KR20090104856A

KR20090104856A - 구충제

Info

Publication number: KR20090104856A
Application number: KR1020097016606A
Authority: KR
Inventors: 스튜어트 니콜라스 콤레이; 조안 클레어 한남; 윌리암 하우슨; 크리스텔 라우레트; 요게쉬 아닐 사브니스
Original assignee: 화이자 리미티드
Priority date: 2007-02-09
Filing date: 2008-01-29
Publication date: 2009-10-06
Also published as: EP2118055B1; RU2425825C2; PT2118055E; JP2010518067A; TWI352695B; US20100010093A1; PL2118055T3; AU2008212594A1; RU2009127356A; AU2008212594B2; KR101136251B1; AU2008212594C1; CA2676147A1; CO6220853A2; NZ578259A; EP2118055A1; TW200843728A; BRPI0807137A2; HK1133871A1; UY30897A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염; 이러한 화합물을 함유하는 조성물; 및 이러한 화합물의 구충제로서의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

식 중,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 H, 할로, CN, CF₃ 및 CONH₂로부터 각각 독립적으로 선택된다.

구충제, 기생충 감염

Description

구충제{ANTIPARASITIC AGENTS}

본 발명은 펜타플루오로티오벤즈아미도아세토니트릴 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이의 기생충 감염 치료 용도에 관한 것이다.

인간 및 동물 건강에 위협을 가하는 기생충 감염의 방제를 위한 신규 작용제를 제공할 필요성이 계속 존재한다. 특히, 상기 적응증에 대해 현재 승인된 다수의 작용제에 내성이 있는 기생충 및 특히 선충류의 증가하는 유포로 인해 가축 동물에서의 체내기생충 감염을 관리할 신규 작용제가 필요하다.

유럽 특허 출원 EP-0953565-A2 (니혼 노햐쿠사(Nihon Nohyaku Co. Ltd.))에는 아미도아세토니트릴 유도체 부류가 기재되어 있으며, 이들 화합물이 살충 성질을 갖는다고 보고하고 있다. 국제 특허 출원 WO-2002/060257-A1 (노바티스 아게(Novartis AG))에는 상기 부류가 연충(helminth)과 같은 체내기생충에 대해 활성이라고 기록되어 있다. 관련 부류 및 하위부류가 WO-2002/049641-A2 (노바티스), WO-2002/050052-A1 (신젠타(Syngenta)), WO-2005/044784-A1 (노바티스), WO-2005/121075-A1 (노바티스) 및 WO-2006/043654 (니혼)에서 논의된다. 이들 작용제의 작용 메카니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.

대안적인 또는 개선된 치료제로서의 추가 화합물에 대한 필요성이 남아있다. 바람직한 화합물은 숙주 동물에 독성을 거의 또는 전혀 제공하지 않으면서 강력한 살기생충제이어야 하며, 안정하고 비흡습성이고 용이하게 제형화되는 물리적 형태로 존재하여야 한다. 이들은 높은 생체이용률을 갖고, 대사적으로 안정하며, 바람직한 약동학 성질을 소유하여야 한다. 가축 동물에서 사용하고자 하는 경우, 화합물은 먹이 사슬에 위험을 제공하지 않으면서 보류 시간을 최소화하는 방식으로 제거되어야 한다.

<발명의 개요>

제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

식 중,

추가의 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또 는 이의 호변이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염을 제공한다

추가의 측면에서, 본 발명은 숙주 동물에서의 기생충 감염 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염으로 숙주 동물을 치료하는 것을 포함하는, 숙주 동물에서 기생충 감염의 치료 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본원의 목적상, 하기 정의가 적용된다:

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다.

예를 들어 염 및 용매화물과 관련하여 본 명세서에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 "수의학상 허용되는" 및 "농업상 허용되는"을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 하기 구조식에서 1^*로 표지된 비대칭 탄소 원자 (키랄 중심)를 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 광학이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 이들의 혼합물 (라세미체 포함)을 포함한다.

특정 화학식 I의 화합물은 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 시스 (Z-) 또는 트랜스 (E-) 배열의 상기 화합물 및 이들 기하이성질체의 혼합물을 포함한다.

특정 화학식 I의 화합물은 1개 초과의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 1개 이상의 원자가 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 예컨대 ²H 및 ³H, 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 염소의 동위원소, 예컨대 ³⁶Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 ¹⁸F, 요오드의 동위원소, 예컨대 ¹²³I 및 ¹²⁵I, 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 및 황의 동위원소, 예컨대 ³⁵S가 포함된다.

특정 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 3중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C가 이들의 용이한 혼입 및 용이한 검출 수단의 관점에서 본 목적에 특히 유용하다.

보다 무거운 동위원소, 예컨대 2중수소, 즉 ²H를 이용한 치환은 특정 치료 이점을 제공하여 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건을 초래할 수 있으며, 그 결과 특정 환경에서 바람직할 수 있다.

양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N을 이용한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영법 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.

동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 이전에 사용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 수반된 실시예 및 제조에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

염기성 관능기를 갖는 특정 화학식 I의 화합물은 산 부가염을 형성할 수 있다. 산성 관능기를 갖는 특정 화학식 I의 화합물은 적합한 염기와 염을 형성할 수 있다. 상기 염은 수의학 또는 제약 용도로 허용되는 정도까지 본 발명의 범위 내에 포함된다.

적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤즈에이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로젠포스페이트/디히드로젠포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시나포에이트 염이 포함된다.

적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.

산 및 염기의 헤미염(hemisalt), 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘염이 형성될 수 있다.

적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조하길 바란다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 세가지 방법 중 하나 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다:

(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법;

(ii) 적합한 화학식 I의 화합물의 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환시키는 방법; 또는

(iii) 화학식 I의 화합물의 한 염을 적절한 산 또는 염기와의 반응 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 또다른 염으로 전환시키는 방법.

세가지 반응 모두 용액 중에서 전형적으로 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염은 완전 비정질에서부터 완전 결정질의 범위에 이르는 고체 상태의 연속으로 존재할 수 있다. 용어 '비정질'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서(long range order)가 결핍되며 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 뚜렷한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 성질을 나타내면서도 보다 형식적으로는 액체로서 설명된다. 가열시, 고체 성질에서 액체 성질로의 변화가 일어나며, 이는 전형적으로 2차 상태 변화 ('유리 전이')를 특징으로 한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 가지며 한정된 피크를 갖는 뚜렷한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상태를 지칭한다. 이러한 물질은 가열시 충분히 액체 성질도 나타낼 것이며, 고체에서 액체로의 변화는 전형적으로 1차 상 변화 ('융점')를 특징으로 한다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염은 또한 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착체를 기재하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.

유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 체계는 단리된 자리, 채널 또는 금속-이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다 (문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조). 단리된 자리 수화물은 물 분자가 유기 분자의 개재에 의해 서로간의 직접적인 접촉으로부터 단리된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자 옆에 존재하는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합한다.

용매 또는 물이 강하게 결합하는 경우, 착체는 습도에 상관 없이 널리 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합하는 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우, 비화학량론이 표준일 것이다.

본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물로는 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D₂O, d₆-아세톤, d₆-DMSO가 포함된다.

또한, 약물 및 1종 이상의 다른 성분이 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재하는 (염 및 용매화물 이외의) 다성분 착체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 유형의 착체로는 포접화합물(clathrate) (약물-숙주 내포 착체) 및 공결정이 포함된다. 후자는 비공유결합을 통해 결합된 중성 분자 구성성분의 결정질 착체로서 전형적으로 정의되지만, 중성 분자와 염의 착체일 수도 있다. 공결정은 용융 결정화, 용매로부터의 재결정화 또는 성분 서로의 물리적 분쇄에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)] 참조). 다성분 착체의 일반적인 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조하길 바란다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염은 또한 적합한 조건이 주어지는 경우 중간 상태(mesomorphic state) (준결정상(mesophase) 또는 액체 결정)로 존재할 수 있다. 중간 상태는 실제 결정질 상태와 실체 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이의 중간이다. 온도 변화의 결과로서 일어나는 메조모르피즘(Mesomorphism)은 '온도전이형(thermotropic)'으로 기재되고, 제2 성분, 예컨대 물 또는 또다른 용매의 첨가로 초래되는 메조모르피즘은 '농도전이형(lyotropic)'으로 기재된다. 농도전이형 준결정상을 형성하는 잠재력을 갖는 화합물은 '양쪽성(amphiphilic)'으로 기재되며, 이온 (예컨대 -COO^-Na⁺, -COO^-K⁺, 또는 -SO₃ ^-Na⁺) 또는 비이온 (예컨대 -N-N⁺(CH₃)₃) 극성 헤드기를 갖는 분자로 이루어져 있다. 보다 많은 정보를 위해, 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4^th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조하길 바란다.

