10 此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc- /3 -(2-噻吩)-DL-丙胺酸以代替（R)-第三 -丁氧羰基胺基-戊-4 -炔酸及使用3,4 -二氟苯曱酸以代替2 -氟-3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 595[M+H]。 實施例58 : N-(3-胺基丙基）_N-|~ 1-(3-笨胺-7-亂-4-側氧-3,4- 72 200918069 二A π查1^坐琳-2-基)-2-(2-°塞吩）乙基1-3-氣-4-氣笨甲酿胺(53)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc- /5 -(2-噻吩)-DL-丙胺酸以代替（R)-第三 5 -丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用3-氣-4-氟苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯曱酸。LCMS : m/e611[M+H]。 實施例59 : Ν-Π-胺某丙基VN-fl-(3-茉胺-7-氯-4-側氣-3,4-二氫喹唑啉-2-基）-2-(4-羥笨基）乙基1-3,4-二氯茉甲醯胺 (54)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc-DL-酪胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 基-戊-4-炔酸及使用3,4-二氯苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯甲 酸。LCMS : m/e 638[M+H]。 73 200918069 實施例60 : N-(3-胺基丙某）-Ν-Π-Π-苯胺-7-氣-4-側氣-3,4-二氪喹唑啉-2-基)-2-(4-羥苯某）乙基1-2么4-三氟苯甲醯胺 (55)。

此化合物合成係記述於一般程序A，如一般程序A所記 述，除了使用N-Boc-DL-酪胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺 基-戊-4-炔酸及使用2,3,4-三氟苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯曱 酸。LCMS : m/e 623[M+H]。 實施例61 . N-(3-胺基丙基)-Ν_Γ 1 _(3_本月安-7-氮-4-側乳-3,4-10 二氫喹唑啉-2-基）丁-3-炔-1-基1-4-氣-2,5-二氟苯甲醯胺 (56)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用DL-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸以代替 74 200918069 (R)-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用2,5-二氟-4-氯苯 甲酸以代替2-氟-3-氣苯曱酸。LCMS : m/e 571 [M+H]。 實施例62 : Ν-Π-胺基丙基）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氮-4-側氣-3,4-二氫峥唑啉-2-基）丁-3-炔-1-基1-3-氣-2 -氟茉甲醯胺（57)。

此化合物合成係如一般程序Α所記述，如一般程序Α所 記述，除了使用DL-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸。LCMS : m/e 553 [M+H]。 實施例63 : Ν-Π-胺基丙基）-Ν-Π-Π-茉胺-7-氯-4-側氳-3.4-10 二氫喹唑啉-2-基)-3,3-二甲基丁基1-4-溴笨甲醯胺（58)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用/5-第三-丁基-N-Boc-DL-丙胺酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-溴甲酸以代替2-氟 15 -3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 621 [M+H]。 75 200918069 實施例64 . N-(3_胺基丙基)-N-「1-(3_笨胺-7-孔-4-側乳-3，4-二氤喹唑啉-2-基）戊基1-4-甲基茉甲醯胺（59)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 5 記述，除了使用2-胺基己酸以代替（R)-第三-丁氧羰基胺基-戊-4-炔酸及使用4-甲基苯甲酸以代替2-氟-3-氯苯曱酸。 LCMS : m/e 533[M+H]。 實施例65 . N-(2-胺基乙基)-N-「l-(3-式胺-7-乱-4-側氧-3,4_ 二氤喹唑啉-2-基）丙基1-4-氣笨甲醯胺（60)。

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸，使用（1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙醛以代替3-(1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙醛 76 200918069 及使用4-氯苯甲酸以取代2-氟-3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 511[M+H]。 實施例66 : N-(2-胺某乙基）-N-『l-(3-茉胺-7-氮-4-側氫-3.4-二氫喹唑啉-2-基）丙基1-4-甲基笨甲醯胺（61)。

5 10 此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸，使用（1，3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-乙醛以代替3-(1，3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙醛 及使用4-甲基苯甲酸以取代2-氟-3-氯苯甲酸。LCMS : m/e 491[M+H]。 實施例67 : N-(2-胺基乙基）-N-「l-(3-苯胺-7-氣-4-側氣-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丙某1-2,6-二氟-3-甲基笨甲醯胺(62)。

此化合物合成係如一般程序Α所記述，如一般程序Α所 77 200918069 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸，使用（1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-乙醛以代替3-(1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙醛 及使用2,6-二氟-3-曱基苯曱酸以取代2-氟-3-氯苯甲酸。 5 LCMS : m/e 527[M+H]。 實施例68 : N-(2-胺基乙基）-Ν-Π-(3-笨胺-7-氣-4-側氣-3,4-二氤喹唑啉-2-基）丙基1-4-氟-3-甲某茉甲醯胺（63)。

此化合物合成係如一般程序Α所記述，如一般程序Α所 10 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 幾基胺基-戍-4-快酸’使用（1,3-二側氧-1,3-二鼠-異。弓卜朵-2_ 基)-乙醛以代替3-(1,3-二側氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙醛 及使用4-氟-3-甲基苯曱酸以取代2-氟-3-氯苯曱酸。LCMS : m/e 509[M+H]。 15 實施例69 : N-(2-胺基乙某）-Ν-Π-(3-茉胺-7-氯-4-側氣-3,4-二氤喹唑啉-2-基）丙基1-3-氯-2-氟苯甲醯胺（64)。 78 200918069

此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸，使用（1，3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-5 基）-乙醛以代替3-(1,3-二側氧-1，3-二氫·異吲哚-2-基）-丙 醛。LCMS : m/e 529[M+H]。 實施例70 : N-(2-胺某乙基）-Ν-Π-Π-茉胺-7-氣-4-側氣-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丙某1-2,3-二氟-4-甲基苯甲醯胺（65)。

10 此化合物合成係如一般程序A所記述，如一般程序A所 記述，除了使用N-Boc-DL-2-胺基丁酸以代替（R)-第三-丁氧 羰基胺基-戊-4-炔酸，使用（1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙醛以代替3-(1，3-二側氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙醛 及使用2,3-二氯-4-甲基苯曱酸以取代2-氟-3-氯苯曱酸。 15 LCMS : m/e 527[M+H]。 79 200918069

實施例71 : —般程序C 2-{3-[(1〇-1-(7-氣-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫喹唑啉-2-基）-丁 -3-炔基胺基]-丙基}-異吲哚-1，3-二酮還原胺化作 用，之後去保護。

實施例72 : 2-UR)-M(3-胺基-丙基）-(4-甲基-苄基)-胺基1-丁 -3-炔基丨-7-氣-3-茉胺基-3H-喹唑啉-4-酮（66)。

~~溶液’該溶液為2-{3-[(R)-1-(7-鼠-4-側氧-3-苯胺基 10 -3,4-二鼠b查α坐淋-2-基)-丁 -3 -块基胺基]-丙基}-異11引11朵-1，3- 二®g(52.6mg，0·10 μηιοί)二氯乙烧(0.5 mL)，係與各類酸 類（於此案例中為4-甲基苯甲醛，0.25M溶液於DCE，0.8 mL，0·2 μηιοί)—起處理。該混合物係於室溫授拌16小時。 於減壓下移除溶劑。殘餘物係置於MeOH (1.0 mL)中及用聯 15 氨(0.25 mL)處理。反應混合物係於室溫攪拌16小時及於減 壓下移除溶劑。以逆相色層分析法純化該產物以得到最終 80 200918069 產物。產率（14mg，24%)。LCMS : m/e 500 [M+H]。 胺基丙基)(4·甲某-爷某)胺基1丙華& 苯胺-7-氣酮f67)。

5 此化合物合成係如一般程序C所記述，除了使用 2-{3-[1-(7-氯-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-丙基 胺基]-丙基}-異吲哚-1,3-二酮以代替（r)_ 2-{3-[1-(7-氯-4-側 氧-3-(苯胺基)-3,4-二氫喹唑啉基）丁-3-炔基胺基]丙基} 異吲哚-1,3-二酮 u LCMS : m/e491 [M+H]。 1〇實施例74 :2-UR)-l-「(3-胺篡·而基U4_甲臬其n某％雨 基}-7·氣-3-策胺基-3H-啥峰啦_4_銅（68)。

