WO2024076155A1 - Yeats 도메인 억제제로서 신규한 화합물 - Google Patents

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임종수
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Abstract

본 발명은 신규한 ENL/AF9 YEATS 도메인 저해제의 제조방법과 해당 제조방법을 통해 만들어진 화합물의 ENL/AF9 YEATS 도메인 저해능을 평가하였고, 상기 신규한 화합물이 우수한 ENL/AF9 YEATS 도메인 저해능을 가지고 있음을 확인하였다.

Description

YEATS 도메인 억제제로서 신규한 화합물
본 발명은 ENL/AF9 YEATS 도메인을 억제하는 신규 화합물에 관한 것이다.
히스톤은 메틸화, 아세틸화, 인산화, SUMOylation 및 유비퀴틴화와 같은 다양한 번역 후 변형(PTM)으로 장식되어 있는데, 히스톤의 일부 PTM은 단일 뉴클레오솜의 안정성과 cis 형태에서의 염색질 고차 접힘 현상에 영향을 준다. 또한, 히스톤의 특정 PTM은 염색질 관련 단백질/단백질 복합체의 앵커 포인트 역할도 한다. 나아가 이러한 PTM은 종종 전사, DNA 복제 및 복구, 염색질 역학을 포함한 다양한 DNA 템플릿 프로세스에서 중요한 역할을 한다.
히스톤 번역 후 변형(Histone post-translational modifications, HTMs)은 염색질 차원에서 다양한 세포 처리를 조절하기 위해 후성유전적 층(epigenetic layer)의 메시지 처리를 수행한다. 대부분의 PTM은 정상 세포 성장과 발달을 위해 전용 이펙터 단백질(dedicated effector proteins)에 의해 선택적으로 인식되는데, 이러한 인식 현상의 조절 장애는 종종 암을 포함한 인간 질병과 관련되어 있음이 알려져 있다.
효모에서 사람에 이르기까지 YEATS 패밀리 단백질은 다양한 핵 복합체에서 발견되는데, 해당 복합체는 염색질 리모델링 및 히스톤 변형에서 전사 조절 및 DNA 복구에 이르기까지 다양한 기능을 수행한다고 알려져 있다. 또한, YEATS 도메인은 bromodomain 및 DPF 도메인 이외의 히스톤 아세틸화 리더로서 작용하는데, YEATS 도메인은 Kac, Kpr, Kbu 및 Kcr을 포함한 다양한 히스톤 아실화의 확장된 리더 활동을 하고, 특히 Kcr에 높은 친화도를 나타낸다.
서로 다른 아실화된 히스톤 펩타이드와 복합체를 이루는 YEATS 도메인(인간 AF9, YEATS2, ENL 및 효모 Taf14)의 구조는 아실리신(acyllysine) 인식을 위한 독특한 방향족 샌드위치 포켓을 나타내고, 해당 리더 모듈은 아세틸화보다 크로토닐화를 선호하는 것으로 알려져 있다. 이러한 특징은 리더 포켓이 측면 개방되고 긴 아실 사슬을 수용할 공간이 제한되어 있는 bromodomain과 상이하다.
인간에서는 4개의 YEATS 계열 단백질, 즉 AF9, ENL, 신경교종 증폭 서열 41(GAS41) 및 YEATS2가 존재하는데, 이들은 전사 연장, 히스톤 변형, 히스톤 변이체 침착 및 염색질 리모델링에서 주요 기능을 갖는 다양한 염색질 관련 복합체에 존재하고, AF9는 SEC(Super Elongation Complex)와 Dot1 Like Complex에 상호 배타적으로 속하며, AF9의 YEATS 도메인은 히스톤 아세틸화(예: H3K9ac)를 전사 제어에서 DOT1L 매개 H3K79 메틸화와 연결하고, ENL은 AF9의 유사 유사체이며 SEC 및 Dot1 유사 복합체의 중요한 구성요소로 작용하여 프로모터-근위 일시 정지 방출 및 전사 연장을 조절하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, YEATS 도메인에 결합하여 아세틸화 (ac) 또는 크로토닐화 (cr) 히스톤3 펩타이드와 ENL 또는 AF9간의 상호작용을 억제하는 YEATS 도메인 저해제의 경우, 치료제로서 중요한 역할을 할 것으로 기대되어 진다.
본 발명자들은 ENL/AF9 YEATS 도메인을 억제하는 효과를 나타내는 화합물을 연구하여, 여러 제조 방법을 통해 신규한 화합물을 합성하였고, 신규 화합물의 구조를 확인하였으며, 상기 신규 화합물의 ENL/AF9 YEATS 도메인 억제 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 화합물들은 YEATS 도메인에 결합하여 단백질과 ENL 또는 AF9간의 상호작용을 억제할 수 있다. 본 발명은 또한 YEATS 도메인을 억제하는 화합물을 이용해 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000001
상기 식에서, X는 -C(=O)-N(Ra)-, -알킬-N(Ra)-, -C(=O)O-, 또는 -C(=O)-N(Ra)-알킬-이고, Y는 -C(=O)-NH-(Rb)(Rc)-, -NH-(Rb)(Rc)-, -NH-C(=O)-(Rb)(Rc)-, -NH-S(=O)2-(Rb)(Rc)-, -알킬-(Rb)(Rc)-, -알킬-(Rb)-NH-Rc-, -알킬-N(Rb)-Rc-, -알킬-NH-(Rb)(Rc)-, -알킬-NH-C(=O)CH(Rb)(Rc)-, -알킬-NH-C(=S)-(Rb)(Rc)- 또는 헤테로아릴이고, 상기 Ra는 수소 또는 알킬이고, 상기 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알코올, 아미노, -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -S(=O)2, -N(Rd)2, -ORd, -SRd, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 상기 Rd는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, C는 알킬, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시태양에서, A는 페닐, 시클로헥실, 피리디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 벤조디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 벤조트리아졸, 또는 벤즈옥사졸릴일 수 있으며, 페닐, 시클로헥실, 피리디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 벤조디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 벤조트리아졸, 또는 벤즈옥사졸릴는 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시태양에서, B는 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 또는 티아디아졸릴일 수 있으며, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 또는 티아디아졸릴는 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시태양에서, C는 알킬, 아미노, 시클로프로필, 아제티디닐, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 시클로헥실, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 트리아지닐, 몰포리닐, 인돌릴, 벤조디아졸릴, 인다졸, 나프탈레닐, 벤조피라닐, 벤조트리아졸, 벤즈옥사졸릴, 피롤로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 퀴놀린, 퓨린, 트리아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미딘, 인데닐, 퀴녹살린, 또는 아자비시클로 헥산(azabicyclo hexane)일 수 있다.
일 실시태양에서, X는 -C(=O)-NH-, -알킬-NH-, -C(=O)O-, 또는 -C(=O)-NH-알킬-일 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000002
상기 식에서,
X1 또는 X2는 각각 독립적으로, C 또는 N이고,
R1 내지 R5는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 히드록시 또는 -C(=O)NH2이고,
R1 내지 R5 중 인접한 둘은 서로 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있고,
R6은 결합선이거나 비치환 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고,
B는 존재하지 않거나 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 상기 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 (Rb), (Rc) 또는 -(Rb)(Rc)-로 치환될 수 있고,
Y는 알킬, 알킬렌, -C(=O)(Rb)(Rc)-, -C(=O)NH(Rb)(Rc)-, -NH(Rb)(Rc)-, -NHC(=O)(Rb)(Rc)-, -NHS(=O)2(Rb)(Rc)-, -알킬렌-NH-, -알킬렌-(Rb)(Rc)-, -알킬렌-(Rb)NH(Rc)-, -알킬렌-N(Rb)(Rc)-, -알킬렌-NH(Rb)(Rc)-, -알킬렌-NHC(=O)(Rb)(Rc)-, -알킬렌-NHC(=O)CH(Rb)(Rc)-, -알킬렌-NHC(=S)(Rb)-, -알킬렌-NHC(=S)(Rb)(Rc)-,헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌이고,
상기 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 알코올, 아미노, -CH2NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)2, -NH(Rd), -N(Rd), -N(Rd)2, -O(Rd), -S(Rd), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 히드록시 또는 -S(=O)2NH2로 치환될 수 있고,
상기 Rd는 수소, 할로, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 히드록시 또는 -S(=O)2NH2로 치환될 수 있고,
C는 존재하지 않거나 알킬, 아미노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시태양에서, B는 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 또는 티아디아졸릴일 수 있다.
일 실시태양에서, C는 알킬, 아미노, 시클로프로필, 아제티디닐, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 시클로헥실, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 트리아지닐, 몰포리닐, 인돌릴, 벤조디아졸릴, 인다졸, 나프탈레닐, 벤조피라닐, 벤조트리아졸, 벤즈옥사졸릴, 피롤로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 퀴놀린, 퓨린, 트리아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미딘, 인데닐, 퀴녹살린, 또는 아자비시클로 헥산일 수 있다.
상기 화학식 2의 하기의 반응식 1에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000003
상기 식에서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 B, Y, C는 상기에서 정의된 바와 같고, 카르복실기 함유 화합물과 아민 화합물을 축합시키는데 사용되는 것으로 알려진 통상의 반응조건들이 사용될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000004
상기 식에서,
X1 또는 X2는 각각 독립적으로, C 또는 N이고,
R1 내지 R5는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 히드록시 또는 -C(=O)NH2이고,
R1 내지 R5 중 인접한 둘은 서로 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있고,
R6은 결합선이거나 비치환 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고,
B는 존재하지 않거나 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 아실아미노(상기 아실은 히드록시로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환됨)로 치환될 수 있고,
Y는 알킬렌, 알킬렌-NH-, 알킬렌-NH-알킬렌, 알킬렌-NRxRy(Rx 및 Ry는 각각 독립적으로, 히드록시로 치환될 수 있는 알킬, 아릴알킬, 아실, 아릴아실, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, N, Rx 및 Ry가 서로 연결되어 헤테로시클릭 구조를 형성할 수 있음), -알킬렌-NHC(=O)-, -알킬렌-NHC(=O)NH-, -알킬렌-NHS(=O)2NH-, -알킬렌-C(=O)NH-, -알킬렌-S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, NHNHC(=O)-, NHC(=O)NH-, NHS(=O)2NH-, NHS(=O)2NH-알킬렌, -NH-알킬렌, -S(=O)2-, -C(=O)NH-, -C(=O)NH-알킬렌, -O-C(=O), 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 아민알킬(여기서, 상기 알킬렌 및 알킬은 각각 알킬, 히드록시알킬, 히드록시 또는 아민으로 치환될 수 있고, 상기 NH의 수소는 알킬로 치환될 수 있음)이고,
C는 존재하지 않거나, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아민알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로고리-융합된 아릴, 아릴-융합된 시클로알킬, 아릴-융합된 헤테로시클로알킬, 알콕시 또는 알킬아민이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 및 알콕시는 각각 독립적으로 히드록시, 할로겐, 알킬, 아민, 아민알킬, 알콕시, 옥소, -C(=O)NH2, -SO2(NH2), -NH2, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페녹시 또는 CF3로 치환될 수 있다.
상기 화학식 3의 하기의 반응식 2에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000005
상기 식에서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 B, Y, C는 상기에서 정의된 바와 같고, 카르복실기 함유 화합물과 아민 화합물을 축합시키는데 사용되는 것으로 알려진 통상의 반응조건들이 사용될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000006
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000007
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000008
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000009
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000010
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000011
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000012
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000013
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000014
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000015
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000016
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본 발명은 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 암을 예방 또는 치료하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체 (subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 비-인간 동물은 모든 척추 동물, 예를 들어 포유류 및 비-포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 말 등을 포함한다.
본 발명에서, 암은 흑색종, 편평세포암종, 유방암, 두경부암, 갑상선암, 연부조직육종, 골육종, 고환암, 전립선암, 난소암, 방광암, 피부암, 뇌암, 혈관육종, 비만세포종, 백혈병, 림프종, 간암, 폐암, 췌장암, 위암, 신장암, 대장암, 조혈 종양 또는 이의 전이암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따라 제공되는 신규한 사이클릭 화합물의 구조를 분석하고 해당 화합물의 ENL/AF9 YEATS 도메인 저해능을 평가함으로써 새롭게 치료제로 사용할 수 있는 물질을 획득하였다. 본 발명의 화합물들은 암의 예방 및 치료에 유용하다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "알킬"은 치환 또는 비치환된 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형, 환형, 또는 이들의 조합, 또는 이들의 입체화학 구조를 포함하는 포화 지방족기를 포함한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 바람직한 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 적합한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환 및 치환된 알킬기 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬기 등을 포함하는, 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
본 발명에 사용된 용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는, 아실, 아실옥시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. C0 알킬은 치환기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있는 경우에는 결합을 의미한다. 또한, 예를 들어, C1-C6 알킬기는 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본 발명에서 사용된 용어 "알케닐"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 불포화 영역, 즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알케닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예로는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용어 "알키닐"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예로는 아세틸레닉 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용어 "알콕시"는 알킬기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것으로 -O-알킬로 표시될 수 있으며, 이 때 알킬기는 본원에 정의된 바와 같으며 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 알콕시기의 알킬기는 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), 및 t-부톡시 (-OC(CH3)3 또는 -O-tBu) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용어 "옥소"는 탄소로 결합했을 경우 카르보닐기(예를 들면, C=O 또는 C(O))를 형성하고, 질소나 황 원자로 결합했을 경우 니토로소, 술피닐 또는 술포닐 기를 형성하는 치환기로서의 산소원자(즉, =O)를 가리킨다.
본 발명에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭하며, -알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "아실"은 달리 표시되지 않는한, -CO-알킬 또는 -C(O=)-알킬을 지칭하며, 상기 알킬은 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "아릴아실"은 적어도 1개의 수소 원자가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아실기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 분지형, 직쇄형, 환형, 또는 이들의 조합일 수 있고, 모 알칸의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2개의 원자가를 갖는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 적합한 알킬렌기의 예로는 메틸렌 (-CH2-) 및 1,2-에틸렌 (-CH2-CH2-) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 "
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"은 당업계에서 사용되는 관습에 따라, 잔기 또는 치환기 "R"이 골격 구조에 부착되어 있는 것을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "시클로알킬"은 고리의 원자 각각이 탄소인 치환 또는 비치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 비방향족 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 시클로알킬은 1개 이상의 탄소가 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리로 이루어진 폴리시클릭 시클로알킬일 수 있다. 폴리시클릭 시클로알킬은 융합 고리계, 스피로시클릭 고리계 또는 다리 고리계일 수 있고, 고리 중 1개 이상은 시클로알킬이고, 다른 고리는 예를 들어, 본원에 정의된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 적합한 시클로알킬의 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클", "헤테로시클릭", 및 "헤테로시클로알킬"은 고리 구조가 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 비치환된, 1가 또는 2가, 포화 또는 부분 포화 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 치환된 헤테로사이클은 예를 들어, 카르보닐 기를 포함하여 본원에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 헤테로시클릴 기는 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다. 추가로 예시적인 헤테로사이클로는 디히드로피리딜, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피리딜(피페리딜), 테트라히드로티오페닐, 황-산화된 테트라히드로티오페닐, 인돌레닐, 피페리디닐, 4-피페리디닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 피라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 및 옥사졸리디닐 (이들 각각은 치환된 또는 비치환된 것일 수 있음)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환 또는 비치환된 1가 또는 2가, 포화 또는 부분 포화 비방향족 고리를 지칭한다. 또한 "헤테로시클로알킬"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 경우, 고리 중 1개 이상은 헤테로시클릭이고, 다른 시클릭 고리는 예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계는 융합, 다리, 또는 스피로 고리계일 수 있다. “헤테로시클로알킬"은 예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 락토닐, 락타밀, 아제티디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피리디닐(피페리디닐), 테트라히드로티오페닐, 황-산화된 테트라히드로티오페닐, 인돌레닐, 4-피페리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 피라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 퀴누클리디닐, 및 옥사졸리디닐, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있음)을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환된 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴 고리는 6- 내지 20-원 고리, 6- 내지 14-원 고리, 6- 내지 10-원 고리, 또는 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 아릴 기는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있으며, 여기서 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 아릴기로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센, 인덴, 인단, 페놀, 아닐린 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "아릴렌"은 모 아릴의 동일한 구성 원자 또는 2개의 상이한 구성 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2개의 원자가를 갖는 아릴기를 지칭한다.
본 발명에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 적어도 1개의 수소 원자가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족기를 지칭한다. 방향족 고리에 함유될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다. "헤테로아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 경우, 고리 중 1개 이상은 헤테로방향족이고, 다른 시클릭 고리는 예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. “헤테로아릴”은 예를 들어, 벤조푸란, 벤조티오펜, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 인돌, 이소인돌, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있음)을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "아미노" 또는 "아민"은 수소 원자가 알킬, 아릴 등의 치환기로 치환 또는 비치환된 -NH2을 지칭하는 것으로, 이 때 수소 원자를 치환한 알킬, 아릴 등의 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, 치환 또는 비치환된 것일 수 있으며, N 원자와 함께 고리 구조를 형성할 수도 있다. 적합한 아미노기의 예로는 -NH2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용된 용어 "아민알킬"은 적어도 1개의 수소 원자가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아민기로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
본 발명에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 모두 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN기를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어 "니트로"는 -NO2기를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어 "카르복실"는 -C(O)OH 기를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어 "알데하이드"는 -CHO기를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(사이클로알킬)기를 나타내며, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명에서 사용된 용어 "아실 할라이드"는 -C(O)-할로겐기를 포함하는 화합물을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어 "아실아미노"는 달리 표시되지 않는 한, -NHCO- 또는 -NHC(=O)-를 지칭하고, 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되는 경우, -NHCO-아릴(또는 NHC(=O)-아릴) 또는 NHCO-헤테로아릴(또는 NHC(=O)-헤테로아릴)이 된다.
본 발명에서 사용된 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬기다. 할로알킬기의 알킬 잔기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 할로알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예로서 -CF3, -CHF2, -CFH2, 및 -CH2CF3 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알케닐은 3 내지 20개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알케닐은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭기(융합된, 가교된, 및 스피로사이클을 포함)를 포함한다. 적합한 시클로알케닐기의 예로는 시클로펜테닐 (-C5H7)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 용어 "치환된", 예를 들어 "치환된 알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "치환된"의 의미는 1개 또는 복수개의 치환기에 의해 치환된 것일 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬, 카르보닐 (예컨대, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 탄화수소 사슬 상의 치환된 잔기는 경우에 따라 그 자체가 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비독성이고 무해하며 상기 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 산부가염 또는 염기부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 무기산은 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 또는 아인산 등이 있고, 적합한 염을 형성하는 유기산은 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 니코틴산, 토실산, 캄포술폰산, 나프토산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 카본산, 바닐릭산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 메탄설폰산 등이 있으며, 바람직하게는 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 니코틴산염, 토실산염, 글리콜산염, 헤미설폰산염, 타르타르산염, 말레산염, 아스파르트산염, 말산염, 시트르산염, 말론산염, 인산염, 글루탐산염, 캄포술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 메실산염, 또는 4-히드록시-벤조산염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 부분입체 이성질체와 거울상 이성질체를 포함하는 의미이다.
