TWI352695B - Antiparasitic agents - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明論及五氟硫代笨甲酿胺乙精衍生物。本發明亦 論及含有此化合物的藥學組成物以及其等在治療寄生物侵 染上的用途。 I：先前技術3 發明背景 對提供用於對人類以及動物健康帶來威脅之寄生物侵 染的控制之新試劑有一持續需要。特別是，由於寄生物的 增長流行，新試劑係被需要以控制在家畜動物中的内寄生 物侵染，且特別是抗許多目前為此征候所認可之試劑的線 蟲類。 歐洲專利申請案EP-0953565-A2(曰本農藥株式會社) 描述醯胺乙腈衍生物之一屬且報告這些化合物具有殺蟲性 質。國際專利申請案WO-2002/060257-A1(瑞士諾華）記錄該 相同屬防備内寄生物(諸如，蠕蟲）為有效的。相關的屬以及 亞屬係被討論於下列中：WO-2〇〇2/049641_A2(瑞士諾華）、 WO-2002/050052-A1 (先正達）、w〇_2〇〇5/〇44784-A1 (瑞士 諾華）、WO-2005/121075-A1 (瑞士諾華）以及 w〇-2006/043654 (曰本農藥株式會社)。這些試劑藉此而起作用的機制尚未被 完全地解釋明白。 仍然對進一步作為替換物或經改質的治療試劑的化合 物有一需要《較佳的化合物應為在對寄主動物呈現幾乎沒 1352695 有毐性的同時之有力的殺蟲試劑且應以一穩定、非吸濕性 的以及易於按配方製造的物理性形式存在。其等應具有高 生物利用率、為代謝性穩定且具有良好的藥物動力性質。 當供在家畜動物中所使用，該等化合物應以此一方式被弄 5 清楚為了將扣留時間減至最小而不對食物鏈帶來危機。 【發明内容J 發明概要 在第一態樣中，本發明形成下列化學式的一化合物 R2

10 (I) 或一互變異構體或其之藥物前體，或該化合物、互變 異構體或藥物前體之一藥學上可接受的鹽，其中： R1、R2、R3、R4以及R5為各另獨立地被擇自於Η、鹵、 CN、CF3 以及 CONH2。 15 在一進一步態樣中，本發明形成用於作為一藥劑使用 之化學式（I)的一化合物或一互變異構體或其之藥物前體， 或該化合物、互變異構體或藥物前體之一藥學上可接受的 鹽0 在一進一步態樣中，本發明形成對用於在一寄主動物 20 中一寄生物侵染治療之一藥劑的製備用於該化學式（I)之一 化合物或一互變異構體或其之藥物前體的使用，或該化合 6 1352695 物、互變異構體或藥物前體之一藥學上可接受的鹽。 在一進一步態樣中，本發明形成提供在一寄主動物中 一寄生物侵染之一治療方法，該方法包含將該寄主動物以 一有效量的該化學式（I)之一化合物或一互變異構物或其之 5 藥物前體或該化合物、互變異構物或藥物前體之一藥學上 可接受的鹽治療。 在一進一步的態樣中，本發明形成一藥學組成物，該 組成物包含該化學式（I)的一化合物、一互變異構物或其之 藥物前體，或該化合物、互變異構物或藥物前體之一藥學 10 上可接受的鹽，以及一藥學上可接受的載體。 發明詳細說明 對本發明來說，下列定義應用： “鹵”包括氟、氯、溴或蛾。 如在此說明書中所使用的，例如，以鹽類及溶劑合物 15 為基準之名詞“藥學上可接受的”包括“獸醫上可接受的”以 及“農業上可接受的”。 化學式（I)的化合物具有一不對稱碳原子（對掌中心）， 在以下結構化學式中被標示為1*。因此，化學式（I)的化合 物可在光學異構物形態下存在。本發明包括化學式(I)的化 20 合物之個別的鏡相對應異構物以及其之包括外消旋物的混 合物。 7 1352695

(i) 某些化學式(i)的化合物可在幾何異構物形態下存在。 本發明不僅包含以順式（Z-)或反式（E-)構型之此等化合物 5 而且這些幾何異構物。 某些化學式（I)的化合物可在多於一種互變異構體形式 的形態下存在。本發明不僅包含所有此等互變異構物而且 其等之混合物。 本發明包括所有藥學上可接受的經同位素標示的化學 10 式⑴之化合物，其中一或多個原子係藉由具有相同原子數 目但一原子質量或質量數目不同於在自然界中主導的原子 質量或質量數目之原子所取代。 適用於包含在本發明的化合物中之同位素的實施例包 括氫的同位素（諸如，2H以及3H)、碳的同位素（諸如，uc、 15 13C以及14C)、氯的同位素(諸如，36C1)、氟的同位素（諸如， 18F)、碘的同位素(諸如，1231以及1251)、氮的同位素（諸如， 13N以及15n)、氧的同位素（諸如，15〇、17〇以及180)以及硫 的同位素(諸如，35s)。 化學式（I)之某些經同位素標示的化合物，例如，那些 20 合併一放射性同位素者，在藥物及/或受質組織分佈研究中 為有用的。該等放射性同位素氚，即，3H，以及碳-14，即， 8 (S ) 1352695 14c，係特別可用於此目的鑒於其等之容易併入以及易於偵 測的方式。 以較重的同位素（諸如，氘，即，2H)之取代可給予由較 大的代謝穩定性產生的某種治療優勢，例如，所增加之在 5 體内半衰期或所降低之劑量需求，且因此在某些情況中可 為較佳的。 以正離子發射同位素（諸如，nC、18F、150以及13N)之 取代在用於試驗受質受體佔有率之正離子發射拓撲圖（PET) 研究中可為有用的" 10 化學式（I)之經同位素標示的化合物通常可藉由熟悉此 項技術者已知的慣用技術或藉由類似於那些在使用一適當 的經同位素標示的試劑代替在前所應用的非經標示試劑之 伴隨實施例以及製備中所描述的方法而被製備。 化學式(I)之某些具有一鹼性官能基之化合物能夠與酸 15 形成加成鹽類。化學式（I)之某些具有一酸性官能基之化合 物能夠與合適的鹼形成鹽類。此等鹽類係被包含在本發明 的範疇内至它們對獸醫的或藥學的使用為合格之範圍。 合適的酸加成鹽類係從來自非毒性鹽類之酸而被形 成。實施例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸 20 鹽、銨苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼 酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙 二磺酸鹽、匹米諾定乙基磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、 葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸、六氟磷酸鹽、高苯 曱酸鹽(hibenzate)、氫氣化物/氣、氫漠化物/溴、氫破化物/ 9 1352695 碘、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸、丙 二酸酯、曱磺醯鹽、硫酸二曱酯、萘鹽、2-右旋丙氧芬奈 磺酸、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、 派姆酸鹽(pamoate)、填酸鹽/碌酸氫鹽/填酸二氫鹽、焦榖胺 5 酸鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸 鹽、曱苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽以及羥萘甲酸鹽鹽類。 合適的鹼鹽類係從來自非毒性鹽類之鹼而被形成。實 施例包括銘、精胺酸、苯曱辛驗(benzathine)、#5、膽驗、 二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、賴胺酸、鎂、葡曱胺、乙醇 10 胺、鉀、鈉、胺基丁三醇以及辞鹽類。 酸以及鹼的半鹽類亦可被形成，例如，半硫酸鹽以及 半妈鹽。 對在合適的鹽類上之综述，參照Stahl與Wermuth之藥 學鹽類的手冊：性質、選擇以及使用（Wilev-VCH, 2002) 〇 15 化學式⑴之藥學上可接受的鹽類可藉由下列三種方法 之一或多種而被製備： (i) 藉由將該化學式（I)化合物和所欲之酸或鹼起反 應， (ii) 藉由將一酸-或鹼-不穩定的保護基自該化學式（I) 20 化合物之一合適的前驅物移除或藉由使用該所欲的酸或鹼 開環一合適的環狀前驅物，例如，一内δ旨或一内醯胺；或 (iii) 藉由將該化學式（I)化合物之一鹽轉化成另一藉由 與一適當的酸或驗反應者或借助於一合適的離子交換管柱 塔者。 10 所有—種反應—般係在溶液中被進行。產生的鹽可沈 澱出且藉由财所㈣或可藉由溶劑的蒸發而被回收。 該化學式(I)化合物以及其等之鹽類可存在於分布在從 完全地非晶形到完全地晶形的範圍内之固態的-連體之 t名@ #saB形’表狀態，其巾材料在分子級缺乏長程 序且取決於溫度可呈現一固體或一液體之物理性質。一 般’此等材料並未產生有區別的X射線繞射 圖型且在呈現一 固體性質的同時係'更正式地被稱作-液體。在加熱的時 候從固體到液體性質的一變化發生，其特點在於一狀態 的變化，典型地二級(‘玻璃轉移，）。名詞‘晶形，表示一固相， 其中該材料在分子級具有一規則有序内部結構且產生一具 確定的尖峰之有區別的X射線繞射圖型。當充分地被加熱 時，此等材料將亦呈現一液體的性質，但從固體到液體之 變化的特點在於一相變化，典型地一級(‘熔點，）。 該化學式（I)化合物以及其等之鹽類亦可以未成溶劑化 物的以及成溶劑化物的形態存在。在此所用之名詞‘溶劑合 物’係用以描述包含本發明化合物以及一或多種藥學上可 接受的溶劑分子(例如，乙醇)之一分子錯合物。當該溶劑為 水之時，名詞‘水合物’係被應用。 一目前用於有機水合物之認可的分類系統為一界定隔 離部位、通道或金屬離子配位水合物者-參照由K. R. Morris 之在華學 HI It 中之多形性(Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)。隔離部位水合物為其中水分子係藉由插入有機分子 而使彼此直接接觸被隔絕者。在通道水合物中’水分子位 1352695 在晶格通道中，在那裡它們係在其它水分子鄰近。在金屬 離子配位水合物中，水分子係被鍵結到金屬離子。 當溶劑與水係緊密地被鍵結時，錯合物將具有一不為 渔度限制之清晰的化學計量。然而，當溶劍和水係被弱二 5結時，如在通道溶劑以及吸濕性的化合物令，含水/溶劑量 將視溼度以及乾燥狀況而定。在此等情況t，非化學計量 將為規範。 根據本發明藥學上可接受的溶劑合物包含那些其中結 晶的溶劑可同位素地被取代者，例如，〇2〇, 丙酮、 10 d6_DMSO 〇 亦被包括在本發明的範疇内為多組分錯合物（除鹽類 以及溶劑合物以外），其中藥物以及至少一其它組分係呈化 學計算或非化學計算量"此類型的錯合物包括晶籠化合物 (藥物-寄主包合配合物）以及共晶體。後者一般係被定義為 15經由非共價相互作用而被結合在一起之中性分子組成的晶 體複合物，而且可為一中性分子與一鹽的錯合物。共晶體 可藉由熔體結晶、藉由來自溶劑的再結晶或藉由物理性研 磨s玄專組分一起而被製備-參照由〇. Almarsson以及M. J.

Zaworotko的Chem Commun，12, 1889-1896 (2004)。對多組 2〇分錯合物的一般綜述’參照由Haleblian的J Pharm Sci, 64 (8)，1269-1288 (1975年八月）。 化學式(I)化合物及其等之鹽類可亦存在於一液晶狀態 (液晶相或液晶）中，當經受合適的條件時。該液晶狀態為介 於真晶態與真液態(紐融或溶液)之間的巾間產物。作為在 12 /皿度化的結果產生的介晶性被稱作熱致變的，且由一 ‘易.六，（諸如水或另一溶劑）的添加而引起者被稱作為 ‘ 的具有潛力以形成易溶的液晶相的化合物被稱作 親的且由具有一離子（諸如，-CO〇-Na+、-COCTK+或 5 -SO^)或非離子（諸如，_ν·ν+陶推性首基的分子組 夕的資訊，參照由N. H. Hartshorne以及A. Stuart的| 盤-以及偏 ’第 4版(Edward Arnold，1970)。 在下文所有對化學式⑴化合物的參考包括對臨類、溶 劑合物、多組分錯合物以及其等之液晶以及對溶:合物、 1〇多組分錯合物以及其等之魏的液晶的參考。 在化學式(I}化合物之一較佳的具體實施例中，Rl、R2、 R R以及R為各別獨立地被擇自於Η ' F、C卜Br、CN以 及CF3。更佳地，至少Rl、r2、r3、r4以及尺5之一者為cn 且至j^R、{^、…、以以及^之二者為^又更佳地以 !5以及R4為H、R2以及尺3之一者為η且其餘為⑶，以及r5係擇 自於F、Cl、Br以及CF3。 在化學式(I)化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R R以及R為各別獨立地被擇自於H、鹵以及CF3且R2以 及R之一者為CN且其餘係擇自於η以及CN。 ° 在化學式⑴化合物之一進一步較佳的具體實施例中，

Rl以及R4各別為Η，且R5係擇自於a、Br以及CF3。 在化學式(I)化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R1、R2、R3、R4以及R5為各別獨立地被擇自於H、CN以及 CF3。 13 在化學式(I)化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R1、R2以及R4各別為Η。 在化學式(I)化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R3 為 CN。 5 在化學式⑴化合物之一進一步較佳的具體實施例中， R5 為 CF” 根據化學式(I)，特別地較佳的化合物包括： Ν·{1-氱基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基）笨氧基]·ι_甲基乙 基Μ-五氟硫代苯甲醯胺、N-{(1R)-1·氰基_2_[5_氰基-2_(三 10氟甲基）苯氧基]_1_甲基乙基} _4_五敗硫代苯曱醯胺、 N_{(1S)-1·氱基-2·[5-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]_!_甲基乙 基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、N-[2-(2-氣代-5-氰基苯氧基)-1_ 氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、N-[2-(2-氣代-5-氰 基本氧基）-(lR)-l-乳基-1-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酿 15胺、N-[2-(2-氯代-5-氰基苯氧基）-(lS)-l-氰基-1-甲基乙 基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲 基）苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、N-{(1R)1-氰基-2-[4-氱基-2-(三氟曱基）苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟 硫代苯甲醯胺、N-{(1S)1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯氧 20 基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、N-{2-[2-氣代-5-氰 基-3-(三氟甲基）苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-五氟硫代 苯曱醯胺、N-{2-[2-氯代-5-氰基-3-(三氟甲基）苯氧 基]-(lR)-l-氰基-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{2-[2-氯代-5-氰基-3-(三氟甲基）苯氧基]-(lS)-l-氰基-1- 1352695 甲基乙基}-4-五鼠硫代本甲酿胺、\-[2-(2-氣代-4 5-二氰某 苯氧基)-1-氱基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、n^2_(2_ 乳代-4,5-—氰基笨氧基)-(lR)-l -氰基_ι_甲基乙基]_4_五氟 硫代苯曱醯胺、N-[2-(2-氣代-4,5-二氰基苯氧基^丨幻-丨—氰 5基_1_甲基乙基]-4-五氟硫代笨甲醯胺、N-(l-氰基·2-[4-氰基 -2-(二氟甲基）笨氧基]-1-甲基乙基}_4_五氟硫代苯甲醯胺、 N-{(1R)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基）笨氧基]_丨甲基乙 基}-4-五氟硫代笨甲醯胺以及n-{(is)-1_氰基_2_[4_氰基 -2-(二氟甲基）笨氧基]-1-甲基乙基卜4_五氟硫代苯甲酿胺， 10 以及其等之藥學上可接受的鹽類。 根據化學式(I), 一進一步較佳的化合物為： N-{(1S)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基）笨氧基-甲 基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺以及其等之藥學上可接受的 鹽類。 15 在一進一步態樣中，如以下所描述，本發明提供用於 化學式(I)之一化合物，或其等之一藥學上、獸醫上或農業 上可接受的鹽類，或任何一個本體之一藥學上、獸醫上戋 農業上可接受的溶劑合物（包括水合物）之製備的方法。 敏感的官能基於本發明之一化合物合成期間可需要被 2〇保護且被去保護，對熟悉此項技術者將為顯而易見的。此 可藉由，例如，如在約翰.威利&群子(john WUey & S()ns Inc) (1999)由TW Greene以及PGM Wuts之“在有機合成中之 保護基團”中所描述的慣用方.法而被達到且在此列入以為 參考。 15 以下方法係為一般合成步驟之例證’該等步驟可被採 乂獲得本發明之化合物》 當一或多個R1、R2、R3、R4以及R5含有官能基之時， '後附加保護可根據標準步驟於化學式⑴化合物的合成期 間而被形成。在以下所描述的方法中’對於所有在化學式 ⑴化合物的合成中所使用的合成前驅物，R1、R2、R3、R4 以及R5的定義意圖是使任擇地包括適合地被保護之變體 P1、P2、p3、p4以及p5，其中Rl、R2 ' r3、R4以及R5係如對 化學式(I)所定義者。此等對這些官能度之適合的保護基團 10 係於在此所列入之參考文獻中所描述的且在那裡所需的這 些保護基團之使用具體地意圖是使落在於本發明所描述用 於產生化學式⑴化合物以及其前驅物中的方法之範脅内。 當適合的保護基團係被使用時，然後這些將需要被移除以 產生化學式⑴化合物。去保護可根據包括那些在在此所列 15入之參考文獻中所描述的標準步驟而被完成。 1化學Adlih合物的么i