此化合物合成係如一般程序C所記述，除了使用 2-{3-[(R)-l-(7-氣_4_側氧-3-苯胺基-3,4_二氫喹唑啉_2_基)_ 81 200918069 丙基胺基]•丙基卜異啊_n酮以代替⑻· 2七_[1_(7氯 -4-側氧各(苯胺基)_3紅氫料琳:2_基）丁领基胺基]丙 基}異十朵-1,3-二酮。LCMS : m/e491 [M+H]。 氟-3-甲某爷其他〜 .¾基丨-3-本胺-7-氣-3Η-Ρ#·咬说_4_酮（69、。

此化合物合成係如一般程序C所記述，除了使用 2-{3-[(R)-l-(7-氣-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫啥嗤琳_2_基)_ 丙基胺基]-丙基}-異吲哚-1,3-二酮以代替（R)-2-{3-[l-(7-氯 10 -4-側氧-3-(苯胺基)-3,4-二氫噎峻琳z2-基）丁-3-炔基胺基]丙 基}異吲哚-1，3-二酮及使用4-氟-3-甲基苯曱醛以代替4-甲 基苯甲醛。LCMS : m/e 508.04 [M+H]。 實施例76 : 2-丨（lR)-l-『(3-胺某丙某）（苄基）胺某1丙某丨竿 胺-7-氮-3H-喹唑啉-4-酮（70)。

82 200918069 此化合物合成係如一般程序c所記述，除了使用 2-{3-[(R)-l-(7-氯-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-丙基胺基]-丙基}-異吲哚-l，3-二酮以代替（R)-2-{3-[l-(7-氯 -4-側氧-3-(苯胺基)-3,4-二氮喧β坐琳=2-基）丁- 3-快基胺基]丙 5 基}異吲哚-1,3-二酮及使用苯甲醛以代替4-甲基苯甲醛。產 率（16%)。LCMS : m/e 477.04[M+H]。 實施例77 : —般裎庠D :(1〇-Ν-(3-胺基丙基）-3-氯-N-(7-氦-4-側氣-3-(茉胺基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丁-3-炔基1-2-氟茉甲 醯胺（1)之合成。

實施例78 : (R)-苄3-(1-(7-氯-4-側氣-3-(笨胺基)-3,4-二氫喹 唑啉-2-基）丁-3-炔基）丙基胺甲酸酯。

(R)-2-(l-胺基丁 -3-快基）-7-氣-3-(苯胺基）-啥唾琳 83 200918069 -4(3H)-酮（i85mg，0.54 mmol)係溶解於 1，2-二氣乙烷（10 mL) 及加入Ν,Ν-二異丙基乙胺（1.62 mmol)及攪拌5分鐘於3-N-M醯氧基苄丙醛（0.59 mm〇i)及加入三乙酸氫化硼鈉（1.18 mm〇l)，及容許反應攪拌18小時，於數小時後，於LCMS， 5 該反應顯示出現起始物質。至完成時，該反應係用碳酸鈉 溶液抑制及以二氣甲烷100 mL萃取及經過硫酸鈉乾燥該有 機層。於減壓下移除溶劑，獲得(R)-苄-3-(7-氣-4-側氧-3-(苯 胺基）-3,4-一·鼠啥n坐琳-2-基）丁-3-块基胺基）丙基胺曱酸醋 (> 9〇〇/0)。Μ·ρ· = 63-65°C ; 400 MHz 'H NMR(DMSO-d6) 10 δ :9·〇9 (s, 1Η), 8.07 (d, J= 8.8, 1H), 7.83 (s, br, 1H), 7-59-7.56 (dd, J= 2.0; 6.4, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6·83 (t, 7.6, 1H), 6.67 (d, J= 8.0, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.20 (s, br, 1H), 4.00(s, br, 1H), 3.03-2.98 (dd, 2H), 2.75-2.5 (m, 3H)，2.3 (m, br, 2H), 1.46 (m, 2H); LCMS : 530 [M+H]。 15 复巍金Ui_:(RV 节 3-(3-1-Ν-Π-(7-氮 _4-側氣-3-f 笼脸某 啉-2-基）丁-3-炔基胺某V2-氟策甲醢彳而其眩

(R)-下3-(7-氣-4-側氧-3-(苯胺基)-3,4-二氫唾唾琳_2_基) 20 丁'3·炔基胺基）丙基胺甲酸酯（〇_28 g，0.53 mmol)係溶解於 84 200918069 二氯甲烷(5 mL)中。加入三 二乙基胺(0.22 mL ’ 1.60 mmol)， r : \ 10 15 r i 之後添加2_氟氣苯曱酿氣(0.112 g，0.58 mmol)。該反應 係於一氮氣壓下授拌，直到該反應完成(LC/MS)(共計5分 釭）》亥/把σ物係另外攪拌1〇分鐘以二氣曱烷(5〇爪1)稀釋 及以水II碳^氫納(5 mL)、水(5 ml X 2)及鹽水溶液沖洗及 經由硫酸鈉乾燥。經過濾移除該固體，及於抽真空下移除 該溶劑以提供（R)_节3_(3_氣_N_(7_氣_4_側氧冬（苯胺 基)-3,4-一氫喹唑啉_2_基）丁_3_炔基胺基)_2_氟笨甲醯嚴)丙 基月女曱酸酉曰’為撥色固體(0.31 g，0.45 mmol，84%)。Mp103-105 °C。]H NMR(DMSCW6) 5 9.41-8.94 (m, 1H), 8.21-5.62 (m > 16H), 5.35-4.80 (m, 2H), 3,46-1.15 (m, 11H) 〇 LC/MS : 686 [M+H]。.實施例8〇 : (R)-N-n-胺基丙基氳-4-側氳 -3-(苯胺基)-3,4-二氤喹唑啉-2-某）丁-3-炔某1-2 -氩芏甲醯 胺⑴。

於 ACN(20ml)之(R)-节 3-(3-氯-N-(l-(7-氣-4-側氧-3-(笨 胺基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丁-3-炔基)-2-氟笨甲醯）丙基胺 甲酸酯（0.62 g，0.90 mmol)及 1-乙炔環己烯（〇.478mL，4.50 mmol)，加入磁-三甲基矽烷（1.3 mL，9·0 mmol)。該反應混 85 20 200918069 合物係於室溫搜拌3小時。該產生混合物抑制係以1〇%水 狀Na2C〇3(40 mL)。分離該等層相數，及該含水層係以 DCM(2 X 30 mL)沖洗。該混合有機層洗以鹽水（1χ 4〇 mL) 沖洗，經MgJO4乾燥，過濾及濃縮以產生橙色固體（12 g)。 5 該殘餘物係於矽膠凝體管柱(25%-50% EtOAc)分離以提供 (R)-N-(3-胺基丙基）-3-氣-N-(l-(7-氣-4-側氧_3-(苯胺 基）-3,4- 一氫喹《坐淋-2-基）丁 -3-炔基]-2 -氟苯甲醯胺 (0.24g> 48%); mp 175〇C ° 'H-NMRCDMSO-^) δ 9.39-8.94 (m, 1Η) ’ 8.18-5.90 (m, 11Η)，5.00-4.74 (m，1Η)，4.00-0.85 (m, 10 11H)。LC/MS : 552 [M+H]。 實施例81 : N-(3-胺基-丙某)-N-丨00-1-(7-氱-4-側H(苹胗 基二氫喹嗤啉-2-基-丁-3-炔基1-2.3.5.6-四氤笑甲醯胗 (71)。

此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用1，2,4,5-四氟苯醯氣以代替2-氟-3-氯苯醯氣^ M.p. =156-158。(：。 LCMS ： m/e 572 [M+H] 〇 ]H NMR(CDC3) δ : 6.97-6.63 (m > 2Η), 6.58-6.22 (m, 1H), 5.02-4.83 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 1H), 3.81-2.84 (m, 4H), 2.93-2.60 (m, 1H), 2.56-1.37 (m, 20 5H)。 實施例82 : 晈基丙某)_N_n-(7-氩-4-側氣-3-(茉胺 86 200918069 基）-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丁-3-炔基1-2,3,4,5-四氟茉甲醯胺 (72)。

此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用2,3,4,5-5 四氟苯醯氯以代替2-氟-3-氣苯醯氯。M.p. =155-158°C。400 MHz !H NMR(DMSO-d6) 5 ： 9.4-4.8 (m, 12H), 4.0-0.8 (m, 10H); LCMS : 572 [M+H]。 實施例83 : (R)-N-(3-胺某丙某）-Ν-Π-(7-氣-4-側氣-3-(装胺 基）-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丁-3-炔基1笨並丨bl噻吩-2-碳醯胺 10 (73)。