이하에서 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 염, 용매화물, 다성분 착체 및 액정, 및 이들의 염의 용매화물, 다성분 착체 및 액정에 대한 언급을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 H, F, Cl, Br, CN 및 CF₃으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 하나 이상은 CN이고, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 둘 이상은 H이다. 보다 더 바람직하게, R¹ 및 R⁴는 H이고, R² 및 R³ 중 하나는 H이고 다른 하나는 CN이고, R⁵는 F, Cl, Br 및 CF₃으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시양태에서, R¹, R⁴ 및 R⁵는 H, 할로 및 CF₃으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R² 및 R³ 중 하나는 CN이고 다른 하나는 H 및 CN으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시양태에서, R¹ 및 R⁴는 각각 H이고, R⁵는 Cl, Br 및 CF₃으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 H, CN 및 CF₃으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시양태에서, R¹, R² 및 R⁴는 각각 H이다.

화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시양태에서, R³는 CN이다.

화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시양태에서, R⁵는 CF₃이다.

화학식 I에 따른 특히 바람직한 화합물로는

N-{1-시아노-2-[5-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{(1R)-1-시아노-2-[5-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{(1S)-1-시아노-2-[5-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-(1R)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-(1S)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{(1R)1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{(1S)1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{2-[2-클로로-5-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{2-[2-클로로-5-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-(1R)-1-시아노-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{2-[2-클로로-5-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-(1S)-1-시아노-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-4,5-디시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-4,5-디시아노페녹시)-(1R)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-4,5-디시아노페녹시)-(1S)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{(1R)-1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드, 및

N-{(1S)-1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

및 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다.

화학식 I에 따른 추가의 바람직한 화합물은

N-{(1S)-1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드

및 이의 제약상 허용되는 염이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 하기 예시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상, 수의학상 또는 농업상 허용되는 염, 또는 이들의 제약상, 수의학상 또는 농업상 허용되는 용매화물 (수화물 포함)의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물의 합성 동안 민감한 관능기가 보호 및 탈보호될 필요가 있을 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 이는 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley ＆ Sons Inc (1999)] 및 이 문헌 내의 참고문헌에 기재된 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다.

하기 방법은 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 채택할 수 있는 일반적인 합성 절차의 예시이다.

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 하나 이상이 반응성 관능기를 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물의 합성 동안 표준 절차에 따라 추가적인 보호가 제공될 수 있다. 하기 기재된 방법에서, 화학식 I의 화합물의 합성에 사용된 모든 합성 전구체의 경우, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵의 정의 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)는 적합하게 보호된 변형체 P¹, P², P³, P⁴ 및 P⁵를 임의로 포함하는 것으로 의도된다. 이들 관능기에 대한 상기 적합한 보호기는 본원에 나열된 참고문헌에 기재되어 있고, 이들 보호기의 용도는 필요한 경우 본 발명에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 전구체의 제조 방법의 범위 내에 속하는 것으로 구체적으로 의도된다. 적합한 보호기가 사용되는 경우, 이들은 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 제거될 필요가 있을 것이다. 탈보호는 본원에 나열된 참고문헌에 기재된 절차를 비롯한 표준 절차에 따라 수행될 수 있다.

1 화학식 I의 화합물의 합성

<화학식 I>

1.1 아미드 결합 형성

화학식 I의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 하기 화학식 II의 아미노-니트릴 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 하기 화학식 III의 산 또는 적합하게 활성화된 산 유도체, 예컨대 아실 할라이드, 에스테르 또는 무수물과 커플링시켜 합성할 수 있다.

당업자는 다수의 표준 문헌 반응 조건이 상기 아미드 형성을 수행하는데 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이며, 이들 중 일부는 문헌 ["Amide bond formation and peptide coupling" C.A.G.N.Montalbetti and V.Falque, Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852]에서 검토된다.

예를 들어, 화학식 II의 아미노-니트릴은 2 내지 24시간 동안 감온, 전형적으로 0℃에서 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 상기 화학식 IV의 산 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 별법으로, 화학식 III의 산은 불활성 분위기 하에 2 내지 24시간 동안 감온, 전형적으로 0℃에서 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 및 O-(에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 화학식 II의 아미노-니트릴과 반응시킬 수 있다.

1.2 아릴 할라이드의 친핵성 치환

화학식 I의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 또한 하기 화학식 V의 알콜을 하기 화학식 VI의 아릴 할라이드 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 플루오로 또는 클로로, 바람직하게는 플루오로임)와 반응시켜 합성할 수 있다.

예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드를 감온, 전형적으로 0℃에서 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물의 용액에 첨가하고, 이어서 임의로 질소 하에 연장된 시간, 전형적으로 16 내지 24시간 동안 실온에서 반응시킨다. 별법으로, 칼륨 tert-부톡시드를 실온에서 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물의 용액에 첨가하고, 이어서 임의로 질소 하에 연장된 시간, 전형적으로 16 내지 24시간 동안 55 내지 75℃, 전형적으로 65℃의 온도에서 반응시킨다. 다른 염기, 예컨대 수소화나트륨을 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 용매, 전형적으로 N,N-디메틸포름아미드 중에서 사용할 수 있다. 별법으로, 테트라히드로푸란 중의 칼륨 tert-부톡시드를 디메틸 술폭시드 중 화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물의 용액에 첨가하고, 이어서 임의로 질소 하에 연장된 시간, 전형적으로 16 내지 24시간 동안 실온에서 반응시킨다. 일부 화학식 VI의 아릴 플루오라이드 (여기서 Hal은 불소임)를 사용하는 경우, 무수 디메틸 술폭시드가 이러한 반응에 필요하다.

화학식 V의 알콜의 개별 거울상이성질체는 라세미체로부터 표준 문헌 크로마토그래피 조건을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 50 ml/분의 유속으로 500 mm x 50 mm ID 키랄셀 AD-H 5 μm 상에서 용리제로서 메탄올/에탄올/헥산 혼합물을 사용한다. 이들 화학식 V의 거울상이성질체는 또한 친핵성 치환 반응에 사용되어 화학식 I의 화합물의 개별 거울상이성질체를 생성할 수 있다.

이러한 반응을 위해, 화학식 VI의 화합물 (여기서 Hal은 불소이고, R¹, R², R³, R⁴ 또는 R⁵ 중 하나 이상도 불소임)을 사용하는 경우, 각각의 개별 불소 원자는 치환되어 위치이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다.

1.3 화학식 II의 아미노-니트릴의 합성

화학식 II의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 상기 반응식 A에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다.

상기 화학식 VII의 히드록시아세톤은 10 내지 30시간, 전형적으로 18시간 동안 실온에서 무수 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 상기 화학식 VIII의 화합물인 1,2-비스(트리메틸실릴옥시)에탄 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트와의 반응에 의해 상기 화학식 IX의 에틸렌 케탈로서 보호될 수 있다. 상기 화학식 X의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 화학식 IX의 에틸렌 케탈을 화학식 VI의 아릴 플루오라이드와 반응시켜 합성할 수 있다. 예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드를 감온, 전형적으로 0 ℃에서 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 화학식 IX의 화합물 및 화학식 VI의 화합물의 용액에 첨가하고, 이어서 임의로 질소 하에 연장된 시간, 전형적으로 16 내지 24시간 동안 실온에서 반응시킨다. 화학식 X의 케탈을 15 내지 30시간, 전형적으로 20시간 동안 산 촉매, 예컨대 2 M 염산의 존재 하에 아세톤 중에서 환류시킴으로써 탈보호시켜 화학식 XI의 페녹시케톤을 제공할 수 있다. 화학식 II의 아미노-니트릴은 화학식 XI의 케톤으로부터 표준 문헌의 스트렉커(Strecker) 합성 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI의 케톤을 15 내지 45분 동안 실온에서 메탄올성 암모니아 중 염화암모늄과 반응시키고, 이어서 시안화나트륨을 첨가하고, 15 내지 70시간 동안 실온에서 계속 반응시킬 수 있다.

화학식 II의 아미노-니트릴 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 입체중심이 없다는 전제 하에 니트릴에 대한 단일 입체중심 알파를 갖는다. 이러한 화합물은 다양한 문헌의 비대칭 스트렉커 합성을 사용하여 입체화학적으로 순수하게 제조할 수 있다. 이들 절차 중 일부는 문헌 [Org.Letters, 2000, 2, 6, 867-870]; [Tetrahedron - Asymmetry 2001, 12, 1147-1150]; [J.Amer. Chem. Soc. 2003, 125, 5634-5635]; [J.Amer. Chem. Soc., 1998, 120, 5315-5316]; [Tetrahedron Leters, 1996, 37, 33, 5839-5840]; 및 [Org. Letters, 2004, 5, 26, 5027-5029]에 기재되어 있다.

