TW200904804A

TW200904804A - Imidazolidinecarboxamide derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases

Info

Publication number: TW200904804A
Application number: TW097111925A
Authority: TW
Inventors: Gerhard Zoller; Stefan Petry; Guenter Mueller; Norbert Tennagels
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2007-04-05
Filing date: 2008-04-02
Publication date: 2009-02-01
Also published as: WO2008122352A1; CL2008000981A1; US8735437B2; RU2009140761A; EP2144885B1; AU2008235066A1; MA31296B1; KR20090126293A; ZA200906211B; EP2144885A1; CN101646655A; CA2682875A1; JP2010523503A; CO6220934A2; NZ580127A; AR065932A1; IL201255A0; BRPI0809693A2; MX2009010485A; US20100105719A1

Description

200904804 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於通式I咪峻咬醯胺衍生物，其藥學上可使用鹽，及其作為醫藥物質之用途。 •5 【先前技術】除了本申請案中所述之咪唑啶醯胺衍生物以外，類似結構之化合物已被描述於先前技藝中，例如由Pirkie等人描述於Chirality 4, 302-307 (1992)中，苯基胺基羰基乙内醯 10 脲在JP 11147878中作為殺真菌劑。具有藥理學作用之類似結構化合物係描述於J. Med. Chem. 1995, 38，923-933中，作為NK!受體括抗劑。對内皮脂肪酶具有抑制作用之化合物係描述於先前技藝中’例如在 W02004/094394、W02004/094393、 15 W02004/093872 或 W02006/111321 中。本發明之一項目的係為提供會產生内皮脂肪酶抑制之替代化合物。【發明内容】 20 本發明係關於通式I咪嗤咬酸胺衍生物 M R1\ R』YN 丫 N、R2 ⑴ 丨:丨〇 5 200904804 其中意義為： X，Y 相同地或不同地，-C(R3)(R4)_、-(〇〇)_、 -(C=S)，其中至少一個X或γ為·((>〇)_或 -(C=S)-;但不能夠同時皆為_(c=〇)_或 -5 -(C==S)_ ;或X與Y-起為 C(R3)=C(R3); R 氫、（CrC8)-烧基、（crC5)-鹵烧基、 (CR5R6)m-〇(R7)、（CVq)-燒氧基-(CVcy-次烷基、芳基、雜環、（crc4)-次烷基-芳基、 (CrC4)-次烷基-雜芳基、（Ci_c4)_次烷基 10 _(C「C12)-環烷基’其中環烷基、芳基、雜環或雜芳基可被F、C卜Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、OCF3、烧基、烧氧基 _(C「C4)-烧基、S-(C〗-C6)-烧基、（C^-Cb)-烷基、（C2-C4)-鹵烷基、〇-(c2-C4)-鹵烷基、 15 (C2_C6)_稀基、（C3-C8)-環烧基、〇-(C3-C8)-環烷基、（c2-c6)-炔基、（cvc8)-次烷基-芳基、 % 0-(C〇-C8)-次院基-芳基、S-芳基、（C〇-C8)-次烷基-雜芳基、N(R5)(R6)、S02-CH3、 S02-NH2、SF5、COOH、COCKCVQ)-烷基、 20 CON(R5)(R6)、N(R5)CO(R6)、N(R5)S02(R6)、 CO(R5)、（CR5R6)m，-0(R7)、0-C0-N(R5)(R6)、 0-C0-(CVC6)-次烷基-co_o-(crc6)-烷基、 0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-OH 、 0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-N(R5)(R6)取代一 6 200904804 ¥ 5 10 15 m, m', m" 或多次，其中芳基或雜芳基可依次被以下取代一或多次 F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 ocf3、o-(crc6)-烷基、o-(crc4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、SKCVCJ-烷基、 (CrQ)-烷基、（c2-c6)-烯基、（c3-c8)-環烷基、o-(c3-c8)-環烷基、（c2-c6)-炔基、 N(R8)(R9)、S02-CH3、SF5、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R8)(R9) ' N(R8)CO(R9)、N(R8)S02(R9)、CO(R8)、 (CR8R9)m，，-O(R10)、0-C0-N(R8)(R9)、 o-co-(crc6)-次烷基-CO-0-(CrC6)-烷基、O-CCKCVG)-次烷基-CO-OH、 O-CO-CCVQ)-次烷基-CO-N(R8)(R9); 0, 1，2, 3, 4, 5, 6 ; •r R5, R6, R7, R8, R9, Rl〇 20 相同地或不同地，氫、（CVC8)-烷基； -(C=〇)-NRlaR2a ； -(C=〇)-〇-Rlb ；對於X = -C(R3)(R4)-，係形成單環狀、飽和或部份不飽和4-至7-員環系統或雙環狀飽和或部份不飽和8-至14-員環系統，此環系統之個別成員可被一至三個得自系列-CHR11-、 7 200904804 _CR11R12_、_(C：=R11)-、=C(R11)-、-NRu_、 -C(=0)-、-O-、、_so_、_s〇2_ 之原子或原子團置換’其附帶條件是得自系列-Ο-、-s-、 -SO-、-S〇2_之兩個單位不可相鄰； .5 Rll, R12 相同地或不同地，氫、（crc6)-烷基、芳基、 (c3-c12)-環烷基、（Crc4)_次烷基_芳基、 (CrC3)-次烧基-(c3_Ci2)，烷基；其中芳基或環烷基可被F、a、Br、I、 OH、CF3、N〇2、CN、〇CF3、O-CCVQ)- 烧基、0-(cvc4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、 s-CCVQ)-烷基、（crc6)-烷基、（c2-c4)-鹵烷基、〇-(c2-c4)-鹵烷基、（C2-C6)-烯基、（c2-c6)-炔基、N(R13)(R14)、 so2-ch3、so2-nh2、SF5、COOH、 15 COO-(CrC6)-烷基、CON(R13)(R14)、 N(R13)CO(R14)、N(R13)S02(R14)、 CO(R13)、（CR13R14)n-0(R15)、O-CO-N (R13)(R14)、0-C0-(CVC6)-次烷基 -CO-O-CCVQ)-烷基、〇-CO-(CrC6)-次 20 烷基-CO-OH、0-C0-(CrC6)-次烷基 -CO-N(R13)(R14)取代； n 0, 1,2, 3,4, 5, 6 ; R13, R14, R15相同地或不同地，氫、（CrC8)-烧基；

Rl, Rla, Rib 相同地或不同地’（C5-C16)-烧基、CH2-方 8 基、（CrC2)-次烧基-雜芳基、CH2_(c5_Ci2)_ 環烧基，其中芳基、雜芳基或環烧基可被 F、C卜 Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇-(Ci-c6)-烧基、〇-(crc4)-烧氧基 -(CrC4)-貌基、S-^-Q)-烧基、（crc6)-烷基、（c2-c4)-鹵烷基、0—(c2-c4)-鹵烷基、 (C2-C6)-烯基、（C3-C8)-環烷基、〇-(c3-C8)-環烷基、（C2-C6)-炔基、（CQ-C8)-次烷基-芳基、O-(C0-C8)-次烷基-芳基、S-芳基、 (C0-C8)-次烷基-雜芳基、N(R16)(R17)、 so2-ch3、so2-nh2、SF5、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R16)(R17)、 N(R16)CO(R17)、N(R16)S02(R17)、 CO(R16)、（CR16R17)Q-0(R18)、O-CO-N (R16)(R17) 、0-C0-(CrC6)-次烷基 -co-o-(crc6)-烷基、0-CO-(CrC6)-次烷基-CO-OH、0-CO-(CrC6)-次烷基 -CO-N(R16)(R17)取代一或多次，其中芳基或雜芳基可依次被以下取代一或多次 F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、〇CF3、烧基、〇-(CVC4)-烧氧基-(crc4)-烷基、S-(CrC6)-烷基、 (CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C3-C8)-環烷基、o-(c3-c8)-環烷基、（C2-C6)- 200904804 炔基、N(R19)(R20)、S02_CH3、SF5、 COOH 、COO-(CrC6)-烷基、 CON(R19)(R20)、N(R19)CO(R20)、 N(R19)SO2(R20) 、 CO(R19)、

.5 (CR19R20)o,-O(R21) 、 O-CO-N (R19)(R20)、0-C0-(CrC6)-次烷基 -co-o-(crc6)-烷基、o-co-(crc6)- 次烷基-CO-OH、0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-N(R19)(R20); 10 o, o' 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; R16, R17, R18, R19, R20, R21 相同地或不同地，氯、（C^-Cs)-烧基；或式la基團 R22、〒23

^-W )t~rR27 15 R24 R25 R26 ，其中 W -C(R28)(R29)-、-C(R28)(R29)-C(R28a)(R29a)-、 -C(R28)(R29)-0-； R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R28a, R29a 彳目同地或不同地，氮、F、Cl、Br、I、OH、 cf3、no2、CN、ocf3、sf5、o-(crc6)-烷基、o-(crc4)-烷氧基-(crc4)-烷基、 S-CCVCJ-烷基、（crc6)-烷基、（c2-c4)-鹵烷 10 20 200904804 .5 10 15 基、o-(c2-c4)-鹵烷基、（c2-c6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、〇-(c3-c8)-環烷基、（c3-c8)-環烯基、 (C2-C6)-炔基、N(R30)(R31)、S02-CH3、 COOH、COO-(CrC6)-烷基、CON(R30)(R31)、 N(R30)CO(R31)、N(R30)- S02(R31)、 CO(R30)、（CR30R31)p-O(R32)、〇-C〇-N(R30)(R31)、0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-O-(CrC6)-烧基、〇-C〇-(CrC6)-次烷基 -CO-OH 、 0-CO-(CrC6)-次烧基 -CO-N(R30)(R31)； P 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; R30, R31, R32 相同地或不同地，氫、烧某. 或 R22與R28或R23與R29和帶有彼等之碳原子一起形成單環狀5或6員飽和、部份不飽和或芳族環系統，其個別成討被-CHR33-、-CR33R34-、=(C-R33)-置換· 或、 R24與腿或R25與R27和帶有彼等之碳原子一起形被-CHR33-R33, R34

狀5或6員飽和、部份不飽和或芳族環系統，其^ u …_CR33R34_、=(C R3外置換；乂 M J 相同地或不同地，F、η 、 u、Br、I、OH、CF,、 N02、CN、OCF3、sp ^ ^ 5 ' 〇-(ci-c6)-烷基、 -(^-C4)-烧氧基-(CVC4)道基、s_(Ci_C6)_ 烧基、（CVQ)-垸基、（C2_C4)_齒烧基、 11 20 200904804 o-(c2-c4)-鹵烷基、（c2-c6)-烯基、（crc8)-環烷基、o-(c3-c士環烷基、（c2-c6)-炔基、 N(R35)(R36) 、 S02-CH3 、 COOH 、 COO-CCVQ)-烷基、CON(R35)(R36)、 •5 N(R35)CO(R36) 、 N(R35)S02(R36)、 CO(R35)、（CR35R36)q-0(R37)、0-CO-N(R35) (R36)、0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-0-(CrC6)-烷基、0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-OH、 : O-CCKCVQ)-次烷基-CO-N(R35)(R36); 10 q 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ； R35, R36, R37 相同地或不同地，氫、（CrC6)-烷基； R2, R2a 相同地或不同地，氫、（CrC8)-烷基； R3, R4 相同地或不同地，氫、（CrC6)-烷基、苄基；化合物之互變異構形式及其生理學上容許之鹽； 15 其附帶條件是若X = CH2，Y=CO，R=曱基，R2 = H，則 R1不為戊基、CH2-苯基、-CH2-(2-Cl-苯基）、環己基、_(2_ 1. 曱基環己基）。較佳具體實施例為式I化合物，其中R2為氫。式I化合物，其中 2〇 X 為-(C=0)_ ’ 且 Y 為-C(R3)(R4)-; 係為較佳。式I化合物，其中 Y 為-(c=o)-，且 12 200904804 X 為-C(R3)(R4)-; 亦為較佳。特佳式I化合物係為下述者，其中 γ 為-(C=〇)-，且 5 10 15 X 為-C(R3)(R4)-; 或 X 為 _(C=〇)·，且 Y 為-C(R3(R4)-; R 為氫、（Ci-C8)-烷基、（CrC3)-鹵烷基、 (CR5R6)m- 〇(R7)、苯基、雜環、（crc4)-次烧基-苯基、（CrC4)-次烷基-雜芳基、（Ci_c4)_ 次烷基-(C5-C12)-環烧基，其中環烷基、苯基、雜環或雜芳基可被F、a、Br、I、OH、 cf3、N02、CN、OCF3、〇-(CrC6)-烷基、 ◎-(CrQ)-烷氧基-(CrC4)-烷基、S-(CVC6)-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C4)-鹵烷基、 0-(C2-C4)-ii 烷基、（c2-c6)-烯基、（c3-c8)-環烧基、0-(C3-C8)-i^_炫基、（C2-C6)-快基、 (c〇-c8)-次烷基-芳基、0-(cG-c8)-次烷基-芳基、s-芳基、（CVC8)-次烷基-雜芳基、 N(R5)(R6)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R5)(R6)、 N(R5)CO(R6)、N(R5)S02(R6)、CO(R5)、 (CR5R6)m，-0(R7) 、 0-C0-N(R5)(R6)、 13 20 200904804 o-cckcvcd-次炫基-co-ckcvcd-烷基、 0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-OH 、 0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-N(R5)(R6)取代一或多次，其中芳基或雜芳基可依次被以下取代一或多次 10 15 F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 ocf3、o-(crc6)-烷基、o-(crc4)-烷氧基-(crc4)-烷基、s-(crc6)-烷基、 (crc6)-烷基、（c2-c6)-烯基、（c3-c8)-環烷基、〇-(C3-C8)-環烷基、（C2-C6)-炔基、 N(R8)(R9)、S02-CH3、SF5、COOH、COO-(CVC6)-烷基、CON(R8)(R9)、 N(R8)CO(R9)、N(R8)S02(R9)、CO(R8)、 (CR8R9)m，，-O(R10)、0-CO-N(R8)(R9)、 0-C0-(CrC6)-次烷基-C0-0-(CrC6)-烷基、O-CO-CCVQ)-次烷基-CO-OH、 O-CO-CCVQ)-次烷基-CO-N(R8)(R9); m, m', m" 為0, 1，2, 3, 4, 5, 6 ; R5, R6, R7, R8, R9, R10 係相同地或不同地為氫、（cvq)-烷基；或 -(O0)-NRlaR2a ; 或 -(C=0)-0-Rlb ; 或 R與X 對於X = -C(R3)(R4)-，係形成單環狀飽和5- 14 20 200904804 至7_員環系統或雙環狀部份不飽和8-至14員環系統，其個別成員可被一至三個得自系列 CHR11- > -CR11R12- > -(C=R11)- ' -NR11- > _C(=〇)_、_〇_之原子或原子團置換，其附帶 5 條件是得自系列-0-之兩個單位不可相鄰；

