TW200829245A - Isoserine derivatives as inhibitors of coagulation factor IXa - Google Patents

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Henning Steinhagen
Markus Follmann
Jochen Goerlitzer
Herman Schreuder
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Sanofi Aventis
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200829245 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 具有抗血栓活性(尤其是抑制凝血因子ixa) 式化s物、其製備方法及其作為_之用途。 【先前技術】 結為哺乳動物生存所必要之控制血流方法。凝 及創祕合後之錢塊簡過㈣於血管受傷後開始發 生且可分成四個時期·· 1.血管縮合或企管收縮期：藉此降低受傷區域之 失。 2·下了時期為藉凝血酶活化血小板。血小板附著於血管 壁受傷部位且形成血小板凝聚物。蛋白質錢維蛋白 原在此負責藉由適當之表面受體使血小板交聯。血小 板亦結合於受傷血管壁之胞外基質的暴露膠原且藉此 方式活化。在血小板活化之後，分泌數種信使物質， 誘發其他血小板活化。同時，細胞膜脂質磷脂醯基絲 胺酸自血小板膜内侧傳送至外侧，可在此累積凝血因 子之複體。血小板藉由此種機制加速血液凝結。 3·此等凝血複體之形成導致凝血酶之大量形成，藉由裂 解兩個小胜肽而使可溶性血纖維蛋白原轉化成血纖維 蛋白。血纖維蛋白單體自發性地形成絲狀鏈，此者藉 凝血因子XIII 乂聯後形成穩定之蛋白質網。原先相當 鬆散之血小板政聚物係藉此血纖維蛋白網加以穩定； 5 10 15 20 200829245 =、板凝聚物及血纖維蛋白網係為血栓的兩個必要構 4.創傷癒合後，血栓藉由内液性血纖維蛋白溶 關鍵酶(血纖維蛋白溶酶）的作用而溶解。 … 有兩種備擇路徑可導致血纖維蛋白 =外因性路徑。此等路徑係由不同機制所·= ^至壯㈣反應的朗最終職。在此凝血最 Ϊ之被活化。經活化之因子Χ使得在血液“ 衣之非活性别驅物凝血酶原形成凝血酶。 壁異常處底部形狂栓縣_性路彳 貝之反應所致之血纖維蛋白凝塊形 :ς ::果。兩路徑皆包含相當大數量之蛋白質(已知= 内因性路徑需要凝血因子ν、vm、Ιχ、χ 丁 以及激肽釋放酶、高分子量激酞原 之磷脂質。 丁夂；自血小板 内因性路徑係於·釋放酶、高分子 及ΧΠ結合於帶負電表面上時起始。此時間點 期。接觸期之主要刺激係暴露於血管壁膠原。接觸期過程 的結果係激肽釋放酶原轉化成激肽釋放酶，此酶接著甜化 = χπ。0子xIIa進—步驗麟麵原 放酶’因而造成活化。隨著因子XII之活化增因 子XI之活化，導致舒緩激肽(血管舒張劑）之釋出。鲈果， 發生血管收縮起始期之結束。舒缓激肽係由高分子量^肽 6 200829245 體）之形成的活化僅需最少量之凝血酶 增加，因子Villa最後被凝血酶裂解; 因子viii之此種雙重活性佶 ;; 原形成。於Ca2+離子存在下，因子XIa活化因子ιχ。因子 IX係為酶原’含有維生素κ依賴性r邊基穀胺酸(GLA) 殘基。此等絲胺酸蛋白酶活性在Ca2+結合於此等gla殘 基之後變得明顯。凝金串列反應之絲胺酸蛋白酶有數種（因 子II、VII、IX及X)含有該種維生素κ依賴性gLA殘基。 因IXa使因子X裂解，導致活化成因子。因子ιχ&之 形成必須自Ca及經活化血小板表面上之因子¥111&、1：?^ 及X，成tenase複體。經活化之血小板的反應之一係沿著 表，呈現磷脂醯基絲胺酸及磷脂醯基肌醇。此等磷脂質之 暴路使得tenase複體之形成成為可能。因子vm此過程中 具有作為因子IXa及X之受體的功能。因子vm因此係為 =血串列反應之_子。时聰隨著因子vma (實際受 。隨著凝血酶濃度之
7 200829245 形成之風險大幅增加（Weltermann A等人，j Thromb Haemost. 2003; 1: 28-32)。因子IXa活性之調節可減少動物 模型中之血栓形成（Fenerstein GZ等人，Thr〇mb Haem〇st 1999; 82: 1443-1445)。 【發明内容】 本發明式ί化合物適於預防性及治療性投藥於患有伴 隨血栓形成、栓塞、高凝血狀態或纖維病變的疾 其可用於次級預防且同時適用於急性及長期治療。頦。 本發明因此有關一種式I之化合物 < ' R3
0) 及/或式！化合物之财域㈣形式及/纽等形式於任 何比例之混合物及/或式合物之生理上可容受的臨，苴 中 1 - R1係為1) -(C6_Ci4)-芳基-Z，其中 — Τ Z係為鹼性含氮基團 且其中芳基係未經取代或經τ所單_、二_或 2) -(C3-Cl2)_環烷基_ζ’其中2係為鹼性含氮基 團且其中環烷基係未經取代或經Τ所單_、二 -或三取代， 20 200829245 3) 四-至十五-員Het-Z，其中Z係為鹼性含氮基 團且其中Het係未經取代或經T所單-、二-或三取代， R2係為1) -(C〇-C4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未 經取代或經T所單-、二-或三取代， 2) -(CVQ)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基 係未經取代或經T所單-、二-或三取代， 3) -(CVQ)-伸烷基-Het，其中Het係未經取代或 經T所單-、二-或三取代， 10 15 R3係為1) -(CVQ)-伸烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未 經取代或經T所單-、二-或三取代， 2) -〇-(Ci_C4)-伸烧基-(C6_Ci4)-芳基’其中芳基 未經取代或經T所單-、二-或三取代， 3) -(C(rC4)-伸烷基-Het，其中Het未經取代或經 T所單-、二-或三取代， 4) -0-(CrC4)-伸烷基-Het，其中Het未經取代或 經T所單-、二-或三取代， 5) -(CVC4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C6-C14)芳 基，其中兩芳基各彼此獨立地未經取代或經 T所單-、二-或三取代， 6) -(C〇-C4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C3-C12)-環 烷基，其中芳基及環烷基各彼此獨立地未經 取代或經T所單·、二-或三取代， 7) -(CVC4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基-Q-Het，其中芳 9 20 200829245 基及Het各彼此獨立地未經取代或經T所單-、二 -或三取代，· 8) -(C〇-C4)-伸烷基-Het-Q-(C6-C14)_芳基，其中芳 基及Het各彼此獨立地未經取代或經T所單-、二 -或三取代， 9) -(CVCO-伸烷基-Het-Q-Het，其中兩Het各彼 此獨立地未經取代或經T所單-、二-或三取 代， 10 15 10) -N(R5)-(CrC4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基，其中 芳基係未經取代或經T所單-、二-或三取代， 或 11) -N(R5)-(CrC4)-伸烷基-Het，Het 係未經取代 或經T所單-、二-或三取代， Q係為共價鍵結、-(CrC4)-伸烷基、-NH-、N((CrC4)-烷基)-、-Ο-、-S-或-S〇2-， T係為 1) 鹵素， 2) -(Ci-Ce)-烧基’其中烧基係未經取代或經 -(Crc3)_ 氟烷基、-N-C(0)-0H 或-N-C(O)-(crc4)_烷基所單-、二-或三取代， 3) -(CrC3)-氟烷基， 4) -(C3-C8)-環烷基， 5) -OH， 6) -〇-(crC4)-烷基， 7) -0_(Cl-C3)-氟烷基， 20 200829245 8) -no2， 9) -CN， 】〇) -N(R10)(R11)，其中R10及R11係彼此獨立 地為氫原子、-(c3-c8)-環烷基、鹵素或 5 -(crc6)-烷基， u) -C(O)-NH-R10， 12) -NH-C(O)-R10， 13) -NH-SO2_R10， W) -S02_(crc4)_烷基， 10 l5) -so2-nh-rio ^ l6) -SOHCrC+l烷基， 1 7) -S-(Ci_C4)-烧基或 18) 氟烷基， R4及R5係相同或相異且彼此獨立地為氫原子或_(Ci_C4)-15 烷基，且 R6 係為氳原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)-NH-R12 或-(CVC4)-烧基，其中 R12 係為-(CVQ)-烷基、_(c3-C8)-環烷基、-(C6-C14)-芳基或 Het。 20 本發明另外有關一種式I之化合物及/或式I化合物之 所有立體異構形式及/或此等形式於任何比例之混合物及/ 或式I化合物之生理上可容受的鹽，其中 R1係為1) -(C6-CM)-芳基-z，其中芳基係選自由苯基及 萘基所組成之群，且其中芳基係未經取代或 11 200829245 經τ所單-、二-或三取代，且z係為胺基、 脎基、胺基亞曱基、胺基吡啶基、吖丁啶基、 胍基、六氫咐11定基、u比咬基或吨洛唆基，或 2) 四-至十五-員Het-Z，其中Het係選自由吖啶 5 基、氮呼基、氮雜環丁二浠基、苯并咪嗤啉 基、苯并味唾基、苯并吱喃基、苯并硫代吱 喃基、苯并噻吩基、苯并呤唑基、苯并噻唑 ， 基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異畤唑 基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、 ίο 味咐基、/3 卡咐基、u奎嗤11林基、u奎琳基、口奎 畊基、4H-喳畊基、喳啐咁基、崐啶基、色滿 基、色烯基、咔咁基、十氫喳啉基、二苯并 呋喃基、二苯并嗔吩基、二氫呋喃[2,3-b]-四 氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、 15 二啐烷基、二氧雜環戊烯基、2H，6H-1，5,2- 二喧ϋ井基、吱喃基、吱咱基、味唾咬基、味 '唾σ林基、味唾基、1Η-,哚基、，哚σ林基、, 11朵12井基、喷ϋ朵基、3Η-0引咕基、異苯弁咬喃基、 異喳4基、異色滿基、異吲ϋ坐基、異吲哚啉 20 基、異吲哚基、異噻唑啶基、2-異噻唑咁基、 異噻唑基、異呤唑基、異畤唑啶基、2-異畤 唾咐基、嗎福咐基、秦咬基、八鼠異ϋ奎咐基、 口号二唑基、1,2,3-噚二唑基、1，2,4-呤二唑基、 1，2,5-口咢二口坐基、1，3,4-口咢二口坐基、口咢嗤口定基、 12 200829245 σ等唆基、噚唾σ定基、氧硫味基、菲咬基、菲 基、啡咁基、吩σ井基、吩喧σ井基、氧_硫雜蒽 基、吩畤π井基、酞u井基、六氫吼u井基、六氫 吼σ定基、嗓σ定基、嘌吟基、咳喃基、井基、 5 吼嗤淀基、吼嗤咐基、咐嗤基、塔σ井基、叶匕 咬并4唾基、吼唆并味嗤基、吼咬并ϋ塞嗤基、 ϋ比唆并喧吩基、定基、嘴咬基、吨洛唆基、 σ比嘻琳基、2Η-咐咯基、咐^各基、四氫吱喃基、 四氫異喳咁基、四氫17奎咐基、四氳吡唆基、 10 6Η-1，2,5-噻嗒畊基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4- 噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、 喧蒽基、喧17井基、喧嗤基、嗔吩基、嗔吩并 味σ坐基、u塞吩并4嗤基、嗟吩并吼唆基、喧 吩并噻唑基、噻吩并嗔吩基、硫代嗎福啉基、 15 硫代哌喃基、三畊基、1，2,3_三唑基、1，2,4- 三嗤基、1，2,5-三吐基、1，3,4-三嗤基或咕嘲 1 基所組成之群，且其中Het係未經取代或經 T所單-、二-或三取代且其中Z係如前定義， R2係為1) -(C〇-C4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基係 20 如前定義且未經取代或經T所單-、二-或三 取代， 2) -(CVC4)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基 係如前定義且未經取代或經T所單-、二-或 三取代， 13 200829245 3) -(C0-C4)-伸烷基-Het，其中Het係如前定義且 未經取代或經T所單-、二-或三取代， R3係為1) -(CVCO-伸烷基-(CVCH)-芳基，其中芳基係 