TW200914023A - Compounds and compositions as kinase inhibitors - Google Patents

Compounds and compositions as kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW200914023A
TW200914023A TW097132234A TW97132234A TW200914023A TW 200914023 A TW200914023 A TW 200914023A TW 097132234 A TW097132234 A TW 097132234A TW 97132234 A TW97132234 A TW 97132234A TW 200914023 A TW200914023 A TW 200914023A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
ylamino
difluoromethoxy
pyrimidine
group
Prior art date
Application number
TW097132234A
Other languages
English (en)
Inventor
Valentina Molteni
xiao-lin Li
Xiao-dong LIU
Donatella Chianelli
Juliet Nabakka
Jon Loren
Shuli You
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39929716&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200914023(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of TW200914023A publication Critical patent/TW200914023A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

200914023 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 、本發明係關於蛋白激酶抑制劑及該等化合物的使用方 法。更特定言之’本發明係關於e_kit&PDGFR抑制劑，及 其用於治療及預防c_kit及PDGFR介導的病症之用途。 本申請案主張2 0 0 7年8月2 2曰申請之美國臨時申請案第 6〇/957,26G號的權利’據此該案以全文引用的方式併入本 文中。 f 【先前技術】 蛋白激酶代表一大蛋白質家族，其在調節多種細胞過程 及保持對細胞功能之控制上起主要作用。此等激酶的部分 #限制性清單包括：受體酪胺酸激酶，諸如血小板衍生之 生長因子受體激酶（PDGFR)，幹細胞因子、e_kh、神經生 長因子5：體、trkB及纖維母細胞生長因子受體？(^汉3之受 體激酶；非受體路胺酸激酶，諸如施及融合激酶BCR-Abl 、 Fes 、 Lck及 Syk ; 及 絲胺酸 /蘇胺 酸激酶 ，諸如 b_ " RAF、MAP激酶（例如MKK6)及SAPK20。已在包括良性及 惡性增生性病症以及由免疫系統及神經系統之不當活化作 用引起之疾病的許多疾病病況中觀察到異常激酶活性。 【發明内容】 本發明提供可適用作蛋白激酶抑制劑之化合物及其醫藥 組合物。 在一態樣中，本發明提供式化合物： 132892.doc 200914023 OR1
或其醫藥學上可接受之鹽； R1為具有1-6個氟原子之鹵烷基； 2 R為匚】.6烷基、（：2·6烯基或Gw炔基，其各自可視情況經 i基、胺基或羥基取代；鹵基、氰基 '硝基、（CR2)k〇R7、 (CR2)kO(CR2),.4R7 (CR2)kC(O)〇0.1R7 (CR2)kSR7 、 (CR2)kNR9R10 0C(0)R7 、 (CR2)kC(S)R7 (CR2)kC(0)NR9R10 . (CR2)kC(O)NR(CR2)0.6C(O)O0.1R7， (CR2)kNRC(0)0Q.lR7 ' (CR2)kS(0)l 2Nr9r1〇、（CR2)kS(〇)i 2R8、 (CDkNRSCC^uR或（CR2)kR6 ;或任兩個相鄰r2基團一起 可形成視情況經取代之5_8員碳環、雜環、芳基或雜芳基 環； R3 為-L-NR4R5、-x-nr-c(o)r8 或-x-nr-c(o)nr4r5，其
中 L 為-x-c(0)、_x_〇c(〇)、_(CR2)j、_s〇〇 2(CR2)j、 -CKCRdw或 cr2 ;且乂為（CR2)j或[c(R)(CR2〇R)]; R4、R5、R9及R1g獨立地為η ; Cw烷基、C2_6烯基或c2.6 炔基’其各自可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基、氰 基、羧基或R6取代；（CR2)kCN、（CRJkNW、（CRA.60R7、 (CROkCCCOO^R7、（CR2)kC(0)NR7R8或（CR2)k-R6 ; R6為視情況經取代之CM環烷基、C6芳基或5-6員雜芳基 或5-7員雜環； 132892.doc 200914023 R7及RS獨立地為（CR2)k-R6或Cl_6院基、c26稀基或c26块 基，其各自可視情況經鹵基、胺基、醯胺基、羥基、烷氧 基、氰基、羧基或R6取代；或R7為Η ; 或者，R4及R5與各NR4R5中之Ν—起、R7及R^NR7R> 之N—起或&9及尺⑺與NR9ri〇中之N一起可形成視情況經卜3 個R11基團取代之4-7員雜環； R 為 R8、（CR2)k-〇R7、C02R7、（CR2)k-C(0)-(CR2)k-R8、 (CR2)kC(0)NR7R8 . (CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.1R7 > (CRJkNRCCCOOoqR7、（CRJ^COuNRV、（CR2)kS(0)】-2R8 或 (CR2)kNRS(0),.2R8 ; 各R為H或Cw烷基； 各k為0 - 6，且 j及m獨立地為0-4 ; 其限制條件為當R3為C(〇)NH2、c(o)nr12r13或 S〇2NH(CH2)2-3NR14R15時’ R1不為三氟甲氧基；其中R!2與 R13—起形成哌嗪基且1114與汉〗5 一起形成嗎啉基。 或 在上式⑴中，Rl可為ochf2、ocf3、OCH2CF3 ocf2ch2、och2cf3。在特定實例中，以為0CHf2。 成
在某些實例中’上式（1 )中之R3係選自由以下基團組 之群
+/ΛΓ
八厂
132892.doc 200914023
132892.doc -9- 200914023
132892.doc -10- 200914023 畴 \
132892.doc -11 · 200914023 •s
132892.doc -12- 200914023
132892.doc -13- 200914023
V
在其他實例中，上式（1)中之R3係選自由以下基團組成
其中 RA係選自-NH2、-NEt2及-NHCCHdwOH。 在其他實例中，上式（1)中之R3係選自由以下基團組成 132892.doc 14· 200914023
在一實施例中，該等化合物具有式（2A)或（2B):
(2B)； I32892.doc -15· 200914023 其中R4及R5連同N—起形成視情況含有NR16、〇、s、=〇 或雙鍵的5-6員雜環；其中該雜環視情況經1_2個Rii基團取 代； R16為 Η、R8、-(CRduCOsR7、（CR2)k-C(0)-(CR2)k-R8、 (CR2)kC(0)NR7R8 . (CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.1R7 , (CROwNRCCCOOuR7、（CRASCOLNRjR8、（CROkSCO)^!^ 或 (CR2)kNRS(0)1.2R8 ; j. 泰 r4、r5、r7、R8、R11、R及k係如式（l)所定義。 f 在上式（2A)或（2B)中，R4及R5連同NR4R5中的N—起可形 成視情況經取代之旅。定基、旅唤基或嗎琳基。在某些實例 中，L為-X-C(O)、-(CR2V4或-CHCRdw ;其中 X為（CR2)〇」 或[C(R)(CR2OR)]。在其他實例中，L為（CROu。 在上式（1)、（2A)或（2B)中，R2若存在則為鹵基、Cl_6院 基、Ci_6烧氧基、經基或CO2R7 ’且R7為Η或Ci-6烧基。 在一實施例中，本發明提供選自由以下各物組成之群的 化合物： i ) >1-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）-5-(4-(三氟曱氧基）苯 基）嘧啶-2·胺； N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）-5-(4_(二敗曱氧基）笨 基）嘧啶-2-胺； 1-(2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧咬_2_基胺基）苯氧基） 乙基）哌啶-4-曱酸； 1-(4-(5-(4-(二I甲氧基）苯基）哺咬-2-基胺基）节基）派咬_ 4-曱酸； 132892.doc -16 - 200914023 1-(4-(5-(4-(三敦甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）爷基）哌咬_ 4-甲酸； ^(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯乙基）哌 啶-4-甲酸； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-1-甲基哌啶-2-曱醯胺； >1-(5-(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘴咬_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1 S，2R，5R)-N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴咬_2_基胺 基）-2-甲基苯基）-3-氮雜雙環[3.1 .〇]己院-2 -甲臨胺； >1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）》密。定_2_基胺基）_2_曱基苯 基）哌啶-2-甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-5-側氧基°比咯啶-2-甲醯胺； (11)->1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）哺啶_2_基胺基）_2_甲 基苯基）-5-側氧基°比嘻咬-2-甲醯胺；
J Ν-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2·基胺基）_2_曱基苯 基）-6 -側氧基α底α定-3 -甲酿胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-6-氟°比咬-3-曱酿胺； >1-(5-(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）„密„定_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-1Η-咪唑-5-甲醯胺； N-(2-曱基-5-(5-(4-(三氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯 基）-5-側氧基吼洛咬_2·曱醯胺； 132892.doc * 17- 200914023 (S)-N-(2-曱基-5-(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苯基）-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基笨 基）-1 -環丙基-5 -側氧基η比0各咬_ 3 _曱酸胺； Ν-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-1-乙基-6-側氧基派。定-3-甲醯胺； 2_(4_(5_(4_(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_N_ (2-氟乙基）-3-羥基丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_經 基-1-(4-1% 基 β底 °定-1-基）丙- l- _ ; (1〇-2-(4-(5_(4-(二氟曱氧基）苯基）鳴啶_2_基胺基）苯基）_ 3-羥基-1-(4-經基旅咬-1-基）丙-1-酮； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-羥基-1-(4-羥基旅咬-1-基）丙-1-酮； 2-(4-(5-(4-(二T氧基）苯基）鳴咬-2-基胺基）苯基）_3_經 基-N-(2-經基丙基）丙酿胺； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）痛咬_2_基胺基）苯基）_ 3-經基-1^-((11)-2-經基丙基）丙酿胺； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-經基-N-((R)-2-經基丙基）丙酿胺； (11)-2-(4_(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）鳴。定·2_基胺基）苯基）_ 3-經基-N-((S)-2-經基丙基）丙酿胺； (S)-2-(4_(5-(4_(二I甲氧基）苯基）喊„定_2_基胺基）笨基）_ 3-羥基-N-((S)-2-羥基丙基）丙醯胺； 132892.doc •18- 200914023 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥 基-N-((S)-2-羥基丙基）丙醢胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）°¾°定-2-基胺基）苯基）-3-經 基_N-(4-羥基環己基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥 基-N-((lr，4r)-4_羥基環己基）丙醯胺； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_ 3-羥基-N-((lr,4R)-4-羥基環己基）丙醯胺； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_ 3-羥基-N-((lr,4R)-4-羥基環己基）丙醯胺； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥基-N-((ls，4S)-4-羥基環己基）丙醯胺； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥基-N-((ls，4S)-4-羥基環己基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥 基-N-((ls，4s)-4-羥基環己基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥 基-1-(3-羥基哌啶-1-基）丙-1-酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥 基-l-((S)-3-羥基哌啶-1-基）丙-1-酮； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-羥基-1-((8)-3-羥基派啶-1 —基）丙_1_酮； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-羥基-l-((S)-3-羥基旅啶_1_基）丙_1_酮； 132892.doc •19· 200914023 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_羥 基-l-((R)-3-羥基旅咬-1-基）丙-1_酮； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3 -輕基- l- ((R)-3 -經基辰咬_ι_基）丙_1_酮； (尺)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）喷。定_2_基胺基）苯基）_ 3 -經基- l- ((R)-3 -經基π底咬-1-基）丙-ΐ_酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3-羥 基-N-(2-羥基環戊基）丙醯胺； (尺)_2_(4_(5_(4_(二氟曱氧基）苯基）嘴°定-2-基胺基）苯基）-3-經基-N-((lR，2R)-2-經基環戊基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二It T氧基）苯基）哺。定-2-基胺基）苯基）-3-經 基-N-((lS，2R)-2-經基環戊基）丙酿胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴。定-2-基胺基）苯基）-3-經 基-N-((lS，2S)-2-羥基環戊基）丙醯胺； (8)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴。定_2-基胺基）苯基）_ 3-經基-N-((lR，2R)-2-經基環戊基）丙醢胺； (S )-2-(4-(5-(4-(二說甲氧基）苯基）D密咬_2_基胺基）苯基）_ 3-輕·基-N-((lS，2S)-2-輕基環戊基）丙酿胺； (8)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬_2-基胺基）苯基）_ 3-赵基-N-((lS，2R)-2-輕基環戊基）丙酿胺； (R)-2-(4-(5-(4-〇氟甲氧基）苯基）嘴咬-2-基胺基）苯基）_ 3-包基-N-((lS，2S)-2-輕基環戊基）丙酿胺； (11)-2-(4-(5-(4-(二I甲氧基）苯基）嘴咬-2-基胺基）苯基）_ 3-羥基-N-((lS，2R)-2-羥基環戊基）丙醢胺； 132892.doc -20- 200914023 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_〗_(4 經基旅》定-1-基）丙-2-烯-1-酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基卜卜㈠-經基旅°定-1_基）乙嗣； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶·2_基胺基）苯基>3_羥 基-1-(4-甲基哌嗪-1-基）丙-!_酮； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-經基-1-(4-甲基派°秦-1_基）丙-1_酮； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-經基-1-(4-曱基0底唤-1-基）丙-卜酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_羥 基-1·(3-(二乱曱基）11底嘻-1-基）丙嗣； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基） (三氟甲基）-4-曱基哌嗪-1-基）-3-羥基丙_丨_酮；
Nl-(5-(5-(4-(一氟甲氧基）苯基）„密„定_2_基胺基）_2_甲基苯 基）哌啶-M-二甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬基胺基）_2_曱基苯 基）-4-曱基哌嗪-1-曱醯胺； 1^-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬士基胺基）_2_甲基苯 基）-4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-甲醯胺； N_(5_(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-4-乙醯基哌嗪-1 -曱醯胺； 1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基笨 基）-3-(1,3-二曱基-1H-吡唑-5-基）脲； 132892.doc -21 · 200914023 N (5 (5 (4-(—說甲氧基）笨基）哺。定_2·基胺基）_2·曱基苯 基）嗎你-4-甲酼胺； Ν (5 (5 (4·(_氟甲氧基）笨基）嘧。定_2_基胺基）·2_甲基苯 基）4 (2-㉖基乙基）0辰嘻_ 1 _曱醯胺； (5 (5 (4-(一氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基苯 基）-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷_7_甲醯胺； Ν (5 (5 (4-(一氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）4甲基_4,7-二氮雜螺[2.5]辛烧_7_曱醯胺； Ν (5_(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯 基）-4-(2-½基乙基）_4,7_二氮雜螺口 辛烷_7_甲醯胺； N (5-(5-(4-(二氟曱氧基）笨基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）_3_(二氟甲基）哌嗪_1-曱醯胺； N (5气5_(4·(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-4-甲基-3-(三氟曱基）哌嗪_丨_甲醯胺； N (5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）·4-甲基-3_側氧基哌嗪-1-甲醯胺； N (5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-4·(2-羥基乙基）_3_側氧基哌嗪_丨_甲醯胺； 1兴2_(3、(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯氧基） 乙基）°底咬_4-甲酸； 1 (3 (5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯乙基）哌 σ定-4_曱酸； G (5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）节基）哌啶-4-甲酸； 132892.doc -22- 200914023 1-(2-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_氟苯 氧基）乙基）0辰。定-4-甲酸； 1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基甲基苯 乙基）哌啶-4-曱酸； 4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2 —基胺基）苄醯基 曱基D底嗓-2-酮； 4_(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）节醯基）-^ (2-羥基乙基）n底嗪_2_酮； 4_(4-(5-(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）节醯基）哌 D秦-2-_ ; (4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）(3 (三 氟甲基）锒嗪-1-基）甲酮； 卜(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2基胺基）苯乙基）哌 啶-4-曱酸曱酯； 1_(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_羥基苯 乙基）哌啶-4-曱酸； 1-(1-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）乙 基）哌11 定-4-甲酸； 1-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基苄 基）哌啶-4-甲酸； 1_(4_(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_氟苄基） 略σ定-4-甲酸； 1-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_羥基苄 基）哌啶-4-甲酸； 132892.doc -23- 200914023 4 (3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基丨苄醯基卜卜 (°底°定_4-基）°辰唤-2-_ ; 4-(4-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苄醯基）_ 2-侧氧基哌嗪-丨-基）哌啶_丨_曱酸異丙酯； N-(1-(4，（5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-經基乙基）四氫-2H-〇辰喃·4_曱酿胺； Ν-(1-(4_(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-羥基乙基）-1_乙基_6_側氧基哌啶_3_曱醯胺； 1-環丙基-Ν-(1-(4-(5-(4-(:氟甲氧基）苯基）嘴啶_2基胺 基）苯基）-2-羥基乙基）_5_側氧基吡咯啶_3_甲醯胺； N-(l-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-細基乙基）-3,5-二曱基異α惡嗤曱醯胺； N-(l-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-羥基乙基）異噁唑-5-甲醯胺； N-(l-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）咳啶_2_基胺基）苯基）_ 2-羥基乙基）-2-(3-曱基異噁唑_5_基）乙醯胺； >1-(1-(4-(5-(4_(二氟甲氧基）苯基）嘴„定_2_基胺基）苯基）_ 2-羥基乙基）-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙醯胺；及 N3-(l-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-經基乙基）n底咬-1,3-二甲醢胺。 在另一態樣中，本發明提供包含治療有效量之具有式 (1 )、（2 A)或（2B)的化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫 藥組合物。 在另一態樣中’本發明提供用於調節激酶活性之方法， 132892.doc -24· 200914023 其包含向有需要之系統或受檢者投與治療有效量之具有式 (1)、（2 A)或（2B)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥 組合物，藉此調節該激酶活性。 在一實施例中，本發明提供用於調節c-kit、PDGFRa、 PDGFRp、CSF1R、Abl、BCR_Abl、CSK、JNK1、JNK2、 p38、p70S6K、TGFP、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、 Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、SAPK20、BRK、 Fms、KDR、c-raf或b-raf激酶的方法。在特定實施例中， 本發明提供用於調節c-kit、PDGFRoc或PDGFRP的方法；且 更特定言之，本發明提供具有式（1)、（2A)或（2B)的化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物可在活體外或活體 内直接接觸c-kit、PDGFRa或PDGFRA的方法。 本發明亦提供用於治療激酶活性之調節可預防、抑制或 改善疾病或病狀之病理及/或症候的疾病或病狀的方法’ 其包含向受檢者投與治療有效量之具有式（1)、（2A)或（2B) 的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，且視情 況與第二治療劑組合。可與本發明化合物組合使用的治療 劑之實例包括（但不限於）抗纖維變性劑 '吡非尼酮 (pirfenidone)、他克莫司（tacrolimus)、消炎劑、皮質類固 醇、色甘酸、白三烯拮抗劑、IgE阻斷劑、支氣管擴張 劑、β2-促效劑、黃嘌呤、抗膽鹼劑或化療劑。當與第二治 療劑一起投與時，式Ο)、（2Α)或（2Β)之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或醫藥組合物可在第二治療劑之前、同時或 之後投與。 132892.doc -25· 200914023 在一實施例中，本發明提供用於治療由c-kit、 PDGFRa、PDGFRP、CSF1R、Abl、BCR-Abl、CSK、 JNK1、JNK2、p38、p70S6K、TGFp、SRC、EGFR、 trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、 SΑΡΚ2β、BRK、Fms、KDR、c-raf 或 b-raf激酶調節的疾病 或病狀之方法。在特定實例中，本發明提供用於治療由 PDGFRoc、PDGFRP或c-kit調節的疾病或病狀之方法。在某 些實例中，本發明提供用於治療由c-kit調節的疾病或病狀 之方法。 可使用本發明之化合物及組合物調節的激酶介導的疾病 或病狀之實例包括（但不限於）肥大細胞相關疾病、過敏性 病症、大腸急躁症（IBS)、纖維變性病、贅生性病症、發 炎性病症、自體免疫性病症、移植物對抗宿主疾病、代謝 症候群、CNS相關病症、神經退化性病症、疼痛病狀、物 質濫用病症、癌症、心血管疾病及朊病毒疾病。 可使用本發明之化合物及組合物治療的肥大細胞相關疾 病之實例包括（但不限於）過敏性病症（包括哮喘及異位性皮 膚炎）、蓴痲療、痤瘡及痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acne)、進行性肌肉骨化症（Fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP)、經曝露於化學或生物武器（諸如炭疽 及硫芥）誘導的發炎及組織破壞、囊腫性纖維化；腎病、 發炎性肌肉病症、HIV、第二型糖尿病、大腦局部缺血、 肥大細胞增多症、藥物依賴及戒斷症狀、CNS疾病、防止 及最小化脫髮、細菌感染、間質性膀胱炎、發炎性腸疾病 132892.doc -26- 200914023 (例如克羅恩氏病（Cr〇hn’s disease)、冑癌性、结腸炎、未定 型結腸炎及傳染性結腸炎）、腫瘤血管生成、自體免疫性 疾病、發炎疾病、多發性硬化症⑽)及骨質流失。 可使用本發明之化合物及組合物治療的過敏性病症之實 例包括(但不限於)哮喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、過 敏性竇炎、過敏反應症候群、蓴歸、血管性水腫、過敏 性接觸性皮炎、結節性紅斑 多形性紅斑、皮膚壞死靜脈 炎、蟲咬皮膚發炎及吸血寄生蟲感染。 大腸急躁症（IBS)為功能性腸胃障礙，其特徵在於腹痛 及大便習慣改變。疼痛藉由排便特徵性減輕且可能斑大便 頻率之增減、大便稠度的改變、排尿費力或尿急、排泄不 兀全之感覺、黏液排出或腹脹相關。 々本文中所用’纖維虼性病包涵與胞外基質組份尤其在 内臟(包括腎臟、心臟、肺、肝臟、皮膚及關節)中之形成 及沈積有關或相關的所有病狀。可使用本發明之化合物及 組合物治療的纖維變性病之實例包括（但不限於）硬皮病、 肺纖維化、特發性肺纖維化（IPF1 s . iL ^ )原發性肺向壓（例如肺 動脈高壓（PPAH))、肝臟纖維化、瞥 ϋ β臟纖維化 '心臟纖維 化、肝硬化、骨髓纖維化、c型肝炎（Hcv)及㈣精性脂 肪變性肝炎（NASH)。 可使用本發明之化合物及組合物治療的贅生性病症之實 例包括(但不限於)肥大細胞增多症、胃腸基質腫瘤、小細 胞肺癌、非小細胞肺癌、条性避 心性知細胞性白血病、急性淋巴 細胞性白血病、骨髓；t祕庄罝杳+ , 職曰生異[症候群、慢性骨髓性白血 132892.doc -27- 200914023 病、結腸直腸癌、胃痒、垄士# 1 匕月虹睪丸癌、神經膠母細胞瘤及星形 細胞瘤。 可使用本發明之化合物及組合物治療的發炎性病症之實 例包括(但不限於)類風濕性關節炎、結膜炎、類風濕性脊 椎炎、骨關節炎及痛風性關節炎。 可使用本發明之化合物及組合物治療的自體免疫性病症 之實例包括（但不限於）多發性硬化症、牛皮癬、腸發炎性 疾病、發炎性腸道疾病（IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏 病、類風濕性關節炎、多發性關節炎、局部或全身性硬皮 病、全身性紅斑性狼瘡症、盤狀紅斑性狼瘡症、皮膚狼 瘡、皮肌炎、多肌炎、修格連氏症候群（sj〇gren，s ―㈣、結節性全動脈炎、自體免疫性腸病及增生性 絲球體腎炎。 可使用本發明之化合物及組合物治療的移植物對抗宿主 疾病之實例包括(但不限於)器官移植移植物排斥反應，諸 如腎臟移植、騰腺移植、肝臟移植、心、臟移植、肺移植及 骨髓移植。 可使用本發明之化合物及組合物治療的代謝症候群之實 例包括（但不限於）第〗型糖尿病、第π型糖尿病及肥胖症。 可使用本發明之化合物及組合物治療的CNs相關病症之 實例包括（但不限於）抑#、精神抑鬱症、循環性精神病、 厭食症、貪食症、經期前症候群、絕經期後症候群、智力 遲緩；主，¾、力不集中、悲觀憂慮、興奮、自我敗低及性您 減退、焦慮症、精神錯亂及精神分裂症。 132892.doc •28- 200914023 :使用本發明之化合物及組合物治療的抑鬱症之實例包 -不限於)雙極性抑鬱、嚴重或憂鬱性抑鬱、非典型抑 鬱、難治抑鬱及季節 即性抑鬱。可使用本發明之化合物及組 合物治療的焦慮症之實例句 <貫例包括（但不限於）與換氣過度及心 肌不整相關的焦慮、病離性巩 、 内〜、阻心灌症、強迫性病症、創傷後 應激障礙急性應激障礙及普通焦慮症。可使用本發明之 μ物及組合物治療的精神錯亂之實例包括（但不限於）恐 柷發作’包括精神病、妄想症、轉換障礙、恐怖症、躁狂 症、譫妄；解離性事件，包括解離性健忘症、解離性記憶 喪失症及解離性自殺行為；自我忽視；曝力或攻擊行為； 卜傷，邊緣性人格，及急性精神病，諸如精神分裂症，包 括類偏狂型精神分裂症、紊亂精神分裂症、緊張型精神分 裂症及未分型精神分裂症。 