Rll，R12 係相同地或不同地為氫、（crC6)-烷基、苯基、（c3-c12)-環烷基、（cvc4)-次烷基-苯基、 (C「C3)-次烧基-(C3-C12)-環烧基；其中苯基或環烷基可被F、a、Br、I、 10 〇H、CF3、N02、CN、OCF3、0-(CrC6)- 烧基、0-(Ci-C4)-烧氧基-(C^-Cq)-烧基、 s-(crc6)-烷基、（c「c6)-烷基、（c2-c4)- 鹵烧基、〇-(〇2-匚4)-_烧基、（〇2_匚6)_細基、（C2-C6)-炔基、N(R13)(R14)、 15 S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R13)(R14)、、 N(R13)CO(R14)、N(R13)S02(R14)、 CO(R13)、（CR13R14)n-0(R15)、O-CO-N (R13)(R14)、0-C0-(CrC6)-次烷基 20 -co-o-(crc6)-烷基、o-co-(crc6)-次烷基-CO-OH、O-CO-CQ-Q)-次烷基 -CO-N(R13)(R14)取代； n 為0, 1，2, 3, 4, 5, 6 ; R13, R14, R15 係互相獨立為氫、烷基； 15 200904804

Rl, Rla, Rib 係相同地或不同地為（C5-C12)-烷基、-CH2- 苯基、（cvcj-次烷基-雜芳基、 -CH2-(C5-C12)-環烷基、（c5-c6)-環烷基，其中苯基、雜芳基或環烷基可被F、C1、 5 Br、I、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、O-CCVQ)- 烷基、〇-(CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、 S^CVCJ-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C4)-鹵烷基、o-(c2-c4)-i 烷基、（c2-c6)-烯基、 (c3-c8)-環烷基、o-(c3-c8)-環烷基、 10 (C2-C6)-炔基、（C〇-C8)-次烷基-苯基、 0-(C〇-C8)-次炫基-苯基、S-苯基、（C〇-C8)-次烷基-雜芳基、N(R16)(R17)、S02-CH3、 so2-nh2、SF5、COOH、coo-(crc6)-烷基、CON(R16)(R17)、N(R16)CO(R17)、 15 N(R16)S02(R17)、CO(R16)、（CR16R17)。 -0(R18)、0-C0-N(Rl 6)(R17)、0-C0-(C! -C6)-次烷基 -co-o-(crc5)- 烷基、 0-CO-(CrC6)-次烷基-CO-OH 、〇_C〇-(CrC6)-次烷基-CO-N(R16)(R17)取 20 代一或多次，其中苯基或雜芳基可依次被以下取代一或多次 F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、0-(CVC6)-烷基、0-(CrC4)-烷氧基-(crc4)-烷基、SJCVQ)-烷 16 200904804 基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、 (C2-C6)-炔基、N(R19)(R20)、 S02-CH3、SF5、COOH、coo-(crc6)_ 烷基、CON(R19)(R20)、N(R19) CO(R20)、N(R19)SO2(R20)、CO(R19)、 (CR19R20)o,-O(R21) > 0-C0-N(R19) (R20) 、0-C0-(CVC6)-次烷基 -co-o-(crc6)-烷基、o-co-(crc6)- 10 次烷基-CO-OH、0-C0-(CrC6)-次烷基 -CO-N(R19)(R20)；〇, o' 為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6 ; R16, R17, R18, R19, R20, R21 係相同地或不同地為氫、（cvc8)-烷基；或式lb基團

15 極特佳式I化合物係為下述者，其中 Y 為-((3=0)-，且 X 為-C(R3)(R4)-; 或 X 為-(C=〇)-，且 Y 為-C(R3(R4)-; 20 200904804 R 為氫、（cvc8)-烷基、（CR5R6)m-0(R7)、苯基、 -CH2-苯基，其中苯基可被F、Cl、Br、CF3、0-(CrC6)-烷基、（crc6)-烷基、o-(c2-c4)-鹵烷基、 5 N(R5)(R6)、S02-CH3、S02-NH2、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R5)(R6)、 CO(R5)、(CR5R6)m，-0(R7)取代一或兩次， m, m' 為 0, 1, 2, 3 ; io R5, R6, R7 係相同地或不同地為氫、（Ci-Cs)-烷基；或 R與X 對於X = -C(R3)(R4)-，係形成單環狀飽和6- 員環系統或雙環狀部份不飽和9-至11-員環 15 系統，其個別成員可被一至兩個得自系列 -CHR11-、-CR11R12-、-(C=R11)-、=C(R11)- 之原子或原子團置換； Rll, R12 係相同地或不同地為氫、（crc6)-烷基； R1 為（c5-c8)-烷基、-CH2-苯基、（crc2)-次烷基 20 -雜芳基，其中雜芳基係選自噻吩、苯并噻吩、吼啶、吡唑、-CH2-(C5-C7)-環烷基、 (c5-c6)-環烷基，其中苯基、雜芳基或環烷基可被F、a、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 chcvq)-烷基、（crc6)-烷基、（cG-c8)-次烷 18 200904804 基-苯基、o-(c〇-c8)-次烷基-苯基、（C0-C8)-次烷基-雜芳基、N(R16)(R17)、S02-CH3、 S02-NH2、COOH、coo-(crc6)-烧基、 CON(R16)(R17)、CO(R16)、（CR16R17)0-0(R18) 5 10 取代一或多次，其中苯基或雜芳基可依次被以下取代一或多次 F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、0CF3、〇-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、COOH、 COO-(CVC6)-烷基、CON(R19)(R20)、 CO(R19)、（CR19R20)〇，-O(R21); o, o' 為 0，1, 2, 3 ; R16, R17, R18, R19, R20, R21 係相同地或不同地為氮、（Ci-Cg)-烧基；或得自以下組群之基團 15

R22, R23, R28, R29, R28a, R29a係相同地或不同地為氫、 (Ci_C6)_烧基’較佳為氫與曱基； R2 為氫； R3, R4 係相同地或不同地為氫、曱基。 19 20 200904804 更特佳式i化合物係為下述者，其中 Y 為-(0=〇)_，且 X 為-C(R3)(R4)-; 或 5 X Y 為-(c=〇)_，且為-C(R3(R4)-; R 為氫、（CrC8)-烷基、（CR5R6)m-0(R7)、-CH2-苯基，其中苯基可被F、a、Br、CF3、0-(CrC6)- 10 烷基、（CrC6)-烷基、0-(C2-C4)- _ 烷基、 COOH 、 COO-(CrC6)-烷基、 CON(R5)(R6)、CO(R5)、(CR5R6)m，-〇(R7)取代一或兩次， m, mf 為〇, 1，2, 3 ; 15 R5, R6, R7 係相同地或不同地為氫、（crc4)-烷基； S... 或 R與X 對於X = -C(R3)(R4)-，係形成苯核可稠合至其上之單環狀飽和6-員環系統，此環系統之 20 個別成貝可被得自系列、 -CR11R12-、-(C=R11)-、=C(R11)_之一至兩個原子團置換； Rll, R12 係相同地或不同地為氫、（CVQ)-烷基； R1 為（c5-c8)-烧基、-ch2-笨基、（Ci_C2)_次烷基 20 200904804 -雜芳基，其中雜芳基係選自噻吩、笨并噻吩、-CH2_環己基、環己基’其中苯基、雜芳基或環己基可被F、C卜OH、CF3、〇CF3、〇-(CrC6)-烧基、（CrC6)-烧基、（Cq-CJ-次烧基-本基、Ο-本基、（Cq-C!)-次烧基-雜芳基、 N(R16)(R17)、COOH、COO-(CrC6)-烷基、 CON(R16)(R17)、CO(R16)、（CR16R17)q-0(R18) 取代一或兩次，其中苯基或雜芳基可依次被以下取代一次或兩次 10 F、Cl、OH、CF3、燒基、（C^-C^)· 烷基、COOH、COO-(CrC6)-烷基、 CON(R19XR20)、CO(R19)、(CR19R2〇V〇(R21); ο, 〇' 為 0, 1, 2, 3 ; R16, R17, R18, R19, R20, R21 15 係相同地或不同地為氫、（crc8)-烷基；或得自以下組群之基團

R22, R23, R28, R29, R28a，R29a係相同地或不同她為氫、 (CVQ)-烷基，較佳為氫與曱基； R2 為氫； R3, R4 係相同地或不同地為氫、曱基。 21 20 200904804 特佳式i化合物係特別為下述者，其中為-(c=o)_，且為-C(R3)(R4)-;

Y X 或 X 為-(C=0)-，且 Y 為-C(R3)(R4)-; R 為氫、曱基、正-丁基、HO-CH2-、苄基，或 R與X 對於x = _C(-R3)(R4)-，係形成_ch2-CH2-CH2-CH2- 10 或

R1 為戊基、己基、庚基、環己基、-CH2-環己基、 -CH2-苯基、-CH2-噻吩、-CH2-CH2-噻吩，其中環己基、苯基或噻吩可被曱基取代； 15

或得自以下組群之基團

R22, R23, R28, R29, R28a, R29a 為氫； R2 為氫； R3，R4 係相同地或不同地為氫、曱基。 22 20 200904804 本發明係關於式i化合物，呈其鹽、外消旋物、外消旋混合物及純對掌異構物形式，及其非對映異構物，以及其混合物。若基團或取代基可於式I化合物中出現超過一次，則其 5 全部可互相獨立地具有所述之意義，且可為相同或不同。在取代基R、R1至R37中之烷基或次烷基可為無論是直鏈或分枝狀。鹵素為氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。齒烧基為被Λ素取代一或多次或完全取代之烧基。較佳鹵素為氟與氯。 10 環烧基係意謂包含一或多個環之環系統，其係為飽和或部份不飽和（具有一或兩個雙鍵），且其係完全由碳原子所組成’例如環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基或金剛烧基。環烧基可被適當基團取代一或多次，例如：F、C1、 15 Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COO(CrC6)烧基、 CONH2、CONK^CjpC^)烧基、CONI^C^-C^)烧基]2、環烧基、 (Ci-C1G)-烧基、（C2-C6)-嫦基、（C2-C6)-快基、〇-(CrC6)-烧基烧基、O-CO-CC^-C^)-芳基、雜環； 20 P〇3H2、S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、SC^NIXCrQ)- 烧基]2、烧基、S-(CH2)n-方基、S-(CH2)n-雜環、 S0-(CrC6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、s〇-(CH2)n-雜環、 S02-(CrC6)-烷基、S02-(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜環、 S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環、S02-N(CrC6)- 23 200904804 烷基）(CH2)n-芳基、s〇2-N(CrC6)-烷基）(CH2)n-雜環、 S02-N((CH2)n-芳基)2、S〇2_N((CH2)n-(雜環)2，其中 n可為 0-6，且芳基或雜環基可被F、C卜：Br、OH、CF3、Ν02、 CN、OCF3、CKCVC6)-烷基、（Crc6)-烷基、见12取代至多兩， C(NH)(NH2)、NH2、NtHCVQ)-烷基、NiXCVQ)-烷基)2、 NH(CVC7)-醯基、NH-CO-CCVCJ-烷基、NH-COO-(CrC6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環、NH-COO-芳基、 10 15 20 NH-COO-雜環、NH-CO-NH-CCVQ)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環、Ν((^-(：6)-燒基-CO-(CrC6)-烧基、 N(CrC6)-烷基-COO-CCrQ)-烷基、N(CrC6)-烷基-CO-芳基、NCCVQ)-烷基-CO-雜環、N(CVC6)-烷基-COO-芳基、 N(CrC6)-烷基-COO-雜環、NCCVQ)-烷基_c〇-NH-(CrC6)-烧基）、N(CrC6)-烧基-CO-NH-芳基、N(CrC6)-烷基 -CO-NH-雜環、N((Ci_C6)烷基）_c〇_n_(Ci_C6)_烷基）2、 N((CrC6)-烧基)·(：0-Ν((〇ν(：6)-烧基)_芳基、n((Ci_C6)_烧基)-CO-NO^-Q)-烧基)-雜環、Ν((κ6)_烧基)<〇_Ν_(芳基)2、n((Ci-c6)_炫基)_co_N_(雜環)2、Ν(芳基)_c〇《Ci_c士烧基、N(雜環)_⑶_(CrC6H完基、N(芳基)_c〇〇_(c ^基、N(雜環)_CcXMCrC㈣基、N( c 環）-CO-芳基、N(芳基）_(：00_芳 ^ ^ N(芳基)-C0_NH_ (CrC6)_垸灵;N(雜壞)-C〇〇-芳基、 ^ ^ Λ 1 )基）、Ν(雜環）-CO-NH-(CVCJ- 烷基）、N(芳基)_c〇-NH-芳基、6) 甘、m N(雜環)-CO-NH-芳基、糾芳基）-CO-N-O^-Q)-烷基)2、N(雜戸、广（ 24 200904804 N(芳基 yCO-NiXCrQ)-烧基)-芳基、N(雜環 ycO-NiXCVQ)-烧基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、n(雜環)-C〇-N-(芳基)2、芳基、〇-(CH2)n-芳基、0-(CH2)n-雜環，其中n可為〇_6，其中芳基或雜環基可被F、Cl、Br、I、〇H、CF3、N02、 5 CN、0CF3、O-iCrCJ-烧基、（CrC6)-烷基、丽2、NH(CrC6)- 烧基、N((CrC6)-烧基)2、S02-CH3、COOH、COCKCrCJ- 烧基、CONH2取代一至三次。方基係思谓苯基或蔡基。芳基可被適當基團取代一或多次，例如：F、c卜Br、 10 1、CF3、N02、CN、COOH、COO(CrC6)炫基、CONH2、 CONH(CrC6)烧基、CONKCVQ)烧基]2、（C3-Cl士環烷基、 (CrC1Q)-烧基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、〇-(CrC6)-烷基0-C0-(CrC6)-烷基、〇-CO-(CrC6)-芳基、p〇3H2、S03H、 S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、S02N[(CrC6)-烷基]2、 15 烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環、SO-(CrC6)- 烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環、S02-(CrC6)-烷基、S02-(CH2)n—芳基、S02-(CH2)n-雜環、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環、SCVNCCVQ)-烷基)(CH2)n-芳基、S02-N(CrC6)-烷基）(CH2)n-雜環、S02-N((CH2)n-芳 20 基)2、S02-N((CH2)n-(雜環)2，其中η可為0-6，且芳基或雜環基可被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(CrC6)-烧基、（CpCg)-烧基、NH2取代至多兩次， C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 NH(CrC7)-酸基、NH-CO^CrCJ-烧基、NH-COO-CCrCJ- 25 200904804 烧基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環、NH-COO-芳基、 NH-COO-雜環、NH-CO-NH-A-Q)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環、NA-Q)-垸基-CO-(CrC6)-烧基、 N(CrC6)-烷基-COO-(CrC6)-烷基、N(CrC6)-烷基-CO-芳基、nccvq)-烧基-Co-雜環、ncq-q)-烧基-coo-芳基、 N(CVC6)-烧基-coo—雜環、N(Ci_c士烧基_C0_nh_(Ci_C6)_ 烧基）、N(CVC6)-烷基-CO-NH-芳基、NA-C}烷基 -CO-NH-雜環、N((Cl_C士烷基）_c〇_n_(Ci_C6)_烷基）2: 10 15 N((CrC6)-烧基>C0_N((Cl_C6)_烧基)_芳基、n((CVC6){ 基)-co-ncccvcj-烧基)-雜環、n((Ci_c6)_燒基)_c〇_N_(芳基)2、n((cvc6)-燒基)-c〇-N-(雜環)2、N(芳基)_C0_(Ci_C6) 烧基、N(雜環)-CO-(CrC6)__、N(芳基)_c〇〇_(Ci_c6)_ 烧基、N(雜環)_⑶〇(Cl_C6)_絲、N(芳基)孤芳基、n(雜 %)-CO-方基、N(芳基)-CO〇-芳基、N(雜環) c〇〇芳基、 N(芳基)-C0_NH_ (CVCW完基）、N(雜環卿-丽呢烧基）、N(芳基)_⑶·丽.絲、N(_)_c⑽时基、n(芳基)_CO-N-(CrC6)-烧基)2、N(雜環)_⑺ c N(芳基)-CO-N((CrC6)-烷基)_芳其 1 6)兀土）2、 )方基、N(雜環)_c〇-N((CrCfi)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳其、x } 基)2、芳基、Ο 偶)n_ 芳基、二)2^(=-C〇-N-(芳其中芳基或雜環基可被玢、I、0H、CF N〇烧f、N((Cl_C6)-烧基)2、ScvCH3、c〇〇h、c〇〇_(Ci_^ 烧基、CONH2取代一至二次。 26 20 200904804 =為早-或雙環狀環系、统，具有5至⑵固環員，中之至少—個原子為得自系列N、〇 ; ^此疋義亦包括其中雜環係經稠合至苯^ 為單環狀，（C^)_雜環為雙環狀學^ 適當”雜環"或”雜環族基團”為一氮八園婦：糸二 :基二苯并吱鳴基、笨并姆、苯并硫苯基：苯;：味基、本弁€絲、苯并三唾基、苯并四錢=亏唾基、苯并㈣絲、苯并二氫咪料、料基、4H、啊基、十林基K魏、料基、4 味:坐 10 15