如前定義且未經取代或經T所單-、二-或三 取代， 2) -(C〇-C4)-伸少元基-Het ’其中Het係如前定義且 未經取代或經T所單-、二-或三取代， 10 15 3) _(C(rC4)-伸烧基-(C6_C14)-芳基 _q_(c6-C14)-芳 基’其中兩方基各彼此獨立地如前定義且各 彼此獨立地未經取代或經T所單-、二-或三 取代， 4) -(C0-C4)-伸烧基-((：6-014)-芳 tQ_(C3_Ci士環 烷基，其中芳基係如前定義且環烷基係未經 取代或經T所單·、二-或三取代， 5) _(QrC4)-伸烷基_(C6_Ci4)_芳基-Q_Het，其十芳 基及Het係如前定義且各彼此獨立地未經取 代或經T所早_、二-或三取代， 6) -(C〇-C4)-伸垸基_Het令(cka芳基，其中芳 基及Het係如前定義且各彼此獨立 代或經T所單_、二-或三取代，^取 7) H-C4)-伸烷基_Het_Q_Het，其中兩Het係如 雨疋義且各彼此獨立地未經取代或經T所單_、二 -或三取代， Q係為共價键結、-(CrC4)_伸烷基、_NH-、_Ng(Ci_c士烷 14 20 200829245 基)-或’ . T係為 1)鹵素， 2) -(CrC6)-烷基，其中烷基係未經取代或經 -(Crc3)-氟烷基、-N_C(0)-0H 或-N_C(0)- 5 (CrC4)-烷基所單-、二-或三取代， 3) -(CrC3)-氟烷基， 4) -(C3-C6)-環烷基， , 5) -OH， 6) -0-(CrC4)_ 烷基， ίο 7) -0-(CrC3)-氟烷基， 8) N02， 9) -CN， 10) -N(R10)(R11)，其中R10及R11係彼此獨立 地為氫原子、-(c3-c6)-環烷基、鹵素或 15 -(Crc6)-烷基， 11) -C(O)-NH-R10， 12) -NH-C(O)-R10， 13) -NH-SO2-R10， 14) -S02-(CrC4)-烷基， 20 15) -SO2-NH-R10， 16) -S02-(CrC3)_氟烷基， 17) _S-(CrC4)-烷基或 18) -S-(CrC3)-氟烷基， R4及R5係相同或相異且彼此獨立地為氫原子或-(CrC4)- 15 200829245 烧基，且 R6 係為氫原子、-C(〇)-R12、_c(〇)_〇 R12、_c(〇)_nh_r12 KCrC4)-烧基，其中 R12 係為-(CrC6)-烷基、_(CrC6)_環烷基、_(c6_Cl4)_芳基或 5 Het 〇 本發明另外有關一種式I之化合物及/或式I化合物之 所有立體異構形式及/或此等形式於任何比例之混合物及/ 或式I化合物之生理上可容受的鹽，其中 R1係為4-苯甲脒基、胺基曱基苯基或Het_z，其中Het ° 係選自由苯并咪唑基、苯并噻唑基及異喳啉基所 組成之群，且其中Z係為胺基， R2係為1)苯基，其中苯基未經取代或經τ所單-或二取 代， 2) He1>l ’其中Het-Ι係選自由吱喃基、π比唾基 5 或噻吩基所組成之群且Het-Ι未經取代或經 T所單_或二取代， R3係為1)苯基，其中苯基未經取代或經τ所單-或二取 代， 2) Het_2，其中Het-2係選自由苯并咪唑基、笨 ° 并呋喃基、苯并噻吩基、唼啉基、喳哼咁基、 呋喃基、吲哚基、異喳咁基、異啐唑基、嗎 福唯基、六氩吡啶基、吡啶基、嘧啶基、咄 咯啶基、吡咯基、噻吩基、噻吩并吡咯基或 嗔吩并噻吩基所組成之群且其中Het-2未經 16 200829245 取代或經T所單-或二取代， 3) -苯基-Q-苯基，其中兩苯基各彼此獨立地未 經取代或經Τ所單-或二取代， 4) -苯基-Q-(C3-C6)-環烷基，其中苯基及環烷基 各彼此獨立地未經取代或經T所單-或二取 代， 5) 苯基-Q-Het-2,其中Het-2係如前定義且苯基 及Het-2各彼此獨立係未經取代或經T所單-或二取代， 10 6) Het-2-Q-苯基，其中Het-2係如前定義且苯基 及Het-2各彼此獨立係未經取代或經T所單-或二取代，或 7) Het-2-Q- Het-2，其中兩Het-2係如前定義且 15 各彼此獨立係未經取代或經T所單-或二取 代， Q係為共價鍵結、-CH2、-N(CH3)-或-0-， T 係為 1) F、C1 或 Br， 2) -(CrC4)-烷基，其中烷基係未經取代或經 -CF3-或-n-c(o)-ch3 所單-或二取代， 3) -CF3-， 4) -0_(Ci-C4)-烧基’ 5) -0-CF3-， 6) -N02， 7) -N(R10)(R11)，其中R10及R11係彼此獨立 17 20 200829245 地為氫原子或_(CrC4)-烧基，或 8) -S〇2:CH3， 9) -S-CF3，或 叫-s-(crc2)-烧基， 似心及灿各係為氫原子。 應瞭解術語r(Ci_C4)_燒基」或「（Ci_c^ 不碳鏈係為直鏈或分支鏈且含有1至4個或！表 f 10 15 20 子之烴基，例如甲笑、 一至6個碳原 〜州、乙基、丙基、異丙基 =、弟二丁基、戊基、異戊基、新戊基、己式^ - 基丁烷或新己基。應瞭解術語「(C Q) ^、2,3_-甲 鏈係為直鍵或分支鏈且含有…個二 ==破 亞甲基、伸乙基、伸两基、異伸丙基、異伸g基，例= 或第三伸丁其 「广 T基、丁伸基 '「π 基。{❹-伸烷基」係為共價鍵結。；Λ盛經γ 9口 一（Cl_C/i、由、甘 〆士一 應瞭解術 4)伸坑基」係表示破鏈係為直鏈今 有1至4個碳原子之烴基，例如亞曱基(_0^支鏈且含 (_CH2-CH2-)、伸丙基( 2伸乙基 基、伸丁基或第三伸丁基。 〃㈣基、異伸丁 應瞭解術語「_(c3 縣 個碳原子之璟，^ 3 丁昇有3至12 如環丙烧、3； 了 t如自射射3至8個碳原R單環(諸 自雙環(雔if U /、％纽、_己烧、環庚燒或環辛烷）、 十]辛烧、八氫節、十氫萘、十氫甘菊環、 _二&开^庚烯或十氬庚烯）或自橋聯環（諸如螺[2.5]辛 兀螺[3·4]辛烷、螺[3.5]壬烷、雙環[3·1·1]庚烷、雙環[2·2·1] 庚燒或雙環[2.2.2]辛朗衍生的化合物。 18 200829245 200829245 /. 10 15 20 應瞭解術語Γ 係表示自環中具有3至二:」s -(CyCs)-環烧基」 環丙境、環丁炫、考奸ί 個碳原子之單環(諸如 生之基團 、環己燒、環庚貌或環辛燒)所街 應瞭解術語「_(c 個碳原子之芳族烴 二5係表不娘中具有6至14 (例如1-萘基、2-其^装14 -方基係為例如苯基、萘基 係為較佳芳λ =、恩土或_基°萘基’尤其是苯基， 々孕又仏方基。應瞭解術語「四 不丞 係表示具有4至15個碳々二甘貝細」或「_」 連接之n環μ _：f ："單環、彼此 氮或硫所組成之群的相同或L雜-料自由氧、 等環系絲之每加士# 、雄原于可置換碳原子。此 苯并味:坐‘：JC、氮呼基、氮雜環丁二烯基、 基、苯并私基^; =夫喃基、苯并硫代吱喃 贫ϋ丨* 本开气唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、 林ΐ并異料基、笨并異嗔唾基吟《、倾-4Η+井基、二^㈣基、4唾縣、料基、°奎°井基、 十氫料基ΓΓ苯t、二定其基、色滿基、色烯基、令林基、 Mb]-四氫^^咬喃基、二苯并嗔吩基、二氫吱喃 σ, ^ ^ ^ 1南基、—虱呋喃基、間二氧雜環戊烯基、二 吱咱基、咪’5’2_二°塞σ井基、咬喃基、 «、ρ、丨 咪嗤基、1H-十朵基、啊' °奎嘴基、里色^其十木基、3Η-Ρ?ίσ朵基、異苯并吱喃基、異 異嗔錢基、ϋ異啊基林基、異+朵基、 土 _異噻唑啉基、異噻唑基、異噚唑基、異啐 19 200829245 唑啶基、2-異崎唑啉基、嗎福啉基、萘啶基、八氳異喳啉 基、哼二唑基、1，2,3-啐二唑基、1，2,4-畤二唑基、1，2,5-畤 二嗤基、1，3,4-崎二吐基、$嗤唆基、$嗤基、崎唾咬基、 氧硫咮基、菲唆基、菲基、啡嘴基、吩η井基、吩σ塞。井基、 5 氧硫雜蒽基、吩崎σ井基、酞σ井基、六氫井基、六氫吼口定 基、嗓ϋ定基、嗓呤基、喻喃基、吼u井基、坐咬基、吼嗤 咁基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并畤唑基、吡啶并咪唑基、 f 吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶 基、吼略ϋ林基、2H-ϋ比嘻基、咐嘻基、四氮咬喃基、四氮異 ίο 11 奎σ林基、四氫4唯基、四氳吼σ定基、6Η_1，2,5-嗔塔σ井基、 1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻畊基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪 唑基、噻吩并哼唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻 吩并噻吩基、硫代嗎福啉基、硫代哌喃基、三畊基、1，2,3-15 三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基或咕噸 基。 應瞭解術語「-(Ci-C3)-敦烧基」係表不自（例如）以下基 團衍生之部分或完全氟化烷基：-CF3，-chf2, -ch2f， -chf-cf3, -chf-chf2, -chf-ch2f，-ch2-cf35 -ch2-chf2, 20 -ch2-ch2f， -cf2-cf3， -cf2-chf2， -cf2-ch2f， -CHrCHF-CF3, -CH2_CHF-CHF2, -CHrCHF-CH2F，-CHrCH2-CF3, -CHrCHrCHF2, -CH2_CH2-CH2F，-CH2-CFrCF35 -CH2-CF2-CHF2, -ch2-cf2-ch2f? -chf-chf-cf35 -chf-chf-chf2? -chf-chf-ch2f5 -chf-ch2-cf35 -chf-ch2-chf25 -chf-ch2-ch2f? -chf-cf2-cf35 20 200829245 -CHF-CFrCHF2, -CHF-CF2-CH2F，-CFrCHF-CF3, -CFrCHF-CF2, -CF2-CHF-CH2F? -cf2-ch2-cf3? -cf2-ch2.chf25 .-cf2-ch2-ch2f? cf2-cf2-cf3, -cf2-cf2-chf2 或-cf2-cf2-ch2f。 應瞭解術語「鹵素」係表示氟、氯、溴或碘；氟、氯 5 或溴較佳，尤其是氯或溴。應暸解術語「鹼性含氮基團」 係表示基團之共軛酸具有約5至15之pKa的基團。此種 鹼性含氮基團之實例有胺基、胺基亞曱基、胨基（曱脒基）、 胍基、吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡啶基或胺基 吡啶基。 〇 所使用之中間物的官能基(例如胺基或羧基)在此可藉 適當之保護基掩蔽。適用於胺基官能性之保護基有例如第 三丁氧羰基、苄氧羰基、酞醯基及三苯曱基或甲苯磺醯基 保護基。適用於羧基官能性之保護基有例如烷基、芳基或 芳基烷基酯。保護基可藉眾所周知或本文所述之技術導入 5 並私除（餐見 Green，T.W” Wutz，P.G.M·，Protective Groups in Organic Synthesis (1991)，2nd Ed”PP· 1-16， Wiley-
Interscience 或 Kocienski，P·，protecting Gr〇ups (1994)， Thieme) 〇術語保護基亦可包括鍵結於聚合物之保護基。該 專經掩敝之式(I)化合物（其中例如基團R1、尺2、幻、R4、 〇 R5或R6之官能基可視情況經掩蔽)雖然本身或者並非醫藥 活性，但可視情況於投樂於哺乳動物後藉新陳代謝轉化成 本發明醫藥活性化合物。 本务明化合物可藉小所周知之方法或本文所述之方法 製備。 21 200829245 本發明另外有關一種製備式i化合物及/或式i化合物 之立體異構形式及/或式I化合物之生理上可容受的鹽之方 法，其包含根據流程圖1製備式I化合物。 5 流程圖1:
10 15 流程圖1中所使用之基團R1、R2、R3及R4係具有如 同式I化合物之意義，X係為胺基保護基，BOC係為保護 基丁氧羰基且Os為锇。方法步驟A中，式II化合物，例 如（2R，3R)-3-(Boc-胺基)-2-羥基-3-苯基丙酸，溶解於溶劑 (諸如二曱基曱醯胺(DMF)、二氯曱烷(CH2C12)、四氫呋喃 (THF)、N-曱基口比口各咬酮(NMP)或二口咢烧）中且與適當之式 NH(R1-B0C)-R4胺(例如6-或7-胺基異喳咁-1-基)-N-二羧 基胺基第二丁 S旨、2-胺基-6-頌基苯弁α塞11坐或2,5-二胺基苯 22 20 200829245 并咪唑-1-甲酸第三丁酯）反應，產生對應之醯胺(ΠΙ)。其 -中，如前文所述，使用習用偶合試劑，諸如T〇TU、PyBrop、 PyBop、HAHU或EDC及適當之鹼，諸如胺鹼，諸如二異 丙基乙胺(Hiinig氏鹼）、三乙胺(NEt3)或4-二曱基胺基吡啶 (4-DMAP)。 之後，使用標準方法(諸如使用tfa-ch2ci2)移除保護 基(諸如第三丁氧羰基BOC)，得到化合物IV。（用以移除 保邊基之備擇方法參見例如Kocienski，P.J.，Protecting Groups, Thieme Verlag 1994) 〇 藉由於類似方法A所述條件下與適當之R3-COOH類 型叛酸進行新的醯胺偶合，最終製得所需之第I型化合物。 右為無法製得之第Π型化合物，例如R2=Het，則亦可 經由自對應之肉桂酸開始的路徑(R6=H)製備第I型化合 物。此情況下，於第一步驟中，進行肉桂酸產生對應之肉 桂酸異丙酿的反應，之後根據公開之標準方法進行胺基經 基化。後續移除醯性乙醯基之後，類似前述條件地雙重醯 胺偶合（1 ·使用R3-COOH及2 ·使用NH(R1)-R2)及移除 B0C ’同樣製得所需之第I型化合物。所述之兩方法中， 其中R=H之化合物⑴基本上皆可藉文獻已知方法(例如酯 形成或胺基甲醯基化）直接轉化成其中R6不等於η之衍生 物。 本务明另外有關一種製備式I化合物及/或式I化合物 之立體異構形式及/或式I化合物之生理上可容受的鹽之方 法，其包含 23 200829245 a) 使式II化合物 X'NH 〇 r2AvAoh Ο») 0-R6 5 其中X為胺基保護基且基團R2及R6係如式I所定 義，與化合物NH(R1)(R4)反應，產生式III之化合物
10 其中X為胺基保護基且基團Rl、R2、R4及R6係如 式I所定義，且藉由移除保護基使式III化合物轉化成 式IV之化合物 15
R6^〇 R4 其中基團Rl、R2、R4及R6係如式I所定義，且後續 20 與式V化合物反應
HcAr3 ⑺ 以產生式I化合物，或 24 200829245 b) 於游離形式下單離方法幻所制偌夕—τ / 理上可容受之鹽將其釋出衣:匕合物或自生 團，則將其轉化成生理上可容受之子鹽二性或驗性基 c) !==屯酸或驗形成鹽，於對掌性靜態相 化If ί鏡像異構純化合物(諸如胺基酸)衍 團，St:之、非鏡像異構物’並移除對掌性辅助基 )所製備之式1化合物或式I之適當前 式)八二於其化學結構係鏡像異構或非鏡像異構形 >刀離成純鏡像異構物或非鏡像異構物。 10 15 立化^所版化合物或式1之適當前驅物(決定於 i構像異構或非鏡像異構形式）可藉由與鏡像 j Jr成鹽’於對掌性靜態相上層析或藉對掌 性，像/、構純化合物(諸如胺級)衍化，分賴得之非鏡
LtTv，並對掌性辅助基團，而分離成純鏡像異構 作e ’或圖1所製備之式I化合物可於游離形式 鹼性„)轉化成生理上可接受之 a方法巾’ ^ Hb合物(若為麵像異獅或鏡像異構 :^合㈣式或以所選擇之合成製得為其混合物)藉著 於視f月況對：r性髓材料上層析或(若式以外消旋化合物 可形成鹽）制作為_之旋紐驗錢使卿成之非鏡 ，兴構鹽:分步結晶’而分離成純立體異構物。適用於鏡像 異構物之薄層層析或管柱層析分離的對掌性靜態相有例如 25 20 200829245 經修飾之矽膠載體（「Pirkle相」）及高分子量醣類，諸如三 乙醯基纖維素。就分析目的而言，於對掌性靜態相上之氣 體層析方法亦可在熟習此技術者已知之適當衍化之後使 用。分離外消旋羧酸之鏡像異構物時，使用旋光性(通常市 售）驗(諸如（_)-終驗酸、（+)-及㈠-苯基乙基胺、奎寧驗、L_ 10 15 20 離胺酸或L-及D-精胺酸)形成具有不同溶解度之非鏡像異 構鹽，較不可溶之組份以固體形式單離出來，較易溶之非 鏡像異構物則自母液沉澱析出，自所得之非鏡像異構鹽得 到純鏡像異構物。依照基本上相同之方式，含有鹼性基團 (諸如胺基)之外消旋式I化合物可使用旋光性酸(諸如（+)_ 樟腦-10-磺酸、D-及L-酒石酸、D-及L-乳酸及(+)及㈠_扁 桃酸)轉化成純鏡像異構物。含有醇或胺官能性之對掌性化 合物亦可使㈣當活化或視情況N_經賴之鏡像異構純 胺基酸轉化成對應之@旨或醯胺，或相反地，對掌性幾酸可 使用叛基-經保護之鏡像異構純胺基酸轉化成酿胺^ 鏡像異構純難魏⑽如乳酸)轉化成對應 性 純形式導人之胺基酸或醇基的對‘可 猎由—或於適當之靜態相上層析進行 異構物的分離，且隨之再藉適當之方法移除所夾 性部分，而用以分離異構物。 十旱 此外在某些本發明化合物情況下 構或鏡像異構純起始產物以製備環異 種方式，可採用其他或簡化方式純化列 =由此 產物係根據絲已知之方法預先製備成^寺= 26 200829245 異構純形式。此特別可表示在骨架結構之合成中，可使用 鏡像異構選擇性方法或在合成之早期（M僅是在最終虞 物階段)進行鏡像異構（或非鏡像異構)分離。相同地，可藉 由分一或更多階段進行而達成分離之簡化。 式I化合物之酸性或驗性產物可存在為其鹽形式或游 離形式。醫紅可容受之錄佳，例域金屬紐土金肩 鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、 10 15 諸如氫氧化物 如三甲基-或三乙基胺 能之磷酸鹽及胺基酸、天然鹼或鲮酸之鹽。依照方法牛驟 c)自可形成鹽之式I化合物（包括其立體異構形制^ 理上可容受之鹽係依本身已知方式進行。使用驗性)=， 石厌酸鹽、了氫鹽、醇鹽及氨或有機臉(例 銨 若式I化合物具有驗性基團，則亦可使用 定之酸加成鹽。其中，適用者有諸如鴎 '衣備 半硫酸、磷酸、曱磺酸、苯磺酸、對酸、硫酸、 f曱本石頁酸、4、、自贫石生 酸、環己基醯胺基磺酸、三氟甲磺酸、2 _美夂伏本石兴 酸、草酸、酒石酸、琥賴、甘油石舞酸、乙 二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、摩T 果酸、己 醛酸、棕櫊酸或三氟乙酸之無機及有機妒 居k、葡搪 本發明亦有關藥劑，其含有致量之至+ 、 物及/或式I化合物之生理上可容辱沾瞒^ 種式Ϊ化合 又的鹽及/或式I化合物之 丁三醇)或驗性胺基酸(例如離胺酸、鳥胺酸或^ = =合物形毅定之驗金屬、驗土金屬或視㈣^)代^ 27 20 5 10 15 20 200829245 視情況立體異播 藥、添加齊彳及舁面樂上適用且生理上可容受之佐 因為其醫藥性質，上辅劑。 預防及治療所有;；本發明化合物適於例如預防、次級 因此，本發明化合I由抑制凝血因子瓜而治療之疾病。 人類以作為如初即適於預防性且亦適於治療性投藥於 療。式I化人物^。其既適於急性治療且亦適於長期治 血狀態或纖i病有伴隨血检形成、栓塞、高凝 肌梗塞、心绞心“建康㈣或疾狀患者。此等包括心 週邊血管疾疒 其他形式之急性冠狀症候群、中風、 栓塞或血栓^ ^靜脈血检、肺检塞、心律不整造成之 管成形術及類：千：ί症(諸如血運重建後之再狹窄)、血 外，式I彳卜 處理(諸如支架植入及分流手術）。此 干 0物可使用於所有導致灰液與外來表面接觸之 亦可如透析患者及使用導尿管之患者。式1化合物 的a U降低在外科干預處理(諸如膝及顧節手術)之後 的血栓風險。 $ 1化合物適於治療泛發性血管内血液凝結症、敗血 ;正及二他伴隨發炎之企管内病症的患者。此外，式】化合 $適於預防及治療動脈硬化、糖尿病及代謝症候群及其後 迖症的患者。止血系統之障礙(例如纖維蛋白沈積）與導致 ，瘤生長及腫瘤轉移之機制有關，且與發炎性及退化性關 郎疾病（諸如類風濕性關節炎及關節病變）有關。式Ϊ化合物 適於延緩或預防該病程。式I化合物所使用之其他適應症 有肺部纖維病變，諸如慢性阻塞性肺疾、成人呼吸困難症 28 200829245 候群(ARDS)及眼睛纖維病變，諸如眼睛手術後之纖維蛋白 沈積。式I化合物亦適於預防及/或治療疤痕形成。 本發明藥劑可經口、吸入、直腸或經皮投藥或皮下、 關節内、腹膜内或靜脈内注射投藥。經口投藥較佳。可在 支架或其他於體内與血液接觸之表面塗覆式7化物。 本發明亦有關一種製造藥劑之方法，其包含使用醫藥 上適當且生理上可容受之細且視情況使用其他適當之活 生物f、添加劑_劑將至少—式！化合物製成適當之投 樂形式。 10 15 20 ^當之固體或蓋命(galenica·劑形式有例如顆粒、粉 末、主錠、錠劑、（微)膠囊、栓劑、糖漿、液汁、縣 ^液注射溶液及具有活性物質之長期二的製 :使用習用賦形劑，諸如佐藥、崩解劑、黏合 片！、主復劑、潤脹劑、助流劑或潤滑劑、
及促溶解劑。可描另夕妳營你田不^钳禾片J 了如及之“使用辅劑係為碳酸鎂、二氧化 露糖醇及其他糖、滑石、乳糖、明膠、殿粉、 生物、動物及植物油（諸如鳕魚肝油、葵花、 ;上;:二乙二醇及溶劑(諸如例如無菌水及單-或 一=藥製劑較佳係以劑量單元製備並投藥，其中每個 為活性組份之特定劑量的本發明式1化合物。 量可約^量Λ元(諸如鍵劑、膠囊、塗疑或检劑），此劑 犬之㈣、 但較佳約％至_毫克，若為安瓿形 式射洛液，則約3〇〇毫克，但較佳約10至1〇〇毫克。 29 200829245 ★ ^療體重、約70公斤之成人患者時，視式】化合物之藥 效而定，指示曰劑量約2亳克至·ι〇〇()毫克，較佳約5〇毫 ^至5〇〇鼋克。然而，在特定情況下，較高或較低之曰劑 里亦可能適用。日劑量既可藉單次投予個賴量單元形式 或以數個鮮劑量單元單:欠投藥，㈣在特定時間間隔下 多次投予分次劑量。 合物既可作為單線藥物治療，亦可與所有抗血 (亢旋jkJ及血小板凝聚抑制劑）、血检溶解劑(任何類 型之j纖維蛋白溶酶原活化劑）、其他血纖維蛋白溶酶原活 f生物貝、降血壓劑、血糖調節劑、降脂質劑及抗心律不整 劑。 【實施方式】 實施例 最終產物通常由質譜方法(FAB、ESI-MS)及1H-NMR 決定，各顯示主峰或兩主峰。溫度數據為攝氏度數，Yld 為產率。說明所使用之縮寫或對應於習用用法。 若非另有陳述，則層析分離係使用乙酸乙酯/庚烷混合 物作為溶離劑於矽膠上進行。若非另有陳述，則逆相（Rp) 矽膠(HPLC)上之製備分離係於以下條件進行：管柱乂以心 Hibar RT 250^25 Lichrospher 100 RP^l8e 5//m5 Merck KGaA, Germany, Life Science & Analytics, 64293 Darmstadt ;移動相 a : h2〇 + 〇」〇/〇 TFA，相 b ·· 8〇%乙猜 + 0·1% TFA，流速25毫升/分鐘，〇至7分鐘1〇〇%A至 30 200829245 100%B，22 至 30 分鐘，1〇〇%B 3〇 至 33 分鐘至 1〇〇%A， • 33至35分鐘i〇〇%A。溶劑之蒸發通常係於^。◦至45Qc於 迴旋瘵發器上於減壓下進行。若非另有提及，則LC/MS分 析係於以下條件進行： 5 方法A : 管柱·· YMC J’shere H80 33x2, 1mm; Waters GmbH，
Helfmann_Park 10, 65760 Eschborn，Germany ;充 填材料4 // m， 10 溶劑·· ACN+0.05% TFA:H2〇+〇.〇5% TFA (流速 1·3 毫升 /分鐘） 梯度：5:95 (0分鐘）至95:5 (2·5分鐘）至95:5 (3.0分鐘） 游離化：ESI+ 15 方法Β : 管柱：YMC J’shere Η80 33x2, 1mm ;充填材料 4//m， ‘ 溶劑：ACN+0.05% TFA:H2〇+0.05% TFA (流速 1 毫升/分鐘） 梯度：5:95 (0分鐘）至95:5 (3.4分鐘）至95:5 (4·4分鐘） 游離化：ESI+ 20 方法C : 管柱：YMC J’shere ODS H80 20x2, 1mm ;充填材料 4#m， 溶劑：ACN: 0·08% TFA : H2O+0.1%TFA (流速！ 3 毫升/ 分鐘） 31 200829245 梯度：5:95 (0分鐘）至95:5 (2·5分鐘）至95:5 (3分鐘) 游離化：ESI+ 方法D : 管柱：YMC J’shere ODS H80 20x2,1mm ;充填材料 4 // m， 溶劑：ACN:H20+〇.〇5% TFA (流速1毫升/分鐘） 梯度：4:96 (0分鐘）至95:5 (2分鐘）至95:5 (2.4分鐘）至 96:4 (2.45 分鐘） 游離化：ESI+ 10 15 貌 製備HPLC係使用以下方法進行： 管 柱·· Waters Atlantis dCl8 OBD 33x100，5 //m; Waters GmbH，Helfmann-Park 10，65760 Eschborn，
Germany ； 溶劑：ACN:H2O+0.1% TFA (流速60毫升/分鐘） 梯度：10:90 (0分鐘）至90:10 (10分鐘） 所使用之縮寫： ACN 乙腈