1.4 화학식 IV의 산 클로라이드

4-펜타플루오로티오벤조일 클로라이드는 하기 반응식 B에 따라 제조할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물인 1-요오도-4-(펜타플루오로티오)벤젠은, 4-(펜타플루오로티오)아닐린을 수성 염산 중 아질산나트륨과 반응시켜 형성된 디아조늄염을 요오드화칼륨과 반응시켜 제조할 수 있다. 디아조늄염은 바람직하게는 0℃에서 형성되며, 이후 실온에서 18 내지 60시간에 걸쳐 요오드화가 일어날 수 있다. 화학식 XIV의 알켄은 화학식 XIII의 요오드 화합물을 1 내지 5시간, 전형적으로 1.5시간 동안 질소 하에 100℃에서 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸 포름아미드 중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매를 사용하여 트리부틸(비닐)틴과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 XV의 산은, 예를 들어 1 내지 20시간 동안 불활성 분위기 하에 실온에서 염화루테늄(III) 수화물 촉매의 존재 하에 아세토니트릴/사염화탄소/물 용매 혼합물 중에서 과요오드화나트륨을 사용하여 화학식 XIV의 알켄을 산화시켜 제조할 수 있다. 화학식 IV의 산 클로라이드는 화학식 XV의 산으로부터 당업자에게 널리 공지된 문헌 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 전형적으로 2 내지 4시간 동안 65℃에서 과량의 티오닐 클로라이드와 함께 가열한다.

화학식 XV의 산은, 예를 들어 무수 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드를 사용하여, 이산화탄소를 화학식 XIII의 화합물로부터 생성된 유기금속종과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다.

화학식 XV 및 IV의 화합물은 또한 구입할 수 있다.

1.5 화학식 V의 아미도-알콜의 합성

화학식 V의 아미도-알콜은 상기 반응식 C에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 XVI의 아미노-니트릴은 화학식 VII의 히드록실아세톤으로부터 표준 문헌의 스트렉커 합성 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 히드록시아세톤을 15 내지 45분 동안 실온에서 메탄올성 암모니아 중 염화암모늄과 반응시키고, 이어서 시안화나트륨을 첨가하고, 15 내지 25시간 동안 실온에서 계속 반응시킬 수 있다. 화학식 V의 아미드는 화학식 IV의 산 클로라이드를 화학식 XVI의 아미노-니트릴과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XVI의 아미노-니트릴을 2 내 지 24시간 동안 감온, 전형적으로 0℃에서 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 화학식 IV의 산 클로라이드와 반응시킬 수 있다.

1.6 화학식 VI의 아릴 할라이드

화학식 VI의 아릴 할라이드 대부분은 시판되거나 당업자에게 널리 공지된 표준 문헌 절차에 의해 제조할 수 있다. 하기 예는 일부 성공적인 합성 전환을 예시하며, 모든 포괄적인 목록을 나타내지는 않는다.

4-시아노-2-플루오로벤즈아미드는 1,1'-디카르보닐디이미다졸의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 수성 수산화암모늄 (35％)을 사용하여 4-시아노-2-플루오로벤조산을 암모니아분해시켜 제조할 수 있다. 2-플루오로테레프탈로니트릴은 4-시아노-2-플루오로벤즈아미드로부터 15 내지 30시간, 전형적으로 24시간 동안 30 내지 60℃, 전형적으로 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 염화팔라듐(II)과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 4-플루오로이소프탈로니트릴은 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴로부터 수시간, 통상 5시간 동안 50℃에서 수용액 중 히드록실아민-O-술폰산과의 반응에 의해 제조할 수 있다.

상기 반응식 D는 화합물 XX인 4-클로로-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤 조니트릴의 제조를 도시한다. 화합물 XVIII은 염화철(III)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 N-브로모숙신이미드를 사용하여 2-아미노-3-플루오로벤조트리플루오라이드를 브롬화시켜 제조할 수 있다. 니트릴 XIX는 화합물 XVIII로부터 브롬화니켈(II)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 시안화나트륨과 반응시키고, 마이크로파 오븐 (전형적인 모델 CEM 300W) 내 160℃에서 수시간, 통상 6시간 동안 가열시켜 제조할 수 있다. 화합물 XIX는 tert-부틸 니트라이트 및 염화구리(I)를 사용하여 표준 샌드마이어(Sandmeyer) 조건에 의해 화합물 XX으로 전환시킬 수 있다.

메틸 5-시아노-2-플루오로벤조에이트는 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴로부터 일산화탄소 분위기 하에 60℃에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 촉매, 전형적으로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재 하에 메탄올 중에서 가열시켜 제조할 수 있다.

2 관능기 상호전환

화학식 I의 화합물 또는 화학식 V의 화합물에서 치환기 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ (화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)는 화학적으로 실행가능한 경우 다른 치환기 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ (화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)로 전환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 -C(O)NH₂임)은 상응하는 화학식 XXI의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 -C(O)OH임)로부터 표준 문헌 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 당업자는 다수의 표준 문헌 반응 조건이 상기 아미드 형성을 수행하는데 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이며, 이들 중 일부는 문헌 ["Amide bond formation and peptide coupling" C.A.G.N.Montalbetti and V.Falque, Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852]에서 검토된다.

화학식 XXI의 산 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 C(O)OH이고, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 다른 것은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)은 상응하는 알킬 에스테르로부터 밤새 실온에서 테트라히드로푸란:물 (1:1) 중에서 수산화리튬 일수화물과 반응시켜 제조할 수 있다. 산은 디아조메탄 또는 (트리메틸실릴)디아조메탄과 반응시켜 메틸 에스테르로 전환시킬 수 있다.

화학식 XXI의 알킬 에스테르 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 -C(O)O-알킬임)는 상응하는 브로모 화합물로부터 용매, 예컨대 N,N-디메틸 포름아미드 중 에서 알콜의 존재 하에 일산화탄소를 사용하여 Pd-촉매된 카르보닐화에 의해 수득할 수 있다. 이들 에스테르는 당업자에게 널리 공지된 문헌 절차를 사용하여 아미드로 직접 전환시킬 수 있다.

이들 브로모 화합물은 또한 다양한 유기금속 커플링 반응을 할 수 있다. 이들 반응의 경우, 분자 내 다른 곳의 다른 민감한 관능기는 적절한 보호를 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 불활성 분위기 하에 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 부틸 리튬을 사용하여 리튬화함으로써 중간체 아릴 리튬 종을 생성하고, 이를 클로로포르메이트 에스테르와 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 화학식 V의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 -COOMe임)을 생성할 수 있다.

또한, 당업자는 기재된 특정 방법 내에서, 사용된 합성 단계의 순서가 변할 수 있으며 특히 특정 기질에 존재하는 다른 관능기의 성질, 중요 중간체의 이용가능성 및 채택할 보호기 전략 (존재하는 경우)과 같은 인자에 좌우될 것이라는 것을 이해할 것이다. 명확하게, 이러한 인자는 또한 상기 합성 단계에서 사용하기 위한 시약의 선택에 영향을 줄 것이다.

당업자는 본 발명의 화합물을 본원에 기재된 방법 이외의 방법, 본원에 기재된 방법의 변형 및/또는 당업계, 예를 들어 본원에 기재된 분야에 공지된 방법의 변형에 의해, 또는 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 또는 후속판)]과 같은 표준 문헌을 사용하여 제조할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본원에 언급된 합성 변형 방법은 단지 예시적이며 목적하는 화합물을 효율적으로 모을 수 있도록 여러 상이한 순서로 수행할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 숙련된 화학자는 주어진 표적 화합물의 합성을 위한 가장 효율적인 반응 순서에 관해 그의 판단 및 기술을 연습할 것이다.

화학식 I의 화합물은 구충 활성을 가지므로 숙주 동물에서 기생충 감염의 방제에 유용하다.

기생충은 연충과 같은 체내기생충 또는 절지동물과 같은 체외기생충일 수 있다.

연충의 예로는 편형동물문 (예컨대 촌충류 및 흡충류; 예를 들어 파시올라(Fasciola) 종; 파시올로이데스(Fascioloides) 종; 파람피스토뭄(Paramphistomum) 종; 디크로코엘륨(Dicrocoelium) 종; 유리트레마(Eurytrema) 종; 오피스토르키스(Ophisthorchis) 종; 파시올롭시스(Fasciolopsis) 종; 에키노스토마(Echinostoma) 종; 파라고니무스(Paragonimus) 종) 및 선형동물문 (예컨대 사상충, 장내 및 조직 선충류; 예를 들어 해몬쿠스(Haemonchus) 종; 오스테르타기아(Ostertagia) 종; 쿠페리아(Cooperia) 종; 외스파가스토뭄(Oesphagastomum) 종; 네마토디루스(Nematodirus) 종; 딕티오카울루스(Dictyocaulus) 종; 트리쿠리스(Trichuris) 종; 톡소카라(Toxocara) 종; 톡사스카리스(Toxascaris) 종; 트리키넬라(Trichinella) 종; 디로필라리아(Dirofilaria) 종; 안시클로스토마(Ancyclostoma) 종; 네카토(Necator) 종; 스트롱길로이데스(Strongyloides) 종; 카필라리아(Capillaria) 종; 아스카리스(Ascaris) 종; 엔테로비우스(Enterobius) 종; 및 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus) 종)의 기생충이 포함된다.

