WO2023191400A1 - 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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지승희
변준석
김지원
김도영
김서현
이종현
정승희
최종열
고동현
김동규
손서현
강지윤
장휴정
안상엽
김지용
이서진
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에이치케이이노엔 주식회사
퓨쳐메디신 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to ethyl piperidine triazolo triazine derivatives, and specifically to ethyl piperidine triazolo triazine derivatives that act on adenosine A2A receptors, methods for producing the same, and pharmaceutical products containing the same for the prevention or treatment of cancer. It relates to composition.
  • Adenosine is a regulator of various physiological activities in the cardiovascular and nervous systems that regulates various physiological functions through interactions with specific cell surface receptors. Additionally, adenosine is an immunosuppressive metabolite produced at high levels within the tumor microenvironment, and hypoxia, high cell turnover, and expression of CD39 and CD73 are very important factors for adenosine production.
  • the tumor microenvironment is one of the important regulators of immune functions that influence cancer progression and metastasis.
  • High concentrations of adenosine in the tumor microenvironment inhibit the responses of anti-tumor cytotoxic lymphocytes.
  • T cells express the inhibitory adenosine A2A receptor (A2AR), which inhibits their action and blocks the elimination of tumors by immunity. Suppression of T cell activity is a critical cause that hinders the therapeutic effect of immune checkpoint inhibitors (ICBs).
  • A2AR inhibitory adenosine A2A receptor
  • Adenosine receptors are currently classified into P1 and P2 receptors, respectively, through pharmacological research and molecular cloning.
  • the P1 receptor uses adenosine as a substrate
  • the P2 receptor uses ATP, ADP, UTP, and UDP as substrates to express physiological activity.
  • four different subtypes of adenosine receptors have been identified as P1 receptors, and are classified into A1, A2, or A3 depending on affinity for the ligand, distribution in the body, and route of action, and A2 is further classified into A2A and A2B. do.
  • each of the four adenosine receptors has a specific effect.
  • Al and A3 receptors inhibit adenylyl cyclase by binding to inhibitory G proteins, thereby reducing cellular cAMP (3', 5'-cyclic AMP) levels, while A2A and A2B receptors inhibit active G By binding to proteins, it activates adenylyl cyclase, increasing cellular cAMP levels.
  • PKA is increased due to this increased cAMP level
  • the TCR signaling process is inhibited, contributing to the onset of various diseases.
  • the A2A receptor is a receptor widely expressed in white blood cells, and when the A2A receptor on T cells is activated, it reduces TCR-mediated cytotoxicity and cytokine production, inhibits T cell proliferation, and induces the expansion of Treg cells. This indicates that the development of an antagonist of the A2A receptor can activate the immune response of T cells by blocking immunosuppressive signal transmission.
  • immune checkpoint inhibitors (PD-1 or PD-Ll antibodies) have shown high efficacy and safety, but statistically only 20-30% of patients overexpress PD-1/PD-L1, so many patients It has limitations that make it ineffective. Accordingly, combination therapy of immune checkpoint inhibitors and A2A receptor antagonists may be proposed as an attempt to improve anticancer efficacy.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a triazine derivative such as ethyl piperidine triazole, which acts as an antagonist to the adenosine A2A receptor.
  • Another problem to be solved by the present invention is to provide a method for producing or synthesizing a triazine derivative using the ethyl piperidine triazole.
  • Another problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the ethyl piperidine triazole triazine derivative.
  • Another problem to be solved by the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the ethyl piperidine triazole triazine derivative.
  • the ethyl piperidine triazolo triazine derivative according to an embodiment of the present invention to solve the above problem is a compound represented by the following formula (A), an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is O or S
  • Y is C or N
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 1-6 alkoxy or halogen,
  • R 4 is C 6-10 aryl, C 6-10 arylamino, C 5-10 heteroaryl or C 5-10 heteroarylamino,
  • R 5 is a substituent of R 4 and n is an integer from 0 to 10,
  • the R 5 is each independently C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 Alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, cyano, amino, thio, C 1-6 carbonyl, formyl ( formyl), acetyl, carboxyl, C 1-6 alkanoate, sulfonyl, aminosulfonyl, sulfinyl, C 3-10 cycloalkyl ( It may be one or more selected from the group consisting of cycloalkyl), C 6-10 aryl, C 2-10 heterocycloalkyl, and C 2-10 heteroaryl).
  • R 5 is unsubstituted, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, cyano. , amino, thio, C 1-6 carbonyl, formyl, acetyl, carboxyl, C 1-6 alkanoate, sulfonyl, aminosulfonyl, sulfinyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl, It may be substituted with one or more selected from the group consisting of C 2-10 heterocycloalkyl and C 2-10 heteroaryl.
  • n 0, it may mean that all substituents of R 4 are hydrogen.
  • X is O or S
  • Y is C or N
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 4 is C 6-10 aryl or C 5-10 heteroaryl
  • R 5 is each independently C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, hydroxy, hydroxy-C 1 -6 alkyl, hydroxy-C 1-6 alkoxy, halogen, nitro, cyano, amino, C 1-6 alkylamino, acetylamino, aminocarbonyl, formyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1- 6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl-C 1-6 alkoxy, carboxyl, carboxyl-C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylalkanoate, C 1-6 alkylaminocarbonyl, di(C 1-6 alkyl) aminocarbonyl, C 1-6 alkyl-thio, cyano-C 1-6 alkyl, halo-C 1-6 alkyl, C 1-6 dihalo-C 1-6 alkyl, C 1- 6 Alkylsulf
  • X is O or S
  • Y is C or N
  • R 1 and R 3 are each independently hydrogen or methyl, R 2 is hydrogen,
  • R 4 is phenyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thiophenyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl ) or pyrrolyl,
  • n is an integer from 0 to 6
  • R 5 is each independently fluoro, chloro, methoxy, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, aminocarbo aminocarbonyl, methylsulfonyl, methoxyethoxy, aminosulfonyl, aminosulfonylpropoxy, methoxycarbonyl, methylaminocarbonyl ), dimethylaminocarbonyl, methylsulfinylethoxy, methyl, hydroxyethoxy, carboxyl, ethylcarbonyl, dimethylaminosulfonyl ), morpholinosulfonyl, thiazolyl, ethoxycarbonyl, butyl, propylsulfonyl, methylsulfonylethoxy, methoxycarbonylpropyl (methoxycarbonylpropyl), carboxylpropyl, methoxycarbonylmethoxy, carboxylmethoxy, butoxycarbonyl, methoxycarbonylpropoxy and
  • Formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be one of the following compounds 1 to 161.
  • the hydrate or solvate of the ethyl piperidine triazolo triazine derivative of the present invention may contain 1 equivalent or more, specifically, 1 to 5 equivalents of water or solvent.
  • the isomer of the ethyl piperidine triazolo triazine derivative of the present invention may be a stereo isomer, and more specifically, an enantiomer.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the ethyl piperidine triazolo triazine derivative of the present invention is, for example, hydrochloride, and an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid may be used.
  • Acid addition salts can be obtained from hydrochloric acid, inorganic acids, organic acids, aromatic acids, aliphatic acids, etc. Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc. get it from These pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and nitrate.
  • acid addition salts can be prepared by conventional methods. Additionally, a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the ethyl piperidine triazolo triazine derivative of the present invention can be prepared and administered in various oral and parenteral dosage forms. When formulated, it can be prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations are prepared by mixing one or more compounds with at least one excipient. Additionally, lubricants other than simple excipients may also be used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, oral solutions, emulsions, and syrups, and may include commonly used diluents and excipients.
  • the ethyl piperidine triazolo triazine derivative of the present invention can be administered parenterally, and parenteral administration may include subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, and emulsions.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer according to an embodiment of the present invention to solve the above other problems includes the ethyl piperidine triazole triazine derivative of the present invention.
  • the derivative may include the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the derivative may be included as an active ingredient in the composition.
  • the derivative may be an A2AR antagonist and may exhibit preventive or therapeutic efficacy against various cancer diseases involving adenosine A2A receptors. That is, the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer may be an immunotherapy agent.
  • composition may be a combination preparation containing at least one additional agent in addition to the derivative of the present invention.
  • additional agent(s) may be in the form of a single composition or multiple compositions, and the treatment modalities may be administered simultaneously, sequentially, or via some other manner. Combination therapy may have additive or synergistic effects.
  • the additional agent(s) may have A2AR antagonistic activity or may have distinct mechanisms of action other than A2AR antagonistic activity.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer according to another embodiment of the present invention may be a combination preparation further containing an immune checkpoint inhibitor.
  • the immune checkpoint inhibitor may specifically be an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody.
  • a method of administering the ethyl piperidine triazole triazine derivative of the present invention in combination with an immune checkpoint inhibitor may be provided.
  • the composition may be a composition for administration in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • a kit for preventing or treating cancer according to an embodiment of the present invention may include the composition and a package insert (or label) for administration in combination with an immune checkpoint inhibitor, wherein the package insert (or label) includes the composition This may provide explanation for co-administration with immune checkpoint inhibitors.
  • ethyl piperidine triazolo triazine derivative of the present invention When used in combination with an immune checkpoint inhibitor, a significant synergy effect in terms of anticancer activity can be expected. Blockade of immune checkpoints that lead to amplification of antigen-specific T cell responses may have efficacy in the treatment of human cancer.
  • the immune checkpoints include PD1 (proposed cell death protein 1); PDL1 (PD1 ligand); BTLA (B and T lymphocyte attenuator); CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4); TIGIT (T cell immune receptor with Ig and ITIM domains); TIM3 (T-cell membrane protein 3); LAG3 (lymphocyte activation gene 3); and one or more of the killing inhibitory receptors, but are not limited thereto.
  • a health functional food composition for preventing or improving cancer according to an embodiment of the present invention to solve the above other problems includes the ethyl piperidine triazole triazine derivative of the present invention.
  • the derivative may include the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the derivative may be included as an active ingredient in the composition.
  • the ethyl piperidine triazolo triazine derivative of the present invention can be added as is to food or used together with other foods or food ingredients, and can be used appropriately according to conventional methods.
  • the mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined depending on the purpose of use (prevention or improvement).
  • the derivative of the present invention may be included in health foods in an amount of 0.1 to 90 parts by weight.
  • composition when the composition is a health functional beverage composition, it may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients like ordinary beverages. Furthermore, it may further contain various nutrients, vitamins, flavors, colorants, thickeners, thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, carbonating agents, etc. In exemplary embodiments, it may further contain pulp for the production of fruit or vegetable beverages.
  • the method for producing a triazine derivative with ethyl piperidine triazole according to an embodiment of the present invention to solve the above other problems includes the following steps, as shown in Schemes 1 and 2 below.
  • Boc is t-butyloxycarbonyl (tert-Butyloxycarbonyl), and X, Y, n, and R 1 to R 5 are as described above.
  • Ethyl piperidine triazolo triazine derivatives according to embodiments of the present invention can act as an antagonist at the adenosine A2A receptor (A2AR) and can be effective in preventing or treating various A2AR-related diseases, especially various cancers. there is.
  • A2AR adenosine A2A receptor
  • first, second, A, B, (a), and (b) may be used. These terms are only used to distinguish the component from other components, and the nature, sequence, or order of the component is not limited by the term.
  • 'prevention' means suppressing the occurrence of symptoms or diseases in an individual who does not yet have symptoms or diseases but is susceptible to such symptoms or diseases.
  • 'treatment' or 'improvement' means (a) inhibiting the development (worsening) of a symptom or disease, (b) alleviating a symptom or disease, or (c) eliminating a symptom or disease in an individual.
  • 'individual' refers to animals, especially mammals, including humans, who have symptoms or diseases that can be 'prevented' or 'treated' by administering the composition of the present invention.
  • a compound of 'substituted C n to C n+m ' refers to a case where the number of all carbons in the compound including the substituted portion is n to n+m, as well as the number of carbons in the compound excluding the substituted portion. The number includes n to n+m.
  • 'alkyl' refers to a straight-chain, branched-chain or cyclic hydrocarbon radical, and each carbon atom may be optionally substituted with one or more substituents.
  • 'alkoxy' means -O-alkyl, where alkyl is as defined above.
  • 'aryl' refers to an aromatic group including phenyl, naphthyl, etc., and each carbon atom may be optionally substituted with one or more substituents.
  • 'heteroaryl' is an aryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, optionally fused with benzo or cycloalkyl, in saturated, partially saturated, or aromatic forms. refers to
  • 'halo(gen)' refers to a substituent of fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • 'hydrate' refers to a compound containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. or its salt.
  • 'solvate' refers to a compound or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents may be volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • 'isomer' refers to a compound or a salt thereof that has the same chemical or molecular formula but is structurally or sterically different.
  • isomers include structural isomers such as tautomers, stereoisomers such as R or S isomers with asymmetric carbon centers, geometric isomers (trans, cis), and optical isomers (enantiomers).
  • Reagents and conditions (a) S-methylisothiourea sulfate, 1% NaOH aqueous solution, rt, 24, h; (b) distilled water, 100 °C, 16 h; (c) dimethyl-N-cyanodithio(imino)carbonate, 170° C., 5 h; (d) 3-chloroperbenzoic acid, dichloromethane, rt, 18 h.
  • Reagents and conditions (a) 1-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-piperazine, dimethylformamide, 70° C., overnight; (b) methanol, rt, 2 h; (c) 2-(furan-2-yl)-5-(methylsulfonyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amine , triethylamine, ACN, rt, overnight; (d) Sodium tert butoxide, tetrahydrofuran, rt, overnight.
  • Example 1 5-(3-((4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl) -[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 2 (72%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC -MS (M+H + ) calcd for C23H27ClN10O 494.21, found 495.
  • Example 6 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine- 5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenol [Example 6] (9%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC-MS (M +H + ) calcd for C24H29N9O2 475.24, found 476.
  • Example 7 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
  • Example 7 (58%) was prepared in a similar manner to [Example 1] : LC-MS (M+H + ) calcd for C25H27FN10O 502.24, found 503.
  • Example 8 (71%) was prepared in a similar manner to [Example 1] : LC-MS (M+H + ) calcd for C23H26Cl2N10O 528.17, found 529.
  • Example 9 (56%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC-MS (M +H + ) calcd for C24H28N10O3 504.23, found 505.
  • Example 10 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-[1,2, 4]Triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine [Example 10] (77%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC-MS (M+H + ) calcd for C22H27N11O 461.24, found 462
  • Example 11 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1, 5-a][1,3,5]triazine-7-amine [Example 11] (43%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC-MS (M+H + ) calcd for C24H29N9O 459.25, found 460.
  • Example 12 5-(3-((4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl)-[1, 2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 12 (73%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC-MS (M +H + ) calcd for C24H28ClN9O 493.21, found 494.
  • Example 13 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl )-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 14 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-[1 ,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 14 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-[1,2,4 ]Triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine [Example 14] (54%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC-MS ( M+H+) calcd for C23H28N10O 460.24, found 461.
  • Example 15 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzamide
  • Example 15 (4%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC-MS ( M+H + ) calcd for C25H30N10O2 502.26, found 503.
  • Example 16 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl) -[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 16 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-[1, 2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine [Example 16] (25%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC -MS (M+H + ) calcd for C25H31N9O3S 537.23, found 538.
  • Example 17 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1 -1)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 18 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzenesulfonamide
  • Example 19 (66%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC-MS (M+H + ) calcd for C24H27Cl2N9O 527.17, found 528.
  • Example 20 5-(3-((4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan -2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 22 5-(3-((4-(3-fluoropyridin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl )-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 23 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylbenzamide
  • Example 26 5-(3-((4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan -2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 27 5-(3-((4-(2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2 -(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 28 5-(3-((4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine- 1-yl)-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 29 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzonitrile
  • Example 30 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(3-methylpyridin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl) -[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 30 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(3-methylpyridin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-[1, 2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine [Example 30] (33%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC -MS (M+H + ) calcd for C24H30N10O 474.26, found 475.
  • Example 31 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylpicolinamide
  • Example 32 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N,N-dimethylbenzamide
  • Example 34 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine -1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 35 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(3-nitropyridin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl) -[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 35 (38%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC -MS (M+H + ) calcd for C23H27N11O3 505.23, found 506.
  • Example 36 2-(4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1, 3,5]triazine)-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenoxy)ethane-1-ol
  • Example 37 5-(3-((4-(2-fluoropyridin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl )-[1,2,4] triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 38 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzoic acid
  • Example 40 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenol
  • Example 41 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N,N-dimethylpyridin-3-sulfonamide
  • Example 42 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(3-(morpholinosulfonyl)pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine -1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 43 (49%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC -MS (M+H + ) calcd for C23H27ClN10O 494.21, found 495.
  • Example 46 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(2-methoxypyridin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl )-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 47 (42%) was prepared in a manner similar to Example 1: LC -MS (M+H + ) calcd for C25H30FN9O 491.26, found 492.
  • Example 48 5-(3-((4-(5-chloro-2-fluorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl )-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 49 (52%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC-MS (M+H + ) calcd for C21H26N10OS 466.20, found 467.
  • Example 50 Ethyl 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3, 5]triazin-5)-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzoate
  • Example 51 5-(3-((4-(4-(tert-butyl)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl) -[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 51 (48%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC -MS (M+H + ) calcd for C28H37N9O 515.31, found 516.
  • Example 52 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(4-(isopropylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl )-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 57 5-(3-((4-(2,6-difluorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl) -[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 57 (23%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC -MS (M+H+) calcd for C24H27F2N9O 495.23, found 496.
  • Example 58 5-(3-((4-(2,5-difluorophenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl) -[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 58 (16%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC -MS (M+H+) calcd for C24H27F2N9O 495.23, found 496.
  • Example 59 5-(3-((4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl) -[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 59 (27%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC -MS (M+H+) calcd for C23H27ClN10O 494.21, found 495.
  • Example 60 5-(3-((4-(3-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl) -[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 60 (%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC -MS (M+H+) calcd for C23H27ClN10O 494.21, found 495.
  • Example 61 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine -1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 62 5-(3-((4-(3,5-dichloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(furan-2- 1)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 63 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine -1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 64 5-(3-((4-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)- 2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 65 5-(3-((4-(2,4-difluoro-6-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine- 1-yl)-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 68 5-((3R)-3-((4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)methyl) piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 69 5-((3S)-3-((4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)methyl) piperidin-1-yl)-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 70 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(3-(2-methoxyethoxy)-4-methylphenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperi din-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 71 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(5-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)p peridin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 72 2-(furan-2-yl)-5-(3-((4-(6-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)p peridin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 76 4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzoic acid hydrochloride
  • Example 76 (36%) was prepared in a similar manner to Example 1: LC-MS ( M+H + ) calcd for C25H30ClN9O3 539.22 found 504.
  • Example 78 (R)-4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5] triazin-5-yl) piperidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) -3-fluorobenzoic acid hydrochloride
  • Example 80 Methyl (S)-3-(1-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5] ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzoate
  • Example 82 Methyl (S)-4-(1-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5] ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzoate
  • Example 88 Methyl (S)-4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5] ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinate
  • Example 92 (S)-2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5] triazin-5-yl) piperidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) oxazole-5-carboxylic acid hydrochloride
  • Example 94 Methyl (S)-5-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5] triazin-5-yl) piperidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyrazine-2-carboxylate
  • Example 96 Methyl (S)-2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5] triazin-5-yl) piperidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
  • Example 100 (S)-5-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5] triazin-5-yl) piperidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) thiophene-2-carboxylic acid hydrochloride
  • Example 102 (S)-2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5] triazin-5-yl) piperidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
  • Example 103 Methyl (S)-2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5] triazin-5-yl) piperidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) thiazole-5-carboxylate
  • Example 104 Methyl (S)-5-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5] triazin-5-yl) piperidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) -2-cyanobenzoate
  • Example 105 (S)-5-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-cyanobenzoic acid hydrochloride
  • Example 106 Ethyl (S)-4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-nitrobenzoate
  • Example 108 (S)-2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)thiazole-5-carboxylic acid hydrochloride
  • Example 109 Methyl (S)-6-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5]]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrazine-2-carboxylate
  • Example 110 (S)-6-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrazine-2-carboxylic acid hydrochloride
  • Example 111 (S)-5-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrazine-2-carboxylic acid hydrochloride
  • Example 112 (S)-5-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-fluorobenzoic acid hydrochloride
  • Example 114 Methyl (S)-3-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5]]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-5-fluorobenzoate
  • Example 120 Methyl (S)-2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5] ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzoate
  • Example 121 Methyl (S)-2-(4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl))-[1,2,4]triazolo[1,5 -a][1, 3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)-2-methylpropanoate
  • Example 125 (S)-3-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5] triazin-5-yl) piperidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) isonicotinic acid hydrochloride
  • Example 126 Methyl (S)-2-(4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5- a][1, 3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)acetate
  • Example 127 (S)-2-(4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ][1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)acetic acid hydrochloride
  • Example 128 tert-Butyl (S)-2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ][1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-4-methylthiazole-5-carboxylate
  • Example 129 Methyl (S)-4-(4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5- a])[1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)butanoate
  • Example 130 Methyl (S)-2-(5-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5- a][1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)acetate
  • Example 131 Methyl (S)-4-(5-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5- a][1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)butanoate
  • Example 132 (S)-4-(4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ][1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)butanoic acid hydrochloride
  • Example 133 (S)-2-(5-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ][1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)acetic acid hydrochloride
  • Example 135 (S)-4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
  • Example 136 4-(4-((1-(7-amino-2-(3-methylfuran-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1, 3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
  • Example 138 (R)-4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzamide
  • Example 139 5-(3-((4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)pyrerazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(thiophene- 2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 140 5-(3-((4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(5-methyl furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 141 5-(3-((4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(3-methyl furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-7-amine
  • Example 142 Methyl (S)-2-(2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5- a][1, 3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)acetate
  • Example 143 Methyl (S)-4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5 ]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)nicotinate
  • Example 144 (S)-2-(2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ][1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)acetic acid hydrochloride
  • Example 145 (S)-4-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1 ,3,5] triazin-5-yl) piperidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) nicotinic acid hydrochloride
  • Example 146 Methyl 3-(4-(4-(((S)-1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5- a][1, 3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)-3-hydroxybutanoate
  • Example 147 3-(4-(4-(((S)-1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ][1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)-3-hydroxybutanoic acid hydrochloride
  • Example 148 3-[5-[4-[[(3S)-1-[7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5]triazin-5-yl]-3-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2,4-difluoro-phenoxy]propane-1-sulfonamide
  • Example 149 Methyl (S)-2-(2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5- a][1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenoxy)acetate
  • Example 151 (S)-2-(2-(4-((1-(7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ][1,3,5]triazin-5-yl)piperidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)phenoxy)acetic acid hydrochloride
  • Example 152 4-[2-[4-[[(3S)-1-[7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5]triazin-5-yl]-3-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]phenoxy]butanoic acid hydrochloride
  • Example 154 Methyl 4-[4-[[(3S)-1-[7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1, 3,5]triazin-5-yl]-3-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-3-chloro-benzoate hydrochloride
  • Example 155 4-[4-[[(3S)-1-[7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3 ,5]triazin-5-yl]-3-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-3-nitro-benzoic acid hydrochloride
  • Example 156 4-[4-[[(3S)-1-[7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3 ,5]triazin-5-yl]-3-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-3-nitro-benzoic acid hydrochloride
  • Example 157 3-[4-[4-[[(3S)-1-[7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][ 1,3,5]triazin-5-yl]-3-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-3-fluoro-phenoxy]propane-1-sulfonamide
  • Example 158 Methyl 4-[4-[[(3S)-1-[7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1, 3,5]triazin-5-yl]-3-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2,3-difluoro-benzoate
  • Example 160 4-[4-[[(3S)-1-[7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3 ,5]triazin-5-yl]-3-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2,3-difluoro-benzoic acid hydrochloride
  • Example 161 4-[4-[[(3S)-1-[7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3 ,5]triazin-5-yl]-3-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-benzoic acid hydrochloride
  • LANCE ® Ultra cAMP Detection Kit is a Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET) immunoassay designed to measure cAMP produced when adenylyl cyclase activity is regulated by G-protein coupled receptor (GPCR).
