TW200843728A - Antiparasitic agents - Google Patents

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200843728 九、發明說明·· I：發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明論及五氣硫代苯甲酿胺乙腊衍生物。本發明亦 5 論及含有此化合物的藥學組成物以及其等在治療寄生物侵 染上的用途。 【先前技術3 發明背景 對提供用於對人類以及動物健康帶來威脅之寄生物侵 10染的控制之新試劑有一持續需要。特別是，由於寄生物的 增長流行’新試劑係被需要以控制在家畜動物中的内寄生 物侵染’且特別是抗許多目前為此征候所認可之試劑的線 蟲類。 歐洲專利申請案Ep_0953565-A2(日本農藥株式會社) 15描述醯胺乙腈衍生物之一屬且報告這些化合物具有殺蟲性 質。國際專利申請案WO-2002/060257-A1(瑞士諾華）記錄該 相同屬防備内寄生物（諸如，蠕蟲）為有效的。相關的屬以及 亞屬係被討論於下列中：W〇_2〇〇2/〇49641_A2(瑞士諾華）、 WO-2002/050052-A1 (先正達）、W〇_2〇〇5/〇44784-A1 (瑞士 2〇諾華hwojooymo75* (瑞士諾華）以及衝細6/〇43654 為株式θ社）。這些試劑藉此而起作用的機制尚未被 完全地解釋明白。 仍;」對進一步作為替換物或經改質的治療試劑的化合 物有而要。較佳的化合物應為在對寄主動物呈現幾乎沒 5 200843728 有毐性的同時之有力的殺蟲試劑且應以一穩定、非吸濕性 的以及易於按配方製造的物理性形式存在。其等應具有高 生物利用率、為代謝性穩定且具有良好的藥物動力性質。 當供在家畜動物中所使用，該等化合物應以此一方式被弄 5 清楚為了將扣留時間減至最小而不對食物鏈帶來危機。 【發明内容】 發明概要 在第一態樣中，本發明形成下列化學式的一化合物

10 (I) 或一互變異構體或其之藥物前體，或該化合物、互變 異構體或藥物前體之一藥學上可接受的鹽，其中： 以及R5為各別獨立地被擇自於H、鹵、 CN、CF3 以及 CONH2。 15 在一進一步態樣中，本發明形成用於作為一藥劑使用 之化學式(I)的一化合物或一互變異構體或其之藥物前體， 或該化合物、互變異構體或藥物前體之一藥學上可接受的 鹽。 在一進一步態樣中，本發明形成對用於在一寄主動物 20 中一寄生物侵染治療之一藥劑的製備用於該化學式(I)之一 化合物或一互變異構體或其之藥物前體的使用，或該化合 200843728 物、互變異構體或藥物前體之一藥學上可接受的鹽。 在一進一步態樣中，本發明形成提供在一寄主動物中 一寄生物侵染之一治療方法，該方法包含將該寄主動物以 一有效量的該化學式（I)之一化合物或一互變異構物或其之 5 藥物前體或該化合物、互變異構物或藥物前體之一藥學上 可接受的鹽治療。 在一進一步的態樣中，本發明形成一藥學組成物，該 組成物包含該化學式(I)的一化合物、一互變異構物或其之 藥物前體，或該化合物、互變異構物或藥物前體之一藥學 10 上可接受的鹽，以及一藥學上可接受的載體。 發明詳細說明 對本發明來說，下列定義應用： “鹵”包括氟、氯、溴或埃。 如在此說明書中所使用的，例如，以鹽類及溶劑合物 15 為基準之名詞“藥學上可接受的”包括“獸醫上可接受的”以 及“農業上可接受的”。 化學式(I)的化合物具有一不對稱碳原子（對掌中心）， 在以下結構化學式中被標示為1*。因此，化學式(I)的化合 物可在光學異構物形態下存在。本發明包括化學式(I)的化 20 合物之個別的鏡相對應異構物以及其之包括外消旋物的混 合物。 7 200843728

(i) 某些化學式(I)的化合物可在幾何異構物形態下存在。 本發明不僅包含以順式（Z-)或反式（E-)構型之此等化合物 5 而且這些幾何異構物。 某些化學式(I)的化合物可在多於一種互變異構體形式 的形態下存在。本發明不僅包含所有此等互變異構物而且 其等之混合物。 本發明包括所有藥學上可接受的經同位素標示的化學 10 式(I)之化合物，其中一或多個原子係藉由具有相同原子數 目但一原子質量或質量數目不同於在自然界中主導的原子 質量或質量數目之原子所取代。 適用於包含在本發明的化合物中之同位素的實施例包 括氳的同位素(諸如，2H以及3H)、碳的同位素（諸如，uc、 15 13c以及14C)、氯的同位素（諸如，36C1)、氟的同位素（諸如， 18f)、碘的同位素(諸如，1231以及1251)、氮的同位素（諸如， 13N以及15N)、氧的同位素（諸如，150、170以及180)以及硫 的同位素（諸如，35s)。 化學式（I)之某些經同位素標示的化合物，例如，那些 20 合併一放射性同位素者，在藥物及/或受質組織分佈研究中 為有用的。該等放射性同位素氚，即，3H，以及碳-14，即， 8 200843728 c，係特別可用於此目的鑒於其等之容易併入以及易於偵 測的方式。 以較重的同位素（諸如，氘，即，2H)之取代可給予由較 大的代疋性產生的某種治療優勢，例如，所增加之在 5體内半衰期或所降低之劑量需求，且因此在某些情況中可 為較佳的。 以正離子發射同位素（諸如，uc、1SF、150以及13N)之 取代在用於4驗受質受體佔有率之正離子發射拓撲圖（PET) 研究中可為有用的。 10 化學式⑴之經同位素標示的化合物通常可藉由熟悉此 頁技術者已知的丨貝用技術或藉由類似於那些在使用一適當 的經同位素標示的試劑代替在前所應用的非經標示試劑之 伴隨貫施例以及製備中所描述的方法而被製備。 化4*式(I)之某些具有一驗性官能基之化合物能夠與酸 15形成加成鹽類。化學式⑴之某些具有一酸性官能基之化合 物能夠與合適的鹼形成鹽類。此等鹽類係被包含在本發明 的範疇内至它們對獸醫的或藥學的使用為合格之範圍。 合適的酸加成鹽類係從來自非毒性鹽類之酸而被形 成。實施例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸 20鹽、銨苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼 酸鹽、右旋樟腦績酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基確酸_、乙 二磺酸鹽、匹米諾定乙基磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、 葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸、六氟磷酸鹽、高苯 甲酸鹽(hibenzate)、氫氯化物/氯、氫溴化物/溴、氫峨化物/ 200843728 碘、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸、丙 二酸S旨、曱績醯鹽、硫酸二曱醋、萘鹽、2-右旋丙氧芬奈 磺酸、煙酸鹽、瑣酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、 派姆酸鹽(pamoate)、填酸鹽/鱗酸氫鹽/填酸二氫鹽、焦穀胺 5 酸鹽、嚴糖鹽、硬脂酸鹽、破拍酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸 鹽、甲苯石黃酸鹽、三氟乙酸鹽以及經萘甲酸鹽鹽類。 合適的鹼鹽類係從來自非毒性鹽類之鹼而被形成。實 施例包括鋁、精胺酸、苯甲辛鹼(benzathine)、鈣、膽鹼、 二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、賴胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇 10 胺、鉀、鈉、胺基丁三醇以及鋅鹽類。 酸以及鹼的半鹽類亦可被形成，例如，半硫酸鹽以及 半I弓鹽。 對在合適的鹽類上之綜述，參照Stahl與Wennuth之蓋 學鹽類的手冊：性1^^及使用（Wilev-VCl 2002)。 15 化學式(I)之藥學上可接受的鹽類可藉由下列三種方法 之一或多種而被製備· (i) 藉由將該化學式（I)化合物和所欲之酸或驗起反 應； (ii) 藉由將一酸-或鹼-不穩定的保護基自該化學式⑴ 20化合物之一合適的前驅物移除或藉由使用該所欲的酸或鹼 開環一合適的環狀前驅物，例如，一内酷或一内醯胺；或 (iii) 藉由將該化學式⑴化合物之一鹽轉化成另一藉由 與一適當的酸或驗反應者或借助於一合適的離子交換管柱 塔者。 10 200843728 所有二種反應一般係在溶液中被進行。產生的鹽可沈 澱出且藉由過濾所收集或可藉由溶劑的蒸發而被回收。 該化學式(I)化合物以及其等之鹽類可存在於分布在從 元王地非晶形到完全地晶形的範圍内之固態的一連體之 5中。名詞‘非晶形’表示一狀態，其中材料在分子級缺乏長程 序且取決於溫度可呈現一固體或一液體之物理性質。一 般，此等材料並未產生有區別的χ射線繞射圖型且在呈現一 固體性質的同時係更正式地被稱作一液體。在加熱的時 候，從固體到液體性質的一變化發生，其特點在於一狀態 10的變化’典型地二級(‘玻璃轉移’）。名詞‘晶形，表示一固相， 其中該材料在分子級具有一規則有序内部結構且產生一具 確定的尖峰之有區別的X射線繞射圖型。當充分地被加熱 時，此等材料將亦呈現一液體的性質，但從固體到液體之 變化的特點在於一相變化，典型地一級(‘熔點，）。 15 該化學式⑴化合物以及其等之鹽類亦可以未成溶劑化 物的以及成溶劑化物的形態存在。在此所用之名詞‘溶劑合 物’係用以描述包含本發明化合物以及一或多種藥學上可 接受的溶劑分子(例如，乙醇)之一分子錯合物。當該溶劑為 水之時，名詞‘水合物，係被應用。 20 一目前用於有機水合物之認可的分類系統為一界定隔 離部位、通道或金屬離子配位水合物者-參照由K. R. Morris 之在藥學固體中之多形性md. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)。隔離部位水合物為其中水分子係藉由插入有機分子 而使彼此直接接觸被隔絕者。在通道水合物中，水分子位 11 200843728 在晶格通道中，在那裡它們係在其它水分子鄰近。在金屬 離子配位水合物中，水分子係被鍵結到金屬離子。 當溶劑與水係緊密地被鍵結時，錯合物將具有一不受 溼度限制之清晰的化學計量。然而，當溶劑和水係被弱鍵 5結時，如在通道溶劑以及吸濕性的化合物中，含水/溶劑量 將視溼度以及乾燥狀況而定。在此等情況中，非化學計量 將為規範。 根據本發明藥學上可接受的溶劑合物包含那些其中結 晶的溶劑可同位素地被取代者，例如，〇2〇, d6_丙酮、 10 d6-DMS〇 〇 亦被包括在本發明的範疇内為多組分錯合物（除鹽類 以及溶劑合物以外），其中藥物以及至少一其它組分係呈化 學計算或非化學計算量。此類型的錯合物包括晶籠化合物 (藥物-寄主包合配合物）以及共晶體。後者一般係被定義為 15經由非共價相互作用而被結合在一起之中性分子組成的晶 體複合物，而且可為一中性分子與一鹽的錯合物。共晶體 可藉由熔體結晶、藉由來自溶劑的再結晶或藉由物理性研 磨4專組^ 起而被製備·參照由0· Almarsson以及M. J.

Zaworotko的 Chem Commun，12, 1889-1896 (2004)。對多組 20分錯合物的一般綜述，參照由Haleblian的J Pharm Sci，64 (8)，1269-1288 (1975年八月）。 化學式⑴化合物及其等之鹽類可亦存在於一液晶狀態 (液晶相或液晶）中，當經受合適的條件時。該液晶狀態為介 於真晶悲與真液悲（或溶融或溶液)之間的中間產物。作為在 12 200843728 溫度上變化的結果產生的介晶性被稱作‘熱致變的，且由一 第二組分（諸如，水或另一溶劑）的添加而引起者被稱作為 ‘易溶的’。具有潛力以形成易溶的液晶相的化合物被稱作 兩親的’且由具有一離子（諸如，-COCnsra+、_COO_K+或 5 -s〇3_Na+)或非離子（諸如，-N_N+(CH3)3)極性首基的分子組 成。更多的資訊，參照由Ν· H· Hartshorne以及a· Stuart的盖 體U及偏光顯微鏡，第4版(Edward Arnold，1970)。 在下文所有對化學式(I)化合物的參考包括對鹽類、溶 劑合物、多組分錯合物以及其等之液晶以及對溶劑合物、 10多組分錯合物以及其等之鹽類的液晶的參考。 在化學式⑴化合物之一較佳的具體實施例中，R1、R2、 R3、R4以及R5為各別獨立地被擇自於Η、f、c卜、CN以 及CF3。更佳地’至少R1、R2、R3、R4以及r5之一者為cn 且至少R、R、R、R以及R5之二者為H。又更佳地， 15以及R為H、R2以及R3之一者為Η且其餘為CN，以及R5係擇 自於F、Cb Br以及CF3 〇 在化學式(I)化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R、R4以及R5為各別獨立地被擇自於H、鹵以及且R2以 及R3之一者為CN且其餘係擇自於η以及CN。 20 在化學式⑴化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R1以及R4各別為Η，且R5係擇自於ci、价以及(^3。 在化學式(I)化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R1 ' R2、R3、R4以及R5為各別獨立地被擇自於H、CN以及 CF3。 13 200843728 在化學式(i)化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R1、R2以及R4各別為Η。 在化學式(I)化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R3 為 CN。 5 在化學式(I)化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R5 為 CF3。 根據化學式(I)，特別地較佳的化合物包括： N-{1-氣基-2-[5 -氣基-2-(二氟曱基）苯氧基]-1-甲基乙 基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、N-{(1R)-1-氰基-2-[5-氰基-2-(三 10 氟甲基）苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{(1S)-1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]-1-甲基乙 基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、N-[2-(2-氯代-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、N-[2-(2-氣代-5-氰 基苯氧基）-(lR)-l-氰基-1-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱醯 15 胺、N_[2-(2•氯代_5-氰基苯氧基）-(lS)-l-氰基-1-曱基乙 基]-4-五亂硫代本曱酸胺、N-{1-氣基-2-[4-氣基-2-(二亂甲 基）苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、N-{(1R)1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]-1-甲基乙基卜4-五氟 硫代苯甲醯胺、N-{(1S)1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧 20 基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、N-{2-[2-氯代-5-氰 基-3-(二貌甲基）苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-五就硫代 苯甲醯胺、N-{2-[2-氯代-5-氰基-3-(三氟甲基）苯氧 基]-(1R)-1-泉基-1-甲基乙基}-4-五氣硫代苯甲酸胺、 N-{2-[2-氯代·5·氰基-3-(三氟甲基）苯氧基]-(lS)-l-氰基-1- 14 200843728 Z基乙基M_五氟硫代苯甲醯胺、N_[2_(2'氣代_4,5_二氮基 笨氧土）氰基小甲基乙基]冰五氟硫代苯甲醯胺、N-[2-(2_ 氣代-4,5-二氰基苯氧基)-叫1_氰基-1-甲基乙基η-五就 硫代苯甲醯胺、Ν_[2-(2-氯代_4,5_二氰基苯氧基>⑽小氰 5基小甲基乙基]_4_五氟硫代苯甲酸胺、N_(l_氰基_2_[4_氰基 -2-(三象甲基)苯氧基]]甲基乙基}_4_五氣硫代苯甲酿胺、 N-{(1R)-1_氰基邻-氰基三氟甲基）苯氧基]小甲基乙 基卜4-五氟硫代苯甲酸胺以及N_{(ls)小氛基邻-氛基 2 (一氟甲基)笨氧基]+甲基乙基卜4_五氣硫代苯曱酿胺， 1〇以及其等之藥學上可接受的鹽類。 根據化學式(I)，一進一步較佳的化合物為： N-{(1S)-1_氰基_2_[4·氰基_2-(三氟甲基）苯氧基]小甲 基乙基}·4·五氟硫代笨甲醯胺以及其等之藥學上可接受的 鹽類。 15 在一進一步恶樣中，如以下所描述，本發明提供用於 化學式(I)之-化合物，或其等之一藥學上、獸醫上或農業 上可接文的鹽類，或任何一個本體之一藥學上、獸醫上或 辰業上可接受的浴劑合物（包括水合物）之製備的方法。 敏感的S忐基於本發明之一化合物合成期間可需要被 20保護且被去保護，對熟悉此項技術者將為顯而易見的。此 可藉由，例如，如在約翰·威利&群子(J〇hn Wiley & s_