㈣、《基、色原稀基、僅井；氣基、 2Η辦2,基、二氫吱喃并[2，^^ 喃基、呋咕基、咪唑啶基、二氫咪唑基 '咪唑夫嗤基、二氫啊'基”引畊基”引喘基、瓜巧卜朵^、显= 并吱鳴基、異咬基、異P引唾基、異+朵口林基、異二_本異料基(料料基）、料錢、錢、嗎福:林二喑啶基、八氫異喳唯基、哼二唑基、二唑基胃、丨口寻二吐基、U，5-今二唾基、U4-崎二唾基、四氣%啥基4-口寻唑基、四氫号唑基、嘧啶基、t定基、啡啡基、啡喷2、啡噻畊基'笨氧硫陸圜烯基、啡啐畊基、呔畊基、六^吡畊基、六氫咄啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡畊基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、吡唑基、嗒畊基、吡啶畤二、 0比°定并°米峻、吼°定嗔唾、吼。定基、σ比地基 '。密^定基、四氣吡咯基、二氫吡咯基、2Η-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喳4基、四氫喳唯基、6HH5-噻二畊基、噻唑基、 27 20 200904804 込2,3-嗔二唑基、1，2,4-。塞二唑基、l，2,5-嗔二唑基、i，3,4-口塞一嗤基、嗔吩基、三唾基、四唾基及σ山基。吡啶基為2-, 3-及4-吡啶基。噻吩基為2-與3-噻吩基。吱喃基為2-與3-吱喃基。 5 亦被包含者為此等化合物之相應Ν-氧化物，意即例如 1-氧基-2-，3-或4-σι；ίι咬基。雜環或雜環族基團可被適當基團取代一或多次，例如：F、a、Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、CO〇(CrC6) 烧基、CONH2、CONHA-Q)烧基、C〇N[(CrC6)烧基]2、 10 (Cl_C6)~烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、CKCVQ)-烷基，其中在烧基中之一個、超過一個或全部氫可被氟置換； P〇3H2、S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、S02N[(CVC6)-烷基]2、S-(CrC6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(CrC6)-烷基、 SO-(CH2)n-苯基、S02-(CrC6)-烧基、S02-(CH2)n-苯基，其 15 中 η可為 0-6，且苯基可被F、Q、Br、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、o-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基、nh2取代至多兩次； C(NH)(NH2) ' NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 NH(CrC7)-醯基、苯基、〇-(CH2)n-苯基，其中n可為0-6，其中苯環可被 F、C卜 Br、I、OH、CF3、N02、CN、〇CF3、 20 〇-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、NH2、NH(CrC6)-烷基、 N((CrC6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-CCVQ)-烷基、 CONH2取代一至三次。雜芳基為單-或雙環狀芳族環系統，具有5至12個環員，其中在此環系統中之至少一個原子為得自系列Ν、Ο 28 200904804 此定義亦包括其中雜芳基係經稠合至苯核 10 、，適當”雜芳基環”或’，雜芳基”係為例如苯并咪嗅基、苯并j南基、苯并硫苯基、笨并噚唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并四唑基、苯并異呤唑基、苯并異噻唑基、喳啉基、呋喃基、呋咕基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基、亏二唑基、丨，2,4*"喝二唑基、1,2,5_噚二唑基、m =二唑基、嘧啶基、吡畔基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、1，2,3-噻二唑基、ι，2,4-噻二唑基、；ι，2,5-噻二唑基、 1，3,4-噻二唑基、硫苯基。雑芳基環或雜芳基可被適當基團取代一或多次，例 15 及S之雜原子之環系統。如：F、Q、Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COCKCVQ) 烧基、CONH2、CONH(CrC6)院基、CONIXCVQ)烧基]2、 (CrC6)-烷基、（c2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、0-(CrC6)-烷基，其中在烷基中之一個、超過一個或全部氫可被氟置換； P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(C「C6)-烷基、SC^NKCVQ)-烷基]2、S-(CrC6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(CrC6)-烷基、 SO-(CH2)n-苯基、SOHCrCJ-烷基、S〇2-(CH2)n-苯基，其中 η可為 0-6，且苯基可被F、a、Br、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、0-(CrC6)-烷基、（CVC6)-烷基、1^2取代至多兩次； C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 NH(CrC7)-醯基、苯基、0-(CH2)n-苯基，其中n可為0-6，其中苯環可被F、C卜 Br、I、OH、CF3、Ν02、CN、OCF3、〇-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、ΝΗ2、NH(CrC6)-烷基、 29 20 200904804 N((CrC6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(CrC6)-烷基、 CONH2取代一至三次。由於藥學上可接受之鹽在水中之溶解度係大於原始或鹼性化合物，故其係特別適合醫療應用。此等鹽必須具有 5 藥學上可接受之陰離子或陽離子。本發明化合物之適當藥學上可接受之酸加成鹽類係為無機酸類之鹽，譬如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸，及有機酸類之鹽，該有機酸例如醋酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳基 10 生物酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烧石黃酸、玻珀酸、對- 曱苯磺酸及酒石酸。適當藥學上可接受之鹼性鹽為銨鹽、驗金屬鹽（譬如納與鉀鹽）與鹼土金屬鹽（譬如鎮與#5鹽）及胺基丁三醇(2-胺基-2-羥曱基-1,3-丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺之鹽。 15 具有藥學上無法接受陰離子之鹽，例如三氟醋酸鹽，係同樣地歸屬於本發明之架構内，作為可使用之中間物，用於藥學上可接受鹽之製備或純化，及/或供使用於非治療 (例如活體外）應用上。於本文中使用之”生理學上官能性衍生物”一詞，係指 20 本發明式I化合物之任何生理學上容許之衍生物，例如醋，其在投予哺乳動物例如人類時，能夠形成（直接或間接地) 式I化合物或其活性新陳代謝產物。生理學上官能性衍生物亦包括本發明化合物之前體藥物，例如在H. Okada等人，Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 30 200904804 57-61中所述者。此種前體藥物可在活發明之化合物。此等前體藥物本身可I被生物代謝成本本發明化合物亦可以各種多晶型形=;戈不具活性。非晶質與結晶性多晶型形式。本發明二子，例如作為形式均歸屬於本發明之架構内，且A °物之所有多晶型為本發明之進一步方後文對式i化令、物 :::生:其如本文中所述之鹽； 10 用途式I化合物對内皮脂肪酶(EL)具有八用。對EL之較佳受質為HDL·，且罝古41萬冴之抑制作 15 20 性。在HDL含量上之降低會導致動脈粥= 後遺症，譬如冠狀心臟疾病，且另认士又化之進展及其其後遺症之發展。因此，EL之抑_卜=於代謝徵候簇及 =Γ之預防，且在具有增加糖尿病危險之人們= 接地降低疾病之可能性。已進—步發現本發明式工化曰1 抑制作用關於其他脂肪酶係為選擇性。 σ之時呈㈣轉倾媒f k經改良溶解度，同日寸具有至少*達類似結構化合物之活性。本發明化= 進一步藉由其他㈣性質作為特徵，㈣係物比較，較高代謝安定性與i清安定性/、先刖技云化合 31 200904804 此類型之化合物係特別適合以下之治療及/或預防 1. 脂血症障礙，與脂質代謝作用之一般病症及其後遺症，例如動脈粥瘤硬化、冠狀心臟疾病、腦血管病症等，尤其是特徵為一或多個下列因子者(但不受其所限）： 5 -高血漿三酸甘油酯濃度、高正餐後血漿三酸甘油酯濃度 -低HDL膽固醇濃度 -低apoA脂蛋白濃度 -高LDL膽固醇濃度 f 小稠密LDL膽固醇粒子 1〇 -高apoB脂蛋白濃度 2. 可與代謝徵候簇有關聯之各種其他症狀，譬如： -肥胖（過重），包括中樞肥胖 -血栓形成、過高可凝固及血栓形成前期（動脈與靜脈) -高血壓 15 -心臟衰竭，例如（但不受其所限）心肌梗塞後、高血壓心臟疾病或心肌病 ί -糖尿病，尤其是第2型糖尿病，包括與其有關聯之後遺症（高血糖、葡萄糖不容許性、胰/3細胞之損失、巨與微血管病症）之預防 20 3.其他病症或症狀，其中炎性反應或細胞分化係涉及例如： -動脈粥瘤硬化，例如（但不受其所限）冠狀硬化，包括心狡痛或心肌梗塞、中風 -血管再狹窄或再閉塞 32 200904804 -慢性炎性腸疾病，例如克隆氏病與潰瘍性結腸炎 -胰腺炎 -其他炎性狀態 -視網膜病 5 -脂肪細胞腫瘤 -脂肪細胞癌，例如脂肉瘤 -固態腫瘤與贅瘤，例如（但不受其所限）胃腸道、肝臟、膽道及胰臟之癌瘤，内分泌腫瘤，肺臟、腎臟與尿道、生殖道之癌瘤’前列腺癌等 10 -急性與慢性骨髓增生病症與淋巴瘤 -血管生成 -神經變性病症 -阿耳〉兹海默氏病 -多發性硬化 15 -巴金生氏病 -紅斑-鱗狀皮膚病，例如牛皮癬 -尋常痤瘡 -藉由PPAR調制之其他皮膚病症與皮膚症狀 -濕疹與神經皮炎 20 -皮炎，例如皮脂漏皮炎或光照性皮炎 -角膜炎與角化病，例如皮脂漏角化病、老年角化病、光化角化病、光致角化病或角化病毛囊 -瘢瘤與瘢瘤預防 -疲，包括濕瘐或尖形濕疲 33 200904804 -人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染，例如花柳乳頭狀瘤，病毒疲，例如人傳染性軟疲、白斑病 -丘療皮膚病，例如苔癬平面 -皮膚癌，例如基底細胞癌、黑色素瘤或皮膚T-細胞淋 5 巴瘤