  • TR-FRET Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer
  • the HEK-293 human Adenosine A2A Receptor overexpressing cell line used in this experiment was purchased from PerkinElmer. All cell lines were cultured in EMEM containing 10% FBS and 1% penicillin-streptomycin with 400 ⁇ g/ml of G418 (Receptor expression selection agent) in an incubator at 37°C and 5% CO 2 .
  • a stimulation buffer containing 1X HBSS (Hanks Balanced Salt Solution), 7.5% BSA stabilizer, 250 mmol/L IBMX (3-isobutyl-1-methylxanthine), and 1 mol/L HEPES (Hydroxyethyl piperazine Ethane Sulfonicacid) was prepared.
  • the A2AR agonist, CGS-21680 is added to the stimulation buffer to a final concentration of 200 nmol/L, and the compound represented by Formula 1 provided by one aspect of the present invention is added to a final concentration of 50 ⁇ mol/L, 10 ⁇ mol/L, and 2 ⁇ mol/L. It was prepared to double L, 0.4 ⁇ mol/L, 0.08 ⁇ mol/L, and 0.016 ⁇ mol/L. After dispensing 20 ⁇ L of this into a 96 well cell culture plate, 10,000 cells/20 ⁇ L of cells were additionally dispensed and reacted for 1 hour.
  • TR-FRET (measurement conditions: 360/40 excitation, 665/8 emission, Time resolved: Delay 200 ⁇ sec, collection time: 400 ⁇ sec, read height: 3.5 mm) was measured using a microplate reader. From the results of each well read from the microplate reader, the group with only cells was considered as a positive control and was calculated as 100%, and the group in which cells were treated with DMSO in place of CGS-21680 and derivatives of the present invention was calculated as negative control and was calculated as 0%. It was calculated as . Afterwards, the % inhibition of the compound was determined at each treatment concentration, and the IC 50 value (Inhibition concentration 50 ) was calculated.
  • the ethyl piperidine triazolo triazine derivatives of the present invention have excellent selectivity and activity inhibitory ability for adenosine A2A receptors in the tumor microenvironment, and can be used to treat various cancer diseases involving the receptor. can be expected to effectively prevent, treat, or improve.

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Abstract

본 발명은 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 유도체는 아데노신 A2A 수용체(A2AR)에 길항제(antagonist)로 작용할 수 있어 다양한 A2AR 관련 질환, 특히 다양한 암의 예방 또는 치료에 효능을 나타낼 수 있고, 면역관문 억제제와 병용요법으로 사용될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과를 기대할 수 있다.

Description

에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체에 관한 것으로서, 구체적으로는 아데노신 A2A 수용체에 작용하는 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
아데노신(adenosine)은 특정 세포 표면 수용체와의 상호작용을 통해 다양한 생리기능을 조절하는 심혈관계 및 신경계에서의 다양한 생리활성의 조절제이다. 또한 아데노신은 종양 미세환경 내에서 높은 수준으로 생산되는 면역 억제 대사산물로서 저산소증, 높은 세포 회전율 및 CD39와 CD73의 발현은 아데노신 생산에 매우 중요한 요소이다.
종양 미세환경은 암 진행과 전이에 영향을 주는 면역 기능들의 중요한 조절자들 중 하나이다. 종양 미세환경에서 아데노신의 높은 농도는 항종양 세포독성 림프구의 반응들을 억제한다. T 세포들은 그들의 작용을 억제하고 면역에 의한 종양들의 제거를 차단하는 억제 아데노신 A2A 수용체(A2AR)를 발현한다. T 세포의 활성 억제는 면역관문억제제(ICB)의 치료 효과를 방해하는 결정적인 원인이다.
아데노신 수용체는 현재까지 약리학적 연구 및 분자 클로닝을 통해서 각각 P1과 P2 수용체로 분류된다. P1 수용체는 아데노신이 기질로 작용하며, P2 수용체는 ATP, ADP, UTP 및 UDP가 기질로 작용하여 생리활성을 발현하게 된다. 그 중에서 P1 수용체는 4 개의 서로 다른 서브타입의 아데노신 수용체가 확인되었으며, 리간드(ligand)에 대한 친화력, 체내 분포, 작용 경로 등에 따라 A1, A2 또는 A3로 분류되고, A2는 다시 A2A와 A2B로 분류된다.
구체적으로, 네 가지의 아데노신 수용체(adenosine receptors)는 각각 특이적인 작용을 한다. 그 중에서 Al 및 A3 수용체는 억제 G 단백질에 결합함으로써 아데닐릴 사이클라제(Adenylyl cyclase)를 억제하여 세포 cAMP(3', 5'-cyclic AMP) 수준을 감소시키는 반면，A2A 및 A2B 수용체는 활성 G 단백질에 결합함으로써 아데닐릴 사이클라제를 활성화시켜 세포 cAMP 수준을 증가시킨다. 이 증가된 cAMP 레벨에 의해 PKA의 작용이 증가되면 TCR 신호전달 과정이 억제되어 여러 질병의 유발에 기여한다.
특히, A2A 수용체는 백혈구에서 널리 발현되어 있는 수용체로서 T 세포의 A2A 수용체가 활성화되면 TCR-mediated cytotoxicity와 사이토카인 생산을 저하시키고 T 세포 증식(proliferation)의 저해 및 Treg cell의 확장을 유도한다. 이는 A2A 수용체의 길항제를 개발하여 면역 억제 신호 전달을 막아 T 세포의 면역반응을 활성화할 수 있음을 나타낸다.
한편, 면역항암제 분야에서 면역관문 억제제(PD-1 또는 PD-Ll 항체)는 높은 효능과 안전성을 나타내었지만 PD-1/PD-L1이 과발현된 환자는 통계적으로 20-30%에 불과하여 많은 환자가 효과를 보지 못하는 한계를 갖는다. 이에 면역관문 억제제와 A2A 수용체의 길항제의 병용요법이 항암 효능을 향상시키는 시도로서 제안될 수 있다.
이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 아데노신 A2A 수용체에 길항제(antagonist)로 작용하는 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체를 제조 또는 합성하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 상기 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 상기 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체는 하기 화학식 A로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
[화학식 A]
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000001
상기 화학식 A에서,
X는 O 또는 S이고,
Y는 C 또는 N이고,
R1 , R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐이고,
R4는 C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, C5-10 헤테로아릴 또는 C5-10 헤테로아릴아미노이고,
R5는 R4의 치환기로서 n은 0 내지 10의 정수이고,
상기 R5는 각각 독립적으로 C1-6 알킬(alkyl), C1-6 헤테로알킬(heteroalkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), C1-6 알콕시(alkoxy), 히드록시(hydroxy), 할로겐(halogen), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 아미노(amino), 티오(thio), C1-6 카보닐(carbonyl), 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 카복실(carboxyl), C1-6 알카노에이트(alkanoate), 설포닐(sulfonyl), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 설피닐(sulfinyl), C3-10 사이클로알킬(cycloalkyl), C6-10 아릴(aryl), C2-10 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl) 및 C2-10 헤테로아릴(heteroaryl))로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 R5는 비치환되거나, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 티오, C1-6 카보닐, 포르밀, 아세틸, 카복실, C1-6 알카노에이트, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-10 헤테로사이클로알킬 및 C2-10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있다.
n이 0인 경우는 R4의 모든 치환기가 수소임을 의미할 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 A에서,
X는 O 또는 S이고,
Y는 C 또는 N이고,
R1 , R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R4는 C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴이고,
R5는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 포르밀, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐-C1-6 알콕시, 카복실, 카복실-C1-6 알콕시, C1-6 알킬알카노에이트, C1-6 알킬아미노카보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카보닐, C1-6 알킬-티오, 시아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6 디할로-C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 설포닐-C1-6 알콕시, 아미노설포닐-C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐알콕시, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설피닐알콕시, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로아릴, C2-10 헤테로아릴-C1-6 알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬설포닐, C2-10 헤테로사이클로알킬카보닐 및 C2-10 헤테로아릴카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 A에서,
X는 O 또는 S이고,
Y는 C 또는 N이고,
R1 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, R2는 수소이고,
R4는 페닐(phenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 티오페닐(thiophenyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl) 또는 피롤릴(pyrrolyl)이고,
n은 0 내지 6의 정수이고,
R5는 각각 독립적으로 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 메톡시(methoxy), 히드록시(hydroxy), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 아미노카보닐(aminocarbonyl), 메틸설포닐(methylsulfonyl), 메톡시에톡시(methoxyethoxy), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 아미노설포닐프로폭시(aminosulfonylpropoxy), 메톡시카보닐(methoxycarbonyl), 메틸아미노카보닐(methylaminocarbonyl), 디메틸아미노카보닐(dimethylaminocarbonyl), 메틸설피닐에톡시(methylsulfinylethoxy), 메틸(methyl), 히드록시에톡시(hydroxyethoxy), 카복실(carboxyl), 에틸카보닐(ethylcarbonyl), 디메틸아미노설포닐(dimethylaminosulfonyl), 몰포리노설포닐(morpholinosulfonyl), 티아졸릴(thiazolyl), 에톡시카보닐(ethoxycarbonyl), 부틸(butyl), 프로필설포닐(propylsulfonyl), 메틸설포닐에톡시(methylsulfonylethoxy), 메톡시카보닐프로필(methoxycarbonylpropyl), 카복실프로필(carboxylpropyl), 메톡시카보닐메톡시(methoxycarbonylmethoxy), 카복실메톡시(carboxylmethoxy), 부톡시카보닐(butoxycarbonyl), 메톡시카보닐프로폭시(methoxycarbonylpropoxy) 및 카복실프로폭시(carboxylpropoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고,
보다 구체적으로, 상기 화학식 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물 1 내지 161 중 하나일 수 있다.
1) 5-(3-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
2) 5-(3-((4-(2-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
3) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
4) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
5) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(6-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
6) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페놀
7) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
8) 5-(3-((4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
9) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
10) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
11) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
12) 5-(3-((4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
13) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
14) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
15) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5- 일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
16) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
17) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
18) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5- 일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠술폰아미드
19) 5-(3-((4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
20) 5-(3-((4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
21) 메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조에이트
22) 5-(3-((4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
23) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드
24) 5-(3-((4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
25) 5-(3-((4-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
26) 5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
27) 5-(3-((4-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
28) 5-(3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2- 일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
29) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴
30) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
31) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드
32) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
33) 메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트
34) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
35) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
36) 2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진)-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)에탄-1-올
37) 5-(3-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
38) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산
39) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
40) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페놀
41) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드
42) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-(모르폴리노술포닐)피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
43) 5-(3-((4-(4-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
44) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
45) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
46) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
47) 5-(3-((4-(2-플루오로-5-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
48) 5-(3-((4-(5-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
49) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
50) 에틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
51) 5-(3-((4-(4-(tert-부틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
52) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(이소프로필술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
53) (R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
54) (S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
55) (R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
56) (S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
57) 5-(3-((4-(2,6-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
58) 5-(3-((4-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
59) 5-(3-((4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
60) 5-(3-((4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
61) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
62) 5-(3-((4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
63) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
64) 5-(3-((4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
65) 5-(3-((4-(2,4-디플루오로-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
66) (R)-5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
67) (S)-5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
68) 5-((3R)-3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
69) 5-((3S)-3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
70) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-(2-메톡시에톡시)-4-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
71) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
72) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
73) (R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
74) (S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
75) (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
76) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
77) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
78) (R)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산 염산염
79) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산 염산염
80) 메틸 (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조에이트
81) (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조산 염산염
82) 메틸 (S)-4-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조에이트
83) (S)-5-(3-((4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
84) (S)-4-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조산 염산염
85) 메틸 (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이속사졸-5-카르복실레이트
86) (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이속사졸-5-카르복실산 염산염
87) 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)옥사졸-5 카르복실레이트
88) 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트
89) (S)-3-플루오로-4-(4-((1-(2-(푸란-2-일)-7-히드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
90) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산 염산염
91) 메틸 (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트
92) (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)옥사졸-5-카르복실산 염산염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
93) 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티네이트
94) 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트
95) 메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
96) 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
97) (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코틴산 염산염
98) 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트
99) (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산 염산염
100) (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실산 염산염
101) (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
102) (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산 염산염
103) 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
104) 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-시아노벤조에이트
105) (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-시아노벤조산 염산염
106) 에틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-니트로벤조에이트
107) 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트
108) (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 염산염
109) 메틸 (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트
110) (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실산 염산염
111) (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실산 염산염
112) (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산 염산염
113) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-니트로벤조산 염산염
114) 메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조에이트
115) 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
116) (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조산 염산염
117) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 염산염
118) 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸벤조에이트
119) 메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)이소니코티네이트
120) 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
121) 메틸 (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일))-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
122) (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
123) (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸프로판산 염산염
124) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸벤조산 염산염
125) (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)이소니코틴산 염산염
126) 메틸 (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)아세테이트
127) (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)아세트산 염산염
128) tert-부틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트
129) 메틸 (S)-4-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a])[1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)부타노에이트
130) 틸 (S)-2-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)아세테이트
131) 메틸 (S)-4-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)부타노에이트
132) (S)-4-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)부탄산 염산염
133) (S)-2-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)아세트산 염산염
134) (S)-4-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)부탄산 염산염
135) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
136) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(3-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-yl)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
137) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드
138) (R)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드
139) 5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피레라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(싸이오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
140) 5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(5-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
141) 5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(3-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
142) 메틸 (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)아세테이트
143) 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5 ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티네이트
144) (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)아세트산 염산염
145) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코틴산 염산염
146) 메틸 3-(4-(4-(((S)-1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시부타노에이트
147) 3-(4-(4-(((S)-1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-3-히드록시부탄산 염산염
148) 3-[5-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,4-디플루오로-페녹시]프로판-1-술폰아미드
149) 메틸 (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)아세테이트
150) 메틸 4-[2-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3, 5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]페녹시]부타노에이트
151) (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)아세트산 염산염
152) 4-[2-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]페녹시]부탄산 염산염
153) 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조에이트
154) 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-클로로-벤조에이트 염산염
155) 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조산 염산염
156) 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조산 염산염
157) 3-[4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-페녹시]프로판-1-술폰아미드
158) 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,3-디플루오로-벤조에이트
159) 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-메틸-벤조에이트
160) 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,3-디플루오로-벤조산 염산염
161) 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-메틸-벤조산 염산염
상기 화합물 1 내지 161의 화학식은 하기 표 1에 나타난 바와 같다.
No. 화학식 No. 화학식
1
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 2
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3
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 4
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본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체의 수화물 또는 용매화물은 1 당량 이상, 구체적으로는, 1-5 당량의 물 또는 용매를 함유할 수 있다.
본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체의 이성질체는 구체적으로 입체이성질체(stereo isomer)일 수 있으며, 보다 구체적으로는 광학이성질체(enantiomer)일 수 있다.
본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 염산염 등으로서, 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 사용될 수 있다. 산 부가염은 염산, 무기산, 유기산, 방향족산, 지방족산 등으로부터 얻을 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴 1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
이러한 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다.
본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체는 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 제조 및 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제를 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 희석제, 부형제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 포함할 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다.
상기 다른 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체를 포함한다. 상기 유도체는 상기 화학식 1로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 상기 유도체는 상기 조성물에 유효성분으로서 포함될 수 있다.
상기 유도체는 A2AR 길항제(antagonist)일 수 있으며, 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 다양한 암 질환에 대하여 예방 또는 치료 효능을 나타낼 수 있다. 즉, 상기 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 면역항암제일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 본 발명의 유도체 이외에도 추가적인 제제를 하나 이상 더 포함하는 병용제제일 수 있다. 추가적인 제제(들)은 단일 조성물 또는 다중 조성물의 형태일 수 있고, 치료 양식은 동시에, 순차적으로 또는 일부 다른 방식을 통해 투여될 수 있다. 병용 요법은 부가적인 또는 상승작용적인 효과를 가질 수 있다. 추가적인 제제(들)은 A2AR 길항 활성을 가질 수도 있고, A2AR 길항 활성 이외의 별개의 작용 메커니즘을 가질 수도 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 면역관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)를 더 포함하는 병용제제일 수 있다. 면역관문 억제제는 구체적으로 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체(antibody)일 수 있다.
또는, 본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체를 면역관문 억제제와 병용투여하는 방법이 제공될 수 있다.
또는, 상기 조성물은 면역관문 억제제와 병용하여 투여하기 위한 조성물일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 암의 예방 또는 치료용 키트는 면역관문 억제제와 병용하여 투여하기 위한 상기 조성물 및 패키지 삽입물(또는 라벨)을 포함할 수 있는데, 상기 패키지 삽입물(또는 라벨)은 상기 조성물을 면역관문 억제제와 병용투여하는 것에 대한 설명을 제공하는 것일 수 있다.
본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체를 면역관문 억제제와 조합하여 사용할 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과를 기대할 수 있다. 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 야기하는 면역관문의 차단은 인간 암 치료에 효능을 나타낼 수 있다. 구체적으로 면역관문(리간드 및 수용체)은 PD1 (예 정 세포사 단백질 1); PDL1 (PD1 리간드); BTLA (B 및 T 림프구 감쇠제); CTLA4 (세포독성 T-림프구 관련 항원 4); TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역 수용체); TIM3 (T-세포막 단백질 3); LAG3 (림프구 활성화유전자 3); 및 살해 억제 수용체 중 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 다른 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체를 포함한다. 상기 유도체는 상기 화학식 1로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 상기 유도체는 상기 조성물에 유효성분으로서 포함될 수 있다.
본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 유도체는 건강식품 중에 0.1 내지 90 중량부로 포함될 수 있다.
또한, 상기 조성물이 건강기능성 음료 조성물일 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 나아가, 여러 가지 영양제, 비타민, 풍미제, 착색제, 중진제, 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 탄산화제 등을 더 함유할 수 있다. 예시적인 실시예에서는, 과일 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 더 함유할 수 있다.
상기 다른 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1 및 2에 나타난 바와 같이, 하기 단계들을 포함한다.
[반응식 1]
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[반응식 2]
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(a1) 상기 화합물 1-1을 S-메틸이소티오우레아 설페이트(S-methylisothiourea sulfate)와 반응시켜 상기 화합물 1-2를 얻는 단계;
(a2) 상기 화합물 1-2를 증류수로 환류시켜 상기 화합물 1-3을 얻는 단계;
(a3) 상기 화합물 1-3을 디메틸 N-시아노디티오(이미노)카보네이트(N-cyanodithio(imino)carbonate)와 반응시켜 상기 화합물 1-4를 얻는 단계;
(a4) 상기 화합물 1-4를 메타클로로퍼옥시벤조산(m-chloroperoxybenzoic acid)과 반응시켜 상기 화합물 1-5를 얻는 단계;
(b1) 상기 화합물 2-1를 메탄올과 반응시켜 상기 화합물 2-2를 얻는 단계; 및
(b2) 상기 화합물 2-2를 상기 화합물 1-5와 반응시켜 상기 화합물 2-3을 얻는 단계;
상기 반응식 1 및 2에서 Boc는 t-부틸옥시카보닐(tert-Butyloxycarbonyl)이고, X, Y, n 및 R1 내지 R5은 상술한 바와 같다.
기타 실시예의 구체적인 사항들은 상세한 설명에 포함되어 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체는 아데노신 A2A 수용체(A2AR)에 길항제(antagonist)로 작용할 수 있어 다양한 A2AR 관련 질환, 특히 다양한 암의 예방 또는 치료에 효능을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 유도체는 면역관문 억제제와 병용요법으로 사용될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, '및/또는'은 언급된 아이템들의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다. 또, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 '포함한다(comprises)' 및/또는 '포함하는(comprising)'은 언급된 구성요소 외에 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. '-' 또는 '내지'를 사용하여 나타낸 수치 범위는 다른 언급이 없는 한 그 앞과 뒤에 기재된 값을 각각 하한과 상한으로서 포함하는 수치 범위를 나타낸다. '약' 또는 '대략'은 그 뒤에 기재된 값 또는 수치 범위의 20% 이내의 값 또는 수치 범위를 의미한다.
또한, 본 발명의 실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
그리고 본 발명의 실시예를 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 실시예에 대한 이해를 방해한다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
본 명세서에서, '예방'이란 증상 또는 질환은 아직 없으나, 이러한 증상 또는 질환에 걸릴 수 있는 개체에서 증상 또는 질환의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서, '치료' 또는 '개선'이란 개체에서 (a) 증상 또는 질환의 발전(악화)의 억제, (b) 증상 또는 질환의 경감, 또는 (c) 증상 또는 질환의 제거를 의미한다.
본 명세서에서, '개체'란 본 발명의 조성물을 투여하여 '예방' 또는 '치료'될 수 있는 증상 또는 질환을 가진 인간을 포함한 동물, 특히 포유류를 의미한다.
본 명세서에서, '치환된 Cn 내지 Cn+m'의 화합물이란 치환된 부분을 포함하는 화합물의 모든 탄소의 개수가 n 내지 n+m인 경우는 물론, 치환된 부분을 제외한 화합물의 탄소의 개수가 n 내지 n+m도 포함한다.
본 명세서에서, '알킬'은 직쇄, 분지쇄 또는 고리 모양의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 각 탄소 원자는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에서, '알콕시'는 -O-알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본 명세서에서, '아릴'은 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 의미하며, 각 탄소 원자는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에서, '헤테로아릴'은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴이며, 임의로 벤조 또는 사이클로알킬과 융합될 수 있는, 포화 또는 부분적으로 포화, 또는 방향족인 형태를 지칭한다.
본 명세서에서, '할로(겐)'는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도의 치환체를 의미한다.
본 명세서에서, '수화물(hydrate)'은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서, '용매화물(solvate)'은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 바람직한 용매로서 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기 적합한 용매를 사용할 수 있다.
본 명세서에서, '이성질체(isomer)'는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다.
이하, 본 발명의 실시예들을 제조예와 실험예를 통해 상세하게 설명하나, 본 발명의 효과가 하기 실험예에 의해 제한되지 아니함은 자명하다.
제조예: 본 발명의 아데노신 유도체의 제조
[반응식 3]
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시약 및 조건: (a) S-메틸이소티오우레아 설페이트, 1% NaOH 수용액, rt, 24, h; (b) 증류수, 100 ℃, 16 h; (c) 디메틸-N-시아노디티오(이미노)카보네이트, 170 ℃, 5 h; (d) 3-클로로퍼벤조산, 디클로로메탄, rt, 18 h.
제조예 1: N'-(푸란-2-일카르보닐)카프보노히드라존 디아미드 합성
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푸란-2-카보히드라지드 (70.0 g, 555.11 mmol), S-메틸이소티오우레아 설페이트 (309.04 g, 1110.22 mmol)를 수산화나트륨 수용액 (Sodium hydroxide 39.97 g, 999.20 mmol, Water 490 mL)에 투입하여 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 증류수 (175 mL)로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 N'-(푸란-2-일카르보닐)카프보노히드라존 디아미드 (87 g, 517 mmol, 93 %)를 회백색 고체로 얻었다. 회백색 고체를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 7.68 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 6.09 (br.s, 2H).