본원에서 사용되는 용어 “Boc”는 tert-부톡시카보닐기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보시클릴알킬", 또는 "시클로알킬알킬", 또는 "(시클로알킬)알킬"은 카르보사이클 기 또는 시클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아마이드"는 질소 원자 (N)가 카보닐기 (R-C=O), RSO2, R2PO 작용기와 연결된 화합물로, 예를 들어, 카르복스아마이드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[제조예1] N-[4-(aminomethyl)pyridin-2-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000051
단계1: N-(4-cyanopyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide (3)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000052
3-히드록시피리딘-2-카르복실산 (1) 46.7g (336mmol)에 피리딘 350mL을 첨가교반 후, 1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-1H-이미다졸 46.3g (285mmol), 트리에틸아민 25.5g (252mmol)을 넣고, 상온에서 20분간 교반한다. 2-아미노피리딘-4-카보니트릴 20g (168mmol)을 넣고 상온에서 41시간동안 교반한다. 반응액을 감압농축하고, 물과 에틸아세테이트를 넣고 여과하여 화합물 (3)을 얻었다. (30.6g, 127mmol, 76%), m/z=241.1[M+H]+
단계2: N-[4-(aminomethyl)pyridin-2-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (4)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000053
N-(4-시아노피리딘-2-일)-3-히드록시피콜린아마이드 8g (33.3mmol)을 메탄올 1.6L에 녹인 후, 트리에틸아민 57.3g (566mmol)을 넣고 교반한다. 10% Pd/C 4g을 넣은 후, 상온에서 17시간동안 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여액을 감압농축한 후에 진공농축하여 화합물 (4)을 얻었다. (7.36g, 30.1mmol, 91%), m/z=245.1[M+H]+
<실시예 1> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-3-(2- methylpropoxy)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000054
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산 20mg (0.10mmol)와 ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 39.3mg (0.21mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 27.7mg (0.21mmol), 디이소프로필에틸아민 53mg (0.41mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 0.5mL에 넣고 교반한다. 상기 제조예1의 화합물 (4) 25mg (0.10mmol)을 넣고 상온에서 3시간동안 교반한다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 실시예1의 목적화합물을 얻었다. (20mg, 0.10mmol, 46%), m/z=422.1[M+H]+
<실시예 2> 3-hydroxy-N-(4-{[(pyridin-2-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000055
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 피콜리닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예2의 목적화합물을 얻었다. (2.35mg, 0.0062mmol, 7.5%), m/z 380.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H)
<실시예 3> 3-amino-N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000056
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 3-아미노피콜리닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예3의 목적화합물 흰색 고체를 얻었다. (18.66 mg, 0.052mmol, 22.3%), m/z 365.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.58 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
<실시예 4> N-(4-{[(2-aminophenyl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)-3-hydroxypyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000057
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 3-아미노피벤조익 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예4의 목적화합물 흰색 고체를 얻었다. (8.92 mg, 0.024mmol), m/z 364.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.51 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H)
<실시예 5> 3-hydroxy-N-(4-{[(5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000058
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예5의 목적화합물 흰색 고체를 얻었다. (18.31 mg, 0.05 mmol, 17.9%), m/z 354.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 14.10 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)
<실시예 6> 3-hydroxy-N-(4-{[(1H-imidazol-2-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000059
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-이미다졸-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예6의 목적화합물 흰색 고체를 얻었다. (7.03 mg, 0.021 mmol, 11.6%), m/z 339.1 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 13.07 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.28-9.11 (m, 1H), 8.42-8.19 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20-6.98 (m, 2H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
<실시예 7> 3-hydroxy-N-(4-((piperidine-2-carboxamido)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000060
단계1: tert-butyl 2-(((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000061
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-2-카르복실산을 사용 하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 흰색고체를 얻었다. (80 mg, 0.15 mmol, 66.6%), m/z 456.2 [M+H]+
단계2: 3-hydroxy-N-(4-((piperidine-2-carboxamido)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000062
테트-뷰틸 2-(((2-(히드록시피콜린아미도)피리딘-4-일)메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트를 테트라히드로퓨란:디클로로메탄(1:1, 10 mL)에 넣고, 4노르말 염산(디옥산)을 천천히 적가한다. 반응은 상온에서 2시간동안 교반한다. 반응종료 후, 반응액의 용매를 감압농축하여 실시예7의 흰색 고체 화합물을 얻었다. (28.64 mg, 0.08 mmol, 53.3%), m/z 356.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.64-4.42 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.01-1.64 (m, 5H)
<실시예 8> 3-hydroxy-N-(4-((piperidine-3-carboxamido)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000063
단계1: tert-butyl 3-(((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000064
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-3-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 흰색고체를 얻었다. (80 mg, 0.15 mmol, 47.4%), m/z 456.2 [M+H]+
단계2: 3-hydroxy-N-(4-((piperidine-3-carboxamido)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000065
테트-뷰틸 3-(((2-(3-히드록시피콜린아미도)피리딘-4-일)메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트를 테트라히드로퓨란:디클로로메탄(1:1, 10 mL)에 넣고, 4노르말 염산(디옥산)을 천천히 적가한다. 반응은 상온에서 2시간동안 교반한다. 반응종료 후, 반응액의 용매를 감압농축하여 실시예8의 흰색 고체 화합물을 얻었다. (34.29 mg, 0.097mmol, 64.4%), m/z 356.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39-8.22 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.40-4.27 (m, 2H), 3.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.01-2.83 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.86-1.46 (m, 3H)
<실시예 9> 3-hydroxy-N-(4-{[(4-hydroxypyridin-3-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000066
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-히드록시니코티닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예9의 목적화합물을 얻었다. (4mg, 0.011mmol, 25%), m/z=366.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.7 Hz,1H), 8.41 - 8.24 (m, 2H), 8.23 - 8.07 (m, 2H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 19.3, 5.1, 1.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H).
<실시예 10> N-(4-{[(3-fluoro-2-hydroxyphenyl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)-3-hydroxypyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000067
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 3-플로로-2-히드록시벤조익 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예10의 목적화합물을 얻었다. (2.1mg, 0.0055, mmol, 13%), m/z=383.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.65 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.21 (t, J = 6.2 Hz, 1H),8.40 - 8.12 (m, 3H), 7.51 (ddd, J = 8.5, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddq, J = 8.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (ddt,J = 11.5, 7.0, 1.5 Hz, 3H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
<실시예 11> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1-methyl-1H-indazole-5-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000068
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예11의 목적화합물을 얻었다(3.1 mg, 0.0077 mmol, 12%), m/z=403.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.11 (s, 3H).
<실시예 12> 3-hydroxy-N-(4-{[(piperidin-4-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000069
단계1: tert-butyl 4-(((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000070
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다. (89 mg, 0.16 mmol, 62.7%), m/z=456.2 [M+H]+
단계2: 3-hydroxy-N-(4-{[(piperidin-4-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000071
테트-뷰틸 4-(((2-(3-히드록시피콜린아미도)피리딘-4-일)메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트를 테트라히드로퓨란:디클로로메탄(1:1, 10 mL)에 넣고, 4노르말 염산(디옥산)을 천천히 적가한다. 반응은 상온에서 2시간동안 교반한다. 반응종료 후, 반응액의 용매를 감압농축하여 실시예12의 흰색 고체 화합물을 얻었다. (25.60 mg, 0.07 mmol, 45.0%), m/z 356.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 4H).
<실시예 13> 3-hydroxy-N-(4-{[(5-methyl-1H-imidazol-2-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000072
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예13의 목적화합물을 얻었다. (8.1mg, 0.023, mmol, 34%), m/z=353.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ 11.49 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.32 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5,1.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.21 -2.14 (m, 3H),
<실시예 14> 3-hydroxy-N-(4-{[(1H-imidazol-5-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000073
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예14의 목적화합물을 얻었다. (13.6mg, 0.040, mmol, 57%), m/z=339.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.49 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.32(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m,2H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.3Hz, 2H).
<실시예 15> 3-hydroxy-N-(4-{[(2-methyl-1H-imidazol-5-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000074
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예15의 목적화합물을 얻었다. (6mg, 0.017mmol, 25%), m/z=353.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.50 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.3Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.46 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 (s,3H),
<실시예 16> 3-hydroxy-N-(4-{[(1H-pyrazol-5-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000075
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예16의 목적화합물을 얻었다. (13.6mg, 0.040mmol, 57%), m/z=339.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.49 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.91 (t, J = 6.3Hz, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.27 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (dd, J =2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H).
<실시예 17> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1H-indole-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000076
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-인돌-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예17의 목적화합물을 얻었다. (6.7mg, 0.017mmol, 28%), m/z=388.1 [M+H]+
<실시예 18> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1,3-benzoxazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000077
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 벤조[d]옥사졸-4-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예18의 목적화합물을 얻었다. (10 mg, 0.0256 mmol, 41%), m/z=390.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.48 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.39 (t, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.06 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.75 (d, 2H)
<실시예 19> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1-methyl-1H-1,3-benzodiazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000078
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예19의 목적화합물을 얻었다. (20 mg, 0.0496 mmol, 79%), m/z=403.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.43 (s, 1H), 10.27 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54 (s ,1H), 7.41 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.90 (s, 3H)
<실시예 20> 3-hydroxy-N-{4-[({1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl}formamido)methyl]pyridin-2-yl}pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000079
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예20의 목적화합물을 얻었다. (20 mg, 0.0512 mmol, 60%), m/z=390.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 13.08 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.62 (d, 2H)
<실시예 21> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-6-methyl-1H-1,3-benzodiazole-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000080
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예21의 목적화합물을 얻었다. (20 mg, 0.0498 mmol, 84%), m/z=403.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 13.19 (d, 1H), 11.48 (s, 1H), 10.50 (s, 1H) 9.68 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.14 (ddd, 1H), 4.56 (d, 2H)
<실시예 22> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1H-1,3-benzodiazole-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000081
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예22의 목적화합물을 얻었다. (10 mg, 0.0257 mmol, 42%), m/z=389.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 13.33 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 9.68 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (dd, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.54 (d, 2H)
<실시예 23> N-(4-{[(4-chloro-1H-pyrazol-5-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)-3-hydroxypyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000082
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-클로로-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예23의 목적화합물을 얻었다. (5.6 mg, 0.015 mmol, 27.82%); m/z= 373.0[M+H]+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H)
<실시예 24> 3-hydroxy-N-(4-{[(4-methyl-1H-pyrazol-5-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000083
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예24의 목적화합물을 얻었다. (30 mg, 0.085 mmol, 58%), m/z=353.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 13.77 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.59 (d, 2H).
<실시예 25> 3-hydroxy-N-(4-{[(5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000084
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-메틸-1H-피라졸-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예25의 목적화합물을 얻었다. (30 mg, 0.085 mmol, 44%), m/z=352.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 13.47 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 4.89 (d, 2H)
<실시예 26> 3-hydroxy-N-{4-[({1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl}formamido)methyl]pyridin-2-yl}pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000085
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예26의 목적화합물을 얻었다. (40 mg, 0.103 mmol, 61%), m/z=389.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.67 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.48 (d, 2H)
<실시예 27> 3-hydroxy-N-(4-{[(1H-pyrrol-2-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000086
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-피롤로-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예27의 목적화합물을 얻었다. (50 mg, 0.147 mmol, 70%), m/z=338.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.58 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 4H), 6.40 (dd, 1H), 4.88 (d, 2H)
<실시예 28> 3-hydroxy-N-(4-{[(4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000087
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예28의 목적화합물을 얻었다. (17.9 mg, 0.049 mmol, 37 %), m/z=366.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.70 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.12 (d, 2H)
<실시예 29> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000088
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예29의 목적화합물을 얻었다. (23.4 mg, 0.0563 mmol, 73 %), m/z=416.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.67 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 5.10 (d, 2H)
<실시예 30> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-2-methyl-2H-indazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000089
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 2-메틸-2H-이미다졸-7-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예30의 목적화합물을 얻었다. (16.9 mg, 0.042 mmol, 41 %), m/z=403.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.43 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.60 (t, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.19 (m, 2H), 4.74 (d, 2H), 4.24 (s, 3H)
<실시예 31> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1H-indazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000090
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-인돌-7-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예31의 목적화합물을 얻었다. (27.2 mg, 0.070 mmol, 67 %), m/z=389.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 13.12 (s, 1H), 9.44 (t, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.01 (td, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.62 (d, 2H)
<실시예 32> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1-methyl-1H-indazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000091
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-메틸-1H-인다졸-7-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예32의 목적화합물을 얻었다. (35.6 mg, 0.0885 mmol, 87.2 %), m/z=389.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.51 (s, 1H), 9.43 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.26 (s ,2H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.00 (s, 3H)
<실시예 33> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}quinoline-8-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000092
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 퀴놀린-8-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예33의 목적화합물을 얻었다. carboxamide (28.1 mg, 0.0704 mmol, 69 %), m/z= 400.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.51 (br s, 1H), 8.94 (t, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (ddd, 1H) 7.51 (m, 1H), 7.16 (dt, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.43 (td, 1H), 4.47 (d, 2H)
<실시예 34> N-(4-{[(3-ethoxypyridin-2-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)-3-hydroxypyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000093
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 3-에톡시피콜리닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예34의 목적화합물을 얻었다. (26.9 mg, 0.0684 mmol, 66 %), m/z= 394.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.50 (s, 1H), 9.27 (t, 1H), 8.53 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.76-7.69 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.07 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)
<실시예 35> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1-(propan-2-yl)-1H-1,3-benzodiazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000094
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실리닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예35의 목적화합물을 얻었다. (16.5 mg, 0.0383 mmol, 40 %), m/z= 431.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.50 (s, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.76-7.62 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.21-5.16 (m, 3H), 1.62 (d, 6H)
<실시예 36> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1H-indole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000095
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-인돌-7-카복실리닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예36의 목적화합물을 얻었다. (28.3 mg, 0.0731 mmol, 70 %), m/z= 388.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.50 (s, 1H), 10.1 (br s, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.23 (m ,1H), 7.93-7.60 (m, 4H), 7.53-7.33 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.10 (d, 1H)
<실시예 37> 3-hydroxy-N-{4-[({3H-imidazo[4,5-c]pyridin-7-yl}formamido)methyl]pyridin-2-yl}pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000096
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예37의 목적화합물을 얻었다. (11.6 mg, 0.0298 mmol, 31.5 %), m/z= 390.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 13.00 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64-8.53 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.50 (d, 2H)
<실시예 38> 5-hydroxy-N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1H-1,3-benzodiazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000097
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-히드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예38의 목적화합물을 얻었다. (24.8 mg, 0.0613 mmol, 65 %), m/z= 405.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.36 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.77-7.66 (m, 4H), 7.40 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.99 (d, 2H)
<실시예 39> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1-methyl-1H-indazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000098
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예39의 목적화합물을 얻었다. (24.4 mg, 0.0606 mmol, 64 %), m/z= 403.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.60 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.57-8.53 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.93-7.669 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 3.96 (s, 3H)
<실시예 40> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000099
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예40의 목적화합물을 얻었다. 19.2 mg, 0.0476 mmol, 50 %), m/z= 404.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.60 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.76-7.53 (m, 4H), 7.38 (dd, 1H), 4.99 (d, 2H), 4.30 (s, 3H)
<실시예 41> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-2-methyl-1H-1,3-benzodiazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000100
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예41의 목적화합물을 얻었다. (34.9 mg, 0.0867 mmol, 92 %), m/z= 403.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.50 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.79-7.69 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 4.99 (d, 2H), 2.70 (s, 3H)
<실시예 42> 6-fluoro-N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1H-1,3-benzodiazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000101
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-플로로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예42의 목적화합물을 얻었다. (19.2 mg, 0.0472 mmol, 50 %), m/z= 407.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.35 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.19 (s ,1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76-7.66 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.10 (d, 2H)
<실시예 43> 3-hydroxy-N-{4-[({1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl}formamido)methyl]pyridin-2-yl}pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000102
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예43의 목적화합물을 얻었다. (32.7 mg, 0.0838 mmol, 88 %), m/z= 391.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.0 (br s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.89 (d, 2H)
<실시예 44> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-9H-purine-6-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000103
3-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 9H-퓨린-6-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예44의 목적화합물을 얻었다. (11.8 mg, 0.0302 mmol, 32 %), m/z= 391.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 13.65 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 9.26 (t, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.88 (d, 2H)
<실시예 45> N-(4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)-3-hydroxypyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000104
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 대신에, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 실시예 45의 목적화합물을 얻었다. (13.8 mg, 0.0354 mmol, 74 %), m/z= 389.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.6 (s, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 4.59 (d, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 2H)
[제조예2] N-(3-(aminomethyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide hydrochloride의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000105
단계1: tert-butyl (3-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)carbamate (5)
3-히드록시피콜리닉 에시드 2.17g (15.6 mmol)를 무수디클로로메탄 75 mL에 녹인 후, 터트-부틸 (3-아미노벤질)카바메이트 2.03g (9.13 mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 4.63g (24.1 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 2.65g, (17.3 mmol)을 넣는다. 반응을 얼음수조에서 진행하고, 디이소프로필에틸아민 12 mL (68.8 mmol)을 적가한다. 반응을 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응종료 후, 반응액을 (100 mL)과 물(50 mL)을 넣은 후, 물층을 제거한다. 유기층을 물로 두번 씻고, 무수 마그네슘 설페이트로 잔류 물을 제거한다. 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 에틸아세테이트)를 이용하여 분리해서 흰색고체화합물(5)을 얻었다. (1.24 g, 3.61 mmol, 39.5%).
단계2: N-(3-(aminomethyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide hydrochloride (6)
테트-뷰틸 (3-(3-히드록시피콜린아미도)벤질)카바메이트를 테트라히드로퓨란:디클로로메탄(1:1, 10 mL)에 넣고, 4노르말 염산(디옥산)을 천천히 적가한다. 반응은 상온에서 2시간동안 교반한다. 반응종료 후, 반응액의 용매를 감압농축하여 상기 제조예2의 흰색고체 화합물(6)을 얻었다. (quant.)
