TW200848072A - Compositions and methods of topical application and transdermal delivery of botulinum toxins stabilized with polypeptide fragments derived from HIV-TAT - Google Patents

Compositions and methods of topical application and transdermal delivery of botulinum toxins stabilized with polypeptide fragments derived from HIV-TAT Download PDF

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botulinum
attenuated
toxin
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Jacob M Waugh
Jae Hoon Lee
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Revance Therapeutics Inc
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Description

200848072 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可出於各種治療、審美A/或美容目的％ 局部施用且經以爾-TAT所衍生之多肽片段穩定之肉毒桿 函毒素的新颖組合物。 【先前技術】 皮膚保護身體器官免受外部環境威脅且充當恆溫器以保 持體溫。其由若干不同層組成，各層具有特定功能。主要 層包括表皮、真皮及下皮。表皮為覆蓋由結締組織組成之 真皮之上皮細胞之層41。表皮與真皮均由下皮(脂肪組 織之内層）進一步支撐。 表皮（皮膚之最上層）僅為0·1毫米至h5毫米厚（Inlander Skin, New York, NY: Peopled Medical Society, 1.7 (1998))。其由角質細胞組成且根據其分化狀態分為若干 層。表皮可進一步分為角質層及由粒狀生發層（granular melphigian)及基底細胞組成之活性表皮。角質層具吸濕性 且需要至少1〇重量°/〇水分以保持其可撓性及柔軟性。吸濕 性可部分歸因於角蛋白之保水能力。當角質層失去其柔軟 性及可撓性時，其變得粗糙且易裂，產生乾燥皮膚。 直接位於表皮下方之真皮為1.5毫米至4毫米厚。其為皮 膚之三層中最厚者。另外，真皮亦為大部分皮膚結構之發 源地’所述結構包括汗腺及油脂腺（其經由皮膚中稱作孔 或粉刺之開口分泌物質）、毛囊、神經末梢及血管及淋巴 管（Inlander，Skin，New York，NY: People’s Medical Society， 127500.doc 200848072 1-7 (1998))。然而，真皮之主要組份為膠原蛋白及彈性蛋 白（clastin) 〇 下皮為皮膚之最深層。其同時充當身體熱量保存之絕熱 器與器官保護之減震器（Inlander，Skin，New York，NY. People’s Medical Society，u (1998))。另外，下皮亦儲存 脂肪以供能量儲備。皮膚之pH值通常介於$與6之間。此酸 ^ 性係由於存在自皮脂腺分泌之兩性胺基酸、乳酸及脂肪 酸。術浯酸罩"係指在皮膚之大部分區域上存在水溶性物 f 1 質。皮膚之緩衝能力係部分歸因於皮膚之角質層中儲存之 該等分泌物。 皺紋（老化之警告標誌中之一者）可由自環境對皮膚之損 害積聚之生物化學、組織學及生理學變化造成。 (Benedetto，International Journal of Dermatology，38:641- 6 5 5 (19 9 9))。另外’存在可造成面部皺紋之特徵性摺疊、 起皺及皺折之其他次要因素（Stegman等人，The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery，第 2版， St. Louis，MO: Mosby Year Book: 5-15 (1990))。該等次要 因素包括恆定重力拉力、對皮膚之頻繁且恆定位置壓力 • (例如在睡眠期間）及由面部肌肉收縮引起之重複面部運動 (Stegman 等人 ’ The Skin of the Aging Face Cosmetic
Dermatological Surgery，第 2版，St. Louis，MO: Mosby