제조예 2: 5-(푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민
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N'-(푸란-2-일카르보닐)카프보노히드라존 디아미드 (5 g, 29.73 mmol)에 증류수 (100 mL)를 투입하여 하룻밤(overnight) 동안 환류하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 얻어진 고체를 증류수 (50 mL)로 세척한 후 진공 하에 건조시켜 5-(푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (3.2 g, 21.31 mmol, 72 %)을 갈색 고체로 얻었다. 갈색 고체를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d) δ 7.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 6.06 (br.s, 2H).
제조예 3: 2-(푸란-2-일)-5-(메틸티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
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5-(푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (40 g, 266.42 mmol)과 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트 (58.44 g, 399.63 mmol)를 N2 하에 170 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 ℃ 로 냉각시키고 테트라히드로푸란 (1.2 L)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 celite를 통해 여과한 후, 여액을 진공하에 농축하여 crude product를 얻었다. 이 crude product에 디클로로메탄 (100 mL) 과 에틸아세테이트 (100 mL)를 투입하고 상온에서 0.5 시간 동안 교반 후 여과하였다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜 2-(푸란-2-일)-5-(메틸티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 (30.39 g, 122.41 mmol, 46 %)을 회백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 8.96 (br.s, 1H), 8.76 (br.s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
제조예 4: 2-(푸란-2-일)-5-(메틸술포닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
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2-(푸란-2-일)-5-(메틸티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 (31.6 g, 127.29 mmol)에 디클로로메탄 (320 mL)을 투입하고 0℃ 로 냉각시킨 후, 메타클로로퍼옥시벤조산 (71.32 g, 318.23 mmol)을 투입하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 디클로로메탄 (150 mL)으로 세척 후 얻어진 고체를 건조 오븐으로 4시간 동안 건조시켰다. 이 crude product에 에탄올 (250 mL)를 투입하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 crude product를 여과하고 에탄올 (100 mL)로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 2-(푸란-2-일)-5-(메틸술포닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 (34.21 g, 122.07 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 9.82 (br.s, 1H), 9.49 (br.s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H).
[반응식 4]
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000170
시약 및 조건: (a) 1-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-피페라진, 디메틸포름아미드, 70 ℃, 하룻밤(overnight); (b) 메탄올, rt, 2 h; (c) 2-(푸란-2-일)-5-(메틸술포닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민, 트리에틸아민, ACN, rt, 하룻밤(overnight); (d) 나트륨 tert 부톡사이드, 테트라히드로푸란, rt, 하룻밤(overnight).
제조예 5: 터트-부틸 3-((4-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000171
메틸 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조에이트 (50 g, 199.36 mmol), tert-부틸 3-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (66.55 g, 239.23 mmol)에 디메틸포름아미드 (150 mL)을 투입하고 상온에서 교반하였다. 탄산 칼륨 (55.39 g, 398.72 mmol)과 요오드화 칼륨 (3.33 g, 19.94 mmol)을 투입하고 70 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 디클로로메탄으로 희석한 후, 1N HCl, 증류수로 추출 및 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후, 농축하였다. 이 crude product에 메틸 터트 부틸 에테르 (300 mL)를 투입하고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 crude product를 여과하고 메틸 tert 부틸 에테르로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 터트-부틸 3-((4-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (70 g, 160.72 mmol, 76 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 2.99 - 3.12 (m, 2 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 3.38 - 3.44 (m, 1 H) 3.51 - 3.62 (m, 2 H) 3.63 - 3.78 (m, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 7.21 (t, J = 8.69 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J = 13.57, 1.69 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 8.38, 1.75 Hz, 1 H).
제조예 6: 메틸 3-플루오로-4-(4-(피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000172
터트-부틸 3-((4-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 g, 114.80 mmol)에 메탄올 (150 mL)을 투입하고 4N HCl in dioxane을 천천히 적가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 터트 부틸 에테르 (600 mL)를 투입하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 crude product를 여과하고 메틸 터트 부틸 에테르로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 메틸 3-플루오로-4-(4-(피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (43 g, 99.67 mmol, 84 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.39 (m, 1 H) 1.62 - 1.76 (m, 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 1 H) 2.69 - 2.86 (m, 2 H) 3.03 - 3.13 (m, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 4 H) 3.47 (br t, J = 11.51 Hz, 2 H) 3.54 (br s, 1 H) 3.74 - 3.79 (m, 4 H) 3.83 (s, 3 H) 7.22 (t, J = 8.69 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J = 13.57, 1.94 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 8.38, 1.88 Hz, 1 H) 8.72 - 8.98 (m, 1 H) 9.10 - 9.40 (m, 1 H) 11.07 - 11.38 (m, 1 H).
제조예 7: 메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000173
메틸 3-플루오로-4-(4-(피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (5 g, 11.24 mmol)에 아세토니트릴 (50 mL)을 투입하고 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (5.69 g, 56.21 mmol)을 투입하고 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 2-(푸란-2-일)-5-(메틸술포닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 (3.85 g, 12.37 mmol)을 투입하고 상온에서 하룻밤(overnight) 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수 (600 mL)를 투입하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 crude product를 여과하고 아세토니트릴과 증류수 1:1로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조에이트 (5.12 g, 9.56 mmol, 85 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.32 (m, 2 H) 1.35 - 1.51 (m, 1 H) 1.64 - 1.77 (m, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H) 2.15 - 2.31 (m, 2 H) 2.45 - 2.49 (m, 1 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.60 - 2.71 (m, 1 H) 2.91 - 3.02 (m, 1 H) 3.20 (br s, 4 H) 3.81 (s, 3 H) 4.47 - 4.59 (m, 1 H) 4.60 - 4.72 (m, 1 H) 6.67 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J = 3.38, 0.88 Hz, 1 H) 7.12 (t, J = 8.69 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J = 13.95, 1.94 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J = 8.50, 1.75 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J = 1.75, 0.75. Hz, 1 H) 8.05 - 8.47 (m, 2 H).
제조예 8: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000174
메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조에이트 (7 g, 13.07 mmol)에 테트라히드로푸란 (105 mL)을 투입하고 0℃ 로 냉각시켰다. 나트륨 터트 부톡사이드 (3.24 g, 32.68 mmol)를 투입하고 N2 하에 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반 후 상온에서 하룻밤(overnight) 동안 교반하였다. 이 crude product를 여과하고 테트라히드로푸란으로 세척한 후 얻어진 고체를 진공 건조하였다. 얻어진 고체에 아세토니트릴 (35 mL)을 투입하고 상온에서 2시간 동안 교반한 후 여과 및 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산 (7.05 g, 12.45 mmol, 95 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.28 (m, 1 H) 1.35 - 1.50 (m, 1 H) 1.62 - 1.79 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 2 H) 2.53 - 2.59 (m, 3 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.05 (br s, 4 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 6.67 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.05 (d, J = 3.25 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 (dd, J = 8.19, 1.44 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 1.00 Hz, 1 H) 8.05 - 8.37 (m, 2 H).
실시예 1: 5-(3-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000175
1-(2,4-디플루오로페닐)-4-(피페리딘-3-일메틸)피페라진 (100 mg, 0.34 mmol)에 아세토니트릴 (3 mL)을 투입하고 0℃ 로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (171.29 mg, 1.69 mmol)을 투입하고 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. [제조예 4] (115.97 mg, 0.37 mmol)를 투입하고 80 ℃에서 하룻밤(overnight) 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 디클로로메탄으로 희석한 후, 증류수, 브라인으로 추출 및 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후, 농축하였다. 이 잔여물을 PTLC를 통해 정제하여 5-(3-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 1] (108 mg, 64 %)을 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H27F2N9O 495.23, found 496.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.31 (m, 4H) 1.35 - 1.53 (m, 1H) 1.62 - 1.94 (m, 4H) 2.16 - 2.30 (m, 2H) 2.16 - 2.31 (m, 2H) 2.89 - 3.14 (m, 6H) 4.49 - 4.63 (br s, 1H) 4.63 - 4.74 (m, 1H) 6.63 - 6.70 (m, 1H) 6.94 - 7.23 (m, 4H) 7.87 (dd, J=1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.08 - 8.39 (br s, 2H).
실시예 2: 5-(3-((4-(2-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000176
5-(3-((4-(2-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 2] (72%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H27ClN10O 494.21, found 495.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 - 1.31 (m, 3H) 1.35 - 1.54 (m, 1H) 1.65 -1.90 (m, 3H) 2.15 - 2.28 (m, 2H) 2.44 - 2.48 (m, 3H) 2.88 - 3.05 (m, 1H) 3.37 - 3.42 (m, 4H) 4.43 - 4.60 (m, 1H) 4.60 - 4.76 (m, 1H) 6.67 - 6.69 (m, 1H) 6.82 - 6.90 (m, 2H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 7.93 - 7.96 (m, 1H) 8.26 (br s, 2H).
실시예 3: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000177
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 3] (62%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H28N10O 460.24, found 461.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.15 - 1.24 (m, 1H) 1.38 - 1.55 (m, 1H) 1.67 - 1.80 (m, 2H) 1.88 (br s, 1H) 2.14 - 2.31 (m, 2H) 2.55 (br d, J = 15.76 Hz, 4H) 2.70 (br s, 1H) 2.91 - 3.03 (m, 1H) 3.15 (br s, 4H) 4.46 - 4.80 (m, 2H) 6.45 - 6.62 (m, 1H) 6.64 - 7.01 (m, 2H) 7.11 (br s, 2H) 7.19 (d, J = 3.38 Hz, 1H) 7.54 (br s, 1H) 8.01 - 8.14 (m, 1H) 8.17 - 8.34 (m, 1H).
실시예 4: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000178
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 4] (12%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H31N9O2 489.26, found 490.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.25 (m, 1H) 1.24 (s, 3H) 1.42 - 1.53 (m, 3H) 1.64 - 1.77 (m, 1H) 1.86 - 1.96 (m, 1H) 2.12 - 2.21 (m, 1H) 3.14 - 3.19 (m, 4H) 3.55 - 3.64 (m, 1H) 3.74 (s, 3H) 3.78 - 3.90 (m, 2H) 4.11 - 4.29 (m, 1H) 4.29 - 4.45 (m, 1H) 6.45 - 6.49 (m, 1H) 6.54 - 6.57 (m, 1H) 6.59 - 6.63 (m, 1H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 7.04 (br d, J = 1.75 Hz, 1H) 7.18 (br t, J = 8.32 Hz, 1H) 7.87 - 7.88 (m, 1H) 8.24 - 8.55 (m, 2H).
실시예 5: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(6-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000179
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(6-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 5] (59%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H30N10O2 490.26, found 491.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 4H) 1.37 - 1.55 (m, 1H) 1.47 (br d, J = 6.38 Hz, 1H) 1.62 - 1.80 (m, 1H) 1.89 - 1.97 (m, 1H) 2.07 - 2.22 (m, 1H) 3.08 - 3.19 (m, 4H) 3.57 - 3.72 (m, 4H) 3.80 (s, 3H) 4.15 - 4.30 (m, 1H) 4.31 - 4.43 (m, 1H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.88 Hz, 1H) 6.78 (br d, J = 8.63 Hz, 1H) 7.04 (br s, 1H) 7.43 - 7.56 (m, 1H) 7.81 - 7.93 (m, 2H) 8.17 - 8.63 (m, 2H).
실시예 6: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페놀
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000180
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페놀 [실시예 6] (9%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29N9O2 475.24, found 476.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.41 - 1.59 (m, 2H) 1.73 - 1.78 (m, 1H) 1.81 - 1.94 (m, 1H) 1.84 - 1.94 (m, 1H) 2.13 - 2.26 (m, 4H) 2.31 - 2.40 (m, 1H) 2.53 - 2.59 (m, 2H) 2.54 - 2.61 (m, 3H) 2.62 - 2.79 (m, 3H) 2.97 - 3.04 (m, 1H) 3.08 (br s, 4H) 4.58 - 4.85 (m, 2H) 6.54 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1H) 6.78 (s, 2H) 6.82 (s, 2H) 7.16-7.21 (m, 1H) 7.54 - 7.58 (m, 1H).
실시예 7: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000181
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 [실시예 7] (58%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H27FN10O 502.24, found 503.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 - 1.21 (m, 1H) 1.36 - 1.50 (m, 2H) 1.67 -1.78 (m, 2H) 1.80 - 1.87 (m, 1H) 1.96 - 2.04 (m, 1H) 2.22 (m, J = 6.75 Hz, 2H) 2.55 (m, J = 1.75 Hz, 4H) 2.97 (br t, J= 11.26 Hz, 1H) 3.22 (br s, 4H) 4.53 (br dd, J = 6.50, 4.38 Hz, 1H) 4.63 - 4.68 (m, 1H) 6.67 - 6.68 (m, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.15 (t, J = 8.82 Hz, 1H) 7.54 - 7.61 (m, 1H) 7.66 - 7.73 (m, 1H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.25 (br s, 2H).
실시예 8: 5-(3-((4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000182
5-(3-((4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 8] (71%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H26Cl2N10O 528.17, found 529.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.24 (m, 3H) 1.37 - 1.53 (m, 2H) 1.63 - 1.79 (m, 2H) 1.81 - 1.91 (m, 1H) 1.93 - 2.04 (m, 1H) 2.16 - 2.30 (m, 2H) 2.53 (br s, 2H) 2.69 - 2.78 (m, 1H) 2.91 - 3.05 (m, 1H) 4.47 - 4.59 (m, 1H) 4.61 - 4.69 (m, 1H) 6.67 - 6.68 (m, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.63 Hz, 1H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.11 - 8.38 (m, 2H) 8.44 (s, 2H).
실시예 9: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000183
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 9] (56%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H28N10O3 504.23, found 505.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.88 (m, 1H) 1.12 - 1.30 (m, 4H) 1.35 - 1.81 (m, 3H) 1.67 - 1.90 (m, 1H) 2.17 - 2.29 (m, 2H) 2.69 - 2.79 (m, 1H) 2.94 - 3.04 (m, 1H) 3.50 (br s, 4H) 4.46 - 4.59 (m, 1H) 4.61 - 4.72 (m, 1H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 6.98 - 7.10 (m, 3H) 7.82 - 7.92 (m, 1H) 8.02 - 8.11 (m, 2H) 8.13 - 8.38 (m, 2H).
실시예 10: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000184
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 10] (77%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C22H27N11O 461.24, found 462
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 0.78 - 0.87 (m, 1H) 1.40 - 1.55 (m, 1H) 1.69 - 1.84 (m, 2H) 1.85 - 1.99 (m, 1H) 2.17 - 2.31 (m, 2H) 2.41 - 2.58 (m, 4H) 2.65 - 2.79 (m, 1H) 2.88 - 3.09 (m, 1H) 3.76 - 3.88 (m, 4H) 4.47 - 4.73 (m, 2H) 6.45 (t, J = 4.69 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 6.58 - 6.72 (m, 2H) 7.16 - 7.22 (m, 1H) 7.51 - 7.58 (m, 1H) 8.28 (d, J = 4.75 Hz, 2H).
실시예 11: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000185
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 11] (43%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29N9O 459.25, found 460.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.22 - 1.28 (m, 2H) 1.41 - 1.63 (m, 2H) 1.72 - 1.88 (m, 2H) 1.94 (br d, J = 0.75 Hz, 1H) 2.22 - 2.40 (m, 2H) 2.53 - 2.69 (m, 4H) 2.71 - 2.83 (m, 1H) 2.96 - 3.11 (m, 1H) 3.15 - 3.28 (m, 4H) 4.53 - 4.85 (m, 2 H) 6.37 (br s, 2H) 6.55 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 6.86 (t, J = 7.25 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.00 Hz, 2H) 7.21 - 7.31 (m, 3H) 7.58 (dd, J = 1.69, 0.69 Hz, 1H).
실시예 12: 5-(3-((4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000186
5-(3-((4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 12] (73%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H28ClN9O 493.21, found 494.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 4H) 1.39 - 1.49 (m, 2H) 1.61 - 1.76 (m, 2H) 1.78 - 1.87 (m, 1H) 1.93 - 2.04 (m, 2H) 2.16 - 2.27 (m, 2H) 3.11 - 3.20 (m, 4H) 4.47 - 4.59 (m, 1H) 4.62 - 4.70 (m, 1H) 6.67 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 6.93 - 6.99 (m, 2H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 9.13 Hz, 2H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.09 - 8.41 (m, 2H).
실시예 13: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000187
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 13] (70%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H28F3N9O 527.24, found 529.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 0.88 (m, 1H) 1.16 - 1.21 (m, 1H) 1.35 - 1.53 (m, 2H) 1.69 - 1.86 (m, 3H) 1.96 - 2.05 (m, 1H) 2.17 - 2.29 (m, 2H) 2.69 - 2.77 (m, 1H) 2.91 - 3.03 (m, 1H) 3.06 - 3.13 (m, 1H) 3.22 - 3.30 (m, 4H) 4.54 (br dd, J = 4.44, 3.06 Hz, 1H) 4.61 - 4.73 (m, 1H) 6.68 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.63 Hz, 1H) 7.06 - 7.11 (m, 2H) 7.51 (br d, J = 8.50 Hz, 2H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.11 - 8.42 (m, 2H).
실시예 14: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000188
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 14] (54%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H28N10O 460.24, found 461.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.15 - 1.24 (m, 1H) 1.38 - 1.55 (m, 1H) 1.67 - 1.80 (m, 2H) 1.88 (br s, 1H) 2.14 - 2.31 (m, 2H) 2.55 (br d, J = 15.76 Hz, 4H) 2.70 (br s, 1H) 2.91 - 3.03 (m, 1H) 3.15 (br s, 4H) 4.46 - 4.80 (m, 2H) 6.45 - 6.62 (m, 1H) 6.64 - 7.01 (m, 2H) 7.11 (br s, 2H) 7.19 (d, J = 3.38 Hz, 1H) 7.54 (br s, 1H) 8.01 - 8.14 (m, 1H) 8.17 - 8.34 (m, 1H).
실시예 15: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5- 일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000189
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5- 일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 [실시예 15] (6%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30N10O2 502.26, found 503.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 0.85 - 1.01 (m, 1H) 1.24 - 1.46 (m, 4H) 1.57 (br d, J = 12.38 Hz, 2H) 1.69 - 1.85 (m, 1H) 1.85 - 2.11 (m, 2H) 2.22 - 2.47 (m, 2H) 2.52 - 2.76 (m, 4H) 3.35 -3.43 (m, 5H) 4.60 (br s, 2H) 6.63 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1H) 7.01 (d, J = 9.01 Hz, 2H) 7.13 (dd, J = 3.50, 0.75 Hz, 1H) 7.71 (dd, J = 1.81, 0.81 Hz, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 2H).
실시예 16: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000190
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 16] (25%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H31N9O3S 537.23, found 538.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.29 (m, 1 H) 1.35 - 1.55 (m, 1 H) 1.64 - 1.90 (m, 3 H) 2.12 - 2.31 (m, 2 H) 2.41 - 2.47 (m, 2 H) 2.54 - 2.58 (m, 1 H) 2.62 - 2.75 (m, 2 H) 2.92 - 3.02 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.38 (br s, 4 H) 4.45 - 4.61 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 3 H) 7.68 (d, J = 9.13 Hz, 2 H) 7.87 (dd, J = 1.69, 0.81 Hz, 1 H) 8.07 - 8.41 (m, 2 H).
실시예 17: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000191
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 17] (46%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H35N9O3 533.29, found 534.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.24 (m, 1H) 1.35 - 1.51 (m, 1H) 1.64 - 1.77 (m, 2H) 1.79 - 1.88 (m, 1H) 2.20 (br d, J = 6.75 Hz, 2H) 2.44 - 2.49 (m, 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 1H) 2.91 - 3.00 (m, 1H) 3.03 (br s, 4H) 3.29 (s, 3H) 3.38 (br s, 2H) 3.59 - 3.64 (m, 2H) 3.98 - 4.01 (m, 2H) 4.49 - 4.58 (m, 1H) 4.60 - 4.69 (m, 1H) 6.65 - 6.70 (m, 1H) 6.79 - 6.84 (m, 2H) 6.85 - 6.91 (m, 2H) 7.06 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.86 (dd, J = 1.69, 0.69 Hz, 1H) 8.06 - 8.41 (m, 2H).
실시예 18: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5- 일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000192
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5- 일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 [실시예 18] (31%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H35N9O3 538.22, found 539.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 0.85 - 1.01 (m, 1H) 1.24 - 1.46 (m, 4H) 1.57 (br d, J = 12.38 Hz, 2H) 1.69 - 1.85 (m, 1H) 1.85 - 2.11 (m, 2H) 2.22 - 2.47 (m, 2H) 2.52 - 2.76 (m, 4H) 3.35 -3.43 (m, 5H) 4.60 (br s, 2H) 6.63 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1H) 6.97-6.90 (m, 2H) 7.13 (dd, J = 3.50, 0.75 Hz, 1H) 7.71 (dd, J = 1.81, 0.81 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H).
실시예 19: 5-(3-((4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000193
5-(3-((4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 19] (66%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H27Cl2N9O 527.17, found 528.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (br s, 3H) 1.36 - 1.54 (m, 1H) 1.64 - 1.78 (m, 2H) 1.79 - 1.88 (m, 1H) 1.90 - 2.06 (m, 1H) 2.17 - 2.30 (m, 2H) 2.53 - 2.60 (m, 4H) 2.91 - 2.99 (m, 1H) 3.03 (br s, 4H) 3.27 (br s, 1H) 4.47 - 4.60 (m, 1H) 4.61 - 4.72 (m, 1H) 6.60 - 6.72 (m, 1H) 7.02 - 7.10 (m, 1H) 7.15 - 7.25 (m, 1H) 7.31 (s, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.09 - 8.43 (m, 2H).
실시예 20: 5-(3-((4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000194
5-(3-((4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 20] (55%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H29F2N9O2 525.24, found 526.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 - 1.22 (m, 1H) 1.33 - 1.49 (m, 1H) 1.65 - 1.77 (m, 2H) 1.79 - 1.90 (m, 1H) 2.07 (d, J = 1.13 Hz, 1H) 2.14 - 2.29 (m, 2H) 2.41 - 2.48 (m, 4H) 2.60 - 2.75 (m, 2H) 2.90 - 3.00 (m, 1H) 3.01 - 3.09 (m, 4H) 3.73 (s, 3H) 4.49 - 4.58 (m, 1H) 4.60 - 4.69 (m, 1H) 6.61 - 6.80 (m, 3H) 7.00 - 7.11 (m, 1H) 7.83 - 7.93 (m, 1H) 8.08 - 8.40 (m, 2H).
실시예 21: 메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000195
메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조에이트 [실시예 21] (69%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H30FN9O3 535.25, found 536.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.27 (m, 1H) 1.37 - 1.49 (m, 1H) 1.67 -1.88 (m, 3H) 2.08 (s, 1H) 2.19 - 2.29 (m, 1H) 2.38 - 2.47 (m, 2H) 2.54 - 2.59 (m, 4H) 2.68 (s, 1H) 2.97 (br t, J = 10.88 Hz, 1H) 3.21 (br s, 4H) 3.35 - 3.42 (m, 1H) 3.82 (s, 3H) 4.49 - 4.60 (m, 1H) 4.63 - 4.70 (m, 1H) 6.68 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.13 (t, J = 8.82 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 14.01, 2.00 Hz, 1H) 7.72 (dd, J = 8.44, 1.94 Hz, 1H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1H) 8.12 - 8.39 (m, 2H).