可使用本發明之化合物及組合物治療的神經退化性病症 之實例包括（但不限於）骨關節炎、阿兹海默氏症 (Alzheimer’s disease)、帕金森氏病（Parkins〇n,s disease)、 亨丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease)、朊病毒疾病、運 動神經元病（MND)及肌萎縮性側索硬化（als)。 可使用本發明之化合物及組合物治療的疼痛病狀之實例 包括（但不限於）急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、傷害 感受性疼痛、癌症疼痛、神經病變性疼痛及心因性疼痛症 候群。 可使用本發明之化合物及組合物治療的物質使用病症之 實例包括（但不限於）藥物成瘾性、藥物濫用、藥物習慣 132892.doc -29- 200914023 性、藥物依賴性、戒斷綜合征及劑量過度。 可使用本發明之化合物及組合物治療的癌症之實例包括 (但不限於）神經膠質瘤、黑色素瘤、胃腸基質腫瘤 (GIST)、小細胞肺癌、結腸直腸癌及其他實體腫瘤。 可使用本發明之化合物及組合物治療的心血管疾病之實 例包括（但不限於）心絞痛、心肌梗死、充血性心臟衰竭、 心肌病、高血壓、動脈狹窄症及靜脈狹窄症。 更特定而言，本發明化合物可用於治療及預防哮喘、異 位性皮膚炎、蓴痲疹、大腸急躁症（IBS)或纖維變性病’ 包括（但不限於）硬皮病、肺纖維化、特發性肺纖維化 (IPF)、原發性肺高壓（PPH)、原發性肺動脈高壓（PPAH)、 特發性動脈高壓（IPAH)、肝臟纖維化、腎臟纖維化及心臟 纖維化。 此外，本發明提供具有式（1)、（2A)或（2B)的化合物或其 醫藥學上組合物且視情況與第二治療劑組合之用途，其係 用於製造供治療由 c-kit、PDGFRa、PDGFRP、CSF1R、 Abl、BCR-Abl、CSK、JNK1、JNK2、p38、p70S6K、 TGFp、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、 RAF、MKK4、MKK6、SAPK20、BRK、Fms、KDR ' c-raf或b-raf激酶調節之疾病或病狀用的藥劑；且更特定而 言，其係用於製造供治療由PDGFRa、PDGFRP或c-kit調節 之疾病或病狀用的藥劑。 在使用本發明化合物之以上方法中，可將具有式（1)、 (2A)或（2B)之化合物投與包含細胞或組織之系統中。在其 132892.doc -30- 200914023 他實施例中，可將具有式（1)、（2A)或（2B)之化合物投與人 類或動物受檢者。 定義 "烷基"係指部分且作為其他基團之結構元素（例如經鹵基 取代之烷基及烷氧基），且可為直鏈或分支鏈。如本文所 用，視情況經取代之烷基、烯基或炔基可視情況經南化 (例如CFO，或可具有一或多個經雜原子（諸如nr、〇或8) 取代或置換之碳（例如-OCHW^O…烷硫基、硫烷氧基、 烷基胺等）。 土 芳基係扣含有碳原子之單環或稠合雙環芳環。舉例而 言，芳基可為苯基或萘基。，，伸芳基”意謂衍生自芳基之二 價基團。 ㈣又所用雜芳基，，係如以上關於芳基所定義，其中 =個％成員為雜原子。雜芳基之實例包括(但不 °比啶基、吲哚基、吲唑其 土、圭〇右啉基、喹啉基、苯并呋喃 基、本开哌喃基、苯并嚏 烯m、η 基'本开[1，3]間二氧雜環戊 異… 唾基、哺。定基、。夫喃基…惡嗤基、 、:V、二唾基、四唾基、。比哇基、嘆吩基等。 如本文中所用，”碳 飽和、單環，雙環或橋心；碳：子的飽和或部分不 取代。碳環之實例包括 η，、可視情況例如經=〇 A . ^ « 里不限於）環丙基 '環丁基、環戊 基衣己基'伸環丙基、環已_等。 如本文所用’"雜環 或多個環碳為雜原’、m關於碳環所定義，其中- 舉例而言，雜環可含有N、〇、 132892.doc • 31 · 200914023 S ' -：N~、-S-、_S(〇)、_S(〇)2-或-NR-，其中 R可為氫、Ci、4 烷基或保護基。雜環之實例包括（但不限於）N_嗎啉基、呪 咯。疋基、吡咯啶基_2_酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基_、 i，4-一氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等。 如本文中所用，任何取代基（例如CH2)中之Η原子包涵所 有適當同位素變化形式，例如Η、2Η及3Η。 除非另外指示，否則當一取代基被認為"視情況經取代,， 時，其意謂該取代基為可經一或多個個別且獨立地選自以 下各者的基團取代之基團：例如視情況經_化之烷基、烯 基、炔基、烷氧基、烷基胺、烷硫基、炔基、醯胺、胺基 (包括單取代及二取代之胺基）、芳基、芳氧基、芳硫基、 幾基、碳環、氰基、環烷基、函素、雜烷基、雜烯基、雜 炔基、雜芳基、雜環、羥基、異氰酸酯基、異硫氰酸酯 基、疏基、硝基、〇-胺曱醯基、Ν-胺甲醯基、〇-硫胺曱酿 基、Ν-硫胺甲醯基、C-醯胺基、Ν-醯胺基、S-續醯胺基、 Ν-磺醯胺基、C-羧基、0-羧基、全鹵烷基、全氟烷基、矽 烷基、磺醯基、硫羰基、硫氰酸酯基、三_基曱烷磺醯基 及其受保護之化合物。可形成上述取代基的受保護之化合 物之保護基為熟習此項技術者所已知且可見於參考文獻 (諸如）Greene 及 Wuts，Protective Groups in Organic
Synthesis，第三版，John Wiley & Sons, New York, NY， 1999 ;及 Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag,
New York，NY，1994，該等參考文獻以引用的方式全部併 入本文中。 132892.doc -32- 200914023 如本文所用，術語”共投與”或”組合投與”或其類似者意 欲包涵對單一患者投與所選擇之治療劑且意欲包括藥劑不 必以相同投藥途徑或同時投與之治療方案。 如本文所用，術語”醫藥組合”係指由混合或組合活性成 份而獲得之產物且包括活性成份之固定與非固定組合。術 語"固定組合"意謂將（例如）式（I)化合物及聯合藥劑之活性 成份以單個實體或劑量之形式同時投予患者。術語”非固 定組合”意謂將（例如）式（I)化合物及聯合藥劑之活性成份 作為獨立實體同時、並行或無特定時間限制地相繼投予患 者，其中該投藥提供患者體内治療有效量之活性成份。後 者亦應用於混合療法，例如投與三種或三種以上之活性成 份。 術語''治療有效量意謂將引發研究者、獸醫、醫師或其 他臨床醫生所尋求之細胞、組織、器官、系統、動物或人 類之生物或醫藥反應之主題化合物的量。 術語”投與”主題化合物意謂向需要治療的受檢者提供本 發明化合物及其前藥。 除非本發明另作說明，否則選自c-kit、PDGFRoc、 PDGFRP、CSF1R、Ab卜 BCR-Ab卜 CSK、JNK1、JNK2、 p38、p70S6K、TGFp、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、 Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、SAPK2P、BRK、 Fms、KDR、c-raf及b-raf的激酶係指野生型及突變形式（亦 即，相較於野生型序列有單個或多個胺基酸發生變化）。 【實施方式】 132892.doc -33 - 200914023 本發月提供可適用作蛋白激酶抑制劑之化合物及其醫藥 組合物。 在一態樣中’本發明提供式（1)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽； R為具有1-6個氟原子之鹵烷基； R為烷基、c：2·6烯基或c：2·6炔基，其各自可視情況經 鹵基、胺基或羥基取代；鹵基、氰基、硝基、（CR2)k〇R7、 (CR2\0(CR2)U4R7、（CR2)kSR7、（CR2)kNR9R10、 (CR2)kC(0)0〇.1R7 、 〇C(0)R7 、 (CR2)kC(S)R7 、 (CR2)kC(0)NR9R10 . (CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.1R7 > (CR2)kNRC(0)0(MR7、（CRJkSCOh^NR9!^。、（CR^S^uR8、 (CR2)kNRS(0)!_2R8或（CR2)kR6 ;或任兩個相鄰R2基團可— 起形成視情況經取代之5-8員碳環、雜環、芳基或雜芳基 環； R3 為-L-NR4R5、-X-NR-C(0)R8 或-X-NR-C(0)NR4R5，其 中 L 為-X-C(O) 、-X-〇C(0) 、_(CR2)j 、-SO0.2(CR2)i 、 -◦(CDw 或 ；且 X為（CR2)j 或[C(R)(CR2OR)]; R4、R5、r9及ri〇獨立地為h ; c】_6烧基、c2.6稀基或c2_6 炔基’其各自可視情況經_基、胺基、羥基、烷氧基、氰 132892.doc •34- 200914023 基、羧基或R6取代；（CR2)kCN、（CRJwNW、（CR2)i 6〇r7、 (CRdkC^COOMR7、（CR2)kC(0)NR7R8或（CR2)k-R6 ; R6為視情況經取代之C3_7環烷基、C6芳基或5_6員雜芳基 或5 - 7員雜環； R7及R8獨立地為（CR2)k-R6或Cl.6烷基、c2_6烯基或c2.w 基，其各自可視情況經鹵基、胺基、醯胺基、羥基、烧氧 基、氰基、羧基或R6取代；或R7為Η ; 或者’ R4及R5與各NR4R5中之Ν—起、R7及r8與nr7r8中 之N—起或R9及R〗〇與NR9Rw中之N一起可形成視情況經卜3 個R"基團取代之4-7員雜環； R11 為 R8、（CR2)k-〇R7、C02R7、（CR2)k-C(0)-(CR2)k-R8、 (CR2)kC(0)NR7R8 > (CR2)kC(O)NR(CR2)0.6C(O)〇0.1R7 ^ (CRJkNRC^OwR7、（CRJkS^uNI^R8、（CRJ^COuR8或 (CR2)kNRS(0)1.2R8 ； 各R為H或Cw烷基； 各k為0-6 ;且 j及m獨立地為0-4 ; 其限制條件為當R3為C(〇)NH2、C(0)NR12R13或 S〇2NH(CH2)2 — 3NR14R15時’ Ri不為三氟甲氧基；其中Ri2與 R13—起形成哌嗪基且R14與Ri5 一起形成嗎啉基。 在一實施例中’該等化合物具有式（2A)或（2B): 132892.doc -35- 200914023
(2B); 其中R4及R5連同N—起形成視情況含有NRi6、〇、s、=〇 或雙鍵的5-6員雜環；其中該雜環視情況經丨_2個Rl〗基團取 代；
Rl6為 H、R8、_(CR2)hc〇2R7、（CR2)k-C(0)-(CR2)k-R8、 (CR2)kC(0)NR7R8 > (CR2)kC(〇)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.1R7 > (CR2)丨“NRCCCOCW、(CR2)kS(〇)i 2Nr7r8、仰⑽⑼丨疋8或 (CR2)kNRS(0)1.2R8 ； R、R5、R7、R8、Rii、f^k係如式⑴所定義。 在以上各式中，任何不對稱碳原子可以（R)_、（s)-或 (R，S)-構型存在。因此，化合物可以異構體混合物形式或 以純異構體形式存在，例如以純對映異構體或非對映異構 體形式存在。本發明進一步包涵本發明化合物之可能的互 變異構體。 本發明亦包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之 所有適當同位素變化形式。本發明化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之同位素變化形式經定義為至少一個原子經具有 132892.doc •36- 200914023 相同原子序數，但原子量不同 鲁之倚工茧说π '、、、界中通常所見的原子 :原子置換。可併入本發明化合物及其醫藥學上可接受 之：的同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮及 =素，諸如 2H、3H、丨1C、H、、丨 7〇、丨 8〇、 F C1及卜本發明化合物及其醫藥學上可接受 之鹽之某些同位素變化形式，例如併有諸如3H或"C的放 射性同位辛之綠纟^„讲彡々 . 常之I化开,式’適用於藥物及/或受質組織分布 研究。 /
3在::定實例中，由於易於製備及可偵測性，可使用2H、 HA C同位素。在其他實例中，經諸如2h之同位素取代 可提供某些源於更大代謝穩定性之治療優勢，諸如活體内 半2延長或劑量需要量減少。通常可藉由習知程序使用 適：試劑之適當同位素變化形式製備本發明化合物或其醫 樂學上可接受之鹽之同位素變化形式。化合物之同位素變 v式八有改變化合物的代謝歸宿及/或使諸如疏水性之 物理丨生貝發生較小變化等的潛能。同位素變化形式具有增 fcb八放及安全性、提高生物可用性及半衰期、改變蛋白質 改I生物分布、增加活性代謝物之比例及/或減少 反應眭或母性代謝物之形成的潛能。 在以上久tb x千’各視情況經取代之部分可經以下基團 代：C 、p*盆 … ^ C2·6埽基或C3-6炔基，其各自可視情況經鹵 化或視情汉1γ ,
凡/、有可經Ν、S、〇或其組合置換或取代之碳 (例如經篇^ p p h U
1 C8貌基、Ci-Cs烷氧基CVC8烷基）；鹵基、胺 基、甲胖其 P
、土、C1-6燒氧基；羥基、亞甲二氧基、羧基；c,_R 132892.doc -37- 200914023 烷基羰基、Cw烷氧基羰基、胺曱醯基、Cw烷基胺曱醯 基、胺磺醯基、氰基、側氧基、硝基，或如先前所述之視 情況經取代之碳環、雜環、芳基或雜芳基。 舉例而言，如本申請案中所述之活體外測試所指示，具 有式（1)、（2A)或（2B)之呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽 形式的化合物可顯示有價值的藥理學特性。彼等實驗中之 IC5G值係作為與使用未加抑制劑的對照獲得之細胞計數相 比，使得細胞計數減少50%的所討論之測試化合物的彼濃 度給出。一般而言，本發明化合物具有1 nM至1 0 μΜ之 IC5〇值。在某些實例中，本發明化合物具有〇.〇1 μΜ至5 μΜ之IC5〇值。在其他實例中，本發明化合物具有〇.〇1 μΜ 至1 μΜ，或更尤其1 nM至1 μΜ之IC50值。在其他實例中， 本發明化合物具有小於1 nM或大於1 0 μΜ之IC5〇值。式 (1)、（2 A)及（2B)在10 μΜ下針對一或多種以下激酶可顯示 大於50%的抑制百分數，或在其他實施例中可顯示大於約 70%的抑制百分數：c-kit、PDGFRa ' PDGFRP、CSF1R、
[I J Abl、BCR-Abl、CSK、JNK1、JNK2、p38、p70S6K、 TGF0、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、 RAF、MKK4、MKK6、SAPK20、BRK、Fms、KDR、c-raf或b-raf激酶。 本發明化合物亦可用於治療激酶所介導之病狀或疾病， 諸如由以下激酶所介導的疾病：c-kit、PDGFRa、 PDGFRP、CSF1R、AM、BCR-Ab卜 CSK、JNK1、JNK2、 p38、p70S6K、TGFP、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、 132892.doc •38- 200914023
Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、SAPK2P、BRK、 Fms、KDR、c-raf 或 b-raf激酶。 更特定言之，本發明化合物可用於治療及預防哮喘、異 位性皮膚炎、蓴痲疹、大腸急躁症（IBS)或纖維變性病， 包括（但不限於）硬皮病、肺纖維化、特發性肺纖維化 (IPF)、原發性肺高壓（PPH)、原發性肺動脈高壓（PPAH)、 特發性動脈高壓（IPAH)、肝臟纖維化、腎臟纖維化及心臟 纖維化。 藥理學及效用 針對激酶組（野生型及/或其突變）_選本發明化合物且其 可調節至少一個組激酶組成員的活性。因而，本發明化合 物可適用於治療激酶造成疾病的病理及/或症候的疾病或 病症。可由本文所述之化合物及組合物抑制且本文所述之 方法可適於針對的激酶之實例包括（但不限於）：c-kit、 PDGFRa、PDGFRP、CSF1R、Abl、BCR-Abl、CSK、 JNK1、JNK2、p38、p70S6K、TGF0、SRC、EGFR、 trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、 SAPK20、BRK、Fms、KDR、c-raf或 b-raf激酶。 c-Kit 月巴大細胞為源自表現CD34、c-kit及CD1 3抗原的造企幹 細胞之特定子集的組織要素。肥大細胞之特徵在於其不僅 關於組織位置及結構而且在功能性及組織化學水平上的異 質性。未成熟肥大細胞祖細胞在血流中循環且分化成各種 組織。此等分化及增殖過程受重要的細胞激素幹細胞因子 132892.doc -39- 200914023 (SCF)(亦稱為Kit配位體、青灰因子或肥大細胞生長因子） 的景》響。幹細胞因子受體係由造血祖細胞、肥大細胞、生 殖細胞、Cajal之間質細胞（ICC)及某些人類腫瘤中表現的 原致癌基因c-kit編碼，且亦由非造血細胞表現。 絡胺酸激酶為受體類型或非受體類型蛋白質，其將ATP 之末端磷酸酯基轉移至蛋白質之酪胺酸殘基，藉此活化或 滅活信號轉導路徑。幹細胞因子受體c_kit為第ΙΠ型跨膜受 體蛋白路胺酸激酶’其回應於SCF結合啟始細胞生長及增 殖信號轉導級聯。c_kit受體由SCF連接誘導其二聚化，接 著其磷酸根轉移，引起各種細胞質内受質募集及活化。此 專活性受質誘導多個負責細胞增殖及活化的細胞内信號轉 導路徑。已知此等蛋白質與許多細胞機制有關，該等多細 胞機制在中斷的情況下導致諸如異常細胞增殖及遷移以及 發炎的病症。本發明化合物可抑制涉及SCF之細胞過程， 諸如抑制SCF受體自體磷酸化及SCF刺激之ΜΑρκ激酶活化 (有絲分裂原活化之蛋白激酶）。 在正常細胞中c-kit受體蛋白酪胺酸激酶之活性得以調 節，且c-kit基因產物的正常功能活性對於維持正常造血作 用、黑色素生成、配子形成及肥大細胞生長及分化而言為 重要的。除了其在正常細胞生理活性中的重要性之外， kit在某些人類癌症之生物方面中起作用，且未經調節之c_ kit激酶活性牵涉於人類癌症之發病機制及某些腫瘤類型 中。c-kit所介導的腫瘤細胞生長之增殖可因導致配位體非 依賴型活化之c-kit多肽的特定突變或因受體之自分泌刺激 132892.doc -40· 200914023 而發生。在前一種情況下，在不存在SCF結合情況下造成 c-kit激酶之組成性活化的突變牽涉於惡性人類癌症中，該 4癌症包括生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、胃腸基質腫 瘤、小細胞肺癌、黑色素瘤、乳癌、急性骨髓性白血病、 神經母細胞瘤及肥大細胞增多症。 患者組織中存在之肥大細胞牽涉於疾病發生中或造成疾 病發生，該等疾病諸如自體免疫性疾病（多發性硬化症、 類風濕性關節炎、發炎性腸疾病（IBD))、過敏性疾病、腫 瘤血管生成、發炎疾病及間質性膀胱炎。過敏性疾病包括 (但不限於）過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏反應症候群、 蓴痲疹、血管性水腫、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮 炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死靜脈炎、蟲咬皮 膚發炎及哮°而。哮喘之特徵在於氣流阻塞、支氣管超反應 性及呼吸道發炎，且包括支氣管哮喘及過敏性哮喘。 在此等疾病中’肥大細胞藉由釋放不同蛋白酶及介體 (諸如組織胺、中性蛋白酶、脂質衍生之介體（前列腺素、 血栓烷及白三烯）及各種細胞激素（IL_1、IL_2、IL 3、IL_ 4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-A、GM-CSF、MIP-LA、MIP- lb、MIP-2及IFN-y))之混合物而參與組織破壞。肥大細胞 活化誘導不同效應因子反應，諸如過敏性介體、蛋白酶、 諸如MCP-1及RANTES之趨化激素、白三烯、前列腺素、 神經營養蛋白之分泌，細胞激素基因轉錄之誘導（IL_4、 IL-5、IL-6、IL-13、TNFA及 GM-CSF)。此等介體藉由其 對内皮細胞、平滑肌細胞及纖維母細胞及胞外基質之作 132892.doc -41 · 200914023 用’且藉由募集其他發炎細胞而造成哮喘表型的產生。 如人類化抗-IgE單株抗體治療所暗示，肥大細胞可在哮 喘中起作用。抗-IgE療法之基本原理為特異性靶向IgE， 結果使游離抗-IgE滅活且終止igE進一步產生。另外，由 於IgE含量為igE受體FceRI的表現量之主要調節因素，因 此此療法的一個目的為降低肥大細胞及嗜鹼性細胞上之 FceRI表現，且因此降低此等細胞被活化之能力。已在嗜 驗性細胞上證明抗-IgE療法降低FceRI表現之能力。嗔驗 性細胞上FceRI表現之下降與活化後嗜鹼性細胞分泌介體 之能力下降相關聯。 c-kit抑制劑亦可用於治療亦稱為第π型糖尿病之非騰島 素依賴性糖尿病（NLDDM)，一種當胰島素無法有效促進細 胞吸收葡萄糖從而導致血液中葡萄糖含量升高時出現的慢 性病。此疾病影響全世界約丄億人，其中有75%在診斷^ 肥胖。多年以來，葡萄糖吸收調節之失效導致第u型糖尿 病發生，且需要以醫藥產品調節血糖含量。最終，未經^ 節之血糖含量造成血管、腎臟及眼睛損傷以及心血管疾 病。此組織損傷造成糖尿病患者死亡。 、 ,$ Μ久狎經傳遞 素之不同刺激活化可參與導致CNS疾病的 J亿予不平衡加 劇。更特定言之，諸如神經降壓肽 '侣4且主t 丨文玍長素抑制素、p 物質及乙醯膽驗之常見神經傳遞辛，峰具 玍長或存活因子（尤 其NGF、TGFpL)刺激肥大細胞脫粒。對兮玺 对该專刺激之反應中 所涉及的肥大細胞可為腦肥大細胞，彳θ介 丨―沙了為將顆粒内含 132892.doc •42· 200914023 物釋放至血流中最終到達感覺、運動或腦神經元之的其他 肥大細胞。腦肥大細胞染色類似於CTMC染色，但其展示 MMC之分泌圖案，暗示其構成呈現特異性的肥大細胞之 特定子集。 肥大細胞活化後，所釋放之顆粒釋放能夠調節且改變神 經傳遞及神經元存活之各種因子。在該等因子中，由於在 抑鬱患者體内已觀察到游離金清素之含量升高，因此血清 素係重要的。或者，血清素之突然增加後可接著為一段時 間之血清素不足，從而導致疼痛及偏頭痛。因此，咸信肥 大細胞以自分泌或旁分泌方式加劇神經傳遞之去調節。舉 例而言，焦慮或應力誘導之諸如血清素的神經傳遞素釋放 活化肥大細胞，其接著釋放其顆粒内含物，進一步造成大 腦化學不平衡，從而導致CNS疾病。 由肥大細胞釋放的其他介體可分類成血管活性、傷害感
在某些情況下，活,| 活性肥大細胞亦可藉由釋放分類成
132892.doc 物來參與神經元組織破 、蛋白聚糖及令性蛋白 血栓烷及白三烯）及各種 •43· 200914023 細胞激素（IL-l、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、 TNF-A、GM-CSF、MIP-LA、MIP-lb、MIP-2及 IFN-y)。活 性肥大細胞釋放介體（TNF-A、組織胺、白三烯素、前列腺 素等）以及蛋白酶可i)誘導發炎及血管擴張且⑴參與神經元 組織破壞過程。c-kit活性之抑制降低細胞增殖，耗盡造成 疾病及/或病狀之肥大細胞’藉此暗示在治療諸如Cns疾病 的c-kit依賴型疾病及/或病狀中使用c_kit之抑制劑的作用。 亦已確定肥大細胞與藥物依賴性及戒斷症狀有關或造成 藥物依賴性及戒斷症狀。藥物依賴性為稱為耐藥性（需要 增加藥物劑里以維持其完全作用）的現象之結果，且為身 體依賴性（身體對藥物的習慣性）之結果。當藥物之攝取中 斷時，個體可產生不愉快的戒斷症候群。 肥大細胞經包括（但不限於）水楊酸衍生物、嗎啡衍生 物、阿片樣物質、海洛因（her〇in)、安非他命 (amphetamine)、酒精、菸鹼、止痛劑、麻醉劑及抗焦慮劑 (anxyolitic)的不同藥物活化導致肥大細胞脫粒，其參與造 成藥物習慣性及戒斷症候群的化學不平衡加劇。肥大細胞 活化後，所釋放之顆粒釋放能夠調節且改變神經傳遞之各 種因子。該等因子中’嗎啡結合或儲存於肥大細胞顆粒 中。煙草煙霧亦誘導犬肥大細胞釋放介體且調節前列腺素 產生’導致哮喘。另外，與正常群體相比，罹患肥大細胞 增多症的患者更易於患上物質使用病症。此可藉由心受 體中活化突變之存在來說明，其誘導肥大細胞脫粒及造成 化學不平衡及神經傳遞改變的因子突然增加。 132892.doc 200914023 目月ίι ’不存在向個體提供緩解及幫助以戒除物質濫用病 症之可用治療。c-kit抑制劑可用於治療物質濫用病症，尤 其藥物成瘾性、藥物濫用、藥物習慣性、藥物依賴性、戒 斷症候群及過度劑量’其包含向需要該治療之人類投與能 夠耗盡肥大細胞之化合物。 c-kit與pDGF受體及CSF-1受體（c-Fms)具有實質同源 性。對各種紅血球細胞株及骨髓細胞株之研究指示基 因在分化早期表現（Andre等人，Oncogene 4 (1989) 1049)。諸如神經膠母細胞瘤細胞之某些腫瘤同樣顯示c_ kit基因的顯著表現。 PDGF(血小板衍生之生長因子） PDGF(血小板衍生之生長因子）在正常生長以及病理學細 胞增殖中起重要作用。本發明化合物可抑制pDGF受體 (PDGFR)活性，且可用作治療諸如硬皮病及其他纖維變性 病症、動脈粥樣硬化、血栓症或牛皮癬之非惡性增生性病 症之藥劑。本發明化合物亦可（例如）在小細胞肺癌、神經 膠質瘤、肉瘤、前列腺腫瘤及結腸腫瘤、乳房腫瘤及卵巢 腫瘤中用作腫瘤抑制物質。 在實施例中，本發明化合物可用於治療及預防纖維變 性病症或疾病、與胞外基質組份在包括腎臟、心臟、肺、 肝臟、皮膚及關節的内臟中形成及沈積有關或相關的病 狀。各種研究已暗指PDGFR為組織損傷的纖維變性反應之 重要作用者，例如： υ患有特發性肺纖維化（IPF)之患者的肺細胞中 132892.doc •45- 200914023 之PDGF上調； 11) PDGFRp為肝星形細胞活化後上調以變成肌纖維母細 胞（肝臟纖維化發展之重要步驟）之第一批基因之一； iii) PDGF及其受體在硬皮病中顯著上調且在腎纖維發生 過程中類似地上調； lv) PDGF係由損傷及/或促發炎性細胞激素誘導或以自 分泌方式在驅動其増殖、分化及遷移之肌纖維母細胞上誘 , 導。接著，此等肌纖維母細胞分泌胞外基質蛋白及膠原蛋 白’導致留下傷疤及進行性器官損傷。TGF(3分泌亦顯著 促使膠原蛋白在纖維發生期間產生； v) _PDGF-C轉殖基因誘導小鼠肝臟纖維化發展，而 PDGFRP之可溶性顯性陰性形式防止大鼠肝臟纖維化；且 vi) PDGF-B投與腎臟促進大鼠腎纖維發生之病徵。 可使用本發明化合物治療的纖維變性病症或疾病包括纖 維變性肺病’諸如肺纖維化（或間質性肺病或間質性肺纖 I , 維化）、特發性肺纖維化、原發性肺高壓、特發性肺動脈 尚壓、肺塵埃沈著病（其與曝露於諸如煙霧、石棉、皮 棉、石屑、礦塵及其他顆粒的環境公害相關聯）之纖維變 性要素、肺類肉瘤病、纖維化肺泡炎、囊腫性纖維化之纖 維變性或肥大要素、慢性阻塞性肺病、成人呼吸箸迫综人 症及肺氣腫。本發明化合物亦可用於治療及預防具有以下 器官及組織之纖維變性肥大之表現的疾病：腎臟（腎臟纖 維化）、肝臟（肝臟纖維化）、心臟（心臟纖維化）、前列腺（例 如良性前列腺肥大（BPH))、胸膜（例如胸膜炎、胸膜纖維 132892.doc •46· 200914023 化）、胰腺，及皮膚及/或肌肉組織，諸如硬皮病、嗜伊红 細胞筋膜炎、與狼瘡或盤狀狼瘡或手術黏附相關的盤狀病 變。 可使用本發明化合物治療的其他纖維變性病症或疾病包 :(但不限於)系統性硬化症、混合性結締組織病、纖維: 育不良、纖維囊性疾病、類肉瘤病、肌炎(例如多肌炎： f發性特發性多肌炎、兒童多肌炎、皮肌炎、兒童皮肌 炎、成人原發性特發性皮肌炎、包涵體肌炎、與惡性腫瘤 相關的多肌炎或皮肌炎）；具有纖維變性血管内膜肥大之 表現之疾病，諸如脈管炎（包括冠狀動脈脈管炎广結節性 多動脈炎或顳動脈炎；具有神經組織纖維變性肥大之表現 之疾病，諸如腦硬化、環狀硬化、彌漫性硬化症及腦葉硬 化；及具有腸壁纖維變性肥大或纖維化之表現之疾病，諸 如發炎性腸道疾病’包括克羅恩氏病。 此外，本發明化合物亦可適用於保護幹細胞，（例如）以 對抗諸如5-氟尿嘧啶之化療劑之血毒素作用；且亦可適用 於治療哮喘及嗜伊紅細胞過多。本發明化合物尤其可用於 治療對PDGF受體激酶之抑制起反應的疾病。 本發明化合物亦顯示在治療由移植（例如，同種異體移 植）引起之病症、尤其組織排斥反應，諸如阻塞性細支氣 笞k (OB)(亦即同種異體肺移植物之慢性排斥反應）中之有 用作用。與未患〇B之患者相比，患有〇B之患者通常在支 氣管肺泡灌洗液中顯示升高之PDGF濃度。 本發明化合物亦可有效針對與血管平滑肌細胞遷移及增 132892.doc •47- 200914023 殖（其中PDGF與PDGFR通常亦起作用）有關之疾病，諸如 再狹窄及動脈粥樣硬化.該等對活體外及活體内之血管平 滑肌細胞增殖或遷移之作用及其結果可由投舆本發明化合 物來證明，且亦可由研究其對活體内之機械損傷後之血管 内膜增厚之作用來證明。 CSFIR(FMS) 由此基因編碼之蛋白質為控制巨噬細胞之產生、分化及 功能的細胞激素群落刺激因子1之受體。CSFR1介導此細 胞激素之多數（若非全部）生物作用。所編碼之蛋白質為酪 胺酸激酶跨膜受體及酪胺酸_蛋白激酶CSF1/pDGF受體家 族之成員。此基因之突變與骨髓惡性疾病之誘因相關（參 見例如 Casas 等人，Leuk. Lymphoma 2003 44:1935-41)。
Abl、Trk、Syk、RaS、Raf、ΜΑΡΚ、TGFp、 FGFR3 > c-Src ^ SAPK ^ Lck > Fes ^ Csk 亞伯森（Abelson)酪胺酸激酶（亦即Ab丨、c_Abl)與細胞週 期之調節、對基因毒性應力之細胞反應及經由整合素信號 轉導傳輸關於細胞環境之信息有關。Abl蛋白似乎作為整 合來自各種細胞外及細胞内來源之信號且影響關於細胞週 期及細胞凋亡之決定的細胞模組而提供複合作用。亞伯森 酪胺酸激酶包括亞型衍生物，諸如具有去調節之酪胺酸激 酶活性之嵌合融合（致癌蛋白）BCr_ Abl或V-Abl。 融合蛋白BCR-Abl係源於將Abl原致癌基因與Bcr基因融 合之相互易位。BCR-Abl因而能夠經由有絲分裂活性之增 加而使B細胞轉型。此增加導致對細胞凋亡之敏感度降 132892.doc -48- 200914023 低，以及改變CML祖細胞之黏附性及歸巢。 BCR-Abl在95%之慢性骨髓性白血病（CML)及10%之急性 淋巴細胞白血病之發病機制中極為關鍵。STI-571 (GLEEVEC®)為致癌BCR-Abl酪胺酸激酶之抑制劑且用 於治療慢性骨髓性白血病（CML)。然而，一些處於CML急 性轉化階段之患者由於BCR-Abl激酶之突變而對STI-571具 有抗性。迄今’已報導超過22種突變，諸如G250E、 E255V、T315I、F317L及 M351T。 本發明化合物可抑制abl激酶，例如v-abl激酶。本發明 化合物亦可抑制野生型BCR-Abl激酶及BCR-Abl激酶突變 形式’且因此可適於治療Bcr-abl陽性癌症及腫瘤疾病，諸 如白血病（尤其慢性骨髓白血病及急性淋巴母細胞白血 病’其中尤其發現細胞凋亡作用機制）。本發明化合物亦 可有效針對白血病幹細胞，且可潛在地適用於在移除該等 細胞（例如骨髓移除）後活體外純化此等細胞，且適用於在 該等細胞已清除癌細胞後再植入該等細胞（例如純化骨髓 細胞之再植入）。 神經營養素受體之trk家族（trkA、trkB、trkC)促進神經 組織及非神經組織之生存、生長及分化。TrkB蛋白在以下 細胞中表現：小腸及結腸中的神經内分泌型細胞、胰腺中 的α細胞、淋巴結及脾臟中的單核細胞及巨噬細胞，及表 皮中的顆粒層（Shibayama及Koizumi, 1996)。TrkB蛋白之 表現與威爾姆氏腫瘤（Wilms tumor)及神經母細胞瘤之不利 進展有關。此外，TrkB在癌性前列腺細胞中表現而不在正 132892.doc •49· 200914023 常細胞中表現。該等trk受體下游之信號轉導路徑涉及 MAPK活化經由She、活性Ras、ERK-1及ERK-2基因之級 聯，及PLC-γΙ轉導路徑（Sugimoto等人，2001)。
Syk為在肥大細胞脫粒及嗜伊紅細胞活化中起重要作用 之酪胺酸激酶。因此’ Syk激酶與各種過敏性病症、尤其 哮喘有關。已展示Syk經由N末端SH2域結合FcsRl受體之 磷酸化γ鏈且對於下游信號轉導而言為重要的。
Ras-Raf-MEK-ERK信號轉導路徑介導對生長信號之細胞 反應。在約1 5%之人類癌症中Ras突變為致癌形式^ Raf家 族屬於絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶且包括三個成員A_Raf、b_ Raf及c-Raf(或Raf-1)。B-Raf在某些腫瘤之形成中可具有顯 著作用，而不需要活性Ras等位基因（Nature 417: 949·954 (2002))。在大部分惡性黑色素瘤中已偵測出B_Raf突變。 現有之對黑色素瘤，尤其對晚期黑色素瘤之藥物治療在 其有效性上係有限的。本發明化合物亦抑制涉及卜以亡激 酶之細胞過程’為治療人類癌症，尤其黑色素瘤提供新的 治療機會。 有絲分裂原活化之蛋白激酶(ΜΑρκ)為回應於多種細胞 外信號反應，活化轉錄因子、轉譯因子及其他靶分子之保 守信號轉導路徑的成員。MAPK藉由在具有UN序列 之雙磷酸化基元處經激酶有絲分裂原活化之蛋白激酶 (MKK)填酸化而活化。在較高等真核細胞中，MAPK信號 轉導之生理作用與諸如增殖、腫瘤形成、發展及分化之細 胞事件有關。因此’經由該等路徑(尤其經由職4及 132892.doc -50- 200914023 MKK6)調節信號轉導之能力可引起與MAPK信號轉導有關 之人類疾病（諸如發炎性疾病、自體免疫性疾病及癌症）之 治療及預防性治療的發展。 由獨立基因編碼的多個形式之ρ38 ΜΑΡΚ(α、β、 γ、s)形成涉及於細胞對多種刺激（包括渗透應力、—光及 、、田胞激素介導之事件）之反應中的激酶級聯之部分。認為 此4種ρ3 8同功異型物調節細胞内信號轉導之不同方面。其 活化為引起促發炎性細胞激素（如TNFa)合成及產生的信號 轉‘事件，.及Μ之部分。p3 8藉由使包括其他激酶及轉錄因 子之下游受質磷酸化而起作用 劑阻斷包括（但不限於）TNFa、 素產生。 。已展示抑制p 3 8激酶之藥 IL-6、IL-8及IL-Ιβ之細胞激 已展示周邊血液單核細胞（PBMC)當在活體外以脂多醣 (LPS)刺激時表現且分泌促發炎性細胞激素。當在以Lps刺 激之前以P38抑制劑預處理PBMC時，該等化合物有效地阻 斷此作用。P38抑制劑在發炎性疾病之動物模型中有效。 許多疾病病況之破壞作用係由促發炎性細胞激素之過度產 生而引發。P38抑制劑調節此過度產生之能力使其適用作 改善病情之藥劑。 已展示阻斷P38功能之分子有效抑制骨吸收、發炎及其 他基於免疫及發炎之病理。因此，安全有效的p38抑制劑 將提供治療可由調節p 3 8信號轉導調節的衰弱性疾病之方 法。因此，抑制P38活性之本發明化合物適用於治療發 炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、癌症、自體免疫性疾 132892.doc -51 - 200914023 病，且適用於治療其他細胞激素介導之疾病。 轉里生長因子P(TGFp)表示包括（例如、丁〇邱2及 TGFP3之蛋白質超家族，其為細胞生長及分化、胚胎及骨 骼“⑯外基質形成、血細胞生成、免疫及發炎性反應 之多效性調製劑。TGFP家族之成貝啟始細胞内信號轉導 路徑，最終使得調節細胞週期，控制增殖反應或與介導由 外向内細胞信號料、細胞黏㈤、遷移及細胞間通訊的胞 外基質蛋白相關之基因表現。 因此，作為TGFP細胞内信號轉導路徑之抑制劑的本發 明化合物為纖維增生性疾狀適用祕劑，料疾病包括 與未經調節之TGFp活性相關的腎臟病症及過度纖維化， 包括絲球體腎炎（GN)，諸如腎小球膜增生性GN、免疫GN 及新月形GN。其他腎臟病狀包括糖尿病性腎病、腎間質 I·生纖維化、接文環孢素之移植患者之腎纖維化及相關 腎病。膠原蛋白血管性病症包括進行性全身性硬化、多肌 乂更皮病皮肌炎、嗜伊紅細胞筋膜炎、硬斑病，或彼 等與雷諾氏症候群（Raynaud，s syndr〇me)出現相關之病症。 由過度TGFβ活性導致之肺纖維化包括成人呼吸窘迫綜合 症、COPD、特發性肺纖維化及間質性肺纖維化，其通常 與諸如王身性紅斑性狼瘡症及硬皮病之自體免疫性病症、 匕干。口接觸或過敏症相關。另一與纖維增生性特徵相關的 自體免疫性病症為類風濕性關節炎。纖維增生性病狀可與 艮科手術知序相關聯。該等程序包括伴隨增生性玻璃體視 網膜病變之視網膜重附著手#，人工水晶體纟入白内障摘 132892.doc -52- 200914023 除術及青光眼後引流手術。 已展示纖維母細胞生長因子受體3對骨骼生長有負調節 作用且抑制軟骨細胞增殖。侏儒症發育異常係由纖維母細 胞生長因子受體3之不同突變引起。—種突變TDn FGFR3 具有組成型酪胺酸激酶活性，其活化轉錄因子Sutl，導致 細胞週期抑制因子之表現，生長停滯及異常骨骼發育（Su 等人，Nature，1997, 386, 288-292)。FGFR3 通常亦於多發 性骨髓瘤型癌症中表現。 激酶c-Src傳輸許多受體之致癌信號。舉例而言，腫瘤中 EGFR或HER2/neu之過度表現導致c_src之組成性活化，其 為惡性細胞之特徵但不存在於正常細胞中。另一方面，c_ src表現不足之小鼠顯示骨質石化症表型，表明c_src關鍵 性參與破骨細胞功能且可能牽涉於有關病症中。 人類核糖體S6蛋白激酶家族由至少8個成員（RSK1、 RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、P70S6K 及 P70S6