Inc) (1999)由TW Greene以及PGM Wuts之“在有機合成中之 保護基團”中所描述的慣用方法而被達到且在此列入以為 參考。 15 200843728 以下方法係為一般合成步驟之例證，該等步驟可被採 用以獲得本發明之化合物。 當一或多個R1、R2、R3、R4以及R5含有官能基之時， 然後附加保護可根據標準步驟於化學式(I)化合物的合成期 5 間而被形成。在以下所描述的方法中，對於所有在化學式 (I)化合物的合成中所使用的合成前驅物，R1、R2、R3、R4 以及R5的定義意圖是使任擇地包括適合地被保護之變體 P1、P2、P3、P4以及P5，其中R1、R2、R3、R4以及R5係如對 化學式(I)所定義者。此等對這些官能度之適合的保護基團 10 係於在此所列入之參考文獻中所描述的且在那裡所需的這 些保護基團之使用具體地意圖是使落在於本發明所描述用 於產生化學式(I)化合物以及其前驅物中的方法之範疇内。 當適合的保護基團係被使用時，然後這些將需要被移除以 產生化學式(I)化合物。去保護可根據包括那些在在此所列 15 入之參考文獻中所描述的標準步驟而被完成。 1化學式⑴化合物的合成

1.1醯胺鍵形成 化學式⑴化合物，其中R1、R2、R3、R4以及R5為如於 20 化學式(I)所界定的，可藉由耦合化學式(II)胺基-腈，其中 R1、R2、R3、R4以及R5為如具化學式(III)酸或適合地活化酸 16 200843728 衍生物（諸如，醯基鹵化物、酯或酐)之化學式（i)所界定的， 而被合成。

熟悉此項技術者將識出許多標準文獻反應條件可被使 5用以完成此醯胺形成；這些某些係被綜述於 C.A.G.N.Montalbetti以及V.Falque之“醯胺鍵形成與肽搞 合”，四面體（Tetrahedron)，2005, 61，10827-10852中。

例如，化學式(II)胺基-腈可與化學式(IV)醯基氣在一偶 10 極性無質子溶劑（諸如，四氫呋喃）中，在有一鹼(諸如，二 異丙基乙胺）的情況下，於一般0°C的對比溫度歷經2至24小 時而起反應。交替地，化學式（III)酸可與化學式（II)胺基-腈在一極性溶劑(N，N-二甲基甲醯胺）中，在有〇-(乙氧羰基) 氰亞甲基胺基）_队队^’-四甲基脲四氟硼酸鹽的情況下 15 且在有一鹼(諸如，二異丙基乙胺）的情況下，於一般〇〇C的 對比溫度歷經2至24小時，在一惰性大氣中而起反應。 1.2芳基鹵的親核置提 化學式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4以及R5為如對 化學式(I)所界定的，亦可藉由與化學式(VI)芳基鹵之化學 17 200843728 式(V)醇的反應而被合成，其中R1、R2、R3、R4以及R5為如 對化學式⑴所界定的且Hal =氟或氣，較佳地為氟。

例如，叔丁氧鉀係於一般〇cc的對比溫度被加到在一偶 5極性無質子溶劑（諸如，四氫呋喃）中之該化學式(V)化合物 與該等化學式(VI)化合物的一溶液，再加上在室溫一歷經一 段典型地16-24小時的持續時間之反應，任擇地在氮氣之 下父替地，叔丁氧鉀係在室溫被加到在一偶極性無質子 溶劑（諸如，四氫呋喃）中之該等化學式(v)化合物與該等化 10學式(VI)化合物的一溶液，再加上分布在從55QC到75QC的 範圍内的溫度，典型地65°C，歷經一段典型地16-24小時的 持續時間之反應，任擇地在氮氣之下。其它鹼(諸如，氫化 納）可被使用於適合的溶劑中，典型地乂仏二甲基甲醯胺， 任擇地在一惰性大氣中。交替地，在四氫呋喃中的叔丁氧 15鉀係被加到在二甲亞颯中之該化學式（V)化合物與該等化 學式(VI)化合物的一溶液I，再加上在室溫歷經一段典型地 16-24小時的持續時間之反應，任擇地在氮氣之下。當使用 某些化學式(VI)芳基氟時’其中Hal =就，無水二甲亞礙為 此反應所需。 20 化學式(V)醇之個別的鏡像對應異構物可自藉由使用 標準文獻層析條件之對掌高性能液相層析儀的外消旋物而 18 200843728 被獲得。例如，使用甲醇/乙醇/己烧混合物作為洗析液而在 一 500mm X 50mm ID Chiralcel AD-H 5/xm上有一 50ml/min 流動速率。這些化學式(V)鏡像對應異構物亦可被使用於親 核置換反應中以產生該等化學式⑴化合物之個別的鏡像對 5 應異構物。 為此原因，當使用化學式(VI)化合物時，其中Hal二氟 且一或多個R1、R2、R3、R4或R5亦為氟，然後，各個個別 的氟原子係易受產生位置異構體混合物的取代。 1.3化學式（II)胺基-腈的合成 10 \

流程圖A

化學式(II)化合物，其中R1、R2、R3、R4以及R5為如於 19 200843728 化學式(I)所界定的，可如在流程圖A中所示的被合成。 化學式(VII)羥基丙酮可藉由與化學式(VIII)化合物1，2-雙（三甲基曱矽氧基）乙烷以及三曱代曱矽烷基三氟曱烷磺 酸監在一無水偶極性無質子溶劑（諸如，四氫咬喃）中，於室 5溫歷經10_30小時，典型地18小時之反應而以化學式(IX)乙 烯縮酮的形式而被保護。化學式(X)化合物，其中R1、R2、 R3、R4以及R5為如於化學式(I)所界定的，可藉由與化學式 (VI)芳基氟之化學式(IX)乙烯縮酮的反應而被合成。例如， 叔丁氧鉀係於一般〇。C的對比溫度被加到在一偶極性無質 10子溶劑（諸如’四氫呋喃）中之該等化學式(IX)化合物與化學 式(VI)化合物的一溶液，再加上在室溫一歷經一段典型地 16-24小時的持續時間之反應，任擇地在氮氣之下。化學式 (X)縮酮可藉由在有酸催化劑（諸如，2M氫氯酸）的情況下在 丙酮中回流歷經分布在從15到3〇小時的範圍内之時期，典 15型地2〇小時，而被去保護以給予化學式(XI)苯氧基酮。化學 式(II)胺基-腈可自化學式(ΧΙ)酮使用標準文獻斯特雷克爾 (strecker)合成條件而被製備。例如，化學式(XI)酮可和在 甲醇氨中之氯化銨在室溫下歷經15 — 45分鐘而起反應，再 加上氣化鈉的添加且在室溫下繼續該反應歷經15 - 70小 20 時。 化學式(II)胺基·腈，R1、r2 ' r3、r4以及r5為如於化學 式2⑴财定4的，對腈具有-單立構中心α，所形成的Rl、 R R R以及1^缺乏立構中心。此等化合物可純用立體 化學方法使用種類繁多的文獻不對稱斯特雷克爾（Street) 20 200843728 合成而被製備。某些這些步驟係被描述於下列：〇rgietters， 2000,2，6，867-870 ;四面體-不對稱（Tetrahedr〇n 一

Asymmetry) 2001? 12? 1147-1150 ； J.Amer. Chem. Soc. 2003,125,5634-5635 , J.Amer. Chem. Soc 1998 120 5 5315-5316，Tetrahedron Leters，1996，37，33 5839-5840 ;以 及Org. Letters，2004, 5, 26, 5027-5029。 1.4化學式(TV)醯甚1 4_五氟硫代苯醯氯可根據流程圖3而被製備。

流程圖B

15 化學式(XIII)化合物i _埃代_4_(五氣硫代）苯可藉由由 4-(五氣硫代）苯胺與亞硝賴之反觸形成的重氮趟在含 水氩氣酸中與埃切之反應而被製備。該重氮鹽^地係 在〇°c而被形成；隨後_化作用可在室溫在—18孙 時期期間發生。化學式(XIV)(鏈)烯羥可藉由化學式(細 換代化σ物與二丁基（乙烯基)錫使用1(三笨膦帅)催 化劑在-極性溶劑(諸如，Ν，Ν_:甲基甲_)中於刚。c， =氣:::歷經1，、時’典型地小時，之反應而被 製備Μ匕予式(XV)酸可藉由化學式(χιν)(鏈)稀經使用，例 21 20 200843728 如，高碘酸鈉，在一乙腈/四氯化碳/水溶劑混合在有一氯化 釕(III)水合物催化劑的情況下，在一惰性大氣之下，於室溫 歷經1 -20小時，之氧化而被製備。化學式(IV)醯基氯可從 化學式(X V)酸使用熟悉此項技術者熟知的文獻步驟而被製 5備。一般具過量亞硫醯(二）氯於65°c歷經2-4小時加熱。 化學式(XV)酸可直接地自藉由二氧化碳與一自（χιιι) 生成的有機金屬類反應之化學式(χιπ)化合物；例如，使用 異丙基氯化鎂，在一無水無質子溶劑（諸如，四氫呋喃）中而 被製備。 10 化學式(χν)與(iv)化合物亦可為市面上所獲得。 1.5化學式(V)胺某-醇的合成 〇

(iv) (V) 15 化學式(V)胺基-醇可如在流程圖C中所示的被製備。化 學式(XVI)胺基-腈可自化學式(VII)羥基丙酮使用標準文獻 斯特雷克爾（Strecker)合成條件而被製備。例如，經基丙酿j 22 200843728 可和在甲醇氨中之氯化銨在室溫下歷經15 — 45分鐘而起反 應，再加上氰化鈉的添加且在室溫下繼續該反應歷經15 — 25小時。化學式(V)醯胺可藉由化學式(IV)醯基氯與化學式 (xvi)胺基-猜之反應而被製備。例如，化學式（χνι)胺基_ 5腈可和化學式(IV)醯基氣，其中R7 ' R8、R9、Rl0以及Rii在 一偶極性無質子溶劑（諸如，四氫吱喃）中，在有一驗(諸如， 一異丙基乙胺）的情況下，於一般〇〇C的對比溫度歷經2至24 小時而起反應。 學式(VD芳某忐 1〇 大部分化學式(VI)芳基齒為市面上買得到的或可藉由 熟悉此項技術者熟知的標準文獻步驟而被製備。下列實施 例說明某些成功的合成轉換且並不代表一包括一切在内的 明細表。 4-氰基-2·氟苯甲醯胺可藉由4氰基_2_氟苯甲酸的氨解 15 [反應]使用在-適合的溶劑(諸如，乙腈）中之含水氫氧化錢 (35%)在有1，1’_二幾基二*唾的情況下而被製備。氣對笨 二腈可自4_氰基·2_氟苯甲醯胺藉由與在—適合的溶劑（諸 如’乙腈）中之氣化把⑼，於分布在從3〇。到6〇。匸的範圍内 的溫度’典型地5〇°C，歷經15 - 30小時，典型地24小時， 20之反應而被製備。4·間苯二氮可自2_氣_5_甲酿节骑藉由與 羥胺-〇-確酸在含水溶液中於5〇〇c歷經數個小時，通常5= 時’之反應而被製備。 23 200843728

流程圖D

(XVII) (XVIII) (XIX) 流程圖D顯示化合物(XX) 4_氯-3_氣_5_(三氣甲基）节骑 之製備。化合物(xvm)可藉由2_胺基_3_氣三氣甲笨制 5溴丁二醯亞胺在一適合的溶劑（諸如，乙腈）中，在有氯化鐵 (III)的情況下之溴化作用而被製備。腈（ΧΙΧ)可自化合物 (XVIII)藉由與在一適合的溶劑（諸如，丨_甲基_2-吡洛烧 中之氰化納’在有漠化鎳(II)的清況下，藉由在微波爐(標準 的型號CEM 300W)中於160°C加熱歷經數個小時，通常6小 10時，之反應而被製備。化合物（XIX)可藉由標準桑德邁爾 (Sandmeyer)條件使用叔亞硝酸丁酯以及氯化銅⑴而被轉化 成化合物(XX)。 甲基5-氰基-2-氟苯甲酸鹽可自3-溴代-4-氟苄腈藉由在 甲醇中於60°C，在一一氧化碳大氣之下，在有一鹼(諸如， 15 三乙胺）的情況下，以及一適合的催化劑，典型地[1，1，_雙(二 苯基磷基)二茂鐵]二氣鈀(II)加熱而被製備。 2官能基互變 在化學式（I)化合物或化學式（V)化合物中的取代基， R1、R2、R3、R4以及R5，其中如於化學式⑴所界定的，化 20學上可實行之處，可被轉化成其它如於化學式(I)所界定的 24 200843728 取代基。

ch3 CN I H

(XXI) 化學式(I)化合物，其中《^、“、^^:^以及“之一者二 -C(0)NH2,可自化學式(XXI)對應的化合物，其中R1，R2, R3, 5 R4以及R5之一者=-C(0)0H，使用標準文獻方法而被製備。 熟悉此項技術者將識出許多標準文獻反應條件可用來完成 此醯胺形成；這些的某些係被綜述於C.A.G.N.Montalbetti 以及V.Falque之“醯胺鍵形成與肽耦合”，四面體 (Tetrahedron)，2005, 61，10827-10852 中。

10 化學式(XXI)酸，其中 R1、R2、R3、R4、R5之一者=c(O)OH 與R1、R2、R3、R4以及R5之其餘為如對化學式⑴所界定的， 可自對應的烷基酯藉由與氫氧化鉀一水合物在四氫呋喃·· 水（1 : 1)中於室溫隔夜之反應而被製備。酸可藉由與重氮曱 烷或（二甲代甲矽烷基）重氮甲烷之反應而被轉化成甲酯。 15 化學式(XXI)燒基酯，其中R1、R2、R3、R4以及R5之一 者=-C(0)0-烧基’可自對應的溴基化合物藉由經鈀催化的 鐵化[反應]使用-氧化碳，在有醇的情況下，在一溶劑(諸 如，Ν，Ν·一曱基甲酿胺）中，而被獲得。這些醋可使用熟悉 此項技術者熟知的文獻步驟而被直接地轉化成醯胺。 20 &些祕化合物亦可進行各種各樣的有機金屬耦合反 應。對沒些反應，在分子中別處的其它敏感的官能基可需 25 200843728 要適當的保護。例如，使用丁基鋰在無質子溶劑（諸如四 氮峡喃）中在-惰性大氣中之鋰化產生可和氣^㈣起: 應以產生化學式(I)化合物或化學式(V)化合物之中門產物 芳基麵，其中R4以及以一和伽驗。 5 祕為熟悉此項技術者所知道，在某種所描述的方法 範圍之内，所應用之合成步驟的次序可被變化且特別是將 視，諸如，存在於-特定受質中之其它官能基的性質、主 中間產物的可用性以及待被採用的保護基策略(如果有的 話)的因素而定。無疑地，此等因素亦將影響供該等合成步 10 驟之用的試劑之選擇。