(I) 1.1醯胺鍵形成 化學式⑴化合物，其中R1、R2、R3、R4以及R5為如於 20化學式⑴所界定的，可藉由耦合化學式(II)胺基-腈，其中 R1、R2、R3、R以及R5為如具化學式酸或適合地活化酸 16 1352695 衍生物（諸如，醯基鹵化物、酯或酐）之化學式⑴所界—的 而被合成。

熟悉此項技術者將識出許多標準文獻反應條件可被使 5用以完成此醯胺形成；這些某些係被综述於 C.A.G.N.Montalbetti以及V.Falque之“醯胺鍵形成與肽柄 合，，，四面體（Tetrahedron), 2005, 61，10827-10852中。

CI

sf5 (IV) 例如’化學式(II)胺基-腈可與化學式(IV)醯基氣在一偶 10 極性無質子溶劑（諸如，四氫呋喃）中，在有一鹼(諸如，二 異丙基乙胺）的情況下，於一般0°C的對比溫度歷經2至24小 時而起反應。交替地，化學式（III)酸可與化學式（II)胺基· 腈在一極性溶劑(N，N-二甲基甲醯胺）中，在有0-(乙氧羰基) 氰亞甲基胺基）-队>13’,1^’-四甲基脲四氟硼酸鹽的情況下 15 且在有一鹼(諸如，二異丙基乙胺）的情況下，於一般0。(：的 對比溫度歷經2至24小時，在一惰性大氣中而起反應。 1.2芳基鹵的雜枋罟換 化學式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4以及R5為如對 化學式(I)所界定的，亦可藉由與化學式(VI)芳基鹵之化學 17 FT 5 10

& ι ’歷經一段典型地16-24小時的 持續時間之反應，任擇地在氮氣之下。其它驗(諸如，氮化 納)可被使用於適合的溶劑中，典型地Ν，Ν·二甲基甲酿胺， 4擇也在U 1±大氣中。交替地，在四氫吱喊中的叔丁氧 15 鉀係被加$|在_甲亞礙中之該化學式(V)化合物與該等化 子式(VIMb。物的—溶液J，再加上在室溫歷經一段典型地 16-24小時的持續時間之反應，任擇地在氮氣之下。當使用 某些化子式(VI)芳基氟時，其中Hal =氟無水二甲亞坂為 此反應所需。 化學式(V)醇之個別的鏡像對應異構物可自藉由使用 標準文獻層析條件之對掌高性能液相層析儀的外消旋物而 18 20 1352695 被獲得。例如，使用曱醇/乙醇/己烷混合物作為洗析液而在 一 500mm X 50mm ID Chiralcel AD-H 5μηι上有一 50ml/min 流動速率。這些化學式(V)鏡像對應異構物亦可被使用於親 核置換反應中以產生該等化學式(I)化合物之個別的鏡像對 5 應異構物。 為此原因，當使用化學式(VI)化合物時，其中Hal =氟 且一或多個R1、R2、R3、R4或R5亦為氟，然後，各個個別 的氟原子係易受產生位置異構體混合物的取代。 1.3化學式（II)胺基-腈的合成

流程圖A

(X) (VI) (IX)

R2

R1

(XI) 化學式（II)化合物，其中R1、R2、R3、R4以及R5為如於 19 化學式(I)所界定的，可如在流 化學式⑽)_嗣可藉由= 所:的被合成。 雙（三甲基甲石夕氧基）_…化合物以 酸藍在f代曱石夕院基三氟甲烧續 5溫歷_;^ 子溶劑(諸如’四氣⑽中，於室 稀縮二j、時’典型地18小時之反應而以化學式⑼乙 (VI)芳美* R為如於化學式⑴所界定的，可藉由與化學式 土亂之化學式(IX)乙稀縮_的反應而被合成。例如， ^崎係於-般0T的對比溫度被加到在 Μ如’四氧咬喃）中之該等化學式⑽化合物與化學 式(VI)化合物的—溶液，再加上在室溫-歷經-段典型地 j時的持續時間之反應’任擇地在氮氣之下。化學式 (X)縮酮可在核催化劑(諸如，2M氮級)的情況下在 丙酮中回流歷經分布在從15到3〇小時的範圍内之時期，典 15型地20小時’而被去保言蔓以給予化學式(XI)苯氧基酮。化學 式（Π)胺基-腈可自化學式(ΧΙ)酮使用標準文獻斯特雷克爾 (Strecker)合成條件而被製備。例如，化學式(χΙ)_可和在 甲醇氨中之氣化銨在室溫下歷經15 — 45分鐘而起反應，再 加上氰化納的添加且在室溫下繼續該反應歷經15 - 70小 20 時。 化學式(II)胺基-精，Rl、R2、R3、R4以及R5為如於化學 式(I)所界定的，對腈具有一單立構中心<2，所形成的R1、 R2、R3、R4以及R5缺乏立構中 心〇 此等化合物可純用立體 化學方法使用種類繁多的文獻不對稱斯特雷克爾（Strecker) 20 1352695 合成而被製備。某些這些步辑係被描述於下列：〇rg丄etters， 2000,2，6，867-870，四面體-不對稱（Tetrahedron-Asymmetry) 2001， 12， 1147-1150 ; J.Amer· chem. Soc· 2003,125,5634-5635 ; J.Amer. Chem. Soc.，1998, 120, 5 5315-5316 ; Tetrahedron Leters, 1996, 37, 33, 5839-5840 ;以 及Org. Letters，2004, 5, 26, 5027-5029。 1.4化學式(IV)醯基氣 4-五氟硫代苯醯氯可根據流程圖B而被製備。

10 (XII) (XIII) (XIV) (XV) (IV) 化學式（XIII)化合物1 -碘代-4-(五氟硫代）苯可藉由由 4-(五氟硫代）苯胺與亞硝酸鈉之反應所形成的重氮鹽在含 水氫氣酸中與碘化鉀之反應而被製備。該重氮鹽較佳地係 15在〇°c而被形成；隨後的碘化作用可在室溫在一丨8_6〇小時 時期期間發生。化學式(XIV)(鏈）烯羥可藉由化學式(ΧΙΙΙ) 埃代化合物與三丁基（乙烯基）錫使用一四（三苯膦）鈀(〇)催 化劑在一極性溶劑（諸如，Ν，Ν-二曱基曱醯胺）中於100〇c， 在氮氣之下，歷經1 - 5小時，典型地15小時，之反應而被 20製備。化學式(XV)酸可藉由化學式(XIV)(鏈)稀羥使用，例 21 1352695 如，高碘酸鈉，在一乙腈/四氣化碳/水溶劑混合在有一氯化 釕(III)水合物催化劑的情況下，在一惰性大氣之下，於室溫 歷經1 -20小時，之氧化而被製備。化學式(IV)醯基氣可從 化學式(XV)酸使用熟悉此項技術者熟知的文獻步驟而被製 5 備。一般具過量亞硫醯(二）氣於65。(：歷經2-4小時加熱。 化學式（XV)酸可直接地自藉由二氧化碳與一自（χιη) 生成的有機金屬類反應之化學式(XIII)化合物；例如，使用 異丙基氣化鎂’在一無水無質子溶劑(諸如，四氫呋喃）中而 被製備。 化學式(XV)與(IV)化合物亦可為市面上所獲得。 _1.5化學式(V)胺基-醇的合忐

化學式(V)胺基-醇可如在流程圖c中所示的被製備。化 學式(XVI)胺基-腈可自化學式(νπ)羥基丙酮使用標準文獻 斯特雷克爾（Strecker)合成條件而被製備。例如，羥基丙酮 22 1352695 可和在甲醇氨中之氯化銨在室溫下歷經15 _45分鐘而起反 應，再加上氰化鈉的添加且在室溫下繼續該反應歷經15 _ 25小時。化學式(V)醯胺可藉由化學式(IV)醯基氣與化學式 (xvi)胺基-腈之反應而被製備。例如，化學式（χνι)胺基_ 5腈可和化學式(IV)醯基氯，其令…、“、…、以以及以在 一偶極性無質子溶劑（諸如，四氣呋喃）中，在有—驗(諸如， 二異丙基乙胺）的情況下，於一般0。(:的對比溫度歷經2至24 小時而起反應β 1.6化學式fVI)芸其， 1〇 大部分化學式(VI)芳基鹵為市面上買得到的或可藉由 熟悉此項技術者熟知的標準文獻步驟而被製備。下列實施 例說明某些成功的合成轉換且並不代表一包括一切在内的 明細表。 4-氰基-2-氟苯甲醯胺可藉由4_氰基_2氟苯甲酸的氨解 !5 [反應]使用在-適合的溶劑(諸如，乙骑）中之含水氫氧化錢 (35%)在有1，1’-二羰基二啼唑的情況下而被製備。2氣對苯 二猜可自4_氰基-2-氟苯甲酿胺藉由與在一適合的溶劑（諸 如，乙腈）中之氯化鈀(II)，於分布在從3〇。到⑼工的範圍内 的溫度，典型地，歷經15一30小時，典型地24小時， 20之反應而被製備。4-間笨二氰可自2_氟_5_甲酿㈣藉由與 羥胺-0-磺酸在含水溶液中於5〇C5C歷經數個小時，通常5小 時’之反應而被製備。 23 1352695

流程圖D

cf3 nh2

cf3 nh2 ：WF3

(XX) 流程圖D顯示化合物(XX) 4•氣_3_氣_5-(三氣甲基）节猜 之製備。化合物(xvm)可藉由2_胺基小氟三氟甲笨使職_ 5溴丁二醯亞胺在一適合的溶劑（諸如，乙腈）中，在有氣化鐵 (III)的情況下之溴化作用而被製備。腈（χιχ)可自化合物 (XVIII)藉由與在一適合的溶劑（諸如，丨_甲基_2•吡咯烧酮） 中之氰化鈉’在有漠化鏢(II)的清況下’藉由在微波爐（標準 的型號CEM 300W)中於160°C加熱歷經數個小時，通常6小 10 時，之反應而被製備。化合物(XIX)可藉由標準桑德邁爾 (Sandmeyer)條件使用叔亞硝酸丁酯以及氣化銅⑴而被轉化 成化合物(XX)。 甲基5·氰基-2-氟苯甲酸鹽可自3·溴代-4-氟苄腈藉由在 甲醇中於60。(：，在--氧化碳大氣之下，在有一鹼(諸如， 15 三乙胺）的情況下，以及一適合的催化劑，典型地[1,1，-雙（二 苯基磷基)二茂鐵]二氯鈀(II)加熱而被製備。 2官能基互變 在化學式（I)化合物或化學式(V)化合物中的取代基， R1、R2、R3、R4以及R5，其中如於化學式⑴所界定的，化 20學上可實行之處，可被轉化成其它如於化學式⑴所界定的 24 1352695 取代基。 R2 R1

(XXI)

化學式⑴化合物，其中…、^、^、“以及“之一者二 -C(0)NH2,可自化學式(XXI)對應的化合物，其中R1，R2, R3, R4以及R5之一者=-C(0)0H，使用標準文獻方法而被製備。 熟悉此項技術者將識出許多標準文獻反應條件可用來完成 此酿胺形成；這些的某些係被綜述於C.A.G.N.Montalbetti 以及V.Falque之“醯胺鍵形成與肽耦合”，四面體 (Tetrahedron)，2005, 61，10827-10852 中。

10 化學式(XXI)酸，其中 R1、R2、R3、R4、R5 之一者=C(0)0H 與R1、R2、R3、R4以及R5之其餘為如對化學式(I)所界定的， 可自對應的烷基酯藉由與氫氧化鉀一水合物在四氫呋喃： 水（1 : 1)中於室溫隔夜之反應而被製備。酸可藉由與重氮甲 烷或（三甲代甲矽烷基）重氮甲烷之反應而被轉化成甲酯。 15 化學式(XXI)烷基酯，其中R1、R2、R3、R4以及R5之一 者=-C(0)0-烷基，可自對應的溴基化合物藉由經鈀催化的 羰化[反應]使用一氧化碳，在有醇的情況下，在一溶劑（諸 如，N，N-二甲基甲醯胺）中，而被獲得。這些酯可使用熟悉 此項技術者熟知的文獻步驟而被直接地轉化成醯胺。 2〇 這些漠基化合物亦可進行各種各樣的有機金屬搞合反 應。對這些反應，在分子中別處的其它敏感的官能基可需 25 要適當的保護。例如，使用丁基鋰在無質子溶劑（諸如， 氣咳％)中在一惰性大氣中之鋰化產生可和氯甲酸酷起反 應以產生化學式⑴化合物或化學式(V)化合物之中間產物 芳基鋰類，其中R丨、R2、R3、R4以及R5之一者=_c〇〇Me。 亦將為熟悉此項技術者所知道’在某種所描述的方法 毒已圍之内’所應用之合成步驟的次序可被變化且特別是將 視’諸如，存在於一特定受質中之其它官能基的性質主 中間產物的可用性以及待被採用的保護基策略（如果有的 話）的因素而定。無疑地，此等因素亦將影響供該等合成步 驟之用的試劑之選擇。

