TW200908977A - Use of a PAR-1 antagonist for the treatment of atrial fibrillation - Google Patents

Description

200908977 九、發明說明： L發明所屬之技術領域j 本發明關於一種蛋白酶活化受體-l(PAR-l)拮抗劑，亦 稱為凝血酶受體，用於一藥物的製造之用途，該藥物供治 5 療或預防心房纖維顫動(AF)。本發明亦關於本文所彼露之 化合物與其他的心血管劑或並行的心臟電擊之組合，以治 療AF。 t：先前技術3 ' AF為相對常見且其影響大約3.5%的65至74歲之病 10 患。如果其持續過長的時間，可造成一腦血管意外或甚至 以整個心肌的心律不整而猝死。AF為一異常快速類型的心 房頻脈。就一靜止的個體而言，一正常規律之心率通常包 含母分知60至80次心跳。如果是AF的情況，心房搏動的頻 率可從每分鐘300次改變至60CT次心跳。此等非常快速的不 15 規則訊號可為許多問題的來源。一方面，心耳的丨季動減低 心耳的泵抽效率且一部分的血液可於每一次心跳餘留在心 I 耳中。累積的血液可能凝集，其增加一腦血管意外的風險。 另一方面’來自心耳的許多次搏動試圖循著電路徑而朝向 心室’因此造成心室在同樣的異常頻率下收縮（心室纖維顔 20動）。房室竇結限制許多訊號有效地到達下隔室，而因此使 整個心臟通常不在每分鐘300次心跳頻率下收縮。不過，aF 可造成心臟加速且必然減低其泵抽效率。像是其他型式的 心律不整一樣，AF可阻止心臟泵抽足夠符合生物需求的也 液及氧。在與梗塞後或瓣膜漏氣有關聯之心腔中容積超負 200908977 荷之例子中，右與左心耳擴張，其構成AF形成之基質：結 構重塑觀念。AF機制的理解最近證明心房重塑在此一病理 學中的支配角色（Nattel等人’ Circ. Arrhythmia Electrophysiol· 2008, 1 : 62-73)。「心房重塑」意謂在心房的 5結構或功能中的任何持續改變。許多心房重塑型式係藉由 作用於電機制或心房結構而有助於AF之頻率或持續性。因 此’用於錢AF的-新方法可為直接介阻—或多種該等心 房重塑機制。 在一受A F所苦之病患的經擴張（重塑）之心耳的隔室中 10之止血障礙導賴血酶主S的促凝血及促凝集介導體 ——的異常濃度。凝血酶亦在基本的心房組織中扮演增殖 劑的角色。在AF巾拮抗凝血酶的效果因此構成—對抗重塑 形成的機制。

C ^^明内容;J 15 目則用於八？之治療包括各種藥物族群，諸如点-阻斷 劑、某些約通道阻斷劑（地爾硫卓（dildazem)、維拉帕耳 (Verapamil))及抗心律不整劑（胺碘酮（amiodanme)、索它洛 爾（sotalol)) ’但是許多都具有有害效果且這些治療沒有一 者免於血栓風險。為了處理此一風險，故使用某些口服抗 20凝血劑，尤其是肝素及抗維生素κ(Ανκ)，但是它們於出血 風險有-顯著的衝擊。為了限制出血風險，其需要嚴密的 病患孤控’㉟床研究最近被進行以比較兩種與用於AF治 療之口服抗凝血劑共同投藥之抗血小板劑(氣吡多 (clopidogrel)及阿司匹靈㈣㈣)的活性(active %伽办， 200908977