Boc 丁氧羰基 DCM 二氯甲烷 (DHQ)2PHAL l_[(R)-((4S,5R)-5-乙基-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-2- 基）(6-曱氧基咬ϋ林-4-基）曱氧基]_ 4-[(R)-((4R，5S)-5-乙基-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-2- 32 20 200829245 DIPEA 基)-(6_曱氧基喳咁斗基)曱氧基]酞畊 N，N-二異丙基乙胺(ffiinig氏鹼）_ DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二曱基亞石風 5 EDC Ντ-(3-二曱基胺基丙基)乙基碳化二亞月安 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1·基)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四 曱基脈錯 HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 K2[0s02(0H)4]锇酸鉀二水合物 ίο LC/MS 液體層析-質譜
MeOH 曱醇 NMM N-曱基嗎福啉 PyBop 六氟磷酸1-苯并三唑基氧基三吡咯啶基鱗 PyBrop 六氟磷酸溴三吡咯啶基鱗 15 Rt 滯留時間 TFA / 三氟乙酸 TOTU 四氟硼酸0-((乙氧羰基）氰基亞曱基亞 胺)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基脲鑌 RT 室溫(21°C至 24°C) 實施例1 N-[(lS，2R)-2-(l-胺基異喳啉-7-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯 基乙基]-4·第三丁基苯曱醯胺；含三氟乙酸之化合物 33 200829245
方法步驟1: [7-((2R，3S)-3-第三丁氧幾基胺基-2-經基-3-装其τ 基）異喳啉-1-基]-N-二羧基胺基第三丁酯 μ基胺
〇·69毫升（6.26毫莫耳）ΝΜΜ於攪拌下添加於〇7 (2·08毫莫耳）（2R，3s)-3_(B〇C_胺基)_2_經基！笨基丙 胺基異喳啉-1-基二羧基胺基第三丁酯（〇·587克^ 2 ()夂8 = 莫耳)及HOAt (0.284克，2·08毫莫耳)於1〇毫升DMF中之 溶液中歷經10分鐘。添加0.973克PyBrop (2·08毫莫耳) 之後’混合物於室溫擾掉18小時。之後，將水添加於反應 混合物中，以乙酸乙酯萃取，使用硫酸鈉乾燥，過濾並於 減壓下濃縮，殘留物使用矽膠層析純化（乙酸乙酯：正庚炫 1:2) 〇 得到〇·56克(產率43%)經純化之標題化合物。 LC/MS (方法 D) (M+H-BOC)+ 523 34 200829245 7-胺基異喳咁-1-基_N-二羧基胺基第三丁酯係如WO 00/71507第92頁所述般地製得。 方法步驟2 : (2R，3S)-3-胺基胺基異喳啉-7-基)-2-羥基-3-苯基丙醯 胺；含三氟乙酸之化合物
10 15 3毫升TFA添加於在DCM (9毫升）中之0.56克(0·89 毫莫耳）方法步驟1化合物。之後，反應混合物於室溫攪拌 3小時。於減壓下餾除溶劑，固體溶於Me〇H及水中且最 後冷凍乾燥。得到〇·485克(產率：99%)之經純化標題化合 物的白色固體。LC/MS (方法D) (Μ+Η)+ 323 方法步驟3 : N-[(lS，2R)-2-(l-胺基異喳咁_7_基胺基曱醯基)_2_經基+苯 基乙基]_4-第三丁基苯曱醯胺；含三氟乙酸之化合物 〇·〇38毫升(〇·22毫莫耳）DIPEA添加於4〇毫克(0.073 笔莫耳）方法步驟2化合物、4_第三丁基苯甲酸（12·9毫克， 0.073毫莫耳）、H0At (9 89毫克，〇 〇73毫莫耳)及hatu (27.6亳克，0.073毫莫耳)於DMF (15毫升）中之溶液中。 之後，反應混合物於室溫_ 42小時。將反應混合物過滤 35 200829245 且藉製備高壓液相層析(HPLC)純化。經純化之產物溶離份 經冷凍乾燥，得到白色固體。產率53%。 LCMS 方法 A) 482.23 (Rt=1.43 分鐘，100%) ^ NMB (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 1.28 (s5 9H)5 4.54 (t5 5 1H)，5.56 (dd，1H)，6·31 (d，1H)，7·18 (d，1H)，7·25 (t，1H)， 7.33 (t，2H)，7·47 (d，4H)，7.58 (d，1H)，7·78 (d，2H)，7.91 (d， 1H)，8.01 (dd，1H)，8·45 (d，1H)，8·74 (s，1H)，8·91 (s，2H)， 10.36 (s, 1H)，12.90 (s，1H)。 10 實施例2 : N-[(lS，2R)-2-(l-胺基異喳啉-7-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯 基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺；含HC1之化合物
方法步驟1: [6-((2R，3S)-3-第三丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙醯基胺 2〇 基）異喳啉-1-基]-Ν-二羧基胺基第三丁酯 6-胺基異喳啉-1-基-Ν-二羧基胺基第三丁酯（1.5克， 4.17毫莫耳)係如同實施例1方法步驟1之製備般地進行反 應。得到0.82克標題化合物；產率32%之固體。 LC/MS (方法 D) (Μ+Η)+ 623 36 200829245 6 -胺基異喳啉小基—N —二羧基胺基第三丁酯係如 W02004/072101第108頁所述方法製得。 方法步驟2 ·· 5 (2R，3S)各胺基善(1_胺基異糾木-6-基)么經基-3·苯基丙酸 胺；含三氟乙酸之化合物 m 方法步驟1之化合物(〇·82克，1.32毫莫耳)係如同實施 , 例1方法步驟2製備般地進行反應，得到〇·71克標題化合 物（產率98%)之固體。 ' θ ίο LC/MS (方法 D) (Μ+Η)+ 323 方法步驟3 : N-[(lS，2R)-2-(l-胺基異喳啉_7_基胺基甲醯基)_2•羥基苯 基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺；含鹽酸之化合物 15 方法步驟2所得產物(〇·6克，1·〇9毫莫耳）、4-二乙基 胺基苯曱酸(0.21克，1·〇9毫莫耳）、H〇At(148毫克，i 〇9 耄莫耳)及HATU (415毫克，L〇9毫莫耳)溶解於1〇毫升 DMF中且添加〇·56毫升DIPEA (3·27毫莫耳）。之後，反 應混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物過濾且藉製備 20 HPLC純化。將經純化之產物溶離份冷凍乾燥，之後溶解 於2耄升Me〇H中，接著以5毫升5M HC1處理且再次冷 束乾燥。付到278晕克白色固體。產率45%。 LC/MS 方法 Α) 497·23 (氏吐15 分鐘，1〇〇%) Η ΝΜΒ (500 MHz，DMSO_d6) δ (ppm): 1·〇8 (t，6Η)，3.38 (d, 37 200829245 4H)，4·56 (d，1Η)，5·54 (dd，m)，6 65 (s，2H)，7 i4 (d， 7·24 (t，1H)，7·32 (t，2H)，7·45 (d，2H)，7.59 (t，1H)，7.71 (s 2H)，7·91 (dd，1Ji)，8]5 (s，1H)，8.29 (d，1H)，8.49 (d，1H) 8.90 (s，2H)，10.64 (s，ih)，12 9〇 (s，1H)。 實施例3 : N-[(lS，2R)-2_(2_胺基苯并嗔峻_6_基胺基曱酸基)j_經基小 苯基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺；含三氟乙酸之化合物"土
方法步驟1: 苯并嗔嗤-2,6-二胺 h2n^^^s a 2_胺基-6-硝基笨并噻唑（1.0克，5.12毫莫耳）溶解於100 宅升MeOH中且添加活性碳上把（1〇%，545毫克，〇 51毫 莫耳）。反應混合物於室溫下使用氫_氫化(3巴H2) 25 小時。過濾>、昆合物，於減壓下移除，，殘留物使用石夕膠 層析純化（乙酸乙醋：正庚烷1:2)。得到〇 81克(產率96%) 之經純化標題化合物。LC/MS (方法(M+H)+ 166 38 200829245 方法步驟2 : [(•lS，2R)-2_〇胺基苯并噻唑_6_基胺基甲醯基)_2_經基-1-苯 基乙基l·羧基胺基第三丁酯 方法步驟1所製得之化合物(71毫克，0.43毫莫耳)如 5 同實施例1方法步驟1之製備般地進行反應，得到180毫 克標題化合物；產率98%固體。LC/MS (方法D)(M+H)+429 … 方法步驟3 ·· (2R，3S)_3-胺基-N-(2_胺基苯并噻唑各基)_2_經基-3-苯基丙 10 酸胺；含三氣乙酸之化合物 方法步驟2之化合物（180毫克，0.42毫莫耳)如同實施 例1方法步驟2之製備般地進行反應，得到177毫克標題 化合物；產率76%固體。LC/MS (方法D) (M+H)+ 329 15 方法步驟4 : N_[(lS，2R)-2-(2_胺基苯并噻唑基胺基曱醯基)_2_經基小 笨基乙基]-4-異丙基苯甲酿胺；含三氟乙酸之化合物
方法步驟3所得之產物(78毫克，0.14毫莫耳）、4-異 丙基笨曱酸(23毫克，〇· 14毫莫耳）、HOAt (19毫克，0.14 20 耄莫耳)及HATU (53毫克，〇·14毫莫耳)溶解於2毫升DMF
中且添加0.046毫升ΝΜΜ (0.42毫莫耳）。之後，反應混合 物於室溫攪拌18小時。將反應混合物過濾且藉製備HpLC 純化。經純化之產物溶離份經冷凍乾燥，得到33毫克白色 固體。產率40%。 39 200829245 LC/MS 方法 A) 474.17 (R产1·63 分鐘，100%) lR NMB (500 MHz? DMSO-d6) δ (ppm) ： 1.20 (d? 6H)? 2.94 (h? 1H)，4·44 (d，1H)，5·49 (dd，1H)，7.24 (t，1H)，7.28-7.34 (m， 5H)，7.38 (dd，1H)，7.44 (d，2H)，7.77 (d，2H)，8·05 (d，1H)， 8.15 (s，1H)，8.43 (d，2H)，9.95 (s，1H) 〇 實施例4 : N-[(lR，2R)-2-(l-胺基異喳咁-6_基胺基曱醯基 -2-每基乙基]-4-一乙基胺基苯甲酿胺；含三氟乙酸之化合
方法步驟1: (E)-3-呋喃-2-基丙烯酸異丙酯
1.46毫升亞磺醯氯(2〇毫莫耳)添加於1邛 基）丙烯酸（10毫莫耳)於1〇毫升氯仿及〇丨 溶液中。將溶液溫至川^:且於此溫度保持丨毛力 減壓下移除溶劑，殘留物溶解於6.6亳升Dcm 溶液中。將溶液通 減壓下移除溶劑， I38克M2-呋喃 1耄升DMF中之 時，之後於 及3·3毫升 40 200829245 吡啶中，之後冷卻至〇°C。添加0·96毫升2-丙醇（12·5毫莫 耳），溫度增加至室溫，反應混合物攪拌2·5小時。以3〇 毫升1Μ鹽酸加以酸化且以150毫升乙酸乙酯萃取。有機 相以碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓 下移除溶劑。得到1.72克(產率：96%)標題化合物。LC/MS (方法D) (M+H-異丙基)+ 139 方法步驟2 : (2R，3R)-3-乙醯基胺基冬呋喃_2_基_2_羥基丙酸異丙酷 反應係如 Sharpless 等人，Angew· Int· Ed· 1997 3β 1483所述般進行。 ’
、Μ耄升第三丁醇及117毫克(DHQ)2PHAL(0.15毫莫耳) ,j、、力=¾有128晕克氫氧化鐘單水合物（306毫莫耳）及 、·5毛克K：2[〇s〇2(〇h)4] (〇12毫莫耳)於水中之溶液中，溶 ，於至。酿攪拌10分鐘。添加14毫升水之後，將混合物冷 =至4 C ’添加0·54克(3毫莫耳）方法步驟1之化合物及455 毛克、Νβ/臭乙醯胺(3·3毫莫耳）。混合物於4°C攪拌3.5小時。 後_加I·2克亞硫酸鈉，混合物於室溫攪拌30分鐘。添 =水且水细乙酸乙酯萃取。有機相使用硫麵乾燥，過 ;思且於減壓下移除溶劑，殘留物使用々膠層析純化（乙酸乙 41 200829245 酯：正庚烷2:3)。得到112毫克(產率：15%)經純化之標題 化合物。 _ LC/MS (方法 D) (M+H)+ 256 方法步驟3 : (2R，3R)-3-胺基-3-呋喃-2-基-2-羥基丙酸；含鹽酸之化合物
112毫克方法步驟2所得之化合物(0.44毫莫耳)溶解於 8毫升鹽酸（10%)中，於110°C加熱3小時。將水添加於反 應混合物，冷凍乾燥後，得到91毫克(產率100%)之純標 題化合物。 LC/MS (方法 D) (M+H-NH2)+ 155 方法步驟4 : (2R，3R)-3-(4-二乙基胺基苄醯胺基>3-呋喃-2-基-2-羥基丙酸