Kb)組成。核糖體蛋白S6蛋白激酶發揮重要的多效功能， 其中關鍵作用為在蛋白質生物合成過程中調節mRNA轉譯 (Eur. J. Biochem 2000年 11 月；267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25，1999 年 11 月 25; 253 (1):100-9, Mol Cell 以如^11〇1.1999年5月25;151(1-2):65-77)。86核糖體蛋白 經p70S6之磷酸化亦牵涉於細胞運動性之調節（Immun〇1
Cell Biol. 2000年8月；78 (4): 447-51)及細胞生長（prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol·，2000;65:101-27)中，且因此 在腫瘤轉移、免疫反應及組織修復以及其他疾病病狀中可 132892.doc •53· 200914023 能為重要的。 S APK’s(亦稱作"jun n終端勒給"斗、"τ 、、知激鉍"或”JNKV，）為在信號轉 導路徑中代表職第二步之蛋白_家族，料信號轉導 路徑引起Hun轉錄因子之活化及由e如調節之基因之表 現。詳言之’ Hun與編碼因基因毒性損害而受損之職之 Ο復相關蛋白貝的基因之轉錄有_。抑制細胞SAM活性 之藥劑防止DNA修復且使細胞對彼等由誘導蠢損傷而起 作用的癌症治療方式敏感。
Lck在T細胞信號轉導中起作用。缺乏Lck基因之小鼠具 有不良胸腺細胞發育能力。Lek作為τ細胞信號轉導之正性 活化因子之功能暗示Lck抑制劑可適用於治療自體免疫性 疾病，諸如類風濕性關節炎。
Fes於骨髓造血細胞中高度表現且牵涉於骨髓白血球之 分化與存活仏號轉導路徑中。CSK牽涉於癌症、尤其結腸 直腸癌及乳癌中。 根據A述内容，本發明進一步提供一種預防或治療需要 该治療之文檢者的任意上述疾病或病症的方法，該方法包 含向該受檢者投輿治療有效量（參看下文"投藥及醫藥組合 物"）之式（I)、（2A)、（2B)或（C)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽。對於任何以上用途而言，所需劑量將視投藥模式、 待治療之特定病症及所需效果而定。 投藥及醫藥組合物 如本文中所用’醫藥組合物係指本發明化合物與諸如載 劑 '穩定劑' 稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦 132892.doc -54- 200914023 ㈣之其他化學組份之混合物。醫藥組合物有利於向 體投與化合物。可藉由在此項技術中已知之任何習知 及途經以醫藥組合物形式投與治療有效量之含有本發明^ 合物之醫藥組合物’ f知形式及途徑包括（但不限於）靜脈 内、經口、經直腸、氣霧劑'非經腸、經眼、經肺、經 皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。 、 可以局部方式而非全身性方式投與該化合物例如經 由通㊉以儲槽式或持續釋放調配物形式將該化合物直接注 射至器官中”匕外，可在靶向藥物傳遞系統中，例如在經 器官特異性抗體塗佈之脂質體中，投與含有本發明化合物 之醫藥組合物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性吸收。 另外’可以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式 或以中間釋放調配物形式提供含有本發明化合物之醫藥组 合物。 ’… 對於經口投與而言’本發明化合物可易於藉由將活性化 合物與在此項技術中熟知之醫藥學上可接受之載劑或賦形 劑組合來調配。此使得本文所述之化合物能夠調配 成錠劑、粉末、丸劑、糖衣藥丸'膠囊、液體、凝膠'糖 浆、酏劑、漿液、料液及其類似物，以供n療患者經 口攝取。 、 經口使料醫藥製劑可藉由將—或多種固體賦形劑與本 文所述之一或多種化合物混合，視情況研磨所得混合物且 在（若需要）添加適當助劑後加工顆粒混合物以獲得錠劑或 糖衣藥丸核心而獲得。適當賦形劑尤其為填充劑，諸如 132892.doc -55· 200914023 l括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇：纖維素製 =諸如·例如玉米殿粉、小麥殿粉、米澱粉、馬鈴薯;殿 叔月勝、耳蓍膠、子基纖維素、微晶纖維素、經丙基甲 基纖維素 '經甲基纖維素納；或其他，諸如··聚乙稀㈣ 啶：(PVP或聚維酮(povid〇ne))或磷酸鈣。若需要，則可添 加崩解劑，諸如交聯之交聯幾甲纖維素納、聚乙婦吼㈣ 酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。 =衣藥丸核可具備合適之包衣。出於此目的，可使用濃 糖溶液’其可視情況含有阿拉伯谬、滑石、聚乙婦吼略啶 酮、聚丙稀酸凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適 當有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錢劑或糖 衣藥丸包衣中以便鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組 合0 可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入型膠 囊’以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟 密封膠囊。配合插入型膠囊可含有與諸如乳糖之填充劑、 諸如澱粉之黏合劑及/或铋；典 y及渚如π石或硬脂酸鎂之潤滑劑 視情況之穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，該等活性 化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石峨或液 二醇之適當液財。料，可添加穩定劑。 對於頻内或舌下投藥而言，組合物可呈以習知方式調配 之錠劑、口含劑或凝膠形式。非經腸注射可包括快速注射 或連續輸液。本發明化合物之醫藥組合物可呈 注射之形式，如於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、您！ 132892.doc •56- 200914023 =液用且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散 配劑。用於非經腸投藥之醫藥調配物包括水可溶 性化口物之水浴液。另夕卜活性化合物之懸浮液可二 適當油性注射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪 油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或：甘 ’由s曰’或&質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏产 之物質1如缓甲基纖維素納、山梨糖醇或葡聚糖。視= 況tw于液亦可含有增加化合物之溶解性以允許製備高濃
度溶液之適當穩定劑或試劑。或者，活性成份可呈粉Z 式以便在使用之前用合適之媒劑(例如無菌無熱原質之 復水。 ； 本發明化合物可局部投與且可調配至多種可局部投與之 組合物中，該等組合物諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、 糊劑、加藥棍狀物、香膏、乳膏或軟膏。胃等醫藥化合物 可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。 適於經皮投與之調配物可採用經皮傳遞裝置及經皮傳遞 貼片’且可為溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中之親脂 性乳液或緩衝水溶液。該等貼片可經構造以便連續、脈衝 式或在需要時傳遞藥劑。另外，可藉助於離子導入貼片及 其類似物實現本發明化合物之經皮傳遞。另外，經皮貼片 可提供本發明化合物之控制傳遞。可藉由使用料控制膜 或藉由將化合物包封於聚合物基質或凝膠内來減緩吸收速 率。相反地，可使用吸收增強劑增加吸收。吸收增強劑或 載劑可包括可吸收之醫藥學上可接受之溶劑以輔助通過皮 132892.doc •57- 200914023 膚。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶 y ’具包合掘庙4 件、含有化合物視情況以及載劑之 . 率控制障壁層從而以可控且預定 .; 視情況之速 預疋之速率在長時間内將化合 物傳遞至主體之皮膚，及將裝置緊固於皮膚之構件。 對於吸入投藥而言’本發明化合物可呈氣霧劑、霧或於 末形式。本發明化合物之醫藥組合物可便利地以自加壓^ 裝或喷霧器提供之氣霧劑喷霧之形式，使用例如二氯二氟 :烧、三氯e甲烧、二氯四氟乙燒、二氧化碳或其他適當 乳體之適當推進劑傳遞。在加壓氣霧劑之情況下，劑量單 t可藉由提供閥門以傳遞經計量之量來確定。可吸入器或 。人入盗中使用之膠囊及藥筒（諸如（僅舉例而言）明膠）可調 :成含有化合物與適當粉末主劑(諸如乳糖或澱粉)之粉末 混合物。 本發明化合物亦可職成諸如灌腸劑、經直腸凝膠、經 直腸泡珠、經直腸氣霧劑、栓劑、膠狀检劑或保留灌腸劑 之經直腸組合物，其含有習知检劑主劑，諸如可可脂或其
他甘油醋，以及合成聚合物，諸如聚乙稀口比洛咬綱、PEG 及其類似物。在检劑形式之組合物中，首先使視情況與可 可月日組合的低炫點織（諸如（但不限於）脂肪酸甘 人 物）炫融。 β 可以習知方式使用—或多種有助於將活性化合物加工為 醫藥學上可用之製劑的生理學上可接受之載劑(包含賦形 齊以助^來調配醫藥組合物。合適的調配物視所選投藥 k身而疋右當且如在此項技術中所王里解可使用任何熟 132892.doc -58- 200914023 知技術、载劑及賦形劑。可以習知方式製造包含本發明化 σ物之醫藥組合物，諸如（僅舉例而言）藉助於習知混合、 今解以粒、糖衣藥丸製備、水磨、乳化、囊封、包封或 壓縮製程。 醫樂組合物冑包括至少—種醫藥學上可接受之載劑、稀 釋㈣賦形劑及作為活性成份的呈自由酸或游離鹼形式或 呈醫藥予上可接受之鹽形式的本文所述之式（1)、（2 a)或 阳）化。物。另外，本文所述之方法及醫藥組合物包括使 用此等化合物的具有相同類型活性之冰氧化物、結晶形式 (亦稱為多晶型物)以及活性代謝物。在某些情形中，化合 物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體包括在本文 中提供之化合物的範嗨内。此外，本文中所描述之化合物 可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上 可接受之溶劑的溶劑化形式存在。本文中提供之化合物的 溶劑化形式亦被認為在本文中加以揭示。另外，醫藥組合 ;物可包括其他藥劑、載劑、佐劑，諸如防腐劑、穩定劑: 潤濕劑或乳化劑，溶液促進劑、用於調節滲透壓之鹽β及/ 或緩衝劑。另外，醫藥組合物亦可含有其他有治療價：的 用於製備包含本文所述之化合物的組合物之方法包括將 該等化合物與一或多種惰性、醫藥學上可接受之賦形叫或 载劑調配以形成固體、半固體或液體。固態組合二 (但不限於)粉末、錠劑 '分散性顇粒、膠囊、扁囊劑：栓 劑。液體組合物包括溶解化合物之溶液、包含化合物之^ 132892.doc -59- 200914023 液，或含有包含如本文中所揭示之化合物的脂質體、微胞 或奈米顆粒之溶液。半固體組合物包括（但不限於）凝膠、 懸浮液及乳膏。組合物可呈液體溶液或懸浮液形式、適於 在使用前溶解或懸浮於液體中之固體形式，或乳液形式。 此等組合物亦可含有微量之無毒性輔助物質，諸如潤濕劑 或乳化劑、pH缓衝劑等。 本文所述之醫藥組合物之概述可見於（例如）Remingt〇n: The Science and Practice of Pharmacy，第十九版（East〇n，
Pa.: Mack Publishing Company, 1995)； Hoover, John E.,
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.,
Easton，Pennsylvania 1975 ; Liberman，H.A.及 Lachman，L. 編，Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker，New York，N,Y,，1980 ;及 Pharmaceuticai Dosage Forms and
Drug Delivery Systems，第七版（Lippinc〇u 買仙咖 & WUkins 1999)，該等文獻以引用的方式全部併入本文。 投藥方法及治療方法 可杈與含有本文所述之化合物的組合物用於預防性及/ 或冶療性治療。在治療性應用中’將足以治癒或至少部分 抑制疾病或病狀之症狀之量的組合物投與已患有該疾病或 病狀之患者。認為藉由常規實驗（包括（但不限於）劑量放大 臨床式驗）確定該等治療有效量完全在熟習此項技術者之 技能範圍内。 可與第二治療劑組合使用本發明化合物。舉例而言，若 心者在接叉本文中之一種化合物之後經歷的一種副作用為 132892.doc -60- 200914023 發炎，則可與消炎劑組合投與本發明化合物 =來增強本文所述之化合物的治療有效性。當= =物與其他療法4投與時，共投與之化合物之劑量將 賴於所用聯合藥物之類型' 叮用i符疋樂物、所治療之 :病或病狀等而變化。另外，當與-或多種生物活性劑共 投與時’可與生物活性劑同時或依次投與本發明化合物。 本發明化合物與第二治療劑組合投與可具有加和或協同效 應。 在某些實例中，本發明化合物可與抗纖維變性劑組合使 用’例如，干擾或調節諸如硬皮病、肺纖維化'特發性肺 纖維化（IPF)、原發性肺高壓_)、原發性肺動脈高壓 (ΡΡΑΗ)、特發性動脈高壓（ΙΡΑΗ卜肝臟纖維化、腎臟纖維 化及心臟纖維化之纖維變性病進展之藥劑。可與本發明化 合物組合使用的抗纖維變性劑之實例包括（但不限於）吼非 尼嗣（Nakazoto 等人，Eur ; pha_c〇1 446:177 185 (2002))、他克莫司（Nagan〇等人，46〇· 469 (2006))或 5ϋ{(ΐΕ)_3_[2_(4_ 甲氧基苄醯基）_4_甲基_ 1Η-«比洛_ι_基]丙_丨·烯_丨_基(曱基磺醯基）苄醯胺（sMp_ 534)(Sugaru等人 ’ Am. J. Nephrology 26:50-58 (2006))。 本發明化合物亦可與包括（但不限於）皮質類固醇及色甘酸 之消k劑、白二浠拮抗劑及諸如奥莫立邁（〇rnaiizumab)之 IgE阻斷劑組合使用。在其他實例中，本發明化合物可與 用於治療哮喘之藥劑組合使用；例如支氣管擴張劑，諸如 β2_促效劑、黃嘌呤（例如曱基黃嘌呤）及抗膽鹼能劑；及如 132892.doc -61 - 200914023 上所述之消炎劑。 本發明化合物亦可與化療劑組合使用以治療細胞增殖病 症’其包括（但不限於）淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤或乳腺 腫瘤、腎腫瘤、前列腺腫瘤、結腸直腸腫瘤、曱狀腺腫 瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、神經元腫瘤、肺腫瘤、子宮腫 瘤或胃腸腫瘤。可用於本發明之組合物及方法的化療劑之 實例包括（但不限於）恩環徽素（anthracycline)、烧基化劑 (例如絲裂黴素C)、院基續酸酯、氮丙咬、乙烯亞胺、曱 基三聚氰胺、氮芥、亞硝基脲、抗生素、抗代謝物、葉酸 類似物（例如’二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤）、 °票吟類似物、°密°定類似物、酶、鬼臼毒素、含銘藥劑、干 擾素及介白素。可用於本發明之組合物及方法之已知化療 劑之特定實例包括（但不限於）白消安（busulfan)、英丙舒凡 (improsulfan) 、°底泊舒凡（piposulfan)、苯佐替派 (benzodepa)、卡波醒（carboquone)、美妥替派 (meturedepa)、 烏瑞替派（uredepa)、 六甲蜜胺 (altretamine)、三伸乙基蜜胺（triethylenemelamine)、三伸 乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺 (triethylenethiophosphor amide) 、 三經 曱蜜胺 (trimethylolomelamine)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、萘氮 芬（chlornaphazine)、環填醯胺、雌莫司汀（estramustine)、 異環填酷胺（ifosfamide)、 二氣甲基二乙胺 (mechlorethamine)、氧化二氣甲基二乙胺鹽酸鹽、美法舍 (melphalan)、新恩比興（novembichin)、膽甾醇苯乙酸氮齐 132892.doc -62- 200914023 (phenesterine)、潑尼莫司汀（pre(jnimustine)、曲洛碟胺 (trofosfamide)、烏拉莫司、;丁（uracii mUStard)、卡莫司、;丁 (carmustine)、氯脲黴素（cM〇r〇z〇t〇cin)、福莫司汀 (fotemustine)、洛莫司汀 〇〇mustine)、尼莫司汀 (nimustine)、雷諾莫司汀（ranimustine)、達卡巴噃 (dacarbazine)、甘露莫司汀（mannoinustine)、二漠甘露醇 (mitobronitol)、二溴衛矛醇（mit〇lact〇1)、哌泊溴烷 (pipobroman)、阿克拉黴素（aciacinc)inycins)、放線菌素 (actinomycin)F (1)、胺茴黴素（anthrarnycin)、重氮絲胺酸 (azaserine) 博來黴素（bleomycin)、放線菌素 C(cactinomycin)、卡柔比星（carubicin)、嗜癌菌素 (carzinophilin)、色黴素（chr〇m〇mycin)、放線菌素 D(dactinomycin)、道諾黴素（daunorubicin/daunomycin)、 6-重氮基-5-側氧基-1-正白胺酸、阿徽素（d〇x〇rubicin)、表 柔比星（epirubicin)、絲裂黴素c(mitomycin C)、黴酚酸 (mycophenolic acid)、諾加黴素（n0gaiamyCin)、橄欖黴素 (olivomycin)、培洛黴素（pepiomycin)、普卡黴素 (plicamycin)、、泊非黴素（porfiromycin)、嗓 〇令黴素 (puromycin)、鏈黑菌素（streptonigrin)、鍵佐星 (streptozocin)、殺結核菌素（tubercidin)、烏苯美司 (ubenimex)、 新制癌菌素（zinostatin)、 左柔比星 (zorubicin)、迪諾特寧（denopterin)、甲胺喋呤 (methotrexate)、蝶羅呤（pteropterin)、三曱曲沙 (trimetrexate)、氟達拉濱（fludarabine)、6-酼基嘴吟、嗟咪 I32892.doc -63 - 200914023 0票呤（thiamiprine)、硫鳥。票吟（thioguanine)、安西他濱 (ancitabine)、阿紮胞普（azacitidine)、6-氮尿苦、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞普（Cytarabine)、雙脫氧尿苦 (dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷（doxifluridine)、依諾他濱 (enocitabine)、氮尿苷（fi〇xuridine)、氟尿哺咬 (fluorouracil)、喃氟啶（tegafur)、左天冬醯胺酶、阿法鏈 道酶（pulmozyme)、醋葡醛内酯（aceglat〇ne)、醛磷醯胺糖 苦、胺基乙醯丙酸、安。丫 β定（arnsacrine)、倍思塔布 (bestrabucil)、比生群（bisantrene)、卡波始（carboplatin)、 順始（cisplatin)、迪弗醯胺（defofamide)、秋水仙胺 (demecolcine)、地吖酿（diaziquone)、艾弗利散 (elfornithine)、依利醋銨（elliptinium acetate)、依託格魯 (etoglucid)、依託泊苷（etoposide)、敗他胺（flutamide)、石肖 酸鎵、經基脲、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、介白素-2 '香益多糖（lentinan)、氯尼達明（lonidamine)、米托胍腙 (mitoguazone)、米托蒽酉昆（mitoxantrone)、莫 0辰達醇 (mopidamol)、尼曲 0丫 0定（nitracrine)、喷司他 丁 (pentostatin)、凡那明（phenamet) 、 0 比柔比星 (pirarubicin)、足葉草酸（podophyllinic acid)、2-乙醯肼、 丙卡巴肼（procarbazine)、雷佐生（razoxane)、西佐喊 (sizofiran)、鍺螺胺（spirogermanium)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、他莫昔芬（tamoxifen)、替尼泊甙 (teniposide)、細交鏈孢菌酮酸（tenuazonic acid)、三亞胺酿 (triaziquone)、2,2·，2”-三氯三乙基胺、胺基曱酸醋、長春 132892.doc -64- 200914023 花鹼（vinblastine)、長春新鹼（vincristine)及長春地 (vindesine) ° 一般而言，本發明化合物將以治療有效量、經由此項 術中已知之任何常用及可接受之模式，單一或與—或多 治療劑組合投與。治療有效量可視疾病嚴重程度、受檢: 之年齡及相關健康狀況、所用化合物之效力及其他因素而 廣泛k化 奴而言，指示以每公斤體重約〇·03至2 5也 之日劑里可全身性獲得滿意結果。較大哺乳動物（例如， 人）之所指示日劑量係在約〇.5叫至約i 〇〇 mg之範圍内’便 利地（例如）以達每天四次之分次劑量或以延緩形式投與。 用於心投與之適當單位劑型包含約1至50 mg活性成份。 可藉由在細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序， (I括（仁不限於））用於測定LE>5〇(導致群體之資/〇死亡之劑 量）及ED5Q(在群體之50%中治療有效之劑量）的標準醫藥程 序來測定該等治療方牵夕主，地 ’、I丨生及'/α療功效。毒性作用與治 療作用之間的劑量比為治療指數且其可表示為ld5。與ED5Q〇 之比率。自細胞培養檢定及動物研究中所獲之數據可用於 調配適用於人類之劑量銘圄 ^^ 劑里轭圍。泫專化合物之劑量較佳處於 包括最小毒性叫之循環濃度的範㈣。劑量可視所用劑 型及所用投藥途徑而在此範圍内變化。 製備本發明化合物之方法 在以下實例中描述用於製備本發明化合物之it用程序。 在所述反應中，反庫M — M g舱基，例如羥基、胺基、亞胺 基硫基或羧基(若此等基團在最終產物中為需要的)可受 132892.doc -65- 200914023 保護以避免其不當地參與反應。可根據標準規範使用習知 之保護基’例如’參見T.W. Greene及P. G· M. Wuts
Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991 ° 本發明化合物可藉由使游離鹼形式之化合物與醫藥學上 可接受之無機或有機酸反應而製備成醫藥學上可接受之酸 加成鹽。或者，本發明化合物之醫藥學上可接受之鹼加成 鹽可藉由使游離酸形式之化合物與醫藥學上可接受之無機 或有機鹼反應而製備。或者，鹽形式之本發明化合物可使 用起始物質或中間物之鹽來製備。 游離酸或游離鹼形式之本發明化合物可分別由對應之鹼 加成鹽或酸加成鹽形式來製備。舉例而言，可藉由以適當 鹼（例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物）處理將酸加 成鹽形式之本發明化合物轉化為對應之游離驗。可藉由以
適當酸（例如鹽酸等）處理將鹼加成鹽形式之本發明化合物 轉化為對應之游離酸。 未氧化形式之本發明化合物可由本發明化合物之n_氧化 物藉由在0至80 C下在適當惰性有機溶劑(例如乙腈、乙 醇、二0惡烧水溶液或其類似物）中以還原劑（例如硫、二氧 化硫、三苯基膦、硼氫化鉬 乳1G娌 '硼虱化鈉、三氣化磷、三溴 化物或其類似物）處理來製備。 可藉由一般熟習此項枯淋本a 1 — 喟筏術者已知之方法（例如，更多細 節參見 Saulnier 等人， v > Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters，篦 4 A , 第44，弟1985頁）來製備本發明化合 132892.doc -66 - 200914023 物之y藥衍生物。舉例而言’適當之前藥可藉由使本發明 之非衍生型化合物與適當胺甲醯化劑（例如u_醯氧基烷基 氣甲酉夂酉曰（1，1-acyloxyalkylcarbanochioridate)、碳酸對硝基 苯酯或其類似物）反應而製備。 本發明化合物之受保護衍生物可由一般熟習此項技術者 已知之方式製得。適用於保護基之產生及其移除之技術之 詳細描述可見於 T. W. Greene，"Protecting Groups in Organic Chemistry”，第三版，J〇hn WiIey and s〇ns，Inc， 1999。 本發明化合物可在本發明方法過程中便利地製備或形成 為溶劑合物（例如水合物）形式。本發明化合物之水合物可 便利地藉由使用有機溶劑（諸如戴奥辛（di〇xin)、四氫呋喃 或曱醇）自水性/有機溶劑混合物再結晶而製備。 本發明化合物可藉由使該化合物之外消旋混合物與光學 活性拆分劑反應以形成一對非對應異構化合物，分離該等 非對映異冑體且回收光學純對映異龍而製備&其個別立 體異構體。對映異構體之拆分可使用本發明化合物之共價 非對映異#衍生物或藉由使用可解離錯合物（例如結晶非 對映異構鹽）來進行。非對映異構體具有不同物理特性（例 如熔點、;弗點、溶解度、反應性等)且可藉由利用此等不 同點而容易地分離。該等非對映異構體可藉由層析或藉由 分離/拆分技術基於溶解度之不同而分離。接著藉由不會 產生外消旋作用之任何實施方式回收光學純對映異構體以 及拆分劑。適·化合物之立體異構體自其外消旋混合物 132892.doc -67- 200914023 拆分之技術之更詳細描述可見於Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and —，J0hn Wiley And s〇ns，—，i98i。 總而言之’可藉由包括以下各者之方法來製備具有式 (1) ' (2A)或（2B)之化合物： (a) 如實例（下文）中所述之通用程序；及 (b) 視情況將本發明化合物轉化為醫藥學上可接受之
鹽； X (c)視情況將本發明化合物之鹽形式轉化為非鹽形式； ⑷視情況將本發明化合物之非氧化形式轉化為醫藥學 上可接受之N氧化物； (e)視情況將本發明化合物之 化形式； N氧化物形式轉化為其非氧 (f)視情況將本發明化合物 物拆分； 之個別異構體自其異構體混合 化合物轉化為醫藥學上 藥衍生物轉化為其非衍 (g) 視情況將本發明之非衍生型 可接受之前藥衍生物；及 (h) 視情況將本發明化合物之前 生形式。 在未特定描述起始物質 Ρ ^ ’ — 1 .咏寻化合物為 匕知的或可類似於此項技術中已知之 _ 无或如下文實例中 所揭不來製備。熟悉此項技術者應瞭 用於m ^ ^ W上之轉化僅為 用於製備本發明化合物之代表性方法， 仙且可頬似地使用其 他热知之方法。 、 132892.doc •68· 200914023 提供以下實例說明（但不限制）本發明。 製備中間物 合成（5-漠-峨咬-2-基）-【4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-苯基-胺5
向4-硝基-苯酚1(3 6.0 mmol)於甲苯（40 mL)中之溶液中添 加碳酸鉋（53.8 mmol)及（2-氯-乙基）-二乙基-胺鹽酸鹽（28.7 mmol)。將反應混合物在l〇〇°C下加熱2 h，接著冷卻至室 溫。將固體在真空下過濾且以溫熱曱苯洗滌。濃縮濾液以 仔到—乙基-[2-(4-硝基-本氧基）-乙基]•胺2且在未經進·一步 純化的情況下將其用於下一步驟中。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.10-8.08 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 2H), 4.05 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 4.0 Hz), 2.55 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 0.98 (t，J = 8.0 Hz，6H)。MS (m/z) (M+l)+: 239.3。 向帕爾（Parr)耐壓瓶中二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基）_乙基]_ 胺2(14.0 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加Pd(10o/〇於 碳上，50%潤濕，10%重量）。將懸浮液在50 psi之H2下震 盈2 h。經由矽藻土過濾反應混合物。移除溶劑且將殘餘 物溶解於MeOH(20 mL)中且以HC1(1當量於二噪烧中之4 N 溶液）處理以得到4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-苯基胺3鹽酸 鹽。1H NMR (400 MHz，办-DMSO) δ 6.98-6.91 (m，4H), 4·3〇 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.0 Hz), 3.20 (m, 4H), 132892.doc -69· 200914023 1.24 (t，J = 8.0 Hz，6H)。MS (m/z) (Μ+1)+: 209·3。 在微波爐中在210°C下，將饋有於NMP(5 mL)中之 二乙基胺基-乙氧基）-苯基胺3(6.1 mmol)、p-TSA(6.l mmol)、5-溴-2-氯嘧啶4(6.1 mmol)之乾燥燒瓶加熱ι5 min。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc(5 X 70 mL)萃 取。將有機層以水、鹽水洗滌，經NaaSO4乾燥且濃縮。藉 由二氧化矽層析（DCM:MeOH:NH4OH = 95:5:0.1)純化得到 5-溴-嘧啶-2-基）-[4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-苯基-胺5。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.37 (s, 2H), 7.43-7.40 (m，2H)， 7.02 (s, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 4.06 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 1.09 (t, J =8.0 Hz，6H)。MS (m/z) (M+l)+: 366.1。 合成2-(4-(二氟甲氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼咮7
將溴-4-(二氟甲氧基）苯6(2.23 g，10 mmol)、乙酸鉀 (30.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四曱基 _1，3,2-二氧 棚味-2-基）-l，3,2-二氧删味（n o mmol)及 Pd(PPh3)4(〇-5 mmol)添加至裝備有攪拌棒之4〇 mL Schlenk燒瓶中。將燒 瓶排空且以氮回填數次。藉由注射器添加1，4 _二〇惡烧（10 mL)。將Schlenk燒瓶密封且在微波爐中在15〇。〇下加熱20 132892.doc -70- 200914023 min。反應完成後，在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於 DCM(200 mL)中且以水洗滌。將有機相以無水乾 餘、過濾且濃縮以得到粗產物。藉由石夕膠管柱層析 (EtOAc:己烷，0%至20%梯度）純化得到2_(4_(二氟甲氧基） 本基）·4,4,5,5-四甲基-1，3,2 -二氧删味 7。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4