熟悉此項技術者將知道本發明的化合物可藉由除那些 在此所描述者以外；藉由該等在此所描述之方法的調適及/ 或習知技術中已知的方法的調適，例如，在此所描述的習 知技術，或使用標準教科書（諸如，RC Larock，wiley_VCH 15 (1999或新近的版本)之“全面有機轉換·一官能基轉換手冊” 的方法而被作出。 待了解的，在此所提及之合成轉換方法僅為例示且可 在好成個不同順序中被進行以便該等所欲的化合物可被有 效地、、且口。技術熟練的化學家就用於一給定的標的化合物 〇的口成之效率最南的反應順序而論將行使其判 斷力及技 術。 化子式（I)化合物具有抗寄生物活性，因此在宿主動物 内寄生物侵染中為有用的。 寄生物可為一内寄生物（諸如，一蠕蟲）或一外寄生物 26 200843728 (諸如，一節肢動物）。 蠕蟲的實施例包括的寄生物如下：扁平螺蟲門（諸如， 絛蟲以及吸蟲；例如，片吸蟲屬；擬片形吸蟲屬；同端盤 吸蟲屬；槍形吸蟲屬·；胰吸蟲屬；肝吸蟲屬（〇phisthorchis 5 spp·)，薑片蟲屬；棘口吸蟲屬；肺吸蟲屬）以及線蟲門（諸如， 絲蟲的、腸内的以及組織線蟲類，例如，血予線蟲屬；奧 斯他月蟲屬；古巴毛樣蟲屬，腸結郎蟲屬；細頸線蟲屬； 網尾線蟲屬；鞭蟲屬；弓首線蟲屬；弓細蟲屬；旋毛蟲屬； 惡絲蟲屬；鉤蟲屬（Ancyclostoma Spp.);鉤蟲屬（Necat〇r 10 SPP·);類圃蟲屬；毛細線蟲屬；蛔蟲屬；蟯蟲屬；以及毛 樣線蟲屬）。 節肢動物的實施例包括蜱蟎目，該蜱端目包括蜱類[例 如，硬蜱屬；牛蜱屬，例如，微小牛蜱；花蜱屬；璃眼蜱 屬；扇頭蜱屬，例如，附加扇頭蜱；企蜱屬；革蜱屬；軟 15蜱屬（例如，非洲鈍緣蜱)]，蟎類(例如，毛蝨屬，雞皮刺蟎； 疥蟎屬，例如，疥癣蟲；癢蟎屬；足蟎屬；蠕形蟎蟎屬； 真癢蟎蟎屬）；雙翅目（例如，伊蚊屬；瘧蚊屬；蠅科屬，例 如，廢刺蠅以及擾血蠅；皮蠅屬；胃蠅屬；蚋屬”半翅目 (例如，錐鼻蟲屬）；蝨目（例如，毛蝨屬；顎蝨屬）；蚤目（例 °如頭梳主屬）’、’罔翅目（例如，大蠊屬；蟑螂屬）以及膜翅 目（例如，小黃家犧）。 化學式⑴化合物係特別可用於蠕蟲侵染的控制。 宿主動物可為…甫乳動物或-非哺乳動物(諸如，一鳥 類或-魚類）。宿主動物為—哺乳動物之處，其可為一人類 27 200843728 或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括家畜動物以及寵 物（諸如，牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗以及貓）。 化學式⑴化合物可藉由任何適合的途徑而被投藥。投 藥之適合的途徑之實施例包括口服、局部以及不經腸的投 5藥。途徑的選擇將視宿主動物的物種以及寄生物侵染的性 質而定。例如，口服投藥在一人類或同伴動物宿主情況下 或對於内寄生物的；口療可為較佳的，而局部投藥對處理許 多家畜動物（諸如，一群牛）可為更方便。 化學式⑴化合物可被早獨投樂或在一適於所預計之特 10定用途的配方中。通常，它們將作為一與一或多種藥學上 可接受的賦形劑結合的配方而被投藥。名詞“賦形劑，，係在 此被使用以描述除活性組分以外的任何成份。賦形劑的選 擇將基本上視下列因素而定：諸如，投藥的特定模式、賦 形劑對溶解度與穩定性的影響、以及劑量形成的性質。 15 化學式⑴化合物可以晶形或非晶形生成物的形式，例 如，噴格乾燥分散體，或以藉由熔體_擠壓或毫微·碾粉所產 生的形式而被投藥。它們可以，例如，固體塞[子]、粉末或 膠膜(例如，快速溶解或黏膜黏合膠膜）的形式藉由方法(諸 如，沈澱、結晶、冷凍乾燥、或喷霧乾燥、或蒸發乾燥）而 20被獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。 為等藉此化學式⑴化合物可被投藥的方法包括由膠 囊、大丸藥、片劑、粉末、錠劑、嚼劑、多及毫微粒狀物、 凝膠、固溶體、膠膜、噴霧或液體配方的口服投藥。液體 形式包括懸浮液、溶液、糖漿、藥水以及酏劑。此等配方 28 200843728 可以在軟或硬膠囊中之填料的形式而被應用且—般包含一 載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲:::素 或-適合的油，以及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配 方亦可由，例如，自一香囊之一固體的重建所製備。口服 5藥水為一般地由該活性成份溶解或懸浮在一適合的介質中 所製備。 因此，對口服投藥有用的組成物可由將活性成份與一 適合的精細地分離的稀釋劑及/或崩解劑及/或黏纟士南丨及/戈 潤滑劑等等之混合所製備。其它可能的成份包括^抗氧化 10劑、著色劑、食用香料、防腐劑以及味掩蔽劑。 對於口服劑量形成，視藥量而定，藥物可從劑量形成 之lwt%至8〇wt%配製’更典型地從劑量形成之5^%至6〇 wt%。供在此使用適合的崩解劑實施例包括烴基乙酸殿粉 鈉、羧基甲基纖維素鈉、羧基曱基纖維素鈣、交連經甲基 1 5纖維素納、聚乙稀聚。比洛烧S同、聚乙稀π比洛烧顚J、甲基纖 維素、低經烷基取代的羥(基）丙基纖維素、澱粉、預膠化殿 粉以及褐藻酸鈉。通常，該崩解劑將包含從1加％至25 wt% 的劑量形式，較佳地從5 wt%至20 wt%。 黏結劑通常用來把黏聚的品質賦予一片劑配方。供在 20此使用適合的黏結劑實施例包括微晶纖維素、明膠、糖、 I乙一醇、天然以及合成樹膠、聚乙烯0比洛炫酮、預膠化 澱粉、羥(基）丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。稀釋劑實 施例包括乳糖（一水合物、噴霧乾燥一水合物、無水以及諸 如此類）、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨（糖）醇、 29 200843728 微晶纖維素、澱粉以及碟酸氳約二水(合)物。 口服配方亦可任擇地包含界面活性劑（諸如，十二烷基 硫酸鈉以及多乙乳基_)以及助流劑（諸如，二氧化石夕以及滑 石）。當呈現時，界面活性劑可包含從0e2wt%至5加％的片 5劑，以及助流劑可包含從0.2 wt%至1 wt%的片劑。 潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯 延胡索酸鈉以及硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤 滑劑通常包含從〇·25 wt°/〇至1〇 wt%的片劑，較佳地從〇·5 wt% 至 3 wt% 〇 10 例示片劑含有在約80%以内的藥物、從約1〇 wt〇/。至約 90 wt%的黏結劑、從約0 wt%至約85 wt%的稀釋劑、從約2 wt%至約10 wt%的崩解劑以及從約〇·25 wt%至約1〇 wt%的 潤滑劑。 片劑的配方係在由H. Lieberman以及L_ Lachman的“藥 15 學劑量形式：片劑，第 1冊”，Marcel Dekker，Ν·Υ.，N.Y.，1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中被詳述。 化學式(I)化合物可局部地被投藥至皮膚，亦即表皮地 或體外透皮地。該等化合物亦可經由黏膜或分泌黏液的臈 而被投藥。對此目的標準的配方包括傾瀉在上(pour-on)、 20 點在上(spot-on)、浸(洗)液、喷霧、慕司、洗髮精、粉末配 方、凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳劑、軟膏、灑用粉末、 藥膏、泡體、膠膜、皮膚布片、膜片、植入物、海棉、纖 維、繃帶以及微乳液。脂質體亦可被使用。標準的載體包 括酒精、水、礦油、液體石蠟脂、白凡士林、甘油、聚乙 30 200843728 二醇以及兩二醇。穿透增進劑可被併入_參照，例如，由 Fmmn以及M〇rgan的】ph_叫88⑽，955 958 (咖年 十幻。傾財上或點在上配方可由將該活性成份溶解於一 可接又的液體載體媒液(諸如，丁基二甘醇、液態石壤或一 不揮發自旨）巾所製備，任擇地具_揮發組分(諸如，丙七醇) 的〇、、加X替地，傾λ寫在上、點在上或喷霧配方可由膠囊 、裝樣備以在動物的表面上留下_活性劑的殘留物。 心耵物寶配方可以 汉衣W，該滅 10 15

谷液可含有其它物質，例如，充足的鹽或㈣糖以使該 錢與血液特透壓。可接受的液體舰不僅包括植物油 (ΓΓ，芝麻油）、甘油醋（諸如，三醋精）、s旨（諸如，苯甲酸 卞醋、異丙基肉域酸自旨以及丙二_脂肪酸衍生物）而且 有機溶劑（諸如，D比从_2·_以及甘油縮甲•該等配方 由將活性成份溶解或料於㈣倾巾所製備，使得最坎 配方含有從_至·以活性成份重量計。這些配方可為自 動保藏、自域菌或對那些防制可任擇地被 非無菌的。 马 化千式(I)化合物同樣地適合地可不經腸地被投藥或藉 由直接地左射到金流、肌肉或到一内部器官中。適用 20 j腸的投藥之途徑包括靜脈管内、動脈管内、腹膜内、、脊 趟腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭顱内、肌肉内以及 ，下。適用於不經腸的投藥之裝置包括針（包括微針）注射 益、無針注射器以及輸液技術。不經腸的配方一般為可含 有賦开〜彳(諸如’鹽類、碳水化合物以及緩衝劑(較佳地至— 31 200843728 從3至9的pH值）之水溶液，但對某些使用，該等配方可更適 合地作為一無菌的非水溶液或作為一粉狀乾燥形式以連同 一適合的媒液(諸如，無菌的、無熱源水)一起而被使用而按 配方製造。在無菌條件之下，例如，藉由[冰]凍乾[燥]之不 5經腸的配方的製備可使用熟悉此項技術者熟知的標準藥學 上技術容易地實行。在不經腸的溶液製備中所使用之化學 式⑴化合物的溶解度可藉由適當的配方技術(諸如，溶解度 增強劑的併入)之使用而被增加。 此等配方係以一慣用方式根據標準醫藥的或獸醫的 10 (通常)作法而被製備。 這些配方將視待被治療之宿主動物的（種)類、感染的嚴 重性與類型以及該宿主的體重而定，按照其中所含有的活 性化合物之重量而變化。對不經腸的、局部以及口服投藥， "亥活性成份之標準的藥量範圍為0.01至100 mg每公斤動物 15的體重。較佳地，該範圍為0_1至10mg每公斤。 配方可為立即釋放或被設計以具有一經控制的或經改 質的釋放分佈。經改質的釋放配方包括那些具有一緩發_、 持績-、脈衝…經作為目標的或經擬定程序的釋放之配方。 對本發明來說，適合的經改質釋放配方係被描述於美國專 2〇利第6，106,864號中。其它適合的釋放技術(諸如，高能量分 散以及滲透與經塗覆的粒子）之細節係待被發現於Verma等 人的線上藥學技術，25(2)，1-14 (2001)中。為達到經控制 的釋放之口香糖的使用係被描述於WO 00/35298中。交替 地，本發明的化合物可以一固體、半固體或搖變減黏液體 32 200843728 形式而被按配方製造用於以一經植入的儲存形式投藥，該 儲存提供該活性化合物經改質的釋放。此等配方的實施例 包括藥物·經塗覆的展伸以及PGLA微球。 作為一替換物，該等化學式⑴化合物可借助飼料藥而 5被投藥至非人類動物且為此目的，一濃縮飼料添加劑或預 混合可為與普通的動物飼料混合而被製備。 該等化學式(I)化合物可有利地配合一或多種進一步的 ⑺療知彳而被使用，该（專）治療劑包括而不被限制於進一步的 抗寄生物劑。 10 可配合該等化學式⑴化合物而被使用之抗寄生物劑的 實施例包括驅腸蟲劑、抗肝片吸蟲藥物以及殺外寄生物藥。 在本發明的一具體實施例中，該等化學式⑴化合物係 與一第二驅腸蟲劑組合而被使用。此一組合可降低耐藥性 形成的可能。適合的進一步的驅腸蟲劑包括： 15 •大環内_ (種)類化合物(諸如，伊維菌素、阿維菌素 (avermectin)、阿維巴菌素（abamectin)、甲胺阿維菌素、乙 醢fe基阿維菌素、多拉菌素、色拉菌素、莫西菌素、奈馬 克丁、密比黴素以及密比黴素衍生物（諸如，那些在 EP-357460、ΕΡ·444964以及EP-594291 中所描述者），以及 2〇 半合成與生物合成的阿維菌素(avermectin)/密比黴素衍生 物（諸如’那些在US-5015630、WO-9415944以及 WO-9522552中所描述者）； •苯并咪唑(諸如，阿苯達唑、坎苯達唑、芬苯達唑、 氟苯達唑、甲笨達唑、奥芬達唑、奥苯達唑以及丁苯咪唑）； 33 200843728 •口米唾并σ塞峻以及四氫定（諸如，四味唾、左旋咪 唑、雙羥萘酸噻嘧啶、酚嘧啶或甲噻嘧啶）； •驅腸蟲劑之對郝喳醯胺（paraherquamide)/麥可弗汀 (marcfortine)(種）類的衍生物以及類似物，特別是2-消氧對 5 郝嗜 胺（desoxoparaherquamide); •硝硫氫醚； •抗寄生物噁唑啉（諸如，那些在US-5478855、 US-4639771 以及DE-19520936 中所揭示的）； •如在WO-9615121中所描述之二氧代咮啉 10 (dioxomorpholine)抗寄生物劑的一般種類之衍生物與類似 物；以及 •環酯肽（諸如那些在WO-9611945、WO-9319053、 WO-9325543、EP-626375、EP-382173、WO-9419334、 EP-382173以及EP-503538中所描述者以及特別是艾姆得普 15 賽(emodepside)) 〇 在一較佳的具體實施例中，該等化學式(I)化合物係配 合擇自於伊維菌素、阿維菌素（averniectin)、阿維巴菌素 (abamectin)、甲胺阿維菌素、乙醯胺基阿維菌素、多拉菌 素、色拉菌素、莫西菌素、奈馬克丁以及密比黴素肟的— 20 大環内酯驅腸蟲劑而被使用。 在另一較佳的具體實施例中，該等化學式⑴化合物係 配合擇自於阿苯達唑、坎苯達唑、芬苯達唑、氟苯達唑、 甲苯達唾、奥芬達唑、奥苯達唑以及丁苯咪唑的一笨并。米 峻驅腸蟲劑而被使用。 34 200843728 在另-較佳的具體實施例中，該等化學式⑴化合物係 配a擇自於四米坐、左方疋味唾、雙經秦酸。塞务定、紛喷口定 以及曱噻嘧啶的一驅腸蟲劑而被使用。 在另-較佳的具體實施例中，該等化學式⑴化合物係 5配合驅腸蟲劑的對郝嗜醯胺/麥可弗《丁(種)類的衍生物以及 類似物而被使用，特別是2-消氧對郝喳醯胺。 在本發明的另-具體實施例中，該等化學式⑴化合物 係配合-氟克賽(flukidde)，例如，—抗肝片吸蟲藥物，而 被使用。適合的試劑包括氯氰蛾柳胺、三氯苯達峻、克洛 10素隆、㈣柳胺、氯仙胺1㈣以及依西太爾 (epsiprantel) 〇 在本發明的另一具體實施例中，該等化學式⑴化合物 係配合:殺外寄生蟲的試劑而被使用。適合的試劑包括： 芳基比坐(諸如，氟蟲腈、D比普若(pyriprole)、°辰氟 15 普若(pyrafluprole)以及諸如此類）；