89毫克4-二乙基胺基苯曱酸(0.46毫莫耳)及152毫克 TOTU (0.46毫莫耳）溶解於2毫升DMF中且添加255微升 42 200829245 NMM (2.31毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘且添 加·96毫克方·法步驟3之產物(〇·46毫莫耳）。之後，反應混 合物於室溫攪拌18小時。將混合物過濾且藉製備HPLC純 化。經純化之產物溶離份經冷凍乾燥，得到142毫克白色 固體。產率89%。 LC/MS (方法 D) (Μ+Η)+ 347 方法步驟5 : {6-[(2R，3R)-3-(4-二乙基胺基午酿胺基）_3_吱喃-2-基-2-經 基丙酿基胺基]異喳咐-1-基}-队二叛基胺基第三丁酯
48.2毫克方法步驟4所得產物(0.14毫莫耳）、50毫克 7-胺基-異喳啉_；[-基）-N-二羧基胺基第三丁酯（0.14毫莫 耳）、19 毫克 HOAt (0.14 毫莫耳)及 64·8 毫克 PyBrop (〇·14 晕莫耳）溶解於1.5毫升DMF中，之後添加61 ·3微升NMM (〇·56亳莫耳），反應混合物隨後於室溫攪拌42小時。將混 合物過滤且藉製備HPLC純化。經純化之產物溶離份經冷 康乾燥。冷凍乾燥固體接著溶解且使用矽膠層析純化 (DCM : MeOH 30:1)。得到13毫克(產率14%)經純化之標 題化合物。 43 200829245 LC/MS (方法 D) (M+H)+ 688 方法步驟6 : N_[(lR，2R)-2-(l_胺基異喳啉-6-基胺基曱醯基)_；[_吱喃_2_基 -2·"輕基乙基]-4-二乙基胺基苯甲酸胺；含三氟乙酸之化合物 方法步驟5所得產物（13毫克，18.9微莫耳)溶解於3 毫升DCM中且添加l·毫升TFA。反應混合物隨之溫度擾 拌1小時。過濾反應混合物且於減壓下移除溶劑。殘=物 溶解於MeOH及水中，冷凍乾燥，得到11毫克之白色固體 產率 97%。LC/MS (方法 A) 487.22 (Rt=l.〇〇 分鐘，1〇〇%)° 'Η NMB (500 MHz? DMSO-d6) δ (ppm) ： 1.08 (t? 6H) 3 37 〇(q 4H)，4.64 (d，1H)，5·65 (dd，1H)，6.32 (d，1H)，6·40 (d 1H|’ 6·63 (d，2H)，7·15 (d，1H)，7·59 (m，2H)，7·67 (d，2H)’ 7 91 ’ (dd，1H)，7·96 (d，1H)，8·31 (d，1H)，8·45 (d，1H)，8·81 2 10.56 (s，1H)，12.73 (s，1H)。 ’ 實施例5 : N-[(lS，2R)-2-(2-胺基苯并噻唑_6_基胺基甲醯基氣苯 基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺；含三氟乙酸之化合物
44 200829245 方法步驟1: (E)-3-(2 -氣苯基）丙細酸異丙S旨 . 1.83克2-氯肉桂酸(10毫莫耳)係類似實施例4方法步 驟1般地反應。得到1.92克標題化合物；產率86%。 5 LC/MS (方法 D) (M+H)+ 225 方法步驟2 : (2R，3S)-3 -乙酿基胺基-3-(2 -氣苯基)-2-經基丙酸異丙酉旨 1.9克方法步驟1所得化合物(8.46毫莫耳)係類似實施 ίο 例4方法步驟2.般地反應。得到1.93克標題化合物；產率 76%。 LC/MS (方法 D) (M+H)+ 300 方法步驟3 : 15 (2R，3S)-3-胺基-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙酸；含鹽酸之化合物 1.93克方法步驟2所得化合物(6.44毫莫耳)係類似實施 例4方法步驟3般地反應。得到1.6克標題化合物；產率 99%。 LC/MS (方法 D) (M+H)+ 216 20 方法步驟4 : (2R，3S)-3-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(4-異丙基苄醯胺基）丙酸 525毫克4-異丙基苯曱酸(3.2毫莫耳)及525毫克方法 步驟3產物(3.2毫莫耳)係類似實施例4方法步驟4般地反 45 200829245 應。知到630耄克標題化合物之白色固體；產率54%。 LC/MS (方法 D) (M+H)+ 362 方法步驟5 : 5 10 15 N-[(lS，2R)-2-(2-胺基苯并噻唑_6_基胺基甲醯基)β1_(2_氯苯 基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺；含三氟乙酸之化合物 77耄克方法步驟4所得化合物(㈣毫莫耳)係類似實施例4 絲步驟5般地與35毫克實施例3方法步，驟！所得化合物(〇·2ΐ I莫耳)反應。传到87甲基標題化合物；產率。 LC/MS 方法 A) 508.13 (Rt=；L40 分鐘，100%) Η NMB (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ·· 1.19 (d，6H)，2 94 (h， 1H)，5.89 (dd，1H)，6.42 (s5 1H)，7.27-7.34 (m，5Ή)，; 45 (m，’ 2H)，7·56 (dd，1H)，7.76 (d，2H)，8·07 (s, 1H)，8 1() (d 1H) 8·39 (d，m)，9.85 (s，m)。 •’ 實施例6 : N-[(lS，2R)-2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5_基胺基甲醯基 氟苯基)-2_羥基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺；含三氟乙酸之化
46 200829245 溴化乙氧羰基曱基三苯膦係根據德國專利申嘖安 4238260 S備，2,5·二胺基苯并口米唾小甲酸第三丁醋係根& 國際申請案W02002/042273製傷。 方法步驟1: Ε-3-(2-氟苯基）丙烯酸異丙酯
10 400毫克氫化鈉(於油中60%，10毫莫耳)添加於4·4克 溴化乙氧羰基甲基三苯膦（1〇毫莫耳)於2〇毫升dmf中之 此合物中，混合物於室溫攪;掉另外1 〇分鐘。添加1 24克 2-氟-苯甲醛（1〇毫莫耳），混合物於室溫攪拌5小時。反應 混合物溶於1〇〇毫升乙酸乙酯中，以一般鹽溶液洗滌，: 15 硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。使用矽膠層析（乙酸乙 酯/庚烧M)進行純化。得到1.25克標題化合物。產率6(^/〇。 、 LC/MS (方法 d) (M+H)+ 209。 方法步驟2 : 2〇 乙酿基胺基-3-(2-氟苯基)-2-經基丙酸異丙酉旨 1·25克方法步驟i所得化合物(6毫莫耳)如同實施例4 方法步驟2般地反應。得到ι·ΐ8克標題化合物；產率69%。 LC/MS (方法 d) (M+H)+ 284。 47 200829245 方法步驟3 : (lS，2R)-3-胺基-3-(2-氟苯基)-2-羥基丙酸；含鹽酸之化合物 1.18克方法步驟2所得化合物(4.11毫莫耳)如同實施例 4方法步驟3般地反應。得到1克標題化合物；產率99%。 5 LC/MS (方法 D) (M+H)+ 200。 方法步驟4 · (2R，3S)-3-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(4-異丙基苄醯胺基）丙酸 342毫克4-異丙基苯曱酸(2.1毫莫耳)及416毫克方法 10 步驟3產物(2.1毫莫耳)如同實施例4方法步驟4般地反 應。得到365毫克標題化合物之白色固體；產率50%。 LC/MS (方法 D) (M+H)+ 346。 方法步驟5 : 15 (2R，3S)-2-胺基-5-[3-(2-(氟苯基)-2-羥基-3-(4-異丙基苄醯 胺基）丙醯基胺基）苯并咪唑-1-甲酸第三丁酯
65毫克2,5-二胺基苯并咪唑-1-曱酸第三丁酯及92毫 克方法步驟4所得化合物(0.266毫莫耳)溶解於2毫升DMF 中。隨後添加36毫克HOAt (0.265毫莫耳）、130毫克PyBrop 48 20 200829245 (0.28毫莫耳)及200微升於1毫升DMF中之DIPEA (1.17 毫莫耳）。於室溫攪拌3小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋。 有機相以一般鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓 下濃縮。粗產物不進一步純化地使用於後續方法步驟。 5 LC/MS (方法 D) (M+H)+ 576 〇 方法步驟6 · N-[(lS，2R)-2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-1-(2-氟苯基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯甲醯胺；含三氟乙酸之化 10 合物 方法步驟5之殘留物溶解於2毫升DCM與2毫升TFA 之混合物中。於室溫攪拌2小時後，於減壓下蒸發溶劑， 殘留物使用製備HPLC純化。得到65毫克標題化合物之白 色固體；產率44%。 is LC/MS 方法 A) 475.20 (Rt二 1.38 分鐘，100%) lU NMB (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： L19 (d? 6H)? 2.92 (hept5 1H)，4·40 (s br，1H)，5.79 (dd，1H)，6.38 (s br· 1H)， 7.14-7.38 (m，8H)，7.52 (dt，1H)，7.77 (d，2H)，7·88 (s5 1H)， 8.40 (s，1H)，8.43 (d，1H)，10.00 (s，1H)，12·40 (s br，1H)。 20 實施例7 : N-[(lS，2R)-2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥 基-1-苯基乙基]-4-第二丁基苯曱酿胺；含三氣乙酸之化合 物 49 200829245
5 方法步驟1: (1 S，2R)-2 -胺基- 6-(3-弟二丁氧搂基胺基-2 -經基-3 -苯基-丙 醯基胺基）苯并咪唑-1-甲酸第三丁酯
1.5克（lS,2R)-3-第三丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸 (5.3毫莫耳)及1.32克2,5-二胺基苯并咪唑-1-甲酸第三丁酯 15 (5.3毫莫耳）溶解於30毫升DMF中。添加添加798毫克 HOAt(5.86 毫莫耳）、1.75 克 PyBrop(5.86 毫莫耳)及 2.8 毫 升於15毫升DCM及15毫升DMF中之DIPEA (16毫莫 耳），混合物於室溫攪拌5小時。有機相以碳酸氫鈉水溶液 及一般鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。 2〇 矽膠層析（乙酸乙酯/庚烷2:1)後，得到2克標題化合物之白 色固體。產率：74%。LC/MS (方法 D) (M+H-tBu)+ 456。 方法步驟2 : (lS，2R)-3-胺基-N-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-羥基-3-苯 50 200829245 基丙醯胺；含三氟乙酸之化合物
5 方法步驟1之產物溶解於1〇毫升DCM及10毫升TFA 中’於室温攪拌2小時，得到2·1克標題化合物之粉紅色 固體；產率99%固體。LC/MS (方法D)(M+H)+312 1〇 方法步驟3 : N-[(lS，2R)_2-(2-胺基-3H-苯并咏ϋ坐各基胺基甲酸基)-2-經 基―1·苯基乙基]-4-第三丁基苯甲醯胺；含三氟乙酸之化合 物 45毫克4_第三丁基苯曱酸(〇·25毫莫耳）、91毫克τ〇Τϋ 15 晕旲耳)及15〇微升Ν-乙基嗎福咐（1·5毫莫耳)溶解於 DMF中，溶液於室溫攪拌3〇分鐘。添加132毫克方法步 * 驟2之產物(0·25毫莫耳），混合物於室溫攪拌2小時。混二 物以乙酸乙酯稀釋。有機相以碳酸氫鈉水溶液及一般鹽水 洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘留物藉^*lc 2〇 純化。得到36毫克標題化合物之白色固體。產率25%。 LC/MS 方法 A) 472.31 (Rt=1.39 分鐘，1()〇0/〇) !H NMB (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : L29 (s? 9H) 4 47 (s br5 1H)? 5.50 (dd5 1H)? 6.11 (s br? 1H)5 7.20-7.35 (m5 5H)? 7.40-7.48 (m5 5H)5 7.76 (d5 2H), 7.85 (s5 iH)5 8.39 (s ^ 51 200829245 8.45 (d，1Η)，8·39 (d，1Η)，9·99 (s，1H)。 實施例8 : N-[(lS，2R)-2_(4-胺基甲基苯基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基 5 乙基]-苯曱醯胺；含三氟乙酸之化合物