Hz，2H)，6.48 (t，J = 73.6 Hz，1H)，1.27 (s，12H)。MS (m/z) (M+l)+: 271.1。 合成1-(2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧基）乙基）哌啶_4_甲 酸鈉13
將2-(4-石肖基苯氧基）乙醇8(109 mmol)及Pd/C(10 wt%)懸 浮於EtOH(5 0 mL)中且使其在帕爾震盪器中吸收30 psi之 氫。將混合物在室溫下震盪16 h。過濾及濃縮後，獲得呈 淡粉色固體狀之2-(4-胺基苯氧基）乙醇9且在未經純化的情 況下將其用於下一步驟。MS (m/z) (M+l)+: 154.1。
將2-(4-胺基苯氧基）乙醇9(70 mmol)、5_溴_2_氣嘧啶 4(70 mmol)、碘化鈉（70 mmol)及二異丙基乙基胺（140 mmol)之混合物在微波爐中在200°C下加熱15 min。將反應 混合物傾入水（300 mL)中。過濾後，將固體以H20:MeOH 132892.doc 71 200914023 =1:1(100 mL)之混合物洗滌且在真空下乾燥12 h以得到呈 淺棕色固體狀之產物1 〇，在未經純化的情況下將其用於下 一步驟。MS (m/z) (M+l) + : 310.2, 312.2。 將2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧基）乙醇1〇(26 6 mm〇1) 溶解於DCM(50 mL)中，接著添加MsC丨（32 mm〇1)。將反應 容器在冰-水浴中冷卻且缓慢添加三乙胺（53 3 mm〇丨）。將 混合物在室溫下攪拌16 h。移除溶劑且以水（300 mL)濕磨 殘餘物。將固體過濾且在真空下乾燥12 h以得到呈灰白色 固體狀之甲烷磺酸2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧基）乙酯 11。1h NMR (400 MHz，抓DMSO) δ 9.71 (s，1H)，8.54 (S, 2Η), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.24 (s, 3H) ° MS (m/z) (M+l)+: 388.0, 340.0.。
將曱烷磺酸2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧基）乙酯 11(1.5 5 mmol)及異六氫於酸甲酯（3.1〇 mmol)溶解於DMF(5 r mL)中且在90°C下攪拌12 h。反應完成後，添加2 M
Na2CO3(20 mL)且以EtOAc(50 mL)萃取所得混合物。將有 機層分離且濃縮以得到粗1-(2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧 基）乙基）0底咬-4-甲酸曱酯 12。MS (m/z) (M+l) + : 435.1, 437.1。 將粗產物12懸浮於丁1^/]\^〇1€/112〇溶液（3:2:1，10 11^) 與6 N LiOH水溶液（9.3 mmol)中且在室溫下攪拌2 h。在真 空下移除〉谷劑以得到水溶液。向上述水溶液中添加1 N NaOH(2.0 mL)且將沈澱過遽且乾燥以得到1_(2_(4_(5-溴嘴 132892.doc -72- 200914023 疋2基胺基）笨氧基）乙基）〇底σ定_4_甲酸鈉。nmr
(400MHz，抓DMSO) δ 9·67 (s，1H)，8.52 (s，2H)，7.54 (d，J =8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.60-1.81 (m, 3H), 1.42-1.58 (m，2H)。MS (m/z) (M+l) + : 421.1， 423.1 ° 合成1-(4-(5-溴嘧啶_2_基胺基）苄基）哌啶_4_甲酸17
h2n
OH 14 jNrc, Nal, DIEA, 2-丙酵 MW 200 °C, 15 min
Mn02 TBAI, 1,4二噁烷 C〇2Me 130°C, 30 min
co2h 17 16 CHO 1) Na2S04 DCM, rt, 1h NaBH(OAc)3 2) UOH, rt THF/MeOH/水
向4 -胺基苄基醇14(8.12 mmol)及5 -漠-2 -氣-喷唆4(9.74 mmol)於2-丙醇（20 mL)中之溶液中添加碘化鈉（8.12 mmol) 及二異丙基乙基胺（16·2 mmol)。將反應混合物在微波爐中 在200°C下加熱15 min。藉由石夕膠層析以己烧：EtOAc = 7:3 純化得到[4-(5-溴-σ密咬-2-基胺基）-苯基]-甲醇15。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.28 (d，J = 8.4 Hz，2H) 7.07 (bs, 1H), 4.60 (s，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 280.3, 282.3。 向[4-(5->臭- °¾17定-2-基胺基）-苯基]-曱醉15(0.94 mmol)在 二噁烷（2 mL)中之溶液中添加氧化錳（IV)(4.7 mmol)及 TBAI(0.06 mmol)。將反應混合物在微波爐中在130°C下加 -73· 132892.doc 200914023 熱30 min。藉由矽膠層析使用己烷：Et〇Ac = ι:1純化得到4_ [5-(4-甲氧基-苯基）_嘧啶·2-基胺基]-苯曱醛16。lH NMR (400 MHz, d6-OMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ° MS (m/z) (M+l)+: 278.0, 280.0。 將4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯曱醛16(5.0 mm〇l)、異六氫 菸酸甲酯（10 mmol)及 Na2S04(過量）在 DCM:MeOH:DMSO (4:1:0.2 v/v ’ 26 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。接著， 添加 NaBH(OAc)3(15.0 mmol)且授拌 12 h。以 1 N HC1 (1 ml)中止反應混合物反應。過濾後，在真空下移除所有溶 劑。向殘餘物中添加6 N UOH(2.5 mL)及THF:MeOH:水 (3:2:1，6 mL)。將混合物攪拌1 h且由12 N HC1(5 mL)中止 反應。濃縮後，添加EtOH:MeCN(l:l v/v，100 mL)。濾出 無機固體。將黃色濾液濃縮且過渡以得到呈黃色固體沈殿 形式之1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苄基）哌啶-4-曱酸17的HC1 鹽。1H NMR (400 MHz，d(5-DMSO) δ 10.07 (s，1H)，8.63 (s, 2Η), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.10-3.40 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.67-2.06 (m, 5H)。MS (m/z) (M+l)+: 391.1，393.1。 合成1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯乙基）哌啶-4-甲酸21
132892.doc -74- 200914023 將2-(4-胺基苯基）乙醇（0.72 mol)、5-溴-2-氣嘧啶4(0.72 mol)、硪化納（0.72 mol)及二異丙基乙基胺（1.45 mol)在正 丁醇（400 mL)中之混合物在回流下加熱16 h。將反應物冷 卻至室溫且以水稀釋。過濾所沈澱之淡黃色固體以得到2- (4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）笨基）乙醇18。4 NMR (300MHz， 抓DMSO) δ 9.72 (s, 1H)，8.52 (s，2H)，7.55 (m，2H)，7.09 (d，2H)，4.64 (m，1H)，3.52 (m，2H)，2.65 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 294.1，296.1。 向2-(4-(5 -漠嘴。定-2 -基胺基）苯基）乙醇18(6.22 mmol)在 〇〇]\4(3〇1^)中之溶液中添加三乙胺（9.33 111111〇1)及甲烷確 醯氣（7.47 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 ·5 h。將反 應物以H2O(10mL)稀釋且以Na2C03溶液（3 X 10mL)洗滌。 將有機層以鹽水洗滌、經MgS04乾燥且濃縮以得到甲烷續 酸4-(5-溴嗜。定-2-基胺基）苯乙酯19。NMR (400MHz， CD2C12) δ 8.36 (s, 2Η), 7.65 (bs, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t，J = 6.8 Hz，2H), 2.79 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 372.0, 374.0 ° 將甲烧磺酸4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯乙酯19(1.55 mm〇i) 與異六氫菸酸甲酯（3.10 mmol)之反應混合物在dmF(5 mL) 中在90 C下擾拌12 h。反應完成後，添加Na2c〇3(2.0 Μ， 20 mL)且以EtOAc(50 mL)萃取所得混合物。將有機層分離 且濃縮以得到粗1 -(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯乙基）哌啶_4_ 甲酸甲酯 20。MS (m/z) (M+l)+:419.1。 132892.doc -75- 200914023 將粗1-(4-(5-漠α密。定_2_基胺基）苯乙基）旅„定_4_曱酸甲醋 20 懸浮於 THF/Me0H/H20(3:2:l，1〇 mL)及 6N LiOH(9.3 mmol)中且在室溫下攪拌2 h。藉由添加HC1(1 N)中和至pH 6後’在真空下移除溶劑以得到固體，將其溶解於thf(20 mL)中。向上述懸浮液中添加過量Na2s〇4且過濾。濃縮濾 液以產生1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯乙基）哌啶_4_甲酸 21。iH NMR (400MHz，抓DMSO) δ 9.87 (s，1H)，9.39 (bs， 1H), 8.59 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.48-3.28 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 2.88-3.03 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.66-1.80 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 405.1，407.1。 合成2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 3-羥基丙酸26
1.4·二噁烷 將2-(4-胺基本基）乙酸（4.56 mmol)、5-演-2-氣σ密。定 4(3.26 mmol)及 p-TSA(0.842 mmol)在回流下在 1，4-二。惡烧 (10 mL)及DMSO(2 mL)中加熱16 h。將混合物傾於水上且 以EtOAc萃取。濃縮有機相得到呈黃色固體狀之2_(4_(5-溴 嘧啶-2-基胺基）苯基）乙酸22。NMR (400 MHz，办-DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8 4 Hz 132892.doc •76- 200914023 2H)，7.17 (d，J = 8.4 Hz，2H)，3.50 (s，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 308.0, 310.0 〇 將2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯基）乙酸22(5.0 mmol)及 HATU(6.0 mmol)溶解於無水DMF(10 mL)中且攪拌10 min。接著’將Ν,Ο-二甲基羥胺（7.5 mmol)及二異丙基乙基 胺（15 ·0 mmol)添加至溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌 1 h。反應完成後，將反應混合物逐滴添加於水（丨〇〇 mL) 中。將沈澱過濾且乾燥以得到2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯 基）-N-甲氧基-N-曱基乙醯胺23。1HNMR(400 MHz,c/6-DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 351.0, 353.0。 將2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯基）-N-甲氧基-N-曱基乙醯 胺23(2.0 mmol)、三聚曱酸·（6.0 mmol)及乙醇納（12.0 mmol)溶解於DMS 0(10 mL)中。將反應混合物在室溫下搜 拌 1 h。接著，添加 KOH(12.0 mmol)於 H2O(5_0 mL)及 EtOH(5.0 mL)中之溶液。將反應混合物在50°C下加熱5 h。 反應完成後’以DCM(5 0 mL)洗蘇反應混合物。將水相酸 化至pH值約為5且以DCM(2 X 50 mL)萃取。分離有機層、 乾燥且濃縮以得到2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯基）-3-羥基 丙酸25，在未進一步純化之情況下將其用於下一步驟^ !h NMR (400 MHz，抓DMSO) δ 12.30 (bs，1H), 9·84 (s, 1H)， 8.57 (s，2H)，7.61 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.21 (d，J = 8.4 Hz， 2H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49-3.61 (m, 2H), 3.35 (bs, 132892.doc -77- 200914023 1H)。MS (m/z) (M+l)+: 338.0, 340.0。 向2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯基）_3_羥基丙酸25(〇 5 mmol)於1，4-二噁烷（2 mL)中之溶液中添加2_(4_(二氟曱氧 基）本基）-4,4,5，5-四曱基-1，3,2 -二氧蝴咮 7(〇·5 mmol)、 Na2C03(1.5 mmol，3.0 Μ 水溶液）及 pd(pph3)4(〇.〇25 mmol)。將反應為卜空且以氮回填兩次，接著在i5(rc下加熱 1 0 min。以水（10 mL)稀釋反應混合物。將水層以DCM(2 X 50 mL)洗滌且使用HC1水溶液（1 N)酸化至pH 5。以DCM(2 X 50 mL)萃取所得混合物。將有機層分離 '經Na2S〇4乾燥 且濃縮以得到粗2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苯基）-3 -羥基丙酸26，其在未經進一步純化的情況下使 用。1H NMR (400MHz, d(5-DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 8.79 (s， 2Η), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60-3.70 (m，2H), 3.50-3.58 (m, 2H)，3.20-3.26 (m, 2H)。 MS (m/z) (M+l) + : 402.1。 合成-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嚷咬_2_基）_4_甲基苯_i，3_ 二胺 29a
MSA_ ^ 1,4*二噁坑 4 回流,16h 7
Pd(PPh3)4, FjHCO 1,4-二4坑 MW150°C, 10min 將5-溴-2-氣σ密咬4(50 mmol)、4-甲基-3-石宵基苯胺（60 mmol)及曱基磺酸（15 mmol)在回流下在l4_二噁烷（1〇〇 mL)中加熱1 6 h。將混合物傾入水中、過渡且在真空下乾 132892.doc -78- 200914023 燥以得到呈黃色固體狀之5_溴_N_(4-曱基-3-硝基苯基）嘧 啶-2-胺 27。NMR (400 MHz, 必-DMSO) δ 10.25 (s，1H), 8.68 (s, 2H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz，1H)，7.41 (d，J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 309.0, 31 1.0。 向5->臭-N-(4 -曱基-3-硝基苯基）鳴。定-2-胺27(0.5 mmol)在 I，4·二噁烷（2.0 mL)中之溶液中添加2-(4-(二氟甲氧基）苯 基）-4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼咮 7(0.5 mmol)、 Na2C03(1.5 mmol，3.0 Μ 水溶液）及 Pd(PPh3)4(0.025 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接著在微波爐中在 1 50°C下加熱1 〇 min。將反應混合物以水（〗〇 mL)稀釋且以 DCM(2 X 50 mL)萃取。將有機層分離，經Na2S〇4乾燥，且 濃縮。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到4-(二氣 甲氣基）苯基）-N-(4-甲基-3 -硝基苯基）喷咬_2·•胺28a。4 NMR (400 MHz, ^-DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (ds J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J =74.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H) 〇 MS (m/z) (M+l)+: 373.1。
真空下移除溶劑且將殘餘物溶解於5% Na〇H NaOH 中且以DCM(3 χ 50 mL)萃取。 將有機層以5% NaOH(；l χ 50 132892.doc -79· 200914023 mL)、水（1 x 50 mL)、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮以 得到N1-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基）-4-甲基苯-1,3-二胺29a，其在未經進一步純化的情況下使用。1η NMR (400 MHz, J(5-DMSO) δ 9.44 (s, 1Η), 8.76 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6_82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (bs，2H)，2.02 (s, 3H)。 MS (m/z) (M+l)+: 343.1。 合成4-甲基-Nl-(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶_2·基）苯-1，3·二胺 29b
MW150°C, 10 min
Sn〇2 NaHS04 28b 二噁烷 100°C, 1h
29b
向5-溴-N-(4-曱基-3-确基苯基）嘧啶-2-胺27(9.7 mmol)在 1,4-二噁烷（29 mL)中之溶液中添加4-(三氟曱氧基）苯基蝴 酸（10.7 mmol)、Na2C03(29.2 mmol，1.8 Μ 水溶液）及 Pd(PPh3)4(l .46 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接著 在100°C下加熱12 h。將反應混合物以水（20 mL)稀釋且以
Et〇Ac(2 X 50 mL)萃取。將有機層分離，經Na2S04乾燥， 且濃縮。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到N-(4-甲基-3-硝基苯基）-5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘴n定_2-胺28b。 MS (m/z) (M+l) + : 390.1。 將N-(4-曱基-3-硝基苯基）-5-(4-(三氟曱氧基）苯基）„密咬_
2-胺 28b(7.53 mmol)及 SnCl2.2H20(33.2 mmol)懸浮於 6N 132892.doc -80- 200914023 HC1(40 mL)中。將混合物在10(rc下加熱3 h。將反應容器 在冰-水浴中冷卻且添加5% Na0H。將有機層以Et〇Ac(3 x 50 mL)萃取，以鹽水（1 x 50 mL)洗滌，經Na2S〇4乾燥且濃 縮以得到4_甲基_N1_(5_(4_(三氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基） 本_i，3·—胺29b，其在未經進一步純化的情況下使用。 NMR (400 MHz, d6-OMSO) δ 9.54 (s, 1Η), 8.84 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz，1H), 6.94 (dd, J = 2.0及 8.0 Hz，1H), 6.88 (d, J =8.4 Hz，1H)，4.83 (bs，2H), 2.07 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 361.1。 合成2-氯-5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶3〇
向5-溴-2-氣嘧啶4(7.7 mmol)在1,4-二噁烷（1.5 mL)中之 溶液中添加2-(4-(二氟曱氧基）苯基）_4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮7(8_9 111111〇1)、1.8]\4 1^2(：03水溶液（16.2111111〇1)及 Pd(PPh3)4(0,3 8 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接著 在微波爐中在150°C下加熱10 min。此後，將反應混合物以 飽和NH4C1溶液稀釋且以DCM(3 X 50 mL)萃取。將有機層 以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮。藉由短矽膠層析使用 己烷：EtOAc = 3:1混合物純化得到2-氣-5-(4-(二氟曱氧基） 苯基）嘧啶 30。WNMR (400 MHz，CDC13) δ 8.73 (s，2H)， 7.47-7.52 (m, 2Η), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.52 (t, J = 72 Hz, 132892.doc -81 - 200914023 1H)。MS (m/z) (Μ+1) + :257·0。 合成2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）笨基）_ 3-羥基丙酸26
將2-(4-胺基苯基）乙酸乙酯（8 mmol)、2-氯-5-(4-(二氟i甲 氧基）苯基）喷°定 30(4 mmol)及 p-TSA(2 mmol)在 1，4-二《τ惡院 (4 mL)中之混合物在回流下加熱4 h。將混合物傾於i N HC1上。將固體過濾、以1 N HC1洗滌且乾燥以得到呈黃色 固體狀之2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯 基）乙酸乙酯 Μ。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.57 (s, 2H) 7.92 (s, 1Η), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.19 (t，J = 7.1 Hz，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 400.1。 將2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧咬_2-基胺基）苯基）乙 酸乙酿31(1 mmol)及三聚曱醒·（5 mmol)溶解於無水 DMSO(0.2-0.5 M)中，且在 70°C 下在 Na2C03(5 mmol)存在 下加熱2-6 h直至藉由LC/MS監測實現大於50%之轉化率。 將混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。濃縮後，藉由石夕膠層 132892.doc -82- 200914023 析純化殘餘物以得到2_(4_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_ 基胺基）苯基）_3_羥基丙酸乙酯32。MS (m/z) (M+l)+: 432.1。 向2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）·3-經基丙酸乙酯32(1 mmol)在THF:MeOH:水（3:2:1，ν/ν)中之 溶液中添加6 N LiOH(3 mmol)。將反應混合物在室溫下授 拌1 h，直至根據lc/MS反應完成且以水稀釋。將水層以 DCM(2 X 30 mL)洗滌且使用丨n HC1水溶液酸化至pH = 5。以DCM(3 X 50 mL)萃取所得混合物。將有機層分離、 經NaeO4乾燥且濃縮以得到粗產物，其自水中結晶後得到 呈灰白色固體狀之2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基 胺基）苯基）-3-羥基丙酸26。iH NMR (4〇〇 MHz，必_DMS〇) δ 9.65 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.20-3,26 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 402.1。 使用（R，R)-WelkO-l管柱及己烧：乙醇：甲醇=75:125:i25 〇·ι%二乙胺作為梯度進行料性HPLC分離得到兩個對映 異構體26a(所溶離之第—峰）及26b(所溶離之第二峰）。對 映異構體26遠任意指定為R構型，而對映異構物2补經任 意指定為S構型。 合成2-(三氟甲基）旅。秦35a 132892.doc -83- 200914023
NaOAc H20 100 °C 32
DMF 33
Ph ( h2n nh
NaBH3CN THF
H2 Pd/C Ph
MeOH
35a 將3,3-二漠-1，1，1-三氟丙_2_酮32(38 4賴叫與 NaOAc(153.7 mmol)在 H2O(50 mL)中之混合物在 10(rc 下加 熱12 h。以EtOAc(2 χ 50 mL)萃取水性混合物且濃縮有機 相得到粗油狀物。向上述殘餘物中添加DMF(3〇 mL)且將 溶液冷卻至o°c。接著，添加N1_苄基乙烷_丨，2_二胺（23 mL)於DMF(15 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌 1 2 h。在真空下移除溶劑以得到殘餘物，將該殘餘物溶解 於THF(15 mL)及檸檬酸鹽緩衝液（3〇 mL)中，接著添加1 M NaBH3CN(25 mL)。將混合物在室溫下攪拌12 h。在真空 下移除有機溶劑且藉由添加i N Na〇H將所得殘餘物鹼化
至pH = 8。以DCM(2 χ 50 mL)萃取水溶液且濃縮有機相產 生粗油狀物’藉由矽膠層析使用己烷：Et〇Ac = 3 :丨純化以 得到1-苄基-3-(三氟甲基）哌嗪34a。4 NMR (400 ΜΗζ, ί/2- DCM) δ 7.37-7.25 (m，5Η)，3.57(d，2Η)，3.35-3.45 (m，1Η)， 3.05-3.10 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.10-2.18 (m，2H)，1_74 (s，1H)。MS (m/z) (M+l)+: 245.1。 將1午基-3-(二氣曱基）〇底唤34a(4」mmol)溶解於
MeOH(50 mL)中，接著添加Ac〇h(2.0 mL)及 5 mol% 之
Pd/C °以氫氣球填充燒瓶且攪拌12 h。經矽藻土過濾混合 物且/辰縮;慮液以得到2_(三氟甲基）D底噪35a，其在未經進··-步純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l)+: 155.1。 132892.doc -84- 200914023 合成2-(三氟甲基）哌嗪_1_甲酸乙酯35b
H2 Pd/C
MeOH/AcOH 10:1
向1-节基-3-(三氟曱基）哌嗪34a(1 〇 mm〇1)及吡啶（1 i mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加氣甲酸乙酯g」 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌丨h。反應完成後，將 ’ 反應混合物以DCM(15 mL)稀釋且以水洗滌。將有機層分 離、經NazSCU乾燥、過濾且濃縮以得到4_苄基_2_(三氟曱 基）哌嗪-1-甲酸乙酯34b，其在未經純化的情況下使用。 MS (m/z) (M+l)+: 317.1。 將4_苄基三氟甲基）哌嗪-1-曱酸乙酯34b(1.0 mmol)溶 解於MeOH(10 mL)中’接著添加Ac〇h(1.0 mL)及5 mol%之
Pd/C。以氫氣球填充燒瓶且攪拌12 h。經矽藻土過濾混合 物且》辰縮濾液以得到2_(三氟甲基）派嗪i_曱酸酯35b，其在 (,) 未經進一步純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l) + : 227.1。 製備最終化合物 A型化合物
實例A1 : N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）_5_(4_(三氟 甲氧基）苯基）嘲咬-2-胺 132892.doc •85- 200914023
向（5 -漠-痛°定-2-基）-[4-(2 -二乙基胺基-乙氧基）-苯基-胺 5(0.5 mmol)於1，4-二噁烷（2.0 mL)中之溶液中添加4-(三氟 曱氧基）苯基晒酸（0.5 mmol)、3 MNa2C03(1.5 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.025 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接 著在150°C下加熱10 min。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）-5-(4-(三 氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-胺 A1。MS (m/z) (M+l)+: 447.2。 實例A2 : N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）-5-(4-(二氟 曱氧基）苯基）嘧啶-2-胺
向（5-溴-嘧啶-2-基）-[4-(2-二乙基胺基-乙氧基）_苯基-胺 5(0.5 mmol)於1,4-二噁烷（2.0 mL)中之溶液中添加2-(4-(二 氟甲氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪7(0.5 mmol)、3 M Na2C03(1.5 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.025 mmol)。 將反應排空且以氮回填兩次，接著在150°C下加熱10 min。 藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到N-(4-(2-(二乙基 胺基）乙氧基）苯基）-5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-胺A2。 !H NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 9.68 (s，1H)，8.78 (s，2H)， 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J 132892.doc -86- 200914023 =74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2, 6H)。MS (m/z) (M+l)+: 429.2。 實例A3 : l-(2_(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苯氧基）乙基）哌啶-4-曱酸
NV〇 〜。 Ο 向1-(2-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯氧基）乙基）哌啶_4_曱酸 鈉（0.05 mmol)於1，4-二噁烷（1.0 mL)中之溶液中添加2-(4-(二氟曱氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪7(0.05 mmol) 、3 M Na2CO3(0.15 mmol)及 Pd(PPh3)4(〇.〇〇25 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接著在i5(rc下加熱 10 min。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到ι_(2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯氧基）乙基）哌 啶-4-曱酸 A3。NMR (400 MHz，c/<5-DMSO) δ 9.68 (s， 1Η), 8.78 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2
