TW200906440A - Polymers conjugated with platinum drugs - Google Patents

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200906440 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一般而言，本文揭露與白金化合物共軛之生物相容性 聚合物以及其製備方法。本文所述之聚合物共軛物適用於 多種藥物、生物分子以及造影劑輸送應用。亦揭露使用本 文所述之聚合物共軛物治療、診斷受檢者及/或對受檢者造 影的方法。 【先前技術】 已使用多種系統來輸送藥物、生物分子以及造影劑。 例如，此等系統包含膠囊、脂質體、微粒、奈米顆粒以及 聚合物。 已表徵且研究多種聚酯基生物可降解系統。聚乳酸 (Polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸（polyglycolic acid)以 及其共聚物聚乳酸-共-乙醇酸（p〇lylactic-co-glycolic acid，PLGA)為某些關於藥物輸送應用之設計以及效能充 分表徵之生物材料。參見Uhrich, K.E.; Cannizzaro，S.M.; Langer，R.S·以及 Shakeshelf，K.M. “Polymeric Systems for Controlled Drug Release,M Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198’ 以及 Panyam J，Labhasetwar V. “Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue，” Adv. DrUg· Deliv. Rev. 2003, 55, 329-47。又，已廣 泛使用甲基丙烯酸2-羥基丙醋（2-hydroxypropyl methacrylate ’ HPMA)產生用於藥物輸送應用之聚合物。 亦已研究基於聚原酸酯之生物可降解系統。參見Heller，j.; 200906440

Barr, J.； Ng, S.Y.; Abdellauoi，K.S.以及 Gurny，R. 4,Poly(ortho esters): synthesis, characterization, properties and uses.” Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 1015-1039。亦 已研究聚酸針系統。此等聚酸針通常為生物相容的且可於 活體内（in vivo)降解成相對無毒性、以代謝物形式自體 内排除的化合物。參見Kumar, N.;Langer，R.S.以及Domb, A.J. “Polyanhydrides: an overview，” Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 889-91。 亦已將胺基酸基聚合物視為新穎生物材料之潛在來 源。已研究具有優良生物相容性之聚胺基酸以輸送低分子 量化合物。已鑑別相對小數目之聚麵胺酸以及共聚物作為 藥物輸送之備選材料。參見B〇urke，s丄.與Kohn，J.

Polymers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyarylates and copolymers with P〇ly(ethylene glycol).M Adv. Drug Del. Rev., 2003, 55, 447. 466 0 所才又與之疏水性抗癌藥物以及治療性蛋白質與多肽通 常，受不良生物可用性。此不良生物可用性可歸因於疏水 性藥物與水溶液兩相溶液之不相容性及/或此等分子經酶 促降解後會由血液循環中被快速移除。一種用於增加所投 ，蛋白質以及其他小分子藥劑之功效的技術包括將所投與 藥，與諸如聚乙二醇（“PEG”）分子的聚合物共耗，^ :聚乙二醇（“PEG”）分子可提供保護以免於藥劑被活 體内酶促降解。此“聚乙二醇化’，通常提高所投與藥劑之 200906440 循環時間且因此提高其生物可用性。 然而PEG在g些有缺點。例如，纟於pEG為 線型聚合物’因此與分枝聚合物減，pEG所提供之位阻 保護作用（steric protection)有限。pEG的另一缺點為其 通吊在其兩端經夂衍生作用。此情形限制可與pEG共軛的 其他官能分子（例如彼等有助於蛋白質或藥物輸送至特定 組織之官能分子）之數目。 t麵胺酸（PGA)為用於使疏水性抗癌藥物增溶之另 一所選聚合物。已報導許多與PGA共軛的抗癌藥物。參見 Chun Li. Poly(L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates.” Adv. Drug Del. Rev., 2002, 54, 695-713. 然而’目前無一得到美國食品與藥品管理局（FDA)批准。 自太平洋紫杉樹之樹皮提取出來的太平洋紫杉醇 (paclitaxel)為FDA批准之用於治療卵巢癌以及乳癌的藥 物。Wani 專人.Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol，a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia^ J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-7。然而，如同其他抗癌藥物一樣，太平洋紫杉醇因 其疏水性以及在水溶液中之不溶性而遭受不良生物可用 性。一種使太平洋紫杉醇增溶之方法是將其調配在 Cremophor-EL與脫水乙醇（1:1，v/v )之混合物中。 Sparreboom 等人.“Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood: Clinical

Pharmacokinetic Implications，” Cancer Research, 1999, 59, 200906440 1454-1457。此調配物目前以 Taxol®(Bristol-Myers Squibb) 市售。另一種使太平洋紫杉醇增溶之方法是藉由使用高剪 切均質化作用乳化。Constantinides等人.“Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel，” Pharmaceutical Research 2000, 17, 175-182。近來，已在數個臨床試驗中提出聚合物-太平洋 紫杉醇共輛物。Ruth Duncan, “The Dawning era of polymer therapeutics,” Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 347-360。近年來，已將太平洋紫杉醇與人類白蛋白蛋白質 一起調配成奈米顆粒且已用於臨床研究。Damascelli ·等人， MIntraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles (ABI-007): Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal: preliminary evidence of clinical activity.” Cancer, 2001, 92, 2592-602 ; 及 Ibrahim 等人.“Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel，” Clin. Cancer Res. 2002, 8, 1038-44。此調配物目前以 Abraxane® ( American Pharmaceutical Partners, Inc.)市售。 諸如以白金為主的藥物之親水性抗癌藥物為另一類臨 床上批准之有效用於治療癌症的藥物。然而，此等藥物因 毒性而在臨床應用上受限。已研究許多用於治療劑的順鉑 (cisplatin)衍生物’但僅有少數成功。一種方法是使用共 200906440 軛至大分子或聚合物上的白金藥物。參見美國專利第 5,965，118 號（HPMA-寡肽（oligopeptide)-Pt);第 6,692,734 號 （HPMA· 寡肽-醯胺丙二酸酯 (oligopeptide-amidomalonate) -Pt);第 5,985,916 號（二醯 胺基-二胺（Diamido-diamine)聚合物-Pt);第 7，166,733 號（醯胺丙二酸酯-Pt錯合物）；Haag等人，“Polymer therapeutics: Concept and application,Agnew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1198-1215 ； Duncan, Ruth, “The Dawning Era of Polymer Therapeutics,M Nature Reviews Drugs Discovery， 2003, 2, 347-360。另一種方法是將白金藥物併入至聚合物 微胞（polymeric micelles)中。參見 Nishiyama 等人， “Preparation and characterization of size-controlled polymeric micelle containing cis-dichlorodiammineplatinum(II) in the core，” Journal of 74 (2001) 83-94 ; Nishiyama 等人， “Novel cisplatin-incorporated polymeric micelles can eradicate solid tumors in mice，，’ Cancer Research, 63, 2003 年 12 月 15 日，8977-8983 。Uchino 等人， ^Cisplatin-incorporating polymeric micelles (NC-6004) can reduce nephrotoxicity and neurotoxicity of cisplatin in rats,” Jowrwa/ 93 (2005), 678-687。然而，儘管 已提出聚合物-白金共扼物作為增加溶解性且降低全身性 毒性之方法，但僅有少數已成功地進入臨床研究且少數在 活體内顯示顯著優點。已將上述的失敗歸因於缺少生物相 200906440 谷性、所使用之載劑的毒性、缺少抗腫瘤活性及/或其他問 通。因此，仍需要一種調配且使用白金藥物以治療癌症之 有效方式。 【發明内容】 發明者已發現一系列新穎的聚麵胺酸-胺基酸，其能夠 與含有白金之化合物(諸如含有白金之藥物)共軛。亦可使 許多諸如造影劑、靶向劑及/或其他藥物之藥劑與聚麩胺酸 -胺基酸共軛。在一些實施例中，聚合物以及所得共軛物較 佳在某些組織（例如腫瘤組織）及/或某些受體中累積，且 因此適用於輸送藥物（例如抗癌藥物，包括含有白金之抗 癌藥物）至體内之特定部分（例如腫瘤）及/或使藥劑對體 内之特定部分（例如腫瘤）造影。在一些實施例中，聚合 物以及所形成的聚合物共耗物可形成奈米顆粒，奈米顆粒 藉由在分子層面使造影劑、靶向劑、磁振造影劑及/或藥物 分散而有效地溶解於水性系統中，以增加功能性及/或生物 可用性。 本文所述之一實施例是關於可包含至少一個選自如本 文所述之式（I)、式（II)以及式（III)重複單元的聚合 物共輛物’其中A1、A2、A3、A4、A5以及A6可各自獨立 地為氧或NR7，其中R7可為氫或CK4烷基；R1、R2、R3、 R4、R5以及R6可各自獨立地選自氫、烷基、C6 2〇芳 基、銨基、鹼金屬、多牙配位基、具有受保護氧原子之多 牙配位基前驅體、包含白金之基團、包含藥物之基團、包 含靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影 200906440 劑之基團以及包含穩定劑之基團；R1、R2、R3、R4、R5以 及R6中之至少一者為包含白金之基團；m、n以及〇可各 自獨立地為1或2;且s、t以及u可各自獨立地為〇或》^ 其中 s + t + ug 1。 本文所述之另一實施例是關於一種製備聚合物共軛物 之方法，其可包含將如本文所述包含式（V)重複單元之 t合物反應物/谷解或部分溶解於溶劑中以形成經溶解或部 分溶解之聚合物反應物；其中z可獨立地為i或2 ; A7以 及A8可為氧；且R11以及Ri2可各自獨立地選自氫、銨以 及鹼金屬；以及使所述經溶解或部分溶解之聚合物反應物 與第二反應物反應，其中所述第二反應物包括包含白金之 基團。 本文所述之另一實施例是關於一種可包含本文所述之 聚合物共輛物，且其更包含選自醫藥學上可接受之賦形 劑、載劑以及稀釋劑中的至少一者之組合物。 本文所述之另一實施例是關於一種治療或改善疾病或 病狀的方法，其可包含將有效量之本文所述之聚合物共軛 物投與有需要之哺乳動物。 •另一實施例提供一種診斷疾病或病狀之方法，其可包 含向哺乳動物投與有效量之本文所述之聚合物共軛物。 另一實施例提供一種對組織之一部分造影的方法，其 可包含使組織之一部分與有效量之本文所述之聚合物共軛 物接觸。 下文更詳細地描述此等以及其他實施例。 200906440 【實施方式】 除非另作定義，否則本文使用之所有技術以及科學術 語具有與一般熟習此項技術者通常所瞭解相同的含義。除 非另有說明’否則將本文中引用之所有專利、申請案、公 開申請案及其他公開案以引用的方式全部併入。在本文中 之術語存在多個定義之情況下，除非另有說明，否則以本 部分中之彼等定義為準。 術語“酯”在本文中以其常規意義使用，且因此包含 具有式_(R)n-COOR’的化學部分，其中r與R，獨立地由下 列基團所構成的族群中選出：烷基、環烷基、芳基、雜芳 基（經由環碳鍵結）以及雜脂環族基團（經由環碳鍵結）， 且其中η為0或1。 術語“醯胺”在本文中以其常規意義使用，且因此包 含具有式-(R)n-C(0)NHR’或-(R)n-NHC(0)R’之化學部分， 其中R與R’獨立地由下列基團所構成的族群中選出：烷 基、環烷基、芳基、雜芳基（經由環碳鍵結）以及雜脂環 族基團（經由環碳鍵結）’且其中η為〇或1。可將酿胺包 含於連接至如本文所述之藥物分子的胺基酸或肽分子中， 藉此形成前藥。 可將本文所揭露的化合物上之任-胺、經基或幾基側 鏈酯化或醯胺化。欲使用以達到此目的之程序以及特定基 團為熟習此項技術者所已知且在參考文獻來源中易於發 現’諸如 Greene 以及 Wuts, Protective Groups in 〇rganic

Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，New York，NY， •12· 200906440 1999，將其全部併入本文中。 如本文中所用，“燒基，，是指包含完全餘和（ 或參鍵）炫基之直鏈或支鏈烴鏈。烧基可具有丨至 * 原子（無論其何時出現在本文中，諸如“1至2〇，，固厌 範圍均是指所給範圍内之各整數，例如“丨至20 值 子”意謂烧基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原 多至且包含20個碳原子組成’但本發明之定義亦涵蓋 疋數值範圍之術語烧基”的情況）。烧基亦可為耳有1 至10個碳原子的中等尺寸烷基。烷基亦可為具有〗至5 個碳原子的低碳烷基。化合物之烷基可經指定為 烷基”或相似命名。僅舉例而言，“Cl_C4烷基，’指示烷基4 鏈中存在1至4個碳原子，亦即炫基鏈選自曱基、乙基、 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基以及第三丁基。 典型烧基包含（但決不限於）曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、戊基、己基及其類似基團。 烷基可經取代或未經取代。若經取代，則取代基為一 或多個單獨且獨立地選自以下各基團之基團：烯基、炔基、 環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳 燒基、雜芳烧基、（雜脂環基)烧基、經基、受保護羥基、 烧氧基、芳氧基、醯基、酯、魏基、燒硫基、芳硫基、氰 基、鹵素、羰基、硫羰基、〇-胺甲醯基、N-胺甲醯基、〇_ 硫代胺甲酿基、N-硫代胺曱醯基、〇酿胺基、N-酿胺基、 S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、受保護C-羧基、〇-羧基、異氰酸酯基、硫氰酸酯基、異硫氰酸酯基、硝基、 -13- 200906440 雜基、次伽基、亞基、俩基、姐基（例如單 鹵炫基、二鹵絲以及三鹵絲）、⑽氧基（例如單南燒 氧基、二鹵燒氧基以及三_燒氧基）、三鹵曱烧磺醯基、^ 齒甲烧雜絲以及胺基’包含單取代以及二取代之^ 基’以及其受倾触物。若將—取代基描述為“ 經取代”，則該取代基可經上述取代基之一取代。/ 如本文中所用’ “芳基，，是指碳環（所有碳）單環 多環芳環祕，其具有完全離域π電子純。芳基之實例 包含（但不限於）笨、萘以及奠（azulene)。本發明之 基可經取=絲峰代。&鄕代，麟非取代基另外指 不’否則氫原子經為-或乡侧立地選自以下基團之^ 的取代，置換.燒基、烯基、炔基、觀基、環稀基: 炔基、芳基、雜芳基、雜輯基、芳絲、雜芳院基雜 =環基)烧基:經基、受保護經基、烧氧基、芳氧基、酿基、 酯、巯基、氰基、鹵素、硫羰基、〇-胺甲醯基、N-胺甲醯 ^、〇-硫代胺甲酿基、N-硫代胺甲酿基、C-酿胺基、N_酿 胺基、s·續，胺基、N_續醯胺基、c_叛基、受保護c儀基、 〇-羧基、異氰酸酯基、硫氰酸酯基、異硫氰酸酯基、硝基、 石夕炫基、次伽基、亞俩基、雜基、_絲（例如單 ，烷基、二鹵烷基以及三齒烷基）、鹵烷氧基（例如單鹵烷 氧基、一鹵烧氧基以及三鹵烷氧基）、三齒甲燒確醯基、三 鹵曱烷磺醯胺基以及胺基，包含單取代以及二取代之胺 基，以及其受保護衍生物。 順磁性金屬螯合物”為配位基結合至順磁性金屬離 •14· 200906440 子上之錯合物。實例包含（但不限於）l，4,7，l〇-四氮雜j襄 十二烷-1，4,7，10-四乙酸（DOTA) -Gd(III)、DOTA-釔-88、 DOTA-銦-1H、二伸乙基三胺五乙酸（DTPA) -Gd (III)、 DTPA-釔-88、DTPA·銦-111 〇 “多牙配位基”為本身可經由兩個或兩個以上連結點 與金屬離子藉由（例如）配位共價鍵結合之配位基。多牙 配位基之實例包含（但不限於）二伸乙基三胺五乙酸 (diethylenetriaminepentacetic acid，DTPA)、四氮雜環十二 烧 -1，4,7，10- 四 乙酉曼 (tetraazacyclododecane-l，4,7，10-tetraacetic acid，DOTA)、 (1，2_乙院一基二 it基）四乙酸 ((l，2-ethanediyldinitrilo)tetraacetate，EDTA )、乙二胺 (ethylenediamine)、2,2，_聯吡啶（2,2，-bipyridine，bipy)、 1,10-啡淋（l，10-phenanthroline ’ phen)、1,2-雙(二苯膦基) 乙烧（l,2-bis(diphenylphosphino)ethane，DPPE)、2,4-戊二 _ (2,4-pentanedione ’ acac )以及乙烧二酸 g旨（ethanedioate， ox) ° “具有受保護氧原子之多牙配位基前驅體，’為包含以 適當保護基保護之氧原子（諸如羧基之單鍵鍵結氧原子） 之多牙配位基。適當保護基包含（但不限於）低碳烷基、 苄基以及矽烷基。 ‘‘穩定劑”為藉由使載劑-藥物共輛物更耐水解酶以 及具有較低免疫原性，提高其活體内生物可用性及/或延長 半衰期之取代基。例示性穩定劑為聚乙二醇（pEG)。 15 200906440 思化合物中，若絕社體化學未明確;心的任 立地具有R構型或s構型或其混合物。=中心可獨 之化合物可鏡像異構純或為立體異本3提供 解’在本文所述之具有—或多個產生可定:2夕卜應瞭 鍵的任意化合物巾’各雙鍵㈣ z，或其混合物。同樣地，亦意欲包含所有互變 $ / 一實施例提供可包含至少一個選自式（ο/式（^工= 及式（III)之重複單元的聚合物共輛物： 、