Year Book: 5-15 (1990)) 〇 已利用不同技術來潛在緩和一些老化徵兆。該等技術包 括含有α羥基酸及視黃醇之面部加濕劑及外科手術程序及 127500.doc 200848072 注射神經毒素。舉例而言，1986年，Jean及Alastair Cairuthers(由催產外科醫師及皮膚科醫師組成之夫妻團隊） 開發出一種使用A型肉毒桿菌毒素形式來治療眉間區域中 運動相關皺紋之方法（Schantz及Scott，In Lewis GE (Ed) Biomedical Aspects of Botulinum, New York: Academic
Press，143-150 (1981))。Carruthers使用 A型肉毒桿菌毒素 形式治療皺紋使得此方法在1992年開創性地公開（Schantz 及 Scott，In Lewis GE (Ed) Biomedical Aspects of Botulinum，New York: Academic Press，143-150 (1981))。 1994年’該同一團隊報導關於面部上其他運動相關皺紋之 經驗（Scott，Ophthalmol，87··1044_1049 (1980))。此轉而促 成使用Α型肉毒桿菌毒素形式進行美容治療時代之誕生。 有趣的是，據稱A型肉毒桿菌毒素形式為已知對人類最 致咋之天然生物劑。肉毒梭菌（C· &仏"⑽所）之孢子存在於 土壤中且其可生長於經不當滅菌且密封之食品容器中。細 菌之攝取可造成肉毒梭菌中毒，此可為致命的。肉毒桿菌 毒素經由防止突觸傳遞或在整個神經肌肉接點内釋放乙醯 基膽鹼而起作用產生肌肉麻痹，且亦認為其以其他方式起 作用。其作用基本上阻斷通常會造成肌肉痙攣或收縮之信 號，產生麻癖。然而，肉毒桿菌毒素之肌肉麻療作用已用 於治療效應。肉毒桿菌毒素之受控投藥已用於提供肌肉麻 痹以治療病狀（例如，特徵為過度活性骨骼肌肉之神經肌 肉病症）。已用肉毒桿菌毒素治療之病狀包括半面痙^、 成人發作型癌擎性斜頸、肛裂、臉痙攣、腦性麻療、頸肌 127500.doc 200848072 張力障礙、偏頭痛、斜視、顳下頜關節病症及各種類型之 肌肉抽肋及痙攣。近來肉毒桿菌毒素之肌肉麻痒作用已用 於，口療性及美容性面部應用，諸如治療皴紋、皴眉線及面 部肌肉痙攣或收縮之其他結果。 除A型肉毒桿菌毒素形式之外，存在亦由革蘭氏陽性 (gram-P〇sitive)細菌肉毒梭菌產生之7種其他血清學上不同 之肉毒桿®毒素形式。在該等人種血清學上列類型之肉 毒桿菌毒素巾，可造成麻紅七種經命 血清型A、B、C(亦稱作❿…^及心其中^艾 區別在於與類型特異性抗體中和。對於所有七種該等活性 肉毒桿菌毒素血清型而言，肉毒桿菌毒素蛋白質分子之分 子量為約15〇 kD。肉毒桿菌毒素之不同血清型隨動物』 而改變，其影響其引起之麻療之嚴重性及持續時間。舉例 而言，如由在大鼠中產生之麻痹之速率所量測，已確定肉 毒桿菌毒素A型比肉毒桿菌毒素B型效力高5〇〇倍。另外， 劑量為480 U/kg之肉毒桿菌毒素3型經測定在靈長類動物 中無毒，其靈長類動物LD50為A型之約12倍。由於肉毒桿 菌毒素之分子大小及分子結構’其不能穿透角質層及下Z 皮膚結構之多個層。 如由肉毒梭菌細菌所釋放，肉毒桿菌毒素為含有約15〇 kD肉毒桿菌毒素蛋白質分子以及相關非毒素蛋白質之毒素 複合物之組份。咸信該等内源性非毒素蛋白質包括多種金 球凝集素蛋白質以及非血球凝集素蛋白質。咸信非毒素蛋 白質穩定毒素複合物中之肉毒桿菌毒素分子且在攝取毒素 127500.doc 200848072 複合物時（例如）藉由消化酸來保護其免於變性。因此，毒 素複合物之非毒素蛋白質保護肉毒桿菌毒素之活性且增強 全身性滲透，尤其在經由胃腸道投與毒素複合物時。更特 定吕之’咸信一些非毒素蛋白質特異性增強穿透胃腸上皮 之滲透，而其他非毒素蛋白質穩定血液中之肉毒桿菌毒素 分子。另外，非毒素蛋白質在毒素複合物中之存在通常使 毒素複合物具有大於僅肉毒桿菌毒素分子之分子量（如先 前所述，其為約150 kD)的分子量。舉例而言，肉毒梭菌 細菌可產生具有約900 kD、500 kD或3〇〇 kD之分子量之肉 毒桿菌A型毒素複合物。有趣的是，肉毒桿菌毒素b型及c 型明顯產生為僅7G0 kD或5GG kD複合物形式。肉#桿菌毒 素D型產生為300 k_5〇〇kD複合物形式。肉毒桿菌毒素^ 型及F型產生為僅約3〇〇kD複合物形式。 為向肉毒桿菌毒素提供額外穩定性，通常藉由在製造期 間將其與外源性穩定劑（例如，明膠、多膽或最常見其他 :蛋白)組合來穩定毒素複合物。該等穩定劑用於結：且 穩定包括與製造、傳輸、儲存及投 仅梁相關之不同環境中之 毒素複合物。 ^兄T之 |讦囷毋素複合物及白| 白之組合物來向患者投與肉毒桿 蛋 』毋仵_ t素，但存在盥 = = :。舉例而言’因為所注射之毒素複合物含 有非毋素蛋白貝及白蛋白’其兩者均穩定肉 增加毒素複合物之分子量，所以 毋素且 半衰期，擴散穿過組織緩慢且可物在體内具有長 ^者中引起不需之抗原 127500.doc -10- 200848072 反應。此外，因為非毒素蛋白 血液中穩定肉 不向患者血流 。因此，通常 業人員來精確 况曰貝及白蛋白在 毋桿菌毒素，所以注射劑應小心置放以便其 中釋放大量毒素’此可造成致命全身性中毒 應由深切瞭解人類解剖學之良好訓練醫學2 實施注射。 鑒於所有前述問題，迫切需要右絲τ — 而要有一種不使用白蛋白之穩 疋肉毋桿菌毒素之方法。亦迫切需 +主 刀而要此方法可降低肉毒桿 囷毋素之抗原性及血液穩定性，同時增加肉毒桿菌毒素複 f
用於各種治療、審美及/或美容目的。亦需要有—種不嚴 格依賴由醫學專業人員精確注射肉毒桿菌毒素以達成安全 投與毒素之投藥方法。 合物在體内之擴散速率，進而可更安全地將肉毒桿菌毒素 【發明内容】 本發明之一態樣為認知可將HIV-TAT之某些多肽片段或 由HIV-TAT片段所衍生之多肽片段添加至肉毒桿菌毒素複 合物且尤其減毒之肉毒桿菌毒素複合物中以使其穩定。在 一個特佳實施例中，多肽片段具有一個對應於HIV-TAT之 胺基酸殘基49-57之序列（RKKRRQRRR，SEQ ID NO. 1)。 在另一個較佳實施例中，多肽片段具有一個對應於HIV-TAT之胺基酸殘基49-57之反向序列的序列（RRRQRR KKR，下文中稱作SEQ ID NO. 2)。另外，本發明亦涵蓋 功能上相等之SEQ ID NO 1及2序列的多肽類似物，諸如其 中已進行保守性取代之情況。如本申請案中所用，術語 ’’HIV-TAT片段衍生物，，涵蓋SEQ ID NO· 2所定義之反向 127500.doc -11 - 200848072 HIV-TAT多肽，以及已進行保守性取代之SEQ ID NO 1或2 之任何多肽類似物。 本發明之另一態樣為認知自肉毒梭菌細菌獲得之肉毒桿 菌毒素複合物中之内源性非毒素蛋白質（亦即無毒血球凝 集素及非血球凝集素蛋白質）不當地增加毒素複合物之穩 定性及毒性，同時不當地降低毒素擴散穿過皮膚上皮之能 力。本發明進一步認知當一種外源性穩定劑（諸如白蛋白） 在習知製造方法期間與肉毒桿菌毒素結合時，該等效應加 劇。因此，本發明之一態樣在於提供與習知市售肉毒桿菌 毒素（例如BOTOX⑧或MYOBLOC®)相比，血球凝集素、非 毒素非血球凝集素及/或外源性白蛋白之量選擇性且獨立 地降低之肉毒桿菌毒素複合物。該等肉毒桿菌毒素複合物 在下文中稱作’’減毒肉毒桿菌毒素複合物π。 因此，本發明之一目的在於提供一種組合物，其包含由 具有對應於SEQ ID NO· 1或2之序列之多肽穩定的肉毒桿 菌毒素複合物（或減毒肉毒桿菌毒素複合物）。該組合物視 情況可含有所添加之外源性穩定劑，諸如白蛋白。 如本文中所用，術語’’穩定’’係指HIV-TAT片段（例如， SEQ ID NO. 1)或 HIV-TAT 片段衍生物（例如，SEQ ID NO. 2)防止肉毒桿菌毒素變性且保持如由SNAPtide檢定或數位 推測計分（Digital Abduction Scoring ; DAS)檢定所量測之 毒素活性之能力。在較佳實施例中，本發明之肉毒桿菌毒 素組合物在加工及患者投藥步驟（包括（但不限於）填充、凍 乾、儲存且復水以進行投遞）期間經充分穩定以保持大體 127500.doc -12- 200848072 上所有其生物活性。 本卷月此外係關於一種藉由向患者投與本發明之穩定化 肉毋柃菌複合物或穩定化減毒肉毒桿菌毒素複合物來產生 生物效應之方法。在某些較佳實施例中，穩定化肉毒桿菌 複合物或穩定化減毒肉毒桿菌毒素複合物係以有效量局部 . 施用於（較佳）需要此治療之受檢者或患者之皮膚。該生物 . 效應可包括（例如）肌肉麻痹、過度分泌或發汗之減少、神 經性疼痛或偏頭痛之治療、肌肉痙攣減少、痤瘡之預防或 p 減少、免疫反應之降低或增強、皺紋減少或各種其他病症 之預防或治療。在其他實施例中，穩定化肉毒桿菌毒素複 合物或穩定化減毒肉毒桿菌毒素複合物係藉由非經腸注射 (諸如，皮下注射）來投與。 本發明亦知:供用於製備含有肉毒桿菌毒素複合物（或減 毒肉毒桿菌毒素複合物）及具有SEq ID NO· 1或2之序列之 多肽的調配物或可轉而用於產生此調配物之預混物的套 組。亦提供含有用於向受檢者依次投與肉毒桿菌毒素複合 〇 物（或減毒肉毒桿菌毒素複合物）及黏著分子之裝置之套 【實施方式】 本發明係關於新穎組合物，其包含藉由添加作為HIV一 ΤΑΤ片段或HIV-TAT片段衍生物之多肽穩定之如本文中所 述的肉毒桿菌毒素複合物或減毒肉毒桿菌毒素複合物。