TW200836732A - Novel compounds - Google Patents

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200836732 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本舍明係關於一種使用作為單胺神經傳遞質神經傳遞 質再吸收抑制劑之新穎口克烯·2_g同（chr〇men_2_〇ne)衍生 物。 本發明其他方面是關於此等化合物於治療方法之用 途，以及包含本發明化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 血/肖素遥擇性再吸收抑制劑h selective reuptake inhibitors，SSRIs)目前對若干cNS障礙（包含憂 鬱及焦慮性障礙）之治療有纟。精神病#家及初級照護醫生 -般理解到SSRI為有效、耐受性佳且易於投藥。然而， 彼等具有許多不為所欲的特質。 因此，對於單胺神經傳遞質神經傳遞質血清素、多巴 胺及正腎上腺素之再吸收活性具有適切藥理學特性（例如血 冑素再吸收與正腎上腺素及多巴胺再吸收活性間的比例）的 化合物仍有強烈需求。 W〇2〇06/035034 及 w〇 2〇〇7/〇936〇4(二者皆為

Ne⑽Search A/S)揭示口克烯_2，衍生物及其作為單胺神經 傳遞質神經傳遞質再吸收抑制劑之用途。 【發明内容】 發明概要 —本發明之-目的，是提供呈現作為單胺神經傳遞質神 經傳遞質再吸收抑制劑之活性的新穎化合物。 5 200836732 本發明之第一方面，係提供式i化合物

其任-種立體異構物或其立體異構物之任 其醫藥上可接受之鹽， 重-β物、或 其中’R1及Q之定義如下。 本t明之弟二方面，待摇供 庵_ 係^供一種醫藥組成物，包含治 編置之本發明化合物、其任—種立體異 二 兴構物之任一種混合物 $ + 或，、立體 物或其醫樂上可接受之鹽m 上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。 於另一方面，本發明提供本發明化 體異構物或其立體昱M % γ /、任一種立 接受之鹽的用田任一種混合物、或其醫藥上可 括人類）之疾病、产游+ —綾~ #礼動物（包 展肩I1早礙或病況用之醫藥 障礙或病況俜f+ φ /、、、成物，其中該疾病、 况係對中樞神經系統之 抑制作用有反應者。 "、“專遞貝再吸收之 於又一方面，本發明係關於一 動物（包括人類）身靜夕^ 口療預防或緩解活 疾病、障礙或病έ — /的方法，其中該 -病况係對中搞神經系时 吸收之抑制作用右 、’’、、、、早胺神經傳遞質再 發明化合物=:者’·該方法包含將治療有效量之本 種混合物、或其醫藥上：：制物或其立體異構物之任- σ接又之鹽投藥至需此療法之動物 6 200836732 身體。 热叫此技藝之人士將由下文闡述及實施例更如 發明之其他目的。 【實施方式】 發明之詳細說明 口克烯-2_酮衍生物 本發明之第一方面，係提供式I化合物： 其任一種立體異構物或其立體異構物之任一種混合物、或 其醫藥上可接受之鹽， $ 其中， Q為口克烯-2-酮基；該口克烯_2_酮基業經一個雜芳基取代； 該雜芳基又視需要經一或多個由下列所成組群獨立選出之 取代基取代：i素、三氟甲基、三氟f氧基、氰基、胺基、 硝基、羥基、烷氧基、環烷氧基、亞甲基二氧基、伸乙基 二氧基、烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基及炔基； 且該口克烯-2-酮基視需要進一步經—或多個由下列所成組群 獨立選出之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、 氰基、胺基、硝基、羥基、烷氧基、環烷氧基、烷基、環 烧基、環烷基烷基、烯基及炔基；

Rl示氫或烷基； 200836732 其中該烷基視需要經一或多個由下列所成組群獨立選出之 取代基取代：i素、三氟甲基、二氟甲氧基、氰基、胺基、 硝基、羥基、烷氧基、環烧氧基、烧基、環烷基、環烷基 烷基、烯基及炔基。 於式I化合物之一具體實例中，R1示氫或烷基。於一 特別具體實例中，R1示氫。 於式I化合物之進/步具體實例中，Q示經取代之口克烯 - 2-酮-7-基。 於式I化合物之更進一步具體貫例中，Q示3-(視需要 經取代之雜芳基）_ 口克烯-2 - _ -基。 於式I化合物 或苯并咬喃基取代之口克烯-2-酮-7-基。於一特別具體實例 中，Q示經呋喃基（如呋喃_2_基或呋喃_3_基）取代之口__2_ 基。於進一步的特別具體實例中，q ^經苯并咬喃基 如苯并呋喃-2-基取代之口克烯酮_7_基。 於一特別具體實例中’本發明化學化合物為 。夫二[0二—Η8·氮雜-雙環[3.2.1]辛_3-基)懈 夭南-2-基-口克烯·2_酮； 外-7-[(lS，3S，5R>(8 σ夫喃-3 -基-口克稀-2 - _ ; •氮雜-雙環[3·2·1]辛 -3·基）氧基]-3- 外 _7-[(1S，3S，5R)_m ? ^ _ ,. 虱雜·又環[3 ·2· 1]辛-3-基）氧芙1 3 本开呋喃-2-基-口克稀蜩； 丞）虱基]-3· 或其醫藥上可接受之鹽。 如上述之二或多種 種具體貫例的任意組合亦視為落於本 200836732 發明範疇。 取代基之定義 氣、漠或峨。 本發明内文中，鹵素為氟、 本發明内文中 姨* &代表單價飽和之直鏈或分支烴