(I) ⑻ (III) 其中A1、A2、A3、A4、A5以及A6可各自獨立地為氧 或NR7，其中R7可為氫或CM烷基；R1、R2、R3、r4、r5 以及R6可各自獨立地選自氫、烷基、a以芳基、錄 基、鹼金屬、多牙配位基、具有受保護氧原子之多牙配位 基前驅體、包含白金之基團、包含藥物之基團、包含乾向 劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基 -16- 200906440 團以及包含穩定劑之基團；R1、R2、R3、R4、R5以及R6 中之至少一者可為包含白金之基團；m、n以及〇可各自獨 立地為1或2 ;且s、t以及u可各自獨立地為〇或& 1，其 中 s + t + ugl〇 包含白金之基團可包括包含有白金之任意化合物。在 一實施例♦，包含白金之基團包含抗癌藥物。在一實施例 中’抗癌藥物可選自順鉑（cDDP或順二胺二氯鉑（π))、 卡波翻(^1*1)〇]3加11)、奥賽力銘（(^冲邮11)以及其組合。 順麵可以用來治療多種病狀。例如，順銘可用於治療 睾丸、卵巢以及頭部及頸部腫瘤。卡波鉑為順鉑類似物， 其中氣化物配位體被1，1_環丁烧-二曱酸 (1’1-cydobutane-dicarboxylic acid)螯合物置換。奥赛力麵 為另一種順鉑類似物，其中氨配位體被反_1R，2R_:胺基環 己炫·（trans-lR，2R_diaminocyclohexane，1R_，2R-DACH)螯 合物置換且氯化物配位體被草酸螯合物置換。此等小分子 白金錯合物與本文所述之聚合物的共軛提供一種白金藥物 ./ 可把向腫瘤組織之方式。 可改變包含白金之基團與聚合物共輛的方式。在一實 施例中，僅R1、R2、R3、R4、r5以及r6中之一者可為包 含白金之基團。在另一實施例中，可將包含白金之基團連 接至A1、A2、A3、A4、A5以及A6中之兩者或兩者以上。 例5如，可將包含白金之基團連接至A1與A2、A3與八4或 A5與A6。在一實施例中，8可為1或大於1且t與u可為 0。在一實施例中’可將包含白金之基團連接至八1'與ΑΓ。 -17- 200906440 例如’式⑴之重複單元可具以下結構： 200906440 〇

f/、Ra 一燒基胺、單芳基 其中各Ra可獨立地選自單烷基 胺以及二芳基胺。 在另一實施例中，R1、R2、R3 4 者或兩者以上可為包含自金之基團，以ϋ中之兩 ，存在於式⑴、(11)以及(111)重複單 中。在-實施例中，S + t可為2或大於2。在一實施：中， =將包含白金之基團連接至A、a3。在另—實施例中， 可將包含白金之基團連接至A2與A4。在另一實施例中， 可將包含白金之基團連接至^與A3。在—將包含白金之 基團連接至式（I)與式（II)之實施例令，u可2丨。在一 實施例中，R5與R6中之至少-者可為包含藥物之基團， 其中包含白金之基團與包含藥物之基團不相同。在一實施 例中，R5與R6中之至少一者可選自多牙配位基、具有受 保護氧原子之多牙配位基前驅體、包含靶向劑之基團、包 •18- 200906440 含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團以及包含 定劑之基團。 在一實施例中，聚合物共概物可包含可交聯單元 (cross-linkable unit)。在一實施例中，可交聯單元能夠進^ 反應，以與另一聚合物鏈或支鏈形成共價鍵。在一實施= 中，可交聯單元可包含白金。在一實施例中，聚合物=二 物可包含交聯單元。在一實施例中，交聯單元可在一個聚 合物鏈或支鏈與另一聚合物鏈或支鏈之間形成共價鍵。^ 一實施例中，交聯單元可包含白金。 在一實施例中，s + t可為2或大於2，u可為〇且Rl、 R2、R3以及R4中之至少一者可為包含白金之基團，且Rl、 R2、R3以及R4中之至少一者可為包含藥物之基團，其中 包含白金之基團與包含藥物之基團不相同。 在一實施例中，s + t可為2或大於2 , u可為〇 ,且 R、R、R以及R4中之至少一者可為包含白金之基團， 且R1、R2、R3以及R4中之至少一者可選自多牙配位基、 具有受:保護氧原子之多牙配位基前驅體，包含數向劑之基 團，包含光學造影劑之基團’包含磁振造影劑之基團以及 包含穩定劑之基團。 在一實施例中，s + t + u可為3。在一實施例中，R5 與R可獨立地選自氫，Cwq烧基，c6_2〇芳基，錢基以及 驗金屬。 包含至少一個選自式（I)、式（H)以及式（ΠΙ)重複 單元之聚合物共軛物中可包括廣泛各種的其他重複單元。 •19· 200906440 一實施例提供如本文所述之聚合物共軛物，其更可包含式 (iv)之重複單元： 八 〇 ij-j—

Γ II -1—c——CH-

ί I ch2

(IV) 其中R可為氫、銨或驗金屬。當R8基團為氫時，則 式（IV)之重複單元為麵胺酸重複單元。 與聚合物共軛之白金之量可在大範圍内改變。在一實 施例中’聚合物共輛物可包含以白金與聚合物共輛物之質 量比計’總量在約0.5%至約50% (重量/重量）範圍内的 白金（聚合物共輛物中白金所佔量）。在一實施例中，聚合 物共軛物可包含以白金與聚合物共轭物之質量比計，量在 約1%至約40% (重量/重量）範圍内的白金。在一實施例 中’聚合物共軛物可包含以白金與聚合物共軛物之質量比 計，量在約1%至約30% (重量/重量）範圍内的白金。在 一實施例中，聚合物共軛物可包含以白金與聚合物共軛物 之質量比計，量在約1%至約20% (重量/重量）範圍内的 白金。在一實施例中，聚合物共軛物可包含以白金與聚合 物共軛物之質量比計，量在約1%至約10% (重量/重量） 範圍内的白金。 -20· 200906440 在一實施例中，聚合物共軛物可包含藥劑、多牙配位 基以及多牙配位基前驅體中之至少一者。在一實施例中， 藥劑可包含選自藥物、把向劑、光學造影劑、磁 以及穩定劑中之任一或多者。 可用許多不同方式使以下基團中之一或多者與聚合物 共軛：包含藥物之基團，包含靶向劑之基團，包含光學造 影劑之基團，包含磁振造影劑之基團，包含客 基團，包含多牙配位基前驅艘之基團，包:二= 以及包含白金之基團。在-些實施例中，可將上述化合物 直接連接至聚合物，例如連接至式（Ι)、（11)及/或（πι) 之重複單元。在一實施例中，可將以下各物中之一或多者 直接連接至聚合物：包含藥物之基團，包含靶向劑之基團， 包含光學造影劑之基團，包含磁振造影劑之基團，包含多 牙配位基之基團，包含多牙配位基前驅體之基團，包含穩 定劑之基團以及包含白金之基團。在一實施例中，可將: 下各物中之一或多者經由藥劑或藥物之氧、硫、氮及/或碳 原子直接連接至聚合物：包含藥物之基團，包含靶向劑之 基團，包含光學造影劑之基團，包含磁振造影劑之基團， 包含多牙配位基之基團，包含多牙配位基前驅體之基團， 包含穩定劑之基團以及包含白金之基團。在其他實施例 中，以下各物中之一或多者可更包含鍵聯基團：包含藥物 之基團，包含靶向劑之基團，包含光學造影劑之基團，包 含磁振造影劑之基團，包含多牙配位基之基團，包含多牙 配位基前驅體之基團，包含穩定劑之基團以及包含白金之 •21 - 200906440 =。在-實施例中’以下各物中之—或多者可更包含鍵 如基團：包含藥物之基團，包含乾向劑之基團，包含光學 造影劑之個，包含磁振造洲之基團，包含多牙配位基 =基，，包含多牙配位基前驅體之基團，包含穩定劑之基 冑施例中’包含白金之基團可更包含鍵聯基團。 ，聯基團為將（例如）藥劑（或包含所述藥劑之化合物） =至聚合物之基團。在—實施例中，可經由鍵聯基團將 =物中之一或多者連接至聚合物’例如連接至式 )及/或（III)之重複單元。鍵聯基團可相對較小。 列如，鍵聯基團可包含胺、醯胺、_、酷 基團。或者，鍵聯基團可相對較 鍵聯基團可包含絲、鳴、絲、綠(Ci 6 (=如本基-(CH2)1.4_)、雜芳基或雜芳基&絲）。在一 例中，鍵聯劑可為_NH(CH2WNH•。在另一實施例 ，鍵聯劑可為-(〇ί2)1·4_芳基_NH_。鍵聯基團可在任意適 連接至以下各物中之一或多者：包含藥物之基團、 =乾向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造 ^之基®、包含多牙配位基之基團、包含多牙配位基前 如之基團、包含穩定劑之基團以及包含白金之基團。例 可代替一種上述化合物之碳上的氫連接鍵聯基團。·^ 用熟習此項技術者已知之方法將鍵聯基團添加至化舍 物。 #藥劑可包含任意類型之活性化合物。在一實施例中， 樂齊丨可包含光學造影劑。在一些實施例中，光學造影劑< -22- 200906440 為選自以下各物中之一或多者：吖啶（acridine)染料、香 豆素（coumarine)染料、羅丹明（rhodamine)染料、二 本並σ比喃（xanthene )染料、花青（Cyanine )染料以及祐 (pyrene)染料。例如，特定光學造影劑可包含德克薩斯紅 (Texas Red )、Alexa Fluor® 染料、BODIPY® 染料、螢光素、 Oregon Green® 染料以及 Rhodamine Green™ 染料，其為市 售產品或藉由熟習此項技術者已知之方法易於製備。 在另一實施例中，藥劑可包含藥物。在一實施例中， 藥劑可包含抗癌藥物。在一實施例中，抗癌藥物可選自紫 杉炫·（ taxane )、喜樹（camptotheca )以及蒽環黴素 (anthracycline)。當藥劑包含紫杉烷時，紫杉烷較佳為太平 洋紫杉醇（paclitaxel)或歐洲紫杉醇（d〇cetaxel)。可經由 太平洋务杉醇之C2碳在氧原子處將太平洋紫杉醇與至 少一個選自式（I)、式（II)以及式（m)之重複單元共 軛。或者或另外，可經由太平洋紫杉醇之C7碳在氧原子 處將太平洋紫杉醇與至少一個選自式（1)、式（11)以及 式（III)之重複單元共輛。當抗癌藥物為喜樹時，其較佳 地為喜樹鹼（eamptothecin)。在一實施例中，當抗癌藥物 為蒽環黴素時，其可為阿黴素（d〇xombicin)。 在另一實施例中，藥劑可包含靶向劑。在一較佳實施 例中’輕向劑可為選自以下各物之一或多者：精胺酸-甘胺 酸-天冬胺酸（arginine-glycine-aspartate，RGD)肽、纖連 蛋白（fibronectin)、葉酸（folate)、半乳糖（gaiactose)、 脂蛋白元（ap〇lipoprotein )、胰島素、運鐵蛋白 •23· 200906440 (transferrin )、纖維母細胞生長因子（fibroblast growth factor ’ FGF)、表皮生長因子（epidermal growth factor， EGF)以及抗體。在另一較佳實施例中，乾向劑可與選自 以下受體之受體相互作用：αν，β3-整合素、葉酸、去唾液酸 糖蛋白（asialoglycoprotein )、低密度脂蛋白（LDL )、胰島 素受體、運鐵蛋白受體、纖維母細胞生長因子（FGF)受 體、表皮生長因子（EGF)受體以及抗體受體。在一實施 例中，精胺酸_甘胺酸-天冬胺酸（RGD )狀為環狀（似⑧）。 在另-實施例中’藥劑可包含磁振造影劑。在一實施 例中，磁振造影劑可包含順磁性金屬化合物 造影劑可包含Gd(III)化合物。在-實施例中，Gd(III) 化合物可選自：

與 在另一實施例中 樂劑可包含穩定劑。在-較佳實施 -24. 200906440 例中，穩定劑可為聚乙二醇。 在另一實施例中，聚合物共軛物可包含多牙配位基。 在一實施例中’多牙配位基可能夠與順磁性金屬反應以形 成磁振造影劑。多牙配位基可包含數個羧酸及/或羧酸醋基 團。在一實施例中，多牙配位基可選自：

其中R9以及R1G可各自獨立地為氫、銨或鹼金屬。 在另一實施例中，聚合物共輛物可包含多牙配位基前 驅體。在此實施例中，多牙配位基之氧原子經適當保護基 保護。適當保護基包含（但不限於）低碳烧基、节基以及 矽燒基。具有保護基之多牙配位基前驅體之一實例提供如 下： 、 -25- 200906440