<실시예 46> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000106
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산 16.2 mg (0.1 mmol)와 상기 제조예2의 화합물 (6) 27.9 mg (0.1 mmol)을 넣고, ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 38.3 mg, (0.2 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 30.6 mg (0.2 mmol), 디이소프로필에틸아민 38.8 mg (0.3 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 1mL에 녹여 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응액을 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 실시예46의 목적화합물을 얻었다. (19 mg, 0.0489 mmol, 49 %), m/z = 388.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.03 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 10.58 (t, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.65 (d, 2H)
<실시예 47> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)imidazo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000107
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 대신에, 이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 수행하여 실시예47의 목적화합물을 얻었다. (13 mg, 0.0333 mmol, 33 %), m/z = 389.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.00 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.95 (t, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.61 (d, 2H)
<실시예 48> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-8-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000108
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 대신에, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예46과 동일한 방법으로 수행하여 실시예48의 목적화합물을 얻었다. (17 mg, 0.0437 mmol, 44 %), m/z = 389.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.03 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.83 (t, 1H), 9.17 (dd, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H) 7.38 (t, 1H), 7.33 (t, 1H) 7.17 (d, 1H), 4.66 (d, 2H)
<실시예 49> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000109
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 대신에, 피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예46과 동일한 방법으로 수행하여 실시예49의 목적화합물을 얻었다. (13 mg, 0.0335 mmol, 36 %), m/z = 388.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.04 (s, 1H), 10.92 (t, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.18 (d, 1H) 7.97 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.68 (d, 2H)
<실시예 50> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-8-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000110
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 대신에, [1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예46과 동일한 방법으로 수행하여 실시예50의 목적화합물을 얻었다. (18 mg, 0.0462 mmol, 46 %), m/z = 389.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.01 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.91 (t, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H) 7.43 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.17 (m, 2H) 4.67 (d, 2H)
<실시예 51> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)quinoxaline-5-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000111
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 대신에, 퀴녹사린-5-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예46과 동일한 방법으로 수행하여 실시예51의 목적화합물을 얻었다. (14 mg, 0.035 mmol, 35 %), m/z = 400.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.04 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.29 (t, 1H), 9.04 (m, 2H), 8.48 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.66 (d, 2H)
<실시예 52> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-5-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000112
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 대신에, [1,2,4]트리아조로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예46과 동일한 방법으로 수행하여 실시예52의 목적화합물을 얻었다. (16 mg, 0.0411 mmol, 41 %), m/z = 389.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.03 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.63 (t, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.54 (d, 1H)
<실시예 53> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000113
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 대신에, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예46과 동일한 방법으로 수행하여 실시예53의 목적화합물을 얻었다. (15 mg, 0.0385 mmol, 39 %), m/z = 390.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.04 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.75 (t, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.53 (d, 2H)
<실시예 54> 3-hydroxy-N-(3-((2-hydroxybenzamido)methyl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000114
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 대신에, 2-하이드록시 벤조익 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예46과 동일한 방법으로 수행하여 실시예54의 목적화합물을 얻었다. (15 mg, 0.0412 mmol, 41 %), m/z = 364.1 [M+H]+
<실시예 55> 3-hydroxy-N-(3-((3-methoxypicolinamido)methyl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000115
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하는 대신에, 3-메톡시피콜리닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예46과 동일한 방법으로 수행하여 실시예55의 목적화합물을 얻었다. (16 mg, 0.0422 mmol, 42 %), 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.10 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.79 (s, 3H); m/z = 379.1 [M+H]+
[제조예3] N-(3-아미노벤질)-3-메톡시피콜린아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000116
단계 1: tert-부틸 (3-((3-메톡시피콜린아미도)메틸)페닐)카바메이트
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000117
3-메톡시피콜리닉 에시드 1.46 g (9.59 mmol)와 ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 3.18 g (16.6 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 1.73 g (11.3 mmol), 트리에틸아민 3.9 mL (28.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 50 mL에 녹인 후 30분간 교반한다. 그리고 tert-부틸 (3-(아미노메틸)페닐)카바메이트 2.07 g (9.29 mmol)을 넣고 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응 종결 후, 반응 용액을 아세트산 에틸로 추출한 뒤, 마그네슘 설페이트를 통해 건조 후 감압 농축한다. 정상 컬럼크로마토그래피 (아세트산 에틸 100%)를 이용하여 분리해서 상기 고체 화합물을 얻었다. (1.2 g, 3.36 mmol, 36%), m/z = 358.4 [M+H]+
단계 2: N-(3-아미노벤질)-3-메톡시피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000118
상기 단계1에서 얻은 tert-부틸 (3-((3-메톡시피콜린아미도)메틸)페닐)카바메이트 1.2 g (3.36 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 디클르로메텐 (1:1) 용액 20 mL에 용해시킨 후, 염산 용액 (4.0 M, 1,4-다이옥산) 10 mL를 넣고 상온에서 2시간 교반한다. 반응 종결 후, 반응 용액의 감압 농축을 진행한 후, 생성된 고체를 아세톤을 이용해 여과한다. 생성된 하얀색 고체를 에테르로 씻어준 후, 감압 건조하여 얻었다. (880 mg, 3.0 mmol, 89%), m/z = 258.4 [M+H]+
<실시예 56> 3-메톡시-N-(3-{[(3-메톡시피리딘-2-릴)포름아미도]메틸}페닐)피리딘 -2-카르복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000119
3-메톡시피콜리닉 에시드 15.3 mg (0.1 mmol)와 ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 38.3 mg (0.2 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 30.6 mg (0.2 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 38.8 mg (0.3 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 1 mL에 녹인 후 30분간 교반한다. 그리고 상기 제조예3에서 얻은 N-(3-아미노벤질)-3-메톡시피콜린아마이드 하이드로클로라이드 29.4 mg (0.1 mmol)을 넣고 18시간동안 교반한다. 반응액의 용매를 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 실시예56의 목적화합물을 얻었다. (19.7 mg, 0.05 mmol, 50 %), m/z = 393.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.52 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (ddd, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.04 (td, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.41 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (s, 2H)
<실시예 57> 3-메톡시-N-{[3-(피리딘-2-아미도)페닐]메틸}피리딘-2-카복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000120
3-메톡시피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 피콜리닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예56과 동일한 방법으로 수행하여 실시예57의 목적화합물을 얻었다. (18 mg, 0.0496 mmol, 49.6 %), m/z = 363.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.86 (s, 1H), 8.43 (dt, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.16 (d, 1H) 3.96 (s, 3H)
<실시예 58> N-[(3-벤젠아미도페닐)메틸]-3-메톡시피리딘-2-카복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000121
3-메톡시피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 벤조익 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예56과 동일한 방법으로 수행하여 실시예58의 목적화합물을 얻었다. (19 mg, 0.0524 mmol, 52 %), m/z = 362.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.16 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.93 (s, 3H)
<실시예 59> N-(3-(싸이클로헥세인카복시아미도)벤질)-3-메톡시피콜린아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000122
3-메톡시피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 싸이클로헥세인 카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예56과 동일한 방법으로 수행하여 실시예59의 목적화합물을 얻었다. (10 mg, 0.0271 mmol, 27 %), m/z = 368.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.74 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.80-1.10 (m, 13H)
<실시예 60> 3-메톡시-N-(3-(피페리딘-3-카복시아미도)벤질)피콜린아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000123
단계1: tert-부틸 3-((3-((3-메톡시피콜린아미도)메틸)페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000124
3-메톡시피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예56과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다. (10 mg, 0.0213 mmol, 21 %), m/z = 469.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.94 (s, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.84 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 1.5H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.36 (s, 12.5H), 1.33-1.25 (m, 1H) 1.20 (s, 0.5H)
단계2: 3-메톡시-N-(3-(피페리딘-3-카복시아미도)벤질)피콜린아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000125
이어서, 과량의 트라이플루오르아세트산을 처리하여 Boc 보호기가 제거되어 실시예60의 최종 목적화합물인 3-메톡시-N-(3-(피페리딘-3-카복시아미도)벤질)피콜린아마이드를 얻었다. m/z = 369.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.19 (s, 1H) 8.83 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.79-6.91 (m, 6H), 4.55-4.28 (m, 2H) 3.80 (s, 3H), 3.18-2.70 (m, 3H) 2.14-1.37 (m, 3H)
<실시예 61> 3-메톡시-N-(3-(피페리딘-4-카복시아미도)벤질)피콜린아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000126
단계1: tert-부틸 4-((3-((3-메톡시피콜린아미도)메틸)페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000127
3-메톡시피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예56과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다. (12 mg, 0.0255 mmol, 26 %), m/z = 469.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.86 (s, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 2.72 (s, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.37 (s, 10H), 1.13 (t, 1H)
단계2: 3-메톡시-N-(3-(피페리딘-4-카복시아미도)벤질)피콜린아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000128
이어서, 과량의 트라이플루오르아세트산을 처리하여 Boc 보호기가 제거되어 실시예61의 최종 목적화합물인 3-메톡시-N-(3-(피페리딘-4-카복시아미도)벤질)피콜린아마이드를 얻었다. m/z = 369.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.10 (s, 1H), 9.05-8.86 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.61 (td, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 2H)
<실시예 62> N-(3-(2-하이드록시벤젠아미도)벤질)-3-메톡시피콜린아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000129
3-메톡시피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 2-하이드록시 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예56과 동일한 방법으로 수행하여 실시예62의 목적화합물을 얻었다. (17 mg, 0.0450 mmol, 45 %), m/z = 378.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.46-7.31 (m, 5H), 7.19 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.66 (d, 2H), 3.94 (s, 3H)
[제조예4] 3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-릴]아닐린 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000130
단계 1: tert-부틸 N-{3-[2-(3-메톡시피리딘-2-릴)에틸렌]페닐}카바메이트의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000131
테트-부틸 N-(3-에틸렌페닐)카바메이트 0.4 g (1.84 mmol)을 트리에틸아민 18.4 mL에 녹이고 2-브로모-3-메톡시피리딘 381 mg (2.03 mmol), 팔라듐(트라이페닐포스핀)2클로라이드2 77.5 mg (0.11 mmol) 그리고 쿠퍼아이오다이드 58.4 mg (0.184 mmol)을 넣었다. 혼합물을 아르곤 대기하에서 16시간 동안 상온에서 교반하여 반응하였다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하고 정제수를 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐 설페이트로 건조한 후 감압여과하여 농축한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 페트로륨에테르:에틸아세테이트=10:0 to 1:1)를 이용하여 분리해서 화합물 얻었다. (492 mg, 1.52 mmol, 82.38%).
단계 2: tert-부틸 N-{3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-릴]페닐}카바메이트의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000132
테트-부틸 N-{3-[2-(3-메톡시피리딘-2-릴)에틸렌]페닐}카바메이트 0.983 g (3.03 mmol)을 디메틸포름아마이드 15.2 mL에 녹이고 아지도트리메틸실란 797 μL (6.06 mmol)을 넣었다. 혼합물을 교반하면서 6시간 동안 150°C에서 마이크로파를 조사하였다. 반응이 종료되면 반응액을 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올=10:0 to 10:1)를 이용하여 분리해서 화합물 얻었다. (780 mg, 2.12 mmol).
단계3: 3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-yl]아닐린 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000133
테트-부틸 N-{3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-릴]페닐}카바메이트 770 mg (2.1 mmol)을 1,4-디옥산 10.5 mL에 녹이고 4노르말 하이드로 클로라이드(1,4-디옥산) 5.24 mL (21 mmol)을 넣었다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하여 반응하였다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하여 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 제조예4의 목적화합물을 얻었다. (449 mg, 1.48 mmol)
<실시예 63> 3-하이드록시-N-(3-(5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-릴)페닐)피콜린아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000134
3-[5-(3-메톡시피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]아닐린 하이드로클로라이드 20 mg (0.0658 mmol)을 디메틸포름아마이드 0.658 mL에 녹이고 3-하이드록시 피콜리닉에시드 10 mg (0.0724 mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 25.2 mg (0.132 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 17.8 mg (0.132 mmol) 그리고 디이소프로필에틸아민 34.4 μL (0.198 mmol)을 넣었다. 혼합물을 24시간 동안 상온에서 교반하여 반응하였다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하여 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 실시예63의 목적화합물을 얻었다. (16.9 mg, 0.0435 mmol, 66.17%); m/z = 389.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.27 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.59 (s, 3H)
<실시예 64> N-{3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-릴]페닐}-1H-1,3-벤조다이아졸-7-카복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000135
3-하이드록시 피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예63과 동일한 방법으로 수행하여 실시예64의 목적화합물을 얻었다. (4 mg, 0.0097 mmol, 14.33%) m/z = 412.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.34 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H)
<실시예 65> 2-하이드록시-N-{3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-릴]페닐}벤젠아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000136
3-하이드록시 피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 2-하이드록시 벤조익 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 수행하여 실시예65의 목적화합물을 얻었다. (5.8 mg, 0.015 mmol, 28.17%), m/z = 388.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.23 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 3.63 (s, 3H)
<실시예 66> N-{3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-릴]페닐}-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000137
3-하이드록시 피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 수행하여 실시예66의 목적화합물을 얻었다. (5.5 mg, 0.0133 mmol, 20.25%); m/z= 413.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.51 - 8.46 (m, 2H), 8.25 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.63 (s, 3H)
<실시예 67> N-{3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-릴]페닐}이미다조[1,2-a]피라진-8-카복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000138
3-하이드록시 피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 이미다조[1,2-a]피라진-8-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 수행하여 실시예67의 목적화합물을 얻었다. (5.7 mg, 0.0138 mmol, 20.99%); m/z = 413.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.46 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H)
<실시예 68> 6-하이드록시-N-{3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-yl]페닐}-1H-1,3-벤조다이아졸-7-카복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000139
3-하이드록시 피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 수행하여 실시예68의 목적화합물을 얻었다. (2.4 mg, 0.0056 mmol, 8.53%), m/z = 428.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.46 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H)
<실시예 69> 3-메톡시-N-{3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-yl]페닐}피리딘-2-카복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000140
3-하이드록시 피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 3-메톡시피리딘-2-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 수행하여 실시예69의 목적화합물을 얻었다. (2.7 mg, 0.0067 mmol, 10.19%); m/z = 403.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.20 (ddd, J = 15.7, 4.7, 1.3 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)
<실시예 70> N-{3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-릴]페닐}-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트라이아졸-7-카복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000141
3-하이드록시 피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-7-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 수행하여 실시예70의 목적화합물을 얻었다. (2.1 mg, 0.0049 mmol, 7.48%); m/z = 427.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 4.32 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
<실시예 71> N-{3-[5-(3-메톡시피리딘-2-릴)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-릴]페닐}-2-메틸-1H-1,3-벤조다이아졸-7-카복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000142
3-하이드록시 피콜리닉 에시드를 사용하는 대신에, 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-7-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 수행하여 실시예71의 목적화합물을 얻었다. (2.0 mg, 0.0047 mmol, 7.14%); m/z = 426.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.27 - 8.25 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (dt, J = 22.0, 7.9 Hz, 3H), 3.68 - 3.59 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (s, 3H)
[제조예5] N-(4-(aminomethyl)pyridin-2-yl)-3-(benzyloxy)picolinamide hydrochloride의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000143
단계 1: tert-butyl ((2-(3-(benzyloxy)picolinamido)pyridin-4-yl)methyl)carbamate (3)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000144
3-(벤질옥시)피리딘-2-카르복실산 0.879 g (3.83 mmol)와 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄 1.64 g (6.97 mmol)과 디이소프로필에틸아민 1.8 g ( 13.9 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 30 mL에 녹인 후, 30분간 교반한다. 테트-뷰틸 ((2-아미노피리딘-4-일)메틸)카바메이트 0.778 g (3.48 mmol)를 천천히 반응액에 넣는다. 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 90°C에서 마이크로파를 조사하였다. 반응이 종료되면 정제수를 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압여과하여 농축하였다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 헥세인:에틸아세테이트=2:1 to 1:1)를 이용하여 분리해서 화합물 얻었다. (0.55 g, 1.27 mmol, 36%), m/z = 435.5 [M+H]+
단계 2: N-(4-(aminomethyl)pyridin-2-yl)-3-(benzyloxy)picolinamide hydrochloride (4)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000145
테트-뷰틸 ((2-(3-(벤질옥시)피콜린아미도)피리딘-4-일)메틸)카바메이트 0.55 g (0.1.27 mmol)를 1,4-다이옥산 8 mL에 녹인 후, 4 노르말 농도의 염산 수용액(1,4-다이옥산) 8 mL을 넣는다. 반응물을 2시간 동안 교반 후, 잔류용매를 감압농축한 후, 여과한 후, 디클로로메탄으로 세척 후 건조하여 상기 제조예5의 목적화합물을 얻었다. (0.351 g, 0.947 mmol, 75%), m/z = 335.4 [M+H]+
<실시예 72> N-((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000146
단계1: N-((2-(3-(benzyloxy)picolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000147
상기 제조예5에서 얻은 중간체4 화합물 30mg (80.9 umol)을 테트라하이드로퓨란 809 uL에 용해시킨 후, 1H-인돌-3-카복실릭 애시드 19.6mg (121 umol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄 28.5mg (121 umol), 디이소프로필에틸아민 42.3 uL (243 umol)을 첨가하여 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응 종결하여 반응액을 감압농축 시킨 후, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올:디클로로메탄 = 0:100 to 5:95)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (26.5 mg, 0.055 mmol, 68.6%), m/z = 478.5 [M+H]+
단계2 : N-((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-1H-indole-3-carboxamide의 제조
상기 단계1에서 얻은 N-((2-(3-(벤질옥시)피콜린아미도)피리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-카복스아마이드 26.5mg (55.5 umol)을 에탄올 0.4 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/차콜 6 mg, 트리에틸실레인 222 uL (1.39 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간, 40도로 승온하여 12시간 교반하였으나, 출발물질이 남아 있어서 마이크로웨이브에서 100도에 1시간 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 셀라이트로 반응액을 필터하여 10% 팔라듐/차콜을 거른 후 감압 농축하였다. 그 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제 완료하여 실시예72의 목적화합물을 얻었다. (1.1 mg, 0.00028 mmol, 5.1%)
1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.42 (s, 1H). m/z = 388.1 [M+H]+
<실시예 73> N-((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000148
단계1: N-((2-(3-(benzyloxy)picolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000149
상기 제조예5에서 얻은 중간체4 화합물 30mg (80.9 umol)을 테트라하이드로퓨란 809 uL에 용해시킨 후, 1H-1,3-벤조다이아졸-7-카복실릭 애시드 19.7mg (121 umol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄 28.5mg (121 umol), 디이소프로필에틸아민 42.3 uL (243 umol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응 종결하여 반응액을 감압 농축 시킨 후, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올:디클로로메탄 = 0:100 to 10:90)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (48 mg, 0.10 mmol, 99%), m/z = 479.5 [M+H]+
단계2: N-((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxamide의 제조
상기 단계1에서 얻은 N-((2-(3-(벤질옥시)피콜린아미도)피리딘-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복스아마이드 48.1mg (101 umol)을 에탄올 0.7 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/차콜 6mg, 트리에틸실레인 321 uL (2.01 mmol)을 첨가하여 상온에서 22시간 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 셀라이트로 반응액을 필터하여 10% 팔라듐/차콜을 거른 후 감압농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제 완료하여 실시예73의 목적화합물을 얻었다. (6.3 mg, 0.016 mmol, 16.1%), m/z = 389.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ10.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.77 (s, 2H).