方法步驟1: [4-((2R，3S)-3-苄醯胺基-2-羥基-3-苯基丙醯基胺基）苄基]曱 酸第三丁酯 15
2〇 如同實施例1方法步驟1，將33毫克(0.15毫莫耳）（4- 胺基苄基）胺基曱酸第三丁酯及43毫克（0.15毫莫耳） (2R，3S)-3-苄醯胺基-2-羥基-3-苯基丙酸溶解於1毫升DCM 及1毫升DMF中，連續以78微升DIPEA (0·45毫莫耳）、 22.5毫克HOAt (0.165毫莫耳)及76.9毫克(0.165毫莫耳) 52 200829245 且接著使用
PyBrop處理。不進—步加工，所得物料過濾 HPLC純化。將含產物之溶齡冷綠燥。’“ 方法步驟2 : 5
10 15 Ν-”)·2-(4_胺基甲基苯基胺基甲酿基)_2m_苯基 乙基]-苯曱醯胺；含三氟乙酸之化合物
0H F 方法步驟1之產物如同實施例〗方法步驟3般地進行 反應，混合物隨之濃縮，以水處理並冷康乾燥。 產量·· 31.5毫克(2階段43%)。 LC/MS 方法 Α) Μ_ΝΗ2=373·40 (Rt=l.〇9 分鐘 85%) lR NMB (500 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ： 3.97 (d? 2H)5 4.47 (s br，1H)，5.50 (dd，1H)，6.11 (dd，1H)，7·23 (m, 1H)，7·30-7·36 (m，4H)，7.42-7.48 (m，4H)，7·53 (m，1H)，7·62 (d，2H)，7.84 (d，2H)，8.05 (s br，3H)，8·53 (d，1H)5 9·99 (s，m)。 實施例9 : ^[(^，二^^-^义二胺基口奎嗤咐各基胺基曱醯基卜二-經基 _1-苯基乙基]-笨曱酸胺；含三氟乙酸之化合物 53 20 200829245
如同貫施例1方法步驟1，將1·76毫克(〇·44毫莫耳) 喳唑咁-2,4,6-二胺及150毫克(0·52毫莫耳）（2R，3S)-3-苄醯 胺基-2-羥基-3-苯基丙酸溶解於3毫升DCM中，連續以153 Μ升DIPEA (0·86毫莫耳）、78.9毫克HOAt (0.57毫莫耳) 10 15 及251笔克(〇·53毫莫耳）pyBr〇p處理。不進一步加工，所 得物料過濾且接著使用HPLC純化。將含產物之溶離份冷 康乾燥。 產量：114毫克(48%)。 LC/MS 方法 Α) Μ+Η=443·32 (；Rt=：Ll〇 分鐘，1〇〇〇/0) NMB (500 MHz5 DMSO-d6) δ (ppm) : 1.51 (Μ5 1Η)5 5.54 (Μ，1Η)，6·25 (d，1Η)，7·22-7·51 (m，9Η)，7·75-7·83 (m，4Η)， 8·36 (s br，1Η)，8·53 (d5 1Η)，8·72 (s br，1Η)，8·93 (s br，1Η), 10.15 (s br，1Η)，12.30(s br，1Η)。 下表1中之化合物係依如同前述實施例之方式製備。 化合物之表示係根據國際純化學及應用化學聯會 (IUPAC)之規則進行。未顯示絕對立體化學，化合物各以三 氟乙酸鹽形式製備。 54 20 200829245 表1 :
實施例 編號 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC_MS 之Rt LC-MS 方法 10 4-胺基-N-[2-(2-胺基-3H·苯并咪唑-5-基胺基甲 醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]苯甲醯胺 431.23 0.81 A 11 喳畤咁-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺 基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 468.23 1.14 A 12 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-經基-1-苯基乙基]-4-甲氧基苯甲驢胺 446.23 1.08 A 13 ϋ基吩-3-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯弁117米ϋ坐-5-基胺基 甲醯基)-2-羥基-1 -苯基乙基]醯胺 422.17 1 A 14 1-甲基-1H-吡咯-2-曱酸[(lS，2R)-2-(2-胺基-3H- 苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙 基]醯胺 419.23 1.02 A 15 ^奎^林-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯弁味σ坐-5-基胺基 甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 467.23 1.23 A 16 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1·苯基乙基]-4-環己基苯甲醯胺 498.23 1.5 A 17 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-經基-1-苯基乙基]-4-異丙基苯甲酸胺 458.2 1.33 A 18 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-經基-1-苯基乙基]-4-二氣甲氧基苯甲驢胺 500.11 1.33 A 19 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺 487.28 1 A 20 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-苯氧基苯甲醯胺 508.24 1.4 A 21 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-苄基苯甲醯胺 506.27 1.41 A 22 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2- 經基-1-苯基乙基]-4-異丙氧基苯甲驢胺 474.27 1.47 B 23 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-技基-1-苯基乙基]-4-甲基硫烧基苯甲酸胺 462.22 1.37 B 55 200829245
實施例 編號 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC-MS 之Rt LC-MS 方法 24 N-[2_(2-胺基_3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基1-4-乙基硫烧基茉曱醯胺 476.23 1.44 B 25 N-[2_(2_胺基_3H-苯并咪唑基胺基甲醯基)-2-經基-1-苯基乙基]·4-[(4,6-二甲基咖定_2_基)曱 基胺基]苯甲醯胺 551.32 1.18 B 26 Ν-[2_(2·胺基·3Η-苯并咪唾基胺基甲醯基)-2-經基-1-苯基乙基]-4-咖定-3-基笨曱醯胺 493.26 0.95 B 27 4-(2_乙醯基胺基-3,3,3_三氟丙基)-Ν-[2-(2·胺基 -3Η-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)_2·羥基小苯基 乙基]苯曱醯胺 569.29 1.32 B 28 1-甲基-1Η-吲哚-2-甲酸[2-(2-胺基-3Η-苯并 咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基] 醯胺 469.26 1.45 B 29 5-甲氧-1H-吲哚-2_甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪 嗤-5-基胺基曱酿基)-2-經基-1-苯基乙基]醯胺 485.26 1.36 B 30 5-乙基-1H-吲哚-2_甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪 唑基胺基甲醯基)-2-羥基]•苯基乙基]醯胺 483.28 1.58 B 31 6-曱氧-1H-吲哚-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪 唾-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-笨基乙基1醯胺 485.26 1.39 B 32 4-甲氧-4+2-甲酸[2-(2-胺基-3H·苯并咪唑-5-蓋聲基甲醯基)-2_笔美土萎棊乙基]醯胺 497.25 1.5 B 33 3-乙氧-π奎咁-2-曱酸[2-(2-胺基_3Η-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 512.27 1.45 B 34 萘-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲 酸基)_2_經基小苯基乙基1醯月容 466.24 1.29 A 35 N-[>(2-胺基-3H-苯并口米唑j基胺基曱醯基片 每基-1-苯基乙基]-4-咐^各-1-基苯甲酸胺_ 481.26 1.3 A 36 N-[2-(2_胺基-3H-苯并咪唑-5_基胺基甲醯基)_2_ 盘基硫烷基苯甲醯胺 516.17 1.39 A 37 聯苯冰曱酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基 甲酉藍基)_2_技基-1-苯基乙某博脸 492.28 1.53 B 56 200829245
實施例 編號 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC-MS 之Rt LC-MS 方法 38 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-4_(2,2,2-三氟乙氧基)苯曱醯 胺 514.25 1.44 B 39 [2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥 基-1-苯基乙基]胺基甲酸苄酯 446.25 1.27 A 40 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-乙基苯甲醯胺 444.23 1.4 B 41 N-[2-(2-胺基-3H_苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-經基-1-苯基乙基]-4-乙氧基苯曱驢胺 460.22 1.31 B 42 5-丁基吡啶-2-曱酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 473.24 1.62 B 43 苯并[b]噻吩-2-曱酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲龜基)-2-¾基-1-苯基乙基]酿胺 472.17 1.42 B 44 6-曱氧基萘_2_曱酸[2-(2_胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲驢基)-2-經基-1-本基乙基]酿胺 496.22 1.45 B 45 4-(2,2,2-三氟乙基)-4H_噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲 酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 543.17 1.54 B 46 聯苯_3,4_二甲酸f{[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲酸基)-2-¾基-1-苯基乙基]酸胺}3-曱 基醯胺 549.26 1.28 B 47 N-[2-(l-胺基異喳咁-7-基胺基甲醯基)-2-羥基 小苯基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺 497.24 1.09 A 48 N-[2-(l-胺基異喳啉-7-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-異丙基苯甲醯胺 468.22 1.37 A 49 N-[2-(l-胺基異咹啉-7-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-6-吡咯啶-1-基菸醯胺 496.22 1.03 A 50 N-[2-(l-胺基異喳咁-7-基胺基曱醯基)-2-羥基 -1 _苯基乙基]-4-嗎福咁-4-基苯曱醯胺 511.22 1.16 A 51 N-[2-(l-胺基異喳啉-7-基胺基曱醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-吡咯-1-基苯甲醯胺 491.2 1.37 A 57 200829245