熟悉此項技術者將知道本發明的化合物可藉由除那些 在此所描述者以外；藉由該等在此所描述之方法的調適及/ 或習知技術中已知的方法的調適，例如，在此所描述的習 知技術’或使用^:準教科書（諸如，RC Larock, Wiley-VCH (1999或新近的版本）之“全面有機轉換_一官能基轉換手冊” 的方法而被作出。 待了解的，在此所提及之合成轉換方法僅為例示且可 在好幾個不同順序中被進行以便該等所欲的化合物可被有 效地組合。技術熟練的化學家就用於一給定的標的化合物 的合成之效率最向的反應順序而論將行使其判斷力及技 術。 化學式（I)化合物具有抗寄生物活性，因此在宿主動物 内寄生物侵染中為有用的。 寄生物可為—内寄生物（諸如魅）或-外寄生物 1352695 (諸如，一節肢動物）。 蠕蟲的實施例包括的寄生物如下：扁平蠕蟲門（諸如， 絛蟲以及吸蟲；例如，片吸蟲屬；擬片形吸蟲屬；同端盤 吸蟲屬；搶形吸蟲屬；胰吸蟲屬；肝吸蟲屬（Ophisthorchis 5 Spp.);薑片蟲屬；棘口吸蟲屬；肺吸蟲屬）以及線蟲門（諸如， 絲蟲的、腸内的以及組織線蟲類；例如，血予線蟲屬；奥 斯他胃蟲屬；古巴毛樣蟲屬；腸結節蟲屬；細頸線蟲屬； 網尾線蟲屬；鞭蟲屬；弓首線蟲屬；弓蛔蟲屬；旋毛蟲屬； 惡絲蟲屬；鉤蟲屬（Ancyclostoma spp.);鉤蟲屬（Necator 10 spp.);類圃蟲屬；毛細線蟲屬；鮰蟲屬；蟯蟲屬；以及毛 樣線蟲屬）。 節肢動物的實施例包括蜱蟎目，該蜱蟎目包括蜱類[例 如，硬蜱屬；牛蜱屬，例如，微小牛蜱；花蜱屬；璃眼蜱 屬；扇頭蜱屬，例如，附加扇頭蜱；血蜱屬；革蜱屬；軟 15 蜱屬（例如，非洲鈍緣蜱)]，蟎類(例如，毛蝨屬，雞皮刺蟎； 疥蟎屬，例如，疥癖蟲；癢蟎屬；足蟎屬；蠕形蟎蟎屬； 真癢蟎蟎屬）；雙翅目（例如，伊蚊屬；瘧蚊屬；蠅科屬，例 如，廄刺蠅以及擾血蠅；皮蠅屬；胃蠅屬；蚋屬）；半翅目 (例如，錐鼻蟲屬）；蝨目（例如，毛蝨屬；顎蝨屬）；蚤目（例 20 如，頭梳蚤屬）；網翅目（例如，大蠊屬；蟑螂屬）以及膜翅 目（例如，小黃家蟻）。 化學式（I)化合物係特別可用於蠕蟲侵染的控制。 宿主動物可為一喝乳動物或一非喝乳動物（諸如，一鳥 類或一魚類）。宿主動物為一哺乳動物之處，其可為一人類 27 1352695 或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括家畜動物以及寵 物（諸如，牛、綿羊、山羊、馬、緒、狗以及猫）。 化學式（I)化合物可藉由任何適合的途徑而被投藥。投 藥之適合的途徑之實施例包括口服、局部以及不經腸的投 5 藥。途徑的選擇將視宿主動物的物種以及寄生物侵染的性 質而定。例如，口服投藥在一人類或同伴動物宿主情況下 或對於内寄生物的治療可為較佳的，而局部投藥對處理許 多家畜動物（諸如，一群牛）可為更方便。 化學式（I)化合物可被單獨投藥或在一適於所預計之特 10 定用途的配方中。通常，它們將作為一與一或多種藥學上 可接受的賦形劑結合的配方而被投藥。名詞“賦形劑”係在 此被使用以描述除活性組分以外的任何成份。賦形劑的選 擇將基本上視下列因素而定：諸如，投藥的特定模式、賦 形劑對溶解度與穩定性的影響、以及劑量形成的性質。 15 化學式（I)化合物可以晶形或非晶形生成物的形式，例 如，噴霧乾燥分散體，或以藉由熔體-擠壓或毫微-碾粉所產 生的形式而被投藥。它們可以，例如，固體塞[子]、粉末或 膠膜（例如，快速溶解或黏膜黏合膠膜）的形式藉由方法(諸 如，沈澱、結晶、冷;東乾燥、或喷霧乾燥、或蒸發乾燥）而 20 被獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。 該等藉此化學式（I)化合物可被投藥的方法包括由膠 囊、大丸藥、片劑、粉末、錠劑、嚼劑、多及毫微粒狀物、 凝膠、固溶體、膠膜、喷霧或液體配方的口服投藥。液體 形式包括懸浮液、溶液、糖楽、藥水以及酿劑。此等配方 28 1352695 可以在軟或硬膠囊中之填料的形式而被應用且一般包含_ 載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇'丙二醇、甲基纖維素 或一適合的油，以及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配 方亦可由，例如，自一香囊之一固體的重建所製備。口服 5藥水為一般地由該活性成份溶解或懸浮在一適合的介質中 所製備。 因此，對口服投藥有用的組成物可由將活性成份與一 適合的精細地分離的稀釋劑及/或崩解劑及/或黏結劑及/戍 潤滑劑等等之混合所製備。其它可能的成份包括抗氧化 10劑、著色劑、食用香料、防腐劑以及味掩蔽劑。 對於口服劑量形成’視藥量而定，藥物可從劑量形成 之lwt%至80wt%配製’更典型地從劑量形成之5〜％至6〇 w t %。供在此使用適合的崩解劑實施例包括烴基乙酸殺粉 鈉、羧基曱基纖維素鈉、羧基甲基纖維素舞、交連經甲基 15纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、聚乙烯吡咯燒酮、甲基纖 維素、低經院基取代的經(基）丙基纖維素、殿粉、預膠化澱 粉以及褐藻酸鈉。通常，該崩解劑將包含從1糾％至25 wt% 的劑量形式，較佳地從5 wt%至20 wt%。 黏結劑通常用來把黏聚的品質賦予—片劑配方。供在 20此使用適合的黏結劑實施例包括微晶纖維素、明膠、糖、 聚乙二醇、天然以及合成樹膠、聚乙稀各貌綱、預膠化 澱粉、羥(基）丙基纖維素以及羥丙基曱基纖維素。稀釋劑實 施例包括乳糖（一水合物、噴霧乾燥一水合物 '無水以及諸 如此類）、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨（糖）醇、 29 1352695 微晶纖維素、澱粉以及磷酸氫鈣二水(合)物。 口服配方亦可任擇地包含界面活性劑(諸如，十二規基 硫酸鈉以及多乙氧基醚）以及助流劑（諸如，二氧化矽以及滑 石）。當呈現時，界面活性劑可包含從〇 2 w t %至5 w t %的片月 5劑，以及助流劑可包含從0.2 wt%至1 wt%的片劑。 潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酿 延胡索酸鈉以及硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤 滑劑通常包含從0.25 wt%至10 wt%的片劑，較佳地從〇 5 wt% 至 3 wt%。 10 例示片劑含有在約80%以内的藥物、從約1〇 wt〇/〇至約 90 wt%的黏結劑、從約〇 wt%至約85 wt%的稀釋劑、從約2 wt%至約10 wt%的崩解劑以及從約0.25 wt%至約1〇 wt%的 潤滑劑。 片劑的配方係在由H. Lieberman以及L. Lachman的“藥 15 學劑量形式：片劑，第 1冊”，Marcel Dekker，Ν.Υ.,Ν.Υ., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中被詳述。 化學式（I)化合物可局部地被投藥至皮膚，亦即表皮地 或體外透皮地。該等化合物亦可經由黏膜或分泌黏液的膜 而被投藥。對此目的標準的配方包括傾瀉在上(Pour_on)、 20 點在上(spot-on)、浸(洗)液、喷霧、慕司、洗髮精、粉末配 方、凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳劑、軟膏、灑用粉末、 藥膏、泡體、膠膜、皮膚布片、膜片、植入物、海棉、纖 維、繃帶以及微乳液。脂質體亦可被使用。標準的載體包 括酒精、水、礦油、液體石蠟脂、白凡士林、甘油、聚乙 30 -醇以及丙二醇。穿透增進劑可被併人參照，例如，由 Fmmn以及Morgan的 j Pharm Sd，88 ⑽，955 958 ⑽9年 十月）。㈣在上或點在上方可由將該活性成份溶 可接受的液體載體媒液(諸如，丁基二甘醇、液態石壤或_ 不揮發SI)巾所製備，任擇地具__揮魏分(諸如，丙么醇) 的添加。交f地，船寫在上、點在上或儒配方可由膠囊 封裝所製備以在動物的表面上留下_活性劑的殘留物。 *注射物質配方可以一滅菌溶液的形式而被製備，該滅 ^溶液可含有其它物質，例如，就的鹽或葡萄糖以^該 溶液與血液等參透壓。可接受的液體載體不僅包括植物油 (*諸，’芝麻油）、甘油醋(諸如，三醋精)、醋(諸如，笨甲酸 卞_、異丙基肉豆級s|以及丙二醇的脂㈣衍生物）而且 有機溶劑（諸如’魏H酮以及甘油縮㈣）。該等配方 由將活性成贿解或料於㈣雜巾職備，使得最终 配方含有從G.OHO%以活性成份重量計。這些配方可為自 動保藏、自動滅菌或對那些防腐劑可任擇地被加到者;為 非無菌的。 化學式(I)化合物同樣地適合地可不經腸地被投藥或藉 由直接地注射到血流、肌肉或到一内部器官中。適用於不 攻腸的投藥之途徑包括靜脈管内、動脈管内、腹模内、脊 髓腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭顱内、肌肉内以及 皮下。適用於不經腸的投藥之裝置包括針（包括微針）注射 。、無針注射器以及輸液技術。不經腸的配方一般為可含 有賦形劑（諸如，鹽類、碳水化合物以及緩衝劑（較佳地至一 從3至9的pH值)之水溶液，但射某些使用該等配方可更適 。地作為-無g的非水溶減作為_粉狀乾_式以連同 一適合的媒液(諸如，無菌的、無熱源水)_起而被使用而按 配方製造。在無菌條件之下，例如，藉由[冰];東乾[燥]之不 經腸的配方的製備可使用熟悉此項技術者熟知的標準藥學 上技術容易地實行。在不經腸的溶液製備中所使用之化學 式⑴化合物的溶解度可藉由適當的配方技術(諸如，溶解度 增強劑的併入)之使用而被增加。 此等配方係以一慣用方式根據標準醫藥的或獸醫的 (通常)作法而被製備。 這些配方將視待被治療之宿主動物的（種)類、感染的嚴 重性與類型以及該宿主的體重而定’按照其中所含有的活 性化合物之重量而變化。對不經腸的、局部以及口服投藥， 該活性成份之標準的藥量範圍為〇.01至10〇 mg每公斤動物 的體重。較佳地，該範圍為〇 1至1〇〇^每公斤。 配方可為立即釋放或被設計以具有一經控制的或經改 質的釋放分佈。經改質的釋放配方包括那些具有一緩發_、 持續-、脈衝-、經作為目標的或經擬定程序的釋放之配方。 對本發明來說，適合的經改質釋放配方係被描述於美國專 利第6，106,864號中。其它適合的釋放技術(諸如，高能量分 散以及滲透與經塗覆的粒子）之細節係待被發現於Verma等 人的線上藥學技術，25(2)，1-14 (2001)中。為達到經控制 的釋放之口香糖的使用係被描述於WO 00/35298中。交替 地，本發明的化合物可以一固體、半固體或搖變減黏液體 1352695 形式而被按配方製造用於以一經植入的儲存形式投藥’該 儲存提供該活性化合物經改質的釋放。此等配方的實施例 包括藥物-經塗覆的展伸以及pGLA微球。 作為一替換物，該等化學式(I)化合物可借助飼料藥而 5被投藥至非人類動物且為此目的，一濃縮飼料添加劑或預 混合可為與普通的動物飼料混合而被製備。 該等化學式(I)化合物可有利地配合一或多種進一步的 治療劑而被使用，該（等）治療劑包括而不被限制於進一步的 抗寄生物劑。 10 可配合該等化學式(I)化合物而被使用之抗寄生物劑的 實施例包括驅腸蟲劑、抗肝片吸蟲藥物以及殺外寄生物藥。 在本發明的—具體實施例中，該等化學式(I)化合物係 與一第二驅腸蟲劑組合而被使用。此一組合可降低耐藥性 形成的可能。適合的進一步的驅腸蟲劑包括： 15 •大環内酯（種)類化合物（諸如，伊維菌素、阿維菌素 (avermectin)、阿維巴菌素(abamectin)、甲胺阿維菌素、乙 醯胺基阿維菌素、多拉菌素、色拉菌素、莫西菌素、奈馬 克丁、密比黴素以及密比黴素衍生物（諸如，那些在 EP-357460、EP-444964以及EP-594291 中所描述者），以及 2〇半合成與生物合成的阿維菌素（avermectin)/密比徵素衍生 物（諸如，那些在US-5015630、WO-9415944以及 WO-9522552中所描述者）； •苯并咪唑(諸如，阿苯達唑、坎苯達唑、芬苯達唑、 氟苯達唑、甲苯達唑、奥芬達唑、奥苯達唑以及丁笨咪唑）. 33 1352695 • 〇米吐并嗔喷以及四氫嘲咬（諸如，四咪嗤、左旋味 唾、雙經萘酸嘆嘴咬、紛嘴咬或曱嘆喷咬）； •驅腸蟲劑之對郝啥酿胺(paraherquamide)/麥可弗汀 (marcfortine)(種）類的衍生物以及類似物，特別是2-消氧對 5 赤p。奎醯胺（desoxoparaherquamide); •硝硫氫醚； •抗寄生物噁唑琳（諸如，那些在US-5478855、 US-4639771 以及DE-19520936中所揭示的）；

•如在WO-9615121中所描述之二氧代咪啦 10 (dioxomorpholine)抗寄生物劑的一般種類之衍生物與類似 物；以及 •環酯肽（諸如那些在WO-9611945、WO-9319053、 WO-9325543、EP-626375、EP-382173、WO-9419334、 EP-382173以及EP-503538中所描述者以及特別是艾姆得普 15 赛(emodepside))。 在一較佳的具體實施例中，該等化學式(I)化合物係配 合擇自於伊維菌素、阿維菌素（avermectin)、阿維巴菌素 (abamectin)、曱胺阿維菌素、乙醯胺基阿維菌素、多拉菌 素、色拉菌素、莫西菌素、奈馬克丁以及密比黴素肟的— 20 大環内酯驅腸蟲劑而被使用。 在另一較佳的具體實施例中，該等化學式(I)化合物係 配合擇自於阿苯達唑、坎苯達唑、芬苯達唑、氟苯達唑、 曱苯達α坐、奥芬達"坐、奥苯達唾以及丁苯β米峻的一笨并„米 唑驅腸蟲劑而被使用。 34 1352695 在另一較佳的具體實施例中，該等化學式⑴化合物係 配合擇自於四β米唾、左旋咪唾、雙經萘酸嗜喊咬、紛嘧咬 以及甲噻嘧啶的一驅腸蟲劑而被使用。 在另一較佳的具體實施例中，該等化學式⑴化合物係 5配合驅腸蟲劑的對郝唆醯胺/麥可弗汀（種）類的衍生物以及 類似物而被使用，特別是2·消氧對郝喳醯胺。 在本發明的另一具體實施例中，該等化學式⑴化合物 係配合一氟克賽（flukicide)，例如，一抗肝片吸蟲藥物，而 被使用。適合的試劑包括氯氰碘柳胺、三氯苯達唑、克洛 10素隆、蛾醚柳胺 '氣硝柳胺、吨峻_以及依西太爾 (epsiprantel)。 在本發明的另一具體實施例中，該等化學式⑴化合物 係配合一殺外寄生蟲的試劑而被使用。適合的試劑包括： •芳基°比°坐（諸如’氟蟲猜、β比普若(pyripr〇le)、〇底氣 15 普若（Pyrafluprole)以及諸如此類）；