此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用苯並[b] 噻吩-2-醯胺氯以代替2-氟-3-氯苯醯氯。M.p. =103-106°C ; 400 MHz 'H NMR(DMSO-d6) δ ： 9.3-5.7 (m,16H), 4.1-0.7 15 (m，10H); LCMS: 556 [M+H]。 實施例84 : N-(3-胺某丙基)-3-氦-Ν-Π-(7-氮-4-侧氣-3-(茉胺 基)-3,4-二氤喹唑啉-2-基）戊-3-炔基)-2-氟笨甲醯胺（74) 87 200918069

此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用（DL)-2-第三-丁氧羰醯胺基-己-4-炔酸以代替（R)-2-第三-丁氧羰醯 胺基-戊 _4_炔酸。Μ·ρ· =185-190°C ; 400 MHz 4 NMR 5 (DMSO-d6)(5 : 9.4-4.9 (m.l4H), 4.1-1.0(m, 12H); LCMS: 566 [M+H]。 實施例85 . N-(3-胺基-丙基1-(7-乱-4-側氧-3-表胺 基-3,4-二氫喹唑啉-2-基丁-3-炔基14-甲基-茉甲醯胺（75)。

10 此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用4-曱基- 苯醯氯以代替2-氟-3-氯苯醯氯。M.p. =130-133°C(Dec.);400 MHz 'H NMR(DMSO-d6) (5 : 9.2-6.3 (m,15H), 4.0-0.8 (m, 13H); LCMS: 514 [M+H]。 實施例86 . N-(3-胺基-丙基)-N-「(R)_ 1-(7-乱-4-側氧-3-咸胺 15 基-3,4-二氫喹唑啉-2-基V丁-3-炔基1-2,3-二氟-4-甲基-苯甲 酸胺（76)。 88 200918069

此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用2,3-二氟 -4-甲基-苯醯氯以代替2-氟-3-氣苯醯氯。M.p. =175-180°C ; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6)d: 9.7-6.2 (m,13H), 4.9-1.2 (m，13H); LCMS: 550 [M+H]。 實施例87 : (R)-N-(3-胺某丙某)-Ν-Π-(7-氣-4-側氣-3-笨胺基 -3,4-二氫喹唑啉-2-基）丁-3-炔基1-2,3-二氟-6-甲基氣茉甲醯 胺（77)。

10 ί 此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用2,3-二-氟-6-甲基氧苯醯氯以代替2-氟-3-氯苯醯氯。M.p. =138-145 °C ； 400 MHz ]H NMR (DMSO) δ : 8 9.17-8.9 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94-7.68 (m, 1H), 7.65-7.50(m, 4H), 7.19-7.04 (m, 3H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.69-6.51 (m, 3H), 6.24-6.18 (m, 1H), 4.89 (d,J=10.56Hz 1H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.64-3.36 (m, 2H), 3.19-2.88 (m, 2H), 2.69-2.53 (m, 2H),1.65-1.55 (m, 1H). LCMS: rn/e 566 [M+H]。 實施例88 : (R)-N-(3-胺基丙某）-N-「l-(7-氯-4-側氧-3-苯胺 89 200918069 基)-3,4·二氳喹唑嘴_-_2-基）丁·3_炔其ι_2 3_二氟_4_甲基氣茉 甲醯胺（78)。

此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用2,3-二-5氟-4-甲基氧苯醯氣以代替2-氟-3-氯苯醯氯。M.p. =138-140 °C ； 'Η NMR (DMSO)d 8 9.12-9.00 (m, 1H), 8.14-6.48 (m, 13H), 5.28 (br,lH), 3.91-3.86 (m, 1H),3.81-3.73 (m, 2H), -3,46-3.30 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H),2.45-2.56 (m, 1H), 2.31-2.13 (m, 1H), 2.06 10 (s, 1H). LCMS: m/e 566.17 [M+H]。 實施例89 : (R)-N-(3-胺基丙某V4-氪-Ν-Π-(7-氪-4-侧 笨胺基）-3,4-二風唾°坐琳-2-基）丁-3-快基）-2,6-二氣-笨甲酿

此化合物合成係記述於一般程序D ’除了使用2,6-二_ 氟-4-苯醯氯以代替2-氟-3-氣苯醯氣。M_p_ =140-145°C 4 NMR (DMSO) ： δ 9.09-9.05 (m, 1H),8.1 l-〇7(m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 1H),7.68-7.52 (m, 4H), 90 200918069 7.35-7.17 (m, 2H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.56-6.54 (d, 7=8,22Hz, 1H), 6.28-6.26(d, J=8.22Hz, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 3.94-3.62(m, 2H), 3.16-2.93 (m, 4H)，2.77-2.65(m, 2H). LCMS: m/e 571[M+H]。 5 實施例90 : (R)-N-(3-胺基丙基）-Ν-Π-Γ7-氦-4-側氳-3-茉胺 基）-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丁-3-炔基）-3.5-二氟茉甲醯胺 (80)。

此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用3,5-二-10 氟-苯醯氣以代替2-氟-3-氣苯醯氣。M.p. =165-167°C。 LCMS ： m/e 536[M+H] 〇 'H NMR (DMSO-d6) ： 〇 9.18(s. lH),8.12(m, 1H),7.95(s, lH),7.65(m, 3H), 7.38 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97(m,lH), 3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.91 15 (s, 1H)，1.73 (m, 2H), 1.33-1.19 (m，2H)。 實施例91」丄RkN-(l_-胺某丙某）-Ν-Π -(7-氣-4-側氣-3-(茉胺 棊）-3,4-妥急^_味生_-2-某）丁-3-炔基V2,3,5-三蟲笑甲醯脸 (81)- 91 200918069

此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用2,3,5_三_ 氟-苯醯氯以代替2-氟-3-氯苯醯氣。Μ·ρ. =168-170。(：。 LCMS : m/e 554[M+H]。巾 NMR (CDC13) : <5 8·14 (s，1H)， 5 8.06 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 5.04 (t, J=13.2Hz), 3.79 (m, 1H), 3.63-3.81 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.15 (q, J=7.2Hz, 1H), 2.97 (br s, 2H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.06(d, J=6.8Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.2Hz, 1H), 10 1.26 (m，1H)。 實施例92 : (R)-N-(3-胺基丙某）-N-K7-氦-4-側1-3-(茉胺 基）-3,4-二氫喹唑啉-2-基）丁-3-炔某V2.3.-二顧芏甲醯胺 (82)。

15 此化合物合成係記述於一般程序D，除了使用2,3-二- 氟-苯醯氯以代替2-氟-3-氯苯醯氯。M.p. =168-170。(：。 LCMS : m/e 536 [M+H]。咕 NMR (CDC13):占 8.14 (s, 1H)， 8.06 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.06 (m, 92 200918069 2H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 5.04 (t, J=13.2Hz), 3.79 (m, lH),3.63-3.81 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.15 (q, J=7.2Hz, 1H), 2.97 (br s, 2H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.06(d, J=6.8Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.2Hz, 1H), 5 1.26 (m,lH)。 實施例93 : —般裎岸E : (R)-N-(3-胺某丙基）-3-氪-2-氟-N-(1-(4-側氣-3-(茉胺基）-3,4-二氤峥唑啉『3,2-dl嘧啶-2-某）丁 -3-炔某）茉甲醯胺（83)之合成。

HCI/1A二噁烷 甲醇,rt, 18 h

10 實施例94 : (R)-第三-丁基1-(4-側氣-3-(苯胺基）-3,4-二氤喹 唑啉『3,2-dl嘧啶-2-基）丁-3-炔基碳醯胺。 93 200918069

3-胺基t定甲酸（1.94 g，14〇6麵〇1)及Db〇c_块丙甘 胺酸（無水，50 ml)之一混合物係加入亞磷酸三苯酯（4们 ml，16.87 mmol)。該混合物係於55它加熱18小時。之後冷 5卻至室溫，加入苯肼（1.66 1111，16.87111111〇1)。該產生之混二 物係於110 C攪拌四天。於減壓下移除該溶劑。加入 EtOAc250 ml及水80 ml至殘餘物。分離該有機層，接著以 鹽水（80 ml)沖洗，經由NaAO4乾燥及於減壓下濃縮及乾 燥。該粗產物純化係經由快速石夕膠管柱色層分析，使用己 10院/EtOAc (1 : 1)沖提以得到（R)·第三_ 丁基i _(4·側氧_3_(苯胺 基)-3,4-二氫喹唑啉[3,2-d]嘧啶-2-基）丁-3-炔基碳醯胺(2.12 g ’ 37 %) ’ 為淺棕色固體，Μ.ρ· 1〇8-11〇。〇 LCMS : m/e 406 [M+H] = !H NMR > 400 MHz(CDC13) ： δ 8.87(d, J=4Hz, 1H), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.73(m, 1H), 7.24 (m,3H), 7.00 (t, J= 15 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.88 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.10-2.62 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.45 (s, 9H) 0 f施例95 : non脸篡丁_3·炔華nr笨胺基）吡啶[3,2-dl 嘧啶-4(3HVisi。 94 200918069