Hz, 2H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H)，3.23 (m，4H)，1.24 (t，J = 7.2, 6H)。MS (m/z) (M+l) + : 485.2 〇 實例A4 : 1-(4·(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶·2_基胺基） 苄基）哌啶·4-甲酸 132892.doc -87- 200914023
bj7Y 6 7 鈴木偶合_ h 向1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苄基）n底啶_心曱酸17(0.05 mmol)於1,4-二噁烷（1.0 mL)中之溶液中添加2_(4_(二敗甲 氣基）本基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴咮7(〇.〇5 111111〇1)、 3 M Na2CO3(0.15 mmol)及 Pd(PPh3)4(〇.〇〇25 mmol)。將反 應排空且以氮回填兩次，接著在150。〇下加熱i〇min。藉由 製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到1 _(4-(5-(4-(二氟曱氧 基）苯基）嘴咬-2-基胺基）苄基）旅咬_4-曱酸A4。b NMR (400 MHz，以-MeOH) δ 8_64 (s，2H)，7.78 (d，J = 8.8 Hz， 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 455.2。 實例A5 : 1-(4-(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基） / 苄基）哌啶-4-甲酸
向1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苄基）哌啶-4-曱酸17(0.05 mmol)於1,4-二噁烷（1·0 mL)中之溶液中添加4-(三氟曱氧 基）苯基園酸（0.05 mmol)、3 M Na2CO3(0.15 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.0025 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接 132892.doc -88 - 200914023 著在150°C下加熱10 min。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到1-(4-(5-(4-(三氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苄基）哌啶-4-曱酸 A5。4 NMR (400 MHz，i/(5-DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.88 (Μ, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.51 (m，4H)，2.09 (m，2H), 1.71 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 473.2。 實例A6 : 1-(4-(5·(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基） 苯乙基）哌啶-4-甲酸
向1-(4-(5-溴嘧啶-2-基胺基）苯乙基）哌啶_4_曱酸21(0.05 mmol)於1,4-二噁烷（1_〇 mL)中之溶液中添加2-(4-(二氟甲 氧基）本基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2 -二氧石朋味7(0.05 mmol)、 3 M Na2CO3(0.15 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.0025 mmol)。將反 應排空且以氮回填兩次，接著在微波爐中在15〇。<3下加熱 10 min。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到1-(4-(5 -(4-(.一乱甲氧基）本基）唯咬-2-基胺基）苯乙基）派。定_4_曱 酸A6。MS (m/z) (M+l)+: 469.2。 B型化合物 132892.doc -89- 200914023
實例B1 : N_(5_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶2基胺基）_ 2 -甲基苯基）-1-甲基旅咬-2-甲酿胺
在室溫下將N1-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基）_4_甲 基苯-1，3-二胺29a(0.1 mmol)、1_曱基哌啶_2_曱酸（〇] mmol)及 HATU(0.15 mmol)溶解於無水 DMF(0.5 mL)中。將 二異丙基乙基胺（0.50 mmol)添加至該溶液中。在室溫下將 反應混合物揽拌1 h。HPLC純化得到呈TFA鹽形式之目標 化合物 B1。MS (m/z) (M+1)、468_2。
實例B4 : (R)-N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）-2-甲基苯基）-5-側氧基吼咯啶-2-甲醢胺
類似於B1之製備。1H NMR (400 MHz, d(5-DMSO) δ 9.76 (s，1Η)，9.47 (s, 1Η)，8.81 (s, 2Η)，7.95 (s，1Η)，7.77 (m， 3H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 74.4 Hz, 132892.doc •90· 200914023 1H), 7.27 (d5 J = 9.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (m，1H)，2_40 (m，2H)，2.14 (s，3H)，2.04 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 454.2 〇 實例B5 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯基）-6-側氧基哌啶-3-甲醯胺
類似於B1之製備。1H NMR (400 MHz，iM-DMSO) δ 9.75 (s, 1Η), 9.50 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.30 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (d，J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d，J = 8.4 Hz，1H), 3.34 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (m, 1H)，1.92 (m，1H)。MS (m/z) (M+l)+: 468.2。 實例B6 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）· 2-曱基苯基）-6·氟吡啶-3-甲醯胺
類似於B1之製備。1H NMR (400 MHz，d(i-DMSO) δ 10.21 (s, 1Η), 9.85 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.86 132892.doc •91- 200914023 (s，1H)，7.79 (d，J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd，J = 2.0，8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.21 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 466.1。 實例B7 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘯咬_2_基胺基）_ 2-曱基苯基）-1Η-咪唑-5-甲醯胺
將無水DMF(0.5 mL)中之N1-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧 f 啶-2-基）-4-曱基苯-1,3-二胺 29a(0.1 mm〇i)及 5H，10H-二咪 唑幷[1，5-&:1’，5'-€1]吡嗪-5，10-二酮（〇.1111111〇1)在110。(：下加 熱24 h。HPLC純化得到呈TFA鹽形式之目標化合物B7。
NMR (400 MHz, d6-OUSO) δ 9.80 (s, 2Η), 8.81 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，2.20 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 437.2 ° 實例B8 : (S)-N-(2-甲基-5·(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 132892.doc -92- 200914023
在室溫下將4-甲基-N1-(5-(4-(三氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_ 基）苯-1，3-二胺29b(0.1 mmol)、（S)-5-側氧基吡咯啶_2_曱 酸（0.1 mmol)及 HATU(0.15 mmol)溶解於無水 dmF(0.5 mL) f 中。將二異丙基乙基胺（0.50 mmol)添加至溶液中且將反應 混合物在室溫下攪拌1 h。HPLC純化得到呈TFA鹽形式之 目標化合物 B8。MS (m/z) (M+1)+: 473 · 1。 實例B9 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）鳴咬_2_基胺基）_ 2 -甲基苯基）-1-環丙基-5-側氧基略咬-3-曱酿胺
類似於Β1之製備。1H NMR (400 MHz, 如-MeOD) δ 8.84 (s, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.36 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，6.91 (t，J = 74.0 Hz，1H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.46 (m, 1H)，2.74 (m，2H)，2.64 (m，1H), 2.29 (s，3H)，0.77 (m， 4H)。MS (m/z) (M+l)+: 494.2。 實例BIO : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺 基）-2 -甲基苯基）-1-乙基-6-側氣基旅咬-3-甲随胺 132892.doc -93 - 200914023
類似於B1之製備。1H NMR (400 MHz，iM-DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.2-3.5 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), f 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.80-2.08 (m, 2H), 1.05 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 496.2。 C型化合物
Β N 實例Cl : 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苯基）-N-(2-氟乙基）-3-羥基丙醯胺
在室溫下將2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）笨基）-3-經基丙酸26(0.1 mmol)、2-敗乙胺（0.1 mmol)及 HATU(0.15 mmol)溶解於無水DMF(0.5 mL)中。將二異丙 基乙基胺（0.50 mmol)添加至該溶液中。將反應混合物在室 溫下攪拌1 h。HPLC純化（ACN梯度10-90%)得到呈tFA鹽 132892.doc -94- 200914023 形式之2-(4-(5-(4-(二氣甲氧基）苯基）嘴啶_2_基胺基）苯基）· N-(2 -說乙基）-3-經基丙醯胺 C1。MS (m/z) (M+1) + : 447.2。 實例C2 : 2-(4-(5-(4-(二氣甲氧基）苯基）嘴啶_2_基胺基） 苯基）-3-經基-1-(4-經基旅咬-1-基）丙
類似於C1之製備。1H NMR (400 MHz，以-MeOH) δ 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H)，1.56 (m，2H)，1.50 (m, 2H), 1.28 (m，1H)。 MS (m/z) (M+l)+: 485.2。 實例C3 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-1-(4-羥基哌啶-1-基）丙-1-酮 實例C4 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）·3-羥基-1-(4-羥基哌啶-1-基）丙-1-酮 132892.doc -95- 200914023
類似於Cl之製備。在（R，R)-WelkO-l管柱上且以己烧：異 丙醇-7 0:3 0作為梯度進行對掌性分離得到兩個對映異構體 C3(所溶離之第一峰）及C4(所溶離之第二峰）。c3經任意指 定為 R構型。^ NMR (400 MHz，c/4-Me〇H) δ 8 88 (d J = 2.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H)，1.56 (m, 2H)，1.50 (m，2H)，1.28 (m，1H)。 MS (m/z) (M+l) + : 485.2。 C4經任意指定為S構型。4 NMR (400 MHz，以-MeOH)
δ 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (m, 1H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.2。 實例C5 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((R)-2-羥丙基）丙醯胺 132892.doc -96· 200914023
在室溫下將2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴咬_2_基胺 基）苯基）-3-羥基丙酸26a(0.1 mmol)、（R)_i_胺基丙_2_醇 (0.1 mmol)及 HATU(0.12 mmol)溶解於無水 〇MF(0.5 mL) 中。添加二異丙基乙基胺（〇·4〇 mmol)且在室溫下將反應混 合物攪拌1 h。HPLC純化（ACN梯度10-70%)得到呈TFA鹽 形式之（R)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧咬_2_基胺基）苯 基）-3-經基-N-((R)-2-經丙基）丙醯胺C5。^ NMR (400 MHz, J(5-DMSO) δ 9.73 (s5 1H), 8.80 (s> 2H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.30 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.45 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.40 (quint., J = 8.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J =8.0 Hz, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 459.2。 實例C6 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((R)-2-羥丙基）丙醢胺
在室溫下將2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基丙酸26b(0.1 mmol)、（R)-l-胺基丙-2-醇 (0.1 mmol)及 HATU(0.12 mmol)溶解於無水DMF(0,5 mL) 中。將二異丙基乙基胺（0.40 mmol)添加至該溶液中。將反 應混合物在室溫下攪拌1 h。HPLC純化（ACN梯度10-70%) J32892.doc 97- 200914023 得到呈TFA鹽形式之（R)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴 咬-2-基胺基）苯基）-3-經基-N-((R)-2-經丙基）丙醢胺C6。4 NMR (400 MHz，泰DMSO) δ 9.72 (s，1H), 8.80 (s，2H), 7.93 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.27 (d5 J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 459.1。 實例C7 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((S)-2-羥丙基）丙醯胺
類似於C5之製備。1H NMR (400 MHz，以-MeOH) δ 8.69 (s, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (dd J = 8.0, 12.0 hz, 1H), 3.10 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 4.0 Hz，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 459.1。 實例C8 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((S)-2-羥丙基）丙醢胺
132892.doc •98- 200914023 類似於 C6之製備。丨η NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 9.72 (s，1H)，8.80 (s，2H)，7.93 (m，1H)，7.77 (d，J = 8.0 Hz， !Η), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 76 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.28 (m5 1H), 1.72 (m, 3H)，1.02 (m，6H)。MS (m/z) (M+l) + : 459.1。 實例C9 : 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苯基）-3-羥基-N-((S)-2-羥丙基）丙醯胺
,°Cnh2 醞胺偶合
類似於C1之製備。1H NMR (400 MHz,必-DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J =8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (dt, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 5H)，2·07 (s，1H), 0.96 (t, = 5.7 Hz, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 459.1。 實例Cll : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）苯基）-3-羥基-N-((lr，4R)-4-羥基環己基）丙醢胺
26a C11 類似於C5之製備。1H NMR (400 MHz，ί/6-DMSO) δ 9.73 132892.doc -99- 200914023 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6Hz, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 499.1。 實例C12 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((lr，4R)-4-羥基環己基）丙醯胺 26b C12 類似於C6之製備。1H NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 9.72 (s, 1Η), 8.80 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.66 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 79.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 1.76 (m，2H), 1.62 (m，1H), 1.19 (m, 5H)。MS (m/z) (M+l)+: 499.2。
實例C13 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）苯基）-3-羥基-N-((ls，4S)-4-羥基環己基）丙醯胺
26a 類似於C5之製備。1H NMR (400 MHz，ί/6-DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.30 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.23 132892.doc -100- 200914023 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 4.0Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.65 (bm, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 8H)。MS (m/z) (M+l) + : 499.1。 實例C14 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((ls,4S)-4-羥基環己基）丙醯胺
類似於 C6 之製備。1H NMR (400 MHz, ί/6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 79.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m，5H)。MS (m/z) (M+l)+: 499.2。 實例C15 : 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） V .J 苯基）-3-羥基-N-((ls，4s)-4-羥基環己基）丙醯胺
類似於C1之製備。1H NMR (400 MHz, ί/6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 74 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.6 132892.doc • 101 - 200914023 (m, 2H)，2.51 (m，3H)，1.46 (m，9H)。MS (m/z) (M+l)+: 499.4 〇 實例C18 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基 胺基）苯基）-3-經基_l_((S)-3 -經基旅咬-1-基）丙-1-嗣
類似於 C5 之製備。1H NMR (400 MHz，d(5-DMSO) δ 9.75 (s, 1Η), 8.82 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.28 (t, J = 70.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。 實例C19 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-l-((S)-3-羥基哌啶-1-基）丙-1-明
類似於C6之製備。1H NMR (400 MHz, d(5-DMSO) δ 9.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.28 (t, J = 67.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.55 (m, 6H), 2.53 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.37 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485」° 132892.doc -102· 200914023 實例C21 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-l-((R)-3-羥基哌啶-1-基）丙-1-酮
類似於C6之製備。1H NMR (400 MHz, 必-DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 1.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.28 (t, J = 68 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.55 (m, 6H), 2.53 (m，2H)，1.68 (m，1H)，1.37 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。
實例C22 : (R)-2-(4-(5-(4·(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）苯基）-3-經基-1 - ((R)-3 -經基略咬-1·基）丙-1-明
類似於 C5 之製備。1H NMR (400 MHz，心-MeOH) δ 8·68 (s, 2Η), 7.58 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 6.79 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (bm, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.72 (m, 1H)，2_64 (m, 1H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。 實例C24 : (R)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）苯基）-3-羥基-N-((lR，2R)-2-羥基環戊基）丙醢胺 132892.doc -103- 200914023
類似於 C5 之製備。1H NMR (400 MHz, 必-DMSO) δ 9.71 (S，1H)，8 79 (s，2H)，7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H)，7.77 (d，J = 8.〇 HZ’ 2H)’ 7·67 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.28 (t，J = 71.6 Hz， 1H), 7.26 (d，j ：= 8 〇 hz，2H)，7.22 (d，J = 8.0 Hz，2H)，3.92 (m，1H)，3.85 (m，m)，3 75 ih)，1.88 (m，1H)，1.78 (m， 1H)，1.53 (m，2H)，1.43 (m，1H)，1.24 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485,1 〇 實例C27 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基_n_((1r，2R)_2_羥基環戊基）丙醯胺
類似於C6之製備。1H NMR (400 MHz，ί/6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.89 (d, J - 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 74.4 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.38 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。 實例C28 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基-N-((lS，2S)-2-羥基環戊基）丙醯胺
26b C28 132892.doc -104· 200914023 類似於C6之製備。1H NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), Ί.11 (d, J = 8·4 Hz，2H)，7-66 (d，J = 8.4 Hz，2H), 7.29 (t，J = 74.4 Hz，
1H) 7.27 (d, J 7.2 Hz，2H)，7.22 (d，J = 8.4 Hz, 2H)，3.89 (m，2H)，3.74 (m，ih)，L99 (m，2H), 1.87 (m，1H)，1.79 (m， 1H)，1.57 (m，2H)，1.43 (m，1H)，1·19 (m，1H)。MS (m/z) (M+l) + : 485.2。 實例C29 : (s)_2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯基）-3-羥基_N_((1S 2R)_2_羥基環戊基）丙醯胺
類似於C6之製備。iH NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 9.72
(s, 1Η), 8.8 (s, 2H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 74.4 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (m，2H), 3.80 (m，1H), 1,99 (s, 2H), 1.71 (m，3H), 1.54 (m， 出），1.41 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。 實例C30 : (R)_2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）笨基）-3-羥基-N-((lS，2S)-2-羥基環戊基）丙醢胺
類似於C5之製備。丨η NMR (400 MHz,以-MeOH) δ 8.68 132892.doc 200914023 (s, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 6.77 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.1。 實例C31 : (R)_2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基 胺基）苯基）-3_羥基-N-((lS，2R)-2-羥基環戊基）丙醯胺
類似於C5之製備。1H NMR (400 MHz，ί/6-DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = B.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 65.6 Hz, 1H) 7.26 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)，1.70 (m, 2H), 1.52 (m，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 485.2 ° 實例C32 : 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基） 苯基）-1-(4-羥基哌啶-i_基）丙_2_烯-1-酮 在製備實例C2期間獲得呈少量副產物形式之2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基羥基哌啶-卜 基）丙-2-烯 _1_ 酮 C32。'H NMR (400 MHz，办-DMSO) δ 9·97 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.35 (m, 4H), 7.29 J = 74.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.06 (m, 1H)> 3.70 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.58 (m, 1H)’ 1.35 (m，1H)，1.16 (m, 1H)。MS (m/z) (M+l)+: I32892.doc -106- 200914023 467.2 ° 實例C33 : 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基) 苯基）-1-(4_羥基哌啶-1-基）乙酮 在製備實例C2期間獲得呈少量副產物形式之2-(4_(5_(4_ (一氣甲氧基）本基）货。定-2 -基胺基）本基）-1-(4-經基派η定_ 1 _ 基）乙酮 C33。NMR (400 ΜΗζ，办-DMSO) δ 9.76 (s， 1Η), 8.81 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 71 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 6.2, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 10.6, 8.6 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.2 (m, 4H)。MS (m/z) (M+l)+: 455.2。 實例C35 : (R)_2-(4-(5_(4_(二氣甲氧基）苯基）嘧啶_2基 胺基）苯基）-3-羥基甲基哌嗪基）丙j酮 實例C36 : (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）喷咬_2基胺