擬除蟲菊酯； 有機磷酸酯； 昆蟲生長調郎劑（諸如’乱瞒服以及諸如此類）； 螺環酮-烯醇殺蟲藥（諸如，螺甲蟎酯以及諸如此 20 類）； 昆蟲蛻皮激素(諸如，蟲醯肼以及諸如此類）； 、刺糖菌素（諸如，多殺菌素、史賓托瑞(spine_m) 以及諸如此類，特別是史賓托瑞）； •新祕類(諸如1舰、丁諾特咬如及諸如此類） 35 5 以及 # /、匕权蟲藥（諸如，氰氟蟲腙、氟蟲醯胺、氣蟲醯胺、 蟲丙喊、嘴蜗越以及吼氟啥唾(pyrinUqUinaz〇n)， 特⑴疋氰氟蟲細、$蟲威以及氟蟲醒胺）。 入在另—佳的具體實施例中，該等化學式(I)化合物係配 〇匕擇自於氟蟲精、处普若、派氣普若、乱滿脲、螺甲滿 :蟲醯肼、多殺菌素、史賓托瑞、吨蟲琳、丁諾特。夫喃、 氰氟蟲to '氟蟲醯胺' 氣蟲賴、茚蟲威、咬蟲丙醚、嘴 蝶（以及吼氟嗜唾的殺外寄生蟲的試劑而被使用。 田。玄等化學式⑴化合物用纟治療在一家畜動物中的一 寄生物U時，然後它們可配合任何習知技術中普遍地已 知之4劑作為對此等家畜動物之飼料添加劑而為有用的而 被使用，該等試劑係被描述於此等指南中，例如，“雇飼 15 料添加劑手冊”以及“飼料添加劑的便覽2_”。適合的試劑 包括： •眾醚類離子（諸如，拉沙审苗本这此过* 租以里鹵素、莫能菌素、鹽黴素、 曱基鹽黴素以及萊特洛黴素）； •抗生素(諸如，四環素、桿㈣、泰樂菌素、泰妙素、 20 林肯黴素、維及尼黴素、_酮制菌物質以及卡巴得^ •類固醇衍生物(諸如’美备細醋酸醋）； •用於亞急性瘤胃酸血佇々过 ^ 症之預防或治療的試劑（諸 如’碳酸氫鈉、阿卡波糖以乃龙a， 匕殿粉酶或葡糖答酶抑制 劑）； •屠體品質Λ组合代謝試劑(諸如，包括萊克多巴胺、沙 36 1352695 丁胺醇以及沙美特羅的β腎上腺素能配位子）；以及 •其它添加物（諸如，酵素、礦物質以及維他命）。 該等兩種組分可被同時地、順序地或分開地投藥。該 等兩種組分係被順序地或分開地投藥之處，那麼它們二者 5 可藉由相同途徑而被產生，或它們可藉由不同途徑而被投 藥。 如在此所使用的，同時投藥意指組分二者以一單一動 作至宿主動物的投藥，該動作需要該等兩種組分被混到一 單一劑量單元（諸如，一單一片劑或一單一傾瀉在上 10 (pour-on)溶液。 順序投藥意指各個組分的投藥為一分開的動作，但是 該等兩動作係被連接。例如，包含一組分之一片劑以及包 含該第二組分之一第二片劑的投藥被認為是順序投藥，即 使該等兩種片劑係在同一時間被給予至宿主動物。 15 分開投藥表示各個組分的投藥與另一個無關。 為了方便起見，同時投藥可為較好的。 該等兩種組分可以成套形式而被呈現。此一成套包含 二或多種分開藥學組成物，至少其中之一者含有一化學式 (I)化合物且一者含有一進一步抗寄生物劑，以及用來分開 20 地保有該等組成物的裝置機構(諸如，一容器、隔開的瓶子 或隔開的鋁箔小包）。此一成套的一實施例為用來作片劑、 膠囊以及諸如此類包裝之熟悉的氣泡包裝法。 該成套適用於不同的劑量形式投藥，例如，口服以及 不經腸的，在不同劑量區間，用於投藥該等分開的組成物， 37 1互(地)對照著，用於滴定該等分開的組成物。為促使配 該成套般包含投藥說明且可具備一所謂的備忘錄。 【資施方式】 較佳實施例之詳細說明 5 實施例 下列實施例說明該等化學式⑴化合物的製備。 在下列實驗細節中，核磁共振(N.m.r.)光譜數據係使用 瓦里安(Varian)愛諾瓦(inova)3〇〇、瓦里安愛諾瓦4〇〇、瓦里 女水星(Mercury) 400、瓦里安聯佳（Unityplus) 400、布魯克 10 (Bruker)AC 300MHz、布魯克 AM 250MHz 或瓦里安 T60 MHz分光計而被獲得’經測得的化學變換係與所提出的結 構的一致。核磁共振化學變換以每分鐘件數(ppm)低磁場 引自四甲基矽烷。在下列實施例中，一用為非對應異構體 之一混合物表示的實施例之處，於是所顯示的核磁共振整 15 數表示對於所引用之化學變換的整數相對比率。質譜數據 係在一芬尼根（Finnigan) ThermoQuest Aqa、一 沃特斯 (Waters) micromass ZQ或一惠普GCMS 系統型號5971分光 計上被獲得。所引用之經計算且經觀察的離子表示最低質 量的同位素組成物。HPLC意指高性能液相層析儀。室溫意 20 指20至25。(：。一實施例用作為一位置異構體之混合物表示 之處，生物數據指的就是一具所引用比率之化合物的混合 物。 當一簡單前驅物的來源為未經指定時，這些化合物可 自商品廠商或根據文獻步驟而被獲得°下列為對此等化合 38 (£ ) 物之商品廠商的名單： 西格瑪奥瑞奇（Sigma-Aldrich)，郵政信箱14508號，聖 路易市’密蘇里州，63178，美國 氟化公司（Fluorochem Ltd.)，維斯利術，格洛索普市， 德比郡，SK13 7RY，英國 阿法埃莎(Alfa Aesar)，帕克瑞吉路26號，沃德山莊， 麻州’ 01835，美國 阿波羅科學(Apollo Scientific Ltd.)，懷特腓德路，巴貝 利’史託港，柴郡，SK6 2QR，英國 佛魯卡化學公司（Fluka Chemie GmbH)，Industriestrasse 25 ’郵政信箱260號，CH-9471布克斯，瑞士

ChemPur GmbH ’ Rueppurrer Str. 92，卡魯斯， D-76137，德國 生物學測定法 捻轉胃蟲L3(HcL3)測試用來測量所請之化合物的生物 活性。該測定法涉及根據下列一般步驟所進行的對照捻轉 胃蟲之在體外的試驗法。

HcL3幼蟲係自經感染的綿羊而被收集且，在清潔之 後’被儲存於12°C水中歷經在一個月以内。適用的感染性 幼蟲係使用10°/〇次氣酸鹽在含有抗生素之經鹽平衡的葡 萄糖泰式液溶液中而被去鞘且被懸浮於基礎介質中（2〇 g/i 的細菌-胰化蛋白腺、5g/l的酵母菌萃取物、57g/l的葡萄糖、 0.8 g/Ι的二正磷酸氫鉀、0.8 g/Ι的正磷酸二氩鉀以及2 μΜ具 抗生素的Ν-2-羥乙基哌嗉-Ν’-2-乙烷磺酸）。95 μΐ的蟲懸浮 1352695 液係被加到一 96個孔盤的各個孔。 測試化合物係被溶解於二曱亞颯中以產生_ 2〇mg/ml 的工作儲存溶液。該儲存濃度係以基礎介質而被稀釋為i : 1〇以產生2.〇11^/1111(10%1)]^3〇)<)54的該儲存化合物溶液 5係被加到該蟲懸浮液以產生一 100 pg/rnl的最終濃度。盤係 以壓感膜被密封且在37°C被發展。觀察係在後處理2小時、 24小時、48小時、72小時以及4天使用一反相顯微鏡被進 行。當與含有的1%〇]^0控制孔相比時，若一顯著比例的 蟲死亡或藉由該化合物而被不利影響，活性係被記錄。化 10 合物一開始係在100 pg/ml被測試’從那裡，相關的藥量反 應（100、30、10、3、1、0_3、0_1 pg/ml)在重複實驗中旨在 產生n=2。數據係以最低有效藥量形式而被記錄。 實施例1 Ν-Π-氛基-2-「5-氛某-2-(三氣甲某）芏急其1丄甲芊r. 15 基}-4-(五氟硫代）茉甲醯胺

實施例la (外消旋物） 在四氫吱喃（l〇ml)中的製備2化合物(2.7 g，8.2 mmol) 係被加到在四氫呋喃（l〇ml)中於0°C的製備1化合物(2.2 g， 20 8.2 mmol)以及N，N-二異丙基乙胺（1_7 ml，9.9 mmol)之一溶 液。該反應混合物在水的添加之前（1〇 ml)係被允許在2小時 期間以加溫至室溫。乙酸乙酯（25 ml)係被加到該混合物且 40 1352695 該等兩層係被分開。有機相係以含水碳酸鉀溶液（10%，20 ml)被清洗、為含水氯化銨溶液(2〇 mi)以及鹽水所飽和、為 (MgS〇4)所乾燥且在真空中被濃縮。殘留物係以叔丁基甲基 醚而被研製且產生的沈澱物係藉由過濾而被收集且在真空 5 中被乾燥以產生實施例la的化合物(2.0 g)。 實驗上MH+ 500.0;預期的500.1 'H-NMR (CDC13) ： 1.99 - 2.01 (3H) > 4.45 - 4.48 (1H) 5 4.70 - 4.74 (1H) > 6.47 - 6.50 (1H) > 7.28 - 7.30 (1H) > 7.42 -7.45 (1H)，7.71 - 7.75 (1H)，7·84 - 7.88 (4H) 10 在體外的H.c. (L3)MED = 3 pg/ml 替換物合成 0-((乙氧羰基）氰亞曱基胺基)-N，N,N，，N’-四甲基脲四 氟硼酸鹽(TOTU，278 mg ’ 〇_8 mmol)係被加到在Ν,Ν-二甲 基甲醯胺(5 ml)中於0。(：的製備1化合物(228 mg，0.8 mmol) 15 以及製備3 (210 mg，0.8 mmol)之一溶液。在N，N-二異丙基 乙胺(0.3 ml ’ 1.7 mmol)的滴狀添加之前，反應器皿係用氮 被吹洗，且反應混合物係被允許以加溫至室溫且歷經18小 時被搜拌。混合物係被倒入水(50 ml)中且以乙酸乙醋(40 ml) 而被萃取。該等混合的萃取物係藉由水(20 ml)而被連續地 20 清洗、為含水碳酸氫鈉溶液(20 ml)、水(20 ml)、含水檸檬 酸溶液（5%，20 ml)以及鹽水所飽和。該溶液係被乾燥 (MgS04)且在真空中被濃縮以產生實施例1 a的化合物（395 mg)。 實驗上(M-H+)· 498.1 ;預期的498.1 41 1352695

二洗析鏡像對應異 實施例la的化合物（24〇 mg，〇 5 mm〇i)係被溶解於乙醇 (8 ml)中且6彡等鏡像對應異構物係藉由使用甲醇：乙醇：己 5烷[10 . 10 · 80]作為移動相的自動製備液相層析[法](吉爾 森(Gilson)系統，250 x 2〇 職 1〇 AD H，5 叫管 柱塔’ 12 ml/min)而被分開。適當的部份係被混合且被濃縮 以產生二種鏡像對應異構地純化產物，該實施例lb的化合 物以及該實施例lc的化合物。 10 實施例 lb :停留時間=14.50 min (250 X 4.6 mm

Chiralcel AD-H ’ 5 μηι管柱塔，曱醇：乙醇：己烷[i〇 : 1〇 : 80] ’ lml/min) 實驗上MH+ 500.1 ;預期的500 1 'H-NMR (CDC13) ： 2.00 - 2.02 (3H) > 4.41 - 4.44 (1H) ♦ 15 4.70 - 4.73 (1H) > 6.42 - 6.45 (1H) » 7.27 - 7.28 (1H) > 7.40 - 7.42 (1H) ’ 7.72 - 7_74 (1H)，7.81 - 7.84 (4H) 在體外的 H.c. (L3) MED =1 pg/ml 實施例 lc :停留時間= 19.51 min(250 x 4.6 mm Chiralcel AD-H’ 5 μιη管柱塔，曱醇：乙醇：己烷[i〇: l〇: 80]，lml/min) 20 實驗上MH+ 500.1 ;預期的500.1 •H-NMR (CDC13) ： 1.99 - 2.01 (3H) » 4.42 - 4.45 (1H) » 4.70 - 4.7.3 (1H) > 6.41 - 6.44 (1H) > 7.25 - 7.26 (1H) > 7.40 - 7.42 (1H) > 7.72 - 7.74 (1H) > 7.81 - 7.84 (4H) 在體外的H.c. (L3) MED > 30 pg/ml 42 1352695

實施例lc-絕對立體化學，如藉由單晶體χ射線分析所 測定的 實施例2 N-f_2-(2-氣代-5-氰基苯氣基）-1_氱某-1-甲某Λ 基1-4-(五氟硫代）茉甲醢脍

四氫呋喃（2 ml)係被加到在氮氣之下該製備9化合物 (150 mg，0.5 mmol)以及4-氣代-3-氟苄腈（71 mg，0.5 mmol) 10 之一混合物。在叔丁氧鉀（1M在四氫呋喃中，0.8 m卜0.8 mmol)的滴狀添加之前’該混合物係被冷卻至〇(3(：。該反應 混合物係允許以加溫至室溫且歷經19小時被攪拌。該混合 物係以乙酸乙酯而被稀釋且以經飽和的水合氣化銨溶液 (x2)、水以及鹽水而被清洗，被乾燥(MgS〇4)且在真空中被 15濃縮。殘留物係被溶解於乙腈（2ml)中且藉由使用一乙腈： 水梯度[60 : 40 (歷經15分鐘）至98 : 2 (歷經3分鐘）至60 : 40 (歷經1分鐘)]之自動製備液相層析[法](吉爾森系統，150 mm x 5〇 mm LUNA C18(2) ΙΟμηι管柱塔，120 ml/min)而被 純化。適當的部份係在真空中被濃縮以產生以一消旋混合 物形式的標稱化合物（72 mg)。 43 20 1352695 實驗上MH+ 466.0 ;預期的466.0 W-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.03 (3H)，4.65 - 4.69 (1H)， 4.78 - 4.82 (1H) > 7.40 - 7.43 (1H) > 7.63 - 7.67 (2H) > 8.00 -8.03 (2H) > 8.10 - 8.14 (2H) . 8.56 - 8.60 (1H) 5 在體外的 H.c. (L3) MED = 1 Hg/ml 實施例3 N-U-氰基-2-「4_氱基-2彳二_荦甲某）苯氩基1-U基乙

