TW200843770A - RHO kinase inhibitors - Google Patents

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TW200843770A
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tetrahydro
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benzylamine
methyl
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TW097100054A
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Inventor
Georg Dahmann
Eugene Richard Hickey
Xiang Li
Wang Mao
Daniel Richard Marshall
Tina M Morwick
Robert Sibley
Roger John Snow
Ronald John Sorcek
Frank Wu
Erick Richard Roush Young
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200843770 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作Rho激酶抑制劑且因此可用於治療各 種經由Rho激酶活性中介或持續之疾病及病症的經:代醯 胺及尿素衍生物，該等疾病或病症包括心、血管疾病、癌 症、神經疾病、腎臟疾病、支氣管哮喘、勃起功能障礙、 及青光眼。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合 物、在治療各種疾病及病症中使用該等化合物之方法、製 備該等化合物之方法及可用於該等方法中之中間體。 【先前技術】
Rho激酶（ROCK)係絲胺酸蘇胺酸蛋白激酶家族的成 員。ROCK以兩種亞型存在，R〇CK1及R〇CK2。已將 ROCK鑒定爲RhoA之效應子分子，Rh〇A係在多細胞信號 傳導途徑中起關鍵作用之小GTP結合蛋白（G蛋白）。R0CK 及RhoA普遍表現於各種組織中。Rh〇A/R〇cK信號傳導途 径涉及多種細胞機能，例如肌動蛋白組成、細胞粘著、細 胞遷移及胞質分裂。其亦直接涉及調節平滑肌收縮。當其 受體活化後，Rho A被活化，且其進而活化R〇CK。經活化 ROCK磷酸化肌球蛋白輕鏈磷酸酶之肌球蛋白結合亞單 位，其抑制磷酸酶活性且導致收縮。脈管系統中的平滑肌 收縮使血壓升高，此導致高血壓。 文獻中有大量證據證明Rh〇A/ROCK信號傳導途徑在由 若干血管活性因子（例如血管緊張素π、尾加壓素π、内皮 素-1、血清素、去甲腎上腺素及血小板源生長因子 127569.doc 200843770 (PDGF))引發之信號轉導中起重要作用。許多該等因子與 心血管疾病之發病機理相關。 文獻中某些使用已知ROCK抑制劑法舒地爾（fasudii)或 Y-27632的其他研究進一步闡釋R0CK與心血管疾病之間之 聯繫。舉例而言，在自發高血壓鼠中顯示R〇CK表現及活 性k向’說明在該等動物中其與高血壓發生存在聯繫。在 三種高血壓大鼠模型（包括自發高金壓鼠、腎臟高血壓鼠 及脫氧皮質素乙酸鹽高血壓鼠模型）中顯示ROCK抑制劑Y-27632可顯著降低血壓，同時在對照鼠中對血壓僅有微小 效應。此現象增強ROCK與高血壓之聯繫。 其他研究表明在ROCK與動脈粥狀硬化之間存在聯繫。 舉例而言，顯性陰性形式R0CK之基因轉移在豬股動脈泡 沐化損傷後抑制新内膜形成。在類似模型中，RQCK抑制 劑Y-27632亦抑制鼠中新内膜形成。在IL-1冷-誘導冠狀動 脈狹窄之豬模型中，使用R〇CK抑制劑法舒地爾之長期治 療顯不可進行性降低冠狀動脈狹窄、以及促進冠狀動脈收 縮性重塑之消退。 其他研究表明ROCK抑制劑將可用於治療其他心血管疾 病。舉例而言’在鼠中風模型中顯示法舒地爾既可降低梗 塞大小亦可降低神經缺欠。在Dahl鹽敏感型鼠之充血性心 臟衰竭模型中顯示R〇CK抑制劑Y-27632可改良心室肥大及 機能。 /、他動物或臨床研究顯示R〇CK與其他疾病相關，包括 拖狀動脈瘦攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺動脈 127569.doc 200843770 咼JL〜絞痛、腎臟疾病及勃起功能障礙。 在另一研究中，已證實抑制Rh〇A/R〇CK信號傳導途徑 允許形成多個破壞單核細胞繁殖性遷移之競爭片狀僞足。 亦已報道Rh〇激酶之小分子抑制劑能在體外抑制Mcp_ i中 之I化〖生。由於免疫細胞遷移對Rh〇A/R〇cK信號傳導 远仫具有依賴性，可預期Rh〇激酶之抑制應亦可提供針對 諸如類風濕性關節炎、乾癖及炎症性腸疾病等疾病之益 處。 上述研究提供證據證明R〇CK與心血管疾病（包括高血 壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀動脈 痙擎、腦血官痙攣、缺血/再灌注損傷、肺動脈高血壓及 〜、纟人痛）以及腎臟疾病及勃起功能障礙之間之聯繫。考慮 到所顯不ROCK對平滑肌之效應，R〇CK抑制劑亦可用於 以及平α肌過度反應之其他疾病，包括哮喘及青光眼。此 外，已顯示Rho激酶可作爲治療各種其他疾病之藥物靶， 包括軋管炎及鬲反應性、癌症以及神經病症，例如脊髓損 傷、阿爾茨海默病（Alzheimer disease)、多發性硬化、中 風及神經性疼痛。 醫學上仍需要治療心血管疾病之新藥。於2003年公開之 研究估計在1999-2000年幾乎29%之成年美國人群患有高血 壓（I· Hajjar等人，JAMA，2〇〇3, 29〇, 199_2〇6)。此外在 此期間69%所研究高血壓個體在量測其血壓時並未控制其 南血壓。在患有糖尿病及高血壓之患者中此數字更嚴重， 其中75 /〇所研究彼等患者未將其血壓控制至目標水平。另 127569.doc 200843770 一較新研究顯示類似結果，少於三分之一之所研究高血壓 患者將血壓控制至目標水平（ν· Andros，Am. J. Manag. Care，2005，11，S215-S219)。因此，儘管存在許多可有效 治療高血壓之藥物，包括利尿劑、万阻滯劑、血管緊張素 轉化酶抑制劑、血管緊張素阻滯劑及鈣通道阻滯劑，但對 於許多患者而言高血壓之控制仍較差或對當前藥物具有耐 藥性。若治療不充分，高血壓可導致其他心血管疾病及器 官衰竭，包括冠狀動脈疾病、中風、心肌梗塞、心力衰 竭、腎衰竭及外周動脈疾病。 儘管已有許多研究中之R〇CK抑制劑的報道，但目前法 舒地爾係唯一市售R0CK抑制劑。日本批准治療腦血管痙 攣之靜脈注射調配物。業内仍需要包括R〇CK抑制劑在内 的新穎治療劑用於治療心血管疾病、癌症、神經疾病、腎 臟疾病、支氣管哮喘、勃起功能障礙及青光眼。 【發明内容】 在一般態樣中，本發明係關於式][化合物：
其中X、Υ、η及R3-R5如本文所定義，以及其互變異構體、 醫藥上可接受之鹽及溶合物。已發現式〗化合物具有有價 值的醫藥特性’尤其對Rho激酶之抑制活性。 在另-態樣中，本發明係關於在患者中抑制Rh。激酶活 127569.doc -10· 200843770 性之方法’其包括向該患者投與如上所述之本發明化合 物。 在另匕、樣中，本發明係關於治療與Rh〇激酶活化相關 广、病或病症之方去’該方法包括向需要該治療之患者投 與如上所述之本發明化合物。 在另1、樣中’本發明係關於治療心血管或相關疾病之 方法該方法包括向需要該治療之患者投與如上所述之本 發明化合物。可治恭夕#楚+ + ^ 縻之忒4疾病之實例包括（例如）高血 壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、心力衰 γ月衰号η狀動脈疾病、外周動脈疾病、冠狀動脈瘦 攣、腦血管痙攣、缺血/再灌 丹翟’主扣傷、肺動脈高血壓、心 絞痛、勃起功能障礙及腎臟疾病。 在另一態樣中’本發明係關於治療涉及平滑肌過度反應 之疾病（包括哮喘及青光眼彳古主 月尤眼）之方法，該方法包括向需要該 治療之患者投與如±所述之本發明化合物。 在另一態樣中，本發明係關於治療至少部分由Rh〇激酶 中介之疾病之方法，該等疾病包括㈣損傷、阿爾茨海默 病、多發性硬化、t風、神經 竹、，工『玍尽痛、類風濕性關節炎、 乾癖及乂症性腸疾病，該方 f方去包括向需要該治療之患者投 與如上所述之本發明化合物。 在其他恶樣中，本發明私 係關於包括上述化合物之醫藥組 合物、製備上述化合物之击 ' 之制私及用於該等制程中之中間 體。 【實施方式】 127569.doc 200843770 在一實施例中，存在式I化合物 (CH2)n—γ 场4 其中： X 係-CCCONR^R2 或-NHCCC^R1 ; Y係-N(R8)C(0)NR9-、-N(R8)C(0)-或-C(0)N(R8)-； W係C或N ; n係1或2 ; R1係選自·· a) b) R\ N-(〇H2)m- 10/
R7 R
127569.doc -12- 200843770
127569.doc -13- 200843770 R2係選自Η、C】-6烷基及甲氧基c2-4烷基； R3、R4及R5獨立地選自： Η、Ci.6烧基、C2-6烯基、C2-6快基、Ci_6烧氧基、Ci_6烧 氧基c!.6烷基、Cl、F、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、 -OCF3、-C(0)NH2、-0:(0)(^.3 烷基、-NHC(0)NH2、及-SCu 烧基；或 R3及R4與其所鍵接之苯環一起形成喹啉環； R6及R7獨立地選自只及(^-6烷基； R8及R9獨立地選自Η、Cl3烷基及苄基； R係選自Η、CK6烷基、-CH2吡啶基、-CH2C02Ci.4烷 基、_CH2C(〇)NH2、-CH2CH20CW烷基、-CH2CH2CN、 -CH2CHF2 > -(CH2)1.2CF3 ^ -CH2CH2F ^ -CH(C02Me)CH2C02Ci.4 烧基及节基’其中該苄基基團視需要經選自R3及R4之一至 兩個基團取代； R11及R12獨立地選自H&C1·6烷基；4R"&r12與其所連 接之氮起形成嗎琳環、4-甲基-1-六氫0比嗓環、視需要在 硫原子處具有二酮基取代基之硫嗎啉環、或1，3-二氫異吲 哚環； R 係選自-(CH2)rN(R6)(R7)、_〇CH2CH2(4-嗎啉基）、 CH2CH2(1“比嘻啶基）、_CH2(1tj比唑基）及⑶2_(5甲基-4Η·[1，2,4]三唑 基）； m係 3-6 ; r係0_2 ;且 P 係(M ; 127569.doc -14- 200843770 前提條件係若Y=-C(0)NR8-且n=l，則X不爲-CCCONR^R2, 且若 Y係-N(R8)C(0)NR9-，則 η不爲 2。 在另一實施例中，存在式（I)化合物，其中： X係-CCCONRiR2或-NHCCCOR1 ; Y係-N(R8)C(0)NR9-、-N(R8)C(0)-或-C(0)N(R8)-; W係C ; η係1或2 ; c) R6\ R1係選自： a) b)
r6\ (r): 7N—(CH2)m- r10/N、
127569.doc -15- 200843770
R2係 Η ; R3、R4及R5獨立地選自： H、Cw烧基、c2.6烯基、c2-6炔基、Cl_6烷氧基、Cw烷 氧基c!.6烧基、c卜 F、Br、-CN ' -CH2CN、-CF3、-OCHF2、 -OCF3、-C(0)NH2、-CCCOCw烷基、-NHC(0)NH2、及-SCu烷 基； R6及R7獨立地選自H&C1.6烷基，或R6及R7可與其所鍵 接之氮一起形成嗎琳環； R8及R9係Η ; R10係選自Η、CK6烷基、-CH2吡啶基、·CHWOzCw烷 基、-CH2C(0)NH2、-CH^Ct^OCw烷基、-CH2CH2CN、 -CH2CHF2 ^ -(CH2)i.2CF3 ' -CH2CH2F ^ -CH(C02Me)CH2C02C1.4 127569.doc -16- 200843770 烷基及苄基，其中該苄基基團視需要經選自及Μ之〆炱 兩個基團取代； R1〗及R〗2獨立地選自H&Cl_6烷基；或…丨及…2與其所速 接之氮一起形成嗎啉環、4-甲基-丨-六氫吡嗪環、視需要在 硫原子處具有二酮基取代基之硫嗎啉環、或1，3_二氡異吲 哚環； R13係選自-(CH2)rN(R6)(R7)、-Ch2Ch2(1-吡咯啶基）、
-CH2(1-吡唑基）及_CH2_(5_甲基-三唑-3-基广 m係3 - 6 ;且 r係 0-2 ; 鈾k條件係若Y=-C(0)NR8-且n=l，則X不爲{(c^NR^R2， 且若 Y係-N(R8)C(0)NR9-，則 n不爲 2。 在另 實施例中存在式（I)化合物，其中： X係-CCCONR^R2或-NHC^COR1 ; Y係-N(R8)C(0)NR9-、-N(R8)C(0)-或-C(0)N(R8)-; W係C ; η係1或2 ; b) R1係選自： a)
R
R\ 10, N—(CH2) R7 127569.doc -17- 200843770
127569.doc -18 - 200843770 m)
R2係 Η ; R3、R4及R5獨立地選自： H、C〗_6烧基、c2_6烯基、c2_6炔基、Cw烷氧基、Cw烷 氧基C“6烧基、ci、F、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、 -OCF3、_C(0)NH2、烷基、-NHC(0)NH2、及 -SCw烷基； R6及R7獨立地選自H及Ci_6烷基； R8及R9係Η ; R係選自Η、c!_6烷基、-(:出吡啶基、_CH2c〇2Cl 4烷 基、-CH2C(0)NH2、-CH2CH20CW 烷基…CH2CH2CN、 -CH2CHF2 - -(CH2)i.2CF3 ^ -CH2CH2F - -CH(C02Me)CH2C02Ci.4 烧基及节基’其中該苄基基團視需要經選自R3及R4之一至 兩個基團取代； R11及R12獨立地選自H及Cl·6烷基；或Rll&Rl2與其所連 接之氮一起形成嗎啉環、4_曱基_丨·六氫吡嗪環、視需要在 硫原子處具有二酮基取代基之硫嗎啉環、或丨，3_二氫異吲 哚環； R係選自-〇CH2CH2(4-嗎啉基）、_CH2cH2(卜吡咯啶 基）、-CH2(1_咣唑基）及_CH2_(5·甲基_4Η_Π，2,4]三唑冬 基）； 127569.doc -19- 200843770 m係3-6 ;且 r係 0-2 ; 前提條件係若Y=-C(0)NR8-且n=l，則X不爲-CCCONR^R2, 且若 Y係-N(R8)C(0)NR9-，則 η不爲 2。 在另一實施例中存在式（I)化合物，其中： X 係-C(0)NR1R2 或-NHCCCOR1 ; Y係-N(R8)C(0)NR9-、-N(R8)C(0)-或-C(0)N(R8)·; r W係C ; η係1或2 ; R1係選自：
R2 係 Η ;
R 11
127569.doc -20- 200843770 R3、R4及R5獨立地選自： H、Cw烧基、c26烯基、c2_6炔基、Cm烷氧基、Cw烷 氧基Ck烷基、Cl、F、Br、_CN、_CH2CN、-CF3、_OCHF2、 -OCF3、-C(0)NH2、烷基、-NHC(0)NH2、及-SCw 烷基； R6及R7獨立地選自H及Cu烷基； R8及R9係Η ; R10係選自Η、Ck烷基、-CH2吡啶基、-CHKC^Cu烷 基、-CH2C(0)NH2、-Ct^CH^OCw烷基、-CH2CH2CN、 -CH2CHF2 > -(CH2)1.2CF3 ^ >CH2CH2F ^ -CH(C02Me)CH2C02C1.4 烧基及苄基’其中該苄基基團視需要經選自R3及R4之一至 兩個基團取代； R11及R12獨立地選自H&Cl_6烷基；或R"&Rl2與其所連 接之氮一起形成嗎啉環、4-甲基-1 -六氫吡嗪環、視需要在 硫原子處具有二酮基取代基之硫嗎啉環、或丨’^二氫異吲 哚環； R13係選自-OCH2CH2(4-嗎啉基）、-CH2CH2(1-吡咯啶 基）、-CH2(1-吡唑基）及_〇^2-(5·曱基 _4H_[12 4]三唑 _3_ 基）； m係3-6 ;且 r係 0-2 ; k 條件係若 Y=-C(0)NR8-且 n=l，則 X不爲{(c^NR^R2， 且右 Y係-N(R8)C(0)NR9-，則 η不爲 2。 在另一實施例中存在式（I)化合物，其中： 127569.doc -21 · 200843770 X係-(:⑼服呔2 ; Y係-NHC(O)-; W係C ; n係1 ; R1係
R2係 H ; R3、R4及R5獨立地選自： H、Cl-6院基、C2-6烯基、（：2_6炔基、C〗_6烷氧基、Cl_6烷 氧基Cl·6烧基、c卜 F、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-〇CHF2、 -ocf3、_c(〇)NH2、_c(〇)Ci 3烷基、nhc(〇)NH2、及 _sc^ 烧基；且 R — 及11 2獨立地選自H及烷基；或Rn&Ri2與其所連 护 起形成馬啉環、4·甲基-1-六氫吡嗪環、視需要在 :環。处具有二_基取代基之硫嗎琳環、或U·二氫異。引
127569.doc -22 200843770 3-[3-(4-氰基-苯基)-脲基甲基]-AKU，3,4·四氫-異喹啉-6-基)-苄醯胺 3-[3-(4-氰基-苯基)-脈基曱基]_ ΛΚ2-六氫吼啶-4-基-乙基)-苄 醯胺 ΛΚ4-胺基曱基-苯基)-3-[3-(4-氰 基-苯基)-脈基甲基]-节酿胺 ΛΚ4-胺基曱基-環己基)-3-[3-(4-氰基-苯基)_脲基甲基]-节醯胺 1(3-胺基曱基-苯基)-3·[3-(4-氛 基-苯基)-脈基甲基]-节酿胺 Λ ο ο rV"N 3-[3-(4-氰基-苯基)-腺基曱基]_ 7\厂-(2-六氣°比咬-3-基-乙基)-节 醯胺 3-[3-(3-氰基-苯基)-脈基曱基]_ Λ/二(2-六氮°比咬-3-基-乙基)-卞 醯胺 H〇cVxx/iPC 3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-脲基 甲基]-ΛΚ1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-苄醯胺 C^X^Xq^XX:〕 3-[3-(3,4-二曱氧基·苯基)-脲基 曱基]-iV~(2-六氮σ比咬-3-基-乙 基)-节醯胺 127569.doc -23- 200843770 Η ^ 3_[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-脲基 甲基]·#-六氫吡啶-3-基甲基-节 醯胺 Η (I] Η Η ' 0 0 ^Ν 3-[3-(4-氰基-苯基)-腺基曱基]· 尽(4-二曱基胺基-丁基)-苄醯胺 〇 。广ίΓ^Ν 3-[3-(4-氰基-苯基)-腺基甲基]_ ΛΚ3-二甲基胺基·丙基)·苄醯胺 0 ο 3-[3-(4-氰基-苯基)-腺基甲基]· ΛΚ5-二甲基胺基-戊基)-苄醯胺 ^χτ'/^Υχχ 、Ν 3-[3-(4-氰基-苯基)-腺基甲基]_ ΑΗ3-二甲基胺基曱基-苯基)-苄 醯胺 、彳"ΧΧΒΛ0^ 人 ίτ^ 3-[3-(4-氰基-苯基)-腺基甲基]· AL(4-二曱基胺基甲基-苯基)-苄 醯胺 ^χτ'τ^Υχχ0; 3-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)·脲基 曱基]-ΛΚ4_二甲基胺基曱基-苯 基)-节醯胺 3-[3-(4-乙醯基-苯基)-脲基甲 基]-ΛΚ4-二甲基胺基甲基-苯 基)-节醯胺 127569.doc -24- 200843770 ΛΚ4-二曱基胺基曱基-苯基)-3-[3-(4-曱氧基-苯基)·腺基甲基]-苄醯胺 3-[3-(4-氯-苯基)-腺基甲基]-JV-(4-二曱基胺基曱基-苯基)-苄 醯胺 ΛΓ·(4-二甲基胺基甲基-苯基)-3-[3-(4-甲氧基-2_甲基-苯基)-脲 基甲基]-苄醯胺 3-[3-(3-亂基-苯基)-脈基曱基]_ ΛΚ4-二甲基胺基甲基·苯基)-苄 醯胺 、飞又众 Η []^J Η Η 1 尽(4-二甲基胺基甲基-苯基)·3-[3-(3-曱氧基·苯基)-腺基曱基]-苄醯胺 0 0 Vx Cl 3-[3-(3-氣-4-氰基-苯基)-脈基曱 基]-ΛΚ3-二曱基胺基曱基-苄 基)-节醯胺 Hca"ix^VNT\NH2 〇 3_[3-(4-胺基-苯基)-脈基曱基]_ iV-(l，2,3,4-四氮-異哇:琳-7-基)-苄醯胺 3-[3_(4-胺基-苯基)-脲基甲基]-ΛΚ4-二曱基胺基甲基-苯基)-苄 醯胺 127569.doc 25- 200843770 於 3-[3-(3-氯-4-胺基-苯基)-脲基甲 基]-ΛΚ4-二甲基胺基甲基-苯 基)_节醯胺 3-[3-(3-胺基-苯基)-腺基甲基]_ TV-(4-二甲基胺基甲基·苯基)-苄 醯胺 2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-曱酸{3-[3-(4-胺基-苯基)-脲基 甲基]-苯基}-醯胺 ΌΟ1 鼻 Υχχ' 2-曱基-1，2,3,4-四氮·異啥淋-7-甲酸{3-[3-(4-氰基-苯基)-脲基 甲基]-苯基}-醯胺 πΟΟ^^Υιχ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸{3-[3-(4-氰基-苯基)-脲基曱基]-苯 基}-酿胺 TV-{3-[3-(4-氰基-苯基)-脲基甲 基]-苯基}·3-六氮σ比咬-3-基·丙 醯胺 ΗΝ0^-Κγβ^ΗγΟ-〇- 3,4-二甲氧基-Λ43·(2·六氫吼 啶-3-基-乙基胺基甲醯基)-苄 基]-节醯胺 H〇CiKA^pKA^〕 3,4-二甲氧基 #[3-(1，2,3,4-四 氫_異喹啉-7-基胺基甲醯基)-苄 基]-节醯胺 127569.doc -26- 200843770 iV-{3-[(4-胺基-環己基曱基)-胺 基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧 基-苄醯胺 〇 〇 3,4-二甲乳基-尽{3·[(六氮0比咬-4_基曱基)-胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺 Γ^]1 〇 〇 r^r^N^Si^V^N^SPT0、 HN\J H ^ H 3,4-二曱氧基-Λ43-(1，2,3,4-四 氫-異喹啉-5-基胺基曱醯基)-苄 基]-节醯胺 Α43·(3-胺基甲基-苯基胺基曱 醯基)-节基]-3,4-二甲氧基-苄 醯胺 Η〇^Η\^ΛΧΧ〕 3,4-二甲氧基-Λ43-(3-六氫吡 咬-3-基-苯基胺基甲酿基)-节 基]-节醯胺 HN^^i 〇 〇 3,4-二甲氧基-iV-[3-(2-六氮〇比 啶-4-基·乙基胺基甲醯基)-苄 基]-节醯胺 ^ΜΛςηΛΟ：:〕 3,4-二甲氧基-Λφ-(1，2,3,4-四 氫-異喹啉-6-基胺基甲醯基)-苄 基]-f醯胺 h2n^^^ 〇 〇 以《^O^OC Λ43-(4-胺基甲基-環己基胺基 曱醯基)-节基]·3,4-二曱氧基-苄 醯胺 Η2Ν^γ^ 0 0 Λ43·(4-胺基甲基-苯基胺基甲 醯基)-节基]-3,4-二甲氧基-苄 醯胺 127569.doc -27- 200843770 3,4-二曱氧基-ΛΜ3-[2-(1-曱基-六氫吡啶-3-基)-乙基胺基甲醯 基]-苄基}-节醯胺 3,4-二甲氧基-Λ43-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喧淋-7-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 〇^/〇' 〇 〇 7·{3-[(3,4-二甲氧基-苯甲醯基 胺基)-甲基]-苯甲醯基胺基}-2,2-二曱基-1，2,3,4-四氫·異喹啉 鏽甲酸鹽 尽{3-[2-(2,2·二曱基-丙基）-1，2,3,4-四鼠-異啥琳-7-基胺基 曱醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺 ην^Λ^ 〇 〇 3,4-二甲氧基-7V-曱基-Λ43-(1，2,3,4-四氯-異哇琳-6-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 1 0 ο AL[3-(3-二曱基胺基甲基-苯基 胺基甲醯基)-苄基]-3,4-二甲氧 基-苄醯胺 、ϊ〜^Λ〇γΛ3^ ? iV-[3-(5-二甲基胺基·戍基胺基 甲醯基)-节基]-3,4-二甲氧基-苄 醯胺 ? Λ43-(4-二曱基胺基甲基-苯基 胺基曱醯基)-苄基]-3,4-二甲氧 基-苄醯胺 1 0 0 /Ν^^κΛ〇ρΝΗ^〇^。〕 Λ43-(6-二曱基胺基-己基胺基 甲醯基)·节基]·3,4-二甲氧基-苄 醯胺 127569.doc -28- 200843770 1 0 0 Α43-(4-二甲基胺基-丁基胺基 曱醯基)-节基]-3,4-二曱氧基-苄 醯胺 〇 0 1 Η U Η Χα0/ Λ43-(3-二甲基胺基-丙基胺基 甲醯基)-节基]-3,4-二甲氧基-苄 醯胺 1 0 0 iV~[3-(4-二甲基胺基-¾己基胺 基甲醯基)-节基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺 3-氣-Λ43-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基曱醯基)-苄基]-4-曱氧 基-苄醯胺 0 0 ? 3-烯丙基-Λ43-(4-二甲基胺基 甲基-苯基胺基曱醯基)-节基]-4_甲氧基-苄醯胺 0 〇F ^kA〇^kA〇C^f ? 尽[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基 胺基曱醯基)-苄基]冰甲氧基-3-三氟甲基-苄醯胺 0 0 4-氣-Λ43-(4-二曱基胺基甲基-苯基胺基甲醯基)-苄基]-3-甲氧 基-苄醯胺 ^c^co 喹啉-6-曱酸3-(4-二甲基胺基甲 基-苯基胺基甲醯基)-节基醯胺 127569.doc -29- 200843770
A43-(4-二甲基胺基甲基-苯基 胺基甲醯基)·苄基]-2,4-二甲氧 基-苄醯胺 A43-(4-二甲基胺基甲基-苯基 胺基曱醯基)-苄基H-甲氧基-3-曱基-苄醯胺 Λ43-(4-二甲基胺基甲基-苯基 胺基曱醯基)-苄基]-4-曱氧基- 苄醯胺 4-氰基-Λ^-[3-(4-二甲基胺基甲 基-苯基胺基曱醯基)-苄基]-3-氟-苄醯胺 4-氰基-Α43-(4-二甲基胺基甲 基-苯基胺基甲醯基)-节基]•苄 醯胺 Aw、 Λ43-(4-二曱基胺基甲基-苯基 胺基甲醯基)-苄基]-4-三氟甲氧 基-苄醯胺 Λ43-(4-二甲基胺基甲基-苯基 胺基甲醯基)-苄基]-4-曱氧基-3-曱氧基曱基-苄醯胺 1 Α43·(4-二甲基胺基甲基-苯基 胺基曱醯基)·节基]-3-氟-4-曱氧 基-苄醯胺 127569.doc -30- 200843770
0 0 3,4-二氯-Λ43-(4-二甲基胺基甲 基-苯基胺基甲醢基)-节基]-节 醯胺 /0 尽[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基 胺基曱醯基)-苄基]-3,4,5-三甲 氧基-f醯胺 Λ43-(4-二曱基胺基曱基-苯基 胺基甲醯基)-苄基]-4-甲基硫 基-节醯胺 Λφ-(4-二甲基胺基甲基-苯基 胺基甲醯基)-苄基]-3-三氟甲 基-苄醯胺 0 0 以κΛχΧΜ\χ\ Λ43-(4-二甲基胺基甲基-苯基 胺基甲醯基)-苄基]-3-甲基硫 基-苄醯胺 0 0 ^ΛΛ〇γΛ^。、 7V-[3-(4-二甲基胺基曱基-苯基 胺基甲醯基)-苄基]-3-甲氧基-苄醯胺 0 0 ^ VS 尽[3-(4·二甲基胺基曱基-苯基 胺基甲醯基)-苄基]-4-曱氧基-3,5·二曱基-苄醯胺 0 0 ι /〇 Λ43-(4-二曱基胺基曱基-苯基 胺基曱醯基)-苄基]-3,5-二曱氧 基-苄醯胺 127569.doc -31 - 200843770
\ 〇 iV~[3-(4-二曱基胺基甲基-苯基 胺基甲醯基)-苄基]-對苯二甲 醯胺 0 0 3-氣-Λ43-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基)-苄基Η-三氟 曱氧基-苄醯胺 丨rrH鼻 0 〇 iV-[3-(4-二曱基胺基曱基-苯基 胺基曱醯基)-苄基]-3-脲基-苄 醯胺 丨 0 〇〇 7V-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基 胺基甲醯基)-苄基]-間苯二甲 醯胺 HN「lPl Η Π ^"Va^oc 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-曱酸{3-[(3,4-二曱氧基-苯甲醯基胺基)-甲基]-苯基}-醯胺 XX/y^^A〇i ? 3,4-二甲氧基-Λ43·(3-六氫。比 啶-3-基-丙醯胺基)-苄基]-苄 醯胺 2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異嗤琳-6-甲酸{3-[(3,4-二曱氧基-苯甲醯 基胺基)-甲基]苯基卜酿胺 ? 2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-甲酸{3-[(3,4-二曱氧基-苯曱醯 基胺基)-甲基]-苯基}-醯胺 127569.doc -32- 200843770 尽{3-[(3,4-二曱氧基-苯基胺基 甲醯基)-甲基]-苯基}-3-六氫α比 唆-3-基-丙醯胺 ΛΜ3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基 甲醯基)-甲基]-苯基}-4-二甲基 胺基甲基-节醯胺 以〕 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基甲醯 基)-甲基]-苯基}-酿胺 HNQ〇XKiXXKOC 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基曱醯 基)-曱基]•苯基}-醯胺 、〇〇Λ^Λ 以： 2-甲基-1，2,3,4-四氮-異喧琳-7-曱酸{3-[(3,4-二曱氧基-苯基胺 基甲醯基)-甲基]-苯基}-醯胺 尽(3,4-二甲氧基-苯基)-3-[3-(3-六氫°比咬-3-基-丙醯胺基)-苯 基]-丙醯胺 ΗΝ^^ΛΗΧΧ/^γΝ^〇^ AK4-氰基-苯基)-3-[3-(3-六氫吼 咬-3-基·丙酿胺基)·苯基]-丙 醯胺 HCOy^pJ^XT^ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7·甲酸{3-[2-(4-氰基-苯基胺基曱醯基)-乙 基]-苯基}-醯胺 127569.doc 33- 200843770 ΗΝ0〇ν^Λ〆 1，2,3,4-四氮-異啥琳-6-甲酸{3· [2-(4-氰基-苯基胺基甲醯基)-乙 基]-苯基}-醢胺 0 0 Η U Η 1λ〇/ 3,4-二曱氧基-N-[3-(l-甲基-六 氫吼啶-4-基胺基甲醯基)-苄 基]-节醯胺 Λ43-(2-苄基-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基胺基甲醯基)-苄基]-3,4· 二甲氧基-节醯胺 Α^{3·[2-(2-敦-苄基)-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基]-苄 基}-3,4-二甲氧基-节醯胺 ΑΜ3·[2-(3-氟-苄基)-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基]-苄 基}-3,4-二曱氧基-节醯胺 XuX^W/ iV-{3-[2-(4-氟-苄基)-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基]-苄 基}-3,4-二曱氧基-节酿胺 (pcoa,i^Ni^i 尽{3-[2-(2,6-二氟·苄基）-1，2,3,4-四氮-異口查琳-7-基胺基 甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺 F^jCdHA^pKA〇i/ ΛΗ3-[2-(2,3-二氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基]_苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺 γχα/^ι^/ Μ{3-[2-(2,4-二氟-苄基）-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基胺基 甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺 127569.doc -34- 200843770 F 丄 ，{3-[2-(3,5-二氟-苄基）- 1，2,3,4-四氫-異啥淋-7·基胺基 曱醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺 〇 3,4-二甲乳基-Α/~[3·(5-曱基-4,5,6,7-四氫-〇塞σ坐并[5,4-c]σ比 啶-2-基胺基甲醯基)-苄基]_苄 醯胺 ? hOD^x^^i^j 3,4-二甲氧基-Λ43-(5,6,7,8-四 氫-[1，6]萘啶-3-基胺基甲醯基)-苄基]-苄醯胺 1 (7-{3-[(3,4-二甲氧基-苯甲醯基 胺基)_甲基]-苯甲酿基胺基}-3,4-二氮-1//-異啥琳-2-基)-乙酸 甲酯 H2NX^OC^A^^A^i Λ43-(2-胺甲醯甲基-1，2,3,4-四 鼠-異啥琳-7-基胺基甲酿基)-节 基]-3,4-二甲氧基-节醯胺 ^ 以？ 3,4-二甲氧基-Λ^{3-[2-(2-曱氧 基-乙基)-1，2,3,4-四鼠-異啥琳-7-基胺基甲醯基]-节基}-苄醯胺 1 ? ΛΜ3-[2-(2-氰基-乙基)-1，2,3,4-四鼠-異喧琳-7-基胺基甲酿基]· 苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺 ? 尽{3-[2-(2,2-二氟-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基]_苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺 127569.doc •35- 200843770 Η Γ J Η Η 3·[3·(4-氰基-苯基)-脲基甲基]-ΛΚ5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并 [5,4-十比啶-2-基)-苄醯胺 3-氣-4-甲氧基-iV~[3-(2-甲基_ 1，2,3,4-四氮-異喧:琳-7-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 4-甲氧基-3-甲基-A43-(2-甲基· 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 Aco^Ol j 〇 F >F 4·三氟曱氧基-Λ43-(2-甲基· 1，2,3,4-四氮-異啥琳-7-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 〇F 、F 3-氯-Λ43-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異啥琳-7-基胺基甲酿基)-节 基]-4-三氟曱氧基-节醯胺 人 4·二氟曱氧基-Α43-(2-甲基-1，2,3,4-四氮-異啥琳-7_基胺基 甲醯基)-苄基]•苄醯胺 /〇αΛ〇τ^α:、 3-氯-4-乙氧基-Λ43-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 曱醯基)-节基]-节醯胺 5-氣-6-甲氧基·Λ43-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基)-苄基]-煙醯胺 127569.doc -36- 200843770 3,4-二乙氧基-Λ43-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 3-¾基-4-曱乳基-Λ^-[3-(2·甲基_ 1，2,3,4-四氮-異喧淋-7-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 ο ο 6-羥基-iV-[3-(2-曱基-1，2,3,4·四 氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基)-苄 基]-煙醯胺 Q'^cr^or: ? Λ43-(6-乙基-5,6,7,8-四氫-4//-噁唑并[4,5-闵氮呼-2-基胺基甲 醯基)-节基]-3,4-二甲氧基-苄 醯胺 /i 、〆 3,4-二曱氧基-Λ43-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-[1，6]萘啶-3-基胺 基曱醯基)-节基]醯胺 Λ43-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基胺基甲醯基)-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺 _NCV|[ 5 5 3-氯-4-甲氧基-Λ43-(5-曱基-4,5,6,7-四氫-σ塞唆并[5,4-c] 口比 啶-2-基胺基甲醯基)·苄基]-苄 醯胺 ~Λ V-N 〇 〇 c 4-甲乳基-3-甲基-7V*[3-(5-甲基_ 4,5,6,7-四氫-σ塞唾并[5,4-c] 口比 啶-2-基胺基甲醯基)-苄基]_苄 醯胺 127569.doc •37- 200843770 —'Wx F 3-氣-Λ43-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]。比啶-2-基胺基甲 醯基)-苄基]-4-三氟甲氧基-节 醯胺 / ① Λ〇τ N O 6-曱氧基·Α43-(2-甲基-1，2,3,4-四風-異喧琳-7-基胺基甲酿基)-苄基]-煙醯胺 广^ιΓ^ι〇 〇 ^ 、人。 1-甲基-6-氧代-1，6-二鼠-ϋ比咬· 3-曱酸3-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基)-苄基 醯胺 °Ί 4-二氟甲氧基-3-乙氧基-Α43-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基)-节基]-节醯胺 Qq- ° 〇 , ? 尽[3-(5-苄基-4,5,6,7-四氫-噻唑 并[5,4-c]。比啶-2-基胺基甲醯 基)_苄基]-3/l·二甲氧基-苄醯胺 尽{3-[2-(2-氰基·节基)-1，2,3,4-四鼠-異喧琳-7-基胺基甲酿基]-苄基}-3,4-二曱氧基-苄醯胺 3,4-二甲氧基-ΛΜ3-[2-(2,2,2-三 氟-乙基)-1，2,3,4-四氫·異啥琳-7-基胺基甲醯基]-节基}-节醯胺 3,4-二甲氧基-W-{3-[2-(2-硝基-苄基)-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 胺基甲醯基]-苄基卜苄醯胺 127569.doc -38- 200843770