Lancet, 2006, 367 : 1903-12)。由於口服抗凝血劑治療的明 顯優勢而使研究提早停止。抗血小板劑的使用因此不是治 療AF的顯著方法，且顯然不適合於阻止心房重塑。 最近選殖出蛋白酶活化受體-l(PAR-l)(Vu等人，Cell, 5 1991，64 : 1057-1068)且闡明出它們的作用機制（Coughlin等 人 ’ J_ Clin. Invest. 1992, 89(2) : 351-355)。這些受體，尤其 存在於血小板表面上但是亦存在於内皮細胞表面上 (O’Brien等人之J. Biol. Chem. 2000, 275 : 13502-13509)、平 滑肌細胞表面上（Hamilton等人，Br. J. Pharmacol. 2000, 10 130: 181-188)及纖維母細胞表面上(Hung等人，J. Cell· Biol. 1992，116(3) : 827-832)，係藉由凝血酶而活化且因此亦被 稱為凝血酶受體。蛋白質的N-端係藉由凝血酶而於精胺酸 41與絲胺酸42之間裂解，以游離一新末端，其係在活性位 置上折疊之後作用為一受體促效劑(Vu等人，Nature, 1991， 15 353 : 674_677)。關於血小板，此一特定的par-1受體活化 機制導致以凝血酶介導之血小板凝集。 此一活化作用的阻斷’例如以一受體拮抗劑，可抑制 以滅血介導之血小板凝集（Ahn等人，Drug of the Future, 2001，26 : 1065-1085)。這些受體之阻斷可因此導致下列之 20 治療或預防.也检症(Derian等人，j. Pharmacol. Exp. Ther., 2003，855-851)、急性越狀症候群(〇ss〇vskaya等人，physiol. Rev” 2004，84 . 579-621)、再狹窄症（Maryanoff等人，Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents·，2003, 13-36)或減 低在梗塞形成或再灌注期間的心肌組織壞死（Steinberg等 200908977 人，Mol. Pharmacol. 2005, 67 : 2-11)。PAR-1拮抗劑活性可 預防在肺系統中的某些發炎性疾病（Vergn〇Ue等人，1.(：1111· Invest.，2004, 1444-1456)。這些PAR-1拮抗劑亦可於患有慢 性肝疾病之病患中具有纖維變性的治療之用途(Fiorucci等 5 人，Hepatology, 2004, 39 : 365-375)。它們亦可具有作為抗 癌劑之用途，由於它們可控制細胞增殖及轉移（Evan-Ram等 人，Nat. Med·，1998, 909-914 ; Boire等人，Cell, 2005, 120 : 303-313)。最後，這些PAR-1拮抗劑可在皮膚學中具有治療 某些皮膚疾病的重要性（Schechter等人，J. Cell. Physiol., 10 1998, 176: 365-373 ; Algermissen等人 ’ Arch. Dermatol. Res·， 2000，292 : 488-495 ; Meyer-Hoffert等人，Exp. Dermatol., 2004, 13 : 234-241)。 然而’在所引述的各種治療應用之中，沒有一者敘述 或甚至建議PA R -1拮抗劑用於治療或預防a F或心房基質的 15 重塑（纖維變性）之用途。 吾等已證明在心耳中的凝血酶累積為PARJ向上調節 的原因’其可觸發擴張、纖維母細胞增殖及血小板栓塞形 成。藉由它們的作用機制，PAR_i拮抗劑可因此預防或治療 在一文AF所苦之病患中的所有該等現象，且甚至預防從陣 2 0發性AF進展為慢性AF。這些化合物亦可用在與上述之慣例 治療的共同療法中或與心臟電擊並行使用。 圖式簡單說明 第1圖為投藥化合物A之效果。 苐2圖為投樂化合物b之效果。 200908977 【^«4r 式】 本發明關於被敘述為PAR-1拮抗劑的化合物之用途，如 在法國專利申請案06 05418(FR29〇2427、WO2007147822) 中所彼露之具有通式I之苯基戊二烯醯基衍生物：

其中：

Ri及R2，相同或不同，代表： 氫或鹵素原子、CN或N〇2，而Ri及R2不同時代表氫， m代表： 1或2 ; η代表： 0、1或2 ; R3代表： 未經取代或被一或多個選自鹵素、經基或(Ci-C6)烧基 、' 15 之中的殘基所取代之苯基；未經取代或被一或多個選自鹵 素或經基之中的殘基所取代之(C2-C6)烧基；環烧基；°比°定； 噻吩；未經取代或被(crc6)烷基取代之吡咯；噻唑；呋喃； 以及其治療上可接受之鹽類或溶劑化物類。 在法國專利申請案06 05419(FR2902426、 20 WO2007147824)中所披露之具有通式II之桂皮醯基-哌畊的 衍生物： 9 200908977