對命液為（R)-第三-丁基丨_(4_側氧_3_(苯胺基)·3,4_ 二氫啥《[3,2’„定_2_基)丁_3_块基碳醯胺(i 2〇 g，2·96 職〇1)於甲醇05叫中，該溶液加人HC1 4.5 ml (4.0 Μ,於 5 1’4心院中）。亥反映係於55。〇進行a小時。於減壓下移 除該溶劑以得到⑻_2仆胺基丁士炔基)各(苯胺基）。比咬 [3,2-d]-密。疋·4(3H)-_ (1」g)，為一淺掠色固體，M p = 206-208 C ° LCMS . m/e 3〇6 [M+H] 〇 'H NMR(400 MHz) (DMSO-d6) ： 5 9.34 (S, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 10 1H)，7·94 (dd，J- 8.0 Hz 及 3.2 Hz, 1H), 7.22 (t，J = 7.6 Hz， 2H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, J=8 Hz, 1H),4.98 (m, 3H)，4.53 (s，1H)，3·11 (m，2H)。 實施例?_6 :_ΐΕαζ^〇_-(ι-(4·側(禾胺篡私3 4_二 基胺基）丙篡础醯胺。

對一溶液’為(R)-2-(l-胺基丁-3-块基)_3_(苯胺基)。比。定 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮（500 mg，1.46 mmol)及二異丙基乙胺 (638 μΐ ’ 3.66 mmol)於1,2-二氣乙烷(2〇 ml)中，該溶液加入 95 15 200918069 3-[(苄氧羰基）胺基]丙醛（303mg，L46 mmol)及三乙酸氫化 硼鈉（620mg，2.93 mmol)。於10 ml^酸納加入之前，該反 應係於室溫下攪拌2小時。200 ml 1,2-二氯乙烷及40 ml水加 入至該反應混合物。分離該有機層及以鹽水(50ml)沖洗，經 5 由Na2S04乾燥及於減壓下濃縮至乾燥。該粗產物純化係經 由快速矽膠管柱色層分析，使用CH2CH2/CH3OH (18 : 1)沖 提以得到（R)-苄3-(1 -(4-側氧-3-(苯胺基）-3,4-二氫喹唑啉 [3,2-d]嘧啶-2-基）丁-3-炔基胺基）丙基碳醯胺（365 mg， 50%)，為一米色固體，Μ·ρ· 75-77°C。LCMS : m/e 497 10 [M+H]。屯 NMR(CDC13) : δ 8.85(dd，J=6.4 Hz 及 1.6 Hz, 1H), 8.12(d, J=8Hz, lH),7.65(br, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 6.99 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.37-3.22 (m, 2H)，2.74 (s, 2H)，2.52 (m, 2H), 1.03 (m,4H)。 15 實施例97: (RV苄 3-(3-氯-2-氟-N-(l-(4-側氣-3-(茉胺基)-3,4-二氫喹唑啉f3,2-dl嘧啶-2-基）丁-3-炔基胺基）苯甲醯胺）丙 基碳醯胺。

對一溶液，為（R)-t3-(1-(4-側氧-3-(苯胺基)-3,4-二氫 20 喹唑啉[3,2-d]嘧啶-2-基）丁 -3-炔基胺基）丙基碳醯胺（130 mg，0.262 mmol)及二異丙基乙胺（50 μΐ，2.88 mmol)於二氣 96 200918069 甲烷（無水，2_0 ml)中，該溶液加入3_氣_2_氟苯醯氯（55 mg，1.46 mmol)。該反應係於室溫下攪拌1〇分鐘。15〇mi 二氣曱烧加入至該反應混合物，接著以飽合NaHC〇3溶液、 水(30ml)及鹽水(30ml)沖洗，經由NaAO4乾燥及於減壓下濃 5縮至乾燥。該粗產物純化係經由快速矽膠管柱色層分析， 使用 CH2CH2/CH3〇H (18: 1)沖提以得到側氧 -3-(苯胺基)-3,4-二氫喹唑啉[3,2-d]嘧啶_2_基）丁 _3_炔基胺 基）丙基碳醯胺(365 mg，50%) ’為一米色固體，M p 75_77 。(：。LCMS : m/e 497 [M+H]。’H NMR(CDC13): 5 8.88 (d, J= 10 2.8 Hz, 1H)，8·15 (d，J= 8.8 Hz, 1H)，7.70 (m, 1H)，7.35 (m 6H), 7.23 (m,2H), 7.08 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.25 (s, 1H)，5.13-4.99 (m, 2H), 3.77 (m，lH), 3 5i (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.45 (m，2H)，1.26 (m，2H)。 15 實施例98 ·· (R)-N-(3-胺基丙基)-3-蠢.-2-氟-Ν-Π-(4-伯，丨声, (茉胺基）-3,4-二氫喹唑啉「3,2-dl嘧啶-2-基）丁-3-炔其n 芏甲醯胺（83)。

對一溶液，為(R)-t3-(3-氯-2-氟-N-(l-(4-側氧(苯胺 20 基)-3,4-二氫喹唑啉[3,2-d]嘧啶-2-基）丁-3-炔基胺基）笨甲醯 胺）丙基碳醯胺（1〇〇 mg ’ 0.153 mmol)於乙腈(2 ml)中，該溶 97 200918069 液於oc緩慢加入溴三甲基矽烷(83 μ1，〇 613 mmol)。於攪 拌10分鐘之後’該溶液加入飽合NaHC〇3溶液以抑制該反 應。100 ml二氯甲烷加入至該反應混合物，接著以水(30 ml) 及鹽水(30ml)沖洗，經由Na2S〇4乾燥及於減壓下濃縮至乾 5燥。，該溶液該粗產物純化係經由預備HPLC。該產物(TFA 鹽類）係溶解於二氯甲烷（l〇〇ml)，及以飽合NaHC〇3溶液、 水(30ml)及鹽水(30ml)沖洗，經由NajO4乾燥及於減壓下濃 縮至乾燥。该殘餘物於EtOAc(2ml)之一溶液，該溶液係加 入HC1 : EtOAc(3.0 M，1_〇 ml)。該混合物係於室溫授掉3〇 10分鐘及濃縮以得到（R)-N-(3-胺基丙基)-3-氣-2-氟 側氧-3-(苯胺基)-3,4-二氫啥嗤琳[3,2-d]嘯咬_2·基）丁、3_块 基胺基）苯甲醯胺(40 mg，44%，2HC1)’為一淡黃色固體。 M.P. 198-200。。。LCMS : m/e 419 [M+H]。 (CD3OD) : (5 8.93(s. 1H)，8.59(d, J=8.0Hz，1H)，8.12 (s, iH) 15 7.52(s, 1H), 7.27 (d,J= 6.4 Hz, 2H), 7.10 (s? 2H), 7.〇〇 (m 1H), 6.85 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.38 (s, lH), 5.51 (s, iH) 5.26 (s，1H), 3.73-3.59 (m，2H), 2.65-2.29 (m，2H)，2·〇ι_159 (m，2H), 1·19 (m，4H)。 實施例99 : (RVN-(3-胺基丙基V2,3-二氟甲基 2〇 氧-3-(芏胺某）-3,4-二氫喹唑啉『3,2-dl脅！_2_某）丁 胺基）茉甲醯胺（841l_ 98 200918069

此化合物合成係記述於一般程序E，除了使用2,3-二-氟-4-甲基苯醯氯以代替2-氟-3-氯苯醯氣，該化合物為一黃 色固體。M.p. =185-187°〇LCMS :m/e517 [M+HJ^HNMR 5 (DMSO-d6)(5: 9.18 (m. 1H), 8.87 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.52 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3,47 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.67 (m, 10 2H)。 實施例100 : (R)-N-(3-胺某丙某）-2.6-二氟-3-甲基-N…-(4-侧氧-3-(笨胺基）-3,4-二氤喹唑啉f3,2-dl嘧啶-2-某）丁 _\执 基胺某）茉甲醯胺（85)。