分0 3,4-二甲氧基#{3-[2-(2-三氟 甲基-节基)-l，2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基胺基曱醯基]-苄基卜苄 醯胺 3,4-二甲氧基-Λ43-(2-吡啶-3-基甲基-1，2,3,4-四鼠-異啥琳-7-基胺基曱醯基)-节基]-节醯胺 3,4-二甲氧基-尽{3-[2-(3,3,3-三 敗-丙基)-1，2,3,4-四氫-異噎琳-7-基胺基曱醯基]-苄基}-苄醯胺 3,4-二曱氧基-Λ43-(2-吡啶-4-基曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基)-苄基]-苄醯胺 axasW/ 3,4-二甲氧基-Λ43-(2-吡啶-2-基甲基-1，2,3,4-四氫-異啥淋-7-基胺基甲醯基)_节基]-f醯胺 ? #-{3-[2-(2-氟-乙基)-1，2,3,4-四 氫-異喹啉_7-基胺基曱醯基]-苄 基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺 3-乙乳基-4-甲乳基-Λ/~[3-(2-甲 基_1，2,3,4_四氫-異喹啉-7-基胺 基甲醯基)-苄基]-苄醯胺 4-二氟甲氧基-3-曱氧基-Λ43-(2-甲基·1，2,3,4·四氫-異喹啉-7· 基胺基甲醯基)-节基]-f醯胺 碼w 3-氟-4-甲氧基-Λ43-(2-曱基-1，2,3,4-四氮-異啥琳-7-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 127569.doc -39- 200843770 4-曱氧基-#-[3-(2-甲基-1,2,3,4-四氮-異喧琳-7-基胺基甲酿基)· 苄基]-苄醯胺 姐 iV-[3-(2,3-二氫-1//-異吲哚-5-基 胺基甲醯基)-苄基]-3,4-二甲氧 基·苄醯胺 ΓΥΐ 〇 〇 ι 3,4·二甲氧基-^[3-(2,3,4,5-四 氫-1//-苯并[c]氮呼-8-基胺基甲 醯基)-苄基]-苄醯胺 hnQ：'w 1 3,4-二甲氧基-Λ43-(4,5,6,7-四 氫-噻唑并[5,4-c]吼啶·2·基胺基 甲醯基)-苄基]苄醯胺 3,4·二甲氧基-iV-{3-[5-(3,3,3-三 氟·丙基)-4,5,6,7-四氫-噻唑并 [5,4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺 3,4-二甲氧基-#-{3-[5-(2-甲氧 基·乙基)-4,5,6,7-四鼠-π塞唾并 [5,4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺 iV-{3-[5-(2,2·二氟-乙基）-4,5,6,7-四氫-嗟唾并[5,4-c]σ比 啶-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺 ’R'w ? iV-{3-[5-(2-氣-乙基)-4,5,6,7-四 氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基胺基 曱醯基]-苄基}-3,4-二曱氧基-苄醯胺 127569.doc -40- 200843770
HCa«Wcc 3-氯-Aq3-(2,3-二氫-1//-異吲 哚-5-基胺基甲醯基)-苄基]-4-曱 氧基-节醯胺 HN\ 〇 〇 h XJ h XX。 1 3-氯-4-甲氧基-A43-(4,5,6,7-四 氫-噻唑并[5,4-十比啶-2-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 HCaW Λ43-(2,3-二氫-1//-異吲哚-5-基 胺基甲醯基)-苄基Η-甲氧基-3-甲基-苄醯胺 HN\ /^N 0 0 1 4-甲氧基-3·甲基·Λ43-(4,5,6,7-四氫-°塞°坐并[5,4-小比咬-2-基胺 基甲醯基)-苄基]-节醯胺 ΐ 尽[3-(5-二甲基胺基甲基-噻唑-2-基胺基甲醯基)-苄基]-3,4-二 甲氧基-苄醯胺 HNX VN 〇 1 4,5,6,7·四氫-〇塞σ坐并[5,4-c] 口比 啶-2·甲酸{3-[(3,4·二曱氧基-苯 曱醯基胺基)-甲基]-苯基}-醯胺 ? 3,4-二甲乳基-7V-[3-(l 1-甲基-3_ 硫代-5，11-二氮雜·三環 [6.2.1.02,6]十一 -2⑹，4-二烯-4-基胺基甲醯基)-节基]-节醯胺 127569.doc -41 - 200843770
? A43-(4-二甲基胺基甲基·噻唑-2-基胺基曱醯基)-苄基]-3,4-二 甲氧基-苄醯胺 #-{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基 甲醯基)-甲基]-苯基}-4-(2-嗎 琳-4-基-乙乳基)-卡酿胺 〇N 3,4-二甲氧基-iV-{3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯曱醯基胺基]-苄基}-苄醯胺 、〆 5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-甲酸{3-[(3,4-二 甲氧基-苯甲醯基胺基)-甲基]-苯基}-醯胺 -^xr^ Y° 5_二甲基胺基甲基-呋喃-2-曱酸 {3-[(3,4-二曱氧基-苯曱醯基胺 基)-甲基]-苯基}-醯胺 -^rwo Y 5-二甲基胺基甲基-呋喃-2-曱酸 {3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基甲 醯基)-甲基]-苯基}-醯胺 H2N V^N 0 O | ? iV~{3-[4-(2-胺基·乙基)-0塞。圭·2_ 基胺基曱醯基]-苄基}-3,4-二甲 氧基-苄醯胺 #-{3-[4-(2-二甲基胺基-乙基)_ 噻唑-2-基胺基甲醯基]-节基}-3,4-二曱氧基-苄醯胺 127569.doc -42- 200843770
127569.doc 43- 200843770 ΐ 3,4-二甲氧基-Λ43-(4-六氫吼 啶-2-基-苯基胺基甲醯基)-苄 基]-节醯胺 η 〇 〇 ! 以 κΛ0^ΑζΧ。 1 3,4-二甲氧基-Λ43-(4·六氫吼 啶-2-基-苯基胺基曱醯基)-苄 基]-节醯胺 3,4-二曱氧基-Λ43-(3-六氫吼 啶-3_基_苯基胺基甲醯基)_苄 基]-节醯胺 η2ν ? A43-((R)-6-胺基-4,5,6,7·四氫· 苯并噻唑-2-基胺基甲醯基)-苄 基]-3-氣4-曱氧基-苄醯胺 η2ν、 1 A43-((S)-6·胺基-4,5,6,7-四氫· 苯并噻唑-2-基胺基甲醯基)-苄 基]-3-氣-4-曱氧基-苄醯胺 η2ν ( ^T~~~S 0 0 ? A43-((R)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_2_基胺基甲醯基)-苄 基]-4-曱氧基-3-甲基-节酿胺 127569.doc 44- 200843770 r
h2H 〇 〇 1 A43-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基)-苄 基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺 o 1 3,4-二曱氧基-尽{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙基)-[1，3,4]噻二唑-2-基 胺基甲醯基]-节基卜苄醯胺 0 0 “ΑχΑο:: ? 3-氣-4-甲氧基·#·{3-[4-(2·吼咯 咬-1 -基-乙基)-苯基胺基甲酿 基]-苄基}-苄醯胺 〇 〇 以 Acr^xx ? 4-甲氧基-3-甲基-尽{3-[4-(2-口比 咯啶-1-基-乙基)-苯基胺基曱醯 基]-节基}-节醯胺 ? A43-((R)-2-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-6-基胺基曱醯基)-苄 基]-4-甲氧基-3-甲基-节酿胺 ? 3,4-二曱氧基-iV-{3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基甲酿 基]-节基}-节醯胺 127569.doc 45- 200843770 / \ ? 3,4-二甲氧基-A43-(3-吡唑-1-基曱基-苯基胺基甲醯基)-苄 基]-节醯胺 ? 3,4-二甲氧基-尽{3-[4-(5-甲基-4//-[1，2,4]三唑·3·基甲基)-苯基 胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺 一< ? A43-((S)-6-二曱基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2·基胺基甲醯 基)-苄基]-3,4-二曱氧基-苄醯胺 _n/ ^Vt^tAcx。： ? Aq3-((R)-6-二曱基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺 基曱醯基)_节基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺 〇 \_n ^^A〇^Ai〇Ci 3,4-二甲氧基-A43-((S)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基)-苄基]-节醯胺 Q ? 3,4-二曱氧基-A43_((R)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基)-苄基]-节醯胺 127569.doc 46- 200843770
V 1 3-氣-4-甲氧基-7V~[3-((S)-6-丙基 胺基-4,5,6,7-四氫·苯并噻唑·2-基胺基甲醯基)_节基]-节醯胺 Ί 〜Λ〇η\χ。 ΐ 4-曱氧基-3-甲基-A43-((S)-6-丙 基胺基-4,5,6,7-四氮-苯并°塞〇坐-2-基胺基甲醯基)-苄基]-苄醯胺 一 < ? 3-氯-A^-[3-((S)-6-二甲基胺基_ 4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺 基甲醯基)-苄基]-4-曱氧基-节 醯胺 __ν/ ? 3-氣-A43-((R)-6-二曱基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺 基甲醯基)-苄基]·4_甲氧基-节 醯胺 一< ? Λ43-(⑻_6_ 二曱基胺基-4,5,6,7_ 四氫-苯并噻唑-2-基胺基曱醯 基)-节基]-4-甲氧基-3-甲基-节 醯胺 ^>3 0 0 Ϊ A43-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺 基甲醯基)-苄基]-4-曱氧基-3-甲 基-苄醯胺 127569.doc -47- 200843770
h2n-/jP] l g 1 ? A43-((S)-2-胺基-4,5,6,7-四氳-苯并噻唑-6-基胺基曱醯基)-苄 基]-3,4-二曱氧基-节醯胺 ? AH3-[(S)-6-(l，3-二氫-異吲哚-2-基)-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲 氧基-节醯胺 °t> \一-N, ( V-s 0 0 | ? 尽{3-[(S)-6-(l，l-二酮基-硫嗎 琳-4-基)-4,5,6,7-四氮-苯弁〇塞 唑-2-基胺基甲醯基]-节基卜3,4-二甲氧基-苄醯胺 H2NK^CIka〇^NhA〇^ ? iV~[3-(2·胺基-二風節-5-基胺基 甲醯基)-苄基]-3,4-二甲氧基-苄 醯胺 Q 3-氣-4-甲氧基-A43-((S)-6-嗎 啉-4-基-4,5,6,7-四氫·苯并噻唑-2-基胺基曱醯基)-苄基]-苄醯胺 Q (^)r~s 9 〇 N、^ςτΑχ 4-甲氧基-3-甲基-A43-((S)-6-嗎 琳-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并嗟口坐-2-基胺基甲醯基)-苄基]-苄醯胺 127569.doc -48- 200843770
V, /° 3-氣-4-甲氧基-7V-{3-[(2-甲氧 基-乙基）-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基)-胺 基甲醯基]-苄基}-苄醯胺 ^ΛςτΛος 尽{3-[(S)-6-(苄基-丙基-胺基)-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺 基甲醯基]-苄基}-3-氣-4-曱氧 基-苄醯胺 。〇 為 3,4-二甲乳基-^-{3-[5-(2-嗎咐>-4-基-乙基)-噻唑-2-基胺基甲醯 基]-苄基}-节醯胺 /r^H 〇 〇 - 3,4-二曱氧基-iV-[3-(5-嗎啉-4-基甲基-噻唑-2-基胺基甲醯基)-苄基]-苄醯胺 —o為^ο^οό 3,4-二甲氧基-ΛΚ3-{5-[2-(4-甲 基-六風0比°秦-1-基)-乙基]-嘆口坐-2-基胺基曱醯基卜节基)·节醯胺 2-溴-4,5-二甲氧基-Λ43-(2-甲 基-1，2,3,4-四氫-異啥琳-7-基胺 基曱醯基)-苄基]-苄醯胺 2-羥基-3,4-二甲氧基-Λ43-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 胺基曱醯基)_苄基]-苄醯胺 Cl 3·氯-4-乙基-Λ43-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 127569.doc -49- 200843770 〇\ 2,4,5-三甲氧基#[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉·7-基胺基 甲醯基)-苄基]-苄醯胺 Οχνι_ιι^ν 3-[ 1 -苄基-3-(4-氰基-苯基)-脲基 甲基]-ΛΚ5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基)-苄 醯胺 o_caw〕 3,4-二甲氧基-Λ43-(2·嗎啉-4-基-二氫節-5-基胺基曱醯基)-苄 基]-节醯胺 \ 从 H^S〇 N 3-[1-节基-3-(3-氣基-苯基)-腺基 甲基]-ΛΚ5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基)-苄 醯胺 尽苄基-3,4-二曱氧基-Λ43-(5-曱基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c；h比啶-2·基胺基甲醯基)-苄基]-苄醯胺 3-[3-(3-乙炔基-苯基)-脲基甲 基]K5-曱基-4,5,6,7-四氫-噻 σ坐并[5,4-c]σ比咬-2-基)-苄醯胺 iV-{3-[4-(2-二曱基胺基-乙基)-苯基胺基曱醯基]-苄基}-3,4·二 甲氧基-苄醯胺 127569.doc -50- 200843770
基）-苄醯胺； 3-[3-(4·氰基-苯基）·脲基甲基]|(2_六氫。比啶·4_基-乙基）_ 苄醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）_脲基甲基μΝ·(2·六氫吼啶-3-基-乙基）-节醢胺； 3-[3-(3-氰基-苯基）-脲基甲基]_ν_(2-六氫吼啶-3-基-乙基）-苄醯胺； 3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-脲基甲基]_；^-(2-六氫吼啶-3-基-乙基）-苄醯胺； 3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-脲基甲基]_；^_六氫。比啶-3-基曱 基-苄醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]_：^-(4-二曱基胺基-丁基）-苄 醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）·脲基甲基]-Ν-(3_二甲基胺基-丙基）-苄 醯胺； •51 · 127569.doc 200843770 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]·Ν-(5·二甲基胺基-戊基）_节 醯胺； 3-[3-(4-醯胺基-苯基）-脲基曱基]-：^-(1，2,3,4-四氫-異啥琳-7-基）-苄醯胺； 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹琳-7-甲酸{3-[3-(4-醯胺基-苯基）_ 脲基甲基]-苯基}-醯胺； 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[3-(4-氰基-苯基）-脲 基甲基]-苯基卜醯胺； f Ν-{3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基曱基]-苯基}-3-六氫吡啶-3_基_ 丙醯胺； 3.4- 二甲氧基卞-[3-(2-六氫吡啶-3-基-乙基胺基甲醯基）_苄 基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-义[3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯 基）-节基]-节醯胺； 3.4- 二甲氧基-]^-{3-[(六氫°比唆-4-基甲基）-胺基甲醯基]-苄 基}-苄醯胺； I 3,4-二曱氧基-Ν-[3-(2-六氫ϋ比唆基-乙基胺基甲醯基苄 基]-苄醯胺； 3.4- 二曱氧基-Ν-{3-[2-(1-甲基-六氫吡啶基乙基胺基曱 酸基]-节基}-节酿胺， 3.4- 二甲氧基-Ν-[3-(2-甲基_1，2,3,4·四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基）-苄基]-苄醯胺； ]^-{3-[2-(2,2-二甲基_丙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 曱醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醢胺； 127569.doc -52- 200843770 N-[3-(5-二曱基胺基-戊基胺基甲醯基）-苄基卜3,4、二曱氧 基-节醯胺； N-[3-(6-二曱基胺基-己基胺基甲醯基）_苄基卜3，仁二曱氧 基-节醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基-丁基胺基甲醯基卜苄基卜3,4、二甲氧 基-节醯胺； N-[3-(3-二曱基胺基-丙基胺基甲酿基苄基]-3,‘二甲氧 基-节醯胺； (3,4-二甲氧基-N-[3_(3-六氫吡啶-3-基-丙醯胺基）_苄基]•苄 醯胺； 2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸（3吖(3,4-二甲氧基-苯曱 醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺； 2_曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7·甲酸{3-[(3,4-二曱氧基-苯甲 醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺； Ν·{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基甲醯基）-甲基]-苯基}-3•六 氫吡啶-3-基-丙醯胺； (, I，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基曱 醯基）-甲基]-苯基醯胺； 2 -甲基-1，2,3,4 -四氫-異唾琳-7-甲酸{3-[(3,4·二曱氧基-苯基 胺基甲醯基）-曱基]-苯基}-醯胺； 义(3,4-一曱氧基-苯基）-3-[3-(3-六氫11比咬_3_基_丙醯胺基）_ 苯基]-丙醯胺； Ν-(4-氰基-苯基）-3-[3-(3-六氫吼啶-3-基-丙醯胺基）_苯基]_ 丙醯胺； 127569.doc •53- 200843770 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[2-(4-氰基-苯基胺基甲醯 基）-乙基]-苯基}-酿胺， 3.4- 二甲氧基-N-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基胺基甲醯基）-苄 基]-苄醯胺； N-[3-(2-苄基-1，2,3,4·四氫·異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]- 3.4- 二曱氧基-苄醯胺； Ν-{3-[2-(2-亂-节基）-1，2,3,4-四鼠-異唾琳-7-基胺基曱酸 基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； Ν-{3-[2-(3-氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯 基]•卞基}-3,4 -二甲氧基-卡酿胺， ^-{3-[2-(4-氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯 基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； Ν-{3-[2-(2,6-二氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基]-节基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-{3_[2-(2,3-二氟-苄基）-l，2,3,4-四氫異喹啉-7-基胺基甲 醯基]-苄基卜3,4-二甲氧基-苄醯胺； Ν-{3-[2-(2,4-二氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基曱 醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； Ν-{3-[2-(3,5 -二氟^ -节基）-1，2,3,4 -四氮-異口查琳-7-基胺基甲 醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； (7-{3-[(3,4-二甲氧基-苯曱醯基胺基）-甲基]-苯曱醯基胺 基}-3,4 -二鼠-1Η-異喧琳-2-基）-乙酸甲醋， 127569.doc •54- 200843770 N-[3-(2-胺甲醯甲基- i，2,3，4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯 基）-卞基]-3,4 -二甲氧基-节酿胺； 3，4 - 一甲氧基{3-[2-(2-甲氧基-乙基）-1，2,3,4 -四氫-異喧 啉-7-基胺基甲醯基；μ苄基}_苄醯胺； N-{3-[2-(2-氰基-乙基）_i，2,3,4-四氫-異喹琳-7-基胺基甲醯 基]-卞基}-3,4 -二甲氧基-节醢胺； >1-{3_[2-(2,2-二氟-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7_基胺基曱 醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）_脲基甲基]->1-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻 唑并[5,4-cp比啶_2_基）-苄醯胺； 3- 氣·4-甲氧基-Ν·[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基）-苄基卜苄醯胺； 4- 甲氧基_3_甲基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4-三氟曱氧基-Ν-[3-(2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 曱醯基）-节基]-节醯胺； 3- 氣-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）· 苄基]-4-三氟甲氧基-苄醯胺； 4- 二氟甲氧基-Ν-[3-(2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 曱醯基）-苄基]-苄醯胺； 3-氯-4-乙氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 曱醯基）-苄基]-苄醯胺； 5- 氣-6-甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7·基胺基 甲醯基）-苄基]-煙醯胺； 127569.doc -55- 200843770 3，4-二乙氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4 -四鼠-異口奎琳-7_基胺基 甲醯基）-苄基]•苄醯胺； 3- 經基-4-甲氧基-1^-[3-(2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異喧琳-7-基胺 基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 6-羥基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯 基）-节基]-煙酿胺； N-[3-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）·苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 气 3-氯-4-甲氧基-N-[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基-Ν-[3·(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c] 。比啶-2-基胺基甲醯基）-节基]-苄醯胺； 3-氣-^^[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-(：]吼啶-2-基胺 基甲醯基）-苄基]-4-三氟甲氧基-苄醯胺； 6-甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喹啉-7-基胺基曱醯 基）-节基]-煙醯胺； % 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸3-(2-甲基-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-节基醯胺； 4 -二氟*甲氧基-3 -乙氧基-Ν·[3-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎 啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； N-[3-(5-苄基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺基甲 醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-{3-[2-(2-氰基-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基曱醯 基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 127569.doc -56- 200843770 3.4- 二甲氧基->^{3-[2-(2,2,2-三氟-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基胺基甲醯基]_苄基卜节醯胺； 3.4- 二甲氧基-N_{3-[2-(2_硝基苄基）·l，2,3,4-四氫-異喹啉- 7-基胺基甲醯基]-苄基卜节醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-{3-[2-(2-三氟甲基-苄基）-1，2,3,4-四氫-異 喹琳-7-基胺基曱醯基]_苄基卜苄醯胺； 3.4- 二甲氧基·Ν-[3-(2-吡啶-3-基甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）_节基卜苄醯胺； 3,4·^一 甲氧基-Ν-{3_[2-(3,3,3-三象-丙基）-1，2,3,4-四氮-異啥 啉-7_基胺基甲醯基μ苄基卜节醯胺； 3，4 --一甲氧基-N-[3-(2 -D比σ定-4 -基甲基-1，2,3,4 -四鼠-異哇琳_ 7-基胺基甲醯基）_苄基卜苄醯胺； 3,4·二甲氧基-Ν-[3·(2-吡啶-2-基甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基卜苄醯胺； ：^-{3-[2-(2-氟-乙基）_；[，2,3,4-四氫-異喹琳-7-基胺基曱醯 基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3- 乙氧基-4-甲氧基·Ν_[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 胺基甲酸基）-苄基]_苄醢胺； 4- 二氟曱氧基-3-甲氧基-Ν-[3-(2-曱基-1，2,3,4_四氫-異喹 啉_7_基胺基甲醯基）_苄基]_苄醯胺； 3-氟_4_甲氧基-Ν-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基）-节基]-节酿胺； 4_甲氧基-Ν-[3-(2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯 基）·苄基]-苄醯胺； 127569.doc -57- 200843770 N-[3-(2,3 -二鼠-1H -異°引11 朵-5 -基胺基曱酿基）-卞基]-3，4-二 甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基->1-[3-(4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基^-{3-[5-(3,3,3-三氟-丙基）-4,5,6,7-四氫-噻唑 并[5,4-c]吼啶-2-基胺基曱醯基]-节基卜苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-{3-[5-(2-甲氧基-乙基）·4,5,6,7-四氫-噻唑 并[5，4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺； N-{3-[5-(2,2-二氟-乙基）-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c] 口比啶-2 -基胺基甲酿基]-卡基}-3,4 -二甲氧基-卞酿胺， N-{3-[5-(2-氟-乙基）-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4<]吼啶-2-基 胺基甲醯基]-苄基卜3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3-氣-N-[3-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-苄醯胺； 3- 氯-4-曱氧基-N-[3-(4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； N-[3-(2,3 -二鼠-1Η -異ϋ引ϋ朵-5 -基胺基甲酿基）- > 基]-4 -甲乳 基-3-甲基_苄醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基-Ν-[3-(4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-甲酸{3-[(3,4-二曱氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺； 5- 甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-曱酸{3-[(3,4-二 甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯基卜醯胺； 127569.doc -58- 200843770 N-[3-((R)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； ^-[3-((8)_6-胺基-4,5,6,7-四氮-苯弁嗟〇坐-2-基胺基甲酿基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-仏[3-((8)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4-甲基氰基-N-[3-(2-甲基_1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基）-苄基]-苄醯胺； ^-[3-((1^)-6-胺基-4,5,6,7-四氣-苯弁嗟°坐-2-基胺基甲酿基）_ 苄基]-3-氯-4-甲氧基-苄醯胺； ^^-[3-((8)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基曱醯基）-卞基]-3 -氣-4-甲氧基-节酿胺； N-[3-((R)-6 -胺基- 4,5,6,7-四鼠-苯弁嗟〇圭-2-基胺基曱酿基）_ 苄基]-4-f氧基-3-曱基-苄醯胺； N-[3-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-4 -甲氧基-3-曱基-节酿胺； N-[3-((S)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基 曱醯基）-苄基]-3,4-二曱氧基-苄醯胺； N-[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基 甲醯基）-苄基]-3,4-二曱氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲乳基-1^-[3-((8)-6-嗎琳-4-基-4,5,6,7-四氮-苯弁口塞 唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 3.4- 二曱氧基-1^-[3-((1〇-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 127569.doc -59- 200843770 3 -氣-4-甲氧基-N-[3-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氮-苯弁〇塞 唑_2_基胺基甲醯基）-节基]-苄醯胺； 4-甲氧基_3 -甲基-N-[3-((S)-6 -丙基胺基-4,5,6,7 -四氮-苯弁 噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 3-氣-N-[3-((S)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 胺基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-苄醯胺； 3 -氣-N-[3 -((R)-6-二曱基胺基-4,5,6,7 -四鼠-苯并嗟。