在一實施例中，m、ϋ或〇中之至少一者可為1。在一 實施例中，m、η或〇中之至少一者為2。 在一些實施例中，本文所述之聚合物包含鹼金屬，例 如裡（Ρ.)、鈉（Na)、卸（K)、#〇(Rb)以及絶（Cs)。 在一實施例中，鹼金屬可為鈉或鉀。在一實施例中，鹼金 屬可為納。 聚合物中存在之諸如藥物、靶向劑、光學造影劑、磁 振造影劑及/或穩定劑之藥劑之量可在大範圍内改變。另 外’聚合物中存在之配位基或配位基前驅體之量可在大範 圍内改變。在一實施例中，以藥劑、配位基及/或配位基前 驅體與聚合物共輕物之質量比計，聚合物共輛物可包含量 在約0.1%至約50% (重量/重量）範圍内之藥劑、配位基 及/或配位基前驅體（藥劑、配位基及/或配位基前驅體在 聚合物共輛物中所佔重量）。在一實施例中，以藥劑、配位 基及/或配位基前驅體與聚合物共軛物之質量比計，聚合物 共軛物可包含量在約1%至約40% (重量/重量）範圍内之 藥劑、配位基及/或配位基前驅體。在一實施例中，以藥劑、 配位基及/或配位基前驅體與聚合物共軛物之質量比計，聚 合物共軛物可包含量在約1%至約30% (重量/重量）範圍 -26- 200906440 内之藥劑、配位基及/或配位基前驅體。在一實施例中，以 藥劑、配位基及/或配位基前驅體與聚合物共軛物之質量比 計，聚合物共輛物可包含量在約1%至約20% (重量/重量） 範圍内之藥劑、配位基及/或配位基前驅體。在一實施例 中，以藥劑、配位基及/或配位基前驅體與聚合物共軛物之 質量比計，聚合物共輛物可包含量在約1°/◦至約10% (重 量/重量）範圍内之藥劑、配位基及/或配位基前驅體。在 一實施例中，以藥劑、配位基及/或配位基前驅體與聚合物 共軛物之質量比計，聚合物共軛物可包含量在約5%至約 40% (重量/重量）範圍内之藥劑、配位基及/或配位基前驅 體。在一實施例中，以藥劑、配位基及/或配位基前驅體與 聚合物共軛物之質量比計，聚合物共軛物可包含量在約 10%至約30% (重量/重量）範圍内之藥劑、配位基及/或配 位基前驅體。在一實施例中，以藥劑、配位基及/或配位基 前驅體與聚合物共軛物之質量比計，聚合物共軛物可包含 量在約20%至約40% (重量/重量）範圍内之藥劑、配位基 及/或配位基前驅體。在一實施例中，以藥劑、配位基及/ 或配位基前驅體與聚合物共軛物之質量比計，聚合物共輊 物可包含量在約30%至約50% (重量/重量）範圍内之藥 劑、配位基及/或配位基前驅體。 包含式（I)、式（II)以及式（ΠΙ)重複單元中之至少 兩者的聚合物為包含兩種或兩種以上不同重複單元之共聚 物。另外，包含式（I)、式（II)以及式（III)重複單元 中之至少一者的聚合物可為包含其他不為式（I)、式 -27- 200906440 或式（πι)之重複單元之共聚物。式（1)重複單元之數目、 式UO重複單元之數目以及式（111)重複單元之數目可 各自獨立地選擇且可在大範圍内改變。在一實施例中，式 (I)、式（II)以及式（III)之任一者的重複單元之數目^ 約50至約5,000，且更佳在約1〇〇至約2,〇〇〇範圍内。 以重複單元之總數目計，聚合物共軛物中式（I)重複 單元之百分數可在大範圍内改變。在一實施例中，以聚合 物共輛物中之重複單元之總莫耳數計，聚合物共軛物可包 含多至約100莫耳％之式（1)重複單元。在一實施例中， 以聚合物共軛物中重複單元之總莫耳數計，聚合物共軛物 可包含約1莫耳％至約99莫耳％之式（I)重複單元。在一 實施例中，以聚合物共軛物之重複單元之總莫耳數計，聚 合物共軛物可包含約1莫耳％至約50莫耳％之式（I)重複 單元。在一實施例中，以聚合物共輛物之重複單元之總莫 耳數計，聚合物共軛物可包含約1莫耳％至約30莫耳％之 式（I)重複單元。在一實施例中，以聚合物共輛物之重複 單元之總莫耳數計，聚合物共軛物可包含約1莫耳％至約 2〇莫耳％之式（I)重複單元。在另一實施例中，以聚合物 共輕物之重複單元之總莫耳數計，聚合物共輛物可包含約 1莫耳％至約10莫耳％之式（I)重複單元。 以重複單元之總數目計，聚合物共軛物中式（11)重 複單元之百分數亦可在大範圍内改變。在一實施例中’以 聚合物共軛物中之重複單元之總莫耳數計，聚合物共軛物 可包含多至約100莫耳％之式（II)重複單元。在一實施例 -28- 200906440 中，以聚合物共軛物中重複單元之總莫耳數計，聚合物共 軛物可包含約1莫耳％至約99莫耳％之式（II)重複單元。 在一實施例中，以聚合物共軛物之重複單元之總莫耳數 計，聚合物共軛物可包含約1莫耳％至約50莫耳％之式（II) 重複單元。在一實施例中，以聚合物共輛物之重複單元之 總莫耳數計，聚合物共軛物可包含約1莫耳％至約30莫耳 °/〇之式（II)重複單元。在一實施例中，以聚合物共輛物之 重複單元之總莫耳數計，聚合物共軛物可包含約1莫耳％ 至約20莫耳％之式（II)重複單元。在另一實施例中，以 聚合物共輛物之重複單元之總莫耳數計，聚合物共扼物可 包含約1莫耳％至約10莫耳％之式（Π)重複單元。 同樣地，以重複單元之總數目計，聚合物共輛物中式 (III)重複單元之百分數可在大範圍内改變。在一實施例 中，以聚合物共軛物中之重複單元之總莫耳數計，聚合物 共軛物可包含多至約100莫耳％之式（III)重複單元。在 一實施例中，以聚合物共軛物中重複單元之總莫耳數計， 聚合物共軛物可包含約1莫耳％至約99莫耳％之式（III) 重複單元。在一實施例中，以聚合物共軛物之重複單元之 總莫耳數計’聚合物共軛物可包含約1莫耳％至約50莫耳 %之式（III)重複單元。在一實施例中，以聚合物共軛物 之重複單元之總莫耳數計，聚合物共軛物可包含約1莫耳 %至約30莫耳％之式（III)重複單元。在一實施例中，以 聚合物共軛物之重複單元之總莫耳數計，聚合物共軛物可 包含約1莫耳％至約20莫耳％之式（in)重複單元。在另 •29· 200906440 一實施例中，以聚合物共輛物之重複單元之總莫耳數計， 聚合物共軛物可包含約1莫耳％至約ίο莫耳％之式（in) 重複單元。 在一些實施例中，聚合物可包含式（IV)之重複單元。 以重複單元之總數目計，聚合物共軛物中式（IV)重複單 元之百分數可在大範圍内改變。在一實施例中，以聚合物 共軛物中之重複單元之總莫耳數計，聚合物共軛物可包含 多至約99莫耳％之式（IV)重複單元。在一實施例中，以 聚合物共軛物中重複單元之總莫耳數計，聚合物共軛物可 包含約1莫耳％至約99莫耳％之式（IV)重複單元。在一 實施例中，以聚合物共軛物之重複單元之總莫耳數計，聚 合物共軛物可包含約1莫耳％至約50莫耳％之式（IV)重 複單元。在一實施例中，以聚合物共軛物之重複單元之總 莫耳數計，聚合物共軛物可包含約1莫耳％至約30莫耳％ 之式（IV)重複單元。在一實施例中，以聚合物共軛物之 重複單元之總莫耳數計，聚合物共軛物可包含約1莫耳％ 至約20莫耳％之式（IV)重複單元。在另一實施例中，以 聚合物共軛物之重複單元之總莫耳數計，聚合物共軛物可 包含約1莫耳％至約1〇莫耳％之式（IV)重複單元。 在一實施例中，本文所述之聚合物共軛物（例如包含 式（I)、式（Π)及/或式（III)單元之聚合物共輕物）可 更包含可活化ΡΡΑίΙγ之藥劑。適當藥劑包含（但不限於） 瑞自塔噥（rosizitaglone)以及D比格列綱（pioglitazone )。 可以多種方式將所述可活化PPARY之藥劑包含於本文所述 •30· 200906440 之聚合物餘物巾。例如’可直接或經由諸如本文所述者 之鍵聯基_可獅PPARY之㈣共健結絲合物丘輛 物（例如，包含式⑴、式⑻及/或式（m)單元ς聚 合物共軛物）。或者，可將可活化ΡΡΑΚγ之藥劑非共價囊 封或部分囊封於本文所述之聚合物共軛物之聚合^基質 中。 在一實施例中，可將白金化合物非共價囊封或部分囊 封於本文所述之聚合物共輛物之聚合物基質中。例如，^ 文所述之聚合物共軛物可以各種形式存在，包含以顆粒、 薄片、棒、纖雄、薄膜、發泡體、懸浮液（在液體或氣體 中）、凝膠、固體及/或液體形式存在。此等各種形式之尺 t以及形狀不限。當本文所述之聚合物共軛物形成基質 時，可使啤如順鉑（Cisplatin)、卡波鉑（carb〇platin)以及 奥赛力銘（oxaliplatin)之游離以及非共軛白金化合物與本 文所述之聚合物共軛物混合且非共價囊封或部分囊封於 中。 、 在一實施例中’可選擇藥劑之量以及式（1)、式（π) 及/或式（III)重複單元之百分量以有利地控制所得聚合物 共軛物之溶解性。例如，在較佳實施例中，藥劑之量以及 式（I)、式（II)及/或式（III)種重複單元之百分量可經 選擇，以便聚合物共軛物在所關注之特定pH值及/或ρί1 值範圍内可溶（或不溶）。在一些實施例中，聚合物之分子 量亦可經選擇以控制溶解性。熟習此項技術者在本文中提 供之指導下可使用常規實驗鑑別使得聚合物共軛物具有所 -31 - 200906440 需溶解性特徵的藥劑之適當量以及式（I)、式（II)及/或 式（ηι)重複單元之百分量。視應用而定，此對溶解性之 控制可為有利的。例如，本文中提供之聚合物共軛物之實 施例可用以改善不良可溶性抗癌藥物向所選組織的輸送， 較佳地降低不當副作用，及/或可降低受檢者需要服用抗癌 藥物之頻率。 藥劑之量以及式α)、式（II)及/或式（III)重複單 元之百分量較佳地可經選擇以提供大於實質上包含相同數 量的相同藥劑之可比聚麵胺酸共軛物之溶解性的聚合物共 軛物溶解性。在一實施例中，聚合物共軛物的溶解性大於 可比聚麵胺酸共軛物之溶解性。藉由在約22〇c下在〇 9 重量％ NaCl水溶液中形成包含至少5毫克/毫升之聚合物 共軛物的聚合物共軛物溶液，且測定光學透明度（〇p^al clarity)來量測溶解性。可藉由（例如）目測或藉由熟習 此項技術者已知之適當儀器分析法以比濁方式測定光學透 明度。右在更寬的pH值範圍内，所得溶液的光學透明度 高於以類似方柄形成之倾胺酸餘物溶液的 = 度，則可㈣所得溶_騎性高於聚_酸她物溶液 的溶解性。因此’當與可比職聚麩胺酸聽物溶液相比， 在約22C下’在0.9重量〇/oNaC1水溶液中包含至少 /毫升之聚合物共杨的❹合物聽㈣ 聚合物縣物的溶解性 大於貫質上^相㈣量的樂劑之可比聚麵胺酸 溶解性。热習此項技術者將瞭解“可比，，聚楚胺酸共輛物 -32- 200906440 為對照材料’其中共輛物之聚合物部分具有約與其所比較 之標的聚合物共軛物（包含式（I)、式（π)及/或式（ΠΙ) 之重複單元）相同的分子量。 聚合物共輛物可包括一或多個對掌性碳原子。對掌性 碳（其可藉由星號*指示）可具有R ，右手）構型 或S ( WmWer，左手）構型，且因此重複單元為卜 鏡像異構或對映異構富集。如本文中其他處所使用;除非 另作說明，否則符號“η”與（稱為對掌性碳）具有 與上文所規定相同的含義。 、 可以多種方式製備包含至少一個選自式、式（π) 以及式（III)之重複單元的聚合物。在一實施例中，可將 聚合物反應物溶解或部分溶解於溶劑中以形成經溶解或部 分溶解之聚合物反應物。可接著使經溶解或部分溶解之聚 合物反應物與第二反應物反應以形成中間產物，或在一些 實施例中形成包含至少一個選自式（1)、式（11)以及& (ΠΙ)之重複單元的聚合物。在一實施例中第二反應^ "T包括包含白金之基團。在一實施例中，包含白金之基團 可為包含順麵之基團。在—實施例中，包含白金之基圏可 為包含卡波鉑之基團。在一實施例中，包含白金之基團可 為包含奥赛力銘之基團。在-實施例中，可使包含順麵之 基團、包含卡波鉑之基團與包含奥赛力鉑之基團之不同魬 合與本文所述之聚合物共軛。 、、 聚合物反應物可包含能夠形成包含至少一個選自式 0)、式（II)以及式（ΠΙ)之重複單元的聚合物之任意^ -33- 200906440 y料。在-實施例中’聚合物反應物可包含式⑺重

且R11以 其中Z可獨立地為1或2; A7以及A8為氣. 及R可各自獨立地選自氫、銨以及鹼金屬。 在-實施例巾，可使經轉或部分溶 物與第二反應物反應，其中所述第二反應物=== 之基團。在-實_中，第二反應物可包含選自 及 胺之取代基。 在-實施例中，包含白金之基團可為抗癌藥物。在一 實施例中’包含白金之基團可為賴。在—實施例中，包 含白金之基團可為卡祕。在—實_巾，包含白金之基 團可為奥赛力鉑。 可以多種方式形成諸如順鉑、卡波鉑以及奥賽力鉑的 游離（非共輛）白金化合物與本文所述之聚合物共軛物之 •34· 200906440 混合物’ α (例如）形成非共健封_分_部份或全 部白金化合物之基質。此混合物可包括例如共輛與非共輛 藥物。可將聚合物錄物溶㈣部分溶解❹種溶劑中以 製備其與包含白金之基團的混合物。在—實施例中，溶劑 可包含親水性賴’諸如極性溶劑。適當極性溶劑包含質 子溶劑，諸如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲 酸以及乙酸。其他適當極性溶劑包含非質子性溶劑，諸如 丙酮、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲亞碌、四氫σ夫喃以及# -魏。在-實施例中’溶劑可為水性溶劑，例如水。

可進-步藉由使用習知機械技術辅助聚合物共耗物於 =中之溶料部分轉。例如，可麵射震盪或勝 聚合物共_，以料轉或部分轉。在—實施例中， 將聚合物以及溶劑超音波處理。超音波處理是施用音 能’例如是以超音波能量鮮試樣中的顆粒。可使用（例 如）超音祕_!)或超音_頭(_雜龍音波處理。 可藉由改變機難震贱_之強度以及麵時間或超音 ^處理條件綠娜合齡解之財。震盪、游或超音 ，處理可騎任意的__。例如，可將混合物超音波 處理-段介於數秒至數小時之_時間。在—實施例中， 可在溶射《合物共祕超音核理-齡_ i分鐘 $ H)分鐘之__。在—實施财，可在溶劑中將聚 合物共輛物超音波處理約5分鐘。 在-實施例中’可將包含白金之基團添加至聚合物共 輛物溶液中。包含白金之基目與聚合物共婦混合前可溶 -35· 200906440 解或部分溶解或可不溶解或部分溶解於溶劑中。若包含白 金之基團溶解或部分溶解於溶劑中，則溶劑可包含親水 溶劑，諸如極性溶劑。適當極性溶劑包含質子溶劑，諸如 水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸、乙酸以及 丙酮。其他適當極性溶劑包含非質子性溶劑，諸如丙嗣、 乙腈、二甲基曱酿胺、二甲亞碾、四氫π夫喃以及以·二噪 烧。在-實關巾，可將包含自金之基團溶解或部分溶^ 於醇中。在-實施财’可將包含自金之基解 溶解於乙醇中。 在藉由（例如）使用吸管將包含白金之基團添加至聚 合物共軛物溶液後，可進行其他混合。例如，可震盪或攪 拌聚合物共軛物與包含白金溶液之基團。在一實施例中， 可超音波處理聚合物共輛物與包含白金溶液之基團。震 盪、攪拌或超音波處理可進行任意持續時間。例如，可將 混合物超音波處理一段介於數秒至數小時之間的時間。在 一實施例中，可將聚合物共軛物與包含白金溶液之基團超 音波處理一段介於約1分鐘與約10分鐘之間的時間。在一 實施例中，可將聚合物共軛物與包含白金溶液之基團超音 波處理約5分鐘。 在一實施例中，在將聚合物共耗物與包含白金之基團 任一者溶解於溶劑中之前，可將其混合在一起。在一實施 例中’可將溶劑或溶劑之混合物添加至聚合物共輛物與包 含白金之基團的混合物中。在將溶劑或溶劑混合物添加至 聚合物共軛物與包含白金之基團後，可溶解或部分溶解聚 -36 - 200906440 合物共輥物與包含白金之基團中之一者或兩者。溶劑或溶 劑之混合物可包含以下各物中之一或多者：水、曱醇、乙 醇、丙醇、異丙醇、丁醇、曱酸、乙酸、丙酿j、乙腈、二 甲基甲醯胺、二曱亞砜、四氫呋喃以及1，4_二噁烷。在一 實施例中，溶劑之混合物可包含醇與水。在一實施例中， 溶劑之混合物可包含乙醇與水。 視情況’可隨後分離及/或純化包含白金之聚合物共輕 物。可使用熟習此項技術者已知之適當方法分離及/或純化 包含白金之聚合物共軛物。可隨後藉由熟習此項技術者已 知之任意適當方法乾燥組合物。例如，在一.實施例中，可 冷/東乾燥包含白金之聚合物共輕物。冷;東乾燥組合物之條 件可改變。在一實施例中，可在約_30〇c至約_1(rc範圍内 之溫度下將混合物冷凍乾燥。在一實施例中，可在約_2〇 C之溫度下冷凍乾燥混合物。可在已視情況分離且乾燥包 含白金之聚合物共軛物後，隨後將其儲存於適當條件;。