(Π) 其中：

Ri代表： 鹵素、CN或N02 ; 5 R2代表： 氫或iS素； η代表： 1或2 ; R3代表： 10 被一或多個鹵素或(CVC6)烷基取代之苯基；或環己基； 以及其治療上可接受之鹽類或溶劑化物類。 本發明亦關於具下列通式之喜巴辛（himbacine)衍生

15 X係選自下列基團之中： Η、-OH、-NHC02Et、NHCOMe、-NHCO-環丙基、 -NHCONHMe 、 -NHS02Me 、 -NHC02CH2C02H 、 10 200908977 -NHC02CH2C0NH2、-CH2NHC02Et、CONHEt， 及z代表： 氫或經基。 當Y2=H時，則Yl係選自下列基團之中：

Ri係選自下列基團之中： Η、F、Q、CF3、-NHS02Et， 及R2係選自下列基團之中： Η、F、CF3。 10 丫!及丫2可與有意義之-CH=CH-C(OH)=CH-形成環，如 在 US 6,063,847、US 2002/2049350、WO03/089428、 Chackalamanil等人之J_ Med· Chem. (2005) 48(19) : 5884-87 中所述，且特別為具下式之化合物SCH-530348 :

15 本發明亦關於具下列通式之環脒衍生物及亞胺基°比咯 啶衍生物： 11 200908977

R4 R5

Ri及R_4 ’相同或不同，代表： 氫、（Cm)烷氧基、（c1-6)烷基或函素， R2係選自下列基團之中： 5 H、_C0_NH_CH3、CN、鹵素、（crc6)烷胺基羰基、（cvc6) 烧胺基^ R3係選自下列基團之中： H、-〇_Et、鹵素、（CrC6)烷氧基， R5係選自下列基團之中： 10 Η、-CN、鹵素， R6係選自下列基團之中： -(CH2)m-CO-Ar， m係從1變化至3，且αγ代表： 15 &基團所取代之苯基，如： 經取代或未縣代之转，尤其為視f要被&、心及

且特別為-C(CH3)3，及 Χι及X3，相同或不同，代表： Η、CN、_ 素、（Cl_c6)烧基， X2選自於： 12 200908977 Η、OH、CN或鹵素。 此外，X2及X3可與有意義之-0-CH2-CH2-NH-形成一 環，及 R7代表： 5 Η、-OH、（CVC6)烧基、酿基、胺曱醯基、（Ci-CJ烧氧 基， 如在文件 W002/085850 、 W002/088092 、 W002/088094、WO02/085855及歐洲對等專利EP 1 391 451 中所述。 10 特別地，本發明關於具下式之化合物ER-129614-06 :

及具下式之化合物ER-121958-06 :