<실시예 74> N-((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000150
단계1: N-((2-(3-(benzyloxy)picolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000151
상기 제조예5에서 얻은 중간체4 화합물 30mg (80.9 umol)을 테트라하이드로퓨란 809 uL에 용해시킨 후, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조다이아졸-4-카복실릭 애시드 21.6mg (121 umol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄 28.5mg (121 umol), 디이소프로필에틸아민 42.3 uL (243 umol)을 첨가하여 상온에서 14시간동안 교반하여 반응 종결 확인하였다. 반응액을 감압농축 시킨 후, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올:디클로로메탄 = 0:100 to 10:90)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (40 mg, 0.080 mmol, 99%), m/z = 495.5 [M+H]+
단계2: N-((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxamide의 제조
상기 단계1에서 얻은 N-((2-(3-(벤질옥시)피콜린아미도)피리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2,3-다이히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복스아마이드 40mg (80.9 umol)을 에탄올 0.6 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/차콜 5mg, 트리에틸실레인 258 uL (1.62 mmol)을 첨가하여 상온에서 14시간 교반했으나, 출발물질이 남아있어 마이크로웨이브에서 100도에 1시간 30분 추가 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 셀라이트로 반응액을 필터하여 10% 팔라듐/차콜을 거른 후 감압농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제 완료하여 실시예74의 목적화합물을 얻었다. (0.6 mg, 0.0015 mmol, 1.8%), m/z = 405.4 [M+H]+
<실시예 75> 3-hydroxy-N-(4-{[(3-methoxypyridin-2-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000152
단계1: 3-(benzyloxy)-N-(4-{[(3-methoxypyridin-2-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000153
상기 제조예5에서 얻은 중간체 화합물4 25 mg (0.163 mmol)과 N-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(벤질옥시)피리딘-2-카르복사마이드 40 mg (0.120 mmol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄 40 mg (0.170 mmol), 디이소프로필에틸아민 46.4 mg (0.359 mmol)를 테트라히드로퓨란 1.2 mL에 녹인 후, 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응액을 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 원하는 화합물을 얻었다. (28 mg, 0.0596 mmol, 50 %), m/z=470.5 [M+H]+
단계2: 3-hydroxy-N-(4-{[(3-methoxypyridin-2-yl)formamido]methyl}pyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000154
상기 단계1에서 얻은 3-(벤질옥시)-N-(4-{[(3-메톡시피리딘-2-일)폼아미도]메틸}피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드 28 mg (0.0596 mmol)와 Pd/C 3 mg 그리고 트리메틸실란 69.3 mg (0.596 mmol)을 에탄올 1 mL에 넣고, 상온에서 24시간동안 교반한다. 반응액을 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 실시예75의 목적화합물을 얻었다. (1.8 mg, 0.0047 mmol, 8%), m/z=380.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.76 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39 (dd, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.23 (ddd, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.24 (ddd ,1H), 4.81 (d, 2H), 4.07 (s, 3H)
<실시예 76> N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1H-1,2,3-benzotriazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000155
단계1: N-({2-[3-(benzyloxy)pyridine-2-amido]pyridin-4-yl}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000156
상기 제조예5에서 얻은 중간체 화합물 (4) 25 mg (0.153 mmol)과 N-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]-3-(벤질옥시)피리딘-2-카르복사마이드 40 mg (0.120 mmol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄 40 mg (0.170 mmol), 디이소프로필에틸아민 46.4 mg ( 0.359 mmol)을 테트라히드로퓨란 1.2 mL에 녹인 후, 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응액을 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 화합물을 얻었다. (50 mg, 0.104 mmol, 87 %), m/z=480.5 [M+H]+
단계2: N-{[2-(3-hydroxypyridine-2-amido)pyridin-4-yl]methyl}-1H-1,2,3-benzotriazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000157
상기 단계1에서 얻은 화합물 50 mg (0.104 mmol)과 Pd/C (5 mg) 그리고 트리메틸실란 121 mg (1.04 mmol 을 에탄올 2 mL에 넣고, 상온에서 24시간동안 교반한다. 반응액을 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 실시예76의 목적 화합물을 얻었다. (3.4 mg, 0.0087 mmol, 8.4%), m/z=380.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.76 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 4.71 (d, 2H)
<실시예 77> N-((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000158
단계1: 2-Oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-4-carboxylic acid의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000159
2-아미노-3-하이드록시벤조익 애시드 100mg (653 umol)을 테트라하이드로퓨란 2 mL에 용해시킨 후 1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-1H-이미다졸 159mg (980 umol)을 첨가하여 80도에 5시간 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 감압농축 후 여액에 물 100ml을 첨가하여 녹이고, 에틸아세테이트 100ml를 첨가하여 화합물을 물층으로 추출한다. 위 과정을 3번 반복하여 화합물이 녹아있는 물층을 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (198mg, 1.11 mmol, 99%), m/z = 180.1 [M+H]+
단계2: N-((2-(3-(benzyloxy)picolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000160
상기 단계1에서 얻은 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-4-카복실릭 애시드 50mg (279 umol)을 디클로로메탄 1.4 mL에 용해시킨 후, 상기 제조예5에서 얻은 중간체1 화합물 155mg (419 umol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄 131mg (558 umol), 디이소프로필에틸아민 146 uL (837 umol)을 첨가하여 상온에서 48시간동안 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 감압농축 시킨 후, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올:디클로로메탄 = 0:100 to 5:95)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (154 mg, 0.31 mmol, 99%), m/z = 496.5 [M+H]+
단계3: N-((2-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-4-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-4-carboxamide
상기 단계2에서 얻은 N-((2-(3-(벤질옥시)피콜린아미도)피리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-4-카복스아마이드 154mg (311 umol)을 에탄올 3.1 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/차콜 16mg, 트리에틸실레인 496 uL (3.11 mmol)을 첨가하여 상온에서 62시간 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 셀라이트로 반응액을 필터하여 10% 팔라듐/차콜을 거른 후 감압농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제 완료하여 실시예77의 목적화합물을 얻었다. (1.7 mg, 0.0042 mmol, 1.4%), m/z = 406.4 [M+H]+
<실시예 78> N-((2-(((3-hydroxypyridin-2-yl)methyl)amino)pyridine-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000161
단계1: N-(4-(aminomethyl)pyridine-2-yl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000162
N-(4-(아미노메틸)피리딘-2-일)-3-(벤질옥시)피콜린아마이드 100mg (299 umol)을 에탄올 3 mL에 용해시킨 후 10% 팔라듐/차콜 20mg, 트리에틸실레인 478uL (2.99 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 셀라이트로 반응액을 여과하여 10% 팔라듐/차콜을 제거한 후 감압농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 화합물을 얻었다. (46 mg, 0.19 mmol, 63%), m/z = 245.3 [M+H]+
단계2: 2-(((4-(aminomethyl)pyridine-2-yl)amino)methyl)pyridine-3-ol의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000163
상기 단계1에서 얻은 N-(4-(아미노메틸)피리딘-2-일)-3-하이드록시피콜린아마이드 46mg (188 umol)을 테트라하이드로퓨란 1.9 mL에 용해시킨 후, 리튬 알류미늄 하이드라이드 22.9mg (603 umol)을 0도에서 천천히 첨가한 후 상온에서 3시간동안 교반하여 물과 아세톤을 넣어 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 감압농축 시킨 후, 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (10 mg, 0.043 mmol, 23%), m/z = 231.3 [M+H]+
단계3: N-((2-(((3-hydroxypyridin-2-yl)methyl)amino)pyridine-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxamide의 제조
상기 단계2에서 얻은 2-(((4-(아미노메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)피리딘-3-올 10mg (43.4 umol)을 디메틸폼아마이드 434 uL에 용해시킨 후, 1H-1,3-벤조디아졸-7-카복실릭 애시드 10.6mg (65.1 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 15mg (78.2 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 12mg (78.2 umol), 트리에틸아민 29 uL (208 umol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반하여 반응 종결 확인하였다. 반응액을 감압농축 시킨 후, 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예78의 목적화합물을 얻었다. (3.9 mg, 0.010 mmol, 20%), m/z = 375.4 [M+H]+
<실시예 79> N-(4-((((1H-benzo[d]imidazol-7-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000164
단계1: tert-butyl (4-((((1H-benzo[d]imidazol-7-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)carbamate의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000165
테트-뷰틸 N-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]카바메이트 168mg (753 umol), 1H-1,3-벤조디아졸-4-카발데하이드 100mg (684 umol)을 메탄올 6.8 ml에 용해하고, 아세트산 79uL (1.37 mmol)을 첨가하여 상온에 6시간동안 교반하였다. 이후 얼음 용기에서 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 215mg (3.42 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간동안 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 감압농축 후 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 에틸 아세테이트로 씻은 용액을 감압 농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (29 mg, 0.083 mmol, 12%), m/z = 354.4 [M+H]+
단계2: 4-((((1H-benzo[d]imidazol-7-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-amine
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000166
상기 단계1에서 화합물 29 mg (82.9 umol)을 디클로로메탄 0.8 mL에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 94.5mg (829 umol)을 첨가하여 상온에서 12시간동안 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 감압농축 시킨 후, 헥산, 디클로로메탄으로 씻어주어 원하는 화합물을 얻었다. (36 mg, 0.14 mmol, 99%), m/z = 254.3 [M+H]+
단계3: N-(4-((((1H-benzo[d]imidazol-7-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide
상기 단계2에서 얻은 화합물 18 mg (71.1 umol)을 디메틸폼아마이드 711 uL에 용해시킨 후, 3-하이드록시피리딘-2-카복실릭 애시드 14.8mg (107 umol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄 54mg (142 umol), 디이소프로필에틸아민 50 uL (284 umol)을 첨가하여 마이크로웨이브에서 90도에 3시간동안 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예79의 목적화합물을 얻었다. (2.3 mg, 0.0061 mmol, 8.7%), m/z = 375.4 [M+H]+
<실시예 80> 3-hydroxy-N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000167
단계 1: 3-(benzyloxy)-N-(4-((3-(benzyloxy)picolinamido)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000168
3-(벤질옥시)피콜리닉 에시드(137mg, 0.60mmol)과 제조예5의 화합물 4(200 mg, 0.60 mmol)를 테트라히드로퓨란(3mL)에 넣고, [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄 (296 mg, 0.78 mmol), 디이소프로필에틸아민 (387 mg, 3.00 mmol, 5 eq.)을 상온에서 1시간동안 교반한다. 반응액을 감압농축한 후, 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 페트롤륨에테르:에틸아세테이트=10:1 to 2:3)를 이용하여 분리해서 화합물을 얻었다. (160 mg, 0.29 mmol, 48.9%)
m/z=546.3 [M+H]+
단계 2: 3-hydroxy-N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000169
3-히드록시-N-(4-((3-히드록시피콜리나미도)메틸)피리딘-2-일)피콜리나마이드 (500 mg, 0.92 mmol)을 메탄올(10mL)에 녹인 후, 10% 팔라듐/차콜 150mg, 0.92mmol)을 넣는다. 상온에서 수소 대기하에 16시간동안 교반한다. 반응액을 여과하고, 감압농축하여 실시예80의 목적화합물을 얻었다. (230 mg, 0.63 mmol, 68.5%),m/z 366.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
<실시예 81> 3-hydroxy-N-(4-(((1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000170
단계 1: 3-(benzyloxy)-N-(4-(((1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000171
N-[4-(아미노메틸)피리디-2-닐]-3-(벤질옥시)피리딘-2-카복시아마이드 (20 mg, 0.0539 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온 (7.9 mg, 0.0539 mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란 (1:1) 2 ml에 용해하고, 아세트산(6.48 mg, 0.108 mmol)을 첨가하여 상온에 1시간 동안 교반 하였다. 이후 얼음 용기에서 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (6.78 mg, 0.108 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간동안 교반하였으며, 반응의 진척도는 TLC를 통해 확인하였다. 반응액을 감압농축 후, 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (25.1 mg, 0.0539 mmol, 100%), m/z=465.6 [M+H]+
단계 2: 3-hydroxy-N-(4-(((1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000172
상기 단계1에서 얻은 화합물 (25.1 mg, 0.0539 mmol)을 에탄올 2 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/챠콜 6 mg, 트리에틸실레인 (73.2 mg, 0.629 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액은 셀라이트로 여과하여 10% 팔라듐/챠콜을 제거한 후, 감압 농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예81의 목적화합물을 얻었다. (3.1 mg, 0.0077 mmol, 12%), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.41-7.26 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 1H) 4.04-3.97 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.78 (m, 2H); m/z=375.4 [M+H]+
<실시예 82> N-(4-((chroman-4-ylamino)methyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000173
단계1: 3-(benzyloxy)-N-(4-((chroman-4-ylamino)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000174
N-[4-(아미노메틸)피리디-2-닐]-3-(벤질옥시)피리딘-2-카복시아마이드 (30 mg, 0.0809 mmol), 3,4-다이하이드로-2H-1-벤조파이란-4-논 (12 mg, 0.0809 mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란 (1:1) 2 ml에 용해하고, 아세트산(24.3 mg, 0.404 mmol)을 첨가하여 상온에 1시간 동안 교반 하였다. 이후 얼음 용기에서 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (25.4 mg, 0.404 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간동안 교반하였으며, 반응의 진척도는 TLC를 통해 확인하였다. 반응액을 감압농축 후, 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (18.2 mg, 0.039 mmol, 48.2 %), m/z=467.5 [M+H]+
단계 2: N-(4-((chroman-4-ylamino)methyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000175
상기 단계1에서 얻은 화합물 (18.2 mg, 0.039 mmol)을 에탄올 2 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/챠콜 6 mg, 트리에틸실레인 (45.4 mg, 0.39 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액은 셀라이트로 여과하여 10% 팔라듐/챠콜을 제거한 후, 감압 농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예82의 목적화합물을 얻었다. (5.1 mg, 0.0135 mmol, 34.7%), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.70 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.02 (m, 2H) m/z=377.4 [M+H]+
<실시예 83> N-(4-((bis((3-hydroxypyridin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000176
단계 1: 3-(benzyloxy)-N-(4-((bis((3-hydroxypyridin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000177
N-[4-(아미노메틸)피리디-2-닐]-3-(벤질옥시)피리딘-2-카복시아마이드 (30 mg, 0.0809 mmol), 3-하이드록시피리딘-2-카바알데히드 (10 mg, 0.0809 mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란 (1:1) 2 ml에 용해하고, 아세트산(24.3 mg, 0.404 mmol)을 첨가하여 상온에 1시간 동안 교반 하였다. 이후 얼음 용기에서 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (25.4 mg, 0.404 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간동안 교반하였으며, 반응의 진척도는 TLC를 통해 확인하였다. 반응액을 감압농축 후, 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (17.7 mg, 0.0323 mmol, 40 %), m/z=549.6 [M+H]+
단계 2: 3-(benzyloxy)-N-(4-((bis((3-hydroxypyridin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000178
상기 단계1에서 얻은 화합물 (17.7 mg, 0.0323 mmol)을 에탄올 2 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/챠콜 5 mg, 트리에틸실레인 (37.5 mg, 0.323 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액은 셀라이트로 여과하여 10% 팔라듐/챠콜을 제거한 후, 감압 농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예83의 목적화합물을 얻었다. (8.3 mg, 0.0181 mmol, 56.1%), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.58 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.03 (dt, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (ddd, 3H), 4.00 (s, 4H), 3.75 (s, 2H), m/z = 459.5 [M+H]+
<실시예 84> 3-hydroxy-N-(4-((((3-hydroxypyridin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000179
단계 1: 3-(benzyloxy)-N-(4-((bis((3-hydroxypyridin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000180
N-[4-(아미노메틸)피리디-2-닐]-3-(벤질옥시)피리딘-2-카복시아마이드 (30 mg, 0.0809 mmol), 3-하이드록시피리딘-2-카바알데히드 (10 mg, 0.0809 mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란 (1:1) 2 ml에 용해하고, 아세트산(24.3 mg, 0.404 mmol)을 첨가하여 상온에 1시간 동안 교반 하였다. 이후 얼음 용기에서 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (25.4 mg, 0.404 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간동안 교반하였으며, 반응의 진척도는 TLC를 통해 확인하였다. 반응액을 감압농축 후, 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (5.8 mg, 0.0131 mmol, 16 %), m/z=442.5 [M+H]+
단계 2: 3-hydroxy-N-(4-((((3-hydroxypyridin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000181
상기 단계1에서 얻은 화합물 (5.8 mg, 0.0131 mmol)을 에탄올 1 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/챠콜 2 mg, 트리에틸실레인 (15.3 mg, 0.131 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액은 셀라이트로 여과하여 10% 팔라듐/챠콜을 제거한 후, 감압 농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예84의 목적화합물을 얻었다. (3.8 mg, 0.0108 mmol, 82%), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.76 (br s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.80 (m, 2H) m/z = 352.4 [M+H]+
[제조예6] 2-(5-(3-aminophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-3-ol의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000182
단계1: 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzoic acid (1-1)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000183
3-아미노벤조익 애시드 0.3g (2.19 mmol)을 테트라하이드로퓨란 22mL에 용해 후, 디-테트-뷰틸 디카보네이트 573mg (2.63 mmol), 트리에틸아민 369uL (2.63 mmol)을 첨가하여 80도에 12시간 교반하여 반응 종결 확인하였다. 반응액을 감압농축 후, 에틸 아세테이트 50ml에 용해시키고, 암모늄 클로라이드 수용액 50ml로 추출 2번, 소듐 클로라이드 수용액 50ml로 추출 1번하여 에틸 아세테이트 용액을 감압농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물(1-1)을 얻었다. (150mg, 0.63 mmol, 28.9%), m/z = 238.3 [M+H]+
단계2: 3 (Z)-N',3-dihydroxypicolinimidamide (2-1)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000184
3-하이드록시피리딘-2-카보니트릴 300mg (2.5 mmol)을 에탄올 25ml에 용해시킨 후 하이드록실아민 306ul (9.99mmol)을 첨가하여 80도에 2시간 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 감압농축하여 화합물(2-1)을 얻었다. (300mg, 1.96 mmol, 78%), m/z = 154.1 [M+H]+
단계3 : tert-butyl (3-(3-(3-hydroxypyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)carbamate (3)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000185
상기 단계1에서 얻은 화합물(1-1) 150mg (632 umol), 단계2에서 얻은 화합물(2-1) 96.8mg (632 umol)을 아세톤 6.3ml에 용해시킨 후 ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 121mg (632 umol)을 첨가하여 80도에 12시간동안 환류교반하였다. 이후 소듐 하이드록사이드 25mg과 물 2ml을 첨가하여 110도에 2시간 교반 후 반응 종결을 확인하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물(3)을 얻었다. (17mg, 0.048 mmol, 7.6%), m/z = 355.4 [M+H]+
단계4 : 2-(5-(3-aminophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-3-ol (4)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000186
상기 단계3에서 얻은 화합물(3) 17mg을 4M염산 in 다이옥산 0.5ml에 용해하여 상온에서 12시간 교반하여 반응종결을 확인하였다. 반응액을 감압농축 후, 이써로 씻어주어 제조예6의 목적화합물(4)을 얻었다. (15.2 mg, 0.060 mmol, 99%), m/z = 255.2 [M+H]+
<실시예 85> 3-hydroxy-N-(3-(3-(3-hydroxypyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000187
상기 제조예6의 단계4에서 얻은 화합물(4) 15mg (60 umol)을 디메틸폼아마이드 600ul에 용해시킨 후, 3-하이드록시피리딘-2-카복실릭 애시드 8.3mg (60 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 22.9mg (120 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 16.2mg (120 umol), 디이소프로필에틸아민 42ul (239 umol)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예85의 목적화합물을 얻었다. (0.8mg, 0.0021 mmol, 3.6%), m/z = 376.3 [M+H]+
[제조예7] N-((2-aminopyridin-4-yl)methyl)-3-(benzyloxy)picolinamide hydrochloride의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000188
단계1: tert-butyl N-[4-({[3-(benzyloxy)pyridin-2-yl]formamido}methyl)pyridin-2-yl]carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000189
3-(벤질옥시)피리딘-2-카르복실산(500mg, 2.62mmol)을 테트라히드로퓨란(16mL)에 녹인 후, [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄 770mg (3.27mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.14mL,6.54mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압농축하여 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올= 10:0 to 10:1)로 정제하여 화합물을 얻었다. (825mg, 1.9mmol, 87%)
단계2: N-((2-aminopyridin-4-yl)methyl)-3-(benzyloxy)picolinamide hydrochloride
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000190
상기 단계1에서 얻은 화합물 948mg (2.18mmol)를 테트라히드로퓨란:디클로로메탄(1:1, 10 mL)에 넣고, 4노르말 염산(디옥산)을 천천히 적가한다. 반응은 상온에서 2시간동안 교반한다. 반응종료 후, 반응액의 용매를 감압농축하여 화합물을 얻었다. (370mg, 1.11 mmol, 50.7%), m/z 335.1 [M+H]+
<실시예 86> N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000191
단계1: N-(4-((3-(benzyloxy)picolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-7-carboxamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000192
상기 제조예7에서 얻은 화합물 50mg (150 umol)을 디메틸폼아마이드 1.5ml에 용해시킨 후, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-7-카복실릭 애시드 48.8mg (299 umol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄 171mg (449 umol), 디이소프로필에틸아민 104ul (598 umol)을 첨가하여 마이크로웨이브에서 120도에 1시간 교반하여 반응종결을 확인하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (50.1mg, 0.10 mmol, 70%), m/z = 480.5 [M+H]+
단계2: N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-7-carboxamide
상기 단계1에서 얻은 화합물 50.1mg (104 umol)을 에탄올 2.1ml에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/챠콜 8mg, 트리에틸실레인 334ul (2.09 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하였으나, 반응이 완결되지 않아 마이크로웨이브에서 100도에 1시간 교반하여 반응종결하였다. 셀라이트로 반응액을 여과하여 10% 팔라듐/챠콜을 제거한 후, 감압농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예86의 목적화합물을 얻었다. (1.1mg, 0.0028 mmol, 2.7%), m/z = 390.4 [M+H]+
<실시예 87> N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000193
단계1: N-(4-((3-(benzyloxy)picolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000194
상기 제조예7에서 얻은 화합물 56.5mg (170 umol)을 테트라하이드로퓨란 771ul에 용해시킨 후, 1H-1,3-벤조디아졸-7-카복실릭 애시드 25mg (154 umol),[비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄 88mg (231 umol), 디이소프로필에틸아민 80.6ul (463 umol)을 첨가하여 마이크로웨이브에서 150도에 1시간 교반하여 반응종결을 확인하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (7.5mg, 0.016 mmol, 10%), m/z = 478.5 [M+H]+
단계2: N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxamide
상기 단계1에서 얻은 화합물 7.5mg (15.7 umol)을 에탄올 2ml에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/챠콜 4mg, 트리에틸실레인 753ul (4.71 mmol)을 첨가하여 상온에서 5일간 교반하였으나, 반응이 완결되지 않아 마이크로웨이브에서 100도에 1시간 30분간 교반하여 반응종결하였다. 셀라이트로 반응액을 여과하여 10% 팔라듐/챠콜을 제거한 후, 감압농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예87의 목적화합물을 얻었다. (3.5mg, 0.009 mmol, 57.4%), m/z = 389.4 [M+H]+
<실시예 88> N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000195
단계1: N-(4-((3-(benzyloxy)picolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-4-carboxamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000196
2-옥소-2,3-이히드로벤조[d]옥사졸-4-카르복실릭에시드 화합물 53.6mg (299 umol)을 디메틸폼아마이드 1.5ml에 용해시킨 후, 상기 제조예7에서 얻은 화합물 50mg (150 umol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄 171mg (449 umol), 디이소프로필에틸아민 104ul (598 umol)을 첨가하여 마이크로웨이브에서 100도에 2시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (19.4mg, 0.039 mmol, 26%), m/z = 496.5 [M+H]+
단계2: N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-4-carboxamide
상기 단계1에서 얻은 화합물 19.4mg (39.2 umol)을 에탄올 1.5ml에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/챠콜 4mg, 트리에틸실레인 125ul (783 umol)을 첨가하여 상온에서 12시간동안 교반하였으나, 반응이 완결되지 않아 마이크로웨이브에서 100도에 1시간 교반하여 반응 종결하였다. 셀라이트로 반응액을 여과하여 10% 팔라듐/챠콜을 제거한 후, 감압농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예88의 목적화합물을 얻었다. (8mg, 0.020 mmol, 50%), m/z = 406.4 [M+H]+
[제조예8] N-(3-(2-aminoethyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide (9)의 합성
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000197
단계1: tert-butyl (3-(3-hydroxypicolinamido)phenethyl)carbamate (8)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000198
3-하이드록시피리딘-2-카복실릭 애시드(6) 118mg (846 umol)을 디메틸폼아마이드 1.41ml에 용해시킨 후, 테트-뷰틸 N-(2-(3-아미노페닐)에틸)카바메이트(7) 100mg (423 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 130mg (846 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 130mg (846 umol), 디이소프로필에틸아민 295ul (1.69 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 단계1의 중간체 화합물(8)을 얻었다. (112mg, 0.31 mmol, 73.7%), m/z = 358.4 [M+H]+
단계2: N-(3-(2-aminoethyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide (9)
상기 단계1에서 제조한 화합물(8) 112mg (313 umol)을 4M 염산 in 다이옥산 1.01ml (29.1 mmol)에 용해시켜 상온에서 12시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축하여 제조예8의 목적화합물(9)을 얻었다. (101mg, 0.34 mmol, 99%), m/z = 258.3 [M+H]+
<실시예 89> N-(3-(2-(5-benzyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamido)ethyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000199
상기 제조예8의 단계2에서 얻은 화합물(9) 10mg (34 umol)을 아세토니트릴 340ul에 용해시킨 후, 소듐 5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 9.2mg (40.9 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.3mg (34 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.46mg (3.4 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.2mg (34 umol), 디이소프로필에틸아민 29ul (170 umol)을 첨가하여 상온에서 40시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후, 여액에 물 20ml을 첨가하고, 디클로로메탄 20ml을 넣어서 디클로로메탄층으로 화합물을 추출하였다. 위 과정을 3번 반복하여 얻은 디클로로메탄 용액을 감압농축 후, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올:디클로로메탄 = 0:100 to 5:95)로 정제하여 실시예89의 목적화합물을 얻었다. (2.9 mg, 0.0066 mmol, 19.3%), m/z = 443.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16-7.28 (m, 8H), 6.98 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.80 (m, 2H).