坐_2-基 胺基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-苄醯胺； N-[3-((S)-6 -二甲基胺基-4,5,6,7 -四氮-苯并嗟〇坐-2 -基胺基 甲酿基）-卞基]-4 -甲乳基-3 -甲基-节酿胺， N-[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基 甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； N-{3-[(S)-6-(l，3 -二氮-異 °引 13朵-2 -基）-4,5,6,7·四鼠·苯并口塞 唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-节醯胺； N-{3_[(S)-6-(l，l-二酮基-硫嗎啉-4·基）-4,5,6,7-四氫-苯并 噻唑-2-基胺基甲醯基]-节基}-3,4-二甲氧基-节醯胺； ^^[3-(2-胺基-二氣節-5-基胺基甲酿基）-节基]-3,4-二甲氧 基-苄醯胺； 3- 氣-4·曱氧基-N-[3-((S)_6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-节醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基-N-[3-((S)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并 噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 3-氣-4-甲氧基-N-{3-[(2-甲氧基-乙基）-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基）-胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺； 127569.doc -60- 200843770 N-{3-[(S)-6-(苄基-丙基-胺基）-4,5,6,7 -四氫-苯并嗟tr坐-2-基 胺基甲醯基]-苄基}-3-氣-4-甲氧基-苄醯胺； 2-溴-4,5-二甲氧基-Ν·[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 2- 沒基- 3,4 -—甲氧基-N-[3-(2•曱基·1，2,3,4-四氮-異啥琳- 7^ 基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3·氯-4 -乙基_N-[3-(2 -甲基-1，2,3,4 -四氫-異哇琳-7-基胺基甲 醯基）-节基]-节醯胺； 2,4,5-三甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7·基胺 基曱醯基）-苄基]-苄醯胺； 3- [l-苄基-3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]_N-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-cp比啶-2-基）-苄醯胺； 3,4-·甲氧基-Ν-[3_(2·嗎琳-4-基-二氮茚-5 -基胺基甲酿基）_ 苄基]-苄醯胺； 3-[l-苄基-3-(3-氰基-苯基）-脲基曱基]-N·(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-cp比啶-2-基）-苄醯胺； N-苄基-3,4-二甲氧基-N-[3-(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫-嘆唑并 [5,4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3-[3-(3-乙炔基-苯基）-脲基曱基]-Ν·(5·甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）-苄醯胺； #-{3-[4-(2-二甲基胺基-乙基）-苯基胺基甲醯基卜苄基卜3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]二甲基胺基-乙基）-苯基]-节醯胺；及 127569.doc -61 - 200843770 3-[3-(4-甲醯胺-苯基）-脲基甲基]-TV-[4-(2-二甲基胺基-乙 基）-苯基]-苄醯胺。 在本發明另一實施例中，存在選自以下群之式（I)化合物或 其互變異構體或鹽，較佳爲其醫藥上可接受之鹽： N-[3_((R)_6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基·苄醯胺； N_[3-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2·基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基->1-[3-((8)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； N-[3-((R)-6 -胺基-4,5,6,7-四氮-苯并°塞0坐-2-基胺基甲酿基）_ 节基]-3 -氯-4-甲氧基-节酿胺； N-[3-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基曱醯基）-节基]-3-氯-4 -甲氧基-节酿胺； N-[3-((R)-6 -胺基- 4,5,6,7-四鼠-苯弁°塞°坐-2-基胺基甲酿基）_ 苄基]-4-曱氧基-3-曱基-苄醯胺； ^^[3-((8)-6-胺基-4,5,6,7-四鼠-苯弁°塞°坐-2-基胺基甲酸基）_ 苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； N-[3-((S)-6-二曱基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基 甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-[3-((R)-6-二曱基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基 甲醯基）-苄基]-3,4-二曱氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基->1-[3-((3)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺； 127569.doc -62- 200843770 3,4-二甲氧基-义[3-((11)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 3 -氣-4·甲氧基-N-[3-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氮·苯弁σ塞 唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-节醯胺； 4-甲氧基-3-甲基-N-[3-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫·苯并 噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3-氯-N-[3_((S)-6-二甲基胺基·4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 胺基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-苄醯胺； 3-氣-N-[3-((R)-6·二甲基胺基·4,5,6,7·四氫-苯并噻唑-2-基 胺基甲醯基苄基]-4-甲氧基-苄醯胺； 义[3-((8)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基 甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； 1^-[3-((化)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基 甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； 1^-{3-[(8)-6-(1，3-二鼠-異11弓丨12朵-2-基）_4,5,6,7_四鼠-苯弁口塞 唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-{3-[(S)-6-(l，l -二 S同基-硫嗎琳-4-基）-4,5,6,7-四鼠-苯弁 噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3- 氣-4-甲氧基-N-[3-((S)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4- 甲乳基-3-甲基-N-[3-((S)-6·嗎琳-4-基- 4,5,6,7-四鼠-苯并 噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基 >节醯胺；及 N-{3-[(S)-6-(节基-丙基-胺基）-4,5,6,7-四氮-苯弁嗟°坐·2 -基 胺基甲醯基]-苄基}-3-氣-4-甲氧基-苄醯胺。 127569.doc •63- 200843770 儘官儘量使用IUPAC名稱，但在該名稱與結構衝突之情 況下’應瞭解化合物係由結構定義。 本發明包括含有一或多個不對稱碳原子之任一上述化合 物之用途，其可以外消旋異構體及外消旋混合物、單一= 映異構體、非對映異構混合物及個別非對映異構體之形式 存在。該等化合物之所有該等異構體形式皆明確涵蓋於本 發明中。各立體異構碳可呈尺或s構型或構型組合。
某些式（I)化合物可以一種以上互變異構體形式存在。本 發明包括使用所有該等互變異構體之方法。 除非另外說明’否則本文在此說明書中所用所有術語皆 應理解爲其業内已知的普通含義。舉例而言，”。丨_6烷基" 係包含1-6個碳原子之飽和脂肪族烴單價基團，例：甲 基、乙基、正丙基、i-甲基乙基(異丙基)、正丁基或第三 丁基；"Cw烧氧基"係具有末端氧之Ci 4燒基，例如甲= 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。出於本發明之目的，"c “ 烯基”係指包含2.6個碳原子及雙鍵之不飽和烴單價基團2，·6 例如-ch=CH2及备CH_CH3。出於本發明目的， 基"係指包含2·6個碳原子及三鍵之不飽和烴單價基團:例 如伽CH及_C祕CH3。當結構上可能時且除非另外說 明，否則所有烧基、烯基及炊美 及炔基基團皆應理解爲具支鏈或 不”支鏈、環化或未經環化。其他更具體定義如下. 夭碳環包括含有3至12個碳原子之煙環。該等碳環可爲芳 β私或非芳香族環系統、單環或多 '、、、 s n斗、々 衣非方香族環系統可 爲早或夕不飽和。較佳碳環包括（但不限於）環丙基、環丁 127569.doc -64 - 200843770 基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己稀基、環庚基、環 庚稀基:苯基、二氫節基、節基、苯并環丁基、二氫蔡 氫茗基、奈基、十氫萘基、苯并環庚基及苯并環庚 稀，。某些關於環烧基之術語，例如環丁基（eyelobUtanyl) 與％ 丁基（cycl〇butyi)可互換使用。 術浯雜裱”係指穩定非芳香族4_8員（但較佳爲5或6員）單 f或非芳香族訌11員雙環雜環基團，其可爲飽和或不飽和 裒各雜環皆係由碳原子及一或多個、較佳丨至4個選自 亂、氧及硫之雜原子組成。雜環可藉由任一環原子連接， 其導致形成穩定結構。除非另外說明，否則雜環包括（但 不限於）（例如）吡咯啶基、咄咯啉基、嗎啉基、硫嗎啉基、 硫嗎啉基亞颯、硫嗎啉基砜、二氧雜環戊基、六氫吡啶 基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃 基、丨，3_二氧雜環戊酮、1,3-二氧雜環己酮、i，4-二氧雜環 己基、六氫吡啶酮基、四氫嘧啶酮基、硫化環戊烷、環戊 亞砜、環戊砜、硫化環丁烷、環丁亞砜及環丁砜。 術语’’雜芳基”應理解爲意指包含1_4個諸如N、〇及S等雜 原子之务香族5-8員單環或8-11員雙環。除非另外說明，否 則该等雜芳基包括噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、 塞上基、嗟二吐基、四σ坐基、°比17坐基、ϋ比洛基、味π坐基、 °比啶基、嘧啶基、Π比嗪基、噠嗪基、σ比喃基、喹噁啉基、 °引σ朵基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、笨并噻唑基、苯并嘆 吩基、嗤啉基、喹唑啉基、萘啶基、吲唑基、三唑基、吨 唑並[3,4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吡唑 127569.doc -65- 200843770 並[3,4-b]吡啶基、殺結核菌素基、噁唑[4 5功]吡啶基及咪 唑[4,5-6]吡啶基。 本文所用術語π雜原子”應理解爲意指除碳以外之原子， 例如Ο、Ν、S及Ρ。 在所有烷基基團或碳鏈中，一或多個碳原子視需要可經 雜原子取代：0、S或Ν。應理解未經取代則其.ΝΗ， 且亦應理解在具支鏈或不具支鏈碳鏈中雜原子可取代末端 ( 妷原子或内部碳原子。如本文所述，該等基團可由諸如氧 代等基團來取代以産生諸如（但不限於）··烷氧基羰基、醯 基、醯胺基及硫代等定義。 本文所用術語”芳基，，應理解爲意指芳香族碳環，例如苯 基或萘基或如上文所定義之雜芳基。除非另外說明，否則 j芳基或雜芳基包括其部分或完全氫化衍生物。舉例而 吕，喹啉基可包括十氫喹啉基及四氫喹啉基，萘基可包括 諸如四氫萘基等氫化衍生物。本文所述芳基及雜芳基化合 %之其他部分或完全氳化衍生物對熟習此項技術者可係顯 而易見的。 本文所用"氮”及”硫，，包括氮及硫之任—氧化形式及任一 驗性氮之四級化形式。舉例而言，除非另外說明，否則對 於-S-Cl_6烷基而言此應理解爲包括_s(〇)_Ci6烷基及_s(〇)2_
Cw烷基，同樣，倘若…係苯基且若瓜係〇、，_1汉3可 表示爲苯基-S(C〇m-。 一本發明說明書中所用術語，，齒素"應理解爲意指溴、氣、 氟或碘，杈佳爲氟或氣。定義"部分或完全鹵化"；”部分 127569.doc •66- 200843770 ，70王氟化，"經—或多個齒素原子取代"包括（例如）一或 夕個故原子上之單、二或三_素衍生物。對於院基而言， 非限制性實例可爲-CHXHF2、-cf3等。 本^月化&物僅爲热習此項技術者所認知為"化學上穩 定"者β。舉例而言，具有"懸垂化合價”或"碳陰離子"之化合 物不疋本文所揭示之本發明方法所預期之化合物。 ^本發明包括式⑴化合物之醫藥上可接受之衍生物。"醫 樂上可接受之衍生物"係指任一醫藥上可接受之鹽或酯、 或在投與患者後能（直接或間接）提供可用於本發明之化合 物之任何其他化合物、或其藥理活性代謝産物或其藥理活 性殘基。藥理活性代謝產物應理解爲意指能以酶方式或化 學方式代謝之任一本發明化合物。此包括（例如）式⑴之羥 基化或氧化衍生化合物。 醫藥上可接受之鹽包括衍生自醫藥上可接受之無機及有 機酸及驗之鹽。適宜酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、高氣酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、羥基乙酸、乳 酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯·對_磺酸、酒石酸、乙酸、檸 檬酸、曱確酸、甲酸、苯甲酸、丙：酸、萘_2•續酸及苯績 酸。其他酸（例如草酸）儘管自身並非醫藥上可接受的，但 可用於製備在化合物及其醫藥上可接受酸加成鹽之獲得中 用作中間體之鹽。自適宜鹼衍生之鹽包括驗金屬（例如⑷ 鹽、鹼土金屬（例如鎂）鹽、銨鹽及沭（(：1<4烷基）4+鹽。 此外’本發明範圍涵蓋式⑴化合物之前藥之應用。前藥 包括在簡I化學轉化後經修飾可產生本發明化合物之彼等 127569.doc -67· 200843770 化合物。簡單化學轉化 得化包括水解、氧化及還原。具體 言，當將前藥投與患者時， ^ 寻刖柰可轉化爲上文所揭示化人 物，由此賦予期望藥理學效廣。 一般合成方法 本發明化合物可藉由丁、+、 精由下述一般方法及實例以及熟習此項 技術者已知之方法來壤供。具、* c t ' 水I備。最適反應條件及反應時間可端 視所用具體反應物而變化。除非另外說明，否則可由熟習 此項技術者容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條 件。具體程序闡述於合成實例部分中。可藉由業内熟知之 標準偶合條件來實施醯胺鍵形成（參見例如M. Bodanszky，
The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag： 1984) ’其全部内谷以引用方式併入本文中），例如，藉由 在1-(3-—甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺（EDC)及卜羥基 苯并三唾存在下使羧酸與胺反應來形成。用於以下合成之 中間體係市售的或藉由熟習此項技術者已知之方法可容易 地製備。可藉由諸如薄層層析（TLC)或高壓液相層析·質譜 (HPLC-MS)等習用方法監測反應進程。中間體及産物可藉 由業内已知方法來純化，包括柱層析、HPLC、製備型 TLC或再結晶。 可使用下文及合成實例部分中所述方法來製備式j化合 物 (CH2)n—Υ -〇r 127569.doc -68- 200843770 在下述方案中，R，表示式I中之R3-R5。R^R5應具有在式 I之具體說明中所定義之含義。 、Y=_NHC(〇)NH且η=ι之式〗化合物可如 方案1所示來製備。 方案1
如方案1所述，在適宜溶劑中用異氰酸酯處理胺基酯a。 然後將産物b水解爲羧酸c，使其與胺經受標準偶合條件中 以提供式I化合物。藉由業内已知方法或合成實例部分中 所述方法修飾R1或R2可提供額外的式丨期望化合物。Μ及/ 或R9爲烷基之化合物可藉由業内已知方法來製備，例如藉 由在適宜鹼存在下用碘代_或溴代烷烴處理i(y=_nhc(⑺ NH-)或在方案I中用烷基中間體a開始該合成來製備。 或者，X^qcONRW Y=_NHC(〇)NH_ 且 η==ι 之式〗化合 物可如方案2所示來合成。 方案2
127569.doc -69· 200843770 如方案2所述，在適宜溶劑中使用標準肽偶合條件使經 諸如所示Boc基團等適宜保護基團保護之胺基酸d與胺偶 合。然後（例如）藉由用針對Boc保護基團之酸處理來使中 間體e去保護，且之後用異氰酸酯處理所得胺f以産生式1期 望化合物。藉由業内已知方法及合成實例部分中所述方法 修飾化合物I可提供額外的式Z期望化合物。 X^NHC^COR1、Y=-NHC(〇)NH-且 n=l 之式 I化合物可如 方案3中所示加以合成。 方案3
如方案3所述’在適宜溶劑中用異氰酸酯處理經適當保護 之胺基甲基苯胺g以提供h。然後（例如）用針對所示Boc保 護基團之適宜酸將此中間體去保護以提供i，使i與酸經受 標準偶合以提供XlNHCCCOR1、Y=-NHC(0)NH-且n=1之 式I化合物。藉由業内已知方法及合成實例部分中所述方 法修飾此産物可提供額外的式I期望化合物。 X^CCCONf^R2、Y=_NHC(0)j n=1之式〗化合物之合成 方法展示於方案4中。 方案4 127569.doc •70- 200843770
如方案4所述，在適宜溶劑中使用標準肽偶合條件使胺 基酯a與苯甲酸類似物偶合。然後將中間體〗之酯水解生成 羧酸k，在類似偶合條件中使其與胺經受第二偶合以提供 C(0)NR R、Y--NHC(O) -且n=；[之式;[化合物。藉由業 内已知方法及合成實例部分中所述方法修飾此産物可提供 額外的式III期望化合物。舉例而言，在適宜驗存在下用蛾 代或肩代燒煙處理來提供基之對應化合物J。 可用於製備X^-C^CONRiR2、Y=-NHC(0)·且n=l之式以匕 合物之替代方法闡述於方案5中。 方案5 〇
在方案5中，如方案2所述製備試劑f且繼而使其與適宜 酉文偶合。同樣，修飾起始産物I可提供x=_c(〇)nr1r2、 Y〜NHC(〇)-且n=l之額外的式I期望化合物。 X〜nhc(〇)rl、Y=-NHC⑼且n=1之式j化合物可如方 案6所示來獲得。 方案6 127569.doc -71 - 200843770
f 如方案6所示，使用標準條件使g與羧酸偶合以生成1。 藉由（例如）使用適宜酸去除Boc保護基團來使中間體1去保 護以提供m，使m經受第二偶合反應以生成式I化合物。藉 由業内已知方法及合成實例部分所述方法修飾起始産物工 可提供XiNHC^COR1-、Y=-NHC(0)-且n=l之額外的式]；期 望化合物。 X^-NHC^COR1-、Y=-C(0)NH-且n=l之式I化合物可如方 案7所示來獲得。 方案7
η
EDC
HOBt
如方案7所示，3·硝基苯基乙酸η與視需要經取代苯胺之 心準偶口提供。’繼而使用業内已知方法將其還原爲ρ 如在㈣媒存在下藉由用諸如甲酸銨等氫源處理來還原。 127569.doc -72- 200843770 與適宜酸第二傜人、、，^ 偶口以k供式工類似物。精由業内巳知 及合成實例畔八+ ^ 〇刀中所述方法修飾起始産物可提 -丽⑽饵1…γ—供Χ== y〜c(0)Nh_且n=1之額外的式I期望化人 物。 σ X="C(0)]^J> 2 ' …Y=-MHc(0)-且n==2之式1化合物可如方 案8所示來製備。 方案8
如方案8所示，胺q與經取代苯甲酸之標準偶合提供中間 體r’繼而用適宜鹼將其水解。中間體s與適宜胺之偶合提 供式I類似物。藉由業内已知方法及合成實例部分中所述
方法修飾起始産物可提供、Y=-NHC(〇)_且 n=2之額外的式I期望化合物。
Xs-NHC^C^R1-、Y=-NHC(0)-且n=2之式I化合物可如方 案9所示來製備。 方案9
EDC, HOBt
H2 乂 Pd/C 127569.doc -73- 200843770
HOBt 如方案9所示，胺1與經取代苯甲酸之標準偶合提供中間 體U，繼而將其氫化爲v。中間體¥與適宜酸之偶合提供式I 類似物。藉由業内已知方法及合成實例部分中所述方法修 飾起始産物可提供x==_NhC(〇)ri_、y=_nhC(〇)-且n==2之 額外的式I期望化合物。 x一·qcONRiR2-、Y；=_c(〇)NH•且n=2之式丨化合物可如方 案1 〇所示來製備。 方案10
如方案10所示 羧酸w與苯胺之標準偶合提供中間體χ， 可將其氫化然後肖適宜驗將其水解以提供y。$體y與適 ^之偶&提供式I類似物。藉由業内已知方法及合成實 倒邛刀中所述方法修飾起始産物可提供x=_C(〇)nr1r2_、 _C(0)NH·且㈣之額外的式项 X ·ΝΗ0(Ο)κΛ、Y=_c(〇)NH且n=2之式丨化合物可如方 案11所示來獲得。 方案11 127569.doc -74- 200843770
如方案π所示’胺經保護之胺基笨基丙酸（例如q)與苯 胺之標準偶合提供中間體r，繼而用（例如）針對所示保 護基團之適宜酸使其去保護。中間體8之偶合提供式丨類似 物。藉由業内已知方法及合成實例部分中所述方法修飾气 産物可提供 X=-NHC(〇)Ri-、Y=_C(0)NH_ 且 n=2 翱二 式I期望化合物。 合成實例 ^出於本發明之目的，術語，，ppt”係沈澱物之縮寫，，，min, 係刀鐘之縮寫，且，，h”係小時之縮寫。
二例1 ·合成3-[3-(心氰基·苯基卜腺基甲基]-N_(1，2,3心四 氫-異喹啉-7-基）-苄醯胺）（丨） ，，四
127569.doc •75· 200843770
在反應瓶中將3-曱氧基羰基-苄基-氯化銨（6〇5 mg，3〇 mmol)溶解於6 mL DMF中。添加Si-二甲胺（二氧化矽結合 二曱胺；3.3 g，5 mmol)且將混合物攪拌丨小時。繼而添加 對氰基本基異氰酸酯（403.5 mg，2.8 mmol)且將混合物攪拌 過仪。添加SCX(強陽離子交換劑；二氧化石夕·結合苯石黃 酸；（568 mg，0.5 mmol))且將混合物攪拌30分鐘。過濾固 體且將濾液蒸發以提供843 mg(産率91%)期望尿素3-[3-(4_ 氣基-本基）-脲基甲基]-苯甲酸甲酷，其直接使用。將中間 體尿素溶解於7 mL THF中。添加氫氧化鐘（41〇 mg，1〇 mmol)之3 mL水溶液。在5〇t下將所得混合物加熱2小時然 後冷卻至室溫。蒸發有機相，且中和殘留水溶液。藉由過 濾（710 mg ;産率93%)分離出呈白色固體形式之3_[3彳4-氰 基-本基）-脲基甲基]·苯甲酸（118 mg，0.4 mmol)且其直接使 用。在反應瓶中合併中間體酸（11 8 mg，0.4 mmol)、EDC (115 mg，0.6 mmol)、及 HOBt (67·6 mg，0.5 mmol)且添加 DMF (1 mL)然後添加 N-甲基嗎啉（0.066 mL，0.6 mmol)。 將反應混合物攪拌1 h，然後添加7-胺基_3,4_二氫_17^異喹 琳-2-甲酸第三丁基酯（104.3 mg，0.42 mmol)。持續振蕩過 夜。用二氣甲烧將反應混合物稀釋至6 mL，用IN HC1 (3x2 mL)、NaHC03 (飽和水溶液，3x2 mL)及鹽水（1 χ2 mL)洗滌，乾燥且將溶劑蒸發以得到220 mg中間體7-{3-[3- 127569.doc -76 - 200843770 (4-氰基-苯基）-脲基甲基]_苯甲醯基胺基卜3，心二氫_17^異 喹啉-2-甲酸第三丁基酯，將其用TFA (〇 6 mL)之二氣曱烷 (2 mL)溶液直接處理。將反應混合物攪拌2 h然後將溶劑蒸 發。藉由使用乙腈/水/曱酸梯度之製備型Hplc純化殘留 物蒸發/谷劑後收集呈固體形式之標題化合物（137 mg， 77%-2步）；MS 分析電喷射，426 (M+H)。 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物：
[2] 3-[3-(4-氰基-苯基）_脲基甲基]_1^_(1，2,3,4_四氫_異喹啉 6·基）-苄醯胺；MS，電喷射，426 (M+H)
[3] 3·[3-(4_^1基-本基）-脲基甲基]六氫。比咬·4·基-乙 基）-苄醯胺；MS，電噴射，406 (Μ+Η)
[4]胺基甲基-苯基）-3-[3-(4-氰基-苯基）·脲基甲基]_节 醯胺；MS，電喷射，400 (Μ+Η) 127569.doc -77- 200843770
[5] #-(4-胺基甲基-環己基）-3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]- 苄醯胺；MS，電喷射，406 (M+H)
[6] 7V-(3-胺基甲基-苯基）-3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基l·苄 醯胺；MS，電喷射，400 (M+H)
[7] 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基曱基]-Ν·(2-六氫吼啶-3-基-乙 基）-苄醯胺；MS，電喷射，406 (Μ+Η)
[^:^-^兴心氰基一苯基卜脲基甲基卜^仏六氫吨啶小基-乙 基）-苄醯胺；MS，電喷射，406 (M+H) -78- 127569.doc 200843770
[9] 3-[3_(3,4-二曱氧基-苯基）-脲基甲基]-7V-(1，2,3,4_四氫-異喹啉-6-基）-苄醯胺；MS，電喷射，481 (M+H)
[10] 3-[3-(3,4-二曱氧基-苯基）-脲基甲基]-#-(2-六氫吼啶-3-基-乙基）-苄醯胺；MS，電喷射，441 (M+H)
[11] 3-[3-(3,4-二曱氧基-苯基）-脲基甲基]六氫π比啶-3-基 甲基-苄醯胺；MS，電喷射，427 (M+H) 實例2 :合成3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]-N-(4-二甲基胺 基-丁基）-苄醯胺（12)
127569.doc -79- 200843770 在反應瓶中合併如實例1所述製備之3_[3_(各氰基-苯基）_ 脲基甲基]-苯曱酸（30 mg，0.1 mmol)、EDC (28.8 mg，0.15 mmol)、及 HOBt (17.6 mg，〇·13 mmol)，且添加 DMF (1 mL)然後添加N-甲基嗎啉（0·017 mL，〇15 mm〇1)。將反應 混合物攪拌30分鐘，然後添加二甲基_丁烷_丨，4•二胺 (14 mg，0· 12 mmol)。持續振蕩過夜。藉由使用乙腈/水/甲 酸梯度之製備型HPLC純化反應混合物。蒸發溶劑後收集 呈甲酸鹽开> 式之標題化合物（36 mg，産率9〇%) ; MS分析 電喷射，394 (M+H)。 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物：
[13] 3-[3-(4-氣基-本基）·脲基甲基]-1(3·二甲基胺基-丙 基）-苄醯胺；MS，電喷射，380 (M+H)
[14] 3-[3-(4-氰基-苯基）_脲基甲基卜|(5_二甲基胺基_戊 基）-苄醯胺；MS，電噴射，408 (M+H)
127569.doc 80- 200843770 [15] 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基二甲基胺基甲基-苯基）-苄醯胺；MS，電喷射，428 (Μ+Η)
[16] 3-[3_(4-氰基-苯基）-脲基甲基]-AK4-二甲基胺基曱基-苯基）-苄醯胺；MS，電喷射，428 (M+H) 實例3 :製備3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-脲基甲基]二 f ' % 甲基胺基甲基-苯基）-苄醯胺（17)
在反應瓶中合併3-(第三丁氧基羰基胺基-甲基）_苯曱酸 (754 mg，3.0 mmol)、EDC (958.5 mg，5.0 mmol)、及 HOBt (540.5 mg，5.0 mmol)，且添加DMF (5 mL)然後添加N_ 曱基 嗎啉（0.549 mL，5.0 mmol)。將反應混合物攪拌} h，然後 以存於1 mL DMF中之溶液形式添加4-二甲基胺基甲基-苯 基胺（4511^，3„1„1〇1)。持續振蕩4811。用二氣甲烷將反應 混合物稀釋至50 mL，用NaHC〇3(飽和水溶液，1χ25 mL) 127569.doc • 81 - 200843770 及鹽水（1x25 mL)洗滌，將其乾燥且蒸發至重約2 g之殘留 物，將其吸收至10 mL二氯甲烷中且用異氰酸酯（二氧化 碎-結合烧基異氣酸S旨，1.2 g，14.4 mmol)處理。將所得混 合物攪拌過夜並過濾二氧化矽試劑。蒸發濾液以提供中間 體（[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）_节基]_胺基曱 酸第三丁基醋），將其用TFA (2 mL)之二氯甲烷溶液（5 mL) 直接處理。將反應混合物攪拌2 h，然後蒸發溶劑且將殘 留物再〉谷解於二氣甲烧（25 mL)中。用NaHC03 (飽和水溶 液，1x25 mL)洗滌此溶液。向此洗滌物中添加lg Na2(：〇3 然後用二氟甲烧（2x25 mL)萃取該洗滌物。合併有機萃取 物且用鹽水（1x25 mL)洗滌，將其乾燥且蒸發至160 mg固 體（3-胺基甲基_#-(4-二曱基胺基甲基-苯基）_苄醯胺_2〇%-2 步）’其直接使用。將此中間體（28.3 mg，0· 1 mmol)溶解於 DMF (1 mL)中，且添加4-異氰酸基-1,2-二甲氧基·苯（23.3 mg，0· 13 mmol)。將所得混合物攪拌48小時，然後用使用 乙腈/水/甲酸梯度之製備型HPLC直接加以純化。收集呈甲 酸鹽形式之標題化合物（3 i mg，産率67%)，MS分析電喷 射，426 (M+H)。 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物：
[18] 3-[3-(4-乙醯基-苯基）_脲基甲基]-τν-(4-二甲基胺基甲 127569.doc -82- 200843770 基-苯基）-苄醯胺；MS，電喷射，445 (M+H)
[19] #-(4_二甲基胺基甲基-苯基）-3-[3-(4-甲氧基-苯基）-脲 基甲基]-苄醯胺；MS，電喷射，433 (M+H)
[20] 3-[3-(4-氣-苯基）-脲基曱基]二甲基胺基甲基-苯 基）-苄醯胺；MS，電喷射，43 7 (M+H)
[21] #-(4-二甲基胺基甲基-苯基）-3-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-脲基甲基]-苄醯胺；MS，電喷射，447 (M+H)
[22] 3-[3-(3-氰基·苯基）-脲基甲基]-#-(4-二甲基胺基甲基-苯基）·苄醯胺；MS，電喷射，428 (M+H) 127569.doc -83 - 200843770
[23] ’(4_二甲基胺基甲基-苯基）-3·[3·(3-甲氧基-苯基）-脲 基甲基]-苄醯胺；MS，電喷射，433 (M+H) 實例4 :合成3-[3-(3-氣-4-氰基-苯基）_脲基曱基]-7V-(3-二甲 基胺基甲基-苄基）_苄醯胺（24)
sex，nh3/甲醇
在反應瓶中合併2-氯-4-胺基节腈（305.2 mg，2 mmol)與 羰基二咪唑（324 mg，2 mmol)，且添加 THF (3 mL)。在 60 C下將所得混合物加熱過夜，且藉由過濾分離出産物丨，3_ 二-(3-氯-4-氰基-苯基）-尿素，且用若干份in HC1洗滌以提 供220 mg (産率73%)。在微波瓶中將此中間體（2〇〇 mg，〇.6 mmol)分散於DMF (2 mL)中，且添加以類似於胺基甲基· 7V-(4-二甲基胺基甲基-苯基）-苄醯胺（實例3)之方式製備之 3-胺基甲基二甲基胺基甲基-苄基）_苄醯胺（2〇〇 mg， 0.7 mmol)之DMF (1 mL)溶液。將瓶密封且在微波中於15〇 °C下加熱70 min。藉由使用乙腈/水/甲酸梯度之製備型 HPLC直接純化反應混合物來提供76 mg推雜苯胺副産物之 127569.doc -84· 200843770 産物。爲去除苯胺，將混合物溶解於甲醇/乙腈溶液 (20/80，10 mL)中且將其分爲1〇份，將各份直接裝载至
Varian 50 mg SCX管柱上。用2x2 mL乙腈及2x2 mL甲醇洗 務各•管柱，然後用存於曱醇中之NH3 (7 N，2 mL)處理以洗 脫純標題化合物（60 mg ,産率18·4%)，MS分析電喷射， 462 (M+H) ° 實例5 :合成3-[3-(4-醯胺基-苯基）-脲基曱基]-沁（1，2,3,4一 四氫-異喹啉_7·基）-苄醯胺（25)
將化合物1 (20 mg，0.047 mmol)(實例1)溶解於〇·5 mL TFA中’且添加7滴h2s〇4(濃）。將所得混合物攪拌24 h。 蒸發TFA，添加冰之後添加〇·7 mL DMF，且藉由使用乙 腈/水/甲酸梯度之製備型HPLC直接純化混合物來提供標題 化合物（15 mg，產率72%)，MS分析電喷射，444 (M+H)。 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物：
[26] 3-[3-(4-醯胺基-苯基）_脲基曱基]二曱基胺基甲 基-苯基）-苄醯胺；MS，電喷射，446 (M+H) 127569.doc -85 - 200843770
[27]3-[3-(3-氣-4-酿胺基-苯基）-脈基甲基]-7\^-(4-二曱基胺 基甲基-苯基）-苄醯胺；MS，電喷射，480(M+H)
[28] 3-[3-(3-醯胺基-苯基）-脲基甲基]-7V-(4-二甲基胺基甲 基-苯基）-苄醯胺；MS，電喷射，446 (M+H)
[29] 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[3-(4-醯胺基-苯基）-脲基曱基]-苯基}-醯胺；MS，電喷射，458 (M+H) 實例6 :合成2-曱基·1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[3-(4-氧基-苯基）-脈基甲基]-苯基}-酸胺（30) 127569.doc -86- 200843770
sex
Amberlyst
在反應瓶中將3 -第三丁氡基幾基胺基-节基-氣化I安 (103.5 mg，0.4 mmol)溶解於 1 mL DMF 中，且添加 Si-二曱 胺（350 mg，〇·525 mmol)。將所得混合物攪拌1 h，之後添 加對氰基苯基異氰酸酯（52 mg，0.36 mmol)且將反應混合物 擾拌8 h。添加SCX (113 mg，0· 1 mmol)且將混合物再搜拌 3 0分鐘。過濾反應混合物，濃縮濾液，且將殘留物溶解於 5 mL -一氣甲烧中。添加TF A (1 mL)且將混合物在室溫下撲 拌1.5小時。蒸發溶劑來提供96 mg純中間體（ι_(3_胺基-节 基）-3-(4-氰基-苯基）-尿素）’其直接使用。藉由在甲酸（j mL)中用甲醛（1 mL，370/。水溶液）處理m仁四氫_異喧 啉-7-甲酸甲酯（139 mg，0.727 mmol)及將所得混合物在6〇 127569.doc -87- 200843770 C下加熱62 h來實施第二試劑之合成。將反應混合物蒸發 至乾燥狀態，且將殘留物吸收至二氣甲烷中並蒸發（3χ)。 然後將中間體2-甲基-1，2,3,4 -四氫-異喧琳甲酸曱g旨溶解 於甲醇（2 mL)中且用Amberlyst® A26(OH-形式）（聚合物支 撐的氫氧化物父換樹脂；2240 mg，3 mmol)處理，且將所 得混合物擾拌過夜，然後在微波中於13〇。〇下加熱40 min。冷卻至室溫後，然後將樹脂過濾且用丨x2 DMF及 3x2 mL甲醇洗滌。用20%甲酸之甲醇溶液（3x2 mL)洗脫産 物酸。將洗脫液溶劑蒸發以提供呈甲酸鹽形式之純酸（2_曱 基-1，2,3,4_四氫-異啥琳-7-甲酸）（110 mg，66%-2步）。藉由 將酸（86 mg，0.45 mmol)、EDC (143.8 mg，0.75 mmol)及 HOBt (74 mg，〇·5 5 mmol)溶解於DMF (1 mL)中來實施上文 所製備兩種試劑之偶合。繼而添加N-甲基嗎啉（0.1 mL，0.9 mmol)且將所得反應混合物攪拌30 min。添加尿素（1_(3_胺 基-苄基）-3-(4-氰基-苯基）·尿素）（ii〇 mg，0.413 mmol)且將 所得混合物攪拌48 h。藉由使用乙腈/水/甲酸梯度之製備 型HPLC直接純化反應混合物以提供呈甲酸鹽形式之標題 化合物（5 3 mg，産率27%)，MS分析電喷射，440 (M+H)。 實例7 :合成1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-曱酸{3-[3-(4-氰基-苯 基）_脲基甲基]-苯基}-醯胺（31)