•擬除蟲菊酯； •有機磷酸酯； 20 類）； •昆蟲生長調節劑(諸如，料脲以及諸如此類）； •螺《稀醇殺蟲藥（諸如，螺甲㈣以及諸如此 •昆蟲蜆皮激素(諸如，蟲_以及諸如此類）·’ •刺糖菌素（諸如，容奶片 , 夕木又囷素、史賓托瑞（spinetomm) 以及諸如此類’特別是史賓托瑞）； 以及諸如此類） 新终驗罐如1㈣、了諾特咬喃 35 200843728 以及 夺·/、匕殺蟲藥（諸如，氰氟蟲腙、氟蟲醯胺、氣蟲醯胺、 節蟲威、咬蟲丙醚、口密蜗鍵以及錄喧唾(pynfluquinazon)， 特別是氰氟蟲腙、茚蟲威以及氟蟲醯胺）。 5 在另佳的具體實施例中，該等化學式(I)化合物係配 合一擇自於氟蟲腈”比普若、嗓氟普若、風瞒脲、螺甲蝶 =蟲醯肼、多殺菌素、史賓托瑞”比蟲琳、丁諾特咬味、 氮氟蟲腙、氟魏胺、氯蟲酿胺、節蟲威、σ定蟲㈣1 瞒峻以及比氟喧唾的殺外寄生蟲的試劑而被使用。 田忒等化予式⑴化合物用來治療在一家畜動物中的— 寄生物侵染時，然後它們可配合任何習知技術中普遍地已 夫之试』作為對此等家畜動物之飼料添加劑而為有用的而 被使用，該等試劑係被描述於此等指南中，例如，“細吻 料添加劑手冊，，以及“飼料添加劑的便覽2_，，。適合的試劑 15 包括： •聚賴離子(諸如，拉沙里菌素、莫能菌素、鹽黴素、 甲基鹽黴素以及萊特洛黴素）； 20 •抗生素(諸如，四環素、桿菌肽、泰樂菌素、泰妙素、 林肯黴素、維及尼黴素、嗜諾嗣制菌物質以及卡巴得）； 類固醇衍生物（諸如，美I孕酮醋酸酯）； 用於亞急性瘤胃酸灰症之預防或治療的試劑（諸

如，碳酸氫納、阿卡波糖以及其它殿粉酶或葡糖㈣ 劑）； J •屠體品質/組合代謝試劑(諸如，包括萊克多巴胺、沙 36 200843728 丁胺醇以及沙美特羅的/5腎上腺素能配位子）；以及 •其它添加物（諸如，酵素、礦物質以及維他命）。 該等兩種組分可被同時地、順序地或分開地投藥。該 等兩種組分係被順序地或分開地投藥之處，那麼它們二者 5 可藉由相同途徑而被產生，或它們可藉由不同途徑而被投 藥。 如在此所使用的，同時投藥意指組分二者以一單一動 作至宿主動物的投藥，該動作需要該等兩種組分被混到一 單一劑量單元（諸如，一單一片劑或一單一傾瀉在上 10 (pour-on)溶液。 順序投藥意指各個組分的投藥為一分開的動作，但是 該等兩動作係被連接。例如，包含一組分之一片劑以及包 含該第二組分之一第二片劑的投藥被認為是順序投藥，即 使該等兩種片劑係在同一時間被給予至宿主動物。 15 分開投藥表示各個組分的投藥與另一個無關。 為了方便起見，同時投藥可為較好的。 該等兩種組分可以成套形式而被呈現。此一成套包含 二或多種分開藥學組成物，至少其中之一者含有一化學式 (I)化合物且一者含有一進一步抗寄生物劑，以及用來分開 20 地保有該等組成物的裝置機構(諸如，一容器、隔開的瓶子 或隔開的鋁箔小包）。此一成套的一實施例為用來作片劑、 膠囊以及諸如此類包裝之熟悉的氣泡包裝法。 該成套適用於不同的劑量形式投藥，例如，口服以及 不經腸的，在不同劑量區間，用於投藥該等分開的組成物， 37 200843728 或相互(地)對照著，用於滴定該等分開的組成物。為促使配 合性，該成套一般包含投藥說明且可具備一所謂的備忘錄。 t實施方式】 較佳實施例之詳細說明 ' 5 實施例 - 下列實施例說明該等化學式(I)化合物的製備。 在下列實驗細節中，核磁共振(Ν·ηι·Γ·)光譜數據係使用 瓦里安(Varian)愛諾瓦(inova)3〇〇、瓦里安愛諾瓦4〇〇、瓦里 女水星(Mercury) 400、瓦里安聯佳(Unityplus) 400、布魯克 10 (Bmker)AC 300MHz、布魯克 AM 250MHz 或瓦里安 T60 MHz分光計而被獲得，經測得的化學變換係與所提出的結 構的一致。核磁共振化學變換以每分鐘件數(P P.m)低磁場 引自四甲基石夕烧。在下列實施例中，一用為非對應異構體 之一混合物表示的實施例之處，於是所顯示的核磁共振整 15 數表示對於所引用之化學變換的整數相對比率。質譜數據 係在一芬尼根（Finnigan) ThermoQuest Aqa、一 沃特斯 ' (界&如8)1^(：1*〇11^8 2()或一惠普0€]^8系統型號5971分光 計上被獲得。所引用之經計算且經觀察的離子表示最低質 量的同位素組成物。HPLC意指高性能液相層析儀。室溫意 20指20至25°C。一實施例用作為一位置異構體之混合物表示 之處，生物數據指的就是一具所引用比率之化合物的混合 物0 當一簡單前驅物的來源為未經指定時，這些化合物可 自商品廠商或根據文獻步驟而被獲得。下列為對此等化合 38 200843728 物之商品廠商的名單： 西袼瑪奥瑞奇(Sigma-Aldrich)，郵政信箱14508號，聖 路易市，密蘇里州，63178，美國 鼠化公司（FluorochemLtd.)，維斯利街，格洛索普市， 5 德比郡，SK13 7RY，英國 阿法埃莎(Alfa Aesar)，帕克瑞吉路26號，沃德山莊， 麻州，01835，美國 阿波羅科學(Apollo Scientific Ltd.)，懷特腓德路，巴貝 利，史託港，柴郡，SK6 2QR，英國 1〇 佛魯卡化學公司（Fluka Chemie GmbH)，Industriestrasse 25，郵政信箱260號，CH-9471布克斯，瑞士

ChemPur GmbH，Rueppurrer Str· 92，卡魯斯， 0-76137，德國 生物學測定法 15 捻轉胃蟲L3(HcL3)測試用來測量所請之化合物的生物 活性。該測定法涉及根據下列一般步驟所進行的對照捻轉 胃蟲之在體外的試驗法。

HcL3幼蟲係自經感染的綿羊而被收集且，在清潔之 後’被儲存於12 C水中歷經在一個月以内。適用的感染性 2〇幼蟲係使用10%次氣酸鹽在含有抗生素之經鹽平衡的葡 萄糖泰式液溶液中而被去鞘且被懸浮於基礎介質中（2〇 g/1 的細菌-胰化蛋白腺、5g/l的酵母菌萃取物、57g/l的葡萄糖、 0.8 gA的二正填酸氫鉀、0.8 g/Ι的正構酸二氫鉀以及2 μΜ具 抗生素的Ν-2-羥乙基哌嗉烷磺酸）。95 μ1的蟲懸浮 39 200843728 液係被加到一 96個孔盤的各個孔。 測試化合物係被溶解於二甲亞颯中以產生一 20mg/ml 的工作儲存溶液。該儲存濃度係以基礎介質而被稀釋為i ·· 10以產生2.〇mg/ml(1()%DMS〇)4_該儲存化合物溶液 5係被加到該蟲懸浮液以產生一 1〇〇叩㈣的最終濃度。盤係 以壓感膜被岔封且在37〇c被發展。觀察係在後處理2小時、 24】日守、48小時、72小時以及4天使用一反相顯微鏡被進 行。當與含有的P/qDMSO控制孔相比時，若一顯著比例的 蟲死亡或藉由該化合物而被不利影響，活性係被記錄。化 10合物一開始係在100 pg/ml被測試，從那裡，相關的藥量反 應（100、30、1〇、3、；1、0.3、0·1 pg/ml)在重複實驗中旨在 產生n=2。數據係以最低有效藥量形式而被記錄。 實施例1 ΐίιϋ•氰基_2彳5_氰基_2_(三氟曱基氧其1小甲基乙 15 基}-4-(五氟硫代）茉甲醯胺

實施例la (外消旋物） 在四氫呋喃（l〇ml)中的製備2化合物(2.7 g，8.2 mmol) 係被加到在四氳呋喃（l〇ml)中於〇°C的製備1化合物(2.2 g， 20 8.2 mmol)以及N，N-二異丙基乙胺（1·7 ml，9·9 mmol)之一溶 液。該反應混合物在水的添加之前（10 ml)係被允許在2小時 期間以加溫至室溫。乙酸乙酯（25 ml)係被加到該混合物且 40 200843728 該等兩層係被分開。有機相係以含水碳酸鉀溶液(10%，20 ml)被清洗、為含水氯化銨溶液(2〇 mi)以及鹽水所飽和、為 (M g S Ο4)所乾燥且在真空中被濃縮。殘留物係以叔丁基曱基 醚而被研製且產生的沈澱物係藉由過濾而被收集且在真空 5 中被乾燥以產生實施例la的化合物(2.0 g)。 實驗上MH+ 500.0;預期的500.1 W-NMR (CDC13) ·· 1.99 - 2.01 (3H)，4.45 - 4·48 (1H)， 4·70-4·74(1Η)，6·47-6·50(1Η)，7·28-7·30(1Η)，7·42-7·45 (1Η)，7·71 - 7.75 (1Η)，7·84 7·88 (4Η) 10 在體外的 H.c. (L3) MED = 3 pg/ml 替換物合成 〇_((乙氧羰基）氰亞甲基胺基）-N，N，N，，N’·四甲基脲四 氟硼酸鹽(TOTU，278 mg，0.8 mmol)係被加到在N，N-二甲 基甲醯胺(5 ml)中於0°C的製備1化合物(228 mg，0.8 mmol) 15 以及製備3 (210 mg，0.8 mmol)之一溶液。在N，N-二異丙基 乙胺(0.3 ml，1.7 mmol)的滴狀添加之前，反應器皿係用氮 被吹洗，且反應混合物係被允許以加溫至室溫且歷經18小 時被攪拌。混合物係被倒入水(50 ml)中且以乙酸乙酯(40 ml) 而被萃取。該等混合的萃取物係藉由水(20 ml)而被連續地 20 清洗、為含水碳酸氫鈉溶液(20 ml)、水(20 ml)、含水檸檬 酸溶液（5%，20 ml)以及鹽水所飽和。該溶液係被乾燥 (MgS04)且在真空中被濃縮以產生實施例1 a的化合物（395 mg)。 實驗上(Μ-Η+：Γ 498.1 ;預期的498.1 41 200843728 宜羞lMIMJL—洗析氧星激塵異構物）以及實施例lc(第 二洗析鏡像對應異缉物、 實施例la的化合物(240 mg，0.5 mmol)係被溶解於乙醇 (8 ml)中且该專鏡像對應異構物係藉由使用甲醇：乙醇：己 5烷[丨〇 : 10 : 80]作為移動相的自動製備液相層析[法](吉爾 森(Gilson)系統，250 X 20 mm ID Chiralcel AD-H，5 μιη管 柱塔，12 ml/min)而被分開。適當的部份係被混合且被濃縮 以產生二種鏡像對應異構地純化產物，該實施例lb的化合 物以及該實施例lc的化合物。 10 貝施例 lb ·停留時間=14.50 min (250 X 4.6 mm

Chiralcel AD-H，5 μιη管柱塔，曱醇：乙醇：己烷[1() : ι〇 : 80]，1 ml/min) 實驗上MH+ 500.1 ;預期的500.1 W-NMR (CDC13) : 2.00 - 2.02 (3H)，4.41 - 4.44 (1H)， 15 4·70-4·73(1Η)，6·42-6·45(1Η)，7·27-7·28(1Η)，7·40- 7.42 (1Η)，7·72 _ 7·74 (1Η)，7.81 7·84 (4Η) 在體外的 H.c. (L3) MED =1 pg/ml 實施例 lc :停留時間=ΐ9·5ΐ min(250 x 4.6 mm Chiralcel AD-H，5 μιη 管柱塔，甲醇：乙醇：己烷[10: 10:80;j，lmi/min) 2〇 實驗上MH+ 500·1 ;預期的5〇〇·ι h-NMR (CDC13) : 1.99 _ 2.01 (3Η)，4.42 - 4.45 (1Η)， 4·70-4·73(1Η)，6·41-6·44(1Η)，7·25-7·26(1Η)，7·40- 7.42 (1H)，7·72 _ 7.74 (1H)，7·81 7·84 (4H) 在體外的 H.c· (L3) MED > 30 pg/ml 42 200843728

NC

5 F S 實施例ic-絕對立體化學，如藉由單晶體χ射線分析所 測定的 實施例2 代-5-氰基苯氧氰某小甲其Λ 基1-4-(五氟硫代）策甲醯胺

四氫呋喃（2 ml)係被加到在氮氣之下該製備9化合物 (150 mg，〇·5 mmol)以及4-氯代_3_氟节膽（71叫，〇 5咖叫 1〇之一混合物。在叔丁氧鉀（1M在四氫呋喃中，〇·8 ml，〇.8 mmol)的滴狀添加之前，該混合物係被冷卻至〇。。。該反應 此合物係允許以加溫至室溫且歷經19小時被攪拌。該混合 物係以乙酸乙酯而被稀釋且以經飽和的水合氯化銨溶液 (x2)、水以及鹽水而被清洗，被乾燥(MgS04)且在真空中被 15濃縮。殘留物係被溶解於乙腈（2ml)中且藉由使用一乙腈： 水梯度[60 : 40 (歷經15分鐘）至98 : 2 (歷經3分鐘）至60 : 40 (歷經1分鐘)]之自動製備液相層析[法](吉爾森系統，150 mm x 50 mm LUNA C18(2) ΙΟμιη管柱塔，120 ml/min)而被 純化。適當的部份係在真空中被濃縮以產生以一消旋混合 2〇 物形式的標稱化合物（72 mg)。 43 200843728 實驗上MH+ 466.0 ;預期的466.0 i-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2·03 (3H)，4.65 - 4.69 (1H)， 4·78-4·82(1Η)，7·40-7_43(1Η)，7·63-7·67(2Η)，8·00· 8·03 (2Η)，8·10 - 8·14 (2Η)，8·56 _ 8·60 (1Η) 在體外的 H.c. (L3) MED = 1 pg/ml 實施例3 Ν-α-氰基-2-Γ4-氰基三氟甲基）笨氣某1-〗-甲某Λ 基}-4-(五it硫代）笨曱酿胺

實施例3a f外消旋物) 四氫呋喃（2 ml)係被加到在氮氣之下該製備9化合物 (150 mg ’ 0.5 mmol)以及4-氯代-3_(三氟甲基）节腈（86 mg, 0.5 mmol)之一混合物。在叔丁氧钟（1M在四氫吱喃中，0.8 ml ’ 0·8 mmol)的滴狀添加之前，該混合物係被冷卻至。 15該反應混合物係允許以加溫至室溫且歷經19小時被授拌。 該混合物係以乙酸乙酯而被稀釋且以經飽和的水合氯化銨 浴液(x2)、水以及鹽水而被清洗，被乾燥(MgS〇j且在真空 中被濃縮。殘留物係被溶解於甲醇(2ml)中且藉由使用一乙 腈：水梯度[55 : 45 (歷經15分鐘）至98 : 2 (歷經3分鐘）至55 : 2〇 45 (歷經i分鐘)]之自動製備液相層析[法](吉_森系統，15〇 mm X 50 mm LUNA C18⑺1〇μιη管柱塔，12〇⑽蝴而被 …屯化適虽的部份係在真空中被濃縮以產生以一消旋混合 44 200843728 物形式的實施例3a的化合物(73 mg)。 實驗上MH+ 499.9 ;預期的500.i h-NMR (d6-丙酮）：1·98 _ 2.00 (3H)，4.78 - 4·80 (1H)， 4·84 - 4.86 (1Η)，7.58 - 7.60 (1Η)，8.00 - 8.03 (2Η)，8·08 -5 8.12 (4H) 在體外的 H.c. (L3) MED = 1 gg/mi 實施例3b (單鏡像對應異瘦^ 叔丁氧鉀（1Μ在四氫吱喃中，i5.1 ml，15.1 mmol)係被 滴狀加到在四氫呋喃（25 ml)中於_1〇。〇：之該製備20化合物 10 (2.5§，7.6〇1111〇1)以及4_氟化_3-(三氟甲基）苄腈（2.22，11.4 mmol)之一溶液。該反應混合物係在_i〇〇c被攪拌歷經2小時 且然後藉由飽和含水氯化銨溶液(8〇 mi)的添加而被淬冷。 該混合物係以乙酸乙酯（2 X 40 ml)而被萃取且該等混合的 萃取物係以水（50 ml)以及鹽水（40 ml)被清洗、被乾燥 15 (MgS〇4)且在真空中被濃縮。殘留物係藉由具梯度洗析，