在 較佳實施例中，穩定化多肽具有SEq ID NO 1或2之序列， 或可經由保守性取代與彼等序列相關。在某些實施例中， 127500.doc -13 - 200848072 本發明之穩定化肉毒桿菌毒素組合物使得能夠以改良之滲 透性、降低之抗原性及血液穩定性經由皮膚上皮傳輸或投 遞（亦稱作"經皮投遞"）肉毒桿菌毒素。如本文中所述，出 於各種冶療、審美及/或美容目的，本發明組合物可以局 部施用形式使用以向受檢者提供肉毒桿菌毒素。本發明組 合物亦具有優於投遞肉毒桿菌毒素之其他組合物及方法之 改良安全性概況。 如本文中所用之術語”肉毒桿菌毒素”係指任何由細菌產 生或由重組技術產生之已知類型之肉毒桿菌毒素（亦即， 約1 5 0 kD肉毒桿菌毒素蛋白質分子），以及可能隨後發現 之任何该專類型（包括新近發現之血清型）及工程化變異體 或融合蛋白質。如上所述，目前七種免疫學上不同之肉毒 桿菌神經毒素（亦即肉毒桿菌神經毒素血清型A、B、C、 D、E、F及G)已經表徵，其每一者之區別在於與類型特異 性抗體中和。該等肉毒桿菌毒素血清型係購自（例 如）Sigma-Aldrich(St. Louis，MO)及 Metabiologics，Inc. (Madison，Wisconsin)以及其他來源。肉毒桿菌毒素之不同 血清型隨動物物種而改變，其影響其引起之麻痹之嚴重性 及持續時間。在用於治療某些病狀之調配物中，至少兩種 類型之肉毒桿菌毒素（A型及B型）可購得。A型（例如）包含 於商標為BOTOX®之Allergan及商標為DYSPORT®之Ipsen 之製劑中，且B型包含於商標為MYOBLOC®之Elan之製劑 中。 在本發明組合物中所用之術語”肉毒桿菌毒素，，可或者係 127500.doc -14- 200848072 才曰肉母桿菌毒素衍生物，亦即具有肉毒桿菌毒素活性但相 對於天然存在或重組天然肉毒桿菌毒素在任何部分或任何 鏈上含有一或多種化學或功能變異之化合物。舉例而言， 肉毋杯菌脅素可為經修飾神經毒素（亦即與天然胺基酸相 "、有其fee基酸缺失、修飾或置換中之至少一者之神經 毒素），或該經修飾神經毒素可為重組產生神經毒素或其 =丁生物或片段。在本發明之一尤其較佳實施例中，肉毒桿 菌毋素付生物為具有序列GDSCSVEAETAGK(SEQ ID NO. 3)之多肽。此序列對應於負責在人體中產生毒素生物活性 之A型肉毒桿菌毒素分子的部分。肉毒桿菌毒素亦可為以 (例4如）增強其性質或降低不當副作用、但仍保持所需肉毒 柃菌毋素活性之方式修飾者。肉毒桿菌毒素可來自如上所 述由細菌產生之任何肉毒桿菌毒素複合物。或者，在本發 明中所用之肉毒桿菌毒素可為使用重組或合成化學技術製 備之毒素，例如重組肽、融合蛋白質或雜交神經毒素（例 如自不同肉毒桿菌毒素血清型之亞單位或域製備者）(例如 c |見美國專利6,444,2G9)。肉毒桿®毒素亦可為已展示具 有必要肉毒桿菌毒素活性之整個分子之部分，且在此情況 • 下可自身或作為組合或接合分子（例如融合蛋白質）之部分 使用。或者’肉毒桿菌毒素可呈自身可無毒但在經蛋白水 解裂解時變得具毒性之肉毒桿菌毒素前驅物之形式，例如 無毒鋅蛋白酶。 如本文中所用之術語"肉毒桿菌毒素複合物"或"毒素複 合物"係指肉毒桿®毒素（例如’屬於肉毒桿g毒素血清型 127500.doc -15- 200848072
A·0中之任一者或SEQ ID NO· 3之肉毒桿菌毒素片段之約 150 kD肉毒桿菌毒素蛋白質分子），以及相關内源性非毒 素蛋白質（亦即，由肉毒梭菌細菌產生之血球凝集素蛋白 質及非毒素非血球凝集素蛋白質）。然而，注意到肉毒桿 菌毒素複合物無需以一整體毒素複合物形式衍生自肉毒梭 囷細菌。舉例而言，肉毒桿菌毒素或經修飾肉毒桿菌毒素 可首先經重組製備且隨後與非毒素蛋白質組合。重組肉毒 桿菌毒素亦可購得（例如，購自Ust Bi〇i〇gieai Laboratories，Campbell，CA)且隨後與非毒素蛋白質組合。 本發明亦涵蓋"減毒肉毒桿菌毒素複合物"，其中與由肉 毒梭菌細8產生之肉毒桿菌毒素複合物中天然存在之量相 比’肉毒桿菌毒素複合物(包括含有肉毒桿菌毒素衍生物 (諸如SEQID N0. 3之多肽序列）者）具有降低量之非毒素蛋 白質。在一實施例中，減毒肉毒桿菌毒素複合物係使用任 何白知蛋白貝分離方法來製備以自肉毒梭菌細菌所衍生之 肉毒桿菌毒素複合物提取血球凝集素蛋白f或非毒素非也 球凝集素蛋白質之部分。舉例而言，可藉由經由暴露於pH 值為7.3之紅血球解離肉毒桿菌毒素複合物來製備減毒肉 毒桿菌毒素複合物（例如參見EP 1514556 ai，其係以引用 的方式併人本文中）。可使用用於自蛋白質來提取蛋白質 人透析、官柱、離心及其他方法。