基}-4-(五氟硫代）芏甲醯胺 NC

cf3 0

10 實施例3a (外消旋物) 四氫呋喃（2 ml)係被加到在氮氣之下該製備9化合物 (150 mg ’ 0.5 mmol)以及4-氣代-3-(三氟甲基）节腈（86 mg， 0.5 mmol)之一混合物。在叔丁氧鉀（iM在四氫吱喃中，0.8 m卜0.8 mmol)的滴狀添加之前，該混合物係被冷卻至〇°C。 15 該反應混合物係允許以加溫至室溫且歷經19小時被攪拌。 該混合物係以乙酸乙酯而被稀釋且以經飽和的水合氣化銨 溶液(x2)、水以及鹽水而被清洗，被乾燥(MgS04)且在真空 中被濃縮。殘留物係被溶解於甲醇(2ml)中且藉由使用一乙 腈：水梯度[55 : 45 (歷經15分鐘）至98 : 2 (歷經3分鐘)至55 : 20 45 (歷經1分鐘)]之自動製備液相層析[法](吉爾森系統，丨5〇 mm X 50 mm LUNA C18(2) ΙΟμηι管柱塔，120 mi/min)而被 純化。適當的部份係在真空中被濃縮以產生以一消旋混合 44 1352695 物形式的實施例3a的化合物(73 mg) β 實驗上ΜΗ+499.9 ;預期的500.1 ’H-NMR (d6-丙酮）：1.98 - 2.00 (3Η)，4.78 - 4.80 (1Η)， 4.84 - 4.86 (1H)，7.58 · 7.60 (1H)，8.00 - 8.03 (2H)，8.08 - 5 8.12 (4H) 在體外的 H.c. (L3) MED = 1 pg/ml 實施例3b (單鏡像對應異槿物） 叔丁氧_(1M在四氫0夫喃中，15.1 m卜15.1 mmol)係被 滴狀加到在四氫呋喃（25 ml)中於-l〇°C之該製備20化合物 10 (2.5 g，7.6 mmol)以及4-氟化-3-(三氟甲基）节腈（2.2 g，11.4 mmol)之一溶液。該反應混合物係在-l〇°C被攪拌歷經2小時 且然後藉由飽和含水氯化銨溶液(80 ml)的添加而被淬冷。 該混合物係以乙酸乙酯（2 X 40 ml)而被萃取且該等混合的 萃取物係以水（50 ml)以及鹽水（40 ml)被清洗、被乾燥 15 (MgS04)且在真空中被濃縮。殘留物係藉由具梯度洗析， 乙酸乙酯：環己烷[0: 100至50: 50]之自動急驟液相層析[法] (百基特（Biotage)TM，65i二氧化石夕柱體）而被純化。適當的 部份係被混合且被濃縮，且乙酸乙酯（50 ml)係被加到該殘 留物。該溶液係以水(40 ml)被清洗、被乾燥(MgS04)且在真 20 空中被濃縮。該殘留被係被再溶解於二乙醚中且在真空中 被再濃縮以產生以一單鏡像對應異構物形式的實施例3b的 化合物（1.6 g)。 實驗上MH+ 499.9 ;預期的500,1 'H-NMR (CDC13) : 1.98 - 2.00 (3H)，4.46 4.48 (1H)， 45 1352695 4.79 - 4.81 (1H)，7.12 - 7.14 (1H)，7.81 - 7.86 (5H)，7.89 -7.90 (1H) 在體外的 H.c. (L3) MED = 1 pg/ml M例3c f單鏡像對應異槿物） 5 叔丁氧鉀（1M在四氫呋喃中，15.1 m卜15.1 mmol)係被 滴狀加到在四氫呋喃（25 ml)中於_i〇〇c之該製備21化合物 (2.5 g，7.6 mmol)以及4-氟化-3-(三氟甲基）苄腈（2.2 g，n 4 mmo1)之—溶液。該反應混合物係在-10°C被攪拌歷經2小時 且然後藉由飽和含水氣化銨溶液(80 ml)的添加而被淬冷。 10該混合物係以乙酸乙酯（2 X 40 ml)而被萃取且該等混合的 萃取物係以水（50 ml)以及鹽水(40 mi)被清洗、被乾燥 (MgS〇4)且在真空中被濃縮。殘留物係藉由具梯度洗析， 乙酸乙酯：環己烷[0:100至50:50]之自動急驟液相層析[法] (百基特TM，65M二氧化矽柱體）而被純化。適當的部份係被 15混合且被濃縮以產生以一單鏡像對應異構物形式的標稱化 合物(3.1 g)。 實驗上MH+ 499.9 ;預期的500.1 'H-NMR (CDC13) : 1.98 - 2.00 (3H)，4.48 _ 4.50 (1H)， 4.79 - 4.81 (1H) ’ 7·13 - 7·15 (1H)，7.82 - 7·87 (5H)，7 88 - 20 7.90 (1Η) 在體外的H.c. (L3) MED > 30 pg/ml 實施例4 N-{1-氰基-2-「4-氰棊-2-氟-6-(三氟甲I)差 某乙基}-4-(五氟硫代茉甲硫拉 46 C S ) 1352695

叔丁氧鉀（1M在四氫呋喃中，1 8mm〇1)係被滴 狀添加至在四氫吱鳴（10 ml)中於〇°c之該製備9化合物（5〇〇 11^’1.5 111111〇1)以及3,4-二氟-5-(三氟甲基）苄腈（376 1118，18 mmol)之一溶液。該反應混合物係被允許在氮氣之下以加溫 至室溫且歷經18小時被搜拌。該混合物係以乙酸乙酯（5〇 ml) 而被稀釋且以經飽和的水合氣化銨溶液(2〇 mi)、水(2〇 mi) 以及鹽水(20 ml)而被清洗，被乾燥(MgS04)且在真空中被濃 縮。殘留物係被溶解於乙腈（2ml)中且藉由使用一乙腈：水 梯度[60 : 40 (歷經13分鐘）至98 : 2 (歷經3分鐘）至60 : 40 (歷 經1分鐘)]之自動製備液相層析[法](吉爾森系統，150mmx 50 mm LUNA C18(2) ΙΟμηι管柱塔，120 ml/min)而被純化。 適當的部份係被混合且被濃縮以產生以一消旋混合物形式 的標稱化合物（123 mg)。 實驗上MH+ 517.9 ;預期的518.1 1H-NMR (d6-丙酮）：1.99 - 2.01 (3H)，4.90 - 4.92 (1H)， 5.01 - 5.03 (1H) > 7.99 - 8.03 (3H) > 8.09 - 8.12 (3H) 在體外的H.c. (L3)MED = 3 pg/ml 類似地係被製備如下：

47 (S ) 1352695

實施 例號 R 前驅物（全部市面上買 得到的） 所發現的/所 預期的MH+ H.c. (L3) MED pg/ml 5 3-氣代-4-氟苄腈 465.9 / 466.0 3 6 2-氯代-4-氟苄腈 (M-H+)'464.0 /464.0 3 7 cf3 3-氟代-5-(三氟曱基） 苄腈 (M-H+)"498.0 /498.1 30 8 F 2,3,5-三氟苄腈 (M-H+)'465.5 /466.0 30 9 N Λ 5-氟間苯二腈 (M-H+)'455.0 /455.1 3 10 B令 cf3 4-溴代-1-氟代-2-(三氟曱基）苯 552.9 / 553.0 10 11 Br 3-溴代-4-氟苄腈 509.9 / 510.0 3 48 1352695 實施例5 N-「2-(2-氱代-4-氱基茉氣某）-1-氛某-1-甲某乙 基1-4-(五氳鈽夜）芏甲醯胺 'H-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.06 (3H)，4.72 - 4.76 (1H) ’ 5 4.80 - 4.84 (1H) » 7.40 - 7.42 (1H) » 7.78 - 7.80 (1H) > 7.87 - 7.89(1H)，8.00 - 8.05 (2Η)’8·08 - 8.12 (2H)’8.56 - 8.59 (1H) 實施例6 Ν-Γ2-(3-氣代_4_乱基本氧基孔基-1-甲基乙 基1-4-(五顧.銪夜）裟甲醢胺 10 iH-NMR (d6-丙酮）：1_97 - 1_99 (3H)，4.60 - 4.63 (1H)， 4.76 - 4.79 (1H) » 7.20 - 7.22 (1H) > 7.38 - 7.39 (1H) » 7.80 -7.82 (1H)，8.00 - 8.03 (2H)，8·08 · 8·11 (2H) 實施例7 Ν-Π-氡篡-2-Γ3-氛某-5-(三氟甲某）茉氳某1-1-甲某乙 15 基}-4-(五氳銪夜）笑甲醯胺 W-NMR (d6-丙酮）：1-99 - 2.01 (3H)，4.65 - 4.68 (1H)， 4.80 - 4.83 (1H) > 7.75 - 7.77 (1H) > 7.79 - 7.82 (2H) » 7.99 -8.02 (2H)，8.10 - 8.13 (2H) 實施例8 20 Ν-Γ1-教.某-2“2-氰基-4,6-二氟茉氣基）-1-甲基乙_ 基1-4-(五氤踹代）茉甲醯胺 h-NMR (d6-丙酮）：2.01 - 2.04 (3H) ’ 4.82 - 4.84 (2H)， 7.47 - 7.50 (1H)，7.57 - 7.60 (1H)，7_99 - 8.03 (2H)，8_09 -8.12 (2H) 49 1352695 實施例9 Ν-Π-釓基-2-Π.5-二氱茉氣基Μ-曱基乙基M-(五氟硫 代）茉甲醯胺 iH-NMR (d6-丙嗣）：1.98 - 2.00 (3H)，4.63 - 4.65 (1H)， 5 4.78 - 4.81 (1H) » 7.82 - 7.84 (2H) > 7.89 - 7.90 (1H) > 8.00 - 8.03 (2H)，8.09 - 8·12 (2H) 實施例10 N-{2-丨4-溴代-2-(三氟甲基）茉氣某1-1-氰基-1-甲基乙 基}-4-(五氟硫代）苯甲酿胺 10 'H-NMRWr 丙酮）：1.98 -2.01 (3H)，4.61 -4.63 (1H)， 4.74 - 4.77 (1Η)，7.35 - 7.38 (1Η)，7.78 - 7.82 (2Η)，8.00- 8.03 (2H)，8.06 - 8.09 (2H) 實施例11 Ν-Γ2-(2-溴代-4-氡某茉氳某）-1-氡基-1-甲某乙 15 基1-4-〔五氟碚代）茉甲醯胺 'H-NMR (CD3OD) ： 1.95 - 1.98 (3H) > 4.57 - 4.60 (1H) > 4.65 - 4·68 (1H)，7·21 - 7·23 (1H)，7.70 - 7.72 (1H)，7.94 -8.01 (5Η) 實施例12 20 Ν-「1-氱基-2-(2,4-二氣笨氧基）-1-甲基乙基1-4-ί五氤葙 代）笨甲醯胺

50 1352695 2,4-二氣-1-氟(代）苯(90 mg，0.5 mmol)，再加上叔丁氧 鉀（1M在四氫〇夫喃中，〇_5 ml ’ 0.5 mmol)係被加到在二甲亞 颯(0.8 ml)中該製備9化合物（120 mg，0.4 mmol)之一溶液。 然後，該反應混合物係在室溫下被攪拌歷經18小時。該反 5應混合物係藉由使用一乙腈：水梯度[50 : 50(歷經2分鐘) 至98 : 2 (歷經13分鐘）至5〇 : 5〇 (歷經2分鐘之自動製備液 相層析[法](吉爾森系統，150 mm X 22.4 mm Gemini 5μπι管柱塔，20ml/min)而被純化。適當的部份係被混合且 在真空中被濃縮以產生該標稱化合物(55 mg)。 1〇 實驗上MH+ 474.9 ;預期的475.0 】H-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.02 (3H)，4.59 - 4·61 (1H)， 4.68 - 4.70 (1Η) > 7.20 - 7.22 (1Η)，7.34 - 7.36 (1Η) · 8.00 -8.02 (2Η)，8.09 - 8.11 (2Η) 在體外的 H.c. (L3) MED = 3 15 類似地係被製備如下：

SF5 51 1352695

實施 例號 R 前驅物（市面上買得到 的，除非另作說明） 所發現的/ 所預期的 MH+ H.c. (L3) MED Mg/ml 13a Fxxc, 2-氣代-1,4-二氟苯4 N/A 1 13b Cl 2-氣代-1,4-二氟苯* N/A 1 14 Cl 3-氣代-5-氟苄腈 (M-H+)'46 3.9 / 464.0 3 15 Clxi 1 -鼠代-4 -鼠苯 440.9 / 441.0 30 16 B (： L Γ 4-溴代-2-氟苄腈 510.0 / 510.0 10 17 c，X2f 5-氣代-2-氟苄腈 465.9 / 466.0 3 18 FX J 2,6-二氟节猜 449.9 / 450.1 10 19 2-氟苄腈 432.0 / 432.1 10 20 1-氟代-4-碘（代）苯 (M-Η 十)—53 1.0 / 531.0 3 21 cf3 1-氟代-2-(三氟甲基）苯 474.9 / 475.1 30 22 4-氟苄腈 (M-H+)'43 0.1 / 430.1 10 52 1352695

23 Cl Λ 1_鼠代-3,5-二氣本 459.0 / 459.0 30 24 c 4-氯代-2-氟节猜 465.9 / 466.0 3 25 ac, 1 -鼠代-2-氣苯 440.9 / 441.0 10 26 2-氣代-6-氟苄腈 465.9 / 466.0 10 27a Fx j 2,5-二氟苄腈* 449.9 / 450.1 3 27b 2,5-二氟苄腈* 449.9 / 450.1 3 28 4-氯代-1，2-二氟苯 459.0 / 459.0 3 29a n\xf 3,4-二氟苄腈* 449.9 / 450.1 10 29b a 3,4-二氟苄腈* 449.9 / 450.1 10 30 F3CXSF 1，2-二氟代-4-(三氟甲基）苯 493.0 / 493.1 10 31 Λ 卜氯代-3-鼠苯 441.0 / 441.0 10 32 4-溴代-3-氟苄腈 509.8 / 510.0 3 33a Fi3T 2-溴代-1，4-二氟苯* (M-H+)'50 0.9 / 501.0 10 53 1352695

