TW200902087A - Tablet formulations containing 8-[{1-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one salts and tablets made therefrom - Google Patents

Description

200902087 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案大體係關於適用於製備錠劑口服劑型之含有8_ [{1-(3,5-二-(三氟甲基）苯基）乂氧基}_甲基]_8_苯基 氮雜螺[4_5]癸烧_2’之鹽的醫藥調配物及使用該等醫藥 調配物的治療方法。 本申凊案主張2007年3月22曰申請之美國臨時申請案第 的/叫训號之權利，該案之全文以引用的方式併入本文 中〇 【先前技術】 在此段落中或本申請案之任何段落中對任何公開案、專 利或專利申請案之鑑別並非承認該等公開案為優先於本發 明之技術。 某些二氮雜螺癸烷-2酮，例如(三氟甲基） 苯基）-乙氧基}-曱基]-8-笨基_i，7_二氮雜_螺[4 癸烷_2_ 酮，例如（5S，8S)-8-[{(lR)-i_(3,5-二-(三氟甲基）苯基乙氧 基卜甲基]_8_苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（式I化合物） w 為適用於治療某些醫學病況，例如細胞毒素化學療法之兩 種最削弱性副作用一延遲期噁心及嘔吐（化學誘發之噁心 及σ區吐，CINE)的神經肽神經激肽_ 1受體拮抗劑（"Νκ_ 1"受 體拮抗劑）。在利用細胞毒素化學療法之療法中，延遲期 CINE在化學療法投藥後2天與5天之間表現。已藉由投予 通苇與皮貝類固醇（例如地塞米松（dexamethasone))組合之 5HT3受體拮抗劑（例如昂丹司瓊（ondansetr〇n))來管理急性 期CINE。此治療並未能有效管理延遲期cine。據信急性 129868.doc 200902087 期CINE及延遲期CINE起因於不同生理現象。據信單獨或 與皮質類固醇（例如，地塞米松）及/或5HT3受體拮抗劑（例 如’昂丹司瓊、格拉司瓊（granisetr〇n)、帕洛諾司瓊 (palonosetron) >多拉司瓊（dolasetron)或托匹司瓊 (tropisetron))中之一或多者組合投予式NK1受體拮抗 劑或其鹽（例如，（55,88)-8-[{(111)_1_(3,5_二_(三氟甲基）苯 基）-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[45]癸烷_2_酮）之 一或多種鹽）將提供有效治療人類CINE之療法。

式I化合物之合成描述於2006年5月23日頒發之美國專利 第7,049,320號（，32〇專利）、2007年3月22日申請之美國臨時 申請案第60/9^666號及2008年3月2〇日以代理人案號 CD^6628L01US與本申請案共同在美國接收處申請之國= 申凊案中，其各者之全文以引用的方式併入本文中。 必須將具有治療活性之化合物以合適調配物形式提供給 患者才能利用其治療特性。一般而言，適於經口投藥之劑 型較佳。口服調配物易於使用無創程序投予。口服劑型提 供在處理、投藥及儲存環境中敎形式之藥物。此外，鍵 劑:服劑型便利地以多種離散劑量大小提供藥物且可以最 小每劑量單位體積來提供活性醫藥成份。另外，錠劑可在 129868.doc 200902087

少於膠囊劑型之單元操作中製備’且藉由提供旋劑”刻痕"， 錠劑具有使用單-劑量單位提供使用者可選之多種劑量濃 度之潛力。該便利在膠囊劑型中不可獲得。另一方面 許多情況下，f藥調配物中所使用之活性醫藥成份_在 文中亦被稱為”原料藥”)，尤其是具有結晶形態之活性 醫樂成份’本身並不適於形成錠劑，尤其使用直接壓縮技 術所形成之鍵劑。為能夠形成可在無旋劑破損或材料損失 之情況下經處理及儲存之鍵劑（亦即，具有低脆度百分數 :錠劑）’必須將原料藥與賦形劑組合成能夠形成足夠穩 疋承受處理及儲存直至使用時之錠劑的調配物。此外，形 成鍵劑後，製錠調配物必須能夠在投予最終使用者時易^ 在胃腸道内之所要位點處釋放API。 【發明内容】 ，鑒於上文，需要適於提供包含式〗化合物之鹽之錠劑劑 型的可麼縮調配物及其所提供之鍵劑劑型。亦需要一種提 L ’〇療有效血清含量之治療劑且在處理及儲存環境條件下 對於降解具有穩定性的劑型。 本發明提供以上及其他目標，在一態樣中，本發明提供 一種粉末狀醫藥調配物，其含有：（a)含有至少一種式^之 結晶鹽、顆粒内微晶纖維素、乳糖單水合物 '第一崩解劑 及黏合劑的顆粒；及與其乾式摻合之0)顆粒外微晶纖維 素、第二崩解劑及硬脂酸鎂，其中用以製備該顆粒之組份 之里及聚結技術經選擇以提供在於製錠機中壓縮後即產生 具有至少1 〇 kp之硬度之壓製錠劑的調配物。 在一些實施例中，崩解劑較佳為交聯羧甲纖維素鈉。在 129868.doc 200902087 一些實施例中，較佳自普維酮K30(provid〇ne K30)、預糊 化澱粉及羥丙基甲基纖維素29 1 0 6cps中選擇黏合劑，更佳 地，黏合劑為普維酮K30。在一些實施例中，顆粒之製備 較佳包括利用包含黏合劑之造粒流體的聚結技術，其中黏 合劑係選自普維酮K30及羥丙基甲基纖維素291〇 6cps，更 • 佳地’造粒流體中之黏合劑為普維酮K3 0。在一些實施例 - 中，較佳使用利用包含黏合劑之造粒流體的聚結技術，該 技術提供具有約0.50 g/ml至約〇.60以…之容積密度及約 《 Ο·65 g/ml至約〇.72 g/ml之敲緊密度的顆粒。在一些實施例 中，較佳在聚結後使用濕式造粒技術提供可壓縮調配物之 顆粒組份。 在一些實施例中：（a)當用以形成顆粒之黏合劑為澱粉 犄，較佳使用提供具有約丨〇重量％至約2〇重量％澱粉之產 物。周配物的量，（b)當用以形成顆粒之黏合劑為普維酮κ3〇 時，較佳使用提供具有約3重量％至約丨〇重量％普維酮 《產物調配物的f，且（c)當用卩形成顆粒之黏合劑為經丙 J 基曱基纖維素2910 6cPs時，較佳使用提供具有約3重量％ 至約10重量％羥丙基甲基纖維素2910 6cpS2產物調配物的 . 量0 • 在癌樣中，本發明提供—種含有（SSeSH-KClRhl- aS-二-(三氟 曱基）苯基）_乙 氧基卜 甲基卜苯基-u· 二氮 雜螺[4.5]癸院_2_酮之結晶鹽酸鹽、顆粒内微晶纖維素、 乳糖單水0物 '顆粒内交聯緩甲纖維素納及作為黏合劑之 普維酮K30的顆粒。在一此眚 只了 在二實施例中，較佳使用（5S，8S)-8- 129868.doc 200902087 [{〇R)-l-(3,5-二-(三氟甲基）苯基）·乙氧基}甲基]_8_苯基-1,7 一氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮之單水合鹽酸鹽形態I作為顆 粒中之鹽酸鹽。在—些實施例中，較佳製備顆粒使得其具 有約0.54 g/mi至約〇 57 g/ml之容積密度及約〇 至約 〇·7 g/ml之敲緊密度。 在二實把例中，較佳使用調配物中約2重量％至約8重 量％之交聯叛甲纖維素鈉總量。在—些實施例中，調配物 中所使用之顆粒内交聯羧甲纖維素鈉與顆粒外交聯羧曱纖 維素納之重量比較佳為約丨：丨至約丨：丨5之比率，顆粒内交 聯羧曱纖維素鈉與顆粒外交聯羧曱纖維素鈉之重量比更佳 為約1:1.5。 在一些實施例中，較佳使用以小於約70微米之平均粒徑 為特徵的微晶纖維素作為顆粒内微晶纖維素。在一些實施 例中’較佳使用構成產物調配物之約2重量％至約2〇重量％ 之量的顆粒内微晶纖維素。在一些實施例中，較佳使用構 成產物調配物之約丨〇重量％之量的微晶纖維素。 在—些實施例中，較佳使用以大於約7〇微米之平均粒徑 為特徵的微晶纖維素作為顆粒外微晶纖維素。在一些實施 例中’較佳使用構成產物調配物之至多約4〇重量％，較佳 產物調配物之約19重量％至約40重量％，且更佳產物調配 物之約19重量％之量的顆粒外微晶纖維素。 在另態樣中，本發明提供一種藉由含有以下步驟之製 程製備之顆粒： (a)將以下各物乾式摻合： 129868.doc 200902087 ⑴（5S，8s)-8_[{(1R)-l-(3,5-二-(三氟甲基）苯基）-乙 氧基}-甲基]-8-苯基_丨，7_二氮雜螺[4.5]癸烷_2_ 綱之結晶形態1单水合鹽酸鹽（API)， (π)具有小於約70微米之平均粒度之顆粒内微晶纖 維素， (iii) 乳糖單水合物（微粒等級），及 (iv) 顆粒内交聯羧甲纖維素鈉， 以提供第一經乾式摻合粉末；