此化合物合成係記述於一般程序E，除了使用2,6-二-氟-3-甲基苯醯氣以代替2-氟-3-氯苯醯氣，該化合物為一黃

色固體。M.p. =198-200°C。LCMS : m/e 517 [M+H]。NMR (DMSO-d6)<5 : 9.14 (m. 1H), 8.88 (m, 1H),8.31 (m, 1H), 7.96 99 200918069

(m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7A2 (m, 2H), 6 85 2H), 6.60 (d, J =7.6 Hz, 1Η)，6·28 (m，1H)，5.99 (m，m), 5 〇8 (m，m), 3 % (s，2H)，3.38-3.21 (m，2H)，3.18 (m，1H)，2 92 (m lH)，2 26 (s，2H), 2.12 (s, 1H)，2.03 (s，1H)，1.98 (s，1H), 124 (s，2H)。 5 四氟-Ν-Π -(4-側氳 -3-(苯胺基啶-2-基）丁-3-炔某胺 某）雯甲醯胺（86)。

此化合物合成係記述於一般程序E，除了使用23,4,5_ 10四-氟-3-曱基笨醯氣以代替2-氟-3-氣笨醯氯，該化合物為一 淺黃色固體。M.p. =i80-182°C。LCMS : m/e 539 [M+H]。 JH NMR (DMSO-d6)^ : 9.24 (m. 1H), 8.89 (m, 1H),8.31 (m, 1H), 7.96-7.71(m，3H), 7.20 (m, 1H)，7.13 (m，1H)，6.94-6.67 (m, 1H), 6.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.40 (br, 3H), 3.50 (m, 1H), 15 3,45 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.82-1.54 (m，2H), 1.30-1.20 (m, 2H)。 實施例102 : HsEg5 ATP酶活性及化合物拍j制作用之營光測定 為活化純化/*Eg5發動片段，該片段與預先形成MT聚 合物（細胞骨架，丹佛，科羅拉多）於室溫下混合20分鐘。 2〇 MT活化之ATP酶活性測量係使用ADP搜尋（DiscoverX，夫 利蒙，加州）’該測量為一種偶合-酵素測定，該測定能將堆 100 200918069 積之ADP轉化為可測定之試鹵靈訊號（第1A圖）。螢光係測 量於λ Ex=535nm及λ Em=590nm，於一華立士維克2平板讀 數器（博精生命科學，波士頓，麻省）。ADP搜尋套組之試劑 A及B細分裝成小量及於使用前冷凍-20°C。使用該提供 5 ADP試劑於一反應緩衝液’可測得一標準曲線，該反應緩 衝液包括50 mM Pipes (ρΗ7·0)，5.0 mM MgCl2，20 μΜ紫杉 醇及0.5 μΜ微小管蛋白。使用該同一緩衝液以測定i〇 nM濃 度 Z/iEg5 之 Km。 為篩選抑制劑，4 μί之化合物係與1〇 pL之MT-活化 10 /*Eg5—起培養’藉此化合物之最終濃度之範圍從1〇〇 至5 nM (1至3次連續稀釋至最終濃度），及/^Eg 5之最終濃 度係為10 nM。該混合物係於室溫以溫和震動培養1〇分鐘。 該篩選測定包含0.3% DMSO於所有反應套管。我們使用僅 包含DMSO之套管作為負控制及不含ATP之套管為背景。加 15入6 ATP(最終濃度為2〇 μΜ)以啟始ATP水解反應。於加 入10 μί試劑Α及20 pL試劑Β之前，容許該20 μί-反應液於 室溫中進行10分鐘。於室溫進行2〇分鐘之後，測量該螢光 及數據分析進行係使用GraphPad Prism 3.0版(GraphPad軟 體，聖地牙哥，加州）。 2〇實施创.103 :高處理诵詈銪馮夕白钿费玄 為達高處理通量篩選之目的，我們自動化螢光測定， 為使用Sdcl〇ne AUi3〇〇〇 (卡尺生命科學，霍普金斯，麻省） 及Multidrop 384 (熱電公司，瓦珊，麻省）。第一，為篩選 之化合物稀釋平板（為1〇 μΜ或1 μΜ)及ICso測定（1〇個數據 101 200918069 點，自100 μΜ至5 nM)係用於康寧聚丙烯乂_底96套管平 板。於這兩種情況下，第1及第7襴為包含背景（沒加入ATp) 及負控制（僅有DMSO)。為於1〇 μΜ或i μΜ下篩選化合物， 50 μΜ或5 μΜ之每一化合物，使用4 μι於一2〇 ^^之測定反 5應。對於Ics〇測定，該母源化合物平板為包含3〇 mM儲存濃 度之測試化合物24 pL。於30 mM之每一測試化合物6 係 加至於第二欄之每一套管，及之後以用Scicl〇ne ALH3〇〇〇 以1 . 3糸列稀釋於DMSO。接著使用]Multidrop 3 84，加入測 定緩衝液234 μΐ。之後使用稀釋化合物4 μι於一2〇 pL反應。 10該最終濃度係為該原始儲存料之1 : 300稀釋。第二，製備 一試劑來源平板，該平板係製備三行列各別地預定為Μτ_ 活化之/*Eg5、試劑A及試劑B。用測定緩衝液稀釋MTs及 於室溫聚合10分鐘。正好在使用之前，將HsEg5蛋白質置於 冰中解凍及加入MT聚合物於室溫活化20分鐘。之後將 15 /^Eg5/MT加入至該試劑來源平板之行列A中。該最終測定 濃度係為10 nM //sEg5及500 nM MTs。試劑A及B儲存於_2〇 。(：及於室溫解凍，之後轉移至該試劑來源平板之行列b與 C。第三，製備ATP受體平板，經由轉移80 μΜ ATP溶液至 一V-形96-套管平板之每一套管中，除了該平板之第—行 20 列，第一行列之套管係加入測定緩衝液以取代無ΑΤΡ之空白 試樣。ΑΤΡ於該測定之最終濃度係為20 μΜ。 該測定係以Sciclone ALH3000編程如下列程式：1)加入 4 μί化合物至該測定平板，之後加入10 μι MT活化 协Eg5。該混合物於室溫中偶爾震動培養10分鐘；2)起始 102 200918069 //iEg5 ATP酶反應經由加入6 pL ATP及於室溫進行ι〇分 鐘。3)加入10 μί試劑A及20 μί試劑b於室溫培養正好加分 鐘。分別地以激發及發射波長態測定該螢光於華立士維克2 多重標記計數器。 5實施例丨〇4 : HsEg5 ΑΤΡ酶活性&登光測定及彳h合物枷帝丨作 用之發光測定 1.為活化純化协Eg5發動片段，該片段與預先形成河丁 聚合物（細胞骨架，丹佛，科羅拉多）於室溫下混合2〇分鐘。 MT活化之ATP酶活性測量係使用激酶_G1〇⑧正發光激酶測 10 定(勁因，麥迪遜，威斯康辛）。 為篩選抑制劑，5 μί之化合物係與2〇 ^^之厘卩活化 /*Eg5 —起培養，藉此化合物之最終濃度之範圍從1〇〇 μΜ 至5 ηΜ (1至3次連續稀釋至最終濃度），及历Eg 5之最終濃 度係為25 nM。該混合物係於室溫以溫和震動培養2〇分鐘。 15該筛選測定包含0.3%dmso於所有反應套管。我們使用僅 包含DMSO之套管作為負控制及不含Ατρ之套管為背景。加 入15 pL之13 pL ATP(最終濃度為5 μΜ)以啟始Ατρ水解反 應。於加入40 μΐ^激酶-Glo®正之前，容許該4〇 反應液 於室溫中進行45分鐘。於室溫進行15分鐘之後，測量該發 20 光。 實施例105 : MTS消丨定 測定細胞生存率，為經由使用一四唑化合物MTS，測 量代謝活性細胞中脫氫酶酵素之活性。該測定進行係如勁 因技術公告第169號（細胞滴定96水狀非放射性細胞增殖 103 200918069 測定）所記述。測定二種人類的癌症細胞株（參見第1表）。細 胞係維護於37°C，及5 % C〇2於DMEM培養液(4.5 g/L葡萄 糖)補增10 %熱-去活性FBS，10 mM L-麵酸胺酸及1〇 mM Hepes pH 7.5。簡而言之，如提出於第1表中將細胞撥種於 5 96-套管平板及培養16-24小時。候選化合物係系列稀釋於 DMSO中，更稀釋於細胞培養液，及接著加入至細胞中 (DMSO最終濃度0.33%)。細胞於存在候選化合物下培養72 小日守。MTS儲備溶液（MTS 2 mg/L，PMS於PBS中46·6 mg/ml)係加至細胞中（最終濃度MTS 2 mg/L及PMS 7.67 10 mg/L)及培養4小時。加入SDS至1.4%之最終濃度，及於二 小時中使用一平板讀數器測量於490 nM之吸光度。該IC5〇 係定義為化合物之濃度造成存活細胞劑量下降5〇 %，當與 僅DMSO(0.33%)處理之對照組套管比較，該IC5()係使用非線 性回歸分析計算。該條列化合物之IC50值係列於第2表。該 15化合物於第2表之編號對應於實施例標題所列之括弧編號。 