33b Br 2-溴代-1，4-二氟苯* (M-H+)'50 0.9 / 501.0 10 34 BrxsF 4->臭代-1，2-二氟苯 502.9 / 503.0 10 35 Br 3-溴代-5-氟苄腈 509.9 / 510.0 3 36 卜 1 ( 1 ST 3-氟代-2-(三氟曱基）苄腈 500.1 / 500.1 10 37 1 ( SI kr 2-溴代-3-氟苄腈 509.9 / 510.0 3 38 1，4-二氣-2 -鼠苯 474.9 / 475.0 10 39 Cl 2-氣代-1,3-二氟苯 459.0 / 459.0 30 40 Βχ ί X J 2-溴代-6-氟苄腈 509.8 / 510.0 10 41 Ύ 1 J 5-溴代-2-氟苄腈 509.9 / 510.0 10 42 Cl 1，2-二氮-3-氟苯 475.0 / 475.0 30 *位置異構體的混合物係自這些起始材料而被獲得 54 1352695 實施例13 膏施例13a N-「2-(2-氣代:_4-氟笨氣基）-1-氮某-1-甲篡乙某ι·4·(五 氟鈽代）茉f醯胺 5 以及管施例13b N-「2-(3-氣代-4·氟苯氧基Μ-氱某-1-甲基乙基1-4-(五 氟硫代）茉甲醯胺 】H-NMR(d6-丙洞）：1.97-2.01 (3H)，4.58-4.61 (1H)， 4.62 - 4.65 (1H)，7.09 - 7·12 (1H)，7.22 - 7.28 (2H)，7.99 -10 8·02 (2H)，8·07 · 8_10 (2H)(對主要組分） 位置異構體的混合物3 : 1 實施例14 Ν·丨2-(3-氪代-5-氰基茉氣某VI-氮基-1-甲某乙 基1-4-(五氟硇代）苯甲醯胺 15 b-NMR (d6-丙酮）：1.99 - 2·02 (3H)，4·58 - 4.61 (1H)， 4.69 - 4.72 (1Η)，7.43 · 7·47 (3Η)，7·99 - 8.02 (2Η)，8.08 -8.11 (2Η) 實施例15 Ν-丨2-(4-氣笨氣基）-1-孔基甲基乙基1-4-(五氣硫代） 20 笨甲醯胺 W-NMR (d6-丙酮）：1.97 - 1.99 (3H)，4.42 - 4.44 (1H)， 4.59 - 4.61 (1H) > 7.02 - 7.05 (2H) > 7.30 - 7.33 (2H) » 7.99 -8.01 (2H)，8.09 _ 8.11 (2H) 實施例16 55 1352695 N-「2-(5-溴代-2-氰笨氣基）-im_甲基乙基ι_4—(五 氟硫代）茉f醯胺 iH-NMR (CD3OD): 1.90 - 1.93 (3H)，4.6卜 4.63 (2H)， 7.30 - 7.33 (1H) > 7.50 - 7.59 (2H) - 7.95 - 7.98 (2H) > 7.98 -5 8.01 (2H) 實施例17 N-「2-(4-氯代-2-乱笨氧基VI -氰基-1-甲基乙基ι·4-(五 氟硫代）苯甲醯胺 W-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.02 (3H)，4.76 - 4.79 (2H)， 10 7.38 - 7.41 (1H) » 7.67 - 7.70 (1H) « 7.74 - 7.77 (1H) » 7.99 - 8.02 (2H)，8.09 - 8.11 (2H) 實施'例18 Ν-Γ1-氡某-2-〔2-氰基-3-氤茉氣某VI-甲某乙基1-4-(五 氟硫代）茉甲醯胺 15 iH-NMR (d6-丙酮）：1.50 - 1.51 以及 1_79 - 1.80 (3H)， 4.79 - 4.80 (2H) » 7.00 - 7.03 (1H) > 7.19 - 7.21 (1H) » 7.70 -7.76 (1H)，8.00 - 8.04 (2H)，8.08 - 8.10 (1H)，8‘17 8.19 (1H) 實施例19 20 Ν-Γ1-氮某-2-(2-氛苯氣基）-1-甲基乙基1-4-(五氤葙代） 笨甲醯胺 iH-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.02 (3H)，4.76 - 4.78 (2H)， 7.15 - 7.17 (1H) > 7.36 - 7.38 (1H) > 7.63 - 7.66 (2H) > 7.99 -8.01 (2H) > 8.10 - 8.12 (2H) 56 1352695 實施例20 N-丨1 -氱基-2-(4-碘茉氳篡1 -甲某乙基ι_4•(五氤疏代） 苯甲醯胺 'H-NMR (CDC13) : 1.98 · 2.00 (3H) ’ 4.26 - 4.28 (1H)， 5 4.40 - 4.42 (1H)，6·71 - 6·73 (2H)，7.59 - 7.61 (2H)，7.81 -7.83 (4Η) 實施例21 Ν-{1-氱基-1-甲基-2-丨2-(三氟甲某1茉氳篡1乙某丨-4-(五 氟硫代）苯甲醯胺 10 ^-NMR (CDC13) : 1.98 - 2.00 (3H)，4.30 - 4.32 (1H)， 4.63 - 4.65 (1H) > 7.00 - 7.02 (1H) » 7.11 - 7.13 (1H) » 7.55 -7.58 (1H)，7.60 - 7.62 (1H)，7.81 - 7.83 (4H) 實施例22 N-『l-氰基-2-(4-氰笨氣基）-1-甲某乙某1-4-(五顏.鈽代） 15 笨甲醯胺 'H-NMR (d6-丙酮）：1.97 - 2.00 (3H)，4.56 - 4.60 (1H)， 4.68 - 4.72 (1H) » 7.20 - 7.24 (2H) > 7.75 - 7.79 (2H) « 8.00 -8.04 (2H)，8.07-8.11 (2H) 實施例23 20 Ν-Γ2-Π-氩代-5-氟装氳某）-1-氱基-1-甲某乙某1-4彳五 氟硫代）茉甲醯胺 H-NMRd-丙酮）：1.97 - 1.99 (3H)，4.50 - 4.52 (1H)， 4.62 - 4.64 (1H) > 6.82 - 6.85 (2H) > 6.98 - 6.99 (1H) » 8.00 -8.02 (2H)，8.08 - 8.10 (2H) 57 1352695 實施例24 Ν-Γ2-(5-氣代-2-氱茉氣基）-1-氰某-1-甲基乙基1-4-(五 氟硫代）笨甲醯胺 'H-NMR (d6-丙酮）：1.45 - 1.49 (3H)，4_79 - 4.82 (2H)， 5 7.20 - 7.23 (1H) > 7.45 - 7.47 (1H) > 7.70 - 7.73 (1H) » 8.00 - 8·03 (2H)，8.10 - 8.13 (2H) 實施例25 Ν-Γ2-(2-氣茉氣某）-1-氛基-1-甲某乙基1-4-(五氟硫代） 笨甲醯胺 10 W-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.02 (3H)，4.59 - 4.61 (1H)， 4.63 - 4.65 (1H) - 7.00 - 7.02 (1H) > 7.20 - 7.22 (1H) » 7.30 -7.32 (1H)，7.41 7.43 (1H)，8.00 - 8·02 (2H)，8.10 - 8.13 (2Η) 實施例26 15 Ν-Γ2-(3-氪代-2-氰茉氣基VI-氰基-1-甲某乙基1-4-(五 氟硫代）笨甲醯胺 'H-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.02 (3H)，4.79 - 4.82 (2H)， 7.24 - 7‘29 (2H)，7.65 - 7.68 (1H)，8.00 - 8.03 (2H)，8.08 -8.10 (2H) 20 實施例27 實施例27a Ν-Γ1-氡基-2-(2-氦某-4-氟茉氣某）-1-甲基乙基1-4-(五 氤硫代）茉甲醯胺 以及實施例27b 58 (£ ) 1352695 Ν-Γ1-氮某-2-(3-氮基-4-氟笨氧基)-1-甲基乙某1-4彳旯 氤硫代）茉甲醯胺 iH-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.02 (3H)，4.70 - 4.74 (2H)， 7.39 - 7.42 (1H)，7.49 - 7.55 (1H)，7.57 - 7.60 (1H)，7.99 - 5 8.03 (2H)，8.10 - 8.14 (2H)(對主要組分） 位置異構體混合物4 : 1 實施例28 Ν-Γ2-(4-氳代-2-氟策氣基）-1-氦某-1-甲某乙某l-4-f五 氟硫代）茉甲醯胺 10 b-NMRd-丙酮）：1.97 - 1.99 (3H)，4.60 - 4.62 (1H)， 4.69 - 4.71 (1H) » 7.01 - 7.03 (1H) > 7.19 - 7.22 (1H) > 7.35 -7.37 (1H)，7.99 - 8.01 (2H)，8.08 - 8.11 (2H) 實施例29 啻施例29a 15 Ν-Γ1-氮某-2-(4-氛某-2-氟苯氣某VI -甲基乙基1-4-(五 氟硫代）策甲醯胺 以及實施例29b Ν-Π-氰基-2-(5-氛某-2-氤茉氣某VI-甲某乙基1-4-(五 氟硫代）苯甲醯胺 20 'H-NMR (CDC13) ： 2.00 - 2.03 (3H) « 4.45 - 4.48 (1H) > 4.51-4.53(1Η)，7.07-7.11(1Η)，7·39-7·45(2Η)，7.80-7.84 (2Η)，8.02 - 8.06 (2Η) 位置異構體的混合物1 : 1 實施例30 59 1352695 Ν-U-氡某-2-丨2-螽夜-4-(三氣甲某）茉氣基1-1-甲某乙 基}-4-(五氣箱代）茉甲醯胺 W-NMR (d6-丙酮）：1.99 - 2.02 (3H)，4.70 - 4.73 (1H)， 4.77 - 4.80 (1H) > 7.45 - 7.49 (1H) > 7.52 - 7.57 (2H) « 7.99 -5 8.03 (2H) > 8.03 - 8.06 (2H) 實施例31 Ν-[2-(3ϋ氫基）-1-氡某-1-甲基乙基1-4-(五氤葙代） 茉甲醯胺 W-NMR (d6-丙酮）：1.96 · 1.99 (3H)，4.45 - 4.48 (1H)， 10 4.60 - 4.63 (1H) > 7.00 - 7.03 (2H) > 7.09 - 7.11 (1H) > 7.30 - 7·33 (1H)，8.00 - 8.03 (2H)，8.05 - 8·08 (2H) 實施例32 N-丨2-(2-溴代-5-氰苯氣基VI-氱某-1-甲某乙臬1-4-(五 氟硫代）笨甲醯胺 15 'H-NMR (CD3OD) ： 1.96 - 2.00 (3H)» 4.54 - 4.57 (1H) > 4.60 - 4.63 (1H) > 7.25 - 7.28 (1H) > 7.44 - 7.46 (1H) » 7.77 -7.80 (1H)，7_95 - 8.05 (4H) 實施例33 實施例33a 20 N-丨2-(2-漠代-4-氟笨氣某）-1-氛基-1-甲基乙基1-4-(五 氟硫代）苯甲醯胺 以及實施例33b N-「2-(3-溴代-4-氟笨氣某VI-氛某-1-甲某乙某i_4_(五 氟碚代）茉甲醯胺 60 1352695 'H-NMR (CD3OD) ： 1.96 - 1.98 (3H) > 4.46 - 4.48 (1H) * 4.53 - 4.55 (1H)，7.09 - 7.13 (2H)，7·38 - 7.40 (1H)，7.92 - 8.00 (4H)(對主要組分） 位置異構體的混合物3 : 1 5 實施例34 N-「2-(4-溴代-2-氟笨氣基）-1-氱某-1-甲某乙基M-(五 氟硫代）茉甲醯胺 'H-NMR (CD3OD) ： 1.90 - 1.92 (3H) > 4.50 - 4.52 (1H) > 4.52 - 4.54 (1H)，7.07 - 7.10 (1H)，7.11 - 7.13 (1H)，7.36 -10 7.38 (1H)，7.95 - 7.98 (4H) 實施例35 N-「2-(3-溴代-5-氰基茉氫某VI-氱某-1-甲某乙 基1-4-(五氟硫代）茉甲醯胺 'H-NMR (CD3OD) ： 1.95 - 1.97 (3H) > 4.40 - 4.42 (1H) > 15 4.58 - 4.60 (1H)，7.40 - 7.41 (1H)，7.56 - 7.58 (2H)，7.95 - 8.00 (4H) 實施例3 6 N-U-氱基-2-丨3-氣某-2-(三氣甲基）茉氣基1-1-甲某乙 基卜4-(五氟硫代彳芏甲醯胺 20 'H-NMR (CD3OD) ： 1.90 - 1.95 (3H) - 4.57 - 4.61 (1H) > 4.67 - 4.71 (1H) > 7.55 - 7.58 (1H) > 7.58 - 7.61 (1H) > 7.72 -7.76 (1H) » 7.92 - 8.00 (4H) 實施例37 Ν-Γ2-(2-溴伏-3-氰基茉氩某VI-氱某-1-甲篡Λ 61 C S ) 1352695 基1-4-(五氟硫代）笨甲醯胺 H-NMR (d6-丙酮）：2.01 - 2.03 (3H)，4.73 - 4.75 (1H)， 4.77 - 4.79 (1H) > 7.45 - 7.47 (1H) » 7.53 - 7.60 (2H) > 8.00 - 8.02 (2H) > 8.09 - 8.11 (2H) 5 實施例38 \-「1-说基-2_(2,5-二亂笨乳基)-1-甲基乙基1_4_(五氣石奋 代）笨甲醯胺 JH-NMR (CD3OD) ： 1.96 - 1.97 (3H) > 4.50 - 4.52 (1H) » 4.57 - 4.59 (1H)，6.99 - 7·01 (1H)，7.19 - 7.20 (1H)，7·37 -10 7_39 (1Η)，7.92 - 8.00 (4Η) 實施例39 N-「2-(2-氯代-3-氟茉氣基VI-氰基-1-甲某乙某1-4-(五 氟硫代）苯甲醯胺 *H-NMR (CD3OD) ： 1.95 - 1.99 (3H) > 4.50 - 4.54 (1H) » 15 4.59 - 4.63 (1H) > 6.85 - 6.89 (1H) » 6.95 - 6.98 (1H) » 7.22 - 7.27 (1H)，7.92 - 8.00 (4H) 實施例40 N-「2-(3-溴代-2-氰基笨氣基）-1-氰基-1-甲某乙 基1-4-(五氟硫代）笑甲醯胺 20 W-NMR (d6-丙酮）：2.00 - 2.02 (3H)，4.78 - 4.80 (2H)， 7.38 - 7.41 (1H) « 7.41 - 7.43 (1H) > 7.60 - 7.63 (1H) > 8.00 - 8.02 (2H)，8.10 - 8.12 (2H) 實施例41 N-「2-(4-溴代_2_氰基茉氫基）-1-氱基-1-甲某乙 62 基1-4-(五氟硫代）芏甲醢脍 'H-NMR (CD3OD) ： 1.96 - 1.98 (3H) > 4.61 - 4.63 (2H) » 7.20 - 7.22 (1H) > 7.75 - 7.78 (1H) > 7.81 - 7.82 (1H) > 7.90 -7.93 (2H) ’ 7.98 - 8.00 (2H) 實施例42 Ν-Γ1-氰基-2-(2Ί3-二氰笨氣某v卜甲基乙某1_4_(五患鈽 代）笨甲醯胺 'H-NMR (CD3OD) ： 1.96 - 1.99 (3H) ' 4.50 - 4.53 (1H) > 4.56 - 4.59 (1H) » 7.08 - 7.10 (1H) > 7.15 - 7.17 (1H) » 7.20 -7.23 (1H) » 7.90 - 8.00 (4H) 實施例43 4-(2-氰某氤銪代、芄甲醯某1胺某丨丙氳 基）-3-(三j.甲基）茉甲醢脸

叔丁氧_(1 Μ在四氫吱喃中，1.2 ml ’ 1.2 mmol)係被滴 狀加到在無水二甲亞砜(3 ml)中的製備9化合物(200 mg，0.6 mmol)之一溶液。在歷經15分鐘攪拌之後，4_氟代_3_(三氟 甲基）笨甲醯胺(251 mg，1.2 mmol)係被添加且該反應混合 物係在室溫被攪拌歷經4小時。追加的叔丁氧鉀（1M在四氫 呋喃中，1.2 ml，1.2 mmol)係被添加且該反應化合物係被 撥拌歷經-另外的18小時。該混合物係藉由含水氣化敍溶 液的添加而被淬冷且以乙酸乙酯而被萃取。該混合的萃取 物係以水和鹽水而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃 縮。殘留物係藉由具梯度洗析，乙酸乙酯：環己烷[12 : 88 至100: 0]之自動急驟液相層析[法](百基特TM, 25+s二氧化 石夕柱體）而被純化。適當的部份係被混合且被濃縮以產生以 一消旋混合物形式的標稱化合物(290 mg)。 實驗上MH+ 518.0 ;預期的518.1 】H-NMR (CD3OD): 1.95 - 1.98 (3H), 4.59 - 4·62 (1H)， 4.69 - 4.72(1Η)，7.30-7·32(1Η)，7·92 - 8.00 (4Η)，8·10- 8.12 (1Η) » 8.12 - 8.13 (1H) 在體外的 H.c. (L3) MED = 1 實施例44 化-5-氰基-3-(三氟甲基）笨氣某ι_】_φ其丄 暴乙棊(五氟硫代）茉甲醯胺

叔丁氧鉀（1M在四氫呋喃中，0.7 m卜ο·? mni0丨)係被滴 狀加到在無水二甲亞颯(4ml)中的製備9化合物（11〇11^，〇 3 mmol)以及製備14化合物（112 mg，0_5 mmol)之一溶液β該 反應混合物係在室溫被攪拌歷經3小時且然後藉由飽和水 合氣化I*溶液（15 ml)的添加而被淬冷。該混合物係以乙酸 乙西曰（2 X 5 ml)而被萃取且該混合的萃取物係以水(5 mi)和 鹽水(5 ml)而被清洗、被乾燥(MgSa()且在真空中被濃縮。 殘留物係被溶解於乙腈：水(9:丨，2ml)中且藉由使用一乙 1352695 腈：水梯度[65: 35 (歷經12分鐘）至95: 5 (歷經3分鐘）至65 : 35 (歷經1分鐘)]的自動製備液相層析[法](吉爾森系統，250 mm X 50 mm LUNA C18(2) ΙΟμπι管柱塔，120 ml/min)而被 純化。適當的部份係被混合且被濃縮以產生以一消旋混合 物形式的標稱化合物(28 mg)。

實驗上(M-H+)- 532.0 ;預期的532.0 'H-NMR (CD3OD) : 1.96 - 1.98 (3H)，4.60 - 4·62 (1H)， 4.72 - 4.74 (1H)，7.80 - 7.81 (1H)，7.87 - 7.88 (1H)，7.92 -8.00 (4H) 在體外的H.c. (L3) MED = 10 類似地係被製備如下：