실시예 22: 5-(3-((4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000196
5-(3-((4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 22] (69%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H30FN9O3 478.24, found 479.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.21 (m, 2 H) 1.22 - 1.27 (m, 1 H) 1.32 - 1.54 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 1 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.28 - 2.37 (m, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 3.09 (br s, 3 H) 3.56 - 3.96 (m, 4 H) 4.11 - 4.48 (m, 2 H) 6.62 - 6.74 (m, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 8.19 - 8.26 (m, 1 H) 8.26 - 8.44 (m, 2 H) 8.37 - 8.42 (m, 1 H).
실시예 23: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000197
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드 [실시예 23] (45%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H30FN9O3 516.27, found 517.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.88 (m, 2H) 1.15 - 1.29 (m, 4H) 1.40-1.52 (m, 1H) 1.71 (br dd, J = 13.32, 3.06 Hz, 2H) 1.81 - 1.90 (m, 1H) 2.17 - 2.29 (m, 2H) 2.81 (s, 3H) 2.98 - 3.04 (m, 1H) 3.20 - 3.28 (m, 4H) 4.47 - 4.62 (m, 1H) 4.62 - 4.75 (m, 1H) 6.67 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 8.88 Hz, 2H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 8.76 Hz, 2H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.07 - 8.40 (m, 2H).
실시예 24: 5-(3-((4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000198
5-(3-((4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 24] (69%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30FN9O2 507.25, found 508.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.31 (m, 1H) 1.31 - 1.55 (m, 1H) 1.63 -1.87 (m, 1H) 1.64 - 1.77 (m, 1H) 1.83 (br d, J = 12.13 Hz, 1H) 2.00 - 2.17 (m, 1H) 2.06 - 2.10 (m, 1H) 2.18 (br s, 1H) 2.17 - 2.27 (m, 1H) 2.28 - 2.44 (m, 1H) 2.53 - 2.73 (m, 3H) 2.95 (br s, 5H) 3.71 (s, 3H) 4.48 - 4.60 (m, 1H) 4.66 (br d, J = 10.26 Hz, 1H) 6.64 - 6.73 (m, 2H) 6.80 (dd, J = 14.07, 2.81 Hz, 1H) 6.99 - 7.07 (m, 2H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1H) 8.20 (br s, 1H) 8.30 (br s, 1H).
실시예 25: 5-(3-((4-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000199
5-(3-((4-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 25] (73%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H26F2N10O 496.23, found 497.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 1H) 1.40 - 1.52 (m, 2H) 1.69 (br d, J = 3.38 Hz, 1H) 1.95 (br d, J = 5.13 Hz, 1H) 2.08 - 2.16 (m, 1H) 3.12 - 3.27 (m, 5H) 3.70 (br d, J = 1.38 Hz, 6H) 4.06 - 4.26 (m, 1H) 4.26 - 4.49 (m, 1H) 6.68 - 6.70 (m, 1H) 7.03 - 7.07 (m, 1H) 7.88 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.36 (s, 4H).
실시예 26: 5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000200
5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 26] (62%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30FN9O3S 555.22, found 556.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.31 (m, 1H) 1.31 - 1.55 (m, 1H) 1.63 -1.87 (m, 1H) 1.64 - 1.77 (m, 1H) 1.83 (br d, J = 12.13 Hz, 1H) 2.00 - 2.17 (m, 1H) 2.06 - 2.10 (m, 1H) 2.18 (br s, 1H) 2.17 - 2.27 (m, 1H) 2.28 - 2.44 (m, 1H) 2.53 - 2.73 (m, 3H) 2.95 (br s, 5H) 3.09 (s, 3H) 4.48 - 4.60 (m, 1H) 4.66 (br d, J = 10.26 Hz, 1H) 6.64 - 6.73 (m, 2H) 6.80 (dd, J = 14.07, 2.81 Hz, 1H) 6.99 - 7.07 (m, 2H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1H) 8.20 (br s, 1H) 8.30 (br s, 1H).
실시예 27: 5-(3-((4-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000201
5-(3-((4-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 27] (9%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H34FN9O3 551.28, found 552.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 0.84 - 0.90 (m, 2H) 1.47 - 1.68 (m, 2H) 1.78 - 1.87 (m, 1H) 1.90 - 2.01 (m, 1H) 2.26 - 2.29 (m, 1H) 2.32 - 2.38 (m, 2H) 2.53 - 2.70 (m, 4H) 2.72 - 2.86 (m, 1H) 3.02 - 3.11 (m, 5H) 3.03 - 3.16 (m, 4H) 3.46 (s, 3H) 3.71 - 3.78 (m, 2H) 4.04 - 4.11 (m, 2H) 4.53 - 4.90 (m, 2H) 5.96 - 6.30 (m, 2H) 6.56 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 6.62 - 6.73 (m, 2H) 6.84 - 6.95 (m, 1H) 7.19 - 7.24 (m, 1H) 7.58 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1H).
실시예 28: 5-(3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2- 일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000202
5-(3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 28] (25%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H33F2N9O3S 601.24, found 602.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.27 (m, 1H) 1.32 - 1.51 (m, 1H) 1.63 -1.77 (m, 2H) 1.77 - 1.89 (m, 1H) 2.17 - 2.29 (m, 2H) 2.43 (br s, 2H) 2.52 - 2.59 (m, 2H) 2.65 (s, 3 H) 2.91 - 3.00 (m, 1H) 3.03 (br d, J = 3.63 Hz, 4H) 3.06 - 3.10 (m, 1H) 3.24 - 3.35 (m, 2H) 4.35 - 4.43 (m, 1H) 4.43 - 4.50 (m, 1H) 4.51 - 4.60 (m, 1H) 4.60 - 4.72 (m, 1H) 6.64 - 6.70 (m, 1H) 6.86 - 6.95 (m, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.20 - 7.29 (m, 1H) 7.86 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.02 - 8.41 (m, 2H).
실시예 29: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000203
5-(3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 29] (74%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H28N10O 484.24, found 485.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 - 1.21 (m, 1H) 1.18 - 1.27 (m, 1H) 1.35 -1.52 (m, 1H) 1.66 - 1.79 (m, 2H) 1.80 - 1.87 (m, 1H) 2.15 - 2.30 (m, 2H) 2.46 (br d, J = 5.63 Hz, 4H) 2.71 (br s, 1H) 2.91 - 3.05 (m, 1H) 3.36 (br s, 4H) 4.47 - 4.61 (m, 1H) 4.62 - 4.73 (m, 1H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 7.01 - 7.08 (m, 3H) 7.58 (d, J = 9.01 Hz, 2H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1H) 8.11 - 8.41 (m, 2H).
실시예 30: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000204
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 30] (33%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H30N10O 474.26, found 475.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 - 0.93 (m, 1H) 1.14 - 1.29 (m, 3H) 1.40 -1.52 (m, 1H) 1.56 - 1.81 (m, 2H) 1.81 - 1.88 (m, 1H) 2.18 - 2.22 (m, 3H) 2.22 - 2.34 (m, 2H) 2.55 (br s, 1H) 2.64 - 2.75 (m, 1H) 3.01 (br s, 5H) 4.46 - 4.59 (m, 1H) 4.62 - 4.72 (m, 1H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 5.38 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.07 - 8.40 (m, 4H).
실시예 31: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000205
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 [실시예 31] (33%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H31N11O2 517.27, found 518.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (s, 2H) 1.41 - 1.50 (m, 1H) 1.64 - 1.80 (m, 2H) 1.84 (br d, J = 12.76 Hz, 1H) 2.13 - 2.28 (m, 2H) 2.47 (br d, J = 5.75 Hz, 2H) 2.63 - 2.74 (m, 1H) 2.79 (d, J = 4.88 Hz, 3H) 2.98 (br t, J = 11.07 Hz, 1H) 3.37 - 3.46 (m, 4H) 4.53 (br s, 1H) 4.66 (br d, J = 10.26 Hz, 1H) 6.67 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 6.98 (dd, J = 5.94, 2.69 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.45 (d, J = 2.50 Hz, 1H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 5.88 Hz, 2H) 8.30 (br s, 1H) 8.62 (q, J = 4.84 Hz, 1H).
실시예 32: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000206
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 [실시예 32] (38%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H34N10O2 530.29, found 531.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.88 (m, 2H) 1.15 - 1.29 (m, 4H) 1.40-1.52 (m, 1H) 1.71 (br dd, J = 13.32, 3.06 Hz, 2H) 1.81 - 1.90 (m, 1H) 2.17 - 2.29 (m, 2H) 2.96 (s, 6H) 2.98 - 3.04 (m, 1H) 3.20 - 3.28 (m, 4H) 4.47 - 4.62 (m, 1H) 4.62 - 4.75 (m, 1H) 6.67 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 8.88 Hz, 2H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 8.76 Hz, 2H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.07 - 8.40 (m, 2H).
실시예 33: 메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000207
메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트 [실시예 33] (46%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30N10O3 518.25, found 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.32 (m, 2 H) 1.33 - 1.55 (m, 1 H) 1.64 - 1.91 (m, 3 H) 2.13 - 2.32 (m, 2 H) 2.35 - 2.49 (m, 3 H) 2.58 - 2.83 (m,1 H) 2.87 - 3.09 (m, 1 H) 3.37 - 3.54 (m, 4 H) 3.72 - 3.96 (m, 3 H) 4.44 - 4.76 (m, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 7.83 - 7.92 (m, 1 H) 8.00 - 8.54 (m, 3 H).
실시예 34: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000208
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 34] (58%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H27F3N10O 528.23, found 529.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.31 (m, 1 H) 1.33 - 1.55 (m, 1 H) 1.65 - 1.90 (m, 3 H) 2.14 - 2.32 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 4 H) 2.68 - 2.80 (m,
1 H) 2.91 - 3.08 (m, 1 H) 3.40 - 3.56 (m, 4 H) 4.44 - 4.80 (m, 2 H) 6.65 - 6.71 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 8.08 -8.51 (m, 3 H).
실시예 35: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000209
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 35] (38%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H27N11O3 505.23, found 506.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 1.20 - 1.35 (m, 2 H) 1.72 - 1.86 (m, 2 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 2.24 - 2.45 (m, 2 H) 2.51 - 2.70 (m, 4 H) 2.72 - 2.88 (m, 1 H) 3.01 - 3.16 (m, 1 H) 3.31 (br s, 4 H) 4.51 - 4.93 (m, 2 H) 5.69 - 6.10 (m, 2 H) 6.55 - 6.60 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 8.36 - 8.43 (m, 1 H) 8.82 - 8.89 (m, 1 H).
실시예 36: 2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진)-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)에탄-1-올
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000210
2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진)-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)에탄-1-올 [실시예 36] (38%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H33N9O3 519.27, found 520.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.30 (m, 2 H) 1.38 - 1.49 (m, 1 H) 1.61 - 1.92 (m, 4 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 2.54 - 2.58 (m, 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 2 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 3.04 (br s, 4 H) 3.68 (q, J = 5.29 Hz, 2 H) 3.90 (t, J = 5.13 Hz, 2 H) 4.56 (br s, 2 H) 4.81 (t, J = 5.57 Hz, 1 H) 6.64 - 6.71 (m, 1 H) 6.79 - 6.85 (m, 2 H) 6.86 - 6.92 (m, 2 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1 H) 8.11 - 8.42 (m, 2 H).
실시예 37: 5-(3-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000211
5-(3-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 37] (56%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H27FN10O 478.24, found 479.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (br s, 2 H) 1.42 - 1.52 (m, 1 H) 1.65 - 1.89 (m, 4 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.56 (dt, J = 3.91, 1.99 Hz, 2 H) 2.99 (br d, J = 5.25 Hz, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 4 H) 4.43 - 4.59 (m, 1 H) 4.61 - 4.71 (m, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.68 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 1 H) 7.05 (dd, J = 3.44, 0.81 Hz, 1 H) 7.78 - 7.83 (m, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 8.08 - 8.41 (m, 2 H).
실시예 38: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000212
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산 [실시예 38] (38%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H28FN9O3 521.23, found 522.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.28 (m, 1 H) 1.35 - 1.50 (m, 1 H) 1.62 - 1.79 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 2 H) 2.53 - 2.59 (m, 3 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.05 (br s, 4 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 6.67 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.05 (d, J = 3.25 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 (dd, J = 8.19, 1.44 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 1.00 Hz, 1 H) 8.05 - 8.37 (m, 2 H).
실시예 39: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000213
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 39] (27%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H30N10O 474.26, found 475.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.27 (m, 2 H) 1.32 - 1.51 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 2.12 - 2.30 (m, 3 H) 2.16 - 2.27 (m, 2 H) 2.52 - 2.53 (m, 3 H) 2.53 - 2.60 (m, 2 H) 2.87 - 3.01 (m, 4 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 4.47 - 4.61 (m, 1 H) 4.62 - 4.73 (m, 1 H) 6.47 - 6.58 (m, 2 H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1 H) 6.86 - 6.95 (m, 1 H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1 H) 8.15 - 8.40 (m, 2 H).
실시예 40: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페놀
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000214
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페놀 [실시예 40] (53%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H28FN9O2 493.23, found 494.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 - 1.21 (m, 1H) 1.38 - 1.51 (m, 1H) 1.66 - 1.89 (m, 4H) 2.14 - 2.28 (m, 2H) 2.31 - 2.35 (m, 4H) 2.40 - 2.47 (m, 4H) 2.66 - 2.69 (m, 1H) 2.92 - 3.03 (m, 1H) 4.46 - 4.62 (m, 1H) 4.62 - 4.71 (m, 1H) 6.64 - 6.69 (m, 2H) 6.70 - 6.74 (m, 1H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.85 - 7.89 (m, 1H) 8.04 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 8.25 (br s, 2H).
실시예 41: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000215
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드 [실시예 41] (23%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H33N11O3S 567.25, found 568.
실시예 42: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-(모르폴리노술포닐)피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000216
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-(모르폴리노술포닐)피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 42] (18%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H35N11O4S 609.26, found 610.
실시예 43: 5-(3-((4-(4-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000217
5-(3-((4-(4-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 43] (49%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H27ClN10O 494.21, found 495.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.11 - 1.21 (m, 1H) 1.38 - 1.54 (m, 1H) 1.65 - 1.93 (m, 3H) 2.12 - 2.30 (m, 2H) 2.36 - 2.58 (m, 4H) 2.61 - 2.77 (m, 1H) 2.84 - 3.05 (m, 1H) 3.40 - 3.60 (m, 4H) 4.43 - 4.82 (t, J = 1.00 Hz, 2H) 6.47 - 6.61 (m, 3H) 6.86 (br s, 2 H) 7.20 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 7.54 (s, 1 H) 8.03 (d, J = 1.00 Hz, 1H).
실시예 44: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000218
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 44] (49%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H30N10O 474.26, found 475.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.23 (m, 1H) 1.40 - 1.49 (m, 1H) 1.67 - 1.88 (m, 3H) 2.22 (s, 3H) 2.40 - 2.44 (m, 2H) 2.52 - 2.57 (m, 4H) 2.67 - 2.71 (m, 1H) 2.97 (t, J = 1.00 Hz, 1H) 3.44 - 3.54 (m, 4H) 4.48 - 4.59 (m, 1H) 4.62 - 4.71 (m, 1H) 6.48 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 6.64 - 6.66 (m, 1H) 6.69 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.86 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 7.94 - 8.00 (m, 1H) 8.25 (br s, 2H).
실시예 45: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000219
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 45] (10%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H30N10O2 490.26, found 491.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.25 (m, 1H) 1.36 - 1.48 (m, 1H) 1.66 - 1.87 (m, 3H) 2.13 - 2.27 (m, 2H) 2.52 - 2.57 (m, 4H) 2.66 - 2.70 (m, 1H) 2.97 (t, J = 1.00 Hz, 1H) 3.44 - 3.54 (m, 4H) 3.77 (s, 3H) 4.48 - 4.59 (m, 1H) 4.61 - 4.70 (m, 1H) 6.10 - 6.13 (m, 1H) 6.12 - 6.12 (m, 1H) 6.54 - 6.59 (m, 1H) 6.65 - 6.70 (m, 1H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 7.85 - 7.89 (m, 1H) 8.26 (br s, 2H).
실시예 46: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000220
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 46] (35%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H31N9O2 489.26, found 490.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 - 1.25 (m, 1H) 1.36 - 1.50 (m, 1H) 1.67 - 1.88 (m, 3H) 2.15 - 2.30 (m, 2H) 2.52 - 2.57 (m, 4H) 2.66 - 2.70 (m, 1H) 2.95 (t, J = 1.00 Hz, 1H) 3.01 - 3.09 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 4.50 - 4.60 (m, 1H) 4.62 - 4.70 (m, 1 H) 6.66 - 6.69 (m, 1H) 6.80 - 6.84 (m, 2H) 6.88 - 6.92 (m, 2H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.85 - 7.88 (m, 1H) 8.25 (br s, 2H).
실시예 47: 5-(3-((4-(2-플루오로-5-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000221
5-(3-((4-(2-플루오로-5-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 47] (42%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30FN9O 491.26, found 492.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.27 (m, 1H) 1.38 - 1.47 (m, 1H) 1.67 - 1.90 (m, 3H) 2.15 - 2.30 (m, 2H) 2.52 - 2.57 (m, 4H) 2.66 - 2.70 (m, 1H) 2.96 (t, J = 1.00 Hz, 1 H) 3.00 - 3.08 (m, 4H) 4.49 - 4.61 (m, 1H) 4.64 - 4.71 (m, 1H) 6.68 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 6.72 - 6.77 (m, 1H) 6.84 - 6.89 (m, 1H) 6.98 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 7.05 (dd, J=1.00 Hz, 1H) 7.85 - 7.88 (m, 1H) 8.22 (br s, 2H).
실시예 48: 5-(3-((4-(5-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000222
5-(3-((4-(5-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 48] (31%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H27ClFN9O 511.20, found 512.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.27 (m, 1 H) 1.37 - 1.48 (m, 1 H) 1.68 - 1.89 (m, 3 H) 2.15 - 2.30 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 4 H) 2.66 - 2.70 (m, 1 H) 2.97 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 3.04 - 3.10 (m, 4 H) 4.47 - 4.59 (m, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 6.68 (q, J=1.00 Hz, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 2 H) 7.18 (q, J=1.00 Hz, 1 H) 7.85 - 7.88 (m, 1 H) 8.24 (br s, 2 H).
실시예 49: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000223
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 49] (52%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C21H26N10OS 466.20, found 467.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 0.79 - 0.89 (m, 2H) 1.42 - 1.56 (m, 1H) 1.67 - 1.94 (m, 3H) 2.13 - 2.32 (m, 2H) 2.40 - 2.61 (m, 4H) 2.63 - 2.78 (m, 1H) 2.90 - 3.04 (m, 1H) 3.14 - 3.23 (m, 1H) 3.42 - 3.56 (m, 4H) 4.44 - 4.79 (m, 2H) 6.46 - 6.57 (m, 2H) 6.74 (br s, 2H) 7.14 - 7.22 (m, 2H) 7.51 - 7.58 (m, 1H).
실시예 50: 에틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000224
에틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 [실시예 50] (65%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H33N9O3 531.27, found 532.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 0.82 - 0.87 (m, 1H) 1.21 - 1.25 (m, 1H) 1.31 - 1.37 (m, 3H) 1.65 - 1.91 (m, 3H) 2.13 - 2.32 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.62 - 2.77 (m, 1H) 2.87 - 3.06 (m, 1H) 3.15 - 3.23 (m, 1H) 3.23 - 3.37 (m, 4H) 4.26 - 4.36 (m, 2H) 4.45 - 4.79 (m, 2H) 6.50 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 6.77 (br d, J = 7.63 Hz, 4H) 7.17 - 7.22 (m, 1H) 7.51 - 7.56 (m, 1H) 7.80 - 7.92 (m, 2H).
실시예 51: 5-(3-((4-(4-(tert-부틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000225
5-(3-((4-(4-(tert-부틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 51] (48%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C28H37N9O 515.31, found 516.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.03 (s, 9H), 1.20 - 1.26 (m, 2H) 1.39 - 1.61 (m, 2H) 1.70 - 1.86 (m, 2H) 1.92 (br d, J = 0.75 Hz, 1H) 2.20 - 2.38 (m, 2H) 2.51 - 2.67 (m, 4H) 2.69 - 2.81 (m, 1H) 2.94 - 3.09 (m, 1H) 3.13 - 3.26 (m, 4H) 4.51 - 4.83 (m, 2 H) 6.35 (br s, 2H) 6.53 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 6.84 (t, J = 7.25 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 8.00 Hz, 2H) 7.19 - 7.29 (m, 2H) 7.56 (dd, J = 1.69, 0.69 Hz, 1H).
실시예 52: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(이소프로필술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000226
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(이소프로필술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 52] (30%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H35N9O3S 565.26, found 566.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.15 (m, 6H) 1.18 - 1.24 (m, 2H) 1.40 - 1.50 (m, 1H) 1.66 - 1.89 (m, 3H) 2.16 - 2.27 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.68 (br d, J = 1.88 Hz, 1H) 2.98 (t, J=1.00 Hz, 1H) 3.23 - 3.37 (m, 4H) 4.46 - 4.61 (m, 1H) 4.64 - 4.72 (m, 1H) 6.67 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 7.03 - 7.07 (m, 1H) 7.07 - 7.13 (m, 2H) 7.55 - 7.63 (m, 2H) 7.84 - 7.90 (m, 1H) 8.25 (br s, 2 H).
실시예 53: (R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000227
(R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 53] (29%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H31N9O3S 537.23, found 538.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 - 1.55 (m, 1H) 1.65 - 1.76 (m, 1H) 1.88 - 2.01 (m, 1H) 2.03 - 2.22 (m, 1H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 3.04 - 3.19 (m, 6H) 3.09 - 3.15 (m, 4H) 3.23 - 3.37 (m, 4H) 3.49 - 3.74 (m, 2H) 4.04 (br s, 2H) 6.65 - 6.72 (m, 1H) 7.00 - 7.08 (m, 1H) 7.10 - 7.24 (m, 2H) 7.69 - 7.80 (m, 2H) 7.85 - 7.91 (m, 1H) 8.35 (br s, 2 H).
실시예 54: (S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000228
(S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 54] (43%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H31N9O3S 537.23, found 538.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.23 (m, 1H) 1.36 - 1.51 (m, 1H) 1.66 - 1.89 (m, 3H) 2.17 - 2.30 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.64 - 2.75 (m, 1H) 2.97 (t, J = 1.00 Hz, 1H) 3.09 (s, 3H) 3.23 - 3.37 (m, 4H) 4.47 - 4.61 (m, 1H) 4.62 - 4.71 (m, 1H) 6.68 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.10 (d, J = 1.00 Hz, 2H) 7.69 (d, J = 1.00 Hz, 2H) 7.85 - 7.90 (m, 1H) 8.12 - 8.34 (m, 2H).
실시예 55: (R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000229
(R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 55] (75%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H35N9O3 533.29, found 534.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 - 0.83 (m, 1H) 1.14 - 1.22 (m, 1H) 1.37 - 1.51 (m, 1H) 1.66 - 1.88 (m, 3H) 2.17 - 2.29 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.92 - 3.00 (m, 1H) 3.01 - 3.08 (m, 4H) 3.30 - 3.31 (m, 3H) 3.60 - 3.65 (m, 2H) 3.98 - 4.03 (m, 2H) 4.50 - 4.61 (m, 1H) 4.61 - 4.70 (m, 1H) 6.67 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 6.80 - 6.85 (m, 2H) 6.86 - 6.91 (m, 2H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.82 - 7.90 (m, 1H) 8.08 - 8.42 (br s, 2H).