127569.doc -88- 200843770
在反應觀中合併3,4 -二氫異噎琳-2,6-二曱酸2 -第三 丁 基酉曰（50 mg，0.18 mmol)、EDC (38.3 mg，0.2 mmol)及 HOBt (24·3 mg，0.18 mmol)，且添加 DMF (1 mL)。向由此 形成之>谷液中添加N-甲基嗎琳（〇·22 mL，0.2 mmol)且將反 應混合物攪拌1小時。然後以存於DMF (0.3 mL)中之溶液 形式添加如上所述製備之尿素丨兴％胺基-节基氰基_ 苯基）-尿素（40 mg，0.15 mmol)，且將反應混合物攪拌48 h °用二氯甲烷將反應混合物稀釋至6 mL，用IN HC1 (3x2 mL)、NaHC03 (飽和水溶液，3x2 mL)、及鹽水（1x2 mL)洗 滌，將其乾燥且蒸發至59 mg油（産率95%)。將此中間體 (6-{3-[3-(4-氰基-苯基脲基甲基]_苯基胺基甲醯基卜3,4_ 二氫-1//-異喹啉·2-甲酸第三丁基酯）溶解於二氣甲烷〇 mL)中且添加TFA (〇·4 mL)。將反應混合物攪拌2 h，然後 蒸發溶劑且藉由使用乙腈/水/曱酸梯度之製備型HPlc直接 純化所得殘留物以提供標題化合物（2〇 mg，産率48%)， MS分析電噴射，426 (M+H)。 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物： 127569.doc -89- 200843770
[32]，TV-{3-[3-(4 -氣基-苯基）-腺基甲基]-苯基}-3-六鼠ϋ比 啶-3-基-丙醯胺，MS，電喷射，406 (Μ+Η) 實例8 ··合成3,4-二甲氧基-7V-[3-(2-六氫吡啶-3-基-乙基胺 基曱醯基）-苄基]-苄醯胺（33)
在反應瓶中合併3,4-二甲氧基苯甲酸（400.8 mg，2.2 mmol)、EDC (479 mg，2.5 mmol)及 HOBt (338 mg，2·5 mmol)。添加 DMF (2 mL)之後添加 Hunig 氏驗（0.79 mL，4·5 mmol)。將所得混合物攪拌1小時。繼而添加3-甲氧基羰 基-苄基-氣化銨（403.3 mg，2 mmol)且將混合物攪拌16 h。 用10 mL二氣甲烷稀釋反應混合物且用IN HC1 (2x10 mL)、NaHC03 (飽和水溶液，2x10 mL)及鹽水（1x10 mL)洗 滌所得混合物，將其乾燥且蒸發溶劑以得到呈油形式之3-[(3，4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）-曱基]-苯曱酸甲酯（680 127569.doc -90- 200843770 mg) ’其未經純化即使用。然後將該酯溶解於甲醇mL) 與DMF (1 mL)混合物中且用Amberlyst⑧Α26(ΟΗ·形 式）（3 730 mg，5 mmol)處理，並將所得混合物攪拌36 h。然 後將树脂過遽且用2x4 mL甲醇、1 χ4 mL DMF及2x4 mL甲 醇洗務。用20〇/〇甲酸之甲醇溶液洗脫産物酸。蒸發洗脫液 溶劑’且在二乙鱗中研磨所得固體。藉由過濾分離3_ [(3，4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）_甲基]_苯甲酸（386 mg， 61 %-2步）且用於下一步驟。在反應瓶中合併此中間體（8〇 mg，0.254 mmol)與 EDC (57.5 mg，0·3 mmol)及 HOBt (40.5 mg，0.3 mmol)，且添加N-甲基嗎啉（〇〇34 mL，0.3 mmol)。 將所得混合物攪拌30 min，之後添加3-(2-胺基-乙基）-六氫 吼咬-1-甲酸第三丁基酯（64 mg，〇·28 mmol)且將所得混合 物授拌過夜。用3 mL二氣甲烷稀釋反應混合物，且用1 n HC1 (2x1 mL)、NaHC03 (飽和水溶液，2x1 mL)及鹽水 (lxl mL)洗滌所得混合物，將其乾燥，且將溶劑蒸發得到 140 mg中間體3-(2-{3-[(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲 基l·苯曱醯基胺基}-乙基）_六氫吼啶-1 -甲酸第三丁基酯， 將其再溶解於二氣曱烷（2 mL)中。添加SCX (681 mg，0.6 mmol)且將所得混合物攪摔過夜。過濾反應混合物且用二 氯曱烷（2x2 mL)及甲醇（2x2 mL)洗滌固體。用存於曱醇中 之NH3 (7N，3xl mL)洗脫産物。將溶劑蒸發以提供80 mg(74.3%-2步）標題化合物，MS分析電噴射，426 (M+H) 〇 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物·· 127569.doc -91 - 200843770
[34] 3,4-二甲氧基-Τν·[3-(1，2,3,4·四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基）-苄基]•苄醯胺；MS，電喷射，446 (Μ+Η)
、、'、、
[3 5] 7V-{3-[(4-胺基-環己基甲基）-胺基甲醯基]-苄基}-3,4· 二甲氧基-苄醯胺；MS，電喷射，426 (M+H)
[3 6] 3,4-二甲氧基1-{3-[(六氫啦啶-4-基甲基）-胺基甲醯 基]-苄基}-苄醯胺；MS，電喷射，412 (M+H)
[3 7] 3,4-二甲氧基-7V-[3-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-5_基胺基甲 醯基）-苄基]-苄醯胺；MS，電喷射，446 (M+H)
127569.doc 92- 200843770 [3 81 A^3-(3-胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧 基-苄醯胺；MS，電喷射，420 (M+H)
[39] 3,4-二甲氧基-#-[3-(3-六氫吼啶-3-基-苯基胺基曱醯 基）-苄基]-苄醯胺；MS，電喷射，474 (M+H)
[40] 3,4-二曱氧基j-[3-(2-六氫吼啶-4-基-乙基胺基甲醯 基）-苄基]-苄醯胺；MS，電喷射，426 (M+H)
[41] 3,4·二甲氧基-7V-[3-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基胺基甲 醯基l·苄基]-苄醯胺；MS，電喷射，446 (M+H)
[42] |[3_(4·胺基甲基-環己基胺基曱醯基）_苄基]·3,4_二甲 氧基-苄醯胺；MS，電噴射，426 (Μ+Η) 127569.doc -93- 200843770
[43] ΑΓ-[3-(4-胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧 基·苄醯胺；MS，電喷射，420 (M+H) 實例9 :合成3,4·二甲氧基甲基-六氫吡啶-3-基）-乙基胺基甲醯基]-节基}•节醯胺（44)
甲醛 甲酸
將化合物33 (80 mg，0.188 mmol)(實例8)溶解於甲酸（0.5 mL)中且添加甲醛（0·5 mL，37%水溶液）。在7〇(>c下將所得 混合物加熱過夜。蒸發溶劑且藉由使用乙腈/水/甲酸梯度 之製備型HPLC純化産物以提供呈f酸鹽形式之標題化合 物（23mg，産率28%)，MS分析電噴射，44〇(m+h)。 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物：
[]3,4 一甲氧基亦[3_(2_甲基]，2,3,心四氫_異喹琳基 胺基甲醯基基]4醯胺；MS，電嘴射，46g(m+h) 127569.doc •94_ 200843770 實例10 :合成7-{3-[(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯甲醯基胺基}-2,2_二甲基·l，2,3,4-四氫-異喹啉甲酸酯（46)
將化合物 34 (50 mg，0.112 mmol)溶解於 4 mL DMF 中。 添加峨甲烷（50 μί，0.352 mmol)及三乙胺。在90°C下將混 合物攪拌過夜。蒸發溶劑且藉由使用乙腈/水/甲酸梯度之 製備型HPLC純化産物以提供呈甲酸鹽形式之標題化合物 (32 mg，産率 55%) ; MS，電喷射，474 (M+)。 實例Π :合成#-{3-[2-(2,2-二甲基-丙基）-1,2,3,4-四氫-異 喧琳-7-基胺基甲醯基]-节基}_3,4_二甲氧基-节醯胺（47)
向二甲基乙搭（0.1 mL，0.887 mmol)及化合物34 (50 mg， 0.112 mmol)存於ι·5 mL DMF中之溶液添加三乙胺（75 pL， 0.532 mmol)及乙酸（0·〇5 mL，0.887 mmol)。在室溫下將混 合物攪拌30 min。以一份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（188 127569.doc -95- 200843770 g’ 87 mm〇l)且在室溫下將所得混合物攪拌5 ^。藉由 使用乙腈/水/f酸梯度之製備型HPLC自反應混合物直接純 化産物以提供呈黃色油形式之標題化合物（丨4 mg，産率 24%) ; MS，電噴射，516 (M+H)。 實例12 :合成3,4-二甲氧基_，甲基1[3-(1，2,3,4-四氫-異 喹啉-6-基胺基甲醯基）_节基]_节醯胺（48)
將3-[(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]_苯甲酸甲酉旨 (100 mg，0.32 mmol)溶解於5 mL DMF中。添加埃甲烧（2〇 mL，0.32 mmol)及 NaH (15 mg，0.62 mmol)。在室溫下將混 合物攪拌2小時，然後用1 5 mL水稀釋且用3 X 1 〇 mL乙酸乙 酯萃取。用NajCU乾燥經合併有機溶劑且將其蒸發得到8〇 mg粗産物，其未經純化即使用。將中間體3-{[(3，4-二甲氧 基-苯甲醯基）-甲基-胺基曱基}-苯甲酸甲酯溶解於甲醇 (20 mL)中。添加NaOH (2 mL，4M，8 mmol)且在室溫下將 混合物攪拌過夜，然後用2〇 mL水稀釋。用1N HC1中和所 127569.doc -96- 200843770 得/合液且用二氯甲烷（3 x 1 5 mL)萃取。蒸發溶劑得到8〇 mg 呈黃色油形式之粗産物，其未經進一步純化即使用。在反 應瓶中合併中間體3-{[(3,4_二甲氧基·苯甲醯基）_甲基_胺 基]-甲基卜本甲酸（80 mg，0.24 mmol)與6-胺基-3,4-二氫· 17/_異喹啉-2-甲酸第三丁基酯（7〇 mg，〇 28 mm〇i)、EDc
(80 mg, 0.51 mmol)及 HOBt (80 mg，0.59 mmol)。添加 DMF (2 mL)之後添加Hunig氏鹼（〇」mL，〇57 mm〇1)。在室溫下 將混合物攪拌16 h。藉由使用乙腈/水/甲酸梯度之製備型 HPLC純化産物以提供呈黃色油形式之十間體6_(3_{[(3,4_ 二甲氧基-苯甲醯基）-甲基_胺基]_甲基}_苯甲醯基胺基）_ 3,4-二氫-1//·異喹啉_2_甲酸第三丁基酯。將此中間體溶解 於二氯甲烷（4 mL)中，且之後添加三氟乙酸（1 mL)。在室 溫下將混合物攪拌2 h。濃縮混合物以得到呈TFA鹽形式之 標題産物（119 mg，産率65%，4步）；MS，電喷射，46〇 (M+H) 〇 實例13 .合成iV-[3-(3-二甲基胺基曱基-苯基胺基甲醯基）_ 卞基]-3,4-一甲氧基-节酿胺（49)
在反應幵瓦中合併如實例8所述製備之3-[(3,4-二甲氧基-苯 曱基胺基）-甲基；μ笨甲酸（4〇叫，〇127 _〇1)與EDC 127569.doc -97- 200843770 (38.3 mg，0.2 mmol)及 HOBt (24.3 mg，0.18 mmol)，且添加 DMF (1 mL)之後添加 N-甲基嗎啉（〇·〇25 mL，0.22 mmol)。 將所得混合物攪拌1 h，然後以存於DMF (0.5 mL)中之溶 液形式添加3 -二曱基胺基甲基-苯基胺（255 mg，0.17 mmol)，且將所得混合物攪拌過夜。藉由使用乙腈/水/甲 酸梯度之製備型HPLC直接純化産物以提供呈甲酸鹽形式 之標題化合物（40 mg，産率70%)，MS分析電喷射，448 (M+H)。 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物：
[5 0]，[3-(5-二甲基胺基-戊基胺基甲醯基兴苄基卜3,4_二甲 氧基-苄醯胺；MS，電喷射，428 (M+H)
[51] iV-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）_苄基卜3,4_ 二甲氧基·苄醯胺；MS，電喷射，448 (M+H) Q Ο
[52]沁[3-(6-二曱基胺基_己基胺基甲醯基）_苄基]·3,4·二甲 127569.doc -98- 200843770 氧基·苄醯胺；MS，電喷射，442 (M+H) I Ο Ο
|Λα°; [5 3] #-[3-(4-二曱基胺基-丁基胺基曱醯基）-苄基]-3,4-二甲 氧基-苄醯胺；MS，電喷射，414 (Μ+Η)
[54] 7V-[3_(3-二甲基胺基-丙基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲 氧基-苄醯胺；MS，電喷射，400 (M+H)
|A〇C
[5 5] 7V-[3-(4-二甲基胺基-環己基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二 甲氧基-苄醯胺；MS，電喷射，440 (M+H) 實例14 :合成3-氣j-[3-(4-二甲基胺基曱基-苯基胺基甲醯 基）-苄基]-4-甲氧基-苄醯胺（56)
將3-氯-4-曱氧基苯甲酸（40 mg，0.21 mmol)、3-胺基甲 127569.doc •99· 200843770 基-#-(4-二甲基胺基甲基-苯基）_苄醯胺（40 mg，0·14 mmol)、EDC (40 mg，〇·25 mmol)及 HOBt (40 mg，0.29 mmol)裝入反應瓶。添加DMF (2 mL)之後添加Hunig氏驗 (0·1 mL，0·57 mmol)。在室溫下將混合物攪拌16 h。藉由 使用乙腈/水/甲酸梯度之製備型HPLC純化産物以提供呈甲 酸鹽形式之標題化合物（2〇 mg，產率3 1 %) ; MS，電噴 射，452 (M+H) 〇 / 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物：
[57] 3-稀丙基例3-(4_二甲基胺基甲基彳基胺基甲醯基） 苄基卜4-甲氧基_苄醯胺；MS，電噴射，458 (m+h)
[5 8] 7V-[3-(4_二甲基胺基甲基_苯基胺基甲醯基）_苄基]·4_甲 氧基三氟甲基-苄醯胺；MS，電噴射，48S (Μ+Η)
[59] 心氯-7V_[3-(4-二甲基胺基 甲基、笨基胺基甲醯基）-苄 127569.doc -100- 200843770 基]-3-甲氧基·苄醯胺；MS，電喷射，452 (ΜΉ)
[60]喹啉-6-甲酸3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基醯胺；MS，電喷射，439 (M+H)
[61] #-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基曱醯基）-苄基]-2,4-二甲氧基-苄醯胺；MS，電喷射，448 (M+H)
[62]，[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-4-甲 氧基-3-甲基-苄醯胺；MS，電噴射，432 (M+H)
[63J二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-4-甲 氧基-苄醯胺；MS，電喷射，418 (Μ+Η) 127569.doc -101 - 200843770
[64] 4 -氣基-TV- [3-(4 -二甲基胺基甲基-苯基胺基甲酿基）-节 基]-3-氟-苄醯胺；MS，電喷射，431 (M+H)
[65] 4-氰基-7V-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄 基]-苄醯胺；MS，電喷射，413 (M+H)
[66] 7V-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基曱醯基）-苄基]-4-三 氟甲氧基-苄醯胺；MS，電喷射，472 (M+H)
[67] 7V-[3-(4-二甲基胺基曱基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-4-甲 氧基-3-甲氧基曱基-苄醯胺；MS，電喷射，462 (M+H) 127569.doc -102- 200843770
[68]，[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3-氟-4-甲氧基-苄醯胺；MS，電噴射，43 6 (ΜΉ)
[69] 3,4-二氣-7V-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺；MS，電喷射，457 (M+H)
[70] #-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3,4,5-三甲氧基-苄醯胺；MS，電喷射，478 (M+H)
[71] 7V-[3_(4-二甲基胺基曱基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-4-曱 基硫基-苄醯胺；MS，電喷射，434 (M+H) 127569.doc -103- 200843770
[72] 7V-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3-三 氟甲基-苄醯胺；MS，電喷射，45 6 (M+H)
[73]，[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3-甲 基硫基-苄醯胺；MS，電喷射，434 (M+H)
[74] #-[3-(4-二曱基胺基曱基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3-甲 氧基-苄醯胺；MS，電喷射，418 (M+H)
[75]，[3-(4-二曱基胺基甲基-苯基胺基曱醯基）-苄基]-4_曱 氧基-3,5-二甲基-苄醯胺；MS，電喷射，446 (M+H) 127569.doc -104- 200843770
ο [76]，[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3,5· 二甲氧基-苄醯胺；MS，電喷射，448 (Μ+Η)
NH， [77]，[3_(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基曱醯基）-苄基]-對 苯二甲醯胺；MS，電喷射，43 1 (M+H)
'XI' [78] 3-氯-#-[3气4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄 基]-4-三氟甲氧基-苄醯胺；MS，電喷射，506 (M+H) 實例15 :合成-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基曱醯基）-苄 基]-3-脲基-苄醯胺（79)
127569.doc -105- 200843770 用〇·5 Μ存於二氧雜環己烷（20 mL)中之NH3處理3-異氰 酸基-苯甲酸甲酯（500 mg，2.82 mmol)。將混合物攪拌48 h ’且藉由過濾（404 mg，73.7%)分離呈白色固體形式之産 物3-脲基-苯甲酸甲酯（200 mg，1.03 mm〇i)。將此中間體溶 解於甲醇（2 mL)中且添加Amberlyst Α26®(ΟΗΓ形式）。將所 得混合物攪拌過夜。然後過濾樹脂且用甲醇（3x2 mL)洗 滌。用20%甲酸之曱醇溶液（3x2 mL)洗脫産物且用甲醇（1 mL)及DMF (2x2 mL)洗滌樹脂。蒸發經合併洗脫液溶劑以 提供139 mg(産率75%)尿素3-脲基-苯甲酸。然後使用與實 例14所述相同之偶合程序將此試劑與胺基甲基_#_(4_二 甲基胺基甲基-苯基）-苄醯胺偶合以提供標題化合物； MS，電喷射，446 (M+H)。 實例16 :合成沁[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）_ 苄基]-間苯二曱醯胺（80)
使用實例14中所述偶合程序自3_氰基苯甲酸及;^胺基甲 基善(4-二甲基胺基甲基_苯基）_苄醯胺製備3_氰基_，[3_ (4-二曱基胺基曱基-苯基胺基甲醯基）_苄基苄醯胺。使用 實例5中所述方法達成至標題化合物之水解；ms，電喷 身ί，43 1 (M+H)。 127569.doc -106 - 200843770 實例17 :合成1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸{3-[(3,4-二甲氧 基-苯曱醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺（81)
將3,4_二甲氧基苯甲酸〇00 mg，0.55 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。添加edc (124.6 mg，0·65 mmol)及 HOBt (81 mg，〇·6 mm〇1)，之後添加 N-甲基嗎啉（0·71 mL，0.65 mmol)°將所得溶液攪拌1 h。然後添加3-胺基甲基苯基-胺 基甲酸第三丁基酯（111 mg，〇·5 mm〇i)且將所得混合物攪拌 過夜。用4 mL二氣甲烷稀釋反應混合物，且用1 n HC1 (2x5 mL)、NaHC03 (飽和水溶液，2x5 mL)及鹽水（1x5 mL)洗滌所得混合物，將其乾燥且蒸發溶劑以提供190 mg(定量産率）{3-[(3,4-二曱氧基-苯甲醯基胺基）_甲基]_苯 基卜胺基甲酸第三丁基酯，將其溶解於二氣甲烷（2 mL) 中。添加SCX (1.14 g，1·0 mmol)且將所得混合物攪拌48 h。過濾反應混合物且用二氯曱烷（2x2 mL)及曱醇（2x2 127569.doc -107- 200843770 mL)洗滌固體。用存於甲醇中之NH3 (7 N，2x2 mL)洗脫産 物。蒸發溶劑以提供112 mg(産率78%)呈白色固體形式之 #-(3-胺基-苄基）-3,4-二甲氧基-苄醯胺，其直接使用。在 反應管中合併3,4-二氫-17/-異喹啉-2,6_二甲酸2-第三丁基 酯（19·1 mg，0.069 mmol)、EDC (19.2 mg，〇·ΐ mm〇1)及 HOBt (12·2 mg，0.09 mmol)，且添加 DMF (1 mL)。向所得 溶液中添加N-甲基嗎啉（0.013 mL，0·12 mmol)，且將混合 物攪拌1 h。然後以存於DMF (0·3 mL)中之溶液形式添加 上文所製備之中間體7V-(3-胺基-苄基）-3,4-二甲氧基-节醯 胺（17 mg，0.059 mmol)，且將反應混合物攪拌過夜。用6 mL 一氯甲烧稀釋反應混合物，且用1 n HC1 (2x2 mL)、 NaHC03 (飽和水溶液，2x2 mL)及鹽水（1x2 mL)洗滌所得 混合物’將其乾燥並濃縮得到32 mg呈油形式之6-{3-[(3，4_ 二甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯基胺基甲醯基卜3，4-二 氫-1/7-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯，將其再溶解於二氣曱烷 (1 mL)中且用SCX (284 mg，0.25 mmol)處理。將所得混合 物攪拌過夜。過濾反應混合物且用二氣甲烷（2x2 mL)及甲 醇（2x2 mL)洗滌固體。用存於甲醇中之Νη3 (7 Ν，2χ2 mL) 洗脫産物’並蒸發洗脫液。藉由使用乙腈/水/甲酸梯度之 製備型HPLC純化所得殘留物來提供呈甲酸鹽形式之標題 化合物（20 mg，産率77%-2步），MS分析電喷射，446 (M+H)。 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物·· 127569.doc -108- 200843770
[82] 3,4-二曱氧基-7V-[3-(3-六氫吡啶-3-基-丙醯胺義）〜 基]-苄醯胺；MS，電喷射，426 (M+H) 节 實例18 :合成2 -甲基-1，2,3,4-四氫-異喧琳-6-曱酸《3 [( 二甲氧基-苯曱醯基胺基）-甲基]•苯基}-醯胺（83)
物 ^ ^ ,丨 < 你π对丹令、成闡連於實例17中之 81甲基化以提供標題化合物，MS，電噴射，化合 (M+H) 〇 460 使用上述實例中# ;+、+ 、甲所述方法，亦合成以下類似物··
[84] 2_ 甲基-1，2,3,4, _ s a ^ 四虱-異喹啉·7_甲酸{3_[(3,4-二甲氧基- 本甲酿基胺基）-甲其1 #甘、 τ丞卜本基卜醯胺；MS，電喷射，460 (M+H) 實例19 :合成m m / ^
WiV丨3_[(3,4·二曱氧基-苯基胺基曱醯基）_甲 127569.doc 200843770 基]-苯基}-3-六氫11比咬-3-基-丙醯胺（85)
NMM
在反應瓶中合併3-硝基苯基乙酸（136 mg，0.75 mmol)、 EDC (240 mg，1.25 mmol)及 HOBt (135 mg，1 mmol)，並添 加DMF (1 mL)，之後添加Ν·甲基嗎啉（0.137 mL，1.25 mmol)。將所得溶液攪拌1 h，之後添加3,4-二甲氧基苯胺 (115 mg，0.75 mmol)且將反應混合物攪拌過夜。然後用6 mL二氣曱烧稀釋反應混合物，且用1 n HC1 (2x2 mL)、 NaHC03(飽和水溶液，2x2 mL)及鹽水（1x2 mL)洗滌所得 混合物，將其乾燥並將溶劑蒸發得到216 mg深色油。藉由 使用乙腈/水/甲酸梯度之製備型HPLC純化産物以提供36 mg(産率15%)中間體二甲氧基-苯基）-2_(3_硝基·苯 基）-乙醯胺。將此中間體（36 mg，〇114 mm〇1)溶解於甲醇 (1 mL)中且添加曱酸銨（69 mg，hl mm〇1)，然後添加以/。 (5 mg)。將反應瓶密封且於45〇c下加熱過夜。過濾反應混 127569.doc -110· 200843770 合物，且用乙酸乙酯（10 mL)稀釋母液。用水（2 χ 5 mL)和鹽 水（1 X 5 mL)洗務此混合物，將其乾燥且濃縮以提供1 〇 mg(産率31%)期望中間體2-(3-胺基-苯基）-#-(3,4-二甲氧 基-苯基）-乙醯胺，其直接使用。繼而在反應瓶中合併3-(2- 羧基-乙基）-六氫吡啶-1·甲酸第三丁基酯（12.9 mg，〇·〇5 mmol)、EDC (11.5 mg，0.06 mmol)及 HOBt (8.1 mg，〇·〇6 mmol)，並添加DMF (1 mL)，之後添加N-甲基嗎啉（0.007 mL，0.06 mmol)。將所得溶液攪拌30分鐘，之後添加上文 所製備中間體2-(3-胺基-苯基）-7V-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙 醢胺（10 mg，0.035 mmol)。將反應混合物授拌過夜，然後 用5 mL二氣曱烷稀釋，且用in HC1 (2x2 mL)、NaHC03 (飽和水溶液，1x2 mL)及鹽水（1x2 mL)洗滌所得混合物， 將其乾燥且濃縮獲得19 mg (72°/。）琥珀色油，將其溶解於 二氯甲烧（1 mL)中且用SCX (136 mg，0.12 mmol)處理。將 所得混合物攪拌過夜。然後過濾反應混合物且用二氯甲烧 (2x2 mL)及甲醇（2x2 mL)洗滌固體。用存於甲醇中 (7 N，2x2 mL)洗脫産物，並蒸發溶劑。藉由使用乙腈/水/ 甲酉文梯度之製備型HPLC純化所得殘留物以提供呈甲酸鹽 形式之標題化合物（6·5 mg，產率38%)，MS分析電喷射， 426 (M+H) 〇 使用上述實财所述方》去，亦合成以下類似物：
127569.doc -111 - 200843770 [86] TV-{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基甲醯基）-甲基]-苯基ΙΑ-二甲基胺基甲 基-苄 醯胺； MS ， 電 喷射， 448 (M+H)
[87] 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺 基甲醯基）-甲基]-苯基}•醯胺；MS，電喷射，446 (M+H)
[88] 1，2,3,4-四氫·異喹啉-6-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺 基甲醯基）-甲基]-苯基卜醯胺；MS，電喷射，446 (ΜΉ)
[89] 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基甲醯基）-甲基]-苯基卜醯胺；MS，電喷射，460 (M+H) 實例20:合成尽（3,4-二甲氧基-苯基）-3-[3-(3-六氫吡啶-3-基-丙醯胺基）-苯基]-丙醯胺（90)
127569.doc -112- 200843770
將3-(3-第三丁氧基羰基胺基-苯基）-丙酸（90 mg，0.34 mmol)、3,4-二甲氧基苯胺（90 mg，0.59 mmol)、EDC (100 mg，〇·64 mmol)及 HOBt (100 mg，0·74 mmol)裝入反應瓶。 添加 DMF (2 mL)，之後添加 Hunig 氏驗（0.3 mL，1.72 mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，且然後用i〇 mL水稀 釋。用3x10 mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合併有機層且 用水和鹽水洗滌，用Na2S04將其乾燥，且蒸發得到150 mg 粗{3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基胺基甲醯基）_乙基卜苯基胺 基甲酸第三丁基酯，其未經純化即使用。將酯中間體溶解 於二氣甲院（4 mL)中，並添加TFA (1 mL)。在室溫下將所 得混合物攪拌2 h，然後將其濃縮以提供呈TFA鹽形式之產 物3-(3-胺基·苯基）-ΛΓ-(3,4_二甲氧基-苯基）_丙醯胺，其未 經進一步純化即使用（1 〇〇 mg，産率7丨％，2步）。然後在反 應瓿中將中間體（1 00 mg，0.33 mmol)與3-(2-魏基乙基）_六 氫σ比啶-1-曱酸第三 丁基酯（1〇〇 mg，〇 39 mmol)、EDC (100 mg，0.64 mmol)及 HOBt (100 mg, 〇·74 mmol)合併。添加 DMF (2 mL)，之後添加 Hunig 氏鹼（0.3 mL，1.72 mmol)。 127569.doc -113 - 200843770 在室溫下將混合物攪拌過夜。藉由使用乙腈/水/甲酸梯度 之製備型HPLC自反應混合物直接純化産物以得到呈黃色 油形式之産物3-(2-{3-[2-(3,4-二曱氧基-苯基胺基甲醯基）· 乙基]-苯基胺基曱醯基卜乙基）-六氫吼啶-1-甲酸第三丁基 酯（50 mg，産率28%)。然後將此中間體溶解於二氯曱烷（4 rnL)中，並添加TFA (1 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌2 小時，然後將其濃縮以提供呈TFA鹽形式之標題化合物（27 mg，産率 66%) ; MS，電喷射，440 (M+H)。 實例21 :合成TV-(4·氰基-苯基）-3-[3-(3-六氫吼啶-3-基-丙 醯胺基）-苯基]-丙醯胺（91)
將3-硝基苯基-丙酸（992 mg，5.08 mmol)懸浮於曱苯（1〇 mL)中。逐滴添加亞硫醯氣（1.82 mL，25.0 mmol)且在11〇 C下將所得混合物攪拌1 h。濃縮反應混合物且將殘留物 溶解於無水二氣甲烷（15 mL)中。向此溶液中添加4-胺基苄 127569.doc -114- 200843770 腈（590 mg，5.2 mmol)及 Hunig 氏驗（1·85 mL，10·0 mmol)。 將反應混合物攪拌4h然後用乙酸乙酯（150 mL)稀釋並用 NH4C1 (150 mL飽和水溶液）終止反應。分離有機部分且將 其用鹽水（50 mL)洗滌、用mgS04乾燥並濃縮。藉由使用 乙酸乙酯/己烷梯度之快速層析純化殘留物以提供丨.273 g ’(4-氰基-苯基）-3-(3-硝基苯基）_丙醯胺（産率85%)。在氬 氣氛下將此中間體（103 mg，0.35 mmol)溶解於曱醇（5 mL) 中’且添加硼氫化鈉（26.3 mg，0.7 mmol)及Pd/C (20 mg)。 在室溫下將所得混合物攪拌i h，經矽藻土過濾並濃縮。 使殘留物懸浮於ΝΗπΐ (20 mL，飽和水溶液）中，且用乙 酸乙酯（2x20 mL)萃取此混合物。用鹽水（2〇 mL)洗滌經合 併有機部分，將其乾燥並濃縮以提供弘（3_胺基-苯基）_烙 (心氰基-苯基）_丙醯胺（8〇 mg，產率87%)，其未經進一步 純化即使用。如實例20中所述將此中間體轉化爲標題化合 物。Ms，電喷射，405 (M+H)。 使用上述實例中所述方法，亦合成以下類似物：
[92] , 1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_甲酸{3_[2_(4_氰基-苯基胺基 甲醯基乙基]-苯基卜醯胺；Ms，電喷射，425 (m+h)
127569.doc -115- 200843770 [93] ; 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸{3-[2-(4-氰基-苯基胺基 甲醯基）-乙基]-苯基卜醯胺；MS，電喷射，425 (M+H) 實例22 : #-[3-(2-苄基-1，2,3,4-四氫-異喹啉基胺基曱醯 基）-苄基]-3，4-二甲氧基-苄醯胺（94) ° 苯甲醛
AcOH
NaBH(0Ac)3 THF，RT, 50 h
OXOJ
使3，4-二甲氧基-iv-[3_( 113,4-四氫-異喹啉_7_基胺基甲 醯基）-苄基]-苄醯胺鹽酸鹽（50.0 mg，0.104 mmol)懸浮於2 mL THF中。向此混合物中添加ac〇h (0.06 mL，1.0 mmol) 及苯甲盤（0·016 mL，0.150 mmol)。將混合物攪拌1 h。向 此混合物中添加NaBH(〇Ac)3 (63·3 mg，0·3 00 mmol)。將混 合物攪拌50 h。LC-MS分析顯示爲期望産物。將混合物濃 縮至乾燥狀態。使其再溶解於CH2Cl2/MeOH中且將其施加 至Si〇2製備板。用（10% Me〇H/1% NH3/CH2CD洗脫以獲得 40.6 mg iV-[3-(2-节基-i，2,3,4-四氫_異喧琳_7_基胺基曱醯 基）苄基]_3,4_二甲氧基·苄醯胺。MS，電喷射，536 4 (M+H) 〇 * 藉由實例22中所述方法製備下述化合物。 127569.doc 200843770
[95] 7V-{3-[2-(2-氟-苄基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射，554.5 (M+H)。
Fixca
[96] #-{3-[2-(3 -氟节基）-l，2,3,4 -四氫-異啥琳-7-基胺基甲 醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射，554.5 (M+H)。
FixcaN
[97] 7V-{3-[2-(3-氟-苄基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基]-苄基}-3,4-二曱氧基-苄醯胺。MS，電喷射，554.5 (M+H)。
[98] 7V-{3-[2-(2,6-二氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基甲醯基]-苄基}-3，4-二曱氧基-苄醯胺。MS，電喷射， 552.5 (M+H)。 127569.doc -117- 200843770
[99] #·{3-[2-(2,3-二氟-苄基）-1，2,3,4·四氫-異喹啉-7_基胺 基甲醯基]•苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射， 552.5 (M+H)。
[100] ΛΜ3-[2-(2,4·二氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射， 552.5 (M+H) °
[101] ΛΜ3-[2-(3,5-二氟-苄基）-1，2,3,4·四氫-異喹啉-7-基胺 基甲醯基]-苄基}-3,4_二曱氧基-苄醯胺。MS，電喷射， 552.5 (M+H) ° 實例23:3,4-二甲氧基-，[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并 [5,4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺（102)。