例如，可如上文所闡明將組合物儲存在適於冷凍乾燥之溫 度下。 ^ 在:實施例中，可使經溶解或部分溶解之聚合物反應 物與第三反應物反應。可在經轉或部分轉之聚 應物與第二反麟反應之前，_時或之後進行鱼^ 應物之反應。第三反應物可包含多種化合物。 中’第三反應物可包括包含藥劑之基團。藥^ ς 性化合物。例如，藥劑可由下列各物所構成之'中選出. 藥物、把向劑、光學造影劑、磁振造影劑、穩ϋ自 -37· 200906440 塔噥以及β比格列酮。在一些實施例中’第三反應物可包含 多牙配位基或具有受保護氧原子之多牙配位基前驅體。在 一實施例中’第三反應物可包含瑞自塔噥以及0比格列酮。 在一實施例中’第三反應物可包含取代基。取代基可選自 羥基與胺。

在一實施例中，可使經溶解或部分溶解之聚合物反應 物與第四反應物反應。可在經溶解或部分溶解之聚合物反 應物與第四反應物反應之前，約同時或之後進行與第三反 應物之反應。第四反應物可包含多種化合物。在一實施例 中，第四反應物可包括包含藥劑之基團。藥劑可為任意活 性化合物。例如’藥劑可由下列各物所構成之族群中選出： 藥物、乾向劑、光學造影劑、磁振造影劑、穩定劑、瑞自 塔噥以及吡格列酮。在一些實施例中，第四反應物可包含 多牙配位基或具有受保護氧原子之多牙配位基前驅體。在 一實施例中，第四反應物可包含取代基。在一實施例中， 第四反應物可包含瑞自塔嚷以及Π比格列_。取代基可選自 羥基與胺。 ^ ' 在一些實施例中，藥物可為抗癌藥物。在一實施例中， 抗癌藥物可選自紫紐、喜樹以及蒽環黴素。在—實施例 中’抗癌藥物可包含紫杉纽㈣烧可選自太平洋紫 ::歐：紫：醇。可以多種方式將太平洋紫杉醇與聚合物 忒紫ΐ薛=例中：可在連接至C2,石炭之氧原子處使太 千洋紫t蘇與至少一個選自式⑴、^ (II)以及式πιη 之重複早7G共輛。在另—實施例中，可在連接至C7碳之 -38- 200906440 氧原子處使太平洋紫杉醇與至少一個選自式⑴、式 以及式（πι)之重複單元共輕。在—實施例中，抗癌藥物 可為喜樹」例如喜樹驗。在—實施例巾，抗癌藥物可為葱 %黴素，諸如阿黴素。在—實施例巾，包含藥物之基團與 包含白金之基團不相同。 〃 在實知例中’乾向劑可選自精胺酸-甘胺酸-天冬用 iiRGD)肽、纖連蛋白、葉酸、半乳糖、脂蛋白元、摩 島素、運鐵蛋白、纖維母細胞生長因子（fgf)、表皮生； 因子（EGF)以及抗體。在—實補巾，㈣劑可與選自 =受體之受體相互作用：α各整合素、葉酸、去唾顧 =蛋白、低密度脂蛋白（LDL)、騰島素受體、運鐵蛋白受 维母細胞生長因子（FGF)受體、表皮生長因子（egf 二=及抗體％體。在—些實施例中，精胺酸·甘胺酸-夭 <私:馱（RGD)肽可為環狀（fKRGD)。

汰粗在中’光學造賴可選自°丫錢料、香豆素 ς二羅丹明染料、二苯並吼喃染料、花青染料以及祐染 科。在一實施例中，穩定劑可為聚乙二醇。 貝施例中，包含藥劑之化合物可包含磁振造影 =。在另-實施例中，磁振造影射包含順磁性金屬 化合 ，。較佳地，包含藥劑之化合物可包含Gd (III)化合物。 例示性Gd (III)化合物包含以下： -39- 200906440

在一實施例中，可將多牙配位基共軛至聚合物。可使 用任意適當多牙配位基。在一實施例中，多牙配位基可能 夠與順磁性金屬反應以形成磁振造影劑。例如，多牙配位 基可包含多個羧酸及/或羧酸酯基團。例如，可將以下結構 之多牙配位基共軛至聚合物：

-40- 200906440 其中R9以及R1G各自獨立地為氫、銨或鹼金屬。 在另一實施例中，可使具有保護基之多牙配位基前驅 體共軛至聚合物。此前驅體具有經適當保護基保護之氧原 子。適當保護基包含（但不限於）低碳烷基、苄基以及發 烷基。具有保護基之多牙配位基前驅體之一實例提供如下：

在一些實施例中，可在與第三反應物反應之前，使經 溶解或部分溶解之聚合物反應物與第二反應物之至少一部 分反應。在一實施例中，可在添加第三反應物之前，先分 離在添加第二反應物之至少一部分之後所形成的中間化合 物。在另一實施例中，可在不分離添加第二反應物之後所 形成的中間化合物的情況下，添加第三反應物。在其他實 施例中，可在約與第三反應物反應的同時，使經溶解或部 分溶解之聚合物反應物與第二反應物之至少一部分反應。 在一實施例中，可在與第三反應物反應後，使經溶解或部 分溶解之聚合物反應物與第二反應物之至少一部分反應。 在一實施例中，可在添加第二反應物之前，先分離在添加 第三反應物之至少一部分之後所形成的中間化合物。 • 41 · 200906440 在一實施例中，製備聚合物共軛物之方法可包含使經 溶解或部分溶解之聚合物反應物在偶合劑存在下與第二反 應物及/或第三反應物反應。可使用任意適當偶合劑。在一 實施例中’偶合劑選自1-乙基-3·(3-二甲基胺基丙基)_碳化 二亞胺（l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide， EDC )、l，3-二壞己基碳化二亞胺（i，3_dicyclohexyl carbodiimide ，DCC )、1，Γ-羰基二 P米唑 (Ι,Γ-carbonyl-diimidazole，CDI)、N，N’-二琥珀醯亞胺基 碳酸醋（N，N’-disuccinimidyl carbonate，DSC)、六氣填酸 N-[(二曱基胺基)-1Η-1，2,3-三《坐並-基-亞甲 基 ]-Ν- 曱 基曱銨 Ν- 氧化物 (N-[(dimethylamino)-lH-l,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridine-l-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide ’ HATU)、六氟填酸 2-[(1Η-苯並三唑-1·基)-l，l，3,3- 四 甲基銨 ( 2- [(1 H-benzotriazol-1 -y 1)-1,1,3,3 -tetramethylaminium hexafluorophosphate，HBTU)、六氟磷酸 2·[(6_氯-1H-苯並 三 唑 -1- 基 ）-1,1，3,3- 四 甲基銨 (2-[(6-chloro-1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethylamin ium hexafluorophosphate，HCTU)、六氟填酸苯並三0坐-1- 基-氧基-參 -σ比洛 β定基-鱗 ( benzotriazole-1 -yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate，PyBOP®)、漠參-°比洛咬基-鱗六氟 碌酸鹽 ( bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium -42- 200906440 hexafluorophosphate，PyBroP®)、四氟棚酸 2-[(1Η-苯並三 〇坐 -1- 基 ）-l，l，3,3- 四 甲基銨 ( 2- [(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetramethylaminium tetrafluoroborate，TBTU)以及六氟破酸苯並三e坐-l-基-氧 基-參-(二曱基 胺基）鱗 ( benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate，BOP )。 可使用能允許反應進行之任意適當溶劑。在一實施例 中，溶劑可為極性非質子性溶劑。例如，溶劑可選自Ν,Ν-二曱基曱醯胺（DMF)、二曱亞砜（DMSO)、Ν-甲基-2· σ比咬酮（N-methyl-2-pyridone，NMP)以及 Ν，Ν·二甲基乙 醯胺（DMAc)。 在另一實施例中，反應可更包含使所溶解或部分溶解 之聚合物反應物在催化劑存在下反應。可使用任意促進反 應之催化劑。在一實施例中，催化劑可包含4-二曱基胺基 0比咬（DMAP)。 在一實施例中，可以聚麩胺酸與諸如天冬胺酸及/或麩 胺酸之胺基酸開始反應，產生包含至少一個選自式（I)、 式（II)以及式（III)重複單元之聚合物。或者，在另一 實施例中’可先將起始聚麩胺酸物質轉化成其鹽形式，用 以產生聚合物。可藉由使聚麩胺酸與例如碳酸氫鈉之適當 鹼反應獲得聚麵胺酸之鹽形式。可將胺基酸部分連接至聚 麩胺酸之侧位羧基。聚麩胺酸之重量平均分子量可在大範 圍内改變，但較佳地為約10,000至約5〇〇,〇〇〇道爾頓 -43- 200906440 (dalton)，且更佳地約25,0〇〇至約300,000道爾頓。此反 應可用以產生聚-(r -L-天冬胺醯基_麩胺醯胺）或聚丄_ 麩胺醯基-麵胺醯胺）。 " ' 在一實施例中，胺基酸在連接至聚麩胺酸之前經保護 基保護。適於此反應之受保護胺基酸部分之一實例為如下 所不之L-天冬胺酸·一 -第丁 g旨鹽酸鹽： 、

L-天冬胺酸二-第三丁酯鹽酸鹽 可在任意適當溶劑存在下進行聚麩胺酸與胺基酸之反 應。在一實施例中，溶劑可為非質子性溶劑。在一較佳實 施例中，溶劑可為N，N’ ·二甲基甲醯胺。 在一實施例中’可使用諸如EDC、DCC、CDI、DSC、 HATU、HBTU、HCTU、PyBOPd)、PyBroP®、TBTU 以及 BOP之偶合劑。在其他實施例中，可使用催化劑（例如 DMAP)使聚麵胺酸與胺基酸反應。 反應完成後，若胺基酸之氧原子受保護，則可使用已 知方法，諸如使用適當酸（例如三氟乙酸（打丨打u〇r〇acehc acid))移除保護基。若需要，可藉由以適當鹼性溶液，例 如以碳酸氫鈉溶液處理獲自聚麩胺酸與胺基酸反應之聚合 物之酸形式，以形成聚合物之鹽形式。 200906440 了藉由熟習此項技術者已知之方法回收及/戋純化聚 合物。例如’可藉由例如㈣祕之射方法移除溶劑二 另外，可將反應混合物過濾入酸性水溶液中以誘導沈澱。 可隨後過濾所得沈澱且以水洗滌。 在二實例中，如上文所闡明包含至少一個選自式 (I)、式（II)以及式（III)重複單元之聚合物亦可包含式 (IV)之重複單元。一種用於形成包含（1)至少一個選自 式（I)式（π)以及式（in)之重複單元以及（2)式（iv) 之重複單元的聚合物之方法是藉Μ倾胺酸開始反應， 且使聚麩胺酸與以聚麩胺酸計而小於10當量之量的胺基 酸反應而騎’其帽級諸如天冬麟及/錢胺酸。例 如，在一實施例中，可使以聚麩胺酸計為07當量之胺基 酸與聚麵賊反應，以便所得聚合物之約7G%之重複單元 包含，基酸。如以上所討論’可使用適#保護基保護胺基 酸之氧原子。在-實施例中，胺級可為L_天冬胺酸或 L-麵胺酸。在另—實施财，可以第三丁基保護胺基酸之 氧原子。若胺基酸之氧原子受紐，射㈣已知方法， 諸如適當酸（例如三氟乙酸）移除保護基。 可以純方式進行包含白金、藥劑、彡牙配位基及/ 或具有受保護氧原子之多牙配位基前驅體之基團與聚合物 酸或其鹽形式的共輛反應’例如藉由將包含白金、藥劑、 多牙配位基及/或具有钱護氧原子以牙配位基前驅體 之基團共價鍵結至各種聚合物來進行。—翻於使上述基 團與獲自雜魏及/或鹽㈣合物錄之方 200906440 用加熱（例如使用微波方法加熱）而進行。或者，可在室 溫下進行共軛。可使用如熟習此項技術者通常已知及/或如 本文所述之適當溶劑、偶合劑、催化劑及/或緩衝劑形成聚 合物共軛物。如聚麩胺酸般，可將獲自聚麩胺酸及/或鹽與 胺基酸之聚合物的鹽或酸形式用作起始物質，以便形成聚 合物共輛物。 可共軛至包含至少一個選自式（I)、式（π)以及式（m) 之重複單元的聚合物（例如，獲自聚麩胺酸及/或鹽與胺基 酸之I合物）之適當藥劑包含（但不限於）藥物、光學試 劑、靶向劑、磁振造影劑（例如順磁性金屬化合物）、穩定 劑、多牙配位基以及具有受保護氧原子之多牙°配位基^驅 體。 在-實施例中’可使本文所述之聚合物（例如獲自聚 麵胺酸及/錢與胺基酸之聚合物）共輛至諸如彼等本文所 述之光學造影劑。在-實_巾’光學糊可為德克薩斯 紅 NH2 〇

-46- 200906440 在一特定實施例中，可使包含至少一個選自式（I)、 式（II)以及式（III)之重複單元之聚合物與DCC、德克 薩斯紅-NH2染料、吡啶以及4-二曱基胺基吡啶反應。可使 用微波方法加熱混合物。在一實施例中，可將反應加熱至 多到約100°C-150°C範圍内之溫度。在另一實施例中，材 料加熱之時間可在5至40分鐘範圍内。若需要，則可將反 應混合物冷卻至室溫。可使用熟習此項技術者已知之適當 方法分離及/或純化聚合物共輛物。例如，可將反應混合物 過渡入酸性水溶液中。可隨後過濾、且以水洗蘇所形成之任 意沈澱。視情況，可藉由任意適當方法純化沈澱。例如， 可將沈澱轉移入丙酮中且溶解，且可將所得溶液再次過濾 入碳酸氫鈉溶液中。若需要，則可於水中使用纖維素膜^ 析所得反應溶液且可將聚合物凍乾並分離。 在一實施例中，可將包含至少一個選自式（〗）、式（工工） 以及式（III)之重複單元之聚合物（例如，獲自聚楚胺酸 及/或鹽與胺基酸之聚合物）共輛至另一藥物（例如，另一 抗癌藥物）。在一實施例中，抗癌藥物可為紫杉烷、喜樹及 /或蒽環黴素。在一實施例中，抗癌藥物可為諸如太平洋紫 杉醇或歐洲紫杉醇之紫杉烷。在其他實施例中，共軛至聚 合物之抗癌藥物可為喜樹，諸如喜樹鹼。在一些實施例中， 共軛至聚合物之抗癌藥物可為蒽環黴素，諸如阿黴素。在 其他實施例巾’錄至聚合物之抗癌藥物可為太平洋紫杉 醇。在-實施例中，太平洋紫杉醇可在C2, _氧原子連‘ 至聚合物。在另-實施财，太平洋紫杉醇可在C7_氧原 -47- 200906440 子連接至聚合物。在另—實補巾，聚合物包含僅 C2’氧原子絲合物偶合的太平洋紫杉醇。在另= 中’聚合物包含僅藉纟π氧原子絲合物偶合的太平洋 ϋ醇I在另—實施例中，聚合物包含C2,共輛之太平洋 系杉醇基團以及C7共輕之太平洋紫杉醇基團。 在-實施例中，可使用如上關於得克薩斯紅所述的方 法將抗癌樂物共耗至本文所述之聚合物（例如 胺酸及/或鹽與胺基酸之聚合物）。 又職 在一實施例中，較佳地在偶合劑（例如咖及/或 DCC)以及催化劑（例如DMAp)存 可?包含至少-個選自式⑴、式⑻以及式^ 如，獲自聚麵胺酸及/或鹽與胺基酸之 ^物）在洛劑（例如’非質子性溶劑，諸如讓⑺中反 心'。可使用諸如吼咬或經基苯並三唾之其他試劑 ==經0.5 2天之時間進行反應。可使用熟習此項 =者已知之適當轉鋒及/賴化聚合物姑 =可將反應混合物傾入酸性溶液中以形成沈殿。可隨後 ^慮且以水洗滌所形成之任意沈殿。視情況，可藉由任音 I當方法純化沈澱。例如，可將沈_移人丙咐且溶: 且可將所得雜再次顯人碳酸氫鈉溶液巾。要 可於水中使雜維錢透析所得反應溶液且可將聚^ ==紫耽法败所“合物 或者，可使包含藥劑之化合物與諸如麵胺酸及/或天冬 -48- 200906440 胺酸之胺基酸反應，其中包含藥劑之化合物與胺基酸偶合 (例如共價鍵結）。可隨後使胺基酸-藥劑化合物與聚麵胺酸 或其鹽反應以形成聚合物共椀物。在一實施例中，可使太 平洋紫杉醇與麵胺酸反應以形成化合物，其中太平洋紫杉 醇共價鍵結至麩胺酸之侧位羧基。可隨後使麩胺酸-太平洋 紫杉醇化合物與聚麩胺酸或其鹽反應以形成聚合物共耗 物。在一實施例中，可使太平洋紫杉醇與天冬胺酸反應以 〃形成化合物，其中太平洋紫杉醇經共價鍵結至天冬胺酸之 ' 側位羧基。可隨後使天冬胺酸-太平洋紫杉醇化合物與聚麩 胺酸或其鹽反應以形成聚合物共輛物。若需要，可使用已 知分離方法（例如HPLC)將經C2’ -氧與胺基酸偶合之 太平洋紫杉醇與經C7氧與胺基酸偶合之太平洋紫杉醇分 離。 形成聚合物共軛物後，亦可量測未共價鍵結至聚合物 的任何游離量之藥劑。例如，可使用薄層層析法（TLC) 證實在共輛至太平洋紫杉醇之聚合物的組合物中實質上不 ί : 存在游離太平洋紫杉醇。可使用熟習此項技術者已知之其 他方法證實實質上不存在游離白金。 在一實施例中，可將包含至少一個選自式〇)、式（π) 以及式（III)之重複單元之聚合物（例如，獲自聚麩胺酸 及/或鹽與胺基酸之聚合物）共輛至多牙配位基。適當多牙 配位基包含（但不限於）二伸乙基三胺五乙酸（dtpa)、 四氮雜環十二烧-1，4,7，10-四乙酸（dota)、（1，2-乙烧二基 二氮基）四乙酸（EDTA)、乙二胺、2,2，_聯吡啶（bipy)、 -49- 200906440 u〇-啡啉（Phen)、丨，2-雙（二苯膦基）乙烷（dppe)、 戊二酮（acac)以及乙炫二酸醋（〇χ)。可使用如孰、=，4-技術者通常已知及/或如本文所述之適#賴、偶合=匕項 化劑及/或緩衝劑形成聚合物共軛物。在另一實施例 催 將獲自聚麵胺酸及/或鹽與胺基酸之聚合物共軛至具右2 保護氧原子的多牙配位基前驅體。如聚麵胺酸般，&戈 自聚麵胺酸及/或鹽與縣酸之聚合物的鹽鱗=獲 起始物質，以形成聚合物共軛物。 少工作