<실시예 90> N-(3-(2-(1H-imidazole-2-carboxamido)ethyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000200
상기 제조예8의 단계2에서 얻은 화합물(9) 10mg (34 umol)을 아세토니트릴 340ul에 용해시킨 후, 1H-이미다졸-2-카복실릭 애시드 4.6mg (40.9 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.3mg (34 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.46mg (3.4 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.2mg (34 umol), 디이소프로필에틸아민 29ul (170 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예 90의 목적화합물을 얻었다. (6.2 mg, 0.018 mmol, 51.8%), m/z = 352.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.45 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.82 (m, 2H).
<실시예 91> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)phenethyl)-5-methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000201
상기 제조예8의 단계2에서 얻은 화합물(9) 10mg (34 umol)을 아세토니트릴 340ul에 용해시킨 후, 5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실릭 애시드 7.9mg (40.9 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.3mg (34 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.46mg (3.4 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.2mg (34 umol), 디이소프로필에틸아민 29ul (170 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예91의 목적화합물을 얻었다. (4.5 mg, 0.010 mmol, 30.6%), m/z = 432.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.43 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 6.98 (m, 3H), 3.47 (S, 3H), 3.26-3.35 (m, 2H), 2.51-2.81 (m, 2H).
<실시예 92> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)phenethyl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000202
상기 제조예8의 단계2에서 얻은 화합물 (9) 10mg (34 umol)을 아세토니트릴 340ul에 용해시킨 후, 1H-1,3-벤조디아졸-5-카복실릭애시드 6.6mg (40.9 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.3mg (34 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.46mg (3.4 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.2mg (34 umol), 디이소프로필에틸아민 29ul (170 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예92의 목적화합물을 얻었다. (8.0 mg, 0.020 mmol, 58.5%), m/z = 402.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.55 (M, 1h), 7.44 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.86 (m, 2H).
<실시예 93> 3-hydroxy-N-(3-(2-(4-hydroxypicolinamido)ethyl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000203
상기 제조예8의 단계2에서 얻은 화합물 (9) 10mg (34 umol)을 아세토니트릴 340ul에 용해시킨 후, 4-하이드록시피리딘-2-카복실릭 애시드 5.7mg (40.9 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.3mg (34 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.46mg (3.4 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.2mg (34 umol), 디이소프로필에틸아민 29ul (170 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예93의 목적화합물을 얻었다. (6.6 mg, 0.017 mmol, 51.2%), m/z = 379.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.00 (1H), 3.50 (m, 2H), 2.81 (m, 2H).
<실시예 94> N-(3-(2-(1H-1,2,4-triazole-3-carboxamido)ethyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000204
상기 제조예8의 단계2에서 얻은 화합물 (9) 10mg (34 umol)을 아세토니트릴 340ul에 용해시킨 후, 1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실릭 애시드 4.6mg (40.9 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.3mg (34 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.46mg (3.4 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.2mg (34 umol), 디이소프로필에틸아민 29ul (170 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예94의 목적화합물을 얻었다. (2.6 mg, 0.0074 mmol, 21.7%), m/z = 353.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.75 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.80 (m, 2H).
<실시예 95> 3-hydroxy-N-(3-(2-(3-hydroxypicolinamido)ethyl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000205
상기 제조예8의 단계2에서 얻은 화합물 (9) 10 mg (35.7 umol)을 아세토니트릴 340 ul에 용해시킨 후, 3-하이드록시피콜리닉 애시드 5 mg (35.7 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.3mg (35.7 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.46mg (3.57 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.2mg (35.7 umol), 디이소프로필에틸아민 29 ul (170 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예95의 목적화합물을 얻었다. (5 mg, 0.0013 mmol, 37%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.89 (br s, 1H), 9.26 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.02 (dt, 1H) 3.53 (m, 2H), 2.86 (dd, 2H), m/z= 379.4 [M+H]+
<실시예 96> N-(3-(3-hydroxypicolinamido)phenethyl)-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000206
상기 제조예8의 단계2에서 얻은 화합물 (9) 10 mg (35.7 umol)을 아세토니트릴 340 ul에 용해시킨 후, 1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실릭 에시드 5.8 mg (35.7 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.3mg (35.7 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.46mg (3.57 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.2mg (35.7 umol), 디이소프로필에틸아민 29 ul (170 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예96의 목적화합물을 얻었다. (6 mg, 0.00149 mmol, 41.8 %), 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.88 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.40 (s ,1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.28 (m ,3H), 7.04 (dd, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), m/z= 402.4 [M+H]+
[제조예9] N-(4-(aminomethyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide (12)의 합성
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000207
단계1: tert-butyl (4-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)carbamate (11)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000208
-하이드록시피리딘-2-카복실릭 애시드(6) 125mg (0.9 mmol)을 디메틸폼아마이드 1.5ml에 용해시킨 후, 테트-뷰틸 N-[(4-아미노페닐)메틸]카바메이트(10) 100mg (450 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 172mg (0.9 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 138mg (0.9 mmol), 디이소프로필에틸아민 313ul (1.8 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 단계1의 중간체 화합물(11)을 얻었다. (98.8mg, 0.29 mmol, 64.0%), m/z = 344.4 [M+H]+
단계2: N-(4-(aminomethyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide (12)
상기 단계1에서 제조한 화합물(11) 98.8mg (288 umol)을 4M 염산 in 다이옥산 1ml (28.8 mmol)에 용해시켜 상온에서 5시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축한 후, 이써로 씻고 건조하여 상기 제조예9의 목적화합물(12)을 얻었다. (92mg, 0.33 mmol, 99%), m/z = 244.3 [M+H]+
<실시예 97> rac-(R)-N-(4-((2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanamido)methyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000209
단계1: (tert-butoxycarbonyl)-D-tryptophane
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000210
(D)-트립토판 250mg (1.22 mmol)을 디클로로메탄 12.2ml에 용해시킨 후, 디-테트-뷰틸 디카보네이트 534mg (2.45 mmol), 트리에틸아민 248ul (1.84 mmol)을 첨가하여 40도에 2시간 교반하여 반응 종결하였다. 감압농축 후, 물 50ml에 1N 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절하여 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 추출 과정을 통해 화합물이 녹아있는 수용액층을 확보했다. 위 과정을 3번 반복한 수용액층에 1N 염산 용액을 첨가하여 pH를 2로 조절하여 교반 후, 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 추출 과정을 통해 화합물이 녹아 있는 디클로로메탄층을 확보했다. 위 과정을 3번 반복하여 확보한 디클로로메탄층을 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (435mg, 1.43 mmol, 99%), m/z = 305.3 [M+H]+
단계2: rac-tert-butyl (R)-(1-((4-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000211
상기 제조예9의 단계2에서 얻은 화합물(12) 10mg (35.7 umol)을 아세토니트릴 357ul에 용해시킨 후, 위 단계1에서 얻은 화합물 13.1mg (42.9 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.6mg (35.7 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.48mg (3.57 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.4mg (35.7 umol), 디이소프로필에틸아민 31ul (179 umol)을 첨가하여 40도에서 20시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (12.2 mg, 0.0023 mmol, 64.4%), m/z = 530.6 [M+H]+
단계3: rac-(R)-N-(4-((2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanamido)methyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide
단계2에서 얻은 화합물 12mg (23 umol)을 다이옥산 1ml에 용해시킨 후, 4M 염산 in 다이옥산 500ul (과량)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하여 반응을 종결했다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예97의 목적화합물을 얻었다. (3.5 mg, 0.0082 mmol, 35.4%), m/z = 430.6 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.93 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 3h), 7.03 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 2H).
<실시예 98> N-(4-((1-amino-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxamido)methyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000212
단계1: 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxylic acid
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000213
1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카복실릭 애시드 20mg (113 umol)을 디클로로메탄 1.13ml에 용해시킨 후, 디-테트-뷰틸 디카보네이트 49mg (226 umol), 트리에틸아민 23ul (169 umol)을 첨가하여 상온에서 2시간 교반하여 반응 종결하였다. 감압농축 후, 물 50ml에 1N 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절하여 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 추출 과정을 통해 화합물이 녹아있는 수용액층을 확보했다. 위 과정을 3번 반복한 수용액층에 1N 염산 용액을 첨가하여 pH를 2로 조절하여 교반 후, 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 추출 과정을 통해 화합물이 녹아 있는 디클로로메탄층을 확보했다. 위 과정을 3번 반복하여 확보한 디클로로메탄층을 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (27.6mg, 0.10 mmol, 88%), m/z = 278.3 [M+H]+
단계2: tert-butyl (1-((4-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)carbamoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000214
상기 제조예9의 단계2에서 얻은 화합물(12) 10mg (35.7 umol)을 아세토니트릴 357ul에 용해시킨 후, 위 단계1에서 얻은 화합물 11.9mg (42.9 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.6mg (35.7 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.48mg (3.57 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.4mg (35.7 umol), 디이소프로필에틸아민 31ul (179 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (10.4 mg, 0.021 mmol, 57.9%), m/z = 503.6 [M+H]+
단계3: N-(4-((1-amino-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxamido)methyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide
단계2에서 얻은 화합물 10.2mg (20.3 umol)을 다이옥산 1ml에 용해시킨 후, 4M 염산 in 다이옥산 500ul (과량)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하여 반응을 종결했다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예 98의 목적화합물을 얻었다. (3.5 mg, 0.0087 mmol, 42.9%), m/z = 403.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.92-3.13 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 2H).
<실시예 99> N-(4-((1-amino-4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxamido)methyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000215
단계1: 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxylic acid
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000216
1-아미노-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카복실릭 애시드 20mg (102 umol)을 디클로로메탄 1.02ml에 용해시킨 후, 디-테트-뷰틸 디카보네이트 45mg (205 umol), 트리에틸아민 21ul (154 umol)을 첨가하여 상온에서 6시간 교반하여 반응 종결하였다. 감압농축 후, 물 50ml에 1N 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절하여 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 추출 과정을 통해 화합물이 녹아있는 수용액층을 확보했다. 위 과정을 3번 반복한 수용액층에 1N 염산 용액을 첨가하여 pH를 2로 조절하여 교반 후, 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 추출 과정을 통해 화합물이 녹아 있는 디클로로메탄층을 확보했다. 위 과정을 3번 반복하여 확보한 디클로로메탄층을 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (12.7mg, 0.0043 mmol, 42.0%), m/z = 296.3 [M+H]+
단계2: tert-butyl (4-fluoro-1-((4-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)carbamoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000217
상기 제조예9의 단계2에서 얻은 화합물(12) 10mg (35.7 umol)을 아세토니트릴 357ul에 용해시킨 후, 위 단계1에서 얻은 화합물 12.7mg (42.9 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.6mg (35.7 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.48mg (3.57 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.4mg (35.7 umol), 디이소프로필에틸아민 31ul (179 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (10.6 mg, 0.020 mmol, 57.0%), m/z = 521.6 [M+H]+
단계3: N-(4-((1-amino-4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxamido)methyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide
단계2에서 얻은 화합물 10.6mg (20.3 umol)을 다이옥산 1ml에 용해시킨 후, 4M 염산 in 다이옥산 500ul (과량)을 첨가하여 상온에서 16시간 교반하여 반응을 종결했다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예 99의 목적화합물을 얻었다. (4.4 mg, 0.0011 mmol, 51.6%), m/z = 421.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 2H).
<실시예 100> N-(4-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)-4-phenyl-2-azabicyclo[2.1.1]hexane-1-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000218
상기 제조예9의 단계2에서 얻은 화합물(12) 10mg (35.7 umol)을 아세토니트릴 357ul에 용해시킨 후, 4-페닐-2-아자바이시클로[2.1.1]헥산-1-카복실릭 애시드 8.7mg (42.9 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.6mg (35.7 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.48mg (3.57 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.4mg (35.7 umol), 디이소프로필에틸아민 31ul (179 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예 100의 목적화합물을 얻었다. (1.2mg, 0.003 mmol, 7.8%), m/z = 429.5 [M+H]+
<실시예 101> N-(4-((2-amino-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxamido)methyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000219
단계1: 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000220
2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카복실릭 애시드 25mg (141 umol)을 디클로로메탄 1.41ml에 용해시킨 후, 디-테트-뷰틸 디카보네이트 62mg (282 umol), 트리에틸아민 29ul (212 umol)을 첨가하여 상온에서 14시간 교반하여 반응 종결하였다. 감압농축 후, 물 50ml에 1N 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절하여 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 추출 과정을 통해 화합물이 녹아있는 수용액층을 확보했다. 위 과정을 3번 반복한 수용액층에 1N 염산 용액을 첨가하여 pH를 2로 조절하여 교반 후, 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 추출 과정을 통해 화합물이 녹아 있는 디클로로메탄층을 확보했다. 위 과정을 3번 반복하여 확보한 디클로로메탄층을 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (23.1mg, 0.083 mmol, 59.0%), m/z = 278.3 [M+H]+
단계2: tert-butyl (2-((4-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)carbamoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000221
상기 제조예9의 단계2에서 얻은 화합물(12) 20mg (71.5 umol)을 아세토니트릴 715ul에 용해시킨 후, 위 단계1에서 얻은 화합물 23.8mg (85.8 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 11.1mg (71.5 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.97mg (7.15 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 8.7mg (71.5 umol), 디이소프로필에틸아민 62ul (357 umol)을 첨가하여 40도에서 17시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (10.2 mg, 0.020 mmol, 28.4%), m/z = 503.6 [M+H]+
단계3: N-(4-((2-amino-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxamido)methyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide
단계2에서 얻은 화합물 10.2mg (20.3 umol)을 다이옥산 1ml에 용해시킨 후, 4M 염산 in 다이옥산 500ul (과량)을 첨가하여 상온에서 20시간 교반하여 반응을 종결했다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예 101의 목적화합물을 얻었다. (7.7 mg, 0.0019 mmol, 94.3%), m/z = 403.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.82 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.25-3.50 (m, 4H).
<실시예 102> 3-hydroxy-N-(4-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000222
상기 제조예9의 단계2에서 얻은 화합물(12) 10 mg (35.7 umol)을 아세토니트릴 357ul에 용해시킨 후, 3-하이드록시피콜리닉 애시드 5 mg (35.7 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.6 mg (35.7 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.48mg (3.57 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.4 mg (35.7 umol), 디이소프로필에틸아민 31 ul (179 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예102의 목적화합물을 얻었다. (5 mg, 0.0137 mmol, 38 %), 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.06 (br s, 1H), 9.72 (t, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.50 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), m/z= 365.4 [M+H]+
<실시예 103> N-(4-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000223
상기 제조예9의 단계2에서 얻은 화합물(12) 10 mg (35.7 umol)을 아세토니트릴 357ul에 용해시킨 후, 1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실릭 에시드 5.8 mg (35.7 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.6 mg (35.7 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.48mg (3.57 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.4 mg (35.7 umol), 디이소프로필에틸아민 31 ul (179 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예103의 목적화합물을 얻었다. (8 mg, 0.0207 mmol, 58 %), 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.15 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), m/z= 388.4 [M+H]+
3-ethoxy-N-(4-(3-hydroxypicolinamido)benzyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000224
상기 제조예9의 단계2에서 얻은 화합물(12) 10 mg (35.7 umol)을 아세토니트릴 357ul에 용해시킨 후, 3-에톡시피콜리닉 애시드 5.9 mg (35.7 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.6 mg (35.7 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.48mg (3.57 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.4 mg (35.7 umol), 디이소프로필에틸아민 31 ul (179 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예182의 목적화합물을 얻었다. (7 mg, 0.01785 mmol, 50 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.91 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.37-7.28 (m, 6H), 4.66 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 1.48 (t, 3H) m/z= 363.2 [M+H]+
3-hydroxy-N-(4-((3-propoxypicolinamido)methyl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000225
상기 제조예9의 단계2에서 얻은 화합물(12) 10 mg (35.7 umol)을 아세토니트릴 357ul에 용해시킨 후, 3-프로폭시피콜리닉 애시드 6.5 mg (35.7 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.6 mg (35.7 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.48mg (3.57 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.4 mg (35.7 umol), 디이소프로필에틸아민 31 ul (179 umol)을 첨가하여 40도에서 24시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예185의 목적화합물을 얻었다. (7.25 mg, 0.01785 mmol, 50 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.91 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.37-7.28 (m, 6H), 4.66 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 1.87(m, 2H), 1.03 (t, 3H) m/z= 407.2 [M+H]+
[제조예 10] N-(5-(aminomethyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide (15)의 합성
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000226
단계1: tert-butyl ((6-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-3-yl)methyl)carbamate (14)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000227
3-하이드록시피리딘-2-카복실릭 애시드(6) 125mg (0.9 mmol)을 디메틸폼아마이드 1.5ml에 용해시킨 후, 테트-뷰틸 N-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]카바메이트(13) 100mg (448 umol), 1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-1H-이미다졸 145mg (0.9 mmol), 트리에틸아민 248ul (1.8 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액에 물 30ml을 첨가 후, 디클로로메탄 30ml을 넣고 추출하여 생성물이 녹은 디클로로메탄 용액을 확보했다. 해당 과정을 3회 반복하여 얻은 디클로로메탄 용액을 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (197mg, 0.57 mmol, 99.9%), m/z = 345.4 [M+H]+
단계2: N-(5-(aminomethyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide (15)
상기 단계1에서 제조한 화합물(14) 197mg (572 umol)을 다이옥산 1ml에 용해시킨 후, 4M 염산 in 다이옥산 2ml (57.2 mmol)을 첨가하여 상온에서 1시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축한 후, 이써와 디클로로메탄으로 씻고 건조하여 상기 제조예10의 목적화합물(15)을 얻었다. (160mg, 0.57 mmol, 99.6%), m/z = 245.3 [M+H]+
<실시예 104> N-(5-((1-amino-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxamido)methyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000228
단계1: tert-butyl (1-(((6-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000229
상기 실시예98의 단계1에서 얻은 화합물 11.9mg (42.7 umol)을 아세토니트릴 356ul에 용해시킨 후, 상기 제조예10의 단계2에서 얻은 화합물(15) 10mg (35.6 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.5mg (35.6 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.5mg (3.6 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.4mg (35.6 umol), 디이소프로필에틸아민 31ul (178 umol)을 첨가하여 40도에서 20시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (3.8 mg, 0.008 mmol, 21.2%), m/z = 504.6 [M+H]+
단계2: N-(5-((1-amino-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxamido)methyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide
단계1에서 얻은 화합물 10.2mg (20.3 umol)을 다이옥산 1ml에 용해시킨 후, 4M 염산 in 다이옥산 500ul (과량)을 첨가하여 상온에서 16시간 교반하여 반응을 종결했다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예104의 목적화합물을 얻었다. (1.9 mg, 0.005 mmol, 23.2%), m/z = 404.5 [M+H]+
<실시예 105> 3-hydroxy-N-(5-((4-(trifluoromethyl)-1H-imidazole-2-carboxamido)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000230
4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카복실릭 애시드 15.4mg (85.5 umol)을 아세토니트릴 712ul에 용해시킨 후, 상기 제조예10의 단계2에서 얻은 화합물(15) 20mg (71.2 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 11.1mg (71.2 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.96mg (7.12 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 8.7mg (71.2 umol), 디이소프로필에틸아민 61ul (356 umol)을 첨가하여 40도에서 20시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예105의 목적화합물을 얻었다. (3.5 mg, 0.009 mmol, 12.1%), m/z = 407.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.40 (d, 2H).