실시예 56: (S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000230
(S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 56] (78%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H35N9O3 533.29, found 534.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.87 (m, 1H) 1.15 - 1.21 (m, 1H) 1.38 - 1.50 (m, 1H) 1.66 - 1.89 (m, 3H) 2.18 - 2.29 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.64 - 2.70 (m, 1H) 2.92 - 3.00 (m, 1H) 3.01 - 3.08 (m, 4H) 3.30 (s, 3H) 3.60 - 3.65 (m, 2H) 3.96 - 4.05 (m, 2H) 4.48 - 4.62 (m, 1H) 4.62 - 4.71 (m, 1H) 6.65 - 6.69 (m, 1H) 6.80 - 6.85 (m, 2H) 6.86 - 6.91 (m, 2H) 7.02 - 7.08 (m, 1H) 7.83 - 7.90 (m, 1H) 8.04 - 8.40 (br s, 2H).
실시예 57: 5-(3-((4-(2,6-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000231
5-(3-((4-(2,6-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 57] (23%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H27F2N9O 495.23, found 496.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.27 (m, 1H) 1.37 - 1.49 (m, 1H) 1.65 - 1.88 (m, 3H) 2.18 - 2.29 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.68 (br d, J = 1.75 Hz, 1H) 2.91 - 3.02 (m, 1H) 3.03 - 3.14 (m, 4H) 4.49 - 4.61 (m, 1H) 4.64 - 4.70 (m, 1H) 6.67 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 6.72 - 6.81 (m, 1H) 6.84 - 6.93 (m, 1H) 7.03 - 7.08 (m, 1H) 7.12 - 7.20 (m, 1H) 7.85 - 7.89 (m, 1H) 8.24 (br s, 2H).
실시예 58: 5-(3-((4-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000232
5-(3-((4-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 58] (16%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H27F2N9O 495.23, found 496.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.25 (m, 1H) 1.36 - 1.47 (m, 1H) 1.66 - 1.89 (m, 3H) 2.16 - 2.29 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.65 - 2.74 (m, 1H) 2.91 - 3.03 (m, 1H) 3.12 - 3.18 (m, 4H) 4.48 - 4.59 (m, 1H) 4.60 - 4.68 (m, 1H) 6.64 - 6.70 (m, 1H) 6.98 - 7.10 (m, 4H) 7.84 - 7.87 (m, 1H) 8.07 - 8.38 (br s, 2H).
실시예 59: 5-(3-((4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000233
5-(3-((4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 59] (27%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H27ClN10O 494.21, found 495.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.23 (m, 1H) 1.39 - 1.52 (m, 1H) 1.64 - 1.88 (m, 3H) 2.15 - 2.28 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.66 - 2.73 (m, 1H) 2.99 (t, J = 1.00 Hz, 1H) 3.29 - 3.34 (m, 4H) 4.49 - 4.61 (m, 1H) 4.61 - 4.68 (m, 1H) 6.67 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 6.87 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 7.04 - 7.07 (m, 1H) 7.55 - 7.61 (m, 1H) 7.86 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 8.08 - 8.12 (m, 1H) 8.27 (br s, 2H).
실시예 60: 5-(3-((4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000234
5-(3-((4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 60] (20%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H27ClN10O 494.21, found 495.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.27 (m, 1H) 1.36 - 1.49 (m, 1H) 1.66 - 1.91 (m, 3H) 2.18 - 2.29 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.66 - 2.74 (m, 1H) 2.91 - 3.02 (m, 1H) 3.27 - 3.31 (m, 4H) 4.48 - 4.61 (m, 1H) 4.62 - 4.71 (m, 1H) 6.67 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 7.00 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 7.04 - 7.10 (m, 1H) 7.79 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.84 - 7.89 (m, 1H) 8.10 - 8.41 (m, 3H).
실시예 61: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000235
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 61] (48%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H27F3N10O3 572.22, found 573.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 - 1.27 (m, 1H) 1.38 - 1.50 (m, 1H) 1.66 - 1.90 (m, 3H) 2.18 - 2.30 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.66 - 2.71 (m, 1H) 2.98 (t, J = 1.00 Hz, 1H) 3.15 - 3.21 (m, 4H) 4.48 - 4.60 (m, 1H) 4.61 - 4.69 (m, 1H) 6.67 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.46 (d, J = 1.00 Hz, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 2H) 8.15 (d, J = 1.63 Hz, 1H) 8.17 - 8.39 (br s, 2H).
실시예 62: 5-(3-((4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000236
5-(3-((4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 62] (17%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H26Cl2N10O 528.17, found 529.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.26 (m, 1H) 1.38 - 1.48 (m, 1H) 1.66 - 1.88 (m, 3H) 2.16 - 2.30 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.64 - 2.73 (m, 1H) 2.96 (t, J = 1.00 Hz, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 4H) 4.48 - 4.61 (m, 1H) 4.63 - 4.71 (m, 1H) 6.68 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.85 - 7.88 (m, 1H) 8.04 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 2.25 Hz, 3H).
실시예 63: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000237
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 63] (64%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H27F3N10O 528.23, found 529.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 - 1.27 (m, 1H) 1.38 - 1.50 (m, 1H) 1.65 - 1.89 (m, 3H) 2.16 - 2.28 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.66 - 2.76 (m, 1H) 2.91 - 3.03 (m, 1H) 3.61 - 3.72 (m, 4H) 4.46 - 4.60 (m, 1H) 4.62 - 4.71 (m, 1H) 6.67 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 6.96 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.79 (dd, J = 1.00 Hz, 1 H) 7.84 - 7.89 (m, 1H) 8.12 - 8.37 (m, 2H) 8.40 (br s, 1 H).
실시예 64: 5-(3-((4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000238
5-(3-((4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 64] (33%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H26ClF3N10O 562.19, found 563.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.28 (m, 1H) 1.38 - 1.50 (m, 1H) 1.66 - 1.88 (m, 3H) 2.18 - 2.31 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.64 - 2.74 (m, 1H) 2.91 - 3.04 (m, 1H) 3.44 - 3.57 (m, 4H) 4.46 - 4.58 (m, 1H) 4.63 - 4.70 (m, 1H) 6.68 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1H) 8.18 (d, J = 1.75 Hz, 1H) 8.20 - 8.48 (m, 2H) 8.54 - 8.58 (br s, 1H).
실시예 65: 5-(3-((4-(2,4-디플루오로-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000239
5-(3-((4-(2,4-디플루오로-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 65] (10%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H33F2N9O4S 617.23, found 618.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 - 1.25 (m, 1H) 1.41 - 1.55 (m, 3H) 1.72 - 1.83 (m, 1H) 1.84 - 1.92 (m, 1H) 1.94 - 2.03 (m, 1H) 2.56 - 2.64 (m, 4H) 2.74 - 2.82 (m, 2H) 2.98 - 3.05 (m, 4H) 3.07 - 3.16 (m, 4H) 3.83 - 4.00 (m, 3H) 4.53 - 4.63 (m, 1H) 4.74 - 4.84 (m, 1H) 6.65 - 6.68 (m, 1H) 6.69 - 6.81 (m, 2H) 7.07 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.83 - 7.88 (m, 1H) 8.16 - 8.37 (br s, 2H).
실시예 66: (R)-5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000240
(R)-5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 66] (56%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30FN9O3S 555.22, found 556.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.31 (m, 1H) 1.31 - 1.55 (m, 1H) 1.63 -1.87 (m, 1H) 1.64 - 1.77 (m, 1H) 1.83 (br d, J = 12.13 Hz, 1H) 2.00 - 2.17 (m, 1H) 2.06 - 2.10 (m, 1H) 2.18 (br s, 1H) 2.17 - 2.27 (m, 1H) 2.28 - 2.44 (m, 1H) 2.53 - 2.73 (m, 3H) 2.95 (br s, 5H) 3.09 (s, 3H) 4.48 - 4.60 (m, 1H) 4.66 (br d, J = 10.26 Hz, 1H) 6.64 - 6.73 (m, 2H) 6.80 (dd, J = 14.07, 2.81 Hz, 1H) 6.99 - 7.07 (m, 2H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1H) 8.20 (br s, 1H) 8.30 (br s, 1H).
실시예 67: (S)-5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000241
(S)-5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 67] (49%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30FN9O3S 555.22, found 556.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.31 (m, 1H) 1.31 - 1.55 (m, 1H) 1.63 -1.87 (m, 1H) 1.64 - 1.77 (m, 1H) 1.83 (br d, J = 12.13 Hz, 1H) 2.00 - 2.17 (m, 1H) 2.06 - 2.10 (m, 1H) 2.18 (br s, 1H) 2.17 - 2.27 (m, 1H) 2.28 - 2.44 (m, 1H) 2.53 - 2.73 (m, 3H) 2.95 (br s, 5H) 3.09 (s, 3H) 4.48 - 4.60 (m, 1H) 4.66 (br d, J = 10.26 Hz, 1H) 6.64 - 6.73 (m, 2H) 6.80 (dd, J = 14.07, 2.81 Hz, 1H) 6.99 - 7.07 (m, 2H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1H) 8.20 (br s, 1H) 8.30 (br s, 1H).
실시예 68: 5-((3R)-3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000242
5-((3R)-3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 68] (25%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H33F2N9O3S 601.24, found 602.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 1.64 (m, 2H) 1.69 - 1.72 (m, 3H) 2.33 - 2.40 (m, 3H) 2.54 - 2.65 (m, 3H) 2.74 - 2.79 (m, 3H) 2.99 - 3.20 (m, 6H) 3.20 - 3.31 (m, 1H) 4.46 - 4.57 (m, 2H) 4.61 - 4.78 (m, 3H) 6.06 - 6.36 (m, 1H) 6.55 - 6.59 (m, 1H) 6.70 - 6.82 (m, 1H) 6.83 - 6.91 (m, 1H) 7.20 - 7.23 (m, 1H) 7.57 - 7.63 (m, 1H).
실시예 69: 5-((3S)-3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000243
5-((3S)-3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 69] (25%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H33F2N9O3S 601.24, found 602.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.56 - 1.64 (m, 2H) 1.69 - 1.72 (m, 3H) 2.33 - 2.40 (m, 3H) 2.54 - 2.65 (m, 3H) 2.74 - 2.79 (m, 3H) 2.99 - 3.20 (m, 6H) 3.20 - 3.31 (m, 1H) 4.46 - 4.57 (m, 2H) 4.61 - 4.78 (m, 3H) 6.06 - 6.36 (m, 1H) 6.55 - 6.59 (m, 1H) 6.70 - 6.82 (m, 1H) 6.83 - 6.91 (m, 1H) 7.20 - 7.23 (m, 1H) 7.57 - 7.63 (m, 1H).
실시예 70: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-(2-메톡시에톡시)-4-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000244
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-(2-메톡시에톡시)-4-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 70] (23%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C28H37N9O3 547.30, found 548.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 1H) 1.37 - 1.50 (m, 1H) 1.66 - 1.88 (m, 3H) 2.02 - 2.07 (m, 3H) 2.15 - 2.29 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.67 - 2.71 (m, 1H) 2.91 - 3.01 (m, 1H) 3.09 - 3.16 (m, 4H) 3.63 - 3.69 (m, 2H) 4.05 - 4.12 (m, 2H) 4.42 - 4.63 (m, 1H) 4.62 - 4.72 (m, 1H) 6.41 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 6.51 - 6.54 (m, 1H) 6.67 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.85 - 7.89 (m, 1H) 8.14 - 8.39 (br s, 2H).
실시예 71: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000245
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 71] (24%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H34N10O3 534.28, found 535.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.28 (m, 1H) 1.36 - 1.51 (m, 1H) 1.65 - 1.89 (m, 3H) 2.13 - 2.31 (m, 2H) 2.67 - 2.72 (m, 1H) 2.96 (t, J = 1.00 Hz, 1H) 3.30 (s, 3H) 3.36 - 3.40 (m, 4H) 3.38 - 3.39 (m, 1H) 3.39 - 3.43 (m, 2H) 3.59 - 3.65 (m, 2H) 4.02 - 4.08 (m, 2H) 4.51 - 4.62 (m, 1H) 4.62 - 4.71 (m, 1H) 6.66 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 6.81 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 7.06 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.27 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.84 - 7.90 (m, 2H) 8.23 (br s, 2H).
실시예 72: 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000246
2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 72] (18%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H34N10O3 534.28, found 535.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 - 1.24 (m, 1H) 1.38 - 1.47 (m, 1H) 1.66 - 1.89 (m, 3H) 2.17 - 2.29 (m, 2H) 2.43 - 2.61 (m, 4H) 2.67 - 2.71 (m, 1H) 2.97 (t, J = 1.00 Hz, 1H) 3.05 - 3.13 (m, 4H) 3.60 - 3.66 (m, 2H) 4.26 - 4.31 (m, 2H) 4.50 - 4.60 (m, 1H) 4.62 - 4.70 (m, 1H) 6.67 (q, J = 1.00 Hz, 1H) 6.72 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.45 (dd, J = 1.00 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 7.84 - 7.89 (m, 1H) 8.23 (br s, 2H).
실시예 73: (R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000247
(R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 73] (72%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29N9O 459.25, found 460.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 - 0.90 (m, 1H) 1.18 - 1.25 (m, 2H) 1.39 - 1.50 (m, 2H) 1.72 - 1.76 (m, 3H) 1.93 - 2.06 (m, 4H) 2.16 - 2.29 (m, 2H) 2.92 - 2.97 (m, 2H) 2.98 - 3.07 (m, 2H) 4.50 - 4.59 (m, 1H) 4.61 - 4.70 (m, 1H) 6.64 - 6.70 (m, 1H) 7.03 - 7.09 (m, 1H) 7.43 - 7.48 (m, 2H) 7.89 (s, 3H) 8.09 - 8.41 (m, 2H).
실시예 74: (S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000248
(S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 74] (75%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29N9O 459.25, found 460.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 - 0.90 (m, 1H) 1.18 - 1.25 (m, 2H) 1.39 - 1.50 (m, 2H) 1.72 - 1.76 (m, 3H) 1.93 - 2.06 (m, 4H) 2.16 - 2.29 (m, 2H) 2.92 - 2.97 (m, 2H) 2.98 - 3.07 (m, 2H) 4.50 - 4.59 (m, 1H) 4.61 - 4.70 (m, 1H) 6.64 - 6.70 (m, 1H) 7.03 - 7.09 (m, 1H) 7.43 - 7.48 (m, 2H) 7.89 (s, 3H) 8.09 - 8.41 (m, 2H).
실시예 75: (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000249
(S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 [실시예 75] (54%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H31N9O3S 537.23 found 538.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.33 (m, 4H) 1.37 - 1.52 (m, 2H) 1.66 - 1.90 (m, 8H) 2.86 - 3.18 (m, 4H) 4.43 - 4.56 (m, 1H) 4.62 (td, J = 6.07, 3.75 Hz, 1H) 6.67 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 7.04 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.32 (s, 2H) 7.47 - 7.57 (m, 2H) 7.67 (br d, J = 6.88 Hz, 1H) 7.77 (br s, 1H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.12 - 8.44 (m, 2H).
실시예 76: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000250
4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염 [실시예 76] (36%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30ClN9O3 539.22 found 504.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 2H) 1.39 - 1.55 (m, 2H) 1.66 - 1.78 (m, 1H) 1.86 - 2.01 (m, 1H) 2.06 - 2.24 (m, 1H) 3.04 - 3.19 (m, 4H) 3.55 - 3.69 (m, 4H) 3.98 - 4.13 (m, 2H) 4.17 - 4.30 (m, 1H) 4.36 (br d, J = 13.38 Hz, 1H) 6.68 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1H) 7.06 (s, 2H) 7.09 (s, 1H) 7.83 (d, J = 9.01 Hz, 2H) 7.88 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.22 - 8.59 (m, 1H) 9.89 - 10.31 (m, 1H).
실시예 77: (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000251
(S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염 [실시예 77] (36%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30ClN9O3 539.22 found 504.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 2H), 1.38 - 1.56 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.91 - 1.99 (m, 1H), 2.07 - 2.80 (m, 1H), 3.09 - 3.22 (m, 4H), 3.56 - 3.70 (m, 4H), 4.00 - 4.11 (m, 2H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.41, 1.76 Hz, 1H), 7.07 (br d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.81 - 7.87 (m, 2H), 7.88 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 8.25 - 8.58 (m, 2H), 9.73 - 10.10 (m, 1H), 12.24 - 12.65 (m, 1H).
실시예 78: (R)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000252
(R)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산 염산염 [실시예 78] (25%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H29ClFN9O3 557.21 found 522.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.32 (m, 2H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.67 -1.78 (m, 1H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 2.08 - 2.22 (m, 1H), 3.10 - 3.22 (m, 4H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 3.56 - 3.76 (m, 4H), 4.19 - 4.30 (m, 1H), 4.33 - 4.45 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 3.41, 1.71 Hz, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 1H), 7.21 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 13.57, 1.94 Hz 1H), 7.75 (dd, J = 8.44, 1.69 Hz 1H), 7.87 - 7.92 (m, 1H), 8.28 - 8.53 (m, 1H), 9.97 - 10.41 (m, 1H), 12.67 - 13.20 (m, 1H).
실시예 79: (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000253
(S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산 염산염 [실시예 79] (76%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H29ClFN9O3 558.02 found 522.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.28 (m, 1 H) 1.35 - 1.50 (m, 1 H) 1.62 - 1.79 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 2 H) 2.53 - 2.59 (m, 3 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.05 (br s, 4 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=3.38, 1.75 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.05 (d, J=3.25 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=8.19, 1.44 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.05 - 8.37 (m, 2 H).
실시예 80: 메틸 (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000254
메틸 (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조에이트 [실시예 80] (20%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H32N8O3 516.26 found 517.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 - 1.19 (m, 1H) 1.39 - 1.53 (m, 2H) 1.67 - 1.88 (m, 7H) 1.95 - 2.05 (m, 3H) 2.14 - 2.28 (m, 2H) 2.89 - 3.07 (m, 3H) 3.86 (s, 3H) 4.47 - 4.61 (m, 1H) 4.62 - 4.71 (m, 1H) 6.67 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 7.03 - 7.10 (m, 1H) 7.42 - 7.52 (m, 1H) 7.56 - 7.64 (m, 1H) 7.76 - 7.84 (m, 1H) 7.84 - 7.89 (m, 2H) 8.07 - 8.46 (m, 2H).
실시예 81: (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000255
(S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조산 염산염 [실시예 81] (60%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H31ClN8O3 538.22 found 503.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.88 (m, 4H) 1.13 - 1.21 (m, 2H) 1.39 - 1.50 (m, 2H) 1.67 - 1.74 (m, 2H) 1.96 - 2.11 (m, 2H) 2.17 - 2.28 (m, 2H) 2.89 - 3.11 (m, 4H) 4.46 - 4.59 (m, 1H) 4.60 - 4.70 (m, 1H) 6.63 - 6.71 (m, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.41 - 7.48 (m, 1H) 7.52 - 7.59 (m, 1H) 7.76 - 7.81 (m, 1H) 7.83 - 7.88 (m, 2H) 8.07 - 8.41 (m, 2H) 12.72 - 13.09 (m, 1H).
실시예 82: 메틸 (S)-4-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000256
메틸 (S)-4-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조에이트 [실시예 82] (36%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for calcd for C27H32N8O3 516.26 found 517.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 - 0.89 (m, 1H) 1.16 - 1.23 (m, 2H) 1.39 - 1.50 (m, 2H) 1.71 - 1.76 (m, 3H) 1.92 - 2.05 (m, 4H) 2.16 - 2.29 (m, 2H) 2.90 - 2.97 (m, 2H) 2.98 - 3.07 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.49 - 4.59 (m, 1H) 4.61 - 4.70 (m, 1H) 6.63 - 6.70 (m, 1H) 7.02 - 7.08 (m, 1H) 7.42 - 7.48 (m, 2H) 7.89 (s, 3H) 8.08 - 8.41 (m, 2H).
실시예 83: (S)-5-(3-((4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1, 2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000257
(S)-5-(3-((4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 83] (12%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for calcd for calcd for C23H29N9O 447.25 found 448.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.30 (m, 2H), 1.38 - 1.49 (m, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.87 (m, 1H), 1.88 - 1.94 (m, 3H), 1.96 - 2.05 (m, 2H), 2.14 - 2.29 (m, 2H), 2.88 - 2.95 (m, 2H), 2.96 - 3.05 (m, 2H), 3.82 - 3.93 (m, 1H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 4.61 - 4.68 (m, 1H), 5.98 (t, J = 2.13 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 2.13 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 3.44, 0.81 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.69, 0.81 Hz, 1H), 8.08 - 8.40 (m, 2H).
실시예 84: (S)-4-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000258
(S)-4-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조산 염산염 [실시예 84] (93%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H31ClN8O3 538.22 found 503.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.30 (m, 2H) 1.40 - 1.51 (m, 2H) 1.65 - 1.74 (m, 2H) 1.81 - 1.92 (m, 4H) 1.94 - 2.09 (m, 2H) 2.10 - 2.29 (m, 2H) 2.90 - 3.09 (m, 4H) 4.38 - 4.71 (m, 2H) 6.65 - 6.70 (m, 1H) 7.02 - 7.07 (m, 1H) 7.39 - 7.49 (m, 2H) 7.85 - 7.93 (m, 3H) 8.16 - 8.46 (m, 2H) 12.58 - 12.99 (m, 1H).
실시예 85: 메틸 (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이속사졸-5-카르복실레이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000259
메틸 (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이속사졸-5-카르복실레이트 [실시예 85] (18%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29N9O4 507.23 found 508.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.27 (m, 1H), 1.36 - 1.49 (m, 1H), 1.66 - 1.87 (m, 4H), 1.95 - 2.11 (m, 4H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 2.59 - 2.66 (m, 1H), 2.78 - 2.83 (m, 1H), 2.86 - 3.00 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.49 - 4.58 (m, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.13 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.06 - 8.41 (m, 2H).
실시예 86: (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이속사졸-5-카르복실산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000260
(S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이속사졸-5-카르복실산 염산염 [실시예 86] (88%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H28ClN9O4 529.20 found 494.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 - 1.55 (m, 2H) 1.63 - 1.75 (m, 1H) 1.86 - 1.96 (m, 1H) 2.08 - 2.18 (m, 2H) 2.20 - 2.32 (m, 3H) 3.01 - 3.16 (m, 7H) 4.04 - 4.45 (m, 3H) 6.68 (dd, J = 3.19, 1.81 Hz, 1H) 7.02 - 7.11 (m, 1H) 7.87 (d, J = 6.75 Hz, 2H) 8.22 - 8.60 (m, 2H) 9.30 - 9.66 (m, 1H).
실시예 87: 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)옥사졸-5 카르복실레이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000261
메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)옥사졸-5 카르복실레이트 [실시예 87] (24%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H28N10O4 508.23 found 508.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.27 (m, 1H), 1.36 - 1.49 (m, 1H), 1.66 - 1.87 (m, 4H), 1.95 - 2.11 (m, 4H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 2.59 - 2.66 (m, 1H), 2.78 - 2.83 (m, 1H), 2.86 - 3.00 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.49 - 4.58 (m, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.13 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.06 - 8.41 (m, 2H).
실시예 88: 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000262
메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트 [실시예 88] (43%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30N10O3 518.25 found 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.31 (m, 3H), 1.37 - 1.49 (m, 1H), 1.66 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 2.14 - 2.30 (m, 3H), 2.67 - 2.80 (m, 4H), 2.91 - 3.03 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 4.61 - 4.71 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.38, 1.88 Hz, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.63 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H), 8.09 - 8.45 (m, 3H).