或者，當減毒 非毒素蛋白質組合產之肉毒桿菌毒素與 存在肉毒桿菌毒素複物中簡單添加比天然 旻口物中存在1少之血球凝集素或非毒 127500.doc •16· 200848072 素非血球凝集素蛋白質。本發明之減毒肉毒桿_ # n w 物中之任何非毒素蛋白質（例如，血球凝集素蛋白質或非 毒素非血球凝集素蛋白質或兩者）可獨立地降低任何量。 在某些例示性實施例中，與肉毒桿菌毒素複合物中通常存 在之1相比’ 一或多種非毒素蛋白質降低至少約〇.5%、 1%、3%、5%、10%、2〇%、3〇%、4〇%、5〇%、6〇%、 7〇%、80%或9〇%。MY〇BL()c每毫升具有5〇〇〇 毒桿菌 毋素B型，其中具有〇〇5%人類血清白蛋白、μ琥珀酸 鈉及〇·1 Μ氯化鈉。DYSP〇RT具有5〇〇 υ肉毒桿菌毒素八型_ 血球凝集素複合物，其中具有125 mcg白蛋白及24叫乳 糖:在一尤其關注實施例中，將通常存在於自肉毒梭菌細 菌衍生之肉毒桿菌毒素複合物中之大體上 質（例如，大於咖之血球凝集素蛋白質及非毒素非 集素蛋白貝）自肉督桿菌毒素複合物中移除。此外，儘管 在-些情況下内源性非毒素蛋白質之量可降低相同量，但 本發明亦涵蓋將各内源性非毒素蛋白質降低不同量，以及 降低至少-種内源性非毒素蛋白質，但不降低其他。 除（或替代）降低内源性非喜音 主士 非毋素蛋白質之量以使肉毒桿Μ 毒素複合物不穩定之外，太恭 干固 本^明亦涵蓋降低製造期間 添加之外源性穩定劑之景 k吊 此外源性穩定劑之一個實例a 白蛋白，其通常在製造期問 貫例為 素複合物之内源性非毒素非血球凝集素組干^ 白量1000倍的量添加至肉 子在之白蛋 明，所添加外源性白蛋 、 τ 很據本發 里可為小於外源性白蛋白之習 127500.doc 200848072 知千倍過量之任何量。 ^ 毛月之某些例示性訾, 僅添加天然存在之肉毒 只施例中， 500倍、400倍、3〇〇倍、 蛋白之篁的約 倍 m01::1〇(m、5°m5 ,. "·七或〇·01倍。在一個實施例中，丰△ 本發明組合物中添力口作為〜 未向 m由 作為疋劑之外源性白蛋白。在复他 蛴明之…* )蛋白外之外源性穩定劑添加至本 發明之治療性局部組合物中。 主本 ……… Μ舉例而吕，本發明涵蓋之1 他I疋诏包括乳糖、明膠及多醣。 、
ϋ 2管穩定化肉毒桿菌毒素複合物或穩定化減毒肉毒桿菌 毒素複合物可獲自或衍生自任何肉毒桿菌毒素血清：： 即A-G型）’但在本發明之較佳實施财，其係獲自或街生 自肉毋桿菌毒素之A型A清型。 在較佳實施例中，本發明之肉毒桿S毒素組合物係由添 加非天然多肽來穩定，該非天然多肽為跡TAT片段(例如 SEQ ID NO· 1)或衍生自HIV-TAT片段（例如seq①助 2，其為SEQ ID NO. 1之多肽之反向序列）。mvTAT片段 或其衍生物可共價或非共價地與肉毒桿菌毒素分子組合以 穩定肉毒桿菌毒素複合物或減毒肉毒桿菌毒素複合物。在 一個較佳實施例中，HIV-TAT片段或其衍生物與肉毒桿菌 毋素複合物或減毒肉毒桿菌複合物物理性組合以使其非共 4貝地穩定。HIV-TAT片段或其衍生物之相對量將視所需穩 定程度而定。舉例而言，當穩定化HIV-TAT片段或其衍生 物對應於SEQ ID NO· 1或2之多肽時，穩定化肽之適用濃 II為每單位肉毒桿菌毒素複合物或減毒肉毒桿菌毒素 127500.doc -18 - 200848072 複合物約0.1 ng至約1.0 mg。SEQ ID NO· 1或2之穩定化肽 更佳可在每單位肉毒桿菌毒素約0.1 mg至0.5 mg之範圍 内0 或者，可使用此項技術中已知之鍵聯化學將穩定化HI V-TAT片段或其衍生物與肉毒桿菌毒素複合物或減毒肉毒桿 菌毒素複合物中之肉毒桿菌毒素分子共價鍵聯。舉例而 言’可經由偶合劑或接合劑來實現兩種組份之偶合。存在 若干種可使用之分子間交聯試劑（例如參見Means，G. E.及
Feeney, R. E.? Chemical Modification of Proteins, Holden-Day, 1974，第39-43頁）。該等試劑為（例如）3-(2_吡啶基二 硫基）丙酸J-琥珀醯亞胺酯（SPDP)或N，N，-(1，3·伸苯基）雙順 丁烯二醯亞胺（其兩者對巯基具高度特異性且形成不可逆 鍵聯）；N，N’-伸乙基_雙_(碘乙醯胺）或具有6至丨丨個碳亞甲 基橋之其他此類試劑（其對巯基具有相對特異性）；及丨，5_ 二氟-2,4_二硝基苯（其與胺基及酪胺酸基團形成不可逆鍵 聯）。適用於此目的之其他交聯試劑包括： 二硝基二苯基砜（其與胺基及酚基形成不可逆鍵聯”己二 亞胺二甲醋（其對胺基具特異性）；苯齡]，心二續醯氣 要與胺基反應)；…基二異氰酸醋或二異硫氰酸酿或 對一異亂酸偶氮苯醋(其主要與胺基反應)；戊二醛(苴盘若 酸及組 干種不同側鏈反應)及雙重氮聯苯胺(其主要 〜、 胺酸反應）。 