<실시예 106> N-(5-((2-(1-aminocyclobutyl)-1H-imidazole-5-carboxamido)methyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000231
단계1: 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclobutyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000232
2-(1-아미노사이클로부틸)-1H-이미다졸-5-카복실릭 애시드 25mg (138 umol)을 디클로로메탄 1.4ml에 용해시킨 후, 디-테트-뷰틸 디카보네이트 60mg (276 umol), 트리에틸아민 28ul (207 umol)을 첨가하여 상온에서 14시간 교반했으나, 반응이 완결되지 않아 40도로 승온하여 2시간 교반하여 반응 종결하였다. 감압농축 후, 물 50ml에 1N 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절하여 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 추출 과정을 통해 화합물이 녹아있는 수용액층을 확보했다. 위 과정을 3번 반복한 수용액층에 1N 염산 용액을 첨가하여 pH를 2로 조절하여 교반 후, 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 추출 과정을 통해 화합물이 녹아 있는 디클로로메탄층을 확보했다. 위 과정을 3번 반복하여 확보한 디클로로메탄층을 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (8.5mg, 0.022 mmol, 16.2%), m/z = 382.4 [M+H]+
단계2: tert-butyl 2-(1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclobutyl)-5-(((6-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-1H-imidazole-1-carboxylate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000233
상기 제조예10의 단계2에서 얻은 화합물(15) 12.5mg (44.6 umol)을 아세토니트릴 223ul에 용해시킨 후, 위 단계1에서 얻은 화합물 8.5mg (22.3 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 5.2mg (33.4 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.6mg (4.5 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 4.1mg (33.4 umol), 디이소프로필에틸아민 19ul (111 umol)을 첨가하여 40도에서 19시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (10.0 mg, 0.017 mmol, 73.9%), m/z = 608.7 [M+H]+
단계3: N-(4-((2-amino-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxamido)methyl)phenyl)-3-hydroxypicolinamide
단계2에서 얻은 화합물 10mg (16.5 umol)을 다이옥산 1ml에 용해시킨 후, 4M 염산 in 다이옥산 500ul (과량)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하여 반응을 종결했다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 상기 실시예106의 목적화합물을 얻었다. (2.7 mg, 0.0066 mmol, 40.3%), m/z = 408.4 [M+H]+
<실시예 107> N-(5-((1-amino-4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxamido)methyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000234
단계1: tert-butyl (4-fluoro-1-(((6-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000235
상기 실시예99의 단계1에서 얻은 화합물 31.6mg (107 umol)을 아세토니트릴 891ul에 용해시킨 후, 상기 제조예10의 단계2에서 얻은 화합물(15) 25mg (89.1 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 15.2mg (98 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 1.2mg (8.91 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 12mg (98 umol), 디이소프로필에틸아민 77ul (445 umol)을 첨가하여 40도에서 48시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (11mg, 0.021 mmol, 23.7%), m/z = 522.5 [M+H]+
단계2: N-(5-((1-amino-4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxamido)methyl)pyridin-2-yl)-3-hydroxypicolinamide
단계1에서 얻은 화합물 11mg (21.1 umol)을 다이옥산 1ml에 용해시킨 후, 4M 염산 in 다이옥산 500ul (과량)을 첨가하여 상온에서 15시간 교반하여 반응을 종결했다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예107의 목적화합물을 얻었다. (5.4 mg, 0.013 mmol, 60.8%), m/z = 422.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.66 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1J), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.94-3.13 (m, 2H), 2.62-2.92 (m, 2H).
3-(benzyloxy)-N-((6-(3-hydroxypicolinamido)pyridin-3-yl)methyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000236
3-(벤질옥시)피콜리닉 애시드 19.6 mg (85.5 umol)을 아세토니트릴 712ul에 용해시킨 후, 상기 제조예10의 단계2에서 얻은 화합물(15) 20mg (71.2 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 11.1mg (71.2 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.96mg (7.12 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 8.7mg (71.2 umol), 디이소프로필에틸아민 61 ul (356 umol)을 첨가하여 40도에서 20시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예186의 목적화합물을 얻었다. (16.2 mg, 35.6 umol, 50%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.69 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 7H), 5.24 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), m/z = 456.2 [M+H]+
3-hydroxy-N-(5-((3-propoxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000237
3-프로폭시피콜리닉 애시드 15.5 mg (85.5 umol)을 아세토니트릴 712ul에 용해시킨 후, 상기 제조예10의 단계2에서 얻은 화합물(15) 20mg (71.2 umol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 11.1mg (71.2 umol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 0.96mg (7.12 umol), 4-(디메틸아미노)피리딘-1-윰 8.7mg (71.2 umol), 디이소프로필에틸아민 61 ul (356 umol)을 첨가하여 40도에서 20시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축시킨 후 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예187의 목적화합물을 얻었다. (14.5 mg, 35.6 umol, 50%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.67 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.12(s, 1H) 7.75 (dd, 1H), 7.37 (m, 4H), 4.66 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.88 (dtd, 2H), 1.05 (t, 3H), m/z = 408.2 [M+H]+
[제조예11] N-[5-(aminomethyl)pyridin-3-yl]-2-(benzyloxy)benzamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000238
단계1: tert-butyl N-[(5-aminopyridin-3-yl)methyl]carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000239
2-아미노-4-시아노피리딘(2g, 16.8mmol), 디클로로니클(798mg, 3.36mmol)과 디-티-부틸 디카보네이트(8.06g, 36.9mmol)을 메탄올(80mL)에 넣고 녹인 후, -5°C에서 소듐보로하이드라이드(6.35g,168mmol)를 20분동안 천천히 넣는다. 이 반응액을 1시간 동안 교반 한 후, 10°C로 온도를 올린다. 이 반응액에 소듐바이카보네이트 용액을 넣고, 15분간 교반한다. 물층을 에틸아세테이트 (50mL)로 추출하고, 이 유기층을 물(3 x 30 mL) and 소금물 (2 x 30 mL)로 씻는다. 소듐서페이트로 건조시킨 후, 유기층을 분리하여 감압농축하여 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2,에틸아세테이트:디클로로메탄 = 9:1 to 3:1)를 이용하여 분리하여 화합물을 얻었다. (0.8g, 3.58mmol, 21%), m/z=224.1[M+H]+
단계2: tert-butyl ((5-(2-(benzyloxy)benzamido)pyridin-3-yl)methyl)carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000240
3-(벤질옥시)피리딘-2-카르복실산 (0.3g, 1.31mmol)와 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄 (0.99g, 2.62mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.85g, 6.54mmol)를 디클로로메탄(7mL)에 녹인 후, 30분간 교반한다. tert-butyl ((5-(2-(benzyloxy)benzamido)pyridin-3-yl)methyl)carbamate (0.99g, 2.62mmol)를 천천히 반응액에 넣는다. 반응액을 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물의 용매를 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리하여 화합물을 얻었다. (390mg, 0.90mmol, 69%), m/z=434.1 [M+H]+
단계3: N-[5-(aminomethyl)pyridin-3-yl]-2-(benzyloxy)benzamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000241
tert-butyl ((5-(2-(benzyloxy)benzamido)pyridin-3-yl)methyl)carbamate (390mg, 0.90mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 녹인 후, 4노르말 하이드로젠 클로라이드(다이옥산)(2mL)을 넣는다. 반응물을 2시간 동안 교반 후, 잔류용매를 감압농축한 후, 건조하여 화합물을 얻었다. (quant.)
<실시예 108> 3-hydroxy-N-(5-{[(3-hydroxypyridin-2-yl)formamido]methyl}pyridin-3-yl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000242
단계1: 3-(benzyloxy)-N-[5-({[3-(benzyloxy)pyridin-2-yl]formamido}methyl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carboxamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000243
3-(벤질옥시)피리딘-2-카복르복실릭 에시드 (0.1g, 0.44mmol)와 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄(0.33g, 0.88mmol), 디이소프로필에틸아민(0.28g, 2.18mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 녹인 후 30분간 교반한다. N-[5-(아미노메틸)피리디-3-닐]-3-(벤질옥시)피리딘-2-카르복사마이드(0.15g, 0.44mmol)를 천천히 넣고 반응액을 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물의 용매를 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 화합물을 얻었다. (0.18g, 0.33mmol, 76%), m/z=546.1 [M+H]+
단계 2: 3-hydroxy-N-(5-{[(3-hydroxypyridin-2-yl)formamido]methyl}pyridin-3-yl)pyridine-2-carboxamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000244
3-(benzyloxy)-N-[5-({[3-(benzyloxy)pyridin-2-yl]formamido}methyl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carboxamide(180mg,0.33mmol)와 Pd/C 10wt% (18mg, 10mol%), 트리에틸실란(384mg, 3.3mmol)을 에탄올(1.6mL)에 녹인 후, 반응액을 18시간동안 상온에서 교반한다. 반응액을 Celite 545에 거른 후, 반응액의 용매를 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 실시예108의 목적화합물을 얻었다. (32mg, 0.088mmol, 27%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.88 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz,1H), 8.26 - 8.15 (m, 3H), 7.55 (td, J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H),3.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.22 (s, 1H), m/z=366.1 [M+H]+
[제조예12] N-[3-(aminomethyl)-5-methoxyphenyl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000245
단계1: tert-butyl N-[(3-amino-5-methoxyphenyl)methyl]carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000246
3-아미노-5-메톡시벤조니트릴(400mg, 2.7mmol), 니켈클로라이드(128mg, 0.54mmol), 디-티-부틸 디카보네이트를 메탄올에 녹인 후, -5°C에서 소듐 보로하이드라이드(1.02g, 27mmol)를 20분동안 천천히 넣는다. 반응액을 1시간동안 교반 한 후, 10°C로 온도를 올린다. 반응액을 소듐 바이카보네이트로 중화한 후, 15분간 교반한다. 물층을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물과 소금물로 씻어준 후, 마그네슘 서페이트를 이용해 물을 건조한다. 반응액의 용매를 감압농축한 후, 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 에틸아세테이트:디클로로메탄=4:1 to 1:1)를 이용하여 분리해서 화합물을 얻었다. (280mg, 1.11mmol, 41%), m/z=197.1 (acid) [M+H]+
단계2: tert-butyl N-{[3-(3-hydroxypyridine-2-amido)-5-methoxyphenyl]methyl}carbamate
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000247
3-히드록시피리딘-2-카르복실릭에시드 (70mg, 0.50mmol)와 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄(383mg, 1.01mmol)과 디이소프로필에틸아민(260mg, 2.01mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 녹여 교반한다. 반응액을 30분간 교반 한 후, 티-부틸 N-[(3-아미노-5-메톡시페닐)메틸]카르바메이트(127mg, 0.50mmol)를 천천히 넣는다. 반응액을 3시간 동안 교반하고, 반응액의 용액을 감압농축한 후, 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 헥산:에틸아세테이트=1:1)를 이용하여 분리해서 화합물을 얻었다. (150mg, 0.40mmol, 80%), m/z=372.1 [M-H]-
단계3: N-[3-(aminomethyl)-5-methoxyphenyl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000248
tert-butyl N-{[3-(3-hydroxypyridine-2-amido)-5-methoxyphenyl]methyl}carbamate (150mg, 0.40mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 녹인 후, 4노르말 하이드로젠클로라이드(다이옥산)(1mL)을 넣는다. 반응물을 2시간 동안 교반 후, 잔류용매를 감압농축한 후, 건조하여 화합물을 얻었다. (quant.) m/z=274.1 [M+H]+
<실시예 109> 3-hydroxy-N-(3-{[(3-hydroxypyridin-2-yl)formamido]methyl}-5-methoxyphenyl)pyridine-2-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000249
3-히드록시피리딘-2-카르복실산(10mg, 0.072mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민(22.3mg, 0.14mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올(19.4mg, 0.14mmol), 디이소프로필에틸아민(37.2mg, 0.29mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (0.4mL)에 녹인 후 15분간 교반한다. 그리고 제조예12의 단계3의 화합물(19.6mg, 0.072mmol)을 반응액에 넣는다. 반응액을 3시간동안 상온에서 교반 한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 실시예 109의 목적화합물을 얻었다. (14mg, 0.036mmol, 49%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.01 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.73 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m,2H), 7.62 - 7.42 (m, 5H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.75 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75 (s,3H), m/z=395.1 [M+H]+
<실시예 110> N-{[3-(3-hydroxypyridine-2-amido)-5-methoxyphenyl]methyl}-1H-1,3-benzodiazole-7-carboxamide
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000250
1H-1,3-벤조디아졸-7-카르복실산 (10mg,0.062mmol)와 제조예12 단계3의 화합물 (19.1mg, 0.12mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (16.7mg, 0.12mmol), 디이소프로필에틸아민 (31.9mg, 0.25mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (0.3mL)에 넣은 후, 상온에서 30분간 교반한다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 실시예110의 목적화합물을 얻었다. m/z=418.0[M+H]+
[제조예13] 3-(benzyloxy)-N-(4-((3-(benzyloxy)picolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-5-bromopicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000251
단계1: 3-(benzyloxy)-5-bromo-2-iodopyridine (13-2)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000252
5-브로모-2-아이오도피리딘-3-일 (10g, 33.35 mmol)을 DMF (125 ml)에 용해시킨 후, 벤질 브로마이드 (8.6g, 50.02 mmol), 포타슘 카보네이트 (9.2g, 66.68 mmol)을 첨가하여 상온에 3시간 교반하여 반응 종결하였다. 감압농축 후, 여액을 에틸 아세테이트와 물을 첨가하여 추출한다. 유기층 (에틸 아세테이트 용액)에 소듐 설페이트를 첨가하여 수분을 제거한다. 그후 감압농축하여 원하는 목적화합물을 얻었다. (11.2g, 28.80 mmol, 86.7 %), m/z=390.1[M+H]+
단계2: 3-(benzyloxy)-5-bromopicolinaldehyde (13-3)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000253
3-(벤질옥시)-5-브로모-2-아이오도피리딘 (3g, 7.71 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (60 ml)에 용해시킨 후, 이소프로필마그네슘클로라이드 리튬 클로라이드 (10.7 ml, 8.49 mmol)을 영하 40도에서 첨가한다. 이후 영하 40도에서 1시간 후, N,N-다이메틸포름아마이드 (1.7g, 23.14 mmol)을 반응액에 첨가하여 1시간동안 상온에서 교반하여 반응 종결하였다. 반응액에 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트를 통해 추출한다. 추출한 유기 용액에 소듐 설페이트를 넣어 수분을 제거하고 여과하여 감압농축한다. 이후 얻은 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0:100 to 20:80 = 에틸 아세테이트:페트롤륨 이써)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (1.14g, 3.90 mmol, 50.7 %), m/z=292.0[M+H]+
단계3: 3-(3-benzyloxy)-5-bromopicolinic acid (13-4)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000254
3-(벤질옥시)-5-브로모피콜린알데히드 (1.1g, 3.90 mmol)을 테트-뷰탄올 (50ml)과 물 (50ml)에 용해시킨 후, 소듐 포스페이트 디베이직 모노하이드레이트 (1.5g, 9.79 mmol)과 소듐 클로라이트 (708mg, 7.84 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액을 감압농축 후, 물을 첨가하고 에틸아세테이트를 통해 추출했다. 추출된 에틸 아세테이트 용액에 소듐 설페이트를 첨가하여 수분을 제거한 후 여과하고, 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (1.1g, 3.57 mmol, 91.5%) m/z=308.1[M+H]+
단계4: 3-(benzyloxy)-5-bromo-N-(4-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl)picolinamide (13-5)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000255
3-(벤질옥시)-5-브로모피콜리닉 애시드 (500mg, 1.62 mmol)을 디메틸폼아마이드 (30ml)에 용해시킨 후, (2-아미노피리딘-4-일)메탄올 (242mg, 1.95 mmol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다늄 (1.0g, 2.76 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.0g, 8.11 mmol)을 첨가하여 상온에서 1시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트를 통해 유기용매층을 추출했다. 추출된 유기 용액에 소듐 설페이트를 첨가하여 수분을 제거하고 여과한 후, 감압농축했다. 그 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0:100 to 100:0 = 에틸 아세테이트:페트롤륨 이써)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (338 mg, 0.82 mmol, 50.4%), m/z=414.2[M+H]+
단계5: 3-(benzyloxy)-5-bromo-N-(4-(chloromethyl)pyridine-2-yl)picolinamide (13-6)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000256
3-(벤질옥시)-5-브로모-N-(4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)피콜린아마이드 (338mg, 0.82 mmol)을 디클로로메탄 (16ml)에 용해시킨 후, 싸이오닐 클로라이드 (680mg, 5.72 mmol)을 천천히 첨가하여 상온에서 3시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액을 감압농축한 후, 정제 없이 여액 상태로 화합물을 얻었다. (392 mg 여액), m/z=432.0[M+H]+
단계6: 3-(benzyloxy)-5-bromo-N-(4-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)pyridine-2-yl)picolinamide (13-7)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000257
3-(벤질옥시)-5-브로모-N-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)피콜린아마이드 (392mg, 0.91 mmol)을 디메틸폼아마이드 (35ml)에 용해시킨 후, 프탈리미드 포타슘 솔트 (420mg, 2.27 mmol), 포타슘 카보네이트 (313mg, 2.27 mmol)을 첨가하여 40도에서 16시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액을 감압농축한 후, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출 과정을 통해 유기 용매 층 (에틸 아세테이트 용액)을 모은다. 확보한 유기 용매층에 소듐 설페이트를 첨가 후 여과하고, 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (490 mg, 0.90 mmol, 98.9%), m/z=543.2[M+H]+
단계7: N-(4-(aminomethyl)pyridine-2-yl)-3-(benzyloxy)-5-bromopicolinamide (13-8)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000258
3-(벤질옥시)-5-브로모-N-(4-((1,3-디옥소인돌린-2-일)메틸)피리딘-2-일)피콜린아마이드 (490mg, 0.90 mmol)과 2-아미노에탄-1-올 (1.1g, 18.05 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (50ml)에 용해시킨 후, 상온에서 3시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액을 감압농축한 후, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출 과정을 통해 유기 용매 층 (에틸 아세테이트 용액)을 모은다. 확보한 유기 용매층에 소듐 설페이트를 첨가 후 여과하고, 감압농축한다. 그 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0:100 to 50:50 = 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여 여액 상태로 화합물을 얻었다. (454 mg 여액), m/z=413.2[M+H]+
단계8: 3-(benzyloxy)-N-(4-((3-(benzyloxy)picolinamido)methyl)pyridine-2-yl)-5-bromopicolinamide (13-9)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000259
N-(4-(아미노메틸)피리딘-2-일)-3-(벤질옥시)-5-브로모피콜린아마이드 (444mg, 1.08 mmol)을 테트라하이드로퓨란(40ml)에 용해시킨 후, 3-(벤질옥시)피콜리닉 애시드 (369 mg, 1.29 mmol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다늄 (817 mg, 1.83 mmol), 디이소프로필에틸아민 (693 mg, 5.83 mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액을 감압농축한 후, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출 과정을 통해 유기 용매 층 (에틸 아세테이트 용액)을 모은다. 확보한 유기 용매층에 소듐 설페이트를 첨가 후 여과하고, 감압농축한다. 그 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0:100 to 50:50 = 에틸 아세테이트:페트롤륨 이써)로 정제하여 제조예13의 목적화합물을 얻었다. (282 mg, 0.45 mmol, 41.7%), m/z=624.2[M+H]+
<실시예 111> 3-hydroxy-N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-5-isopropylpicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000260
단계1: 3-(benzyloxy)-N-(4-((3-(benzyloxy)picolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-5-(prop-1-en-2-yl)picolinamide (13-10)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000261
3-(벤질옥시)-N-(4-((3-(벤질옥시)피콜린아미도)메틸)피리딘-2-일)-5-브로모피콜린아마이드 (50mg, 0.08 mmol)을 디옥산 (2.5ml)/물 (0.5ml)에 용해시킨 후, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프롭-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤레인 (27mg, 0.16 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (8 mg, 0.02 mmol), 포타슘 카보네이트 (22 mg, 0.16 mmol)을 첨가하여 80도에 2시간동안 마이크로웨이브에서 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액을 감압농축 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0:100 to 100:0 = 에틸 아세테이트:페트롤륨 이써)로 정제하여 여액 상태로 상기 화합물을 얻었다. (64mg, 여액), m/z=586.6 [M+H]+
단계2: 3-hydroxy-N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-5-isopropylpicolinamide (13-11)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000262
3-(벤질옥시)-N-(4-((3-(벤질옥시)피콜린아미도)메틸)피리딘-2-일)-5-(프롭-1-엔-2-일)피콜린아마이드 (64mg, 0.11 mmol)을 메탄올 (5ml)에 용해시킨 후, 팔라듐/차콜 (20mg)을 첨가한 후, 수소 가스를 첨가하여 60도에 16시간동안 교반하여 반응을 종결하였다. 팔라듐/챠콜을 여과한 후, 여과한 여액을 감압농축하고, prep-HPLC (Preparative Liquid Chromatography) (아세토니트릴/물/0.1% 포름산)로 정제하여 상기 실시예111의 목적 화합물을 얻었다. (7.09mg, 0.02 mmol, 16.0%), m/z=408.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.34 (s, 1H), 11.44-11.38 (m, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25-8.14 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
[제조예14] 3-hydroxy-N-(5-(2-((3-hydroxypyridin-2-yl)amino)-2-oxoethyl)pyridin-3-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000263
단계1: (E)-5-(2-ethoxyvinyl)pyridine-3-amine (15-2)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000264
5-브로모피리딘-3-아민 (1.0g, 5.78 mmol), (E)-2-(2-에톡시바이닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인 (2.3g, 11.56 mmol)을 디옥산 (10.0ml)과 물 (2.0ml)에 용해시킨 후, 포타슘 카보네이트 (1.6g, 11.56 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.5 g, 0.58 mmol)을 첨가하여 마이크로웨이브에서 120도에 2시간동안 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 감압농축 후, 여액을 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출한다. 유기층 (디클로로메탄 용액)에 소듐 설페이트를 첨가하여 수분을 제거한다. 그후 감압농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0:100 to 50:50 = 에틸 아세테이트:페트롤륨 이써)로 정제하여 원하는 목적화합물을 얻었다. (0.9g, 5.49 mmol, 94.9 %), m/z=165.1[M+H]+
단계2: (E)-3-(benzyloxy)-N-(5-(2-ethoxyvinyl)pyridine-3-yl)picolinamide (15-3)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000265
(E)-5-(2-에톡시바이닐)피리딘-3-아민 (50mg, 304.88 umol)을 테트라하이드로퓨란 (3.0ml)에 용해시킨 후, 3-(벤질옥시)피콜리닉 애시드 (73mg, 304.88 umol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다늄 (197 mg, 518.30 umol), 디이소프로필에틸아민 (196 mg, 1.52 mmol)을 첨가하여 상온에서 2시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액을 감압농축한 후, 물과 디클로로메탄을 첨가하여 추출 과정을 통해 유기 용매 층 (디클로로메탄 용액)을 모은다. 확보한 유기 용매층에 소듐 설페이트를 첨가 후 여과하고, 감압농축한다. 그 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0:100 to 50:50 = 에틸 아세테이트:페트롤륨 이써)로 정제하여 목적화합물을 얻었다. (55 mg, 0.147 mmol, 48.1%), m/z=376.2[M+H]+
단계3: 3-(benzyloxy)-N-(5-(2-oxoethyl)pyridine-3-yl)picolinamide (15-4)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000266
(E)-3-(벤질옥시)-N-(5-(2-에톡시바이닐)피리딘-3-일)피콜린아마이드 (20 mg, 53.33 umol)을 테트라하이드로퓨란 (1.0ml)에 용해시킨 후, 염산 (12M, 0.5ml)을 첨가하여 상온에서 2시간 교반하여 반응을 종결하였다. 이후 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조절한 후 감압 농축한다. 이후 물과 디클로로메탄을 첨가하여 추출 과정을 통해 유기 용매 층 (디클로로메탄 용액)을 모은다. 확보한 유기 용매층에 소듐 설페이트를 첨가 후 여과하고, 감압농축하여 여액 상태로 화합물을 얻었다. (20 mg, 여액), m/z=380.1[M+H]+
단계4: 2-(5-(3-(benzyloxy)picolinamido)pyridine-3-yl)acetic acid (15-5)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000267
3-(벤질옥시)-N-(5-(2-옥소에틸)피리딘-3-일)피콜린아마이드 (30 mg, 86.46 umol)을 테트-뷰탄올 (1.0ml), 물 (1.0ml)에 용해시킨 후, 소듐 클로라이트 (15mg, 172.9 umol), 소듐 포스페이트 디베이직 모노하이드레이트 (25mg, 211.15 umol)을 첨가하여 상온에서 2시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액을 감압농축 후 물과 디클로로메탄을 첨가하여 추출 과정을 통해 유기 용매 층 (디클로로메탄 용액)을 모은다. 확보한 유기 용매층에 소듐 설페이트를 첨가 후 여과하고, 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)로 정제하여 제조예14의 목적화합물을 얻었다. (10 mg, 0.028 mmol, 31.86%), m/z=364.1[M+H]+
<실시예 112> 3-hydroxy-N-(5-(2-((3-hydroxypyridin-2-yl)amino)-2-oxoethyl)pyridin-3-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000268
단계1: 3-(benzyloxy)-N-(5-(2-((3-(benzyloxy)pyridin-2-yl)amino)-2-oxoethyl)pyridin-3-yl)picolinamide (15-6)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000269
(3-(벤질옥시)피콜린아미도)피리딘-3-일)아세틱 애시드 (50mg, 137.74 umol)을 디메틸폼아마이드 (2ml)에 용해시킨 후, 3-(벤질옥시)피리딘-2-아민 (33 mg, 165.3 umol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다늄 (89 mg, 234.18 umol), 디이소프로필에틸아민 (89 mg, 688.70 umol)을 첨가하여 마이크로웨이브에서 40도에 2시간 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 감압농축한 후, 물과 디클로로메탄을 첨가하여 추출 과정을 통해 유기 용매 층 (디클로로메탄 용액)을 모은다. 확보한 유기 용매층에 소듐 설페이트를 첨가 후 여과하고, 감압농축한다. 그 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0:100 to 10:90 = 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여 목적화합물을 얻었다. (60 mg, 0.110 mmol, 79.8%), m/z=546.2 [M+H]+
단계2: 3-hydroxy-N-(5-(2-((3-hydroxypyridin-2-yl)amino)-2-oxoethyl)pyridin-3-yl)picolinamide (15-7)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000270
3-(벤질옥시)-N-(5-(2-((3-(벤질옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피리딘-3-일)피콜린아마이드 (50 mg, 91.74 umol)을 트리플로로아세틱 애시드 (2ml)에 용해시킨 후 90도에서 3시간동안 교반하여 ㅂ반응 종결을 확인했다. 반응액을 감압농축 후, 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출했다. 추출한 에틸 아세테이트 용액을 감압농축 시킨 후, 여액을 prep-HPLC (Preparative Liquid Chromatography) (아세토니트릴/물/0.1% 포름산)로 정제하여 상기 실시예112의 목적 화합물을 얻었다. (8 mg, 0.022 mmol, 24.1%), m/z=366.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36-8.20 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 3.88 (s, 2H).