1) EDC, HOBT DMF, RT, 1h 2) DIPEA, DMF，60C，14hS 、 127569.doc -118· 200843770
將3·[(3,4-二曱氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯甲酸（1〇〇 mg，0.317 mmol)、EDC (105 mg，0.55 mmol)及經基苯并三 嗤（84.2 mg，0.55 mmol)溶解於1 mL DMF中。將混合物授 摔1 h。向此混合物添加DIPEA (〇·12 mL，0.64 mmol)及5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2·基胺（107 mg，0.63
mmol)。將混合物置於60°C浴中，Ar氣流吹經其上。將混 合物攪拌14 h獲得經濃縮殘留物。LC-MS分析顯示期望産 物。將其溶解於5 mL DMF/H20中且經由製備型HPLC (5%- 95% CH3CN/H20)純化以獲得 121.9 mg 3,4·二甲氧基-#-[3-(5-甲基·4,5,6,7-四氫·噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺基甲醯基）_ 苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，467.4 (M+H)。 實例24 : 3,4-二甲氧基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺（1〇3)。
藉由實例23所述方法製備3-{3-[(3,4-二甲氧基_苯甲醯基 胺基）甲基]本曱酸基胺基卜二氫·5^_[ 1，6]萘咬·6_甲酸 127569.doc -119- 200843770 第三丁基酯。 將3-{3-[(3,4-二曱氧基-苯曱醯基胺基）_甲基]_苯甲醯基 胺基卜7,8-二氫-5//-[1，6]萘啶-6-甲酸第三丁基酯（12〇 mg， 0.22 mmol)溶解於3 mL CH2C12中，且添加存於二氧雜環己 烧中之HC1 (1.00 mL/4.0 mmol)。將混合物攪拌過夜獲得 非均勻混合物。將混合物濃縮至乾燥狀態獲得丨〇〇·7瓜§期 望産物。MS，電喷射，447.4 (Μ+Η)。 實例25 : (7-{3-[(3,4-二甲氧基-苯曱醯基胺基）_甲基]_苯甲 醯基胺基}-3,4-二氫-1//-異喹琳-2-基）-乙酸甲酯（1 〇4)。
將3,4-二曱氧基-τν-[3-(1，2,3,4-四氫-異喧琳-7-基胺基甲 醯基）-苄基]•苄醯胺（50·0 mg，0·12 mmol)溶解於1 mL DMF 中。向混合物中添加溴乙酸曱酯（〇·〇2 mL，0.20 mmol)及 K2C03 (5 0 mg，0.3 6 mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。 LC-MS顯示期望産物。將其溶解於5 mL DMF中且經由製 備型 HPLC (5%-95% CH3CN/H20)純化以獲得37 mg (7-{3· [(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）_甲基]_苯甲醯基胺基卜3,4_ 127569.doc •120- 200843770 二氫-1//·異喹啉-2-基）-乙酸甲酯。MS，電喷射，590.6 (M+H)。 藉由實例25中所述方法製備下述化合物。
[105]，[3-(2-胺甲醯甲基-1，2,3,4·四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射，503.5 (M+H)。
[106] 3,4·二甲氧基-；V-{3-[2-(2-甲氧基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺。MS，電噴射， 504.5 (M+H)。 實例26· #-{3-[2-(2-氰基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 胺基甲醯基]_苄基}-3,4-二曱氧基-苄醯胺（107)。
127569.doc •121 200843770 將3,4·二甲氧基-#-[3-(1，2,3,4-四氫-異喹琳-7-基胺基甲 醯基）-苄基]-苄醯胺（50·〇 mg，0.12 mmol)溶解於3 mL甲苯 中且添加丙烯腈（〇·〇4 mL，0.600 mmol)。在80°C下將混合 物加熱2 h。LC-MS顯示期望物質。將其濃縮至乾燥狀態且 施加至Si02製備板。用（5% MeOH/1% NH3/CH2C12)洗脫以 獲得40·8 mg -氰基-乙基）-l，2,3,4-四氫·異喧琳一 7-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電噴 射 499.5 (M+H) 〇 實例27· #-{3-[2-(2,2-二氟-乙基）_1，2,3,4-四氫-異喧琳_7-基 胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺（108)。
將3,4-二甲氧基1-[3-(1，2,3,4·四氫-異喹啉_7_基胺基甲 酉避基）-苄基]-苄醯胺（5〇·〇 mg，〇·12 mm〇1)溶解於丨mL dmf 中。添加2-演-U-二氟-乙烷（〇.〇2 mL，〇 2〇随叫及心叫 (50·0 mg，〇·36 mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。[c-MS顯示至烧基化産物之低轉化率。將混合物於帆下加 熱8 h，同時保持連續低轉化率，之後將其於饥下加熱 48h。LC_MS顯示期望産物。將其溶解於5灿〇經中且經 由製備型HPLC (5%-95% CH3CN/H20)純化以獲得28」mg 127569.doc -122- 200843770 ’{3-[2-(2,2-二氟-乙基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基曱 基]•苄基}_3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電噴射，510.4 (M+H) 〇
[109] 3-[3-(4-氰基-苯基）-腺基甲基]_τν_(5_甲基_4,5,6,7·四 氯-嗟唾并[5,4_c]吼啶_2_基）_苄醯胺。其係藉由實例23所述 方法來製備。MS，電噴射，447.3 (M+H)。 實例28· 4-甲氧基-3-甲基曱基-l，2,3,4-四氫-異喹 琳基胺基甲醯基）-苄基卜苄醯胺（11〇)。
在室溫下將3-氣-4-甲氧基苯甲酸二鹽酸鹽（29 mg，150 mmol) > EDC (30 mg, 150 mmol) > HOBt (22 mg? 150 mmol)及 TEA (0.057 mL，408 mmol)存於無水 DMF (5 mL) 中之溶液攪拌30 min。向此溶液中添加3-胺基甲基 曱基-1，2,3，4 -四氫-異啥嚇-基）-节酿胺（5〇 mg，136 mmol) 127569.doc -123- 200843770 且在室溫下將溶液攪拌24 h。用EtOAc (100 mL)稀釋反應 物並用飽和NH4C1 (1〇〇 mL)終止反應。乾燥有機部分 (NajO4)。藉由使用甲醇/二氯曱烧梯度之快速層析純化殘 留物以提供31 mg 3-氣_4·甲氧基-7V-[3_(2-甲基-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7·基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷 射，464 (M+H)。 藉由實例26中所述方法製備下述化合物。
[111] 4-甲氧基-3-甲基-，[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，444 (M+H)
[112] 4_三氟甲氧基-7V-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7· 基胺基甲醯基）-苄基]•苄醯胺。MS，電喷射，484 (M+H)
[113] 3-氯甲基-1，2,3,4_四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基）-苄基>4-三氟甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射，518 127569.doc -124- 200843770 (M+H)
[114] 4·二氟甲氧基-7V-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，466 (M+H)
[115] 3-氣-4-乙氧基-，[3-(2_甲基-1，2,3,4·四氫-異喹啉-7-基胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，478 (Μ+Η)
[116] 5 -氣-6-甲乳基-iV· [3-(2 -甲基-1，2,3,4 -四氮·異喧琳- 7-基胺基甲醯基）-苄基]-煙醯胺。MS，電喷射，465 (M+H)
[117] 3,4-二乙氧基-7V-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，488 (M+H)
127569.doc -125- 200843770 [118] 3-羥基-4-曱氧基j-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉· 7-基胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，446 (M+H)
[119] 6-羥基-7V-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基）-苄基]-煙醯胺。MS，電喷射，417 (M+H) 藉由實例22中所述方法製備下述化合物。
[120] #-[3-(6-乙基巧，6,7,8_四氫_4//_噁唑并[4,5_刃氮呼 基胺基甲醯基）·节基]_3,4·二甲氧基4酸胺。其係藉由實 例22所述方去來製備。MS，電喷射，479.4 (M+H)。
[121] 3,4-二甲氧甘 虱基甲基 _5,6,7,8-四氫_[1，6]萘啶· 3-基胺基甲醯基 ’卞基]-卞醯胺。MS，電喷射，461 39 (M+H)。 、 ·
200843770 [122] 7V-[3-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-3，4_二甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射，474.4 (M+ H)。 藉由實例28中所述方法製備下述化合物。
[123] 3-氯-4-甲氧基-7V-[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并 [5，4-cp比啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷 射，471 (M+H)
[124] 4-甲氧基-3-甲基-iV-[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并 [5，4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷 射，45 1 (M+H)
[125] 3_ 氯-，[3-(5-曱基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-4-三氟甲氧基-苄醯胺。MS，電喷 射，525 (M+H) 127569.doc -127· 200843770
[126] 6-甲氧基-，[3-(2_甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7·基胺 基甲醯基）·苄基]-煙醯胺MS，電喷射，431 (Μ+Η)
[127] 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶·3-甲酸3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基醯胺。MS，電 噴射，431 (M+H)
[128] 4-二氟甲氧基-3-乙氧基-，[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射， 510 (M+H)
[129]，[3-(5-苄基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-cp比啶-2-基胺 基甲醯基）-苄基]-3，4-二甲氧基-苄醯胺。其係藉由實例23 127569.doc -128 * 200843770 所述方法來製備。MS，電喷射，543.5 (M+H)。 藉由實例22中所述方法製備下述化合物。
[130]，{3-[2-(2-氰基-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基曱醯基]-苄基}-3,4_二甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射， 561.5 (M+H)。
[131] 3,4-二甲氧基-7V-{3-[2-(2,2,2-三氟-乙基）-1，2,3,4-四 氫-異喹啉_7_基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺。MS，電喷 射，528.4 (M+H)。
[132] 3,4-二甲氧基-7V-{3-[2-(2•硝基-苄基）-1，2,3,4-四氫-異 喹啉_7-基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺。MS，電喷射， 581.9 (M+H)。
127569.doc -129- 200843770 [133] 3,4-二甲氧基-7V-{3-[2-(2-三氟甲基-苄基）-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基]-苄基卜苄醯胺。MS，電喷 射，605.0 (M+H)。
[134] 3,4·二甲氧基·；ν-[3-(2-吡啶-3-基甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射， 537.9 (M+H)。
[135] 3,4-二甲氧基-7ν·{3·[2-(3,3,3-三氟-丙基）-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基胺基曱醯基]-苄基卜苄醯胺。MS，電喷 射，542.6 (M+H)。
Ο [136] 3,4·二甲氧基比啶-4-基甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射， 537.9 (M+H)。
127569.doc -130- 200843770 [137] 3,4-二甲氧基 吡啶-2·基甲基·1，2,3,4-四氫- 異喹啉-7-基胺基曱醯基）_苄基]-苄醯胺。MS，電喷射， 537.9 (M+H) 〇
[138]，{3_[2-(2-氟-乙基）-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7_基胺基 曱醯基]-苄基}_3，‘二甲氧基-苄醯胺。其係藉由實例27所 述方法來製備。MS，電噴射，492.5 (M+H)。 藉由實例28中所述方法製備下述化合物。
異喳 474 [139] 3_乙氧基-4-甲氧基-JV- [3 _(2_甲基-1，2,3,4 -四氣
啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電噴射 (M+H) 〇
[140] 4-二氟甲氧基-3-甲氧基[3-(2-甲基-1，2,3, 異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS,電 496 (M+H) ° 127569.doc • 131 - 200843770
[141] 3-氟-4-甲氧基-沁[3-(2-甲基q，2,3,4_四氫_異喹啉_7_ 基fe基曱酿基）·节基]-卡醢fe。MS，電喷射，448 (M+ H) 〇
[142] 4-甲氧基-ΛΓ-[3-(2-甲基-1，2,3,4_四氫·異喹啉_7_基胺 基甲酿基）-卞基]-卞酿胺。MS’電嘴射，43〇(m+h)。 藉由實例23及實例24中所述方法製備下述化合物。
[143]沁[3-(2,3-二氫-l/ί-異吲哚基胺基曱醯基）_苄基卜 3，4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射，432.4 (Μ+Η)。
[144] 3,4-二甲氧基-沁[3-(2,3,4,5-四氫-1//-笨并[4氮坪_8- 基胺基甲醯基V苄基]-苄醯胺。MS，電噴射，460.4 (M+ H)。 127569.doc -132- 200843770 實例29. 3,4-二甲氧基-TV-[3-(4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡 "定-2-基胺基甲醯基>苄基]_苄醯胺（145)。
2)S(0)，乙醯胺 MeOH，4C，2 h 1)吡咯啶，觸媒 TsOH環己烷回流5
將4-氧代-六氫吡啶_丨·曱酸第三丁基酯（15 〇g，75.28 mmol)溶解於75 己烷中。向此溶液中添加吡咯啶 (6.70 mL，79.00 mmol)及催化量之TsOH。用 Dean-Stark彎 管使混合物回流直至收集不到水爲止（5 h)。過濾混合物並 將其濃縮至棕色油性殘留物。將殘留物溶解於25 mL無水 MeOH中。向此混合物中添加s(〇) (2·4〇 g)。將混合物在冰 浴中冷卻且分批添加乙醯胺（3·19 g，76·00 mmol)。2 h且使 其升溫至室溫後’出現黏稠褐色沈澱物。過遽該物質且用 冷MeOH洗滌以獲得10.04 g。收集到3·64 g第二沈澱物。 4 NMR顯示爲相同物質且將該等物質合併以獲得2_胺基_ 6,7-二氫-4/ί^塞嗤并[5,4-c]吼咬-5-甲酸第三丁基醋。
[145]藉由實例23及實例24所述方法製備3,4_二甲氧基1-[3-(4,5,6,7 -四氣-嗟吐并[5,4-c]〇it咬-2-基胺基甲基）_节 基]-苄醯胺。MS，電喷射，453.3 (M+H)。 127569.doc -133- 200843770
[146] 3,4-二甲氧基-Α^{3_|·ς ^ ^ 尸 l5-(3,3,3_ 二氟-丙基）-4,5,6,7_ 四 虱噻唑并[5 4_c]吡啶_2_ 乂 基胺基甲醯基]-苄基}-苄醢胺。其 係藉由實例22所述方法來制 石表製備。MS，電噴射，549.5 (M+ H) 〇
[m] 3,4-二甲氧基’-{3-[5-(2_ 甲氧基·乙基）-4,5,6,7_四氫_ 噻唑并[5,4-c；h比啶-2·基胺基甲醯基卜苄基卜苄醯胺。其係 藉由實例25所述方法來製備。MS，電噴射，511·4 (M+ Η) 〇 藉由實例27中所述方法製備下述化合物。 /
Π48] Λ^{3·[5·(2,2_二氟 _ 乙基）-4,5,6,7•四氫噻唑并[5,4<] 吡啶-2_基胺基甲醯基]_苄基}_3,4_二甲氧基-苄醯胺。ms， 電噴射，517.4 (M+H)。 127569.doc -134- 200843770
[149] iV_{3-[5-(2-氟-乙基）-4,5,6,7-四氫 _ 嗔 口坐并[5,4-c] 口比 °定-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二曱氧基_节醯胺。MS，電 噴射，499.4 (M+H)。 藉由實例23及24中所述方法製備下述化合物。
[150] 3-氣-7V-[3-(2,3-二氫-1丹_異吲哚-5-基胺基曱醯基）-苄 基]-4-甲氧基-苄醯胺。MS ’電噴射，436·3 (M+H)。
[151] 3_ 氣-4-甲氧基-#-[3-(4,5,6,7 -四氫-口塞 口坐并[5,4-c]σ 比 啶基胺基甲醯基）_苄基l·苄醢胺。MS，電噴射，457.3 (M+H)。
[152] 7V-[3_(2,3-二氫-1丑-異吲哚-5-基胺基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺。MS ’電喷射，416·3 (Μ+Η)。 127569.doc -135- 200843770
[153] 4-甲氧基-3-甲基-，[3-(4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基胺基曱醯基）_苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，437·3 (Μ+Η)。
實例30 7V-[3-(5-二甲基胺基甲基-噻唑-2-基胺基曱醯基）-苄 基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺（154)
4M HC1/二 氧雜環己烷 / -- N EtOH, 50 C \ 16 h
HCI 2HCI 使二甲胺鼓泡穿過冰乙酸1 h。將2-乙醯胺基噻唑（5.00 g，3 5.2 mmol)溶解於8 mL甲醛溶液（37%)中且添加1〇 mL二 甲胺/AcOH溶液。在100°C下將混合物加熱過夜。添加25 mL H20且用K2C03使溶液呈驗性。用5x5〇 mL CH2C12萃取 溶液且用mgS〇4乾燥。濃縮有機相得到棕色殘留物。用 4〇 mL Et0H及2 mL濃HC1處理殘留物，得到金棕色沈澱 物。將其過濾且用2x50 mL EtOH洗滌以獲得6 76 g仏（5_ 二甲基胺基甲基-噻唑-2-基）-乙醯胺鹽酸鹽。 將ΑΓ (5 _甲基胺基甲基“塞^基^乙^ ^ 叫，U7随〇1)溶解於5 mL Et〇H中。將2 mL 4 M腦添加 至二氧雜環己烧中且在5(rc下將其加熱i6 h〇Lc_Ms分 析顯不完全去除乙喊。將其濃縮明得5_二甲基胺基甲 127569.doc -136- 200843770 基-喧唾-2-基胺二鹽酸鹽。
1 %万法製備，[3-(5-二甲基胺基甲基-基>苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS， [154]藉由實例23所述方法 噻唑-2-基胺基甲醯基节基 電喷射，456 CM+H)。 實例31. 4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4_c]吡啶_2_甲酸{3_[(3，各二 甲氧基-苯甲醯基胺基）_甲基卜笨基卜醯胺（155)。
使 CuBr2 (905 mg，4·05 mmol)懸浮於5 mL DMF 中且添加 異丁基亞硝酸鹽（〇·36 mL)，4.86 mL)。向此混合物中 添加
2-胺基- 6,7-二氫-4//-嗟嗤并[5,4-c]ϋ比咬_5_甲酸第三丁基酉旨 (860 mg，3.3 6 mmol)且在 60°C 下將混合物攪拌2 h。LC-MS 分析顯示期望溴化物。將混合物濃縮爲棕紅色殘留物。將 殘留物溶解於CH^Cl2中且經由Si〇2層析（Et〇Ac/己烧0_ 20%)純化以獲付 6 5 0 Hig 2-臭-6，7 -二氫 _4//- σ塞 σ坐并[5，4-c] 口比 啶-5-甲酸第三丁基酯。 127569.doc •137· 200843770 將2·漠-6,7-二氫-4仏噻唑并[5,4_小比咬_5·甲酸第三丁基 醋（650 mg，2.036)溶解於無水窗中且將混合物冷卻至_78 〇c。以逐滴添加之方式向此匕混合物中添加心BuU。在4〇c 下將混合物擾拌3Gmin_將其再冷卻至·抓細—份添 加固態co2。使混合物升溫至室溫，_丨h並濃縮以獲得 132.5 mg 5-第二丁氧基幾基·4,5,6,7_四氫-嗟唾并[5,心小比 啶-2-甲酸鋰。
[155]藉由實例23所述方法製備4,5,6,7_四氫噻唑并[5 小比咬-2-甲酸{3-[(3,4·二甲氧基_苯甲醜基胺基）_甲基卜’苯 基}-醯胺。MS’電噴射，453 (Μ+Η)。
[156] 3,4-二甲氧基善[3-(11·甲基_3_硫代_5，u•二氮雜二 環[6.2丄〇2,6]十一-2(6)，4-雙稀·4_基胺基甲酿基）_节基^ ’電噴射， 醯胺。其係藉由實例23所述方法來製備。Mg 493.5 (M+H)。 -2-基胺基甲醢基）一 實例32.沁[3-(4-二甲基胺基甲基-噻。坐 苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺（157)。 127569.doc -138- 200843770
H2N、*
將#-(4-氣甲基-噻唑-2-基）-乙醯胺（250 mg, 1.31 mmol) 溶解於5 mL THF中。向此溶液添加Na2C03 (250 mg)。使 二甲胺鼓泡15 min。將燒瓶密封且在5〇。〇下加熱2 h。LC-MS分析顯示期望加合物。經由矽藻土過濾混合物且用 2x10 mL THF洗滌插塞。將其濃縮至乾燥狀態以獲得274 mg7V-(4-二甲基胺基曱基-噻唑_2_基）_乙醯胺。 將#-(4-二甲基胺基甲基-噻唑-2-基）_乙醯胺（274 mg， 1·38 mmol)溶解於 5 mL EtOH 中。將 2 mL 4 M HC1添加至 二氧雜環己烷中且在5 0°C下加熱16 h。LC-MS分析顯示完 全去除乙酿基。將其？辰Its以獲得274 mg 4 -二甲基胺基甲 基-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽。
Π57]藉由實例23所述方法製備沁[3_(心二甲基胺基曱基 噻唑-2-基胺基甲醯基）_苄基]·3,4-二甲氧基-苄醯胺。Ms， 電噴射，455 (M+H)。 藉由實例23中所述方法製備下述化合物。 127569.doc -139- 200843770
[158] N-{3-[(3,4-二曱氧基-苯基胺基甲醯基）-甲基]-苯基}-4·(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苄醯胺。MS，電噴射，520.6 (M+ H)。
[159]3,4-二曱氧基-#-{3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯甲醯 基胺基]-苄基}-苄醯胺。MS，電噴射，520.6 (M+H)。
[160] 5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4<]吡啶-2-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺。其係藉 由實例22所述方法來製備。MS，電喷射，467.3 (M+H)。 藉由實例23中所述方法製備下述化合物。
[161] 5-二甲基胺基曱基-呋喃-2-甲酸{3-[(3,4·二甲氧基-苯 甲醯基胺基）-曱基]-苯基}-醯胺。MS，電喷射，438·6 127569.doc -140- 200843770 (M+H)。
[162] 5-二甲基胺基甲基-呋喃曱酸{3-[(3，4-二甲氧基-苯 基胺基甲醯基）-甲基]-苯基卜醯胺。MS，電噴射，438.6 (M+H)。 實例33. TV-{3-[4-(2-胺基-乙基）_噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄 / 基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺（163)。
將4-(2-胺基-乙基）噻唑_2_基胺（500 mg，3.49 mmol)懸浮 於 10 mL CH2C12 中且添加 DIPEA (0.74 mL.4.00 mmol)。混 合物成爲均勻混合物且添加BOC酸gf (762 mg，3.49 mmol)。將混合物擾拌過夜。LC-MS分析顯示期望産物以 及一些過保護。用50 mL EtOAc稀釋。用20 mL飽和NH4C1 驟冷。用2x20 mL H20及1x20 mL鹽水洗滌。用MgS04乾燥 有機相，將其過濾並濃縮以獲得589 mg。lfi NMR顯示主 要爲J望[2-(2-胺基- π塞τι坐基）-乙基]-胺基甲酸第三丁基 酉旨0 127569.doc 200843770
胺基- 一苄醯 [163]藉由實例23及實例24所述方法製備Hi广 乙基）-噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3，扣二甲氣& 胺。MS，電喷射，441.4 (M+H)。
[164] N-{3-[4-(2-二甲基胺基-乙基）-嗟唑-2-基胺基甲醯 基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺。其係藉由實例22所述方 法來製備。MS，電喷射，469.5 (M+H)。
藉由實例23及實例24中所述方法製備下述化合物。
[165]队[3-((11)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-笨并噻唑_2-基胺基甲 酿基）-苄基]-3，4-二曱氧基-苄醯胺。MS，電喷射，467.5 (M+H) 〇 h2n
127569.doc -142- 200843770 [166] N-[3-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲 醯基）-苄基]-3，心二甲氧基-苄醯胺。MS，電噴射，467.5 (M+H)。
[167]3,4-二甲氧基-#-[3-(2,3,4,5-四氫-1//-苯并[4氮呼_7-基胺基甲醯基）·苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，460.6 (M+H)。
[168] 3,4_二甲氧基-A^[3-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯 并°塞。坐基胺基甲醯基）-苄基l·苄醯胺。其係藉由實例23 所述方法來製備。MS，電喷射，509.6 (M+H)。
[169] 4- ψ a - ^ ^ r暴鼠基-W[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 胺基甲酸基基]-节醯胺。其係藉由實例28所述方法來 製備。MS，電嘴射，439·5(μ+η)。 127569.doc • 143 - 200843770 藉由實例23及實例24中所述方法製備下述化合物。
[170] 3,4-二甲氧基-Υ·[3-(3-硫代-5，11-二氮雜-三環 [6.2.1.02,6]十一-2(6)，4-雙烯-4-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯 胺0
[171] 3,4-二曱氧基-7V-[3-(4-六氫吼啶-2-基-苯基胺基甲醯 基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，474.6 (M+H)。
[172] 3,4 -二甲乳基-iV- [3-(4 -六鼠°比咬-2 -基-苯基胺基曱酿 基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，474·6 (M+H)。
127569.doc -144- 200843770 [173] 3,4-一甲氧基_^[3气3_六氫吡啶_3•基_苯基胺基甲醯 基）·苄基]-苄醯胺。MS，電噴射，474·6(Μ+Η)。 實例34. 7V-[3-((R)-6_胺基·4,5,6,7_四氮苯并σ塞唾_2•基胺基
藉由κ例23所述方法製備3_氣_4_甲氧基项-{3_[(1^_6_ (，，一氟乙醯胺基）-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲 醯基]-苄基}-节醯胺。 將3-氯-4_甲氧基|{3_[叫6_(2,2,2_三氟_乙醯胺基）_ 4.5.6.7- 四氫-笨并噻唑_2_基胺基甲醯基]-苄基}_苄醯胺
(520 mg，0.92 mm〇i)溶解於 $ mL MeOH中並添加 5 mL h2o。向此溶液中添加1〇〇3 (5〇〇 mg，3 62 mm〇i)且在55 °c下將混合物加熱過夜。LC_MS分析顯示期望物質。將其 溶解於5 mL DMF中且經由製備型HPLC (5%·70% CH3CN/H20)純化以獲得334 6叫(⑻冬胺基· 4.5.6.7- 四氫-苯并噻唑_2•基胺基甲醯基）·苄基]·3•氣_4-甲 氧基-苄醯胺。MS，電噴射，471·2 (Μ+Η)。 127569.doc -145- 200843770 藉由實例23及實例34中所述方法製備下述化合物。
[175]，[3-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基曱 醯基）-苄基]-3-氯-4-甲氧基-苄醯胺。MS，電噴射，471.2 (M+H)。
[176] N-[3-((R)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲 醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺。MS，電喷射， 451.5 (M+H)。 h2n
[177] #-[3_((S)-6_胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基曱 醯基）-节基]-4-甲氧基-3 -甲基-节醯胺。MS，電喷射， 451.5 (M+H)。 藉由實例23中所述方法製備下述化合物。 127569.doc •146- 200843770
[178] 3,4-二甲氧基-TV-{3-[5-(2-嗎啉-4-基·乙基）-[1，3,4]嗟 二唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}_苄醯胺。MS，電喷射， 512.6 (M+H)。
[179] 3 -氣-4-甲乳基-{3-[4-(2 -11比洛定-1 -基-乙基）-苯基胺 基甲醯基]-苄基}•苄醯胺MS，電喷射，492.6 (M+H)。
[180] 4-甲氧基-3-甲基-7V-{3-[4-(2-吼咯啶-1-基-乙基）-苯基 胺基甲醯基]苄基卜苄醯胺。MS，電喷射，472.3 (M+ H)。
127569.doc -147- 200843770 [181] N-[3-((R)-2-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-6-基胺基甲 醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺。MS，電噴射， 539.6 (M+H)。
〇o^°nH
ο [182] 3,4-二甲氧基嗎琳基-乙氧基）·苯基胺 基甲醯基]-苄基}-苄醯胺。MS，電喷射，520.7 (M+H)。
[183] 3,4 -二甲氧基-八^[3嗤-1·基甲基β苯基胺基甲醯 基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射’ 471·6 (M+H) °
/ k [184] 3，4_二甲氧基-#-{3-[4-(5-曱基 一473^1，2,4]三唑基 甲基）-苯基胺基甲醯基]-苄基卜苄醯胺。MS，電喷射， 486.6 (M+H)。 藉由實例22中所述方法製備下述化合物。
127569.doc -148- 200843770 [185]，[3-((S)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫·苯并噻唑-2-基 胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電噴射， 495.6 (M+H)。
一 N
[186] N-[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射， 495.6 (M+H)。 實例 35 · 3，4-二甲乳基-[3-((S)-6 -嗎嚇^ -4-基- 4,5,6,7-四氮_ 苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺（187)。
127569.doc -149- 200843770
將（S)-4,5,6,7-四氫·苯并噻唑-2,6-二胺酒石酸三水合物 (80.0 g，214.25 mmol)溶解於 50 mL 2 M HC1 中，獲得深灰 色溶液。向此溶液中添加脫色活性炭（20 g)。將混合物攪 拌30 min。過濾混合物且用20 mL H20洗滌。在50°C下將 濾液攪拌加熱。緩慢添加固態NaOH直至pH呈鹼性。將其 冷卻至室溫，之後冷卻2 h得到白色沈澱物。過濾白色沈 澱物且將其置於40°C真空乾燥箱中過夜。收集該物質獲得 25·19 g (S)-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2,6-二胺。NMR顯示 純游離驗。 將（8)-4,5,6,7-四鼠-苯弁1|塞1?坐-2,6-二胺（20.0§，118.2 mmol)懸浮於 200 mL CH2C12中且添加 DIPEA (36.9 mL， 200.0 mmol)。使混合物保持不均勻並添加BOC-ON ( 29.2 g，118.7 mmol)。將混合物攪拌過夜。LC-MS分析顯示期 望産物以及一個主DAD峰。用200 mL CH2C12稀釋。用100 mL飽和NH4C1驟冷。用2x100 mL H20及1x100 mL鹽水洗 127569.doc -150- 200843770 務。用MgS〇4乾燥有機相，將其過濾且濃縮。將其施加至