-局部良性表皮腫瘤，例如角皮病、表皮痣 -康瘡 -高血壓 -徵候蔟X 10 -多囊卵巢徵候簇(PCOS) -氣喘 -骨關節炎 -紅斑性狼瘡(LE)或炎性風濕病症，例如風濕性關節炎 -脈管炎 15 -虛相（惡病質） -痛風 -絕血/再灌注徵候簇 -急性呼吸困難徵候簇（ARDS) 20 配方為達成所要生物學作用所必須之本發明化合物之量係依多種因素而定，例如所選擇之特定化合物、所意欲之用途、投藥模式及病患之臨床症狀。日服劑量一般係在每天與每千克體重0.3毫克至100毫克之範圍内（典型上為3毫克 34 200904804 至50毫克），例如3-10毫克/公斤/天。靜脈内劑量可例如在 0.3毫克至1.0毫克/公斤之範圍内，其可適當地以每千克與每分鐘10毫微克至100毫微克之灌注投藥。對於此等目的之適當灌注溶液可含有例如每毫升0.1毫微克至10毫克，典 5 型上為1毫微克至10毫克。單一劑量可含有例如1毫克至10 克活性成份。因此，供注射用之安親瓶可含有例如1毫克至100毫克，且可以經口方式投藥之單一劑量配方，例如片劑或膠囊，可含有例如0.05至1000毫克，典型上為0.5至 600毫克。關於上述症狀之治療，式I化合物可以化合物本 1〇身使用，但其較佳係呈具有可接受載劑之醫藥組合物形式。載劑當然必須是可接受的，其意義是載劑可與組合物之其他成份相容，且對於病患之健康不會有害。載劑可為固體或液體或兩者，且較佳係與化合物一起調配成單一劑量，例如作成片劑，其可含有0.05%至95%重量比之活性成 15 份。其他醫藥活性物質可同樣地存在，包括其他本發明化合物。本發明之醫藥組合物可藉由已知醫藥方法之一製成，其基本上包括將諸成份與藥理學上可接受之載劑及/ 或賦形劑混合。本發明之醫藥組合物係為適合口腔、直腸、局部、經 20 口（例如舌下）及非經腸（例如皮下、肌内、皮内或靜脈内）投藥者，惟最適合投藥模式於各個別情況中係依欲被治療症狀之性質與嚴重性，及在各情況中所使用式I化合物之性質而定。經塗覆配方與經塗覆缓慢釋出配方亦歸屬於本發明之架構内。較佳為酸-與胃液-抵抗性配方。對胃液具抵 35 200904804 抗性之適當塗層包括纖維素醋酸酞酸酯、聚酞酸醋酸乙烯酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯及曱基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子性聚合體。供口服投藥之適當醫藥製劑可呈個別單位形式，例如 5 膠囊、扁囊劑、可吸吮片劑或片劑，其每一種係含有限定量之式I化合物；作成粉末或顆粒；作成溶液或懸浮液，在水性或非水性液體中；或作成油在水中型或水在油中型乳化液。正如已述及者，此等組合物可藉任何適當醫藥方法製成，其包括其中使活性成份與載劑（其可包括一或多種其 10 他成份)接觸之步驟。組合物通常係藉由活性成份與液體及 /或細分固體載劑之均勻且均質混合而製成，然後若必要，則使產物成形。因此，例如片劑可經由將化合物之粉末或顆粒壓縮或模製而製成，在適當情況下使用一或多種其他成份。壓縮之片劑可經由將呈自由流動形式例如粉末或顆 15 粒之化合物，在適當情況下，與黏合劑、助流劑、惰性稀釋劑及/或一種（或多種)表面活性/分散劑混合，於適當機器中製藥片而製成。模製之片劑可經由將呈粉末形式且已使用惰性液體稀釋劑濕潤之化合物，在適當機器中模製而製成。 20 適合經口（舌下）投藥之醫藥組合物包括可吸吮片劑，其含有式I化合物與矯味劑，通常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，與軟錠劑，其包含化合物在惰性基料中，譬如明膠與甘油，或蔗糖與阿拉伯膠。適合非經腸投藥之醫藥組合物較佳係包含式I化合物 36 200904804 之無菌含水製劑，其較佳係與意欲接受者之血液等滲。此寺‘劑較佳係以靜脈内方式投予，惟投藥亦可藉由皮下、肌内或皮内注射進行。此等製劑較佳可經由將化合物與水混合’並使得所形成之溶液無菌且與血液等滲而製成。本發明之可注射組合物通常含有〇. 1至5重量％之活性化人物。適合直腸投藥之醫藥組合物較佳係呈單一劑量栓劑形式。此等可經由將式I化合物與一或多種習用固體載劑例如可可豆脂混合’並使所形成之混合物定形而製成。適合在皮膚上局部使用之醫藥組合物較佳係呈軟膏、乳貧、洗劑、糊劑、喷霧劑、氣溶膠或油形式。可使用之載劑為石蠟油、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及兩種或多種此等物質之組合。活性成份通常係以組合物重量之〇丨至15〇/。之〉辰度存在，例如〇.5至2%。經皮投藥亦可行。適合經皮使用之醫藥組合物可呈適合與病患之表皮層長期密切接觸之單一貼藥形式。此種貼藥係適當地含有活性成份，在適當情況下經緩衝之水溶液中，經溶解及/或分散於黏著劑中，或分散於聚合體中。適當活性成份濃度為約1 %至35%，較佳為約3%至丨5%。特別可能性為活性成份係藉由電輸送或離子電滲法釋出，如在例如醫藥研究，2(6) : 318 (1986)中所述者。式I化合物係以對脂質代謝病症之有利作用為特徵。i 係有利地影響HDL對LDL之比例，且特別是增加hdl含量，並適用於預防與治療脂血症障礙與代謝徵候簇及其夂 37 200904804 種不同後遺症，譬如動脈粥瘤硬化、冠狀心臟疾病、心臟衰竭、肥胖及糖尿病。與其他藥劑之組合本發明化合物可單獨或併用一或多種其他具藥理學活性之成份投藥。特定言之，本發明化合物可與活性成份一起投藥，該活性成份係對其本身具有類似藥理學作用。例如，其可併用對經常地與其有關聯之代謝失調或病症具有有利作用之活性成份一起投藥。此種藥劑之實例為 10 15 1. 會降低血糖之藥劑，抗糖尿病劑， 2. 用於治療脂血症障礙之活性成份， 3. 抗動脈粥瘤硬化藥劑， 4. 抗肥胖劑， 5. 消炎活性成份， 6. 用於治療惡性腫瘤之活性成份， 7. 抗血栓活性成份， 8. 用於治療高血壓之活性成份， 9. 用於治療心臟衰竭之活性成份，及 10. 用於治療及/或預防因糖尿病所造成或與糖尿病有關聯之併發症之活性成份， 11. 用於治療神經變性疾病之活性成份， 12. 用於治療中樞神經系統疾病之活性成份， 13. 用於治療對藥物、菸鹼及酒精依賴性之活性成份， 14. 止痛劑。 38 20 200904804 其可與本發明式i化合物合併，特別是於作用上提供增效改良。活性成份組合之投藥可無論是藉由活性成份對病患之個別技樂’或以其中多種活性成份係存在於一種醫藥製劑中之組合產物形式進行。 5 特別適合組合產物之其他活性成份為：在Rote Liste 2006，第12章中指出之所有抗糖尿病劑；在R〇te

Liste 2006，第1早中指出之所有體重降低劑/食慾抑制劑；在 Rote Liste 2006，第58章中指出之所有脂質降低劑。其可與本發明式I化合物合併，特別是於作用上提供增效改良。活 ίο 性成份組合之投藥可無論是藉由活性成份對病患之個別投樂’或以其中多種活性成份係存在於一種醫藥製劑中之組合產物形式進行。後文所提及之大部份活性成份係揭示於USAN與國際藥物名稱之USP辭典，美國藥典，Rockville 2001 中。 15 抗糖尿病劑包括膜島素與騰島素衍生物，例如

Lantus®(參閱 www.lantus.com)或 HMR1964 或在 WO 2005005477 (NovoNordisk)中所述者，快速作用胰島素（參閱US 6,221，633)，可吸入膜島素’例如Exubera®，或口服胰島素’例如 IN-105 (Nobex)或 OrallynTM(Generex 生物技 20 術）’ GLP-1-衍生物’例如約辛那太得(exenatide)、利拉葡

肽（liraglutide)或已被揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO 98/08871 或 WO 2005027978、Zealand之 WO 01/04156 或 Beaufour-Ipsen之WO 00/34331 中者，普拉林太(pramlintide) 醋酸鹽（Symlin ; Amylin醫藥），及口服有效血糖過少活性 39 200904804 成份。 /舌性成份較佳係包括磺醯基脲類，雙縮胍類，美革里〉丁奈(meglitinide)，哼二唑啶二酮類， °塞唾咬二剩類，葡萄糖菩酶抑制劑，肝糖鱗酸化酶之抑制劑， 10 15 20 胰高血糖素拮抗劑，葡萄糖激酶活化劑，果糖-1,6-雙磷酸酶之抑制劑，葡萄糖輪送子4(GLUT4)之調制劑，麩醯胺-果糖-6-磷酸醯胺基轉移酶(GFAT)之抑制气， GLP-1催動劑，鉀通道開啟劑，例如已被揭示於N〇v〇 N〇rdisk 97/26265與WO 99/03861 中者，二肽基肽酶IV(DPP-IV)之抑制劑，膜島素敏化劑，涉及刺激糖生成作収/或糖原分解糊之葡萄糖吸收、葡萄糖輪送及葡萄糖再吸收作用之：劑 11 /3-HSD1之抑制劑，用之调制劑蛋白質酪胺酸磷酸酶1B(PTP1B)之抑制劑，鈉依賴性葡萄糖輸送子ut2(SGL ^ SGLT2)之調制劑， 40 200904804 冒改k月曰貝代谢作用之化合物，譬如抗高血脂活性成份盥抗脂血活性成份，會降低食物攝取之化合物，會增加生熱作用之化合物， 5 PPAR與RXR調制劑，及會作用於/5細胞之ATP依賴性鉀通道之活性成份。於本發明之一項具體實施例中，式j化合物係併用 HMG CoA還原酶抑制劑一起投藥，譬如辛伐制菌素 (simvastatin)、弗伐制菌素（£juvastatin)、普拉伐制菌素 10 (Pravastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)、些利伐制菌素(cerivastatjn)、洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin)或L-659699 ° 於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用膽固醇吸收抑制弹]一起投藥，例如也吉提麥伯（ezetimibe)、提 15 奎糖苷(tiqueside)、巴馬奎噻(pamaqueside)、FM-VP4(二氫谷甾醇/菜油固醇抗壞血酸基磷酸鹽；Forbes Medi-Tech， WO 2005042692)、MD-0727 (Microbia 公司，WO 2005021497)，或併用如在WO 2002066464 (Kotobuki醫藥公司）、WO 2005062824 (Merck公司）或WO 2005061451 與 20 WO 2005061452 (AstraZeneca AB)中所述之化合物。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用 PPAR r催動劑一起投藥，例如若西葛塔宗（rosiglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)、JTT-5(H、GI 262570、R-483或 CS-011 (利弗葛塔宗（rivoglitazone))。 41 200904804 於本發明之一項具體實施例中，式i化合物係併用 PPAR 催動劑一起投藥，例如 GW9578、GW-590735、 K-lll、LY-674、KRP-101 或DRF-10945。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用混合 5 PPAR 〇: / 7催動劑一起投藥，例如目拉葛塔札 (muraglitazar)、帖沙葛塔札（tesaglitazar)、那維葛塔札 (naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030，或如在 PCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、DE10142734.4 中， i 或在J.P. Berger等人，藥理學科學上之趨勢28(5), 244-251, ίο 2005中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用 PPAR5催動劑一起投藥，例如GW-501516。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用間葛達山（metaglidasen)，或併用MBX-2044或其他部份PPARx 15 催動劑/拮抗劑一起投藥。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用纖維 I 酸醋一起投藥，例如非諾纖酸I旨（fenofibrate)、氣苯丁酯 (clofibrate)或苯雜纖酸酉旨（bezafibrate)。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用MTP 2〇抑制劑一起投藥，例如隱普他派得（implitapide)、 BMS-201038、R-103757或在W0 2005085226中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用 CETP抑制劑一起投藥，例如妥西卓比（torcetrapib)或 JTT-705。 42 200904804 於本發明之一項具體實施例中，式i化合物係併用膽汁酸吸收抑制劑一起投藥（參閱，例如US 6,245,744、US 6,221，897或WO 00/61568)，例如HMR 1741 或如在DE 10 2005 033099.1 與DE 10 2005 033100.9 中所述者。 5 於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用聚合體膽汁酸吸附劑一起投藥，例如消膽胺(cholestyramine)或可列西威蘭（colesevelam)。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係、併用LDL 受體誘發物一起投藥（參閱US 6,342,512)，例如HMR1171、 10 HMR1586或如在W0 2005097738 中所述者。於一項具體實施例中，式I化合物係併用Omacor®(6>3 脂肪酸類；高度濃縮之廿碳五烯酸與廿二碳六烯酸之乙酯類）一起投藥。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用 15 ACAT抑制劑一起投藥，例如亞發西米貝（avasimibe)。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用抗氧化劑一起投藥，例如OPC-14117、普洛布可(probucol)、母育盼、抗壞jk酸、/3-胡蘿蔔素或石西。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用維生 2〇素一起投藥，例如維生素B6或維生素B12。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用脂蛋白脂肪酶調制劑—起投藥，例如愛布利平 (ibrolipim)(NO-1886)。

於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用ATP 43 200904804 檸檬酸鹽裂解酶抑制劑一起投藥，例如sb_20499〇。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用角鯊烯合成酶抑制劑一起投藥，例如BMS-188494或如在WO 2005077907中所述者。 5 於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用脂蛋白⑻拮抗齊|]一起投藥，例如貞卡賓（gemcabene) (cu〇27)。於本發明之一項具體實施例中，式j化合物係併用 HM74A受體催動劑一起投藥，例如於驗酸。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用脂肪 10 酶抑制劑一起投藥，例如奥麗斯特(orlistat)或些替麗斯特 (cetilistat) (ATL-962)。於本發明之一項具體實施例中，式Ϊ化合物係併用胰島素一起投藥。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用石黃醯 15 脲一起投藥，例如曱苯磺丁脲、優降糖(glibenclamide)、葛利皮再得(glipizide)或葛利美皮利得(glimepiride)。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用雙縮脈一起投樂’例如二曱雙胍(metformin)。於本發明之另一項具體實施例中，式I化合物係併用美 2〇革里汀奈（meglitinide) —起投藥，例如瑞巴葛奈 (repaglinide)或拿貼葛奈(nateglinide)。於本發明之一項具體實施例中，.式I化合物係併用嚷嗤 σ定二酮一起投藥，例如卓葛塔宗（troglitazone)、西葛汉宗 (ciglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)、若西葛塔宗 44 200904804 (rosiglitazone)，或於Reddy博士研究基礎之％〇 97/41〇97 中所揭示之化合物，特別是5_[[4_[(3,4_二氫_3_甲基_4_酮基 ~2_σ奎唾σ林基甲氧基]苯基]甲基)-2,4-0塞11坐咬二嗣。於本發明之一項具體實施例中，式〗化合物係併用α_ 5 葡萄糖苷酶抑制劑一起投藥，例如米葛利妥(miglitol)或阿卡糖（acarbose)。於本發明之一項具體實施例中，式][化合物係併用會作用於/3細胞之ATP依賴性鉀通道上之活性成份一起投藥，例如曱本石頁丁脲、優降糖（glibenclamide)、葛利皮再得 1〇 (glipizide)、葛利美皮利得（giimepiride)或瑞巴葛奈 (repaglinide)。於本發明之一項具體實施例中，式j化合物係併用超過一種前述化合物一起投藥，例如併用磺醯脲與二甲雙胍 (metformin)、石黃驢脈與阿卡糖（acarb〇se)、瑞巴葛奈 15 (rePaglinide)與二曱雙胍(metformin)、胰島素與磺醯脲、胰島素與二曱雙胍（metf〇rmin)、胰島素與卓葛塔宗 (troglitazone)、胰島素與洛伐制菌素(i〇vastatin)等。於本發明之一項具體實施例中，式j化合物係併用肝糖磷酸化酶之抑制劑一起投藥，例如PSN-357或FR-258900或 20 如在wo 2003084922、WO 2004007455、w〇 2005073229-31 或WO 2005067932中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式；[化合物係併用胰高血糖素受體拮抗劑一起投藥，例如A-770077、NNC-25-2504 或如在WO 2004100875或WO 2005065680中所述者。 45 200904804

於本發明之一項具體實施例中’式i化合物係併用葡萄糖激酶之活化劑一起投藥’例如RO-4389620、LY-2121260 (WO 2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50，或例如由 Prosidion 在 WO 2004072031、WO 2004072066、WO 05103021 或 W0 06016178 中，由 Roche在 W0 00058293、 WO 00183465、WO 00183478、W0 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、 WO 02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、 WO 03095438、US 04067939 或 W0 04052869 中，由 ίο Novo Nordisk 在 EP 1532980、W0 03055482、W0 04002481、WO 05049019、WO 05066145或WO 05123132 中，由Merck/Banyu 在 WO 03080585、WO 03097824、 WO 04081001、WO05063738 或 WO 05090332 中，由Eli Lilly 在 WO 04063194 中，或由 Astra Zeneca 在 WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、 WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、 WO 05080360 或 WO 05121110 中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用糖生成作用之抑制劑一起投藥，例如FR-225654。於本發明之一項具體實施例中，式j化合物係併用果糖 -1，6-雙磷酸酶(FBPase)之抑制劑一起投藥，例如Cs_917。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用葡萄糖輸送子4 (GLUT4)之調制劑一起投藥，例如KST-48 46 200904804 (D.-O· Lee等人：Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用麩醯胺-果糖-6-磷酸醯胺基轉移酶(GFAT)之抑制劑一起投藥， 5 如在例如WO 2004101528中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用二肽基肽酶IV (DPP-IV)之抑制劑一起投藥，例如威達葛菌素 (vildagliptin) (LAF-237)、西塔葛菌素（sitagliptin) ί (MK-0431)、沙克沙葛菌素（saxagliptin) (BMS-477118)、 10 GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、 TS-021、GRC-8200、GW-825964X，或如在 WO 2003/074500、WO 2003/106456、WO 2004/50658、WO 2005/058901 > WO 2005/012312 ' WO 2005/012308 ' PCT/EP2005/ 007821 、 PCT/EP2005/008005 、 15 PCT/EP2005/008002 ' PCT/EP2005/ 008004 > PCT/EP2005/008283 > DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4中所述者。 ( 於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用11-