在心腔中的梗塞後容積超負荷之例子中，右及左心耳 15擴張’其構成AF形成之基質。一患有AF之病患其擴張心耳 的隔室中的止血障礙導致一異常的凝血酶濃度。吾等已顯 示了此一凝血酶的累積係為PAR-1向上調節的原因，其一方 面可經由纖維母細胞增殖來觸發心房結構重塑，而另_方 13 200908977 面可觸發血小板栓塞的形成。 藉由該等的作用機制，PAR-1拮抗劑可因此預防一患有 AF病患之心耳中的心房擴張、纖維母細胞增殖及血栓塞形 成。 因此，PAR-1拮抗劑應構成用於心房纖維顫動的一有效 之預防性或治癒性治療。本發明所述之化合物已顯示出其 等能夠拮抗PAR-1受體及預防左心耳擴張。 材料 該研究係在雄性大鼠中進行。由於該等大鼠更好的手 10術耐受性，就實驗所選擇的大鼠之體重範圍達到18〇_2〇〇公 克。各種心肌腔的測量係於麻醉之動物上以超音波心動描 記儀進行。 方法 將動物以一 3.5%之氧與異氟烷（is〇flurane)之混合物 15 (Aerrane，Baxter Laboratories)麻醉。垂直於胸骨的約2公分 之胸空切開術係在朝向左前爪的第四肋間上執行。綁紮（4/〇 號絲’ CC1號針，Ethicon®)係在從其原點起1 mm處通過左 冠狀動脈周圍。手術結係打在左冠狀動脈周圍，以足夠緊 的結使組織完全堵塞。使用連續記錄的心電圖證實該鄉紫 2〇係在適當的位置上。在綁紮30分鐘之後，移除手術結，以 便再灌注冠狀循環。在該程序之後兩個月，再次將動物麻 醉，以進行心隔室的超音波心動描記測量並使用脈衝式都 普勒（Doppler)測量心肌内的血液流速。最後，將動物以腹 膜内注射160毫克/公斤之戊巴比妥鈉過量而安樂死，供各 200908977 種組織測量。在從梗塞之後再灌注的第一個24小時起，將 動物每天以在1 %水/曱基纖維素(MC)媒劑中的PAR-1拮抗 劑溶液強迫進食’直到將動物犧牲為止。 5 在本發明所述之某些化合物證明其等能夠在由口服途 徑以從10至100毫克/公斤/天(mg/kg/d)之劑量範圍投藥60天 之後，減少20%至90%之左心耳表面（LA，以超音波心動描 記儀測量）’其係與進行麻醉、打開胸廓、分離及綁紮冠狀 動脈但是未紮緊的未經處理之動物（SHAM)相比。 10 以法國專利申請案06 05419(FR2902426 、 WO2007147824)中所述化合物中之一者，實例1，具有下式 之3-(2-氯苯基)-卜[4-(4-氟苯曱基)_〇底讲-1-基]丙稀嗣，所觀 察之活性的一實例係表示於附件中的第1圖中：

15 如該圖所示，相較於未經處理之動物（sham)，以一40 mg/kg/d之劑量投藥兩個月的化合物A誘發一顯著的左心耳 容積縮減。 就心房重塑之活性的第二實例係由法國專利申請案06 05418(FR2902427、WO2007147822)中所述之化合物中之一 20 者，實例1，具有下式之2-[5-側氧基-5-(4-吡啶-2·基-哌畊-1-基)-戊-1,3-二烯基]-苯甲腈，所提供： 15 200908977

如附件的第2圖中所示，相較於未經處理之動物 (sham) ’以一40 mg/kg/d之劑量投予兩個月的化合物b绣發 顯著的左心耳容積縮減。 5 該兩種實

重塑及因此亦作用於心房纖維顫動的潛效性。 本發明亦關於含有作為一活性成分的一根據本發明的 上述之化合物，或一其醫學上可接受之鹽與一適合的賦开^ 劑混合或組合之醫學組成物。此等組成物可呈現例如固體 10或液體組成物、乳化液、塗劑或乳霜之形式。 硬脂酸鎂或滑石粉，一著色劑、 或一清漆。 可使用藥錠、藥丸、藥粉(在膠囊中或在藥包中）或藥粒 作為口服投^之固體組成物。在該等組成物巾，將本發明 活性成分與一或多種惰性稀釋劑，諸如澱粉、纖維素、蔗 糖、乳糖或二氧化石夕，在氬氣流下混合。此等組成物亦可 ^包括除了稀釋劑之外的物質，例如_或多種潤滑劑，諸如 一膜衣（用於糖膜衣藥丸) 可使用下列作為口服投予之液體組成物：含有惰性稀 釋齊卜諸如水、乙醇、甘油 '植物油或液體石壤之醫學上 可接文之溶液、懸浮液、乳化液、糖漿及酏劑。此等組成 物可包括除了稀釋劑之外的物質，例如關劑、甜味劑、 16 200908977 增稠劑、調味劑或安定劑。 々用於非經腸投藥之無岐成物較佳地可為水性 性洛液、懸洋液或乳化液。可使一 水、丙二醇、聚乙二醇、植物、、由牲作為 >谷劑或媒劑: 5 10 呀植物油，特別為撖欖油 有機酿’例如油酸㈣，或其他適合的有機溶劑。此且 成物亦可包括添加劑’特別為濕潤劑、等滲壓劑、乳、、、 分^及安定劑。_可以許多方錢成，例如藉由滅菌 過處、藉由將滅菌劑併人組成物中、藉由照射或藉由加熱。 此等組成物亦可製備成臨㈣前可溶解在無菌水中或任、 其他可注射無g介質中的無_體組成物之形式。 用於直腸投藥之組成物為拾劑或直腸膠囊，其除了舌 性產物之外社賴_，諸如可可脂、半合成甘^或 聚乙二醇。 & 用於局部投藥之組成物可為例如乳霜、塗劑、眼滴劑、 15漱口水、鼻滴劑或氣霧劑。 劑量係依據所欲效果、治療期及投藥模式而定，且就 一成人較佳地經口服途徑而言’通常以每天介於〇〇〇1§與 lg之間（較佳地介於0.005g與〇.75g之間），以從〇lmgI 500mg活性物質為範圍之單位劑量。 20 $常’醫師將根據病患年齡、體重及其他特殊的病例 因素來確立適合的給藥。 根據本發明的另一觀點，本發明亦關於—種產物，其 含有至少一種PAR-1拮抗劑化合物以及一阻斷劑、一鈣 通道阻斷劑，諸如地爾硫卓及維拉帕耳，及/或一抗心律不 17 200908977 整劑，諸如胺碘酮及索它洛爾，作為一同時、單獨或超時 延長使用之組合產物，以治療或預防心房纖維顫動。 本發明亦關於一種治療組合，其包括作為一活性成 分之至少一種PAR-1拮抗劑化合物與心臟電擊之組合，供 5 同時、單獨或超時延長使用，以治療或預防心房纖維顫 動。 【圖式簡單說明】 第1圖為投藥化合物A之效果。 第2圖為投藥化合物B之效果。 10 【主要元件符號說明】 (無） 18