절지동물의 예로는 틱(tick, 진드기) (예를 들어 익소데스(Ixodes) 종, 부필루스(Boophilus) 종, 예를 들어 부필루스 미크로플러스(Boophilus microplus), 암블리옴마(Amblyomma) 종, 히알롬마(Hyalomma) 종, 리피세팔루스(Rhipicephalus) 종, 예를 들어 리피세팔루스 아펜디쿨라투스(Rhipicephalus appendiculatus), 해마피살리스(Haemaphysalis) 종, 데르마센토(Dermacentor) 종, 오르니토도루스(Ornithodorus) 종, 예를 들어 오르니토도루스 모우바타(Ornithodorus moubata)), 마이트(mite, 진드기 무리) (예를 들어 다말리니아(Damalinia) 종, 데르마니수스 갈리나에(Dermanyssus gallinae), 사르콥테스(Sarcoptes) 종, 예를 들어 사르콥테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei), 소롭테스(Psoroptes) 종, 코리옵테스(Chorioptes) 종, 데모덱스(Demodex) 종, 유트롬비쿨라(Eutrombicula) 종)를 비롯한 진드기목; 파리목 (예를 들어 아에데스(Aedes) 종, 아노펠레스(Anopheles) 종, 무시다에(Muscidae) 종, 예를 들어 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans) 및 해마토비아 이리탄스(Haematobia irritans), 히포데르마(Hypoderma) 종, 가스트로필루스(Gastrophilus) 종, 시물리움(Simulium) 종); 노린재목 (예를 들어 트리아토마(Triatoma) 종); 이목 (예를 들어 다말리니아(Damalinia) 종, 리노그나투스(Linognathus) 종); 벼룩목 (예를 드어 크테노세팔리데스(Ctenocephalides) 종); 바퀴벌레목 (예를 들어 페리플라네타(Periplaneta) 종, 블라텔라(Blatella) 종); 및 벌목 (예를 들어 모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis))이 포함된다.

화학식 I의 화합물은 연충 감염의 방제에 특히 유용하다.

숙주 동물은 포유류 또는 비포유류, 예컨대 조류 또는 어류일 수 있다. 숙주 동물이 포유류인 경우, 인간 또는 비인간 포유류일 수 있다. 비인간 포유류에는 가축 동물 및 반려 동물, 예컨대 소, 양, 염소, 말, 돼지, 개 및 고양이가 포함된다.

화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로의 예로는 경구, 국소 및 비경구 투여가 포함된다. 경로의 선택은 숙주 동물의 종 및 기생충 감염의 성질에 좌우될 것이다. 예를 들어, 경구 투여는 인간 또는 반려 동물 숙주의 경우 또는 체내기생충 치료의 경우에 바람직할 수 있으며, 국소 투여는 다수의 가축 동물, 예컨대 소떼를 치료하는데 보다 편리할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 구상된 특정 용도에 적절한 제형으로 투여될 수 있다. 일반적으로는, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합된 제형으로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 활성 성분 이외의 임의의 성분을 기재하는 것으로 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 많이 좌우될 것이다.

화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물, 예를 들어 분무-건조된 분산액으로서 또는 용융-압출 또는 나노-분쇄에 의해 생성된 것으로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어, 침전, 결정화, 냉동 건조, 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그(plug), 분말 또는 필름 (예를 들어 급속 용해 필름 또는 점막접착성 필름)으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 고주파 건조가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물을 투여할 수 있는 방법은 캡슐, 볼루스, 정제, 분말, 로젠지제, 츄잉제, 멀티 및 나노미립자, 겔, 고체 용액, 필름, 분무제, 또는 액체 제형에 의한 경구 투여를 포함한다. 액체 형태는 현탁액, 용액, 시럽, 드렌치제 및 엘릭서제를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 내 충전제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 액체 제형은 또한 고체를 재구성하여, 예를 들어 샤쎄로부터 제조할 수 있다. 경구 드렌치제는 통상적으로 활성 성분을 적합한 매질에 용해 또는 현탁시켜 제조한다.

따라서 경구 투여에 유용한 조성물은 활성 성분을 적합한 미분 희석제 및/또는 붕해제 및/또는 결합제 및/또는 윤활제 등과 혼합하여 제조할 수 있다. 다른 가능한 성분으로는 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차단제가 포함된다.

경구 투여 형태의 경우, 투여량에 따라, 약물은 투여 형태의 1 중량％ 내지 80 중량％, 보다 전형적으로는 투여 형태의 5 중량％ 내지 60 중량％를 구성할 수 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트가 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량％ 내지 25 중량％, 바람직하게는 5 중량％ 내지 20 중량％를 구성할 것이다.

결합제는 정제 제형에 점착 성질을 부여하기 위해 일반적으로 사용된다. 본원에서 사용하기에 적합한 결합제의 예로는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함된다. 희석제의 예로는 락토스 (일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물이 포함된다.

경구 제제는 또한 임의로 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 탈크를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 정제의 0.2 중량％ 내지 5 중량％를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2 중량％ 내지 1 중량％를 구성할 수 있다.

윤활제로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 술페이트의 혼합물이 포함된다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.5 중량％ 내지 3 중량％를 구성한다.

예시적인 정제는 약 80％ 이하의 약물, 약 10 중량％ 내지 약 90 중량％의 결합제, 약 0 중량％ 내지 약 85 중량％의 희석제, 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％의 붕해제, 및 약 0.25 중량％ 내지 약 10 중량％의 윤활제를 함유한다.

정제의 제형은 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에서 논의된다.

화학식 I의 화합물은 피부에 국소적으로, 즉 진피 또는 경피로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 점막을 통해 투여될 수 있다. 이러한 목적에 전형적인 제형으로는 푸어-온(pour-on), 스팟-온(spot-on), 침액, 분무, 무스, 샴푸, 분말 제형, 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 밴드 및 마이크로에멀젼이 포함된다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체로는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 향상제가 혼입될 수 있다 (예를 들어 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조). 푸어-온 또는 스팟-옷 제형은 임의로 프로판-2-올과 같은 휘발성 성분을 첨가하여, 허용되는 액체 담체 비히클, 예컨대 부틸 디골, 액체 파라핀 또는 비휘발성 에스테르 중에 활성 성분을 용해시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 푸어-온, 스팟-온 또는 분무 제형은 캡슐화에 의해 제조되어 활성 성분의 잔류물을 동물의 표면 상에 남길 수 있다.

주사가능한 제형은 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장성인 용액을 제조하기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 무균 용액의 형태로 제조될 수 있다. 허용되는 액체 담체로는 식물성 오일, 예컨대 참기름, 글리세리드, 예컨대 트리아세틴, 에스테르, 예컨대 벤질 벤조에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 프로필 렌 글리콜의 지방산 유도체, 및 유기 용매, 예컨대 피롤리딘-2-온 및 글리세롤 형태가 포함된다. 제형은, 최종 제형이 0.01 내지 10 중량％의 활성 성분을 함유하도록 활성 성분을 액체 담체 중에 활성 성분을 용해 또는 현탁시켜 제조한다. 이들 제형은 자체보존, 자체멸균될 수 있거나 또는 비멸균이어서 여기에 보존제가 임의로 첨가될 수 있다.

동일하게 적합하게는, 화학식 I의 화합물은 비경구로 또는 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 주사하여 투여될 수 있다. 적합한 비경구 투여 경로로는 정맥내, 동맥내, 복강내, 수강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 근육내 및 피하가 포함된다. 적합한 비경구 투여 장치로는 바늘 (마이크로바늘 포함), 주사기, 바늘 없는 주사기 및 주입 기구가 포함된다. 비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용의 경우 보다 적합하게는, 멸균 비수용액으로서 또는 멸균 발열물질-무함유 물과 같은 적합한 담체와 함께 사용되는 건조된 형태의 분말로서 제형화될 수 있다. 예를 들어 동결건조에 의한 멸균 조건 하의 비경구 제형의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 제약 기법을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다. 비경구 용액의 제조에 사용된 화학식 I의 화합물의 용해도는 적절한 제형화 기법을 사용하여, 예컨대 용해도 향상제를 혼입시켜 증가시킬 수 있다.

상기 제형은 표준 의학 또는 수의학 관행에 따라 통상적인 방식으로 제조한다.

이들 제형은 치료될 숙주 동물의 종, 감염의 중증도 및 유형, 및 숙주의 체 중에 따라, 제형에 함유된 활성 화합물의 중량과 관련하여 변할 것이다. 비경구, 국소 및 경구 투여의 경우, 활성 성분의 전형적인 투여량 범위는 동물 체중 kg 당 0.01 내지 100 mg이다. 바람직하게는, kg 당 0.1 내지 10 mg이다.

제형은 즉시 방출될 수 있거나 제어 또는 변형된 방출 프로파일을 갖도록 디자인될 수 있다. 변형된 방출 제형으로는 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 표적 방출 또는 프로그램 방출되는 제형이 포함된다. 본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제형은 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기법, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투 및 코팅 입자의 상세설명은 문헌 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾을 수 있다. 제어된 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 용도는 WO 00/35298호에 기재되어 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 저장소로서의 투여를 위한 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예로는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 마이크로스피어가 포함된다.