、 交聯試劑可為同雙官能性，亦 個它此莫ά 有！歷相同反應之兩 個S月匕基。較佳同雙官能交聯 W馮雙順丁烯二醯亞胺基 127500.doc -19- 200848072 己烷（BMH")。BMH含有兩個順丁烯二醯亞胺官能基，其 在溫和條件（ΡΗ 6·5-7·7)下與含酼基化合物特異性反應。兩 個順丁浠一醯亞胺基係藉由烴鏈連接。因此，適用於 不可逆交聯含有半胱胺酸殘基之多肽。 交聯試劑亦可為異雙官能性。異雙官能性交聯劑具有兩 個不同官能基，例如胺反應性基團及硫醇反應性基團，其 將分別交聯具有游離胺及硫醇之兩個蛋白質。異雙官能性 交聯劑之實例為4·(Ν-順丁烯二醯亞胺基甲基）環己烷·1β甲 酉文琥珀醯亞胺酯（"SMCC”）、間順丁烯二醯亞胺基苯曱醯 基-Ν-羥基琥珀醯亞胺酯（”MBS")及4_(對順丁烯二醯亞胺基 苯基）丁酸琥轴醯亞胺醋（”SMpB”）（一種MBS之增鏈類似 物）。該等交聯劑之琥珀醯亞胺基與第一胺反應，且硫醇 反應性順丁烯二醯亞胺與半胱胺酸殘基之硫醇形成共價 鍵。 交聯試劑通常在水中具有低溶解度。可向交聯試劑中添 加親水性部分（諸如磺酸酯基）以改良其水溶性。磺基 及、基-SMCC為經修飾以供水溶性之交聯試劑之實例。 許夕父聯試劑產生在細胞條件下基本上不可裂解之接合 物然而，一些交聯試劑含有共價鍵（諸如二硫鍵），其在 細胞條件下可裂解。舉例而t，二硫基雙(琥㈣亞胺基 丙酉夂酗）（”DSP”）、Traut試劑及3_(2_吡啶基二硫基）丙酸i 玻轴醯亞胺_(”SPDP”）為熟知可裂解交聯劑。使用可裂解 父聯喊劑允許穩定化HIV_TAT片段或其衍生物在投遞至目 標區域中之後與肉毒桿菌毒素分子分離。直接二硫鍵亦可 127500.doc -20 - 200848072 適用。 諸如n- r -順丁烯二醯亞胺基丁炔氧基-琥珀醯亞胺酯 (’’GMBS )及磺基-GMBS之一些新穎交聯試劑具有降低之 免疫原性。在本發明之一些實施例中，此降低之免疫原性 可為有利的。 眾多交聯試劑（包括上述交聯試劑）可購得。其詳細使用 • 說明易於自商業供應商獲得。關於蛋白質交聯及接合物製 備之一般參考文獻為：S.S. Wong，Chemistry of Protein ( Conjugation and Cross-Linking, CRC Press (1991) 〇 化學交聯可包括使用間隔臂。間隔臂提供分子内可撓性 或調節接合部分之間之分子内距離且進而可有助於保持生 物活性。間隔臂可呈包含間隔胺基酸之多肽部分之形式。 或者，間隔臂可為交聯試劑之部分，諸如在，，長鏈81>〇?”中 (Pierce Chcm. Co.，Rockford，111·，目錄號 21651 H)。 除以化學鍵聯來產生穩定化肉毒桿菌毒素複合物或減毒 肉毒桿菌毒素複合物之外，本發明亦涵蓋使用遺傳融合技 ◎ 術來產生該等穩定化毒素複合物。舉例而言，可使用熟知 遺傳工程技術將編碼融合肉毒桿菌毒素/HIV-TAT片段或肉 • 毒桿菌毒素/HIV-TAT片段衍生物之核酸序列植入細胞中， 以使該等細胞表現穩定化毒素複合物。 在本發明之尤其較佳實施例中，使HIV-TAT片段或HIV-TAT片段衍生物與肉毒桿菌毒素分子或其衍生物之末端共 j貝連接形成線性分子。在该等實施例中，在肉毒桿菌毒素 (或其衍生物）與HIV-TAT片段或HIV-TAT片段衍生物之間使 127500.doc 21 200848072 用甘胺酸間隔基通常為有利的。舉例而言，當肉毒桿菌毒 素衍生物為SEQ ID NO. 3之多肽時，穩定化肉毒桿菌毒素 可具有形式 RRRQRRKKR-GG-GDSCSVEAETAGK(SEQ ID NO. 4)。當需要向毒素分子中添加一種以上穩定化多肽 時，穩定化肉毒桿菌毒素可具有形式RRRQRRKKR_GG-毒 素胺基酸-GG-RRRQRRKKR。然而，注意到本發明亦涵蓋 HIV-TAT片段或其衍生物之重複單元（例如，RRRQRRKKR RRRQRRKKR)藉由共價或非共價連接以供穩定化之用途。 穩定肉毒桿菌毒素分子所需之穩定化多肽鏈（無論其為 HIV-TAT片段或其衍生物）之數目將視諸如以下因素而定： 所述特定血清型及所研究之肉毒桿菌毒素或肉毒桿菌毒素 片段或衍生物之大小及化學組成。舉例而言，當使用肉毒 桿菌毒素衍生物且其為相對小之多肽（例如，SEQ ID NO. 3之多肽）時，較少穩定化多肽鏈需要共價連接，且一個共 價連接穩定化多肽鏈（例如，SEQ ID NO 1或2之多肽，或 其衍生物）可滿足某些應用。 本發明之組合物較佳呈待施用於受檢者或患者（亦即有 特定治療需要之人類或其他哺乳動物）之皮膚或上皮之產 品形式。