Si〇2柱並純化（50% EtOAC/己燒，然後〇_5% MeOH/ CH2C12)以獲得混合部分及純産物。再純化混合部分以獲 得32.6 ((S)-2-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_6-基）_胺基甲酸 第三丁基酯。 將（(S)-2-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑基）_胺基甲酸第 二丁基酯（32.6 g，121.02 mmol)溶解於 3〇〇 mL CH2C12 中。 向此溶液添加DIPEA (41.8 mL，240 mmol)。將混合物冷卻 至4C。向此混合物中添加氯甲酸苄基酯（17 8 mL，125 mmol)。將混合物攪拌過夜。TLC分析顯示殘留某些起始 物貝。添加另外〇·3 eq氯甲酸酯及另外〇·3 eq DIPEA。將 其授拌4 h。TLC顯示殘留起始物質。用2〇〇 mL飽和NH4C1 驟冷。用 2x200 mL H20、200 mL Na2C03及 1x200 mL鹽水 洗滌。用MgSCU乾燥有機相，將其過濾且濃縮。將其施加 至Si02柱上並純化（5:5 ch2C12/己烷至9:1 CH2Cl2/MeOH)以 獲得兩種主要部分。iH NMR分析顯示兩種部分皆可接受 且將其合併以獲得44·5 g ((s)_6•第三丁氧基羰基胺基_ 4,5,6,7·四氫-笨并噻唑_2-基）_胺基甲酸苄基酯。回收3〇6 g S.M，回收率爲9〇/0。 將（（S)-6_第三丁氧基羰基胺基·4,5,6，'四氫-苯并噻唑 基）-胺基甲酸苄基酯溶解於20 mL CH2Cl2中。添加2〇 m]L TFA。將其攪拌1 h。LC-MS分析顯示B〇c基團完全去保 羞。將其濃縮以獲得46 〇 g呈淡黃色固體形式之（（§)_6•胺 基-4,5,6,7-四氫_苯并噻唑基）_胺基曱酸苄基酯三氟乙酸 127569.doc • 151 - 200843770 鹽。 將高碘酸鈉（47.1 g，220 mmol)溶解於400 mL H2〇中。將 混合物置於4°C之冰浴中並添加（3S，4R)-四氫-咳喃_3 4_二 醇（18.4 mL，224.5 mmol)。在數分鐘内形成黏裯白色沈澱 物。將混合物攪拌20 h。添加200 mL CH3CN。過淚混a物 並用200 mL CH^CN沖洗沈澱物。將含有氧代_乙氧基> 乙醛之濾液直接用於下一反應中。 將（（S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_2_基）·胺基甲酸苄 ( 基醋三氟乙酸鹽（10·0 g, 23.9 mmol)溶解於粗二駿溶液 中。將此合物授拌30 min。向此混合物中添加NaBH3CN (18·8 g，299.16 mmol)。將混合物密封並攪拌36 h。lC_ms 分析顯示期望嗎啉産物。過濾不均勻混合物並濃縮濾液。 將殘留物溶解於5% HCl/MeOH中且使其流經經預沖洗之 50X2-200 Dowex酸性離子交換樹脂。用1χ15〇 5% HCn、2x150 mL Η20、2χΐ25 mL MeOH 沖洗柱。用 4xl5〇 mL 10% NH4〇H/MeOH洗脫液釋放化合物並將其濃縮。將 I 來自起始反應之沈澱物溶解於5% HCl/MeOH中且使其流經 Dowex酸性離子交換樹脂。用lxl5〇 mL 5% HC1、2xl5() mL H20、2x125 mL MeOH沖洗柱。用 4xl5() mL 1〇% N^OH/MeOH洗脫液釋放化合物。濃縮先前批料以獲得 4·62 g。觀察到白色殘留離子交換介質。將其用私1〇〇 mL CHWh沖洗以獲得額外3·4 g。將其合併獲得8 〇2 g 嗎啉_4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_2_基）_胺基甲酸苄基酯。 將（（S)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_2_基胺基甲 127569.doc -152- 200843770 酸苄基 S旨（7.46 g，20.00 mmol)溶解於 25 mL 33% HBr/ AcOH中。將混合物授拌48 h ° LC_MS顯示完全去保護。添 加200 mL Et20獲得淡橙色沈澱物。將其過濾以獲得7·46 mg淡棕色固體狀（S)-6-嗎淋-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并嘆唑-2- 基胺二氫溴酸鹽。 〇
V-N
[187]3,4-二甲氧基-#-[3_((8)-6-嗎淋，4-基-4,5,6,7-四氫-苯 并嗔吵-2-基胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺。其係藉由實例23 所述方法來製備。MS ’電喷射’ 537·6 (M+H) ° 實例 36· 3，4-二曱氧基嗎琳-4-基-4，5,6,7-四氫-苯并嘍唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺（188)。
200843770 將沁[3-((R)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲 酿基）-节基]·3,4 -二甲氧基酿胺二氟乙酸鹽（50.0 mg， 〇·〇9 mmol)溶解於1.5 mL無水DMF中。向此溶液添加 DIPEA (0.05 mL，0.26 mmol)及 1-漠-2-(2-溴-乙氧基）_ 乙烧 (〇·〇2 mL，0· 12 mmol)。在70°C下將混合物加熱過夜。LC-
MS分析顯示期望物質。將其溶解於5 mL DMF中且經由製 備型HPLC (5%-95% CH3CN/H2〇)純化以獲得具有一主要雜 質之期望産物。將其施加至Si〇2製備板上。用（1〇%
MeOH/l°/〇 NH3/CH2C12)洗脫獲得18.9 mg at.[3-((R)-6-胺基- 4,5,6,7·四氫-苯并噻唑_2·基胺基甲醯基）_苄基卜3,4·二甲氧 基-苄醯胺。MS，電噴射，537·6 (M+H)。 藉由實例23及實例34中所述方法製備下述化合物。
Π89] 3·氣_4-甲氧基春[3·叫6·丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯 并塞唑-2-基胺基甲醯基)·苄基卜苄醯胺。ms，電噴射， 513.2 (M+H) 〇
127569.doc -154 - 200843770 [190] 4-甲乳基-3-甲基·A^·[3-((S)-6 -丙基胺基-4,5,6,7-四氯· 苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射， 493.3 (M+H) 〇 藉由實例22中所述方法製備下述化合物。
[191] 3-氯-7V-[3-((S)-6-二甲基胺基_4,5,6,7_四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]_4-甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射， 499.9 (M+H)。
一 N
[192] 3-氯-，[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-4-曱氧基-苄醯胺。MS，電喷 射，499.9 (M+H)。 一 r/
[193] N-[3_((S)-6_二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 127569.doc -155- 200843770 胺基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺。MS，電喷 射，480.0 (M+H) 〇
[194] N_[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 胺基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺。MS，電喷 射，480.0 (M+H)。
[195] N-[3-((S)-2-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-6-基胺基甲 醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺。其係藉由實例23所述 方法來製備。MS，電喷射，467.8 (M+H)。
[196]1^{3-[(8)-6-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺。其 係藉由實例36所述方法來製備。MS，電喷射，570.1 127569.doc -156- 200843770 (M+H) 0 實例 37. AM3_[(S)-6_(1，1-二酮基]6-硫嗎啉-4-基）-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基卜苄基i3,4-二甲氧 基-苄醯胺（197)。
將#-[3-((11)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲 醯基）·苄基]-3,4-二甲氧基_苄醯胺三氟乙酸鹽（135〇 mg， 0.23 mmol)溶解於2 mL無水MeOH中。向此溶液中添加 DIPEA (0.46 mL，0.25 mmol)及二乙烯砜（〇.〇3 mL，0.25 mmol)。在50°C下將混合物加熱ih。LC-MS分析顯示僅達 成部分環化。將混合物另外加“ 1小時。LC-MS顯示殘留 起始物質。再添加一當量乙稀基砜。在5〇〇c下保持1 h 後’反應基本完成。再一小時後lc—ms顯示完全轉化。將 其溶解於5 mL DMF中且經由製備型HPLC (5%-950/〇 3CN/H2〇)純化以獲得 84·ι mg TV-{3，[(S)-6-(l，l-二明基 _1 6-硫嗎琳_4_基）_4,5,6,7_四氫-苯并噻唑_2_基胺基甲醯基]- 127569.doc -157- 200843770 苄基}·3,4-二甲氧基-苄醯胺。MS，電喷射，560.0 (M+ H)。
[198] N-[3-(2-胺基-二氫茚_5_基胺基甲醯基）_苄基]-3,4-二 甲氧基-苄醯胺。其係藉由實例23及實例24所述方法來製 備。MS，電喷射，446.8 (M+H)。 藉由實例23中所述方法製備下述化合物。
[199] 3 -氣-4-曱乳基-TV- [3-((S)-6 -嗎琳-4 -基-4,5,6,7-四鼠-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）_苄基]-苄醯胺。MS，電喷射， 541.4 (M+H)。
[200] 4-甲氧基-3 -甲基-7V-[3-((S)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四 氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷 127569.doc •158- 200843770 射，521.6 (M+H)。
[201] 3-氣-4-甲氧基-ΛΜ3-[(2·甲氧基-乙基）-((S)-6-丙基胺 基-4,5,6,7-四氫·苯并噻唑-2-基）-胺基甲醯基]-苄基}_苄醯 胺。其係藉由實例25所述方法來製備。MS，電喷射， 571.5 (M+H)。
[202] #-{3-[(S)-6-(苄基-丙基-胺基）-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑_2_基胺基甲醯基]-苄基}-3-氯-4-甲氧基-苄醯胺。其係 藉由實例22所述方法來製備。MS，電喷射，571.5 (M+H)。 實例38.合成3,4-二甲氧基-N-{3-[5-(2•嗎啉-4·基-乙基）-噻 唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺（203)。
127569.doc 159- 200843770
向存於水（8 mL)中之NBS (1.182 g，6.72 mmol)冰冷懸浮 液緩慢添加2,3-二氫呋喃（〇·75 mL，9·92 mmol)。在〇°C下 將所得溶液攪拌1 h，之後添加硫脲（0.5 〇5 g，6.63 mmol)。 在氮氣氛下將混合物回流加熱過夜以形成黃色澄清溶液。 用EtOAc (3><5 mL)萃取混合物且用氫氧化銨處理水溶液至 PH 12。用 CH2C12 (2x5 mL)萃取溶液，之後用 EtOAc (8x10 mL)萃取。CHWh層含有少量産物及大量雜質，將其棄 去。合併EtOAc層，將其乾燥且濃縮以獲得1 · 123 g 2-(2-胺 基-噻唑-5-基）-乙醇。 向2-(2-胺基-嗟嗤-5-基）-乙醇（0.844 g，5.853 mmol)之懸 浮液添加亞硫酿氣（3 mL)。在62 C下將混合物加熱1 h。在 降低真空中去除揮發物。使殘留物與曱苯（3x5 mL)共蒸發 以獲得0.963 g 5-(2-氣-乙基）-噻唑-2-基胺，其係呈棕色油 形式之粗制5-(2-氣乙基）-2·噻唑胺單鹽酸鹽。 向上述中間體（402 mg，2.47 mmol)之乙醇（10 mL)溶液中 添加嗎琳（2· 1 53 g，24·7 mmol)。在90°C下將混合物加熱2 h °將反應混合物濃縮且藉由柱層析（存於ch2C12中之10% 甲醇）純化以獲得37 1 mg呈黃色油形式之5-(2-嗎琳-4-基-乙 基）-噻唑-2-基胺。向3-[(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）_甲 基l·笨甲酸（211 mg，0.67 mmol)之DMF (2 mL)溶液添加 127569.doc -160- 200843770 HATU (356 mg，0·94 mmol)及 TEA (203 mg，2 mmol)。在室 溫下將混合物攪拌20分鐘，之後添加上述中間體（157 mg， 0·74 mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜後，用水（6 mL) 稀釋混合物，並用EtOAc (3x4 mL)萃取。合併有機層，將 其乾燥並濃縮。藉由柱層析純化殘留物以獲得丨丨2 mg呈黃 色油形式之3,4-二曱氧基-N-{3-[5-(2-嗎啉-4-基-乙基）-噻 唑-2-基胺基甲醯基苄基}-苄醯胺。MS，電喷射，511 (M+H)。 實例39· 3,4_二曱氧基·Ν-[3-(4-嗎啉-4·基甲基-嗟唑-2-基胺 基甲醯基）-苄基]-苄醯胺（204)。
以相當快之速率將1，3_二氯丙酮（917 mg，7.23 mmol)之 丙酮（6 mL)溶液添加至硫膝（550 mg，7·23 mmol)之丙酮（30 mL)溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。過濾所形成固 體且將濾液濃縮以獲得524 mg呈無色油形式之（2-胺基-噻 唑-4-基）-甲醇單鹽酸鹽。 將上述中間體（491 mg，2.65 mmol)溶解於乙醇（1() mL) 中’之後添加嗎琳（1 · 1 55 g，13.3 mmol)。在室溫下將混合 物攪拌48 h。去除乙醇且將殘留物溶解於Et〇Ac中。過濾 所形成固體。濃縮濾液且在CH^Ch/甲醇（10:1)溶劑中使殘 留物結晶以獲得487 mg呈淡黃色晶體形式之4_嗎啉·4•基甲 基-噻唑-2-基胺。 127569.doc -161 - 200843770
[204] 3,4-二甲氧基->^-[3-(4_嗎啉-4-基甲基-噻唑-2-基胺基 甲醯基）-苄基]-苄醯胺。其係藉由實例39所述方法來製 備。MS，電喷射，497 (M+H)
[205] 3,4 -二甲乳基-N-(3-{5-[2-(4 -甲基-六氣ϋ比嗓-1 -基）-乙 基]-噻唑-2-基胺基甲醯基卜苄基）-苄醯胺。其係藉由實例 38所述方法來製備。MS，電喷射，524 (M+H) 實例40. 2-溴-4,5-二甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基胺基甲醯基）_苄基]-苄醯胺（206)。
127569.doc -162- 200843770 將3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）苄胺 二鹽酸鹽（36.8 mg，0.10 mmol)溶解於 DMF (1.0 mL)中且添 加 4·甲基嗎啉（〇·〇44 mL，0.4 mmol)。將 HATU (57.0 mg， 0.15 mmol)溶解於lo mL DMF中且添加2-溴-4,5-二甲氧基 苯甲酸（25.5 mg，〇·12 mmol)並將其攪拌至溶解。將胺添加 至2->臭-4,5-二甲氧基苯甲酸溶液中且在室溫下將其振蕩48 小時。在減壓下去除溶劑。將殘留物溶解於丨〇%水/DMS〇 (900 μΙ〇中。藉由製備型HpLC將其純化以獲得22〇 2·
實例40中所述方法製備下述化合物。
[207] 2-羥基-3，心二 唾琳-7-基胺基甲酿 (Μ+Η)。 •甲氧基-Ν-[3-(2-甲基-1，2,3,4·四氫-異 基）-节基]-苄醯胺。MS，電喷射，47石
[208] 3-氣-4-乙基— 胺基甲醢基）-苄基]_苄醯胺 甲基-1，2,3,4 -四氫-異喧琳-7-基 。MS，電喷射，462 (M+H)。 127569.doc -163 - 200843770
[209] 2,4,5-三甲氧基_N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電噴射，490 (M+ H)。
實例41. 3-[1-苄基-3_(4-氰基-苯基）-脲基曱基]-#-(5-甲基-4,5,6,7·四氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基）-苄醯胺（210)。
在微波管中使3-胺基曱基-苯曱酸甲酯鹽酸鹽（100 mg， 0.99 mmol)懸浮於3 mL二氯乙烷中且添加100 μΐ^ AcOH。 向此混合物添加苯甲醛（0.10 mL，1.00 mmol)。將混合物密 封且在120 °C下加熱20分鐘獲得均勻溶液。添加2 mL MeOH且用NaBH4 (56.8 mg，1.50 mmol)處理混合物而導致 氣體釋放。將混合物攪拌19 h。藉由小心添加5% HC1使混 合物驟冷而獲得二相混合物。去除水相並用50X2-200 127569.doc -164- 200843770
Dowex酸性離子交換樹脂處理。用存於MeOH中之l〇% Nh3 使産物釋放且將其濃縮以獲得197 mg 3-(苄胺基_曱基）_苯 甲酸甲酯，其部分摻雜有起始苄胺（15〇/(〇。 將3-(苄胺基-甲基）-苯甲酸曱酯（197 mg，〇·77 mm〇i)溶解 於5 mL DMF中。向此溶液中添加4_氰基苯基異氰酸酯（ιΐ2 mg，0·78 mmol)。將混合物攪拌48小時。LC-MS分析顯示 期望尿素。用1〇〇 mL EtOAc稀釋混合物，將其用3x50 mL 出0及1x20 mL鹽水洗滌。用mgS〇4乾燥有機相，將其過 濾並濃縮。將所得殘留物施加至Si〇2製備板上且用5〇% EtOAc/己烷洗脫以獲得兩個部分_一個清晰譜帶及拖尾。 LC-MS分析顯示譜帶及拖尾二者皆係由産物構成。將兩部 分合併獲得105.7 mg 3-[1-节基_3_(4_氰基_苯基）_脲基甲 基]-苯甲酸甲酯。 將其溶解獲得存於THF/MeOH之1:1混合物（4 mL)中之3_ [1-苄基-3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基卜苯曱酸甲酯（1〇6 mg， 0.27 mmol)。向此混合物添加15% Na〇H溶液且在室溫下 將混合物攪拌過夜。LC-MS分析顯示期望羧酸。將混合物 濃縮且使殘留物懸浮於5 mL HW中並藉由添加5〇/0 HC1使 其呈酸性，獲得白色沈澱物，將其過濾且乾燥以獲得 1〇1·6 mg 3-[1-苄基-3_(4-氰基-苯基）_脲基甲基苯甲酸。 127569.doc -165- 200843770
[210]藉由實例23所述方法製備3-[l-苄基-3-(4-氰基-苯 基）-脲基甲基甲基-4,5,6,7_四氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基）·苄醯胺。MS，電喷射，537 (M+H)。 實例42· 3,4-二甲氧基嗎啉_4_基-二氫茚基胺基 甲醯基）_苄基]-苄醯胺（2U)。
5h 1)嗎啉 曱苯，回流，
Pd/C cat” H2 MeOH, RT, 4 h 2) NaBH3CN,AcOH CH^meOH, RT,
將嗎啉（0.13 mL，1.5 mmol)添加至硝基茚滿酮（177 mg， 1.00 mmol)之i〇 mL甲苯懸浮 '液中。將混合物授摔加熱至 回流。獲得深色溶液，且觀察到水收集於冷凝器中。骑 溶液冷卻。將等份試樣蒸發至乾燥狀態且藉由4腿來 餐定烯胺。冷卻後自溶液中分離深色固體。蒸發本體反應 混合物以去除大部分溶劑。添加5机甲醇，其不溶解固體 127569.doc -166- 200843770 殘留物。添加5 mL ，其可溶解大部分物質。添加
NaBH3CN (62.8 mg，1_〇〇 匪。！），之後添加 H〇Ac (1 〇〇 mL)。持續攪拌過夜。使溶劑蒸發至乾燥狀態且在Na2c〇3 與之間分配所得殘留物。用另外的CH2Cl2萃取水 相。用mgS〇4乾燥經合併有機層並將其蒸發。藉由柱層 析（1_10%之CHKh/MeOH梯度）純化殘留物，分離出215 mg呈褐色結晶固體形式之4_(5_硝基_二氫茚_2_基）_嗎琳。 向 4-(5-硝’基二氫茚-2-基）-嗎琳（2 10 mg，〇·85 mmol)之 20 mL甲醇溶液中添加pd/C 10% (20 mg)。將混合物置於出氣 氛中並攪拌2 h。TLC顯示2個斑點。添加〇112(：12溶解已形 成沈殿物且使氫化反應再繼續2 h。藉由過濾去除觸媒， 且蒸發慮液獲得1 8 8 m g 2 -嗎琳-4 -基-二氮茚-5 -基胺。粗胺 未經進一步純化即用於下一步驟。 向3-[(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]_苯甲酸（100 mg，0·32 mmol)與 2_ 嗎啉-4-基-二氫茚-5-基胺（84 mg，0.38 mmol)於1·5 mL DMF中之懸浮液中。向其中添加TBTU (122 mg，0.3 8 mmol)，且將瓶加熱直至獲得澄清溶液。在 室溫下攪拌溶液。持續攪拌總共20 h。將其用EtOAc稀釋 並用Na2C03、水及鹽水洗滌。用 mgS04乾燥有機層，將 其蒸發且藉由柱層析（1-10%之CHWh/MeOH梯度）純化獲 付1 03 mg 3,4·二甲氧基[3-(2-嗎琳-4-基-二氫節-5-基胺 基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS，電喷射，516 (M+H)。 127569.doc -167- 200843770
[212] 3[1苄基-3_(3-氰基_笨基）_脲基甲基]甲基_ 4,5,6,7-四氫·嗟唾并[5,心小比咬冬基）节醯胺。其係藉由 實例41及實例23所述方法來製備。MS，電喷射，53 7 (M+ Η) 〇 ( 實例 43· 基-3,4_ 二甲氧&_ν_[Μ5_ 甲基-4,5,6,7_四氯 _ 噻唑并[5,4-c]n比啶_2_基胺基甲醯基）_苄基卜苄醯胺（213)。
將3-(苄胺基-甲基）_苯甲酸甲酯（163 mg，0.64 mmol)溶解 於5 mL 中。向此溶液添加3_4_二甲氧基苄基氯甲酸 酯（150 mg，0.75 mmol)及 DIPEA (0·19 mL，1.00 mmol)。將 混合物攪拌48 h。LC-MS分析顯示形成一些産物。用50 mL EtOAc稀釋混合物，將其用20 mL飽和NH4C1驟冷且用 2x20 mL Na2C03及1x20 mL鹽水洗滌。用MgS04乾燥有機 相，將其過濾且濃縮。將殘留物施加至Si02製備板上且用 50% EtOAc/己烷洗脫獲得52.0 mg 3-{[苄基_(3,4_二甲氧基-苯甲醯基）-胺基]-曱基}-苯曱酸甲酯。 127569.doc -168 - 200843770
[213]藉由實例41及實例23所述方法製備苄基_3,4_二甲 氧基-Ν-[3·(5-甲基·4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺 基甲醯基）-苄基]-苄醯胺。MS ’電噴射，557 (M+H)。 實例44· 3-[3-(3-乙炔基-本基）-腦基甲基]-#-(5-甲基· 4,5,6,7-四氫塞吐并[5,4-e P比咬苄醯胺（214)。 藉由實例23及實例24所述方法製備3-胺基甲基-#-(5_甲 基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4<]°比啶-2-基）_苄醯胺。
將3·乙炔基苯胺（〇·15 mL，1.43 mmol)添加至存於甲苯 (4.04 mmol)中之20%光氣溶液中，之後添加DIPEA (0.50 mL，2.71 mmo 1)。在室溫下將反應混合物擾拌3 h。向此混 合物添加3-胺基甲基-#-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）-苄醯胺（250 mg，0.69 mmol)及 1 mL DMSO。 在室溫下將反應混合物攪拌過夜，然後將其用EtOAc (100 127569.doc -169- 200843770 mL)稀釋，用水（2xl〇〇 mL)洗滌，用乾燥且濃縮以 提供300 mg黃色固體。LC_MS顯示此係主要期望産物與乙 炔基苯胺之對稱尿素的混合物。將此物質用甲醇研磨，此 使沈澱物中富含期望產物（目前約爲4〇%)且去除殘留胺。 然後在乙酸乙酯與2 N HC1中分配此固體。將水相分離、 中和並用乙酸乙酯萃取以提供期望産物與尿素約9:1之混 合物（25 mg黃色固體藉由製備型HpL(：進一步純化此物 貝以提供3 11^3-[3-(3-乙炔基-苯基）_脲基甲基卜^(5-甲基_ 4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吼啶_2_基）苄醯胺。Ms，電喷 射，447 (M+H)。
[215]藉由實例23所述方法製備^{3_[4气2-二甲基胺基-乙 基）-苯基胺基甲醯基]-苄基卜3，4-二甲氧基-苄醯胺。MS， 電噴射，463 (M+H)。
[216]藉由實例23所述方法製備3_[3_(4_氰基·苯基）_脲基 甲基]-沁[4-(2-二甲基胺基·乙基）_苯基卜苄醯胺。MS，電 噴射，443 (M+H)。 127569.doc 170- 200843770
藉由實例23所述方法製備3-[3-(4-曱醯胺-苯基）-脲基曱 基]-#-[4-(2-二甲基胺基-乙基）-苯基]-苄醯胺。MS，電噴 射，461 (M+H)。 生物學活性之評估 分子分析： 使用Cambrex PKLight ATP檢測試劑（使用熒光素熒光 素酶來定量殘留ATP之勻相分析技術）來量測ROCKII (1· 543)激酶活性。在384-孔低容積、白色、非結合性表面微 量滴定板（Corning)中實施分析。分析緩衝液係25 mM HEPES、pH 7·5、10 mM MgCl2、50 mM KC1、0.2% BSA、0.01% CHAPS、100 μΜ Na3V04及 0.5 mM DTT。將 以500 pg/mL溶解於純DMSO中之測試化合物連續稀釋用於 3 pg/mL於1% DMSO分析緩衝液中之最終起始物濃度之劑 量響應。在分析緩衝液中將ROCKII (1-543) (62,408Da)稀 釋至7.5 nM之終濃度，總體積爲15 pL。陽性對照係不含 測試化合物之反應混合物；陰性對照（空白）係不含激酶之 反應混合物。將測試化合物與激酶一起預培養1 5分鐘後， 將存於分析緩衝液中之ATP與肽受質（AKRRRLSSLRA)混 合物添加至各孔中，分別達成750 nM ATP及500 nM肽之 終濃度。在28°C下將激酶反應物培養90分鐘後，向各孔添 加10 pL PKLight ATP檢測試劑（預先升溫至室溫）。在室溫 127569.doc -171 - 200843770 下將分析板另外培養1 5分鐘然後以發光模式在Analyst上讀 數。一式四份地實施每種測試化合物之劑量響應實驗。測 試化合物之IC5G值代表根據劑量響應曲線50%陽性對照的 響應。 在此分析中測試本發明代表性化合物之活性且其IC50值 皆<10 μΜ。在此分析中較佳化合物之IC50<1 μΜ且更佳化 合物之IC5G < 0.1 μΜ。作爲實例，獲得如下命名之化合物 的下列數據： 名稱 Rock2 ICso(nM) 3,4-二甲氣基-7V-[3-((S)-6-嗎琳-4-基-4,5,6,7-四氮_ 苯并噻唑-2-基胺基甲醯基)-苄基]-苄醯胺 1 A43-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基)-苄基]-3,4-二甲氧基-节醯胺 1 3-氣-4-甲氧基-iV~[3-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四風 苯并噻唑-2-基胺基曱醯基)-苄基]_节醯胺 2 3-氯-4-甲氧基-尽[3-(4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c] 0比咬-2-基胺基曱酿基)-节基]-节酿胺 4 批[3-(2,3·二氫-1//-異吲哚-5-基胺基甲醯基)-苄基] -3,4-二甲氧基-节醯胺 6 尽[3-(2-胺基-二氫茚_5-基胺基曱醯基)-苄基]-3,4 -二甲氧基-苄醯胺 12 A^-{3-[(S)-6-(l，1 -二嗣基-硫嗎咐^-4-基)·4,5,6,7-四氣_ 苯并噻唑-2-基胺基曱醯基]-苄基}-3,4-二曱氧基-节醯胺 13 3,4-二甲氧基-Λ43-(2,3,4,5-四氫-1//-苯并Μ氮呼 -7-基胺基甲醯基)-苄基]-苄醯胺 15 3,4-二甲氧基·ΛΚ3-{5-[2-(4-甲基·六氫吼嗪-1-基)-乙基]- 20 127569.doc -172- 200843770 噻唑-2-基胺基甲醯基}-苄基)-苄醯胺 4,5,6,7-四氫塞峻并[5,4-(：]σ比咬-2·甲酸 {3-[(3,4_二甲氧基-苯曱醯基胺基)-甲基]-苯基}-醯胺 22 3,4-二曱氧基-Λ43-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-[1，6] 萘啶-3-基胺基甲醯基)·苄基]-节醯胺 61 3-氯-4-曱氧基-iV-{3-[(2-甲氧基·乙基)-((S)-6-丙基胺基 -4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基)-胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺 72 3,4-二甲氧基-iV-{3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1，2,3,4-四氮 -異喹啉-7-基胺基曱醯基]-节基}-苄醯胺 99 4-甲氧基-3·甲基-7V-{3-[4-(2-吼咯啶-1-基-乙基)- 苯基胺基甲醯基]-节基}-节醯胺 120 3,4-二甲乳基-Λ^-{3-[4-(2-嗎琳-4-基-乙氧基)_ 苯基胺基曱醯基]-节基卜节醯胺 58 Λ43-(2-乙基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基胺基甲醯基） -节基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺 27 3-[3·(4·氰基·苯基)-脲基甲基]曱基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c] °比啶-2·基)-苄醯胺 10 治療性應用方法 本發明提供使用式（I)化合物之新穎方法。本文所揭示化 合物可有效抑制Rho激酶。Rho激酶之抑制係預防及治療 與Rho激酶活化相關之各種心血管疾病或病況之具有吸引 力之方法。因此，該等化合物可用於治療先前技術部分所 述疾病及病況，包括下列病況及疾病： 高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心肌梗塞、心 臟衰竭、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、冠狀動脈痙攣、 腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺動脈高血壓、心絞 痛、勃起功能障礙、腎臟疾病及器官衰竭。如先前技術部 127569.doc -173 - 200843770 ^斤揭示’本發明化合物亦可用於治療在其他病理生理條 件下與平滑肌過度反應相關或與經活化Rh〇激酶相關之疾 病或病況。該等疾病包括(但不限於)哮喘、青光眼、痒 症、阿爾茨海默病、多發性硬化、脊髓損傷、神經性疼 痛、類風濕性關節炎、乾癣及炎症性腸疾病。 該等病症已在人類中經充分表徵，而且亦以相似病源學 存在於其他哺乳動物中，且該等病症可藉由本發明醫藥組 合物來治療。
對於治療性應用，本發明化合物可經由以任何習用醫藥 劑型存在之醫藥組合物以任一習用方式加以投與。習用劑 型通常包括適用於所選具體劑型之醫藥上可接受之載劑。 投與途徑包括（但不限於）靜脈内、肌内、皮下、滑液内、 藉由輸注、舌下、經皮、經口、局部地或藉由吸入。較佳 投與模式係經口及靜脈内投與。 本發明化合物可單獨投與或與佐劑共同投與，該等佐劑 可增強抑制劑之穩定性、在某些實施例中有助於投與包含 其之醫藥組合物、提供提高之溶解度或分散度、增強抑制 活性、提供輔助治療及諸如此類，其包括其他活性成份。 舉例而言，在一實施例中，可投與多種本發明化合物。有 利地，該等組合療法採用較低劑量之習用治療劑，由此避 免以單一療法使用彼等藥劑時所産生之可能毒性及有害副 作用。本發明化合物可以物理方式與習用治療劑或其他佐 劑組合成爲單一醫藥組合物。有利地，然後可以單一劑型 一起投與該等化合物。在某些實施例中，包含該等化合物 127569.doc -174- 200843770 組合之醫藥組合物含有至少約5%、但更佳至少約聽之式 ⑴化合物（W/W)或其組合。本發明化合物之最適百分L (W/W)可變且係由熟習此項技術者來確定。或者，可分開 投與（連續地或平行地）本發明化合物與習用治療劑或其I 佐劑。分開投藥使得投藥方案可具有更大靈活性。 如上所述，本發明化合物之劑型可包括熟習此項技術者 已知且適用於該劑型之醫藥上可接受之載劑及佐劑。該等 載劑及佐劑包括（例如）離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、 印鱗脂、血清蛋白、緩衝物質、水、鹽或電解質及纖維素 基物質。較佳劑型包括錠劑、膠囊、膜衣錠、液體、溶 液、懸浮液、乳濁液、菱形錠劑、漿液、可重構粉劑、粒 劑、栓劑及透皮貼劑。製備該等劑型之方法係已知的（參 見例如 H.C. Ansel及 Ν·α Popovish，
Forms De/zver;;办Wems，第 5 版，Lea and
Febiger (1990))。熟習此項技術者可根據適用於具體患者 之現有方法技術選擇本發明化合物之劑量水平及需求。在 某些實施例中，對於70 kg之患者劑量水平範圍爲約uooo mg/劑量。儘管每日投藥一次可能已足夠，但每日可給予 最多5次投藥。口服劑量可能需要高至2〇〇〇 mg/日。正如 4 4此項技術者可瞭解，端視具體因素可能需要較低或較 面劑量。舉例而言，具體劑量及治療方案可取決於下述因 素：例如患者之一般健康狀況、患者病症或其處置的嚴重 程度及進程、及治療醫師之判斷。 127569.doc -175·

Claims (1)

  1. 200843770 十、申請專利範圍 1. 一種式I化合物 W^R
    R。 (CH2)n—Y 其中： X係-CCCONRiR2或-NHCCCOR1 ; f. \ Y係-N(R8)C(0)NR9-、-N(R8)C(0)-或-C(0)N(R8)-; W係C或N ; n係1或2 ; R1係選自： a) b) R\ N—(CH2)m- R7 R 10〆
    127569.doc 200843770
    及 ><Χ>1 R2係選自Η、Cw烷基及甲氧基C2_4烷基； R3、R4及R5獨立地選自： Η、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cw烷氧基、Cu 烷氧基 Cu烷基、Cl、F、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、 127569.doc -2- 200843770 _ochf2、-〇cf3、-C(0)NH2、-c(〇)Ci 3烷基、·nhc(〇)nH2 及-SCi.3烷基；或 R及R4與其所鍵接之苯環一起形成喹啉環； R6及R7獨立地選自H&Ci·6烷基，或R6&R7可與其所鍵 接之氮一起形成嗎琳環； R8及R9獨立地選自Η、Cw烷基及苄基； R係選自Η、Cu烷基、-CH2吡啶基、烷 基、-CH2C(〇)NH2、-CHWhOCw烷基、-CH2CH2CN、 -CH2CHF2 ^ -(CH2)1.2CF3 ^ -CH2CH2F > -CH(C02Me) CH/G^C^4烷基及苄基，其中該苄基基團視需要經選自 R3及R4之一至兩個基團取代； R11及R12獨立地選自11及(：1.6烷基；或汉11及Ri2與其所 連接之氮一起形成嗎啉環、4-甲基-1 ·六氫吡嗪環、視需 要在硫原子處具有二酮基取代基之硫嗎啉環、或13 —二 氫異吲哚環； R13係選自-(CH2)rN(R6)(R7)、-OCH2CH2(4-嗎啉基）、 -CH2CH2(1-吡咯啶基）、-CH2(1-吡唑基）及-CH2-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）； m係 3_6 ; r係0-2 ;且 p係 0-1 ; 限制條件為若Y=-C(0)NR8-且n=l ，則X不爲 -C^CONRiR2，且若 γ係-N(R8)C(0)NR9-，則 n不爲 2 ; 或其互變異構體或鹽。 127569.doc 200843770 2.如請求項1之式（I)化合物，其中： W係C ; R1係選自： a) R\ N-(CH2)m- R b)(P: N c) 10/