실시예 89: (S)-3-플루오로-4-(4-((1-(2-(푸란-2-일)-7-히드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000263
(S)-3-플루오로-4-(4-((1-(2-(푸란-2-일)-7-히드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염 [실시예 89] (88%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.28 (m, 1 H) 1.35 - 1.50 (m, 1 H) 1.62 - 1.79 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 2 H) 2.53 - 2.59 (m, 3 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.05 (br s, 4 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=3.38, 1.75 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.05 (d, J=3.25 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=8.19, 1.44 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=1.00 Hz, 1 H).
실시예 90: (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000264
(S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산 염산염 [실시예 90] (93%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29ClN10O3 540.21 found 506.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 - 1.54 (m, 2H) 1.64 - 1.76 (m, 1H) 1.96 - 2.21 (m, 3H) 2.94 - 3.21 (m, 6H) 3.80 - 4.02 (m, 3H) 4.19 - 4.30 (m, 1H) 4.33 - 4.42 (m, 1H) 4.42 - 4.69 (m, 2H) 6.69 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 1H) 7.36 - 7.47 (m, 1H) 7.72 (br d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.89 (br dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.32 (br d, J = 7.13 Hz, 3H) 11.52 - 11.73 (m, 1H).
실시예 91: 메틸 (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000265
메틸 (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트 [실시예 91] (47%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30N10O3 518.25 found 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.29 (m, 3H) 1.38 - 1.52 (m, 2H) 1.64 - 1.90 (m, 4H) 2.16 - 2.29 (m, 2H) 2.94 - 3.03 (m, 1H) 3.54 - 3.59 (m, 5H) 3.83 (s, 3H) 4.50 - 4.60 (m, 1H) 4.62 - 4.70 (m, 1H) 6.66 - 6.72 (m, 1H) 7.06 (br dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 2H) 7.31 (d, J = 7.25 Hz, 1H) 7.66 - 7.74 (m, 1H) 7.87 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 8.13 - 8.34 (m, 2H).
실시예 92: (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)옥사졸-5-카르복실산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000266
(S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)옥사졸-5-카르복실산 염산염 [실시예 92] (15%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C22H27ClN10O4 530.19 found 494.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 - 1.55 (m, 2H) 1.63 - 1.75 (m, 1H) 1.86 - 1.96 (m, 1H) 2.08 - 2.18 (m, 2H) 2.20 - 2.32 (m, 3H) 3.01 - 3.16 (m, 7H) 4.04 - 4.45 (m, 3H) 6.68 (dd, J = 3.19, 1.81 Hz, 1H) 7.02 - 7.11 (m, 1H) 7.87 (d, J = 6.75 Hz, 2H) 8.22 - 8.60 (m, 2H) 9.34 - 9.70 (m, 1H).
실시예 93: 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티네이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000267
메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티네이트 [실시예 93] (52%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30N10O3 518.25 found 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.47 (m, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.39 - 2.46 (m, 4 H) 2.68 - 2.76 (m, 1 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 4 H) 3.81 - 3.83 (m, 3 H) 4.44 - 4.60 (m, 1 H) 4.60 - 4.74 (m, 1 H) 6.64 - 6.70 (m, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.86 - 7.88 (m, 1 H) 7.89 - 7.93 (m, 1 H) 8.28 (dd, J = 4.75, 1.88 Hz, 3 H).
실시예 94: 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000268
메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트 [실시예 94] (4%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29N11O3 519.25 found 520.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.89 (m, 2 H) 1.39 - 1.53 (m, 2 H) 1.65 - 1.89 (m, 5 H) 2.16 - 2.30 (m, 4 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.74 - 3.80 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 4.43 - 4.58 (m, 1 H) 4.60 - 4.70 (m, 1 H) 6.63 - 6.70 (m, 1 H) 7.05 (dd, J = 3.44, 0.81 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1 H) 8.22 (br s, 2 H) 8.39 (d, J = 1.25 Hz, 1 H) 8.60 - 8.71 (m, 1 H).
실시예 95: 메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000269
메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 [실시예 95] (8%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H31N9O3 517.25 found 518.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.53 (m, 2 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 1.83 - 1.88 (m, 1 H) 2.19 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 (br d, J = 1.75 Hz, 4 H) 2.55 - 2.59 (m, 1 H) 3.20 - 3.26 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 4.47 - 4.60 (m, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 1 H) 6.66 - 6.69 (m, 1 H) 7.04 - 7.07 (m, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.35 - 7.38 (m, 2 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 8.07 - 8.41 (m, 2 H).
실시예 96: 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000270
메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 [실시예 96] (18%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29N11O3 519.25 found 520.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.67 (m, 1 H) 1.71 - 1.77 (m, 1 H) 1.85 - 1.90 (m, 1 H) 2.40 - 2.43 (m, 1 H) 2.75 - 2.86 (m, 1 H) 2.99 - 3.12 (m, 4 H) 3.12 - 3.22 (m, 4 H) 3.38 (s, 3 H) 3.58 - 3.78 (m, 4 H) 4.58 - 4.74 (m, 2 H) 6.65 - 6.70 (m, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 7.85 - 7.88 (m, 1 H) 8.16 - 8.45 (m, 2 H).
실시예 97: (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코틴산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000271
(S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코틴산 염산염 [실시예 97] (38%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29ClN10O3 540.21 found 505.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.30 (m, 3 H) 1.35 - 1.54 (m, 2 H) 1.57 - 1.76 (m, 2 H) 1.77 - 1.95 (m, 2 H) 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.55 (m, 1 H) 2.84 - 3.14 (m, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 4 H) 4.37 - 4.75 (m, 2 H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1 H) 6.85 - 6.96 (m, 1 H) 7.06 (d, J = 3.38 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J = 1.69, 0.81 Hz, 1 H) 7.92 - 8.06 (m, 1 H) 8.20 - 8.47 (m, 3 H).
실시예 98: 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000272
메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 [실시예 98] (63%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29N9O3S 523.21 found 524.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.57 (m, 2 H) 1.63 - 1.79 (m, 1 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 2.04 - 2.22 (m, 1 H) 3.05 - 3.28 (m, 5 H) 3.38 - 3.53 (m, 3 H) 3.54 - 3.69 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.77 - 3.90 (m, 2 H) 4.11 - 4.26 (m, 1 H) 4.27 - 4.40 (m, 1 H) 6.33 - 6.42 (m, 1 H) 6.69 (d, J = 1.88 Hz, 1 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.88 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1 H) 8.16 - 8.51 (m, 2 H).
실시예 99: (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000273
(S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산 염산염 [실시예 99] (40%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29ClN10O3 540.21 found 505.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.52 (m, 1 H) 1.65 - 1.89 (m, 3 H) 2.13 - 2.31 (m, 3 H) 2.39 - 2.43 (m, 1 H) 2.43 - 2.48 (m, 4 H) 2.56 - 2.59 (m, 1 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 3.56 - 3.65 (m, 4 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 6.66 - 6.69 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.23 - 7.34 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.85 - 7.89 (m, 1 H) 8.08 - 8.40 (m, 2 H).
실시예 100: (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000274
(S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실산 염산염 [실시예 100] (88%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H28ClN9O3S 545.17 found 510.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 2 H) 1.36 - 1.51 (m, 1 H) 1.67 - 1.88 (m, 3 H) 2.17 - 2.29 (m, 2 H) 2.45 (br s, 3 H) 2.55 - 2.61 (m, 1 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 3.60 (br s, 4 H) 4.47 - 4.58 (m, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.88 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J = 3.44, 0.81 Hz, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 7.60 - 7.72 (m, 1 H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1 H) 8.02 - 8.51 (m, 2 H).
실시예 101: (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000275
(S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염 [실시예 101] (15%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30ClN9O3 539.22 found 504.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.54 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.83 - 1.89 (m, 1 H) 2.13 - 2.30 (m, 3 H) 2.71 (br d, J = 3.88 Hz, 2 H) 2.89 - 3.04 (m, 3 H) 3.20 - 3.24 (m, 4 H) 4.47 - 4.62 (m, 1 H) 4.62 - 4.73 (m, 1 H) 6.66 - 6.71 (m, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 8.10 - 8.43 (m, 2 H).
실시예 102: (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000276
(S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산 염산염 [실시예 102] (42%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H28ClN11O3 541.21 found 506.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.26 (m, 1 H) 1.38 - 1.52 (m, 1 H) 1.65 - 1.88 (m, 3 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H) 2.53 - 2.57 (m, 4 H) 2.68 - 2.75 (m,1 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 4 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 4.62 - 4.72 (m, 1 H) 6.64 - 6.71 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.85 - 7.89 (m, 1 H) 8.27 (br s, 2 H).
실시예 103: 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000277
메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 [실시예 103] (62%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H28N10O3S 524.21 found 525.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.31 (m, 1 H) 1.32 - 1.55 (m, 2 H) 1.66 - 1.91 (m, 3 H) 2.15 - 2.32 (m, 2 H) 2.57 - 2.78 (m, 4 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 3.53 - 3.60 (m, 4 H) 3.75 (s, 3 H) 4.42 - 4.58 (m, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 1 H) 6.66 - 6.69 (m, 1 H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H) 8.08 - 8.48 (m, 2 H).
실시예 104: 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-시아노벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000278
메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-시아노벤조에이트 [실시예 104] (60%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H30N10O3 542.25 found 543.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.55 (m, 2 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 2.03 - 2.21 (m, 1 H) 2.52 - 2.64 (m, 2 H) 3.17 (br d, J = 4.25 Hz, 4 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.54 - 3.75 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.04 - 4.28 (m, 3 H) 4.30 - 4.46 (m, 1 H) 6.63 - 6.72 (m, 1 H) 7.05 (br s, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 1 H) 7.58 (d, J = 2.25 Hz, 1 H) 7.82 (br d, J = 8.63 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1 H) 8.20 - 8.53 (m, 2 H).
실시예 105: (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-시아노벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000279
(S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-시아노벤조산 염산염 [실시예 105] (61%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H28N10O3 528.23 found 528.24.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 - 1.58 (m, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 3.17 - 3.20 (m, 2 H) 3.54 - 3.58 (m, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 4 H) 4.26 - 4.39 (m, 2 H) 6.64 - 6.71 (m, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 1 H) 7.85 - 7.90 (m, 1 H) 8.35 (br s, 2 H).
실시예 106: 에틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-니트로벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000280
에틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-니트로벤조에이트 [실시예 106] (57%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H32N10O5 576.26 found 577.60.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (br s, 5 H) 1.28 - 1.34 (m, 3 H) 1.63 - 1.90 (m, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 2 H) 2.68 - 2.74 (m, 1 H) 2.94 - 3.01 (m, 1 H) 3.02 - 3.12 (m, 3 H) 3.17 - 3.24 (m, 4 H) 4.27 - 4.34 (m, 2 H) 4.47 - 4.58 (m, 1 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 6.64 - 6.71 (m, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 1 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 1 H) 8.11 - 8.37 (m, 3 H).
실시예 107: 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000281
메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트 [실시예 107] (61%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H30FN9O3 535.25 found 536.44.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 - 1.52 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 1 H) 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 2.05 - 2.19 (m, 1 H) 3.56 - 3.68 (m, 2 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 3.84 - 3.88 (m, 3 H) 4.17 - 4.46 (m, 2 H) 6.65 - 6.71 (m, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.85 - 7.90 (m, 1 H) 8.24 - 8.50 (br s, 2 H).
실시예 108: (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000282
(S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 염산염 [실시예 108] (91%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C22H27ClN10O3S 510.19 found 511.49
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 - 1.54 (m, 2 H) 1.65 - 1.76 (m, 1 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 2.06 - 2.18 (m, 1 H) 3.08 - 3.19 (m, 4 H) 3.65 - 3.71 (m, 2 H) 4.00 - 4.16 (m, 2 H) 4.17 - 4.27 (m, 1 H) 4.29 - 4.39 (m, 1 H) 6.66 - 6.72 (m, 1 H) 7.07 (d, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 8.40 (br s, 2 H).
실시예 109: 메틸 (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000283
메틸 (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트 [실시예 109] (35%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29N11O3 519.25 found 520.56.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.30 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 1 H) 1.66 - 1.90 (m, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 2 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 2.94 - 3.05 (m, 1 H) 3.67 (br s, 4 H) 3.87 (s, 4 H) 4.47 - 4.59 (m, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 1 H) 8.38 (m, 3 H) 8.56 (s, 1 H).
실시예 110: (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000284
(S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실산 염산염 [실시예 110] (75%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H28ClN11O3 505.23 found 506.51.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 - 1.55 (m, 2 H) 1.66 - 1.78 (m, 1 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 3.02 - 3.21 (m, 6 H) 3.60 - 3.64 (m, 4 H) 4.20 - 4.29 (m, 1 H) 4.35 (br s, 1 H) 4.53 (br s, 2 H) 6.69 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1 H) 7.90 (m, 1 H) 8.24 - 8.53 (m, 3 H) 8.65 (br s, 1 H) 10.88 - 11.26 (m, 1 H).
실시예 111: (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000285
(S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실산 염산염 [실시예 111] (68%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C23H28ClN11O3 505.23 found 506.45.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (br s, 2 H) 1.70 (br s, 1 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 2.07 - 2.19 (m, 1 H) 2.93 - 3.13 (m, 2 H) 3.17 (br s, 4 H) 3.64 (br s, 4 H) 4.36 (br d, J = 11.63 Hz, 2 H) 4.62 (br d, J = 13.26 Hz, 2 H) 6.69 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1 H) 7.08 (d, J = 3.38 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 8.23 - 8.55 (m, 3 H) 8.71 (d, J = 1.13 Hz, 1 H) 10.55 - 11.13 (m, 1 H).
실시예 112: (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000286
(S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산 염산염 [실시예 112] (83%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H29ClFN9O3 521.23 found 522.33.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 - 1.55 (m, 3 H) 1.67 - 1.75 (m, 1 H) 1.90 - 1.97 (m, 1 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.39 - 2.46 (m, 1 H) 2.58 - 2.64 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 4 H) 3.59 - 3.72 (m, 3 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 4.16 - 4.45 (m, 3 H) 6.65 - 6.70 (m, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.87 (m, J = 1.00, 1.00 Hz, 1 H) 8.27 - 8.39 (br s, 2 H) 9.60 - 9.72 (m, 1 H).
실시예 113: (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-니트로벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000287
(S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-니트로벤조산 염산염 [실시예 113] (83%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H29ClN10O5 548.22 found 549.56.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 - 1.54 (m, 3 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 3.10 - 3.29 (m, 4 H) 4.17 - 4.27 (m, 1 H) 4.33 - 4.40 (m, 1 H) 6.66 - 6.73 (m, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 8.12 (m, 1 H) 8.28 - 8.49 (m, 3 H) 9.86 - 10.02 (m, 1 H).
실시예 114: 메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000288
메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조에이트 [실시예 114] (33%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H30FN9O3 535.25 found 536.63.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.27 (m, 1 H) 1.36 - 1.52 (m, 1 H) 1.62 - 1.93 (m, 3 H) 2.19 - 2.37 (m, 2 H) 2.61 - 2.73 (m, 1 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 4 H) 3.85 (s, 2 H) 4.45 - 4.60 (m, 1 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 6.68 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1 H) 7.05 (br dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1 H) 8.28 (br s, 2 H).
실시예 115: 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000289
메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 [실시예 115] (50%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H30F3N9O3 585.24 found 586.42.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.28 (m, 1 H) 1.36 - 1.50 (m, 1 H) 1.66 - 1.89 (m, 3 H) 2.17 - 2.31 (m, 2 H) 2.52 - 2.59 (m, 4 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 3.05 (br s, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 4.51 - 4.61 (m, 1 H) 4.64 - 4.73 (m, 1 H) 6.66 - 6.70 (m, 1 H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.88 Hz, 1 H) 7.54 - 7.68 (m, 1 H) 7.87 (dd, J = 1.81, 0.81 Hz, 1 H) 8.11 - 8.40 (m, 4 H).
실시예 116: (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000290
(S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조산 염산염 [실시예 116] (45%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H29ClFN9O3 521.23 found 522.39.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.35 (m, 2 H) 1.39 - 1.54 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 1 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 2.35 - 2.43 (m, 1 H) 2.52 - 2.56 (m, 4 H) 2.61 - 2.75 (m, 1 H) 2.99 - 3.16 (m, 1 H) 3.20 - 3.32 (m, 4 H) 4.38 - 4.52 (m, 1 H) 4.53 - 4.69 (m, 1 H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1 H) 7.05 (br d, J = 3.25 Hz, 3 H) 7.32 (s, 1 H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.88 Hz, 1 H) 8.13 - 8.42 (m, 2 H) 12.92 - 13.32 (m, 1 H).
실시예 117: (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000291
(S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 염산염 [실시예 117] (94%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H29ClF3N9O3 607.20 found 572.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.34 (m, 1H) 1.38 - 1.56 (m, 2H) 1.65 - 1.76 (m, 1H) 1.91 - 2.04 (m, 1H) 2.06 - 2.25 (m, 1H) 2.63 - 2.83 (m, 1H) 3.11 - 3.34 (m, 8H) 3.63 (br d, J = 11.13 Hz, 2H) 4.19 (br s, 1H) 4.27 - 4.48 (m, 1H) 6.65 - 6.73 (m, 1H) 7.07 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.69 (br s, 1H) 7.88 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.18 (d, J = 2.00 Hz, 1H) 8.25 (dd, J = 8.44, 1.81 Hz, 1H) 8.29 - 8.57 (m, 2H) 13.21 - 13.59 (m, 1H).
실시예 118: 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000292
메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸벤조에이트 [실시예 118] (21%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H33N9O3 531.27 found 532.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.89 (m, 1H) 1.19 - 1.28 (m, 3H) 1.35 - 1.51 (m, 2H) 1.66 - 1.78 (m, 2H) 1.81 - 1.89 (m, 1H) 2.18 - 2.36 (m, 7H) 2.98 (br s, 4H) 3.81 (s, 3H) 4.49 - 4.62 (m, 1H) 4.68 (br d, J = 12.63 Hz, 1H) 6.66 - 6.70 (m, 1H) 7.05 (d, J = 3.38 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 9.01 Hz, 1H) 7.73 - 7.79 (m, 2H) 7.85 - 7.89 (m, 1H) 8.10 - 8.41 (m, 2H).
실시예 119: 메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)이소니코티네이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000293
메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)이소니코티네이트 [실시예 119] (63%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30N10O3 518.25 found 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (br dd, J = 9.51, 6.13 Hz, 2H) 1.21 - 1.25 (m, 2H) 1.41 - 1.47 (m, 1H) 1.66 - 1.77 (m, 2H) 1.82 - 1.90 (m, 1H) 2.20 - 2.29 (m, 2H) 2.93 - 3.03 (m, 1H) 3.11 (br s, 2H) 3.17 (d, J = 4.63 Hz, 4H) 3.85 (s, 3H) 4.47 - 4.60 (m, 1H) 4.66 (br dd, J = 12.38, 1.13 Hz, 1H) 6.65 - 6.70 (m, 1H) 7.05 (dd, J = 2.50, 1.00 Hz, 1H) 7.45 (d, J = 4.75 Hz, 1H) 7.82 - 7.89 (m, 1H) 8.10 - 8.40 (m, 3H) 8.47 (s, 1H).
실시예 120: 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000294
메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 [실시예 120] (51%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H31N9O3 517.25 found 518.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (br s, 1H) 1.39 - 1.55 (m, 2H) 1.66 - 1.78 (m, 1H) 1.91 - 2.05 (m, 1H) 2.14 (br s, 1H) 3.17 (br s, 5H) 3.35 - 3.45 (m, 4H) 3.54 - 3.68 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.17 - 4.30 (m, 1H) 4.38 (br d, J = 10.51 Hz, 1H) 6.69 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 3.13 Hz, 1H) 7.14 (t, J = 7.44 Hz, 1H) 7.23 (br d, J = 8.13 Hz, 1H) 7.52 - 7.62 (m, 1H) 7.73 (dd, J = 7.75, 1.25 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 0.88 Hz, 1H) 8.24 - 8.54 (m, 2H).
실시예 121: 메틸 (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일))-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000295
메틸 (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일))-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 [실시예 121] (41%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C29H37N9O3 559.30 found 560.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.30 (m, 1H) 1.39 - 1.58 (m, 8H) 1.70 (br dd, J = 8.82, 4.31 Hz, 1H) 1.98 (br s, 1H) 2.11 (br d, J = 15.26 Hz, 1H) 3.08 - 3.26 (m, 7H) 3.58 (s, 5H) 3.74 - 3.88 (m, 2H) 4.20 - 4.31 (m, 1H) 4.38 (br d, J = 10.88 Hz, 1H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 8.88 Hz, 2H) 7.05 (br d, J = 2.13 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 8.88 Hz, 2H) 7.88 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.22 - 8.54 (m, 2H).
실시예 122: (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000296
(S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염 [실시예 122] (74%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30ClN9O3 539.22 found 504.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.29 (m, 1H) 1.38 - 1.50 (m, 1H) 1.66 - 1.90 (m, 3H) 2.22 - 2.39 (m, 2H) 2.53 - 2.84 (m, 5H) 2.99 (br t, J = 11.07 Hz, 1H) 3.13 (br s, 4H) 4.53 (br d, J = 2.75 Hz, 1H) 4.67 (br d, J = 12.76 Hz, 1H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.75 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 7.94 Hz, 1H) 7.67 (br t, J = 7.44 Hz, 1H) 7.78 (br s, 1H) 7.87 (dd, J = 1.63, 0.75 Hz, 1H) 8.02 (dd, J = 7.82, 1.44 Hz, 1H) 8.09 - 8.44 (m, 2H).
실시예 123: (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸프로판산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000297
(S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸프로판산 염산염 [실시예 123] (59%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C28H36ClN9O3 581.26 found 546.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 - 1.30 (m, 2H) 1.43 (s, 6H) 1.66 - 1.79 (m, 2H) 1.84 (br d, J = 12.63 Hz, 1H) 2.15 - 2.31 (m, 2H) 2.60 - 2.76 (m, 1H) 2.88 - 3.10 (m, 1H) 3.10 - 3.20 (m, 7H) 4.10 (br d, J = 3.63 Hz, 1H) 4.54 (br d, J = 10.38 Hz, 1H) 4.66 (br d, J = 10.26 Hz, 1H) 6.67 (dd, J = 3.31, 1.81 Hz, 1H) 6.90 (d, J = 8.88 Hz, 2H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 8.88 Hz, 2H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.04 - 8.43 (m, 2H) 12.05 - 12.24 (m, 1H).
실시예 124: (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000298
(S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸벤조산 염산염 [실시예 124] (61%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H32ClN9O3 553.23 found 518.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.82 (m, 1 H) 1.42 - 1.53 (m, 3 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 2.28 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 - 2.59 (m, 4 H) 3.19 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.25 (m, 4 H) 4.37 - 4.63 (m, 2 H) 6.66 - 6.69 (m, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 7.74 - 7.77 (m, 2 H) 7.85 - 7.89 (m, 1 H) 8.18 - 8.39 (m, 2 H).
실시예 125: (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)이소니코틴산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000299
(S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)이소니코틴산 염산염 [실시예 125] (52%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29ClN10O3 540.21 found 505.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 - 0.93 (m, 1 H) 1.20 - 1.60 (m, 2 H) 1.66 - 1.76 (m, 1 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.54 - 2.58 (m, 4 H) 2.60 - 2.65 (m, 2 H) 3.15 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 4 H) 4.22 - 4.70 (m, 2 H) 6.63 - 6.74 (m, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.83 - 7.92 (m, 1 H) 8.13 - 8.48 (m, 3 H) 8.64 (br s, 1 H).