在一實施例中，多牙配位基可為DTPA。在另—實施 例中，多牙配位基可為DOTA。在一實施例中，較佳地在 偶合劑（例如DCC)以及催化劑（例如DMAp)存在下， 可使諸如DTPA (具有或不具有受保護氧原子）之多牙配 位基與獲自聚麩胺酸及/或鹽與胺基酸的聚合物在溶劑（例 如非質子性溶劑，諸如DMF)中反應。若保護基存在，則 可使用適當方法實現移除。例如，可以諸如三氟乙酸之酸 處理具有多牙配位基前驅體（其具有受保護氧原子，諸如 具有經第三丁基保護之氧原子的DTPA)之聚合物共軛 物。移除保護基後，可藉由旋轉蒸發移除酸。在一實施例 中，可以適當鹼處理DTPA以移除羧酸_〇H基團上的氫原 子。在一些實施例中，鹼可為碳酸氫鈉。 在一實施例中，可將包含至少一個選自式（〗）、式（π) 以及式（III)之重複單元之聚合物（例如，獲自聚麩胺酸 及/或鹽與胺基酸之聚合物）共耗至乾向劑。例示性把向劑 包含（但不限於）精胺酸_甘胺酸_天冬胺酸（rGd )肽、 •50· 200906440 纖連蛋白、葉酸、半乳糖、脂蛋白元、騰島素、運鐵蛋白、 纖維母細魅長因子（FGF)、表纽細子（egf)以及 抗體，㈣可經選擇使得其與特定受體相互作用。例如， 靶向劑可經選擇以便其與-或多種以下受體相互作用： 广备整合素、葉酸、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白 LDL)、胰島素受體、運鐵蛋自錢、纖維母細胞生長因 =(fgF)受體、表皮生長因子（EGF)受體以及抗體受 體。在-實施射，精賴·甘麟_天冬魏（RGD)狀 可為環狀（fKRGD)。

本文所述之聚合物（例如，獲自聚麵胺酸及/或鹽與胺 基酸的聚合物）之贱_式可作為起始㈣，以便與乾 向劑形成聚合物共軏物。在—實施例中，較佳地在偶合劑 (例如DCC)以及催化劑（例如DMAp)存在下，可使靶 向劑與獲自聚麵胺酸及/或鹽與胺基酸之聚合 如非質子性溶劑，諸如卿）巾反應。形絲合物共輛物 後，亦可制未共價鍵結絲合物的游離量之試劑。例如， 可使用薄層層析法（TLC)證實實質上不存在任何游離把 向齊卜可使用熟習此項技術者已知之適#方法分離及/或純 化聚合物共軛物（例如凍乾）。 在一實施例中，可將包含至少一個選自式（1)、式（11) 以及式（III)之$複單元之聚合物（例如，獲自聚麩胺酸 及/或鹽與胺基酸之聚合物）共軛至磁振造影劑。在一實施 例中、，磁振造影劑可包含Gd (111)化合物。—種用於形成 磁振造影劑之方法是藉由使順磁性金屬與包含多牙配位基 -51- 200906440 的聚合物共軛物反應而進行。適當順磁性 限於）Gcum)、.^以及紀·88。例如，^ =(但不 中之㈤㈤）將包含DTPA之聚合物共絲液 可使用熱習此項技術者已知之適當方法分離及=夺。 合物共軛物。例如，可於水中使用纖唯辛 —聚 料合辣乾齡離。可藉 射光》曰予（ICP-OES)量測法確定順磁性金屬之量^ 在一實施例中，可將包含至少一個選自式（ 之重複單元之聚合物(例如，獲自聚麵胺酸 中^定實施例 I穩疋劑可為聚乙二醇。在一種方法中，可較 =，（例如DCC)以及催化劑（例如DMAP)存在下，使 穩定劑與獲自聚麵胺酸及/或鹽與胺基酸的聚合物在溶劑 L ΓΛ質子性溶劑，諸如DMF)中反應。可藉由諸如TLC 壬'適當方法量測反應之進行。可使用熟f此項技術者 諸如透析之方法純化所得聚合物共軛物。 旦可使用聚合物共輕物向所選組織輸送白金化合物、造 齊]乾向劑、磁振造影劑及/或藥物。例如，可使用包含 ，，薩，紅染料之聚合物共祕向·_輸送造影劑。 ^施例中，可使用包含至少一個式（ι)、（π)以及（πι) 複單元之聚合物共耗物治療或改善諸如癌症之疾病或病 在實施例中，可使用本文所述之聚合物共軛物診斷 疾病1病狀（例如癌症）。在又一實施例中，可使用本文所 述之聚δ物共輛物對組織之一部分造影。在一些實施例 -52- 200906440 中，疾病或病狀可為癌症，諸如肺癌、乳癌、結腸癌、卵 巢癌、、前列腺癌以及黑色素瘤。在一實施例中，疾病或病 狀可為選自肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前 列腺腫瘤以及黑色素瘤腫瘤之腫瘤。在一些實施例中，所 造景>組織可為肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、 前列腺腫瘤及/或黑色素瘤腫瘤之組織。 可將如上所述之聚合物於水溶液中形成奈米顆粒。可 以類似方式將聚合物共軛物（例如包含聚合物與藥物，以 及視情況如本文所述之其他藥劑）形成奈米顆粒。較佳地， 可使用此等奈米顆粒向所選組織輸送藥物。 一實施例提供一種可包含本文所述之聚合物共軛物以 及由醫藥學上可接受之賦形劑、載劑以及稀釋劑所構成的 族群中選出之至少一者的組合物。在一些實施例中，提供 本文中揭露之化合物（例如，包括白金之聚合物共軛物及/ 或其包含的藥劑）的前藥、代謝物、立體異構體、水合物、 溶劑合物、多晶型物以及醫藥學上可接受之鹽。 “前藥” *指可在活體内轉化為母體藥物（邱副 之㈣在某些情況下前討比母體藥物更易 技樂’故其通常為適用的。例如其藉由口服投藥 =用的，而母體藥物卻非如此。前藥亦可具有超過母體 樂物於醫藥組合物中之改良的溶解性 實例將為以醋（“前藥”）形式投藥，= 能促進其於細胞膜的傳送，而方特性 部被代謝水解為羧酸活性實體之化合物。$藥=== •53- 200906440 可為鍵結至酸性基團之短肽（聚胺基酸），其中肽經代謝後 展現活性部分。在（例如of Prodrugs{ H. Bundgaard 編，Elsevier，1985)中描述選擇且製備適當前藥衍生物之習 知程序’據此將所述文獻以引用的方式全部併入本文中。 術語“前藥酯”是指本文中所揭露的化合物的衍生 物’其形成方法為错由於上述化合物中添加在生理條件下 可被水解的數種S旨形成基團（ester-forming groups)中的任 一者。前藥酯基之實例包含特戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲 基、醜基、*一虱知基以及甲氧基甲基，以及其他在此項技 術中已知之此等基團，包含(5-R-2-侧氧基-1，3-間二氧雜戊 烯-4-基）甲基。前藥酯基之其他實例可見於（例如）τ. Higuchi 以及 V. Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第 14 卷，A.C.S. Symposium Series，American Chemical Society (1975);以及“Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application”，由 E. B. Roche 編， Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)(提供適用作包括 ( 羧基之化合物的前藥之酯的實例）。將各上述參考文獻以引 用的方式全部併入本文中。 術語“醫藥學上可接受之鹽”是指不會對所投與的生 物體引起顯著刺激且不會消除化合物之生物活性以及特性 的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。 可藉由使化合物與諸如氳鹵酸（例如鹽酸或氫溴酸）、硫 酸、硝酸、磷酸及其類似物之無機酸反應獲得醫藥鹽。亦 可藉由使化合物與諸如脂族或芳族羧酸或磺酸（例如乙 • 54· 200906440 酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、 煙鹼酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-曱苯磺酸、水楊酸或萘 石黃酸）的有機酸反應獲得醫藥鹽。亦可藉由使化合物與驗 反應以形成以下鹽來獲彳于醫藥鹽：諸如錢鹽、驗金屬鹽（諸 如鈉或卸鹽）、驗土金屬鹽（诸如約或鎂鹽）、有機驗（諸 如二環己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(經曱基）甲胺、 燒基胺、ί衣己胺、二乙醇胺、乙二胺）之鹽以及與諸如精 / 胺酸、離胺酸及其類似物之鹽。 ' 若醫藥調配物之製造包括均勻混合醫藥賦形劑與呈鹽 形式的活性成份，則可能需要使用非鹼性的醫藥賦 亦即酸性或中性賦形劑。 在各種實施例中，本文中揭露之化合物（例如包括白 金之聚合物共軛物及/或其包含之藥劑）可單獨、與本文中 揭露之其他化合物組合或與一或多種其他在本文所述之治 療領域中具有活性的藥劑組合使用。 在另一態樣中，本揭露案是關於包含以下各物之醫藥 《,.)組合物.一或多種生理上可接受之表面活性劑、載劑、稀 釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質以及包衣助劑 或其組合；以及本文中揭露之化合物（例如，包括白金^ 聚合物共軛物及/或其包含的藥劑）。用於治療用途的可接 文之載劑或稀釋劑為醫藥技術中所熟知，且描述於（例如）

Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十八版 Maek Publishing Co·，Easton，PA(1990)中，將其以引用的方式 l 部併入本文中。可將防腐劑、穩定劑、染料、甜味劑、香 -55- 200906440 料、調味劑以及其類似物提供於醫藥組合物中。例如，口 添加苯甲酸鈉、抗壞血酸以及對羥基苯甲酸之酯作為防: 劑。另外，可使用抗氧化劑以及懸浮劑。在各種實施例中， 可將醇、酯、硫酸化脂族醇以及其類似物用作表面活性劑. 可將蔗糖、葡萄糖、乳糖、澱粉、結晶纖維素、甘露糖醇: 輕無水矽酸鹽、鋁酸鎂、鋁酸偏矽酸鎂、合成矽酸鋁、π 酸鈣、碳酸氳鈉、磷酸氳鈣、羧曱基纖維素鈣以及其類= 物用作赋形劑；可將硬脂酸鎂、滑石、硬化油以及其類似 物用作光滑劑；可將椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、 大豆油用作懸浮劑或潤滑劑；可將以諸如纖維素或糖之碳 水化合物的衍生物形式之鄰苯二甲酸乙酸纖維素，或以聚 乙烯之衍生物形式的乙酸曱酯-丙烯酸甲酯共聚物用作懸 浮劑；且將諸如酯鄰苯二甲酸酯以及其類似物的增塑剗 作懸浮劑。 1用 術語“醫藥組合物”是指本文中揭露之化合物（例 如’包括白金之聚合物共輛物及/或其包含的藥劑）與其他 諸如稀釋劑或載劑之化學組份的混合物。醫藥組合物促進 化合物向生物體之投藥。此項技術中存在多種投與化合物 之技術，其包含（但不限於）口服、注射、氣溶膠、非經 腸以及局部投藥。亦可藉由使化合物與諸如鹽酸、氫演酸、 硫酸、硝酸、碟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對曱苯確酸、 水楊酸以及其類似物之無機或有機酸反應獲得醫藥組合 物。 術語“載劑”是指促進化合物併入細胞或組織之化合 -56- 200906440 t，如’二甲亞礪（DMS〇)為常用载劑，因為其可促 ，許多有機化合物在生物體之細胞或組織中的吸收。 稀釋劑”是指可稀.水中溶解的所關注之化 白物（例如，包括白金之聚合物共軛物及/或其包含的藥劑） 以及使化合_生物學上活性形式穩定之化合物。在此項 技術中，將溶解於緩衝溶液中之鹽用力稀釋劑。一種通常 使用之緩衝溶液為磷酸鹽緩衝生理食鹽水，此是由於其模 擬人類血液之鹽條件。由於緩衝鹽可在低濃度下控制溶液 之PH值，因此經過緩衝的稀釋劑極少會改變化合物之生 物活性。術語“生理學上可射”找不.會祕化合物之 生物活性以及特性的載劑或稀釋劑。 可將本文所述之醫藥組合物本身，或以其與其他活性 成伤（如在組合療法中）或適當載劑或賦形劑混合的醫藥 組合物形式投與人類患者。用於調配以及投與本申請案^ 化合物，，的技術可見於“Remingt〇n,s

Sciences” Mack Publishing Co” Easton，PA，第十八版 1990。 ’ 適當投藥途徑可包含（例如）口服、經直腸、經黏膜、 局部或腸道投與；非經腸輸送，包含肌肉内、皮下、靜脈 内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼 内注射。在一些實施例中，亦可以持續或控制釋放劑型來 投與化合物（例如，包括白金之聚合物共梳物及/或其包含 的藥劑），從而以預定速率長期及/或定時、脈衝投藥，該 等劑型包含儲槽式注射、滲透泵、丸劑、經皮（包含電傳 -57- 200906440 送）貼片以及其類似物。 可以本身已知的方式製造醫藥組合物，例如藉助於習 知混合、溶解、粒化、糖衣藥丸製備（dragee_making)、 水磨（levigating)、乳化、囊封、捕獲（entrapping)或製 旋方法而製造。 可以習知方式使用一或多種生理上可接受之包含賦形 劑以及助劑之载劑來調配醫藥組合物，其中賦形劑以及助 劑為促進活性化合物加工成醫藥學上可使用的製劑。根據 戶斤選投藥途徑來形成適當調配物。若適當且如在此項技 術例如在上文Remingt〇n，s pharmaceutical如如⑽中 斤理解，可使用任一熟知技術、載劑以及賦形劑。