>5-經基類固醇脫氫酶1 (11 A-HSD1)之抑制劑一起投藥，例如 BVT-2733，或如在例如 WO 200190090-94、WO 20 2 0 0 343999、WO 2004112782、WO 200344000、WO

200344009、WO 2004112779、WO 2004113310、WO 2004103980、WO 2004112784、WO 2003065983、WO 2003104207 > WO 2003104208 > WO 2004106294 ^ WO 2004011410、WO 2004033427、WO 2004041264、WO 47 200904804 2004037251、WO 2004056744、WO 2004065351、WO 2004089367、WO 2004089380、WO 2004089470-71、WO 2004089896、WO 2005016877或 WO 2005097759 中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式】化合物係併用蛋白 5 質酷胺酸填酸酶IB (PTP1B)之抑制劑一起投藥，如在例如

WO 200119830-3 卜 WO 200117516、WO 2004506446、WO 2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、 PCT/EP 2005/00715卜 PCT/EP2005/或DE 10 2004 060542.4 中所述者。 10 於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用鈉依

賴性葡萄糖輸送子1或2 (SGLT1，SGLT2)之調制劑一起投藥，例如KGA-2727、T-1095及SGL-0010，或如在例如WO 2004007517、WO 200452903、WO 200452902、WO 2005121161、WO 2005085237、JP2004359630 中，或由 A.L. 15 Handlon 在 Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540中所述者。

於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用激素敏感性脂肪酶(HSL)之抑制劑一起投藥，如在例如WO 2005073199、WO 2006111321、WO 2006131233、WO

20 2 0 0 6131232、WO 2006131231、WO 2007042178、WO 2007045392中所述者。

於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用乙醯基-CoA羧化酶（ACC)之抑制劑一起投藥，例如在WO 199946262、WO 200372197、WO 2003072197 或 WO 48 200904804 2005044814中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用丙酮酸磷酸烯醇酯羧激酶(PEPCK)之抑制劑一起投藥，例如在 WO 2004074288 中所述者。 5 於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用糖原合成酶激酶3 /3(GSK-3 /5)之抑制劑一起投藥，如在例如 US2005222220 > WO 2005085230 ' PCT/EP2005/005346 > WO 2003078403、WO 2004022544、WO 2003106410、WO 2005058908 ' US2005038023 ' WO 2005009997、 1〇 US2005026984、WO 2005000836、WO 2004106343、 EP1460075、WO 2004014910、WO 2003076442、WO 2005087727 或 W0 2004046117 中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用蛋白質激酶C /5 (PKC /3)之抑制劑一起投藥，例如玻西多林 15 (ruboxistaurin)。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用内皮肽A受體拮抗劑一起投藥，例如亞弗仙坦 (avosentan)(SPP-301)。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用，，；[_ 2〇 & B激酶''之抑制劑（IKK抑制劑）一起投藥，如在例如W0 2001000610、W0 2001030774、W0 2004022553 或 W0 2005097129中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用類皮質糖受體之調制劑一起投藥，如在例如W0 2005090336中 49 200904804 所述者。於本，明之進-步具體實施例中，式以匕合物係併用以下-起投藥’ CART調制劑（參閱”古柯驗_安非他命_調節之轉錄本會在老鼠中影響能量代謝，焦慮及胃排空作用” 5 Asakawa, A.等人：激素與代謝研究（2〇〇1), 33(9), 554-558)，NPY拮抗劑，例如萘磺酸{4_[(4_胺基-喳唑咁 -2-基胺基）曱基]環己基甲基}醯胺鹽酸鹽(CGp71683A)，·肽 YY 3-36 (PYY3-36)或類似化合物，例如CJC_1682 (經由 Cys34與人類血清白蛋白共軛之PYY3_36)，CJC_1643 (在活

ίο 體内共軛至血清白蛋白之PYY3-36之衍生物），或如在WO 2005/080424中所述者；類大麻甘受體1括抗劑，例如利夢那班(rim〇nabant)、

SR147778，或如在例如EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO 2005080345、WO 2005080328、WO 15 2005080343 ' WO 2005075450 > WO 2005080357 > WO

200170700 ' WO 2003026647-48 ' WO 200302776 ' WO 2003040107、WO 2003007887、WO 2003027069、 US6,509,367、WO 200132663、WO 2003086288、WO 2003087037、WO 2004048317、WO 2004058145、WO 20 2003084930、WO 2003084943、WO 2004058744、WO 2004013120 ' WO 2004029204 > WO 2004035566 ' WO 2004058249 ' WO 2004058255 > WO 2004058727 ' WO 2004069838 、 US20040214837 、 US20040214855 、

US20040214856、WO 2004096209、WO 2004096763、WO 50 200904804 2004096794、WO 2005000809、WO 2004099157、 US20040266845 ' WO 2004110453 ' WO 2004108728 > WO 2004000817、WO 2005000820、US20050009870、WO 200500974、WO 2004111033- 34、WO 200411038-39、WO 5 2005016286、WO 2005007111、WO 2005007628、 US20050054679 ' WO 2005027837 ' WO 2005028456 > WO 2005063761-62、WO 2005061509或WO 2005077897 中所述者；； MC4催動劑（例如1-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-苄基 10 -2-甲基-3-酮基-2,3,3a,4,6,7-六氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-

基）-1-(4-氯苯基）-2-酮基乙基]醯胺；（WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、 CHIR-785、PT-141，或在 WO 2005060985、WO 2005009950、WO 2004087159、WO 2004078717、WO 15 2004078716、WO 2004024720、US20050124652、WO

2005051391、WO 2004112793、WOUS20050222014、 US20050176728 、 US20050164914 、 US20050124636 、 US20050130988、US20040167201、WO 2004005324、WO 2004037797、WO 2005042516、WO 2005040109、WO 2〇 2005030797、US20040224901、WO 200501921、WO

200509184、WO 2005000339 ' EP1460069 > WO 2005047253'WO 2005047251 ΈΡ1538159'WO 2004072076 或W0 2004072077中所述者；奥瑞辛（orexin)受體拮抗劑（例如1-(2-甲基苯并啐唑-6- 51 200904804 基）-3-[1，5]喑啶-4-基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或如在例如 WO 200196302、WO 200185693、WO 2004085403 或 WO 2005075458中所述者）；

組織胺H3受體催動劑（例如3-環己基-1-(4,4-二甲基 5 -1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基）丙-1 -酮草酸鹽（WO 0063208)或如在WO 200064884、WO 2005082893 中所述者），氮苐-4-基]二丙胺(WO 0066585)); ίο CRF BP拮抗劑（例如尿可體素）；尿可體素催動劑； /3 3催動劑（例如1-(4-氯基-3-甲烷磺醯基曱基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-弓卜朵-6-基氧基）乙胺基]乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451)); is MSH (促黑細胞激素)催動劑；

MCH (黑色素聚集激素）受體拮抗劑（例如NBI-845、 A_761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、 GW-803430，或譬如在WO 200315769、WO 2005085200、 WO 2005019240 ' WO 2004011438 > WO 2004012648 ' WO 2〇 2003015769、WO 2004072025、WO 2005070898、WO 2005070925 > WO 2004039780 ' WO 2003033476 ' WO 2002006245、WO 2002002744、WO 2003004027 或 FR2868780中所述之化合物）； CCK-A催動劑(例如{2-[4-(4-氯基-2,5 -二曱氧基苯基)-5-(2- 52 200904804 環己基乙基）噻唑-2-基胺甲醯基]-5,7-二甲基吲哚-1-基}醋酸二氟醋酸鹽(W〇 99/15525)、SR-146131 (WO 0244150) 或SSR-125180); 血/月素再攝取抑制劑(例如迪芬弗拉胺(dexfenfluramine^));

5 混合5_經色胺能與去甲腎上腺素能化合物（例如WO 0071549)； 5-HT受體催動劑，例如〗_(3_乙基苯并呋喃_7_基）六氫吡畊草酸鹽(WO 0109111);

5-HT2C受體催動劑（例如APD-356、BVT-933，或如在WO 10 200077010 > wo 20077001-02 > WO 2005019180 ' WO 2003064423、WO 200242304或WO 2005082859 中所述者）； 5-HT6受體拮抗劑，如在例如w〇 2005058858中所述者；朋貝辛(bombesin)受體催動劑(BRS-3催動劑）；高良薑黃素受體拮抗劑； 15 生長激素(例如人類生長激素或AOD-9604); 生長激素釋出化合物（6-苄氧基-1-(2-二異丙基-胺基乙基胺曱醯基）-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三丁酯（WO 01/85695))；生長激素促分泌素受體拮抗劑（葛瑞林(ghrelin)拮抗劑），例 20 如A-778193或如在WO 2005030734中所述者； TRH催動劑（參閱例如EP 0 462 884); 解偶聯蛋白質2或3調制劑；勒帕祐驗催動劑（參閱例如Lee, Daniel W. ; Leinung， Matthew C. ； Rozhavskaya-Arena, Marina ； Grasso, Patricia. 53 200904804 勒帕茄鹼催動劑作為治療肥胖之可能途徑·未來藥物 (2001), 26(9), 873-881)； DA催動劑（溴麥角環肽或多普瑞可辛(Doprexin)); 脂肪酶/澱粉酶抑制劑（如在例如WO 00/40569中所述者）； 5 二酿基甘油〇-醯基轉移酶(DGAT)之抑制劑，如在例如 US2004/0224997、WO 2004094618、WO 200058491、WO 2005044250、WO 2005072740、JP2005206492 或 WO 2005013907中所述者；

丨脂肪酸合成酶（FAS)之抑制劑，例如C75或如在WO 10 2004005277 中所述者；催產調制素；油酸基-雌酮或甲狀腺激素受體催動劑，例如：KB-2115或如在WO 20058279、WO 200172692、WO 200194293、WO 15 2003084915、WO 2004018421 或WO 2005092316中所述者。於本發明之一項具體實施例中，其他活性成份為勒帕 C 茄驗；參閱例如”勒帕茄驗治療用途之遠景”，Salvador,

Javier ； Gomez-Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema,關於藥療法之專家見解(2001), 2(10)，1615-1622。 2〇於本發明之一項具體實施例中，其他活性成份為右旋安非他命或安非他命。於本發明之一項具體實施例中，其他活性成份為芬弗拉胺(fenfluramine)或迪芬弗拉胺(dexfenfluramine)。於本發明之另一項具體實施例中，其他活性成份為希 54 200904804 布拉月安（sibutramine)。於本發明之一項具體實施例中，其他活性成份為氯苯口米口?丨α朵（mazindol)或吩特明（phentermine)。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用膨懿 5 化劑一起投藥，較佳為不溶性膨鬆化劑（參閱例如

Carob/Caromax®(Zunft H J等人，關於治療高膽固醇血症之角豆樹漿粕製劑，於療法上之進展(2001年9-1〇月），18(5), 230-6)。Caromax為含角豆樹之產物，得自Nutrinova,營養特用品與食物成份 GmbH, Industriepark Hoechst，65926 i〇 Frankfurt/Main)。與Caromax®之組合係可能在—種製劑中’或藉由個別投予式I化合物與Caromax®。關於此點，

Caromax®亦可以食品產物形式投予，例如以烘焙產物或 muesli 棒0 於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用PDE 15 抑制劑(磷酸二酯酶)一起投藥，如在例如WO 2003/077949 或WO 2005012485中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用 NAR-1 (於鹼酸受體）催動劑一起投藥，如在例如w〇 2004094429中所述者。 20 於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用CB2 (顯大麻·%受體)催動劑一起投藥，如在例如US2005/143448 中所述者。於本發明之一項具體實施例中’式I化合物係併用組織胺1催動劑一起投藥’如在例如WO 2005101979中所述者。 55 200904804 於本發明之一項具體實施例中，式i化合物係併用丁胺苯丙酮一起投藥，如在WO 2006017504中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用類阿片拮抗劑一起投藥，如在例如WO 2005107806或WO 5 2004094429中所述者。

於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用中性内肽酶抑制劑一起投藥，如在例如WO 200202513、WO

200206492、WO 2002040008、WO 2002040022 或 WO 2002047670中所述者。

10 於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用NPY 抑制劑(神經肽Y) —起投藥，如在例如WO 2002047670中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用鈉/ 氫交換抑制劑一起投藥，如在例如w〇 2〇〇3〇92694中所述 15 者。於本發明之—項具體實施例中，式I化合物係併用類皮質糖受體之調制劑—起投藥，如在例如W〇 2〇〇5〇9〇336中所述者。於本發明之—項具體實施例中，式I化合物係併用菸鹼 2〇受體催動劑一起投藥，如在例如WO 2004094429中所述者。

於本發明之—項具體實施例中，式I化合物係併用NRI (正月上腺素再攝取抑制劑）一起投藥，如在例如W〇 2002053140中所述者。於本發明之—項具體實施例中，式I化合物係併用 56 200904804 MOA (E-少曱氧基丙烯酸酯）一起投藥，例如些葛林 (segeline)或如在例如w〇 2002053140中所述者。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物係併用抗血检活性成份一起投藥，例如可洛匹卓膠(clopidrogel)。、主應明瞭的是，本發明化合物與一或多種前述化合物及視N况選用之一或多種其他藥理學活性物質之每一種適 4、、且&係為被認為是落在藉本發明所賦予之保護内。關於上文所提及發展代碼之一些化學式係詳述於後文。 -V. 57 200904804

利弗葛塔宗 (Rivoglitazone)

LY-510929

58 200904804

OH

FR-225654 59 10 200904804

Cl

BMS-477118

H-CI

60 200904804

KB-2115 61 200904804 本發明式i化合物之活性係在下述酵素試驗系統中測試： EL抑制檢測： EL係藉由重組細胞系（CHO，HEK293) ’以分泌蛋白， 5 在高濃度下釋出至細胞培養基（經調理之培養基）中。其係於濃縮後被採用作為酵素溶液。 EL活性檢測使用磷脂酶專一受質1，2-雙(4,4·二氟-5,7-二甲基-4-石朋 _3a，4a-一氣-s-昂革-3-十一 1區基)-811-甘油基-3-石粦酿膽驗（製造者Molecular Probes)’以特徵攀定内皮脂肪酶之酵素活性與抑制劑之作用。此磷脂之A1酯鏈結藉由該酵素之水解作用係釋出以螢光染料Bodipy所標識之脂肪酸，其可於分離後在HPTLC板(石夕膠60，Merck)上藉薄層層析法，或藉由 15 度量螢光直接地在反應容器中偵測。受質溶液係經由使 100微克 1，2-雙(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a，4a-二氮 _s·葬芾-3-十一醯基）-sn-甘油基-3-磷醯基-膽鹼（製造者