별법으로서, 화학식 I의 화합물은 사료와 함께 비인간 동물에게 투여될 수 있으며, 이러한 목적을 위해 농축된 먹이 첨가제 또는 예비혼합물이 통상의 동물 먹이와의 혼합을 위해 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 유리하게는 1종 이상의 추가의 치료제 (추가의 구충제를 포함하지만 이에 제한되지는 않음)와 조합되어 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 구충제의 예로는 연충 구충제(anthelmintic agent), 파시올리사이드(fasciolicide) 및 체외기생충 구충 제(ectoparasiticide)가 포함된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 제2 연충 구충제와 조합되어 사용된다. 이러한 조합은 내성 발달 가능성을 감소시킬 수 있다. 적합한 추가의 연충 구충제로는 하기가 포함된다:

· 화합물의 대환식 락톤류 (예컨대 이버멕틴, 아버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴, 네마덱틴, 밀베마이신 및 밀베마이신 유도체, 예컨대 EP-357460, EP-444964 및 EP-594291에 기재된 것, 및 반합성 및 생합성 아버멕틴/밀베마이신 유도체, 예컨대 US-5015630, WO-9415944 및 WO-9522552에 기재된 것);

· 벤즈이미다졸 (예컨대 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸 및 파르벤다졸);

· 이미다조티아졸 및 테트라히드로피리미딘 (예컨대 테트라미솔, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔 또는 모란텔);

· 연충 구충제의 파라헤르쿠아미드/마르크포르틴류의 유도체 및 유사체, 특히 2-데속소파라헤르쿠아미드;

· 니트로스카네이트;

· 구충 옥사졸린 (예컨대 US-5478855, US-4639771 및 DE-19520936에 기재된 것);

· WO-9615121에 기재된 것과 같은 일반적인 디옥소모르폴린 구충제류의 유도체 및 유사체; 및

· 환식 뎁시펩티드 (예컨대 WO-9611945, WO-9319053, WO-9325543, EP-626375, EP-382173, WO-9419334, EP-382173 및 EP-503538에 기재된 것, 및 특히 에모뎁시드).

바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 이버멕틴, 아버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴, 네마덱틴 및 밀베마이신 옥심으로부터 선택된 대환식 락톤 연충 구충제와 조합되어 사용된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸 및 파르벤다졸로부터 선택된 벤즈이미다졸 연충 구충제와 조합되어 사용된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 테트라미솔, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔 및 모란텔로부터 선택된 연충 구충제와 조합되어 사용된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 연충 구충제의 파라헤르쿠아미드/마크로포르틴류의 유도체 및 유사체, 특히 2-데속소파라헤르쿠아미드와 조합되어 사용된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 디스토마 구충제(flukicide), 예를 들어 파시올리사이드와 조합되어 사용된다. 적합한 작용제로는 클로산텔, 트리클라벤다졸, 클로르술론, 라폭사니드, 니클로사미드, 프라지쿠안텔 및 에프시프란텔이 포함된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 체외기생충 구충제와 조합되어 사용된다. 적합한 작용제로는 하기가 포함된다:

· 아릴 피라졸 (예컨대 피프로닐, 피리프롤, 피라플루프롤 등);

· 피레트로이드;

· 오르가노포스페이트;

· 곤충 성장 조절제 (예컨대 루페누론 등);

· 스피로케토에놀 살충제 (예컨대 스피로메시펜 등);

· 엑디손 효능제 (예컨대 테부페노지드 등);

· 스피노신 (예컨대 스피노사드, 스피네토람 등, 특히 스피네토람);

· 네오니코티노이드 (예컨대 이미다클로프리드, 디노테푸란 등); 및

· 다른 살충제 (예컨대 메타플루미존, 플루벤디아미드, 클로란트라닐리프롤, 인독사카르브, 피리달릴, 피리미디펜 및 피리플루퀴나존, 특히 메타플루미존, 인독사카르브 및 플루벤디아미드).

또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 피프로닐, 피리프롤, 피라플루프롤, 루페누론, 스피로메시펜, 테부페노지드, 테부페노지드, 스피노사드, 스피네토람, 이미다클로프리드, 디노테푸란, 메타플루미존, 플루벤디아미드, 클로란트라닐리프롤, 인독사카르브, 피리달릴, 피리미디펜 및 피리플루퀴나존으로부터 선택된 체외기생충 구충제와 조합되어 사용된다.

화학식 I의 화합물을 가축 동물에서 기생충 감염을 치료하는데 사용하는 경우, 이러한 가축 동물용 먹이 첨가제로서 유용하다고 당업계에 통상적으로 알려져 있으며 "2006 Feed Additive Companion" 및 "Handbook of Feed Additives 2006"과 같은 매뉴얼에 기재되어 있는 임의의 작용제와 조합하여 사용할 수 있다. 적합한 작용제로는 하기가 포함된다:

· 폴리에테르 이노포레스 (예컨대 라사로시드, 모넨신, 살리노마이신, 나라신 및 라이들로마이신);

· 항생제 (예컨대 테트라사이클린, 바시트라신, 틸로신, 티아물린, 린코마이신, 버지니아마이신, 퀴놀론 항균제 및 카르바독스);

· 스테로이드 유도체 (예컨대 멜렌게스테롤 아세테이트);

· 아급성 반추위 산성증의 예방 또는 치료제 (예컨대 중탄산나트륨, 아카르보스 및 다른 아밀라제 또는 글루코시다제 억제제);

· 시체 품질/동화 작용제 (예컨대 락토파민, 살부타몰 및 알메테롤을 비롯한 베타 아드레날린 리간드); 및

· 다른 보충제 (예컨대 효소, 미네랄 및 비타민).

두가지 성분은 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다. 두가지 성분이 순차적으로 또는 별개로 투여되는 경우, 둘 다 동일한 경로에 의해 제공될 수 있거나 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.

본원에 사용된 동시 투여는 두가지 성분이 숙주 동물에게 단일 작용으로 투여되는 것을 의미하며, 두가지 성분이 단일 투여 단위, 예컨대 단일 정제 또는 단일 푸어-온 용액에 혼입될 것을 필요로 한다.

순차적 투여는 각각의 성분의 투여가 별개의 작용이지만 두 작용이 연결된 것을 의미한다. 예를 들어, 제1 성분을 포함하는 제1 정제 및 제2 성분을 포함하 는 제2 정제가 숙주 동물에게 동시에 제공되더라도 두 정제의 투여가 순차적 투여되는 것으로 간주된다.

별개 투여는 각각의 성분이 서로 독립적으로 투여되는 것을 지칭한다.

편의상, 동시 투여가 바람직할 수 있다.

두가지 성분은 키트 형태로 제공될 수 있다. 이러한 키트는, 화학식 I의 화합물을 함유하는 1개 이상의 제약 조성물 및 추가의 구충제를 함유하는 1개의 제약 조성물인 2개 이상의 별개의 제약 조성물, 및 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분리된 병 또는 분리된 호일 팩킷을 포함한다. 이러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이 있다.

키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여하는데, 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하는데, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 사용을 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지시서를 포함하며, 소위 기억 보조기구가 제공될 수 있다.

하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.

하기 실험 상세설명에서, 핵자기공명(N.m.r.) 스펙트럼 데이타는 배리언 이노바(Varian Inova) 300, 배리언 이노바 400, 배리언 머큐리(Varian Mercury) 400, 배리언 유니티플러스(Varian Unityplus) 400, 브루커(Bruker) AC 300 MHz, 브루커 AM 250 MHz 또는 배리언 T60 MHz 분광계를 사용하여 얻었으며, 관찰된 화학 시프트는 제시된 구조와 일치하였다. N.m.r. 화학 시프트는 테트라메틸실란으로부터 낮 은장(downfield)에서 p.p.m으로 인용된다. 하기 실시예에서, 실시예가 부분입체이성질체의 혼합물로서 나타내어지는 경우, 도시된 n.m.r. 적분은 인용된 화학 시프트에 대한 적분의 상대비를 나타낸다. 질량 스펙트럼 데이타는 핀니간 써모퀘스트 아카(Finnigan ThermoQuest Aqa), 워터스 마이크로매스 ZQ(Waters micromass ZQ), 또는 휴렛 팩커드 GCMS 시스템 모델(Hewlett Packard GCMS System Model) 5971 분광계 상에서 얻었다. 인용된, 계산 및 관찰된 이온은 최저 질량의 동위원소 조성을 나타낸다. HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. 실온은 20 내지 25℃를 의미한다. 실시예가 위치이성질체의 혼합물로서 나타내어지는 경우, 생물학적 데이타는 인용된 비를 갖는 화합물의 혼합물을 나타낸다.