    R7
    127569.doc -4- 200843770 ο m) /
    R11
    f R2 係 H ; R3、R4及R5獨立地選自： Η、C"烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、Cu烷氧基、C" 烷氧基 C〗_6烷基、Cl、F、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、 -OCHF2、-OCF3、-C(0)NH2、-CCCOCu烷基、-NHC(O) NH2、及-SCw烷基；且 R8及R9係H。 3.如請求項1之式（I)化合物，其中： W係C ; R1係選自：
    127569.doc 200843770
    127569.doc -6 - 200843770 R2係 Η ; R3、R4及R5獨立地選自： Η、Cw烧基、c2-6烯基、C2 6炔基、Ci 6烧氧基、CM 燒氧基 C】_6烷基、Cl、F、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、 -〇CHF2、-〇CF3、-C(0)NH2、-C(0)CN3烷基、-NHC(O) NH2、及-SCw烷基； R8及R9係H ;且 R係選自-OCH2CH2(4-嗎啉基）、-CH2CH2(1-吡咯啶 基）、-CH2(i-吡唑基）及 _CH2-(5•曱基 _4H-[1，2,4]三唑 _3· 基）。 如請求項1之式⑴化合物 W係c ; R1係選自： a) R\ b) 厂 R广(cl ri〇/N、 5 c) d) R6 I '(°η2)γ-|
    R 10/
    N e) h) R 11
    127569.doc 200843770 R2係 Η ; R3、R4及R5獨立地選自： H、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cu烷氧基、C!_6 烷氧基 Cu烷基、Cl、F、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、 -OCHF2、-OCF3、-C(0)NH2、-CCCOCu烷基、-NHC(O) NH2、及-SCw烷基； R8及R9係H ;且 R13 係選自·0(：Η2(：Η2(4-嗎啉基）、-CH2CH2(1-吡咯啶 基）、-CH2(1-吡唑基）及·〇Η2-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3- 基）。 5.如請求項1之式（I)化合物，其中·· X係-CCCONR^R2 ; Y係-NHC(O)-; W係C ; η係1 ; R1係
    R2係 Η ; R3、R4及R5獨立地選自： Η、Cw烧基、C2.6烯基、c2-6炔基、Cw烷氧基、C!-6 烷氧基 Cu烷基、Cl、ρ、Br、_CN、-CH2CN、-CF3、 127569.doc 200843770 -ochf2、_0Cf3、_c(〇)NH2 …c(〇)Ci 3烷基…NHc(〇) NH2、及-sc1-3燒基；且 Rl1及Rl2獨立地選自11及（：1-6烷基；或尺"及R12與其所 連接之氮一起形成嗎啉環、4_甲基六氫吡嗪環、視需 要在硫原子處具有二酮基取代基之硫嗎啉環、或i，弘二 氫異吲哚環。 6. 一種化合物，其選自以下： 3-[3-(4·氰基-苯基）·脲基甲基]·ν·(1，2,3,4_四氫·異嗤 啉-7-基）-节醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）·脲基甲基]—ν_(ι，2,3,4-四氫-異喹 琳-6-基）_苄隨胺； 3_[3-(4_氣基-苯基）-脲基甲基]-Ν-(2_六氫a比cr定-心基-乙 基）-苄醯胺； N-(4-胺基甲基-苯基）-3-[3-(4-氰基-苯基>脲基甲基]- 苄醯胺； N-(4-胺基甲基-環己基）-3·[3-(4-氰基·苯基）-脲基甲 基]苄醯胺； Ν-(3-胺基甲基-苯基）-3-[3-(‘氰基-苯基）_脲基甲基]-苄醯胺； 3-[3-(4_氰基-苯基）·脲基甲基]-Ν-(2·六氫U比α定-3-基-乙 基）_苄醯胺； 3-[3-(3 -氰基-苯基）-脲基甲基]_Ν-(2·六氫υ比咬_3_基-乙 基）-苄醯胺； 3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-脲基甲基]_κΐ，2,3,4-四氫_ 127569.doc -9- 200843770 異喹啉-6-基）-苄醯胺； 3-[3-(3,4·二曱氧基-苯基脲基甲基]_ν·(2-六氫°比啶一 3-基-乙基）-节醯胺； 3-[3-(3,4·二甲氧基-苯基）·脲基甲基]·Ν_六氫，比啶-3-基 甲基-苄醯胺； 3-[3_(4-氰基-苯基）-脲基甲基]_Ν-(4-二甲基胺基-丁 基）-苄醯胺； 3-[3-(4-篆1基-苯基）-脲基甲基]-Ν-(3 -二甲基胺基丙 基）-苄醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]-Ν-(5-二甲基胺基-戊 基）-苄醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]_Ν-(3-二曱基胺基甲基-苯基）-苄醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]-Ν-(4-二甲基胺基曱基-苯基）-苄醯胺； 3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）_脲基甲基]-Ν-(4-二曱基胺基 甲基-苯基）-苄醯胺； 3-[3-(4-乙醯基·苯基）_脲基甲基]_ν-(4-二甲基胺基甲 基-苯基）-节酿胺； Ν-(4-二甲基胺基曱基-苯基）_3-[3_(4_甲氧基-苯基）_脲 基甲基]-苄醯胺； 3-[3-(4-氯-苯基）-脲基甲基]_ν-(4-二甲基胺基甲基-苯 基）-苄醯胺； Ν-(4-二甲基胺基甲基_苯基）-3_[3_(4-甲氧基甲基_苯 127569.doc -10- 200843770 基）-脲基甲基]-节酿胺； 3-[3_(3-氰基-笨基）·脲基甲基]二甲基胺基甲基_ 苯基）-苄醯胺； N-(4-二曱基胺基曱基-苯基）_3_[3_(3_甲氧基_苯基）_脲 基甲基]-节酿胺； 3-[3-(3 -氣-4 -氣基-苯基）-脈基甲基]-N-(3 -二甲基胺基 甲基-苄基）-苄醯胺； 3-[3-(4-醯胺基-苯基）-脲基曱基]_;^-(1，2,3,4-四氫-異喹 琳-7-基）-节醯胺； 3-[3-(4 -醢胺基-苯基）·脲基甲基]-二甲基胺基甲 基·•苯基）-苄醯胺； 3-[3-(3-氯-4-醯胺基-苯基）-脲基甲基]_]^(4-二甲基胺 基甲基-笨基）-苄醯胺； 3-[3-(3 -醯胺基-苯基）·脲基甲基]-N-(4-二甲基胺基甲 基·苯基）-苄醯胺； 2-甲基·ΐ52,3,4·四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[3-(4-醯胺基-笨 基l·脲基甲基]-苯基卜醯胺； 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[3-(4-氰基-笨 基）-脲基甲基]-苯基卜醯胺； 1，2,3,4 -四氫-異啥琳-6-甲酸{3-[3-(4 -氰基-苯基）_脲基 甲基]-笨基卜醢胺； N-{3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基曱基]-苯基卜3-六氫α比啶-3-基_丙酿胺； 3,4-二甲氧基-Ν-[3-(2-六氫吡啶-3-基-乙基胺基甲醯 127569.doc -11 - 200843770 基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基->^[3_(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基）_苄基]-苄醯胺； 1^-{3-[(4-胺基-環己基甲基）_胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二 甲氧基-苄醯胺； 3,4 -二甲氧基-N-{3-[(六氫外b唆-4-基甲基胺基甲醯 基l·苄基}_苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-[3-(l，2,3,4 -四氫-異喹琳基胺基曱 醯基）-苄基]-苄醯胺； N-[3-(3-胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二曱氧 基-苄醯胺； 3，4-二甲氧基[3-(3-六氫吡啶-3_基-苯基胺基曱醯 基基]-节醢胺； 3.4- 二甲氧基_>^[3-(2-六氫吡啶-4-基-乙基胺基甲醯 基）_苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-[3-(l，2,3,4-四氫-異喹啉基胺基甲 醯基:l·苄基]-苄醯胺； N-[3-(4-胺基甲基-環己基胺基甲醯基）_苄基]·3,4-二曱 乳基-节g藍胺； N-[3-(4-胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]_3,4·二甲氧 基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-ν、3-[2-(1-甲基-六氫°比啶基乙基胺 基曱醯基]-苄基}_苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-：^[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 127569.doc -12 - 200843770 胺基甲醯基）-苄基]-节醯胺； 7-{3-[(3,4_二甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯甲醯基 胺基}-2,2-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉鏽甲酸鹽； N - {3-[2-(2,2 -二甲基-丙基）-1，2,3,4 -四氮-異啥嚇^ -7-基 胺基甲醯基]-苄基}-3,4·二甲氧基-苄醯胺； 3,4-二甲氧基以-甲基以-[3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； N-[3-(3-二甲基胺基曱基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二曱氧基-苄醯胺； N-[3-(5-二甲基胺基-戊基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲 氧基-苄醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基曱基-苯基胺基曱醯基）-苄基]-3，4- 二甲氧基-苄醯胺； N·[3-(6-二甲基胺基-己基胺基甲醯基）-苄基]-3，4-二甲 氧基-苄醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基-丁基胺基甲醯基）_苄基]_3,4_二甲 氧基-苄醯胺； >^-[3-(3-二甲基胺基-丙基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲 氧基-苄醯胺； 1^-[3-(4-二甲基胺基-環己基胺基甲酿基）-节基]-3,4-二 甲氧基-苄醯胺； 3 -氣-N-[3-(4 -二甲基胺基甲基-苯基胺基甲酿基）-节 基]-4-甲氧基-苄醯胺； 3-炸丙基-N-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲酿基）· 127569.doc -13- 200843770 苄基甲氧基-苄醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）_苄基]甲 氧基-3-三氟甲基-苄醯胺； 4-氣-N-[3-(4-二甲基胺基甲基_苯基胺基甲醯基）_苄 基]-3-甲氧基-苄醯胺； 喹啉-6-甲酸3-(4_二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）_ 苄基醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）_苄基]_2,4_ 二甲氧基-苄醯胺； N-[3_(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基卜苄基]_4_甲 氧基-3-甲基-苄醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）_苄基]_4_甲 氧基-苄醯胺； 4-氰基·Ν-[3_(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）_节 基]-3_氟-节醢胺； 4-氰基-Ν-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基y节 基]-节醯胺； Ν-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-4-三 氟甲氧基-苄醯胺； Ν-[3-(4-二甲基胺基甲基_苯基胺基甲醯基）-苄基卜4-甲 氧基-3-甲氧基甲基-苄醯胺； N-[3-(4-二曱基胺基甲基_苯基胺基甲醯基）-苄基]_3_ 氟-4-甲氧基-苄醯胺； 3,4-二氣-Ν-[3·(4·二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）_ 127569.doc 14 200843770 苄基]-苄醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基曱醯基）-苄基]-3,4,5-三曱氧基-苄醯胺； N-[3-(4-二曱基胺基甲基·苯基胺基甲醯基）-苄基]-4-甲 基硫基-节醯胺； N-[3-(4-二曱基胺基曱基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-3-三 氟甲基-苄醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-节基]-3-甲 基硫基-节醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-节基]-3-甲 氧基·苄醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-节基]-4-甲 氧基-3,5-二甲基-苄醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基曱基-苯基胺基甲醯基苄基]-3,5-二甲氧基-苄醯胺； N-[3-(4-二甲基胺基甲基-苯基胺基甲醯基）-苄基]-對苯 二甲醯胺； 3-氯-N-[3-(4-二甲基胺基曱基-苯基胺基甲醯基）-苄 基]-4-三氟甲氧基-苄醯胺； N-[3-(4 -二甲基胺基甲基-苯基胺基甲酿基）-节基]-3 -脈 基-节醯胺； N-[3-(4 -二甲基胺基甲基-苯基胺基甲酿基）-节基]-間苯 二甲醯胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸{3-[(3,4-二曱氧基-苯甲醯 127569.doc -15- 200843770 基胺基）-甲基]-苯基}-酿胺； 3,4-二甲氧基-Ν·[3-(3 -六氫吡啶-3-基-丙醯胺基）-苄 基]_节醯胺； 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-曱酸{3-[(3,4-二曱氧基-苯甲酿基胺基）-甲基]-苯基}-酿胺； 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯曱醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺； 1^-{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基甲醯基）-甲基]-苯基}-3-六氫0比咬-3 -基-丙醯胺； Ν-{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基甲醯基）-甲基]-苯基}-4· 二曱基胺基甲基-苄醯胺； 1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺 基甲醯基）-甲基]-苯基}-醯胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺 基甲醯基）-甲基]-苯基卜醯胺； 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基甲醯基）-甲基]-苯基}-醯胺； Ν-(3，4-二曱氧基-苯基）-3·[3-(3 -六氮°比17定-3-基-丙酿胺 基）-苯基]-丙醯胺； Ν - (4 -氣基-苯基）-3-[3-(3 -六氮σ比σ定-3-基-丙酿胺基）-苯 基]-丙醯胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[2-(4-氰基-苯基胺基甲 醯基）_乙基]-苯基卜醯胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸{3-[2-(4-氰基-苯基胺基甲 127569.doc -16- 200843770 醯基）-乙基]-苯基}-醯胺； 3.4- 二甲乳基-1^-[3-(1-曱基-六氮'°比咬-4-基胺基曱酿 基）_苄基]-苄醯胺； N-[3-(2-苄基·1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； Ν-{3-[2-(2 -氟-节基）-1，2,3,4_四氫-異嗤琳-7_基胺基甲 醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-{3-[2-(3-氟-苄基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； Ν-{3·[2-(4 -氟-节基）-1，2,3,4 -四氫-異喧琳-7-基胺基甲 醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 1^-{3-[2-(2,6-二氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7_基胺 基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 1^-{3-[2-(2,3-二1-节基）-1，2,3,4-四氫-異哇琳-7-基胺 基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； Ν-{3-[2-(2,4-二氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； >^-{3-[2-(3,5-二氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-：^-[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-〇] 吼啶-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 3.4- 二甲氧基->^-[3-(5,6,7,8-四氫-[1，6]萘啶-3-基胺基 甲醯基）-苄基]-苄醯胺； (7-{3-[(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯甲醯基 127569.doc -17· 200843770 胺基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-乙酸甲酯； N-[3-(2-胺甲醯甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3,4-二甲氧基卞-{3-[2-(2-甲氧基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基]-苄基卜苄醯胺； Ν-{3·[2-(2-氣基-乙基）-1，2,3,4 -四氮-異σ奎淋-7-基胺基 甲醯基]-苄基}-3,4·二曱氧基-苄醯胺； Ν-{3-[2-(2,2-二氟-乙基）-1，2,3,4 -四氫-異喧琳-7-基胺 基甲醯基]-苄基卜3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3- [3-(4-氣基-苯基）-脈基甲基]-Ν-(5-甲基-4,5,6,7 -四 氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基）-苄醯胺； 3 -氯-4 -曱氧基-N-[3-(2 -甲基·1，2,3,4 -四氮-異喧琳-7-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4- 曱氧基-3-甲基-Ν-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 4-二氟甲氧基-Ν-[3-(2-甲基-1，2,3，4-四氫-異啥琳-7-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3- 氣-Ν-[3-(2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯 基）-苄基]-4-三氟甲氧基-苄醯胺； 4- 二氟甲氧基-Ν-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7·基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3 -氣-4-乙氧基-Ν_[3-(2 -甲基-1，2,3,4 -四鼠-異喧琳-7-基 胺基甲醯基）-节基]-苄醯胺； 5 -氯-6-甲氧基-Ν-[3-(2 -甲基-1,2,3,4 -四氮-異啥淋-7-基 127569.doc -18- 200843770 胺基甲醯基）-苄基]-煙醯胺； 3.4- 二乙氧基-Ν-[3·(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7·基 胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺； 3-羥基·4·甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4·四氫-異喹啉_7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 6-羥基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7·基胺基甲 醯基）-苄基]•煙醯胺； >^-[3-(6-乙基-5,6,7,8-四氫-411-噁唑并[4,5-(1]氮呼-2-基 胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-：^-[3-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-[1，6]萘啶-3-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； N-[3-(2-乙基-1，2,3,4 -四氫-異啥琳-7·基胺基甲酿基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3- 氣-4-甲氧基-N-[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c] °比唆-2-基胺基曱醯基）-节基]-节醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基-N-[3-(5-曱基-4,5,6,7·四氫-噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3- 氣-N-[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺基曱醯基）-苄基]-4-三氟甲氧基-苄醯胺； 6-甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基胺基 甲醯基）-苄基]-菸鹼醯胺； 甲基-6-氧代-i，6-二氫-0比°定-3-曱酸3_(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）_苄基醯胺； 4- 二氟甲氧基-3-乙氧基-1^[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 127569.doc -19- 200843770 啥琳-7-基胺基甲醢基）·节基]-节醯胺·， Ν-[3-(5·苄基_4,5,6,7_四氫_噻唑并[5,4_c]吡啶_2-基胺 基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-{3-[2-(2-氰基-苄基）·1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-{3-[2-(2,2,2-三氟_乙基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基]-苄基}_苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-；^-{3-[2-(2_硝基-苄基）-1，2,3,4-四氫-異 喹琳-7-基胺基曱醯基]-节基}-苄醯胺； 3,4 -二甲氧基-Ν-{3·[2-(2 -三氟甲基-苄基）-1，2,3,4-四 氫-異喧琳-7-基胺基甲酿基]-节基}-节酿胺； 3.4- 二甲氧基-Ν-[3-(2-吡啶-3-基甲基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基胺基甲醯基）-节基]-苄醯胺； 3，4-二甲氧基-Ν-{3-[2-(3,3,3-三氣-丙基）-1，2,3,4-四氮_ 異喹啉-7-基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基·Ν-[3-(2-吡啶-4-基甲基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基胺基甲醯基）-节基]•苄醯胺； 3.4- 二曱氧基-Ν-[3-(2-吡啶-2-基甲基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 1^-{3-[2-(2-氟-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喧淋-7-基胺基甲 醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醢胺； 3- 乙氧基-4-甲氧基-Ν-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異啥琳- 7-基胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺； 4- 二氟甲氧基-3-曱氧基-Ν-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 127569.doc -20- 200843770 喹啉-7·基胺基甲醯基）-节基]_节醯胺； 3·氟-4-甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4_四氫-異喹啉-7_基 胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺； 4-甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_基胺基 甲醯基）-苄基]-苄醯胺； N-[3-(2,3_二氫-1H-異吲哚-5-基胺基甲醯基）-苄基]- 3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呼-8-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-：^-[3-(4,5,6,7_四氫-噻唑并[5,4-〇]吡啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-{3-[5-(3,3,3-三氟-丙基）·4,5,6,7·四氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基胺基曱醯基]-苄基}-苄醯胺； 3.4- 二曱氧基-]^{3-[5-(2-甲氧基-乙基）-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺； N-{3-[5-(2,2-二氟-乙基）-4,5,6,7-四氫·噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基胺基甲醯基μ苄基卜3,4-二甲氧基-苄醯胺； Ν-{3-[5-(2 -氟-乙基）_4,5,6,7 -四氫-σ塞唾并[5,4-c]。比咬-2-基胺基曱醯基μ苄基}_3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3 -氣-Ν-[3-(2,3-二氫-1Η·異吲哚-5·基胺基甲醯基）_苄 基]-4 -甲氧基-节醯胺； 3-氣-4-甲氧基_]^-[3-(4,5,6,7·四氮-σ塞嗤并[5,4-c]n比〇定· 2-基胺基曱醯基）_苄基μ苄醯胺； Ν- [3-(2,3- 一氣-1H-異σ引σ朵-5-基胺基甲酿基）-节基卜4_ 127569.doc -21 · 200843770 甲氧基-3-甲基-苄醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基-N-[3-(4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吼 啶-2-基胺基甲醯基）_苄基]-节醯胺； N-[3-(5-二甲基胺基甲基-噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄 基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸{3-[(3,4-二甲 氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺； 3.4- 二甲氧基卞-[3-(11-甲基-3-硫代-5，11-二氮雜-三環 [6.2丄02,6]十一-2(6)，4-雙烯-4-基胺基甲醯基）-苄基]-苄 醯胺； N_[3-(4-二曱基胺基甲基-噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄 基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； >1-{3-[(3,4-二甲氧基-苯基胺基甲醯基）-甲基]-苯基}-4-(2 -嗎琳-4 -基-乙氧基）-卞酿胺， 3.4- 二甲氧基->^{3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯曱醯基 胺基]-苄基}-苄醯胺； 5- 甲基-4,5,6,7-四氫-σ塞唆并[5,4-c] π比咬-2-甲酸{3-[(3,4_二甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺； 5-二甲基胺基甲基-呋喃-2-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯 曱醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺； 5·二曱基胺基甲基-呋喃-2-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基-苯 基胺基曱醯基）-甲基]-苯基卜醯胺； Ν-{3-[4-(2 -胺基-乙基）-嗟。坐-2 -基胺基甲酿基]-节基}_ 3,4-二甲氧基-苄醯胺； 127569.doc -22- 200843770 N-{3-[4-(2-二甲基胺基-乙基）-噻唑-2-基胺基甲醯基]_ 苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-[3-((R)-6·胺基_4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲 醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-[3-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2·基胺基甲醯 基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-：^-[3-(2,3,4,5-四氫-111_苯并[(1]氮呼-7-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基->^-[3-((8)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并 噻唑-2_基胺基曱醯基）-节基]-节醯胺； 4·曱基氰基-Ν-[3-(2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3,4_二曱氧基-N-[3-(3-硫代-5，11-二氮雜-三環 [6.2.1.02,6]十一-2(6)，4-雙烯-4-基胺基甲醯基）-苄基]-苄 醯胺； 3.4- 二甲氧基->^-[3-(4-六氫吼啶-2-基-苯基胺基曱醯 基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基->1-[3-(4-六氫吼啶-2-基-苯基胺基甲醯 基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基以-[3-(3-六氫吼啶-3-基-苯基胺基曱醯 基）-苄基]-苄醯胺； 义[3-((1〇-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基曱 醯基）-苄基]-3-氯-4-甲氧基-苄醯胺； N-[3-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并嗟唾-2-基胺基甲醯 127569.doc -23- 200843770 基）-节基]-3 -氣-4-甲氧基-节酿胺； N-[3-((R)-6-胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基胺基甲 醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； N-[3-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯 基）-节基]-4 -甲氧基-3-甲基-节酿胺； 3，4-二甲氧基-N-{3-[5-(2-嗎琳-4-基-乙基）-[1，3，4]ϋ塞二 唑-2-基胺基甲醯基]-苄基卜苄醯胺； 3 -氣-4-甲乳基-Ν - {3-[4-(2 -σ比洛咬-1 -基-乙基）-苯基胺 基甲醯基]-苄基}-苄醯胺； 4-甲氧基-3-甲基-Ν-{3-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙基）-苯基 胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺； 义[3-((11)-2-胺基-4,5,6,7-四氫-笨并噻唑-6-基胺基曱 醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； 3，4-二甲氧基-Ν·{3·[4-(2-嗎淋-4-基-乙乳基）-苯基胺基 甲醯基]-苄基卜苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-：^-[3-(3-吡唑-1-基甲基-苯基胺基曱醯 基）-节基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-Ν-{3-[4-(5-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3·基甲 基）-苯基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺； N-[3-((S)_6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺 基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基·苄醯胺； 3，4-二甲氧基-N-[3-((S)-6-嗎琳-4-基- 4,5,6,7 -四氮-苯弁 127569.doc -24- 200843770 噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-苄醯胺； 3,4-二甲氧基-N-[3-((R)-6_嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-苄醯胺； 3- 氣-4-甲氧基-N-[3-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 4- 甲氧基-3-曱基-N-[3-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3-氣-N-[3-((S)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-苄醯胺； 3-氣-N-[3-((R)-6-二曱基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-苄醯胺； N-[3-((S)-6 -二甲基胺基- 4,5,6,7 -四氮-苯并嗟。