術語’’有需要’’意欲包括醫藥學或健康相關需要（例 如，治療涉及不當面部肌肉痙攣之病狀）以及美容及主觀 需要（例如，改變或改良面部組織之外觀）。通常，可藉由 此項技術中已知之任何方式來施用本發明之組合物，其非 限制性實例包括非經腸注射（例如，皮下注射）、在皮膚上 局部投藥或經由可皮下或皮上定位之貼片。 127500.doc -22- 200848072 先前已認識到SEQ ID NO. 1之HIV-TAT片段促進各種"貨 物分子”之細胞内投遞（例如參見美國專利第5,8〇4,604 遽）。因此，當已用SEQ ID NO· 1之HIV-TAT片段穩定之肉 毒桿菌毒素複合物或減毒肉毒桿菌毒素複合物接觸患者組 織時（例如，在局部投藥期間），發生肉毒桿菌毒素之細胞 /參透增強。另外’具有SEQ ID NO· 2之序列之HIV-TAT衍 生多肽亦促進細胞内滲透以及跨膜滲透。因此，當已用 SEQ ID Ν0· 2之多肽穩定之肉毒桿菌毒素複合物或減毒肉
毒桿菌毒素複合物接觸患者組織時，發生肉毒桿菌毒素之 細胞内及/或跨膜傳輸增強。 一般而言，本發明之組合物係藉由將穩定化肉毒桿菌毒 素複合物或穩定化減毒肉毒桿菌毒素複合物與一或多種額 外醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合來製備。在其最簡 單形式中，其可含有簡單水性醫藥學上可接受之載劑或稀 釋劑（諸如緩衝鹽水）。當本發明之組合物欲藉由注射投與 時，該等實施例尤其較佳。然而，當本發明之組合物欲局 部施用時，其可含有常用於局部醫藥或美容組合物中之其 他成份，Φ即皮膚病學或醫藥學上可接受之载劑、媒劑或 介質’亦即可與其將施用之組織相容之載劑、媒劑或介 質。如本文中所用，術語，，皮膚病學或醫藥學上可接受"意 謂所述其組合物或組份適用於與該等組織接觸或適用又於: 者中，-般而言無不當毒性、不相容性、不穩定性、過： 性反應及其類似情況。適當時，本發明之組合物可包含在 研究領域中且尤其在化妝品及皮膚病學中習用之任^成 127500.doc -23 . 200848072 份。 在其形式方面，本發明之組合物可包括用於施用於皮膚 "qT" 闲 組合物之其他組織之溶液、乳液（包括微乳液）、 懸浮液、导I春、+ 孔用、冼劑、凝膠、散劑或其他典型固體或液體 組。物。除肉毒桿菌毒素及HIV-TAT片段或其衍生物之 外4等組合物亦可含有在該等產品中通常使用之其他成 古如抗菌劑、加濕劑及水合劑、渗透劑、防腐劑、乳 化d '天然或合成油、溶劑、界面活性劑、清潔劑、膠凝 川/門膚蜊、抗氧化劑、芳香劑、填充劑、增稠劑、躐、 吸未J木料、著色劑、粉末、黏度控制劑及水，且視情 況包括麻醉劑、止癢活性物質、植物提取物、調節劑、暗 ，或亮化劑、閃光劑、保濕劑、雲母、礦物、多酚、聚矽 氧或其衍生物、防曬劑、維生素及植物藥物。 、本發明之組合物可呈受控釋放或持續釋放組合物之形 式，其中穩定化肉毒桿菌毒素複合物或穩定化減毒肉毒桿 菌毒素複合物經囊封或以其他方式容納於物㈣以使得盆 隨時間以受控方式釋放於皮膚上。包含肉毒桿菌毒素及 難TAT片段或其衍生物分子之組合物可容納於基質、脂 夤體、小泡、微囊、微球及其類彳 ，、頰似物中，或容納於固體微 粒物質中，所有該等物質經選揠 、释及/或建構以提供穩定化 肉毒桿菌毒素隨時間之釋放。 肉毒桿菌毒素可以產生麻癖、產 屋生鬆弛、減輕收縮、預 防或減輕痙攣、減少腺輸出哎政 一，、他所蘇效應之有效量投遞 至皮膚下之肌肉中，或皮膚内之臉姓 又脲結構中。相對於可注射 127500.doc •24- 200848072 或可植入物質而言，以此方式局部投遞肉毒桿菌毒素可使 ㈣減少、降低毒性且允許針對所需效應優化更精確劑 量。 施用本發明之組合物以投與有效量之肉毒桿菌毒素。如 本文中利之術語"有效量"意謂足以產生所需肌肉麻癖或 其他生物或審美效應、、但暗示為安全量（亦即足夠低以避 =嚴重副作用之量）之如上文所定義之肉毒桿菌毒素的 量。所需效應包括藉助於(例如)減少尤其面部中之細線及/ 或皺紋之出現或以諸如加寬眼部、抬高嘴角或使自上唇散 開之線平滑之其他方式調節面部外觀而使某些肌肉鬆他， 或大體減輕肌肉緊張。可在面部中或別處實現最後提及之 效f (大體減輕肌肉緊張本發明之組合物可含㈣當& 效量之肉毒桿菌毒素以供以單劑量治療形式施用，或可更 濃縮以在投藥處稀釋或用於多種應用巾。穩定化肉毒桿菌 毒素複合物或穩定化減毒肉毒桿菌毒素複合物可經皮投鱼 受檢者以治療諸如不當面部肌肉或其他肌肉痙攣、多汗 症'痤瘡之病狀’或需要減輕肌肉疼痛或痙攣之體内別處 之病狀。肉毒桿菌毒素經局部投與以經皮投遞至肌肉或其 他皮膚相關結構中。可向（例如）腿、肩、背（包括下背）、 腋部、手掌、足、頸部、腹股溝、手背或足背、財、上 臂、膝、大腿、腚部、to鉍 .