실시예 126: 메틸 (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)아세테이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000300
메틸 (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)아세테이트 [실시예 126] (56%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H32FN9O4 565.26 found 566.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 - 1.29 (m, 1H) 1.36 - 1.51 (m, 1H) 1.64 - 1.79 (m, 2H) 1.80 - 1.90 (m, 1H) 2.15 - 2.31 (m, 2H) 2.54 (br d, J = 6.75 Hz, 4H) 2.68 (dt, J = 3.69, 1.78 Hz, 1H) 2.96 (br s, 5H) 3.70 (s, 3H) 4.46 - 4.58 (m, 1H) 4.66 (br d, J = 10.01 Hz, 1H) 4.76 (s, 2H) 6.66 - 6.68 (m, 1H) 6.70 (dd, J = 8.76, 2.25 Hz, 1H) 6.84 (dd, J = 13.88, 2.88 Hz, 1H) 6.97 - 7.04 (m, 1H) 7.05 (dd, J = 3.44, 0.81 Hz, 1H) 7.87 (dd, J = 1.75, 0.75 Hz, 1H) 8.07 - 8.49 (m, 2H).
실시예 127: (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)아세트산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000301
(S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)아세트산 염산염 [실시예 127] (52%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H31ClFN9O4 587.22 found 552.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 - 1.56 (m, 2H) 1.64 - 1.76 (m, 1H) 1.91 - 2.01 (m, 1H) 2.05 - 2.20 (m, 2H) 3.07 - 3.19 (m, 3H) 3.22 (br d, J = 9.76 Hz, 4H) 3.58 (br d, J = 3.63 Hz, 4H) 4.13 - 4.31 (m, 1H) 4.36 (br d, J = 8.76 Hz, 1H) 4.68 (s, 2H) 6.69 (dd, J = 3.38, 1.88 Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 8.76, 2.38 Hz, 1H) 6.88 (dd, J = 13.82, 2.81 Hz, 1H) 7.05 - 7.15 (m, 2H) 7.89 (d, J = 1.13 Hz, 1H) 8.27 - 8.59 (m, 2H) 9.84 - 10.29 (m, 1H).
실시예 128: tert-부틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000302
tert-부틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 [실시예 128] (78%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H36N10O3S 580.27 found 581.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 - 1.28 (m, 1H) 1.35 - 1.53 (m, 11H) 1.65 - 1.77 (m, 2H) 1.78 - 1.88 (m, 1H) 2.15 - 2.30 (m, 2H) 2.37 - 2.47 (m, 6H) 2.65 - 2.82 (m, 1H) 2.93 - 3.04 (m, 1H) 3.51 (br s, 4H) 4.51 (br d, J = 3.50 Hz, 1H) 4.64 (br d, J = 10.26 Hz, 1H) 6.68 (dd, J = 3.38, 1.88 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 3.38, 0.63 Hz, 1H) 7.85 - 7.88 (m, 1H) 8.09 - 8.42 (m, 2H).
실시예 129: 메틸 (S)-4-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a])[1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)부타노에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000303
메틸 (S)-4-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a])[1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)부타노에이트 [실시예 129] (51%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C29H36FN9O4 593.29 found 594.36.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.26 (m, 1 H) 1.37 - 1.49 (m, 1 H) 1.67 - 1.86 (m, 3 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H) 2.17 - 2.29 (m, 2 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 2.52 - 2.55 (m, 4 H) 2.92 - 2.97 (m, 4 H) 2.98 - 3.02 (m, 1 H) 3.39 (br s, 4 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 - 4.00 (m, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 4.50 - 4.63 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 6.66 - 6.71 (m, 2 H) 6.75 - 6.82 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 1 H) 7.04 - 7.07 (m, 1 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 8.24 (br s, 2 H).
실시예 130: 메틸 (S)-2-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)아세테이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000304
메틸 (S)-2-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)아세테이트 [실시예 130] (34%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H31F2N9O4 583.25 found 584.41.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.28 (m, 2 H) 1.35 - 1.44 (m, 1 H) 1.70 - 1.86 (m, 3 H) 2.16 - 2.30 (m, 2 H) 2.53 - 2.58 (m, 4 H) 2.61 - 2.71 (m, 2 H) 2.91 - 2.97 (m, 1 H) 2.98 - 3.04 (m, 4 H) 3.36 - 3.40 (m, 4 H) 3.72 (s, 3 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 4.85 - 4.94 (m, 2 H) 6.65 - 6.70 (m, 1 H) 6.75 - 6.87 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H) 8.13 - 8.34 (m, 2 H).
실시예 131: 메틸 (S)-4-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)부타노에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000305
메틸 (S)-4-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)부타노에이트 [실시예 131] (27%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C29H35F2N9O4 611.28 found 612.64.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 - 1.25 (m, 1 H) 1.37 - 1.48 (m, 1 H) 1.67 - 1.86 (m, 3 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.16 - 2.30 (m, 2 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 4 H) 2.66 - 2.69 (m, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 4 H) 2.98 - 3.01 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.92 (s, 2 H) 4.49 - 4.61 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 6.64 - 6.73 (m, 2 H) 6.75 - 6.83 (m, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.04 - 7.06 (m, 1 H) 7.82 - 7.91 (m, 1 H) 8.17 - 8.43 (m, 2 H).
실시예 132: (S)-4-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)부탄산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000306
(S)-4-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)부탄산 염산염 [실시예 132] (15%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C28H35ClFN9O4 579.27 found 580.31.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 - 1.25 (m, 1 H) 1.37 - 1.48 (m, 1 H) 1.67 - 1.86 (m, 3 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.16 - 2.30 (m, 2 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 4 H) 2.66 - 2.69 (m, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 4 H) 2.98 - 3.01 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.92 (s, 2 H) 4.49 - 4.61 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 6.64 - 6.73 (m, 2 H) 6.75 - 6.83 (m, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.04 - 7.06 (m, 1 H) 7.82 - 7.91 (m, 1 H) 8.17 - 8.43 (m, 2 H).
실시예 133: (S)-2-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)아세트산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000307
(S)-2-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,
5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)아세트산 염산염 [실시예 133] (48%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H30ClF2N9O4 569.23 found 570.29.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.38 - 1.55 (m, 2 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.53 - 2.63 (m, 4 H) 3.03 (br s, 2 H) 3.04 - 3.24 (m, 4 H) 3.49 - 3.67 (m, 2 H) 4.14 - 4.26 (m, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 4.84 - 4.97 (m, 1 H) 6.66 - 6.70 (m, 1 H) 6.76 - 6.91 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.17 - 7.41 (m, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.16 - 8.44 (m, 2 H).
실시예 134: (S)-4-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)부탄산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000308
(S)-4-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)부탄산 염산염 [실시예 134] (51%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C28H34ClF2N9O4 597.26 found 599.47.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.67 - 1.84 (m, 3 H) 1.93 (br t, J = 6.88 Hz, 3 H) 2.18 - 2.30 (m, 2 H) 2.39 (br t, J = 7.25 Hz, 3 H) 2.55 - 2.63 (m, 4 H) 2.92 - 2.99 (m, 1 H) 3.00 - 3.08 (m, 4 H) 4.02 - 4.12 (m, 2 H) 4.46 - 4.63 (m, 1 H) 4.63 - 4.75 (m, 1 H) 6.68 (dt, J = 1.88, 1.19 Hz, 1 H) 6.80 - 6.88 (m, 1 H) 7.05 (d, J = 3.38 Hz, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.85 - 7.88 (m, 1 H) 8.25 (br s, 2 H).
실시예 135: (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000309
(S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 [실시예 135] (71%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H27FN10O 502.24 found 503.31.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 0.82 - 1.06 (m, 1H) 1.27 - 1.43 (m, 4H) 1.48 - 1.70 (m, 2H) 1.71 - 1.84 (m, 1H) 1.85 - 2.00 (m, 2H) 2.24 - 2.50 (m, 2H) 2.53 - 2.67 (m, 2H) 2.70 (br s, 2H) 2.84 (br s, 1H) 2.97 - 3.21 (m, 1H) 4.54 - 4.69 (m, 2H) 6.62 (d, J = 1.75 Hz, 1H) 6.63 (s, 1H) 7.10 - 7.19 (m, 2H) 7.39 - 7.54 (m, 2H) 7.71 (dd, J = 1.81, 0.81 Hz, 1H).
실시예 136: 4-(4-((1-(7-아미노-2-(3-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-yl)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000310
4-(4-((1-(7-아미노-2-(3-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-yl)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 [실시예 136] (64%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H27FN10O 516.25 found 517.35.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 0.76 - 0.92 (m, 2H) 1.15 - 1.33 (m, 2H) 1.43 - 1.58 (m, 1H) 1.61 - 1.68 (s, 1H) 1.70 - 1.84 (m, 2H) 1.88 - 2.00 (m, 1H) 2.28 (dt, J = 19.1, 12.3, 2H) 2.51 (s, 3H) 2.52 - 2.65 (m, 4H) 2.66 - 2.82 (m, 1H) 2.94 - 3.09 (m, 1H) 3.18 - 3.30 (m, 4H) 4.55 - 4.93 (m, 2H) 5.60 (br s, 2H) 6.39 (s, 1H) 6.91 (t, J = 8.58 Hz, 1H) 7.23 (m, 1H) 7.35 (d, J = 8.52 Hz, 1H) 7.46 (s, 1H).
실시예 137: (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000311
(S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드 [실시예 137] (38%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H27FN10O 502.26 found 503.39.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 0.85 - 1.01 (m, 1H) 1.24 - 1.46 (m, 4H) 1.57 (br d, J = 12.38 Hz, 2H) 1.69 - 1.85 (m, 1H) 1.85 - 2.11 (m, 2H) 2.22 - 2.47 (m, 2H) 2.52 - 2.76 (m, 4H) 3.35 -3.43 (m, 5H) 4.60 (br s, 2H) 6.63 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1H) 7.01 (d, J = 9.01 Hz, 2H) 7.13 (dd, J = 3.50, 0.75 Hz, 1H) 7.71 (dd, J = 1.81, 0.81 Hz, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 2H).
실시예 138: (R)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000312
(R)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드 [실시예 138] (33%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H27FN10O 502.26 found 503.39.
1H NMR (400 MHz, Methanol -d4) δ 0.85 - 1.01 (m, 1H) 1.24 - 1.46 (m, 4H) 1.57 (br d, J = 12.76 Hz, 2H) 1.69 - 1.85 (m, 1H) 1.85 - 2.11 (m, 2H) 2.22 - 2.47 (m, 2H) 2.52 - 2.76 (m, 4H) 3.35 -3.43 (m, 5H) 4.60 (br s, 2H) 6.63 (dd, J = 3.44, 1.81 Hz, 1H) 7.01 (d, J = 9.01 Hz, 2H) 7.13 (dd, J = 3.38, 0.75 Hz, 1H) 7.71 (dd, J = 1.81, 0.81 Hz, 1H) 7.76 - 7.83 (m, 2H).
실시예 139: 5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피레라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(싸이오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000313
5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피레라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(싸이오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 139] (47%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H27FN10O 549.26 found 550.36.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.76 - 0.95 (m, 1H) 1.18 - 1.30 (m, 2H) 1.45 - 1.58 (m, 2H) 1.67 (br s, 2H) 1.71 - 1.86 (m, 2H) 1.94 (br s, 1H) 2.28 (ddd, J = 24.43, 12.39, 7.29 Hz 2H) 2.52-2.65 (m, 4H) 2.66 - 2.80 (m, 1H) 2.96 - 3.16 (m, 4H) 3.44 (s, 3H) 3.67 - 3.77 (m, 2H) 4.03 - 4.12 (m, 2H) 4.54 - 4.86 (m, 2H), 5.66 - 5.90 (br s, 2H) 6.81 - 6.93 (m, 4H) 7.10 - 7.14 (m, 1H) 7.40 - 7.43 (m, 1H) 7.83 - 7.86 (m, 1H).
실시예 140: 5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(5-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000314
5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(5-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 140] (32%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H27FN10O 547.30 found 548.46.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80 - 0.94 (m, 1H) 1.16 - 1.30 (m, 2H) 1.44 - 1.59 (m, 1H) 1.62 - 1.85 (m, 4H) 1.86 - 2.02 (m, 1H) 2.27 (ddd, J = 23.57, 12.38, 7.17 Hz, 2H) 2.42 (s 3H) 2.50 - 2.64 (m, 4H) 2.65 -2.80 (m, 1H) 2.96 - 3.05 (m, 1H) 3.06 - 3.15 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.70 - 3.75 (m, 2H) 4.05 - 4.10 (m, 2H) 4.55 - 4.82 (m, 2H), 5.74 - 5.98 (br s, 2H) 6.12 - 6.16 (m, 1H) 6.83 - 6.92 (m, 4H) 7.08 - 7.11 (m, 1H).
실시예 141: 5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(3-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000315
5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(3-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민 [실시예 141] (39%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H27FN10O 547.30 found 548.42.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80 - 0.95 (m, 1H) 1.17 - 1.31 (m, 2H) 1.44 - 1.59 (m, 2H) 1.62 - 1.85 (m, 3H) 1.86 - 2.02 (m, 1H) 2.28 (ddd, J = 26.23, 12.36, 7.21 Hz, 2H) 2.51 (s 3H) 2.53 - 2.64 (m, 4H) 2.66 -2.80 (m, 1H) 2.94 - 3.14 (m, 5H) 3.44 (s, 3H) 3.71 - 3.75 (m, 2H) 4.05 - 4.10 (m, 2H) 4.55 - 4.90 (m, 2H), 5.65 - 6.00 (br s, 2H) 6.38 - 6.40 (m, 1H) 6.83 - 6.92 (m, 4H) 7.44 - 7.47 (m, 1H).
실시예 142: 메틸 (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)아세테이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000316
메틸 (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)아세테이트 [실시예 142] (57%)을,[실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H32N10O3S 552.65 found 553.35.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm　1.14 - 1.26 (m, 1 H) 1.36 - 1.50 (m, 1 H)　1.64 - 1.87 (m,　4　H)　2.19 (s, 3 H)　2.66 - 2.74 (m, 1 H)　2.66 - 2.74 (m, 1 H)　3.49 - 3.53 (m, 2 H)　3.60 (s, 3 H)　4.46 - 4.67 (m, 2 H)　6.64 - 6.71 (m, 1 H)　7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 1 H) 8.06 - 8.43 (m, 2 H)
실시예 143: 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5 ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티네이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000317
메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5 ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티네이트 [실시예 143] (53%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H30N10O3 518.67 found 519.25.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.27 (m, 1 H) 1.38 - 1.48 (m, 1 H) 1.67 - 1.88 (m, 3 H) 2.17 - 2.29 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 4 H) 2.68 - 2.75 (m, 1 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 3.16 - 3.23 (m, 4 H) 3.78 - 3.85 (m, 3 H) 4.46 - 4.72 (m, 2 H) 6.66 - 6.69 (m, 1 H) 6.95 - 6.99 (m, 1 H) 7.03 - 7.06 (m, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 8.12 - 8.38 (m, 3 H) 8.45 - 8.54 (m, 1 H).
실시예 144: (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)아세트산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000318
(S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)아세트산 염산염 [실시예 144] (43%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H31ClN10O3S 575.09 found 539.23.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.66 - 1.73 (m, 1 H) 1.90 - 1.97 (m, 1 H) 2.20 - 2.24 (m, 3 H) 2.52 - 2.57 (m, 4 H) 3.15 - 3.22 (m, 4 H) 3.43 - 3.46 (m, 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 2 H) 3.84 - 3.97 (m, 2 H) 4.20 - 4.43 (m, 2 H) 6.64 - 6.72 (m, 1 H) 7.00 - 7.07 (m, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 8.27 - 8.42 (m, 1 H).
실시예 145: (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코틴산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000319
(S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코틴산 염산염 [실시예 145] (51%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C24H29ClN10O3 541.02 found 505.13.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.51 (m, 2 H) 1.66 - 1.75 (m, 1 H) 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 4 H) 2.92 - 3.04 (m, 3 H) 3.53 - 3.61 (m, 4 H) 4.29 - 4.55 (m, 2 H) 6.65 - 6.72 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 1 H) 8.18 - 8.46 (m, 3 H) 8.59 - 8.67 (m, 1 H).
실시예 146: 메틸 3-(4-(4-(((S)-1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시부타노에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000320
메틸 3-(4-(4-(((S)-1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시부타노에이트 [실시예 146] (38%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C29H37N9O4 575.66 found 576.43.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.26 (m, 1 H) 1.39 - 1.47 (m, 1 H) 1.63 - 1.67 (m, 3 H) 1.70 - 1.84 (m, 3 H) 2.43 - 2.45 (m, 4 H) 2.91 - 2.94 (m, 1 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 3.13 - 3.14 (m, 3 H) 3.16 - 3.19 (m, 4 H) 3.58 - 3.61 (m, 1 H) 3.62 - 3.64 (m, 3 H) 4.54 - 4.66 (m, 2 H) 6.66 - 6.69 (m, 1 H) 6.90 - 6.94 (m, 2 H) 7.04 - 7.07 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.85 - 7.88 (m, 1 H) 8.09 - 8.33 (m, 2 H).
실시예 147: 3-(4-(4-(((S)-1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-3-히드록시부탄산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000321
3-(4-(4-(((S)-1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-3-히드록시부탄산 염산염 [실시예 147] (70%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C28H36ClN9O4 598.11 found 562.17.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.59 - 1.69 (m, 3 H) 1.78 - 1.85 (m, 1 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 2.54 - 2.59 (m, 3 H) 3.19 - 3.25 (m, 4 H) 3.88 - 3.93 (m, 1 H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H) 4.65 - 4.69 (m, 4 H) 6.65 - 6.70 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.14 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 7.96 - 8.01 (m, 2 H).
실시예 148: 3-[5-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,4-디플루오로-페녹시]프로판-1-술폰아미드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000322
3-[5-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,4-디플루오로-페녹시]프로판-1-술폰아미드 [실시예 148] (35%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H34F2N10O4S 632.69 found 633.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.19 - 1.27 (m, 2 H) 1.37 - 1.49 (m, 1 H) 1.65 - 1.86 (m, 3 H) 2.11 - 2.17 (m, 2 H) 2.92 - 2.96 (m, 1 H) 3.00 - 3.04 (m, 4 H) 3.12 - 3.16 (m, 2 H) 4.15 - 4.22 (m, 2 H) 4.49 - 4.72 (m, 2 H) 6.66 - 6.69 (m, 1 H) 6.80 - 6.85 (m, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 2 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H) 7.82 - 7.91 (m, 1 H) 8.14 - 8.41 (m, 2 H).
실시예 149: 메틸 (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)아세테이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000323
메틸 (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)아세테이트 [실시예 149] (63%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H33N9O4 547.62 found 548.93.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.27 (m, 1 H) 1.39 - 1.49 (m, 1 H) 1.66 - 1.90 (m, 4 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.46 - 2.49 (m, 4 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.02 - 3.12 (m, 4 H) 3.71 (s, 3 H) 4.50 - 4.72 (m, 2 H) 4.77 - 4.81 (m, 2 H) 6.66 - 6.69 (m, 1 H) 6.81 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 3 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.85 - 7.89 (m, 1 H) 8.10 - 8.36 (m, 2 H).
실시예 150: 메틸 4-[2-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3, 5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]페녹시]부타노에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000324
메틸 4-[2-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3, 5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]페녹시]부타노에이트 [실시예 150] (63%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C29H37N9O4 575.66 found 575.91.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.29 (m, 1 H) 1.38 - 1.49 (m, 1 H) 1.67 - 1.85 (m, 3 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 3 H) 2.53 (br s, 4 H) 2.68 - 2.72 (m, 1 H) 2.93 - 2.97 (m, 1 H) 2.99 - 3.05 (m, 4 H) 3.58 - 3.64 (m, 3 H) 3.94 - 4.01 (m, 2 H) 4.50 - 4.71 (m, 2 H) 6.66 - 6.69 (m, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 4 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 8.08 - 8.42 (m, 2 H).
실시예 151: (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)아세트산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000325
(S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)아세트산 염산염 [실시예 151] (67%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H32ClN9O4 570.05 found 533.75.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 1 H) 1.37 - 1.49 (m, 1 H) 1.71 - 1.87 (m, 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 4 H) 2.95 - 2.99 (m, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 4 H) 4.50 - 4.70 (m, 4 H) 6.66 - 6.70 (m, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 3 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.82 - 7.89 (m, 1 H) 8.06 - 8.40 (m, 2 H).
실시예 152: 4-[2-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]페녹시]부탄산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000326
4-[2-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]페녹시]부탄산 염산염 [실시예 152] (67%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C28H36ClN9O4 598.10 found 561.85.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 1 H) 1.94 - 1.98 (m, 1 H) 1.99 - 2.02 (m, 2 H) 2.39 - 2.46 (m, 2 H) 3.13 - 3.24 (m, 4 H) 3.96 - 4.06 (m, 4 H) 4.26 - 4.50 (m, 2 H) 6.66 - 6.71 (m, 1 H) 6.87 - 7.01 (m, 4 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.85 - 7.90 (m, 1 H) 8.21 - 8.50 (m, 2 H) 10.11 - 10.61 (m, 1 H).
실시예 153: 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000327
메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조에이트 [실시예 153] (45%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H30N10O5 562.58 found 563.93.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 1 H) 1.65 - 1.88 (m, 3 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.94 - 3.00 (m, 1 H) 3.07 - 3.11 (m, 4 H) 3.19 - 3.24 (m, 4 H) 3.79 - 3.90 (m, 3 H) 4.43 - 4.72 (m, 2 H) 6.65 - 6.71 (m, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 1 H) 8.11 - 8.38 (m, 3 H) 9.08 - 9.25 (m, 1 H).
실시예 154: 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-클로로-벤조에이트 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000328
메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-클로로-벤조에이트 염산염 [실시예 154] (77%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H30ClN9O3 552.04 found 552.97.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.50 (m, 1 H) 1.67 - 1.88 (m, 3 H) 2.20 - 2.30 (m, 2 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.07 - 3.11 (m, 4 H) 3.13 - 3.19 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 4.48 - 4.77 (m, 2 H) 6.62 - 6.71 (m, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.82 - 7.92 (m, 3 H) 8.11 - 8.39 (m, 2 H) 9.16 - 9.33 (m, 1 H).
실시예 155: 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000329
4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조산 염산염 [실시예 155] (17%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H29ClN10O5 585.01 found 548.81.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.55 (m, 2 H) 1.62 - 1.79 (m, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 2.04 - 2.17 (m, 1 H) 3.12 - 3.24 (m, 4 H) 3.48 - 3.58 (m, 4 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 4.16 - 4.43 (m, 2 H) 6.66 - 6.71 (m, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.87 - 7.91 (m, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H) 8.24 - 8.48 (m, 3 H).
실시예 156: 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000330
4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-클로로-벤조산 염산염 [실시예 156] (21%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H29Cl2N9O3 574.46 found 537.84.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.56 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 2.06 - 2.21 (m, 1 H) 3.11 - 3.23 (m, 4 H) 3.52 - 3.79 (m, 4 H) 4.15 - 4.46 (m, 2 H) 6.65 - 6.72 (m, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 3 H) 8.24 - 8.50 (m, 2 H) 9.83 - 10.24 (m, 1 H).