Claims (1)

1. 200908977 十、申請專利範圍： 1·:種蛋白酶活化受體_1(PAR，抗劑用於一藥物的製 造之用途，該藥物供治療或預防心房纖維顏動。 2·如申請專利範圍第1項之驗，其特徵在於該PAR-職 劑為一具通式I之化合物：

   (I) 其中： Ri及R2，相同或不同，代表： 氫或鹵素原子、CN或N〇2,而1^及1^2不同時代表氫， 10 m代表： 1或2 ; η代表： 0、1或2 ; r3代表： 15 未經取代或被一或多個選自鹵素、羥基或(CrC6)烷 基的殘基所取代之苯基；未經取代或被一或多個選自鹵 素或羥基的殘基取代之(c2-c6)烷基；環烷基：吼啶；噻 吩；未經取代或被(crc6)烧基所取代之吡咯；噻唑或呋 喃； 20 以及其在治療上可接受之鹽或溶劑化物。 3_如申請專利範圍第1項之用途，其特徵在於該PAR-1拮抗 劑為一具通式Η之化合物： 19 200908977

   (CH2)n — R3 其中： Ri代表： 鹵素、CN或N〇2 ; R2代表： 氫或鹵素； n代表： 1或2 ; R3代表： 被一或多個鹵素或(CrC6)烷基所取代之苯基；或環 己基； 以及其治療上可接受之鹽或溶劑化物。 如申請專利範圍第1項之用途，其特徵在於該PAR-1拮抗 劑為一具下式之喜巴辛(himbacine)衍生物：

   如申請專利範圍第1項之用途，其特徵在於該PAR-1拮抗 劑為一具下式之環狀脒衍生物或亞胺基吡咯啶衍生物： 20 15 5. 200908977

   6·如申請專利範圍第1項之用途，其特徵在於該PAR-1拮抗 劑為一具下式之環狀脒衍生物或亞胺基吡咯啶衍生物：

   5 7. 一種產物，其包含至少一 PAR-1拮抗劑化合物及一厶- 阻斷劑、一鈣通道阻斷劑，諸如地爾硫卓(dildazem)及 維拉帕耳(verapamil)、及/或一抗心律不整劑，諸如胺碘 朗I(amiodarone)及索它洛爾（s〇tai〇i)，作為一組合產物， 供同時、分開或超時延長㈣，療或預防心房纖維 10 顫動。 8. -種治療性組合’其包含至少一齡]拮抗劑化合物作 為-活性成分與心臟電擊之組合，供同時、分開或超 時延長使用，以治療或預防心房纖維顫動。 21