Molecular Probes)溶於100微升DMS0中，並使其溶於393 微升氯仿中之2.4毫克三掠櫚甘油醋（Sigma)内，其中含有 20 20毫克/毫升之DOP-膽驗（1，2·二油醯基-sn-甘油基-3-鱗醯膽鹼）。將39.3微升此脂質混合物轉移至新反應容器。於溶劑蒸發後，使脂質混合物藉由音振兩次而溶於4毫升200 mM TRIS-HC1，150 mM氯化鈉，pH = 7.4中。後續酵素反應係在37°C下進行90分鐘。對此項目的而言，係將20微升受 62 200904804 質溶液以2微升適f濃度之抑制劑（溶於1〇% DMSO 中， 10%濃度DMSQ錢係作㈣照組使用）與2微升酵素溶液 (經調理之培養基)1料。錄，將4微升㈣混合物裝填至HPTLC板(石夕膠60, ^⑻上，並將釋出之榮光染料分離，供使用溶離劑（乙_ :石油醚：醋酸[78:22:1])之偵測。於溶離劑蒸發後’板係於螢光掃描器中讀取。螢光染料在未被抑=!反應巾之增加釋㈣欲被發現，作為酵素活性之一種度量方式。 10 在發劑濃度之函數’且在此等檢測中，實例之^制劑濃度係被稱為1〜。實例 IC5Q[ //M] el ________ ' 匕合物係顯示下列IC50值：漆/*ι το 1— 0.005 0.147 0.145 0.0005 0.008 0.143 0.083 0.047 0^037

其他試驗模式可藉由各種試驗模式，醫藥成份之適合性。此種本發·合物作為活性之說明係於後文以實例方式 2 4 5 6 7 9 63 15 200904804 中之溶鮮色現性㈣統中之足夠溶解度係為對於（可再可」士、々+作用之一項重要前提。在含水系統中之溶解度 ^ 13種方法測定。適當實例為溶液沉殿仙方法(”動，、'、解度）及研丸固體试樣之溶解’直到建立平衡為止之方法(”熱力學溶解度”）。 a)動力學溶解度 10 15 —將待測化合物之DMSO溶液(2.5 mM ; 0.5微升）以吸量管吸取至96-井微滴定板中之2〇〇微升含水試驗溶液（例如磷酸鹽緩衝之鹽水，10x，1M, Sigma，經調整至1〇 mM, pH 7.4)中’且混濁度係在所形成之待測化合物理論濃度為6 25 # M 下’使用濁度計（例如 Nephelostar Galaxy，BMG Labtech)度量。然後，將待測化合物在含水試驗溶液中之濃度藉由添加另外之DMSO溶液(2.5 mM ; 0·5微升)提升至理論12.5//Μ’並重複混濁度度量。進一步添加dms〇溶液 (1 微升 ’ 2.5 mM; 0.5微升 ’ 10 mM;接著9χ 1 微升，10 mM，而造成理論濃度為25"M、50/zM、1〇〇"Μ、150//M、200 μΜ、250 //Μ、300 //Μ、350 、400 //Μ、450 及500 //M) ’在其間伴隨著混濁度度量，完成度量程序。評估：將得自濁度計之混濁度值對著待測化合物在含水試驗溶液中之理論濃度作圖。一旦在理論濃度下偵測出顯著混濁度(例如5倍高於含水試驗溶液之對照值），即將低 64 20 200904804 於此之濃度程度敘述為待測化合物在此試驗溶液中之溶解度極限。因此，最高可能度量範圍係以數值< 6 25^^^ 6.25-500//M及> 500//M出現。較佳之本發明化合物係顯示在磷酸鹽緩衝劑(pH 7 4) 5 中之動力學溶解度為至少12.5//Μ;更佳為至少5〇^M，而又更佳為至少250//M。 b) 熱力學溶解度得自待測化合物在DMSO中之連續稀釋液(5〇〇#M、 100/zM、50//M、10//M及 1//M)之HPLCUV度量之經積分 ίο uv吸收係顯示與校準線中之濃度之線性關聯性。將待測化合物（500微克）與含水試驗溶液(250微升）一起在密閉容器 (容量：1.5毫升）中振盪16小時(Eppendorf熱振盪器，14〇〇 rpm，25°C，覆蓋以隔離光線）。然後，使試樣在最高轉速下離心’且最後將上層清液過濾。經過濾上層清液之試樣 15 係藉HPLC UV度量（參閱上文）直接分析。於稀釋後，分析其他試樣（1體積份數之上層清液’ 39體積份數之試驗溶 : 液）。評估：待測化合物在未經稀釋上層清液中之濃度係計算自所形成之上層清液試樣之經積分UV吸收，以所建構之 20 校準線為基準，且敘述為符測化合物在個別含水試驗溶液 ' 中之溶解度。含水試驗溶液之實例為去離子水或含水鱗酸鹽缓衝劑，具有不同pH值(例如pH I·2 ; pH4.0 ; pH6·8 ; pH7.4 ; pH 9.0)，其可藉由標準方法製自市購溶液(磷酸鹽緩衝之鹽 200904804 水，l〇x，slgma)，其方式是稀釋，並以鱗酸或氫氧化納調整。，較佳之本發明化合物係顯示在磷酸鹽緩衝劑(p h 7 中之溶解度為至少12.5 aM，·更佳為至少5〇#M，而又更佳 5 為至少250//M。代謝安定性代謝安定性係經由在37°C下，將待測化合物（5//M)盥微粒體肝臟離份（1毫克/毫升蛋白質，具有01%w/vBSA: 〕 1 mMNADPH，0.5%DMS〇) —起培養而測得。在培養時間〇與20分鐘下之分析係藉由LCMS/MS進行。此試驗系統之進一步說明及關於實驗程序之參考資料可參閱plant，N.，現代藥物發現2004，9(7)，328- 336與Lau，Y.Y.等人， Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610。製備方法本發明之式I化合物係藉本質上已知之方法製備，例如 I曰由經取代或未經取代之咪唑啶衍生物以氯化胺曱醯⑴ 之醯化作用（方法A)’或在兩個階段中，經由使咪唑啶衍生》物Π與光氣或相當物反應，該相當物譬如氣碳酸三氯曱酯、碳酸二（三氯曱基）酯或氯曱酸4_硝基苯酯，並使所形成之咪唑啶羧酸衍生物進一步與胺類丨乂反應（方法B)。同樣也亦了使米唾π疋竹生物η與適當異氰酸醋VRJ _n=c=〇反應（方法C)。 66 200904804 Μ R^N νη τ ο +

CI Ο

R2 \ R1

III

R2

V

基團R (不等於氬）亦可接著藉由文獻中所揭示之方法，經由化合物I (其中R =氫）之烷基化作用而被引進。 10 類型-(OO)-NRl aR2a之基團R可藉由上文所提及之方法A、B或C引進。這可經由採用成份IVa (HNR1 aR2a)與光氣，或III或Va (0=C=NRla)進行，與起始化合物II比較，使用超過2-倍過量。藉由上述方法所獲得之式I化合物可藉已知分離方法分離，例如經由結晶化作用或層析方法。依此方式，例如可將經單取代之咪唑啶衍生物與經二取代者分離。祕酸類經常在料反應憎Λ，故料添加驗，譬如吡啶、二乙胺、氫氧化鈉溶液或鹼金屬碳酸鹽，作為促進劑。反應可在寬廣溫度範圍内進行。在^所使用溶 67 15 200904804 劑之彿點下操作’已經常證實為有利的。所採用溶劑之實例為二氯甲烷、THF、DMF、曱笨、醋酸乙酯、正_庚烷、、一氧陸圜、乙醚或吡啶。當在無水條件下操作時，強鹼，譬如氫化鐘、氫化納或第三-丁醇鉀，在非質子性溶劑譬如 5 THF或DMF中，亦已證實為適當。 ° 作為起始化合物II採用之咪唾啶衍生物係為市購可得’或可藉由文獻(八.：8〇6心11;】.\^:八.1(：〇1出似，11.]^.了· Liskamp, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998 (8), 2375-2380 ； J C. Hodges, S. Klutchko, US 5308853)中所揭示之方法製成。下文詳述之實例係用以說明本發明，但非限制之。化合物之身分係藉由質量光譜法確認。【實施方式】實例 15 實例1: 3- 辛基-2,5-二_基味吐唆-1-己基醯胺使1-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526毫莫耳）與1_ 異氰酸基己烷(80.3毫克，0.63毫莫耳)及(若需要)催化量之 4- 二曱胺基吡啶溶於1〇毫升曱苯與〇.5毫升吡啶中，並於 2〇 115°C下攪拌6小時。然後添加另外80毫克1-異氰酸基己烷，且將混合物在115°C下再攪拌6小時。濃縮反應混合物，並使殘留物溶於醋酸乙g旨與H20中，且將有機相以水洗條兩次’濃縮’及藉預備之HPLC純化（PR18，乙骑/水〇.1〇/〇 TFA)。產量：11.3毫克(7%)，M+H+ : 318.14。 68 200904804 實例2 : 3-苄基-2,5-二酮基咪唑啶-1-(2-曱苄基)醯胺類似實例1，使1-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526 毫莫耳)與1-異氰酸基曱基-2-甲苯(92.9毫克，0.63毫莫耳) 5 反應。產量：54毫克(30%)，M+H+ : 338.17。實例3 : 3-苄基-2,5-二酮基咪唑啶-1-((S)-氫茚-1-基)醯胺 ί 類似實例1，使1-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526 1〇毫莫耳）與（S)-l-異氰酸基氫茚（100.4毫克，0.63毫莫耳）反應。產量：95毫克(52%)，M+H+ : 350.19。實例4 : 3_苄基-2,5_二酮基咪唑啶-1-((R)-氫茚-1-基)醯胺 15 類似實例1，使1-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526 毫莫耳）與(R)-l-異氰酸基氫茚（100.4毫克，0.63毫莫耳）反應。產量：48毫克(26%)，M+H+ : 350.19。實例5 : 20 3-苄基-2,5-二酮基咪唑啶-1-(1，2,3,4-四氳萘-1-基)醯胺類似實例1，使1-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526 毫莫耳)與1-異氰酸基-1,2,3,4-四氫萘(109.3毫克，0.63毫莫耳)反應。產量：60毫克(31%)，M+H+ : 364.16。 69 200904804 實例6 : j-卞暴-2, ――㈣恭不唑啶-1-(2-噻吩-2-基乙基）醯胺 =似貫例1 ’使^节基口米錢·2,4•二酮（1⑽毫克， 5 10 笔莫耳)與2-(2_異氰酸基-乙基)喧吩(96·7毫克，0.63毫莫耳）反應產里· 53.5毫克（3〇〇/())，M+H+ : 344 〇8。、實例7 : 3_下基-2,5-二酮基咪唑啶-;1_庚基醢胺 _頒似實例1，使L苄基咪唑啶-2,4-二酮（100亳克，〇 526 =莫耳)與1_異氰酸基庚燒(89.1毫克，〇_63毫莫耳)反應。產量：63·8毫克(37%)，M+H+ : 332.20。實例8 : 3曱基-2,5-二酮基咪唑啶己基醯胺 _類似實例1，使1_甲基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，〇.876 笔莫耳）與1-異氰酸基己烷（133 8毫克，丨〇5毫莫耳）反應。產1 : 43.2毫克(20%)，M+H+ : 242.15。實例9 : 3,4,4-二甲基_2,5_二酮基咪唑唆小己基醯胺類似實例1 ’使1,5,5-三曱基咪唑啶-2,4_二酮（100毫克，〇·70毫莫耳)與丨_異氰酸基己烷(107.4毫克，0.84毫莫耳) 反應°產量：31.5毫克（17%)，]^+11+:270.17。 70 200904804 實例ίο: 3-苄基-2,4-二酮基咪唑啶-1-己基醯胺類似實例1，使3-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526 毫莫耳)與1-異氰酸基己烷(80.2毫克，0.63毫莫耳)反應。產 5 量：19.3毫克（12%)，M+H+ : 318.15。實例Π : 3-苄基-2,4-二酮基咪唑啶-1-(2-甲苄基)醯胺類似實例1，使3-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526 1〇毫莫耳)與1-異氰酸基曱基-2-曱苯(92.9毫克，0.63毫莫耳) 反應。產量：75.3毫克(42%)，M+H+ : 338.14。實例12 : 3-苄基-2,4-二酮基咪唑啶-1-庚基醯胺 15 類似實例1，使3-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526 毫莫耳)與1-異氰酸基庚烷(89.1毫克，0.63毫莫耳)反應。產量：48 毫克(28%)，M+H+ : 332.17。實例13 : 20 3-午基二嗣基味嗤咬-1-(2-嘻吩-2-基乙基)酿胺類似實例1，使3-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526 毫莫耳)與2-(2-異氰酸基-乙基)噻吩(96·7毫克，0.63毫莫耳) 反應。產量·· 34.5毫克（19%)，Μ+Η+ : 71 200904804 實例14 : 5,5-二甲基-2,4-二酮基咪唑啶-1-己基醯胺類似實例1，使5,5-二甲基-3-嗎福啉-4-基曱基咪唑啶 -2,4-二酮（100毫克，0.44毫莫耳）與1-異氰酸基己烷(56毫 5 克，0.44毫莫耳)反應。產量：8毫克(7%)，M+H+ : 256.21。實例15 : 3-(5,5-二曱基-2-嗣基四風咬喃-3-基)·5,5_二甲基-2,4-二嗣基咪唑啶-1-己基醯胺 10 類似實例1，使3-(5,5-二甲基-2-酮基四氫吱喃-3- 基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.416毫莫耳）與 1-異氰酸基己烷(52.9毫克，0.416毫莫耳)反應。產量：6毫克(4%)，M+H+ : 368.25。 15 實例16: 3-午基-2,5-二_基味峻淀-1-戊基酿胺類似實例1，使1-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526 毫莫耳)與1-異氰酸基戊烷(71.4毫克，0.63毫莫耳）反應。產量：15毫克(9%)，M+H+ : 304.18。 20 實例17 : 3-苄基-2,5-二酮基咪唑啶-1-環己基醯胺類似實例1，使1-苄基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.526 毫莫耳）與異氰酸基環己烷(79毫克，0.63毫莫耳）反應。產 72 200904804 量：22 亳克（13%)，M+H+ : 316.18。實例18 : 3-苄基-2,5-二酮基咪唑啶-1-環己基甲基醯胺 5 類似實例1，使1-苄基咪哇唆-2,4-二酮（100亳克，〇 526 毫莫耳）與異氰酸基曱基環己烷(87.8毫克，〇63亳莫耳）反應。產量：36.8毫克(21%)，M+H+ : 330.18。實例19 : 1〇 3-苄基_2,5-二酮基咪唑啶_1_苄基醯胺類似實例1，使1-苄基咪唑啶—2,4-二酮（1〇〇亳克，〇 526 宅莫耳)與異氰酸基曱苯(84毫克，0.63毫莫耳)反應。產量：毫克(23%)，M+H+ : 324.14。 15 實例20 : 3· 丁基-2,5-二酮基咪唑啶_ι_己基醯胺 ' 類似實例卜使丁基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.64 笔旲耳）與1-異氰酸基己烷(97.7毫克，0.768毫莫耳)SDmF 中反應。產量：9毫克(5%)，M+H+ : 284.50。 20 實例21 : 3-丁基-2,5-二酮基咪唑啶_；!_庚基醯胺類似貫例1 ’使1-丁基味啥咬_2,4_二酮（1〇〇毫克，0.64 笔莫耳）與1-異氰酸基庚烷（108·5毫克，〇 768毫莫耳）在 73 200904804 DMF中反應。產量：15毫克(8%)，M+H+ : 298.18。實例22 : 3·丁基-2,5-二酮基咪唑啶_l-(l，2,3,4-四氳萘-1-基）酿胺 5 類似實例1，使1-丁基咪唑啶-2,4-二酮（100毫克，0.64 毫莫耳)與卜異氰酸基-1，2,3,4-四-氫萘（133毫克，0.768毫莫耳)在DMF中反應。產量：24.3毫克（12%)，M+H+ : 330.17。 ^ 實例23 : 10 1，3-二酮基六氫咪唑并[1,5-a]吡啶-2-己基醯胺 a) 四氫咪唑并[l，5-a】吡啶-l，3-二酮使甲基六氫吡啶羧酸甲酯鹽酸鹽（1克，5.567毫莫耳) 溶於水中’並在室溫下逐滴添加2毫升水中之氰酸鉀(452 毫克’ 5.567毫莫耳）。於室溫下攪拌1小時後，再一次逐滴 15 添加2毫升水中之氰酸鉀（130毫克），並持續攪拌3小時。以鹽酸使反應溶液酸化，濃縮’且與少量水一起攪拌。將固 ( 體以抽氣過濾，及乾燥。產量：191毫克(22%)，M+H+ : 155.10。另外之產物可於重複處理時單離。 b) 1，3-二酮基六氫咪唑并丨吡啶_2_己基醯胺 20 將四氫咪°坐并[1,5-a]吡啶-1，3-二酮(690毫克，4.476毫莫耳)與異氰酸基-己烷(1.5毫升，10.3毫莫耳，以數份添加) 在30¾升二氧陸圜中，於肋它下攪拌3小時，並在11〇。〇下5 小打。浪縮，接著藉預備2HPLC純化(pR18，乙腈/水〇1% TFA)。產量：23毫克(2〇/0)，M+H+ : 282 2〇。 74 200904804 實例24 : 1.3- 二酮基-1,5，10,1〇3-四氫咪唑并[1，5-1)】異喳啉-2-己基醯胺 10,10a-二氫-5H-咪唑并[1,5-b]異喳啡-1,3-二酮係類似實例23,製自1,2,3,4-四氫異喳啉-3-羧酸乙酯（產量：85%)， 5 然後按實例23中所述，使1.48毫莫耳與異氰酸基己烷反應。產量：61 毫克（12%)，M+H+ : 330.20。實例25 : 1.3- 二酮基六氫咪唑并[1,5-a]吡啶-2-(2-曱苄基）醯胺 ίο 類似實例23，使四氫ϋ米嗤并[l，5-a]吼咬-1,3-二_與1- 異氰酸基曱基-2-曱苯反應。產量：12%，M+H+ : 302.23。實例26 : 1.3- 二酮基-1，5,10,1〇3-四氫咪唑并[1，54)】異喳啉_2-((8)-氫 15 茚-1-基)醯胺類似實例23，使10,10&-二氫-511-咪唑并[1,5七]異喳咁 -1,3-二酮與(S)-l-異氰酸基氫茚反應。產量：5%，M+H+ : 362.11。 2〇實例27 : 1,3-二酮基-1,5，10，1〇3-四氫咪唑并[1，5-1)]異喳咁-2-((11)-氫茚-1-基)醯胺類似實例23，使10,1(^-二氫-511-咪唑并[1,5-1)]異4啉 -1,3-二酮與(R)-l-異氰酸基氳茚反應。產量：6%，M+H+ : 75 200904804 362.13。實例28 : 1，3-二酮基-l，5,10，10a_四氳咪唑并Hb]異4咐 5 -2-(1，2,3,4·四-氫萘-1-基)醯胺類似實例23，使1〇，1〇3-二氫-511-味哇并[1，5_13]異。奎咐 -1,3-二酮與1-異氰酸基-1，2,3,4-四氫萘反應。產量：8%， Μ+Η+ : 376.12。 10 實例29: 1，3-二酮基-1,5，10，1(^_四氫咪唾并[1,5-1>】異喳咁-2-曱苄基· 醯胺類似實例23 ’使1〇,1〇1二氫-511-咪唑并[1，5七]異喳咐 -1,3-二酮與1-異氰酸基甲基_2-甲苯反應。產量：2〇/〇， 15 Μ+Η+ : 350.12。實例30: 1，3-二酮基六氫咪唑并[；i，5_a】吡啶_2_(⑻4,2,3,4-四氫萘-1-基)醯胺 20 類似實例23，使四氫咪嗤并[i，5-a]吡。定-1,3-二酮與 (8)-1-異氰酸基-1,2,3,4-四氫萘反應。產量：24%，]\4+11+: 328.16。 76 200904804 實例31 : 1，3-二闕基六風p米唾弁[l，5-a]B比唆-2-((S)-風蜂-1-基）酿胺類似實例23，使四氫p米嗤并[1，5-a] °比°定-1，3-二酮與 (S)-l-異氰酸基氫茚反應。產量：9%，M+H+ : 314.14。實例32 : 1，3-二酮基六氫咪唑并[l，5-a]吡啶-2-((R)-氫茚-1-基）醯胺類似實例23，使四氫咪嗤并[1,5-a]吼唆-1,3-二酮與 (R)-l-異氰酸基氫茚反應。產量：18%，M+H+ : 314.14。 77