^ ^ _ 編幹、骨盆或需要投與肉毒桿菌毒 素之身體之任何其他部分進行投藥。 亦可進仃奴與肉毒桿菌毒素來治療其他病狀，其包括 (但不限於）治療神經性疼痛、預防或減少偏頭痛或其他頭 127500.doc -25· 200848072 痛、預防或減少座瘡、預防或減少肌張力障礙或肌張力異 韦收縮（無論主觀性或臨床性）、預防或減少與主觀性或臨 床性多汗症相關之症狀、減少過度分泌或發汗、降低或增 強免疫反應，或治療已提示或進行藉由注射投與肉毒桿菌 毒素之其他病狀。 組合物最佳由醫師或其他醫護專業人員投與或在其指導 下投與。其可以單一治療形式投與或隨時間以一系列週期 性治療形式投與。對於出於上述目的經皮投遞肉毒桿菌毒 素而言，如上所述之組合物係經局部施用於皮膚上需要該 效應之一或多個位置處。由於其性質，所施用肉毒桿菌毒 素之畺最佳應以將產生所需結果而不產生任何不利或不當 結果之施用率及施用頻率小心施用。因此，例如，本發明 之局部組合物應以每平方公分皮膚表面約1 ϋ至約20,000 ^較佳約i υ至約2，_ υ肉毒桿g毒素之施用率施用。 :該等範圍内之較高劑量較佳可與⑽如)受控釋放物質結 合使用或在移除之前允許在皮膚上停留較短時間。 本毛月亦包括用於經皮膚傳遞本文中所述含肉毒桿菌毒 f、组4物之經虔措嫌驻w
質之反應）之構件。 衷置。該等裝置在構造上可與皮膚貼 更複雜裝置，其包括用於分配及監控 及視情況（在一或多個態樣中）監控受 於pH值在約4·5至約6·3之範圍内之 有此ΡΗ值。本發明之組合物可在室 127500.doc -26- 200848072 應瞭解本文中所述之以下實例及實施例僅出於說明性目 的且對於其進行之各種修改或更改將為熟習此項技術者所 瞭解且包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍 之範嘴内。本文中引用之所有公開案、專利及專利申請宰 係出於任何目的以引用之方式全部併入本文中。 ( 127500.doc 27.

Claims (1)

  1. 200848072 十、申請專利範圍： l 一種穩定肉毒桿菌毒素之方法，該方法包含： 提仏肉母#困毒素複合物或減毒肉毒桿菌毒素複合 物； Μ、HIV-TAT片段或HIV-TAT片段衍生物之多狀·，及 將”亥肉毒桿菌毒素複合物或減毒肉毒桿菌毒素複合物 • 與該多肽組合。 2.如請求 jg 1 > 士. Λ / ，、中該肉毒桿菌毒素複合物或減毒 Ί 肉$桿菌毒素複合物係與該多肽共價連接。 3·如：求項1之方法，其中該肉毒桿菌毒素複合物或減毒 肉母桦菌毒素複合物係由該多肽非共價地穩定。 如明求項1之方法，其中該HIV-TAT片段具有SEQ ID NO· 1之序列。 5·如明求項丨之方法，其中該出^ 丁八丁片段具有π。① 2之序列。 6·如2求項1之方法，其中該肉毒桿菌毒素複合物或減毒 」 肉毋知菌毒素複合物包含一種具有SEQ ID NO. 3之序列 之多肽。 2长項1之方法，其中該減毒肉毒桿菌毒素複合物含 —主肉母梭菌（C/〇"rzt//請心“///7謂）直接提取之肉毒桿 菌：素複合物中天然存在量相比降低量之血球凝集素蛋 白質或非毒素非血球凝集素蛋白質或兩者。 8·如：：項1之方法，其中該肉毒桿菌毒素複合物或減毒 肉毋才干菌毒素複合物含有白蛋白作為外源性穩定劑。 127500.doc 200848072 9·如請求項6之方法，其中兮 肉毒捍Μ人 白係以等於天然存在之 2〇:素硬合物中白蛋白量之約5。〇、4。。、30。、 200 、 100 、 50 、 10 、 5 、 i 、 ι〇·如請求項1之方法，1中_主、」或G·01倍之量存在。 ^ 以A f杯菌毒素複合物或減毒
    素復合物含有一種選自由以下組成之群之肉 广-素：肉毒桿菌毒素衍生物、重組肉毒桿菌毒 修飾之肉毒桿菌毒素、肉毒桿菌毒素A型、肉毒 桿2素B型、肉毒桿菌毒素⑶、肉毒桿菌毒素D型、 '毋桿菌毋素E型、肉毒桿菌毒素F型及肉毒桿菌毒素g 型。 μ 11· 一種穩定化肉毒桿菌毒素組合物，其中該穩定化肉毒桿 菌毒素包含： 肉毒桿菌毒素複合物或減毒肉毒桿菌毒素複合物；及 具有SEQ ID NO. 2之序列之多肽。 12·如請求項8之穩定化肉毒桿菌毒素組合物，其中該多肽 係與該肉毒桿菌毒素複合物或減毒肉毒桿菌毒素複合物 非共價結合。 13.如請求項8之穩定化肉毒桿菌毒素組合物，其中該多肽 係與該肉毒桿菌毒素複合物或減毒肉毒桿菌毒素複合物 共價連接。 127500.doc 200848072 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 127500.doc
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