乙酸乙醋3裒己烧[0]00至50:50]之自動急驟液相層析[法] (百基特(Bi〇tage)™，65i二氧化石夕柱體）而被純化。適當的 部份係被混合且被濃縮，且乙酸乙g旨（5〇而)係被加到該殘 留物。該溶液係以水(40 ml)被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真 20空中被濃縮。該殘留被係被再溶解於二乙峻中且在真空中 被再濃縮以產生以-單鏡像對應異構物形式的實施例^的 化合物（1.6 g)。 實驗上MH+ 499.9 ;預期的500.1 4.46 - 4.48 (1H)， 'H-NMR (CDC13) ： 1.98 - 2.00 (3H), 45 200843728 4.79 - 4·81 (1H) ’ 7.12 - 7·14 (1H)，7.81 - 7.86 (5H)，7.89 - 7.90 (1H) 在體外的 H.c. (L3) MED pg/mi 實施例3c (箪鏡像對應異; 5 叔丁氧鉀（1M在四氫呋喃中，15.1 ml，15.1 mmol)係被 滴狀加到在四氫呋喃（25 ml)中於_1〇〇c之該製備21化合物 (2.5 g，7.6 mmol)以及4-氟化_3-(三氟曱基）苄腈（2.2 g，η·4 m m ο 1)之一溶液。該反應混合物係在_丨〇。c被攪拌歷經2小時 且然後藉由飽和含水氣化餒溶液(8〇 m!)的添加而被淬冷。 10該混合物係以乙酸乙酯（2 X 40 ml)而被萃取且該等混合的 萃取物係以水（50 ml)以及鹽水（4〇 mi)被清洗、被乾燥 (MgS〇4)且在真空中被濃縮。殘留物係藉由具梯度洗析， 乙酸乙酯：環己烷[〇: 100至50: 50]之自動急驟液相層析[法] (百基特TM，65M二氧化石夕柱體）而被純化。適當的部份係被 15混合且被濃縮以產生以一單鏡像對應異構物形式的標稱化 合物(3 · 1 g)。 實驗上MH+ 499.9 ;預期的500.1 ^•NMR (CDC13) : 1.98 - 2·00 (3H)，4.48 - 4.50 (1H)， 4·79 - 4·81 (1H)，7.13 - 7.15 (1H)，7.82 — 7.87 (5H)，7.88 - 20 7.90 (1H) 在體外的H.c. (L3) MED > 30 pg/ml 實施例4 某·2-丨4·氰基_2_氟-6-(三氟甲美）苯奉某1小甲 五氟硫代策 46 200843728

叔丁氧鉀（1M在四氫呋喃中，1.8 ml，1·8 mmol)係被滴 狀添加至在四氳呋喃（10 ml)中於0°C之該製備9化合物（500 11^，1.5 111111〇1)以及3,4-二氟-5-(三氟甲基）节腈（376 呵，1.8 5 mm〇l)之一溶液。該反應混合物係被允許在氮氣之下以加溫 至室溫且歷經18小時被授拌。該混合物係以乙酸乙酯（5〇 mi) 而被稀釋且以經飽和的水合氯化銨溶液(2〇 mi)、水(2〇 mi) 以及鹽水(20 ml)而被清洗，被乾燥(MgS04)且在真空中被濃 縮。殘留物係被溶解於乙腈(2ml)中且藉由使用一乙腈··水 10 梯度[60 : 40 (歷經13分鐘)至98 : 2 (歷經3分鐘)至60 : 40 (歷 經1为名里)]之自動製備液相層析[法](吉爾森系統，150 mm X 50mmLUNAC18(2) ΙΟμηι管柱塔，12〇ml/min)而被純化。 適當的部份係被混合且被濃縮以產生以一消旋混合物形式 的標稱化合物（123 mg)。 15 實驗上MH+517.9 ;預期的518.1 1H-NMR (d6-丙酉同）：1.99 - 2.01 (3H)，4.90 - 4·92 (1H)， 5.01 - 5·03 (1H)，7·99 - 8·03 (3H)，8.09 - 8.12 (3H) 在體外的 H.c. (L3) MED = 3 pg/ml 類似地係被製備如下：

47 200843728 實施 例號 R 前驅物（全部市面上買 得到的） 所發現的/所 預期的MH+ H.c. (L3) ME)D pg/ml 5 Μ 3-氯代-4-氟苄腈 465.9 / 466.0 3 6 2-氯代-4-氟节猜 (M-H+)'464.0 /464.0 3 7 CF. > 3-氟代-5-(三氟甲基） 苄腈 (Μ-Η+)·498·0 /498.1 30 8 F 2,3,5-三氟苄腈 (Μ-Η+)·465.5 /466.0 30 9 N Λ 5-氟間苯二腈 (Μ-Η+)'455.0 /455.1 3 10 B令 cf3 4-溴代-1-氟代-2-(三氟甲基）苯 552.9 / 553.0 10 11 Br 3-溴代-4-氟苄腈 509.9 / 510.0 3 48 200843728 實施例5 Ν-Γ2-(2-氣代-4-氣基笨氧基）_1_氣基-1-曱基乙 基1-4-(五氟硫代）笨甲醯胺 iH-NMR (d6-丙酮）：2·00 - 2·06 (3H)，4.72 4·76 (1H)， 5 4·80-4·84(1Η)，7·40 - 7.42 (1Η)，7.78-7·80(1Η)，7·87- 7.89(1Η)，8·00 - 8.05 (2Η)，8.08 8.12 (2Η)，8.56 _ 8·59 (1Η) 實施例6 Ν_「2-(3-氣代_4_氣基笨氧基）-1-氣基-1-甲基乙 基1-4-(五氟硫代）笨曱醯胺 10 iH-NMR (d6·丙酮）：1.97 - 1.99 (3H)，4.60 - 4.63 (1H)， 4·76-4·79(1Η)，7·20·7·22(1Η)，7·38 - 7.39 (1Η)，7·80-7.82 (1Η)，8.00 - 8·03 (2Η)，8.08 - 8.11 (2Η) 實施例7 Ν-Π-氦基-2-「3-氰基-5-(三氟曱基）笨氣基1-1-曱基乙 15 基}-4·(五氟硫代）笨曱醯胺 iH-NMR (d6-丙酮）：1.99 _ 2.01 (3H)，4.65 _ 4.68 (1H)， 4·80-4·83(1Η)，7_75-7·77(1Η)，7·79-7·82(2Η)，7·99-8·02 (2Η)，8·10 - 8·13 (2Η) 實施例8 20 N-「l-乱基·2·(2_氣基-4,6_二氣笨氣基）·1_曱基乙 基1-4-(五氟硫代）笨曱醯胺 h-NMR (d6丙酮）：2.01 - 2.04 (3H)，4.82 - 4.84 (2H)， 7·47 - 7·50 (1H)，7·57 - 7·60 (1H)，7.99 - 8·03 (2H)，8.09 -8.12 (2H) 49 200843728 實施例9 Ν-Π-氰基-2-α5-二氰苯氣基）-1-甲基乙基1-4-(五氟硫 代）笨甲醯胺 b-NMR (d6-丙酮）：1.98 - 2·00 (3H)，4·63 _ 4·65 (1H)， 5 4·78-4·81(1Η)，7·82-7·84(2Η)，7·89-7·90(1Η)，8·00· 8·03 (2Η)，8.09 - 8·12 (2Η) 實施例10 Ν_{2_「4·>臭代-2_(三氣曱基）笨氣基1-1-氣基-1-甲基乙 基}-4-(五氟硫代）笨曱醯胺 10 h-NMR (d6-丙酮）：1·98 - 2·01 (3H)，4.61 - 4.63 (1H)， 4·74-4_77(1Η)，7·35-7·38(1Η)，7·78-7·82(2Η)，8.00-8·03 (2Η)，8·06 - 8·09 (2Η) 實施例11 Ν_「2_(2-漠代-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1_甲基乙 15 基1-4-(五氟硫代）笨曱醯胺 h-NMR (CD3OD) : 1·95 - 1·98 (3H)，4.57 _ 4·60 (1H)， 4.65 - 4.68 (1H)，7.21 - 7·23 (1H)，7.70 - 7·72 (1H)，7.94 -8.01 (5Η) 實施例12 20 Ν·「1-乱基-2-(2,4-二氣笨乳基)-1甲基乙基1_4_(五乱石荒 代）笨甲醯胺

CI

sf5 CN 〇 50 200843728 2’4-一氣_1-氟(代）苯(9〇 mg ’ 〇_5 mm〇i)，再加上叔丁氧 钟（1M在四氫吱喃中，〇·5 mi，〇·5 mm〇i)係被加到在二甲亞 礙(0.8 1111)中該製備9化合物（12〇叫，〇.4111111〇1)之一溶液。 然後，該反應混合物係在室溫下被攪拌歷經18小時。該反 5應混合物係藉由使用一乙腈：水梯度[50 : 50(歷經2分鐘） 至98 : 2 (歷經13分鐘）至50 : 50 (歷經2分鐘)]之自動製備液 相層析[法](吉爾森系統，150 mm X 22.4 mm Gemini 5μιη管柱塔，20ml/min)而被純化。適當的部份係被混合且 在真空中被濃縮以產生該標稱化合物(55 mg)。 10 實驗上MH+ 474.9 ;預期的475.0 iH-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.02 (3H)，4·59 - 4.61 (1H)， 4·68-4·70(1Η)，7.20-7·22(1Η)，7·34-7·36(1Η)，8·00- 8.02 (2Η)，8.09 - 8.11 (2Η) 在體外的H.c. (L3)MED = 3 15 類似地係被製備如下··