간단한 전구체의 공급원이 특정되지 않은 경우, 이들 화합물은 시판자로부터 또는 문헌 절차에 따라 얻을 수 있다. 하기는 상기 화합물에 대한 시판자의 목록이다:

시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미국 63178 미주리주 세인트루이스 피 오 박스 14508 소재

플루오로켐 리미티드(Fluorochem Ltd.), 영국 에스케이13 7알와이 더비셔 올드 글로솝 웨슬리 스트리트 소재

알파 애사(Alfa Aesar), 미국 01835 매사추세츠주 워드 힐 파크리지 로드 26 소재

아폴로 사이언티픽 리미티드(Apollo Scientific Ltd.), 영국 에스케이6 2큐알 체셔 스톡포트 브레드버리 화이트필드 로드 소재

플루카 케미 게엠베하(Fluka Chemie GmbH), 스위스 체하-9471 부흐스 피.오. 박스 260 인더스트리스트라쎄 25 소재

켐푸르 게엠베하(ChemPur GmbH), 독일 데-76137 칼스루에 뤼푸레르 스트라쎄 92

생물학적 검정

해몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus) L3 (HcL3) 시험을 사용하여 청구된 화합물의 생물학적 활성을 측정한다. 검정은 하기 일반 절차에 따라 수행된 해몬쿠스 콘토르투스에 대한 시험관내 시험을 포함한다.

HcL3 유충을 감염된 양으로부터 수집하고, 세정 후, 12℃의 물에서 1개월 이하 동안 보관하였다. 생존할 수 있는 감염 유충을, 항생제가 함유된 염 용액으로 밸런스를 맞춘 글루코스 티로데스(Glucose Tyrodes) 중 10％ 하이포클로라이트를 사용하여 외피제거하고(exsheathe), 기본 배지 (20 g/l 박토-트립톤, 5 g/l 효모 추출물, 57 g/l 글루코스, 0.8 g/l 디칼륨 히드로젠 오르토포스페이트, 0.8 g/l 칼륨 디히드로젠 오르토포스페이트 및 항생제가 함유된 2 μM 헤페스(Hepes)) 중에 재현탁시켰다. 95 μl 웜(worm) 현탁액을 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.

시험 화합물을 디메틸술폭시드 중에 용해시켜 20 mg/ml의 작업 원액을 제공하였다. 원액 농도를 기본 배지에서 1:10 희석하여 2.0 mg/ml (10％ DMSO)를 제공하였다. 5 μl의 화합물 원액을 웜 현탁액에 첨가하여 100 μg/ml의 최종 농도를 제공하였다. 플레이트를 감압 필름으로 밀봉하고, 37℃에서 인큐베이션하였다. 도립 현미경을 사용하여 2시간, 24시간, 48시간, 72시간 및 4일 후처리시 관찰하였 다. 1％ DMSO를 함유하는 대조군 웰과 비교하여 유의한 비율의 웜이 사멸하거나 화합물에 의해 불리한 영향을 받은 경우 활성을 기록하였다. 먼저 화합물을 100 μg/ml에서 시험하고, 이로부터 관련된 투여량 반응 (100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 μg/ml)을 2중 실험으로 수행하여 n=2를 생성하였다. 데이타를 최소 유효 투여량으로서 기록하였다.

실시예 1

N-{1-시아노-2-[5-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 1a (라세미체)

0℃에서 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 제조 1의 화합물 (2.2 g, 8.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.7 ml, 9.9 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 제조 2의 화합물 (2.7 g, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 물 (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (25 ml)를 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 유기상을 탄산칼륨 수용액 (10％, 20 ml), 염화암모늄 포화 수용액 (20 ml) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 1a의 화합물 (2.0 g)을 수득 하였다.

별법 합성

0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 제조 1의 화합물 (228 mg, 0.8 mmol) 및 제조 3의 화합물 (210 mg, 0.8 mmol)의 용액에 O-((에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TOTU, 278 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 퍼징한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 ml, 1.7 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (40 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (20 ml), 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 ml), 물 (20 ml), 시트르산 수용액 (5％, 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 연속 세척하였다. 용액을 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 실시예 1a의 화합물 (395 mg)을 수득하였다.

실험 (M-H⁺)^- 498.1; 예상치 498.1

실시예 1b (첫번째 용리된 거울상이성질체) 및 실시예 1c (두번째 용리된 거울상이성질체)

실시예 1a의 화합물 (240 mg, 0.5 mmol)을 에탄올 (8 ml) 중에 용해시키고, 거울상이성질체를 이동상으로서 메탄올:에탄올:헥산 [10:10:80]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피 (길손(Gilson) 시스템 250 x 20 mm ID 키랄셀(Chiralcel) AD-H, 5 μm 컬럼, 12 ml/분)에 의해 분리하였다. 적절한 분획물을 합하고 농축시켜 거울상이성질체적으로 순수한 2개의 생성물, 실시예 1b의 화합물 및 실시예 1c의 화합물을 수득하였다.

실시예 1b: 체류 시간 = 14.50분 (250 x 4.6 mm 키랄셀 AD-H, 5 μm 컬럼, 메탄올:에탄올:헥산 [10:10:80], 1 ml/분)

실시예 1c: 체류 시간 = 19.51분 (250 x 4.6 mm 키랄셀 AD-H, 5 μm 컬럼, 메탄올:에탄올:헥산 [10:10:80], 1 ml/분)

실시예 1c - 단결정 X-선 분석에 의해 측정된 절대 입체화학

실시예 2

N-[2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

질소 하에서 제조 9의 화합물 (150 mg, 0.5 mmol)과 4-클로로-3-플루오로벤조니트릴 (71 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 0.8 ml, 0.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액 (x2), 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (2 ml) 중에 용해시키고, 아세토니트릴:물 구배 [60:40 (15분 동안), 이어서 98:2 (3분 동안), 이어서 60:40 (1분 동안)]를 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피 (길손 시스템, 150 mm x 50 mm 루나(LUNA) C18(2) 10 μm 컬럼, 120 ml/분)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 진공 하에 농축시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물 (72 mg)을 수득하였다.

실시예 3

N-{1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 3a (라세미체)

질소 하에서 제조 9의 화합물 (150 mg, 0.5 mmol)과 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (86 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 0.8 ml, 0.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액 (x2), 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 아세토니트릴:물 구배 [55:45 (15분 동안), 이어서 98:2 (3분 동안), 이어서 55:45 (1분 동안)]를 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피 (길손 시스템, 150 mm x 50 mm 루나 C18(2) 10 μm 컬럼, 120 ml/분)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 진공 하에 농축시켜 라세미 혼합물로서 실시예 3a의 화합물 (73 mg)을 수득하였다.

실시예 3b (단일 거울상이성질체)

-10℃에서 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 제조 20의 화합물 (2.5 g, 7.6 mmol) 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.2 g, 11.4 mmol)의 용액 에 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 15.1 ml, 15.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 포화 수용액 (80 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 물 (50 ml) 및 염수 (40 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:시클로헥산 [0:100 내지 50:50]의 구배 용리를 사용하여 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지(Biotage)™, 65i 실리카 카트리지)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고, 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하였다. 용액을 물 (40 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 재용해시키고, 진공 하에 재농축시켜 단일 거울상이성질체로서 실시예 3b의 화합물 (1.6 g)을 수득하였다.

실시예 3c (단일 거울상이성질체)

-10℃에서 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 제조 21의 화합물 (2.5 g, 7.6 mmol) 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.2 g, 11.4 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 15.1 ml, 15.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 포화 수용액 (80 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 ml)로 추출하 고, 합한 추출물을 물 (50 ml) 및 염수 (40 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:시클로헥산 [0:100 내지 50:50]의 구배 용리를 사용하여 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지™, 65M 실리카 카트리지)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 농축시켜 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물 (3.1 g)을 수득하였다.

실시예 4

N-{1-시아노-2-[4-시아노-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

0℃에서 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 제조 9의 화합물 (500 mg, 1.5 mmol) 및 3,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (376 mg, 1.8 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 1.8 ml, 1.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 질소 하에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액 (20 ml), 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (2 ml) 중에 용해시키고, 아세토니트릴:물 구배 [60:40 (13분 동안), 이어서 98:2 (3분 동안), 이어서 60:40 (1분 동안)]를 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피 (길손 시스템, 150 mm x 50 mm 루나 C18(2) 10 μm 컬럼, 120 ml/분)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 농축시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물 (123 mg)을 수득하였다.

하기 화합물을 유사하게 제조하였다:

실시예 5

N-[2-(2-클로로-4-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 6

N-[2-(3-클로로-4-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티 오)벤즈아미드

실시예 7

N-{1-시아노-2-[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 8

N-[1-시아노-2-(2-시아노-4,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 9

N-[1-시아노-2-(3,5-디시아노페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 10

N-{2-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 11

N-[2-(2-브로모-4-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 12

N-[1-시아노-2-(2,4-디클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

디메틸 술폭시드 (0.8 ml) 중 제조 9의 화합물 (120 mg, 0.4 mmol)의 용액에 2,4-디클로로-1-플루오로벤젠 (90 mg, 0.5 mmol), 이어서 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 0.5 ml, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴:물 구배 [50:50 (2분 동안), 이어서 98:2 (13분 동안), 이어서 50:50 (2분 동안)]를 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피 (길손 시스템, 150 mm x 22.4 mm 게미니(Gemini) C18(2) 5 μm 컬럼, 20 ml/분)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (55 mg)을 수득하였다.