鍵。該煙鍵較佳含有1至6個碳原子（Cl.6烧基），包括戊 基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基及異己基。於一較 佳具體實例中，@基録Ci_4烧基，包含丁基、異丁基、 第二丁基、及第三丁基。於本發明另—較佳具體實例中， 烧基代表CV3烧基’特定言之可為甲基、基、乙基、丙基 或異丙基。 本發明内文中，烯基代表含有-或多個雙鍵的碳鏈， 包含二稀、三烯及多烯類。於—較佳具體實例中，本發明 稀基包含2 S 6個碳原子（C26稀基），其中包括至少一個 雙鍵。於-最佳具體實例，本發明烯基為乙縣·，卜或2_ 丙烯基；1-、2-或3_ 丁烯基或丨，3_ 丁二烯基；卜、2_、>、 心或5-己烯基或己二烯基，或U3,5·己三烯基。 本發明内文中，块基代表含有一或多個三鍵的碳鏈， 包含—炔、三炔及多炔類。於一較佳具體實例中，本發明 炔基包含2至6個碳原子(C2-6炔基)，其中包括至少一個 三鍵。於一最佳具體實例，本發明炔基為乙炔基；卜或2_ 丙块基；2_或3_丁块基或1，3-丁二快基；i_、2_、3_、 4戊块基或1，3-戊二炔基；卜2_、3_、心或5_己块基或a 己二炔基，或1，3,5-己三炔基。 本务明内文中，環烧基代表環狀烧基，較佳是含有3 9 200836732 至7個碳原子的環狀烧基（C：3·7環烧基），包括環丙基、環 丁基、環戊基、環己基及環庚基。 烷氧基為0-烷基，其中，烷基的定義如上。 環烧氧基係指〇-環氧基，其中，環烷基的定義如上。 環烷基烷基係指如上述之環烷基及如上述之烧基，意 即例如，環丙基甲基。 胺基為NH2或NH-烷基或N-(烷基h，其中，烷基的定 義如上。

於本發明内文中，雜芳基係指芳族單環或雙環雜環 基，其環結構上帶有一或多個雜原子。較佳之雜原子包括 氮（N)、氧（〇)及硫（s)。 本發明較佳單環雜芳基包括芳族5員_及6員_雜環單 環基，包括例如（但不限於）聘唑基、異腭唑基、噻唑基、 異嘍唑基、四唑基、1，2,4_聘二唑基、1，2,5-聘二唑基、1，3,4- 聘二嗤基、三聘基、U，4」塞二唾基、U，5噻二峻基、咪 坐基吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶 基或塔啡基。 s月車乂锃雙環雜芳基包括例如（但不限於）：吲哚啡 土 12基異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并p]噻 刀土苯并米唑基、苯并聘唑基、苯并聘二唑基、苯并噻 口坐基、本弁[^異嗓 φ ^ 、秦哇基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌

4木基、自太明:基、啥 A η⑽A U ^ ^ 坐啉基、喹恥啉基、1，8-聯萘胺基、蝶 呤基、及茚基。 τ [藥上 200836732 本發明化學化合物可以任一種適於意欲之投藥的形式 予以提供。適宜之形式包括醫藥上（亦即，生理上）可接受 之鹽，及本發明化學化合物之前藥形式。

醫藥上可接受之加成鹽實例包括（但不限於）無毒性無 機酸加成鹽及有機酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、确酸鹽、 過氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸 鹽（aconate)、抗壞血酸鹽（asc〇rbate)、苯磺酸鹽、苯 甲酸鹽、肉桂酸鹽（cinnamate)、檸檬酸鹽、 恩貝酸鹽（emb_te)、庚酸鹽、反丁烯二酸鹽、麵胺酸鹽、 乙醇酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽 (mandate)、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、酞酸鹽 (Phthalate)、水揚酸鹽（salicylate)、山梨酸鹽（扣咖⑷、 硬脂酸鹽（Stearate)、琥王白酸鹽（succinate)、酒石酸_ (一）、甲苯-對-續酸鹽等。此等鹽可藉技藝中周： 和所描述之製法製成。 其他被認為是醫藥上不可接受之酸…（。滅 韓而制二用於衣備可作為中間物的鹽，#由該等中間物 Γ本發明化學化合物及其醫藥上可接受之酸加成 ，發明化學化合物之醫藥上可 包括（但不限於）含有 ㈣于η貝例 鹽、鉀鹽，、鎮二鋅二之學化合物的鈉 胺酸鹽、及銨鹽等。 ' 、，里鹽、膽鹼鹽、離 描述之製法予以製備。陽離子性鹽可藉由技藝中周知和 11 200836732 於本發明内文中，含氮化合物之「鎗鹽」亦被認為是 醫藥上可接受之鹽。較佳「鎗鹽」包含烷基，鎗鹽、環烷基 -鎗鹽、及環烷基烷基-鎗鹽。 本發明化學化合物之前藥形式實例包括基於本發明物 質之適宜前藥實例’包括於母化合物之—或多個反應性基 或何生性基進行修飾之化合物。特別是彼等於羧基、羥基 或胺基進行修飾之化合物。適宜之衍生物實例為s旨或^ 類0

本發明化學化合物可呈可溶型或不可溶型，並盥醫藥 上可接受之溶劑如水、乙醇等一起提供，性型亦可包 括水合態型如單水合#、二水合物、半水合物、三水合物、 四水合物等。大體上，就達成本發明目的而言，可溶型相 當於不可溶型。 立體異槿物 熟諳此技藝之人士應認可：本發明化合物可以不同的 立體異構物形式存在包括鏡像對映體、非鏡像對 順-反異構物。 例如，相對於氮雜雙環，式1之〇啊為外或内構型。 :發明包括所有此等立體異構物及其任—種混合物， 包括外消旋混合物。 旋型可藉已知方法及技術解析成光學對映體。分 二鏡像對映型化合物(包括鏡像對映型中間物)的方法 之一(當該化合物為-種對拿性酸時)係使用光學活= 再以酸處理，_非鏡像對映贿析鹽。將外消旋:解 12 200836732 析成光學對映體的另一種方法，係以在光學活性基材進行 層析為基礎。本發明外消旋性化合物可因此被解析成其光 學對映體’·例如，藉由（舉例而言）D_或L_(酒石酸鹽 (tartrates )、扁桃酸鹽（mandelates )、或樟腦磺酸鹽 (camph〇rsulph〇nate))鹽之部分結晶達成。 本發明化學化合物亦可藉由使本發明化學化合物與具 光學活性之活化羧酸[如由（+)或㈠苯基丙胺酸、或㈠苯 基甘胺I、（+)或㈠樟腦酸衍生者]反應，形成非鏡像對映 型fe胺，予以解析；或是藉由使本發明化學化合物與具光 學活性之氯甲酸酯等反應，而形成非鏡像對映型胺基甲酸 酯，而予以解析。 解析光學異構物的其他方法為技藝中所周知者。此等 方法包含彼等由jaques j、c〇llet A及Wilen s於“鏡像 對映體、外消旋物及解析作用（―㈤⑽，r㈣她s，⑽^

Resolutions) (John Wiley and Sons，紐約，1981 年出版） 論及者。 光學活性化合物亦可由光學活性起始材料予以製備。 經標記之化合物 本毛月化口物可用其經標記或未經標記的型態予以使 用本毛明内文令，該經標記化合物具有一或多個經原子 量或質量數異於一般自然界發現之原子量或質量數之原子 所取代的原子。該標記可使得該化合物更易於定量檢測。 本發明經標記化合物可使用作為各種診斷方法之診斷 工具、放射線追蹤劑、或監測劑，以及供作活體内受體造 13 200836732 影使用。 本發明經標記化合物較佳含有至少一個作為標記的放 射性核。正子發射放射性核種皆可供此用途使用。本發明 内文中，該放射性核種較佳選自2H(氘）、3H(氚）、UC、13C、 14C、131I、、123J 及 18F。 檢測本發明經標記化合物的物理方法可由下列選出：正 子放射斷層掃瞄（Position Emission Tomography，PET)、單 光子 4 衫電腦斷層掃瞒（Single Photon Imaging Computed Tomography ’ SPECT)、核磁共振光譜（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS)、核磁共振造影（Magnetic Resonance

Imaging，MRI)、及電腦軸X_射線斷層掃礙（C()mputed Axial X-ray Tomography，CAT)或彼等方法之組合。 製備方法 本發明化學化合物可藉由習用之化學合成方法（例如彼 等於實施例中述及者）予以製備。本申請案所述方法之起始

材料為已知者’且可藉習知方法’由商業行為可購得之化 學品輕易地製得。 本發明化合物亦可使用習知方法轉化成本發明另一化 合物。 本文所述反應終產物可藉習用技術，例如藉萃取、結 晶、蒸餾、層析等，予以單離。 生物活性 正腎 可針對本發明化合物抑制突觸小體中的單胺(多 上腺素及血清素）再吸收作用的能力進行試驗，

巴胺、 如 WO 14 200836732 97/30997 (Neur〇Q« , 到的平㈣性=)料者。崎此等試驗所觀察 哺乳mi化合物被認為於治療、㈣或緩解 I礼動物（包括人類） 及鮮 )之疾病障礙或病況有效，其中該痂 病、I1早礙或病況係對十樞神經季 疾 ^ , τ I砰、、二糸統之早胺神經傳遞質再吸 收之抑制作用有反應者。 貝冉及 於一特別具體實例中，咸認為本發明化合物對下述病 況之治療、預防或緩解有效：情緒障礙（m〇〇d 、

憂管症（)、非典型憂鬱症（atypical depression )、 (depression secondary to pain) > 症（major depressive dis〇rder )、輕鬱症（dysthymic disorder)、雙極性情感疾病（bip〇lar dis〇rder)、第 j 型 雙極性情感疾病（bipolar I disorder)、第π型雙極性情 感疾病（bipolar Π disorder)、循環性情感症（cycl〇thymic disorder )、一般疾病引發型情緒障礙（则“ dis〇rder due t〇 a general medical condition )、物質引發型情緒障礙 (substance-induced mood disorder )、假性失智症 (pseudodementia)、甘瑟氏症（Ganser，s syndrome)、強迫 症(obsessive compulsive disorder )、恐慌症(panic disorder )、未伴隨懼曠症之恐慌症（panic disorder without agoraphobia)、伴隨懼礦症之恐慌症（panic disorder with agoraphobia )、無恐慌症病史之懼曠症（agoraphobia without history of panic disorder)、恐慌發作（panic attack)、記 憶力不足（memory deficits )、記憶力缺失（memory loss )、 注意力不足過動症（attention deficit hyperactivity 15 200836732 disorder )、肥胖症（obesity )、焦慮症（anxiety )、廣 義型焦慮症（generalized anxiety disorder )、飲食障礙（eating disorder )、帕金森氏症（parkinson，s disease )、帕金森 氏症候群（parkinsonism )、失智症（dementia )、老化型 失智症（dementia of ageing )、老年失智症（senile dementia)、阿滋罕默症（Alzheimer’s disease)、唐氏症 (Down’s syndrome )、後天免疫不全症候群失智複合症 ( acquired immunodeficiency syndrome dementia complex )、因老化所致之記憶功能障礙（memory dysfunction in ageing)、特殊恐懼症（specific phobia)、社交恐懼症 (social phobia)、社交焦慮障礙（social anxiety disorder )、 創傷後壓力症（post-traumatic stress disorder )、急性壓力 症（acute stress disorder)、慢性壓力症（chronic stress disorder )、藥瘾（drug addiction )、藥物濫用（drug abuse )、 藥物濫用傾向（drug abuse liability )、古柯鹼濫用（c〇caine abuse )、尼古 丁濫用（nicotine abuse )、於草濫用（t〇bacco abuse)、酒瘾(alcohol addiction )、酗酒(alcoholism )、 竊盜癖（kleptomania )、成瘾物質使用末期造成的戒斷症 (withdrawal symptoms)、疼痛（pain)、慢性疼痛（chronic pain )、發炎性疼痛（inflammatory pain )、神經病變型疼 痛（neuropathic pain )、糖尿病型神經病變型疼痛（diabetic neuropathic pain )、偏頭痛（migraine pain )、壓力型頭 痛（tension-type headache )、慢性壓力型頭痛（chronic tension-type headache)、憂鬱相關型疼痛（painass〇ciated 16 200836732 - with depression)、纖維肌痛症（fibromyalgia)、關節炎 (arthritis )、骨關節炎（osteoarthritis )、風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、背痛（back pain)、癌症型疼痛 (cancer pain)、腸激燥型疼痛（irritable bowel pain)、 腸激燥症候群（irritable bowel syndrome )、術後疼痛 (post-operative pain )、乳房切除術後疼痛症候群（postmastectomy pain syndrome ， PMPS) 、 中風 後疼痛 （ post-stroke pain )、藥物引發型神經病變（drug-induced neuropathy )、 Γ 糖尿病型神經病變（diabetic neuropathy )、交感神經維持 性疼痛（sympathetically-maintained pain)、三叉神經痛 (trigeminal neuralgia)、牙痛(dental pain)、肌筋膜疼 痛（myofacial pain )、幻肢痛（phantom-limb pain)、暴食 症（bulimia )、經前症候群（premenstrual syndrome )、 經前焦躁症（premenstrual dysphoric disorder )、晚黃體 期症候群（late luteal phase syndrome )、創傷後症候群 (post-traumatic syndrome )、慢性衰竭症候群（chronic fatigue syndrome )、持續性植物狀態（persistent vegetative state )、尿失禁（urinary incontinence )、應力性尿失禁 (stress incontinence )、急迫性尿失禁（urge incontinence )、 夜尿症（nocturnal incontinence )、性功能障礙（sexual dysfunction )、早:¾ ( premature ejaculation )、勃起困難 (erectile difficulty )、勃起功能障礙（erectile dysfunction )、女性過早高潮（premature female orgasm )、 腳不寧症候群（restless leg syndrome)、週期性肢體抽動症 17 200836732 (periodic limb movement disorder)、飲食障礙（eating disorders )、厭食症（anorexia nervosa )、睡眠障礙（sleep disorders )、廣泛性發展障礙（pervasive developmental disorders)、自閉症（autism)、亞斯伯格症（Asperger，s disorder)、雷特氏症（Rett’s disorder)、兒童期崩解症 (childhood disintegrative disorder)、學習障礙（learning disabilities)、動作技巧障礙（motor skills disorders)、 緘默症（mutism )、拔毛症（trichotillomania )、摔睡症 (narcolepsy)、中風後憂鬱症（p〇st_str〇ke depressi(m)、 中風引發型腦相傷（stroke-induced brain damage )、中風 引發型神經才貝傷（stroke-induced neuronal damage )、吉爾· 德·拉·圖雷特病（Gills de la Tourette's disease)、耳鳴 (tinnitus )、抽動性疾病（tic disorders )、躯體變形障礙 (body dysmorphic disorders )、對立違抗性障礙 (oppositional defiant disorder)或中風後障礙（post_stroke disabilities )。於一較佳具體實例中，咸認為該等化合物 於治療、預防或緩解憂鬱症有效。 雖’、、、：目别預期之活性醫藥成分（active pharmaceutical ingredient’ API)的適宜劑量範圍係每天約〇1至約1〇〇〇mg API，更佳每天約10至約5〇〇mg Αρι，最佳每天約3〇至約 100mg API，然而，仍取決於實際投藥模式、投藥形式、 考里之適應症、受樂個體，及特別是受藥個體體重，更進 一步係由主治醫師或獸醫之偏好及經驗決定。 本發明較佳化合物之生物活性係介於次微米至微米範 18 200836732 圍内’亦即··低於1 // Μ至約1 〇〇 # μ。 醫藥组成物 本發明之另一方面，係提供一種新穎的醫藥組成物， 該組成物包含治療有效量之本發明化學化合物。 雖然使用於治療之本發明化學化合物可用其原始之化 學化合物形態投藥，但較佳係使該活性成分（視需要呈生理 上可接文之鹽的形式）與一或多種佐劑、賦形劑、載劑、緩

、爿丨稀釋劑、及/或其他慣用之醫藥助劑一起形成醫藥組 成物。 _於一較佳具體實例，本發明提供一種醫藥組成物，包 含本發明化學化合物或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，以 及或夕種醫樂上可接受之載劑，以及（視需要）技藝中已 知且已使用之其他治療性及’或預防性成分。該載劑必須是 「可接受的」，在其與該調配物之其他成分相容而且不會 危及其接受者的意義上而言。 曰 本發明醫藥組成物可為彼等適用於經口服、直腸、支 ^管 '鼻、肺、局部（包含頰及舌下）、經皮、陰道或非經 腸(包含皮膚、皮下、肌内、腹膜内、靜脈内、動脈内、腦 内、眼内注射或輸液）投藥，或是彼等適於藉由吸入或吹气 投藥的形式，包括粉末及液態氣溶膠投藥，或是藉持續釋 放系統投藥。持續釋放系統之適宜實例包括含有本發=化 合物之固態疏水性聚合物的半滲透性基質，該基質^、、 型物件的型式，例如膜或微膠囊。 ”、、成 本發明化學化合物可與習用佐劑、載劑或稀釋劑一起 19 200836732

开/成W藥組成物及其單位劑量的形式。此等形式包括供口 服使用之S]體（特別是錠劑、填充型膠囊、粉末及丸粒形式） 以及液體（特別是水性或非水性溶液、懸浮液、乳液、酏劑、 及，、充上述成为之膠囊）、供直腸投藥之栓劑、以及供非經 腸使用之無菌注射用溶液。此等醫藥組成物及其單位劑量 形式可包括f用比例之習用成分，並可含或不含其他活性 化口物或主成分’且此等單位劑量形式可含有相當於所欲 使用之每日劑量範圍的任何適宜有效量之活性成分。 本I明化學化合物可用各種不同的口服及非經腸劑量 形式投藥。熟諳此技藝之人士應顯見：下述劑量形式可包 含本發明化學化合物或本發明化學化合物之醫藥上可接受 之鹽中的任一者作為活性成分。 由本發明化學化合物製備s藥組成物時，#藥上可接 受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉末、錠劑、 丸粒膠囊、扁囊#丨、栓劑及可分散性顆粒。@體載劑可 為一或多種亦可提供下列用途的物質：稀釋劑、調味劑、 增溶劑、賴、懸浮劑、黏結劑、保存劑、錠劑崩解劑、 或膠囊化材料。 、若為粉末，則該載劑為細粉狀之固體，並與細粉狀之 活性成分共存於混合物中。 若為錠劑，則該活性成分係以適當比例，與具有所需 黏結能力之載劑混合，再壓縮成所欲形狀及尺寸。 。亥等粉末及錠劑較佳含有5或1 〇至約7〇%活性化合 物。適宜之載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、 20 200836732 =膠糊精、J又粉、明膠、黃耆樹膠（忧叫“扣化）、甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。「製劑」 詞，大體上包含該活性化合物與作為載劑之膠囊化材料 所成之調配物，由而提供一種藉載劑包圍該活性成分（含 或不含其他載劑），由而彼此連結所成之膠囊。相仿地， :劑亦包括扁囊劑及糖錠。錠劑、粉末、膠囊、丸粒、扁 展劑及糖錠可使用作為適於口服投藥之固體形式。 製備栓劑時，係先使低熔點蠟例如脂肪酸甘油酯混合 物或可可脂熔解，再藉由攪拌，使該活性成分均勻分散^ 間。然後將炼解之均質混合物倒人習用尺寸的模具中，使 之冷卻，接著固化。 +適於陰道投藥的組成物可呈陰道栓劑、月經棉條、乳 相、破膠、樂貧、泡沫或喷霧劑的形式存在，言亥組成物中 除了含有該活性成分以外，亦可含有此等技藝周知之载 /從歷製劑包括溶液 取，、夜例如，非經腸注射用液體製劑可調配成溶於 來乙二醇水溶液中之溶液。 因此，根據本發明之化學化合物可調配成適於非經腸 :樂者（例如：藉由注射，如快速濃注或連續輸液投藥）， ”亦可呈單位劑量形式的形式與其他保存劑共存於安瓶、 σ、、充之針间、小量輸液劑或多劑量容器中。該等組成物 Ζ用懸汙液、溶液或乳液的形式，存於油性或水性媒劑中， 4亦可含調配劑如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或者， 21 200836732 該活性成分可呈藉無菌單離滅菌之固體或藉溶液束乾而得 之粉末形式，使之可於使用前與適宜媒劑（如經滅菌不含 致熱原的水）組合。 適於口服使用之水性溶液，可藉由使該活性成分溶於 水，再依需要添加適宜著色劑、調味劑、安定劑、及增稠 劑而製得。 曰 適於口服使用之水性懸浮液，可藉由使細粉狀之活性 成分與黏性材料如天然膠或合成膠、樹脂、甲基纖維素、 敌甲基纖維素納或其他周知之懸浮劑一起分散於水中。、 本發明亦包括供口服投藥之可於使用前迅速轉化成液 體形式製劑的固體形式製劑。此等液體形式包含溶液、懸 洋液及乳液。除了活性成分以外，此等製劑尚可包括著色 劑、調味劑、安定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散 劑、增稠劑、增溶劑等。 用於表皮局部投藥時，本發明化學化合物可調配成軟 貧、乳霜或藥水、或是經皮貼片。例如，軟膏及乳霜可用 水性或油性基質與其他適宜增稠劑及/或凝膠劑一起調配。 藥水可用水性或油性基質調配，且通常亦含有一或多種乳 化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。 適於口腔局部投藥之組成物包括糖錠，該糖錠包含存 於經調味基質中之活性劑，該經調味基質通常為蔗糖及阿 拉伯膠（acacia)或黃耆朦（tragacanth);軟錠劑包含存 於U性基質中之活性成分，該惰性基質為例如明膠 (gelatin )及甘油或蔗糖及阿拉伯膠；以及漱口水，該漱 22 200836732 口水包含存於適宜液體載劑中之活性劑。 溶液或懸浮液係藉由習用裝置例如滴管、移液管或喷 霧器直接施藥至鼻腔。該等組成物可呈單一劑量形式或多 劑量形式的方式提供。 呼吸道之投藥亦可藉由氣溶膠調配劑之裝置達成，其 中，該活性成分係裝設於具有適宜推進劑（例如氟氯碳化 物（chl〇rofluorocarb〇n，CFC))的加壓組件中，該氟氯碳 化物係例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、 二氧化碳、或其他適宜氣體。該氣溶膠亦可方便地含有界 面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可藉由設置計量閥予以控 制。 工

或者，活性成分可用無水粉末的形式提供，例如該化 合物與適宜粉末基質之粉末混合物，該粉末基質為例如乳 糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡 略烷酮㈣^加㈣旧㈣心…方便地’該粉末載劑 會在鼻腔形成凝膠。粉末組成物可用單位劑量形式存在， 例如存於（例如明膠製之）膠囊或藥昆、或是發泡藥包，藉 此’使得粉末可藉由吸入裝置投藥。 欲用於投藥至呼吸道的組成物(包含鼻内組成物)中所 含之化合物通常具有小粒徑，例> 5微米或更小的等級。 如此之粒徑可藉由技藝中周知之方式(例如微粒化作用)予 以獲得。 必要時，可採用適於使活性成分持續釋放之組成物。 該醫藥製劑較佳呈單位劑量形式。於此形式中，該製 23 200836732 片J再被-人刀成含有適量活性 詈报々可炎& 成刀里之早位劑量。該單位劑

里/式可為封裝製劑，該封I ^ 釘衣包中含有離散量製劑，如置 於小瓿或女瓿中之封裝錠、膠 亦可A7囊及叔末。该単位劑量形式 亦了為膠囊、錠劑、扁囊劑 表刎^糖叙本身，或可為適量 於封裝形式的此等形式中的任一者。 存 供口服投藥之錠劑或膠囊及 /表叹供静脈内投樂之液體，以 及連續輸液為較佳之組成物。 周-及U之it步洋細技術可參見雷明頓事筚科干 (Maack 出版社，

Easton，PA)最後一版。 治療有效劑量，係、指改善症狀或病情之活性成分用 量。治療效果及毒性（例如叫〇及叫。），可藉由在細胞培 養或實驗性動物上進行㈣藥理學程彳而測#。治療效果 與毒性作用間之劑量比例為治療指數，可用LD5〇/ED5〇表 示。治療指數愈大的醫藥組成物愈佳。 投藥劑量當然必須依治療之患者年齡、體重及病情 投藥途徑、形式及攝生法、以及所欲結果予以小心調整 而確實劑量當然應由醫師決定。 貫際劑量取決於所治療疾病之屬性及嚴重性，且由主 治醫師斟酌使用；此外，該劑量可藉由針對本發明特定情 境所行的劑量予以滴定而異，以產生所欲治療效果。雖然 如此’目前認為：當醫藥組成物中，每單一劑量含有約〇 ^ 至約500mg活性成分（較佳約1至約i00mg，更佳約i至 約1 Omg)時，適用於治療性處理。 24 200836732 活性成分可每曰投予一或數劑 劑量低達O.bg/j^ ，、二^形下，可於 結果。目前認可之劑” Γ:§(Ρ·°.) l〇〇mg/kg(p.0〇。較 / 限係、、約 l〇mg/Icg(Lv·)及 曰㈣，及約=_圍係約“心一 治療方法 §至約刚叫一·。·)。 “本發明之另—方面’係提供-種治療、預防或緩解活 動物體（包含人類）之疾病、障礙或病情的方法，盆中古亥疾 礙或病況係對中樞神經系統之單胺神經傳遞質再吸 風 ^ …者，该方法包含將有效量之本發明化 于〇 #樂至需此方法的活動物體（包含人類）。 目前認可之適宜劑量範圍係每天0.1 S 1000mg，較佳 母天UMGGmg，特佳是每天3(M⑻mg，通常取決於實際 ί樂模式、投藥形式、投藥之相關適應症、受藥個體及受 条，體體重’更進-步係依主治醫師或獸醫之偏好及經驗 決定0 實施例 茲參照下述實施例進一步說明本發明，但不應以任何 方式，藉該等實施例限制本發明申請專利範圍之範疇。 通則·所有涉及空氣敏感性試劑或中間物之反應，皆係在 氮乳下，無水溶劑中進行。使用硫酸鎂作為製程中之脫水 劑’溶劑則於減壓下蒸發。 25 200836732實施例1

.····OH 内-苯甲酸8-甲基-8-氮雜-雙環【3·2·1]辛-3-基酯 費時30分鐘，在低於30°C下，將苯甲醯基氯（84.3g， 600mmol)添加至由茛菪鹼（tropine ; 7〇 6g，500mm()1)、第 二丁醇钾（67.3g，600mmol)及THF(500ml)所成的混合物 中。混合物於室溫攪拌2小時。添加水（1L)，接著以乙醚（2 X 5 00ml) %取。有機相以水（2 X 200ml)洗條兩次，再以飽 和氯化鈉水溶液（200ml)洗一次。使醚相乾燥，添加溶於乙 醇中的鹽酸（170nU，3M)。濾出沈澱的鹽酸，以乙醚洗務。 添加過量氨水，得到自由鹼，接著以乙酸乙酯及乙醚的混 合物萃取。產量66.8g(54%)。

内-苯甲酸8-氣雜-雙環[3 ·2·1]辛-3-基酯 將氯甲酸2,2,2-二氯乙基酯（75.〇ml，544mmol)滴加至 由内-苯曱酸8-曱基-8-氮雜-雙環[3.21]辛_3_基酯（66 8g， 272mmol)及無水甲苯（500ml)所成的混合物中。混合物於室 溫攪拌1小時，接著於l〇〇°C攪拌15小時。添加水（25〇ml)， 繽攪拌1小％。使相分離，有機相以水（2 χ 2〇〇ml)洗滌兩 26 200836732 •次。使中間物3·苯甲醯基氧基-8德雜·雙環[3·2ΐ]辛烧_8_ 叛酸三氯甲基酯的混合物脫水及蒸發。添加乙酸(35〇mi)， 接著添加辞（53.4g，SnmmoD，添加時間歷時3小時。添 加水（HKhnl)，加冰塊使之冷卻，再添加濃氨水（約4〇〇mi) 使之鹼化，混合物以二氯甲烷（2 χ 3〇〇mi)萃取。產量 44.5g(610/〇) 〇

内-3 -苯甲酸基氧基-8-氛雜-雙環[3·2·1]辛烧-8-致睃第三丁 基酿 室溫下，費時〇·5小時，將溶解於THF(lOOml)之二-第 三丁基-二碳酸酯（39.9g，183mmol)添加至攪拌下之由内_ 本甲酉夂8 -鼠雜-雙j哀[3.2_1]辛-3-基酉旨（44.5g，166.4mmol)、 三乙胺（67_4g，666mmol)及THF(250ml)所成的混合物中， 接著攪拌1小時。添加水（1L)，混合物以乙醚（2 χ 300ml) 萃取。收集之醚相以水（2 χ 200ml)洗滌兩次，脫水及蒸發。 產量 60.1g(l〇〇%)。

27 200836732 内-3_羥基-8-氮雜-雙環[3·2·1]辛烷-8-綾酸第三丁基磨 使内-3-苯甲醯基氧基-8-氮雜-雙環[3·2·1]辛烧-8-魏酸 第三丁基酯（55.0g，166mmol)、氫氧化鉀（112g，i99mm〇1) 及乙醇（99%，400ml)所成的混合物於室溫擾拌3天。過渡 分離出苯甲酸鉀，使濾液蒸發。添加乙醚（2 〇〇ml)，過濾 分離出剩餘的苯甲酸卸’使濾液蒸發。產物與石油一起研 磨。產量 30.0g(80%)。Mp 139.5-140.8t：。

外-7-(8-第三丁氧基羰基_8_氮雜-雙環基氧基） 口克稀_ 2 _闲 使三苯基膦（7_5g，28.6mm〇l)溶於二腭烷（7〇ml)，冷卻 至8°C。於低於15°C下，將二乙基偶氮二羧酸酯（5.0g， 28.6mmol)加至該混合物中，接著攪拌15分鐘。將内_3_羥 基-8-氮雜-雙環[3·2·1]辛烷-8 -羧酸第三丁基酯（5.〇g， 22.0mmol)及 7-經基香豆素（7-hydroxycoumarine ; 4.3g， 26.4mmol)加至該混合物中。溫度因放熱反應而升高。混合 物於室溫攪拌15小時。添加水（2〇〇ml)，接著以乙醚（2 X 1 00ml)萃取。使混合物脫水及蒸發。於矽凝膠上進行色層 分析’以二氯甲烧及5 %曱醇作為溶劑。粗產物溶於乙醚 (200ml)，以氫氧化鈉水溶液（3 X 200ml，1M)洗滌。產物脫 28 200836732 水及蒸發。產量5.32g(65%)。 外-7-[(18,3 8,5尺)_(8-第三丁氧基羰基_8_氮雜-雙環[3丄1]辛 -3-基）氧基]-3-淡口克稀-2-明 將溴（1.3 8ml，27. Ommol)添加至外-7-(8 -第三丁氧基Μ 基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基）口克烯·2_酮（7.8g， 21.0mmol)、乙酸（150ml)及乙酸納（5.2g，63.0mmol)所成之 混合物中。混合物於室溫攪拌90分鐘。添加水（100ml)。 濾出沈澱物，以水（10ml)、甲醇（5ml)及乙醚（20ml)洗滌。 產量 7.5g(79%)。

方法A 外_7_[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環[3·2·1]辛_3_基）氧基】-3-呋喃 -2-基口克烯-2-酮鹽酸鹽 使外-7-[(lS，3S，5R)-(8-第三丁氧基羰基-8-氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-基）氧基]_3_ 漠-口克浠-2 -酮（2.0g，4.0mmol)、2-σ夫喃石朋酸（0.89g ’ 8.0mmol)、碳酸鉀（1.66g，12_0mmol)、1，2-二甲氧基乙烧（20ml)及水（l〇ml)所成之混合物攪拌，以氬 氣 口人掃 10 分鐘。添加！巴環（palladaCyCie ; 94mg，O.lmmol) 及Pd(PPh3)4(ll5mg，01mmol)，然後回流攪拌2小時。混 合物冷部至室溫。添加水（25ml)，濾出沈澱之固體。使該 固體與溶於乙酸中之鹽酸（20ml，1M)所成的混合物一起攪 拌3】守/λ)、、加氣水，使該混合物驗化。產物沈澱。於石夕 綾膠上進行色層分析，以二氯甲烷、1〇%甲醇及氨水作 為/合^，彳于到純自由鹼。使該化合物於溶於乙酸的鹽酸 (^丨，1Μ)中授拌，而轉化成其對應鹽。產量i5〇mg(i2%)。 29 200836732 [M + H] +之 LC-ESI-HRMS % 338.1389 Da. Calc. 338.139234 Da，dev. -1 ppm o 外-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環[3.2.1】辛-3-基）氧基]-3-呋喃 -3-基口克稀-2-酮衋酸a

依據方法A，由外-7-[(lS，3S，5R)-(8-第三丁氧基羰基-8-氮雜-雙環[3 ·2·1]辛-3-基）氧基]-3-溴-口克烯-2-酮及3_呋喃 硼酸製得。[Μ+Η] +之 LC-ESI-HRMS 為 338.1406 Da· Calc. 338.139234 Da，dev. 4 ppm 〇 外_7_[(18,38,511)-(8-氮雜-雙環[3.2.1】辛-3_基）氧基卜3-苯并 呋喃_2_基口克稀-2-酮盪酸盪 依據方法A，由外_7-[(iS，3S，5RH8_第三丁氧基羰基_ 8_氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基）氧基]-3-溴_ 口克烯酮及2-苯并 呋喃硼酸製得。[Μ+Η] +之 LC-ESI-HRMS 為 338.1554 Da· Calc· 338.154884 Da，dev· 1.3 ppm 〇 試粉實施例 試管内抑制活性 如WO 97/16451所述，測試若干化合物在突觸小體 (synaptosomes)中對於單胺神經傳遞質多巴胺（da)、正 腎上腺素(NA)及血清素(5_HT)之再吸收的抑制能力。 試驗值定為ICm (受試物質對於3h_da、3H_NA或 3H_5_HT之專—鍵結抑制观時的濃度（"Μ))。 選出用於試驗的本發明化合物之試驗結果示於下表： 30 200836732 表1 受試化合物 5-HT 吸收 IC50 (//Μ) DA-吸收 IC5〇 (^M) ΝΑ-吸收 IC5Q (βΜ) 方法A之第一種化合物： 外-7-[(lS，3S,5R)-(8·氮雜-雙環[3.2.1]辛-3·基） 氧基]-3-呋喃-2-基-口克烯-2-酮鹽酸鹽 0.0077 0.034 0.0043 方法A之第二種化合物： 外-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基） 氧基]-3-呋喃-3-基-口克烯-2-酮鹽酸鹽 0.010 0.0099 0.00048 方法A之第三種化合物： 外-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基） 氧基]-3-苯并呋喃-2-基-口克烯-2-酮鹽酸鹽 0.0091 0.70 0.84 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 31

Claims (1)

1. 200836732 * 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物，

   (I) 種渴*合物、或 其任一種立體異構物或其立體異構物之任一 其醫藥上可接受之鹽， 其中， Q為口克烯-2-酮基；該口克烯_2_酮基業經一個雜芳基取代. 該雜芳基又視需要經一或多個由下列所成組群獨：選出之 取代基取代4素、三氟甲基、三敗甲氧基、氰基、胺基、 石肖基、經基、烧氧基、環燒氧基、亞甲基二氧基、伸乙基 一氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基及炔基· 且該口克稀-2-酮基視需要進一步經一或多個由下：所成組群 獨立選出之取代基取代：齒素、三氟甲基、三氟甲氧基、 氣基、胺基、石肖基、經某 、ρ^ 泰烷乳基、裱烷氧基、烷基、環 烷基、環烷基烷基、烯基及炔基； R1示氫或烧基； 或多個由下列所成組群獨立選出之 氟甲基、三氟甲氧基、氰基、胺基、 環烷氧基、烷基、環烷基、環烷基 其中該烷基視需要經一 取代基取代··函素、三 硝基、羥基、烷氧基、 烧基、烯基及炔基。 2·如申請專利範圍第 1項之化學化合物，其中，R1 32 200836732 示氫或烷基。 /·如申請專利範圍第1或2項之化學化合物，其中， Q示經取代之口克婦-2- _ 基。 4·如申4專利範圍第U頂中/ 罘i j項中任一項之化學化合物， 其中，Q示3.(視需要經取代之雜芳基）m網基。 5·如申請專利範圍第μ項中任-項之化學化合物， 其中’ Q〜夫喃基或苯并Μ基取代之口克烯基。 6·如申請專利範圍第1項之化學化合物，其為： 外-7-[(1Ws，5RM8_氮雜_雙環[3 2辛_3_基）氧基]| 咬喃-2 -基-口克稀-2 _酮； 外-7-[(lS，3S，5RH8·氮雜_雙環[3 2辛·3•基）氧基] 咬喃-3 -基-口克歸-2 - i同； 外-7-[(lS，3S，5RH8·氮雜-雙環[3 21]辛_3_基）氧基]·3_ 苯并呋喃-2-基-口克烯_2_酮； 或其醫藥上可接受之鹽。 7· 一種醫藥組成物，包含治療有效量之如申請專利範 圍第1 6 J員中任一項的化合物、其任一種立體異構物或其 立體異構物之任一種混合物、或其醫藥上可接受之鹽，以 及至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。 8. —種如申請專利範圍第丨_6項中任一項的化學化合 物、其任一種立體異構物或其立體異構物之任一種混合 物、或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造醫藥品。 9. 如申請專利範圍第8項之用途，其係用於製造一種 治療、預防或緩解哺乳動物（包括人類）之疾病、障礙或病 33 200836732 况用之醫樂組成物，其中該疾病、障礙或病況係對中框神 經系統之單胺神經傳遞質再吸收之抑制作用有反應者。 10·如申請專利範圍第9項之用途，其中該疾病、障 礙或病況係情緒障礙（mood disorder )、憂鬱症 (depression )、非典型憂蠻症（atypical depression )、 疼痛伴發型憂鬱症（depression secondary to pain )、重鬱 症（major depressive disorder )、輕鬱症（dysthymic disorder)、雙極性情感疾病（bipolar disorder)、第 I 型 雙極性情感疾病（bipolar I disorder)、第II型雙極性情 感疾病（bipolar II disorder )、循環性情感症（cyclothymic disorder)、一般疾病引發型情緒障礙（mood disorder due to a general medical condition )、物質引發型情緒障礙 (substance-induced mood disorder )、假性失智症 (pseudodementia)、甘瑟氏症（Ganser’s syndrome)、強迫 症（obessive compulsive disorder )、恐慌症（panic disorder)、未伴隨懼曠症之恐慌症（ panic disorder without agoraphobia)、伴隨懼曠症之恐慌症（panic disorder with agoraphobia )、無恐慌症病史之懼曠症（ag〇raph〇bia without history of panic disorder)、恐慌發作（panic attack)、記 憶力不足（memory deficits )、記憶力缺失（memory loss )、 注意力不足過動症（attention deficit hyperactivity disorder )、肥胖症（obesity )、焦慮症（anxiety )、廣 義型焦慮症（generalized anxiety disorder)、飲食障礙（eating disorder)、帕金森氏症（parkinson，s disease)、帕金森 34 200836732 氏症候群（parkinsonism )、失智症（dementia )、老化型 失智症（dementia of ageing )、老年失智症（senile dementia)、阿滋罕默症（Alzheimer’s disease)、唐氏症 (Down’s syndrome )、後天免疫不全症候群失智複合症 ( acquired immunodeficiency syndrome dementia complex )、因老化所致之記憶功能障礙（memory dysfunction in ageing)、特殊恐懼症（specific phobia )、社交恐懼症 (social phobia)、社交焦慮障礙（social anxiety disorder)、 ' 創傷後壓力症（post_traumatic stress disorder )、急性壓力 症（acute stress disorder)、慢性壓力症（chronic stress disorder)、藥癮（drug addiction)、藥物濫用（drug abuse)、 藥物濫用傾向（drug abuse liability )、古柯鹼濫用（cocaine abuse )、尼古 丁濫用（nicotine abuse )、菸草濫用（tobacco abuse)、、;酉瘾(alcohol addiction)、酉凶酒(alcoholism)、 竊盜癖（kleptomania )、成癮物質使用末期造成的戒斷症 (withdrawal symptoms caused by termination of use of addictive substances )、疼痛（pain)、慢性疼痛(chronic pain )、發炎性疼痛（inflammatory pain )、神經病變型疼 痛（neuropathic pain )、糖尿病型神經病變型疼痛（tabetic neuropathic pain )、偏頭痛（migraine pain )、壓力型頭 痛（tension-type headache )、慢性壓力型頭痛（chronic tension-type headache)、憂鬱相關型疼痛（pain associated with depression)、纖維肌痛症（fibromyalgia)、關節炎 (arthritis )、骨關節炎（osteoarthritis )、風濕性關節炎 35 200836732 (rheumatoid arthritis )、背痛（back pain)、癌症型疼痛 (cancer pain)、腸激燥型疼痛（irritable bowel pain)、 腸激燥症候群（irritable bowel syndrome )、術後疼痛 (post-operative pain)、乳房切除術後疼痛症候群（postmastectomy pain syndrome ， PMPS) 、 中風 後疼痛 （ post-stroke pain )、藥物引發型神經病變（drug-induced neuropathy )、 糖尿病型神經病變（diabetic neuropathy )、交感神經維持 性疼痛（sympathetically-maintained pain )、三叉神經痛 (trigeminal neuralgia)、牙痛（dental pain)、肌筋膜疼 痛(myofacial pain)、幻肢痛(phantom-limb pain)、暴 食症（bulimia)、經前症候群（premenstrual syndrome )、 經前焦躁症（premenstrual dysphoric disorder)、晚黃體 期症候群（late luteal phase syndrome )、創傷後症候群 (post-truamatic syndrome )、慢性衰竭症候群（chronic fatigue syndrome )、持續性植物狀態（persistent vegetative state )、尿失禁（urinary incontinence )、應力性尿失禁 (stress incontinence )、急迫性尿失禁（urge incontinence )、 夜尿症(noturnal incontinence )、性功能障礙(sexual dysfunction )、早泡(premature ejaculation)、勃起困難 (erectile difficulty )、勃起功能障礙（reectile dysfunction )、女性過早高潮（premature female orgasm )、 腳不寧症候群（restless leg syndrome )、週期性肢體抽動 症(periodic limb movement disorder)、飲食障礙（eating disorders )、厭食症（anorexia nervosa )、睡眠障礙（sieep 36 200836732

   r disorders )、廣泛性發展障礙（pervasive developmental disorders )、自閉症（autism )、亞斯伯格症（Asperger’s disorder)、雷特氏症（Rett’s disorder)、兒童期崩解症 (childhood disintegrative disorder)、學習障礙（learning disabilities)、動作技巧障礙（motor skills disorders)、 緘默症（mutism )、拔毛症（trichotillomania )、摔睡症 (narcolepsy )、中風後憂鬱症（post-stroke depre ssion)、 中風引發型腦損傷（stroke-induced brain damage )、中風 引舍型神經才貝傷（stroke-induced neuronal damage )、吉爾· 德·拉·圖雷特病（Gills de la Tourette，s disease)、耳鳴 (tinnitus )、抽動性疾病（tic disorders )、軀體變形障礙 (body dysmorphic disorders )、對立違抗性障礙 (oppos山_1 defiant disorder)或中風後障礙（p〇s卜str〇ke disabilities)。 一種治療、預防或緩解活動物（包括人類）身體之 疾病、障礙或病況的方法，#中該疾病、障礙或病況係對 中樞神經系統之單胺神經傳遞質再吸收之抑制作用有反應 者；該方法包含將治療有效量之如中請專利範圍第卜6項 中任一項的化合物、其任—種立體異構物或其立體異構物 之任-種混合物、或其醫藥上可接受之鹽投藥至需此療法 之動物身體。 -種如巾請專利範圍第w項中任—項的化合物、 ，、任一種立體異構物或其 其醫藥上可接受之趨，彼等物之任-種混合物、或 J筏又之孤彼4係用作為醫藥品。 37 200836732 13. —種如申請專利範圍第項中任- 其二種立體異構物或其立體異構物之任_ 其醫藥上可接受夕翁 之|，彼等係用於治療、予! 動物（包括人類） 或病況係對中樞、病、障礙或病況’其中 作用有反應者。？經系統之單胺神經傳遞質 項的化合物、 種混合物、或 防或緩解哺乳 該疾病、障礙 再吸收之抑制

   十一、 益 圖式： 38