可以習知形式將可注射物製備成液體溶液或懸浮液， ^主射前適於存在於液體巾之溶液錢浮液_體形式， ^液:適當賦形劑為（例如）水、鹽水、右旋糖、甘露 -:乳糖、㈣脂、白蛋白、麵胺酸鈉、半胱胺酸鹽酸 二料i類似物。另外’若需要’則可注射醫藥組合物可包 之無雜辅助物f，諸如賴劑、PH值緩衝劑及其 ^。生理上相容之緩衝液包含（但不限於）漢克斯溶 (Ringer，ssolution) 如脂質體）衝右需要，則可使用吸收增強製劑（例 障壁投藥’可在調配物中使㈣合於待渗透之 用於非經腸投藥，例如藉由（例如）快速注射或連續 -58· 200906440 輸液投藥之醫藥調配物包含水溶性形式之活性化合物的水 溶液。另外，可將活性化合物之懸浮液製備成適當的油性 注射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包含脂肪油，諸如芝 麻油，或其他有機油，諸如大豆、葡萄柚或杏仁油，或合 成脂肪酸酯類’諸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質體。水 性注射懸浮液可包括增加懸浮液之黏度的物質，諸如鲮甲 基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖葡聚糖。視情況，懸浮液 r 亦可含有適當穩定劑或增加化合物之溶解性以允許製備高 1 濃度溶液的試劑。用於注射之調配物可以單位劑型（例如 以女瓶形式或以多劑容器形式）與所添加之防腐劑一起提 供。組合物可採用於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或 乳液的形式且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分 散劑。或者，活性成份可為在使用之前與合適之媒劑（例 如無菌無熱原質水）構造而成的粉劑形式。 對於經口投與，藉由組合活性化合物與在此項技術中 c 熟知之醫藥學上可接受之載劑可易於調配化合物（例如， 包括白金之聚合物共軛物及/或其包含之藥劑）。此等載劑 使得本發明之化合物能夠調配成錠劑，丸劑、糖衣藥丸、 膠囊、液體、凝膠、糖聚劑、衆料、懸浮液及其類似物， 用於由待治療患者口服攝取。可藉由將活性化合物與固體 賦形劑組合，視情況研磨所得混合物且（若需要）在添加 合適助劑之後加工成顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核 來獲得經口使用的藥物製劑。合適之賦形劑尤其為填充 劑，諸如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖 -59- 200906440 ^製Γ ’諸如玉綠粉、小麥難、大米澱粉、馬鈴薯 羧;其继膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 β、、土，維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮（pvp)。若需要， 劑’諸如交聯聚乙糾料酮、瓊脂或海藻酸 於此1、諸如海藻酸鈉。糖衣藥丸核具備合適之包衣。對 丄^的，可使用濃糖液，其可視情況包括阿拉伯膠、滑 乙:聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸凝膠（carbopol gel)、聚 及/或二氧化鈦、漆液（lacquer solution)以及適當 :峨溶舰合物。可將染料或練添加至鍵劑或糖 樂包衣上用於鑑別或表示不同組合之活性化合物劑 膠、。、=於此目的，可使用濃糖液，其可視情況含有阿拉伯 '丨月石聚乙烯吼17各°定酮、聚丙婦酸凝膠、聚乙二醇及/ 或VL ^化鈦、漆溶液以及適當有機溶劑或溶劑混合物。可 將木^或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣上用於鑑別或用 以表不不同組合之活性化合物劑量。 可經口使用之醫藥製劑包含由明膠製成的配合插入 p u)膠囊，以及由明夥·以及諸如甘油或山梨糖醇之 增塑劑製成的軟質料膠囊。配合插人型囊劑可含有與填 充劑（諸如乳糖）、黏合劑（諸如澱粉）及/或潤滑劑（諸 如滑石或硬脂酸鎂）及（視情況）穩定劑混合之活性成分。 在軟質㈣巾，可將活性化合物溶解或财於合適之液體 (諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇）中。此外，可添 加穩定劑。所有經口投與之調配物應為適於此投藥之劑量。 對於頰内投藥，治療組合物可採用以習知方式調配之 -60- 200906440 錠劑或口含劑的形式。 對於吸入投藥，便利地藉助於適當的推進 氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、 =一 他適當氣體，而由加壓封包或霧化器以氣溶膠 輸送化合物（例如包括白金之聚合物共輛物及/或其‘土來 藥劑）。在加壓氣轉的情況下，缝單位可藉由閥 所輸送的藥量。用於吸人器或吹人时之（例如）明^ 膠囊及賴可_配含有化合物與合適之散縣劑（諸 乳糖或殿粉）的粉末混合物。 本文中更揭露醫藥技術中熟知的用於包含眼内、鼻内 以及耳内輸送之用途的各種醫藥組合物。在此項技術中通 常已知用於此等用途之適當滲透劑。用於眼内輸送之醫藥 組合物包含活性化合物呈水溶性形式（諸如滴眼劑）或呈 潔冷膠（gellan gum )( Shedden 等人，Clin. Ther 23(3):440-50 (2001))或水凝膠（Mayer 等人.:

Ophthalmologica，210(2):101-3 (1996))形式之水性眼用溶 液；眼用軟膏；眼用懸浮液，諸如微顆粒，懸浮於液體載 劑；I貝中含藥物之聚合物小顆粒（joshi，a·，J· Ocul. Pharmacol.，10(1):29-45 (1994))，脂質可溶性調配物（Alm 等人，Prog. Clin. Biol. Res” 312:447-58 (1989))，以及微球 體（Mordenti, Toxicol. Sci.，52(l):l〇i_6(1999));以及眼用 膜劑（ocular inserts)。將上述所有參考文獻以引用的方式 全部併入本文中。為達到穩定性以及舒適性，此等適當醫 藥調配物最通常且較佳地無菌、等滲且緩衝調配。鼻内輸 -61 - 200906440 送之醫藥組合物亦可包含通常製備成在多方面模擬鼻分泌 物以確保維持正常纖毛作用的滴劑以及喷霧。如以引用的 方式王部併入本文中之Remingt〇n，s pharmaceu价

Sciences，第十八版，Mack Publishing Co” Easton，PA (1990) 所揭露且如熟習此項技術者所熟知，適當調配物最通常且 較，地等滲、經稍微緩衝以保持5.5至6.5之pH值，且最 通常且較佳地包含抗菌防腐劑以及適當藥物穩定齊卜耳内 ^ 輸送之醫藥調配物包含用於耳内局部施用的懸浮液以及軟 膏劑。此等耳用調配物之常用溶劑包含甘油與水。 亦y將化合物（例如包括自奴聚合物共祕及/或其 =含的藥劑）調配成經直腸組合物，諸如检劑或保留灌腸 ^ ’其例如含有習知栓劑基劑，諸如可可脂或其他甘油酯。 除先W所述之調配物外，亦可將化合物（例如包括白 ^之聚合物共輛物及/或其包含的_)調配成儲槽式製 此等長效調配物可藉由植人（例如皮下或肌肉内）或 ^肉内注射投藥。因此，例如可以合適之聚合或疏水 = :接受之油中之乳液形式)或離子交換樹 '合生何生物形式（例如以微溶性鹽形式）來調配 化合物。 對於疏水性物質，適當醫藥_可為包含轉、非極 面/舌丨生劑、水可混溶有機聚合物與水相之共溶劑系 重二，用之常見共溶劑系統為VpD共溶劑系統’其為抓 乂體積节醇、8%重量/體積非極性界面活性劑聚山梨醇 曰⑽ysorbate) 8〇TM以及65%重量/體積聚乙二醇綱， -62- 200906440 性以及毒性特Γ的产 。自然地，在不破壞溶解 毒性非二二=份之屬性可改變：例如可使用其他低 醇之比率大 劑代# P〇LYS〇RBATE8GTM;聚乙二 Γ 改變；其他生物相容性聚合物可替換聚乙 二。，他聚乙烯鱗且其他糖❹料取代右旋 質體用疏水性醫藥化合物之其他輸送系統。脂 例毒亦可：載:= 瘅Γ ’可使用持續釋放系統輸送化合物， 、之固體疏水性聚合物的半透性基質。已 其為熟習此項技術者所熟知二 _天以墙=咖、輸週至多至 定性而定’可採用用於蛋白.質穩定化之其他j略及生物穩 細胞之技術投與意欲以 二同==液中之所有分子 ^^ 曰質體的内含物能夠被保護而遠 離外，且由於脂質體與細胞膜融合，脂質體的内 含物能被有效地輸送進細胞細胞質中。可以 =脂3 ::體乾向所需器官且被所需器官心 性吸收。或者’可將疏水性有機小分子直接以細胞内方式 • 63 - 200906440 投與。 可將其他治療劑或診斷劑併入醫藥組合物。 外’可將醫藥組合物與其他含有其他治療劑 合物組合。 可藉由任意合適方式將化合物（例如包括白金之聚合 物共輛物及/或其包含的藥劑）或其醫藥組合物投與患者。 如此項技術者涊為對於使活性化合物 適當的投藥方法之非限制性實例尤其包含：（a)、=^ 途徑投藥’所述投藥包含以膠囊、錠劑、顆粒、噴霧、糖 漿劑或其他此等形式投藥；（b)經由非口服途徑投藥，諸 ί =腸：經陰道、尿道内、眼内、鼻内或耳内，所述投 3 =懸洋液、油性製劑或其類似形式，或以滴劑、 =，、：、樂膏、軟膏劑或其類似形式投藥;(e)經由 /，1皮下、腹臈内、靜脈内、肌肉内、皮内、眼 Γ⑷^=__娜侧，包含輸液泵輸 达’⑷局。P(locally)投藥，(例如）藉 =由趣讀於 投與之醫藥組合物包含活性成份，活性成份於组 合物中的置為能有效用於實現其預定目的之量。劑 (中勺，露的化合物之有效量將根據投藥途徑:所治 療動物（包3摘）_以及所考慮特 ，量，調整以達到所需效果，但將依财m飲 食、订樂療法之因素以及熟習醫療技術者將會認識到的 -64. 200906440 ΐϊ，素。詳言之’治療有效量意謂有效用於預防、減輕 2。疾病症狀或延長所治療受檢者的生存時間之化人 的量。尤其根據本文中提供之詳細揭露内容，有效: 疋充分處於熟習此項技術者之能力範圍内。 “ 、如對於熟習此項技術者將易於顯而易見，待投與 用活體㈣丨1以及特定投與模式將根據年齡、體重^及所 治療哺乳動物物種、所制之特定化合物以及咖此等化 合物的特定用途而改變。使財規藥理學方法，孰 技術者可測定有效之縫水準，亦即實現所需結i所^ 劑量水準。通常，人類臨床應用的產品由較低劑量水準開 始實驗，可増加劑量轉直至獲得所需絲。或者，可使 用可接受之活體外研究確立由本發明方法使用已確立之藥 理學方法賴別ώ的組合物之適㈣量以及投藥途徑。 在非人類動物研究中’潛在產品之應用通常由較高劑 量水準_實驗，降低齡直至不再制所需效果或不良 副作用消失。視所需效果以及治療適應症而定，劑量可在 大祀圍内變化。通常’劑量可介於約1G微克/公斤與· 毫克/公斤體重之間’較佳地介於約⑽微克/公斤與10毫 克/a斤體重之間。或者’如熟習此項技術者所瞭解，劑量 可基於患者之表面積且根據患者之表面積計算。 個別醫師可根據患者狀況選擇本文所述之醫藥組合物 的確切調配物、投藥途徑以及舰。（參見浙啊〗等人 1975, “The Pharmacological Basis 〇fThera_cs，，將其以 引用的方式全部併人本文中，尤其參考第丨章第i頁）。通 •65- 200906440 常，投與患者之組合物劑量範圍可為約〇 5至1〇〇〇毫克/ 公斤患者體重。如患者所需要，劑量可為單一劑量或為在 一或多天的療程中給予之一系列兩劑或兩劑以上。在對至 少某些病狀已確立化合物之人類劑量之情況下，本發明將 使用彼等相_量或介於所確立之人賴量的約〇1%與 500%之間、更佳介於約25%與25〇%之間的劑量。若未確 立人類劑量，如對於新近發現的醫藥組合物之情況，則可 自EDso或IDS0值或獲自活體外或活體内研究之其他適當 值（如動物毒性研究以及功效研究所許可）推定適當的人 類劑i。 應注意，主治醫師將知道如何且何時因毒性或器官功 能異常而終止、中斷或調整投藥。相反地，主治醫師亦應 知道若臨床反應不充分則將治療調整至較高水準（排除毒 性）。在所關注之病症控制中，所投與劑量的大小將隨待治 療病狀之嚴重程度以及投藥途徑而變化。例如可藉由標準 預後性評估方法部分評估病狀之嚴重程度。此外，劑量以 及可能的劑量頻率亦將根據個別患者之年齡、體重以及反 應改變。可將與上文所述相當之方案用於獸醫學中。 儘管確切劑量將在逐個藥物(dmg_t〇_drug)之基礎上確 定’但在大多數情況下可產生關於劑量之某些通則。例如， 成年人類患者之日劑量方案可為介於Ο.〗毫克與2〇〇〇毫 克、較佳地介於1毫克與500毫克、例如5至200毫克之 間的各活性成份之口服劑量。在其他實施例中，使用各活 性成份介於0.01亳克與100毫克、較佳地介於0J毫克與 • 66· 200906440 克、例如1至40毫克之間的靜脈内、皮下或肌肉内 醫藥學上可接受之鹽之情況下，可以游離驗 开:式计异副1。在一些實施例中，每日投與組合物1至4 次。或者’可藉由連續靜脈内輸液，較佳地以每日多至麵 毫克的各活性成份之劑量投與本發明之組合物。如熟習此 ，技術者將瞭解，在某些情況下，可能必需以超過或甚至 遠超過上述較佳劑量範圍的量投與本文中揭露之化合物， ， 卩便有效且侵襲性地治療侵襲性㈣的疾病或錢。在- 些Λ轭例中，將化合物投與連續療法期限，例如投與一週 或一週以上，或投與數月或數年。 可，獨調整缝以及間隔時間以提供活性部分足以保 持調卽效果或最小有效濃度（effective concentration ’ MEC)的血漿水準。各化合物之MEc將不 同，但可由活體外數據加以估算。達到MEC所需之劑量 將依賴於個體特徵以及投藥途徑。然而，可使用HpLc檢 定或生物檢定測定血漿濃度。 亦可使用MEC值來蚊㈣間隔時間。應使用歷時 10-90%、較佳地介於3〇_9〇%且最佳介於5〇_9〇%之間之時 間將血漿水準保持在MEC以上的方案投與組合物。 在局部投藥或選擇性吸收之情況下，藥物之有效局部 濃度可能與血漿濃度無關。 所投與組合物之量可取決於所治療受檢者，受檢者之 體重、痛苦程度、投藥方式以及處方醫師之判斷。 可使用已知方法評估本文中所揭露之化合物（例如， -67- 200906440 。的聚合物共軛物及/或其包含的藥劑）的功效以及 例如，可藉由活體外測定對諸如哺乳動物且較佳地 人類細胞株之細胞株之毒絲確立特定化合物或共有某也 化學部分的化合物子集之毒理學。此料究之結果通常^ 不在諸如魏動物歧尤其人類之祕巾之毒性。或者， 可使用已知方法败特定化合物在諸如小鼠、大鼠、兔或 猴之動物模型中之毒性。可使用數種公認方法確立特定化 合物▲之功效’所述方法諸如活體外方法、騎模型或人類 臨床試驗。幾乎每-類病狀都存在公認之活體外模型，所 述，狀包.含（但秘於）癌症ϋ管疾病錢各種免疫 功能異常。相似地，可使用可接受之動物模型確立化學製 品治療此等病狀之功效。當選擇模型測定功效時，可藉由 此項技術之現有技術指導熟習此項技術者選擇適當模型、 劑量以及投藥途徑與方案。當然，亦可使用人類臨床試驗 測定化合物在人類中之功效。 若需要，則組合物可存在於可包括一或多個含有活性 成份的單位劑型之封包或分配裝置中。封包可（例如）包 含金屬或塑料箔，諸如氣泡包裝。封包或分配裝置可附有 投藥說明書。封包或分配器亦可附有與容器相關的通告， 其呈管理醫藥之製造、使用或銷售的政府機構所規定:形 式，所述通告反映政府機構對藥物形式用於人類或獸醫學 投藥之批准情況。此通告可為（例如）由美國食品與藥品 管理署（U. S. Food and Drug Administration )對於處方藥物 所批准的標籤或經批准之產品插頁。亦可製備包含調配於 -68 · 200906440 相容醫藥_中的本發·合物之組合物，將其置放在適 當容器中，且將其標記用於治療所指示病狀。 包含式⑴重複單元之聚合物以及共聚物可具有許多 不同用途。—實補提供—種治療姐善疾病或病狀之方 法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之一或多種本 文所述之聚合物共補或本文所狀醫齡合物。另一實 施例提供有效#之本頌叙—❹姆合物錄物或本 文=之醫*組合物用於治療或改善赫或餘的用途。 在-實施例中’疾病或病狀選自肺腔瘤、乳房腫瘤、結腸 腫瘤、印巢腫冑、前列腺軸以及黑色素瘤腫瘤。在一實 ^例中’疾病或病狀選自肺癌、乳癌、結腸癌、即巢癌、 如歹J腺癌以及黑色素瘤。在—實施例中，治療或改善疾病 或病狀之錢可包含投與纽量之本文所狀聚合物共輕 2 (例如’包含式⑴、式（11)及/或式（111)單元之聚 ^物共軛物）以及更投與有效量之可包含瑞自塔噥之藥 ，:在另一實施例中，治療或改善疾病或病狀之方法可包 含投與有效量之本謂狀聚合物共補（例如，包含式 (I)、式（1胃1)及/或式（m)單元之聚合物共軛物）以及更 才又/、有效量之可活化PPARy的藥劑，例如瑞自塔噥以及 格列酮。 —可以多種方式投與聚合物共辆物以及可活化ρρΑ^γ的 藥劑。例如，在一些實施例中，可在可活化ΡΡΑΚγ之藥劑 (例如瑞自塔噥或吡格列酮）之前投與聚合物共軛物。在其 他實施例中，可在可活化ΡΡΑΚγ之藥劑之前投與聚合物& •69· 200906440 軛物。在其他實施例中，可在約與可活化ΡΡΑΚγ2藥劑的 同時投與聚合物共輛物。在一實施例中，可以單一劑型投 與聚合物共軛物以及可活化ρρΑΚγ之例如瑞自塔噥以及吡 格列酮的藥劑。在另一實施例中，可以獨立劑型投與聚合 物共輕物以及可活化PPARy之藥劑。此外，可藉由相同方 法’例如經口投與諸如彼等本文所述者之聚合物共軛物以 及可活化ΡΡΑΙΙγ之藥劑。又，可藉由不同的方法投與諸如 彼等本文所述者之聚合物共軛物以及可活化pPARy之藥 劑，諸如一者可經口投與且另一者可靜脈内投與。 一實施例提供一種診斷疾病或病狀之方法，其包含向 有需要之哺乳動物投與有效量之一或多種本文所述之聚合 物共軛物或本文所述之醫藥組合物。另一實施例提供有效 量之本文所述之一或多種聚合物共軛物或本文所述之醫藥 組合物用於診斷疾病或病狀的用途。在一實施例中，疾病 或病狀選自肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前 列腺腫瘤以及黑色素瘤腫瘤。在一實施例中，疾病或病狀 選自肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑色素 瘤。 一實施例提供一種對組織之一部分造影的方法，其包 含使組織之一部分與有效量之一或多種本文所述之聚合物 共軛物或本文所述之醫藥組合物接觸。另一實施例提供有 效量之一或多種本文所述之聚合物共輛物或本文所述之醫 藥組合物用於對組織之一部分造影的用途。在一些實施例 中，所造影組織可為肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢 -70- 200906440 腫瘤、前列腺腫瘤及/或黑色素瘤腫瘤之組織。 實例 出於進一步描述本文所述之實施例的目的提供以下實 例，且其並不限制本發明之範嘴。 材料 自Sigma-Aldrich Chemical公司購得具有不同分子量 之聚-L-糙胺酸鈉鹽（基於多角度光散射（MALS)平均分 子量分別為 41，400( PGA(97k))、17,600( PGA(44k) )、16,000 (PGA(32k))以及 10,900 (PGA(21k))道爾頓）；Ν-(3-二 曱基胺基丙基)-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC);羥基 苯並三唑（HOBt);吡啶；4-二甲基胺基吡啶（DMAP); N，N’-二甲基甲酿胺（DMF );乙酸此（gadolinium-acetate); 氯仿；喜樹鹼以及碳酸氫鈉。使用2 N鹽酸溶液將聚-L-麵胺酸鹽轉化為聚-L-麵胺酸。自Bioscience購得三氟乙酸 (TFA)。自 Novabiochem(LaJolla，CA)購得 L-楚胺酸二-第三丁醋鹽酸鹽（L-glutamic acid di-t-butyl ester hydrochloride，H-Glu(OtBu)，OtBu.HCl)、Ν-α-CBZ-L-麵胺 酸 α 节酉旨（N- -CBZ-L-glutamic acid -benzyl ester， Z_Glu-OBzl)。自 PolyMed (Houston，Texas)購得太平洋 紫杉醇以及阿黴素。自Macrocyclics ( Dallas，Texas)購得 化學品對-NH2-Bn-DPTA-五-(農三7"鎊）。自J0el獲得1η NMR( 400 MHz )’ 且藉由 ZetalPals( Brookhaven Instruments