細胞株 癌症種類 細胞/套營 A549 非小細胞肺癌 400 NCI-H460 非小細胞肺癌 180 化合物編號 分子量 Eg5 IC5〇* (μΜ) MTS NCI H460 IC5〇(mM) MTS NCIA549 Ι〇5〇(μΜ) 1 552.43 0.028 0.36 0.42 2 568.90 0.645 1.75 2.37 3 504.03 0.702 1.19 2.3 104 200918069 4 524.45 0.72 1.14 2.4 5 535.00 1.05 2.39 4.4 6 558.89 0.418 1.16 1.87 7 525.98 0.566 1.77 2.57 8 507.99 2.13 2.83 4.75 9 525.98 1.16 2.39 3.57 10 543.97 0.599 1.14 2.36 11 558.89 0.735 2.44 3.01 12 558.89 0.818 2.11 3.37 13 542.44 0.749 2.21 3.57 14 568.90 1.0 3.25 3.44 15 615.90 1.65 2.27 3.08 16 522.02 1.15 0.929 1.36 17 540.01 1.6 1.59 2.56 18 522.02 1.25 2.5 3.92 19 542.44 0.582 0.894 1.57 20 560.43 0.844 1.0 1.8 21 540.01 1.25 1.08 1.93 22 541.05 1.61 1.17 2.08 23 556.07 1.02 1.12 2.49 24 522.02 1.05 1.09 1.79 25 522.02 1.43 0.959 1.52 26 540.01 0.944 0.889 1.25 27 504.03 1.28 1.08 2.22 28 483.61 1.59 1.35 2.5 29 505.02 2.17 2.09 3.31 30 550.05 ΝΑ 12.0 7.1 105 200918069 31 544.05 1.43 ΝΑ 10.8 32 519.04 1.39 0.956 1.87 33 558.10 4.22 10.4 ΝΑ 34 532.09 1.65 5.47 6.36 35 554.04 1.96 6.15 4.52 36 586.95 1.86 3.77 4.37 37 570.49 1.66 4.49 5.02 38 588.53 4.59 3.59 ΝΑ 39 586.10 3.01 4.49 6.09 40 602.16 2.83 8.35 6.12 41 544.87 3.37 6.28 5.67 42 540.01 0.476 2.08 4.28 43 522.02 0.833 2.81 3.49 44 582.93 1.85 13.4 13.8 45 574.46 0.743 3.17 3.24 46 536.05 0.246 0.678 ΝΑ 47 555.08 3.23 2.7 4.09 48 637.00 2.57 4.3G Λ 49 572.13 3.44 4.41 4.69 50 594.08 1.18 3.12 3.77 51 576.09 2.8 5.38 4.45 52 594.08 1.25 3.47 4.29 53 610.54 2.62 4.44 5.26 54 636.96 2.41 11.9 12.2 55 622.04 4.16 16.1 33.7 56 570.42 0.138 1.86 3.82 57 552.43 0.0506 0.766 0.433 106 200918069 58 610.98 3.69 5.55 5.88 59 532.08 52.3 4.24 ΝΑ 60 510.42 3.99 10 ΝΑ 61 490.00 3.89 12.5 14.2 62 525.98 3.74 22.8 21.7 63 507.99 3.34 10.5 7.02 64 528.41 1.46 6.81 12.6 65 525.98 4.08 11.4 12.4 66 500.05 ΝΑ 3.20 2.35 67 490.05 8.3 13.1 15.5 68 490.05 ΝΑ 2.59 3.86 69 508.04 ΝΑ 3.77 3.9 70 476.02 ΝΑ 4.23 6.91 71 571 0.16 0.32 0.84 72 571 0.04 0.33 0.62 73 555 0.12 0.33 0.49 74 565 5.90 1.23 1.80 75 513 0.09 1.50 2.80 76 549 0.13 0.86 1.30 77 565 0.07 0.53 0.86 78 565 0.04 0.70 1.45 79 570 0.55 0.43 1.30 80 535 0.09 0.10 0.58 81 553 0.16 0.34 0.66 82 535 0.03 ΝΑ ΝΑ 83 517 6.60 27.0 >100 107 200918069 -Eg5 ICm數據產生係同時使用上述之螢光及發光價測測 定。化合物1-69篩選係使用自動螢光測定，而化合物70-83 篩選係使用發光偵測測定。（參見參考文獻“Zhang B， Senator D，Wilson CJ，Ng SC. (2005) “為HsEg5抑制筛選之 5 依據螢光測定高處理通量篩選自動設定之發展 “(Development of a high-throughput robotic fluorescence-based assay for HsEg5 inhibitor screening)’’ Anal Biochem, 345:326-335”）。 10 實施例106 :於活體内之數_ 六週大雌性無胸腺裸鼠（NCR nu/nu ;查理斯河實驗 室，威明頓，麻省）係於研究前適應動物居住設施至少一 週。於帶有PACA2腫瘤異種移植之無胸腺鼠中進行效率研 究以測定化合物對腫瘤成長之功效。腫瘤細胞（1X1 〇7 15 PACA2細胞/動物）於第〇天接種於皮下。腫瘤直徑由數位微 卡尺測量，及腫瘤體積計算係為長度X寬度2/2。當腫瘤到達 了〜100 mm3體積時，將小鼠隨隨機分組及每週3次（星期一 星期三星期五，之後為一個2天投藥放假）腹膜内地，或與 載劑對照組或與6.25及12.5 mg/kg化合物治療總共4個星 20期，該化合物配製於40 % PEG400及60 %水中為10 mg/nU。 結果係顯示為平均腫瘤體積±SE。為確定群組之間的腫瘤大 小差異值，進行一曼-懷特尼非-參數t檢定及確定顯著性P值 <0.05。於接種後指示治療期間分期評估腫瘤大小。結果係 以於該治療期間作用之數個腫瘤（n = 10)之腫瘤體積為m m3 士 108 200918069 SE之平均值。於pACA_2異種移植模型，當與載劑對照群組 比較時’觀察到對6.25或12.5 mg/kg治療之N_(3胺基丙 基）_3-氣-N-[(r)_i_(7_氣_4_側氧_3_笨胺基_3,4、二氣邊。坐琳 -2-基)-丁 -3-炔基]-2-氟-苯曱醯胺有好忍受藥劑之群組對治 5療腫瘤生長有明顯下降。（參見第1A圖）。 宜_施例107」於活艚内之| _ 得自查理斯河實驗室之六週大雌性無胸腺裸鼠(N c R nu/nu)，於研究前適應動物居住設施至少一週。小鼠係居住 於四個滅菌籠中，每籠以高壓滅菌墊草，提供高壓滅菌任 1〇食之食物及水。於帶有PACA2腫瘤異種移植之無胸腺鼠中 進行效率研究以測定化合物對腫瘤成長之功效。腫瘤細胞 /. (lxl〇7 PACA2細胞/動物)於第〇天接種於皮下。腫瘤直徑係 以數位微卡尺每週三次測量，及腫瘤體積計算係為長度x寬 度/2虽腫瘤到達了〜300 mm3體積時，將小鼠隨隨機分組 15及每週3次（星期一星期三星期五，之後為一個2天投藥放假) 腹膜内地治療。或與載劑對照組或與3及12.5 mg/kg化合 物，該化合物配製於DMA/PEG·/水(20 : 4〇 : 40)。結果 係顯不為平均腫瘤體積±SE。為確定群組之間的腫瘤大小差 異值進行學生t檢定及確定顯著性？值<〇 〇5。於接種後指 〜療期間分期評估腫瘤大小。結果係以於該治療期間作 用之數個腫瘤（n=10)之腫瘤體積為mm3±SE之平均值。於 PACA-2異種移植模型，當與載劑對照群組比較時，觀察到 對3 或 12.5 mg/kg治療之N-(3-胺基-丙基)_3_ 氣-N-[(R)-l-(7-氣4側氧·3-苯胺基_3,4_二氫喧唾咐_2_基)_丁_3_炔基氟 109 200918069 -苯甲醯胺有好忍受藥劑之群組對治療腫瘤生長有明顯下 降。（參見第1B圖）。 f施例108 _·於活體内之數掉 5 10 15 20 得自查理斯河實驗室之六週大雌性無胸腺裸鼠(NCR nu/nu)，於研究前適應動物居住設施至少一週。小鼠係居住 於四個滅菌籠中，每籠以高壓滅菌墊草，提供高壓滅菌任 食之食物及水。於帶有MDA-MB-231腫瘤異種移植之無胸 腺鼠中進行效率研究以測定化合物對腫瘤成長之功效。腫 瘤細胞（5x 106 MDA-MB-231細胞/動物）於第〇天接種於皮 下。腫瘤直徑係以數位微卡尺每週三次測量，及腫瘤體積 計算係為長度X寬度2/2。當腫瘤到達了〜1〇〇 mm3體積時， 將小乳隨隨機分組及每週3次（星期一星期三星期五，之後 為一個2天投藥放假)腹膜内地治療。或與载劑對照組或扣 mg/kg、6叫心及丨2 mg/kg化合物，該化合物配製於 DMA/PEG4GG/水(4 · 8 . 88)。結果係顯示為平均腫 SE°為確定群組之間的腫瘤大小差異值，進行學生t檢定及 ^定顯著性P值於接種後指示治療期間分期評估腫 瘤大小。結果係以於該治_間作狀數個_㈣)之腫 瘤體積W3±SE之平均值。於舰描_2取種移植模 ^ =與載劑對照群組比較時，___ 3、： 丙基:3-氯，，I氣，淥 時《絲)_了、、基]_2备苯甲 樂=群組對治療腫瘤生長有明顯下降。（參見第·:又 其他實施例係於之後的申請專利範圍内。當數個實施 110 200918069 例已顯示及描述，於不脫離本發明之精神與範圍下，其係 可有多種修正。 【圖式簡單說明3 第1A及1B圖顯示N-(3-胺基丙基）-3-氯-N-[(R)-l-(7-氯 5 -4-側乳-3-苯胺基- 3,4 -二鼠-喧β坐淋-2-基)-丁- 3-块基]-2 -鼠_ 苯甲醯胺於PACA-2異種移植模型之功效。 第2圖Ν-(3-胺基丙基)-3-氯-N-[(R)-l-(7-氯-4-側氧-3-苯 胺基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基）-丁-3-炔基]-2-氟-苯甲醯胺於 f MDA-MB-231異種移植模型之功效。 10 【主要元件符號說明】 (無） 111