(b)在尚男切造粒機中使用含有水及普維綱κ_3〇之造粒 流體使步驟，’a”中所製備之第一經乾式摻合粉末聚 結； (c) 藉由濕式研磨步驟”b”中所製備之聚結物來形成顆 粒； (d) 乾燥來自步驟”c，，之經濕式研磨之顆粒；及 (e) 乾式研磨來自步驟” d”之經乾燥顆粒以提供具有25〇 微米平均粒度之顆粒。 在-些實施例中’較佳使用c〇MIL濕磨機來進行步驟 ’V’之濕式研磨製程。在一些實施例中，較佳濕式研磨步 驟"c”中之顆粒材料以提供具有2咖平均粒度之顆粒。在 -些實施例中，在步驟"d"中，較佳將顆粒乾燥至小於Μ 重量％之水份含量。在—些實施例中，在步驟"d"中，較佳 將經濕式研磨之顆粒乾燥至小於約5 〇重量％之殘餘水份含 量。在一些實^列中，較佳在步驟中提供具有約〇5〇 g/m丨至約0.60 g/如之容積密度及約〇65⑽至約〇·72 _ 129868.doc 11 200902087 些實施例中，較佳在流化 之敲緊密度的經乾燥顆粒。在一 床乾燥器中進行步驟”d"。 實施例中，在顆粒製備期 4 .…1〜’較佳添加第一經乾 式摻5粉末中所存在之API之量 Λ % m j 3·0重量0/〇之ΐ的顆粒内 交聯羧曱纖維素鈉。在一此實 一員她例中，在顆粒製備期間，

加第—經乾式摻合粉末中所存在之ΑΡΙ之量約25重 之量的顆粒内微晶纖維素。在_些實施射，在顆粒 :備期間’較佳以第一經乾式摻合粉末中所存在之API之 I約51重量％至約52重量％之量來添加乳糖單水合物。 在一些製程實施例中，在顆粒製備期間，在步驟"b”中 、使來自步驟"a"之第__經乾式摻合粉末聚結的造粒流 體較佳提供第一經乾式摻合粉末中所存在之Αρι之量約 重ϊ /〇之置的普維酮K30。在一些實施例中，步驟"b" 中之聚結終點較佳為目視確認第一經乾式摻合粉末已在形 成聚結物中耗盡，更佳地步驟"b”之聚結終點為在無造粒 機粉末損失的情況下出現小顆粒。 在—些實施例中，較佳使用含有（5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3,5_二_(三敦甲基）苯基）-乙氧基}-甲基]-8-苯基-l，7-二氮 雜螺[4.5]癸烷-2-酮之結晶形態1單水合鹽酸鹽的ApI來製 備顆粒，該結晶形態i具有包含以下依據繞射角（以2Θ計， 所有值表現± 0.2之精確度）、晶格"d”間距（以埃為單位）及 相對峰強度（”RI")表示之特徵峰的X光粉末繞射圖案： 129868.doc 12 200902087 繞射角Γ2Θ，±0,2) RI 晶格間距(A士 0.04) 16.1 中等 5.49 18.4 中等 4.83 21.6 強 4.11 23.5 弱 3.78 . 本發明之另一態樣提供一種藉由直接壓縮含有以下各物 之乾式摻合物之粉末醫藥調配物而製得之錠劑： (a)使用黏合劑水溶液濕式造粒之含有R)_ p, i-(3,5-二-(三氟甲基）苯基）-乙氧基}-曱基]-8-苯基- L7-二氮雜螺[4·5]癸烷-2-酮之結晶單水合鹽酸鹽、 微晶纖維素、乳糖單水合物及選自乙醇酸殿粉納及 交聯羧曱纖維素鈉之崩解劑的顆粒；及 (b)微晶纖維素、選自乙醇酸澱粉鈉及交聯羧曱纖維素 鈉之崩解劑、及硬脂酸鎂， 其中該調配物提供具有至少丨〇 kp(千克力）之硬度之壓製 錠劑。 〇 在一癌樣中’本發明提供一種錠劑，其含有：（a)含有以 下各物之顆粒：至少一種式〗之結晶鹽、顆粒内微晶纖維 素、礼糖單水合物、顆粒内崩解劑及黏合劑；及（b)顆粒外 微晶纖維素、顆粒外崩解劑及硬脂酸鎂，其中該錠劑具有 至V 1 〇 kp之硬度及小於0.8%之脆度。在一些實施例中， 構成錠劑之式Ϊ結晶鹽較佳含有單水合鹽酸鹽。在一些實 施例中’该顆粒内崩解劑及顆粒外崩解劑較佳為交聯羧甲 ’截維素納。在一些實施例中’用以製備錠劑之顆粒内微晶 129868.doc •13- 200902087 纖維素較佳以小於約70微米之平均粒徑為特徵。在一些實 施例中’用以製備錠劑之顆粒外微晶纖維素較佳以大於約 70微米之平均粒徑為特徵。 在一些實施例中’較佳壓製具有約10 kp至約16 kp之硬 度及小於〇·8%之脆度的錠劑。在一些實施例中，較佳壓製 具有板狀突出物之成形錠劑，且其中該鍵劑具有約丨〇 至約16 kp之硬度及小於〇 8%之脆度。在一些實施例中， 較佳壓製包含一定量之，5_二_(三氟甲 基）笨基）-乙氧基卜甲基]-8_苯基_17_二氮雜螺[4 5]癸烷_2_ 嗣之結晶形態1單水合鹽酸鹽的錠劑而提供1〇〇 mg劑量之 鹽酸鹽單水合物，其在含有經〇 〇5 M乙酸鈉緩衝（pH 4 5) 之0.25%十二烷基硫酸鈉溶液的9〇〇 111[溶解介質中使用 在75 RPM下操作之USP 2裝置槳式攪拌器（無沈降器）所測 定溶解圖形如下： 時間 (分鐘） 平均值(初始含量之活性物質釋放 百分比） 6個樣本中活性物質釋放百 分比範圍 10 92% 89%-95% 20 97% 95%-101 % 30 [97% 96%-101°/〇 45 98% 96%-102% 60 100% 97%-103% 在一些實施例中，較佳向錠劑提供薄膜衣，較佳提供含 有基於羥丙基曱基纖維素（基於HPMC)之包衣材料的薄膜 衣，更佳地基於HPMC之包衣材料係選自〇pacjry η白色®、 Opadry II粉紅色®及0padry Fx紫色®。在向錠劑提供基於 I29868.doc 14 200902087 HPMC之包衣的實施例中，包衣錠劑較佳含有一定量之 (5 8,88)-8-[{(111)-卜（3,5-二-(三氟甲基）苯基）-乙氧基}-甲 基]-8-苯基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮之結晶形態1單水 合鹽酸鹽而提供100 mg劑量之鹽酸鹽單水合物，其在含有 經0.05 Μ乙酸鈉緩衝（pH 4.5)之0.25%十二烷基硫酸鈉溶液 的900 mL溶解介質中，使用在75 RPM下操作之USP 2裝置 槳式攪拌器（無沈降器）所測定之溶解圖形如下： 時間 (分鐘） 平均值(初始含量之活性物質釋放 百分比） 6個樣本中活性物質釋放百 分比範圍 10 93% 92%-94% 20 98% 95%-100% 30 98% 95%-100% 45 99% 96%-101% 60 100% 97%-102% 本發明之另一態樣提供一種治療及/或預防哺乳動物之 嘔吐及/或噁心之方法，其含有投予治療有效量之上述調 配物及鍵劑中之任一者。 【實施方式】 如上文所提及，NK-1受體拮抗劑式I化合物之製備已描 述於2006年5月23日頒發之美國專利第7,049,3 20號（’3 20專 利）及以代理人案號CD06628與本申請案共同申請之國際申 請案中，其各者之全文以引用的方式併入本文中。 129868.doc 15 200902087