Corporation)量測粒徑。在Biotage中進行微波化學處理。 藉由尺寸排阻層析法（SEC)，組合多角度光散射（MALS) •71- 200906440 (Wyatt Corporation )偵測器測定聚合物之分子量。 根據2006年12月1日申請的美國專利公開案第 2007-0128118號中所述之程序由聚麩胺酸鈉鹽製備聚卜七_ 麩胺醯基-麵胺醯胺）’該案以引用的方式全部併入本文中 且尤其出於描述其中所述的聚合物（例如，聚_^丄_麩胺醯 基-麩胺醯胺）、聚-(γ-L-天冬胺醯基_麩胺醯胺）、聚_^_L· 麩胺醯基-麩胺醯胺)_聚_L_麩胺酸以及聚·(γΐ•天冬胺醯基 -麩胺醯胺)-聚-L-麩胺酸）合成之目的。使用下文所述之系 統以及條件（在下文中稱為具有MALS偵測器的Hd⑽ 系統）測定聚合物之平均分子量。 SEC-MALS分析條件： HPLC 系、統： Agilent 1200

管柱： Shodex SB 806M HQ (Pullulan之排阻極限為2〇,〇〇〇,〇〇〇，粒徑13微米尺 寸（毫米）内徑X長度；8 〇x3〇〇) _移動相： (pH7.0) 流速： _ MALS偵測器： DRI偵測器： 在線黏度計： 軟體： 試樣濃度： 注射體積： lxDPBS 或於 DPBS 中 1〇/0 LiBr 1毫升/分鐘 DAWN HELEOS，來自 Wyatt Optilab rEX，來自 Wyatt ViscoStar，來自 Wyatt ASTRA 5.1.9，來自 Wyatt 1-2毫克/毫升 100微升 •72- 200906440 聚合物之dn/dc值：在量測中使用0.185。 實際試樣操作前，將BSA用作對照。 自 Molecular Imaging Products 公司（Michigan)購得 用於細胞毒性MTT測試（細胞存活力）之磺基羅丹明 (Sulforhodamine ) B染料。根據美國專利公開案第 2007-0128118號中所述之程序合成聚②-天冬胺醯基-麩胺 醯胺)_太平洋紫杉醇共軛物（PGA-21-G-太平洋紫杉醇-20 以及PGA-32-G·太平洋紫杉醇·2〇)以及聚(γ-麩胺醯基-糙 胺醯胺）。藉由UV/Vis光譜測定法（Lambda Bio 40, PerkinElmer)基於以曱醇中已知濃度之太平洋紫杉醇產生 的標準曲線（λ= 228奈米）估算聚合物-太平洋紫杉醇共軛 物中太平洋紫杉醇之含量。如先前文獻中所報導進行聚_L_ 麵胺酸-太平洋紫杉醇共軛物（PGA_PTX)之合成。參龙

Li 等人.Complete Regression of Well-established tumors using a novel water-soluble poly(L-glutamic acid)-paclitaxel conjugate.” Cimcer 1998,兄，2404-2409，將其内 谷以引用的方式全部併入本文中。 實例1 &_用PGA_21-G-屯平洋皆衫薛_2〇之順鉑調配物：

將PGA-21-G-太平洋紫杉醇_20 (92 mg)溶解於蒸餘 水（3 mL)中。接著，將混合物超音波處理$分鐘。使用 吸管將順鉑（8毫克）於乙醇（0.4毫升）中之溶液添加於 試樣中。將此混合物溶液超音波處理5分鐘。將所得混合 物冷凍乾燥且儲存在_2〇。(3下。 Q -73- 200906440 實例2 使用PGA-G之順鉑調配检 將聚令-L-麵胺醯基-麵胺醯胺）（1〇〇€克） 顧水U毫升）中。接著，將混合物超音波處理5分鐘:、 使用吸管將賴（11毫克）於乙醇（G4毫升> 中之 ，加於試樣中。將紐合物溶液超音波處理5分鐘。將 得混合物冷凍乾燥且儲存在_2〇它下。 =習此項技術者將瞭解可在不悸離本發明之精神的情 况下進行許多各種各樣的改進。因此，應清 明之形式僅為說雜且不欲限φ ‘ “ 【圖式簡單說明】 # " 無 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1. 200906440 十、申請專利範圍： 1·種聚合物共輛•物，其包含至少一個選自式（I)、 式（II)以及式（III)之重複單元：

   其中 A、A2、A3、A4、A5以及A6各自獨立地為氧或]^7, 其中R7為氫或CM烷基； R、R、R、R、R5以及R6各自獨立地由下列各基 團所構成的族群中選出：氫、Ch。炫基、c62G芳基、録 基、鹼金屬、多牙配位基、具有受保護氧原子之多牙配 位基前驅體、包含白金之基團、包含藥物之基團、包含 靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影 劑之基團以及包含穩定劑之基團； 〜 1^、112、113、114、115以及以中之至少一者為 金之基團； 且 m、n以及0各自獨立地為1或2 -75- 200906440 s、t以及u各自獨立地為〇或Η，其中s + t + u2l。 2. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中 所述包含白金之基團更包含鍵聯基團。 3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項所述之聚合物 麩銻物’其中s為1或大於1 ;且t以及u為0。 4·如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中 戶斤述包含白金之基團連接至Αι與A2。 5.如申請專利範圍第4項所述之聚合物共軛物，其中 辦述式（I)重複單元具有以下結構： 〇 Γ II Hi —C—CH-N—— ch2 I ch2 I c=〇

   其中各Ra獨立地由單燒基胺、二烧基胺、單芳基胺 以及一芳基胺所構成的族群中選出。 6·如申請專利範圍第丨至2 爽輕物其中s + t為2或大於2 連採炱A2與a3。 項中任一項所述之聚合物 ;且所述包含白金之基團 7如申μ專利第1至2項中任—項所述之聚合物 -76- 200906440 共扼物，料S + t為2或大於2;且所述包含白金之基團 連接至A2與A4。 8. 如申請專利朗第丨至2項中任—項所述之聚合物 共扼物，纟中S + t為2或大於2;且所述包含白金之基團 連接至A1與A3。 9. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物共軛物，其中 所述聚合物共軛物包含交聯單元。 10. 如申請專利範圍第9項所述之聚合物共軛物，其中 所述交聯單元包含白金。 U.如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中： s + t為2或大於2 ; u為0 ;且 Rl、R2、R3以及R4中之至少一者為包含白金之基 團’且R1、R2、R3以及R4中之至少一者為包含藥物之 基團，其中所述包含白金之基團與所述包含藥物之基團 不相同。 12.如申请專利範圍第丨項所述之聚合物共輥物，其中： s + t為2或大於2 ; u為0 ;且 Rl、R2、R3以及R4中之至少一者為包含白金之基 團，且R1、R2、R3以及R4中之至少一者是由以下各物 所構成的族群中選出：多牙配位基、具有受保護氧原子 之多牙配位基前驅體、包含靶向劑之基團、包含光學造 影劑之基團、包含磁振造影劑之基團以及包含穩定劑之 -77- 200906440 基團。 13·如申凊專利範圍第丨項所述之聚合物共輛物，其中 s + t + u為3或大於3。 穴如τ請專利範圍第13項所述之聚合物共輛物’其 t R 各自獨立地由氫、Cho烧基、c6.20絲、錄基 以及鹼金屬所構成的族群中選出。 —人1i·如中睛專利範圍第1項所述之聚合物共輛物，其更 os式（IV)之重複單元： 〇 r II H! --C~~CH—N-- I Γ CH, I CH, I c=〇 OR8 (IV) 其中R為風、錢或驗金屬。 16. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物共軛物其中 所述聚合物共軛物包含以白金與所述聚合物共軛物之質量 比計，總量在約0.5%至約50% (重量/重量）範圍内之白 金。 17. 如申请專利範圍第1項所述之聚合物共輛物其中 所述聚合物共軛物包含以白金與所述聚合物共軛物之質量 比計，總量在約1%至約40% (重量/重量）範圍内之白金。 18. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中 •78· 200906440 所述聚合物共軛物包含以白金與所述聚合物共軛物之質量 比計，總量在約1%至約30% (重量/重量）範圍内之白金。 19.如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中 所述聚合物共軛物包含以白金與所述聚合物共軛物之質量 比計，總量在約1%至約20%(重量/重量）範圍内之白金。 20·如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中 所，聚合物共軛物包含以白金與所述聚合物共軛物之質量 比計，總量在約1%至約10% (重量/重量）範圍内之白金。 2^·如申請專利範圍第i項所述之聚合物共軛物，其中 所述樂物為抗癌藥物。 22. 如申請專利範圍第21項所述之聚合物共輛物，其 中所=癌藥物是由紫杉烧（taxane)、喜樹（campt〇theca) 以及恩環黴素（anthracycline)所構成的族群中選出。 23. 如申請專利範圍第22項所述之聚合物共軛物，其 中所述紫杉烧是由太平洋紫轉（paditaxd)與歐洲紫杉 醇（docetaxel)所構成的族群中選出。 24. 如申請專利範圍f 23項所述之聚合物共輛物，其 中在連接至C2’碳之氧原子處將太平洋紫杉醇與至少一個 選自式（I)〕式（II)以及式（m)之重複單元共輕。 25·如申請專利_第23項所狀聚合物共輕物，其 中在連接至C7•碳之氧原子處將太平洋紫㈣與至少一個 選自式⑴)式（II)以及式（m)之重複單元共輛。 26·如申請專利範圍帛22項所it之聚合物共輛物，苴 中所述喜樹為喜樹鹼（camptothediO。 八 -79- 200906440 27. 如申清專利範圍第22項所述之聚合物共輛物，其 中所述蒽環黴素為阿黴素（doxorubicin )。 28. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物共輛物，其中 所述乾向劑是由下列各物所構成的族群中選出：精胺酸_ 甘胺酸-天冬胺酸（arginine-glycine-aspartate，RGD)肽、 纖連蛋白（fibronectin)、葉酸（folate )、半乳糖（galactose )、 脂蛋白元（apolipoprotein )、胰島素（insulin )、運鐵蛋白 (transferrin )、纖維母細胞生長因子（丘br〇biast growth factor ’ FGF)、表皮生長因子（epidermai growth factor， EGF)以及抗體。 29. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物共軛物，其中 所述靶向劑與由下列各受體所構成的族群中選出之受體相 互作用：αν，β3_整合素、葉酸、去唾液酸糖蛋白 (asialoglycoprotein )、低密度脂蛋白（Ldl )、胰島素受體、 運鐵蛋白受體、纖維母細胞生長因子（FGF)受體、表皮 生長因子（EGF)受體以及抗體受體。

   30. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中 所述光學造影劑是由下列各物所構成的族群中選出：吖啶 (acridine )染料、香豆素（C0Umarine )染料、羅丹明 (rhodamine)染料、二苯並吡喃（xanthene)染料、花青 (cyanine)染料以及祐（pyrene)染料。 31. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中 所述磁振造影劑包含Gd (III)化合物。 32. 如申請專利範圍第31項所述之聚合物共軛物，其 200906440 中所述Gd (III)化合物包含：

   33.如申請專利範圍第31項所述之聚合物共軛物，其 中所述Gd (III)化合物包含：

   Ο

   34.如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中 所述多牙配位基包含··

   其中各R9獨立地為氳、銨或鹼金屬 • 81 - 200906440 35.如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中 所述多牙配位基包含：