類似於C1之製備。 異丙醇=70:30作為梯度 在（R，R)-WelkO-l管柱上且以己烧： -進行對掌性HPLC分離得到兩個對映 132892.doc -107- 200914023 異構體C35(所溶離之第一峰）及C36(所溶離之第二峰）。 C35經任意指定為 R構型。]H NMR (400 MHz，i^-DMSO) δ 9.80 (s, 1Η), 8.81 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.1-7.5 (m, 5H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.07 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 484.2。 C36經任意指定為 S構型。4 NMR (400 MHz, dd-DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.1-7.5 (m, 5H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (t, J =8.8 Hz, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.07 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l) + : 484.2。 實例C38 : 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苯基）-1-(3-(三氟甲基）_4_甲基哌嗪-1-基）-3-羥基丙-1-酮
0 丫 ,/ HCHO, Na2S04 NaHB(OAc>3 DCM rt, 12h
在室溫下’將2_(4_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苯基）-1-(3-(三氟甲基）哌嗪-1-基）-3-羥基丙-1-酮C37(如 對於 C1 所述製備，0.05 mmol)、HCHO(0_15 mmol，30% 水 132892.doc •108· 200914023 溶液）及無水Na2S〇4(1.5 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液授拌 30 min。接著添加NaHB(OAc)3(0.3 mmol)且將所得混合物 攪拌12 h。藉由製備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）-ΐ·(3_(三氟 甲基）-4-甲基哌嗪-1-基）-3-羥基丙-1-酮C38。MS (m/z) (M+l)+: 552.2。 D型化合物
實例D1 : Nl-(5-(S-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）-2-甲基苯基）哌啶_1，4_二甲醯胺
在室溫下將無水DCM(0.5 mL)中之Nl-(5-(4-(二氟甲氧 基）苯基）嘴啶-2-基）-4-曱基苯_i，3_二胺29a(0.1 mmol)、氣 甲酸4-硝基本@旨（〇. 12 mmol)及0比口定（0.24 mmol)攪拌1 〇 mm °接著添加哌啶_4_甲醯胺（〇 12 mmol)且將反應混合物 授摔2 h。HPLC純化得到呈TFA鹽形式之目標化合物D1。 H NMR (400 MHz，抓dms〇) δ 9 68 (s, 1H)，8 81 (s, 2扣， 8·〇5 (s，1H)，7.77 (d，J = 8·8 Hz，2H)，7.62 (s，1H)，7.48 132892.doc 200914023 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.48 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 497.2。 實例D2 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯基）-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
類似於D1之製備。1H NMR (400 MHz，i/fDMSO) δ 9.74 / (s, 1Η), 8.80 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.27 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.54 (m, 4H)，2.11 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 469.2。
實例D3 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘯咬-2-基胺基）-2-甲基苯基）-4-甲烷磺酿基-旅嗪-1-甲酿胺 132892.doc
類似於 D1 之製備。1H NMR (400 MHz，办-DMS0) δ 9·70 (s，1Η), 8.80 (s，2Η), 8·25 (s，1Η)，7.76 (d，J = 8.4 Ηζ，2Η)， -110· 200914023 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (m，4H), 3.15 (m，4H), 2.92 (s, 3H)，2_10 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 533.2。 實例D4 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯基）-4-乙醢基哌嗪-1-甲醯胺
類似於D1之製備。1H NMR (400 MHz, c/6-DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56 (m，4H)，3.35 (m, 4H), 2.10 (s，3H)，2.04 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 497.2。 實例D7 : N-(S-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯基）-4-(2-羥乙基）哌嗪j —曱醯胺
類似於D1之製備。iH nmr (4〇〇 MHz，办-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 132892.doc -111- 200914023 7.64 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.2 (t, J = 50 Hz, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.8 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.51 (m, 8H), 2.11 (s, 3H)。MS (m/z) (M+l)+: 499.2。 實例D8 : N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）_ 2-甲基苯基）-4,7-二氮雜螺[2.5】辛烷-7-甲醯胺
H2, Pd/C
MeOH rt, 12h
將N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧咬_2_基胺基）_2_甲基 苯基）-4-(苯基甲基）_4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-曱醯胺 D8a(如對於D1所述製備，〇2 mmol)溶解於1〇 mL MeOH 中’接著添加5 mol。/。之Pd/C(10重量％)。攪拌下以氫氣球 填充燒瓶1 2 h。經矽藻土墊過濾混合物且濃縮濾液以得到 N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基苯 基）-4,7-二氮雜螺[2,5]辛烷_7_甲醯胺D8，其在未經進一步 純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l)+: 523.1。 實例D9 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_ 2-甲基苯基）-4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺
在室溫下將N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶基胺 132892.doc 112- 200914023 基）-2-甲基苯基）-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烧-7-曱醯胺D8(〇,〇5 mmol)、HCHO(0.15 mmol，300/〇7Jc 溶液）及無水 Na2S04(l.5 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液攪拌30 min。接著，添加 NaHB(OAc)3(0.3 mmol)且將所得混合物授拌12 h。藉由製 備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到N-(5-(5-(4-(二氟甲氧 基）苯基）鳴咬-2-基胺基）-2-曱基苯基）-4 -曱基-4,7-二氮雜螺 [2.5]辛烷-7-曱醯胺D9。1HNMR(400 MHz，办-DMSO)δ 9.67 (s，1H)，8.79 (s，2H)，7.98 (s，1H)，7.76 (d，J = 8.4 Hz， 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4
Hz, 2H)，7_26 (t, J = 76.0 Hz, 1H)，7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H)’ 2.78 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.62 (m，2H)，0.50 (m，2H)。MS (m/z) (M+l)+: 537.1。 實例DIO : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）-2-曱基苯基）-4-(2-羥乙基）-4,7-二氮雜螺[2.5】辛烷-7-甲 醯胺
在室溫下將N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）-2-曱基苯基）-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺〇8(0.〇5 mmol)、2-經基乙路（0.6mmol)及無水Na2SO4(1.5mmol)於 DCM(2 mL)中之溶液攪拌30 min。接著，添加 NaHB(OAc)3(0.3 mmol)且將所得混合物授拌12 h。藉由製 132892.doc •113- 200914023 備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到N_(5_(5_(4_(二氟甲氧 基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-曱基苯基）_4_(2_羥乙基）_4,7_二 氮雜螺[2.5]辛烧-7-曱酿胺〇10。1只]^]\411(400 1^[沿，（^(5- DMSO) δ 9.67 (s，1H), 8.79 (s，2H)，7.95 (s，1H), 7.76 (d，J =8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8_4 Hz, 2H)，7.26 (t, J = 76.0 Hz, 1H)，7.08 (d，J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.51 (m，4H)，2.10 (s，3H)，0.50-0.62 (m，4H)。MS (m/z) (M+l)+: 525.2。 實例Dll : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）-2-甲基苯基）-3-(三氟甲基）哌嗪·ι_甲醯胺
在室溫下將無水DCM(2 mL)中之N1-(5-(4-(二氟甲氧基） 苯基）嘧啶-2-基）-4-甲基苯-1，3-二胺29a(0.4 mmol)、氯曱 酸4-硝基苯g旨（0.48 mmol)及n比。定（0.8 mmol)擾拌1〇 min。 接著，添加2-(三氟曱基）哌嗪-1-曱酸乙酯34b(0.48 mmol) 且將反應混合物攪拌2 h。反應完成後，以20 mL DCM稀 釋混合物且以水洗滌。分離有機層、經NazSCU乾燥、過遽 且在真空下濃縮以得到殘餘物D11 a。向此殘餘物中添加二 曱基硫（1.2 mmol)及甲烷磺酸（1.〇 mL)且在室溫下將所得混 合物攪拌12 h。HPLC純化（ACN梯度10-70%)得到呈TFA鹽 形式之D11。4 NMR (400 MHz, 办-DMSO) δ 9.73 (s，1H)， 132892.doc -114- 200914023 8.80 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H),7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.0 (s, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.11 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 523.2。 實例D12 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）-2 -甲基苯基）-4-甲基-3-(三氣甲基）痕噪-1-甲酿胺
在室溫下將N-(5-(5-(4-(二氣甲氧基）苯基）σ密咬-2-基胺 基）-2-甲基苯基）-3-(三氟曱基）哌嗪-1-甲醯胺D11(0.05 mmol)、HCHO(0_15 mmol ’ 30°/〇水溶液）及無水 Na2S04(1.5 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液攪拌30 min。接著，添加 1. NaHB(OAc)3(0.3 mmol)且將所得混合物攪拌12 h。藉由製 備HPLC(ACN梯度10-70%)純化得到呈TFA鹽形式之N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2-甲基苯基）-3-(三氟曱基）-4-曱基哌嗪-1-曱醯胺D12。4 NMR (400 MHz, M-DMSO) δ 9.69 (s，1H)，8.80 (s，2H)，8.15 (s, 1H)，7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 132892.doc -115- 200914023 2.51 (m，4H)，2·47 (s，1H)，2.09 (s，3H)。MS (m/z) (M+l) + : 537.2 ° 實例D13 : N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）-2-甲基苯基）-4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-甲醢胺
類似於D1之製備。1H NMR (400 MHz，c/6-DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s，2H), 2.89 (s，3H)，2.51 (m，4H), 2·10 (s，3H)。MS (m/z) (M+l)+: 483.2。 E型化合物
實例El : 1-(2-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）苯氧基）乙基）哌啶-4-甲酸 132892.doc -116- 200914023 F,HCO,
向2-氯-5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶30(3.2 mmol)及3-胺 基苯盼（6.42 mmol)於1，4-二°惡烧（5 mL)中之混合物中添加 p-TSA(5.4 mmol)。將反應混合物在1〇〇°〇下加熱12 h。此 後’將反應物以2 M Na2C03溶液稀釋且以DCM(3 X 50 mL) 萃取。將有機層以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮。藉由 短Si〇2層析使用DCM:EtOAc=7:3作為溶離劑純化得到（3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯酚39。MS (m/z) (M+l)+: 330.1。 將3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯酚39( 1.2 mmol)、2-漠乙醇（1.4 mmol)及碳酸絶（1.6 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液加熱至85°C，歷時12 h，接著冷卻至室溫。 將反應物蒸發至乾燥，接著再溶解於DCM中。將有機混合 物以水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮至乾 燥。藉由矽膠層析以己烷：EtOAc= 1:1作為溶離劑純化得到 呈白色固體狀之2-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 基）本氧基）乙醇40a。MS (m/z) (M+l) + : 373.8。 向2-(3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯氧基） 乙醇40(0.4 111〇1〇1)於00河（151^)中之溶液中添加三乙胺 (0.4 mmol)及甲烷磺醯氯（〇·4 mm〇i)。將反應混合物在室溫 132892.doc -117- 200914023 下攪拌12 h，接著以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥、過濾且濃 縮至乾燥。在未進一步純化之情況下使用所得呈棕褐色固 體狀之粗f烷磺酸2_(3_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶4-基 胺基）苯氧基）乙酯40b。 & 將甲烷磺酸2-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）笨基）嘧啶_2_基胺 基）苯氧基）乙酯40b(0.4 mm〇l)、哌啶_4_甲酸乙醋（〇 9 mmol)溶解於DMF(3 mL)中且加熱至95。〇，歷時6 h，9接著 冷卻至室溫。以Et〇AC及水分溶反應混合物。將有機層以 水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮至乾燥。將粗 產物以MeOH濕磨且過濾以產生呈白色固體狀之 (4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯氧基）乙基）哌啶_4_ 曱酸乙醋 41。MS (m/z) (M+l)+: 5 13.2。 向1-(2-(3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶基胺基）苯氧 基）乙基）旅咬-4-曱酸乙酯41(78 μπιοί)中添加THF(3 mL)、 MeOH(2 mL)及3 Μ氫氧化鋰（0.5 mm〇l)。將反應混合物在 室溫下攪拌6 h直至如藉由LCMS所偵測反應完成。隨後， ?矣發有機溶劑且以水（5 mL)稀釋反應混合物且以3 μ HC1(0.5 mmol)中和。將所得沈澱過濾、以水洗滌且風乾以 產生呈白色固體狀之1_(2_(3_(5_(4_(二氟曱氧基）苯基）嘧 σ定-2-基胺基）苯氧基）乙基）哌啶_4_甲酸£1。NMR (400 MHz, c/5-DMSO) δ 12.12 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (bs, 1H), 7.34 (bd, J = 8.0 Hz, 1H)，7,31 (t, J = 74.0 Hz，1H)，7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t，J = 8.0 Hz，1H), 0.56 (bd, J = 8.0 Hz, 1H) 4.05 (m， 132892.doc -118- 200914023 2H), 2.88 (m5 2H), 2.67 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 484.2 ° 實例E2 : 1-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苯乙基）哌啶-4-甲酸
在100 °C下將2-(3 -胺基苯基）乙醇（1.8 mmol)、2 -氣- 5- (4-二氟甲氧基-苯基）_嘴°定3〇(1.8 mmol)及p-TSA(1.8 mmol)於 二噁烷（10 mL)中之溶液加熱12 h，接著冷卻至室溫。在攪 拌下將反應混合物緩慢添加至水（1 00 mL)中。藉由過濾收 集所得沈澱，以水洗滌且風乾。在未進一步純化之情況下 使用2-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）乙 醇42a之粗沈澱。MS (m/z) (M+l)+: 357.9。 向2-(3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）乙 醇42a(0.7 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加三乙胺（〇.8 mmol)及曱烷石黃醯氯（0.8 mmol)。將反應混合物在室溫下授 拌12 h，接著以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮至 乾燥。在未進一步純化之情況下使用所得呈粗棕褐色固體 狀之甲烧續酸3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）鳴咬_2_基胺基）苯 132892.doc -119- 200914023 乙酯42 b。 將甲烷磺酸3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）笨 乙酯42b(0.7 mmol)及哌啶·4-曱酸乙酯（1.7 mm〇i)溶解於 DMF(6 mL)中且加熱至95°C ’歷時6 h，接著冷卻至室溫。 以EtOAC及水分溶反應混合物。以水、鹽水洗條有機層， 經硫酸鎂乾燥 '過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析在二氧 化石夕上以己烧：EtOAc=l: 1至100% EtOAc作為溶離劑純化粗 物質以產生呈透明結晶固體狀之1-(3-(5-(4-(二氟曱氧基） 本基）°密°定-2-基胺基）苯乙基）σ底。定_4-曱酸乙g旨43。MS (m/z) (M+l)+: 497,2。 向1-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬-2-基胺基）苯乙基） 哌啶 _4-曱酸乙酯 43(0.3 mmol)中添加 THF(3 mL)、MeOH(2
mL)及3,0 Μ氫氧化裡（1.8 mmol)。將反應混合物在室溫下 攪拌6 h直至如藉由LCMS偵測反應完成。隨後，蒸發有機 溶劑且以水（10 mL)稀釋反應混合物，接著以3 M HC1(1.8 mmol)中和。將所得沈澱過濾、以水洗滌且風乾以產生呈 白色固體狀之E2。NMR (400 MHz，c/<5-DMS〇) δ 9.75 (s, 1Η), 8.83 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.31 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)S 1.58 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 468.2。 實例E3 : l-(3_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苄基）哌啶-4-甲睃 132892.doc -120- 200914023 f2hco
P-TSA. 二噁烷
105 °C.24h
COzMe
MsCI, TEA
向2-氣-5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶3〇(〇.40 mmol)及（3-胺基苯基）曱醇（0.40 mmol)於1，4-二噁烧（0.5 mL)中之混合 物中添加p-TSA(0.4 mmol)。將反應混合物在l〇5°C下加熱2 天。此後，將反應混合物以2 M Na2C03溶液（3 0 mL)稀釋 且以DCM(3 X 30 mL)萃取。將有機層以鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥且濃縮。藉由短矽膠層析使用己烷：EtOAc=l:2 純化得到（3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基） 曱醇 36。4 NMR (400 MHz,以-MeOH) δ 8.56 (s, 2H)， 7.65 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 3H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.49 (t，J = 73.6 Hz, 1H)，4.67 (s，2H)。MS (m/z) (M+l)+ 344.1。 向（3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）曱醇 36(6.22 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中添加三乙胺（9.33 mmol)及甲烧續醯氣（7.47 mmol)。將反應渡合物在室溫下 攪拌1.5 h。將反應物以H2O(10 mL)稀釋且以Na2C03溶液（3 X 20 mL)洗滌。將有機層以鹽水洗滌、經MgS04乾燥且濃 縮以得到甲烷磺酸3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺 132892.doc -121 - 200914023 基）苄酯 37。MS (m/z) (M+l)+ 422.1。 向甲烷磺酸3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苄 酯37(0.050 mmol)於無水DMF(1 mL)中之溶液中添加哌啶-4-曱酸甲酯（〇.1〇 mm〇i)且將溶液在1〇〇。〇下加熱8 h。反應 完成後，以丁1^:^^011:1120(3:2:1，5 1111〇稀釋混合物。向 反應混合物中添加6 N LiOH(0.30 mmol)。將反應物在室溫 下攪拌1 h。藉由製備LC/MS純化得到1-(3-(5-(4-(二氟甲氧 基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苄基）哌啶_4_甲酸E3。NMR (400 MHz, J^-MeOH) δ 8.64 (s, 2Η), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 455.2。 F型化合物
F 實例FI : 1-(2-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）-2-氟苯氧基）乙基）哌啶-4-甲睃
1,4·二鳴烷 105°C, 4h ΒΒγ3 DCM rt, 12h
Br〜〇H CS2CO3 ACN 100 °C, 12h 132892.doc -122- 200914023
向5_溴2_氯嘧啶4(1.1 mmol)與4-氟·3-曱氧基苯胺（1.1 mmol)於5 mL 1，4-二噁烷中之混合物中添加p_TSA(1.〇 (' mmo1)。將反應混合物在105°C下加熱4 h。此後，將反應 混合物以2 M Na2C03溶液稀釋且以DCM(3 X 50 mL)萃取。 將有機層以鹽水洗滌’經NazSCU乾燥且濃縮。製備HPLC 純化（ACN梯度20-70%)得到呈棕色固體狀之5_溴_N_(4_氣_ 3-甲氧基苯基）嘧啶-2-胺 44。MS (m/z) (M+l)+: 299.1。 在0°C下’向5-溴-N-(4-氟-3-曱氧基苯基）嘧啶_2-胺 44(0.25 mmol)於3 mL無水DCM中之溶液中逐滴添加 BBr3(l_27 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。此 I後’將反應混合物以2 M Na2C03溶液稀釋且以DCM(2 X 20 mL)萃取。將有機層以鹽水洗蘇、經Na2S04乾燥且濃縮以 得到呈棕色固體狀之5-(5-溴嘧啶-2-基胺基）_2·氟苯酚45， 其在未經進一步純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l)+: 286.2 ° 將5-(5-溴嘧啶-2-基胺基）-2-氟苯酚45(0.25 mmol)、2-溴 乙醇（0.28 mmol)及碳酸铯（〇_36 mmol)於乙腈（3 mL)中之溶 液加熱至100°C，歷時12 h。將反應物蒸發至乾燥，接著再 132892.doc -123 - 200914023 溶解於DCM中。將有機混合物以水及鹽水洗滌，接著經硫 酸鎂乾燥’過濾且濃縮至乾燥以產生呈棕色固體狀之2_(5_ (5-溴哺咬-2-基胺基）-2-氣苯氧基）乙醇46a，其在未經進一 步純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l)+: 329.2。 向2-(5-(5 -溴嘧啶-2-基胺基）-2-氟苯氧基）乙醇46a(0.24 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加三乙胺（〇 24 mm〇1)& 曱烷磺醯氯（0.24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h ’接者以鹽水洗務且經硫酸鎮乾燥、過渡且濃縮至乾 燥。在未進一步純化之情況下使用所得棕褐色固體甲烷續
2-(5-(5- >臭嘴π疋_2·基胺基）-2-氟苯氧基）乙醋46b。MS (m/z) (M+1)+: 407.1。 將甲烷磺酸2-(5-(5-溴嘧啶-2-基胺基）-2-氟苯氧基）乙酯 46b(0.24 mmol)及哌啶-4-曱酸甲酯（〇.48 mmol)溶解於 NMP(2 mL)中且加熱至90°C，歷時3 h。將反應混合物冷卻 至室溫且以水稀釋且以EtOAc(2 X 30 mL)萃取。將有機層 以水、鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，且濃縮至乾燥。藉由短 Si〇2層析使用DCM:己烷=9:1作為溶離劑純化粗產物以產生 呈淺棕色固體狀之1-(2-(5-(5-溴嘧啶-2-基胺基）-2-氟苯氧 基）乙基）0辰咬-4-曱酸曱 g旨 47。MS (m/z) (M+1)+: 454.1。 向1-(2-(5-(5-溴°密。定-2-基胺基）-2-氟苯氧基）乙基）D辰咬· 4-甲酸甲酯47(0.24 mmol)於1,4-二噁烷（2.0 mL)中之溶液 中添加2-(4-(二氟曱氧基）苯基）_4,4,5,5_四甲基-i，3,2-二氧 硼咮 7(0.28 mmol) 、 1.8 M K2CO3(0.5 mmol)及
Pd(PPh3)4(0.017 mmol)。將反應排空且以氮回填兩次，接 132892.doc •124· 200914023 著在90°C下加熱12 h。將反應混合物冷卻至室溫，以水（1 〇 mL)稀釋且以Dcm(2 X 20 mL)萃取。將有機層分離，經 Na2S04乾燥，且濃縮。藉由製備HPLC(ACN梯度20-70%) 純化得到呈白色固體狀之1-(2-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基） 嘧啶-2-基胺基）-2-氟苯氧基）乙基）哌啶-4-曱酸曱酯48。MS (m/z) (M+l)+: 517.1。 向1-(2-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）-2-氟 苯氧基）乙基）。辰啶-4-曱酸甲酯48(0.072 mmol)中添加THF(1 mL)、MeOH(0.8 mL)及 6 Μ 氫氧化經（0.42 mmol)。將反應 混合物在室溫下攪拌6 h直至根據LCMS反應完成。蒸發有 機溶劑且將反應混合物以水稀釋且以6 M HC1(0.42 mmol) 中和。將所得沈澱過濾、以水洗滌且風乾以產生呈白色固 體狀之 Γ1。4 NMR (400 MHz，π-DMSO) δ 9.88 (s，1H)， 8.85 (s, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.29(t, J = 69.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d5 J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H),
3.58 (m，6H)，3.14 (m，2H)，2.12 (m，2H)，1.77 (m, 1H)。MS (m/z) (M+l)+: 503.2。 實例F2 : 1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_ 2-甲基苯乙基）哌啶-4-甲酸
132892.doc •125· 200914023 f2hco.