(5 8,88)-8-[{(111)-1-(3,5-二-(三氟曱基）苯基）_乙氧基}_甲 基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4 5]癸烷_2_酮之鹽（式〗化合物之 鹽）（包括式II之單水合鹽酸鹽（展示如下）及各種甲苯磺酸 鹽）之製備已描述於各於2〇〇6年4月5日申請之臨時申請案 第60/789,280號及第60/789,513號中，其各者之全文以引用 的方式併入本文中。雖然可使用式〗化合物之多種鹽進行 本發明’但在一些實施例中，較佳使用式π之化合物之鹽 酉夂瓜更佳使用（58,88)-8-[{(111)-1-(3,5-二-(三氟甲基）笨 基）-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮之 結晶單水合鹽酸鹽形態1(式Π之單水合鹽酸鹽化合物）

其具有包含存在於等於表丨中所展示之繞射角處的，依據 2Θ(所有值表現士 0.2之精確度）以及相關晶格"d”間距（以埃 為單位）及相對峰強度（"RI”）表示之特徵峰的χ光粉末繞射 光譜。 、 129868.doc • 16- 200902087 表i 繞射 ，土0.2) RI 晶格間距(人±0.04) 16.1 中等 5.49 18.4 中等 4.83 21.6 強 4.11 23.5 弱 3.78 此鹽酸鹽之提供詳細描述於上述臨時申請案第 60/798,280號及上述以代理人案號CD06628與本申請案共 同申請之國際申請案中。 本發明者已驚奇地發現包含（5S，8s)-8-[{(lR)-l-(3,5-二- (三氟甲基）苯基）-乙氧基}_曱基卜8_苯基_1，7_二氮雜螺[45] 癸烷-2-酮之鹽作為活性醫藥成份（Αρι)的合適錠劑可藉由 提供含有API之顆粒來製備，該顆粒在與壓縮助劑、崩解 劑及潤滑劑混合時提供適於藉由直接壓縮來提供適於經口 投藥之錠劑的可壓縮粉末調配物，據信該錠劑具有有效藥 物動力學（PK)特性且具有合適溶解特性以預防及/或治療 噁心及/或嘔吐，例如治療及/或預防延遲期化學誘發之噁 心及嘔吐（CINE)。 可使用流程I之步驟丨至步驟4中所圖示之製程來製備適 用於本發明之可壓縮調配物中之包含Αρι之顆粒。接著將 顆粒與顆粒外壓縮助劑及顆粒外崩解劑掺合，且將由此製 備之經摻合粉末與潤滑劑摻合以提供合適之可壓縮調配 物0 I29868.doc 200902087 流程i 乾式摻合： (0 API (i〇 顆粒内壓縮助劑 (ϋ〇填充劑 (iv) 顆粒内崩解劑 (v) 視情況澱粉黏合劑 聚結（除澱粉係作為黏合劑包括於經乾式: ___ 造粒流體包含黏合劑） 中外’ 2)濕式研磨以達成2 mm之平均粒度 --—------------ 3)乾燥濕顆粒 4)乾式研磨經乾燥之顆粒以達成250微米之平均粒度 乾式推合： p、製程4之經乾式研磨顆粒； :丨)顆粒外崩解劑；及^^ mi!壓縮助劑； 乾式摻合至均質 至製錠機 ^ 根據流程1之步驟1至步驟4，顆粒之製備為含有藉由乾 式推合API、顆粒内壓縮助劑、顆粒内崩解劑及填充劑來 形成第一經乾式掺合粉末之製程。在一些實施例中，較佳 使用結晶單水合鹽酸鹽形式之API。在某一實施例中，在 精細混合第一經乾式摻合粉末之組份後’藉由在高剪切造 粒機中使用包含黏合劑之造粒流體對粉末進行濕式造粒而 使粉末聚結。在一些實施例中，在聚結之後，較佳使用 COMIL·濕式研磨機來濕式研磨所聚結之材料以提供具有2 mm平均粒度之顆粒產物。在一些實施例中，在濕式研磨 之後，較佳在流化床乾燥器中乾燥濕顆粒。在一些實施例 129868.doc • 18· 200902087 中，較佳將經濕式研磨之顆粒乾燥至小於約5 q重量％之殘 餘水份含量。在—些實施例中，較佳將顆粒乾燥至小於約 3.0重量％之殘餘水份含量。在—些實施例中在乾燥之 後，較佳乾式研磨經乾燥之顆粒，藉此提供具有約25〇微 米平均粒度之包含API之顆粒。當提供具有25〇微米平均粒 度之包含API之顆粒時’該包含API之顆粒較佳具有約％微 米至約850微米之粒度分布。 在流程I之步驟（4)之後，在製備本發明之可壓縮調配物 的第二階段中，將經乾式研磨及分級之顆粒與壓縮助劑 (顆粒外壓縮助劑）及崩解劑（顆粒外崩解劑）乾式摻合直至 形成均質粉末。接著將潤滑劑添加至均質粉末中且將混合 物再-人掺合直至均質，從而提供適於藉由直接壓縮來製備 錠劑之粉末調配物（可壓縮醫藥調配物）。 接下來’更詳細地論述顆粒及可壓縮調配物之組份以及 製錠之細節及由該可壓縮調配物所製得之錠劑。 如上文所提及’可壓縮調配物包括包含API之顆粒，該 顆粒含有API、顆粒内壓縮助劑、顆粒内崩解劑及填充劑 (車乂佳為乳糖早水合物填充劑）。在本發明之一些實施例 中’ API較佳為式I化合物之結晶單水合鹽酸鹽形態I。適 用於本發明之調配物中之結晶單水合鹽酸鹽形態I可如 2006年4月5曰申請且全文以引用的方式併入本文中之美國 臨時專利申請案第60/789,280號（'280申請案）中所述來製 備。應瞭解API之其他形態亦可用於本發明之旋劑及可壓 縮調配物中’包括API之其他鹽形態、非晶型及游離鹼形 129868.doc •19· 200902087 態，該等形態之製備描述於上 丄乩32〇專利、，280申請案及 5日中請之美國臨時申請案第術789,川號中之 -=者中’其各者之全文以引用的方式併入本文中。在 些實施例中，較佳由# |古

具有l5CA平均晶體尺寸之API ”、化’或藉由使晶體以受控結晶之方式沈澱以製造 具有所要平均晶體尺寸及所要粒度範圍之晶體來提供具有 理想尺寸範圍之晶體尺寸之Αρι

平乂1 土地’適用於本發明 之鍵劑調配物中之API具有約姆米至約100微米之平均晶 體尺寸’更j圭具有約80微米之平均晶體尺寸。 在使用乳糖單水合物作為填充劑之_些實施例中，較佳 使用微粒等級（通常為45()目），且雖然可使用較少量或可消 除填充劑，但其較佳係以調配物之至多2G重量％之量使 用在#實施例中，較佳使用向最終鍵劑提供約2〇.5重 S /〇乳糖單水合物之量的填充劑。 在一些實施例中，添加至第一經乾式摻合粉末中之顆粒 内壓縮助劑較佳為經選擇以提供API在顆粒内之良好黏結 之具有較小平均粒度的微晶纖維素。應瞭解第一經乾式摻 合粉末聚結後，一些或所有所添加之顆粒内壓縮助劑將在 聚結製程中喪失其特徵粒度，因為在聚結製程中其併入所 形成之顆粒中。在—些實施例中’添加至第—經乾式擦合 粉末中之顆粒内壓縮助劑較佳為以小於約7〇微米之平均粒 度，更佳以小於約57微米之平均粒度為特徵，且進一步以 小於約0.35 g/mi之容積密度及約〇41 §/〇11之敲緊密度為特 徵的微晶纖維素。適用作本發明調配物中之顆粒内微晶纖 129868.doc -20- 200902087 維素之市售壓縮助劑的實例包括（但不限於）八““】pH ι〇ι (FMC Biopolymer)，其係以約56·3微米之平均粒度、約 0.34 g/ml之容積密度及約〇·41 g/ml之敲緊密度為特徵。 在一些實施例中’較佳向顆粒中添加佔所製造可壓縮調 配物重量之8重量％至約20重量％之量的顆粒内壓縮助劑。 顆粒内壓縮助劑較佳係以構成其所併入之顆粒約12 7重量 %至約13.2重量％之量添加，更佳係以構成其所併入之顆 粒約12.9重量％之量添加。 在一些實施例中，顆粒内崩解劑較佳選自乙醇酸澱粉鈉 及交聯羧甲纖維素鈉，其更佳為交聯羧甲纖維素鈉。顆粒 内崩解劑及顆粒外崩解劑（以下詳細論述）較佳經選擇為相 同組成材料，但其可具有不同物理規格，例如不同平均粒 度及密度。在可壓縮調配物之一些實施例中，所使用崩解 劑之總量（所用顆粒外崩解劑及顆粒内崩解劑量之和）為可 壓縮調配物之約2重量％至可壓縮調配物之約8重量％。 在使用交聯羧曱纖維素鈉作為顆粒内崩解劑之實施例 中，其較佳以顆粒之約1.3重量％至最終顆粒之約5 2重量％ 的量使用，其更佳以最終顆粒之約2 4重量。/。至約2 8重量％ 的量使用，且其更佳以最終顆粒之約2 58重量。、的量使 用。相對於可壓縮調配物，顆粒内崩解劑較佳以佔可壓縮 調配物之約2重量％的量使用。 在一些實施例中，黏合劑較佳選自預糊化澱粉、普維綱 K30及羥丙基甲基纖維素（羥丙基甲基纖維素），黏合劑更 佳為普維酮K30。參看流程ϊ，當選擇澱粉作為黏合劑時， 129868.doc 21 200902087 較佳將其以粉末狀組份之形式添加且均質地摻合至第—經 乾式摻合粉末中。當選擇普維酮或羥丙基甲基纖維素作為 黏合劑時，較佳藉由將其溶解於用以使第一經乾式摻合粉 末聚結之造粒流體中來將其添加至顆粒中。 在一些實％例中，當使用預糊化澱粉作為黏合劑時，較 佳將其以佔最終顆粒約1 〇重量。至約2 〇重量。之量乾式摻 合至第-經乾式摻合粉末中。當第一經乾式摻合粉末包含 澱粉時，藉由使用純水作為造粒流體來進行聚結，純水使 第一經乾式摻合粉末中所含之黏合劑溶解，從而使第一經 乾式摻合粉末聚結。 在使用羥丙基曱基纖維素作為黏合劑之一些實施例中， 雖然可使用其他等級，但較佳選擇羥丙基甲基纖維素 6cPs。當使用羥丙基甲基纖維素291〇心％時，其較佳以佔 顆粒約3重量％至約6重量％之量使用。一般而言，當使用 經丙基甲基纖維素作為黏合劑時，其係以包含㈣重量％ 至約13重量％之羥丙基曱基纖維素291〇 6 —之水溶液形式 使用以使顆粒組份之均質摻合物聚結。 在使用普維_作為黏合劑之一些實施例中，較佳地，普 維酮K30以較佳佔顆粒之約3重量％至約1〇重量％、更佳佔 顆：之約6重量％至約7重量％、更佳佔顆粒之約6 6重量％ 的畺使用 叙而έ ，當使用普維酮K3 0作為黏合劑時， 其係以包含約16.7重量％之普維齡3〇之水溶液形式使用以 使顆粒組份之均質摻合物聚結。 顆粒組合物中所用之組份、組份相對量及用以聚結及製 129868.doc .22- 200902087 備顆粒之條件係根據以上描述之相對組份量、組份類型及 聚…研磨及分級所得顆粒組合物之方法來選擇以提供在 ，用量測粒狀m體之容積密度及敲緊密度的標準技術進行 量測時具有約0_5 g/ml至約0.6 g/m卜較佳約〇54 g/m】至約 0.57 g/ml之容積密度及約〇 65 §/1^至約〇 72 卜較佳約 〇·67 g/ml至約〇.7〇 _】之敲緊密度的乾燥顆粒。在不希望 受理論約束之情況下，據信當根據本發明之製程製備顆粒 時’具有此等範圍内之容積密度及敲緊密度的顆粒提供可

產生具有低脆度及合適硬度同時維持可接受之溶解特性的 本發明錠劑之可壓縮調配物。 在本發明製程之一些實施例中，在提供包含納之顆粒 之後’將顆粒與顆粒外壓縮助劑及顆粒外崩解劑乾式〉昆合 二开:成均質粉末，接著將該均質粉末與潤滑劑(較佳為： 月曰酸鎂)之等分試樣乾式摻合再次形成均質粉末。當使用 硬脂酸鎖作為潤滑劑時’較佳在將其摻合至調配物中之乾 使用則篩網將其分級。在—些實施例中，較佳使用佔: 塵縮霞物之少於約U重量％，更佳佔最終調配物之約 〇.5重量％之量的硬脂酸鎂。 在上文所提及之-些實施例中，顆粒外崩解劑較佳選自 乙醉酸澱㈣及交„甲纖維素納，顆粒外崩 交聯缓甲纖維素納。所選用顆粒外崩解劑較佳為與用於: 備包含API之顆粒（造粒）之顆粒内崩解劑相同的材料。、在 一些㈣例中，顆粒外崩解劑用量較佳為與製”粒 粒内朋解劑用量一起佔可壓縮調配物之約2重量。至可壓 129868.doc -23· 200902087 縮調配物之約8重量〇/〇。在使用交聯羧曱纖維素鈉之一些 實施例中’較佳使用佔可壓縮調配物之約3重量％之量的 交聯羧甲纖維素鈉。 在一些實施例中，顆粒外壓縮助劑（微晶纖維素）較佳以 大於約70微米、較佳大於約i 〇〇微米之平均粒度及更佳以 具有大於約11 3微米之平均粒度為特徵，且進一步以約 0.36 g/ml之谷積密度及約〇 U g/mi之敲緊密度為特徵。合 適之市售微晶纖維素材料之實例包括Avicei pH102，其具 有約11 3.8U米之平均粒度、約〇 36 g/mi之容積密度及約 〇·42 g/ml之敲緊密度。在一些實施例中，顆粒外壓縮助劑 之較佳用里應使由可壓縮調配物製成之錠劑具有合適錠劑 硬度及脆度，較佳為提供具有約1〇 kp(千克力）至約16 kp 之硬度及小於約0.8%之脆度之錠劑。在一些實施例中，顆 粒外壓縮助劑之較佳用量佔可壓縮調配物之至多約4〇重量 /〇，更佳佔可壓縮調配物之約丨9重量％至約4〇重量％之 量，更佳用量為佔可壓縮調配物之約丨9重量0/〇。 在一些實施例中，較佳使用下表IV中所示之錠劑調配 物，表IV首先列出顆粒組份之量，接著列出可自該等組份 經由直接壓縮製程來製造本發明之錠劑的可壓縮調配物中 顆粒外組份之量。表IV中之組份重量條目表現單一錠劑中 所包括之可壓縮調配物之量中所存在之組份的公克數。使 重量以幾何形式㉟比㈣大以大批地製備可麼縮調配物， 且般而5，較佳在一次製造運作中調配至多5〇 kg可壓 調配物。 i29868.doc -24- 200902087 表ιν

如，AvicelPH 101)(顆粒内） 公克 100.00 25.00 4. (微粒) 於純水中之重量％-純水已蒸發） 製程-聚結及研磨 5.00 51.25 12.50 顆粒 8. 維素鈉(顆粒外） 硬脂酸鎂 維素(例如，Avicel PH 102)(顆粒外） 純水(已蒸發） 可壓縮調配物

Opadry II白色® Y-30-18037 193.75 g 7.5 g 1.25 g 47.5 g 250 g 250.0 mg

注意：所示塗層係用於橢圓形錠劑，當壓製葉形錠劑 時，在250邮核心上以7.5 mg Opadry Π粉紅色⑧與7 5 mg 〇Ρ— fx紫色⑧之組合來塗佈鍵劑，從而產生加％包衣 疑劑。 在一些實施例中，較佳使用下表V中所展示之錠劑調配 物，表V首先列出顆粒組份之量，料列出可自其經由直 接堡縮製程來製造本發明之錠劑的可配物中顆粒外 組伤之ϊ 〇表V中之組份重量條目表現單—錠劑中所包括 129868.doc 200902087 之可壓縮調配物之量中所存在之組份的公克數。雖然調配 物可用以形成包含其他量之API的錠劑，但表V中所展示 之調配物將最佳用以形成包含至少約200 mg API之錠劑。 表V中所展示之賦形劑之重量可以幾何形式按比例增大以 大批地製備可壓縮調配物，且一般而言，較佳在一次製造 運作中調配至多約50 kg可壓縮調配物。

表V 編號 成份 公克 1. API 200.00 2. 微晶纖維素(例如，AvicelPH 101)(顆粒内） 50.00 3. 交聯羧曱纖維素鈉(顆粒内） 10.00 4. 乳糖單水合物(微粒） 102.50 5 普維酮(K-30)(…於純水中之重量％-純水已蒸發） 25.00 製程-聚結及研磨 顆粒 387.50 g 6. 交聯羧曱纖維素鈉(顆粒外） 10.50 g 7. 硬脂酸鎂 2.00 g 8. 純水(已蒸發） —- 可壓縮調配物 400 g 直接壓縮核心鍵劑-可壓縮粉末等分試樣 400.0 mg 9. Opadry II 白色® Υ-30-18037 7.5 10. 純水(已蒸發） 包衣鍵劑 407.5 mg1 129868.doc -26- 1 注意：所示塗層係用於橢圓形錠劑，當壓製葉形錠劑 時，在400 mg核心上以7.5 mg Opadry II粉紅色⑧與7.5 mg Opadry fx紫色®之組合來塗佈錠劑，從而產生4 1 5 mg包衣 200902087 錠劑。 本發明者已驚奇地發現當選擇普維酮K30作為黏合劑， 且使用於最終調配物中05重量％或更少之硬脂酸鎂作為潤 滑劑日寸，上述可壓縮調配物適於藉由直接壓縮製程來製備 錠劑，該等錠劑穩定’具有可接受之硬度及低脆度。使用 習知圓形衝模以及使用賦予錠劑橢圓形狀之衝模，本發明 之調配物可提供具有約10 kp(千克力）至約16 kp之硬度及 小於約0.8%之脆度的直接壓縮錠劑。具有橢圓形狀之錠劑 的實例包括（但不限於）具有卵形之錠劑及具有"葉形"之錠 劑。葉形錠劑含有圓形或卵形中心部分，例如"角狀"，戋 可描述為”板狀”之突出物由其自錠劑之中心部分伸出。雖 然s亥等獨特形狀對提供藥物之快速目視鑑別有價值，且可 使得具有手指障礙（例如，精細運動技能不良）或戴上手套 之人員易於抓取及操控劑型，但該等錠劑之突出部分使機 械力集中於錠劑之突出部分。因此，在處理及儲存期間， 該等錠劑具有突出部分之末端"碎裂，，或在遠離錠劑之中心 部位處具有材料裂痕之傾向，因此向最終使用者呈現因高 脆度及/或不可接受之裝飾及美學外觀所引起的問題。以 上所述之本發明之調配物令人驚奇地在根據醫藥工業標準 (參見USP第1216章）所執行之測試條件下提供具有小於約 0.8%之脆度及約10 kp至約16 kp之硬度的橢圓形錠劑。令 人驚奇的是以本發明之可壓縮調配物使用約9 kN至約Η kN範圍内之壓縮壓力可獲得具有低脆度及此範圍内之硬度 的此組態之錠劑。此外，具有此等機械特性之錠劑亦具有 129868.doc -27- 200902087 可接受之溶解特性。 實例 利用標準醫藥製造製程來製備本發明之調配物。乾式摻 合及聚結係在由Fielder製造之高剪切造粒機中進行。濕式 研磨係在由COMIL製造之濕式研磨機中進行。流化床乾燥 係在由Glatt Air Technology製造之實驗室級流化床乾燥器 中進行。分級及篩選操作係在具有符合醫藥工業中之標準 操作之功能性的手動操作篩網設備中進行。乾式研磨操作 係在由COMIL製造且裝備有14目筛網之實驗室級研磨機中 進行。 除非相反標註，否則調配物中所用之所有材料均為滿足 美國藥典 / 國家處方集（the United States phamac〇peia/

National Formulary，USP/NF)之當前要求的商業製品。 用於製備實例調配物之活性醫藥成份（Αρι)係根據美國 臨時專利申請案第60/789,280號及於2007年3月22日申請之 美國臨時申請案第60/9丨9,666號之各者中所描述的製程來 製備。 實例中所用之API為（58,85)-8-[{(1尺)_1_(3,5_二_(三氟曱 基）苯基）-乙氧基}-曱基]_8—苯基十7·:氮雜螺[Μ癸烧_2_ 酮之形態1單水合鹽酸鹽形態，其具有存在於等於表〗〗中所 展示之繞射角處的，依據2Θ(所有值表現± 〇2之精確度）以 及相關晶格"d”間距（以埃為單位）及相對峰強度（"ri。表示 之特徵X光粉末繞射峰： 129868.doc -28- 200902087 表II 繞射自(2Θ，±0.Τ> RI 晶格間距认±0.04) 16.1 中等 5.49 18.4 中等 4.83 21.6 強 4.11 23.5 弱 3.78 實例I-適用於製錠之粉末調配物 適於藉由直接壓縮來提供錠劑之粉末調配物係藉由將 i〇〇 mg已經由20目篩網分級之上述Αρι置於Fieider造粒機 中來製備。向API中添加25 mg Avicel PH101微晶纖維素、 51.25 mg乳糖單水合物（微粒等級，NF_F〇rm〇st

Farms， 按原樣使用）及5 mg交聯羧甲纖維素鈉（FMC，NF/歐洲藥 典等級（Ph. Eur. grade))。操作造粒機將組份乾式掺合且提 供均質摻合物。獲得均質摻合物後，藉由使用由溶解於 62.5 ml瘵餾水中之12 5 mg普維酮K3〇組成之造粒流體操作 造粒機使經乾式摻合之粉末聚結。操作造粒機以使粉末聚 結直至在無粉末損失之情況下觀測到小顆粒為止。 將經濕式聚結之粉末排出至c〇MIL濕式研磨機中且進行 濕式研磨以提供具有2 mm平均粒度之顆粒。將經濕式研磨 之顆粒轉移至Glatt Air Technologies流化床乾燥器中且乾 燥直至顆粒具有小於5 〇重量％乾燥失重之殘餘水份含量， 接著在COMIL實驗室研磨機中進行乾式研磨以提供具有 250微米平均粒度及50微米至850微米粒度分布之顆粒。發 現由此獲彳于之顆粒具有〇55 g/ml之容積密度及〇7〇 “mi之 129868.doc -29· 200902087 敲緊密度。 將以上所製備之經研磨顆粒⑽mg)與47.5 Avicei PHI 02微晶纖飨音艿7 < ^ W素及7·5 mg父聯m甲纖維素納（兩者均來自 FMC，NF/歐洲藥並箄 級知原樣使用）一起饋入Fielder造 本機中2操作造粒機以提供乾燥組份之均質推合物。當 又V句貧粕末日守，將！ 25叫硬脂酸鎂（驗⑴η*。*， NF，非牛源，使用前經由2〇目筛網分級）添加至造粒機中 且摻合直至獲得均質粉末。

實例2a-錠劑製備

藉由將以上實例1中所製備之粉末之250 mg等分試樣置 於裝備有橢圓形衝模(Elizabeth⑽岣之製錠機 PreSS)中且將粉末壓縮成錠劑來製備各自包含100 mg API 之錠劑核心。在根據醫藥工業標準(參見㈣第i2i7章)所 執行之測。式條件下測试此等旋劑之硬度（斷裂力）且發現其 ^有）ι於10 kp與1 6 kp之間的硬度，且在根據醫藥工業標 準（參見USP第1216章）所執行之測試條件下測試脆度且發 現其具有小於〇.8%之跪度。 以相同方式，藉由將以上實例i中所製備之粉末之25〇 mg等分s式樣置於裝備有葉形衝模（Eiizabeth Carbide)之製 k機中且將粉末壓製成具有1〇 kp至16 kp硬度之錠劑來製 備各自包含100 mg API之錠劑核心。在根據醫藥工業標準 (參見USP第1 2 1 7章）所執行之測試條件下測試此等葉形錠 劑之硬度（斷裂力）且發現其具有介於1〇 #與16 kp之間的 硬度。在根據醫藥工業標準（參見USP第12 16章）所執行之 129868.doc -30. 200902087 測試條件下測試此等錠劑之脆度且發現其具有小於0.8%之 脆度。 選擇若干以上所製備之橢圓形錠劑用於溶解測試。使用 USP 2裝置槳式攪拌器來進行溶解測試。使用在75 RPM下 操作之USP 2裝置槳式攪拌器（無沈降器）測定在含有經0.05 Μ乙酸鈉（pH 4.5)緩衝之0.25%十二烷基硫酸鈉溶液的900 mL溶解介質中6個樣本的平均溶解圖形。此等溶解測試之 結果呈現於表2中。 時間 (分鐘） 平均值(初始含量之活性物質釋放 百分比） 6個樣本中活性物質釋放百 分比範圍 10 92% 89%-95% 20 97% 95%-101% 30 97% 96%-101% 45 98% 96%-102% 60 100% 97%-103% 此等資料展示具有可接受之硬度及脆度之壓縮錠劑亦具有 C.； 可接受之溶解特性。 實例2b-錠劑包衣 - 製備含有於純水中之20% w/w Opadry II白色（Colorcon ’ 按原樣使用）的水分散液。在完全穿孔之包覆盤中伴隨調 節入口空氣溫度及流速及出口空氣流速以將產物床溫度維 持於介於45 °C與50°C之間的溫度下來包覆實例I中所製備之 250 mg橢圓形錠劑核心。持續喷塗直至3.0%之所計算包衣 重量被塗覆至疑劑核心為止。 129868.doc -31 - 200902087 選擇若干由此所製備之包衣錠劑用於溶解測試。使用 USP 2裝置槳式攪拌器來進行溶解測試。使用在75 RPM下 操作之USP 2裝置槳式攪拌器（無沈降器）獲得在含有經〇.〇5 Μ 乙酸納（pH 4.5)緩衝之0.25°/。十二炫《基硫酸鈉溶液的900 mL 溶解介質中6個樣本的平均溶解圖形。此等溶解測試之結 果呈現於表3中。 表3 時間 (分鐘） 平均值(初始含量之活性物質釋放 百分比） 6個樣本中活性物質釋放百 分比範圍 10 93% 94%-92% 20 98% 95%-100% 30 98% 95%-100% 45 99% 96%-101°/〇 60 100% 97%-102% 此等資料展示包衣鍵劑具有與未包衣核心相同之可接受 之溶解特性。 發現投予足夠數量之以上所製備之錠劑以提供治療有效 血清含量之API將可有效治療及/或預防需要該治療及/或預 防之患者之噁心及/或嘔吐。 本發明之以上說明意欲為例示性而非限制性的。熟習此 項技術者會想到本文中所描述之實施例之各種改變或修 改。可在不悖離本發明之範疇或精神的情況下作出此等改 變0 129868.doc -32-

Claims (1)

1. 200902087 十、申請專利範圍： 1' 種粉末狀醫藥調配物，其含有：（a)含有至少一種式工 之結晶鹽、顆粒内微晶纖維素、乳糖單水合物、第一崩 解劑及黏合劑的顆粒；及與其乾式摻合之（b)顆粒外微晶 纖維素、第二崩解劑及硬脂酸鎂，其中該調配物在製錠 機中壓縮後即形成具有至少1 〇 kp之硬度之壓製錠劑。 2. 如請求項1之調配物，其中該第一崩解劑及該第二崩解 劑為交聯羧甲纖維素鈉。 3. 如请求項1之調配物，其中該黏合劑係選自普維酮 (providone)K30、預糊化澱粉及羥丙基曱基纖維素291〇 6cps ° 4. 如請求項3之調配物，其中：（a)當用以形成該顆粒之該 黏合劑為澱粉時’其用量可提供具有約丨〇重量％至約2〇 重量°/〇澱粉之產物調配物；當用以形成該顆粒之該黏 合劑為普維酮K30時，其用量可提供具有約3重量。/❶至約 10重量％普維酮K30之產物調配物；且（c)當用以形成該 ; 顆粒之該黏合劑為羥丙基甲基纖維素29丨〇 6cps時，其用 量可提供具有約3重量％至約6重量％羥丙基甲基纖維素 2910 6cps之產物調配物。 5. 一種顆粒，其含有（58,88)-8-[{(1尺)_1-(3,5-二-(三氟甲基） 本基）-乙氧基}-甲基]苯基-1,7_二氮雜螺[45]癸烧-2_ 酮之結晶鹽酸鹽、顆粒内微晶纖維素、乳糖單水合物、 顆粒内父聯缓曱纖維素鈉及作為黏合劑之普維_ K3〇， 其中該顆粒具有約0.54 g/ml至約0.57 g/mi之容積密度及 129868.doc 200902087 約0.67 g/ml至約〇 7 g/mi之敲緊密度。 6. 如請求項5之顆粒，其中該鹽酸鹽含有（5S，8S)_8_[{(1R)_ 1-(3,5-二_(三氟甲基）苯基）-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二 氮雜螺[4.5]癸烷_2_酮之單水合鹽酸鹽形態I。 7. 一種可麼縮粉末調配物’其含有與顆粒外微晶纖維素、 顆粒外交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂乾式摻合之如請求 項5或請求項6之顆粒’其中該調配物在製錠機中壓縮後 即形成具有至少1 0 kp之硬度之壓製鍵劑。 如咕求項7之5周配物，其中該調配物中所用之交聯叛甲 纖維素鈉之總量為約2重量％至約8重量％且顆粒内交聯 羧甲纖維素鈉與顆粒外交聯羧曱纖維素鈉之重量比為約 1:1 至約 1:1.5。 9_如請求項1之調配物，其中第一崩解劑與第二崩解劑之 重量比為約1:1.5。 1〇·如請求項1至6及9中任一項之調配物，其中該顆粒係使 用具有小於約70微米之平均粒徑之顆粒内微晶纖維素來 製備。 U.如請求項1至4中任-項之調配物，其中該顆粒外微晶纖 維素具有大於約70微米之平均粒徑。 12. =咕求項1至6及9中任一項之調配物，其中該顆粒内微 曰曰纖維素之用量占產物調配物之約8重量％至約 %。 13. 如請求項12之調配物， 八T这顆粒外微晶纖維素之用量 占約1 9重量％至約4〇重量0/〇。 129868.doc 200902087 14. 如請求項1至4中任-項之調配物，其中該顆粒中之該乳 糖單水合物為微粒等級乳糖單水合物。 "礼 15. 如請求項1至6及= —項之調配物，其中該顆粒係藉 由3有以下步驟之製程來製備： (a)將以下各物乾式摻合： ⑴(5S,8S)-8-[{(ir\ 1 ς - (~ μ, LUiKM_(3,5_ 一 _(二氟甲基）苯基）_ 乙氧基}-曱基；μ8_笨基_17_二氮雜螺[4 癸 烷-2-酮之結晶形態丨單水合鹽酸鹽（Αρι)， Γ (U)纟有小於約70微米之平均粒度之顆粒内微晶 纖維素， (出）乳糖單水合物（微粒等級），及 (iv)顆粒内交聯羧甲纖維素鈉， 以提供第一經乾式摻合粉末； . (b)在高剪切造粒機中使用含有水及普維酮K_30之造 粒流體，使步驟，V，中所製備之該第一乾式推合粉 末聚結； ‘ （C)藉由濕式研磨步驟”b”中所t I + 所I備之聚結物來形成顆 粒； (句乾燥來自步驟"e”之經濕式研磨之顆粒，·及 ⑷乾式研磨來自步驟，，d”之經乾燥顆粒，以提供具有 2 5 0微米之平均粒度之顆粒。 1 6.如請求項〗5之調配物，其中該第— 物允丄 A乾式摻合粉末的顆 粒内父聯羧甲纖維素鈉含量為 ΑΡί人曰认 —經乾式摻合粉末中 1含置之約5 · 〇重量〇/0。 I29868.doc 200902087 17. 如請求項15之調配物，其中該顆粒内微晶纖維素於該第 一經乾式摻合粉末中之含量係占該第一經乾式摻合粉末 中API含量之約25重量0/〇。 18. 如請求項15至17中任—項之調配物，其中該第一經乾式 摻合粉末中乳糖單水合物含量占該第一經乾式摻合粉末 中API含量的約5 1重量％至約$2重量〇/〇。 19. 如請求項15至18中任一項之調配物，其中步驟” b”中所製 備之該聚結之第一經乾式摻合粉末中普維酮K30含量占 API含量之約12.5重量〇/〇。 20. 如請求項15至19中任一項之調配物，其中步驟"b”之聚結 終點包括在該造粒機不再流失粉末之情況下出現小顆 粒。 21. 如請求項1 5至20中任一項之調配物，其中進行步驟"c"中 之濕式研磨製程，以製造具有2 mm之平均粒度之顆粒。 22. 如請求項15至21中任一項之調配物，其中步驟”d"中之經 乾燥顆粒具有小於約3 ·〇重量％之水份含量。 23 ·如請求項1 5至22中任一項之調配物’其中步驟"d"中之經 乾燥顆粒具有約0.54 g/mi至約0.57 g/ml之容積密度及約 〇.67 g/ml至約0.7 g/ml之敲緊密度。 24.如請求項1 5至23中任一項之調配物，其中步驟"a(i)”中所 用之（5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3,5-二-(三氟曱基）笨基）_乙氧 基卜甲基]-8-苯基·1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷酮之該結晶 形態1單水合鹽酸鹽所提供X光粉末繞射圖案包含以下以 繞射角（以2Θ計，所有數值表現±0.2之精確度）表示之特 129868.doc 200902087 徵峰：16·1、18.4、21.6、23.5。 25. 種紅劑，其係藉由直接壓縮如請求項1至24中任一項 之調配物來製備。 26. 如請求項25之錠劑，其具有約10 kp至約16叶之硬度及 小於0.8%之脆度。 27. 如請求項26之錠劑，其含有包括板狀突出物之組態。 28. 如請求項25至27中任一項之錠劑，其含有一定量之 (5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3,5_二_(三氟甲基）苯基）_乙氧基卜甲 基]-8-苯基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮之結晶形態丨單水 合鹽酸鹽’以提供100 mg劑量之該鹽酸鹽單水合物，該 鏡劑在含有經0.05 Μ乙酸納緩衝（pH 4.5)之0.25%十二院 基硫酸鈉溶液的900 mL溶解介質中使用在75 RPM下操作 之USP 2裝置槳式攪拌器（無沈降器）所測定的溶解圖形如 下： 時間 (分鐘） 初始含量之活性物質釋放百分比 平均值 活性物質釋放百分比範 圍 10 92% 89%-95% 20 97% 95%-101% 30 97% 96%-101% 45 98% 96%-102% ' 60 100% 97%-103% '~~~ ----— 29·如請求項25至28中任一項之錠劑，其進一步含有薄膜 衣。 3〇.如請求項29之錠劑，其含有一定量之 (3,5-二-(三氟甲基）苯基乙氧基}_甲基]_8_苯基-丨，7_二氮 129868.doc 200902087 雜螺[4.5]癸烷-2-酮之結晶形態丨單水合鹽酸鹽而提供丨〇〇 mg劑量之該鹽酸鹽單水合物，該錠劑在含有經〇.〇5 μ。 心納緩衝（pH 4.5)之0.25%十二燒基硫酸納溶液的9〇〇 mL /谷解介質中，使用在75 RpM下操作之USp 2裝置槳式擾 拌器（無沈降器）所測定之溶解圖形如下： 初始含量之活性ϋ釋放 平均值 活性物質釋放百分比範 圍

   31· 一種治療及/或預防哺乳動物之唱吐及/或嚼心之方法， 其包括向該哺乳動物投予治療有效量之如請求項U24 中任一項之調配物。 32. 一種治療及/或預防哺乳動物之嘔吐及/或嗯心之方法， 其包括向該哺乳動物投予治療有效量之如請求項25至30 中任一項之調配物。 A如凊求項i至4中任—項之調配物，其中所使用點合劑之 類型及用量及其所製得之該顆粒中之殘餘水份之量係妳 選擇以提供具有約o.54g/ml至約〇57g/ml之容積密度： 顆粒。 月长項1之調配物，其中該第一崩解劑及該第二崩解 3有交聯It甲纖維素且該調配物中所用之交聯緩 甲纖維素納之總罝為約2重量％至約8重量％，且所用第 129868.doc 200902087 一崩解劑與第二崩 1:1.5。 解劑之量 之重量比為約 :1至約

   π如請求項8之調配物，其中_ 微米之平均粒俨之顆初向佩 定用-有小於約70 十均粒位之顆粒内微晶纖維素來製備。 36. 如請求項9之調配物，其中該 外本+ T t 1文用'、有小於約70 I卡之平均粒徑之顆粒内微晶纖維素來製備。 37. 如請求項7之調配物，其 曰纏維去目士丄 …顆粒摻合之該顆粒外微 曰曰纖維素具有大於約7〇微米之平均粒徑。 3 8.如明求項8之調配物’其中與該顆粒 曰織祕本曰+ I 口 < n亥顆粒外微 曰日纖維素具有大於約7〇微米之平均粒徑。 39.如請求項10之調配物，其中該顆 纖維素之用量 占產物調配物之約8重量。至約2〇重量％。 饥如請求項η之調配物，其中該顆粒内微晶纖維素之用量 占產物調配物之約8重量％至約2〇重量0/〇。 41.如請求項16之調配物，其中該第一經乾式推合粉末中該 顆粒内微晶纖維素之用量占該第一經乾式摻合粉末中 ΑΡI含量之約2 5重量％。 42·如請求項1G之調配物，其中與該顆粒摻合之該㈣外微 晶纖維素具有大於約70微米之平均粒徑。 43. 如請求項15之調配物’其中在製備該顆粒之該製程之步 驟”d"(乾燥步驟）中，乾燥係在一流化床乾燥器中進行。’ 44. 一種錠劑，其含有：（a)含有以下各物之顆粒：至少—種 式I之結晶鹽、顆粒内微晶纖維素、乳糖單水人物顆粒 内崩解劑及黏合劑·，及（b)顆粒外微晶纖維素、顆粒外崩 129868.doc 200902087 解劑及硬脂酸鎂，其中該錠劑具有至少〗〇 kp之硬度及小 於0.8%之脆度。 45.如請求項44之錠劑，其中該式丨之結晶鹽含有單水合鹽酸 鹽。 46.如請求項45之錠劑 解劑含有交聯羧甲纖維素鈉。 47_如請求項4 a d，其中該顆粒内微晶纖維素係衍咮 具有小於約7〇他止

   4〇 ,〇 ^ . 微未之平均粒徑之粉末。 48.如凊求項47 具有大 劑，其中該顆粒外微晶纖維素係衍生 "約7〇微米之平均粒徑之粉末。 ( 129868.doc 200902087 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   129868.doc