   其中各R獨立地為氫、按或驗金屬。

   36.如申請專利範圍第丨項所述之聚合物共軛物，其中 所述具有受保護氧原子之多牙配位基前驅體包含： 37.如申凊專利範圍第1項所述之聚合物共輛物，其中 所述穩定劑為聚乙二醇。 如申凊專利範圍第1項所述之聚合物共輛物，其中 m η以及。之族群中之至少—者為j。 39.如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物，其中 m η以及G之族群中之至少-者為2。 -82- 200906440 40. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物共軛物，其中 所述驗金屬為納。 41. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物共軛物，更包 含活化PPARy之藥劑，其中所述活化ppARy之藥劑是由瑞 自塔噥（rosizitaglone)以及吡格列酮（pi〇giitazone)所構 成的族群中選出。 42. 如申請專利範圍第41項所述之聚合物共軛物，其 中所述活化ΡΡΑΙΙγ之藥劑連接至所述聚合物共軛物。 43· 一種組合物’其包含如申請專利範圍第1至42項 中任一項所述之聚合物共軛物以及選自醫藥學上可接受之 歟形劑、載劑以及稀釋劑之至少一者。 44.一種製傷聚合物共軛物的方法，其中所述聚合物共 物如申請專利範圍第1項所述，其包含： 應物； 八將包含式（V)重複單元之聚合物反應物溶解或部 刀/谷解於溶劑中’以形成經溶解或部分溶解之聚合物反

   •83- 200906440

   其中： Z獨立地為1或2 ; A7與A8為氧；且 R與R各自獨立地由氳、銨以及鹼金屬所構成之 族群中選出；以及 使所述經溶解或部分溶解之聚合物反應物與第二反 應物反應，其中所述第二反應物包括包含白金之基團。 45.如申請專利範圍第44項所述之製備聚合物共軛物 的方法，其中所述第二反應物包含由羥基與胺所構成的族 群中選出之取代基。 '

   46. 如申請專利範圍第44至45項中任一項所述之製備 聚合物共輊物的方法，更包含使所述經溶解或部分溶解之 聚合物反應物與第三反應物反應，其中所述第三反應物包 含由下列各物所構成的族群中選出之至少一者：多牙配位 基、具有跫保護氧原子之多牙配位基前驅體、包含藥物之 基團、包含靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、'包含 磁振造影劑之基團、包含穩定劑之基團、包含瑞自塔噥之 基團以及包含η比格列酮之基團。 47. 如申請專利範圍第46項所述之製備聚合物此輛物 的方法’其中所述第三反應物包含由羥基與 群中選出之取代基。 丨_’ 如申請專利範圍第46所述之製備聚合物共辆物的 -84- 200906440 方法’其包含在與所述第三反應物反應之前，使所述經溶 解或部分溶解之聚合物反應物與所述第二反應物之至少一 部分反應。 49. 如申请專利範圍第46所述之製備聚合物共輛物的 方法’其包含約在與所述第三反應物反應的同時，使所述 經溶解或部分溶解之聚合物反應物與所述第二反應物之至 少一部分反應。 50. 如申請專利範圍第46所述之製備聚合物共軛物的 方法，其包含在與所述第三反應物反應後，使所述經溶解 或部分溶解之聚合物反應物與所述第二反應物之至少一部 分反應。 51. 如申請專利範圍第46項所述之製備聚合物共軛物 的方法，更包含使所述經溶解或部分溶解之聚合物反應物 與第四反應物反應，其中所述第四反應物包含由下列各物 所構成的族群中選出之至少一者：多牙配位基、具有受保 護氧原子之多牙配位基前驅體、包含藥物之基團、包含靶 向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之 基團、包含穩定劑之基團、包含瑞自塔噥之基團以及包含 比格列酮之基團。 52. 如申請專利範圍第51項所述之製備聚合物共輛物 的方法，其中所述第四反應物包含由羥基與胺所構成的族 群中選出之取代基。 53. 如申請專利範®第51項所述之製備聚合物共輛物 的方法，其包含在與所述第四反應物反應之前，使所述經 •85· 200906440 溶解或部分溶解之聚合物反應物與所述第三反應物之至少 一部分反應。 54·如申睛專利範圍第51項所述之製備聚合物共輛物 的方法，其包含約在與所述第四反應物反應的同時，使所 述經溶解或部分溶解之聚合物反應物與所述第三反應物之 至少一部分反應。 55. 如申請專利範圍第51項所述之製備聚合物共輛物 财法，其包含在與所述第四反應物反應後，使所述經溶 解或部分溶解之聚合物反應物與所述第三反應物之至少一 部分反應。 56. 如申請專利範圍第51項所述之製備聚合物共耗物 的方法’其中所述包含藥物之基團與所述包含白金之基團 不相同。 57. 如申請專利_第46項所述之製備聚合物共耗物 的方法，其中所述藥物為抗癌藥物。 58. 如ΐ請專概㈣57項所狀製縣合物共祕 《 W方法’其巾所述抗絲物是由紫倾、喜齡以及阿黴 ' 素所構成的族群中選出。 59·如申明專利|&圍第58項所述之製備聚合物共輛物 的方法〃中所述象杉燒是由太平洋紫杉醇以及歐洲紫杉 醇所構成的族群中選出。 60.如申請專利範圍第59項所述之製備聚合物共輛物 的方法’其巾在連接至C2,碳之氧原子處將太平洋紫杉醇 與至少一個選自式⑴、式⑻以及式（ΠΙ)之重複單 • 86 - 200906440 元共輛。 的方6二申1\專:=75:項所述之製備聚合物共滅 與至少-個選自式（n /之氧原子處將太平洋紫杉醇 元共軛。 ）、式（11)以及式（III)之重複單 ㈣瓣物共輛物 的方π:::素製一物共_ 64.如申請專利範圍第46項 向劑是由下列各物：：群^ 出.f跳-甘胺酸-天冬胺酸（RGD)肽、纖連蛋白、葉 酸二、脂蛋白元、胰島素、運鐵蛋白、纖維母細胞 生長*子（FGF)、表皮生長因子（EGF)以及抗體。 65·如申請專利範圍第46項所述之製備聚合物共輕物 的方法’其情魏向顯由下狀體所顧的族群 出之受體相互作用：αν，ρ3·整合素、葉酸、去唾液酸糖蛋… 低密度脂蛋自（LDL)、胰島素受體、運鐵蛋白受體、纖維 母細胞生長因子（FGF)受體、表皮生長因子（EGF)為 體以及抗體受體。 又 66.如申請專利範圍第46項所述之製備聚合物共軛物 的方法，其中所述光學造影劑是由下列各物所構成的族群 中選出：吖啶染料、香豆素染料、羅丹明染料、二笨並响 喃染料、花青染料以及芘染料。 W -87- 200906440 67. 如申請專利範圍第46項所述之製備聚合物共軛物 的方法，其中所述磁振造影劑包含Gd (III)化合物。 68. 如申請專利範圍第67項所述之製備聚合物共軛物 的方法，其中所述Gd (III)化合物包含：

   69.如申請專利範圍第67項所述之製備聚合物共軛物 的方法，其中所述Gd (III)化合物包含：

   70.如申請專利範圍第46項所述之製備聚合物共軛物 的方法，其中所述多牙配位基包含： -88 - 200906440

   其中各R9獨立地為氳、敍或驗·金屬。 71.如申請專利範圍第46項所述之製備聚合物共輛物 的方法，其中所述具有受保護氧原子之多牙配位基前驅體 包含：

   72.如申請專利範圍第46項所述之製備聚合物共軛物 的方法，其中所述多牙配位基包含：

   -89· 200906440 其中各R10獨立地為氫、 、銨或鹼金屬。

   73.如申請專利範圍第46 74.如申請專利範圍第44項所述 的方法，更包含使所述經溶解或部分 在偶合劑存在下反應。 75.如申％專利範圍第74項所述之製備聚合物共輛物 的方法，其巾所㈣合劑是由下列各物所縣的族群中選 出：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）_碳化二亞胺 (l-ethyl-3-(3-dimethylaminopr〇pyl)-carbodiimide > EDC) > 1，3-二環己基碳化二亞胺（13_dicyd〇hexylearb〇diimide， DCC )、基->一口米唾（1,1’-carbonyl-diimidazole， CDI)、N，N -一號ίό 酿亞胺基碳酸醋（N，N’_disuccinimidyl carbonate ’ DSC)、六氟磷酸 N-[(二曱基胺基)-lH-l，2,3-三 唑並-[4,5-b]吡啶-1-基-亞甲基]-N-曱基甲銨N_氧化物 (N-[(dimethylamino)-lH-l,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridine-l-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide，HATU)、六氟磷酸 2-[(1Η-苯並三唑-1-基 甲基錄 ( 2-[( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethylaminium hexafluorophosphate，HBTU)、六氟構酸 2-[(6-氯-1H-苯並 三 唑 -1· 基 ）-U，3,3- 四 甲基銨 (2-[(6-chloro-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethylamin iumhexafluorophosphate ’ HCTU)、六氟鱗酸苯並二哇-1- 200906440 基-氧基-參 -°比洛咬基-鱗 ( benzotriazole-1 -yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate )、六氟磷酸溴-參-π比咯啶基-鱗 ( bromo-tris- pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate )、四氟硼酸 2-[(1 Η-苯並三嗤·1-基 ）-1,1,3,3- 四 甲基銨 ( 2- [(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3 »3 -tetramethylaminium tetrafkioroborate，TBTU)以及六氟磷酸苯並三唑_ι_基-氧 基-參-(二 甲 基胺基）鐡 ( benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-(dimethylaniino)phosphoniinii hexafluorophosphate > BOP ) ° 76·如申請專利範圍第44項所述之製備聚合物共軛物 的方法，其中所述溶劑為極性非質子性溶劑。 77. 如申請專利範圍第76項所述之製備聚合物共軛物 的方法，其中所述溶劑是由下列各物所構成的族群中選 出· N，N-一曱基曱醯胺（N,N-dimethylf〇rmamide，DMF )、 二曱亞硪（dimethyl sulfoxide，DMSO )、N-曱基-2-吼咬酮 (N-methyl-2-pyridone，NMP )以及 n，N-二曱基乙醯胺 (N，N-dimethylacetamide，DMAc )。 78. 如申請專利範圍第44項所述之製備聚合物共軛物 的方法，更包含使所述經溶解或部分溶解之聚合物反應物 在催化劑存在下反應。 79. 如申清專利範圍第78項所述之製備聚合物共軛物 的方法’其中所述催化劑為4_二曱基胺基吡啶 -91 · 200906440 (4-dimethylaminopyridine，DMAP)。 80.—種治療或改善疾病或病狀之方法，其包含將有效 量之如申請專利範圍第丨至42項中任—項所述之聚合物共 輛物或如申請專利範圍第43項所述之醫藥組 需要之哺乳動物。 、81.如申請專利範圍第8〇項所述之治療或改善疾病或 病狀之方法’其中所述疾病或病狀是由下列疾病所構成的 族群中選出：肺軸、制賴、結雜瘤、㈣腫瘤、 前列腺腫瘤以及黑色素瘤腫瘤。 82. 如申料利範圍f 8〇項所述之治療或改善疾病或 病狀之方法，其中所述疾病或病狀是由下列疾病所構成的 族群中選出：肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以 及黑色素瘤。 83. 如申請專利範圍第80至82項中任一項所述之治療 ，改f疾病或病狀之方法，更包含投與一或多種選自包含 鲕自塔噥之族群以及包含吡格列酮之族群的化合物。 84·如申請專利範圍第8〇項所述之治療或改善疾病或 病狀之方法，其中以靜脈内方式投與所述聚合物共軛物。 85. 種5乡斷疾病或病狀之方法，其包含將有效量之如 申睛專利範圍第1至42項中任一項所述之聚合物共輕物或 如申請專利範圍第43項所述之醫藥組合物投盥有需 哺乳動物。 86. 如申請專利範圍第85項所述之診斷疾病或病狀之 方法，其中所述疾病或病狀是由下列疾病所構成的族群中 92· 200906440 腫瘤以及黑色素ϋ:瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺 方沐87·ίΓ请專利範圍第85項所述之診斷疾病或病狀之 動:錢錄是打顺賴構成的族群中 h ;、礼癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑色 88 j請專利範㈣85項所述之診斷疾病 方法，其巾以靜脈时式投與所述聚合物共輛物。 89. -種對组織之—部分造影的方法其包含使 一部分與有效量之如申請專利範圍第1JL42項中任一項所 共輛物或如申請專利範圍第43項所述之醫藥 90. 如申請專利範圍第89項所述之對組織之一部分造 衫的方法，其中以靜脈时式投與所述聚合物共輛物。 供田種聚合物共軛物或醫藥組合物的用途，其用於製 2述醫藥組合物如申料鄕圍第43項所^醫H 筚二=利=+91項所述之聚合物共滅或醫 成的;群中選出:肺腫狀是由下列疾病所構 瘤'前列腺腫瘤以=素=瘤、結腸種瘤，巢睡 93.如申請專利範圍第91項所述之聚合物共輛物或醫 •93- 200906440 藥組合物的用途，其中所述疾病或病狀是由下列疾病所構 成的族群中選出：肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺 癌以及黑色素瘤。 94·如申請專利範圍第91至93項中任一項所述之聚合 物共輛物或醫藥組合物的用途，更包含投與一或多種選自 包含瑞自塔噥之族群以及包含》比格列酮之族群的化合物。 95. 如申請專利範圍第91項所述之聚合物共軛物或醫 藥組合物的用途’其中以靜脈内方式投與所述聚合物共軛 物。 96. —種聚合物共輛物或醫藥組合物的用途，其用於製 備用以診斷疾病或病狀之藥物，所述聚合物共軛物如申請 專利範圍第1至42項中任一項所述之聚合物共軛物，所述 醫藥組合物如申請專利範圍第43項所述之醫藥組合物的 用途。 97. 如申請專利範圍第96項所述之聚合物共軛物或醫 藥組合物的用途，其中所述疾病或病狀選自肺腫瘤、乳房 腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑色素瘤腫 瘤。 + 98·如申請專利範圍第96項所述之聚合物共軛物或醫 藥組合物的用途，其中所述疾病或病狀是由下列疾病所構 成的族群中選出：肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺 癌以及黑色素瘤。 + 99.如申請專利範圍第96項所述之聚合物共軛物或醫 藥組合物的用途，其中以靜脈内方式投與所述聚合物共軛 -94· 200906440 物。 100.-種聚合物共輕物或醫藥組合物的用途其用於 如部分造影之藥物，所述聚合物共軛物 申印專利㈤圍第1至42項巾任—項所述之聚合物丘概 ί物HI練合物如巾請專概㈣43項概之醫藥組 醫举1專迚利t圍/100項所述之聚合物共輛物或 樂口物的用途其中所述組織來自由肺腫瘤、乳层腫 瘤、結腸腫瘤以及印巢腫瘤所構成的族群中選出之腫瘤。 醫華1第觸韻狀聚合物共輕物或 =組合物的騎，其切靜脈时式投與所述聚合物共 103.-種聚合物共輛物或醫藥組合物，其用以治 改善疾病或病狀’所魏合物聽物如申請專 第1 至42項中任一項所述之聚合物共軛物，所述醫藥 申請專利範圍第43項所述之醫藥組合物。σ 1〇4·如申請專利範圍第1()3項所述之聚合物 醫樂組合物，其中所述疾病或病狀是由下列疾病所的 族群中選出：肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤 ^的 前列腺腫瘤以及黑色素瘤腫瘤。 瘤、 105.如申請專利範圍第1〇3項所述之聚合 醫藥組合物，其中所述疾病或病狀是由下列疾 及黑色素瘤。 卩紅”腺癌以 -95- 200906440 106·如申請專利範圍第l〇3 至105 聚合物共婦或醫藥組合物

   3至105項中任一項所述之 更包含投與一或多種選自包 •-種聚合物共輛物或醫藥組合物，其用以診斷疾 病或病狀，所述聚合物共輛物如申請專利範圍第！至42 項中任丨戶斤述之聚合物共輕物，戶斤述醫藥組合物如 專利範圍第43項所述之醫藥組合物。 — 108.如申請專利範圍第而項所述之聚合物共輕物或 醫藥組合物，其中所述疾病或病狀是選自肺腫瘤、乳房腫 瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、.前列腺腫瘤以及黑色素瘤腫瘤。 一 109·如申請專利範圍第1〇7項所述之聚合物共軛物或 醫藥組合物，其巾所述疾病或病狀是由下列疾病所構成的 族群中選出：肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以 及黑色素瘤。 110. —種聚合物共軛物或醫藥組合物，其用以對組織 之一部分造影，所述聚合物共軛物如申請專利範圍第工至 42項中任一項所述之聚合物共輛物，所述醫藥組合物如申 請專利範圍第43項所述之醫藥組合物。 111. 如申請專利範圍第110項所述之聚合物共輛物或 醫藥組合物，其中所述組織來自由肺腫瘤、乳房腫瘤、結 腸腫瘤以及卵巢腫瘤所構成的族群中選出之腫瘤。 •96· 200906440 七、 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵 的化學式： 無。