Claims (1)

1. 918069 申請專利範圍： 種式⑴化合物或其藥學切接受之鹽類： (R10),

   -R1 R4 ,(CR5R6)^ 其中 (I) 10 15 m、η及A係獨立地擇 2 , 3^4 ； 自下列構成之群組中：0、1、 R1係擇自下列構成之群也 取代芳基、以基、經 aryn 鼠方基、二芳基(bi aryl)或雙芳基(bis _)、烯基、炔基、 及全氟基、诚基、雜縣、岐基 Y:擇自下列構成之群級中：一鍵w〇、 及-S(0)2 ; X係擇自下列椹& 〇1 . 成之群組中：NR2、Ο、S及CHR2 ; R1與R2在一起可形土、 „ A ^ —壌·，當X係為CHR2時，R4係為 炔基或烯基； R2係擇自下列構 p甘^ <蛘組中：氫、包括低級烷基之 烷基、方基、烯基、伊其 I® A » - 、土、雜芳基、烷雜芳基、環烷基、 雜裱基及全氟烷基； U2 200918069 R3係擇自：Η、烷基、芳基、經取代芳基、烷芳基、 雜芳基、全氟烷基、烯基及炔基； R4係擇自：Η、烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、 烯基、炔基及S-烷基； 10 15 2〇 每一 R5及每一R6係獨立地擇自下列構成之群組 中：Η、鹵素、經基、氮、胺基、氰基、貌氧基、烧硫 基、亞甲二氧基或_代烷氧基；或烷基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、烷胺基、二烷胺基、烷磺醯基、芳磺醯 基、烷羧基、羧胺基、羧醯胺基、胺羰基及烷磺醯胺基； Q係或為缺少或為擇自下列構成之群組中：_C〇、 -COO、-CONR11、-C(=s)、-CH2、-SO、及-S02 ; R7係擇自下列構成之群組中：氫、烷基、芳基、烷 芳基、雜芳基、經雜環基取代之芳基； w係擇自Η或NR8R9 ;其中R8與R9係獨立地擇自下 列構成之群組中：氫、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔 基、COR13、-C02R13、-CONR14R14、-SOR13、-S02R13、 _C(=S)R14、-C(=NH)R14、及-C(=S)NR14R15 ;或 R8與 R9係與其等所結合至的N一起任擇地形成一雜環或經 取代之雜環； 每一z係獨立地擇自下列構成之群組中：當 所有Z係為N時，m係為〇 ; 每-R1G係獨立地擇自下列構成之群組中：氣、函 素、經基、硝基、絲、氰基、綠基、棘基、亞甲 二氧基或鹵代烧氧基；烧基、縣、炔基、芳基、經取 113 200918〇69 代芳基、雜芳基、烷胺基、二烷胺基、烧績醯基、芳績 酿基、烷羧基、羧胺基、羧醯胺基、胺羰基及烷磺醯胺 基； R11、1112、1113、1114及1115係獨立地擇自下列構成 5 、 之群組中：氫、烷基、芳基、烷芳基、雜芳基、氧烷基、 氧烷芳基及經取代氧烷芳基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A係為0、1或2。 3. 如申清專利範圍第2項之化合物，其中a係為丨或2，及 R5與R6係獨立地擇自下列構成之群組中：H、鹵素、羥 1〇 基、氮、胺基、氰基、烧氧基烧硫基、亞甲二氧基或齒 代烧氧基；魏基、縣、絲H雜絲、炫胺 基、一烷胺基、烷磺醯基、芳磺醯基、烷羧基、羧胺基、 羧醯胺基、胺羰基及烷磺醢胺基。 4·如申請專利範圍第i項之化合物，其中A係為i ，及R5與 15 R6係為H。 5. 如申請專利範圍第i項之化合物，其^係為卜 6. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中n係為4。 7. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中η係為2。 8. 如申叫專利範圍第！項之化合物，其中似與Μ係為η。 20 9•如申請專利範圍第i項之化合物，其中又係為贈。 1〇·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係為職。 U·如申請專利範圍第1項之化合物，其中χ係為〇或8。 12·如申叫專利範圍第1項之化合物’其中X係為CHR2。 13·如申請專利範圍第12項之化合物，χ係為乙快基。 114 200918069 14.如申請專利範圍第！項之化合物，其中γ係為一鍵結。 如申凊專利範圍第1項之化合物，其中R1係為苯基。 16. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中R2係為H。 17. 如申凊專利範圍第1項之化合物，其中R3係為Η。 5 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4係為乙快基、 甲基、乙基、丙基或第三_丁基。 19.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5與R6係為Η。 Μ.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中Q係為c〇、cH2、 CHR12 或 S02。 21_如申請專利範圍第1項之化合物，其中R7係為未經取代 或經取代之苯基。 22·如申凊專利範圍第1項之化合物，其中w係為η。 23·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中118與119係為Η。 24·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物係擇自 15 下列構成之群組中：Ν-(3-胺基-丙基)-3-氣_N_[(R)小(7_ 氣-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫喹唑啉·2-基）· 丁 _3-炔 基]-2-氟-苯曱醢胺、沁(3_胺基丙基-苯胺_6_氯 _4-側氧-3,4-二氫喹唑啉_2-基）丙基]_4_甲基苯甲醯胺、 2 {(R)-l-[(3-胺基-丙基)_苄基-胺基]_丙基卜7_氣_3_苯胺 2〇 « 暴-3H-喹唑啉-4-酮、2-{(R)-l-[(3-胺基-丙基)-(4_甲基_ T基）-胺基]-丁 -3-炔基卜7-氣-3-苯胺基-3H-喹唑啉-4-酮、N-(2-胺基乙基)_Ν·[丨_(3·苯胺_7_氯·4_側氧_3,4_二氫 喹唑啉_2-基）丙基]_3_氯-2-氟苯曱醯胺、ν_(3-胺基-丙 基）-N-[l-(7-氯-4-側氧-3-苯胺基-3,4-二氫喹唑琳_2_ 115 200918069 基)-3-甲基磺醯基-丙基]_4_吡唑_】_基_苯甲醯胺、n_(3_ 胺基-丙基)-N-[(R)-l-(7-氣_4_側氧_3_苯胺基-3,4-二氫喹 。