實施例 編號 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC-MS 之Rt LC-MS 方法 52 1-乙基-2,3-二曱基_111-弓丨1[1朵-5-甲酸[2-(2-胺基 •3Hl·苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基 乙基]醯胺 511.35 1.4 A 53 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1 -苯基乙基]-4-嗎福啉-4-基苯曱醯胺 501.33 1.2 A 54 N-[2-(l-胺基異喳咁-7-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-笨基乙基]-4-。比嘻°定-1-基苯甲驢胺 495.23 1.34 A 55 N-[2-(l-胺基異喳咁-7-基胺基曱醯基)·2-羥基 -1 -苯基乙基]-6-嗎福σ林-4-基於酿胺 513.22 0.97 A 56 5,6-二甲氧基-1Η-吲哚-2-甲酸[2-(2-胺基-3Η-苯 并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基] 醯胺 515.34 1.16 A 57 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-吡咯啶-1-基苯甲醯胺 485.11 1.37 A 58 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2- 控基苯基乙基]-4-異丁基苯甲酿胺 472.3 1.65 B 59 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-丁基苯曱醯胺 472.3 1.67 B 60 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-控基-1-苯基乙基]-4-丙基苯曱酸胺 458.28 1.36 A 61 4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-曱酸[2-(2-胺基-3H-苯 并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基] 醯胺 461.2 1.3 B 62 N-[2-(4-曱脎基苯基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基 乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺 473.24 0.98 A 63 5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1-胺基異喳咁-7-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 495.19 1.32 A 64 5-乙基σ基吩-2-曱酸[2-(1-胺基異咬咐-7-基胺基 甲酿基)-2-¾基-1-本基乙基]酿胺 460.16 1.31 A 65 5-弟二丁基17基吩-2-甲酸[2-(1-胺基異11 奎11林-7-基 胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 488.19 1.45 A 58 200829245
實施例 編號 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC-MS 之Rt LC-MS 方法 66 N-[2-(l-胺基異喳咁-6-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1·苯基乙基]苯曱醯胺 426.17 1.15 A 67 6-溴苯并呋喃-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑 -5-胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 534.15 1.37 A 68 5-乙基噻吩-2-甲酸〇(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-胺基甲酿基)-2-¾基-1-苯基乙基]酿胺 450.16 1.25 A 69 噻吩并[3,2-b]噻吩-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并 咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯 胺 478.15 1.3 A 70 5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并 咪唑-5-胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 486.2 1.26 A 71 苯并[b]噻吩-3-曱酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲酿基)-2-¾基-1-苯基乙基]酿胺 472.17 1.26 A 72 4-甲基噻吩-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲酿基)-2-經基-1-苯基乙基]酸胺 436.14 1.18 A 73 N-[2-(2-胺基苯并噻唑-6-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺；含三氟 乙酸之化合物 503.2 1.42 A 74 1H-吲哚-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基 胺基甲酿基)-2-經基-1-苯基乙基]酿胺 455.22 1.21 A 75 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-二曱基胺基苯曱醯胺；含 三氟乙酸之化合物 459.25 1.06 A 76 5-第三丁基噻吩-2-甲酸[2-(2_胺基-3H-苯并咪 唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 478.2 1.38 A 77 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-甲氧基-3-甲基苯甲醯胺 460.19 1.2 A 78 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-3-氟-4-曱基苯甲醯胺 448.17 1.22 A 79 5-異丙基噻吩_3_甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑 -5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 464.15 1.31 A 59 200829245
實施例 編號 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC-MS 之Rt LC-MS 方法 80 5-乙基噻吩-3-甲酸[2·(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲酸基)-2-經基-1-苯基乙基]S篮胺 450.12 1.24 A 81 [2,2’]聯噻吩-5-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 504.14 1.35 A 82 5-甲氧基-1H-吲哚-2-曱酸[2-(1-胺基異喳咁-6-基胺基甲酸基)-2-¾基-1-苯基乙基]S盘胺；含二 氟乙酸之化合物 495.19 1.26 A 83 N-[2-( 1 -胺基異喳啉各基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-曱氧基苯甲醯胺 456.18 1.19 A 84 N-[2-(l-胺基異喳啉-6-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-異丙基苯甲酸胺 468.22 1.38 A 85 N-[2-(l-胺基異喳啉各基胺基曱醯基)-2-羥基 • 1 -苯基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺 497.24 1.05 A 86 N-[2-(l-胺基異喳啉-6-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-乙乳基苯甲酸胺 470.2 1.32 A 87 N-[2-(l-胺基異12奎11 林-6-基胺基甲酸基)-2-¾基 -1-苯基乙基]-4-乙基苯甲醯胺 452.2 1.37 A 88 N_[2-(l-胺基異奎1:1林-6-基胺基甲酸基)-2-¾基 -1-苯基乙基]-4-弟二丁基苯曱酸胺 482.23 1.43 A 89 N-[2-(l-胺基異^^-6-基胺基曱驢基)-2-赵基 -1-苯基乙基]-3-二甲基胺基苯甲醯胺 469.21 0.97 A 90 N-[2-(l-胺基異u奎ϋ林-6-基胺基甲酸基)-2-經基 -1-笨基乙基]-4-二甲基胺基苯甲酸胺 469.21 1.13 A 91 5-乙基。基吩-2-甲酸[2-(1-胺基異林-6-基胺基 甲醯基)-2-羥基-1 -苯基乙基]醯胺 460.16 1.32 A 92 5-乙基噻吩-3-甲酸[2-(1-胺基異喳啡-6-基胺基 甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 460.16 1.31 A 93 5-第三丁基噻吩-2-曱酸[2-(1-胺基異唼啉-6-基 胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺 488.19 1.43 A 94 N-[2-( 1 -胺基異喳啉-6-基胺基曱醯基)-2-羥基 小苯基乙基]-3-乙基苯曱醯胺 454.2 1.36 A 60 200829245
實施例 編號 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC-MS 之Rt LC-MS 方法 95 N-[2-(l-胺基異口奎口林各基胺基甲—基)1.基 -1-苯基乙基1-3-乙氧基苯甲酿胺 470.2 1.33 A 96 N-[2-(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基胺基曱酿基)-2-羥基小(3_三氟甲基苯基）乙基]冰異丙基苯甲 醯胺 526.19 1.53 A 97 N-[2-(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2_ 羥基-1-(2-甲氧基苯基）乙基]-4-異丙基苯甲醯 胺 488.35 1.4 A 98 N-[2-(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基>2-經基-1-(3-二氣甲基苯基）乙基]-4·二乙基胺基 苯甲醯胺 555.39 1.23 A 99 N-[2-(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)冬 羥基-1-(2-甲氧基苯基）乙基]_4_二乙基胺基苯 甲醯胺 517.41 1.1 A 100 N-[2_(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2_ 羥基-1-(4-甲氧基苯基）乙基]-4_乙基胺基 醯胺 517.42 L03 A 101 N-[2-(l-月女基-異喳啉各基胺基甲醯 基）-1-(3-乙氧基苯基)_2_羥基乙基]_4_二乙 基胺基苯甲S盘胺 541.27 1.28 B 102 N-[2-(2♦基-3H-笨并味唾_5_基胺基甲醯基 =-1-(4-異丙基苯基)乙基]_4_二 甲醯胺 土仰不 ---~ 529.24 1.28 A 103 ΐ!2;=ί其3H:苯并咪唑咎基胺基甲醯 ^醯i *本基)·2嚷基乙基]·4_異丙基苯 502.16 1.46 A 104 ^Γ_ ΓΟ /Ο 甘，τ τ a.jL , --------- 美-IS Τ ί * :本弁㈣_5·基胺基甲醯 =)(乙虱基本基)_2_羥基乙基]冰-匕其脸 基苯甲醯胺 土 J 4 一乙基月女 531.24 1.16 A 105 阶~1 ~~ ~~------ -Λ甲基5基甲酿基)-2-經基 --~~苯甲醯胺 511.26 1.15 A 61 200829245