[제조예15] 3-[1-(3-methoxypyridin-2-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]aniline (3) 과 3-[2-(3-methoxypyridin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]aniline (4)의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000271
단계 1: 3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)aniline (2)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000272
3-에틸아닐린 0.5 g (4.27 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드/메탄올 8.54 mL에 녹인 후, 아지도트리메틸실란 842 μL (6.4 mmol) 그리고 쿠퍼아이오다이드 58.4 mg (0.184 mmol)을 넣었다. 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 100°C에서 마이크로파를 조사하였다. 반응이 종료되면 반응액을 감압여과하고 메틸 알코올로 씻어주었다. 여과액을 감압농축하여 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 헥산:에틸아세테이트=1:1)를 이용하여 분리해서 화합물을 얻었다. (412 mg, 2.57 mmol, 60%)
단계 2: 3-[1-(3-methoxypyridin-2-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]aniline과 3-[2-(3-methoxypyridin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]aniline (3,4)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000273
상기 제조예15에서 얻은 중간체2 화합물 268 mg (1.67 mmol)을 다이메틸설폭사이드 4.18 mL에 녹인 후, 2-브로모-3-메톡시피리딘 629 mg (3.35 mmol), L-프롤린 38.5 mg (0.335 mmol), 쿠퍼클로라이드 16.6 mg (0.167 mmol) 그리고 포타슘카보네이트 1.07 g (3.35 mmol)를 넣었다. 혼합물을 아르곤 대기하에서 24시간 동안 110°C에서 교반하여 반응하였다. 반응이 종료되면 정제수를 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 취해 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압여과하여 농축하였다. 이 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산:에틸아세테이트=1:1)를 이용하여 분리해서 중간체 화합물 3 (21.2 mg, 0.0793 mmol, 4%)과 4 (21.3 mg, 0.0797 mmol, 4%)를 얻었다.
<실시예 113> 3-Hydroxy-N-(3-(2-(3-methoxypyridin-2-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000274
상기 제조예15에서 얻은 중간체3 화합물 10 mg (0.0374 mmol)을 다이클로로메테인 0.31 mL에 녹이고, 3-하이드록시피리딘-2-카복실릭 애시드 5.72 mg (0.041 mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 14.3 mg (0.0748 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 11.5 mg (0.0748 mmol) 그리고 디이소프로필에틸아민 19.6 μL (0.112 mmol)를 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반하여 반응 종결 확인하였다. 반응액을 감압농축 시킨 후, 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예113의 목적화합물을 얻었다. (7.2 mg, 0.0185 mmol, 49%), m/z = 389.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 11.87 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 5H), 3.94 (s, 3H).
<실시예 114> 3-Hydroxy-N-(3-(1-(3-methoxypyridin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000275
상기 제조예15에서 얻은 중간체4 화합물 10 mg (0.0374 mmol)을 다이클로로메테인 0.31 mL에 녹이고, 3-하이드록시피리딘-2-카복실릭 애시드 5.72 mg (0.041 mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 14.3 mg (0.0748 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 11.5 mg (0.0748 mmol) 그리고 디이소프로필에틸아민 19.6 μL (0.112 mmol)를 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반하여 반응 종결 확인하였다. 반응액을 감압농축 시킨 후, 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예114의 목적화합물을 얻었다. (8.0 mg, 0.02 mmol, 55%), m/z = 389.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 11.90 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.32 (m, 5H), 3.98 (s, 3H).
[제조예16] 3-hydroxy-N-(4-(1-(3-hydroxypicolinamido)ethyl)pyridin-2-yl)picolinamide (8)의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000276
단계 1: 3-hydroxy-N-(4-(1-(3-hydroxypicolinamido)ethyl)pyridin-2-yl)picolinamide (2)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000277
2-아미노이소니코티노나이트릴 119 mg (1.00 mmol)을 에탄올에 녹인 후, 0°C에서 메틸마그네슘브로마이드 2 mL (3 mol/L, 에탄올, 6 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 35°C에서 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하고, 정제수를 붓고 다이클로로메테인 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 화합물을 얻었다. (150 mg, 여액), m/z = 137.1 [M+H]+
단계 2: 1-(2-aminopyridin-4-yl)ethan-1-ol (3)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000278
상기 제조예16에서 얻은 중간체 2 화합물 100 mg (0.72 mmol)을 메탄올에 녹인 후, 상온에서 소듐보로하이드라이드 55 mg (1.45 mmol)을 상온에서 첨가한다. 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하고, 정제수를 붓고 다이클로로메테인 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 화합물을 얻었다. (100 mg, 여액), m/z = 139.1 [M+H]+
단계 3: 3-(benzyloxy)-N-(4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-yl)picolinamide (4)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000279
상기 제조예16에서 얻은 중간체 3 화합물 100 mg (0.72 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드에 녹인 후, 3-(벤질옥시)피콜리닉 애시드 165 mg (0.72 mmol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄 356 mg (0.94 mmol) 그리고 디이소프로필에틸아민 89 mg (3.6 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 40°C에서 마이크로파를 조사하였다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하고, 정제수를 붓고 다이클로로메테인 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 농축한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 페트로륨에테르:에틸아세테이트=10:0 to 1:1)를 이용하여 분리해서 화합물 얻었다. (80 mg, 0.23 mmol, 32%), m/z = 350.1 [M+H]+
단계 4: 1-(2-(3-(benzyloxy)picolinamido)pyridin-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate (5)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000280
상기 제조예16에서 얻은 중간체 4 화합물 100 mg (0.28 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1.0 mL에 녹인 후 4-톨루엔설포닐 클로라이드 80 mg (0.42 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘 17 mg (0.14 mmol) 그리고 트리에틸아민 57 mg (0.56 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하고, 정제수를 붓고 다이클로로메테인 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 농축한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 페트로륨에테르:에틸아세테이트=10:0 to 1:1)를 이용하여 분리해서 화합물 얻었다. (50 mg, 0.10 mmol, 36%), m/z = 505.0 [M+H]+
단계 5: N-(4-(1-aminoethyl)pyridin-2-yl)-3-(benzyloxy)picolinamide (6)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000281
상기 제조예16에서 얻은 중간체 5 화합물 300 mg (0.86 mmol)을 메탄올 5 mL에 녹인 후, 암모니아 1 mL를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 50°C에서 마이크로파를 조사하였다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하고, 정제수를 붓고 다이클로로메테인 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 농축한 잔사를 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 화합물을 얻었다. (70 mg, 0.20 mmol, 23%), m/z = 349.1 [M+H]+
단계 6: 3-(benzyloxy)-N-(4-(1-(3-(benzyloxy)picolinamido)ethyl)pyridin-2-yl)picolinamide (7)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000282
상기 제조예16에서 얻은 중간체 6 화합물 70 mg (0.20 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3.0 mL에 녹인 후, 3-(벤질옥시)피콜리닉 애시드 46 mg (0.20 mmol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄 99 mg (0.26 mmol) 그리고 디이소프로필에틸아민 129 mg (1.0 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하고, 정제수를 붓고 다이클로로메테인 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 농축한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 페트로륨에테르:에틸아세테이트=10:0 to 1:1)를 이용하여 분리해서 화합물 얻었다. (100 mg, 0.18 mmol, 89%), m/z = 560.2 [M+H]+
<실시예 115> 3-Hydroxy-N-(4-(1-(3-hydroxypicolinamido)ethyl)pyridin-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000283
상기 제조예16에서 얻은 중간체 7 화합물 90 mg (0.16 mmol)을 트리플루오로아세틱애시드 2.0 mL에 상온에서 녹인다. 혼합물을 90°C에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하고, 소듐바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 취해 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 잔사를 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 실시예 115의 목적화합물을 얻었다. (13 mg, 0.034 mmol, 21%), m/z = 360.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29-8.20 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.26-5.17 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
<실시예 116> (R)-3-hydroxy-N-(4-(1-(3-hydroxypocolinamido)ethyl)pyridine-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000284
상기 실시예115에서 얻은 화합물 45 mg을 SFC (Daicel AD (25*250mm,10um), 이산화탄소/메탄올[0.2%암모니아(7M, 메탄올)]=65/35)를 이용하여 분리하여 상기 실시예 116의 목적화합물을 얻었다. 11.12 mg, m/z = 380.5 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.33 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 3H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<실시예 117> (S)-3-hydroxy-N-(4-(1-(3-hydroxypocolinamido)ethyl)pyridine-2-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000285
상기 실시예115에서 얻은 화합물 45 mg을 SFC (Daicel AD (25*250mm,10um), 이산화탄소/메탄올[0.2%암모니아(7M, 메탄올)]=65/35)를 이용하여 분리하여 상기 실시예 117의 목적화합물을 얻었다. 10.35 mg, m/z = 380.5 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.33 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[제조예17] 3-hydroxy-N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-5-methylpicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000286
단계 1: 3-(benzyloxy)-5-bromo-2-iodopyridine (2)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000287
5-브로모-2-아이오도피리딘-3-올 10 g (33.35 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 125 mL에 녹인 후, 벤질브로마이드 8.6 g (50.02 mmol), 포타슘카보네이트 9.2 g (66.68 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하고, 정제수를 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 화합물을 얻었다. (11.2 g, 28.80 mmol, 87%), m/z = 390.1 [M+H]+
단계 2: 3-(benzyloxy)-5-bromopicolinaldehyde (3)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000288
상기 제조예17에서 얻은 중간체 2 화합물 3 g (7.71 mmol)을 테트라하이드로퓨란 60 mL에 녹인 후, 아이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 콤플렉스 10.7 mL (1.3 M, 테트라하이드로퓨란, 8.49 mmol)을 -40°C에서 첨가하였다. 혼합액을 -40°C에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, 반응액에 N,N-다이메틸포름아마이드 1.7 g (23.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 상온에서 1시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 암모늄클로라이드 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 농축한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 페트로륨에테르:에틸아세테이트=10:0 to 5:1)를 이용하여 분리해서 화합물 얻었다. (1.14 g, 3.90 mmol, 51%), m/z = 292.0 [M+H]+
단계 3: 3-(benzyloxy)-5-bromopicolinic acid (4)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000289
상기 제조예17에서 얻은 중간체 3 화합물 1.1 g (3.90 mmol), 다이소듐 포스페이트 1.5 g (9.79 mmol)와 소듐 클로라이트 708 mg (7.84 mmol)를 티-부탄올 50 mL 및 물 50 mL 에 녹인다. 혼합액을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 정제수를 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 화합물을 얻었다. (1.1 g, 3.57 mmol, 91%), m/z = 308.1 [M+H]+
단계 4: 3-(benzyloxy)-5-bromo-N-(4-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)picolinamide (5)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000290
상기 제조예17에서 얻은 중간체 4 화합물 500 mg (1.62 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 30 mL에 녹인 후, (2-아미노피리딘-4-릴)메탄올 242 mg (1.95 mmol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄 1.0 g (2.76 mmol) 그리고 디이소프로필에틸아민 1.0 g (8.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 상온에서 1시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축한 후, 정제수를 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 농축한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 페트로륨에테르:에틸아세테이트=10:0 to 0:10)를 이용하여 분리해서 화합물 얻었다. (338 mg, 0.82 mmol, 50%), m/z = 414.2 [M+H]+
단계 5: 3-(benzyloxy)-5-bromo-N-(4-(chloromethyl)pyridin-2-yl)picolinamide (6)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000291
상기 제조예17에서 얻은 중간체 5 화합물 338 mg (0.82 mmol)을 다이클로로메테인 16 mL에 녹인 후, 싸이오닐 클로라이드 680 mg (5.72 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합액을 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하여 화합물 얻었다. (392 mg, 여액), m/z = 432.0 [M+H]+
단계 6: 3-(benzyloxy)-5-bromo-N-(4-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)pyridin-2-yl)picolinamide (7)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000292
상기 제조예17에서 얻은 중간체 6 화합물 392 mg (0.91 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 35 mL에 녹인 후, 프탈이미드 포타슘 염 420 mg (2.27 mmol)와 포타슘 카보네이트 313 mg (2.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 -40°C에서 16시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축한 후, 정제수를 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 화합물 얻었다. (490 mg, 0.90 mmol, 99%), m/z = 543.2 [M+H]+
단계 7: N-(4-(aminomethyl)pyridin-2-yl)-3-(benzyloxy)-5-bromopicolinamide (8)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000293
상기 제조예17에서 얻은 중간체 7 화합물 490 mg (0.90 mmol)과 2-아미노에탄-1-올 1.1 g (18.05 mmol)을 테트라하이드로퓨란 50 mL에 녹인다. 혼합액을 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축한 후, 정제수를 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 취해 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 농축한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 다이클로로메테인:메탄올=10:0 to 1:1)를 이용하여 분리해서 화합물 얻었다. (454 mg, 여액), m/z = 413.2 [M+H]+
단계 8: 3-(benzyloxy)-N-(4-((3-(benzyloxy)picolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-5-bromopicolinamide (9)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000294
상기 제조예17에서 얻은 중간체 8 화합물 444 mg (1.08 mmol)을 테트라하이드로퓨란 40 mL에녹인 후, 3-(벤질옥시)피콜리닉 애시드 369 mg (1.29 mmol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아조로[4,5-b]피리디-3-닐})옥시다니늄 817 mg (1.83 mmol) 그리고 디이소프로필에틸아민 693 mg (5.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축한 후, 정제수를 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 취해 소금물을 넣어 씻어주고, 무수 소듐설페이트로 건조한 후 감압농축하여 농축한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 페트로륨에테르:에틸아세테이트=10:0 to 1:1)를 이용하여 분리해서 화합물 얻었다. (282 mg, 0.45 mmol, 42%), m/z = 624.2 [M+H]+
단계 9: 3-(benzyloxy)-N-(4-((3-(benzyloxy)picolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-5-methylpicolinamide (10)
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000295
상기 제조예17에서 얻은 중간체 9 화합물 50 mg (0.08 mmol)을 1,4-다이옥산 2.5 mL/물 2.5 mL에 녹인 후, 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리네인 50 mg (0.40 mmol), 817 mg (1.83 mmol) 그리고 디이소프로필에틸아민 693 mg (5.83 mmol)을 첨가하였다. [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로신]다이클로로팔라듐 8 mg (0.01 mmol), 포타슘 카보네이트 22 mg (0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 120°C에서 마이크로파를 조사하였다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하여 농축한 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 페트로륨에테르:에틸아세테이트=10:0 to 1:1)를 이용하여 분리해서 제조예17의 목적화합물 얻었다. (58 mg, 여액), m/z = 560.3 [M+H]+
<실시예 118> 3-hydroxy-N-(4-((3-hydroxypicolinamido)methyl)pyridin-2-yl)-5-methylpicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000296
상기 제조예17에서 얻은 중간체 10 화합물 53 mg (0.01 mmol)을 메탄올 10.0 mL에 녹인 후, 10% 팔라듐/차콜 16 mg을 첨가하였다. 혼합액을 상온에서 수소 대기하에 16시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 반응액을 감압농축하여 농축한 잔사를 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴=9:1 to 1:9)을 이용하여 분리해서 실시예118의 목적화합물 얻었다. (3.03 mg, 23.48 μmol, 8%), m/z = 390.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
<실시예 119> N,N'-(1,3-phenylenebis(methylene))bis(3-hydroxypicolinamide)의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000297
단계 1: N,N'-(1,3-phenylenebis(methylene))bis(3-(benzyloxy)picolinamide)의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000298
1-[3-(아미노메틸)페닐]메테인아민 (25 mg, 0.184 mmol)을 디메틸폼아마이드 1 mL에 용해시킨 후, 3-(벤질옥시)피리딘-2-카복실산 (92.6 mg, 0.404 mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민 (155 mg, 0.808 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (124 mg, 0.808 mmol), 트라이에틸아민 (111 mg, 1.1 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하였으며, 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 목적화합물을 얻었다. (70 mg, 0.125 mmol, 68 %), m/z = 559.6 [M+H]+
단계 2 : N,N'-(1,3-phenylenebis(methylene))bis(3-hydroxypicolinamide)의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000299