Claims

200904804 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

ο ο 其中： X, Υ 相同地或不同地，_C(R3)(R4)-、_(〇〇)_、 _(C=S) ’其中至少—個X或Y為-(〇〇)_或 (c s)，但不能夠同時皆為_(c=〇)_或 -(OS)-;或X與γ一起為 c(R3)=c(r3); R 氫、（CVCs)-烧基、（qo ii 烷基、（CR5R6)m -0(R7)、（CVC3)-烷氧基—(Ci_c3)_次烷基、芳基、雜環、（C1-C4)-次烷基-芳基、（CVC4)-次烧基_雜芳基、（C1-C4)-次烷基-(C5-C12)-環烷基，其中環烷基、芳基、雜環或雜芳基可被F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 ◦(cvq)-垸基、ckcvq)-烧氧基-(cvcj 烷基、s-(crc6)-烷基、（cvc6)-烷基、（c2-c4)-鹵烷基、〇-(c2-c4)-鹵烷基、（c2-c6)-烯基、 (C3-C8)-環烷基、〇-(C3-C8)-環烷基、（C2-C6)-炔基、（c0-c8)-次烷基-芳基、〇-(c0-c8)-次烧基-芳基、S-芳基、（C〇-C8)-次烧基-雜芳基、 N(R5)(R6)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、 200904804 COOH、COO-(CrC6)-烷基、CON(R5)(R6)、 N(R5)CO(R6)、N(R5)S02(R6)、CO(R5)、 (CR5R6)m，-0(R7) 、 0-CO-N(R5)(R6)、 O-CO-CCVQ)-次烷基-c〇-〇-(crc6)-烷基、 0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-OH 、 0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-N(R5)(R6)取代一或多次，其中芳基或雜芳基可依次被以下取代一或多次 10 15

F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 ocf3、o-(crc6)-烷基、o-(crc4)-烷氧基-(crc4)-烷基、s-(crc6)-烷基、 (CVQ)-烷基、（c2-c6)-烯基、（c3-c8)-環烷基、o-(c3-c8)-環烷基、（c2-c6)-炔基、N(R8)(R9)、S02-CH3、SF5、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R8)(R9)、 N(R8)CO(R9) 、 N(R8)S02(R9)、 CO(R8)、（CR8R9)m，，-O(R10)、O-CO-N(R8)(R9)、O-CO-CCVCJ-次烷基 -C0-0-(CrC6)-烷基、O-CCHCVQ)-次烷基-CO-OH、O-CCKCVQ)-次烷基 -CO-N(R8)(R9)； m, m', m" 0，1，2, 3, 4, 5, 6 ; R5, R6, R7, R8, R9, R10 相同地或不同地，氫、（CpCg)-炫基； 79 20 5 -(C=〇)_NRlaR2a ； -(C=〇)_〇-Rib ； 10 2於X = -C(R3)(R4)-，係形成單環狀飽和或部份不飽和4-至7-員環系統或雙環狀飽和或部份不飽和8-至14-員環系統，此環系統之個別成員可被一至三個得自系列_CHR11_、 -CR11R12-、-(C=R11)-、=C(R11)_、_NRU、 -C(=〇)---〇-、-s-、-SO-、-S02-之原子或原子團置換’其附帶條件是得自系列_〇_、_s_、 ~S〇-、-S02-之兩個單位不可相鄰； 15 相同地或不同地’氫、（Crc6)-烷基、芳基、 (C3_C12)-環烧基、（Crc4)-次烧基-芳基、 (CrC3)-次烧基-(C3-C12)-環烧基；其中芳基或環烷基可被F、a、Br、I、 OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(CrC6)- 20 或或或 R與X 烧基、CKCVQ)-烧氧基-(CVQ)-烧基、 S-(CVC6)-烧基、（Crc6)-烧基、（C2-C4)-ώ 烧基、0-(C2-C4)_i§ 烧基、（C2-C6)-稀基、（C2-C6)-炔基、N(R13)(R14)、 so2-ch3、so2-nh2、SF5、COOH、 COO-CCVQ)-烷基、CON(R13)(R14)、 N(R13)CO(R14)、N(R13)S02(R14)、 C0(R13)、（CR13R14)n-0(R15)、0-C0-N 80 200904804 (R13)(R14)、O-CCKCVQ)-次烷基 -CO-CHCVQ)-烷基、〇-co-(crc6)-次烷基-CO-OH、0-C0-(CrC5)-次烷基 -CO-N(R13)(R14)取代； 5 η 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ； R13，R14，R15相同地或不同地，氮、（Cj-Cs)-炫《基； Rl, Rla, Rib 相同地或不同地，（C5-C16)-烷基、CH2- 芳基、（crc2)-次烷基-雜芳基、 CH2-(c5-c12)-環烷基，其中芳基、雜芳 10 基或環烷基可被？、（：卜：81'、1、011、€?3、 N02、CN、OCF3、0-(CrC6)-烷基、〇-(crc4)-烷氧基-(crc4)-烷基、 s-(cvc6)-烷基、（crc6)-烷基、（c2-c4)-鹵烷基、o-(c2-c4)-鹵烷基、（c2-c6)-烯 15 基、（c3-c8)-環烷基、o-(c3-c8)-環烷基、 (C2_C6)-快基、（C〇-C8)-次烧基-芳基、 I 〇-(C〇-CS)-次烷基-芳基、S-芳基、 (C〇-C8)-次烷基-雜芳基、N(R16)(R17) 、so2-ch3、S02-NH2、SF5、COOH、 20 COO-(CrC6)-烷基、CON(R16)(R17)、 N(R16)CO(R17)、N(R16)S02(R17)、 CO(R16) 、 (CR16R17)0-0(R18)、 0-C0-N(R16)(R17)、0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-O-CCrCJ-烧基、o-co-ccvcj- 81 200904804 次烷基-CO-OH、0-C0-(CrC6)-次烷基 -CO-N(R16)(R17)取代一或多次，其中芳基或雜芳基可依次被以下取代一或多次 5 F、CU、Br、I、OH、CF3、N02、 CN、OCF3、0-(CrC6)-烷基、 o-(crc4)-烷氧基-(crc4)-烷基、 S-(CrC6)-烷基、（CVC6)-烷基、 (c2-o6)-烯基、（c3-c8)-環烷基、 10 〇-(c3-c8)-環烷基、（c2-c6)-炔基、 N(R19)(R20)、S02-CH3、SF5、 COOH、COO-(CrC6)-烷基、 CON(R19)(R20)、N(R19)CO(R20)、 N(R19)SO2(R20) 、CO(R19)、 15 (CR19R20)〇，-O(R21)、O-CO-N(R19)(R20)、 o-co-ccvq)-次烷基-co-〇-(crc6)-烷基、o-co-(crc6)-次烷基 -CO-OH、O-CO-CCrQ)-次烷基 -CO-N(R19)(R20)； 2〇 o, o' 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ； R16, R17, R18, R19, R20, R21 相同地或不同地，鼠、（C^-Cg)-烧基，或式la基團 82 200904804 R22 R23