51 200843728 實施 例號 R 前驅物（市面上買得到 的，除非另作說明） 所發現的/ 所預期的 MH+ H.c. (L3) MED pg/ml 13a 2-氯代-1,4-二氟苯* N/A 1 13b Cl 2-氯代-1，4-二敗苯* N/A 1 14 Cl 3-氯代-5-氟苄腈 (Μ-Η+)·46 3.9 / 464.0 3 15 Cl^ 1 -氯代-4-說苯 440.9 / 441.0 30 16 B L1 4-溴代-2-氟苄腈 510.0 / 510.0 10 17 Cl^f 5-氣代-2-氣节月青 465.9 / 466.0 3 18 F 乂 ! L1 2,6-二氟苄腈 449.9 / 450.1 10 19 o^N 2-氟苄腈 432.0 / 432.1 10 20 1-氟代-4-碘(代）苯 (Μ-Η+)·53 1.0 / 531.0 3 21 A cf3 1-氟代-2-(三氟甲基）苯 474.9 / 475.1 30 22 4-氟苄腈 (M-H+)"43 0.1 / 430.1 10 52 200843728 23 Cl 1-氯代-3,5 -二氣苯 459.0 / 459.0 30 24 L1 4-氯代-2-氟苄腈 465.9 / 466.0 3 25 or 1-氯代-2-氟苯 440.9 / 441.0 10 26 L1 2-氯代-6-氟苄腈 465.9 / 466.0 10 27a Fx ! 2,5-二氟苄腈* 449.9 / 450.1 3 27b 2,5-二氟苄腈* 449.9 / 450.1 3 28 4-氯代-1,2-二氟苯 459.0 / 459.0 3 29a 3,4-二氟苄腈* 449.9 / 450.1 10 29b A 3,4-二氟苄腈* 449.9 / 450.1 10 30 FsCOgF 1，2-二氟代-4-(三氟甲基）苯 493.0 / 493.1 10 31 0,-¾ 1-氯代-3·•氟苯 441.0 / 441.0 10 32 4-溴代-3-氟苄腈 509.8 / 510.0 3 33a FXXBr 2-溴代-1，4-二氟苯* (M-H+)-50 0.9 / 501.0 10 53 200843728 33b Br 2-溴代-1，4-二氟苯* (M-H+)'50 0.9 / 501.0 10 34 BrXXF 4->臭代-1，2-二氟苯 502.9 / 503.0 10 35 Br 3-溴代-5-氟苄腈 509.9 / 510.0 3 36 N 1 C 1 XT 3-氟代-2-(三氟曱基）苄腈 500.1 / 500.1 10 37 ( 2-溴代-3-氟苄腈 509.9 / 510.0 3 38 1，4-二氯-2-敗苯 474.9 / 475.0 10 39 Cl 2-氣代-1，3-二氣苯 459.0 / 459.0 30 40 Βχ ί J 2-溴代-6-氟苄腈 509.8 / 510.0 10 41 ΒΓτ ί J 5-溴代-2-氟苄腈 509.9 / 510.0 10 42 Cl 1,2-二氣-3 -氣苯 475.0 / 475.0 30 *位置異構體的混合物係自這些起始材料而被獲得 54 200843728 實施例13 實施例13a N-「2-(2-氣代-4-氟苯氧基VI-氰基-1-甲某乙基1-4-(五 氟硫代）茉甲醯胺 5 以及實施例13b Ν-Γ2彳3-氣代_4·氟苯氧基）-1-氰基-1-甲基乙基1-4-(五 氟硫代）茉甲醯胺 iH-NMR (d6-丙酮）：1.97 2.01 (3H)，4.58 - 4.61 (1H)， 4.62 - 4·65 (1H)，7.09 - 7.12 (1H)，7.22 - 7.28 (2H)，7·99 -10 8.02 (2Η)，8.07 - 8.10 (2Η)(對主要組分） 位置異構體的混合物3 : 1 實施例14 Ν·「2·(3·氣代·5·孔基笨氣基）-1-氣基-1-甲基乙 基1-4-(五氟硫代）笨甲醯胺 15 b-NMR (d6-丙酮）：1·99 - 2·02 (3H)，4.58 - 4.61 (1H)， 4.69 - 4.72 (1H)，7.43 - 7·47 (3H)，7.99 - 8.02 (2H)，8.08 8.11 (2Η) 實施例15 Ν·「2·(4·氣笨氣基)-1_氰基_1_曱基乙基1_4·(五氣石荒代) 20 笨曱醯胺 iH-NMR^c^-丙酮）·· 1.97 - 1.99 (3Η)，4·42-4·44 (1Η)， 4·59-4·61(1Η)，7·02-7·05(2Η)，7·30·7·33(2Η)，7·99-8.01 (2Η)，8·09 - 8·11 (2Η) 實施例16 55 200843728 N42-(5-溴代_2_氰茉氣某VI-氰基-1-甲基乙基1-4-(五 氟硫代）茉甲醯胺 iH-NMR (CD3OD) : 1·90 - 1.93 (3H)，4.61 - 4.63 (2H)， 7.30 _ 7.33 (1Η)，7.50 - 7·59 (2Η)，7·95 - 7·98 (2Η)，7.98 -5 8.01 (2Η) 實施例17 Ν-Γ2-(4-氣代-2-氣本乳基)-1 -氣基一 1 -曱基乙基1-4-(五 氟硫代）茉甲醯胺 i-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.02 (3H)，4·76 - 4·79 (2H)， 10 7·38-7·41(1Η)，7·67-7·70(1Η)，7·74-7·77(1Η)，7.99- 8.02 (2Η)，8·09 - 8.11 (2Η) 實施例18 N-「l -說基-2-(2-乱基-3 -乱笨氧基）-1-曱基乙基1-4-(五 氟硫代）苯曱醯胺 15 iH-NMR (d6-丙酮）：1.50 _ 1.51 以及 1.79 _ 1.80 (3H)， 4·79-4·80(2Η)，7·00-7·03(1Η)，7·19-7·21(1Η)，7·70-7.76 (1Η)，8.00 - 8·04 (2Η)，8·08 - 8·10 (1Η)，8·17 - 8·19 (1Η) 實施例19 20 N-「l -氰莘-2-(2-氰笨氧基)-1-曱基乙基1-4-(五氟硫代) 苯曱醯胺 iH-NMR 冰-丙 : 2·〇〇 - 2.02 (3H)，4.76 - 4.78 (2H)， 7·15·7·17(1Η)，7·36-7·38(1Η)’7·63-7·66(2Η)’7·99- 8.01 (2Η)，8·10 - 8·12 (2Η) 56 200843728 實施例20 N_「1-氣基_2_(4_埃笨乳基)_1_曱基乙基1·4_(五默石荒代) 笨曱醯胺 !H-NMR (CDC13) ： 1.98 - 2.00 (3H) ^ 4.26 - 4.28 (1H) ^ 5 4.40 4.42 (1H)，6.71 - 6.73 (2H)，7·59 - 7.61 (2H)，7.81 - 7.83 (4Η) 實施例21 Ν- {1-氣基-1-曱基-2-「2·(二亂甲基)笨乳基1乙基卜4-(五 氟硫代）笨曱醯胺 10 h-NMR (CDC13) : 1.98 2.00 (3Η)，4.30 - 4.32 (1Η)， 4·63-4·65(1Η)，7·00-7·02(1Η)，7·11·7·13(1Η)，7·55-7_58 (1Η)，7·60 7·62 (1Η)，7.81 - 7·83 (4Η) 實施例22 Ν-「1_乱基-2-(4-氣笨氧基)-1-曱基乙基1-4-(五乱石荒代) 15 笨曱醯胺 h-NMR (d6-丙酮）：1.97 · 2.00 (3H)，4.56 - 4.60 (1H)， 4·68-4·72(1Η)，7·20-7·24(2Η)，7·75-7·79(2Η)，8_00-8·04 (2Η)，8.07-8.11 (2Η) 實施例23 20 N-「2-(3氣代_5_氣笨乳基)-1_氣基-1_曱基乙基1-4 (五 氟硫代）笨甲醯胺 丙酮）：1_97- 1·99 (3H)，4.50-4·52 (1H)， 4·62-4_64(1Η)，6·82-6·85(2Η)，6.98 - 6.99 (1Η)，8·00· 8.02 (2Η)，8·08 - 8·10 (2Η) 57 200843728 實施例24 N-「2-(5-氯代-2-氰笨氣基VI-氰基-1-甲基乙基1-4-(五 氟硫代）笨曱醯胺 丙酮）·· 1·45 - 1·49 (3H)，4.79 - 4.82 (2H)， 5 7·20-7·23(1Η)，7·45-7·47(1Η)，7·70 - 7.73 (1Η)，8·00- 8·03 (2Η)，8·10 - 8·13 (2Η) 實施例25 Ν-「2-(2-氮苯氣基）-1-氰基-1-甲基乙基1-4_(五氟硫代） 笨曱醯胺 10 b-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2·02 (3Η)，4.59 _ 4.61 (1Η)， 4·63-4·65(1Η)，7·00-7·02(1Η)，7·20-7·22(1Η)，7·30-7.32 (1Η)，7.41 - 7.43 (1Η)，8·00 - 8·02 (2Η)，8.10 - 8.13 (2Η) 實施例26 15 Ν-「2-0-氯代_2_氰笨氣基）-1-氰基-1-曱基乙基1-4-(五 氟硫代）笨曱醯胺 b-NMR (d6-丙酮）：2.00 2.02 (3H)，4.79 - 4.82 (2H)， 7.24 - 7·29 (2H)，7.65 - 7.68 (1H)，8.00 - 8·03 (2H)，8.08 -8.10 (2H) 20 實施例27 實施例27a Ν-Π-氰基-2-(2-氰基-4-氟笨氣基）-1-甲基乙基1-4-(五 氟硫代）笨曱醯胺 以及實施例27b 58 200843728 Ν-「1·氰基-2-0-氰基-4-氟笨氣基VI-曱基乙基1-4-(五 氟硫代）笨甲醯胺 i-NMR (d6-丙酮）·· 2.00 - 2.02 (3H)，4.70 - 4.74 (2H)， 7.39 - 7.42 (1H)，7·49 - 7·55 (1H)，7·57 - 7·60 (1H)，7·99 -5 8·03 (2Η)，8.10 - 8·14 (2Η)(對主要組分） 位置異構體混合物4 : 1 實施例28 N-「2-(4-氯代-2-氟苯氣基）-1-氰基-1-曱基乙基1-4-(五 氟硫代）笨曱醯胺 10 丙酮）·· 1.97- 1·99 (3H)，4.60 - 4.62 (1H)， 4·69-4·71(1Η)，7·01·7·03(1Η)，7.19-7·22(1Η)，7·35-7·37 (1Η)，7.99 8·01 (2Η)，8.08 - 8·11 (2Η) 實施例29 實施例29a 15 Ν-Π"氣基-2-(4-氣基-2-乱笨乳基)-1-曱基乙基[4·(五 氟硫代）笨曱醯胺 以及實施例29b Ν·「1-氣基_2-(5_氣基·2_乱笨氧基)!_曱基乙基1-4-(五 氟硫代）笨曱醯胺 20 iH-NMR (CDC13) : 2.00 - 2.03 (3H)，4.45 - 4.48 (1H)， 4·51-4_53(1Η)，7.07-7·11(1Η)，7·39-7·45(2Η)，7·80-7.84 (2Η)，8.02 - 8.06 (2Η) 位置異構體的混合物1 : 1 實施例30 59 200843728 N-{1-氰基-2-Γ2-氟代-4-(三氟曱基氫篡1-1-甲其λ 基}-4-(五氟硫代甲醯脸 i-NMR (d6-丙酮）：1.99 - 2·02 (3Η)，4.70 - 4.73 (1Η)， 4.77 _ 4.80 (1H)，7.45 - 7.49 (1H)，7·52 · 7·57 (2H)，7.99 5 8·03 (2H)，8.03 - 8·06 (2H) 實施例31 N-f2_(3_亂苯氧基）-1-乱基-1-曱基乙基1-4-(五氟硫代） 笨曱醯胺 iH-NMR (d6-丙酮）：1.96 - 1.99 (3H)，4.45 - 4.48 (1H)， 10 4·60·4·63(1Η)，7·00-7·03(2Η)，7·09-7·11(1Η)，7·30- 7·33 (1Η)，8.00 - 8·03 (2Η)，8·05 8·08 (2Η) 實施例32 Ν-「2-(2•溴代-5-氰笨氣基VI-氰基-1_甲基乙基五 氟硫代）苯曱醯胺 15 iH-NMR (CD3OD) : 1.96 - 2.00 (3Η)，4.54 - 4.57 (1Η)， 4.60-4·63(1Η)，7·25-7·28(1Η)，7·44-7·46(1Η)，7·77_ 7.80 (1Η)，7.95 _ 8.05 (4Η) 實施例33 實施例33a 20 N-f2-(2-溴代-4-氟苯氣某VI-氰基-1-甲基乙某1-4-Γ五 氟硫代）茉甲醯胺 以及實施例33b N-「2-(3-漠代-4-氟苯氧基VI-氣基-1-甲基乙基1-4-(五 皇硫代）茉曱醯胺 60 200843728 h-NMR (CD3OD): 1.96 - 1.98 (3H)，4.46 4.48 (1H)， 4.53 - 4.55 (1H)，7.09 - 7·13 (2H)，7·38 - 7.40 (1H)，7.92 - 8.00 (4H)(對主要組分） 位置異構體的混合物3 : 1 5 實施例34 Ν-「2-(4·>臭代-2- it笨氣基)_ 1 氮基-1 -曱基乙基1睡4-(五 氟硫代）笨曱醯胺 i-NMR (CD3OD) : 1.90 - 1.92 (3H)，4.50 - 4.52 (1H)， 4.52 - 4.54 (1H)，7.07 - 7·10 (1H)，7.11 - 7·13 (1H)，7·36 10 7.38 (1Η)，7.95 - 7.98 (4Η) 實施例35 N-「2-(3溴代-5-氰基苯氣基）-l_氰基-1_甲基乙 基1-4_(五氟硫代）笨曱醯胺 W-NMR (CD3OD) : 1.95 - 1·97 (3H)，4.40 - 4·42 (1H)， 15 4.58 - 4·60 (1H)，7·40 - 7·41 (1H)，7·56 - 7·58 (2H)，7.95 8.00 (4Η) 實施例36 Ν-{1-氣基-2_「3_氣基-2-(二乱曱基）笨乳基Ί·1-曱基乙 基}-4-(五氟硫代）笨曱醯胺 20 W-NMR (CD3OD) : 1.90 - 1.95 (3Η)，4.57 _ 4·61 (1Η)， 4·67-4·71(1Η)，7·55-7·58(1Η)，7·58-7·61(1Η)，7·72-7·76 (1Η)，7·92 - 8.00 (4Η) 實施例37 Ν-「2-(2_ >臭代-3-氣基笨氧基）-1-乱基-1-曱基乙 61 200843728 基1-4-(五氟硫代）笨曱醯胺 i-NMR (d6-丙酮）：2.01 - 2.03 (3H)，4.73 - 4_75 (1H)， 4·77-4·79(1Η)，7·45·7·47(1Η)，7·53·7.60(2Η)，8.00· 8·02 (2Η)，8.09 - 8·11 (2Η) 5 實施例38 N_「l_氣基-2-(2,5-二氣笨氣基Vl_曱基乙基1·4·(五說石荒 代）笨甲醯胺 W-NMR (CD3OD) : 1.96 - 1.97 (3Η)，4.50 - 4.52 (1Η)， 4.57 - 4·59 (1H)，6.99 - 7·01 (1H)，7.19 - 7·20 (1H)，7.37 -10 7·39 (1H)，7.92 - 8.00 (4H) 實施例39 N-「2_(2-氣代-3-氣笨氣基)-1_氣基_1_曱基乙基1_4-(五 氟硫代）笨曱醯胺 i-NMR (CD3OD) : 1.95 - 1.99 (3H)，4.50 - 4.54 (1H)， 15 4·59-4·63(1Η)，6·85-6·89(1Η)，6·95 - 6.98 (1Η)，7·22· 7·27 (1Η)，7·92 - 8·00 (4Η) 實施例40 Ν-「2-(3溴代-2_氰基苯氣基）-1-氰基-1-曱基乙 基M-(五氟硫代）笨甲醯胺 20 b-NMR (d6-丙酮）：2.00 2.02 (3H)，4.78 - 4·80 (2H)， 7·38-7·41(1Η)，7·41-7·43(1Η)，7·60-7·63(1Η)，8·00-8.02 (2Η)，8.10 8·12 (2Η) 實施例41 Ν-「2-(4-溴代-2-氰基苯氣基Η-氰基-1-曱基乙 62 200843728 基1-4-(五氟硫代）茉曱醯脸 W-NMR (CD3OD) : 1.96 · 1·98 (3H)，4.6卜 4·63 (2H)， 7·20-7·22(1Η)，7·75-7·78(1Η)，7·81-7·82(1Η)，7·90- 7.93 (2Η)，7.98 - 8·00 (2Η) 5 實施例42 N-「l-氰基-2-(2,3-二氣苯氫基）-1-甲某乙基1-4-(五氟疲 代）笨甲醯胺 b-NMR (CD3OD) : 1·96 - 1·99 (3H)，4.50 - 4.53 (1H)， 4·56-4·59(1Η)，7·08·7·10(1Η)，7·15-7.17(1Η)，7·20- 10 7·23 (1Η)，7·90 - 8.00 (4Η) 實施例43 基-2-{「4-(五1石奋代、黎甲醯某1胺基}丙1 基)-3-(三氟曱某）苯甲醯胺

15 叔丁氧鉀（1M在四氫吱喃中，ι·2 m卜1.2 mmol)係被滴 狀加到在無水二甲亞颯(3 mi)中的製備9化合物(200 mg，0·6 mmo1)之一溶液。在歷經丨5分鐘攪拌之後，4-氟代·3-(三氟 曱基)苯甲醯胺(251 mg，1.2 mmol)係被添加且該反應混合 物係在室温被歷經4小時。追加的叔丁氧鉀（im在四氮 20咬喃中，1.2他’ h2 mmol)係被添加且該反應化合物係被 授拌歷經-另外的18小時。該混合物係藉由含水氯化錢溶 液的添加而被淬冷且以乙酸乙醋而被萃取。該混合的萃取 63 200843728 物係以水和鹽水而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃 縮。殘留物係藉由具梯度洗析，乙酸乙酯：環己烷[12:88 至100 · 0]之自動急驟液相層析[法](百基特TM，25+s二氧化 矽柱體）而被純化。適當的部份係被混合且被濃縮以產生以 5 一消旋混合物形式的標稱化合物(290 mg)。 實驗上MH+518.0 ;預期的518.1 i-NMR (CD3OD) : 1.95 - 1.98 (3H)，4.59 - 4·62 (1H)， 4·69 - 4.72 (1Η)，7·30 - 7·32 (1Η)，7.92 8.00 (4Η)，8·1〇 8.12 (1Η) ^ 8.12 - 8.13 (1H) 10 在體外的H.c. (L3) MED = 1 實施例44 化-5-氰三氟甲某）茉氣基氦某-I ，基乙基}_4-(五氟硫代）笨甲酿胺

15 叔丁氧鉀（1M在四氫呋喃中，〇_7 ml，0.7 mmol)係被滴 狀加到在無水一甲亞礙(4 ml)中的製備9化合物（110 mg，0.3 mmol)以及製備14化合物（112 mg，0.5 mmol)之一溶液。該 反應混合物係在室溫被攪拌歷經3小時且然後藉由飽和水 合氯化銨溶液（15 ml)的添加而被淬冷。該混合物係以乙酸 20乙酯（2 x 5 ml)而被萃取且該混合的萃取物係以水(5 ml)和 鹽水(5 ml)而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃縮。 殘留物係被溶解於乙腈：水(9 : 1，2 ml)中且藉由使用一乙 64 200843728 腈：水梯度[65 : 35 (歷經12分鐘）至95 : 5 (歷經3分鐘）至65 : 35 (歷經1分鐘)]的自動製備液相層析[法](吉爾森系統，250 mm X 50 mm LUNA C18(2) ΙΟμηι管柱塔，120 ml/min)而被 純化。適當的部份係被混合且被濃縮以產生以一消旋混合 5 物形式的標稱化合物(28 mg)。 實驗上(M-H+)· 532.0 ;預期的532.0 b-NMR (CD3OD) : 1.96 - 1.98 (3H)，4.60 - 4.62 (1H)， 4.72 4.74 (1H)，7.80 - 7·81 (1H)，7_87 7·88 (1H)，7.92 -8.00 (4Η) 10 在體外的H.c. (L3) MED = 10 類似地係被製備如下：