在〇C下，向（5-胺基_2-曱基·苯基）_乙酸曱酯49(14 mmol)於THF(7 mL)中之溶液中添加！ ^^氫化鋰鋁THF溶液 (1.4 mmol)。將反應物在室溫下攪拌6 h，且隨後以冰水中 止且以乙酸乙酯分溶。將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮至乾燥以產生呈棕褐色結晶固體狀之2_(5_ 胺基-2-甲基苯基）乙醇S，其在未經進一步純化的情況下使 用。 將2 -氣- 5-(4-二氟曱氧基-苯基）_嘧咬3〇(13 mm〇i)、2_(5_ 胺基-2-甲基-苯基）_乙醇π。3 mm〇1)及p_TSA(〇 24 g，j 3 mmol)於二噁烷（10 mL)中之溶液在i〇〇t：下加熱12 h，接著 冷卻至室溫。在攪拌下將反應混合物緩慢添加至水（1〇〇 mL)中。藉由過濾收集所得沈澱，以水洗滌且風乾。藉由 二氧化石夕管柱層析以己烷：Et〇Ac=1:丨作為溶離劑純化粗沈 , 澱以產生呈固體狀之2-{5-[5-(4-二氟曱氧基-苯基）-嘧啶_2_ 基胺基]-2-甲基-苯基卜乙醇51a。MS (m/z) (M+l)+: 372.3 ° 向2-{5-[5-(4-二氟曱氧基-苯基）_嘧啶_2_基胺基]_2_甲基_ 苯基卜乙醇51a(0.8 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中添加 二乙胺（1.0 mmol)及甲烷磺醯氣（〇.9 mm〇l)。將反應混合物 在室溫下攪拌12 h ’接著以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥、過 慮且濃縮至乾燥。在未進一步純化之情況下使用所得呈透 132892.doc -126- 200914023 明琥珀色油狀之曱烷磺酸5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）α密咬_ 2-基胺基）-2 -曱基苯乙醋 51b。MS (m/z) (M+l)+: 450.1。 將曱烧續酸5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴咬_2_基胺基）_ 2-曱基苯乙酯51 b(0.9 mmol)、哌啶-4-曱酸乙酯（2.2 mmol) 溶解於DMF(10 mL)中且加熱至90°C，歷時4 h，接著冷卻 至室溫。以EtOAC及水使反應混合物分溶。將有機層以 水、鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由 二氧化矽管柱層析以己烷：EtOAc= 1:1至100% EtOAc作為溶 離劑純化粗物質以產生呈透明黏性油狀之1_(5_(5-(4-(二氟 曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2·甲基笨乙基）哌啶-4-甲酸乙 酯 52。MS (m/z) (M+l)+: 5 11.2。 向1-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）-2-曱基 苯乙基）哌啶-4-曱酸乙酯52(0.6 111111〇1)中添加1'1^(3 1111^)、 1^011(2 1111〇及3]^氫氧化鋰（7.3 111111〇1)。將反應混合物在 室溫下攪拌6 h直至如藉由LCMS偵測反應完成。隨後，蒸 發有機溶劑且將反應混合物以水（丨〇 mL)稀釋，接著以3 Μ HC1(7.3 mmol)中和。將所得沈殿過濾、以水洗務且風乾。 藉由製備LCMS純化粗沈澱以產生呈白色固體狀之ι_(5-(5-(4-(二I甲氧基）苯基）嘧啶_2·基胺基）-2-甲基苯乙基）哌啶-4-曱酸 F2。NMR (400 MHz,泰DMSO) δ 9.69 (s，1H)， 8.79 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)，2.10 (m，2H), 1.75 (m, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 132892.doc -127- 200914023 483.2 ° G型化合物
R3RiN
r2 實例G1 : 4-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基） 苄醯基）-1-甲基哌嗪-2-酮
Pd(PPh3)4 K?C〇r^ 1.8 Μ 1,4·二噁烷 90 °C, 8h
向4-(5-溴鳴。定-2-基胺基）苯曱醒 16(1.26 mmol)於丙酮（5 mL)中之〉谷液中逐伤添加壤斯s式劑（jones’ reagent)(3.〇 mmol 4 Μ溶液）’直至如藉由LCMS偵測完全轉化。添加異
丙醇（1 0 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h，接著在真 空下移除溶劑。將綠色殘餘物再溶解於水中且以乙酸乙醋 分溶。將有機層以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過遽且 濃縮至乾燥以得到呈黃色固體狀之4-(5-溴。密。定_2_基胺基） 苯甲酸53，其在未經進一步純化的情況下使用。MS (m/z) (M+l) + : 295.1。 向於1，4-二噁烷（2.0 mL)中之4-(5-溴嘧啶基胺基）苯甲 酸53(0.25 mmol)中添加2-(4-(二氟曱氧基）苯基）_4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼凍 7(0.28 mmol)、1.8 M K2CO3(0 5 132892.doc -128- 200914023 mmol)及Pd(PPh3)4(〇.〇17 mmol)。將反應排空且以氮回填 兩次，接著在90°C下加熱8 h。將反應混合物以水（10 mL：) 稀釋，以2 M HC1中和且以DCM(3 X 20 mL)萃取。藉由製 備HPLC(ACN梯度20-70%)純化得到呈白色固體狀之4-(5_ (4-(一氟甲乳基）本基）哺。定-2-基胺基）苯曱酸54。MS (m/z) (M+l)+: 358.2。 在室溫下’將4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基） 苯甲酸54(0.022 mmol)、HATU(0.027 mmol)及 1-曱基旅唤-2-酮（0.022 mmol)溶解於無水DMF(0.5 mL)中。將二異丙基 乙基胺（0.06 mmol)添加至該溶液中。在室溫下將反應混合 物攪拌1 h。HPLC純化得到呈TFA鹽形式之4-(4-(5-(4-(二 氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苄醯基）-1-甲基哌嗪-2-酮 G1。NMR (400 MHz,必-DMSO) δ 10.1 (s，1H)，8.87 (s， 2Η), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 51.2 Hz，1H)，4.1 (s, 2H)，2.87 (s，3H)，2.55 (m，4H)。MS (m/z) (M+l)+: 454.2。 實例G2 : 4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苄醢基）-1-(2-羥乙基）哌嗪-2·酮
類似於 G1 之製備。1H NMR (400 MHz，M-DMSO) δ 10.1 132892.doc •129· 200914023 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.2 (t, J = 50.2 Hz, 1H), 4.1 (s, 2H), 2.55 (m, 6H), 2.51 (m，4H)。MS (m/z) (M+l) + : 484.1。 實例G3 : 4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基） 苄醯基）哌嗪-2-酮
類似於G1之製備。1H NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.14 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H)，3.65 (m, 2H)，3.28 (m，4H)。MS (m/z) (M+l)+: 440.2 ° i 實例G4 : (4_(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯 基）(3-(三氟甲基）哌嗪_1_基）甲酮
類似於G1之製備。1η NMR (400 MHz，必-DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 132892.doc •130- 200914023 76.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (bs, 4H), 3.30 (bs，2H), 3.28 (bs, 2H)。MS (m/z) (M+l)+: 494.2。 表1描述本發明之按照如上所述之程序製備的代表性化 合物。表1之化合物在c-kit Mo7e檢定及/或PDGFR TG-HA-VSMC檢定中具有< 1 μΜ之活性。 表1 實例編號 結構 MS [Μ+1]+ Α1 Η 447.2 Α2 0 〜。XX JOT0 γ κ Ν 429.2 A3 Ηνο 〜XUT0 γ 0 Η 485.2 Α4 Η〇γο^αΝΐ7^〇τ 0 Η 455.2 Α5 0 Η 473.2 132892.doc -131 - 200914023 實例編號 結構 MS [M+l】+ A6 OH rYV F K N 469.2 B1 /N^J Fx.F HN^O f^Y〇 H N 468.2 B2 /s- HN、 /CH ?H jTT〇 丫F K N 452.2 B3 a % /丫 H N 454.2 B4 ri ^γΝΗ 0人 NH |f^Y°YF K N 454.2 B5 6h 0丄ih ΓΤ〇γΡ 众^ F H 468.2 -132- 132892.doc 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ B6 ό Η 466.1 B7 OnH 0丄 1H jTT〇tF Λ又f Η 437.2 B8 ri “Η O^NH ίΤ^Γ0 乂 Η N 472.2 B9 V介 V 0人 NH i^Y〇YF Η 494.1 B10 0 人 ΝΗ 广丫0 丫*1 成又严 Η 496.2 Cl hH〇 nf°YF F〜NAXl7^ F H 447.2 132892.doc -133 - 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ C2 HO^^HO、 广^/0 丫 F LnIXXniT^ f H 485.2 C3 HOr^iH% fT°rF H 485.1 C4 0細产 Η 485.1 C5 ?H H r0H fY°TF 人Ν/χιχτ^ F N 459.1 C6 ?h h rOH fY°rF ^Nraxr^ F 1 N 459.1 C7 γ Η 459.1 C8 ?H η r0H rr°rF 人NraNi?^ F H 459.1 C9 T H 459.2 CIO h°\ rr0rF ,αΝΛ>ιτ^ F H〇 9 N 499.2 Cll H 499.1 132892.doc -134- 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ C12 Η 499.2 C13 Η 499.1 C14 η r0H fV0YF F H 499.2 C15 h r0H 广r0丫F HO、.o.、N/aN!严 H 499.2 C16 〇hoi rrorF H人F H 485.2 C17 H 485.2 C18 广1广 nr°rF H〇^NraNxj^ F H 485.1 C19 H 485.1 C20 Η〇''·°/αΝΐ7^T H 485.2 C21 H 485.1 132892.doc •135- 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ C22 Η 485.2 C23 ηον Η 485.2 C24 485.1 C25 485.2 C26 Η 485.2 C27 η /0Η fY°YF 〇craNv F υΜ Η 485.1 C28 OH 〇 ρ Η / Γτ 丫 F OH Ν Ν 485.1 C29 η r0H jfY°TF 〇:NraNi7^ F OH N N 485.2 C30 ccA^Y 485.1 C31 孤，产 Η 485.2 132892.doc -136- 200914023 實例編號 結構 MS [Μ+1]+ C32 Η 467.2 C33 HOr^ nr0rF LNraNi7^ F H 455.1 C34 、〇 「0H ^r°rF F H 484.4 C35 rr°rF H 484.1 C36 H 484.2 C37 鳥产 Η 538.1 C38 cf3 心/ϊχ〆γ Η 552.1 D1 Η2Νγ〇 ό 丫 ΗΝ 人Ο ry〇 Η Ν 497.2 132892.doc -137- 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ D2 X Κ Ν 469.2 D3 \矣' 〇^Nr Vn —^J^NH 533.2 D4 1 rT: 〇_ ^ ^v_/ NH 497.2 D5 N^\h 〇人 f ΓΤ〇 丫F K N 480.2 D6 〔:〕 〇Ar ΧΎ。丫F m n 456.2 132892.doc 138- 200914023
OH
132892.doc -139- 200914023
f \
132892.doc -140- 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ F2 483.2 G1 丫 Η 454.2 G2 丫 Η0〜τ〇 ΧΛ 义/ Η 485.2 G3 丫 Η 439.4 G4 丫 Η 495.1 °^Ν^〇Λ7αΥ Η /V.COOH 以 〇Η f2hco^^ 132892.doc 141 - 200914023 f 實例編號 結構 MS [M+l]+ frNTKY^i ryco〇H F2HC〇^N ^ rV'Y^i rvC00H F2Hd wJ jfV'Y^ rrC00H F2HC〇·^^ f jfV'Y^i rrC00H f2hco^ oh f2hco ^NH fNr"W^^° F2HCO^^ 丫0 〇 F2HCO'^x^ H〇」0 132892.doc 142- 200914023 實例編號 結構 MS [M+l]+ K/T° f2hco/^^ ho^ 0 F2HCO^^ H〇」0 f2hco^ ho」0 F2HCcA^ HO」° F2HCcA^ HO」0 叫 132892.doc 143 - 200914023 檢定 檢定本發明化合物以量測其選擇性抑制野生型Ba/F3細 胞及經Tel c-kit激酶及Tel PDGFR融合酪胺酸激酶轉型的 Ba/F3細胞增殖之能力。另外，本發明化合物可選擇性抑 制Mo7e細胞中之SCF依賴型增殖。另外，檢定化合物以量 測其抑制 Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、 Fyn、KDR ' c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、 SAPK2、Src、Tie2及 TrkB激酶之能力。 [ 增殖檢定：BaF3庫-Bright glo讀出方案 測試化合物抑制wt B a/F3細胞及經Te 1融合赂胺酸激酶轉 型的Ba/F3細胞增殖之能力。將未轉型Ba/F3細胞維持在含 有重組IL3之培養基中。以每孔50 μΐ培養基中5,000個細胞 將細胞平皿接種於384孔TC板中，且添加0.06 ηΜ至10 μΜ 測試化合物。接著，將細胞在37°C下、5% C02中培育48小 時。培育細胞後，按照製造商之用法說明書將25 pL BRIGHT GLO®(Promega)添加至各孔中，且使用Analyst ( GT-發光模式-50000積分時間以RLU讀取板。自劑量反應 曲線求出IC50值。
Mo7e檢定 使用内源性表現c-kit之Mo7e細胞以96孔格式測試本文 所述之化合物對SCF依賴型增殖之抑制。評估兩倍連續稀 釋之測試化合物（Cmax=10 μΜ)對經人類重組SCF刺激之 Mo7e細胞之抗增殖活性。在37°C下培育48小時後，藉由使 用來自Promega之MTT比色檢定量測細胞存活力。 132892.doc -144- 200914023 c-kit HTRF方案 將c-kit酶混合物25 ng c-kit(5 ng/pL)及2 μΜ生物素-EEEPQYEEIPIYLELLP-NH2肽在激酶緩衝液（20 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl2、0.01% BSA、0.1 % Brij35、1 mM DTT、5%甘油、0·05 mM Na3V04)中之2倍濃縮物的等分試 樣（5 pL)添加至 384 proxiplate(Packard)之各孔中。 proxiplate之最後一列的各孔具有5 pL不含c-kit之c-kit酶混 合物以確定背景水平。將本發明化合物添加至各孔中且在 f ' 室溫下將板培育30分鐘。將激酶緩衝液（5 μι)中之2 X ΑΤΡ(40 μΜ)添加至各孔中且將板在室溫下培育3小時。將 偵測混合物（50% KF，40%激酶緩衝液，10% EDTA， 1:100稀釋之Mab ΡΤ66-Κ(目錄號61T66KLB)及1:100稀釋之 抗生蛋白鏈菌素-XL(目錄號61 1SAXLB)(10 μΙ〇)添加至各 孔中且在室溫下將板另外培育1至2小時。接著在偵測器上 讀取HTRF信號。 人類TG-HA-VSMC增殖檢定 ( 1 y 使人類TG-HA-VSMC細胞（ATCC)在補充有10% FBS之 DMEM中生長至80-90%融合，隨後以6e4個細胞/毫升再懸 浮於補充有1% FBS及30 ng/mL重組人類PDGF-BB的DMEM 中。接著，以每孔50 μί將細胞等分於384孔板中，在37°C 下培育20 h，接著在37°C下以0.5 pL 100 X化合物處理48 h。處理後，將25 pL CellTiter-Glo添加至各孔中，歷時15 min，接著在 CLIPR(Molecular Devices)上讀取板。 PDGFRa/p Lance檢定方案 132892.doc -145· 200914023 將PDGFRp肽及ATP混合物（檢定緩衝液（20 mM Hepes、 54 mM MgCL、0.01% BSA、0.05% Tween-20、1 mM DTT、10% 甘油、50 μΜ Na3V04)中之4 μΜ 生物素-βΑ-βΑ-βΑ-AEEEEYVFIEAKKK 肽、20 μΜ ATP)之 2倍濃縮物的等 分試樣（2_5 pL)添加至384 proxiplate(Packard)之各孔中。 將板離心且經由針型分配器（pintool dispenser)將本發明化 合物（5 0 nL)添加至各孔中。向各孔中添加（2.5 pL)酶混合 物（檢定緩衝液中4.5 ng/pL之PDGFRa(目錄號PV4117)或 1.5 ng/pL之PDGFRP(目錄號PV3591))之兩倍濃縮物或僅檢 定缓衝液而無PDGFRa/β酶。將板在室溫下培育1.5小時。 將偵測混合物（5 pL ; 5 0% 1 M KF、40%激酶緩衝液、10% EDTA、1:100 稀釋之 Mab ΡΤ66-Κ(目錄號 61T66KLB)及 1:100稀釋之抗生蛋白鏈菌素-XL(目錄號61 1SAXLB))添加 至各孔中且在室溫下將proxiplate培育1小時隨後在4貞測器 上讀取HTRF信號。
Ba/F3 FL FLT3增殖檢定 所用鼠類細胞株為過度表現全長FLT3構築體之Ba/F3鼠 類pro-B細胞株。將此等細胞維持在添加有鼠類重組IL3之 補充有青黴素50 pg/mL、鏈黴素50 pg/mL及200 mM L-麵 胺醯胺的 RPMI 1640/10% 胎牛血清（RPMI/FBS)中。Ba/F3 全長FLT3細胞經歷IL3饑餓16小時，且隨後以每孔25 pL培 養基中5,000個細胞平皿接種於384孔TC板中，且添加0.06 nM至10 μΜ之測試化合物。添加化合物後，在每孔25 μΐ培 養基中以適當濃度添加FLT3配位體或IL3以作細胞毒性對 132892.doc •146- 200914023 照。接著將該等細胞於37°C下、5% C02中培育48小時。培 育細胞後，按照製造商之用法說明書將25 μΐ BRIGHT GLO®(Promega)添加至各孔中，且使用Analyst GT-發光模 式-50000積分時間以RLU讀取平板。 細胞BCR-Abl依賴型增殖之抑制（高產量方法） 所用鼠類動物細胞株為以BCR-Abl cDNA(32D-p210)轉 型之32D造血祖細胞株。將該等細胞維持在補充有青黴素 50 pg/mL、鏈黴素50 pg/mL及200 mM L-麵胺酿胺之 RPMI/10%胎牛血清（RPMI/FCS)中。添加15% WEHI改良性 培養基作為IL3之來源，類似地維持未轉型之32D細胞。 將50 μί之32D或32D-p210細胞懸浮液以每孔5000個細胞 之密度平皿接種於Greiner 384孔微板（黑色）上。向各孔中 添加50 nL測試化合物（1 mM，在DMSΟ儲備溶液中）（包括 STI571作為陽性對照）。將該等細胞於37°C下、5% C02中 培育72小時。向各孔中添加10 μί 60%阿爾馬藍（Alamar Blue)溶液（Tek diagnostics)且將該等細胞另外培育24小 時。使用AcquestTM系統（Molecular Devices)量化螢光強度 (在530 nm下激發，580 nm下發射）。 細胞BCR-Abl依賴型增殖之抑制 將32D-p210細胞以每孔15,000個細胞之密度平皿接種於 96孔TC板上。向各孔中添加50 pL二倍連續稀釋之測試化 合物（匸„1^為40 μΜ)(包括STI571作為陽性對照）。將該等細 胞於37°C下、5% C02中培育48小時後，向各孔中添加15 pL之]VITT(Promega)且將該等細胞另外培養5小時。以分光 132892.doc • 147· 200914023 光度法量化570 nm下之光學密度且自劑量反應曲線求出 IC50 值。 對細胞週期分布之影響 將32D及32D-p210細胞在5 mL培養基中以每孔2.5 X 106 個細胞平皿接種於6孔TC板中且添加1或丨〇 μΜ之測試化合 物（包括STI571作為對照）。接著將該等細胞於37。〇下、5〇/0 C〇2中培育24或48小時。將2 mL細胞懸浮液以PBS洗滌， 在7〇0/〇之EtOH中固定1小時且以pBS/EDTA/Rnase A處理30 分鐘。添加峨化丙啶（Cf=1〇 μ§/πι1)且在FACScaliburTM系 統上（BD Biosciences)藉由流式細胞儀量化螢光強度◊本 發明之測試化合物顯示對32D_p21〇細胞之誘導細胞凋亡作 用但不誘導3 2 D親本細胞之細胞〉周亡。 對細胞BCR-Ab丨自趙鱗酸化之影举 以捕捉ELISA使用c-abl特異性捕捉抗體及抗磷酸酪胺酸 抗體來量化BCR-Abl自體磷酸化。將32D_p21〇細胞在5〇 ML培養基中以每孔2 X i 〇5個細胞平皿接種於％孔TC板 中。向各孔中添加50吣二倍連續稀釋之測試化合物（Cmax 為10 μΜ)(包括STI571作為陽性對照）。將該等細胞於m 下、5% C〇2中培育90分鐘。接著將該等細胞在冰上以15〇 μΐ含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液（5〇 mM Tris_
HC1 pH 7,4 150 mM NaCl、5 mM EDTA、1 mM EGTA 及1 /〇 NP-40)處理i小a寺。將5〇…田胞溶解物添加至先前 塗佈有抗abl特異性抗體且經阻斷的％孔〇ptiplate中。將該 等板於4°C下培育4小時。在以TBS_Tween 2〇緩衝液洗滌 132892.doc 200914023 後’添加50 pL鹼性磷酸酶結合之抗磷酸酪胺酸抗體且將 該板進一步於4°C下培育隔夜。在以TBS-Tween 20緩衝液 洗蘇後’添加90 pL螢光受質且使用AcquestTM系統 (Molecular Devices)來量化發光。抑制表現BCR-Abl之細 胞之增殖的本發明之測試化合物以劑量依賴型方式抑制細 胞BCR-Abl自體磷酸化。 對表現突變形式之Be r-abl之細胞的增殖之影響 測試本發明化合物對表現野生型Ba/F3或突變形式之 BCR-Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)之細胞 的抗增殖作用’突變形式之BCR-Abl賦予對STI571之抗性 或降低之敏感性。如上所述（在缺少IL3之培養基中）在丨〇、 3·3、1.1及0.37 μΜ下測試該等化合物對表現突變BCR_Abl 之細胞及未轉型細胞之抗增殖作用。由如上所述獲得之劑 量反應曲線求出該等對未轉型細胞缺少毒性之化合物之 IC50 值。 FGFR3(酶檢定） 在最終體積為10 μί之含有0.25 pg/mL之於激酶緩衝液 (30 mM Tris-HCl pH 7.5 ^ 15 mM MgCl2 > 4.5 mM MnCl2 > 15 μΜ Na3V04 及 50 pg/mL BSA)的酶及受質（5 gg/mL 生物 素-聚 EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)及 3 μΜ ATP)中進行經純 化FGFR3(Upstate)之激活性檢定。製備兩種溶液，首先 將5吣在激酶緩衝液中含有FGFR3酶的第—份溶液分配於 384 格式 Pr〇XiPlate®(Perkin-Elmer)中，接著添加 5〇 nL 溶解 於DMSO中之化合物。接著將5 pL在激酶緩衝液中含有受 132892.doc •149- 200914023 質（聚ΕΥ)及ATP之第二份溶液添加至各孔中。將反應物在 室溫下培育1小時，藉由添加1〇 含有30 mM Tris-HCl pH7.5、0,5 M KF、50 mM ETDA、0.2 mg/mL BSA、15
Kg/mL抗生蛋白鏈菌素_XL665(CIS_US，匕^及^^ ng/mL 穴狀化合物結合之抗磷酸酪胺酸抗體（CIS_US，inc )之 HTRF偵測混合物來中止反應。在室溫下培育1小時以允許 抗生蛋白鏈菌素-生物素相互作用之後，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上讀取時間解析之螢光信 號。藉由對各化合物在12個濃度（自50 μΜ 1:3稀釋至0.28 ηΜ)下之抑制百分比之線性回歸分析計算1(：5〇值。在此檢 疋中’本發明化合物具有在1〇 ηΜ至2 μΜ範圍之ic50 值。 FGFR3(細胞檢定） 測試本發明化合物抑制依賴於FGFR3細胞激酶活性之轉 型Ba/F3-TEL-FGFR3細胞增殖之能力。以補充有1〇%胎牛 血清的RPMI 1640作為培養基，將Ba/F3_TEL_FGFR3在懸 浮液中以達800,000個細胞/毫升培養。將細胞在5〇吣培養 基t以5000個細胞/孔分配至384孔格式板上。將本發明化 合物溶解並稀釋於二曱亞砜（DMS〇)中。在DMS〇中進行十 二點1:3連續稀釋以產生通常在1〇 111河至〇〇5 μΜ範圍内之 濃度梯度。向細胞中添加50 nL經稀釋化合物且在細胞培 養培育器中培育48小時。將可用於監測由增殖細胞產生： 還原環境的AlamarBlue®(TREK診斷系統）以1〇%之最終濃 度添加至細胞中。在37t細胞培養培育器中另外培育四: 132892.doc -150- 200914023 時後，在 Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上量化來自 還原AlamarBlue®之螢光信號（在530 nm下激發，580 nm下 發射）。措由各化合物在1 2個濃度下之抑制百分比之線性 回歸分析計算IC5〇值。 b-Raf酶檢定 測武本發明化合物抑制b-Raf之活性的能力。該檢定係 在具有黑色壁及透明底之384孔MaxiSorp板（NUNC)中進 行。將受質ΙκΒα在DPBS(1:750)中稀釋且將15吣添加至各 孔中。將該等板於4°C下培育隔夜且使用EMBLA板洗滌器 以 TBST(25 mM Tris、pH 8.0、150 mM NaCl 及 0.05% Tween-20)洗務3次。將該等板在室溫下藉由sUperbi〇ck(i 5 微升/孔）阻斷3小時，用TBST洗滌3次且拍乾（pat_dried)。 將含有20 μΜ ATP之檢定緩衝液（10 μΙ^添加至各孔中，接 著添加100 nL或500 nL化合物。將B-Raf在檢定緩衝液中稀 釋（1 pL稀釋於25 μί中）且將1〇叫經稀釋b-Raf添加至各孔 中（0.4微克/孔）。將該等板在室溫下培育2 5小時。藉由用 TBST洗滌板6次來中止激酶反應。將磷 抗體在Superblock中稀釋（1:10,000)且將15吣添加至各孔 中。將該等板於4°C下培育隔夜且用TBST洗滌6次。將AP 結合之山羊-抗-小鼠IgG在Superblock(l :1,500)中稀釋且將 1 5 μί添加至各孔中。將該等板在室溫下培育1小時且用 TBST洗滌6次。向各孔中添加15 螢光Attophos αρ受質 (Promega)且將板在室溫下培育15分鐘。在Acquest或 Analyst GT上使用螢光強度程式（在455 nm下激發，在58〇 132892.doc • 151 - 200914023 nm下發射）讀取該等板。 b-Raf細胞檢定 在A375細胞中測試本發明化合物抑制MEK磷酸化之能 力。A375細胞株（ATCC)係得自人類黑色素瘤患者且其在 B-Raf基因上具有V599E突變。由於B-Raf突變，磷酸化 MEK之含量升高。於37°C下在不含血清之培養基中將亞融 合至融合A3 75細胞與化合物一起培育2小時。接著細胞用 冷PBS洗滌一次且用含有1% Triton X100之溶解缓衝液溶 t 解。離心後，對上清液進行SDS-PAGE，且接著轉移至硝 基纖維素膜。接著對該等膜進行抗磷酸MEK抗體 (ser217/221)之西方墨點檢定（細胞信號轉導）。藉由硝基纖 ' 維素膜上之磷酸MEK帶之密度來監測磷酸化MEK之量。
Upstate KinaseProfi丨erTM-放射梅過遽結合檢定 評估本發明化合物抑制激酶組中個別成員之能力。按照 此通用方案以1 〇 μΜ之最終濃度以一式兩份測試該等化合 物。將激酶緩衝液（2.5 kL，10 X -若需要含有MnCl2)、活 ί J 性激酶（0·001-0.01單位；2.5 pL)、激酶緩衝液中之特異性 或聚（Glu4-Tyr)肽（5-500 μΜ或·01 mg/ml)及激酶緩衝液（50 μΜ ; 5 pL)在eppendorf中在冰上混合。添加Mg/ATP混合物 (10 μί ; 67.5(或 33.75)mM MgCl2、450(或 225)μΜ ATP及 1 μ(：ί/μ1 [γ-32Ρ]-ΑΤΡ(3000 Ci/mmol))且在約 30°C下將反應物 培育約1 〇分鐘。將反應混合物（20 μΐ^)點潰於2 cm X 2 cm 之P8 1(磷酸纖維素，用於帶正電荷之肽受質）或Whatman No. 1(用於聚（Glu4-Tyr)肽受質）方形紙上。將該等檢定方 132892.doc -152- 200914023 形物以0·75%_酸洗務4次，洗F 次歷時5分鐘。將檢定方形物轉移至閃爍瓶中，添加5 ml 閃爍混合物且以Beckman閃燦計數器量化併人肽受質中之 3 2 P(cpm)。計真各反應之抑制百分比。 應瞭解，本文中所述之實例及實施例僅係出於說明之目 的且熟習此項技術者可根據其提出各種改動或變化，且該 等文動或變化將包括在本申請案之精神及範圍及所附申請 專利範圍之範内。本文所引用之所有公開案、專利及專 利申凊案出於所有目的以引用的方式併入本文。 132892.doc -153 -

Claims (1)

  1. 200914023 十、申請專利範圍： 1. 一種式（1)化合物：
    R為具有1-6個氟原子之鹵烷基； R為Cm烷基、（：2_6烯基或CM炔基，其各自可視情況 經鹵基、胺基或羥基取代；齒基、氰基、硝基、 (CR2)k〇R7 、 (CR2)k〇(CR2),.4R7 、 (CR2)kSR7 、 (CR2)kNR9R10 ^ (CR2)kC(0)〇〇.,R7 ^ 0C(0)R7 ^ (CR2)kC(S)R7 > (CR2)kC(0)NR9R,0 . (CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.1R7， (CR2)kNRC(O)O0.,R7 、 (CR2)kS(0)1.2NR9R10 、
    (CR2)kS(〇V2R8、（CR2)kNRS(〇)i 2R8 或（CR2)kR6 ;或任兩 個相鄰R基團一起可形成視情況經取代之5 _ 8員碳環 '雜 環、芳基或雜芳基環； R3 為-L-NR4R5、-X-NR-C(0)R8 或-X-NR-C(0)NR4R5， 其中 L 為-X-C(o)、-X-OC(O)、_(CR2)j、-SOoWCRdi、 O J -CKCDm或 CR2 ;且 x為（CR2)j 或[c⑻（CR2〇R)]; R4、R5、R9及R1q獨立地為H ; Cl_6烷基、C2-6烯基或 C2_6炔基’其各自可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧 基、氰基、羧基或 R6取代；（CR2)kCN、（CR2：h.6NR7R8、 (CR2)丨.6OR7、（CR2)kC(0)0〇_丨R7、（CR2)kC(0)NR7R8 或 I32892.doc 200914023 (CR2)k-R6 ； R為視情況經取代之C3 -7 烧基、C6方基或5 - 6員雜芳 基或5_7員雜環； R7及R8獨立地為（CR2)k-R6或Cm烷基、c2_6烯基或c2_6 炔基，其各自可視情況經鹵基、胺基、酿胺基、經基、 烷氧基、氰基、羧基或R6取代；或R7為Η ; 或者’ R4及R5與各NR4R5中之Ν—起、R7&R8與Nr7r8 中之N—起或R9及Rio與NR9R〗0中之N一起可形成視情況 經1-3個R11基團取代之4-7員雜環； R11 為 R8、（CR2)k-OR7、C02R7、（CR2)k-C(〇)-(CR2)k_R8、 (CR2)kC(0)NR7R8、（CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)〇0.lR7、 (CR2)kNRC(0)0〇.,R7 ' (CR2)kS(0)1.2NR7R8 ' (CR2)kS(0)1.2R8 或（CRJkNRSWwR8 ; 各R為H或C!.6烧基； 各k為0-6 ;且 j及m獨立地為0-4 ; 其限制條件為當R3為C(〇)NH2、c(o)nr12r13或 802腿仰2)2.爾“1^時，Ri不為三氟甲氧基；其中r12 與R13—起形成哌嗪基且1114與1^5 一起形成嗎啉基。 2. 如請求項1之化合物，其中Rl為〇CHF2、〇cF3、 〇CH2CF3 或 OCF2CH2、〇CH2CF3。 3. 如清求項2之化合物’其中R1為〇chf2。 4. 如請求項1之化合物，其中R2若存在則為函基、Ci6烷 基、c].6烧氧基、經基或c〇2R7，且以為时^—炫基。 132892.doc 200914023 5.如請求項1之化合物，其中R3係選自由以下基團組成之
    132892.doc 200914023
    132892.doc -4- 200914023
    132892.doc 200914023
    ο
    132892.doc -6- 200914023
    132892.doc 200914023 t
    6.如請求項1之化合物，其中R3係選自由以下基團組成之
    132892.doc 200914023
    其中 RA為-NH2、_NEt2或-NHCCHJuOH。 7.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式（2句或（2b)，· 132892.doc -9· 200914023
    (2B)； r t