坐琳基)-丁_3·炔基]_4_甲基_苯磺醯胺、N_(3_胺基_丙 基)-N-[(R)-l-(7-氣-4-側氧-3-苯胺基_3,4_二氫喹唑啉_2_ 基)-丙基]-3-氟-苯磺醯胺、N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苯胺 -7-氣-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉_2_基）戊基]-4-曱基苯曱醯 胺、N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苯胺-7-氣-4-側氧-3,4-二氫 啥峻琳-2-基)-3,3-二甲基丁基]_4_溴苯甲醯胺、n-(3-胺 基丙基)-Ν-[1-(3-笨胺-6-甲基-4-側氧-3,4-二氫喧嗤琳_2_ 基）丙基]-4-甲基苯曱醯胺、N_(3_胺基丙基)氣 -4-側氧-3-苯氧基-3,4-二氫喹唑啉_2_基）丙基]-4-曱基苯 甲醯胺，及N-(3-胺基丙基）_N-[(lR)-i_(3-苯胺_7_氣_4_ 側氧-3,4-二氫喹唑琳_2_基）丙基]三甲基_1^_吡唑 -4-磺醯胺、N-(3-胺基-丙基)_氣_4_側氧_3_ 苯胺基-3,4-二氫喹唑啉_2_基-丁 _3_炔基）_2,3,5,6_四氣_ 苯甲醯胺、（R)-N-(3-胺基丙基)_Ν-(1-(7-氯-4-側氧-3-(苯 胺基）-3,4-二氫喹唑啉_2_基）丁 _3_炔基）_2,3,4,5_四氟苯 甲醯胺、N-(3-胺基丙基)_3_氣-；^-(1_(7_氣_4_侧氧·3_(苯 胺基)-3,4-二氫喹唑啉_2_基）戊_3_炔基)_2_氟苯甲醯胺、 N-(3-胺基-丙基）_N_[(R)_丨_(7_氯_4_側氧_3_苯胺基_34_ 二氫喹唑啉-2-基)-丁_3_炔基]_2,3_二氟_4_甲基_笨甲醯 胺、（R)-N-(3-胺基丙基）_Ν_(1_(7·氯_4側氧_3_苯胺 基)-3,4-二氫喹唑啉_2_基）丁_3_炔基)_2,3_二氟_6_甲氧基 苯甲醯胺、（R)-N-(3-胺基丙基)-N-(l-(7-氯-4-側氧_3-苯 116 200918069 胺f)-3,4-二氫啥唾琳_2_基）丁·3_块基)_2,3_二氣冰甲氧 基苯甲^胺、⑻-N-(3-胺基丙基M-氯氯_4_側 氧3苯胺基)·3,4-二氫啥唾琳-2-基）丁-3-块基)-2,6-二氟 苯甲醯胺、(R)_N-(3-胺基丙基)-N-(l-(7-氯冬側氧_3_(苯 5 胺基)_3,4·二氫哇唾琳-2_基)丁-3-块基)-3,5-二氟苯甲醯 胺、（R)暴(3-胺基丙基）仰_(7_氯_4側氧_3_(苯胺 基)-3,4-二氫喹唑啉_2_基）丁冬快基从^-王氟苯甲醯 胺（R)_N_(3'胺基丙基）-N-(l-(7-氯-4-側氧-3-(苯胺 基)_3,4-二氫喹唑啉_2·基）丁 i炔基)_2,3·二氟苯甲醯 10 胺。 25·-種藥學組成物，包括如中請專利範圍第1項之化合物 與一藥學上可接受之載劑或賦形劑之組合。 26.如申請專利範圍第25項之藥學組成物，其更包括一第二 化學治療試劑。 15 27·如申請專利範圍第26項之藥學組成物’其中該第二化學 治療試劑係擇自下列構成之群組中：他莫昔芬 (tamoxifen)、雷洛昔芬（rai〇xifene)、阿那曲唾 (anastrozole)、依西美坦（exeinestane)、來曲唾 (letrozole)、順舶（cisplatin)、卡翻（carboplatin)、紫杉醇 2〇 (paclitaxel)、環磷醯胺、洛伐司他汀（l〇vastatin)、美諾 四環素(minosine)、吉西他濱（gemcitabine)、araC、5-氟 尿嘴 °定（5-fluorouracil)、 （methotrexate)、多西紫杉醇 (docetaxel)、戈舍瑞林(goserelin)、長春新驗(vincristin)、 長春驗（vinblastin)、考達0坐（nocodazole)、替尼泊甙 117 200918069 (teniposide)、依託泊甙（etoposide)、埃坡黴素 (epothilone)、溫諾平(navelbine)、喜樹驗(camptothecin)、 柔紅黴素（daunonibicin)、放線菌素（dactinomycin)、米托 扇蓖（mitoxantrone)、安吖唆（amsacrine)、多柔比星 5 (doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、伊達比星伊馬替 尼（idarubicin imatanib)、吉西他濱（gefitinib)、埃羅替尼 (erlotinib)、索拉非尼（sorafenib)、舒尼替尼蘋果酸 (sunitinib malate)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單 抗（rituximab)、西妥昔單抗（cetuximab)及貝伐珠單抗 10 (bevacizumab)。 28.-種治療-細胞增生性疾病之方法，财法包括將一治 療有效量之如申請專利範圍第丨項中定義之式〗化合 物’或其藥學上可接受之鹽類，或前藥或其代謝物與一 藥學上可接受之載劑共同投藥至—有其所f之患者，以 15 20 治療該細胞增生性疾病。 及如申請專利範圍第28項之方法，其中該細胞增生性疾病 係為一癌始基。 30.如申請專利範圍第則之方法，其中該細胞増生性疾病 係為_ 一癌症。 31·如申請專利範圍第28項之方法，其中該癌症係為腺癌 鱗狀癌、肉瘤、淋巴瘤、多發性骨趟瘤或白血病。 慢 32·=料概圍第28項之方法，其中該癌症係為肺癌 、，餐乳房癌、胰腺癌、前列腺癌、急性白血病、，丨— 性白血病、多發性黑色瘤、卵巢癌、惡性神經膠質瘤 118 200918069 平滑肌肉瘤、肝細胞瘤、或頭部及頸部癌。 33.如申請專利範圍第28項之方法，其中該式I化合物，或 其藥學上可接受之鹽類，或前藥或其代謝物，係與一第 二化學治療試劑共同投藥。 5 34.如申請專利範圍第33項之方法，其中該第二化學治療試 劑係擇自下列構成之群組中：他莫昔芬、雷洛昔芬、阿 那曲唑、依西美坦、來曲唑、順鉑、卡鉑、紫杉醇、環 磷醯胺、洛伐司他汀、美諾四環素、吉西他濱、araC、 5-氟尿嘧啶、曱氨蝶呤、多西紫杉醇、戈舍瑞林、長春 10 新鹼、長春鹼、考達唑、替尼泊甙、依託泊甙、埃坡黴 素、溫諾平、喜樹驗、柔紅黴素、放線菌素、米托扇蓖、 安吖啶、多柔比星、表柔比星、伊達比星伊馬替尼、吉 西他濱、埃羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼蘋果酸、曲妥 珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗及貝伐珠單抗。 15 35.如申請專利範圍第28項之方法，其中該癌症治療包括減 少腫瘤大小、腫瘤成長延遲，患者生存之改善或患者生 活品質之改善。 36.如申請專利範圍第28項之方法，其中該癌症係為原發性 癌症或轉移性癌症。 20 37.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物之立體 化學係為“R”組態。 119