65 200843728 實施 例號 R 前驅物（市面上買得到 的，除非另作說明） 所發現的/ 所預期的 MH+ H.c. (L3) MED pg/ml 45 r nh2 製備11 475.0 / 475.1 30 46 \ C J 製備12 456.9 / 457.1 10 47 L1 製備13 (M-H+)_45 5.0 / 455.1 10 48 Λ 3,5-二氟苄腈 450.2 / 450.1 3 49 Λχ1 3-氯代-4-氟苯甲醯胺 483.9 / 484.1 10 實施例45 5 4-氰基-2-(2-氰基-2-丨「4-(五氟硫代）苯曱醯基1胺基}丙 氧基）笨甲醯胺 ^-NMR (d6-丙酮）：1.99 - 2.01 (3H)，4.78 _ 4.81 (2H)， 7.54 - 7.55 (1H)，7·69 - 7·70 (1H)，7.98 - 8.01 (3H)，8.12 -8.14 (2H) 66 200843728 實施例46 N-「l-氰基-2-(2,5-二氰基茉氣基VI-曱基乙基1-4-(五氟 硫代）笨甲醯胺 i-NMR (CD3OD) : 1.96 - 1_98 (3H)，4.65 - 4.67 (1H)， 5 4·70-4·72(1Η)，7·48-7·50(1Η)，7·69-7·70(1Η)，7·82- 7·84 (1Η)，7.95 - 7.97 (2Η)，8.00 - 8.02 (2Η) 實施例47 N41-氰基-2-(2,4-二氰基苯氣基Μ-曱基乙基1-4-(五氟 硫代）笨甲醯胺 10 h-NMR (CDC13) : 1·60 - 1·61 (3H)，4.50 - 4.52 (1H)， 4.86 - 4·88 (1H)，7_15 - 7·17 (1H)，7.82 - 7·91 (6H) 實施例48 Ν-Γ1-氰基-2-0-氰基-5-氟代苯氣基）-1-曱基乙 基1-4-(五氟硫代）笨曱醯胺 15 W-NMR (CDC13) : 1.97 - 1.99 (3H)，4.40 - 4.42 (1H)， 4.44 - 4·46 (1H)，6.92 - 6·94 (1H)，7.00 - 7.02 (2H)，7.92 - 7.94 (4Η) 實施例49 3 -氣基-4·(2-氣基-2·{「4·(五乱石荒代）笨甲酿基1胺基}丙 20 氧基）笨甲醯胺 i-NMR (CDC13) : 2.00 - 2.02 (3Η)，4·39 - 4·41 (1Η)， 4.62 - 4·64 (1H)，7.00 - 7·02 (1H)，7.66 - 7·68 (1H)，7·83 -7.88 (5Η) 實施例50 67 200843728

Ml-氰基-2-(^氰笨氧基)-1-甲基乙基·|_4彳五舉硫代） 笨曱醯胺

5 氫化納(60%在油中，32 mg，1.3 mmol)係被加到在ν，Ν- 一甲基甲醯胺(2 ml)中的製備9(200 mg，0.6 mmol)化合物之 一溶液且該混合物係被攪拌歷經15分鐘。在二甲基甲 醯胺（1 ml)中的3-氟苄腈（81 mg，0.7 mmol)係被加到該混合 物且該反應混合物係在室溫被攪拌歷經24小時。追加的氫 10化鈉（60%在油中，64 mg，2.7 mmol)係被添加且該混合物 係被攪拌歷經一另外的4天。該混合物係藉由水的添加而被 淬冷且以乙酸乙酯而被萃取。該混合的萃取物係以水和鹽 水而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃縮。殘留物係 被溶解於二甲亞颯(2·8 ml)中且藉由使用一乙腈：水梯度 I5 [55 : 45 (歷經15分鐘）至98 : 2 (歷經3分鐘）至55 : 45 (歷經i 分鐘)]之自動製備液相層析[法](吉爾森系統，15〇 mm χ % 腿〇1财〇：18(2)10师管柱塔，12〇1111/111111)而被純化。適 s的部份係被混合且被濃縮以產生以_消旋混合物形式的 標稱化合物(46 mg)。 2〇 實驗上MH+431.9 ;預期的432.1 ^-NMR (d6-^ iq): 1.98.2.00 (3H) ^ 4.56 - 4.58 (1H), 4.67 - 4.69 (1H) ^ 7.39 - 7.41 (2H) ^ 7.43 - 7.44 (1H) > 7.54 - 68 200843728 7.56 (1H)，8·00 - 8.02 (2H)，8·09 · 8.11 (2H) 在體外的 H.c. (L3) MED = 3 類似地係被製備如下：

CN 〇 sf5 實施 R 前驅物（市面上買得 所發現的/ 所預期的 MH+ H.c. (L3) 例號 到的，除非另作說明） MED pg/ml (M-H+)' 51 3,4,5-三氟苄腈 465.6 / 3 F 466.0 Cl 52 A^cf3 1-氯代-3-氟代-2- 508.7 / 10 (三氟甲基）苯 509.0 實施例51 10 N_「l-氣基-2-(4-氣基_2,6·二乱笨乳基）-1_曱基乙 基1-4-(五氟硫代）笨曱醯胺 h-NMR (d6-丙酮）：1.98 - 2.00 (3H)，4.81 - 4.83 (1H)， 4.85 - 4.87 (1H)，7.61 - 7·63 (2H)，8.00 - 8·03 (2H)，8.06 -8.09 (2Η) 15 實施例52 Ν-{2_「3 -氣代-2-(二說曱基）笨氣基1_1氣基_1_曱基乙 基}-4-(五氟硫代）笨曱醯胺 69 200843728 iH-NMR (CD3OD) : 1.90 1.92 (3H)，4·50 - 4.52 (1H)， 4·61 _ 4·63 (1H)，7.18 - 7·20 (2H)，7·49 - 7·52 (1H)，7·95 -8.00 (4Η) 复施例53 k氰基-5-(2-氰基-2-(Γ4-(五氟硫代）笨甲醯某1胺某}色 里基甲醯胺

羰基二咪唾(99 mg，0.6 mmol)被加到在乙腈(4 ml) 中的製備17化合物（194 mg，0·4 mmol)之一溶液且該反應混 1〇合物係在室溫在氮氣之下被攪拌歷經1.5小時。追加的ijL 羰基二咪唑(99 mg，0.6 mmol)係被添加且該反應混合物係 被授拌歷經一另外的1小時。含水氳氧化銨溶液（35%，5而) 係被加到該混合物且該反應混合物係被攪拌歷經丨小時。該 /心合物係以水而被淬冷且以乙酸乙酯而被稀釋。該等兩層 15係被分開且水相係以乙酸乙酿而被萃取。該混合的有機相 係以水和鹽水而被清洗、被乾燥⑽叫且在真空中被濃 縮。殘留物係被溶解於含有幾滴二甲亞礙之甲醇(1.5 ml) 中且藉由使用-乙腈：水梯度[45: 55 (歷經i4分鐘)至％ . 2 (歷經3分鐘)至45:55 (歷經1分離自動製備液相層析 20 [f ](吉爾森系統’150 _ U職™ C18(2) 10管挺 :4〇ml/min)而被純化。適當的部份係被混合且被濃縮以 生以一消旋混合物形式的標稱化合物(71 mg)。 70 200843728 實驗上(Μ-Η+)_ 473.0 ;預期的473.1 h-NMR (CD3OD) ·· 1.89 - ι·93 (3H)，4.45 - 4.48 (1H)， 4.60 - 4·63 (1Η)，7·56 - 7·58 (1Η)，7·79 - 7·84 (2Η)，7·90 _ 8.00 (4Η) 5 在體外的 H.c· (L3) MED = 30 製備 下列的製備說明被使用於上述實施例的製備中之某些 中間產物的合成。 製備1 10 氰基丙氧基V4-(三氟曱基）窄骑 在氰化鈉（921 mg ’ 18·4 mmol)的添加之前，製備6化合

物（3.5 g，14.4 mmol)、氣化錢（1.2 g，22.3 mmol)以及氨（7N 在甲醇中，41 ·1 m卜288.0 mmol)之一混合物係在室溫被攪 拌歷經20分鐘。該反應混合物係在室溫被攪拌歷經65小時 且八、丨後藉由含水鼠氧化納溶液(2M，100 ml)的添加而被淬 冷。該混合物係以甲苯(3 X 75 ml)而被萃取且該混合的萃取 物係以鹽水（100 ml)而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且真空中被 礙。一氣曱烧(380 ml)以及大孔樹脂⑧15離子交換樹脂 (根據J· Org. Chem·，1998, 63, 3471而被製備）係被加到殘留 °物。該溶液係被慢慢地搖動歷經17小時且樹脂係被移除且 以環己烷被清洗，再加上四氳呋喃以及甲醇。氨(2M在甲醇 中，380 ml)係被加到該樹脂且該溶液係被搖動歷經丨小時。 四氫呋喃（380 ml)係被加到該溶液且該樹脂係被移除。然 後’該溶液係在真空中被濃縮以產生標稱化合物(3 2 g)。 71 200843728 H-NMR (CDCI3) · 1·61 - 1·62 (3H)，3_97 - 4.00 (1H)， 4.18 - 4·20 (1H)，7·20 - 7.22 (1H)，7·40 _ 7·42 (1H)，7·73 _ 7.75 (1Η) 製備2 5 4-(五氟硫代）策醯# 在亞硫醯(二）氯(5〇1111)中製備3化合物(8.5 g，34.3 mmol) 的一溶液係在65°C被加熱歷經4小時。該混合物係在真空中 被濃縮且殘留物係以曱苯被研製以產生標稱化合物(7 6幻。 h-NMR (CDC13) : 7.95 - 8·00 (2H)，8.21 - 8.26 (2H) 10 製備3 4-(五氟硫代）茉甲醯 在乙腈（60 ml)、四氯化碳(6〇 mi)以及水(6〇 mi)中之製 備4化合物（8.0 g，34.8 mmol)以及高碘酸鈉（3〇.5 g，142 〇 mmol)之一混合物係被除氣且以水合氣化釕(ΙΠ) (i57 mg， 15 0.7 mmd)而被處理。該反應齡物係在室溫觀摔歷經i 小時且然後介於二乙ϋ與水之間而被分隔。該等兩層係被 分開且該有機相係以含水氫氧化鈉溶液㈣而被清洗。該 水相係藉由氫氯酸的添加而_整到 鍵而被萃取。該混合的萃取物係以鹽水而被清洗、被乾燥 20 (MgS04)且在真工中被濃縮以產生標稱化合物(2 8幻。 實驗上(M-H ) 247.1 ;預期的247 〇 Μ備4 1五乱硫代乙蟬芊t 在N，m曱醯胺⑽ml)中之製備5化合物⑽ 72 200843728 g，50.4 mmol)、三 丁基乙烯基錫（22.1 ml，24_0 g，75.6 mmol) 以及四（三苯膦）把(〇) (2.1 g，1.8 mmol)之一混合物係用氮 被吹洗且在l〇〇〇C被加熱歷經1.5小時。該混合物係介於二 乙_與水之間而被分隔且該有機相係被分開、以含水默化 5鉀溶液(2 x 50 ml)與鹽水而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真 空中被濃縮。殘留物係藉由以戊烷洗析的管柱層析法(石夕， 8 〇 〇 g)而被純化。殘留物係進一步藉由蒸餾而被純化以產生 標稱化合物（18.0 g)。 iH-NMR (CDC13) : 5.39 - 5.43 (1H)，5.80 - 5.84 (1H)， 10 6.65 - 6.70 (1H)，7.41 · 7·44 (2H)，7·68 - 7.72 (2H) 麗備5 代·4_(五氟鈽代、苹 在水中（120 ml)於〇〇c的亞硝酸鈉（5.0 g，72.5 mmol)之 一溶液係被加到在氫氯酸（12M，30 ml)中的4-(五氟硫代）苯 15胺（15·〇 g ’ 68·4 mm〇l)與冰(40.0 g)之一溶液。在歷經2分鐘 稅拌後，该混合物係被加到在確保溫度上升不超過之 水（120 ml)中的碘化鉀（13.0 g，78.3 mmol)。該反應混合物 係在0°C歷經10分鐘且然後在室溫歷經60小時而被攪拌。該 混合物係以二乙醚(2 X 1〇〇 mi)而被萃取且該混合的萃取液 20係以鹽水被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃縮。殘留 物係藉由以二乙醚：環己烷[丨：10]洗析的管柱層析法(矽， 3〇〇 g)而被純化。適當的部份係被混合且被濃縮以產生標稱 化合物（16.6 g)。 kNMR (CDC13) : 7.90 - 7·95 (2H)，8.20 _ 8·25 (2H) 73 200843728 製備6 3-(2_氧代丙氫基三氟曱慕Λ节_ 在丙酮（122 ml)以及氫氯酸(2Μ，61.1 ml)中的製備7化 合物（7.0 g，24·5 mmol)之一溶液係在回流被加熱歷經19小 5 時。在冷卻至室溫之後，該混合物係在真空中被濃縮且乙 酸乙酯（150 ml)係被加到該殘留物。該溶液係以飽和含水碳 酸納溶液以及水而被清洗、被乾燥(MgS04)且在真空中被濃 縮。殘留物係從己烷：叔丁基醚[95 : 5]而被再結晶以產生 標稱化合物(3.5 g)。 10 1h_nmR (CDC13) : 2.37 - 2.39 (3H)，4.60 - 4.62 (2H)， 7·07 - 7.09 (1H)，7_39 - 7·41 (1H)，7·75 - 7·78 (1H) 製備7 HJ>甲基-1，3-二氧成璟_2-基）甲氣基三氟甲基）节腈 叔丁氧鉀（1Μ在四氫呋喃中，70.3 ml，70.3 mmol)係被 15滴狀加到在四氫呋喃（345 ml)中於〇°C且在氮氣之下的3-氟 代-4-(三氟甲基）节腈（i2.ig，63.9mm〇i)與製備8化合物(210 g ’ 160.0 mmol)之一混合物。該反應混合物係在〇〇c被攪拌 歷經1小時且然後被允許以加溫至室溫。乙酸乙酯（2〇〇 ml) 與飽和含水氯化銨溶液(25〇 ml)係被加到該混合物且該等 20兩層係被分開。該有機相係以飽和含水氯化鈹溶液、水以 及鹽水而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃縮。環己 烧（10 0 m 1)係被加到該殘留物且該混合物係被允許以保持 歷經1小時。固體殘留物係藉由過濾而被收集且被乾燥以產 生標稱化合物（16.3 g)。 74 200843728 h-NMR (CDC13) : 1·45 - M7 (3H)，4·00 - 4.06 (6H)， 7·20 - 7·21 (1H)，7.32 - 7.34 (1H)，7·63 7·65 (1Η) 製偉1 ，3-二氣環-2-基）甲醇 5 二甲代甲矽烷基三氟甲烷磺酸鹽(2.0 ml，11·1 mmol) 係被滴狀加到在無水四氫呋喃(35如）中的1，2-雙(三甲基甲 矽氧基）乙烷(41.2 g，20〇·〇 mm〇l)與1_羥基丙酮（15.2 m卜 200.0 mmol)之一溶液。在吡啶(32.3 ml)的添加之前，該反 應混合物係在室溫被攪拌歷經18小時。該混合物係被倒入 10 含水碳酸氫納溶液（100 ml)中且以乙酸乙酯（3 X 150 ml)而 被萃取。該混合的萃取物係以鹽水而被清洗、被乾燥 (MgS〇4)且在真空中被濃縮。殘留物係與甲苯(x 2)而被共沸 以產生標稱化合物（16.6 g)。 W-NMR (CDC13) : 1.35 _ 1.37 (3H)，3.51 _ 3.53 (2H)， 15 3.98 - 4.00 (4H) 製備9 Ν-(1·乳基-2-經基-1-曱基乙基)-4-(五氟硫代）苯甲酿释 在四氫呋喃（10 ml)中的製備2化合物（1.5 g，5.6 mmol> 係被滴狀加到在四氳呋喃（9 ml)中於-10QC的製備ι〇化合物 20 (563 mg，5·6 mmol)與N，N-二異丙基乙胺（1.1 mi，6 4 mm〇1) 之一溶液。在歷經1小時攪拌之後，該反應混合物係在真* 中被濃縮且乙酸乙酯（200 ml)係被加到殘留物。此溶液係以 氫氯酸(0.1M，80 ml)、飽和含水碳酸氫鈉溶液（1〇〇历丨)以及 鹽水(50 ml)而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃縮以 75 200843728 產生標稱化合物（1·6 g)。 實驗上(M-H+)· 329.1 ;預期的329.0 袁備10 2_胺基-3-羥基-2-曱基丙烷_ 5 在1-羥基丙酮（14m1，202·0 mm〇l)的添加之前，氰化鈉