-R27 R24 R25 R26 其中 W -C(R28)(R29)- > -C(R28)(R29)-C(R28a) (R29a)- ' -C(R28)(R29)-0-； R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R28a, R29a 10 15 相同地或不同地’氯、F、Cl、Br、I、 OH、CF3、N02、CN、OCF3、SF5、 o-(crc6)-烷基、o-(crc4)-烷氧基 -(crc4)-烷基、s-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基、（c2-c4)-鹵烷基、o-(c2-c4)-鹵烷基、（c2-c6)-烯基、（c3-c8)-環烷基、 o-(c3-c8)-環烷基、（c3-c8)-環烯基、 (C2-C6)-炔基、N(R30)(R31)、S02-CH3、 COOH 、 COO-(CrC6)-烷基、 CON(R30)(R31) 、N(R30)CO(R31)、 N(R30)SO2(R31) 、 CO(R30) 、 (CR30R31)p-O(R32)、O-CO-N(R30)(R31)、 O-CCHCVQ)-次烷基-CO-CKCVQ)-烷基、0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-OH、 0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-N(R30)(R31); P 0, 1，2, 3, 4, 5, 6 ; R30, R31, R32相同地或不同地，氫、（CVQ)-烷基；或 83 20 200904804 R22與R28或R23與Π29和帶有彼等之0 環狀5或6員飽和、部份不飽和或芳;京子起形成單員可被-CHR33-、-CR33R34-、換其個別成腿與㈣或似與R27和帶有彼等之碳料環狀5或6員飽和、部份不飽和或芳族環系統，其個別成員可被-CHR33-、-CR33R34-、=(C-R33)_置換；尺33,1134相同地或不同地，卩、（：1、^、1、〇11、（：：17、 N〇2、CN、OCF3、SF5、〇_(CrC6>烷基、〇-(CVC4)-烧氧基-(crc4)-燒基、 10 15 烧基、（(VQ)-烧基、（c2_c4)-鹵烧基、 0-(C2-C4)-鹵烧基、（c2-c6)-烯基、（c3-C8)-環烷基、0-(CrC8)-環烷基、（C2-C6)-炔基、 N(R35)(R36) 、 S02-CH3 、 COOH 、 COO-(CrC6)-烧基、CON(R35)(R36)、 N(R35)CO(R36) 、 N(R35)S02(R36)、 CO(R35) ' (CR35R36)q-〇(R37) > O-CO- N(R35)(R36)、O-CCKCVD-次烷基 -C0-0-(CrC6)-烷基、O-CO-CCVQ)-次烷基 -CO-OH 、 0-C0-(CrC6)-次烷基 -CO-N(R35)(R36)； q 0, 1,2,3,4,5,6 ； R35, R36, R37相同地或不同地，氫、（ci-c6)_烷基； R2, R2a 相同地或不同地，氫；（CVQ)-烷基； 84 20 200904804 R3, R4 相同地或不同地，氫、（CrC6)-炫基、苄基；化合物之互變異構形式及其生理學上容許之鹽；其附帶條件是若X = CH2，Y=CO，R=甲基，R2 = h， 5 10 15 則R1不為戊基、CH2-苯基、-CH2_(2-C1-苯基）、環己基、 -(2-甲基環己基）。 2. 如請求項1之式I化合物，其中R2為氫。 3. 如請求項1或2之式I化合物，其中 y 為-(c=o)_ ^ 且 X 為-C(R3)(R4)-; 或 X 為-(〇〇)-，且 Y 為-C(R3(R4)-; R 為氫、（Ci-Q)-烷基、（CrC3)-鹵烷基、 (CR5R6)m- 〇(R7)、苯基、雜環、（CO-次烧基-苯基、（CrC4)-次：!:完基•雜芳基、（crC4)-次烷基-(C5-C12)-環烷基，其中環烷基、笨基、雜環或雜芳基可被F、Q、Br、I、OH、 CF3、N02、CN、〇CF3、0-(CrC6)-烷基、烷氧基-(CVQ)-烷基、S-(CrC6)-燒基、（cvc6)-烧基、（C2-C4)-鹵烧基、 0-(c2-c4)-鹵烷基、（c2-c6)-烯基、（C3-C8)-環燒基、0-(C3-C8)-環虎基、（C2-C6)-炔基、 (C0-C8)-次烷基-芳基、〇-(cG-C8)-次烷基-芳基、S-芳基、（cvc8)-次烷基-雜芳基、 85 20 200904804 N(R5)(R6)、S02-CH3、S02-NH2、SF5、 COOH、COO-(CrC6)-烷基、CON(R5)(R6)、 N(R5)CO(R6)、N(R5)S02(R6)、CO(R5)、 (CR5R6)m，-0(R7) 、0-C0-N(R5)(R6)、 5 O-CCKCVQ)-次烷基-CO-O- (CrC6)-烷基、0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-OH、 O-CO-CCVQ)-次烷基-CO-N(R5)(R6)取代一或多次，其中芳基或雜芳基可依次被以下取代一或多次 10 F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 ocf3、o-(crc6)-烷基、o-(crc4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、S-(CVC6)-烷基、 (crc6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C3-C8)-環烷基、〇-(C3-C8)-環烷基、（c2-c6)-炔 15 基、N(R8)(R9)、S〇2-CH3、SF5、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R8)(R9)、 N(R8)CO(R9) 、 N(R8)S02(R9)、 CO(R8) 、（CR8R9)m，，-O(R10) 、 0-CO-N(R8)(R9)、O-CO- (CVC6)-次烷 20 基-C0-0-(CrC6)-烷基、O-CO- (CVQ)- 次烷基-CO-OH、0-C0-(CrC6)-次烷基 -CO-N(R8)(R9)； m, m', m" 為0，1，2, 3, 4, 5, 6 ; R5, R6, R7, R8, R9, R10 86 200904804 係相同地或不同地為氮、（Cl-C8)-烧基，或 -(C=0)-NRlaR2a ；或 -(C=0)-0-Rlb ; 或 5 10 15 R與X 對於X = -C(R3)(R4)-，係形成單環狀飽和5- 至7-員環系統或雙環狀部份不飽和8-至14員環系統，其個別成員可被一至三個得自系列 -CHR11-、-CR11R12-、-(C=R11)-、-NR11-、 _C(=0)_、_〇_之原子或原子團置換，其附帶條件是得自系列-〇-之兩個單位不可相鄰； Rll, R12 係相同地或不同地為氫、（CrC6)-烷基、苯基、（c3-c12)-環烷基、（crc4)-次烷基-苯基、 (CrC3)-次烷基-(C3-C12)-環烷基；其中苯基或環烷基可被F、a、Br、I、 OH、CF3、N02、CN、0CF3、0-(CrC6)-烷基、o-(crc4)-烷氧基-(crc4)-烷基、 S-(CVC6)-烷基、（CVQ)-烷基、（c2-c4)-鹵烷基、o-(c2-c4)-_ 烷基、（c2-c6)-烯基、（C2-C6)-炔基、N(R13)(R14)、 S02-CH3、S02-NH2、SF5、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R13)(R14)、 N(R13)CO(R14)、N(R13)S02(R14)、 CO(R13) 、（CR13R14)n-0(R15)、 0-C0-N(R13)(R14)、0-CO-(CrC6)-次 87 20 200904804 烧基烧基、〇-CO-(CrC6)-次烷基-CO-OH 、 0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-N(R13)(R14) 取代； 5 η 為0，1，2, 3, 4, 5，6 ; R13, R14, R15係互相獨立為氫、（CrC8)-烷基； Rl, Rla, Rib 係相同地或不同地為（C5-C12)-烷基、 -CH2-苯基、（CrC2)-次烷基-雜芳基、 -CHHCs-C!2)-環烷基、（c5-C6)-環烷 1〇基，其中苯基、雜芳基或環烷基可被F、 a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 CKCi-cj-烧基、◦-(Ci-Q)-烧氧基 -(Crc4)-烧基、S-CCVQ)-烧基、（CrQ)-烷基、（C2-C4)-iS 烷基、〇_(c2-C4)-鹵烷 15 基、（C2-C6)-烯基、（C3-C8)-環烷基、 0-(C3-C8)-環烧基、（C2-C6)-块基、、 (C〇-C8)-次烷基-苯基、〇_(cQ-C8)-次烷基 -苯基、s-苯基、（cvc8)-次烷基-雜芳基、N(R16)(R17)、S02-CH3、S02-NH2、 20 SF5、COOH、C00-(CrC6)_ 烧基、 CON(R16)(R17)、N(R16)CO(R17)、 N(R16)S02- (R17)、CO(R16)、 (CR16R17)Q-0(R18) 、〇-CO-N(R16XR17)、 0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-O- (CrC6)- 88 200904804 烷基、0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-OH、 0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-N(R16)(R17) 取代一或多次，其中苯基或雜芳基可依次被以下取代一或多次 10 15 % F、a、Br、I、OH、CF3、N02、 CN、OCF3、0-(CrC6)-烷基、 0-(CrC4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、 s-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基、 (c2-c6)-烯基、（c2-c6)-炔基、 N(R19)(R20)、S02-CH3、SF5、 COOH、COO-(CrC6)-烷基、 CON(R19)(R20)、N(R19)CO(R20)、 N(R19)SO2(R20)、CO(R19)、 (CR19R20)〇，-O(R21) 、 O-CO-N (R19)(R20)、0-C0-(CrC6)-次烷基 -CO-CMA-Q)-烷基、0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-OH、0-C0-(CrC6)-次烷基-CO-N(R19)(R20); o, o' 為0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; R16, R17, R18, R19, R20, R21 係相同地或不同地為鼠、（Ci-Cg)-烧基，或式lb基團 89 20 200904804 R22 R23

10 15 4.如請求項1至3之式I化合物，其中 Y 為-(〇〇)-，且 X 為-C(R3)(R4)-; 或 X 為-(C=0)-，且 Y 為-C(R3(R4)-; R 為氫、（CrC8)-烷基、（CR5R6)m-0(R7)、苯基、-CH2-苯基，其中苯基可被F、Cl、Br、CF3、0-(CrC6)-烷基、（crc6)-烷基、o-(c2-c4)-鹵烷基、 N(R5)(R6)、S02-CH3、S02-NH2、 COOH 、 COO-(CrC6)-烷基、 CON(R5)(R6)、CO(R5)、（CR5R6)m，-〇(R7) 取代一或兩次， m, m' 為 0, 1, 2, 3 ; R5, R6, R7 係相同地或不同地為氫、（CrC8)-燒基；或 R與X 對於X = -C(R3)(R4)- ’係形成單環狀飽和6_ 員環系統或雙環狀部份不飽和9-至$ 90 20 200904804 系統’其個別成員可被一至兩個得自系列 -CHR11- λ -CR11R12- > -(C=R11)-' =C(R11)- 之原子或原子團置換； R11，R12係相同地或不同地為氫、（CVQ)-烷基； R1 為(C5_C士烷基、-CH2-苯基、（CVQ)-次烷基 10 15 -雜芳基，其中雜芳基係選自噻吩、苯并噻吩、吡啶、吡唑、_ch2-(c5-c7)-環烷基、 (C5_C6)-環烷基，其中苯基、雜芳基或環烷基可被F、c卜 Br、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、CKCVQ)-烷基、（CrC6)-烷基、 (c0-C8)-次烷基-苯基、ckCq_C8)_次烷基_苯基、（C〇-C8)-次烷基-雜芳基、n(R16)(R17)、 so2-ch3、so2-nh2、COOH、COO-(CrC6)- 烷基、CON(R16)(R17)、CO(R16)、 (CR16R17)〇-0(R18)取代一或多次，其中苯基或雜芳基可依次被以下取代一或多次 F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 CKCVC^)-烷基、（CVQ)-烷基、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R19)(R20)、 CO(R19) ' (CR19R20)o,-O(R21)； o, o' 為 0, 1, 2, 3 ; R16, R17, R18, R19, R20, R21 係相同地或不同地為氫、（crc8)-烷基；或得自以下組群之基團 91 20 200904804

R22, R23，R28, R29, R28a，R29a係相同地或不同地為氫、（CrC6)-烷基，較佳為氫與曱基； 5 R2 為鼠， R3, R4 係相同地或不同地為氫、曱基。 5.如請求項1至4之式I化合物，其中 Y 為-(C=0)-，且 X 為-C(R3)(R4)-; 10 或 X 為-(c=o)-，且 Y 為-C(R3(R4)-; R 為氫、（Crc8)-烷基、（CR5R6)m-0(R7)、-CH2- Λ. K 苯基， 15 其中苯基可被F、Cb Br、CF3、0-(CrC6)-烷基、（crc6)-烷基、o-(c2-c4)-鹵烷基、 COOH 、 COO-(CrC6)-烷基、 CON(R5)(R6)、CO(R5)、（CR5R6)m，-0(R7) 取代一或兩次， 20 m, m' 為 0, 1，2, 3 ; R5, R6, R7 92 200904804 係相同地或不同地為氫、（Crc4)-烷基；或 R與X 對於X = _C(R3)(R4)-，係形成苯核可稠合至 5 10 15 其上之單環狀飽和6-員環系統，此環系統之個別成員可被得自系列_CHRli_、 -CR11R12-、-(OR11)-、=C(Rli)_之—至兩個原子團置換； Rll, R12係相同地或不同地為氫、（crC6)-烷基； Ri 為（c；5_C8)-烧基、-ch2-苯基、（c^-Cs)-次烧基 -雜芳基’其中雜芳基係選自噻吩、笨并噻吩、-CH2·環己基、環己基，其中苯基、雜芳基或環己基可被F、a、OH、CF3、〇CF3、 0-(CrC6)-烷基、（CVQ)-烷基、（Cg-CO-次烷基-苯基、O-苯基、（Co-CJ-次烷基-雜芳基、 N(R16)(R17)、COOH、COO-(C]-C6)-烷基、 CON(R16)(R17)、CO(R16)、（CR16R17)。-0(R18)取代一或兩次，其中苯基或雜芳基可依次被以下取代一次或兩次 F、Ch OH、CF3、0-(CrC6)-烷基、(CVQ)-烷基、COOH、COO-(CrC6)-烷基、 CON(R19)(R20)、CO(R19)、（CR19R20)。，-0(R21)；〇，o1 為 0，1，2，3 ; R16, R17, R18, R19, R20, R21 93 20 200904804 係相同地或不同地為氫、（cvq)-烷基；或得自以下組群之基團

R22R28

R22, R23, R28, R29, R28a, R29a係相同地或不同地為氫、（Q-Q)-烷基，較佳為氫與甲基； R2 為氮， R3, R4 係相同地或不同地為氫、曱基。 6.如請求項1至5之式I化合物，其中 10 Y 為-(c=o)-，且 X 為-C(R3)(R4)-; 或 X 為-(c=o)-，且 i Y 為-C(R3)(R4)-; 15 R 為氫、曱基、正-丁基、ho-ch2-、苄基，或 R與X 對於X=-C(-R3)(R4>，係形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或

R1 為戊基、己基、庚基、環己基、-CH2-環己基、-CH2-苯基、-CH2-噻吩、-CH2-CH2-噻吩， 94 20 200904804 其中環己基、苯基或噻吩可被甲基取代；或得自以下組群之基團

5 R22, R23, R28, R29, R28a，R29a 為氫； R2 為氫； R3, R4 係相同地或不同地為氫、甲基。 7. —種藥劑，其包含一或多種如請求項丨至6之式合物。 15 8. 如請求項7之藥劑，其包含一或多種下列藥劑作為其他活性成份，抗糖尿病劑、血糖過少活性成份、HMGC〇A 還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、ppART.動劑、 PPARa催動劑、PPARa/r催動劑、纖維酸§旨、Μτρ抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、％合體膽汁酸吸附劑、LDL受體誘發物、八⑽抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATT檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、角 ^合成酶抑制劑、脂蛋白⑻拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素、磺醯基脲類、雙縮胍頬、美革里汀奈 (meglitinide)、嗔唾唆二酮、…詰对，司匍糖菩酶抑制劍、作用於/3細胞之ΑΤΡ依賴性钟通道上之、，動劑、奥劑、Η3催動劑、TNF催動劑、CRF拮抗劑、咖Βρ结抗 95 20 200904804 9. 10 劑、尿可體素催動劑、姆動劑、咖（促黑細胞激素) 催動劑、CCK催動劑、血清素再攝取抑糊、混合5_經色胺能與去曱腎上腺素能化合物、聊催動劑、朋貝辛 (bombesm)催動劑、高良薑黃素拮抗劑、生長激素、生長激素_化合物、、解偶聯蛋白於戈· 制劑 '勒㈣驗催動劑、DA催動劑（填麥角環肤、多普瑞可辛（Doprexin))、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、ppAR調制劑、RXR調制劑或TRj催動劑或安非他命。 =種如請求項1至6之式〗化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療及/或預防脂肪酸新陳代謝作用之病症與葡萄糖利用性病症。 15 20 10. —種如請求項1至6之式I化合物於藥劑製造上之用途，該樂劑係用於治療及/或預防脂血症障礙及其後遺症。 n.—種如請求項1至6之式I化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療及/或預防與代謝徵候簇有關聯之症狀及其中涉及胰島素抗藥性之病症’或用於治療及/或預防糖尿病及與其有關聯之後遺症。 12·—種如請求項1至6之式I化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療及/或預防與降低之HDL含量有關聯之症狀。 13. —種如請求項丨至6之式！化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療及/或預防動脈粥瘤硬化性病症。 14. —種如請求項1至6之式I化合物且併用至少一種其他活性成份於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療及/或預 96 200904804 防其中涉及胰島素抗藥性之病症。 15. —種製造包含一或多種如請求項1至6之式I化合物之藥劑之方法，其包括將後者與藥學上適當之載劑混合，並使此混合物轉化成適於投藥之形式。 97 200904804 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(I) 15 4