    其中R及R連同N —起形成視情況含有]^1116、〇、s、 =0或雙鍵的5-6員雜環；其中該雜環視情況經丨_2個R"基 團取代； R11 為 R8、（CR2)k〇R7、c〇2R7、（CR2)k_c(〇)_(CR2)k· R8 > (CR2)kC(0)NR7R8 . (CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇., R7、(CR2)kNRC(O)〇0.1R7、（CRzHSCCOuNW、 (CROkSCCO^R8或（CR2)kNRS(0)丨.2R8 ; R8、（CR2)kC(0)NR7R8、（CR2)kC(0)NR(CR2)〇.6C(0)0〇.】 R7、(CR2)].4NRC(0)0〇.1R7、(CR2)kS(0),.2NR7R8、 (CR2)kS(〇V2R8 或（CR2)kNRS(0)丨-2R8 ; R7及R8獨立地為（CR2)k-R6或Cu烷基、C2.6烯基或C2_6 炔基，其各自可視情況經_基、胺基、醯胺基、羥基、 烷氧基、氰基、羧基或R6取代；或R7為Η ; R6為視情況經取代之C 3 - 7環烧基、C 6芳基或5 - 6員雜芳 基或5-7員雜環； R為Η或（：丨_6院基；且 132892.doc -10- 200914023 k 為 〇 — 4 〇 8. 如明求項7之化合物，其中尺4及尺5與]^一起形成視情況經 取代之°底σ定基、派嗪基或嗎琳基。 9. 如請求項7之化合物，其中L為_x_c(〇)、_(CR2)i_4或 -OCCRj), 4 ； \為（〇12)。.1或[(：(11)(〇12011)];及 R為Η或CN6烷基。 10. 如請求項9之化合物，其中L為（CR2：h_2。 11. 一種化合物，其係選自由下列各物組成之群： N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）_5_(4_(三氟曱氧基） 苯基）嘧啶-2-胺； N-(4-(2-(二乙基胺基）乙氧基）苯基）_5_(4_(二氟甲氧基） 苯基）嘧啶-2-胺； 1-(2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）鳴咬_2_基胺基）苯氧 基）乙基）旅咬_4_甲酸； 1-(4_(5-(4_(二氣甲氧基）苯基）〇密。定_2_基胺基）节基）旅 啶-4-甲酸； 1-(4-(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苄基）哌 σ定-4 -曱酸； 1-(4-(5-(4-(二敗甲氧基）苯基）嗔咬-2-基胺基）苯乙基） 派°定-4-甲酸； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）-2_甲基 苯基）-1 -曱基哌啶-2-甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）_2-甲基 132892.doc 11 200914023 苯基）-3-氮雜雙環[3.1〇]己烷_2_甲醯胺； (lS，2R，5R)-N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）-2-甲基苯基）-3_氮雜雙環[3丨〇]己烷_2_甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基 苯基）°底啶-2-甲醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基 苯基）-5-側氧基吡咯啶_2_甲醯胺； (Κ)_Ν_(5·(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）_2_曱 基本基）-5-側氧基。比哈咬-二-甲醢胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基 苯基）-6-側氧基哌啶_3_甲醢胺； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_曱基 苯基）-6-氟°比咬-3-甲酿胺； N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基 苯基）-1Η-咪嗤-5-甲酿胺； N-(2-曱基-5-(5-(4-(三氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基） 苯基）-5-側氧基吼洛。定_2_甲醢胺； (S)-N-(2-甲基-5-(5-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺 基）苯基）-5-側氧基η比洛咬_2_甲醯胺； Ν_(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2曱基 苯基）-1 -環丙基-5-側氧基吡咯啶_3 _曱醯胺； N-(5-(5-(4-t氟甲氧基）苯基）„密„定_2_基胺基甲基 苯基）-1-乙基-6-側氧基〇辰唆_3_甲酿胺； 2·(4-(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘴°定-2·基胺基）苯基）-N- 132892.doc -12- 200914023 (2 -氟乙基）-3 -經基丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2•基胺基）苯基）_3_ 羥基-1-(4-羥基哌啶-1-基）丙-i_酮； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）哺咬_2_基胺基）苯 基）-3-經基-1-(4-經基旅》定-1-基）丙- i__ ; (S) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘴咬_2_基胺基）笨 基）-3-經基-1-(4-經基旅。定-1-基）丙- i__ ; 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）-3_ 羥基-N-(2-羥基丙基）丙醯胺； (R) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）喷咬_2_基胺基）苯 基）-3-經基-N-((R)-2-經基丙基）丙醯胺； (S) _2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶基胺基）苯 基）-3-羥基-N-((R)-2-羥基丙基）丙醯胺； (R) -2-(4-(5-(4-(二甲氧基）苯基）喷咬-2-基胺基）笨 基）-3-羥基-N-((S)-2-羥基丙基）丙醯胺； (S) -2-(4-(5-(4_(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯 基）-3-羥基-N-((S)-2-羥基丙基）丙醯胺； 2-(4_(5_(4-(二1甲氧基）苯基）喂°定·2-基胺基）苯基）-3-羥基-N-((S)-2-羥基丙基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_3_ 羥基-N-(4-羥基環己基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_3_ 羥基-N-((lr，4r)-4-羥基環己基）丙醯胺； (R)-2-(4-(5-(4-(二I曱氧基）苯基）°密啶-2-基胺基）苯 132892.doc -13- 200914023 基）-3-羥基-N-((lr，4R)-4-羥基環己基）丙醢胺； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）笨 基）-3-羥基_N-((lr，4R)-4-經基環己基）丙醯胺； (R) -2-(4_(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯 基）-3-羥基-N-((ls，4S)-4-經基環己基）丙醯胺； (S) -2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯 基）-3-羥基-N-((ls，4S)-4-羥基環己基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 經基-N-((ls，4s)-4-經基環己基）丙酿胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 經基-1-(3_經基派。定-1-基）丙-1-嗣； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 羥基-l-((S)-3-經基娘啶-1-基）丙-1_酮； (11)_2-(4-(5-(4-(二敦曱氧基）苯基）喷啶_2_基胺基）苯 基）-3-經基- l- ((S)-3 -經基派d定_ι_基）丙_1_酮； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯 基）-3-羥基-l-((S)-3-羥基派啶-i_基）丙-丨_酮； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 經基-1-((11)-3-經基。辰咬-1 -基）丙-1 ; (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）笨基）„密咬_2_基胺基）苯 基）-3-經基-l-((R)-3-經基派咬-1-基）丙-丨_酮； (R)-2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯 基）-3-經基-l-((R)-3-經基派咬-1-基）丙-丨__ ; 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 132892.doc • 14- 200914023 經基-N-(2-經基環戊基）丙醯胺； (1〇-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）癌啶_2_基胺基）笨 基）-3-羥基-N-((lR,2R)-2-羥基環戊基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）苯基 經基-N-((lS，2R)-2-羥基環戊基）丙酿胺； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）苯基）_3_ 羥基-N-((1S，2S)_2-羥基環戊基）丙醯胺； (S )-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）。密咬_2_基胺基）苯 基）-3-經基-N-((lR，2R)-2-經基環戊基）丙醯胺； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2·基胺基）笨 基）-3-羥基-N-((lS，2S)-2-羥基環戊基）丙醯胺； (S)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）,。定_2_基胺基）苯 基）-3-經基-N-((l S，2R)-2-經基環戊基）丙醯胺； (R)-2-(4-(5-(4-(二曱氧基）苯基）癌η定_2_基胺基）苯 基）-3-經基->1-((18,28)-2-經基環戍基）丙酸胺； (R)-2-(4-(5-(4-(二I曱氧基）苯基）嘴啶基胺基）苯 基）-3-經基-N-((lS，2R)-2-經基環戊基）丙醯胺； 2-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）β1_ (4-經基娘咬-1·基）丙-2 -稀-1-綱； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）β1_ (4-羥基哌啶-1-基）乙酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_3_ 輕基-1-(4-甲基娘唤-1-基）丙-1-綱； (11)-2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）啼咬_2_基胺基）苯 132892.doc 15· 200914023 基）-3·羥基4-(4-甲基哌嗪-1-基）丙-1-酮； (S)_2_(4_(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）笨 基）-3-羥基-1-(4-甲基哌嗪基）丙_丨_酮； 2_(4_(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）_3_ 經基·Η3·(三敗甲基）痕嗪-1-基）丙-1-酮； 2-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基密啶_2_基胺基）苯基）小 (3_(三敗曱基）-4-曱基哌嘹-1-基）-3-經基丙-1__ ; % N1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴a定_2_基胺基）_2-甲基 苯基）旅α定-1,4-二甲醯胺； 叫5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴。定-2-基胺基）_2•甲基 苯基）-4-甲基哌嗪·丨-甲醯胺； 叫5-(5-(4_(二I甲氧基）苯基）喷。定-2-基胺基）-2-甲基 本基）-4-甲烧項醢基_0底嗓曱醯胺； ^ N-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬：基胺基）_2_甲基 苯基）-4-乙酿基旅唤_丨_甲醯胺； 1-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴。定基胺基）_2·甲基 本基）-3_(1，3·一 甲基 _ 1Η-σΛ。坐-5-基）腺； 叫5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）„密。定_2_基胺基）·2_甲基 苯基）嗎琳-4 -甲醯胺； 叫5_(5_(4-(二a甲氧基）苯基）。密咬_2_基胺基&甲基 苯基）-4-(2-經基乙基）〇辰唤-1-甲醯胺； N-(5-(5-(4仁氣甲氧基）苯基）嗜。定！基胺基）_2_甲基 苯基）-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺； &(5-(5-(4-(二1甲氧基）苯基）哺^2-基胺基）_2_甲基 • 16- 132892.doc 200914023 苯基）-4-甲基-4,7-二氮雜螺[25]辛烧_7_曱醯胺； N_(5_(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基甲基 苯基）4 (2經基乙基）_4,7_二氮雜螺[2 5]辛烷·7_甲醯 胺； Ν_(5'(5_(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）_2_曱基 苯基）-3-(二氟甲基）哌嗪_丨_曱醯胺； N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基-曱基 苯基）-4-曱基(三氟甲基）哌嗪_丨_曱醯胺； ， N-(5-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）-2_甲基 苯基）-4-曱基-3-側氧基哌嗪_丨_甲醯胺； N_(5_(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_甲基 苯基）-4-(2-羥基乙基）_3_側氧基哌嗪甲醯胺； - 1-(2-(3_(5-(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯氧 基）乙基）哌啶-4-曱酸； 1-(3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）鳴咬_2_基胺基）苯乙基） 哌啶-4-甲酸； '…" ^(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2-基胺基）苄基）哌 啶-4-甲酸； 1-(2-(5-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2-氟 苯氧基）乙基）哌啶-4-甲酸； 1-(5-(5-(4-(二氟f氧基）苯基）α密。定_2_基胺基）·2-曱基 苯乙基）哌啶-4-甲酸； 4-(4-(5-(4-(二鼠甲氧基）苯基）鳴咬_2_基胺基）节醯基）-1 _甲基派。桊-2-¾ ; 132892.doc 17- 200914023 4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苄醯基）_ 1-(2-經基乙基）η底。秦-2- _ ; 4-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）节醯基） α底 °秦-2-_ ; (4_(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶-2-基胺基）苯基）(3-(三 氟甲基）哌嗪-1-基）甲酮； 1-(3-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴咬_2·基胺基）苯乙基） 哌啶-4-曱酸曱酯； 1-(5-(5-(4-(一氟曱氧基）苯基）„密。定_2_基胺基）_2_經基 苯乙基）0底。定-4-曱酸； 1-(1-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基） 乙基）哌啶-4-曱酸； 1-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘴。定_2_基胺基）_2_甲基 节基）β辰σ定-4-曱酸； 1-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_氟苄 基）n辰咬-4-甲酸； 1-(4_(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）_2_羥基 苄基）哌啶-4-甲酸； 4-(3-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苄醯基）_ 1-(B底咬-4-基）β底嘻_2__ ; 4_(4_(3-(5-(4_(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苄醯 基）-2-側氧基哌嗪_丨_基）哌啶_丨_曱酸異丙酯； N-(l-(4 —(5_(4_(二氟甲氧基）苯基）哺咬_2_基胺基）苯基）_ 經基乙基）四氫_2Η-〇底喃-4-甲醯胺； 132892.doc •18- 200914023 N-( 1-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-經基乙基）-1 -乙基-6-側氧基π辰。定_3_曱醯胺； 1-環丙基-N-(l-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基 胺基）苯基）-2-經基乙基）-5-側氧基η比略咬_3_甲酸胺； N-(l-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-經基乙基）-3,5-二甲基異"惡嗤_4_曱醯胺； N-(l-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2 -經基乙基）異β惡峻-5-甲醯胺； N-( 1-(4-(5-(4-(二氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-赵基乙基）-2-(3-甲基異噪唾_5_基）乙醯胺； N-( 1-(4-(5-(4-(二氟曱氧基）苯基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_ 2-羥基乙基）-2-(四氫-2H-哌喃_4_基）乙醯胺；及 N3-(1-(4-(5-(4-( 一氟甲氧基）苯基）嘴咬_2_基胺基）苯 基）-2-羥基乙基）哌啶_i，3_二甲醯胺。 1 2. —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。 4」13. —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項7之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。 14· 一種醫藥組合物’其包含治療有效量之如請求項η之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。 15. -種如請求項w !中任一項之化合物或其醫藥組合物的 用途，其係視情況與第二治療劑組合且係用於製造供治 療由PDGFRa、PDGFRP及/或C-kit所介導之病狀用的藥 ㈤其中該病狀為哮喘、異位性皮膚炎、蓴痲渗、大腸 132892.doc •19· 200914023 急躁症（IBS)、或纖維變性病。 16·如請求項15之用途，其中該纖維變性病為硬皮病、肺纖 維化、特發性肺纖維化（IPF)原發性肺高壓（ppH)、原發 性肺動脈南壓（PPAH)、特發性動脈高壓（IpAH)、肝臟纖 維化、腎臟纖維化及心臟纖維化。 17. 如請求項15之用途，其中該第二治療劑為抗纖維變性 劑、吡非尼酮（pirfenidone)、他克莫司（tacr〇limus)、5_ 氣-2-{(1Ε)-3-[2-(4-甲氧基苄醯基）_4_甲基_1H_D比咯_丨_基] 丙-1-烯_1-基}-#-(甲基磺醯基）苄醯胺、消炎劑、皮質類 固醇、色甘酸、白三烯拮抗劑、IgE阻斷劑、支氣管擴 張劑、β2促效劑、黃嘌呤、抗膽鹼劑或彳:,療劑；且如請 求項1-11中任一項之化合物係在該第二治療劑之前，同 時或之後投與。 18. —種用於調節激酶活性之方法，其包含向細胞或組織系 統或哺乳動物受檢者投與治療有效量之如請求項1之化 合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該激酶為c_kit、 PDGFRa、PDGFRp、CSF1R、Abl、BCR-Abl、CSK、 JNK1、JNK2、p38、p7〇S6K、TGFp、SRC、EGFR、 trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、 SAPK2p、Brk、Fms、KDR、c-raf或 b_raf激酶；藉此調 節該激酶活性。 19. 如a求項1 §之方法，其中該激酶為、pDGFRa或 PDGFRp。 20. 如明求項1 8之方法，其中如請求項i之化合物在活體外 或活體内直接接觸c-kit、PDGFRa或PDGFRp。 132892.doc -20· 200914023 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    132892.doc
TW097132234A 2007-08-22 2008-08-22 Compounds and compositions as kinase inhibitors TW200914023A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95726007P 2007-08-22 2007-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200914023A true TW200914023A (en) 2009-04-01

Family

ID=39929716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097132234A TW200914023A (en) 2007-08-22 2008-08-22 Compounds and compositions as kinase inhibitors

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8293757B2 (zh)
EP (1) EP2190825B1 (zh)
JP (2) JP5599312B2 (zh)
KR (2) KR101218926B1 (zh)
CN (1) CN101784530A (zh)
AR (1) AR068014A1 (zh)
AU (1) AU2008289037B2 (zh)
BR (1) BRPI0815715A8 (zh)
CA (1) CA2697081C (zh)
CL (1) CL2008002478A1 (zh)
CO (1) CO6260074A2 (zh)
CR (1) CR11264A (zh)
EC (1) ECSP10010044A (zh)
ES (1) ES2477878T3 (zh)
MA (1) MA31704B1 (zh)
MX (1) MX2010002004A (zh)
PE (1) PE20090992A1 (zh)
PL (1) PL2190825T3 (zh)
PT (1) PT2190825E (zh)
RU (1) RU2455288C2 (zh)
TN (1) TN2010000087A1 (zh)
TW (1) TW200914023A (zh)
WO (1) WO2009026276A1 (zh)
ZA (1) ZA201001513B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2368876T3 (es) 2007-08-22 2011-11-23 Irm Llc Derivados de 2-heteroarilaminopirimidina como inhibidores de cinasa.
CN101784530A (zh) * 2007-08-22 2010-07-21 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂的5-(4-(卤代烷氧基)苯基)嘧啶-2-胺化合物和组合物
SG11201406552UA (en) 2012-04-25 2014-11-27 Takeda Pharmaceutical Nitrogenated heterocyclic compound
WO2013192088A1 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013192098A1 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2873669A4 (en) 2012-07-13 2015-11-25 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND
EP2884982B1 (en) * 2012-08-20 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
DK3007689T3 (en) 2013-01-10 2018-06-14 Pulmokine Inc NON-SELECTIVE KINASE INHIBITORS
WO2014142255A1 (ja) 2013-03-14 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015002230A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
WO2015002231A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015012328A1 (ja) 2013-07-24 2015-01-29 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN104458675A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选干细胞因子受体激酶抑制剂高通量筛选方法
CN104458674A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选血管内皮生长因子1激酶抑制剂高通量筛选方法
ES2959419T3 (es) 2013-10-11 2024-02-26 Pulmokine Inc Formulaciones secas por aspersión
TWI714528B (zh) 2014-05-14 2021-01-01 瑞士商諾華公司 甲醯胺衍生物
KR101694753B1 (ko) 2015-08-28 2017-01-11 주식회사 온코크로스 크로몰린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 간질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
WO2018081567A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Pulmokine, Inc. Combination therapy for treating pulmonary hypertension
KR101974145B1 (ko) * 2017-12-22 2019-04-30 한국생명공학연구원 보풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
JPH08503971A (ja) 1993-10-01 1996-04-30 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US6562817B1 (en) 1998-01-28 2003-05-13 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compound
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
GB0022438D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7429599B2 (en) 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
AU2002342878A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Axxima Pharmaceuticals Ag Pyridylpyrimidine derivatives as effective compounds against prion diseases
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0222514D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN102584813B (zh) 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
ES2229928B1 (es) 2003-10-02 2006-07-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirimidin-2-amina.
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
SI1786799T1 (sl) 2004-09-09 2012-12-31 Natco Pharma Limited Novi derivati fenilaminopirimidina kot inhibitorji BCR-ABL kinaze
EP1799652A1 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
JP2008519814A (ja) 2004-11-12 2008-06-12 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ プロテインキナーゼ酵素の活性部位と結合する窒素複素環式芳香族化合物
US20090312349A1 (en) 2004-12-23 2009-12-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2612227C (en) 2005-06-14 2014-04-22 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
ES2378153T3 (es) * 2005-09-27 2012-04-09 Irm Llc Conpuestos y composiciones que contienen diarilamina, y su uso como moduladores de receptores c-kit
EP1943233A2 (en) * 2005-11-03 2008-07-16 Irm, Llc Compounds and compositions for protein kinase inhbitors
CA2668190A1 (en) 2006-11-03 2008-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8268850B2 (en) 2007-05-04 2012-09-18 Irm Llc Pyrimidine derivatives and compositions as C-kit and PDGFR kinase inhibitors
CN101720322A (zh) 2007-05-04 2010-06-02 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101784530A (zh) * 2007-08-22 2010-07-21 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂的5-(4-(卤代烷氧基)苯基)嘧啶-2-胺化合物和组合物
ES2368876T3 (es) 2007-08-22 2011-11-23 Irm Llc Derivados de 2-heteroarilaminopirimidina como inhibidores de cinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201001513B (en) 2010-10-27
KR101218926B1 (ko) 2013-01-04
CA2697081A1 (en) 2009-02-26
RU2455288C2 (ru) 2012-07-10
CL2008002478A1 (es) 2009-05-15
BRPI0815715A8 (pt) 2017-07-04
MX2010002004A (es) 2010-03-11
EP2190825A1 (en) 2010-06-02
JP2010536867A (ja) 2010-12-02
JP2014177486A (ja) 2014-09-25
PL2190825T3 (pl) 2014-09-30
ES2477878T3 (es) 2014-07-18
JP5599312B2 (ja) 2014-10-01
CR11264A (es) 2010-04-19
AR068014A1 (es) 2009-10-28
AU2008289037A1 (en) 2009-02-26
KR20100043288A (ko) 2010-04-28
PE20090992A1 (es) 2009-08-14
WO2009026276A1 (en) 2009-02-26
CN101784530A (zh) 2010-07-21
US8293757B2 (en) 2012-10-23
EP2190825B1 (en) 2014-04-09
CA2697081C (en) 2013-04-23
AU2008289037B2 (en) 2012-03-01
MA31704B1 (fr) 2010-09-01
BRPI0815715A2 (pt) 2017-06-13
KR20120107538A (ko) 2012-10-02
US20110301175A1 (en) 2011-12-08
TN2010000087A1 (en) 2011-09-26
RU2010110640A (ru) 2011-09-27
PT2190825E (pt) 2014-07-16
CO6260074A2 (es) 2011-03-22
ECSP10010044A (es) 2010-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200914023A (en) Compounds and compositions as kinase inhibitors
JP5303557B2 (ja) キナーゼ阻害剤である２−ヘテロアリールアミノ−ピリミジン誘導体
US8106068B2 (en) Compositions and methods for modulating c-kit and PDGFR receptors
US8629132B2 (en) Kinase inhibitors
US8404677B2 (en) Kinase inhibitors
US20050187230A1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
MXPA06003557A (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
TW200808786A (en) PI-3 kinase inhibitors and methods of their use
KR20070046924A (ko) 치환된 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체
JP2018516254A (ja) バニン１酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物
TW200811134A (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US9181238B2 (en) N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors