TW200902022A - Substituted pyrrolidinamides, manufacturing and use thereof as medicaments - Google Patents

Substituted pyrrolidinamides, manufacturing and use thereof as medicaments Download PDF

Info

Publication number
TW200902022A
TW200902022A TW097110833A TW97110833A TW200902022A TW 200902022 A TW200902022 A TW 200902022A TW 097110833 A TW097110833 A TW 097110833A TW 97110833 A TW97110833 A TW 97110833A TW 200902022 A TW200902022 A TW 200902022A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
atom
amine
groups
Prior art date
Application number
TW097110833A
Other languages
English (en)
Inventor
Kai Gerlach
Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Annette Schuler-Metz
Georg Dahmann
Herbert Nar
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW200902022A publication Critical patent/TW200902022A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

200902022 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有有價值特性之通式⑴之新穎經取代之 吡咯啶醯胺： Η /Ν—ίΛ~Μ
其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 f \
鹽，尤其為其與無機或有機酸或鹼所形成之生理學上可接 受之鹽。 以上通式⑴之化合物以及其互變異構體、對映異構體、 非對映異構體、混合物及鹽，尤其為其與無機或有機酸或 驗所形成之生理學上可接受之鹽，及其立體異構體，具有 有4貝值藥理學特性’尤其具有抗血栓活性及因子抑制活 性。 【發明内容】 本申請案係關於以上通式⑴之新穎化合物，其製備，含 有藥理學上有效化合物的醫藥組合物，其製備及用途/ 本發明之卜實施例涵蓋彼等通式⑴之化合物，装中· D表示式_、（叫或（IIe)之經取代雙環系統：
(Ila)， 128811 .doc -6 - 200902022 或
(lib)， 或
x、
K f 其中： K1 及 K4 各自獨立地表示一鍵、-CH2、-CHR7a、-CR7bR7e或-C(O) 基團，且其中： R7a/R7b/R7c 各自獨立地表示氟原子、羥基、C!-5烷氧基、胺基、 Cl-5烷基胺基、二-(Cw烷基）-胺基、C3-5伸環烷基亞 胺基、Cw烷基羰基胺基、 ( > 可經1-3個氟原子取代之CN5烷基、羥基-Cw烷基、
Ci-5烷氧基-Cw烷基、胺基-Cw烷基、Cw烷基胺基-Ci_5烧基、二-(Ci-5烧基）-胺基-Ci-5燒基、C4-7伸環烧 基亞胺基-C!—5院基、叛基-C〇_5烧基、C].5院氧基羰基_ C〇.5烧基、胺基幾基-C〇_5烧基、Ci-5烧基胺基幾基_c05 院基、一_(Ci_5烧基）-胺基幾基-C〇·5烧基或c4 7伸環烧 基亞胺基羰基-CG_5烷基， 其中該兩個基團R7b/R7c不可同時經由雜原子與環碳 1288Il.doc 200902022 原主子結合，除非其中·c(R7bR7e),應於_cf R表示經氣、氯、演、甲基氧基、胺基或二 取代之苯基或單環雜芳基，或 兩個基團R7b/R7c揸鬥 。 連冋衣奴原子一起可形成3員、4員、 5員6員或7員飽和碳環基或環戊締、環己稀 ί \
環丁烧：氮雜環丁烧、硫雜環丁烧、四氯咬喃"比略 啶、四氫噻吩、四氫哌喃、哌啶、五亞甲基硫、六亞 甲基亞胺、1，3_二氧戊環、Μ_二噁烷、六氫噠嗪、 哌秦硫代嗎啉、嗎啉、2-咪唑啶酮、2_噁唑啶嗣、 四氫_2(1Η)-嘧啶酮或[1,3]氧氮雜環己烷_2·酮環， 其中其亞甲基可經1 _2個Ci-3烷基或CF3-基團取代， 及/或 若其亞甲基未與雜原子結合，則該等亞甲基可經I 2個氟原子取代，及/或 其中-CH2基團除經N原子置換外可經_c〇基團置 換’及/或 其亞胺基可各自經C!_3烷基或c】·3烷基羰基取代， 及/或 其中硫原子可經氧化以形成亞砜或砜基， K2及 K3 各自獨立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)基團， 其中： R8a/R8b/R8c 各自獨立地表示可經1-3個氟原子取代之Cl.5烷基、經 128811.doc 200902022 基-Cw烧基、Ci.5烧氧基-CK5烧基、 C 1-5烧基胺基-C Μ-烧基、二j 】-5烷基、胺基-Cw烷基、
烷基胺基羰基-CG.5烷基、二_ 胺基羰基-CG.5烷基、CN -(CN5烷基）-胺基羰基—以 烧基或Cw伸環烷基亞胺基羰基_Cq_5烷基， 或兩個基團R8b/R8c連同環碳原子一起可形成3員、4 員、5員、6員或7員飽和碳環基或環戊烯、環己烯、 氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫呋喃、 吡咯啶、四氫噻吩、四氫哌喃、哌啶、五亞甲基硫、 ，、亞甲基亞胺、六氫噠嗪、四氫_2(1H)_嘧啶酮、 [L3]氧氮雜環己烷-2-酮環， 其中其亞甲基可經1-2個（：1_3烷基或〇卩3-基團取代， 及/或 若其亞f基未與雜原子結合，則該等亞甲基可經^ 2個氟原子取代，及/或 其中-CH2基團除經氮原子置換外可經_c〇基團置 換，及/或 其亞胺基可各自經Cw烧基或Gy烷基羰基取代， 及/或 其中硫原子可經氧化以形成亞砜或颯基， 其限制條件為由R8b或r8c引入之雜原子不可僅與式 U)中之X相隔一個碳原子； ^ S之’式（Ila)或（lib)或（lie)中最多可存在四個選自 128811.doc 200902022 R 、R 、R e、ru、及r8c之基團’且 X 表不氧或硫原子、CF2、硫芬（sulphene)、颯 或NR1基團，其中： R1表不氫原子或羥基、C!_3烷氧基、胺基、C!_3烷 基胺基、二_(Cl_3烷基胺基、Cl.5烷基、C2_5烯 基-CH2、C：2·5炔基_Ch2、c3 6環烷基、c4.6環烯 基、氧雜環丁烷_3_基、四氫呋喃_3_基、苄基、 c〗-5燒基-羰基、三氟曱基羰基、c3 6環烷基-羰 基、Cw燒基_續醯基、c3_6環烷基_續醯基、胺 基幾基' Cm烷基胺基羰基、二_(Cl_5烷基）-胺基 罗炭基、Cm烷氧基羰基、c4_7伸環烷基亞胺基羰 基， 其中先前所提及之基團中所存在的亞曱基及 甲基可另外經Cl·3烷基、羧基、C15烷氧基羰 基或經經基、Cl_5烷氧基、胺基、C15烷基胺 基、C】_5二烷基胺基或c47伸環烷基亞胺基取 代’其限制條件為該等亞甲基或曱基不直接 與選自〇、N及S之雜原子結合，及/或丨至3個 氫原子可經氟原子置換，其限制條件為該等 亞甲基或曱基不直接與選自〇、N及s之雜原 子結合， 且其中： A1 表示N或CR10， A2 表示N或CRn， 128811.doc -10· 200902022 A3 表示N或CR12， A4 表示N或CR12， A5 表示NH、硫或氧， 而R10、R"及R12各自獨立地表示： 氫、氟、氯、溴或碘原子，或Cw烷基、CF3、C2-5 烯基、C2_5_炔基、苯基、氰基、羧基、Cl 5烷氧基 叛基、.基、Cu炫氧基、CF30、CHF2O、 CH2FO、胺基、Ci_5烷基胺基、二_(Ci5烷基）_胺基 或C4-7伸環烷基亞胺基，且 -L-E-G-J-表示可經R4及R5取代之-C-C-C-C基團，且 L1 表示-C(O)基團，且 R4 表示氫原子或 直鏈或分支鏈Cw烷基、Cw烯基或C26炔基，其中該 直鏈或支鏈Cw烷基、CM烯基或C26炔基之亞曱基 及/或甲基片段的氫原子可視情況全部或部分經氟 原子置換，及/或 其中該直鏈或分支鏈c】_6烷基、CM烯基或C26炔基 之亞甲基及/或甲基片段之氫原子可視情況各自獨 立地經1至2個選自以下基團之取代基取代：Cu環 烷基、腈、羥基SCw烷氧基，其中該（：1·5烷氧= 之氫原子可視情況全部或部分經以下基團置換：氟 原子、烯丙基氧基、炔丙基氧基、节氧基、^ 基《基、Cl_5烧基胺基幾氧基、二_(Ci_戍基胺 基碳氧基、Cw烷氧基羰氧基、羧基烷氧基、 128811.doc -11 - 200902022
Cw烷氧基羰基-Cw烷氧基、酼基、cU5烷基硫 基、CN5烷基亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、羧基、 Cw烷氧基羰基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、 二-(Ci_5烧基）_胺基幾基、C4-7伸環燒基亞胺基数 基、胺基磺醯基、Ci.5烷基胺基磺醯基、二-(C!.5烷 基）-胺基磺醯基、C4.7伸環烷基亞胺基磺醯基、胺 基、Cw烷基胺基、二-(Cw烷基）-胺基、Cw烷基 罗厌基胺基、〇1_3烧氧基-(^1_2烧基擬基胺基、（31.3烧 氧基羰基胺基、Cw烷基胺基羰基胺基、Cw烷基一 磺醯胺基、，（(：1_5烷基磺醯基）-(:1.5烷基胺基、（:3_6 環院基叛基-胺基或嗎琳基、硫代嗎嚇_基、α比洛。定 基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基， 而上述碳環及雜環基團在環中可各自經1 _4個院 基或C〗_3烷基羰基取代或在各狀況下經1 _2個側氧基 取代，及/或 其中該直鏈或分支鏈C2_6烯基之sp2_雜化碳原子之 氫原子可視情況全部或部分經氟原子置換，或 腈、羧基、胺基羰基、C!·5烷基胺基羰基、c36環烷 基胺基羰基、二-(C,.5烷基）-胺基羰基、Ci_5烷氧基羰 基或C4_7伸環烷基亞胺基羰基，其中亞曱基可視情況 經氧、硫或經CG_3烧基取代之氮原子置換，或 苯基、單環或雙環雜芳基，苯基_C1_5烷基或單環或雙 環雜芳基-Cw烧基， 其可視情況在該苯基或雜芳基部分基團中經選自以 128811.doc -12- 200902022 下基團之相同或不同取代基單取代至三取代·氣、 氯、溴及碰原子，及C!.5烧基、三敦甲基、胺基、 Ci-5烧基-胺基、二-(C^.5烧基）-胺基、經基、Cw烧 氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基、羧 基-及CN5烷氧基羰基， 或若R與G連接’則其亦可表示i原子或經基、C | · 5 烧氧基、C2.5烯氧基、C2.5炔氧基、c3_6環烷氧基、Cy 烧基胺基羰氧基、二（CN5烷基）胺基羰氧基或C4.7伸環 烧基亞胺基羰氧基、苯基_CG_3院氧基、雜芳基-C〇_3-烧氧基、胺基、CN5烷基胺基 '二_(Cl5烷基）_胺基、 C4·7伸環烷基亞胺基、c〗-3醯胺基、（c,_3醯基）Cw烷 基胺基' C】·5烷氧基羰基胺基' Cl_5烷基胺基羰基胺 基、二（C!-5烧基）胺基羰基胺基或c4_7伸環烷基亞胺基 羰基胺基-， 其中存在於上述烷基或環烷基中之甲基或亞甲基可各 自獨立地經選自以下基團之取代基取代：嗎琳基、硫 代嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃 基、四氫哌喃基、二甲胺基羰基、C1·5烷氧基羰基、 羧基、曱基、羥基、曱氧基或胺基，且 上述苯基或雜芳基可視情況經選自以下基團之相同戋 不同取代基單取代至三取代：氟、氯、溴及碘原子， 及c,_5烷基、三氟曱基、胺基、C1_5烷基_胺基、二-(Cw烷基）-胺基、羥基、Ci_5烷氧基、單氟曱氧基、 二氟甲氧基或三氟曱氧基、羧基_及(:1_5烷氧基羰基， 128811.doc -13- 200902022 其限制條件為排除兩個選自氧及氮之雜原子係 一個視情況經取代之-Ch2基團彼此分開，及/或 該兩個原子形成-〇-〇或-s-ο鍵，且 一 由正好 气原子C].5烷基、C2·5烯基或C25炔基或苯基_ c°·5烷基，其中烷基可經羥基、甲氧基、羥基羰基或 Cl-5烷氧基羰基取代， 4或5若R5與G連接，則其亦可表示羥基或曱氧基，或 R及尺5彳與碳原子-起形成-c=〇基團或-cf2基團，限制 條件為其與同一碳原子結合，或 R及R T肖♦原子_起形成3_7員 < 環基或單不飽和5_: 員碳環’限制條件為其與同一碳原子或與兩個相 鄰碳原子結合， 其中此環基之碳鏈成員中之一者可經氧或硫原子 或-NH、烷基）、-NXCm烷基羰基）或羰 基、亞磺醯基或磺醯基置換，及/或 其中此等C4·7碳環基中之兩個直接相鄰碳鏈成員 可一起經-C(0)NH、-C^CONCCh 烷基）、-S(0)2NH 或-SCOhNCCw烷基）基團置換，及/或 其中此等C5_7碳環基中之四個直接相鄰碳鏈成員 可一起經-o-ch2-ch2-o基團置換，及/或 其中此等3-7員環基中之1至3個碳原子可視情況 各自彼此獨立地經以下基團取代：1或2個氟原子 或1或2個Cw烷基或羥基、Cw烷氧基、CN5烷基 1¼氧基、胺基、Ci-5烧基胺基、二_(Ci_5烧基）-胺 12881J.doc 14 200902022 基、c：4_7伸環烷基亞胺基、Cl_5烷基羰基胺基、 C3·6環烷基羰基胺基、腈、羧基_Ci 5烷基、cN5烷 氧基鼓基_C1·5烷基、羧基、Cw烷氧基羰基、胺 基斂基、C,·5烷基胺基羰基、二_(Ci5烷基）_胺基 数基或（:4_7伸環烷基亞胺基羰基， 其限制條件為排除由R4與R5 一起形成之如下環 基： 其中該環基中之兩個氮原子或一個氮原子與一 個氧原子係由正好一個視情況經取代之_CH2基 團彼此分開，及/或 其中該環中之兩個原子形成_〇_〇或·s_〇_鍵， 且 L 表示-C(〇)基團，且 M表示視情況經R2及R3取代之苯基、吡啶基、噻吩基或 呋喃基環，其中： R表不氟、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、乙烯 3基、甲氧基、乙炔基、氰基或-c(o)nh2基團，且 R表示氫、氟、氯'溴或碘原子或羥基、甲氧基、 三氟甲氧基或視情況經氟原子取代之烷基、 或氰基、胺基或NH2C(〇)基團， 同時’除非另外規定，否則右 1( 货則在上文疋義中所提及之術語 ”雜芳基’’意謂單環5員或6員雜芳基，其中： 該6員雜芳基含有1、2或3個氮原子’且 心員雜芳基含有視情況經c⑼基取代之亞胺基、或 128811.doc •15- 200902022 氧或硫原子，或 視情況經Ci-3烷基取代之亞胺基或氧或硫原子及另 外1或2個氮原子，或 視情況經Ci-3烷基取代之亞胺基及三個氮原子， 且此外視情況經氟、氯或溴原子或經Cw烷基、羥 基、c]_3烷氧基、胺基、Ci_3烷基胺基、二烷 基）-胺基或C3·6伸環烷基亞胺基取代之苯環可經由兩 個相鄰碳原子與上述單環雜芳基稠合， 且該鍵係經由該雜環部分基團之氮原子或碳原子或所 稠合之苯環實現， 且其中’除非另外規定，否則在上文定義令所提及之術語 素原子"意謂選自氟、氣、溴及碘之原子， 且其中’除非另外規定，否則具有兩個以上碳原子之上述 定義中所含有之烷基、烯基、炔基及烷氧基可為直鏈或分 支鏈的且在上述二烷基化基團中之烷基可相同或不同，該 等二烧基化基團例如二烷基胺基， 且除非另外規定，否則上述定義中所含有之甲基或乙基之 氫原子可全部或部分經氟原子置換， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 單％雜芳基之實例為吡啶基、N_氧基-吡啶基、吡唑 基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、[^^三 秦基[1，2,4]二嗪基、σ比略基、味唾基、[1，2,4]三α坐基、 Π，2,3]二唑基、四唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、 128811.doc •16· 200902022 [1，2,3]噁二唑基、Π，2,4]噁二唑基、呋吖基、噻吩基、噻 唑基、異噻唑基、以，2,3]噻二唑基、[1，2,4]噻二唑基或 [1，2,5]°塞二嗤基。 雙環雜芳基之實例為苯㈣„线、苯并吱喃基、苯并⑷ 呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并噻唑基、笨并 ⑷異售嗤基、苯并[d]異嗟唾基、苯并嚼唾基、苯并⑷異 口惡唾基、I并[d]異⑼基、苯并[U2斗惡二嗤基、笨并
[1，2,5]°塞"録、料⑴2，·二。坐基、苯并_,2,3]三 嗓基、笨并Π，2,4]三嗪基、苯并三。坐基、_琳基、“ 基Ν氧基-喧淋基、異喧琳基、嗜。坐琳基、A氧基。坐 啉基、喹嗜啉基、酞嗪基、，哚基、異。引哚基幻_氧雜-2,3 -一氣雜-節基。 上文定義中所提及之Cl_6貌基之實例為甲基乙基、i 丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、帛三丁基、卜戊基、 2-戊基、3-戊基、新戊基、3_甲基_2_丁基、卜己基、2己 :、3_己基、3_甲基I戊基、心甲基-戊基、”基_3-戊 土 2-甲基_3·戊基、2,2_二甲基_3_ 丁基或二甲基 基。 上文：義中所提及…氧基之實例為甲氧基、乙氧 、、其m-丙氧基、正丁氧基、第二丁氧 三 丁乳基：；戊氧基、2_絲基、3·戊氧基或新戊氧基。— !:文二義::T之^稀基之實例為乙稀基、 t 2·丙稀基、Κ 丁稀+基、Μ#基、3_ 丁稀 -土、1-戊稀-基、2-戊稀-基、3_戊歸小基、4_蛛 12881 丨.doc -17- 200902022 i-基、i-己烯-i-基、2-己締+基、3_己烤小基、4_己稀_ 1- 基、5-己烯小基、丁小烯_2_基、丁 _2_烯_2_基、丁小 烯-3-基、2-甲基-丙-2-烯·1_基、戊小埽_2_基、戊_2_烯_2_ 基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊烯_3_基、戊_2_烯_ 3-基、2-甲基-丁小烯小基、2_甲基_丁_2_烯小基、2_甲 基-丁-3-烯-1·基或2-乙基-丙-2-烯-ΐ_基。 上文定義中所提及之C2_5炔基之實例為乙炔基、卜丙炔 基、2-丙炔基、丨_丁炔_丨_基、丨_丁炔_3_基、入丁炔基、 3-丁炔-1-基、ι_戊炔_丨·基、丨_戊炔_3_基、i_戊炔_4基、 2- 戊炔-1-基、2_戊炔_3_基、3_戊炔基、‘戊炔_丨_基、 2-甲基-1-丁炔_4_基、3-甲基-i_丁炔_丨_基或3_曱基_丨_丁炔_ 3 -基。 本發明之第二實施例涵蓋彼等通式⑴之化合物，其中 D、E、G、J、L、L1 ' L2及Μ係如實施例}中所述定義，且 其中： r4 表示氫原子或 直鏈或分支鏈C!-6烷基， 其中該直鏈或支鏈Cw烷基之亞甲基及/或甲基片段 之氫原子可視情況全部或部分經氟原子置換，及/或 其中該直鏈或分支鏈c〗_6烷基之亞曱基及/或甲基片 段之氫原子可視情況各自獨立地經選自以下基團之 取代基取代：羥基、cN5烷氧基、Cl_5烷基胺基羰 氧基、二-(CN5烷基）-胺基羰氧基、羧基、Cl.5烷氧 基羰基、胺基羰基、CK5烷基胺基羰基、二-(C!」烷 128811.doc 18- 200902022 基）-胺基羰基、C4-7伸環烷基亞胺基羰基、胺基、 cN5烷基胺基、二-(c〗」烷基）-胺基、cN5烷基羰基 胺基、c,.3烷氧基-CN2烷基羰基胺基、Cbr烷氧基 数基胺基、Cl.3 -炫基胺基幾基胺基、Ci-5烧基$黃酿 胺基、烷基磺醯基烷基胺基、C3_6環烷 基羰基胺基，或 腈、羧基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、c3_6環烷 基胺基羰基、二-(C^5烷基）-胺基羰基、Cw烷氧基羰 基或c4_7伸環烷基亞胺基羰基，其中亞曱基可視情況 經氧、硫或經CG_3烷基取代之氮原子置換， 且 或若R4與G連接，則其亦可表示氟原子或羥基、cU5 烷氧基、c2_5烯氧基、c2.5炔氧基、c3_6環烷氧基、
Cn5烷基胺基羰氧基、二（CN5烷基）胺基羰氧基或c4.7 伸環烷基亞胺基羰氧基、苯基-CG_2烷氧基、胺基、 C〗-5烷基胺基、二_(cN5烷基）-胺基、c4.7伸環烷基亞 胺基、C!·3醯胺基、（C!.3醯基）C!.3烷基胺基、CN5烷 氧基羰基胺基、（^_5烷基胺基羰基胺基、二（Cw烷基） 胺基幾基胺基或c4_7伸環烷基亞胺基羰基胺基， 其中存在於上述烷基或環烷基中之甲基或亞甲基可各 自獨立地經選自以下基團之取代基取代：二甲胺基羰 基、C〗_5烷氧基羰基、羧基、曱基、羥基、曱氧基或 胺基， 其限制條件為排除兩個選自氧及氮之雜原子係由正好 128811.doc -19- 200902022 一個視情況經取代之-CH2基團彼此分開，及/或 該兩個原子形成-0-0或-S-Ο-鍵， 且 r5表示5氫原子或C1-5烷基、烯丙基、炔丙基或苄基，或 若R與G連接，則其亦可表示羥基或甲氧基，或 若及R與同一碳原子結合，則其可與該碳原子一起形 成-C=〇基團或-CF2-基團，或 右R及R與同一碳原子或兩個相鄰碳原子結合，則其可 與该或該等碳原子一起形成3_7員碳環基， 其中此環基之碳鏈成員中之一者可經氧或硫原 子或-NH、-N(CN5烷基）、_N(Ci 4烷基羰基）或 Ik基、亞橫醯基或績醢基置換，及/或 其中此等C4.7碳環基中之兩個直接相鄰碳鏈成 員可一起經-C(0)NH、_C(0)N(Cl-5 烷基）、 -S(0)2NH或-SCOhNCC,.5烷基）基團置換，及/或 其中此等C5·7碳環基中之四個直接相鄰碳鏈成 員可一起經-0-CH2-CH20基團置換， /、限制條件為排除由R4與R5 一起形成之如下環 基·’ 其中該環基中之兩個氮原子或一個氮原子與一 個氧原子係由正好一個視情況經取代之_CH^基 團彼此分開，及/或 其中該環中之兩個原子形成_0_0或_8_0鍵， Ί臭異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 128811.doc -20- 200902022 鹽0 本發明之第三實施例涵蓋彼等通式（i)之化合物，其中 Ε、σ、】、ί、：ίΐ、ΐ/、Μ、R4及R5係如實施例1或2中戶斤述 定義，且其中： D 表示式（Ila)或（lib)之經取代雙環系統：
广W (Ila)，
其中： K1 及 K4
各自獨立地表示一鍵、-CH2、-CHR7a、_CR7bR7c或 -C(0)基團’且其中： R7a/R7b/R7c 各自獨立地表示氟原子 烧基， 羥基、Cy烷氧基或。 护#広2 ,丄 ^ J町现由雜原子盥 %石厌原子結合，除非其巾。 基團，或 子應於-cf2 兩個基團R7b/R7c與 甲、子起可形成3員石炭環 128811.doc •21 - 200902022 基， ，且 其限制條件為排除κ1及κ4同時表干 Κ2及 Κ3 各自獨立地表示-CH2、-CHR8a、_CR8bR8e 基團，其中： 或~C(0) — R8a/R8b/R8c 各自獨立地表示Ci_5院基， 及/或
兩個基團R8b/R8c與環碳原子 碳環基， 一起可形成 員飽和 且 總言之，式（Ila)或（nb)中可存在不超過四個選自ru、 R7b ' R7e、R8a、R8b及 r8c之基團，且 X 表示氧或硫原子、-CF2-或NR1基團，其中： R，表示氫原子或羥基、Cw烷氧基、胺基、Cl_ 烧基胺基、二-(Cw烷基）-胺基、Cw烷基、 C2-5烯基-CH2、c2.5炔基-CHec3_6環烷基， 且其中： A1 表示N或CR10， A2 表示N或CR11， A3 表示N或CR12， A4 表示N或CR12， A5 表示NH、硫或氧， 128811.doc •22· 200902022 其中R10、R11及R12各自獨立地表示： 氫、氟、氣、溴或碘原子，或Cl.5烷基、CF3、氰 基、缓基、C!·5烧氧基幾基、經基、CN3烧氧基、 CF30、CHF2〇、CH2FO、胺基、Cw烧基胺基、二- (C〗-5烷基）-胺基或c4_7伸環烷基亞胺基， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 本發明之第四實施例涵蓋實施例1、2或3之彼等化合 ' 物，其中： X 表示NR1基團，其中： R1表示氫原子或cN5烷基、烯丙基或環丙基，且 A1 表示 CR10， A2 表示 CR11， A3 表示 CR12， A4 表示N或CR12， A5 表示硫， 而Rl0、Rl1及R12各自獨立地表示： 虱、氣或氣原子’或曱基、CF3、經基、曱氧 基、CF30、CHF20、CH2FO基團， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 。 本發明之第五實施例涵蓋實施例1、2、3或4之彼等化合 物，其中： D表示下式之經取代雙環系統： 128811.doc -23- 200902022
(lie)，或
(Ilf)， 其中： K1 表示-CH2、-(：^1尺73或-CR7bR7c-基團，且 K2及 K3 各自獨立地表示-CH2、-(：111183或-CR8bR8e-基團， 其中： R8a/R8b/R8e各自獨立地表示C15烷基， 且 K4 表示一鍵、-CH2、-CHR7a、-CR7bR7e 或-C(O)基 團， 其中： R7a 表示Cw烷基，且 R7b/R7e各自獨立地表示羥基、Ci_5烷氧基或C〗_5 烧基， 其中該兩個基團R7b/R7eF可同時經由氧 原子與環碳原子結合，且 總言之，式（lie)或（Ilf)中可存在不超過四個選自R7a、 R7b、R7c、R8a、R8b及 R8c之基團，且 R1 表示氫原子或烷基、烯丙基或環丙基，且其 中： A1 表示 CR10， A2 表示 CR11， 128811.doc -24- 200902022 A3 表示 CR12， A4 表示N或CR12， 而R 、R及尺12各自獨立地表示： 氫、氟或氣原子，或甲基、cf3、羥基、曱氧基、 cf3o、chf2o、CH2FO基團，且 -L-E-G-J-表示可經R4及r5取代之_c_c_c_c基團，且 R 表不氮原子或 直鏈或分支鏈CN3烷基， 其中該直鏈或支鏈C〗_6烷基之亞曱基及/或曱基 片段之氫原子可視情況彼此獨立地經選自以下 基團之取代基取代：羥基、Cw烷氧基、Cw烷 基胺基羰氧基、二-(C!—5烷基）-胺基羰氧基、缓 基、C]·5烷氧基羰基、Cw烧氧基-C!.2烷基羰基 胺基、C!·3烷氧基羰基胺基、C!_3烷基胺基羰基 胺基、Cw烷基羰基胺基、Cw烷基磺醯胺基，或 若R4與G連接，則其亦可表示氟原子或羥基、甲 氧基、CM烯氧基、CM烷氧基、c3_6環烷氧基、 节氧基、C!_5烧基胺基羰氧基、二（C15烧基）胺基 幾氧基或C4_7伸環烷基亞胺基羰氧基， 其限制條件為： 排除兩個選自氧及氮之雜原子由正好一個視情 況經取代之-CH2基團彼此分開， 且 R•表示氫原子或匚〗—5烷基、烯丙基、苄基或苯基， 128811.doc -25- 200902022 若二:其亦可表示經基或甲氧基，或 '、子，·、。合，則其可與該碳原子一起形 成-c=o基團或_CJV基團，或 若及R5與同-碳原子或兩個相鄰碳原子結合，則其可與 該或4等&原子—起形成3-6員碳環基， ,、中此等（^_6石厌環基中之四個直接相鄰碳鏈成員 可一起經-〇-CH2-CH2〇基團置換， ( 八互菱異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 本發明之第六實施例涵蓋實施例1、2、3、4或5之彼等 化合物，其中： D 表示下式之經取代雙環系統：
R—N 广Va4 [sv- (Ilf) 其中： κ1 表示-CH2、-CHR7^_CR7bR7c_基團，且 K2及 K3 各自獨立地表示-CH2、-CHR8a或-CR8bR8e-基 團，其中： R8a/R8b/R8e各自獨立地表示Cw烷基， 且 K4 表示一鍵、_CH2、-CHR7a或 _CR7bR7c_基團， 其中： 128811.doc -26· 200902022 κ 表示cN5烷基，且 11 /R7c各自獨立地表示羥基、c〗·5烷氧基或c〗s 烧基， 其中該兩個基團R7b/R7c不可同時經由氧 原子與環碳原子結合， 且 總5之’式（Ilf)中可存在不超過四個選自R7a、R7b、 R7e、H8a、R8b及r8c之基團，且 R 表示氫原子或Cw烷基或環丙基，且其中： A1 表示 CR10， A2 表示 CR11， A3 表示 CR12， A4 表示N或CR12， 其中R10、R"及R12各自獨立地表示： 氫、氟或氯原子’或曱基、CF3、羥基、曱氧基、 cf3o、chf2o、CH2F〇基團， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽0 本發明之第七實施例涵蓋實施例1、2、3、4、5或6之彼 等化合物，其中· Μ表示下式之噻吩_2_基環：
128811.doc -27· 200902022 其中： R2表示氯或溴原子或乙炔基， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 本發明之第八實施例涵蓋以下化合物： (3R，5S)-5-氯-噻吩-2-甲酸-[4-羥基曱基-1-(6-曱基- 4.5.6.7- 四氮-σ塞吩幷[2，3-c]π比π定 2-域基）-Dtb洛σ定-3-基]-酸 胺、 ί (3R,5S)-5-氣-噻吩-2-曱酸-[5-甲氧基甲基-1-(6-甲基- 5.6.7.8- 四氫-4丑-噻吩幷[2,3-引氮呼-2-羰基）-吡咯啶-3-基]- 酿胺、 (2S,4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺基]-1-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-2-甲酸曱酯、 (28,4尺)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺基]-1-(4,6-二甲基- 5.6.7.8- 四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-2-甲 酸甲酿、 & (2S,4R)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[5-羥基曱基-1-(6-曱基- 5.6.7.8- 四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-3-基]- 酉盘胺、 (3R，5S)-5-氣-噻吩-2-曱酸-0-1:(4811)-4-曱氧基-6-甲基- 5.6.7.8- 四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基]-4-曱氧基-吡 咯啶-3-基}-醯胺、 (2S,4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺基]-1-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-2-甲酸-甲基 128811.doc -28- 200902022 醯胺、 (2S，4R)-乙基-胺基曱酸4_[(5_氣-噻吩-2-羰基）_胺基]_ι_ (6-曱基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯 α定-2-基-曱S旨、 (3R，5S)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[5-(甲磺醯胺基-甲基）-1-(6-甲 基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺、 (3R，5S)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[5-[(3-乙基-脲基）-曱基]-1-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺、 (2S，4R)-4-[(5-氣-噻吩-2-羰基）_胺基]-l-(6_ 甲基-5,6,7,8- 四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-2-基甲基]-胺 基曱酸甲酯、 (3R，5S)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[5-[(2-曱氧基-乙醯胺基）-曱 基]-1-(6_曱基-5,6,7,8_四氫-4H-噻吩幷{[2,3-d]氮呼-2-羰 基}-σ比洛咬-3-基）-酿胺、 (2S，4R)-4-[(5-氣“塞吩-2-羰基）_胺基]小（（s)-4-曱氧基-6-曱基-5,6,7,8-四氫-4?1-噻吩幷[2,3-£1]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-2-曱酸甲基醯胺、 (3R，5S)-5 -氣塞吩-2-曱酸-[5-甲氧基甲基- l-[(4S)-6-曱 基-5,6,7,8-四氫-4H-4-甲氧基_噻吩幷[2,3_d]氮呼_2_羰基]_ 0比嘻σ定-3-基]-醯胺、 (3R，5S)-5-氯塞吩-2-甲酸-[5-(乙醯胺基-甲基）_ι_(6_甲 基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-3- 128811.doc -29- 200902022 基]-酿胺。 根據本發明’藉由本身已知之方法（例如藉由以下方法） 獲得通式⑴之化合物： (a)通式（III)之化合物之製備 Μ
其中D、Μ及R1至R5係如實施例丄中所定義， 且其可視情況經常見保護基（諸如T.w. Qreene，ρ,αΜ. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley，1991及1999中所述之保護基）在所存在之任何 胺基、羥基、羧基或硫醇基團處保護，且其保護基 可It由自文獻已知之方法裂解， 係描述於以實例方式提供之實施例中，或可（例如）根據 乂下化學式流程1及2中之一者或類似於2〇〇2/143〇8 或WO 2006/1 i4402中所述之合成方法進行。 128811.doc 30- 200902022 流程1
i)醯化 Μ
ϋ) -^式（III)之化合物 保護基之可選裂解 〇 (Ilia) 流程2 \ (IV) iv>以…酿化
叫胺基保護基之裂解 (VHI)人
式（III)之化合物 其中： 128811.doc -31 - 200902022 Q表示離去基或可原位轉化成離去基之基團，諸如_素原 子、羥基、Cm烷氧基、烷氧基羰氧基、五氟苯氧基、心 硝基苯氧基、三氯甲基或醯氧基，且 PG表示自文獻已知的胺基官能基之保護基，諸如第三丁氧 基羰基、苄氧基羰基或三氟乙醯基。 流程1及2中所示之反應步驟i)-iv)可以實例中所述之方 式或根據自文獻已知之條件來進行，例如如下進行： i)以視情況經活化之羧酸（IV)或（VIII)使胺（V)醯化： 醯化係以相應鹵化物或酸酐於諸如二氯甲院、氯 仿、四氣化碳、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、曱 笨、乙腈、二曱基甲醯胺、二甲亞砜氫氧化鈉溶液 或環丁砜之溶劑中，視情況在無機或有機鹼存在 下，在-20°C與200°C之間的溫度下，但較佳在_1()»c 與100°C之間的温度下便利地進行。 然而，醯化亦可視情況以游離酸在酸活化劑或脫水 劑存在下，例如在1-乙氧基-丨，、二氫喹啉_丨-曱酸 乙酯、氣甲酸異丁酯、亞硫醯氣 '三曱基氣矽烷、 氣化氣、硫酸、曱續酸、對甲苯續酸、三氯化填、 五氧化二填、丙烷膦酸環酸酐、N，N，_二環己基破 化二亞胺、N，N’-二環己基碳化二亞胺/樟腦磺酸、 N，N'-二環己基碳化二亞胺/N_羥基琥珀醯亞胺或卜 經基-本并二。坐、N，N’-幾基二味峻、四氟蝴酸〇_(苯 并三唑-1-基:)-Ν，Ν，Ν，，Ν'-四曱基-錁/N_曱基嗎啉、 四氟硼酸〇(苯并三唑-卜基）_N，N,N，，N,_四甲基_ 128811.doc -32- 200902022 錁/N-乙基二異丙胺、六氟磷酸〇_(7-氮雜苯并三 唑-1-基）-N，N，N，，N，-四曱基·錁/N-曱基嗎啉、六氟 磷酸0-五氟苯基-Ν,Ν,Ν',Ν，-四曱基-錁/三乙胺、 Ν，Ν'-亞硫醯二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下，視 情況添加輔助鹼（諸如氫氧化鈉溶液、碳酸鉋、碳 酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鉋、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉） 或胺鹼（諸如吡啶、三乙胺、Ν-曱基嗎啉或二異丙 基乙胺）在-20°C與200°C之間的溫度下，但較佳在 -1 〇°C與160°C之間的溫度下進行。 S篮胺偶合之其他方法描述於例如p.D. Bailey，I.D. Collier, K.M. Morgan "Comprehensive Functional
Group Interconversions”，第 5卷，第 257 頁以後， Pergamon 1995 中或 Houben-Weyl Supplementary 第 22卷，Thieme發行，2003，及其中所引用之文獻 中〇 ii)及iii)保護基之裂解 所用任何保護基可視情況隨後（例如）藉由在諸如三 氟乙酸、鹽酸或硫酸之酸存在下或在諸如氫氧化 鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼金屬鹼存在下，於含 水溶劑中（例如於水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二 噁烷/水中）水解來裂解，或藉由（例如）在碘三甲基 石夕烧存在下’在0°c與100°c之間的溫度下，較佳在 10 °C與50 °c之間的溫度下峻分解來裂解。 然而，苄基、曱氧基苄基或苄氧基羰基係（例如）以 128811.doc •33- 200902022 氫在諸如把/木炭之催化劑存在下，在諸如四氫呋 喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲 基甲醯胺/丙酮或冰醋酸之溶劑中，視情況添加諸 如鹽酸之酸，在0它與5(TC之間的溫度下，但較佳 在周圍溫度下，且在1巴至7巴、然而較佳在丨巴至5 巴之氫氣壓力下進行氫解裂解。 然而，保護基亦可藉由T.W. Greene，P.G.M· WutS， r Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991及1999所述之方法裂解。 (b)如下通式之組份 丫 ο (IV)， 其中Q表示羥基或烷氧基，且 其中D係如實施例1中所定義，且 其可視情況經常見保護基（諸如T.W. Greene, P.G.M. ( Wuts，"Protective Groups in Organic Synthesis",
Wiley, 1991及1999中所述之保護基）在所存在之任何 胺基、經基、叛基或硫醇基處保護，且其保護基可 藉由自文獻已知之方法，在產生式⑴之化合物之合 成工序過程中裂解， 係自文獻已知’或其合成係以實例之方式描述於實施 例中，或其可（例如）使用自文獻已知之合成方法或類似 於自文獻已知之合成方法製備，如（例如）DE 3 105858、 JP 04046139 中或 N. Haginoya 等人，j. Med. Chem. 128811.doc -34- 200902022 2004，47(21)，5167 ; S. Komoriya等人，Bioorg. Med, Chem. 2006, 14，1309 ; Ortar 等人，Tetrahedron Lett. 1986，3931 中或 J.M. Herbert 等人，Tetrahedron. Lett 1998, 2421 中所述。 舉例而言，其中D係如實施例1中所定義之通式（IV)之化 合物可藉由鈀介導之羧化在醇或水中由通式（X)或（Xa)之 化合物如下製備，
L3表示離去基或可原位轉化為離去基之基團，諸如鹵素原 子或三氟曱石黃酸根，且 其中 A1、A2、A3、A4、A5、K1、K2、K3、K4 及 X係如實施 例1中所定義。 酯基自通式（X)或（Xa)之化合物之引入係（例如）便利地以
醇（例如）在0.5巴與100巴之間、但較佳1巴與5〇巴之間的壓 力下，便利地在諸如乙酸鈀（II)、肆（三苯膦）免（〇)或二氯 雙（三苯膦）鈀（II)之催化劑存在下，便利地在諸如水、甲 醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊烧、己院、環己烧、庚烧、 笨、曱苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸曱酯、Γ _ ° —醇、乙二 醇二曱基醚、二乙二醇二甲基醚、二噁烷、四氫呋喃之溶 劑或溶劑混合物中在（例如）-3〇°C與250。(：之間的溫产下， 但較佳在0°C與15(TC之間的溫度下藉由使用—氧化碳之催 128811 .doc • 35- 200902022 化幾基化來進行。 (C)如下通式之組份
HN- HN
R5
HN
R5
HN 一 pG (v)，点4 (VI)， U中M、R及R係如實施例1中所定義）在文獻中係已 夫的或八°成係、描述於以實例方式提供之實施例 f 中’或其可（例如）使用文獻中已知之合成方法或類似於 文獻中已知之合成方法製備，如（例如）W〇2_/1144〇2 中所述。 在上文所述之反應中，諸如經基、縣、胺基、烧基胺 基或亞胺基之所存在之任何反應性基團可在反應期間藉由 習知保護基來保護，該等保護基在該反應後再次裂解。 舉例而言，羥基之合適保護基可為曱氧基、苄氧基、三 甲基石夕烷基、乙醯基、苄醯基、第三丁基、三苯曱基、苄 基或四氫°底喃基。 羧基之合適保護基可為三甲基矽烷基、曱基、乙基、第 三丁基、苄基或四氫略。南基。 胺基、烷基胺基或亞胺基之合適保護基可為乙醯基、三 氟乙醯基、苄醯基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、节氧 基幾基、苄基、曱氧基苄基或2,4-二曱氧基苄基及另外對 於胺基而言之鄰苯二甲醯基。 舉例而言，乙炔基之合適保護基可為三曱基矽烷基、二 128811.doc •36· 200902022 苯基甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基或丨_羥基_丨-曱 基-乙基。 可使用之其他保護基及其裂解係描述於T W Greene， P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 及 1999 中。 所用任何保護基可視情況隨後（例如）藉由在諸如三氟乙 酸、鹽酸或硫酸之酸存在下或在諸如氫氧化裡、氫氧化鈉 或氫氧化鉀之鹼金屬鹼存在下，於含水溶劑中（例如於 水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二惡烷/水中）水解來裂 解，或藉由（例如）在碘三曱基矽烷存在下，在與l〇(rc 之間的溫度下，較佳在⑺它與5(rc之間的溫度下醚分解來 裂解。 而苄基、甲氧基苄基或苄氧基幾基係（例如）以氫在 諸如鈀/木炭之催化劑存在下，在諸如甲醇、乙醇、乙酸 乙酯、二甲基甲醯胺、二曱基甲醯胺/丙酮或冰醋酸之溶 劑中，視情況添加諸如鹽酸之酸，在〇。〇與5〇。〇之間的溫 度下，但較佳在周圍溫度下，且在丨巴至7巴、然而較佳在 1巴至5巴之氫氣壓力下進行氫解裂解。 甲氧基苄基亦可在諸如硝酸鈽（IV)銨之氧化劑存在下， 在諸如一氯曱烧、乙腈或乙腈/水之溶劑中，在〇與之 間的溫度下，但較佳在周圍溫度下裂解。 甲氧基係在三漠化石朋存在下’在諸如二氯甲燒之溶劑 中，在-35與-25。(：之間的溫度下便利地裂解。 2,4-二甲氧基苄基較佳係在苯甲醚存在下在三氟乙酸中 128811.doc -37- 200902022 裂解。 第三丁基或第三τ氧基幾基較佳係藉由視情況使用諸如 二氯甲烷、二噁烷或乙醚之溶劑以諸如三氟乙酸或鹽酸之 酸處理來裂解。 鄰苯二曱醯基較佳係在肼或諸如甲胺、乙胺或正丁胺之 第-胺存在下，在諸如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或 二噁烷之溶劑中，在20。〇與50。(：之間的溫度下裂解。 婦丙基氧基《係藉由較佳在諸如四氫吱喃之溶劑中且 ， 較佳在過量的諸如嗎啉或1，3-雙甲酮之鹼存在下，在吖與 10 0 °c之間的溫度下，齡你a田阁Λ 旱乂佳在周圍▲度下且在惰性氣體 下’以催化量之肆_(三苯膦）·纪（0)處理來裂解，或藉由在 諸如含水乙醇之溶劑中且視情況在諸如Μ_二氮雜雙環 [2.2.2]辛烧之鹼存在下，在抓與7(^之間的溫度下，以 催化量之氯化參-(三苯膦）_铑（1)處理來裂解。 此外，可將所獲得之通式⑴之化合物解析成其對映異構 體及/或非對映異構體。 因此，舉例而言，以外消旋體形式存在之所獲得通式工 之化合物可藉由本身已知之方法（參見，細.n l及 E 丁0P1CS in Stereochemistry"，第 6卷，Wiley
Intewience，1971)分離成其光學對映體且可使用本身已知 之方法（例如藉由層析及/或分步結晶），基於其物理化學差 異將具有至少兩個不對稱碳原子之通式I之化合物解析成 其非對映異構體，且若此等化合物係以外消旋形式獲得， 則可隨後將其解析成如上所述之對映異構體。 1288 丨丨.doc -38- 200902022 對映異構體較佳係藉由在對掌相上之管柱分離而分離， 或藉由自光學活性溶劑再結晶而分離，或藉由與可與外消 旋化合物(尤其為酸及其活化衍生物或醇)形成鹽或諸如醋 或醯胺之衍生物的光學活性物質反應，且例如基於其溶解 度差異分離由此獲得之鹽或衍生物的非對映異構體混合物 而分離，同時游離對映體可藉由合適試劑之作用，自，㈣ 對映異構鹽或衍生物釋放。常用光學活性酸為（例如则 及L型之酒石酸或二节醯基酒石酸、二鄰甲苯基酒石酸、 蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、麩胺酸、天冬胺酸或奎尼 酸。光學活性醇可為（例如）(+)或㈠薄荷醇且酿胺中之光學 活性醯基可為（例如）(+)或㈠薄荷基氧基幾基。 、此外’可以無機酸或有機酸將式！化合物轉化為其鹽， 尤其轉化為其生理學上可接受之鹽用於醫藥用途。可用於 &目的之酸包括（例如）鹽酸、氣漠酸、硫酸、甲續酸、鱗 酸反丁稀一酸、丁二酸、乳酸、择樣酸、酒石酸或順丁 烯二酸。 此外’若式I之新賴化合物含有缓基，則其可隨後（若需 要m無機鹼或有機驗轉化為其鹽’尤其轉化為其生理學 上可接受之鹽用於醫藥用途。用於此目的之合適驗包括 (例如）氫氧化鈉、氫氧化鉀、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺 或二乙醇胺。 如已提及’通式!之化合物以及其互變異構體、對映異 構體、非對映異構體及生理學上可接受之鹽具有有價值之 樂理學特性，尤其為抗血检活性，其較佳係基於對凝血酶 128811.doc -39- 200902022 1Γ，tXa之作用（例如基於凝血酶抑制或因子Xa抑制活 /於對Ρττ時間的延長作用或基於對相關 _如尿激酶、因子VIIa、因子ΙΧ、因子ΧΙ及因子χ= 抑制作用。 ）之 之化合物對因子X a之抑制 可如下研究實驗部分中所列舉 作用： 方法： r % 以毛色基貝進订酶動力學量測。藉由人類因子Xa自無色 發色基質釋放的對確基苯胺（PNA)之量係在4G5 nm下以光 度計測定。其與所用酶之活性成比例。由測試物質而得之 酶活性的抑制（與溶劑對照物有關）係在測試物質之各種濃 度下測疋且由此汁异IC5〇，ic：5〇為抑制50%所用因子乂&的 濃度。 材料： 參（羥基甲基）-胺基曱烷緩衝液（1〇〇 mM〇l)及氯化鈉（15〇 mMol)，pH 8.0加1 mg/mi人類白蛋白第五組分（Human Albumin Fraction V)，無蛋白酶。 因子Xa(Calbiochem)，比活性：217 IU/mg，最終濃度： 對各反應混合物為7 IU/ml。 基質S 2765(Chromogenix)，最終濃度：對各反應混合物 為 0.3 mM/l(l KM)。 測試物質：最終濃度100、30、1〇、3、1、0.3、0.1、 0.03、0.01、0.003、0.001 μΜοΙ/卜 程序： 128811.doc •40· 200902022 —將測試物質或溶劑（對照物）之10 μΐ經23.5倍濃縮之起始 /合液I75 W TRIS/HSA緩衝液及25 μΐ 65.8 ϋ/L因子Xa工 作溶液在37t下培育1〇分鐘。在添加25 μΐ8 2765工作溶液 (2·82福副）後’在37°C下將樣本在光度計（SpectraMax 250)中在405 nm處量測6〇〇秒。 評估： 1.測定2 1個量測點之最大增加（s〇D/min)。 2 ·基於溶劑對照物測定抑制％。 3. 繪製劑量/活性曲線（抑制％對物質濃度）。 4. 藉由將劑量/活性曲線之乂_值（物質濃度）内插於% 抑制處來測定IC5〇。 所有測β式化合物均具有小於1(^5〇值。 根據本發明所製備之化合物一般具有良好耐受性。 鑒於其藥理學特性，該等新穎化合物及其生理學上可接 受之鹽適於預防及治療靜脈及動脈血栓形成疾病（諸如預 防及冶療腿部深靜脈血栓症、血栓性靜脈炎），適於預防 繞道手術或血管成形術（PT(C)A)後之再閉塞，及外周動脈 疾病中之閉S，且適於預防及治療肺栓塞、散播性血管内 嘁血症及嚴重敗血症，適於預防及治療c〇pD惡化之患者 的DVT ’適於治療潰瘍性結腸炎，適於治療及預防冠狀動 脈血栓症’適於預防中風及分流之閉塞。 此外，本發明化合物適於（諸如）與阿替普酶（aiteplase)、 瑞替普酶（mep〗ase)、替奈替普酶（tenecteplase)、葡萄球 菌激酶（staPhy〗okinase)或鏈球菌激酶（strept〇kinase)—起在 128811.doc -41 - 200902022 /合解1治療法支持抗血栓療法，適於預防π⑹錢之長 期再狹窄，適於預卩方θ、Λ& 、預防及>σ療所有形式之冠心病患者的絕 血，適於預防腫瘤轉移及生長以及發炎進程（例如在治療 肺纖維化中），適於預 么 7、 、 療類風濕性關節炎，適於預 防及治療纖維蛋白相β ^ 、 、，且 '，哉黏著及/或形成疤痕組織， 及適於促進傷口癒合進程。 所指定之化合物亦可用作與製備、儲存、分級或使用全 血有關之抗凝劑’或在例如有塗層之假體、人造心瓣膜及 用於降低血栓症風險之導管之侵入性療法中用作抗凝劑。 鑒於/、藥理學特性’該等新穎化合物及其生理學上可接 受之鹽亦適用於治療阿茲海默氏病（Alzhei罐|S disease 帕金森氏病（Parki_，s disease)。其中一項根本原因可例 女見於乂下發現中，由g亥發現可得出結論：凝血酶抑制劑 或Xa因子抑制劑可由於抑制凝血酶形成或活性而成為治療 阿兹海默氏病及帕金森氏病之有價值藥物。臨床及實驗研 究顯示，神經毒性機制（例如伴隨出現凝血連鎖過程之蛋 白酶活化作用的發炎過程）係與腦損傷之後的神經元死亡 有關。各種研究顯示，神經退化過程（例如，中風後，重 複繞道手術或創傷性腦損傷）中涉及凝血酶。舉例而言， 在外周神經知傷數曰之後能夠偵測到增加的凝血酶活性。 亦顯示凝血酶會引起神經突回縮及神經膠質增生，以及在 神經元及神經母細胞瘤細胞之初次培養物的細胞凋亡。 (综述參見：iVewrWo/· 2004, 25⑻，783-793)。此 外，對阿紋海默氏病患者腦部的各種活體外研究顯示，凝 128811.doc -42- 200902022 血酶在此疾病之發病機理中起部分作用Lea, 1992，W<5，152-54)。已在阿茲海默氏病患者腦部的神經突 斑塊中偵測到免疫反應性凝血酶之積聚。活體外證實凝血 酶亦在調節及刺激類澱粉前驅蛋白（App)產生中以及在 APP裂解成可在阿茲海默氏病患者腦部類澱粉斑塊中偵測 到之片段過程中起部分作用。亦已展示凝血酶誘發之活體 内神、.二i放膠細胞活化（micr〇glial activati〇n)會導致黑質多 巴胺能神經元退化。由此等發現得出結論：由諸如凝血酶 之内源性物質觸發之神經微膠細胞活化係例如與諸如在帕 金森氏病患者中發生的多巴胺能神經元細胞死亡之神經病 理學過程有關（乂 2003, 23, 5877-86)。 該等新穎化合物及其生理學上可接受之鹽亦可以與使用 降脂活性物質之療法、组合用於預防及治療動脈血管疾病， 該等降脂活性物質諸如HMG_c〇A還原酶抑制劑及血管擴 張剡，尤其為ACE抑制劑、血管緊張素η拮抗劑、腎素抑 制劑、β-受體拮抗劑、α_受體拮抗劑、利尿劑、ca通道阻 斷劑或可溶鳥苷酸環化酶刺激劑。 藉由增加抗血栓活性，該等新穎化合物及其生理學上可 接受之鹽亦可以與使用其他抗凝劑之療法組合使用，該等 抗凝劑例如傳統肝素（unfracti〇nated hepadn)、低分子量肝 素、磺達肝素（fondaparinux)或直接凝企酶抑制劑，例如重 組水蛭素或”活性位點”凝血酶抑制劑。 該等新穎化合物及其生理學上可接受之鹽可與以下物質 聯合治療使用：乙醯柳酸；血小板凝集抑制劑，諸如血纖 1288II.doc •43· 200902022 維蛋白原受體拮抗劑（例如，阿昔單抗（abcixjmab)、埃替 非巴肽（eptifibatide)、替羅非班（tirofiban)、羅西非班 (roxifiban));凝血系統之生理活化劑及抑制劑及其重組類 似物（例如，蛋白C、TFPI、抗凝血酶）；ADP誘發之凝集 的抑制劑（例如，氯吼格雷（cl〇pid〇grel)、普拉格雷 (prasugrel)、噻氯匹定（ticl〇pidine));匕丁受體拮抗劑（例 如，卡格拉（cangrelor));或組合凝血脂素受體拮抗劑/合 成酶抑制劑（例如，特波格雷（terb〇grel))。 達成該效果所需之劑量藉由靜脈内途徑適當地為〇〇1 mg/kg至 3 mg/kg，較佳 0.03 mg/kgw.〇 mg/kg，且藉由經 口途仫為0.03 mg/kg至3〇 mg/kg，較佳01叫心至1〇 mg/kg，在各狀況下，_天投與丨至4次。 出於此目的，根據本發明所製備之式I之化合物可視情 一或多種惰性習知載劑及/或稀釋
維蛋白原受體拮抗劑（例如， 況與其他活性物質、與— 劑一起調配以產生铋‘並 血小板凝集抑制劑，諸如血纖 ，阿昔單抗、埃替非巴肽、替 128811.doc -44- 200902022 羅非班、羅西非班）； 其重組類似物（例如， 發之凝集的抑制劑（例 凝血系統之生理活化劑及抑制劑及 蛋白C、TFPI、抗凝血酶）；ADP誘 如’氯吡格雷、噻氯匹定）；P2T受體 结抗劑（例如 酶抑制劑（例如，特我格雷）。 卡格拉）；或組合凝血脂素受體拮抗劑/合成 【實施方式】 實驗部分 f \, 以下實例欲說明本發明，而非限制其範疇。 通中已獲得所製備化合物之熔點及/或IR、uv、4-
NMR及/或質譜。哈# g L 貝'•曰除非另外規定，否則使用現成矽膠60 F254 TLC 盤（E. Merck，Darmstadt，產品號 1.05714)在不經 腔至飽和之狀況下獲得Rf值。以名稱Α1〇χ獲得之Rf值係使 用現成氧化鋁60 F254 TLC盤（E. Merck，Darmstadt，產品號 1.05713)在不經腔室飽和之狀況下測定。以名稱逆相_8
(Reversed-phase-8)獲得之Rf值係使用現成Rp_8 f254s TLC 盤（E. Merck，Darmstadt’產品號ι.15684)在不經腔室飽和 之狀況下測定。對於溶離劑所給出之比率係指以所論述溶 劑之體積計的單位。層析純化係使用由Messrs Millipore所 供給之矽膠（MATREXtm，35-70 μιη)完成。若未詳細規定構 型’則不清楚所論述化合物為純立體異構體抑或為對映異 構體與非對映異構體之混合物。 在以下條件下獲得HPLC-MS資料： 方法A : 具有一極體陣列伯測器2996之Waters Alliance 2695、 128811.doc -45- 200902022
Waters Micromass ZQ質譜儀。 所用移動相為： A :具有0.13% TFA之水 B :乙腈 以分鐘計之時間 % A %B 以ml/min計之流動速率 0.00 95 5 6.00 0.01 95 5 6.00 0.89 2 98 6.00 0.90 2 98 6.00 0.95 95 5 6.00 1.05 95 5 6.00 1.10 95 5 0.10 所用固定相為Varian MS mm><30 mm。 方法B : 100 C18 管柱，3 μπι，4.6 具有二極體陣列偵測器2996之Waters Amance 2695、 Waters Micromass ZQ質譜儀。 所用移動相為： A :具有0.13% TFA之水 B .乙猜 以分鐘計之時間 % A %B 以ml/min計之流動速率 0.00 95 5 3.50 0.18 95 5 3.50 2.00 2 98 3.50 128811.doc -46- 200902022 2.20 2 98 3.50 2.30 95 5 3.50 2.50 95 5 3.50 2.60 95 5 0.10 所用 固定相為Varian MS 100 C18 管柱，3 μιη，4.6 mm><30 mm。 在波長範圍2 1 0-3 80 nm中進行二極體陣列偵測。 方法C : 具有二極體陣列偵測器2996之Waters Alliance 2695、 Waters Micromass ZQ質譜儀。 所用移動相為： A :具有0.1%氨之水 B :乙腈 以分鐘計之時間 % A %B 以ml/min計之流動速率 0.00 95 5 4.00 0.01 95 5 4.00 0.89 2 98 4.00 0.90 2 98 4.00 0.95 95 5 4.00 1.05 95 5 4.00 1.10 95 5 0.10 所用固定相為Waters Xbridge C18管柱’ 3·5陶 mm><20 mm。 在波長範圍2 1 0-3 80 nm中進行二極體陣列债測 128811.doc -47- 200902022 方法D : 具有二極體陣列偵測器2996之Waters Alliance 2695、 Waters Mier〇mass Zq 質譜儀。 所用移動相為： A:具有0.13%三氟乙酸之水 B :乙腈 以分鐘計之時間 % A %B 以ml/min計之流動速率 0.00 100 0 5.00 0,08 100 0 5.00 1.70 0 100 5.00 1.75 0 100 5.00 1.80 100 0 5.00 1.85 100 0 5.00 1.90 100 0 0.10 所用固定相為Varian Polaris C18 管柱，3 μπι，4.6 在波長範圍210-3 80 nm中進行二極體陣列偵測。 方法E : 具有一極體陣列偵測器2996之Waters Alliance 2695、 Waters Micromass ZQ質譜儀。 所用移動相為： A :具有0.1%氨之水 B :乙腈 以勿雀里s十之時間 ％a %B 以ml/min計之流動速率 128811.doc -48- 200902022 0.00 95 5 4.00 0.01 95 5 4.00 0.89 2 98 4.00 0.90 2 98 4.00 0.95 95 5 4.00 1.05 95 5 4.00 1.10 95 5 0.50 所用固定相為Waters Xbridge ! C18 管柱，3.5 μιη，4.6 mm><20 mm。 在波長範圍210-380 nm中進行 二極體陣列偵測。 方法F 具有二極體陣列偵測器2996之Waters Alliance 2695、 Waters Micromass ZQ 質譜儀。 所用移動相為： A :具有0.13% TFA之水 B :乙腈 以分鐘計之時間 % A %B 以ml/min計之流動速率 0.00 95 5 3.50 0.18 95 5 3.50 2.00 2 98 3.50 2.20 2 98 3.50 2.30 95 5 3.50 2.50 95 5 3.50 2.60 128811.doc 95 5 -49- 0.50 200902022 所用固定相為Varian MS 100 C18管柱，3 μιη，4.6 mmx3 0 mm。 在波長範圍2 1 0-3 80 nm中進行二極體陣列偵測。 方法G : 具有二極體陣列偵測器2996之Waters Alliance 2695、 Waters Micromass ZQ質譜儀。 所用移動相為： A :具有〇·1%氨之水
B :乙腈 以分鐘計之時間 % A %B 以ml/min計之流動速率 0.00 95 5 4.00 0.01 95 5 4.00 0.89 2 98 4.00 0.90 2 98 4.00 0.95 95 5 4.00 1.05 95 5 4.00 1.10 95 5 0.50 所用固定相為Waters Xbridge C18 管柱，3.5 μηι，A mm><20 mm。 在波長範圍2 1 0-380 nm中進行二極體陣列偵測。 方法Η : 具·有二極體陣列偵測器2996之Waters Alliance 2695、 Waters Micromass ZQ 質譜儀。 所用移動相為： 128811.doc -50- 200902022 A :具有o.l 3%氨之水 B :乙腈 以分鐘計之時間 %A %B 以ml/min計之流動速率 0.00 95 5 5.00 0.01 95 5 5.00 1.80 2 98 5.00 1.90 2 98 5.00 2.00 95 5 5.00 2.10 95 5 5.00 2.15 95 5 0.50 所用固定相為 Varian Pursuit XRS 5 C18管柱，3 μηι，4 ό mm><30 mm。 在波長範圍21 0-380 nm中進行二極體陣列偵測。 在測試之描述中使用以下縮寫：
DCM DIPEA DMF EtOH sat. h HATU 二氣曱烷 /V-乙基-二異丙胺 Μ 二曱基曱酿胺 乙醇 飽和 小時 六氟填酸0-(7-氮雜苯并三唑基）_ N，N，N'，N'-四甲基錁 i. vac. 真空 cone. 128811.doc -51 - 200902022 min 分鐘 NMM N-甲基-嗎啉
Rf 滯留因子
Rt 滯留時間 TBTU 四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-#，#，#'，#’-四 甲基錁 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 實例1 5-氯-噻吩-2-曱酸-[1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-lH_苯并[d]氮 呼-7-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺（呈三氟乙酸鹽）
(a) 3-[(5 -氯-D塞吩-2-幾基）-胺基]_。比1?各σ定-1-甲酸第二丁酉曰 將0.5 g(2.7 mmol)3-胺基比嘻咬_ 1 _甲酸第三丁酯溶解於 7 ml DCM 中’與 1.4 ml(l〇.l mmol)TEA 及 0.5 g(2.7 mmol)5-氣-噻吩-2-甲酸氣化物合併且在室溫下授拌1小 時。將反應混合物以DCM稀釋且以稀KHS04水溶液、 NaHC〇3飽和水溶液及水連續洗滌。將經合併有機相經硫 酸鈉乾燥且真空蒸發至乾。
Rt值：0·65 min(方法 A) C14H19CIN2O3S (330.83) 質譜：（M+H)+=329/33 1(氯同位素） 128811.doc -52· 200902022 (b) 5-氯-噻吩-2-甲酸-[1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d] 氮呼-7-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺（呈三氟乙酸鹽） 在室溫下將150 mg(453 mmol)3-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺 基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯在DCM/TFA(v/v 1:1)混合物中 攪拌30分鐘。接著，逐滴添加1 ml(76 mmol)TEA，使得混 合物具有驗性反應。 在另一反應容器中，將110 mg(455 mmol)3-曱基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呼-7-曱酸-鹽酸鹽置於5 ml DCM 中且連續與 0.3 ml(2.3 mmol)TEA 及 0.2 g(0.5 mmol)TBTU合併。將此反應混合物在室溫下攪拌2〇分鐘， 接著添加至先前製備之胺溶液中且攪拌72小時。 將反應混合物真空蒸發’且將殘餘物以TFA酸化且藉由 RP-HPLC純化。
Rt值：1.16 min(方法 B) C21H24CIN2O3SXCF3CO2H (417.96) 質譜：（M+H)+=4 18/420(氣同位素） 可類似地製備以下化合物： 編號 結構式 1質譜峰值 名稱 -— 2 (M+H)+=404/406 (氯同位素） Rt值=0.44 min(方 法A) 基切，4_四氯-異^ 0 、C〇rV>v^cl 0 me (M+H) =404/406 (氯同位素） ^值=0.44 min(方 法A) 128811.doc -53- 200902022 編號 結構式 質譜峰值 RfjSt 或 Rt 名稱 4 (M+H)+=476/478(氯同 位素） Rt值=1.25 min(方 法B) (3RS，4RS)-4-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-6-羰基)-吡咯啶-3-甲酸乙酯（呈三氟乙酸鹽） 5 0^°^- rac (M+H)+=490/492(氯同 位素） Rt 值：1.29 min(方法B) (3RS,4RS)-4[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-(3-曱基-2,3,4,5-四氫-出-苯 并[d]氮呼-7-羰基)-吡咯啶-3-曱酸乙酯（呈三氟乙酸鹽） 8 (M+H)+=404/406 (氣同位素） Rt值=1.14 min(方 法B) (R)-5-氯·噻吩-2-曱酸-[1-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-羰基)-。比咯 啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 9 (M+H)+=418/420 (氣同位素） Rt值=1.14 min(方 法B) (S)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[1-(3-曱基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呼-7-羰 基)-°比咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 10 -〇〇VN/^a (M+H)+=418/420 (氣同位素） Rt 值=1.17 min(方 法B) (11)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[1-(3-曱基-2,3,4,5-四氫-1：«-苯并问氮呼-7-羰 基)-°比咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 11 (M+H)+=462/464 (溴同位素） Rt值=1.15 min(方 法B) 5-溴-噻吩-2-甲酸-[1-(3-曱基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） d]氮呼-7-羰基)-。比 12 (M+H)+=448/450 (溴同位素） Rt 值=1.13 min(方 法B) 5-溴-噻吩-2-曱酸-[1-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-羰基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 13 (M+H)+=404/406 (氣同位素） Rt值=1.14 min(方 法B) (S)-5-鼠-°塞吩-2-曱酸 _[1_G 3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽: ί-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹。 表-6-魏基)-。比哮~口定- 23 1 °r^c. 0 (M+H)+=420/422 (氯同位素） Rt值=0.99 min(方 法B) (3SR，4SR)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[4-羥基-1-(2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-羰基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 25 -oaV^: (M+H)+=434/436(氯同 位素） Rt 值：1.02 min(方法B) 128811.doc -54- 200902022 編號 結構式 質譜峰值 &值或Rt 名稱 (3SR，4SR)-5-氣塞吩-2-甲酸-[4-經基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]氮呼-7-羰基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 28 \=/ rac (M+H) =480/482 (氣同位素） Rt值=1.32 min(方 法B) (3RS，4SR)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[1-(2-曱基-1，2,3,4-四! 4-苯基-吡咯啶-3-基1-醯胺(呈三氟乙酸鹽） ir異啥琳-6-線基)- 29 \=/ rac (M+H)+=494/496(氯同 位素） Rt 值：1.36 min(方法B) (3RS，4SR)-5-氣塞吩-2-曱酸-[1-(3-曱基-2,3,4,5-四氫-1沁苯并[(1]氮 呼-7-羰基)-4-苯基-吡咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 實例6 (3RS，4RS)-4-[(氯-嘆吩-2-羰基）-胺基]-1-(2-曱基-l,2,3,4- 四氫-異喹啉-6-羰基）-吡咯啶-2-曱酸（呈三氟乙酸鹽）
(a) 3SR，4RS)-4-[(氣-噻吩-2-羰基）-胺基]_1_(2_ 曱基-1，2,3,4-四氫-異喹琳-6-羰基）-°比洛咬_2-曱酸（呈三氟乙 酸鹽） 將 14 mg (24 pmol)(3SR，4RS)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺 基]-1-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-羰基）-吡咯啶-3-曱酸 乙酯（呈三氟乙酸鹽）溶解於5〇〇 pL曱醇中，與丨2〇 氫氧 化鋰溶液（水中8%)合併且在室溫下攪拌16小時。將混合物 真空濃縮且將殘餘物藉由RP_HPLC純化。
Rt值·· 1.07 min(方法 B) C21H22CIN3O4S xCF3C02H(447.94) 128811.doc -55- 200902022 質譜：（M+H)+=448/450(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 編號 結構式 質譜峰值 RHi 或 Rt 名稱 7 瑪 Ah。， 0 O^Cf rac (M+H)+=462/464(氯同 位素） Rt 值：1.10 min (方法B) (3SR，4RS)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-(3-曱基-2,3,4,5-四氫-111-苯 并[d]氮呼-7-羰基)-吡咯啶-3-曱酸(呈三氟乙酸鹽） 21 - 〇 (M+H)+=462/464(氣同 位素） Rt 值：1.11 min (方法B) (2S,4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-(3-曱基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯并 [d]氮呼-7-羰基)-吡咯啶-2-甲酸(呈三氟乙酸鹽） 62 3 1^°^ 0 (M+H)+=468/470(氣同 位素） Rt 值：1.11 min (方法B) (2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩 幷[2,3-d]氮呼-2-羰基)-。比咯啶-2-曱酸(呈三氟乙酸鹽） 88 s 1 0 (M+H)+=454/456(氯同 位素） Rt 值：〇_47 min (方法G) (2S,4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-(6-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷 [2,3-c]吡啶-2-羰基)-吡咯啶-2-曱酸 實例14 (2S，4R)-4-[(氯-噻吩-2-羰基）-胺基]-1-(3-曱基-2,3,4,5-四 鼠-1H-苯弁[d]亂呼-7-獄基）-吼洛σ定-2-曱酸曱S旨（呈二氣乙 酸鹽）
(a) (2S，4S)·曱磺醯氧基-吼咯啶-1，2-二曱酸1-第三丁酯-2- 曱酯 128811.doc -56- 200902022 將 6.5 g(26.3 mmol)(2S，4S)-4-經基-η 比口各 0定_1，2_二曱酸卜 第三丁酯-2-甲酯溶解於40 ml DCM中且在〇。〇下與4.4 ml (31.7 mmol)TEA 及 2·5 ml(32.2 mmol)曱磺酸氣化物合併。 將混合物在0°C下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌2小時。接著 將混合物倒入水中且將水相以DCM萃取三次。將經合併有 機相經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。
Rt值：1.27 111丨11(方法6) C12H2iN07S (323.36) 質譜：（M+H)+=324 (b) (2S，4R)-疊氮基-吡咯啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯_2_曱g旨 將8.5 g(26.3 mmol)(2S，4S)-曱磺醯氧基-吼咯啶+2.二甲 酸1-第三丁酯-2-甲酯溶解於25 ml DMF中且在室溫下與6〇 (92.3 mmol)疊氮化鈉合併。將混合物在5〇。(：下授掉2〇小 時。接著將反應混合物真空濃縮且將殘餘物與乙酸乙酿及 水合併。將水相以乙酸乙酯萃取3次。將經合併有機相辨 硫酸鈉乾燥且真空濃縮。
Rt值：1.38 min(方法 B) C,iH18N404 (270.29) 質譜：（M+H)+=271 (c) (2S,4R)-胺基比咯啶_i，2-二曱酸1-第三丁酯甲酿 將7.5 g(27.8 mmol)(2S，4R)-疊氮基-吡咯啶二甲酸i 第三丁酯-2-甲酯溶解於15 ml曱醇中，與5〇〇 木戶 (1 0%)合併且以3巴風氣氫化歷時2天。接著將混合物、尚、庸 且真空蒸發。 128811.doc -57- 200902022
Rt值：0.91 min(方法 B)
CnH20N2〇4 (244.29) 質譜：（M+H)+=245 (d) (2S，4R)-4-[(5-氯-嗟吩_2_幾基）_胺基各咬―以-二甲 酸1-第三丁酯-2-曱酯 類似於實例1 a自（2S，4R)-胺基-吡咯啶_丨,二甲酸卜第三 丁酯-2-曱酯及5-氯-噻吩-2-羰基氣製備。
Rt值：1.56min(^&B)
CiiH21C1N205S (388.87) 質譜：（M-H)_=387/389(氯同位素） (e) (2S，4R)-4-[(氣-噻吩 _2_ 羰基）_胺基]_κ(3_ 曱基 5_ 四氫-m-苯并[d]氮呼_7·羰基）_吡咯啶_2_甲酸曱自旨（呈 三氟乙酸鹽） 類似於實例_(2S，4R)-4_[(5·氣“塞吩士幾基）_胺基卜比 口各咬-1，2-二曱酸1-第三丁醋_2-曱醋及3_甲基_2,3,4,5_四氮_ 赛 1H-苯并[d]氮呼-7-甲酸-鹽酸鹽製備。 1 Rt值：1.29 min(方法 B) C23H26C1N304SxCF3C02H (476.00) 質譜：（M+H)+=476/478(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 編i 結構式 質譜峰值 ^- Rf值或Rt 15 〇— (Μ+Η)+-462/464(^Π^ 位素） 、吟 Rt 值：1.01 min (方法B) — (2S,4RH-[(5-氣-噻吩冬羰基)-胺基] 羰基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯(呈三氟乙酸鹽） ’ ί，4-四氫-異啥淋-6- 128811.doc -58- 200902022 編號 結構式 質譜舉值 Rf值或Rt 名稱 59 H,c» ， ο (M+H)+=482/484(氣 同位素） Rt 值：1.14 min(方 法F) (2S，4R)-4-[(5-氯-養吩-2-叛基)-胺基]-1-(6-曱基-5,6,7,8·四氫-4Η-^ 吩 幷[2,3-dl氮呼-2·羰基)-吡咯啶-2-曱酸曱酯 87 S 1 -d^._N (M+H)+=468/470(氣同 位素） Rt 值：0.68 min (方法G) (2S,4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-(6-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷 [2,3-c]吡啶-2-羰基)-吡咯啶-2-曱酸曱酯 實例16 (2S，4R)-4-[(氣-嘆吩-2-援基）-胺基]-1-(3 -甲基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[d]氮呼-7-羰基）-吡咯啶-2-曱酸-二曱基醯胺（呈 三氟乙酸鹽）
CI (a) (2S，4R)-4-[(5 -氯-噻吩-2-羰基）-胺基]_2_二甲基胺曱醯 基-D比咯啶-1 -曱酸第三丁酯 將210 mg(2.6 mm〇i)二甲胺-鹽酸鹽溶解於$ mi DCM中 且與3 ml 一甲基I呂浴液（甲本中2 M，6 mmol)合併。將此 混合物攪拌30分鐘’接著添加1·〇 g(2.6 mmol)(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩_2_羰基）_胺基]_吡咯啶_i，2_二甲酸丨_第三丁酯_ 曱酉曰於5 ml DCM中之溶液且將混合物在室溫下攪拌丨6小 時。接著另外添加DCM/甲笨中之3麵。1二甲基銘_二甲基 醯胺溶液（類似地製備）且將混合物在室溫下再授掉3天。將 混合物以20 ml DCM稀釋且與少量水合併。將此混合物真 128811.doc -59· 200902022 空蒸發。將殘餘物與DCM混合且以水及0.5 N氫氧化納溶 液連續洗滌。將有機相以0 · 5 N鹽酸洗滌一次，經硫酸鈉 乾燥且真空蒸發。
Rt值：1.32 min(方法 B) C17H24CIN3O4S (401.91) 質譜：（M+H)+=402/404(氯同位素） (b) (2S，4R)-4-[(氯-噻吩-2-羰基）-胺基]-1-(3-甲基 _2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]氮呼-7-羰基）-吡咯啶-2-甲酸曱酯（呈 ' 三氟乙酸鹽） 類似於實例lb自（2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩_2_羰基）_胺基]_2_ 二曱基胺甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及3 -甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呼-7-曱酸-鹽酸鹽製備。
Rt值：1.07 min(方法 B) C24H29CIN4O3SXCF3CO2H (489.04) 質譜：（M+H)+=489/491(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 編號 結構式 質譜峰值 RrA^R. 名稱 17 (M+H)+=475/477(氣同 位素） Rt 值：1.05 min (方法B) (2S，4R)-4-[(5_ 氣-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹>^7 羰基)-吡咯啶-2-甲酸-二甲基醯胺(呈三氟乙酸鹽） 33 0 (M+H)+=531/533(氣同 位素） Rt 值：1.09 min (方法B) (2S，4R)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[1-(3-曱基-2,3,4,5-四氫-羰基)_5_(嗎啉_4_羰基)-吼咯啶-3-基]-酿胺(呈三氟乙 IH-苯并[d]氮呼-f 酸鹽） 128811.doc •60· 200902022 編號 結構式 質譜峰值 Rf^L 或 Rt 名稱 34 0 (M+H)+=517/519(氯同 位素） Rt 值：1.05 min (方法B) (2S，4R)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-羰基)-5-(嗎 啉-4-羰基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 75 N-. (M+H)+=481/483(氯同 位素） Rt 值：1.02 min (方法B) (2S，4R)-4-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-4士噻吩 幷[2,3-d]氮呼-2-羰基)-吡咯啶-2-曱酸-曱基醯胺(呈三氟乙酸鹽） 57 ―必..‘f /N- (Μ-Η)·=479/481(氯同 位素） Rt 值：1.05 min (方法F) (2S，4R)-4-[(5-氣-α塞吩-2-魏基)-胺基]-l-[6-曱基-4,5,6,7，-四虱塞吩幷 [2,3-c]吡啶-2-羰基]-吡咯啶-2-曱酸-二甲基醯胺 58 h!c 斤 (Μ+Η)+=495/497(氯同 位素） (2S,4R)-4-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-411-噻吩 幷[2,3-d]氮呼-2-羰基)-吡咯啶-2-曱酸-二甲基醯胺 78 (Μ+Η)+=525/527(氯同 位素） Rt 值：0.61 min (方法G) (2S，4R)-4-[(5-氯-°塞吩-2-徵基)-胺基]-1-(6-曱基^九了/-四氮/^嗟吩 幷[2,3-d]氮呼-2-羰基)-吼咯啶-2-甲酸-(2-曱氧基-乙基)-醯胺 79 (Μ+Η)+=507/509(氣同 位素） Rt 值：0.63 min (方法G) (3S，57?)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[5-(吖丁啶-1-羰基)-1-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-4Η-π塞吩幷[2,3-d]氮呼-2-綠基彡-^比洛唆^-基卜自盡胺 80 /N'〇\ (M+H)+=511/513(氯同 位素） Rt 值：1.16 min (方法F) (2S，4R)-4-[(5·氣-fl塞吩-2-徵基)-胺基]-1-(6-曱基-5,6,7,8-四氣-^^^塞吩 幷[2,3-d]氮呼-2-羰基)-。比咯啶-2-曱酸-曱氧基-甲基-醯胺(呈鹽酸鹽） 83 (M+H)+=521/523(氯同 位素） Rt 值：1.15 min (方法F) (3S，5/〇-5-氯-噻吩-2-曱酸-[1-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-411-噻吩幷[2,3-(1]氮 呼-2-幾基)-5-吼洛淀-1 -魏基)』比洛0^-3-基]-酿胺 128811.doc -61 - 200902022 實例19 (3RS，4SR)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[4-羥基甲基曱基. 1，2,3,4-四氫-異°奎琳-6-幾基）-°比11各'1定-3-基]_酿胺（呈三氟乙 酸鹽）
(a) (3RS,4SR)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺基]-4-羥基曱基_吼 咯啶-1 -曱酸第三丁酯 將 168 mg(417 pmol)(3RS，4RS)-4-[(5-氣-噻吩_2·羰基）_胺 基]•吡咯啶-1，3-二曱酸1-第三丁酯-3-乙酯溶解於4 mi THF 中’逐批添加總計20 mg (872 μιηοΐ)爛氫化鐘且將混合物 在室溫下授拌1小時。接著將反應混合物倒入氣化納飽和 溶液中且攪拌。將水相以乙酸乙酯萃取三次，將經合併有 機相經硫酸鈉乾燥且真空蒸發至乾。
Rt值：1，36 min(方法 Β) C15H21CIN2O4S (360.86) 質譜：（M+H)+=361/363(氣同位素） (b) (3RS，4SR)-5-氯-嗟吩_2_甲酸-[4-羥基甲基-1-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_6_羰基）_吡咯啶_3-基]-醯胺 類似於實例lb自（3RS，4RS)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺 基]-4-羥基曱基-吡咯啶_；μ曱酸第三丁酯及2_曱基_i，2,3,4_ 四氫-異喹啉-6-曱酸-鹽酸鹽製備。 1288H.doc -62- 200902022
Rt值：1.00 min(方法 B) C21H24CIN3O3S (433.95) 質譜：（M+H)+=434/436(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 編號 結構式 質譜峰值 Rf值或Rt 名稱 18 (M+H)+=448/450(氣同 位素） Rt值：1.03 min(方 法B) (2S，4R)-5-氯-噻吩-2·甲酸-[5-經基甲基-1-(3-曱基-2,3,4,5-四氫-111-苯并 [d]氮呼-7-羰基)-吡咯啶-3-基]-醯胺 20 (M+H)+=434/436(氣同 位素） Rt值：1.00 min(方 法B) (2S，4R)-5-氣-°塞吩-2-甲酸-[5-經基曱基-1-(2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喹淋-6-羰基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） ” 63 (M+H)+=455/457(氣同 位素） Rt 值：1.01 min(方 法F) (2S，4R)-5-氯塞吩-2-曱酸-[5-經基甲基-1-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-°塞唑 幷[4,5_d]氮呼-2-幾基)-"比洛咬-3-基]-酿胺(呈三氤匕酴镑） 64 0 ^J (M+Hf=441/443(氯同 位素） Rt 值：1.01 min(方 法F) (2S，4K^-氯-嚜吩-2-曱酸-[5-羥基曱基-1-(5-曱基·4,5,6,7-四氫塞唑幷 [4,5-c]吡啶-2-羰基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸镑） 66 (M-Hy=452/454(氣同 位素） Rt值：0.60 min(方 法G) (2S，4R)-5-氯-噻吩-2-甲酸-[5-羥基曱基-1-(6-甲基_5,6,7,8_四氫_他嗟吩 幷[2,3-d]氣呼_2·羰基)』比咯啶_3-基]-醯胺(呈三氟乙酸雄） 實例22 (3RS，4RS)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[4-曱氧基·ι_(2_甲基 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺（呈三氣乙 酸鹽） •63- 128811.doc 200902022
(a) (3SR，4SR)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺基]-4_曱氧基-吡咯 啶-1 -曱酸第三丁酯 類似於實例la自（3SR，4SR)_3_胺基-4·甲氧基-吡咯啶-i_ 曱酉义第二丁 S日（類似於Y. Tsuzuki荨人’巧卜口⑽ 2〇01，72, 2989製備）及5_氯嗔吩_2_羰基氣製備。
Rt值：1.36 min(方法 B) C15H21CIN2O4S (360.86) 質譜：（M+H)+=361/363(氯同位素） (b) (3SR，4SR)-5 -氯塞吩-2-曱酸-[4-甲氧義1 (2甲美 1，2,3,4-四氫-異啥琳-6-数基）-吼咯啶基卜醯胺（呈三 氟乙酸鹽） 類似於實例lb自（3SR，4SR)-3-[(5_氯-噻吩_2_幾基）_胺 基]-4-曱氧基比咯啶-1-曱酸第三丁酯及孓曱基_丨，2,3,4-四 氫-異喹啉-6-曱酸-鹽酸鹽製備。
Rt值：1.11 min(方法 B) C21H24CIN3O3S (433.96) 質譜：（M+H)+=434/436(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 128811 .doc -64· 200902022 編 結構式 質譜峰值 Rf^L^Rt 號 名稱 --1-- 24 crcl - 〇 (Μ+ίί)+=448/450(氯同 位素） 艮值：1.12 min(方 法B) qSR，4SR)-5-氣-嗔吩_2_甲酸-[4-曱氧基_ι_(3_曱基_2,3,4,5_四氫，1H_苯 并[d]氮呼-7-羰基)-吡咯啶_3_基]-醯胺(呈三氟乙酸越） (2S，4R)-4-[(5 -氯-噻吩-2-羰基）-胺基]^[(31^)-2,3-二曱 實例26 基-1，2,3，4-四氫異喹琳_6-羰基]比洛咬_2_甲酸-二甲基醯胺 f (呈三氟乙酸鹽）
(a) (Ss，R)-2-曱基-丙烷-2-亞磺酸-[2-(5-溴-2-氰基-苯基）-1-曱基-乙基]-醯胺 將6.0 ml(42.8 mmol)二異丙胺溶解於80 ml THF中，在 〇°C下與26.7 ml(42_8 mmol)丁基鋰溶液（正己烧中1.6 M)緩 慢混合且攪拌30分鐘。接著將此溶液冷卻至_78。(：且緩慢 逐滴添加4.0 g(20.4 mmol)4-溴-2-甲基-苯曱腈於15 ml THF 中之溶液。將此混合物在-78°C下攪拌70分鐘，且接著逐 滴添加1.5 g(10.2 mmol)(Ss)-亞乙基-N-第三丁基-亞續醯胺 (類似於 J. Ellman 等人，J. 〇rg· Chem. 2001，66，8772 自乙 醛及（Ss)-第三丁基亞磺醯胺製備）於15 ml THF中之溶液。 將混合物在-70°C至-65°C下攪拌2.5小時。將反應混合物與 128811.doc -65- 200902022 5 ml氣化銨飽和溶液合併且隨後添加解凍水及乙酸乙醋。 將水相以乙酸乙醋萃取三次，將經合併有機相經硫酸鈉乾 燥且真空蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠管柱層析（溶離 劑：DCM/MeOH 100:3)純化。
Rt值：1.45 min(方法 B) C14H19BrN2〇S (343.28) 質譜：（M+H)+=343/345(溴同位素） (b) (R)-2-(2-胺基-丙基）-4-溴-苯曱腈（呈鹽酸鹽） 將 830 mg(2.4 mmol)(Ss，R)-2-甲基-丙烷 _2_ 亞磺酸 _[2_(5_ 溴-2-氰基-苯基）-1-甲基-乙基卜醯胺溶解於1〇…乙醇鹽酸 (40。/。）中且在60 C下攪拌3小時，且接著在室溫下攪拌丨6小 時。接著將反應混合物蒸發至乾。
Rt值：0.97 min(方法 B) C,〇HnBrN2xHCl (239.12) 質譜：（M+H)+=239/241(溴同位素） (c) (R)-6-溴-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉 _1_ 酮 將480 mg(l_7 mmol)(R)-2-(2-胺基-丙基）_4_漠-苯曱腈（呈 鹽酸鹽）溶解於5 ml 1 0 N氫氧化鈉溶液中且在8〇它下攪拌 1 6小時。接著將反應混合物以鹽酸酸化且以乙酸乙酯萃取 三次。將經合併有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。 將殘餘物藉由RP-HPLC純化。
Rt值：1.3 1 min(方法 B)
Ci〇H10BrNO (240.10) 質譜：（M+H)+=240/242(溴同位素） 12881 l.doc -66 - 200902022 (d) (R)-6-溴-2,3-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮 將 426 mg(1.7 mmol)(R)-6-溴-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喧 琳-1-酮溶解於3 ml DMF中且在0。〇下與80 mg(2 mmol)氫化 鈉（礦物油分散液中60%)合併。1 〇分鐘後，逐滴添加122 μ1(1.9 mmol)碘甲烷，且將混合物在室溫下攪拌μ小時。 接著將反應混合物與水混合且以乙酸乙酯萃取三次。將經 合併有機相經硫酸鈉乾燥’過濾且真空蒸發。將殘餘物藉 由矽膠急驟層析（溶離劑：DCM/MeOH20:l)純化。
Rt值：1.40min(*&B)
CnH12BrNO (254.12) 質譜：（M+H)+=254/256(溴同位素） (e) (R)-2,3-二甲基-1-側氧基_i，2,3,4-四氫異喹啉-6-曱酸 甲酯 在惰性化高壓釜中，將100 mg(394 pmol)(R)-6-溴-2,3-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-i_酮溶解於2〇 ml MeOH與5 ml DMF之混合物中且與20 mg (89 μπιοί)乙酸|巴（II)、70 mg(86 μηι〇1)1，1'-雙-(二苯膦基）_二茂鐵 _二氯鈀（π)與 dCM 之複合物及110 μ1(08. mmol)TEA合併。接著壓縮入2巴一 氧化碳且將混合物震盪16小時。接著再添加兩次相同量之 乙酸把（II)及1，Γ-雙-(二苯膦基）_二茂鐵_二氯把（η)與DCM 之複合物且每次將混合物在同一溫度下再震盪24小時。將 混合物冷卻且過濾以移除催化劑混合物。將此濾液真空蒸 發。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠急驟層析（溶離劑： ΡΕ/ΕΕ 1:1)純化。將含有產物之溶離份合併且真空濃縮。 128811.doc •67· 200902022 將粗產物藉由RP-HPLC純化。
Rt值：1.22 111丨11(方法8)
Ci3H15N03 (233.26) 質譜：（M+H)+=234 (f) (R)-2,3-一甲基-1，2,3,4-四氫異啥琳_6_甲酸甲酯 在氬氣氛下將60 mg(257 pmol)(R)-2,3-二甲基-1-側氧基_ 1，2,3,4-四氫異唾琳-6-曱酸曱酯溶解於2 mi THF*且在室 溫下與100 μ1(542 μιηοΐ)二苯基矽烷合併。接著添加2〇 mg(21 μπιοί)羰基氫參（三苯膦）铑⑴且將混合物攪拌2小 時。再添加50 μΐ二苯基矽烷及1〇 ]1^羰基氫參（三苯膦）鍺 (I)且將混合物再攪拌2.5小時。接著將反應混合物真空蒸 發且藉由矽膠急驟層析（溶離劑：DCM/MeOH 95:5)純化。 Rt值：0.93 min(方法 B)
Ci3H17N02 (219.28) 質譜：（M+H)+=220 (g) (R)-2,3-一曱基-1，2,3,4 -四氫異啥琳—6-甲酸（呈鹽酸鹽） 將 44 mg(201 pmol)(R)-2,3-二曱基四氯異喹啉 _ 6-曱酸曱酯溶解於2 ml 6 N鹽酸中且在6(rc下授拌1天。接 著將反應混合物真空濃縮且來乾。
Rt值：0·62 min(方法 B)
Ci2H15N02xHCl (205.26) 質譜：（M+H)+=206 (h) (2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基）_胺基]二曱 基-1，2,3,4-四氫異喧琳-6-幾基]_0比0各。定_2_甲酸_二曱基 128811.doc • 68· 200902022 酿胺（呈三氟乙酸鹽） 類似於實例1]3以HATU作為偶合劑自（28,411)_4_[(5_氯_噻 吩-2-羰基）_胺基卜2_二甲基胺甲醯基-吡咯啶-丨-甲酸第三丁 醋及（R)_2,3-二甲基_1，2,3,4_四氫 異喹啉-6-甲酸（呈鹽酸鹽） 製備。
Rt 值.l.l〇min(方法 b) C24H29C1N4〇3SxCF3C02H (489.04) 質譜：（M+H)+=489/491(氯同位素） % 可類似地製備以下化合物： 編號 結構式 質譜峰值 RrflL或队 名稱 30 JT :.00^ 〇 〇。〜 (M+H)+=489/491(氯同 位素） 氏值：1.16 min(方 法B) (2S，4R)-4-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺基]-1-[(3S)_2,3-二甲基-1，2,3,4-四氫 異喹琳-6-羰基]-吡咯啶-2-甲酸-二曱基醯胺(呈三氟乙酸鹽） 實例32 (3SR，4SR)-5-氯-噻吩-2-甲酸-[4-苄氧基-1-(2-曱基· 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺（呈三氟乙 酸鹽）
(a) (3SR，4SR)-3-疊氮基-4-羥基-吡咯啶·！_甲酸第三丁酿 將1.7 g(9.2 mmol)外消旋-6·氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.0]已 128811.doc • 69_ 200902022 烧-3-甲酸第三丁 g旨（類似於γ. Tsuzuki等人， 心少2001，/2, 2989製備）溶解於16 ml 1，4_二噁烷與3 ml 水之混合物中，與I.8 g(27.5 mmol)疊氮化鈉合併且在 l〇〇°C下攪拌20小時。接著將反應混合物冷卻，與水混合 且以乙酸乙酯萃取三次。將經合併有機相以氯化鈉飽和溶 液洗滌且與活性炭混合，接著經硫酸鈉乾燥且真空蒸發。 Rf值：0.80(矽膠，溶離劑：DCM/MeOH 10:1) C9H16N4〇3 (228.25) 質譜：（M+H)+=229 (1>)(3 811，48尺)-3-胺基-4-經基-。比洛咬-1-甲酸第三丁酉旨 類似於實例14〇自（3SR，4SR)-3-疊氮基-4-羥基-吡咯啶-卜 曱酸第三丁酯製備。
Rt值：〇.42min(^&C) C9H18N2〇3 (202.25) 質譜：（M+H)+=203 (c) (3SR，4SR)-3-[(5-^t-嗔吩-2 -幾基）-胺基]-4 -經基 比洛 啶-1 -甲酸第三丁酯
將 201 mg(1.2 mmol)5-氣噻吩-2-曱酸及 430 rag(1.4 mmol)TBTU 懸浮於 5 ml DCM 中且與 260 μ1(1·9 mmol)TEA 合併。將混合物攪拌30分鐘且接著添加250 mg (1.2 mmol)(3SR，4SR)-3-胺基-4-經基-吼π各。定-i_曱酸第三丁醋於 5 ml DCM中之溶液且將混合物在室溫下攪拌丨6小時。接 著，將反應混合物倒入水中且以DCM萃取。將有機相以氣 化鈉飽和溶液洗滌且在與活性炭混合後經硫酸鈉乾燥。將 128811.doc -70· 200902022 混合物過渡且將濾液蒸發至乾。將因此獲得之殘餘物藉由 管柱層析（矽膠，溶離劑：DCM/MeOH 10:1)純化。
Rt值：〇.7〇111丨11(方法〇 Ci4H19ClN2〇4S (346.83) 質譜：（M+H)+=347/349(氯同位素） ⑷（3SR，4SR)-3-苄氧基-4_[(5_氯-嗟吩_2_幾基）_胺基]·0比嘻 啶-1 -曱酸第三丁酯 將 67 mg(193 pmol)(3SR，4SR)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺 基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯溶解於5〇〇 μ1 DMF中且 以15 mg(367 μιηοΐ)氫化鈉（礦物油中60%分散液）及25 μ1(212 μιηοΐ)苄基溴連續洗滌^ 2小時後，再添加15 111§氫 化鈉分散液且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著， 將混合物倒入水中且以DCM萃取。將有機相經硫酸納乾 燥、過濾且真空蒸發。將因此獲得之殘餘物藉由石夕膠管柱 層析（溶離劑：石油醚/乙酸乙酯3:1)純化。
Rt值：1.8〇11^]1(方法8) C2iH25C1N204S (436.95) 質譜：（M+H)+=437M39(氣同位素） (e) (3SR,4SR)_5·氯-噻吩_2·甲酸-[4_苄氧基小(2_甲基_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-羰基比咯啶_3_基]_醯胺（呈三 氟乙酸鹽） 類似於實例lb自（3SR，4SR)-3-[(5-氣，噻吩_2_羰基）_胺 基]-4-羥基-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯製備。
Rt值：1.42 min(方法 B) 128811.doc -71 - 200902022 C27H28CIN3O3S (510.06) 質譜：（M+H)+=510/512(氣同位素） 可類似地製備以下化合物： 編號 結構式 I質譜峰值 — RHt 或 Rt 名稱 -—-~~ 27 JT1 ΌΟι^ί 〇 rac (M+H) 448/45〇7^7]i~ 位素） Rt值：1·21 min(方 法B) 处Κ)-5-氯-嗟吩-2-甲酸-[4-乙氧基 6-羰基)-吡咯啶-3-基1-醯胺(呈三氟乙酸鹽） ，2,3,4-四氫-異喹啉_ Rt 值：1.16 min(方 法B) 31 。S (M+H) =462/464(氣同 位素） (A，4R)-5-氣-。塞吩-2-甲g变-[5-曱氧基甲 _并间氮呼-7-羰基)-吡咯啶-3·基]-酿胺(呈=氟乙酸^ .-2,3,4,5-四氫-1只-苯 1) 74 /° (M+Hf=455/456(氣同 位素） Rt 值=1_14 min(方 法F) (3R，5S)-5-氯-噻吩-2-甲醆 幷[2,3-<：1°比°定-2-数基]-'1比〇 -P·甲氧基甲基-H6-甲基·4,5,6,7，·四氫-嗟吩 备啶_3_基}-酿胺(呈三氟乙酸鹽） 實例39 (R)-5-乙炔基-噻吩_2_甲酸-[i-p·甲基—^各四氫異喹 I 琳-6-羰基）_。比洛咬_3_基]-醯胺（呈三氟乙酸鹽）
(a) (R)-[i_(2_曱基_1，2,3,4_四氫異嗤琳-6-叛基）比洛。定_3_ 基]-胺基曱酸第三丁酯
將1.1 g(4.8 mmol)2-曱基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-曱酸（呈 鹽酸鹽）溶解於 12 ml DMF 中，與2.1 ml(19.3 mm〇l) NMM 及丨.8 g(4.8 mmol)HATU混合且在室溫下攪拌5分鐘。接 128811.doc -72- 200902022 著，添加0,9 g(4.8 mmol)(R)-吡咯啶-3-基-胺基甲酸第三丁 酯且將混合物攪拌16小時。接著’將混合物倒入水中且以 DCM萃取。將有機相使用相分離濾筒分離且真空蒸發至 乾將殘餘物藉由石夕膠急驟層析（溶離劑：DCM/MeOH 9.1 至8:2)純化。
Rt值：1.0〇min(方法 b) C20H29N3O3 (330.83) 質譜：（M+H)+=360 (b) (R)-(3-胺基-吼嘻咬_ι _基）_(2_甲基_ι，2,3,4_四氫異喹琳_ 6-基）-甲酮 將 14 g(3.8 mmol)(R)-[l-(2-曱基 _ι，2,3,4-四氫異喹啉 _6_ 羰基吡咯啶-3-基]-胺基曱酸第三丁酯溶解於5 mi THF中 且與9·5 ml鹽酸（1，4-二鳴院中4M)緩慢合併。將混合物授 掉2小時’接著濃縮至其2/3體積且將粗產物作為沈澱濾 出’接著將其藉由RP-HPLC(溶離劑：梯度氨/乙腈）純化。 Rt值：〇·42 min(方法 C)
Ci5H21N30 (259.35) 質譜：（M+H)+=260 (c) (R)-5-乙炔基-噻吩·2-甲酸-[1-(2-甲基-i，2,3,4-四氫異 喹啉-6-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺（呈三氟乙酸鹽） 類似於實例39a自（R)-(3-胺基-吡咯啶-卜基）_(2-曱基-1，2,3,4-四氫異啥琳-6-基）-曱酮及5-乙炔基-嗟吩_2-曱酸製 備。 心值：1.06 min(方法B) 128811.doc •73· 200902022 C22H23N302SxCF3C02H (393.5 1) 質譜：（M+H)+=394 可類似地製備以下化合物： 編號 結構式 質譜峰值 Rf值或Rt 名稱 36 .0(/〇』I15 (M+H)+=370 Rt 值=0.91 min(方 法B) (1^)-°塞吩-2-曱酸-[1-(2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異啥淋-6-幾基)-0比11各°定-3-基]•醯胺(呈三氟乙酸鹽） 37 (M+H)+=394 Rt值=0.97 min(方 法B) (R)-3-曱氧基-N-[l-(2-曱基-1，2,3,4-四鼠異啥琳-6-徵基^吼洛淀^-基]· 苄醯胺(呈三氟乙酸鹽） 38 (M+H)十=394 Rt值=0.96 min(方 法B) (R)-4-甲氧基-N-[l-(2-曱基-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-羰基)-吡咯啶-3-基]-苄醯胺(呈三氟乙酸鹽） 40 Br (M+H)+=448/450 (溴同位素） Rt值=1.〇8 min(方 法B) (1^)-4->臭-°塞吩-2-甲酸-[1-(2-曱基-1，2,3,4-四氮-異喧琳-6-碳基)-13比略11定-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 41 (M+H)+=432/434 (溴同位素） Rt值=0.96 min(方 法B) (R)-5-溴-呋喃-2-曱酸-[1 -(2-曱基-1,2,3，4-四氫-異喹。 3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 木-6-幾基)-σ比洛。定- 42 .co1^』〆 (M+H)+=3 99/401 (氯同位素） Rt 值=1.01 min(方 法B) (11)-5-氣-»比啶-2-曱酸-[1-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喹4 3-基]-醯胺(呈雙三氟乙酸鹽） 表-6-魏基)-。比洛淀- 43 (M+H)+=398/400 (氯同位素） Rt 值=1.01 min(方 法B) (R)-4-氯-N-[l-(2-曱基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羰基)-吡咯啶-3-基]-苄醯 胺(呈三氟乙酸鹽） 44 (M+H)+=398/400 (氯同位素） Rt 值=1.01 min(方 法B) (R)-3 -氣-N- [ 1 -(2-曱基-1,2,3，4-四氫異喹啉-6-羰基)-。比咯啶-3-基]-苄醯 胺(呈三氟乙酸鹽） 實例45 (3SR,4SR)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[4-曱基-1-(2-甲基-1，2,3,4- 128811.doc -74- 200902022 四氫異喹啉-6-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺（呈三氟乙酸鹽）
(a) (3RS,4RS)-1-苄基-4-甲基比咯啶-3-曱酸曱酯（呈三氟 乙酸鹽） 將830 μ1(7.8 mmol)巴豆酸甲酯溶解於25 ml DCM中且與 61 μ1(0·79 mmol)TFA合併。接著在20分鐘内逐滴添加2.0 ml(7.8 mmol)N-甲氧基曱基-N-三甲基矽烷基甲基-苄胺於5 ml DCM中之溶液。將反應混合物攪拌丨6小時，且接著真 空蒸發。將殘餘物藉由RP-HPLC純化。
Rt值：0.94min(方法 B) C14H19N02 (233.3 1) 質譜：（M+H)+=234 (b) (3RS，4RS)-1-节基-4-甲基-°比洛咬_3_甲酸（呈鹽酸鹽） 將 2.0 g(5.7 mmol)(3RS，4RS)-l-苄基 _4_ 甲基-吡咯啶·3_ 甲 酸曱醋（呈三氟乙酸鹽）溶解於4 ml甲醇中且與5 氫氧化 鋰溶液（水中8%)合併。將混合物在室溫下攪拌5小時，接 著與3 ·2 ml 4N鹽酸混合且蒸發至乾。
Rt值：0.83 min(方法 B) C,3H17N02 (219.29) 質譜：（M+H)+=220 (c) (3RS，4RS)-1-苄基-4-曱基比洛唆_3_曱酸甲酯 128811.doc •75· 200902022 將1.3 gGjmmoDORSJRS)」-节基_4_甲基吡咯啶_3_甲 酸（呈鹽酸鹽）溶解於1〇 ml曱醇中且與〇6 mK85 mm〇i)亞 硫醯氣合併，同時以冰浴冷卻。移除冰浴且將混合物回流 3小時。接著，將混合物真空蒸發且與丨]^氫氧化鈉溶液合 併。將水相用乙酸乙醋萃取3次。將經合併有機相經硫酸 鈉乾燥，過濾且真空蒸發。
Rt值：1.00 min(方法 B) C14H19N02 (233.31) 質譜：（M+H)、234 (d) (3RS，4RS)-4 -曱基-σ比ρ各π定-3-甲酸甲醋（呈鹽酸鹽） 將 927 mg(4 mmol)(3RS，4RS)-l-f 基 _4·甲基 _0 比咯咬 _3_ 曱酸甲g曰溶解於15 ml曱醇中’與1〇〇 mg把/木炭（1 〇%)及2 m 1 2 N鹽酸鹽合併且以3巴虱氣氫化歷時14小時。接著將 混合物過濾且真空蒸發。
Rt值：0.39 min(方法 B) C7H13N02xHC1 (143.19) 質譜：（M+H)+=144 (e) (3RS，4RS)-4-曱基-1-(2-甲基·1，2,3,4 -四氫異啥琳-6-幾 基）-吡咯啶·3_甲酸（呈三氟乙酸鹽） 將880 mg (3.9 mmol)2-曱基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸 (呈鹽酸鹽）溶解於2 ml DMF中且與1.5 g(3.9 mmol)HATU及 1.7 ml(15.6 mmol)NMM合併。將混合物在室溫下攪拌5分 鐘且接著添加700 mg(3.9 mmol)(3RS，4RS)-4-曱基-吡咯啶-3-甲酸甲酯（呈鹽酸鹽）於2 ml DMF中之溶液。將反應混合 128811.doc •76· 200902022 物在至皿下攪拌1 6小時’接著與2 N氫氧化鈉溶液混合且 乂乙S文乙知萃取3次。將水相以TFA酸化且藉由RP_HPLC純 化。獲得作為產物之缓酸。
Rt值：0.74 111丨]1(方法丑） C17H22N2O3XCF3CO2H (302.38) 質譜：（M+H)+=303 (f) (3RS，4SR)-(3-胺基-4-甲基-吡咯啶小基）_(2甲基_ 1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基曱酮 將 72 mg(173 pmol)(3RS，4RS)-4-甲基-i-p-甲基 四氫異喹啉-6-羰基）-吡咯啶·3_曱酸（呈三氟乙酸鹽）溶解於 4 ml第三丁醇中且與％ μ1(682 μΏ1〇ι)丁εα合併。接著添加 150 μ1(675 μπιοί)疊氮化二苯基磷酸且將混合物在回流溫 度下攪拌2小時。接著將反應混合物與2 ν氫氧化鈉溶液合 併且以乙酸乙酯萃取3次。將水相真空濃縮為6 ml之體積 且藉由RP-HPLC(溶離劑：氨/乙腈）純化。獲得作為產物之 胺。
Rt值：〇_46 min(方法 C) C16H23N30 (273.37) 質譜：（M+H)+=274 (g) (3SR，4SR)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[4-曱基 甲基 _ 1，2,3,4-四氫異喹啉-6-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺（呈三氣 乙酸鹽） 類似於實例la自（3RS，4RS)-(3-胺基-4-曱基-吡嘻咬 基）-(2-甲基-1，2,3,4·四氫異啥琳-6-基）-曱酮製備。 128811.doc •77- 200902022
Rt值：1.18 min(方法 B) C2iH24ClN3〇2SxCF3C02H (417.96) 質譜：（M+H)+ = 418/420(氣同位素） 實例46 (2S，4R)-4-[(5-氯·噻吩_2-羰基）-胺基]_卜(2_甲基_2 3_二 氫-1H-異吲哚-5-羰基）-吡咯啶_2_曱酸甲酯（呈三氟乙酸鹽）
(a) 2,3-二氫-1H-異β引》朵-5-曱酸曱西旨 類似於實例45c自2,3-二氫-1Η-異吲哚_5_甲酸（呈鹽酸 鹽；類似於EP 0 528 369製備）製備。
Rt值：0.49]11丨]1(方法〇) C10HnNO2 (1 77.20) 質譜：（M+H)+=178 (b) 2-曱基-2,3-二氫-1H-異吲哚—5-甲酸曱酯 將1.2 g(6.6 mm〇l)2,3-二氫-1H-異吲哚_5_曱酸曱酯溶解 於5 ml曱酸中’與2 ml福馬林溶液（水中之37%溶液）合併， 加熱至7(TC歷時3.5小時且在室溫下攪拌16小時。將反應混 合物真空瘵發且與〇, 1 N氫氧化鈉溶液合併且以乙酸乙酯 萃取3次。將經合併有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸 發。
Rt值：0.60 min(方法 E) 128811.doc -78· 200902022
Ci,H13N02 (191.23) 質譜：（M+H)+=192 (c) 2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸（呈鹽酸鹽） 類似於實例26 g自2-曱基-2,3-二氫-111_異°引°朵_5_甲&甲 酯製備。
Rt值：〇.25min(*&B) C10H11NO2xHC1 (177.20) 質譜：（M+H)+=178 (d) (2S,4R)-4-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺基]-H2-曱基 _2,3-二 氫-1H-異吲哚-5-羰基）-吡咯啶-2-甲酸甲酯（呈三氟乙酸 鹽） 類似於實例lb自（2S，4R)-4-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺基]-吡 咯啶-1，2-二曱酸1-第三丁酯-2-曱酯及2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-曱酸（呈鹽酸鹽）製備。
Rt值：1.14 min(方法B) C21H22C1N304SxCF3C02H (447.94) 質譜：（M + H) + = 448/450(氯同位素） 實例35 (R)-5-氯-嗟吩-2-甲酸-[1-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩 幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺（呈三氟乙酸鹽）
Ο 128811.doc -79· 200902022 (a) 5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-曱酸甲酯（呈鹽 酸鹽） 類似於DE 3105858自6-(3-氯-节基）-5,6,7,8-四氫-4H-噻 吩幷[2,3-d]氮呼_2_甲酸甲酯製備。
Rt值：0.85 min(方法 B)
Ci〇H13N02SxHC1 (211.28) 質譜：（M+H)+=212 (b) 6-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-曱酸曱酯 ' 類似於實例46b自5,6,7,8_四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2- 甲酸曱酯（呈鹽酸鹽）製備。
Rt值：0.64 min(方法 E) chH15N02S (225.3 1) 質譜：（M+H)+=226 (c) 曱基·5,6,7,8-四氫_4H-噻吩幷[2,3-(1]氮呼-2_甲酸（呈 鹽酸鹽） ( 類似於實例45b自5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2- ' 甲酸曱酯（呈鹽酸鹽）製備。 產率：定量
Ci〇H13N02SxHC1 (211.28) 質譜：（Μ+Η)+=212 (d) (R)-5-氯-噻吩-2-曱酸_[卜（6_曱基_5,6,7,8_四氫_4Η_噻吩 幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）_吡咯啶_3_基]_醯胺（呈三氟乙酸 鹽） 類似於實例lb自（R)_3_[(5_氣_噻吩_2_羰基）_胺基]-吡咯 128811.doc • 80 · 200902022 啶-1-甲酸第三丁酯及6-曱基_5,6,7,8•四氫_4H_噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-甲酸（呈鹽酸鹽）製備。
Rt值·· 1.15 min(方法 B)
Ci9H22ClN3〇2S2xCF3C02H (423.99) 質譜：（M+H)+=424/426(氣同位素） 實例47 (3SR，4SR)-:5-氯-噻吩-2-甲酸_[4_曱氧基-1-(5-曱基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[3,2-c]吡啶_2-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯 胺（呈三氟乙酸鹽）
(a) 6,7-二氫-4H-噻吩幷[3,2-c]吡啶-2,5-二曱酸5-第三丁 酯-2-乙酯 在 〇°C 下將 1.5 ml(20.1 mm〇i)DMF與 1.5 ml(16.1 mmol)璃 醯氣緩慢合併。接著將混合物溶解於1 〇 ml DCM中且在室 溫下攪拌45分鐘。接著在〇-5。〇下將溶解於10 ml DCM中之 2.2 g(9.8 mmol)4-側氧基-哌啶-1-曱酸第三丁酯逐滴添加至 混合物t。再添加10 ml DCM且將混合物在室溫下搜掉i 小時。接著將反應混合物倒入冰與20 ml乙酸鈉飽和溶液 之混合物中且攪拌1小時。將有機相分離出，以水洗膝若 干次且接著經硫酸鈉乾燥且真空蒸發。 將因此獲得之粗產物溶解於15 ml DCM中且與i.8 ml 128811.doc 200902022 (16.0 mmol)疏基乙酸乙g旨與 2.8 ml(19.9 mmol)TEA 於 5 mi DCM中之混合物合併。接著將反應混合物回流2.5小時且 接著在室溫下攪拌1小時。添加水，將有機相分離出且以 大量水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且真空蒸發。 將殘餘物藉由矽膠急驟層析（溶離劑：環己烷/乙酸乙酯9: i 至8:2之混合物）純化。
Rt值：1.71 min(方法 B) C15H21NO4S (311.40) 質譜：（M+H)+=312 (b) 5-曱基-4,5,6,7 -四氫-η塞吩幷[3,2-c]D比咬-2-甲酸乙醋（呈 三氟乙酸鹽） 將615mg(987 μmol，50%純度）6,7-二氫-4H-噻吩幷[3,2-c]吡啶-2,5-二甲酸5-第三丁酯_2_乙酯溶解於TFA與 DCM(v/v 1:1)之4 ml混合物中且在室溫下攪拌3〇分鐘。藉 由添加TEA將反應混合物中和且將其真空蒸發。 將因此獲付之粗產物溶解於4 ml曱酸中且與〇,5 mi(6.7 mmol)福馬林溶液（水中37%)合併。將反應混合物在7〇。〇下 攪拌16小時。冷卻至室溫後，以5〇%氫氧化鈉水溶液及碳 酸氫鈉飽和溶液使混合物呈鹼性且將其以乙酸乙酯萃取。 將有機相以水洗滌3次，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸 發。將殘餘物藉由RP-HPLC純化。
Rt值：0.90 min(方法 B)
CnH15N02SxCF3C02H (225.3 1) 質譜：（M+H)+=226 128811.doc -82· 200902022 (C) 5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[3,2-c]吡啶-2-曱酸（呈鹽酸 類似於實例45b自5-曱基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[3,2-c]吡 啶_2_甲酸乙酯（呈三氟乙酸鹽）製備。
Rt值：0.29 min(方法 B)
CgHnNOzSxHCl (197.26) 質譜：（M+H)+=198 (d) (3SR，4SR)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[4-曱氧基-1-(5-曱基-4，5，6，7 -四鼠-°塞吩幷[3，2 - c ] Dtt»π定-2 -幾基）-D比咯σ定-3 -基]_ 醯胺（呈三氟乙酸鹽） 類似於實例lb自（3SR，4SR)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺 基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯及5-曱基-4,5,6,7-四 氫-噻吩幷[3,2-c]吼啶_2-甲酸（呈鹽酸鹽）製備。
Rt值：1.17 min(方法 B) C19H22C1N303S2xCF3C02H (439.99) 質譜：（M+H)+=440/442(氯同位素） 實例48 (3SR,4SR)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[4-曱氧基-1-(6-曱基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[2,3-c]吼啶-2-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯 胺（呈三氟乙酸鹽）
128811.doc •83· 200902022 (a) 6-曱基- 4,5,6,7-四氫-嚷吩幷[2,3-c]ni：b。定-2-甲酸甲自旨（呈 三氟乙酸鹽） 將 496 mg(2.1 mm〇i)2-溴-6-甲基-4,5,6,7-四氫-0塞吩幷 [2,3<]吼啶（類似於^?〇314154自6-甲基_4,5,6,7-四氫-噻吩 幷[2,3-c]吼啶製備）溶解於丨〇 mi THF中且冷卻至_78°C。接 著緩慢逐滴添加2 ml(3.2 mmol)正丁基鋰溶液（正己烷中1 6 M)。將反應混合物在-78°C下攪拌3〇分鐘且接著與i 〇 ml(12.9 mmol)氣甲酸甲酯合併。將混合物在_78Ό下攪拌5 分鐘’加熱至室溫且將混合物真空蒸發。將殘餘物藉由 RP-HPLC純化。
Rt值：〇.79min(^&B) C10H13NO2SxCF3CO2H (211.28) 質譜：（M+H)+=212 (b) 6-曱基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[2,3-c]n比啶_2-曱酸（呈鹽酸 鹽） 類似於實例.45b自6_曱基_4,5,6,7_四氫-π塞吩幷[2 3 c] n比 啶_2-曱酸甲酯（呈三氟乙酸鹽）製備。
Rt值：0.22 min(方法 B) C9HnN02SxHCl (197.26) 質譜：（M+H)+=198 (c) (3SR，4SR)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[4-甲氧基小（6_甲義 4,5,6,7-四氫-噻吩幷[2,3-c]。比啶-2-羰基）_吡咯啶_3·基]-醯胺（呈三氟乙酸鹽） 類似於實例lb自（3SR，4SR)-3-[(5-氯-噻吩_2_幾基）_胺 128811.doc -84- 200902022 基]-4-曱氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及6-甲基_4 5 6 7 氫-噻吩幷[2,3_c]吡啶-2-曱酸（呈鹽酸鹽）製備。
Rt值：1.16 min(方法 B) C19H22C1N303S2xCF3C02H (439.99) 質譜：（M+H)+=440/442(氣同位素） 實例49 (3SR，4SR)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[4-甲氧基」μ V3·曱基- /. 4,5,6,7-四氫-噻唑幷[5.4-c]吡啶-2-羰基）-吡„各。定_3 土 ''暴]~酸 胺（呈三氟乙酸鹽）
類似於實例26h自（3SR，4SR)-3_[(5-氣-噻吩_2_幾義）胺 基]-4-甲氧基比咯啶及5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唾幷[54 吡啶-2-甲酸（Heterocycles，63, 2004, 1555-1562)製備。]
Rt值：1.17min(^*B) C18H21C1N403S2xCF3C02H (440.97) 質譜：（M+H)+=44 1/443(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 編號 結構式 買譖峄值 圓 *— —. 名稱 -—- 69 /° (Μ+Η)+=455/457(氣同 位素） Rt值=1-13 min(方 法F) "K，5S)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[5-甲氧基甲基 幷[5.4_C]n比咬·2-幾基)_5_經基甲基_„比哈咬基]•酿月 -4,5,6,7-四氩-嗟唑 安(呈三氟乙酸鹽） 128811.doc -85- 200902022 實例50 2j(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩_2_羰基）-胺基]-4-曱氧基_吡咯 D定-1-幾基}-6,7-二氫_4H-噻吩幷[3,2-c]0比咬-5-甲酸乙酯
(a) 6,7-二氫-4H-噻吩幷[3,2_c]吡啶_2,5_二甲酸5_乙酯 將 1.00 g(4.18 mmol)2-甲醯基-6,7-二氫-4H-噻吩幷[3,2- c]吡啶-5-曱酸乙酯與23 ml第三丁醇及自冷藏器稱出之144 g(25 mm〇l)異丁烯合併且接著添加3 77 g(31 mm〇i)磷酸氮 鈉及3.78 g(41 mmol)亞氯酸鈉之17 mi水溶液且將混合物攪 拌2小時。以NaOH使反應混合物呈鹼性且將其以乙酸乙酯 萃取。接著將水相以HC1酸化且以乙酸乙酯萃取。將經合 併乙酸乙酯部分經硫酸鈉乾燥，濃縮且將殘餘物藉由矽膠 急驟層析（溶離劑：二氣曱烷：曱醇95:5至8:2之混合物）純 化。
Rt值：1.23 min(方法 B)
ChH13N04S (255.29) 質譜：（M+H)+=256
類似於實例26h自（3SR，4SR)-3-[(5_氣_噻吩_2_羰基）_胺 風-4H-噻吩幷[3,2-c]。比啶- 基]-4-曱氧基比哈咬及6,7-二 128811.doc -86- 200902022 2,5-二甲酸5-乙酯製備。 心值：1.4 min(方法B) C2丨H24C1N305S2 (498.02) 質譜：（M+H)+=4981/500(氯同位素） 實例51 (3SR,4SR)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[4-甲氧基-1-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-4/7-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺（呈三氟乙酸鹽）
類似於實例lb以HATU作為偶合劑自（3SR，4SR)-3-[(5-氯-σ塞吩_2-幾基）-胺基]-4-曱氧基-D比咯σ定及6-曱基-5,6,7,8-四 氫_4//_噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-甲酸（W0200405871 5)製備。 心值：1·09 min(方法B) C20H24C1N3O3S2xCF3CO2H (454.01) 質譜：（M+H)+=454/456(氯同位素） 實例52 (3SR，4SR)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[4-甲氧基-1-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-4//-噻唑幷[4,5-(1]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-3-基]- 醯胺
200902022 類似於實例lb以HATU作為偶合劑自（3SR,4SR)-3_[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺基]-4-甲氧基-吡咯啶及6-甲基-5,6,7,8-四 氫-4//-噻唑幷[4,5-d]氮呼-2-曱酸（W02004058715)製備。
Rt值：1.09 min(方法 F) C19H23C1N403S2 (455.00) 質譜：（M+H)+=455/457(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 編號n 結構式 質譜峰值 Rr®·或 Rt 名稱 68 0 (Μ+Η)+=469/4Ή(氣同 位素） Rt值=1.14 min(方 法F) (3R，5S)-5-氣塞吩-2-曱酸-[5-甲氧基曱基_ι_(6-甲基-5,6,7,8-四氫·4H-噻唑幷[4,5-d]氮呼-2-羰基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 實例53 (3SR,4SR)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[4-曱氧基-l-{(4RS)-4,5-二 曱基-4,5,6,7-四氫-噻唑幷[5.4-c]吡啶-2-羰基}-吡咯啶-3-基]-醯胺
類似於實例lb以HATU作為偶合劑自（3sR，4SR)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺基]-4-曱氧基-吡咯啶及（RS)_4,5_二曱基_ 4,5,6,7-四氮-0塞唑幷[5.4-c]。比啶-2-曱酸（類似於 W02004058728 製備）製備。
Rt值：1.15 min(方法 F) 128811.doc -88- 200902022 C19H23C1N403S2 (455.00) 質譜：（M+H)+=455/457(氣同位素） 實例54 (3R，5S)-5-氯-β塞吩-2-甲酸-[4-經基甲基_ 1 _(6_甲基_ 4,5,6,7-四氫-嗟吩幷[2,3-〇]°比咬-2-叛基）-吼略17定_3_基]_酵 胺（呈三氟乙酸鹽）
類似於實例lb以HATU作為偶合劑自（3尺，58)_5_氣_嗟吩_ 2-曱酸-(5-羥基甲基-吡咯啶-3-基）-醯胺及6_曱基_4,5,6,7_ 四氫-噻吩幷[2,3-c]吡啶-2-甲酸製備。
Rt值：1.02 min(方法 B) C19H22CIN3O3S2xCF3CO2H (439.99) 質譜：（M+H)+=440/442(氯同位素） 實例55 (3R，5S)-5-氯-噻吩-2-甲酸-[5_甲氧基甲基_1-(6•曱基_ 5,6,7,8-四氫-4i/-噻吩幷[2,3-d]氮呼_2_羰基）-吡咯啶_3_基]_ 醯胺（呈三氟乙酸鹽）
類似於實例lb以HATU作為偶合劑自（311，58)_5_氣_噻吩_ 128811.doc •89· 200902022 2-甲酸-(5-甲氧基甲基-吡咯啶_3_基）_醯胺及6_甲基_ 5,6,7,8-四氫_4//_噻吩幷[2,3-d]氮呼_2_甲酸（WO 2004058715)製備。
Rt值：1.13 min(方法 B) C2iH26C1N303S2xCF3C02H (468.04) 質譜：（M+H)+=468/470(氣同位素） 實例56 (3SR，4SR)_5_ 氯-噻吩-2-曱酸-[4-甲氧基-i_({RS}-6,7-二 曱基-4,5,6,7-四氫-嗟吩幷[2,3-c]π比。定-2-幾基）-。比洛咬-3-基]-醯胺（呈三氟乙酸鹽）
(a)碘化6,7-二甲基-4,5-二氫-噻吩幷[2,3-c]吡錠 將 4.64 g(31 mmol)7_ 甲基-4,5-二氫-噻吩幷[2,3_c]吡啶 1951，1257 製備）、8.0 (類似於 J.Am.Chem.Soc.， mmol)碘甲烷與20 ml乙酸乙酯之混合物攪拌丨5分鐘。將所 形成之沈澱物抽濾’以乙酸乙酯洗滌且真空乾燥。
Rt值：0.47 min(方法 B) C9H12NSxI (293.169) 質譜：（M-I)+=166 (b) (RS)-6,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[2,3-c]D比啶 將7.2 g(24 mmol)碘化6,7_二曱基_4,5_二氫_噻吩幷 128811.doc -90- 200902022 C]。比錠與80 ml甲醇之混合物與1.87 g(49 mmol)NaBH4逐批 混合’同時以冰浴冷卻（劇烈釋放氣體）。將混合物再擾拌 1 · 5小時，濃縮’與NaHC〇3飽和容液混合且以二氯曱院萃 取3次。將有機相經Na2S04乾燥、過濾且濃縮。
Rt值：0.66min(^&B) C9H13NS (167.272) 質譜：（M+H)+=168 (c) (RS)-2-溴- 6,7-二曱基-4,5,6,7-四氫-嗔吩幷[2,3-c]吡口定 將 4.0 g(24 mmol)(RS)-6,7-二曱基-4,5,6,7 -四氯-〇塞吩幷 [2,3-c]吡啶與25 ml水之混合物與總計2.23 ml·;臭/6.7 g KBr 於1 5 ml水中逐批混合，同時以冰浴冷卻。3〇分鐘後，將 混合物與二氯甲烷合併，將水相分離出且將有機相濃縮。 將粗產物不經任何進一步純化而進一步反應。
Rt值：〇.94min(^&B) C9H丨3BrNSxHBr (246.168) 質譜：（M+H)+=246/248 (d) (RS)-6,7-二甲基-4,5,6,7-四氫 j塞吩幷[2,3-e]"比咬-2-曱 酸甲酯 將 2.0 g(6.1 mmol)(RS)-2-溴-6,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-噻 吩幷[2,3-c]°比咬X HBr、2.0 g(24 mmol)乙酸鈉與1〇〇爪1曱 醇之混合物與15 mg(〇.〇67 mmol)乙酸妃、150 mg(0.27 mmol)l，l’-雙（二苯膦基）二茂鐵及2.6 ml(18 mmol)三乙胺合 併且在80°C下在5巴CO氣氛下羰基化歷時3.5小時。接著將 混合物過濾出’濃縮，與NaHC03飽和溶液及二氣曱烷合 128811.doc -91 · 200902022 併且將所得乳液經Celite過濾。將水相分離出且以二氯甲 院萃取兩次’且將經合併有機相以NasSO4乾燥且濃縮。將 粗產物不經任何進一步純化而進一步反應。
Rt值：0.84 111丨11(方法8) C1,H,5N02S (225.308) 質譜：（M+H)+=226 (e) (3SR，4SR)-5-氯-噻吩-2-甲酸-[4-曱氧基-l-({RS}-6,7-二 甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[2,3-c]吡啶-2-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺（呈三氟乙酸鹽） 類似於實例6a將（RS)-6,7-二曱基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷 [2,3 -c]吡啶-2-甲酸甲酯以氫氧化鐘皂化且接著類似於實例 lb與（3SR，4SR)-3-[(5-氣塞吩_2_羰基）胺基]_4_曱氧基-0比 咯啶反應且將HATU作為偶合劑獲得標題化合物。
Rt值：1,01 min(方法 B) C2〇H24C1N3〇3S2xCF3C02H (454.00) 質譜：（M+H)+=454/456(氯同位素） 實例60 氯-噻吩-2-甲酸-8_二曱基- 5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼_2·羰基]_4-甲氧基-吡 咯啶-3-基}-醯胺（呈三氟乙酸鹽）
rac 0 128811.doc _ 92 - 200902022 (a) 6,8-二甲基-4,5,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼 將300 mg (7.9 mmol)氫化鐘置於4 mi THF中且在室溫 下與300 mg(0.9 mm〇l)2-溴-8-曱基-4,5,7,8-四氫-噻吩幷 [2,3-d]氮呼-6-甲酸乙酯（類似於uS 2006/〇〇〇399〇製備）於6 ml THF中之溶液緩慢合併。將混合物在室溫下攪拌直至產 生氣體狀態且接著回流1.5小時。接著將混合物於冰_水浴 中冷卻且於硫酸納飽和溶液混合。 接著過;慮出未溶解物質’將濾液以1 N鹽酸酸化且以乙 酸乙酯萃取兩次。棄去此有機相。使水相呈鹼性且以乙酸 乙酯萃取3次。將經合併有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真 空蒸發。
Rt值：0.88 111丨11(方法卩） C,〇H15NS (181.30) 質譜：（M+H)+=182 (b) 2-溴-6,8-二曱基-4,5,6,7-四氫_411-噻吩幷[2,3-(1]氮呼 將 156 mg(0.9 mm〇l)6,8_二曱基 _4,5,78_ 四氫 _4H_噻吩幷 [2,3-d]氮平置於1.5 m丨冰醋酸與丨5 m丨氣仿之混合物中且與 155 mg(0.9 溴琥珀醯亞胺合併。將混合物在室溫 下攪拌3小日守，接著添加20 mg N_溴琥珀醯亞胺且將混合 物在室溫下再攪拌1小時。接著將其與水混合且以乙酸乙 酯卒取兩:欠。棄去萃取物。使水相呈鹼性且以乙酸乙酯萃 取3次。將經合併有機相經硫酸鈉乾燥且真空蒸發。
Rt值：1.12 111丨11(方法？） C10H14BrNS (260.19) 128811.doc -93- 200902022 質譜：（M+H)+=260/262(溴同位素） 0)6,8-二甲基-4,5,6,7-四氫-4^1-噻吩幷[2,3-(1]氣呼-2_曱酸 甲酯 類似於實例26e自2_溴-6,8-二曱基_4,5,6,7-四氫-411_噻吩 幷[2,3-d]氮呼製備。
Rt值：0.94 min(方法 F)
Ci2H17N02S (239.33) 質譜：（M+H)+=240 (d) 6,8-二甲基-4,5,6,7-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-曱酸 類似於實例45b自6,8_二曱基_4,5,6,7-四氫-4H-噻吩幷 [2,3-d]氮呼-2-甲酸曱酯製備。
Rt值：0.66 111丨11(方法？）
CuH15N02S (225.3 1) 質譜：（M+H)+=226 (e) (367?〆似）-5-氯-噻吩-2-曱酸-{1-[(8別）-6,8-二甲基-5,6,7,8-四氫-411-噻吩幷[2,3-(1]氮呼-2-羰基]-4-曱氧基- 吡咯啶-3-基}-醯胺（呈三氟乙酸鹽） 類似於實例lb以HATU作為偶合劑自6,8-二曱基-4,5,6,7-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-曱酸及（367^5T?)-3-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺基]_4_曱氧基-吡咯啶製備。
Rt值：1.14min(^&F) C21H26C1N302S2xCF3C02H (468.04) 質譜：（M+H)+=468/470(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 128811.doc •94- 200902022 編號 結構式 質譜峰值 Rf值或Rt 名稱 61 (Μ+ΗΓ=496/498(氣同 位素） Rt值=1.17 min(方 法F) (2S，4R)-4-[(5-氣塞吩-2-羰基)-胺基]-1-(4,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-口塞 吩幷P,3-d]氮呼-2-羰基)-吡咯啶-2-甲酸曱酯（呈三氟乙酸鹽） 65 (M+H)+=468/470(氣同 位素） Rt值=1.42 min(方 法F) (3R，5S)-5-氯塞吩-2-甲酸-[1-(4,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基)-5-羥基甲基-吡咯啶-3-基]-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 67 0 (M+H)+=482/484(氣同 位素） Rt值=0.72 min(方 法G) (3R,5S)-5-氯塞吩-2-甲酸-[1-(6,8-二甲基-5,6,7,8-四氫-4Η-。塞吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基)-5-曱氧基曱基-°比咯啶-3_基]-醯胺 實例70 (3R,5S)-5-氣-噻吩-2-曱酸-{1-[(4狀）-4-甲氧基-6-曱基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基]-4-曱氧基-吡 咯啶-3-基}-醯胺（呈三氟乙酸鹽）
(a) 4-曱氧基-6-曱基-5,6,7,8-四氫-411-噻吩幷[2,3-(1]氮呼 類似於實例60a藉由以氫化鋁鋰還原自4-曱氧基-4,5,7,8-四氫-噻吩幷[2,3-d]氮呼-6-甲酸乙酯（US 2006/0003990)製 備。
Rt值：0.97 min(方法 F) C,〇H15NOS (197.30) 128811.doc -95- 200902022 質譜：（M+H)+=198 (b) 2-溴-4-曱氧基-6-曱基_ 氮呼 5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2 3_d] 氫-4H-嗟吩 類似於實例60b自4-曱氧基_6_甲基_5,6,7,8_四 幷[2,3-d]氮呼製備。
Rt值：1.04 111丨11(方法？）
Ci〇Hi4BrNOS (276.19) 質s普.（M+H)+=276/278(演同位素） ⑷4-曱氧基-6-曱基·5,6,7,8·四氯.4H_嗟吩幷口，3推呼_ 2 -甲酸甲酉旨 類似於實例26e自2-溴-4-甲氧基_6_甲基_5,6,7,8_四氫_ 4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼製備。
Rt值：0.87 min(方法 F)
Ci2H17N03S (255.33) 質譜：（M+H)+=256
(d) 4-甲氧基-6-曱基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-甲酸（呈鹽酸鹽） 類似於實例45b自4-甲氧基_6_曱基_5,6,7,8_四氫_4H_噻吩 幷[2,3-d]氮呼-2-甲酸甲酯製備。
Rt值：0.55 min(方法 F) ciiH丨5N03S (241.31) 質譜：（M+H)+=242 (e) (3R，5S)-5-氯-噻吩-2-甲酸-甲氧基 _6_ 甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼_2_羰基]-4-甲氧基_ 128811.doc -96- 200902022 °比η各咬_3_基}_醯胺（呈三氟乙酸鹽） 氫-4H-嗟吩 -四 類似於實例lb自4-曱氧基曱基_5 6 7 8 幷[2,3-d]氮呼-2-甲酸（呈鹽酸鹽）製備。
Rt值：1,16 min(方法 F) C22H28C1N304S2 (498.07) 質譜：（M+H)+=498/500(氣同位素） 可類似地製備以下化合物： / 編號 結構式 質譜·fS~' Rf值或Rt 名稱 ~~ 」 71 ? P (M+Hf=484/486(氣同 位素） Rt值=1.14 min(方 法F) (3R，5S)-5-氣-°塞吩-2-甲酸-{5-甲氧基曱基-l-[(4S7?)-4-曱氧基-6-曱基-4,5,6,7-四氫-¾吩幷[2,3-c]吡啶_2-羰基]比咯啶-3-基}-醯胺(呈三氟乙 酸鹽） 72 一0^>责 ^0 0 (M+H)+=470/472(氣同 位素） Rt值=1.02 min(方 法F) (3R，5S)-5-氣塞吩-2-曱酸-{5-經基曱基-1-[(4现)-4-曱氧基-6-曱基-4,5,6,7-四氫-嗟吩幷[2,3-(：10比咬-2-叛基]-〇比0各咬-3-基}-酿胺 實例73 氯-噻吩-2-甲酸-[1-(5,6-二曱基-4,5,6,7-四氫_ 噻吩幷[2,3-c]-吡啶-2-羰基）-4-曱氧基-β比咯啶-3-基]-醯胺 (呈三氟乙酸鹽）
(a) 2-(2-硝基-丙烯基）-噻吩 128811.doc -97- 0 200902022 將 5.0 g(44.6 mmol)3-曱醯基噻吩與 8 9 ml(124.8 mmol) 硝基乙烷、5.3 ml(53.5 mmol) 丁胺一起溶解於25.1 ml冰醋 酸（454.7 mmol)中且加熱至8(rC。2小時後，將混合物冷卻 且將所形成之沈殿抽濾且以大量水洗務。將因此獲得之粗 產物洛解於乙酸乙醋中，經硫酸納乾燥且真空蒸發。
Rt值：1.48 111丨]1(方法？） C7H7N02S (169.20) 質譜：（M+H)+=170 、 （b) 1-曱基-2-噻吩-2-基-乙胺
將 3.7 g(21.9 mmol)2-(2-硝基-丙烯基）_嗟吩於 5〇 mi THF 中之 >谷液逐滴添加至4.1 g(i〇9.3 mmol)氫化鋁鋰於15〇 mi THF中之懸浮液中。添加結束後，使混合物回流。1, $小時 後，將其冷卻至室溫且再攪拌16小時。接著將混合物與ι〇 ml硫酸鈉飽和溶液緩慢合併且經CeHte過濾。將因此獲得 之濾液真空蒸發。
Rt值：〇.52min(^&G) \ C7HnNS (141.23) 質譜：（M+H)+=142 (c) N-(l-甲基-2-噻吩-2-基-乙基）_曱醯胺 將5.9 g(33.4 _〇i)K甲基_2_嚷吩_2•基_乙胺於μ』如 (417.7 mmol)甲酸乙酯中之溶液回流16小時。接著將混合 物冷卻且真空蒸發至乾。 ^ 值：l.〇〇min(*&F) C8HnNOS (169.25) 128811.doc -98- 200902022 質譜：（M+H)+=170 (d) 5-甲基-4,5-二氫-噻吩幷[2,3_c]·吡啶 將6.6仰」mmol)N仆甲基如塞吩_2_基乙基）_甲酿胺 於200 乙腈中之溶液在冰浴中冷卻且與η爪料3 mmol)磷醯氯於50…乙腈令之溶液緩慢合併。首先將混合 物在冰浴中再攪拌3小時，且接著在當、、w ^ 俠有隹至溫下攪拌16小時。 接著，將其倒入200 ml水中，以9 2 fSl雜扣& 以y §固體虱氧化鈉使其呈鹼 性且以乙酸乙酯萃取3次。將經合併右撒4 t 了、二0併有機相與活性炭及硫 酸鈉合併，過濾且真空蒸發。
Rt值：0.84 min(方法 H) C8H9NS (151.23) 質譜：（M+H)+=152 (e)碘化5,6-二曱基-4,5-二氫-噻吩幷[2,3__c]呲錠 在室溫下將4.0 g(26.5 mm〇i)5_甲基_4,5_二氫_噻吩幷 [2,3-c]-吡啶於250 ml乙腈中之溶液與16 5 ml(264 5 mm〇i) 碘甲烷合併且攪拌30分鐘。過濾出所形成之沈澱且將其以 乙猜洗務。
Rt值：0.29:〇1丨11(方法〇) C9H]2NSI (293.17) 質譜：（M)+= 166 (f) 5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[2,3_c]吡啶（呈三氟乙 酸鹽） 在冰浴溫度下，將3.4 g(9.3 mmol)碘化5,6-二甲基-4,5-一虱_ °塞吩幷[2,3-c] °比鍵於30 ml曱醇中之混合物與709 128811.doc -99- 200902022 mg( 1 8.6 mmol)蝴氫化納逐批合併。將反應混合物緩慢加 熱至室溫且攪拌16小時。接著’將混合物再次冷卻且與5 ml二°惡烧中之鹽酸（4N)合併。將混合物真空蒸發且藉由製 備型HPLC(溶離劑：水/乙腈/TFA)純化。
Rt值：0.69 min(方法F) C9H13NSxCF3C02H (167.27) 質譜：（M)+=168 (g) 2 -漠-5,6-二甲基-4,5,6,7 -四氫-0塞吩幷[2,3-c]n比口定 / 將 1.0 g(3.6 mmol)5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-嗟吩幷[2,3-c] 吡啶（呈三氟乙酸鹽）溶解於60 ml水中且在冰浴溫度下與 1-0 g(8.5 mmol)漠’化钾及 182 μ1(3·6 mmol)';臭於 20 ml 水中 之溶液合併。將混合物在冰浴中攪拌2·5小時，且接著以 1 00 ml乙酸乙酯萃取2次。將經合併有機相以氯化鈉飽和 溶液洗滌，接著經硫酸鈉乾燥且真空蒸發。將因此獲得之 粗產物藉由矽膠層析（溶離劑：DCM/曱醇5〇:1)純化。
Rt值：0.99 min(方法 F) ί C9H12BrNS (246.17) 質s普：（M+H)+=246/248(漠同位素） (h) 5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-噢哈社「 斗丞％幷[2,3-0]吡啶-2-甲酸 甲酯 類似於實例264 2-溴-4_5,6__甲 技 ，0 —甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷 [2,3-c]-吡啶製備。
Rt值：0.63 min(方法 G)
CnH15N02S (225.31) 128811.doc •100- 200902022 質譜：（M + H)+=226 (i) 5,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[2,3-c]。比啶-2-甲酸 類似於實例45b自5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[2,3-c] 吡啶-2-曱酸曱酯製備。
Rt值：0.32 min(方法 F) C10Hi3NO2S (211.28) 質譜：（M + H)+=212 (j) (3K5>5-氯-噻吩-2-甲酸-[l-(5,6-二曱基-4,5,6,7-四氫- ( 噻吩幷[2,3-c]-吡啶-2-羰基）-4-甲氧基-吡咯啶-3-基]-醯 胺（呈三氟乙酸鹽） 類似於實例lb自5,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[2,3<] 吡啶-2-曱酸製備。
Rt值：1.17 min(方法 F) C20H24C1NO3S2xCF3CO2H (454.01) 質譜：（M+H)+=454/456(氯同位素） 實例76 / I (31^，45>5-氣-噻吩-2-甲酸-[4-曱氧基-1-(7-曱基- 5,6,7,8 -四氫-咪唾幷[1,2 - a]α比嗓-2 -羰基）-0比口各咬-3 -基]- 醯胺
(a) 7-曱基-5,6,7,8-四氫-咪唑幷[l，2-a]吼嗪-2-曱酸乙酯（呈 128811.doc -101 - 200902022 甲酸氫鹽） 將 500.0 mg(2.2 mmol)5,6,7,8-四氫-咪唑幷[l，2_a]吡嗪-2- 甲酸乙酯（藉由自鹽酸鹽釋放鹼而製備）溶解於〇 8 mK21.6 mmol)甲酸中且與〇·6 ml(8.6 mm〇1)福馬林溶液（水中37〇/〇) 合併，且在7(TC之浴溫下攪拌5小時。_吏將混合物真 空蒸發至乾。
Rt值：1.48min(*&F) Ci〇H15N302xHC02H (209.25) 質譜：（M+H)+=210 (b) (3RS，4iS)-5-鼠-σ塞吩-2-甲酸-[4_ 5,6,7,8-四氫-咪唑幷[l，2-ap比嗪_2 醯胺 甲氧基-1-(7- 曱基-羰基）-。tb咯啶-3-基]- 類似於實例lb自7-甲基-5,6,7,8- 2-曱酸（類似於實例45b自7-曱基-5,6,7 8_四 a] °比嗪-2-曱酸乙酯（呈甲酸氫鹽）製備）製備 Rt值：1.02 min(方法 F) 四氫-咪唑幷[l,2_a]。比嗪 氫-咪唑幷[1，2- C18H22C1N503S (423,92) 質譜：（M+H)+=424/426(氣同位素） 實例77 (3R，5S)-5-氣-噻吩-2-曱酸-[5-甲惫f T乳基曱基-1-(5-曱基-4,5，6，7 -四氫-0比0來幷[1，5 - a]0比嗓-2 -错μ、 環基）_吡咯啶_3_基]_ 醯胺 128811.doc -102- 200902022
甲酸5-苄酯-2- (a) 6,7-二氫-4H-0比。坐幷[1，5-a] η比嗪 _2 5 乙醋 類似於 A. M. Venkatesan 等人，τ Λ/ίι,η ^ J. Med. Chem. 2006, 49, 46之3自哌嗪-ΐ，3_二曱酸ι_苄酯開始製備。 (
Rt值：1.41 min(方法 F)
Ci7H19N3〇4 (329.35) 質譜：（M+H)+=330 (b) 4,5,6,7-四氫-吡唑幷[l，5-a]吡嗪_2_甲酸2_乙酯 將 200.0 mg(〇.7 mmol)6,7-二氫 _4H_吡唑幷[^4]吡嗪 _ 2,5-二甲酸5-苄酯-2-乙酯溶解於2〇 mi甲醇中，與1〇〇爪以巴/ 木炭10%合併且在3巴氫氣壓力及室溫下氫化歷時1.5小 時。接著過濾出催化劑且將混合物真空蒸發。
Rt值：0.49 min(方法 F) C9H13N302 (195_22) 質譜：（M+H)+=196 (c) 5 -甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑幷比嗪_2_甲酸2_乙酯 (呈三氟乙酸鹽） 類似於實例76a自4,5,6,7-四氫-吡唑幷[i，5_a]。比嗪-2-甲酸 2-乙酯開始製備’隨後將粗產物藉由製備型hplc(溶離 劑：水/乙腈/TFA)純化。
Rt值：0·56 min(方法 F) 128811.doc -103- 200902022 C10H15N3O2xCF3C〇2H (209,25) 質譜：（M+H)+=210 ((1)5-甲基-4,5,6,7-四氫-吧唑幷[1，5_^]吡唤_2-甲酸（呈鹽酸 鹽） 類似於實例45b自4,5,6,7-四氫-吡唑幷n，5_a]吡嗪-2_甲酸 2_乙酯（呈三氟乙酸鹽）開始製備。
Rt值：0.24 min(方法 F) C8HnN3〇2xHCl (181.19) 質譜：（M+H)+=182 (e) (3R，5S)-5 -氣-°¾吩-2-甲酸-[5_甲氧基甲基-1-(5 -甲基_ 4,5,6,7-四氫-吡唑幷吡嗪_2羰基吡咯啶-3-基]_ 醯胺 類似於實例1 b自5 -甲基-4,5，6，7 -四氫-π比β坐幷[1，5 - a] °比唤_ 2-曱酸（呈鹽酸鹽）開始製備。
Rt值：1.08min(^&F) C19H24CIN5O3S (437.94) 質譜：（M+H)+=438/440(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 編 結構式 質譜峰值 Rr值或Rt 號 名稱 98 rOXp-'HrJC^c, /° (M+H)+=452/454(氯同 位素） Rt值=0.59 min(方 法G) ’於)-5-氣-噻吩-2-曱酸-[5-曱氧基曱基-1-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-4H-甘菊環_2_羰基)_。比咯啶_3·基i_g篮胺 實例81 128811.doc -104- 200902022 (3R，5S)-5-氯-噻吩-2-甲酸-[5-甲氧基甲基-l_(7_曱基_ 6,7,8,9-四氫_511-咪唑幷[1，24][1，4]二氮呼-2-羰基）_吡1>各 啶-3-基]-醯胺
(a) 5-側氧基-[1，4]二氮呼-1-甲酸苄酯
將 4.8 g(42.0 mm〇l)[l，4]二氮呼-5-酮溶解於 60 mi DCM 中且在冰浴溫度下連續與11.0 ml(83.9 mmol)三乙胺及6.8 ml(46.2 mmol)氯甲酸苄酯合併。將混合物加熱至室溫且在 此溫度下保持3小時。接著將混合物濃縮且與水合併。將 水相用乙酸乙酯萃取3次。將經合併有機相經硫酸鈉乾 燥’過濾且真空蒸發。將粗產物藉由矽膠管柱層析（溶離 劑：DCM/MeOH 95:5 -> 90:10)純化。
Rt值：1.06 min(方法 F)
Ci3H16N203 (248.28) 質譜：（M+H)+=249 (b) 5-亞胺基-[1,4]二氮呼-1-甲酸苄酯
於1.0 ml(10.6 mmol)硫酸二甲酯中，在9(Γ(：下授掉2小時 且冷卻後溶解於10 ml(20 mmol)氨溶液（曱醇中2N)中。將 混合物在室溫下攪拌3.5小時，且接著蒸發至乾 Rt值：1.02 111丨11(方法？） 128811.doc -105- 200902022 C13H17N3〇2 (247.29) 質譜：（M+H)+=248 (c) 2-曱醯基-5,6,8,9-四氫-咪唑幷[i，2-a][l，4]二氮呼_7·甲 酸节S旨 將1.0 g(4_0 mmol)5-亞胺基-[1，4]二氮呼-1-曱酸苄酯溶解 於3 ml乙醇中且與2,8 ml(8.1 mmol)甲醇鈉溶液（甲醇中 3 0%)合併。添加843 mg(4.4 mmol)2-漠-3-異丙氧基-丙烯醛 於3 ml乙醇中之溶液且添加結束後將混合物回流ι5小時。 接著將混合物濃縮’將殘餘物溶解於6 ml氯仿中且添加 560 μ1(4.0 mmol)三乙胺。將反應混合物回流16小時，接 著冷卻’蒸發且藉由矽膠急驟層析（溶離劑：DCM/曱醇 20:1)純化。獲得仍然不純之產物溶離份，其係藉由製備型 HPLC(溶離劑：水/乙腈/濃氨）純化。
Rt值：0.63 min(方法 G) C16H17N303 (299.32) 質譜：（M+H)+=300 (d) 5,6,8,9-四氫-咪唑幷uj-ani〆]二氮呼-7-甲酸-2-甲酸 苄酯銨鹽 將 107.0 mg(〇.36 mmol)2-曱醯基-5,6,8,9-四氫-咪唾幷 [l，2-a][l，4]一氮呼-7-曱酸节g旨溶解於1 ml DMSO中且與85 mg(0_55 mmol)二水合硫酸二氫鈉於〇·5 mi水中之溶液合併 且在冰浴中冷卻。將160 mg(l .4 mmol)氯酸納溶解於0.5 ml水中且逐滴緩慢添加至離析劑溶液中。將混合物攪拌3〇 分鐘且過濾以移除未溶解物質。將濾液藉由製備型 128811.doc -106- 200902022 HPLC(水/乙腈/濃氨）純化。 心值：0.41 min(方法G) C16H17N3〇4xNH3 (315.33) 質譜：（M+H)+=316 (e) 5,6,8,9-四氫-咪唑幷[l，2-a][l，4]二氮呼-2,7-二甲酸 7-苄 酯-2-曱酯 將 68.0 mg(0.21 mmol)5,6,8,9-四氫-咪 °坐幷[l，2-a][l，4]二 氮呼-7-甲酸-2-甲酸苄酯銨鹽溶解於1·5 ml曱醇中且在冰浴 中與40 μ1(0.6 mmol)亞硫醯氣合併。移除冰浴且在3〇分鐘 後將混合物回流1天。再添加兩次10 〇 μ 1亞硫酿氯且將混合 物再加熱1天。接著，將反應混合物真空濃縮且以粗產物 進一步反應。
Rt值：1.15 min(方法 F) C]7H19N3〇4 (329.35) 質譜：（M+H)+=330 (f) 6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[l，2-a][l,4]二氮呼-2-曱酸甲酿 類似於實例77b自5,6,8,9-四氫-咪唑幷[l，2-a][ 1,4]二氮 呼_2,7-二曱酸7_苄酿-2-甲酯開始製備。
Rt值：0_36min(方法 G) C9H13N302 (195.22) 質譜：（M+H)+=196 (g) 7-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[l，2-a][l，4]二氮呼-2-甲 酸曱酯（呈三氟乙酸鹽） 類似於實例76a自5,6,8,9-四氫-咪唑幷[1，2_a][l，4]二氮 128811.doc •107· 200902022 呼-2-甲酸曱酯開始製備，隨接訪丄α 丨吼後猎由製備型HPLC(溶離劑： 水/乙腈/TFA)純化。
Rt值：0.20 min(方法 F)
Ci〇Hi5N3〇2xCF3C02H (209.25) 質譜：（M+H)+=210 (h) 7-甲基-6,7,8,9-四氫_5H_咪唑幷二氮呼_2甲 酸（呈鹽酸鹽） 類似於實例45b自4,5,6,7·四氣比唾幷[丨，5_十比嗓_2_甲酸 2·乙酯（呈三氟乙酸鹽）開始製備。
Rt值：0.20 min(方法 F) C9H13N302 (195.22) 質譜：（M+H)+=196 ⑴（3R，5S)-5-氣-噻吩-2-曱酸-[5_甲氧基甲基^兴厂曱基_ 6,7,8,9-四氫-5H-咪唑幷[i，2_a][i，4]二氮呼_2_羰基）_吼 咯啶-3-基]-醯胺 類似於實例lb自7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H- σ米0坐幷[1,2_ a][l，4]二氮呼-2-曱酸（呈鹽酸鹽）開始製備。
Rt值：1.00 min(方法 F) C2〇H26C1N503S (451.97) 質譜：（M+H)+=452/454(氣同位素） 實例82 (3及5^57?)-5_氣-嗟吩-2-曱酸-{4_曱氧基甲氧 基曱基-6-曱基-4,5,6,7-四氫-嗔吩幷[2,3-(：]〇比咬_2_幾基]比 咯啶-3-基}-醯胺（呈三氟乙酸鹽） 128811.doc -108- 200902022
(a) 2-甲氧基-ΛΚ2-噻吩-3-基-乙基）-乙醯胺 將 10·0 g(78.6 mmol)2-噻吩-3-基-乙胺溶解於 120 ml THF 中且在-10°C下連續與7.9 ml(86.5 mmol)曱氧基乙酸氯化物 及21.9 ml( 157.2 mmol)三乙胺於30 ml THF中之溶液合併。 將混合物加熱至室溫且攪拌1小時。接著以2 N鹽酸酸化且 將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將經合併有機相經硫酸鈉 乾燥，過濾且真空蒸發。
Rt值：1.01 min(方法 F) C9H,3N02S (199.27) 質譜：（M+H)+=200 (b) 7 -甲氧基甲基-4,5 - 一氣-°塞吩幷[2,3-〇]〇比。定 將15.6 g(78.3 mmol)2-甲氧基项_(2_噻吩_3_基_乙基）_乙 醯胺溶解於350 ml氯仿中且與35.8 ml(391.4 mm〇i)磷醯氯 合併，同時以冰浴冷卻。移除冰浴且將混合物回流5小 時。接著將其小心地添加至600 mi氫氧化鈉溫熱溶液（4 N) 中且將水相以乙酸乙醋萃取3次。將經合併有機相經硫酸 鈉乾烯，過濾且真空瘵發。將粗產物藉由矽膠急驟層析 (溶離劑：DCM/曱醇98:2 95:5)純化。
Rt值：0.59 min(方法 F) C9HnNOS (181.26) 質譜：（M+H)+=182 128811.doc -109- 200902022 (c) 7-曱氧基曱基·4,5,6,7-四氫_噻吩幷[2,3_c]吡啶 將1.0 g(5.5 mm〇l)7-甲氧基甲基_4,5_二氫_噻吩幷[2,3_c] 吡啶溶解於1〇 ml甲醇中且與〇4 g(u〇 mm〇1)硼氫化鈉逐 批合併，同時以冰浴冷卻。移除冰浴且將反應混合物在室 溫下攪拌2小時。接著將其蒸發且以粗產物進一步反應。 心值：0.75 min(方法F) C9H]3NOS (183.27) 質譜：（M+H)+=184 (d) 7-曱氧基曱基-6-曱基-4,5,6,7-四氫塞吩幷[2,3-c]吡啶 類似於實例76a自7_甲氧基甲基_4,5,6,7_四氫-噻吩幷 [2,3-c]吡啶開始製備。
Rt值：0.78 min(方法 F) C,〇H15NOS (197.30) 質譜：（M+H)+=198 (e) 2-溴-7-曱氧基曱基-6-甲基_4,5,6,7_四氫_噻吩幷[2,3_c] °比咬 類似於實例73g自7-曱氧基甲基_6_甲基_4,5,6,7_四氫-噻 吩幷[2,3-c]吡啶開始製備。
Rt值：1.〇4 111丨11(方法？）
Ci〇H14BrNOS (276.19) 質譜：（M+H)+=276/278(溴同位素） ⑴7-甲氧基曱基-6-曱基-4,5,6,7-四氫-噻吩幷[2,3_c]吡啶_ 2-曱酸甲酯 類似於實例自2-漠-7-甲氧基甲基_6_甲基_4,5,6,7_四 128811.doc -110· 200902022 氫-噻吩幷[2,3-c]吡啶開始製備。 Rt值：0.87 min(方法 F) Ci2H17N03S (255.33) 質譜：（M+H)+=256 四氫-噻吩幷[2,3-c]吡啶- (g) 7-甲氧基甲基-6-甲基-4,5,6,7_ 2-曱酸（呈鹽酸鹽） 類似於實例45b自7-甲氧基曱基甲夷 吩幷[2,3-c]吼啶曱酸甲酯開始製備。 -4,5,6,7-四 氫-噻 值：0.5 8 min(方法 F)
ChH15N〇3SxHC1 (241.31) 質譜：（M+H)+=242 (h)(戰谓)·5_氣_。塞吩_2_甲酸卞_甲氧基」·[(岡_7-甲 氧基甲基-6-曱基-4,5,6,7-四氫_嗔吩幷[2,3_c] α比咬-2_m 基]-吡咯啶-3-基}-醯胺（呈三氟乙酸鹽）
類似於實例甲氧基甲基甲基\5,6,7_四氫吩 幷[2,3-c]吡啶-2-甲酸（呈鹽酸鹽）開始製備。
Rt值：1.16 min(方法 F) C2iH26ClN304S2xCF3C02H (241.31) 質譜：（M+H)+=484/486(氯同位素） 實例84 (2S，4R)-乙基-胺基曱酸4-[(5-氣-噻吩-2-羰基）_胺基]-1· (6-曱基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）-°比咯 啶-2-基-甲酯（呈三氟乙酸鹽） 128811.doc -111 - 200902022
(a) (2S,4R)-4-[(5 -氣-〇塞吩-2-幾基）-胺基]_2_乙基胺曱酿氧 基甲基-0比咯啶-1 _曱酸第三丁酯 將 120,0 mg(0.3 mmol)(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺 基]-2-羥基甲基-。比咯啶曱酸第三丁酯在5 ml甲苯中與3〇 μ1 (0.38 mmol)異氰酸乙酯一起回流3小時。接著以3小時間隔 添加1 0 0 μ 1異氰酸乙酯3次且將混合物再回流1 6小時。接著 將混合物冷卻’蒸發至乾且藉由矽膠急驟層析（溶離劑： DCM/曱醇100:3)純化。
Rt值：l_52min(方法 F) C18H26C1N305S (431.93) 質譜：（M+H)+=432/434(氣同位素） (b) (2S，4R)-乙基-胺基甲酸4_[(5_氯_噻吩_2_羰基）_胺基]-吡 洛鳴-2-基-曱酯（呈三氟乙酸鹽） 將 77.0 mg(0.3 mm〇l)(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2_ 羰基）_胺 基]-2-乙基胺曱醯氧基甲基-吡咯啶甲酸第三丁酯溶解於 TFA與DCM(v/v 1:1)之1_〇 mi混合物中且在室溫下攪拌3小 時。接著將反應混合物蒸發至乾。
Rt值：1.04 min(方法 F)
Ci3H18ClN3〇3SxCF3C02H (331.82) 質譜：（M+H)+=332/334(氣同位素） 128811.doc -112· 200902022 ⑷（从4叫乙基,基曱酸4_[(5_氯·嗔吩以炭基胺基]小 (6-甲基-5,6,7,8_四氫_4H嘆吩幷[2,3_d]氮吁_2_幾基）_ 0比》各啶_2-基-甲酯（呈三氟乙酸鹽） 類似於實例_(2S，叫乙基-胺基甲酸4_[(5'氯_嗟吩-2· 羰基）-胺基]-吡咯啶_2_基-曱酯（呈三氟乙酸鹽）製備。
Rt值：1.17 min(方法 F) C23H29CIN4O4S2XCF3CO2H (331.82) 質譜：（M+H)+=525/527(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 編號 結構式 質譜峰值 ~~~~~~ Kf值或Rt 名稱 ~- 85 。气0 (M+H) =511/513(氯同 位素） Rt 值=1.14 min(方 法F) -1-(6-曱基-5,6,7,8-酯（呈三氟乙酸鹽） (2S,4R)-曱基-胺基曱酸4-[ 四氛-4Η-σ塞吩幷 (5·氯-σ塞吩-2-幾基)-胺基· 数基)-吼°各咬-2-基-甲 86 WO 广 (Μ+Η)+=525/527(氣同 位素） Rt值=1.16 min(方 法F) -胺基]-1-(6-曱基--2-基-曱酯（呈三氟 (2S，4R)-二曱基-胺基曱酸4-[(5-氣-噻吩-2-羰基) 5,6,7,8-四氫-4Η-0塞吩幷p，3-d]氮口平-2-幾基)-〇比略咬 乙酸鹽） 實例90 (3R，5S)-5-氯-噻吩-2-曱酸-[5-(乙醯胺基-甲基）_1_(6_甲 基-5,6,7,8-四氫-411-噻吩幷[2,3-(1]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-3-基]-醯胺 128811.doc 113 - 200902022
(a) (2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺基]-2-甲績醯氧基甲 基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 將 278.0 mg(0.8 mmol)(2S，4R)-4-[(5-氯塞吩-2-羰基）-胺 基]-2-羥基曱基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯溶解於6 ml DCM / 中且與216 μ1( 1.5 mmol)三乙胺合併。添加89 μ1( 1.2 mmol) 甲磺酸氣化物，同時以冰浴冷卻。將反應混合物加熱至室 溫且攪拌2小時。接著將其與水混合且用乙酸乙酯萃取3 次。將經合併有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。
Rt值：1.50 min(方法 F) C16H23C1N206S2 (438.95) 質譜：（M+H)+=439/441(氯同位素） (b) (2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-[(5-氣-嗟吩-2-羰基）-胺基]-吼 (咯啶-1 -甲酸第三丁酯 將 330.0 mg(0.75 mmol)(2S，4R)-4-[(5j_ 噻吩 _2-羰基）- 妝基]-2-曱項醯氧基甲基_0比洛啶_丨-甲酸第三丁酯溶解於2〇 ml DMF中且與146.6 mg(2.3 mmol)疊氮化鈉合併。將該混 合物在5〇°C下攪拌丨6小時。接著再添加73 mg(M2 mm〇1) 疊氮化鈉且將混合物在5(rc下再攪拌2小時。接著將其真 空濃縮。將殘餘物與水/飽和食鹽水溶液合併且以乙酸乙 酯萃取3次。將經合併有機相經硫酸鈉乾燥’過濾且真空 128811.doc -114· 200902022 蒸發。
Rt值：1.64min(*&F) C15H20ClN5O3S (385.87) 質譜：（M+H-BOC)+=285/287(氯同位素） (c) (2S，4R)-2·胺基甲基-4-[(5-氯-噻吩_2_羰基）_胺基]-吡咯 啶· 1 -甲酸第三丁酯 將 290.0 mg(0.75 mm〇l)(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-[(5-氯- 嗔吩-2-羰基）-胺基]-吡咯啶q -甲酸第三丁酯溶解於4 ml THF與0·4 ml水之混合物中且與0.3 g(i.i mmol)三苯膦合 併。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著將混合物真 空濃縮，與水及氫氧化鈉稀溶液合併且以DCM萃取3次。 將經合併有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。將粗產 物藉由矽膠急驟層析（溶離劑：DCM/曱醇9:1 -> 1:1)純 化。 值：1.25 min(方法 F) C15H22C1N303S (359.87) 質譜：（M+H)+=360/362(氣同位素） (d) (2S,4R)-2-乙醯胺基甲基-4-[(5-氣-噻吩-2-羰基）-胺基μ 吡咯啶-1 -曱酸第三丁酯 將 70.0 mg(0.2 mmol)(2S，4R)-2-胺基曱基-4-[(5-氣-售吩_ 2-羰基）-胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯溶解於5 mi DCM中 且在-1〇。〇下連續與15.4 μ1(0.2 mmol)乙醯氯及67 μ1(〇 4 mmol)DIPEA合併。將混合物在〇°C下攪拌2小時。藉由小 心添加稀鹽酸使其呈弱酸性且將其以乙酸乙酿萃取3次。 128811.doc -115- 200902022 將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。
Rt值：1.36 min(方法 F) C17H24C1N304S (401.91) 質譜：（M+H)+=402/404(氯同位素） (e) (3R，5S)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[5-(乙醯胺基-甲基）_丨_(6_甲 基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基）_吡咯 啶-3-基]-醯胺 類似於實例lb自（2S，4R)-2-乙醯胺基曱基_4_[(5-氯_噻吩_ 2-羰基）-胺基]-吡咯啶-1 -甲酸第三丁酯製備。
Rt值：0.60 min(方法 G) C22H27CIN4O3S2 (495.06) 質譜：（M+H)、495/497(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 名稱 93 / Ν °1 〜0 (Μ+Η)+=525/527(氣同 位素） Rt值=1.08 min(方 法F) (3R，5S)-5-氯塞吩-2-曱酸-[5-[(2-曱氧基-乙醯胺基)-甲基]小(6-曱基-5,6,7,8-四氫-4沁噻吩幷{[2,3-(1]氮呼-2-羰基}-»比咯啶-3-基)-醯胺(呈三 氟乙酸鹽） 94 (Μ+Η)+=524/526(氣同 位素） Rt值=1.08 min(方 法F) (2S,4R)-4-[(5-氣-噻吩-2-羰基)-胺基]小(6-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩 幷[2,3-d]氮呼-2-羰基)-吡咯啶-2-基曱基]-胺基曱酸曱酯（呈三氟乙酸 鹽） _ I28811.doc -116- 200902022 編號 結構式 質譜峰值 RHI 或 Rt 名稱 95 (Μ+ΗΓ=511/513(氣同 位素） Rt值=1,12 min(方 法F) (3R，5S)-5-氣-噻吩-2-曱酸-[5-[(3-乙基-脲基)-甲基] 四氫-4H-°塞吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基)-°比略啶-3-基] 鹽） -1-(6-曱基-5,6,7,8--醯胺（呈三氟乙酸 96 \ N 〇气 (M+H)+=531/533(氣同 位素） Rt值=1.38 min(方 法F) (3R，5S)- 5-氣-噻吩-2-甲酸-[5-(曱磺醞胺基-曱基)小(6_曱基-5,6,7,8_四 氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼_2_羰基)-°比咯啶-3-基1-醯胺(呈三氟乙酸鹽） 實例89 (3R，5S)-5-氣-噻吩-2-曱酸-[5-二曱胺基甲基_ι_(6-甲基_ 5,6,7,8-四氫-411-噻吩幷[2,3-(1]氮呼-2-羰基）-吡咯啶-3-基]_ 酸胺
⑷（2S，4R)-4-[(5-氯-嘆吩-2-羰基）-胺基]-2-二曱胺基曱基_ 吼11 各啶_1_甲酸第三丁酯 將 7〇.〇 mg(0.2 mmol)(2S，4R)-2-胺基甲基-4-[(5-氣-噻吩_ 2-羰基）_胺基卜吡咯啶_丨_曱酸第三丁酯懸浮於4 ml甲醇中 且以冰醋酸調整至PH 6。接著添加34 μ1(0·45 mmol)甲醛 ♦液（水中37%)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著逐 批添加95 mg(0.45 mm〇1)三乙醯氧基硼氫化鈉且將混合物 至'取下授拌1 6小時。接著將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽 128811.doc •117· 200902022 將經合併有機相經硫 和溶液中且以乙酸乙酯萃取3次。 鈉乾燥，過濾且真空蒸發。
Rt值：1.35 min(方法 F) C,7H26ClN3〇3S (387.93) 質譜：（M+H)+=388/390(氣同位素） (b) (3R，5S)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[5-二甲胺基甲基“兴心〒基_ 5,6,7,8·四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼·2_羰基）_吡咯啶_3_ 基]-醯胺 類似於實例lb自（2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基）-胺基]-2-二甲胺基甲基-D比0各咬-1-甲酸第三丁酯製備。
Rt值：0.64 min(方法 G) C22H29CIN4O2S2 (481.08) 質譜：（M+H)+=481/483(氣同位素） 實例91 (3R，5S)-5-氣-噻吩-2-甲酸-[5-甲氧基甲基-l-[(4S)-6-甲 基-5,6,7,8-四氫-411-4-甲氧基-〇塞吩幷[2,3-(1]氮'7平-2-幾基]-吡咯啶-3-基]-醯胺
(a) (S)-4 -羥基-4,5，7,8 -四氫-噻吩幷[2,3-d]氮呼-6-曱酸 乙酯 在氬氣下在-25°C下將50 ml二氯甲烷中之3·86 g(16.1 128811.doc -118- 200902022 mmol)4-側氧基-4,5,7,8-四氫-噻吩幷[2,3-(1]氮呼_6-曱酸乙 酯（類似於W〇2〇〇7/84622製備）首先與⑻_3,3_二苯基曱 基-四氫-1H，3H-吡咯幷[l，2-c][l，3,2]噁唑硼啶之丨·％如1.0 Μ曱苯溶液且接著與70 ml二氣甲烧中20.2 ml 2 Μ硼烷-二 曱基硫衩合物-曱苯溶液合併，且冷卻至·18 °C歷時3天。接 著添加NH4C1飽和溶液且將混合物以二氯曱烷萃取3次。將 經合併有機相以NajO4乾燥’濃縮且將粗產物藉由矽膠急 驟層析（溶離劑：DCM/曱醇95:5)純化。
Rt值：1.1 5 min(方法 F)
CnH15N〇3S (241.31) 質譜：（M+H)+=242 (1))(8)-4-甲乳基-4,5,7,8-四氯-嗟吩幷[2,3-(1]氮呼-6-曱酸 乙酯 將 40 ml THF 中之 3.39 g(14.0 mmol)(S)-4-羥基-4,5,7,8- 四氫-噻吩幷[2,3-d]氮呼-6-曱酸乙酯與0.86g60%NaH礦 物油分散液逐批混合，同時以冰浴冷卻，將混合物攪拌15 分鐘，且接著緩慢逐滴添加1 ·〇7 mi碘曱烷。將混合物攪拌 1小時，倒入冰水中，且以乙酸乙酯萃取3次。將經合併有 機相以Na2S04乾燥且濃縮。
Rt值：1.38 min(方法 F) C,2H17N03S (241.31) 質譜：（M+H)+=256 (c) (3R，5S)-5 -氣-噻吩-2-曱酸-[5_曱氧基甲基卜[(4S)_6-甲 基-5,6,7,8-四氫-4H-4-甲氧基_噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰 128811.doc •119· 200902022 基]-吡咯啶-3-基]-醯胺 自（S)-4-甲氧基·4,5,7,8_四氫-嗔吩幷[2,3_d]氮呼_6-曱酸 乙酿類似於以下合成工序製備：60a、60b、26e、45b、 53 〇
Rt值：0.67 min(方法 G) C22H28CIN3O3S2 (498.06) 質譜：（M+H)+=498/500(氯同位素） 可類似地製備以下化合物： 編號 結構式 質譜峰值 RHi 或 Rt 名稱 92 y (M+H)+=511/513(氣同 位素） Rt值=0.60 min(方 法G) (2S，4R)-4-L(5-氣-0塞吩-2-羰基)-胺基]-i_((s)-4-曱氧基-6-甲基-5,6,7,8- 四氫-4H-噻吩幷[2,3-d]氮呼-2-羰基)-¾b咯啶-2-甲酸甲基醯胺 ’ 97 ? 0— (M+H)+=498/500(氣同 位素） Rt值=0.67 min(方 法F) 5-氣-嗟吩-2-曱酸[(3R,5S)-5-曱氧基曱基-1-((R)_4-曱氧基-6*~^7 5,6,7,8-四氫-姐-"塞吩幷[2,3-d]氮呼-:2-幾基)-。比略咬-3-基]-醯胺 ( 以下實例描述一些含有任何所要通式I之化合物作為活 性物質之醫藥調配物的製備。
實例A 每10 ml含有75 mg活性物質之無水安瓶 組成： 活性物質 75.0 mg 甘露糖醇 50.0 mg 注射用水 補足10.0 m 1 128811.doc -120· 200902022 製備： 將活性物質及甘露糖醇溶解於水中。 凍乾。為製得用於注射之即用型溶液 中〇 實例B 每2 m丨含有35 組成. mg活性物質之無水安瓿 活性物質 35.0 mg 甘露糖醇 100.0 mg 注射用水 補足2.0 ml 製備： 在封裝之後使溶液 ’將產物溶解於水 在封裝之後使溶液 將活性物質及甘露糖醇溶解於水令 康乾。 為製得即用型溶液，將產物溶解於注射用水中 實例c 含有50 mg活性物質之旋劑 組成： (1)活性物質 50.0 mg (2)乳糖 98.0 mg (3)玉米澱粉 50.0 mg (4)聚乙稀。比p各u定酮 15.0 mg (5)硬脂酸鎂 2.0 mg 215.0 mg 製備： 128811.doc -121 - 200902022 將（1)、（2)及（3)混合在一起且使用（4)之水溶液粒化。將 (5)添加至經乾燥之粒化物質中。由此混合物壓錠，該等錠 劑為雙平面的，兩面均經刻晝且在一面上具有一切槽。 旋劑直徑：9 mm。
實例D 含有350 mg活性物質之鍵劑 組成： (1) 活性物質 350.0 mg (2) 乳糖 136·0 mg (3) 玉米澱粉 80.0 mg (4) 聚乙稀。比σ各η定酮 30.0 mg (5) 硬脂酸鎂 4.0,,mg, 600.0 mg 製備： 將（1)、（2)及（3)混合在一起且使用（4)之水溶液粒化。將 (5)添加至經乾燥之粒化物質中。由此混合物壓錠，該等鍵 劑為雙平面的，兩面均經刻晝且在一面上具有一切槽。 鍵劑直徑：12 mm。
實例E 含有5〇 mg活性物質之膠囊 組成： (1) 活性物質 5 0, 〇 m g (2) 乾餘玉采殿粉 58.0mg (3) 粉末化乳糖 50.0mg 12881 丨.doc -122- 200902022 2.0 mg (4)硬脂酸鎂 160.0 mg 製備： 將（1)以（3)濕磨。在劇烈混合下將此研磨物添加至（2)與 (4)之混合物中。 在膠囊填充機中將此粉末混合物裝入3號硬質明膠膠囊 中〇
實例F 含有350 mg活性物質之膠囊 組成： 3 50.0 mg 46.0 mg 30.0 mg 4.0 mg (1)活性物質 (2 )乾燥玉米殿粉 (3) 粉末化乳糖 (4) 硬脂酸鎂 430.0 mg 製備： 將⑴以（3)厚、冑。在劇烈混合下將此研磨物添加至（2)與 (4)之混合物中。 ~ 在夥囊真充機中將此粉末混合物裝人〇號硬質明膝膠囊 中。
實例G 含有100 mg活性物質之栓劑 1粒栓劑含有： 活性物質 100.0 mg 128811.doc -123 200902022 聚乙二醇（M. w. 1500) 600.0 mg 聚乙二醇（M. W. 6000) 460.0 mg 聚乙稀脫水山梨糖醇單硬脂酸酯840,0 mg 2,000.0 mg 製備： 將聚乙二醇與聚乙稀脫水山雖撼龄二 一 。 木糖知早硬脂酸酯一起熔 融。在4 0 C下將經研磨之活性物皙 5句句/刀散於熔融物中。 將其冷部至38C且倒入略微冷卻之栓劑模中。 Τ 1288H.doc 124·

Claims (1)

  1. 200902022 十、申請專利範圍： 1. 一種通式⑴之化合物： Η Ν一L~M /
    D 表示式（Ila)、（lib)或（lie)之經取代雙環系統：
    或
    或 (Ila)， (lib)，
    K1 及 K4 (lie)， 各自獨立地表示一鍵、-CH2、-CHR7a、-CR7bR7 或-C(O)基團，且其中： R7a/R7b/R7c 各自獨立地表示氟原子、經基、Cu烧氧基、 胺基、Ci.5烧基胺基、二-(Ci.5烧基）-胺基、C3- 128811.doc 200902022 伸環烷基亞胺基、Cw烷基羰基胺基、 可經1-3個氟原子取代之(^-5烷基、羥基-Cu烷 基、C,-5烷氧基-Cy烷基、胺基-Cw烷基、Cy 烷基胺基-C,·5-烷基、二—(Gy烷基）_胺基—Cm 烷基、CM伸環烷基亞胺基_c] 5烷基、羧基_ C〇_5烧基、Cw烷氧基羰基_Cq5烷基、胺基羰 基-CQ.5烧基、C,.5烷基胺基羰基_cG5烷基、二_ (C!-5烷基）-胺基羰基_C(M烷基或c4 7伸環烷基 亞胺基羰基-CG_5烷基， /、中該兩個基團R7b/R7c不可同時經由雜原 子與環碳原子結合，除非其中-C(R7bR7c)_對 應於-CF2基團，或 尺73表不經氟、氣、溴、甲&、甲氧基、胺基或 硝基取代之苯基或單環雜芳基，或 兩個基。團R、7。連同環碳原子-起可形成3員、4 員、5貝、6員或7員飽和碳J裒基或環戊烯、環己 稀、氧雜极丁烧、氡雜援T P 虱雜％ 丁烷、硫雜環丁烷、四 氫呋喃、吡咯啶、四氫噢必 t 以泰吩'四氫哌喃、哌啶、 五亞曱基硫、六亞甲其；π；η^ __ 、兑〒暴亞胺、L3-二氧戊環' 1，4_二。惡炫、六氫哮喊、w * 料秦、哌嗪、硫代嗎啉、嗎 啉、2-咪唑啶酮、2_嚼唾 〜主定酮、四氫_2(m)-嘧啶 酮或[1，3]氧氮雜環己烷_2__環， 其中其亞甲基可經w13烧基或CF3-基團 取代，及/或 128811.doc 200902022 若其亞曱基未與雜原子結合，則該等亞甲 基可經1-2個氟原子取代，及/或 其中-CH2基團除經N原子置換外，尚可經 -CO基團置換，及/或 其亞胺基可各自經Cw烷基或Cw烷基羰基 取代，及/或 其中硫原子可經氧化以形成亞砜或砜基， K2 及 K3 各自獨立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c4 -c(0) 基團，其中： R8a/R8b/R8c 各自獨立地表示可經1_3個氟原子取代之Cl.5燒 基’羥基-C!.5烷基、Cl_5烷氧基_Ci5烷基、胺 基-CU5烧基、Cw烷基胺基-Cn烧基、二 V 1*5 烧基）-胺基-C!.5烷基、（：4_7伸環院基亞胺基_Ci 5 烷基、羧基-CG_5烷基、Cw烷氧基羰基-(^^烷 基、胺基幾基-C〇·5烧基、C!-5烧基胺基幾基_ Co-5烷基、二-(C!·5烷基）-胺基羰基-Co-5烷基或 C4.7伸環烷基亞胺基羰基_Cq_5烷基， 或兩個基團R8b/R8c連同環碳原子—起可形成3 員、4員、5員、6員或7員飽和碳環基或環戊 烯、環己烯、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、硫雜 環丁烷、四氫呋喃、吡咯啶、四氫噻吩、四氫 哌喃、哌啶、五亞甲基硫、六亞甲基亞胺、六 128811.doc 200902022 氫噠嗪、四氫-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]氧氮雜環己 烷-2-酮環， 其中其亞曱基可經1-2個Cw烷基或CF3-基團 取代，及/或 若其亞甲基未與雜原子結合，則該等亞甲基 可經1 -2個氟原子取代，及/或 其中-CH2基團除經氮原子置換外，尚可經_ CO基團置換，及/或 { 其亞胺基可各自經Cw烷基或Cw烷基羰基取 代，及/或 其中硫原子可經氧化以形成亞砜或砜基， 其限制條件為由R8b或R8e引入之雜原子不可 僅與式（I)中之X相隔—個碳原子； 總言之，式（Ila)或（lib)或（lie)中最多可存在四個選自 R7a、R”、R7C、R8a、R8b及 r8c之基團，且 (. X 表示氧或硫原子、C F 2、硫芬（s u 1 p h e n e)、石風 I , 或NR1基團，其中： Rl表示氫原子或羥基、Cm烷氧基、胺基、（:w 烧基胺基、二-(Cu烷基）-胺基、Cl.5烷基、 C2-5烯基-CH2、c2_5炔基-CH2、（：3.6環烷基、 c“環烯基、氧雜環丁烷_3_基、四氫呋喃_3_ 基、节基、Cw烷基-羰基、三氟曱基羰基、 C3.6環烧基·羰基、Cl_5烷基-磺醯基、c3-6環 烧基-績酿基、胺基羰基、Cl.5烷基胺基羰 128811.doc 200902022 土、二-(c丨」燒基）·胺基羰基、c丨.5烷氧基羰 基、C4_7伸環烷基亞胺基羰基， 其中先前所提及之基團中所存在的亞甲基 及甲基可另外經（^_3烷基 '羧基、（^^烷 氧基羰基或經羥基、CNS烷氧基、胺基、 C!·5烷基胺基、Cl_5二烷基胺基或c47伸環 烷基亞胺基取代，其限制條件為該等亞甲 基或曱基不直接與選自〇、N及s之雜原子 結合，及/或1至3個氫原子可經氟原子置 換，其限制條件為該等亞甲基或甲基不直 接與選自Ο、N及S之雜原子結合， 且其中： A1 表示N或CR10， A2 表示N或CR11， A3 表示N或CR12， A4 表示N或CR12， A5 表示NH、硫或氧， 而R10、R"及R12各自獨立地表示： 氫、氟、氣、溴或碘原子，或cK5烷基、cf3、 C2-5烯基、C2-5-炔基、苯基、氰基、羧基、Cl.5烷 氧基羰基、羥基、Cu烷氧基、CF30、CHF2〇、 CH2FO、胺基、Ci-5烧基胺基、二-(Ci_5炫基）-胺 基或C4.7伸環烷基亞胺基，且 -L-E-G-J-表示可經R4及R5取代之-C-C-C-C基團，且 128811.doc 200902022
    R4 表示-c(〇)基團，且 表示氫原子或 直鏈或分支鏈€ 焓其 ’土、C2-6婦基或C2.6炔基，其中 :鏈或分支鏈Cl_6烷基、C26烯基或C2_6炔基之亞 β 土及/或T基片段的氫原子可視情況全部或部分經 氟原子置換，及/或 其中5亥直鍵或分#左金^-1 ^ 支鏈C,.6烷基、c26烯基或c26炔基 亞甲基及/或甲基片段之氫原子可視情況各自獨立 地經1至2個選自以下基團之取代基取代·· c3.5環烧 基腈、羥基或Cl·5烷氧基，其中該(^-5烷氧基之氫 原子可視情況全部或部分經以下基團置換：氟原 子、烯丙基氧基、炔丙基氧基、苄氧基、^_5烷基 羰氧基、Cw烷基胺基羰氧基、二_(Ci_5烷基）_胺基 &氧基、C丨_5烷氧基羰氧基、羧基_Ci5烷氧基、cl5 烷氧基羰基-C丨_5烷氧基、酼基、c丨-5烷基硫基、（3丨 院基亞磺醯基、C〗_5烷基磺醯基、羧基、cN5烷氧 基羰基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、二-(cN5烷 基）-胺基羰基、C4_7伸環烷基亞胺基羰基、胺基磺 醯基、Cw烷基胺基磺醯基、二-(cN5烷基）-胺基磺 醯基、C4_7伸環烷基亞胺基磺醯基、胺基、Cw烷基 胺基、二**(。1.5烧基）-胺基、〇1_5烧基幾基胺基、〇1_3 燒氧基- C!_2烧基幾基胺基、Ci-3烧氧基幾基胺基、 Cl-3烧基胺基獄基胺基、Ci-5院基-項酿胺基、N-(Ci_5 烷基磺醯基:烷基胺基、c3_6環烷基羰基-胺基 I2881I.doc 200902022 或嗎琳基、硫代嗎淋基、吼。各咬基、娘α定基、旅嗓 基、四虱咳喃基、四氫°底°南基，而上述環中之碳環 及雜環基團可各自經1-4個Cw烷基或CN3烷基羰基 取代或在各狀況下經1-2個側氧基取代，及/或 其中該直鏈或分支鏈C2·6烯基之sp2-雜化碳原子之氫 原子可視情況全部或部分經氟原子置換，或 腈、羧基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、c3.6環烷基 胺基羰基、二-(C〗.5烷基）-胺基羰基、Cw烷氧基羰基 或C4_7伸環烷基亞胺基羰基，其中亞甲基可視情況經 氧、硫或經CQ_3烷基取代之氮原子置換，或 苯基、單環或雙環雜芳基，苯基-C1_5烷基或單環或雙 環雜芳基-Cw烷基， 其可視情況在該苯基或雜芳基部分基團中經選自以 下基團之相同或不同取代基單取代至三取代：I、 氣、溴及峨原子，及C!·5烧基、三氟甲基、胺基、 C!·5烧基-胺基、二-(Cu烷基）_胺基、羥基、Cl_5烷 氧基、單氟甲氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基、羧 基-及Ci_5烧氧基幾基， 或若R4與G連接，則其亦可表示氟原子或羥基、Cl_5烷 氧基、c2.5烯氧基、c2.5炔氧基、C3 6環烷氧基、Ci 5 烷基胺基羰氧基、二（C!·5烷基）胺基羰氧基或c4 7仲環 烷基亞胺基羰氧基、苯基-CG_3烷氧基、雜芳基/^厂烷 氧基、胺基、C!-5烷基胺基、二_(Cl-5烷基胺基、C47 伸環烧基亞胺基、CN3驢胺基、（Ci3醯基）烷基胺 1288Il.doc 200902022 基、Cl_5烧氧基羰基胺基、C!.5烷基胺基羰基胺基、二 (Cl·5烧基）胺基羰基胺基或C4.7伸環烷基亞胺基羰基胺 基， 其中存在於上述烷基或環烷基中之曱基或亞甲基可各 自獨立地經選自以下基團之取代基取代：嗎啉基、硫 代嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃 基、四氫哌喃基、二甲胺基羰基、ci 5烷氧基羰基、 羧基、甲基、羥基、甲氧基或胺基，且 上述苯基或雜芳基可視情況經選自以下基團之相同或 不同取代基單取代至三取代：氟、氯、漠及碘原子， 及Cl_5烷基、二氟曱基、胺基、（:〗_5烷基-胺基、二_ (Cm烷基）·胺基、羥基、Ci_5烷氧基、單氟甲氧基、二 氣甲氧基或三氟甲氧基、絲·及氧基録， 其限制條件為排除兩個選自氧及氮之雜原子係由正 好一個視情況經取代之_CH2基團彼此分開，及/或 該兩個原子形成-0-0或-S-0鍵， 且 R5表示氫原子、Cl-5燒基、h稀基或C2.5块基或苯基- 烧基’其中燒基可經經基、甲氧基、經基羰基 或C]·5院氧基幾基取代， 或若R5與G連接，則其亦可表示經基或甲氧基，或 MR5可與碳原子—起形成_c=◦基團或仏基團，限制 條件為其與同一碳原子結合’或 R4及R5可與碳原子一起形成3-7員碳環基或單不飽和5-7 12881I.doc 200902022 員碳環’限制條件為其與同—碳原子或與兩個相 鄰碳原子結合， 其中此環基之碳鏈成員中之—者可經氧或硫原子 或NH N(C,.5貌基）、_N(Ci 4烧基爹炭基）或幾 基、亞磺醢基或磺醯基置換，及/或 其中此等Cm碳環基中之兩個直接相鄰碳鏈成員 可一起經-c(o)NH、_c(0)N(Ci 5烷基）、_s(〇)2NH 或-SCOhN^·5烷基）基團置換，及/或 其中此等C5·7碳環基中之四個直接相鄰碳鏈成員 可一起經-O-CHrCHrO基團置換，及/或 其中此等3-7員環基中之丨至3個碳原子可視情況 各自彼此獨立地經以下基團取代：丨或2個氟原子 或1或2個Ci·5烷基或羥基、（^_5烷氧基、Cw烷基 焱氧基、胺基、Cw烷基胺基、二气Cl 5烷基）·胺 基、CM伸環烷基亞胺基、Cn5烷基羰基胺基、 C3-6環烷基羰基胺基、腈、羧基_Ci 5烷基、Ci 5烷 氧基幾基-C!