상기 단계1에서 얻은 화합물 (70 mg, 0.125 mmol)을 에탄올 2 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/챠콜 8 mg, 트리에틸실레인 (146 mg, 1.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액은 셀라이트로 여과하여 10% 팔라듐/챠콜을 제거한 후, 감압 농축하였다. 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예119의 목적화합물을 얻었다. (34.9 mg, 0.0922 mmol, 74 %), 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.72 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (dd, 2H), 4.44 (d, 4H) , m/z= 379.4 [M+H]+
<실시예 120> N,N'-(1,3-phenylenebis(methylene))bis(1H-benzo[d]imidazole-4-carboxamide)의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000300
1-[3-(아미노메틸)페닐]메테인아민 (30 mg, 0.220 mmol)을 디메틸폼아마이드 2.2 mL에 용해시킨 후, 1H-1,3-벤조다이아졸-7-카복실산 (71.4 mg, 0.441 mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴)(에틸)아민(169 mg, 0.881 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (135 mg, 0.881 mmol), 트라이에틸아민 (134 mg, 1.32 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하였으며, 반응 종결을 확인하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제하여 실시예120의 목적화합물을 얻었다. (40 mg, 0.0942 mmol, 43 %), 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.62 (s, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.79-7.72 (dd, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.40 (d, 4H); m/z = 425.5 [M+H]+
[제조예18] 3-hydroxy-N-(3-(1-(3-hydroxypicolinamido)ethyl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000301
단계 1 : 3-methoxy-N-(3-(1-(3-methoxypicolinamido)ethyl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000302
3-(1-아미노에틸)아닐린(110 mg, 0.81 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10.0 mL)에 용해한 후, 3-메톡시피콜리닉 에시드 (194 mg, 1.27 mmol), [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄 (988 mg, 2.60 mmol), 디이소프로필에틸아민 (373 mg, 2.88 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 용액을 아세트산 에틸로 추출한 뒤, 마그네슘 설페이트를 통해 건조 후 감압 농축한다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-25% 아세트산 초산/헥세인)로 정제하여 흰색 고체의 제조예18 목적화합물을 얻었다. (79 mg, 0.19 mmol, 24%) m/z = 407.2 [M+H]+
<실시예 121> 3-hydroxy-N-(3-(1-(3-hydroxypicolinamido)ethyl)phenyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000303
상기 제조예18에서 얻은 화합물 (59 mg, 0.15 mmol)을 피페리딘 하이드로클로라이드 (2 mL)에 용해한 후 160°C에서 40분동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 용액을 아세트산 에틸로 추출한 뒤, 마그네슘 설페이트를 통해 건조 후 감압 농축한다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체의 실시예121의 목적화합물을 얻었다. (18 mg, 0.05 mmol, 33%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H). m/z = 379.3 [M+H]+
[제조예19] N-(2-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000304
단계 1: (3-(benzyloxy)picolinoyl)glycine의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000305
3-(벤질옥시)피콜리닉 애시드 1g (4.36 mmol)을 디메틸폼아마이드 8.72 ml에 용해시킨 후, 메틸 2-아미노아세테이트 777 mg (8.72 mmol), 1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-1H-이미다졸 1.06 g (6.54 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 3.01 ml (17.4 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액에 물 100 ml을 첨가 후, 디클로로메탄 100 ml을 넣고 추출하여 생성물이 녹은 디클로로메탄 용액을 확보했다. 해당 과정을 3회 반복하여 얻은 디클로로메탄 용액을 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (956 mg, 3.18 mmol, 72.97%), m/z = 301.1 [M+H]+
이어서, 위에서 얻은 화합물 (956 mg, 3.18 mmol)을 메탄올과 물 혼합액 (10:1 비율)에 용해시킨 후, 소듐 하이드록사이드 (382 mg, 9.55 mmol)을 첨가하여 상온에서 2시간 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액에 물 100 ml을 첨가 후, 에틸아세테이트 100 ml을 넣고 추출하여 생성물이 녹은 에틸아세테이트 용액을 확보했다. 해당 과정을 3회 반복하여 얻은 에틸아세테이트 용액을 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (779 mg, 2.72 mmol, 85.48%), m/z = 287.1 [M+H]+
단계 2: 3-(benzyloxy)-N-(2-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000306
단계 1에서 얻은 (3-(벤질옥시)피콜리노일)글라이신 75.3 mg (0.263 mmol)와 5-플루오로-1,3-벤조옥사콜-2-아민 (20 mg, 0.131 mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 61.2 mg (0.394 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 53.3 mg (0.394 mmol), 디이소프로필에틸아민 68 mg (0.526 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 0.65 mL에 넣고 상온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 단계2의 목적화합물을 얻었다. (7 mg, 0.0167mmol, 12.7%), m/z = 421.1 [M+H]+
단계 3 : N-(2-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000307
상기 단계2에서 얻은 3-(벤질옥시)-N-(2-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피콜린아마이드 7 mg (16.7 umol)을 에탄올 0.167 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/차콜 0.8 mg, 트리에틸실레인 53.2 uL (333 umol)을 첨가하여 상온에서 18시간, 40도로 승온하여 12시간 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 셀라이트로 반응액을 필터하여 10% 팔라듐/차콜을 거른 후 감압 농축하였다. 그 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제 완료하여 제조예19(실시예183) 의 목적화합물을 얻었다. (2.6 mg, 7.9 umol, 47.3%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 9.34 (t, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.43 (td, 2H), 7.07 (td, 1H), 4.30 (d, 2H). m/z = 331.1 [M+H]+
[제조예20] 3-hydroxy-N-(1-((5-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)carbamoyl)cyclobutyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000308
단계 1: benzyl (1-((5-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)carbamoyl)cyclobutyl)carbamate의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000309
1-(((벤질옥시)카보닐)아미노)싸이클로뷰테인-1-카르복실산 (168 mg, 0.675 mmol)와 5-메틸벤조[d]옥사졸-2-아민 (50 mg, 0.337 mmol)을 넣고, ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 (105 mg, 0.675 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (91.2 mg, 0.675 mmol), 디이소프로필에틸아민 (174 mg, 1.35 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 1.12 mL에 녹여 상온에서 48시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 단계1의 목적화합물을 얻었다. (25 mg, 0.0659 mmol, 19.5 %), m/z = 380.1 [M+H]+
단계 2: 1-amino-N-(5-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)cyclobutane-1-carboxamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000310
상기 단계1에서 얻은 화합물 (25 mg, 0.0659 mmol)을 에탄올(0.659 mL)에 녹인 후, 10% 팔라듐/차콜 (0.7 mg, 0.00659 mmol)을 넣는다. 상온에서 수소 대기하에 21시간동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압농축하여 단계2의 목적화합물을 얻었다. (15 mg, 0.0612 mmol, 92.8%), m/z = 246.1 [M+H]+
단계 3: 3-(benzyloxy)-N-(1-((5-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)carbamoyl)cyclobutyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000311
3-(벤질옥시)피콜리닉 애시드 (28 mg, 0.122 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (0.612 ml)에 용해시킨 후, 상기 단계2에서 얻은 화합물 (15 mg, 0.0612 mmol), 1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-1H-이미다졸 (19.8 mg, 0.122 mmol), 트리에틸아민 (24.8 mg, 0.245 mmol)을 첨가하여 60도에서 20시간 교반하여 반응 종결하였다. 반응액에 물 30ml을 첨가 후, 디클로로메탄 30ml을 넣고 추출하여 생성물이 녹은 디클로로메탄 용액을 확보했다. 해당 과정을 3회 반복하여 얻은 디클로로메탄 용액을 감압농축하여 원하는 화합물을 얻었다. (6.2 mg, 0.136 mmol, 22.2%), m/z = 457.2 [M+H]+
단계 4: 3-hydroxy-N-(1-((5-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)carbamoyl)cyclobutyl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000312
상기 단계3에서 얻은 화합물 (6.2 mg, 13.6 umol)을 에탄올 0.14 mL에 용해시킨 후, 10% 팔라듐/차콜 (0.6 mg), 트리에틸실레인 (217 uL, 1.36 mmol)을 첨가하여 상온에서 20시간 교반하여 반응 종결을 확인하였다. 셀라이트로 반응액을 필터하여 10% 팔라듐/차콜을 거른 후 감압 농축하였다. 그 여액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)로 정제 완료하여 제조예 20(실시예184)의 목적화합물을 얻었다. (3 mg, 8.2 umol, 60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 2.69(m ,2H), 2.37(d, 2H), 2.34(s, 3H), 1.91 (m, 2H). m/z = 367.1 [M+H]+
[제조예21] 3-hydroxy-N-(3-(3-propoxypicolinamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000313
단계 1: tert-butyl (3-(3-hydroxypicolinamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000314
3-하이드록시피콜리닉에시드 (36.8 mg, 0.265 mmol)와 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일아미노-터트-뷰틸포밀레이트 (50 mg, 0.252 mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 (77.2 mg, 0.504 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (96.7 mg, 0.504 mmol), 디이소프로필에틸아민 (130 mg, 1.01 mmol)을 디클로로메탄 1.26 mL에 넣고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 =9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 단계1의 목적화합물을 얻었다. (45 mg, 0.0705 mmol, 28%, purity 50%), m/z = 320.1 [M+H]+
단계 2: N-(3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-3-hydroxypicolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000315
상기 단계 1에서 얻은 터트-뷰틸(3-(3-하이드록시피콜리아미도)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트(45 mg, 0.0705 mmol)을 디클로로메탄 0.35 mL 에 용해 시킨 후 4M HCL (0.352 mmol)을 첨가한 후 상온에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압 농축 후 에테르를 첨가하여 고체를 필터하여 단계 2의 목적화합물을 염으로 정제 없이 얻었다. (31.7 mg, 0.124 mmol), m/z = 220.1 [M+H]+
단계 3: 3-hydroxy-N-(3-(3-propoxypicolinamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)picolinamide의 제조
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000316
3-하이드록시-N-(3-(3-프로폭시피콜리아미노)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)피콜린아미드 (31.7 mg, 0.124 mmol)와 3-프로폭시피콜리닉에시드 (24.8 mg, 0.137 mmol), ({[3-(디메틸아미노)프로필]이미노}메틸리덴(에틸)아민 (47.7 mg, 0.249 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (38.1 mg, 0.249 mmol), 디이소프로필에틸아민 (80 mg, 0.622 mmol)을 디클로로메탄 0.5 mL에 넣고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 역상 컬럼크로마토그래피 (C18, 물:아세토니트릴 = 9:1 to 1:9)를 이용하여 분리해서 제조예21 (실시예188)의 목적화합물을 얻었다. (20.2 mg, 0.052.8 mmol, 42%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 12.02 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 3.9, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), m/z = 383.1 [M+H]+
[시험예 1]
ENL YEATS 도메인에 대한 화합물 스크리닝
상기 제조예에 따른 본 발명의 화합물이 ENL-YEATS 도메인에 결합하여 아세틸화 (ac) 또는 크로토닐화 (cr) 히스톤3 펩타이드 (H3K9ac, H3K27ac)와 ENL 간의 상호작용을 억제하는 수준을 정량적으로 평가하였다. Luminescent Oxygen Radical을 이용하는 Immunoassay 방법인 알파스크린 (AlphaScreen; Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay Screen)을 이용하여 진행하였다.
6개의 히스티딘 잔기가 태깅된 6HIS-ENL YEATS 도메인을 상기 화합물 (ENL inhibitor)과의 반응에 대한 기질로 사용하였고, 기질의 히스티딘 잔기를 인식하여 반응할 수 있는 항체 (Nickel Chelate)가 결합된 수용체 비드가 사용되었다. ENL YEATS 도메인과 상호 작용하는 바이오틴이 태깅된 크로토닐화 히스톤3 펩타이드 (H3K27cr)와 이 기질과 결합할 수 있도록 스트렙타비딘 (streptavidin)이 코팅된 공여체 비드가 사용되었다. 6HIS-ENL YEATS 도메인 (Cat. No. 15-0069)과 H3K27cr biotinylated (Cat. No. 12-0100) 은 EpiCypher에서 구매하였고, 니켈 킬레이트 수용체 비드와 스트렙타비딘이 공여체가 포함된 알파스크린 디텍션 키트 (#6760619)는 Perkin Elmer에서 구매하였다. 정량 분석은 밝은 회색의 384웰 알파플레이트 (#6005350; Perkin Elmer)를 사용하여 하기의 과정을 통해 진행하였다.
384웰 알파플레이트에 첨가할 농도의 5배로 농축된 ENL 억제제 4μL와 Assay buffer에 5배로 농축 제조된 6HIS-ENL YEATS 도메인을 4μL (최종 농도 10nM) 첨가하여 실온에서 15분 동안 반응하였다. Assay buffer의 조성은 25mM HEPES, pH7.4, 100mM NaCl, 0.005% Proclin 300, 0.1% BSA이다. Assay buffer에 5배로 농축 제조된 바이오틴화-크로토닐화 히스톤3 펩타이드 (H3K27cr)를 최종 농도 15nM이 되도록 4μL 첨가한 후 실온에서 30분간 반응하였다. Assay buffer의 조성은 25mM HEPES, pH7.4, 100mM NaCl, 0.005% Proclin 300, 0.1% BSA이다. 상기 과정의 반응이 종료된 후, 2.5배 농도 (50μg/mL)로 혼합 제조된 니켈 킬레이트 수용체 비드 및 스트렙타비딘 (streptavidin)이 코팅된 공여체 비드를 최종 농도 20μg/mL이 되도록 8μL를 첨가하여 1시간 동안 실온에 방치하였다. 공여체 비드가 빛에 굉장히 민감하므로 이 과정은 어두운 상태에서 진행하였다.
모든 반응이 종료된 후, 화합물의 ENL YEATS 억제 효능은 Synerge Neo 2 Multi-mode Plate Reader (BioTek)를 이용하여 AlphaScreen 신호 (Excitation 680 nm, Emission 615nm)를 검출-분석하였고, 얻어진 결과는 GraphPad Prism (ver. 9.0)를 이용하여 nonlinear regression fitting하여 IC50값을 구하였다.
[시험예 2]
AF9 YEATS 도메인에 대한 화합물 스크리닝
상기 제조예에 따른 본 발명의 화합물이 AF9-YEATS 도메인에 결합하여 아세틸화 (ac) 또는 크로토닐화 (cr) 히스톤3 펩타이드 (H3K9ac, H3K27ac)와 ENL 간의 상호작용을 억제하는 수준을 정량적으로 평가하였다. Luminescent Oxygen Radical을 이용하는 Immunoassay 방법인 알파스크린 (AlphaScreen; Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay Screen)을 이용하여 진행하였다.
6개의 히스티딘 잔기가 태깅된 6HIS-AF9 YEATS 도메인을 상기 화합물 (AF9 inhibitor)과의 반응에 대한 기질로 사용하였고, 기질의 히스티딘 잔기를 인식하여 반응할 수 있는 항체 (Nickel Chelate)가 결합된 수용체 비드가 사용되었다. AF9 YEATS 도메인과 상호 작용하는 바이오틴이 태깅된 크로토닐화 히스톤3 펩타이드 (H3K27cr)와 이 기질과 결합할 수 있도록 스트렙타비딘 (streptavidin)이 코팅된 공여체 비드가 사용되었다. 6HIS-AF9 YEATS 도메인 (Cat. No. 15-0071)과 H3K27cr biotinylated (Cat. No. 12-0100) 은 EpiCypher에서 구매하였고, 니켈 킬레이트 수용체 비드와 스트렙타비딘이 공여체가 포함된 알파스크린 디텍션 키트 (#6760619)는 Perkin Elmer에서 구매하였다. 정량 분석은 밝은 회색의 384웰 알파플레이트 (#6005350; Perkin Elmer)를 사용하여 하기의 과정을 통해 진행하였다.
384웰 알파플레이트에 첨가할 농도의 5배로 농축된 ENL 억제제 4μL와 Assay buffer에 5배로 농축 제조된 6HIS-AF9 YEATS 도메인을 4μL (최종 농도 70nM) 첨가하여 실온에서 15분 동안 반응하였다. Assay buffer의 조성은 25mM HEPES, pH7.4, 100mM NaCl, 0.005% Proclin 300, 0.1% BSA이다. Assay buffer에 5배로 농축 제조된 바이오틴화-크로토닐화 히스톤3 펩타이드 (H3K27cr)를 최종 농도 15nM이 되도록 4μL 첨가한 후 실온에서 30분간 반응하였다. Assay buffer의 조성은 25mM HEPES, pH7.4, 100mM NaCl, 0.005% Proclin 300, 0.1% BSA이다. 상기 과정의 반응이 종료된 후, 2.5배 농도 (50μg/mL)로 혼합 제조된 니켈 킬레이트 수용체 비드 및 스트렙타비딘 (streptavidin)이 코팅된 공여체 비드를 최종 농도 20μg/mL이 되도록 8μL를 첨가하여 1시간 동안 실온에 방치하였다. 공여체 비드가 빛에 굉장히 민감하므로 이 과정은 어두운 상태에서 진행하였다.
모든 반응이 종료된 후, 화합물의 AF9 YEATS 억제 효능은 Synerge Neo 2 Multi-mode Plate Reader (BioTek)를 이용하여 AlphaScreen 신호 (Excitation 680 nm, Emission 615nm)를 검출-분석하였고, 얻어진 결과는 GraphPad Prism (ver. 9.0)를 이용하여 nonlinear regression fitting하여 IC50값을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000317
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000318
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000319
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Figure PCTKR2023015265-appb-img-000321
Figure PCTKR2023015265-appb-img-000322
IC50 < 50: ++++
50 ≤ IC50 < 500: +++
500 ≤ IC50 < 5000: ++
IC50 ≥ 5000 nM: +

Claims (6)

  1. 하기 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023015265-appb-img-000323
    상기 식에서,
    X1 또는 X2는 각각 독립적으로, C 또는 N이고,
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 히드록시 또는 -C(=O)NH2이고,
    R1 내지 R5 중 인접한 둘은 서로 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    R6은 결합선이거나 비치환 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고,
    B는 존재하지 않거나 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 상기 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 (Rb), (Rc) 또는 -(Rb)(Rc)-로 치환될 수 있고,
    Y는 알킬, 알킬렌, -C(=O)(Rb)(Rc)-, -C(=O)NH(Rb)(Rc)-, -NH(Rb)(Rc)-, -NHC(=O)(Rb)(Rc)-, -NHS(=O)2(Rb)(Rc)-, -알킬렌-NH-, -알킬렌-(Rb)(Rc)-, -알킬렌-(Rb)NH(Rc)-, -알킬렌-N(Rb)(Rc)-, -알킬렌-NH(Rb)(Rc)-, -알킬렌-NHC(=O)(Rb)(Rc)-, -알킬렌-NHC(=O)CH(Rb)(Rc)-, -알킬렌-NHC(=S)(Rb)-, -알킬렌-NHC(=S)(Rb)(Rc)-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌이고,
    상기 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 알코올, 아미노, -CH2NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)2, -NH(Rd), -N(Rd), -N(Rd)2, -O(Rd), -S(Rd), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 히드록시 또는 -S(=O)2NH2로 치환될 수 있고,
    상기 Rd는 수소, 할로, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 히드록시 또는 -S(=O)2NH2로 치환될 수 있고,
    C는 존재하지 않거나 알킬, 아미노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
    상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    B는 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 또는 티아디아졸릴인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    C는 알킬, 아미노, 시클로프로필, 아제티디닐, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 시클로헥실, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 트리아지닐, 몰포리닐, 인돌릴, 벤조디아졸릴, 인다졸, 나프탈레닐, 벤조피라닐, 벤조트리아졸, 벤즈옥사졸릴, 피롤로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 퀴놀린, 퓨린, 트리아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미딘, 인데닐, 퀴녹살린, 또는 아자비시클로 헥산인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    Figure PCTKR2023015265-appb-img-000324
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    Figure PCTKR2023015265-appb-img-000367
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 편평세포암종, 유방암, 두경부암, 갑상선암, 연부조직육종, 골육종, 고환암, 전립선암, 난소암, 방광암, 피부암, 뇌암, 혈관육종, 비만세포종, 백혈병, 림프종, 간암, 폐암, 췌장암, 위암, 신장암, 대장암, 조혈 종양 또는 이의 전이암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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