65 t. S ) 1352695

實施例45 5 4-氱某-：2-(2二{『4-(五氣疏夜）笨F酿某1胺某1而 &基）苯甲醯胺 iH-NMR (d6-丙綱）.1.99 - 2.01 (3H)，4·78 - 4.81 (2H)， 7.54 - 7.55 (1Η) ’ 7.69 - 7.70 (1Η)，7·98 - 8.01 (3Η)，8.12 -8.14 (2Η) 66 c S ) 1352695 實施例46 Ν-Γ1-氡基-2-(2,5-二氰基茉氧基)-1-甲某乙基1-4-(五氟 硫代）笨甲醯胺 'H-NMR (CD3OD) ： 1.96 - 1.98 (3H) > 4.65 - 4.67 (1H) > 5 4.70 - 4.72 (1H) » 7.48 - 7.50 (1H) « 7.69 - 7.70 (1H) > 7.82 - 7.84 (1H)，7.95 - 7.97 (2H)，8.00 - 8.02 (2H) 實施例47 Ν-Γ1-氮某-2-(2,4-二氰基笨氣基）-1-甲某乙基1-4-(五氤 硫代）笨甲醯胺 10 'H-NMR (CDC13) : 1.60 - 1.61 (3H)，4.50 - 4·52 (1H)， 4.86 - 4.88 (1Η)，7.15 - 7.17 (1Η)，7.82 - 7.91 (6Η) 實施例48 Ν-Γ1-氡基-2-Π-氤某-5-氟代茉氣某）-1-甲基乙 基1-4-(五氟硫代）笨甲醯胺 15 W-NMR (CDC13) : 1.97 - 1.99 (3H)，4.40 - 4.42 (1H)， 4.44 - 4.46 (1H)，6.92 - 6.94 (1H)，7_00 - 7.02 (2H)，7.92 -7.94 (4H) 實施例49 3-氣基-4-(2-氰基-2-{「4-(五氟硫代）茉甲醯某1胺某i丙 20 氧基）苯甲醯胺 1H-NMR (CDC13) : 2.00 - 2.02 (3H)，4.39 - 4.41 (1H)， 4.62 - 4.64 (1H)，7·00 - 7.02 (1H)，7.66 - 7.68 (1H)，7.83 -7.88 (5H) 實施例50 67 Ν-Π-亂基-2-(3-氰笨氧基）-1-甲基乙基i-4-f五顧虛夜）

氫化鈉（60%在油中，32 mg，1.3 mmol)係被加到在n，N-二甲基甲醯胺(2 ml)中的製備9(200 mg，0.6 mmol)化合物之 一溶液且該混合物係被攪拌歷經15分鐘。在N，N-二甲基甲 醯胺（1 ml)中的3-氟苄腈（81 mg，0_7 mmol)係被加到該混合 物且該反應混合物係在室溫被攪拌歷經24小時。追加的氣 化鈉（60%在油中，64 mg，2.7 mmol)係被添加且該混合物 係被攪拌歷經一另外的4天。該混合物係藉由水的添加而被 淬冷且以乙酸乙酯而被萃取》該混合的萃取物係以水和鹽 水而被清洗、被乾燥（MgS〇4)且在真空中被濃縮。殘留物係 被溶解於二甲亞颯(2_8 ml)中且藉由使用一乙腈：水梯度 [55 : 45 (歷經15分鐘）至98 : 2 (歷經3分鐘）至55 : 45 (歷經j 分鐘)]之自動製備液相層析[法吉爾森系統，15()nimx5〇 mm LUNAC18(2) 1〇μιη管柱塔，120 ml/min)而被純化。適 當的部份係被混合且被濃縮以產生以一消旋混合物形式的 標稱化合物(46 mg)。 實驗上ΜΗ+431.9;預期的432.1 'H-NMR (d6-丙酮）：1.98 - 2.00 (3Η)，4·56 - 4·58 (1Η)， 4.67 - 4.69 (1H)，7.39 - 7.41 (2H)，7.43 - 7.44 (1H)，7‘54 - 1352695 7.56 (1H) - 8.00 - 8.02 (2H) > 8.09 - 8.11 (2H) 在體外的H.c. (L3) MED = 3 類似地係被製備如下：

CN 〇 實施 例號 R 前驅物（市面上買得 到的，除非另作說明） 所發現的/ 所預期的 MH+ H.c. (L3) MED pg/ml 51 F 3,4,5-三氟苄腈 (M-H+)— 465.6 / 466.0 3 52 CI A<CF3 卜氣代-3-氟代-2- 508.7 / 1 Λ (¾ (三氟甲基）苯 509.0 1 u

實施例51 ίο Ν-Π-氰基-2-(4-氰基-2.6-二氤茉氣某）-1-甲篡匕 基1-4-(五氟鈽获Λ笑甲醯胺 ^-NMI^cU-丙酮）：1.98 - 2.00 (3Η)，4.81 - 4.83 (1Η)， 4.85 - 4.87 (1H)，7.6卜 7.63 (2H)，8.00 - 8.03 (2H)，8.06 -8.09 (2H) 15 實施例52 N-{2-「3-氪代·2-(三氟甲基）茉氣基1-1-氰某-1-甲其Λ 基}-4-(五氟嵇代）笑甲醯胺 69 1352695 H-NMR (CD3OD): 1.90 - 1.92 (3H)，4.50 - 4.52 (1H)， 4.61 - 4.63 (1H) ’ 7.18 - 7.20 (2H)，7.49 - 7.52 (1H)，7.95 -8.00 (4H) t施例53 氰基-2-{『4-(,五氟硫代）笨甲醢其i胺基}丙

乳基）名y酿脸 羰基二咪唑(99 mg ’ 0_6 mmol)被加到在乙腈（4 ml) 中的製備17化合物（194 mg，0.4 mmol)之一溶液且該反應混 10合物係在室溫在氮氣之下被攪拌歷經丨.5小時。追加的丨，^ 幾基二。米。坐(99 mg，0.6 mmol)係被添加且該反應混合物係 被授拌歷經一另外的1小時。含水氫氧化銨溶液（35%，5 ml) 係破加到該混合物且該反應混合物係被攪拌歷經1小時。該 混合物係以水而被淬冷且以乙酸乙酯而被稀釋。該等兩層 5係被分開且水相係以乙酸乙酯而被萃取《該混合的有機相 係以水和鹽水而被清洗、被乾燥（MgS04)且在真空中被濃 縮殘留物係被溶解於含有幾滴二曱亞楓之甲醇（15 mi)

_L ，且藉由使用一乙腈：水梯度[45 : 55 (歷經14分鐘）至98 · )〇 2 (歷經3分鐘）至45 : 55 (歷經1分鐘)]之自動製備液相層析 [法](吉爾森系統 ’ 150 mm X 3〇 mm LUNAC18(2) 1〇管柱 =40 mi/min)而被純化。適當的部份係被混合且被濃縮以 產生以一消旋混合物形式的標稱化合物(71 mg)。 70 1352695 實驗上(M-H+)-473.0 ;預期的473.1 ’H-NMR (CD3OD): 1.89 - 1.93 (3H) ’ 4.45 - 4.48 (1H)， 4.60 _ 4·63 (1H)，7.56 _ 7.58 (1H)，7.79 - 7.84 (2H)，7.90 - 8.00 (4H) 5 在體外的 H.c. (L3) MED = 30 製備 下列的製備說明被使用於上述實施例的製備中之某些 中間產物的合成。 製備1 10 1_-(2-胺基-2-氰基丙氮某)-4-(三氟甲基）苄^

在氰化鈉（921 mg，18.4 mmol)的添加之前，製備6化合 物（3.5 g，14.4 mmol)、氣化錢（1.2 g ’ 22.3 mmol)以及氨（7N 在曱醇中，41.1 ml，288.0 mmol)之一混合物係在室溫被授 拌歷經20分鐘。該反應混合物係在室溫被攪拌歷經65小時 15 且然後藉由含水氫氧化鈉溶液(2M，100 ml)的添加而被淬 冷。該混合物係以甲笨(3 X 75 ml)而被萃取且該混合的萃取 物係以鹽水（100 ml)而被清洗、被乾燥（MgS〇4)且真空中被 濃縮。二氯甲烷(380 ml)以及大孔樹脂® 15離子交換樹脂 (根據J_ Org. Chem.，1998, 63, 3471而被製備）係被加到殘留 20 物。該溶液係被慢慢地搖動歷經17小時且樹脂係被移除且 以環己烷被清洗，再加上四氫呋喃以及甲醇。氨(2M在甲醇 中’ 380 ml)係被加到該樹脂且該溶液係被搖動歷經丨小時。 四氫呋喃（380 ml)係被加到該溶液且該樹脂係被移除。然 後，該溶液係在真空中被濃縮以產生標稱化合物(3.2 g)。 71 1352695 •H-NMR (CDC13) ： 1.61 - 1.62 (3H) » 3.97 - 4.00 (1H) » 4·18 - 4.20 (1H)，7·20 - 7.22 (1H)，7.40 - 7.42 (1H)，7.73 7.75 (1H) 製備2 5 五氟硫代）茉醯氱 在亞硫醯(二）氣(50ml)中製備3化合物（8.5 g，34.3 mmol) 的一溶液係在65°C被加熱歷經4小時。該混合物係在真空中 被濃縮且殘留物係以曱苯被研製以產生標稱化合物（7 6 g)。 ]H-NMR (CDCI3) ： 7.95 - 8.00 (2H) » 8.21 - 8.26 (2H) 1〇 製備3 4-(五氟硫代）芏y赦 在乙腈（60 ml)、四氯化破(6〇 ml)以及水(6〇 mi)中之製 備4化合物(8.0 g，34·8 mmol)以及高碘酸鈉（3〇 5 g，142 〇 mmol)之一混合物係被除氣且以水合氣化釕(In) (157 ， 15 〇.7 mmol)而被處理。該反應混合物係在室溫被攪拌歷經1 小時且然後介於二乙醚與水之間而被分隔。該等兩層係被 分開且該有機相係以含水氫氧化鈉溶液（1N)而被清洗。該 水相係藉由氫氣酸的添加而被調整到？11值丨且然後以二乙 謎而被萃取。雜合的萃取物係以鹽水而被清洗、被乾燥 2〇 (MgS〇4)且在真空中被濃縮以產生標稱化合物(2 8 g)。 實驗上(M-H+)-247.1 ;預期的247.0 製備4 1-(五氟碰代1ι4-乙嬌某笼 在Ν，Ν·—甲基曱醯胺〇70 ml)中之製備5化合物（16 6 72 1352695 g，50.4 mmol)、三丁基乙烯基錫(22 1 爪丨，24.0 g，75.6 mmol) 以及四（二本膦）叙(〇) (2·ι g，1.8 mmol)之一混合物係用氮 被吹洗且在100°C被加熱歷經丨.5小時。該混合物係介於二 乙醚與水之間而被分隔且該有機相係被分開、以含水氟化 5鉀溶液(2x50ml)與鹽水而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真 空中被濃縮。殘留物係藉由以戊烷洗析的管柱層析法(石夕， 800 g)而被純化。殘留物係進一步藉由蒸餾而被純化以產生 標稱化合物（18.0 g)。 'H-NMR (CDC13) : 5.39 - 5.43 (1H)，5.80 - 5.84 (1H)， 10 6.65 - 6.70 (1H) » 7.41 - 7.44 (2H) > 7.68 - 7.72 (2H) 製備5 峨代-4-(五氟祐代 在水中（120 ml)於0oC的亞硝酸鈉（5.0 g，72.5 mmol)之 一溶液係被加到在氫氣酸（12M，30 ml)中的4-(五氟硫代）苯 15 胺（15·0 g，68.4 mmol)與冰(40.0 g)之一溶液。在歷經2分鐘 授拌後’該混合物係被加到在確保溫度上升不超過1〇〇C之 水（120 ml)中的碘化鉀（13.0 g ’ 78·3 mmol)。該反應混合物 係在0°C歷經10分鐘且然後在室溫歷經60小時而被攪拌。該 混合物係以二乙醚(2 X 100 ml)而被萃取且該混合的萃取液 20 係以鹽水被清洗、被乾燥(MgS04)且在真空中被濃縮。殘留 物係藉由以二乙醚：環己烷[1 : 10]洗析的管柱層析法(矽， 300 g)而被純化。適當的部份係被混合且被濃縮以產生標稱 化合物（16.6 g)。 'H-NMR (CDC13) : 7.90 · 7.95 (2H)，8.20 - 8·25 (2H) 73 1352695 製備6 氧代丙氧基Μ乂三氣甲某）笮賠 在丙酮（122 ml)以及氫氣酸(2Μ，61 ] mi)中的製備7化 &物（7.0 g，24.5 mmol)之一溶液係在回流被加熱歷經η小 5時。在冷卻至室溫之後，該混合物係在真空中被濃縮且乙 酸乙醋（15 0 m 1)係被加到該殘留物。該溶液係以飽和含水碳 酸鈉溶液以及水而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃 縮。殘留物係從己烷：叔丁基醚[95 : 5]而被再結晶以產生 標稱化合物(3.5 g)。 10 'H-NMR (CDC13) ： 2.37 - 2.39 (3H) » 4.60 - 4.62 (2H) > 7.07 7.09 (1H) ’ 7.39 - 7.41 (1H)，7.75 - 7.78 (1H) 製備7 H(2_甲基-1，3-二氧4環-2-基）甲氫某1-4-匕氤甲某）节腈 叔丁氧鉀（1Μ在四氫呋喃中，70.3 m卜70.3 mmol)係被 15滴狀加到在四氫吱喃（345 ml)中於0oC且在氮氣之下的3-氟 代-4-(三氟甲基）苄腈〇2.ig，63.9mmol)與製備8化合物(21.0 g ’ 160.0 mmol)之一混合物。該反應混合物係在ο。^被攪拌 歷經1小時且然後被允許以加溫至室溫。乙酸乙酯（2〇〇 ml) 與飽和含水氣化銨溶液(250 ml)係被加到該混合物且該等 20兩層係被分開。該有機相係以飽和含水氣化敍溶液、水以 及鹽水而被清洗、被乾燥(MgS04)且在真空中被濃縮。環己 烧（100 ml)係被加到該殘留物且該混合物係被允許以保持 歷經1小時。固體殘留物係藉由過濾而被收集且被乾燥以產 生標稱化合物（16.3 g)。 74 1352695 ’H-NMR (CDC13) : 1.45 - 1·47 (3H)，4.00 - 4.06 (6H)， 7.20 - 7.21 (1H) > 7.32 - 7.34 (1H) > 7.63 - 7.65 (1H) 製備8 (2-甲基-1，3-二氧戊璟-2-基、甲醢 5 二甲代曱石夕院基三氟甲烧續酸監(2.0 ml，11.1 mmol) 係被滴狀加到在無水四氫呋喃（35 ml)中的1，2-雙(三甲基甲 石夕氧基）乙览(41.2 g ’ 200.0 mmol)與1-經基丙酮（15.2 ml， 200.0 mmol)之一溶液。在吡啶(32.3 ml)的添加之前，該反 應混合物係在室溫被攪拌歷經18小時。該混合物係被倒入 10 含水碳酸氫鈉溶液（100 ml)中且以乙酸乙酯（3 X 150 ml)而 被萃取。該混*合的萃取物係以鹽水而被清洗、被乾燥 (MgS04)且在真空中被濃縮。殘留物係與甲苯(x 2)而被共沸 以產生標稱化合物（16.6 g)。 'H-NMR (CDC13) : 1.35 - 1.37 (3H)，3.51 - 3.53 (2H)， 15 3.98 - 4.00 (4H) 製備9 Ν-Π-氰基-2-羥基-1-甲某乙某）-4-(五氤鈽夜）茉甲醯胺 在四氫0夫鳴（10 ml)中的製備2化合物（1.5 g，5.6 mmol) 係被滴狀加到在四氫呋喃（9 ml)中於-10°C的製備10化合物 20 (563 mg ’ 5_6 mmol)與N，N-二異丙基乙胺（1.1 ml，6.4 mmol) 之一溶液。在歷經1小時攪拌之後，該反應混合物係在真空 中被濃縮且乙酸乙酯（200 ml)係被加到殘留物。此溶液係以 氫氣酸(0.1M，80 ml)、飽和含水碳酸氫鈉溶液（1〇〇 ml)以及 鹽水(50 ml)而被清洗、被乾燥(MgS04)且在真空中被濃縮以 75 產生標稱化合物（1.6 g)。 實驗上(M-H+)-329.1 ;預期的329.0 製備10 2:胺基-3-耗基曱某丙烷_ 在1-經基丙酮（14 m卜202.0 mmol)的添加之前，氰化鈉

(13.0 g，259.0 mmol)、氣化銨（16 8 g，314.0 mmol)與氨(7M 在甲醇中，579 ml ’ 4.1 mol)之一混合物係在室溫被攪拌歷 經10分鐘。該反應混合物係在室溫在氮氣之下被攪拌歷經 23小時且然後在真空中被濃縮。乙酸乙g旨（2〇〇 mi)係被加到 殘留物且該混合物係被過濾。濾液係在真空中被濃縮且二 氯甲烧係被加到該殘留物。該溶液係被冷卻至_2〇〇c且被允 許以保持歷經60小時。產生的沈澱物係藉由過濾而被收 集、以冷二氣甲烷而被清洗且在真空中被乾燥以產生標稱 化合物（8.3 g)。 'H-NMR (CD3OD) ： 1.40 - 1.43 (3H) > 3.45 - 3.55 (2H) 製備11 氰基-2-氤篕甲酼脸 幾基二咪°坐(736 mg，4.5 mmol)係被加到在乙腈 (20 ml)中的4-氰基-2·氟苯甲酸(500 mg，3.0 mmol)之一溶 液。在含水氫氧化銨溶液(35%，10 ml)的添加之前，該混 合物係在室溫被攪拌歷45分鐘。該反應棍合物係被攪拌歷 經45分鐘且冰冷的水（15 ml)係被添加。沈澱物係藉由過據 而被收集且在一於60°C的真空烘箱中歷經18小時被乾燥以 產生標稱化合物(292 mg)。 1352695 h-NMR (d6-丙酮）：7.70 - 7.78 (2H)，7.98 - 8.02 (1H) 製備12 2-氟對笨二赌 氣化鈀(II) (15 mg)係被加到在乙腈(6 ml)與水(2 ml)中 5的製備11 (138 mg，〇·8 mmol)化合物之一溶液且該反應混 合物係在50〇C被加熱歷經24小時。該混合物係在真空中被 濃縮且殘留物係以乙酸乙酯（2 χ丨〇 m丨）而被萃取。該混合的 萃取物係被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃縮以產生標稱化 合物（113 mg)。 10 lH_NMR (CD3〇D) : 7.80 - 7.84 (2H)，7.84 - 7.87 (1H) 製備13 4-氟間茉二腈 羥胺-0-磺酸(4·6 g，40.7 mmol)係被加到在水(75 ml) 中的2-乱代-5-甲醢卞腈（5.1 g，33.9 mmol)之一溶液且然後 15該反應混合物係在50°c被加熱歷經5小時。該混合物係被過 濾、且固體材料係以水而被清洗且在真空中被乾燥歷經18小 時以產生標稱化合物(4.3 g)。 'H-NMR (CDC13) : 7.38 - 7.41 (1H) ’ 7.91 - 7.94 (1H)， 7.94 - 7.97 (1H) 20 製備14 4-氣代-3-氟代-5-(三氟甲基）苄赌 在乙腈（10 ml)中的製備μ化合物(200 mg，1.0 mmol) ' 叔亞罐酸丁醋（0.2 ml，1.5 mmol)以及氣化鋼（II) (209 mg， 1.2 mmol)之一混合物係在7〇°C被加熱歷經2小時。該混合 77 1352695 物係被冷卻且，在水的添加（10 ml)之前，被加到氫氣酸 (20% ’ 1〇 ml)。該混合物係以二氯甲烷(2 X 1〇 ml)而被萃取 且該混合物有機相係被乾燥（MgS04)且在真空中被濃縮以 產生標稱化合物（180 mg)。 5 'H-NMR (CDC13) : 7.63 - 7.67 (1H)，7.80 - 7.82 (1H) 製備15 4-胺基-3-氟代-5-(三氤甲某）笮赔 在1-甲基-2-吡咯酮（12 ml)中的製備16化合物（1.1 g，4.3 mmol)、氰化鈉（418 mg，8·5 mmol)以及溴化鎳（II) (932 mg， 10 4.3 mmol)之一混合物係在微波爐（CEM 300W)中於160oC而 被加熱歷經6小時。水(60 ml)以及二氣甲烷(50 ml)係被加到 該混合物且該溶液係被濾過以二氯曱烷(50 ml)清洗過的 Arbocel®。該等兩層係被分開且該有機相係被乾燥(Mgs〇4) 且在真空中被濃縮。殘留物係與其它粗製批（式）（總共大約 15 4 g)而被混合且藉由具梯度洗析，乙酸乙酯：環己烷[〇 : 1 至2 . 3]之自動急驟液相層析[法](百基特tm 6〇si cartridge) 而被純化。適當的部份係被混合且被濃縮以產生標稱化合 物（1.7 g)。 'H-NMR (CDC13) ： 4.75 - 4.90 (2H) - 7.39 - 7.43 (1H) > 20 7.56 - 7.58 (1H) 製備16 4-漠代-2-氟代-6-(三惫.甲某）笼脖 N-漠丁二醯亞胺（994 mg，5.6 mmol)，再加上氯化鐵(ΠΙ) (90.1 mg，0.6 mmol)係被加到在乙腈(2 ml)中的2_胺基_3·氟 78 二氟甲苯(0.7 nd’ 5_6 mmol)之一溶液。在水(20 ml)的添加 之前’該反應混合物係在室溫被攪拌歷經9〇分鐘。該混合 物係以叔丁基甲基謎(2 X 15 mi)而被萃取且該混合的萃取物 係以鹽水(2〇 mi)而被清洗、被乾燥(MgS〇4)且在真空中被濃 縮以產生標稱化合物（Mg)，該標稱化合物係被直接地使用。 製備17 棊-5-(2-氰基-2-；[£4-(五氟硫代）芏甲醯某1胺基}丙 t基）苯甲酸 一水合氫氧化鐘(44 mg，1.0 mmol)係被加到在四氫咬 哮和水（1 · 1 ’ 6 ml)中的製備18化合物（257 mg，0.5 mmol) 之一溶液且該反應混合物係在室溫被攪拌歷經2小時。該混 合物係藉由氫氣酸(2M)的添加而被調整到pH值4且以乙酸 乙酯而被萃取。該混合的有機相係以鹽水而被清洗、被乾 燥(MgS〇4)且在真空中被濃縮以產生標稱化合物(2〇2 mg)。 實驗上MH+ 475.8 ;預期的476.1 製備18 基-3-氰基-5_(2-f早-2-{丨4-(五氣鈽代）茉甲醢篡1脍 基}丙氣基)装甲酸酉旨 鼠化納(60%在油中，48 mg，1.2 mmol)係被加到在無 水N，N-二曱基甲醯胺（3 mi)中於〇〇c且在氮氣之下的製備9 化合物(200 mg，0.6 mmol)之一溶液。在歷經15分鐘攪拌之 後，在無水N，N-二甲基甲醯胺（丨mi)中的製備丨9化合物(217 mg ’ 1.2 mmol)之一溶液係被添加且該反應混合物係在室溫 被攪拌歷經2.5小時。該混合物係藉由水（1〇 mi)的添加而被 1352695 淬冷且追加的水（10 ml)以及乙酸乙酯（2〇 ml)係被添加。該 等兩層係被分開且該水相係以乙酸乙酯（2 X 2〇 ml)而被萃 取。該混合的萃取物係以水以及鹽水而被清洗、被乾燥 (MgS〇4)且在真空中被濃縮。殘留物係被溶解於二氣曱烷中 且藉由具梯度洗析，乙酸乙能：環己烧[6 : 94至5〇 : 5〇]之自 動急驟液相層析[法](百基特tm25+m cartridge)而被純化。適 當的部份係被混合且被濃縮以產生標稱化合物(61 mg)。

H-NMR (CD3OD) : I.% · 1.98 (3H)，3.92 - 3.94 (3H)， 4.50-4·52(1Η)，4·61_4.63(1η)，7 63 764(ιη)，7 89 _ 10 7·90 (1Η) ’ 7.94 - 7.97 (3Η)，7.97 - 8.00 (2Η) 製備19 -甲基3-氰基·5_氟代革甲酿酷 (二甲代甲石夕烧基）重氮甲烧(2Μ在己烷中，3 6 W，7 3 mmol)係被滴狀加到在二氯甲烷(5 mi)以及甲醇(〇5 mi)中 15於〇〇C的3-氰基-5_氟苯甲酸（1.0 g，6」mmo丨)之一溶液。該 反應混合物係在室溫在氮氣之下被攪拌歷經18小時且然後 在真空中被濃縮以產生標稱化合物（11 g)。 'H-NMR (CDC13) ： 3.98 - 4.00 (3H) > 7.56 - 7.58 (1H) » 7.97 - 7.99 (1H)，8.15-8.17 (1H) 20 製備20 N-(1H2-幾基)-4-(五銳碚代戌甲醯胺 (笫一洗析鏡像射應異 製備9化合物（12.1 g，36.8 mmol)係被溶解於以605 mg 批(式）的乙醇(4.5 ml)中且該等鏡像對應異構物係藉由使用 80 1352695 曱醇：乙醇：己烷[10 : 10 : 80]作為移動相的自動製備液相 層析[法](吉爾森系統，500x50 mm ID Chiralcel AD-H，5 μηι 管柱塔，50ml/miri)而被分開。該等含有第一洗析鏡像對應 異構物之部份係被混合且被濃縮以產生標稱化合物（5 9呂)。 5 停留時間=7.55 min 250 X 4_6 mm Chiralpak AD-H，5 μηι管柱塔，甲醇：乙醇：己烷[1〇:1〇:8〇]，lmi/min 實驗上MH+ 331.0 ;預期的331.1 製備21 Ν-Π-氰基-2-羥基-1-甲基乙暮）·4_(五氤硫代）笼甲 1〇 (第二洗析鏡像對應異槿物) 製備9化合物（12.1g，36.8 mmol)係被溶解於以6〇5 mg 批（式）的乙酵(4.5 m 1)中且該等鏡像對應異構物係藉由使用 曱醇：乙醇：己烷[10 : 10 : 80]作為移動相的自動製備液相 層析[法](吉爾森系統 ’ 500x50 mm ID Chiralcel AD_H，5 μιη 15

管柱塔，50ml/rnin)而被分開。該等含有第二洗析鏡像對應 異構物之部份係被混合且被濃縮以產生標稱化合物（5 7幻。 停留時間=10.40 min 250 X 4.6 nun Chiralpak AD-H，5 μηι管柱塔，甲醇：乙醇：己烷[10:1〇:8()]， 實驗上MH+ 331.0 ;預期的331.1 20 【闽式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 81

Claims (1)

1352695 π年4月〇日修（更)正本I 第9Ή04661廳利申請案申請專^ij範圍替換本 修正日期：100年4月14曰 十、申請專利範圍： 一種具下列化學式之化合物

⑴ φ 5 或其之一藥學上可接受的鹽，其中： R1、R2、R3、R4以及R5為各別獨立地被擇自於Η、 鹵素、CN、CF3 以及 CONH2。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中r〗、r2、r3、r4 以及R5為各別獨立地被擇自於Η、F、Cl、Br、CN以及 10 CF3。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中至少R1、R2、R3、 R4以及R5之一者為CN且至少R1、R2、R3、R4以及R5之二 # 者為Η。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1以及R4為Η、 15 R2以及R3之一者為Η且其餘為CN，以及R5係擇自於F、 a、Br以及 CF3。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3為CN以及R5為 CF3。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物係被擇自如 20 下： 82 1352695 第97104661號專利申請案申請專利範圍替換本 修正日期：100年4月14曰 N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基-甲基 乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{(1R)-1-氰基-2_[5·氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯曱醯胺、 5 N-{(1S)-1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟曱基）苯氧基]- 甲基乙基}-4-五氟硫代苯曱醯胺、 N-[2-(2-氯代-5-氰基笨氧基）-1-氰基-1·甲基乙 φ 基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-[2-(2-氣代-5-孔基苯氧基)-(lR)-l-氰基-1-甲基乙 10 基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-[2-(2-氣代-5-氰基苯氧基)-(lS)-l·氰基-1-曱基乙 基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{1 -氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]-1-甲基 乙基}-4-五氟硫代笨曱醯胺、 15 N-{(1R)1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]小 Φ 甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{(1S)1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基）苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{2-[2-氣代-5-氰基-3-(三氟甲基）苯氧基]-1-氰基 2〇 -1·曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱醯胺、 N-{2-[2-氣代-5-氰基-3-(三氟曱基）苯氧基]-(1R)-1-氰基-1-f基乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{2-[2-氣代-5-氰基-3-(三氟曱基）苯氧基]-(lS)-l- 83 1352695

10 15

第97104661號專利申請案申請專利範圍替換本 修正日期：100年4月14日 氰基-1-甲基乙基卜4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-[2-(2-氣代-4,5-二氰基苯氧基)-1-氰基-1-曱基乙 基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-[2-(2-氯代-4,5-二氰基苯氧基)-(111)-1-氰基-1-曱 基乙基]-4-五氟硫代苯曱醯胺、 N-[2-(2-氣代-4,5-二氰基苯氧基)-(lS)-l-氰基-1-甲 基乙基]-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-(l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]-1-甲基 乙基}-4-五氟硫代苯甲醯胺、 N-{(1R)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]-1-曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱醯胺，以及 N-{(1S)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基）苯氧基]-1-曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱醯胺， 或其之一藥學上可接受的鹽類。 7. —種藥學組成物，其包括如在申請專利範圍第1項中所 界定之化學式(I)的一化合物，或其之一藥學上可接受的 鹽類，以及一藥學上可接受的載體。 8. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，進一步包括一第 二治療試劑。 9. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該第二治療 試劑係被擇自於下列：伊維菌素(ivermectin)、阿維菌素 (avermectin)、阿維巴菌素（abamectin)、甲胺阿維菌素 (emamectin)、乙醯胺基阿維菌素(eprinomectin)、多拉菌 84 20 1352695 5

10 第97104661號專利申請案申請專利範圍替換本修正日期：100年4月14曰 素（doramectin)、色拉菌素（seiamectin)、莫西菌素 (moxidectin)、奈馬克丁（nema(jectin)、密比徵素將 (milbemycinoxime)、阿苯達，(aibendaz〇ie)、坎苯達唑 (cambendazole)、务苯達。坐（fenbendazole)、氟苯達嗤 (flubendazole)、甲苯達吐（mebendazole)、奥芬達吐 (oxfendazole)、奥苯達唑（oxibendazole)、丁 苯咪唑 (parbendazole)、四咪唑（tetramis〇ie)、左旋咪唑 (levamisole)、雙經萘酸嗔嘲咬(pyrantel pamoate)、紛嘴 咬（oxantel)、曱嚷嘴咬（morantel)、氣氰蛾柳胺 (closantel)、三氣苯達唾（triclabendazole)、克洛素隆 (clorsulon)、磁醚柳胺（rafoxanide)、氣硝柳胺 (niclosamide)、口比嗜酮（praziquantel)、依西太爾 (epsiprantel) 、 2- 消 氧對郝 》查醯胺 15

(2-desoxoparaherquamide)、氟蟲腈（fipronil)、"比普若 (pyriprole)、。辰氟普若（pyrafluprole)、致滿脈 (lufenuron)、螺甲滿醋（spiromesifen)、蟲醯肼 (tebufenozide)、多殺菌素（spinosad)、史賓托瑞 (spinetoram) ' d比蟲琳（imidacloprid)、丁諾特 β夫鳴 (dinotefuran)、氰氟蟲踪（metaflumizone)、敦蟲醯胺 (flubendiamide)、氯蟲醯胺(chlorantraniliprole)、茚蟲威 (indoxacarb)、咬蟲丙醚(pyridalyl)、痛蜗謎(pyrimidifen) 以及°比氟喳唑(pyrifluquinazon) » 10. —種如申請專利範圍第1項之化學式⑴化合物、或其之 85 20 1352695

第97104661號專利申請案申請專利範圍替換本 修正日期：100年4月14曰 一藥學上可接受之鹽類或組成物之用途，其係用於製造 一藥物以在一寄主動物中治療寄生物的侵染。 11.如申請專利範圍第10項之用途，其中該寄主動物為一非 人類動物。 5 12.如申請專利範圍第10項之用途，其中該寄生物為一線蟲 類。 86