하기 화합물을 유사하게 제조하였다:

실시예 13

실시예 13a

N-[2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

및 실시예 13b

N-[2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 14

N-[2-(3-클로로-5-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 15

N-[2-(4-클로로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 16

N-[2-(5-브로모-2-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 17

N-[2-(4-클로로-2-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 18

N-[1-시아노-2-(2-시아노-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 19

N-[1-시아노-2-(2-시아노페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 20

N-[1-시아노-2-(4-요오도페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 21

N-{1-시아노-1-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸}-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 22

N-[1-시아노-2-(4-시아노페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 23

N-[2-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 24

N-[2-(5-클로로-2-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 25

N-[2-(2-클로로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 26

N-[2-(3-클로로-2-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 27

실시예 27a

N-[1-시아노-2-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

및 실시예 27b

N-[1-시아노-2-(3-시아노-4-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 28

N-[2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 29

실시예 29a

N-[1-시아노-2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

및 실시예 29b

N-[1-시아노-2-(5-시아노-2-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 30

N-{1-시아노-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 31

N-[2-(3-클로로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 32

N-[2-(2-브로모-5-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 33

실시예 33a

N-[2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티 오)벤즈아미드

및 실시예 33b

N-[2-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 34

N-[2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 35

N-[2-(3-브로모-5-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 36

N-{1-시아노-2-[3-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 37

N-[2-(2-브로모-3-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 38

N-[1-시아노-2-(2,5-디클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 39

N-[2-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 40

N-[2-(3-브로모-2-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 41

N-[2-(4-브로모-2-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 42

N-[1-시아노-2-(2,3-디클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 43

4-(2-시아노-2-{[4-(펜타플루오로티오)벤조일]아미노}프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드

무수 디메틸 술폭시드 (3 ml) 중 제조 9의 화합물 (200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 1.2 ml, 1.2 mmol)를 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (251 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 1.2 ml, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:시클 로헥산 [12:88 내지 100:0]의 구배 용리를 사용하여 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지™, 25+S 실리카 카트리지)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 농축시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물 (290 mg)을 수득하였다.

실시예 44

N-{2-[2-클로로-5-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

무수 디메틸 술폭시드 (4 ml) 중 제조 9의 화합물 (110 mg, 0.3 mmol) 및 제조 14의 화합물 (112 mg, 0.5 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 0.7 ml, 0.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 포화 수용액 (15 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 물 (5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴:물 (9:1, 2 ml) 중에 용해시키고, 아세토니트릴:물 구배 [65:35 (12분 동안), 이어서 95:5 (3분 동안), 이어서 65:35 (1분 동안)]를 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피 (길손 시스템, 250 mm x 50 mm 루나 C18(2) 10 μm 컬럼, 120 ml/분)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 농축시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.

하기 화합물을 유사하게 제조하였다:

실시예 45

4-시아노-2-(2-시아노-2-{[4-(펜타플루오로티오)벤조일]아미노}프로폭시)벤즈아미드

실시예 46

N-[1-시아노-2-(2,5-디시아노페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈 아미드

실시예 47

N-[1-시아노-2-(2,4-디시아노페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 48

N-[1-시아노-2-(3-시아노-5-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 49

3-클로로-4-(2-시아노-2-{[4-(펜타플루오로티오)벤조일]아미노}프로폭시)벤즈아미드

실시예 50

N-[1-시아노-2-(3-시아노페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 제조 9의 화합물 (200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％, 32 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 3-플루오로벤조니트릴 (81 mg, 0.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (오일 중 60％, 64 mg, 2.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 4일 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (2.8 ml) 중에 용해시키고, 아세토니트릴:물 구배 [55:45 (15분 동안), 이어서 98:2 (3분 동안), 이어서 55:45 (1분 동안)]를 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피 (길손 시스템, 150 mm x 50 mm 루나 C18(2) 10 μm 컬럼, 120 ml/분)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 농축시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물 (46 mg)을 수득하였다.

하기 화합물을 유사하게 제조하였다:

실시예 51

N-[1-시아노-2-(4-시아노-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 52

N-{2-[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

실시예 53

3-시아노-5-(2-시아노-2-{[4-(펜타플루오로티오)벤조일]아미노}프로폭시)벤즈아미드

아세토니트릴 (4 ml) 중 제조 17의 화합물 (194 mg, 0.4 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (99 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (99 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수산화암모늄 수용액 (35％, 5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소적의 디메틸 술폭시드가 함유된 메탄올 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 아세토니트릴:물 구배 [45:55 (14분 동안), 이어서 98:2 (3분 동안), 이어서 45:55 (1분 동안)]를 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피 (길손 시스템, 150 mm x 30 mm 루나 C18(2) 10 μm 컬럼, 40 ml/분)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 농축시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물 (71 mg)을 수득하였다.

제조

하기 제조는 선행 실시예의 제조에 사용된 특정 중간체의 합성을 예시한다.

제조 1

3-(2-아미노-2-시아노프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴

제조 6의 화합물 (3.5 g, 14.4 mmol), 염화암모늄 (1.2 g, 22.3 mmol) 및 암 모니아 (메탄올 중 7 N, 41.1 ml, 288.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 시안화나트륨 (921 mg, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 수용액 (2 M, 100 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 톨루엔 (3 x 75 ml)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 (380 ml) 및 암버리스트(Amberlyst)^® 15 이온 교환 수지 (문헌 [J. Org. Chem., 1998, 63, 3471]에 따라 제조됨)을 첨가하였다. 용액을 17시간 동안 온화하게 진탕하고, 수지를 제거하고, 시클로헥산, 이어서 테트라히드로푸란 및 메탄올로 세척하였다. 수지에 암모니아 (메탄올 중 2 M, 380 ml)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 진탕하였다. 용액에 테트라히드로푸란 (380 ml)을 첨가하고, 수지를 제거하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.2 g)을 수득하였다.

제조 2

4-(펜타플루오로티오)벤조일 클로라이드

티오닐 클로라이드 (50 ml) 중 제조 3의 화합물 (8.5 g, 34.3 mmol)의 용액을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 분쇄하여 표제 화합물 (7.6 g)을 수득하였다.

제조 3

4-(펜타플루오로티오)벤조산

아세토니트릴 (60 ml), 사염화탄소 (60 ml) 및 물 (60 ml) 중 제조 4의 화합물 (8.0 g, 34.8 mmol)과 과요오드산나트륨 (30.5 g, 142.0 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 염화루테늄(III) 수화물 (157 mg, 0.7 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 두 층을 분리하고, 유기상을 수산화나트륨 수용액 (1 N)으로 세척하였다. 수성상을 염산의 첨가에 의해 pH 1로 조정한 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.8 g)을 수득하였다.

실험 (M-H⁺)^- 247.1; 예상치 247.0

제조 4

1-(펜타플루오로티오)-4-비닐벤젠

N,N-디메틸포름아미드 (170 ml) 중 제조 5의 화합물 (16.6 g, 50.4 mmol), 트리부틸(비닐)틴 (22.1 ml, 24.0 g, 75.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.1 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하고, 유기상을 분리하고, 불화칼륨 수용액 (2 x 50 ml) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 800 g)에 의해 정제하였다. 잔류물을 증류에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (18.0 g)을 수득하였다.

제조 5

1-요오도-4-(펜타플루오로티오)벤젠

염산 (12 M, 30 ml) 중 4-(펜타플루오로티오)아닐린 (15.0 g, 68.4 mmol) 및 얼음 (40.0 g)의 용액에 0℃에서 물 (120 ml) 중 아질산나트륨 (5.0 g, 72.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후, 온도가 10℃ 초과로 상승하지 않도록 하면서, 혼합물을 물 (120 ml) 중 요오드화칼륨 (13.0 g, 78.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그 다음 실온에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 100 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르:시클로헥산 [1:10]으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 300 g)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 농축시켜 표제 화합물 (16.6 g)을 수득하였다.

제조 6

3-(2-옥소프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴

아세톤 (122 ml) 및 염산 (2 M, 61.1 ml) 중 제조 7의 화합물 (7.0 g, 24.5 mmol)의 용액을 환류에서 19시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하였다. 용 액을 탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산:tert-부틸 에테르 [95:5]로부터 결정화하여 표제 화합물 (3.5 g)을 수득하였다.

제조 7

3-[(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메톡시]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴

질소 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (345 ml) 중 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (12.1 g, 63.9 mmol)과 제조 8의 화합물 (21.0 g, 160.0 mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 70.3 ml, 70.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 염화암모늄 포화 수용액 (250 ml)을 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 유기상을 염화암모늄 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 시클로헥산 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 유지시켰다. 고체 잔류물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (16.3 g)을 수득하였다.