·5烷基、羧基、Cl 5烷氧基羰基、胺 基羰基、Cy烷基胺基羰基、二_(Ci 5烷基）—胺基 幾基或（：4_7伸環烷基亞胺基羰基， 其限制條件為排除由R4與R5 _起形成之如下環 基： 其中該環基中之兩個氮原子或一個氮原子與一 個氧原子係由正好一個視情況經取代之_ch2基 團彼此分開，及/或 128811.doc 200902022 其中該環中之兩個原子形成-0-0或-s-o-鍵， 且 L2表示-C(〇)基團，且 M 表示視情況經R2及R3取代之苯基、吡啶基、嗔吩基 或呋喃基環，其中： R2表示氟、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、乙稀 基、曱氧基、乙炔基、氰基或-C(0)NH2基團，且 R3表示氫、氟、氯、溴或碘原子或羥基、曱氧 基、三氟曱氧基或視情況經氟原子取代之Cw烧 基、或氰基、胺基或nh2c(o)基團， 同時，除非另外規定，否則在上文定義中所提及之術語” 雜芳基”意謂單環5員或6員雜芳基，其中： 该6員雜芳基含有1、2或3個氮原子，且 遠5員雜芳基含有視情況經c w烷基取代之亞胺基、 或氧或硫原子，或 視情況經C!·3烷基取代之亞胺基或氧或硫原子及 另外1或2個氮原子，或 視情況經Cw烷基取代之亞胺基及三個氮原子， 且此外視情況經氟、氣或溴原子或經c 1 ·3烧基、羥 基、C,·3烷氧基、胺基、烷基胺基、二_(Ci_3烷 基）_胺基或C：3 — 6伸環烷基亞胺基取代之苯環可經由兩 個相鄰碳原子與上述單環雜芳基稠合， 且該鍵係經由雜環部分基團之氮原子或碳原子或所 稠合之笨環形成， 128811.doc -10- 200902022 且其中’除非另外規定，否則在上文定義巾所提及之術 語"卣素原子"意謂選自氟、氯、溴及碘之原子， 八中除非另外規疋，否則具有兩個以上碳原子之上 述定義中所含有之烷基、烯基、炔基及烷氧基可為直鏈 或刀支鏈且在上述一烧基化基團（例如二院基胺基）中之 炫基可相同或不同， 且除非另外規定，否則上述定義中所含有之甲基或乙基 之氫原子可全部或部分經氟原子置換， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 0 2·如請求項1之通式（I)之化合物，其中d、E、G、j、l、 L1、L2及Μ係如請求項1中所定義，且其中： R 表示氫原子或 直鏈或分支鏈Cw烷基， 其中該直鏈或分支鏈C!_6烷基之亞曱基及/或甲基 片段之氫原子可視情況全部或部分經氟原子置 換，及/或 其中該直鏈或分支鏈C!·6烷基之亞曱基及/或曱基 片段之氫原子可視情況各自獨立地經選自以下基 團之取代基取代：羥基、Cw烷氧基、CN5烷基胺 基叛氧基、二-((:,-5烷基）-胺基羰氧基、羧基、Cl.5 院氧基羰基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、二-(Cw烷基）-胺基羰基、c4_7伸環烷基亞胺基羰基、 胺基、C!·5烷基胺基、二_(Cl-5烷基）_胺基、Cl5烷 128811.doc • 11 - 200902022 基幾基胺基、Ci-3烧氧基- Cl_2烧基幾基胺基、Ci_3 烧氧基幾基胺基、Ci-3烧基胺基幾基胺基、Ci_5烧 基石黃酿胺基、N-(Ci_5烧基續酿基）-Ci_5烧基胺基、 C3-6環烷基羰基胺基，或 腈、羧基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、c3_6環烷 基胺基羰基、二-(Cbs烷基）-胺基羰基、Cw烷氧基 羰基或c4_7伸環烷基亞胺基羰基，其中亞曱基可視 情況經氧、硫或經CG_3烷基取代之氮原子置換， 且 或若R4與G連接，則其亦可表示氟原子或羥基、Ci-5 烧氧基、C2-5烯氧基、c2_5炔氧基、C3_6環烷氧基、 C]-5燒基胺基羰氧基、二（Cl5烷基）胺基羰氧基或c4_7 伸環院基亞胺基羰氧基、苯基_CQ.2烷氧基、胺基、 C!-5院基胺基、二_(Cu5烷基胺基、c4-7伸環烷基 亞胺基、Cw醢胺基、（Cl3醯基）Ci3烷基胺基、Cl.5 烷氧基羰基胺基、c15烷基胺基羰基胺基、二（c15 院基）胺基幾基胺基或c4-7伸環烷基亞胺基羰基胺 基， 其中存在於上述烷基或環烷基中之甲基或亞曱基可 各自獨立地經選自以下基團之取代基取代：二甲胺 基羰基、Cl-5烷氧基羰基、羧基、曱基、羥基、曱 氧基或胺基， 其限制條件為排除兩個選自氧及氮之雜原子係由正 個視情況經取代之_CH2基團彼此分開，及/或 128811.doc 12 200902022 該兩個原子形成_〇_〇或_S_〇_鍵， 且 R5表示氫原子或Cm烷基、烯丙基、炔丙基或苄基， 或若R5與G連接，則其亦可表示羥基或甲氧基，或 若R及R5與同一碳原子結合，則其可與該碳原子一起形 成-〇〇基團或-CF2-基團，或 右R及R5與同一碳原子或兩個相鄰碳原子結合，則其可 與《亥或5亥荨碳原子一起形成3 _ 7員碳環基， 其中此環基之碳鏈成員中之一者可經氧或硫原 子或-NH、_N(CN5烷基）、_N(Cl_4烷基羰基）或 羰基、亞磺醯基或磺醯基置換，及/或 其中此等C4·7碳環基中之兩個直接相鄰碳鏈成 員可一起經-C(0)NH、-C(0)N(Cl.5 烷基）、 _S(〇)2NH或烷基）基團置換，及/或 其中此等c：5·7碳環基中之四個直接相鄰碳鏈成 員可一起經-〇-CH2-CH20基團置換， 其限制條件為排除由R/與R5 一起形成之如下環 基： 其中該環基中之兩個氮原子或一個氮原子與一 個氧原子係由正好一個視情況經取代之-CH2基 團彼此分開，及/或 其中該環中之兩個原子形成-0-0或-S-0鍵， 其互菱異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽0 128811.doc * 13 - 200902022 3.如請求項1或2之通式⑴之化合物，其中E、 L 、L2、μ、R4及R5係如請求項1或2中 G、 L 中： 所定義，且其 D 表示式（Ila)或（lib)之經取代雙環系 統 c2-k! X 'K4 a3 (Ila) 或 X 广 、κΆα5/ V (lib)， 其中： κ1 及 K4 各自獨立地表示一鍵、 或-c(〇)基團，且其中： R7a/R7b/R7c 各自獨立地表不氟原子、羥基 烷基， M坑氣基或 其中該兩個基團汉、、可同 碳原子結合，除非其中_C(R7bR7 ^原子與環 團，或 子應於^2基 兩個基團汉几/尺〜 基， …原子-起可形成、環 /、限制條件為排除K!及K4同時表示 _ ’且 、_CR7bR7( 128811.doc •14- 200902022 κ2 及 κ3 各自獨立地表示_CH 8a K 、-CR8bR8c + -C(O)-基團，其中： 或 R8a/R8b/R8c 各自獨立地表示CN5烷基， 及/或 兩個基團R8b/R8c與環碳原子— 和奴壤基， 且 式（Ila)或（lib)中可存在不超 卜5¾過四個選自 R7e、R8a、R8b及R8c之基團，且 、 X 表示氧或硫原子、-CF2-或NR1基團，其中：
    起可形成3員飽 總言之， R7a、R7b R表示氫原子或羥基、Cw烷氧基、胺基、 烷基胺基、二_(Cl3烷基）_胺基、Ci5烷 基、C2-5烯基-CH2、C2_5炔基-CH24C：3_6環烷 基， 且其中： A1表示N或CR1(3， A2 表示N或CR11， A3表示N或CR12， A4 表示N或CR12， A5表示NH、硫或氧， 其中R10、R11及R12各自獨立地表示： 128811.doc -15- 200902022 氫、氟、氯、溴或碘原子，或Cw烷基、CF3、氰 基、羧基、Cw烷氧基羰基、羥基、Cw烷氧 基、CF30、CHF20、CH2FO、胺基、Cu院基胺 基、二-(Cl-5烧基）-胺基或C4-7伸環烧基亞胺基， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 4.如請求項1或2之通式（I)之化合物，其中： X 表示NR1基團，其中： Rl表示氫原子或c!.5烷基、稀丙基或環丙基，且 A 表示CR10， A2 表示 CR11， A3 表示 CR12， A4 表示N或CR12， A5 表示硫， 而R10、R"及R〗2各自獨立地表示： 氣、氣或乳原子’或甲基、CF3、經基、甲氧基、 cf3o、chf2o、ch2fo基團， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 如請求項1或2之通式（I)之化合物，其中： D 表示下式之經取代雙環系統：
    (lie)，或
    (Ilf)， 128811.doc -16- 200902022 其中： K1 表示-CH2、-(：1^117&或-€11713117、基團，且 K2及 K3 各自獨立地表示-CH2、-CHR8a或-CR8bR8e-基 團，其中： R8a/R8b/R8e各自獨立地表示Cl 5烷基， 且 K4 表示一鍵、-CH2、-CHR7a4 -CR7bR7e基團， /' ''. 1 其中： R7a表示Cw烷基，且 R7b/R7c各自獨立地表示羥基、Cw烷氧基或CN5 烧基， 其中該兩個基團R7b/R7e不可同時經由氧 原子與環碳原子結合，且 總言之，式（lie)或（Ilf)中可存在不超過四個選自R7a、 R7b、R7c、R8a、R8b 及 R8c 之基團，且 I " R1 表示氫原子或烷基、烯丙基或環丙基，且其 中： A1 表示 CR10， A2 表示 CR11， A3 表示 CR12， A4 表示N或CR12， 而R1Q、Rn及R12各自獨立地表示： 氫、氟或氯原子，或曱基、CF3、羥基、曱氧 128811.doc -17- 200902022 基、CF3〇、CHF20、CH2FO基團，且 _L_E-G-J-表示可經R4及R5取代之-C-C-C-C基團，且 R4表示氫原子或 直鏈或分支鏈C,.3烷基， 其中該直鏈或支鏈G-6烷基之亞曱基及/或曱基片段 之氫原子可視情況彼此獨立地經選自以下基團之取 代基取代：羥基、Cw烷氧基、C!·5烷基胺基羰氧 基、二-(C,.5烷基）-胺基羰氧基、羧基、烷氧基 美厌基、（1!1.3烧氧基-(^1.2炫基幾基胺基、（31-3烧氧基幾 基fe：基、C〗·3烧基胺基幾基胺基、C!_5烧基幾基胺 基、Cm烷基磺醯胺基，或 若R4與G連接，則其亦可表示氟原子或羥基、曱氧 基、C3_5烯氧基、C2-5烷氧基、C3-6環烷氧基、节氧 基、Cw烷基胺基羰氧基、二（Cl_5烷基）胺基羰氧基或 C4-7伸環烷基亞胺基羰氧基， 其限制條件為： 排除兩個選自氧及氮之雜原子由正好一個視情況經 取代之-CH2基團彼此分開， 且 R5表示氫原子或Cm烷基、烯丙基、苄基或苯基，或若 R5與G連接，則其亦可表示羥基或甲氧基，或 若R及R與同一碳原子結合，則其可與該碳原子一起 形成-C=〇基團或-CF2-基團，或 若R4及R5與同一碳原子或兩個相鄰碳原子結合，則其 128811.doc -18- 200902022 可與該或該萃碳原子一起形放2 , 成3-6員碳環基， 其中此等<05.6碳環基中之四個直接相鄰碳鍵成 員可一起經-〇-ch2-ch2o基團置換， 混合物及 且 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體 6.如請求項1或2之通式（I)之化合物，其中·· D表示下式之經取代雙環系統：
    (Ilf)， 其中： κ 表示-CH2、-CHR7a4 _CR7bR7(^ 團 K2 及 K3 各自獨立地表示-CH2、-CHR8a或-CR8bR8c_基團， 其中： R8a/R8b/R8e各自獨立地表示CN5烷基， 且 K 表不—鍵、_CH2、-CHR7a或-CR7bR7c_基團， 其中： R a 表示C!_5烷基，且 R7b/R7e各自獨立地表示録、Ci•戍氧基或Cw 烷基， 其中該兩個基團R'r7。不可同時經由氧原 子與環碳原子結合， 128811.doc -19- 200902022 且 總言之’式（Ilf)中可存在不超過四個選自R?a、R7b、 R7c、R8a、R8b及R8c之基團，且 R1表示氫原子或Cl-3烷基或環丙基，且其中·· A1 表示 CR10， A2 表示 CR11， A3 表示 CR12， A4 表示N或CR12， 其中R10、R11及R12各自獨立地表示： 虱、氟或乳原子’或甲基、CF3、經基、甲氧其、 cf3o、CHF20、CH2FO基團， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 7.如請求項1或2之通式（I)之化合物，其中： Μ表示下式之噻吩-2-基環：
    R2 其中： R2表示氣或臭原子或乙快基， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及 鹽。 8. 如請求項1或2之通式（I)之化合物’其為生理學上可接受 之鹽形式。 9. 一種醫藥’其含有如請求項1至8中任一項之化合物或其 128811.doc •20- 200902022 生理學上可接受之鹽，視情況添加—或稀釋劑。 或多種惰性載劑及/ 10, 11. •if ，種如凊求項1至8中任一項之化合物或其生理學上可接 受之鹽的用途，其係用於製備對因子知具有抑制作用及/ 或對相關絲胺酸蛋白酶具有抑制作用之醫藥。 一種製備如請求項9之醫藥的方法，其特徵在於由如請 求項1至8中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽藉 由非化學方法併入一或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。 128811.doc -21 200902022 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    128811.doc
TW097110833A 2007-03-27 2008-03-26 Substituted pyrrolidinamides, manufacturing and use thereof as medicaments TW200902022A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07105053A EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2007-03-27 Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200902022A true TW200902022A (en) 2009-01-16

Family

ID=38599360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097110833A TW200902022A (en) 2007-03-27 2008-03-26 Substituted pyrrolidinamides, manufacturing and use thereof as medicaments

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8309542B2 (zh)
EP (2) EP1975165A1 (zh)
JP (1) JP5397959B2 (zh)
AR (1) AR065852A1 (zh)
CA (1) CA2682012A1 (zh)
CL (1) CL2008000873A1 (zh)
PE (1) PE20090226A1 (zh)
TW (1) TW200902022A (zh)
UY (1) UY30979A1 (zh)
WO (1) WO2008116881A1 (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2220079A2 (en) 2007-11-15 2010-08-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
KR20110010781A (ko) * 2008-06-16 2011-02-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ2 수용체 길항제로서의 피롤리딘 유도체
US20120172350A1 (en) * 2009-09-11 2012-07-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
WO2013186159A1 (en) 2012-06-13 2013-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
IN2015DN00960A (zh) 2012-09-25 2015-06-12 Hoffmann La Roche
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
PL3074400T3 (pl) 2013-11-26 2018-03-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Pochodne oktahydrocyklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirolu jako inhibitory autotaksyny
UA119347C2 (uk) 2014-03-26 2019-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсовані [1,4]діазепінові сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atх) та лізофосфатидилової кислоти (lpa)
MA50635A (fr) 2014-03-26 2020-08-12 Hoffmann La Roche Nouveaux composés bicycliques comme inhibiteurs de la production d'autotaxin (atx) et de l'acide lysophosphatidique
CA2960277A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Substituted pyrrolidine carboxamide compounds
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
PE20180479A1 (es) 2015-09-04 2018-03-07 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenoximetilo
CA2991615A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
CA2984585A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
RU2724899C2 (ru) 2015-09-24 2020-06-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бициклические соединения в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
CA2983782A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
MX2019007434A (es) 2016-12-21 2019-08-16 Biotheryx Inc Derivados de tienopirrol para uso en seleccion como diana de proteinas, composiciones, metodos y usos de los mismos.
JP7090099B2 (ja) 2017-03-16 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物
CN110392679B (zh) 2017-03-16 2023-04-07 豪夫迈·罗氏有限公司 可用作双重atx/ca抑制剂的杂环化合物
JP2022520671A (ja) 2019-02-08 2022-03-31 フリークエンシー・セラピューティクス・インコーポレイテッド 耳障害を治療するためのバルプロ酸化合物及びｗｎｔ作動薬
KR102333564B1 (ko) * 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001282871A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-25 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO2003099276A1 (en) * 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
CA2494700C (en) * 2002-08-26 2011-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
US7205318B2 (en) * 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US20050119266A1 (en) * 2003-10-01 2005-06-02 Yan Shi Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors
US7820699B2 (en) 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
EP1818330A1 (de) * 2006-02-14 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Prolinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MY146623A (en) 2006-05-16 2012-09-14 Boehringer Ingelheim Int Substituted prolinamides, manufacturing, and the use thereof as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CL2008000873A1 (es) 2009-03-27
EP2132193A1 (de) 2009-12-16
US20100099664A1 (en) 2010-04-22
PE20090226A1 (es) 2009-04-02
UY30979A1 (es) 2008-10-31
EP2132193B1 (de) 2012-10-24
US8309542B2 (en) 2012-11-13
AR065852A1 (es) 2009-07-08
EP1975165A1 (de) 2008-10-01
CA2682012A1 (en) 2008-10-02
JP5397959B2 (ja) 2014-01-22
JP2010522713A (ja) 2010-07-08
WO2008116881A1 (de) 2008-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200902022A (en) Substituted pyrrolidinamides, manufacturing and use thereof as medicaments
CA2834452C (en) Derivatives of n- [( 1h - pyrazol - 1 - yl) aryl] - 1h - indole or 1h - indazole - 3 - carboxamide, their preparation and their use as p2y12 antagonists
TW200902533A (en) Carboxylic acid amides, manufacturing and use thereof as medicaments
US6281227B1 (en) Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
TW200813047A (en) Substituted prolinamides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
TWI328588B (en) Condensed furan compounds
PT1899330E (pt) Glicinamidas substituídas com efeito antitrombótico e inibidor do factor xa
WO2004083174A2 (en) Sulfonyl-amidino containing and tetrahydropyrimidino containing compounds as factor xa inhibitors
JP2011511018A (ja) Ｐａｒ１阻害剤としてのｓｆ５誘導体、その製造、及び薬剤としての使用
AU758642B2 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
OA11062A (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
JP2022545159A (ja) 酵素阻害剤
US11542246B2 (en) Quinoline compounds as IRAK inhibitors and uses thereof
BRPI0707802A2 (pt) compostos de prolinamidas substituÍdas, sais fisiologicamente compatÍveis e uso dos mesmos, medicamento e processo de produÇço do mesmo
US7566722B2 (en) Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
ES2211738T3 (es) Derivados de diazabiciclooctano y sus usos terapeuticos.
ES2532902T3 (es) Piridil-vinil-pirroles tricíclicos como inhibidores de PAR1
AU2021393080A1 (en) Enzyme inhibitors
CN116745278A (zh) 酶抑制剂