坐-2 -基胺 基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； N-[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 胺基甲醯基）-苄基]_4_甲氧基-3-甲基-苄醯胺； N-[3-((S)-2 -胺基- 4,5,6,7 -四氮-苯弁嗟〇坐-6-基胺基甲酿 基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-{3-[(S)-6-(l，3-二氫-異吲哚-2-基）-4,5,6,7-四氫苯并 噻唑-2-基胺基甲醯基]-节基}-3,4-二甲氧基-节醯胺； N-{3-[(S)-6-(l，l-二酮基-硫嗎啉-4-基）-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄基卜3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-[3-(2-胺基-二氫節-5-基胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二曱 氧基-苄醯胺； 3·氯-4-甲氧基-N-[3-((S)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯 127569.doc -25- 200843770 并噻唑-2-基胺基甲醯基）_苄基]_苄醯胺； 4-甲氧基-3-甲基-N-[3-((S)-6-嗎淋-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）_苄基]_苄醯胺； 3·氣-4-甲氧基-N-{3-[(2-甲氧基-乙基）-((S)-6-丙基胺 基_4,5,6,7-四氫-苯并嗟嗤_2-基）-胺基甲醯基]-节基}-苄 醯胺； ]^-{3-[(8)-6-(苄基-丙基-胺基）_4,5,6,7-四氫-苯并°塞°坐-2 -基胺基甲醢基]-节基}_3·氣-4-甲氧基-节酿胺； 3.4- 二甲乳基-1<[-{3-[5-(2-嗎琳-4-基-乙基）-11塞嗤-2-基 胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-[3-(5-嗎啉-4-基甲基-噻唑-2-基胺基曱 酸基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基->^-(3-{5-[2-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基）-乙 基]-噻唑-2-基胺基甲醯基}_苄基）_苄醯胺； 2-溴_4,5_二甲氧基_：^-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7 -基胺基甲酿基）_节基]-节酿胺； 2- 羥基-3,4-二曱氧基-N-[3-(2_甲基-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-7-基胺基甲酿基）-节基]-节酿胺； 3 -氣-4-乙基_1<[-[3-(2 -甲基-1，2,3,4 -四氫-異喹琳基胺 基甲酿基）-节基]-节酿胺； 2,4,5-三甲氧基-Ν·[3-(2-曱基-l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3- [1-苄基-3-(4-氰基-苯基）_脲基甲基]〜-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）-苄醯胺； 127569.doc • 26- 200843770 3，4-二甲氧基-N-[3-(2-嗎琳-4-基-二氫茚-5·基胺基甲醯 基）-苄基l·苄醯胺； 3-[1-苄基-3-(3-氰基-苯基）-脲基甲基甲基_ 4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）-苄醯胺； N-¥基-3,4-一甲氧基-N-[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-〇塞嗤 并[5,4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基）-苄基卜苄醯胺； 3-[3-(3 -乙炔基-苯基）-脲基甲基]-甲基-4,5,6,7-四 氫-噻唑并[5,4-c]吨啶·2-基）-苄醯胺； TV-{3-[4-(2-二甲基胺基·乙基）-苯基胺基甲醯基卜苄 基卜3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]-1[4_(2-二甲基胺基-乙 基）-苯基]-苄醯胺；及 3-[3-(4 -曱醯胺-苯基）-脲基甲基]j_[4-(2_二甲基胺基_ 乙基）-笨基]-苄醯胺； 或任一上述化合物之互變異構體或鹽。 7·如請求項6之化合物，其係選自： 3 [3'(4-氰基_苯基）_脲基甲基]，4_四氫·異喹 琳-7-基）_苄醯胺； 3_[3·(4-氰基-苯基）-脲基甲基]·Ν_(2-六氫吼啶·4_基-乙 基）-节驗胺； [3 (4 -氰基-苯基）-脲基甲基]_Ν·(2_六氫。比唆-3-基_乙 基节驢胺； 3 [3'(3-氰基_苯基）_脲基甲基]_Ν_(2_六氫。比啶_3_基-乙 基苄醯胺； 127569.doc -27- 200843770 3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-脲基甲基]-Ν·(2-六氫吼啶-3-基-乙基）-苄醯胺； 3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-脈基甲基]-Ν-六鼠σ比咬-3-基 甲基-节醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）·脲基甲基]-Ν-(4-二甲基胺基-丁 基）-节醯胺； 3-[3·(4 -氣基-苯基）-脈基甲基]-Ν-(3 -二甲基胺基-丙 基）-节醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]-Ν-(5-二甲基胺基-戊 基）-苄醯胺； 3-[3-(4-醯胺基-苯基）-脲基甲基]-N-(l，2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基）-苄醯胺； 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[3-(4-醯胺基-苯 基）-脲基甲基]-苯基卜醯胺； 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[3-(4-氰基-苯 基）-脲基甲基]-苯基}-醯胺； Ν-{3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-3-六氫吼啶-3 -基-丙酿胺， 3.4- 二甲氧基-Ν-[3·(2-六氫吡啶-3-基-乙基胺基曱醯 基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-1[3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基曱 醯基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基->^{3-[(六氫吼啶-4-基甲基）-胺基甲醯 基]-苄基}-苄醯胺； 127569.doc -28 · 200843770 3，4-二曱氧基-N-[3-(2-六氫吡啶-4-基-乙基胺基甲醯 基苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-Ν-{3-[2_(1-甲基-六氫吡啶·3-基）_乙基胺 基甲醯基]-苄基}-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基_>^[3_(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹琳-7-基 胺基甲醯基）-苄基l·苄醯胺； 1^-{3-[2-(2,2-二甲基_丙基）-1，2,3,4-四氫-異喧琳_7-基 胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-[3-(5-二甲基胺基-戊基胺基甲醯基）-节基卜3，4_二甲 氧基-苄醯胺； N-[3-(6-二甲基胺基-己基胺基甲醯基兴苄基卜3，心二甲 氧基-苄醯胺； N_[3-(4-二曱基胺基-丁基胺基甲醯基）-苄基]·3,4_二甲 氧基-苄醯胺； Ν-[3-(3-二甲基胺基-丙基胺基甲醯基戶苄基]_3,4-二甲 氧基-苄醯胺； 3.4- 二曱氧基-义[3-(3-六氫吡啶-3-基_丙醯胺基）-苄 基]苄醯胺； 2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基· 苯甲醯基胺基）*"甲基]苯基}_醯胺’ 2·甲基_1，2,3,4-四氫_異喹啉-7-甲酸{3-[(3,4·二甲氧基-苯甲醯基胺基）·甲基l·苯基}-醯胺； N-丨3-[(3，4-二甲氧基-苯基胺基甲醯基甲基]-本基卜3- 六氮σ比σ定-3 -基-丙酿胺， 127569.doc •29- 200843770 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸卩七3,4-二甲氧基-苯基胺 基甲醯基）_甲基苯基卜醯胺； 2_曱基-1，2,3,4-四氫_異喹啉-7-甲酸{3-[(3,4-二曱氧基- 苯基胺基甲醯基甲基]-苯基}-酿胺； ^^-（3,4-二甲氧基-苯基）-3-[3-(3-六氫吡啶-3_基-丙醯胺 基）-苯基]-丙醯胺； N-(4-氰基-苯基）-3-[3-(3-六氫"比啶-3-基-丙醯胺基）-苯 基]-丙醯胺； 1 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸{3-[2-(4-氰基-苯基胺基甲 醯基）-乙基]-苯基}•醯胺； 3,4-二甲氧基-N-[3_(l -甲基-六氫吡啶-4-基胺基甲醯 基）-苄基]-苄醯胺； N-[3-(2-苄基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7_基胺基曱醯基）_ 苄基卜3,4-二甲氧基-苄醯胺； 1^-{3-[2-(2-氟-苄基）-1，2,3,4-四氫_異喹啉-7-基胺基甲 , 醯基卜苄基卜3,4-二甲氧基-苄醯胺； 1^{3-[2-(3-氟-节基）_1，2,3,4_四氫_異噎琳_7_基胺基甲 醯基l·苄基卜3,4_二甲氧基_苄醯胺； N_{；H2-(4-氟-节基）-1，2,3,4,氫_異喹琳冬基胺基甲 醯基]_苄基}-3,4-二甲氧基_苄醯胺； Ν-{3·[2-(2,6-二f节基）十2,3,4•四氫-異㈣基胺 基甲酿基]-节基卜3,4-二甲氧基_苄醯胺； N-{：H2-(m节基）]，2,3，心四氫-異㈣^基胺 基甲酿基]-节基卜3，‘二曱氧基-苄醯胺； 127569.doc -30- 200843770 Ν-{3·[2-(2,4-二氟-苄基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基曱醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-{3-[2-(3,5-二氟-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基曱醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基->^[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4<] 。比啶-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； (7-{3-[(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯曱醯基 胺基}·3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-乙酸甲酯； Ν·[3-(2-胺甲醯甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基）_苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-1^-{3-[2-(2-甲氧基-乙基）-1，2,3,4-四氮-異喹啉-7-基胺基曱醯基]-苄基}-苄醯胺； 1{3-[2-(2-氰基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 曱醯基]-苄基}-3,4-二曱氧基-苄醯胺； N-{3-[2-(2,2-二氟-乙基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-7·基胺 基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3-[3-(4-氰基-苯基）-脲基曱基]-Ν-(5-曱基-4,5,6,7-四 氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基）-苄醯胺； 3- 氯-4-甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基-N-[3-(2 -甲基-1，2,3,4 -四氮-異喧琳-7 基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4-三氟甲氧基-N-[3-(2-甲基·1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 127569.doc -31 - 200843770 3- 氣-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基胺基甲醯 基）-苄基]-4-三氟甲氧基·苄醯胺； 4- 二氟甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3-氣-4_乙氧基-Ν-[3-(2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 胺基曱醯基）-苄基]-苄醯胺； 5 -氣-6-甲氧基-N-[3-(2 -甲基-1，2,3,4 -四鼠·異啥琳-7-基 胺基甲醯基）-苄基]-煙醯胺； 3，4 -二乙氧基-N-[3-(2 -甲基-1，2,3,4 -四鼠-異喧琳-7 -基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3-羥基-4·甲氧基-N-[3-(2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 6·羥基-N-[3-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲 醯基）-苄基]-煙醯胺； N-[3-(2-乙基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7·基胺基甲醯基）-苄基]-3,4·二甲氧基-苄醯胺； 3- 氯-‘甲氧基->^[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基-Ν-[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑并 [5,4-c]吼啶-2·基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3-氣-N-[3-(5-曱基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-4-三氟甲氧基-苄醯胺； 6-甲氧基-1^-[3-(2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異喧琳-7-基胺基 甲醢基）-节基]-於驗醯胺； 127569.doc -32- 200843770 1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶甲酸3·(2-甲基-1，2,3,4 -四氮-異啥琳-7-基胺基甲基卞基酿妝’ 4-二氟甲氧基-3-乙氧基-Ν-[3-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； Ν-[3-(5-苄基_4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基胺 基甲醯基）-苄基>3,4-二甲氧基-苄醯胺； 1^-{3-[2-(2-氰基-苄基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基 甲醯基]-苄基}-3,4·二甲氧基·苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-Ν-{3-[2-(2,2,2-三氟-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基 > 苄基}-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基氺-{3-[2-(2-硝基-苄基）-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基胺基甲醯基]•苄基}-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-{3-[2-(2-三氟甲基-苄基）-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基]-苄基卜苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-[3-(2_n比啶-3-基甲基_1，2,3,4_四氫-異 喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3.4- «— 甲氧基-N-{3-[2-(3,3,3 -三氟^-丙基）-1，2,3,4_ 四氫 _ 異喹啉-7-基胺基甲醯基]-苄基^节醯胺； 3,4·二甲氧基-Ν·[3-(2-吡啶·4-基甲基-1，2,3,4-四氫-異 喹琳-7-基胺基甲醯基）-苄基卜节醢胺； 3.4- 二曱氧基-N-[3-(2-吡啶·2-基甲基-1，2,3,4-四氫-異 喹琳-7-基胺基甲醯基）-苄基]_苄醢胺； 义{3-[2-(2-氟-乙基）-1，2,3,4-四氫-異啥琳-7-基胺基甲 酿基]-卞基}-3,4 -二甲氧基-节醯胺； 127569.doc -33- 200843770 3- 乙氧基-4-甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4- 二氟甲氧基-3-甲氧基-义[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 3-氟-4-甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基 胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4 -甲氧基-N-[3-(2_甲基-1，2,3,4 -四氮-異喧琳-7-基胺基 甲醯基）-苄基]-苄醯胺； N-[3-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺基甲醯基）-苄基]- 3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基->^-[3-(4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基胺基甲醯基）_苄基]-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-N-{3-[5-(3,3,3-三氟-丙基）-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5，4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基]-苄基}-苄醯胺； 3.4- 二甲氧基-!^-{3-[5-(2-甲氧基-乙基）-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5，4-c]吼啶-2-基胺基甲醯基]-苄基卜苄醯胺； N-{3-[5-(2,2-二氣-乙基）-4,5,6,7 -四鼠塞唾弁[5,4-c]口比 啶_2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 1^-{3-[5-(2-氟-乙基）-4,5,6,7-四氮-嗟°坐弁[5,4-〇]11比口定-2-基胺基甲醯基]•苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3-氯-N-[3-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺基甲醯基）-苄 基]-4-甲氧基-苄醯胺； 3-氯-4-甲氧基-Ν·[3-(4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 127569.doc -34- 200843770 N-[3-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基->^-[3-(4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-〇]吡 啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸{3-[(3,4-二甲 氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺； 5- 甲基-4,5,6,7-四氫-嗟吐并[5,4-c] °比σ定-2-甲酸{3-[(3,4-二甲氧基·苯甲醯基胺基）-甲基]-苯基}-醯胺； N-[3-((R)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲 醯基）-苄基]-3,4-二曱氧基-苄醯胺； >1-[3-((8)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯 基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3,4-二甲氧基-N-[3-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并 噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 4-甲基氰基-Ν-[3-(2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基甲酸基）-苄基]•苄醯胺； N-[3-((R)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲 醯基）-苄基]-3-氣-4-甲氧基-苄醯胺； N-[3-((S)-6·胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯 基）-苄基]-3-氯-4-甲氧基-苄醯胺； N-[3-((R)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基曱 酿基）-节基]-4 -甲氧基· 3 -甲基-午酿胺， N-[3-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯 基）-节基]-4 -甲氧基-3-甲基-节酿胺， 127569.doc -35· 200843770 N-[3-((S)-6-二甲基胺基·4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺 基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 胺基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3,4-二甲氧基-!^-[3-((8)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并 噻唑_2_基胺基甲醯基）-节基]-苄醯胺； 3，4-二甲乳基-N-[3-((R)-6 -嗎琳-4-基-4,5,6,7-四氮-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3- 氯-4-甲氧基-N-[3-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基）_苄基]-苄醯胺； 4- 甲乳基·3-甲基·Ν-[3-((8)-6 -丙基胺基-4,5,6,7-四氮-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3-氯-N-[3-((S)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）·苄基]-4-甲氧基-苄醯胺； 3-氣-N-[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7_四氫-苯并噻唑-2-基胺基曱醯基）-苄基]-4-甲氧基-苄醯胺； N-[3-((S)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺 基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； N-[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 胺基甲酿基）-节基]-4-甲氧基-3-甲基-卞酿胺， N-{3-[(S)-6-(l，3-二氮-異叫丨 ϋ朵-2-基）-4,5,6,7-四鼠-苯弁 噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-{3-[(S)-6-(l，l -二 S同基-硫嗎琳-4-基）-4,5,6,7-四氮-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 127569.doc -36- 200843770 N-[3-(2-胺基-二氣茚-5 -基胺基甲酿基）-节基]-3,4 -二甲 氧基-苄醯胺； 3- 氣-4-甲氧基-N-[3-((S)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基-N-[3-((S)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3 -氯-4-甲氧基-N-{3-[(2-甲氧基-乙基）-((S)-6-丙基胺 基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基）-胺基甲醯基]-苄基}-苄 醯胺； ^^{3-[(8)-6-(苄基-丙基-胺基）-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄基卜3-氣-4-甲氧基-苄醯胺； 2-溴-4,5·二甲氧基-N-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 2- 羥基-3,4-二甲氧基-N-[3-(2-曱基-1，2,3,4·四氫-異喹 啉-7-基胺基甲醯基）-节基]-苄醯胺； 3- 氯-4-乙基-Ν-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺 基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 2,4,5-三甲氧基-Ν-[3-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3-[1-节基-3·(4-氰基-苯基）-脈基甲基]-Ν-(5-曱基-4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-〇]吡啶-2-基）-苄醯胺； 3,4-二甲氧基-1^-[3-(2-嗎啉-4-基-二氫茚-5-基胺基甲醯 基）-苄基]-苄醯胺； 3-[1_苄基-3-(3-氰基-苯基）-脲基甲基]-Ν-(5-曱基- 127569.doc -37- 200843770 4,5,6,7-四氫-噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）-苄醯胺； N-苄基-3,4-二甲氧基-N-[3-(5-甲基-4,5,6,7-四氳-噻唑 并[5,4-cp比啶-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺；及 3-[3-(3-乙炔基-苯基）-脲基曱基]-N-(5-甲基-4,5,6,7-四 氫塞唑并[5,4-c]Ab^-2-基）-苄醯胺； 或任一上述化合物之互變異構體或鹽。 8.如請求項6之化合物，其係選自： N-[3_((R)-6-胺基-4,5,6,7 -四鼠-苯弁嗟σ坐-2-基胺基甲 醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-[3-((S)-6·胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯 基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3,4_二曱氧基-N-[3-((S)-6-丙基胺基-4,5,6,7_四氫-苯并 噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； N-[3-((R)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲 醯基）-苄基]-3-氣-4-f氧基-苄醯胺； N-[3-((S)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯 基）-苄基]-3-氣-4-甲氧基-苄醯胺； N-[3-((R)-6-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲 醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； N-[3-((S)-6-胺基_4,5,6,7_四氫-苯并噻唑-2-基胺基甲醯 基）_苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； N-[3-((S)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺 基甲醯基）-苄基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N_[3-((R)-6-二曱基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 127569.doc -38· 200843770 胺基曱醯基）-节基]-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3,4-二甲氧基-N-[3_((S)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氳-苯并 噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 3，4 -二曱氧基-N-[3-((R)-6_ 嗎琳· 4 -基-4,5,6,7-四氮-苯 并噻唑-2_基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 3·氣-4-甲乳基-N-[3-((S)-6-丙基胺基_4,5,6,7·四氮-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4-甲氧基-3-甲基-N-[3-((S)-6 -丙基胺基-4,5,6,7 -四鼠_ 苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）-节基]-节醯胺； 3-氣-N-[3-((S)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2 -基胺基甲酿基）-卞基]-4 -曱氧基-卡酿胺， 3-氯-N-[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基胺基甲酿基）·节基]-4 -曱氧基-卞酿胺， N-[3-((S)-6·二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基胺 基甲醯基）-苄基]-4-甲氧基-3-甲基-苄醯胺； N-[3-((R)-6-二甲基胺基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基 胺基甲酿基）-节基]-4 -甲氧基-3_甲基-卞酿胺， N-{3-[(S)-6-(l，3-二氫-異吲哚-2-基）·4,5,6,7-四氫-苯并 噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； N-{3-[(S)-6-(l，l-二酮基-硫嗎啉-4-基）-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基]-苄基}-3,4-二甲氧基-苄醯胺； 3- 氯-4-甲氧基->1-[3-((8)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基胺基甲醯基）-苄基]-苄醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基-N-[3-((S)-6-嗎啉-4-基-4,5,6,7-四氫- 127569.doc -39- 200843770 苯并噻唑-2-基胺基甲醯基）_苄基卜苄醯胺；及 N-{3-[(S>6-(苄基-丙基_胺基）_4,5,6,7•四氫·苯并噻唑 2_基胺基甲醯基l·苄基卜3-氣-4-甲氧基-苄醯胺； 或任一上述化合物之互變異構體或鹽。 9. 一種如請求項1之化合物的用途，其係用於製造治療個 體由Rho激酶所中介之疾病狀態或病況之藥物。 10. -種如請求項i之化合物的用途’其係用於製造治療個 體心血管疾病或病況之藥物。
    "•如請求項之用途，其中該心血管疾病或病況係選自由 下列組成之群：高血壓、動脈粥狀硬化、再狹窄、中 風、心臟衮竭、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌 庄抽傷、肺動脈高血壓、心絞痛、心肌梗塞、外周動脈 疾病、及冠狀動脈疾病、及其組合。 12·如請求項9之用途’其中該由Rh〇激酶中介之疾病狀態或 病況係選自腎臟疾病、勃起功能障礙、、主— ^ . . 叫 月光眼、 裔症、個體中由高血壓導致哭 ….，· …欠之益S哀竭、阿爾茨海默病 _er· s dlsease)、多發性硬化、脊趙損傷 13. 一種醫藥組合物，丨包含有效量的如請求項i 或其互變異構體或鹽以及醫藥上可接受之賦 疼痛、類風濕性關節炎、乾癬及炎症性腸疾病。、“ 之化合物 形劑或載 127569.doc 200843770 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    127569.doc
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