제조 8

(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메탄올

무수 테트라히드로푸란 (35 ml) 중 1,2-비스(트리메틸실릴옥시)에탄 (41.2 g, 200.0 mmol) 및 1-히드록시아세톤 (15.2 ml, 200.0 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (2.0 ml, 11.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 피리딘 (32.3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (x2)으로 공비화하여 표제 화합물 (16.6 g)을 수득하였다.

제조 9

N-(1-시아노-2-히드록시-1-메틸에틸)-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드

-10℃에서 테트라히드로푸란 (9 ml) 중 제조 10의 화합물 (563 mg, 5.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 ml, 6.4 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 제조 2의 화합물 (1.5 g, 5.6 mmol)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가하였다. 이 용액을 염산 (0.1 M, 80 ml), 탄산수소나트륨 포화 수용액 (100 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였다.

실험 (M-H⁺)^- 329.1; 예상치 329.0

제조 10

2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판니트릴

시안화나트륨 (13.0 g, 259.0 mmol), 염화암모늄 (16.8 g, 314.0 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 M, 579 ml, 4.1 mol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1-히드록시아세톤 (14 ml, 202.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 23시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하였다. 용액을 -20℃로 냉각시키고, 60시간 동안 유지시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (8.3 g)을 수득하였다.

제조 11

4-시아노-2-플루오로벤즈아미드

아세토니트릴 (20 ml) 중 4-시아노-2-플루오로벤조산 (500 mg, 3.0 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (736 mg, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 수산화암모늄 수용액 (35％, 10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 빙냉수 (15 ml)를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 내 60℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (292 mg)을 수득하였다.

제조 12

2-플루오로테레프탈로니트릴

아세토니트릴 (6 ml) 및 물 (2 ml) 중 제조 11의 화합물 (138 mg, 0.8 mmol)의 용액에 염화팔라듐(II) (15 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (113 mg)을 수득하였다.

제조 13

4-플루오로이소프탈로니트릴

물 (75 ml) 중 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (5.1 g, 33.9 mmol)의 용액에 히드록실아민-O-술폰산 (4.6 g, 40.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체 물질을 물로 세척하고, 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (4.3 g)을 수득하였다.

제조 14

4-클로로-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴

아세토니트릴 (10 ml) 중 제조 15의 화합물 (200 mg, 1.0 mmol), tert-부틸 니트라이트 (0.2 ml, 1.5 mmol) 및 염화구리(II) (209 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염산 (20％, 10 ml)을 첨가한 후, 물 (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 10 ml)으로 추출 하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.

제조 15

4-아미노-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴

1-메틸-2-피롤리디논 (12 ml) 중 제조 16의 화합물 (1.1 g, 4.3 mmol), 시안화나트륨 (418 mg, 8.5 mmol) 및 브롬화니켈(II) (932 mg, 4.3 mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 (CEM 300W) 내 160℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물 (60 ml) 및 디클로로메탄 (50 ml)을 첨가하고, 용액을 아르보셀(Arbocel)^®을 통해 여과하고, 디클로로메탄 (50 ml)으로 세척하였다. 두 층을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) , 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다른 조 배치와 합하고 (대략 총 4 g), 에틸 아세테이트:시클로헥산 [0:1 내지 2:3]의 구배 용리를 사용하여 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지™ 60si 카트리지)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 농축시켜 표제 화합물 (1.7 g)을 수득하였다.

제조 16

4-브로모-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)아닐린

아세토니트릴 (2 ml) 중 2-아미노-3-플루오로벤조트리플루오라이드 (0.7 ml, 5.6 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (994 mg, 5.6 mmol), 이어서 염화철(III) (90.1 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 물 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 15 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.4 g)을 수득하고, 이를 바로 사용하였다.

제조 17

3-시아노-5-(2-시아노-2-{[4-(펜타플루오로티오)벤조일]아미노}프로폭시)벤조산

테트라히드로푸란 및 물 (1:1, 6 ml) 중 제조 18의 화합물 (257 mg, 0.5 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (44 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산 (2 M)의 첨가에 의해 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (202 mg)을 수득하였다.

실험 MH⁺ 475.8; 예상치 476.1

제조 18

메틸-3-시아노-5-(2-시아노-2-{[4-(펜타플루오로티오)벤조일]아미노}프로폭시)벤조에이트

질소 하에 0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 제조 9의 화합물 (200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％, 48 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 제조 19의 화합물 (217 mg, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 추가의 물 (10 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하였다. 두 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트:시클로헥산 [6:94 내지 50:50]의 구배 용리를 사용하여 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지™ 25+M 카트리지)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 농축시켜 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.

제조 19

메틸 3-시아노-5-플루오로벤조에이트

0℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 및 메탄올 (0.5 ml) 중 3-시아노-5-플루오로벤조산 (1.0 g, 6.1 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2 M, 3.6 ml, 7.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g)을 수득하였다.

제조 20

N-(1-시아노-2-히드록시-1-메틸에틸)-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드 (첫번째 용리된 거울상이성질체)

제조 9의 화합물 (12.1 g, 36.8 mmol)을 605 mg 배치에서 에탄올 (4.5 ml) 중에 용해시키고, 거울상이성질체를 이동상으로서 메탄올:에탄올:헥산 [10:10:80]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피 (길손 시스템, 500 x 50 mm ID 키랄셀 AD-H, 5 μm 컬럼, 50 ml/분)에 의해 분리하였다. 첫번째 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획물을 합하고 농축시켜 표제 화합물 (5.9 g)을 수득하였다.

체류 시간 = 7.55분, 250 x 4.6 mm 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 5 μm 컬럼, 메탄올:에탄올:헥산 [10:10:80], 1 ml/분

실험 MH⁺ 331.0; 예상치 331.1

제조 21

N-(1-시아노-2-히드록시-1-메틸에틸)-4-(펜타플루오로티오)벤즈아미드 (두번째 용리된 거울상이성질체)

제조 9의 화합물 (12.1 g, 36.8 mmol)을 605 mg 배치에서 에탄올 (4.5 ml) 중에 용해시키고, 거울상이성질체를 이동상으로서 메탄올:에탄올:헥산 [10:10:80]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피 (길손 시스템, 500 x 50 mm ID 키랄셀 AD-H, 5 μm 컬럼, 50 ml/분)에 의해 분리하였다. 두번째 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획물을 합하고 농축시켜 표제 화합물 (5.7 g)을 수득하였다.

체류 시간 = 10.40분, 250 x 4.6 mm 키랄팩 AD-H, 5 μm 컬럼, 메탄올:에탄올:헥산 [10:10:80], 1 ml/분

실험 MH⁺ 331.0; 예상치 331.1

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

식 중,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 H, 할로, CN, CF₃ 및 CONH₂로부터 각각 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 H, F, Cl, Br, CN 및 CF₃으로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 하나 이상이 CN이고, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 둘 이상이 H인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R⁴가 H이고, R² 및 R³ 중 하나가 H이고 다른 하나는 CN이고, R⁵가 F, Cl, Br 및 CF₃으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 CN이고, R⁵가 CF₃인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

N-{1-시아노-2-[5-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{(1R)-1-시아노-2-[5-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{(1S)-1-시아노-2-[5-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-(1R)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-(1S)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로 티오벤즈아미드,

N-{1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{(1R)1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{(1S)1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{2-[2-클로로-5-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{2-[2-클로로-5-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-(1R)-1-시아노-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-{2-[2-클로로-5-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-(1S)-1-시아노-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-4,5-디시아노페녹시)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-4,5-디시아노페녹시)-(1R)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-4,5-디시아노페녹시)-(1S)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드,

N-(1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타 플루오로티오벤즈아미드,

N-{(1R)-1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드, 및

N-{(1S)-1-시아노-2-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-펜타플루오로티오벤즈아미드

로부터 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제7항에 있어서, 제2 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
제8항에 있어서, 제2 치료제가 이버멕틴, 아버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴, 네마덱틴, 밀베마이신 옥심, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 테트라미솔, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔, 모란텔, 클로산텔, 트리클라벤다졸, 클로르술론, 라폭사니드, 니클로사미드, 프라지쿠안텔, 에프시프란텔, 2-데속소파라헤르쿠아미드, 피프로닐, 피리프롤, 피라플루프롤, 루페누론, 스피로메시펜, 테부페노지드, 테부페노지드, 스피노사드, 스피네토람, 이미다클로프리드, 디노테푸란, 메타플루미존, 플루벤디아미드, 클로란트라닐리프롤, 인독사카르브, 피리달릴, 피리미디펜 및 피리플루퀴나존으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
숙주 동물에서의 기생충 감염 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 제약 조성물의 용도.
유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 제약 조성물로 숙주 동물을 치료하는 것을 포함하는, 숙주 동물에서 기생충 감염의 치료 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 숙주 동물이 비인간 동물인 용도 또는 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 기생충이 선충류인 용도 또는 방법.