실시예 157: 3-[4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-페녹시]프로판-1-술폰아미드
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000331
3-[4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-페녹시]프로판-1-술폰아미드 [실시예 157] (11%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H35FN10O4S 614.69 found 615.17.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.58 (m, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 1 H) 1.90 - 2.02 (m, 1 H) 2.06 - 2.21 (m, 1 H) 3.11 - 3.21 (m, 4 H) 3.52 - 3.69 (m, 4 H) 4.15 - 4.45 (m, 2 H) 6.67 - 6.71 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.86 - 7.94 (m, 3 H) 8.27 - 8.52 (m, 2 H) 9.91 - 10.19 (m, 1 H).
실시예 158: 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,3-디플루오로-벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000332
메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,3-디플루오로-벤조에이트 [실시예 158] (45%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H29F2N9O3 553.56 found 553.85.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.27 (m, 1 H) 1.36 - 1.50 (m, 1 H) 1.66 - 1.88 (m, 3 H) 2.18 - 2.31 (m, 2 H) 2.53 (br d, J=1.88 Hz, 4 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 4 H) 3.83 (s, 3 H) 4.48 - 4.71 (m, 2 H) 6.63 - 6.69 (m, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 1 H) 7.01 - 7.06 (m, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 - 7.91 (m, 1 H) 8.11 - 8.39 (m, 2 H).
실시예 159: 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000333
메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-메틸-벤조에이트 [실시예 159] (50%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C27H33N9O3 531.61 found 532.30.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.92 (m, 1 H) 1.28 (s, 2 H) 1.75 - 2.05 (m, 3 H) 2.24 - 2.43 (m, 2 H) 2.62 (s, 4 H) 3.04 - 3.13 (m, 1 H) 3.26 - 3.48 (m, 4 H) 3.81 - 3.92 (m, 3 H) 6.54 - 6.62 (m, 1 H) 6.69 - 6.76 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 1 H).
실시예 160: 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,3-디플루오로-벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000334
4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,3-디플루오로-벤조산 염산염 [실시예 160] (48%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C25H28ClF2N9O3 576.00 found 553.85.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.48 - 1.65 (m, 2 H) 1.74 - 1.80 (m, 1 H) 1.81 - 2.00 (m, 3 H) 2.29 - 2.41 (m, 3 H) 2.58 - 2.69 (m, 4 H) 3.03 - 3.13 (m, 1 H) 3.19 - 3.25 (m, 4 H) 4.59 - 4.73 (m, 2 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 6.61 - 6.65 (m, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H).
실시예 161: 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-메틸-벤조산 염산염
Figure PCTKR2023003958-appb-img-000335
4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-메틸-벤조산 염산염 [실시예 161] (48%)을, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C26H32ClN9O3 554.04 found 519.17.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.24 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 1 H) 1.67 - 1.88 (m, 3 H) 2.15 - 2.26 (m, 2 H) 2.32 - 2.35 (m, 1 H) 2.45 - 2.47 (m, 4 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) 3.11 - 3.18 (m, 4 H) 4.51 - 4.67 (m, 2 H) 6.56 - 6.60 (m, 2 H) 6.61 - 6.64 (m, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H).
실험예: 아데노신 A2A 수용체가 과발현된 HEK-293 세포에서의 A2A 수용체 매개 cyclic AMP (A2AR-medicated cAMP) 생성 저해능 평가
상기 제조된 본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체들이 아데노신 A2A 수용체(A2AR)의 활성을 억제함을 확인하기 위하여, A2AR이 과발현된 HEK-293 세포내 A2AR 매개 cyclic AMP 생성 저해 효과를 평가하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 유도체들이 지닌 A2AR 매개 cyclic AMP 생성 저해능 평가는 A2AR이 과발현된 HEK-293 세포에서 PerkinElmer사의 LANCE® Ultra cAMP Detection Kit를 활용하여 다음과 같이 실험하였다.
LANCE® Ultra cAMP Detection Kit는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)에 의한 adenylyl cyclase 활성 조절 시 생성되는 cAMP를 측정하도록 설계된 Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET) 면역 분석 방법이다.
본 실험에서 사용한 HEK-293 human Adenosine A2A Receptor 과발현 세포주는 PerkinElmer사에서 구매하여 사용하였다. 모든 세포주는 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin 이 들어있는 EMEM에 G418 (Receptor expression selection agent) 400 μg/ml을 넣어 37 ℃, 5% CO2 인큐베이터에 배양하였다.
본 발명의 유도체들의 A2AR 매개 cyclic AMP (A2AR-medicated cAMP) 생성 저해 효과 평가 및 분석은 하기의 방법에 따라 진행되었다.
1X HBSS (Hanks Balanced Salt Solution), 7.5% BSA stabilizer, 250 mmol/L IBMX (3-isobutyl-1-methylxanthine), 1 mol/L HEPES (Hydroxyethyl piperazine Ethane Sulfonicacid)가 함유된 stimulation buffer를 조제하였다.
이후 stimulation buffer에 A2AR agonist인 CGS-21680이 최종 농도 200 nmol/L이 되도록, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 화학식 1로 표시되는 화합물이 최종 농도 50 μmol/L, 10 μmol/L, 2 μmol/L, 0.4 μmol/L, 0.08 μmol/L, 0.016 μmol/L의 2배가 되도록 조제하였다. 이를 96 well 세포배양 plate에 20 μL 분주한 후, 10,000 cells/20 μL의 세포를 추가 분주하여 1시간 반응시켰다.
반응 이후, ULight-anti-cAMP solution을 40 μL 처리하고 1 시간 동안 상온에서 반응시켰다.
최종적으로 microplate reader를 이용하여 TR-FRET(측정 조건: 360/40 excitation, 665/8 emission, Time resolved: Delay 200 μsec, collection time: 400 μsec, read height: 3.5 mm)을 측정하였다. Microplate reader로부터 읽은 각 well의 결과값에서 세포만 있는 군을 positive control로 하여 100%로 계산하였고, 세포에 CGS-21680와 본 발명의 유도체들을 대체하여 DMSO를 처리한 군을 negative control로 하여 0%로 계산하였다. 이후 각각의 처리 농도에서 화합물의 % inhibition을 구하였고 A2AR 매개 cyclic AMP (A2AR-medicated cAMP) 생성 저해 효과 확인을 위해 Prism 프로그램(version 8.0, Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 IC50 값(Inhibition concentration50)을 산출하였다.
상기 실험에 따른 본 발명의 유도체들에 대한 억제능 평가 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 억제능은 각 항에 따라 다음과 같이 제시된다.
a) +++: % inhibition ≥ 99%, ++: 50% ≤ % inhibition < 99%, +: % inhibition < 50%
b) +++: % inhibition ≥ 30%, ++: 10% ≤ % inhibition < 30%, +: % inhibition < 10%
c) +++: IC50 ≤ 100 nM, ++: 100 nM < IC50 < 1 uM, +: IC50 ≥ 1 uM
d) +++: IC50 ≤ 10 uM, ++: 10 uM < IC50 < 50 uM, +: IC50 ≥ 50 uM
실시예 cAMP % inhibition
(ratio to a ref. cmpd)
100 nM CGS-21680 as agonista) 		cAMP % inhibition
(ratio to a ref. cmpd)
1 uM CGS-21680 as agonistb) 		cAMP IC50 (uM)
100 nM CGS-21680 as agonistc) 		cAMP IC50 (uM)
1 uM CGS-21680 as agonistd)
1 +++ +++ - ++
2 ++ ++ - ++
3 ++ ++ - -
4 ++ ++ - -
5 + - - -
6 ++ ++ - -
7 ++ ++ - +
8 ++ +++ - -
9 ++ +++ - -
10 + +++ ++ ++
11 + ++ +++ -
12 ++ +++ - -
13 +++ +++ - -
14 ++ ++ - -
15 +++ +++ - ++
16 ++ ++ - ++
17 +++ ++ - ++
18 ++ ++ - ++
19 ++ ++ - -
20 ++ ++ - -
21 ++ ++ - -
22 ++ +++ - -
23 ++ +++ - ++
24 ++ +++ - -
25 +++ +++ - +++
26 ++ ++ - ++
27 +++ ++ - -
28 +++ +++ - ++
29 +++ +++ - -
30 +++ +++ - ++
31 ++ ++ - ++
32 +++ ++ - -
33 ++ ++ - -
34 ++ ++ - -
35 +++ +++ - ++
36 ++ ++ - -
37 ++ ++ - -
38 +++ +++ - ++
39 + + - -
40 +++ +++ - +++
41 +++ +++ - +++
42 +++ +++ - +++
43 ++ ++ - -
44 ++ ++ - -
45 +++ +++ - ++
46 ++ + - -
47 ++ ++ - -
48 + - - -
49 ++ +++ - ++
50 ++ + - -
51 + - - -
52 +++ +++ - -
53 ++ + - ++
54 +++ +++ - +++
55 + - - ++
56 ++ +++ - ++
57 ++ + - -
58 ++ +++ - -
59 +++ +++ - -
60 +++ +++ - -
61 ++ + - -
62 ++ +++ - -
63 +++ +++ - -
64 ++ +++ - -
65 + - - -
66 + - - -
67 +++ - - -
68 + + - -
69 ++ ++ - -
70 ++ - - -
71 ++ - - -
72 ++ - - -
73 + - - -
74 ++ + - -
75 + - -
76 ++ - - -
77 ++ +++ - -
78 ++ + - -
79 +++ +++ ++ ++
80 ++ + - -
81 ++ + - -
82 ++ + - -
83 ++ + - -
84 + - - -
85 + + - -
86 ++ + - -
87 + - - +
88 +++ - + +
89 + - - -
90 ++ - + +
91 ++ - + +
92 + - - -
93 +++ - + ++
94 +++ +++ ++ +++
95 +++ - + +
96 +++ +++ ++ +++
97 ++ + + +
98 +++ +++ + +
99 - ++ - -
100 - +++ ++
101 - +++ - -
102 - +++ - ++
103 - +++ - ++
104 - + - -
105 - + - -
106 - ++ - +
107 - + - -
108 - +++ - ++
109 - + - -
110 - + - -
111 - +++ ++ +++
112 - ++ - -
113 +++ +++ +++
114 - + - -
115 - +++ - -
116 - +++ - -
117 - +++ ++ +++
118 - +++ ++ ++
119 - +++ - -
120 - +++ ++ +
121 - ++ - -
122 - ++ - -
123 - ++ - -
124 - +++ ++ +
125 - + - -
126 - +++ ++ +++
127 - +++ - -
128 - +++ - -
129 - +++ - -
130 - +++ - -
131 - +++ - -
132 - +++ - -
133 - +++ - -
134 - + - -
135 ++ - - -
136 ++ - - -
137 + - - -
138 +++ - - +++
139 +++ - - ++
140 +++ - - +++
141 +++ - - -
142 - +++ - -
143 - +++ - -
144 - ++ - -
145 - + - -
146 - ++ - -
147 - ++ - -
148 - +++ ++ +
149 - +++ - -
150 - +++ - -
151 - +++ - -
152 - +++ - -
153 - +++ + +++
154 - +++ - -
155 - +++ +++ ++
156 - +++ ++ +++
157 - + - -
158 - ++ - -
159 - ++ - -
160 - + - -
161 - +++ - -
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체들은 종양 미세환경에서 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택성 및 활성 저해능이 우수함을 알 수 있어, 상기 수용체가 관여하는 다양한 암 질환 등을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 것으로 기대할 수 있다.
이상에서 본 발명의 실시예를 중심으로 설명하였으나 이는 단지 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 실시예의 본질적인 특성을 벗어나지 않는 범위에서 이상에 예시되지 않은 여러 가지의 변형과 응용이 가능함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 본 발명의 실시예에 구체적으로 나타난 각 구성 요소는 변형하여 실시할 수 있다. 그리고 이러한 변형과 응용에 관계된 차이점들은 첨부된 청구 범위에서 규정하는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 A로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 A]
    Figure PCTKR2023003958-appb-img-000336
    (상기 화학식 A에서,
    X는 O 또는 S이고,
    Y는 C 또는 N이고,
    R1 , R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐이고,
    R4는 C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, C5-10 헤테로아릴 또는 C5-10 헤테로아릴아미노이고,
    R5는 R4의 치환기로서 n은 0 내지 10의 정수이고,
    상기 R5는 각각 독립적으로 C1-6 알킬(alkyl), C1-6 헤테로알킬(heteroalkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), C1-6 알콕시(alkoxy), 히드록시(hydroxy), 할로겐(halogen), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 아미노(amino), 티오(thio), C1-6 카보닐(carbonyl), 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 카복실(carboxyl), C1-6 알카노에이트(alkanoate), 설포닐(sulfonyl), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 설피닐(sulfinyl), C3-10 사이클로알킬(cycloalkyl), C6-10 아릴(aryl), C2-10 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl) 및 C2-10 헤테로아릴(heteroaryl))로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고,
    상기 R5는 비치환되거나, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 티오, C1-6 카보닐, 포르밀, 아세틸, 카복실, C1-6 알카노에이트, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-10 헤테로사이클로알킬 및 C2-10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있다)
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 화학식 A에서,
    X는 O 또는 S이고,
    Y는 C 또는 N이고,
    R1 , R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고,
    R4는 C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴이고,
    R5는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 포르밀, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐-C1-6 알콕시, 카복실, 카복실-C1-6 알콕시, C1-6 알킬알카노에이트, C1-6 알킬아미노카보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카보닐, C1-6 알킬-티오, 시아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6 디할로-C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 설포닐-C1-6 알콕시, 아미노설포닐-C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐알콕시, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설피닐알콕시, C2-10 헤테로사이클로알킬, C2-10 헤테로아릴, C2-10 헤테로아릴-C1-6 알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬설포닐, C2-10 헤테로사이클로알킬카보닐 및 C2-10 헤테로아릴카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인
    화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2 항에 있어서,
    상기 화학식 A에서,
    X는 O 또는 S이고,
    Y는 C 또는 N이고,
    R1 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, R2는 수소이고,
    R4는 페닐(phenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 티오페닐(thiophenyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl) 또는 피롤릴(pyrrolyl)이고,
    n은 0 내지 6의 정수이고,
    R5는 각각 독립적으로 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 메톡시(methoxy), 히드록시(hydroxy), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 아미노카보닐(aminocarbonyl), 메틸설포닐(methylsulfonyl), 메톡시에톡시(methoxyethoxy), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 아미노설포닐프로폭시(aminosulfonylpropoxy), 메톡시카보닐(methoxycarbonyl), 메틸아미노카보닐(methylaminocarbonyl), 디메틸아미노카보닐(dimethylaminocarbonyl), 메틸설피닐에톡시(methylsulfinylethoxy), 메틸(methyl), 히드록시에톡시(hydroxyethoxy), 카복실(carboxyl), 에틸카보닐(ethylcarbonyl), 디메틸아미노설포닐(dimethylaminosulfonyl), 몰포리노설포닐(morpholinosulfonyl), 티아졸릴(thiazolyl), 에톡시카보닐(ethoxycarbonyl), 부틸(butyl), 프로필설포닐(propylsulfonyl), 메틸설포닐에톡시(methylsulfonylethoxy), 메톡시카보닐프로필(methoxycarbonylpropyl), 카복실프로필(carboxylpropyl), 메톡시카보닐메톡시(methoxycarbonylmethoxy), 카복실메톡시(carboxylmethoxy), 부톡시카보닐(butoxycarbonyl), 메톡시카보닐프로폭시(methoxycarbonylpropoxy) 및 카복실프로폭시(carboxylpropoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인
    화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3 항에 있어서,
    상기 화학식 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물 1 내지 161 중 하나인
    1) 5-(3-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    2) 5-(3-((4-(2-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    3) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    4) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    5) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(6-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    6) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페놀
    7) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
    8) 5-(3-((4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    9) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    10) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    11) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    12) 5-(3-((4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    13) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    14) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    15) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5- 일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
    16) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    17) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    18) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5- 일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠술폰아미드
    19) 5-(3-((4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    20) 5-(3-((4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    21) 메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조에이트
    22) 5-(3-((4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    23) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드
    24) 5-(3-((4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    25) 5-(3-((4-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    26) 5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    27) 5-(3-((4-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    28) 5-(3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2- 일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    29) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴
    30) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    31) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드
    32) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
    33) 메틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트
    34) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    35) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-니트로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    36) 2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진)-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)에탄-1-올
    37) 5-(3-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    38) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산
    39) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    40) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페놀
    41) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드
    42) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-(모르폴리노술포닐)피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    43) 5-(3-((4-(4-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    44) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    45) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    46) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    47) 5-(3-((4-(2-플루오로-5-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    48) 5-(3-((4-(5-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    49) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    50) 에틸 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5)-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
    51) 5-(3-((4-(4-(tert-부틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    52) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(이소프로필술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    53) (R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    54) (S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    55) (R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    56) (S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    57) 5-(3-((4-(2,6-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    58) 5-(3-((4-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    59) 5-(3-((4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    60) 5-(3-((4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    61) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    62) 5-(3-((4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    63) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    64) 5-(3-((4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    65) 5-(3-((4-(2,4-디플루오로-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    66) (R)-5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    67) (S)-5-(3-((4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    68) 5-((3R)-3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    69) 5-((3S)-3-((4-(2,4-디플루오로-5-(2-(메틸술피닐)에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    70) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(3-(2-메톡시에톡시)-4-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    71) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    72) 2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    73) (R)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    74) (S)-2-(푸란-2-일)-5-(3-((4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    75) (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
    76) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
    77) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
    78) (R)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산 염산염
    79) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조산 염산염
    80) 메틸 (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조에이트
    81) (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조산 염산염
    82) 메틸 (S)-4-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조에이트
    83) (S)-5-(3-((4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    84) (S)-4-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조산 염산염
    85) 메틸 (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이속사졸-5-카르복실레이트
    86) (S)-3-(1-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이속사졸-5-카르복실산 염산염
    87) 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)옥사졸-5 카르복실레이트
    88) 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트
    89) (S)-3-플루오로-4-(4-((1-(2-(푸란-2-일)-7-히드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
    90) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산 염산염
    91) 메틸 (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트
    92) (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)옥사졸-5-카르복실산 염산염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
    93) 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티네이트
    94) 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트
    95) 메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
    96) 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
    97) (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코틴산 염산염
    98) 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트
    99) (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산 염산염
    100) (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실산 염산염
    101) (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
    102) (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산 염산염
    103) 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
    104) 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-시아노벤조에이트
    105) (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-시아노벤조산 염산염
    106) 에틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-니트로벤조에이트
    107) 메틸 (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트
    108) (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 염산염
    109) 메틸 (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트
    110) (S)-6-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실산 염산염
    111) (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실산 염산염
    112) (S)-5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산 염산염
    113) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-니트로벤조산 염산염
    114) 메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조에이트
    115) 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
    116) (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-플루오로벤조산 염산염
    117) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 염산염
    118) 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸벤조에이트
    119) 메틸 (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)이소니코티네이트
    120) 메틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
    121) 메틸 (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일))-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
    122) (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 염산염
    123) (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-메틸프로판산 염산염
    124) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸벤조산 염산염
    125) (S)-3-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)이소니코틴산 염산염
    126) 메틸 (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)아세테이트
    127) (S)-2-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)아세트산 염산염
    128) tert-부틸 (S)-2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트
    129) 메틸 (S)-4-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a])[1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)부타노에이트
    130) 틸 (S)-2-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)아세테이트
    131) 메틸 (S)-4-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)부타노에이트
    132) (S)-4-(4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페녹시)부탄산 염산염
    133) (S)-2-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)아세트산 염산염
    134) (S)-4-(5-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)부탄산 염산염
    135) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
    136) 4-(4-((1-(7-아미노-2-(3-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-yl)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
    137) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드
    138) (R)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드
    139) 5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피레라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(싸이오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    140) 5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(5-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    141) 5-(3-((4-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(3-메틸퓨란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-7-아민
    142) 메틸 (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)아세테이트
    143) 메틸 (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5 ]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티네이트
    144) (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)아세트산 염산염
    145) (S)-4-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코틴산 염산염
    146) 메틸 3-(4-(4-(((S)-1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1, 3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시부타노에이트
    147) 3-(4-(4-(((S)-1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-3-히드록시부탄산 염산염
    148) 3-[5-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,4-디플루오로-페녹시]프로판-1-술폰아미드
    149) 메틸 (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)아세테이트
    150) 메틸 4-[2-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3, 5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]페녹시]부타노에이트
    151) (S)-2-(2-(4-((1-(7-아미노-2-(푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일)피페리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페녹시)아세트산 염산염
    152) 4-[2-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]페녹시]부탄산 염산염
    153) 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조에이트
    154) 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-클로로-벤조에이트 염산염
    155) 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조산 염산염
    156) 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-니트로-벤조산 염산염
    157) 3-[4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-페녹시]프로판-1-술폰아미드
    158) 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,3-디플루오로-벤조에이트
    159) 메틸 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-메틸-벤조에이트
    160) 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2,3-디플루오로-벤조산 염산염
    161) 4-[4-[[(3S)-1-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-5-일]-3-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-메틸-벤조산 염산염
    화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5 항에 있어서,
    면역관문 억제제를 더 포함하는
    암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  8. [반응식 1]
    Figure PCTKR2023003958-appb-img-000337
    [반응식 2]
    Figure PCTKR2023003958-appb-img-000338
    (a1) 상기 화합물 1-1을 S-메틸이소티오우레아 설페이트(S-methylisothiourea sulfate)와 반응시켜 상기 화합물 1-2를 얻는 단계;
    (a2) 상기 화합물 1-2를 증류수로 환류시켜 상기 화합물 1-3을 얻는 단계;
    (a3) 상기 화합물 1-3을 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트(N-cyanodithioiminocarbonate)와 반응시켜 상기 화합물 1-4를 얻는 단계;
    (a4) 상기 화합물 1-4를 메타클로로퍼옥시벤조산(meta-chloroperoxybenzoic acid)과 반응시켜 상기 화합물 1-5를 얻는 단계;
    (b1) 상기 화합물 2-1를 메탄올과 반응시켜 상기 화합물 2-2를 얻는 단계; 및
    (b2) 상기 화합물 2-2를 상기 화합물 1-5와 반응시켜 상기 화합물 2-3을 얻는 단계를 포함하는
    에틸 피페리딘 트리아졸로 트리아진 유도체의 제조방법.
    (상기 반응식 1 및 2에서,
    Boc는 t-부틸옥시카보닐(tert-Butyloxycarbonyl)이고,
    X는 O 또는 S이고,
    Y는 C 또는 N이고,
    R1 , R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐이고,
    R4는 C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, C5-10 헤테로아릴 또는 C5-10 헤테로아릴아미노이고,
    R5는 R4의 치환기로서 n은 0 내지 10의 정수이고,
    상기 R5는 각각 독립적으로 C1-6 알킬(alkyl), C1-6 헤테로알킬(heteroalkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), C1-6 알콕시(alkoxy), 히드록시(hydroxy), 할로겐(halogen), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 아미노(amino), 티오(thio), C1-6 카보닐(carbonyl), 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 카복실(carboxyl), C1-6 알카노에이트(alkanoate), 설포닐(sulfonyl), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 설피닐(sulfinyl), C3-10 사이클로알킬(cycloalkyl), C6-10 아릴(aryl), C2-10 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl) 및 C2-10 헤테로아릴(heteroaryl))로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고,
    상기 R5는 비치환되거나, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 티오, C1-6 카보닐, 포르밀, 아세틸, 카복실, C1-6 알카노에이트, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-10 헤테로사이클로알킬 및 C2-10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있다)
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