(13.0 g，259.0 mmol)、氣化銨（16.8 g，314.0 mm〇l)與氨（7M 在甲醇中’ 579 ml，4.1 mol)之一混合物係在室溫被攪拌歷 經10分鐘。該反應混合物係在室溫在氮氣之下被攪拌歷經 23小時且然後在真空中被濃縮。乙酸乙酯（2〇〇 ml)係被加到 10 殘留物且該混合物係被過渡。濾液係在真空中被濃縮且二 氯甲烧係被加到該殘留物。該溶液係被冷卻至_2〇〇c且被允 許以保持歷經60小時。產生的沈澱物係藉由過濾而被收 集、以冷二氯甲院而被清洗且在真空中被乾燥以產生標稱 化合物（8.3 g)。 15 'H-NMR (CD3OD) ： 1.40 - 1.43 (3H) ^ 3.45 - 3.55 (2H) 製備11 氟策甲醯脸 1，1L幾基二咪唾(736 mg，4.5 mmol)係被加到在乙腈 (20 ml)中的4_氰基-2·氟苯甲酸(500 mg，3.0 mmol)之一溶 20 液。在含水氫氧化銨溶液(35%，10 ml)的添加之前，該混 合物係在室溫被攪拌歷45分鐘。該反應馄合物係被攪拌歷 經45分鐘且冰冷的水（15 mi)係被添加。沈殿物係藉由過濾 而被收集且在一於60〇C的真空烘箱中歷經18小時被乾燥以 產生標稱化合物(292 mg)。 76 200843728 ifi-NMR (d6-丙酮）：7.70 - 7.78 (2H)，7·98 - 8.02 (1H) 製備12 2-氟對茉二骑 氯化把(II) (15 mg)係被加到在乙腈（6 ml)與水(2 ml)中 5的製備11 (138 mg，0.8 mmol)化合物之一溶液且該反應混 合物係在50°C被加熱歷經24小時。該混合物係在真空中被 濃縮且殘留物係以乙酸乙酯（2 X 10 ml)而被萃取。該混合的 萃取物係被乾燥(MgS04)且在真空中被濃縮以產生標稱化 合物（113 mg)。 10 h-NMR (CD3OD) ·· 7.80 - 7.84 (2H)，7.84 - 7.87 (1H) 製備13 4-就間笨二腈 羥胺-0-磺酸(4.6 g，40.7 mmol)係被加到在水(75 ml) 中的2-氟代-5-甲醯苄腈（5·1 g，33·9 mmol)之一溶液且然後 15 該反應混合物係在50°C被加熱歷經5小時。該混合物係被過 濾且固體材料係以水而被清洗且在真空中被乾燥歷經18小 時以產生標稱化合物(4.3 g)。 W-NMR (CDC13) : 7.38 - 7.41 (1H)，7.91 - 7·94 (1H)， 7.94 - 7.97 (1H) 20 製備14 4-氣代-3-it代-5-(三氣曱基）节腊 在乙腈（10 ml)中的製備15化合物(200 mg，1.0 mmol)、 叔亞石肖酸丁酯（〇·2 ml，1.5 mmol)以及氯化銅（II) (209 mg， 1.2 mmol)之一混合物係在70°C被加熱歷經2小時。該混合 77 200843728 物係被冷卻且，在水的添加（10 ml)之前，被加到氫氯酸 (20%，10ml)。該混合物係以二氯甲烷(2χ 1〇ml)而被萃取 且該混合物有機相係被乾燥（MgS04)且在真空中被濃縮以 產生標稱化合物（18〇 mg)。 5 lH-NMR (CDC13) : 7.63 - 7.67 (1H)，7.80 - 7.82 (1H) 製備15 4_胺基氟代_5彳三氟甲某）苄晚 在1-甲基-2_吡咯酮（12 ml)中的製備16化合物（1;1 g，4.3 mmol)、氰化納（418 mg，8·5 mmol)以及溴化鎳（η) (932 mg， 10 4.3 mmol)之一混合物係在微波爐(cem 300W)中於160°C而 被加熱歷經6小時。水(60 ml)以及二氯甲烷(5〇 ml)係被加到 該混合物且該溶液係被濾過以二氯甲烷(5〇 ml)清洗過的 Arbocel®。該等兩層係被分開且該有機相係被乾燥(MgS〇4) 且在真空中被濃縮。殘留物係與其它粗製批（式）（總共大約 15 4 g)而被混合且藉由具梯度洗析，乙酸乙酯：環己烷[〇 : 1 至2 · 3]之自動急驟液相層析[法](百基特tm 6〇si cartridge) 而被純化。適當的部份係被混合且被濃縮以產生標稱化合 物（1.7 g)。 iH-NMR (CDC13) : 4.75 _ 4.90 (2H)，7.39 - 7·43 (1H)， 20 7.56 - 7.58 (1H) 製備16 4_溴代·2_氟代_6-(三氟甲某、苯脸 Ν-溴丁二醯亞胺（994 mg，5.6 mmol),再加上氯化鐵(in) (90.1 mg，0.6 mmol)係被加到在乙腈（2 ^1)中的2-胺基-3-氟 78 200843728 三氟甲苯(0.7 ml，5.6mmol)之一溶液。在水(20ml)的添加 之前，該反應混合物係在室溫被攪拌歷經9〇分鐘。該混合 物係以叔丁基甲基醚(2 X 15 ml)而被萃取且該混合的萃取物 係以鹽水(20 ml)而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃 5縮以產生標稱化合物G.4g)，該標稱化合物係被直接地使用。 製備17 hA基-5_(2-氰基_2_K五氟硫代）茉曱醯基1胺某g 氨基)苯甲酸 一水合氫氧化链(44 mg，1.0 mmol)係被加到在四氫口夫 1〇喃和水（1 :卜6 ml)中的製備18化合物(257 mg，〇 5 mmol) 之一溶液且該反應混合物係在室溫被攪拌歷經2小時。該混 合物係藉由氫氯酸(2M)的添加而被調整到pH值4且以乙酸 乙酯而被萃取。該混合的有機相係以鹽水而被清洗、被乾 燥(MgS〇4)且在真空中被濃縮以產生標稱化合物(2〇2 mg)。 15 實驗上MH+ 475.8 ;預期的476.1 製備18 基-3-氰基某五氟硫代）笨甲醯某1脸 基}丙氧基）茉甲醢酯 氫化鈉（60%在油中，48 mg，1.2 mmol)係被加到在無 20水N，N-二甲基甲醯胺（3 ml)中於〇〇c且在氮氣之下的製備9 化合物（200 mg，0.6 mmol)之一溶液。在歷經15分鐘攪拌之 後’在無水N，N-二甲基曱醯胺（1 ml)中的製備19化合物(217 mg ’ 1.2 mmol)之一溶液係被添加且該反應混合物係在室溫 被攪拌歷經2.5小時。該混合物係藉由水（1() ml)的添加而被 79 200843728 淬冷且追加的水（l〇 ml)以及乙酸乙酯（20 ml)係被添加。該 等兩層係被分開且該水相係以乙酸乙酯（2 X 20 ml)而被萃 取 β亥混合的卒取物係以水以及鹽水而被清洗、被乾燥 (MgS〇4)且在真空中被濃縮。殘留物係被溶解於二氣甲烧中 5 且藉由具梯度洗析，乙酸乙酯：環己烷[6 : 94至50 : 50]之自 動急驟液相層析[法](百基特TM25+M cartridge)而被純化。適 當的部份係被混合且被濃縮以產生標稱化合物(61 。 h-NMR (CD3OD) : 1.96 - 1.98 (3H)，3.92 _ 3.94 (3H)， 4.50 - 4·52 (1H)，4·61 - 4.63 (1H)，7.63 _ 7.64 (1H)，7.89 _ 10 7·90 (1Η)，7·94 - 7·97 (3Η)，7.97 - 8.00 (2Η) 製備19 基3-氰基-:5-氟代苯甲醅酷 (三甲代曱矽烷基）重氮甲烷(2Μ在己烷中，3.6 ml，7.3 mmol)係被滴狀加到在二氣曱烷(5 ml)以及曱醇⑴.5 ml)中 15於〇°C的3-氣基-5-氟苯曱酸（ΐ·〇 g，6.1 mmol)之一溶液。該 反應混合物係在室溫在氮氣之下被攪拌歷經18小時且然後 在真空中被濃縮以產生標稱化合物（1.1 g)。 H-NMR (CDCI3) · 3.98 - 4·00 (3H)，7.56 - 7·58 (1H)， 7.97 7·99 (1H)，8.15 - 8·17 (1H) 20 製備20 N-(l-氰基_2·备基_1_甲基乙基)_4_(五氟硫代j笨甲醯胺 (第一洗析鏡像對應異構物） 製備9化合物（12.1 g，36.8 mmol)係被溶解於以6〇5 mg 批（式）的乙醇(4·5 ml)中且該等鏡像對應異構物係藉由使用 80 200843728 甲醇：乙醇··己烧Π〇: Η)，]作為移動相的自動製備液相 層析[法](吉爾森系統，500x50 mmIDChiraleelAD_H，5pm 官柱塔，50ml/min)而被分開。該等含有第一洗析鏡像對應 異構物之部份係被混合且被濃縮以產生標稱化合物（5.9 g)。 5 停留時間=7·55 min 250 X 4.6 mm Chiralpak AD_H，5 ’管桂塔，甲醇：乙醇：己烷[1〇:1〇:8〇]，比 實驗上MH+ 331.0 ;預期的331.1

KliJL基-2-轉基-1-甲基乙基）-4-f五氟硫代）苯曱酿脸 10 析鏡像對應異槿物） 製備9化合物（I2.1g，36.8 mmol)係被溶解於以6〇5 mg 批（式）的乙醇(4.5ml)中且該等鏡像對應異構物係藉由使用 甲醇：乙醇：己烷[10 : 10 : 80]作為移動相的自動製備液相 層析[法](吉爾森系統，500x50 mm ID Chiralcel AD-H，5 μιη 15管柱塔，50ml/min)而被分開。該等含有第二洗析鏡像對應 異構物之部份係被混合且被濃縮以產生標稱化合物（5.7 g)。 停留時間=10.40 min 250 X 4.6 mm Chiralpak AD-H，5 μπι管柱塔，甲醇：乙醇：己炫[ι〇:ι〇:8〇]，iml/min 實驗上MH+331.0 ;預期的331.1 20 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 81

Claims (1)

1. 200843728 十、申請專利範圍·· 1 ·種具下列化學式之化合物

   〇 sf5 ⑴ 5 或其之一互變異構體或藥物前體，或該化合物、互 麦異構體或藥物前體之一藥學上可接受的鹽，其中： R、{^、:^:^以及^為各別獨立地被擇自於^ 鹵素、CN、CF3 以及 CONH2。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1、R2、R3、R4 10 以及r5為各別獨立地被擇自於Η、F、Cl、Br、CN以及 CF3。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中至少r1、r2、r3、 R4以及R5之一者為CN且至少R1、R2、、R4以及r5之二 者為Η。 15 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1以及R4為Η、 R2以及R3之一者為Η且其餘為CN，以及R5係擇自於ρ、 Π、Br 以及 CF3。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3為CN以及R5為 CF3。 20 6·如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物係被擇自如 下： 82 200843728 N-{1-氣基-2-[5-氣基-2-(二氣甲基）苯氧基]-1-甲基 乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N_{(1R)_1-氰基-2-[5-氰基-2-(三敦甲基）苯氧基]-1-甲基乙基}_4_五氟硫代苯甲醯胺、 5 N_{(1S)-1-氣基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]-1- 甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-[2-(2-氣代-5-氣基苯氧基）-1-氮基-1-甲基乙 基]_4_五氟硫代苯甲醯胺、 Ν·[2-(2-氯代-5-氰基苯氧基)-(lR)-l-氰基-1-甲基乙 10 基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、 Ν-[2-(2·氯代-5-氰基苯氧基)-(lS)-l-氰基-1-甲基乙 基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]-1-甲基 乙基}-4·五氟硫代苯甲醯胺、 15 N-{(1R)1_氰基-2_[4-氰基-2·(三氟曱基）苯氧基]小 甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{(1S)1-氰基·2-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{2-[2-氣代-5-氣基-3-(二氟甲基）苯氧基]-1-氣基 20 -1-甲基乙基}-4-五氣硫代苯甲酿胺、 N-{2-[2-氯代-5-氰基-3-(三氟甲基）苯氧基]-(lR)-l_ 氰基-1_甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N_{2-[2-氯代_5_氰基-3-(三氟甲基）苯氧基]-(1S)_1_ 氰基-1-曱基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 83 200843728 N-[2-(2-氣代-4,5_二氰基苯氧基氰基小甲基乙 基]-4-五氟硫代苯甲酿胺、 N-[2_(2-氯代·4,5_二氰基苯氧基)_(ir)小氛基小甲 基乙基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、 5 Ν·[2-(2•氣代_4,5·二氰基苯氧基H1SH-氰基]•甲 基乙基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-(l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基-甲基 乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{(1R)-1-氰基·2·[4-氰基_2-(三敦甲基)苯氧基]小 10 甲基乙基}_4_五氟硫代苯甲醯胺，以及 N-{(1S)-1，氰基-2_[4-氰基_2-(三氟曱基）苯氧基]]_ 甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酿胺， 或其之一藥學上可接受的鹽類。 7. —種藥學組成物，其包括如在申請專利範圍第丨項中所 15 界定之化學式⑴的一化合物，或其之一藥學上可接受的 鹽類，以及一藥學上可接受的載體。 8·如申請專利範圍第7項之藥學組成物，進一步包括一第 二治療試劑。 9.如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該第二治療 20 試劑係被擇自於下列··伊維菌素(ivermectin)、阿維菌素 (avermectin)、阿維巴菌素（abamectin)、甲胺阿維菌素 (emamectin)、乙醯胺基阿維菌素（eprinomectin)、多拉菌 素（doramectin)、色拉菌素（selamectin)、莫西菌素 (moxidectin)、奈馬克丁（nemadectin)、密比黴素將 84 200843728 (milbemycin oxime)、阿苯達吐(albendazole)、坎苯達峻 (cambendazole)、芬苯達嗤（fenbendazole)、敦苯達峻 (flubendazole)、甲苯達吐（mebendazole)、奥芬達 °坐 (oxfendazole)、奥苯達吐（oxibendazole)、丁苯 米 11 坐 5 (parbendazole)、四口米峻（tetramisole)、左旋味口坐 (levamisole)、雙經萘酸^^^(pyrantel pamoate)、盼口密 口定（oxantel)、甲喧口密咬（morantel)、氯氰蛾柳胺 (closantel)、三氯苯達嗤（triclabendazole)、克洛素隆 (clorsulon)、碳驗柳胺（rafoxanide)、氯硝柳胺 10 (niclosamide)、口比 口奎酿](praziquantel)、依西太爾 (epsiprantel) 、 2- 消 氧對郝 口奎醯胺 (desoxoparaherquamide)、氟蟲腈（fipronil)、°比普若 (pyriprole)、°辰氟普若（pyrafluprole)、乱瞒脲 (lufenuron)、螺甲瞒醋（spiromesifen)、蟲酿肼 15 (tebufenozide)、多殺菌素（spinosad)、史賓托瑞 (spinetoram)、口比蟲琳（imidacloprid)、丁諾特吱喃 (dinotefuran)、氰氧蟲踪（metaflumizone)、氟蟲醯胺 (flubendiamide)、氯蟲醯胺（chlorantraniliprole)、茚蟲威 (indoxacarb)、口定蟲丙醚(pyridalyl)、嘧瞒醚(pyrimidifen) 20 以及17比氟 口奎唾（pyrifluquinazon) 〇 10·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化學式（I)化合 物、或其之一藥學上可接受之鹽類，其係作為一藥劑。 11· 一種如申請專利範圍第1項之化學式(I)化合物、或其之 一藥學上可接受之鹽類或組成物之用途，其係用於製造 85 200843728 -藥物以在-寄絲物巾轉寄生物的侵染。 12·如申請專利範圍第u項之 非 人類動物。 ，其中該寄主動物為 用返’其巾該寄生物為一線蟲 13·如申請專利範圍第u項之 86 200843728 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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