實施例 編號 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC-MS 之Rt LC-MS 方法 106 N-[2-(2-胺基-3H-苯并味嗤-5-基胺基甲驢基)_2_ 羥基小(4_異丙基苯基)乙基]-Φ異丙基苯甲醯胺 500.19 1.55 A 107 Ν·[2-(2·胺基-苯弁嗔吐-6-基胺基甲酸基)-2-經 基-1-(4-二氣甲基苯基）乙基]-4-異丙基苯甲酉藍 胺 542.16 1.53 A 108 N-[2-(2-胺基-苯并σ塞吐-6-基胺基甲酸基)-2-經 基-1-間-曱苯基乙基]-4-二乙基胺基苯甲酿胺」 517.21 1.14 A 109 N-[2-(2-胺基苯弁喧唾-6-基胺基甲酿基)-2•經 基-1-間-曱苯基乙基1-4-異丙基苯曱醯胺 488.19 1.42 A 110 N-[2-(2-胺基-苯并喧峻-6-基胺基甲酿基)-2-經 基-1-(4-異丙基苯基）乙基]-4-二乙基胺基苯甲 醯胺 545.25 1.27 A 111 N-[2-(2-胺基-苯并嗜ΰ坐-6-基胺基甲酸基)-1-(3-乙氧基-苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙基胺基苯甲 醯胺 547.23 1.13 A 112 N-[2-(2-胺基-苯并π塞吐-6-基胺基甲酸基)-2-經 基-1-(4-三氟甲基苯基）乙基]-4-二乙基胺基苯 甲醯胺 571.19 1.27 A 113 N-[2-(2-胺基-3H-苯并味°坐-5-基胺基甲酸 基)-1-(2·氯苯基)-2-經基乙基]冰二乙基胺基苯 甲醯胺 521.19 1.06 A 114 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-(4-三氟甲基苯基）乙基]-4-異丙基苯甲 醯胺 526.14 1.5 A 115 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基小(4-三氟甲基苯基）乙基]-4-二乙基胺基 苯甲醯胺 555.24 1.29 A 116 N-[2-(2-胺基苯并噻唑-6-基胺基曱醯基)-1-(3-乙氧基苯基)-2-羥基乙基H-異丙基苯甲醯胺 518.2 1.46 A 117 Ν-[2-(2·胺基苯并u塞σ坐-6-基胺基甲酿基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基乙基1-4-二乙基胺基苯甲醯胺 M+l= 538/540 0.93 D 62 200829245
實施例 編號 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC-MS 之Rt LC-MS 方法 118 Ν-[2·(1-胺基異喳咁-6-基胺基曱醯基)小(3-漠 本基)-2-輕基乙基]-4-一乙基胺基苯曱酿胺 575.15 1.35 B 119 N-[2-(l-胺基異喳咁各基胺基甲醯基)小(3-漠 苯基)-2-羥基乙基]-4-乙基苯甲醯胺 532.11 1.63 B 120 N-[2-(l-胺基異喳啡-6-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1 -(4-異丙基苯基)乙基]冰異丙篡苯甲醯胺 510.26 1.58 A 121 Ν-[2-(1·胺基異喳咁-6-基胺基曱醯基)-1-(2-氯 苯基)冬羥基乙基]4_異丙基笨甲醯胺 502.18 1.44 B 122 Ν-[2-(2·胺基-3H-苯弁17米唾-5·基胺基甲酷基)-2-髮基-1_間·曱苯基乙基]-4_異丙基策甲驢胺 472.18 1.42 A 123 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1 -間-甲苯基乙基H-二乙基胺基苯甲醯胺 501.23 1.09 A 124 N-[2-(l-胺基異喳咁-6-基胺基甲醯基)小(4-漠 苯基)-2-經基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺 575.15 1.37 B 125 N-[2-(l-胺基異喳咁-6-基胺基甲醯基)小(4-溴 苯基)~2_經基乙基]-4-異丙基笨甲酸胺 M+l= 547/548 1.24 D 126 N-[2-(l•胺基異喳咁-6-基胺基甲醯基)小(3-溴 苯基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺 546.13 1.66 C 127 N-[2-(l-胺基異喳咁-6-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-間-甲苯基乙基]-4·-異丙基苯曱酸胺 482.23 1.42 A 128 N-[2-(l-胺基異喳咁各基胺基甲醯基)小(3-乙 乳基本基)-2_备基乙基]-4-異丙基苯甲酿胺 512.24 1.43 A 129 N-[2-(l-胺基異喳咁各基胺基甲醯基)-2-羥基 -1 _(4_異丙基苯基)乙基]冰二乙基胺基苯甲醯胺 539.29 1.32 A 130 N-[2-(l-胺基異喳啩_6_基胺基甲醯基)小(2-氯 本基)-2-經基乙基]-4-二乙基胺基苯甲酸胺 531.2 1.16 A 131 N-[2-(l-^基異π奎σ林-6-基胺基甲酿基)-2-象基 -1-(4-三氟甲基苯基）乙基ρμ二乙基胺基苯曱 醯胺 565.23 1.26 A 132 Ν-[2-(1-胺基異喳啉_6_基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-(4-二鼠甲基苯基)乙基]-4-異丙基苯甲驗月安 536.2 1.83 B 63 200829245
實施例 編.號 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC-MS 之Rt LC-MS 方法 133 Ν-[2·(1-胺基異喳咁-6-基胺基甲醯基)小(4-溴 苯基)-2-¾基乙基]-4-乙基苯曱酸胺 532.11 1.62 C 134 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-¾基乙基]-4-異丙 基苯甲醯胺 518.22 1.43 A 135 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基)·1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙 基胺基苯甲醯胺 547.26 1.05 A 136 N-[2-(l-胺基異喳咁-6-基胺基曱醯基)·2-羥基 -1-苯基乙基]-4-丙基苯甲醯胺 468.22 1.36 A 137 Ν-[2-(2-胺基-3Η-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基)-1-(2-獻》苯基)-2-經基乙基]-4-異丙基苯甲酿 胺 491.17 1.35 A 138 N-[2-(l-胺基異喳咁-6-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-¾丙基苯甲酸胺 466.2 1.45 B 139 N-[2-(l-胺基異喳咁-6-基胺基曱醯基)小(氯苯 基)-2-羥基乙基]-4-乙基苯曱醯胺 488.16 1.53 B 140 N-[2-(2-胺基苯并噻唑-6-基胺基曱醯基)小呋喃 -2-基-2-輕基乙基]-4-二乙基胺基苯甲驢胺 493.18 1.03 B 141 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基)-1-(2-氣苯基)-2-¾基乙基]-4-二乙基胺基苯 甲醯胺 504.23 1.04 A 142 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基)小(3,5-二氟苯基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯 甲醯胺 493.19 1.58 B 143 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基)-1-(3，5-二氣苯基)-2-¾基乙基]-4-二乙基胺 基苯甲醯胺 522.22 1.21 B 144 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基)-1-(5-氣-2-曱石黃酿基苯基)-2-¾基乙基]-4-二 乙基胺基苯甲醯胺 582.21 1.36 A 64 200829245
實施例 編3虎 化 合 物 來自LC-MS 之質量 來自LC-MS 之Rt LC-MS 方法 145 N-[2-(2- ^基_3H_苯并咪唑_5_基胺基甲醯 基)小(5-氟1甲磺醯基苯基)冬羥基乙基]斗二 乙棊哮A萎工胺 553.18 1.54 A 146 M2-(2· ^基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基)小(3_氯笨基)_2_羥基乙基]斗二乙基胺基苯 曱醯胺 491.17 1.6 A 147 N-[2-(2_ ^基'3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基)_1-(3_氯笨基)_2_羥基乙基]-4-二乙基胺基苯 甲醯胺 520.2 1.43 A 148 N-L2_(2·胺基-坩_苯并味唑基胺基曱醯基)冬 羥基-1-(2-三氟甲氧苯基）乙基]_4_異丙基苯曱 醯胺 541.19 1.6 A 149 N-[2-(2-胺基苯并咪唑-5_基胺基甲醯基)冬 經基4-(2_三氟曱氧苯基）乙基H-二乙基胺基 苯曱醯胺 570.22 1.47 A 150 N-[2_(2_胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-經基小鄰乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺 M+l= 512 0.93 D 151 Ν-[2-(2_胺基_3乐苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-轉產士全全綦乙基H-二乙基胺基苯甲醯胺 509.16 1.08 A 152 [(1 S，2R)-2-(2-胺基-3H-苯并咪唑各基胺基曱醯 基)_2:5基苯基乙基]胺基曱酸9H-苐-9-基甲酯 534.41 1.47 A 153 [>(2-胺基-3H_苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥 基-1-苯基乙基1胺基曱酸2-氯苄酯 480.19 1.26 A 藥理實施例 因子IXa測定方法 使用受質 PEFA 3107 (Pentapharm/Loxo;經由 S· Black 5 GmbH，Baumstrasse 41，47198 Duiburg，Germany; Pr.No· 095-20)及因子 IXa (Calbiochem，Merck KGaA Markets 65 200829245
Calbiochem in Germany，Life Science & Analytics，64293 Darmstadt; Ργ·ν〇· 233290)測試實施例所製備之物質對FIXa 之酶活性的抑制。此方法中，將28微升試驗缓衝劑（5〇 mM α，α，α -三（經基曱基）曱基胺(TRIS)、1〇〇 mM NaC卜5 mM CaCl2 ’ 0.1%牛血清蛋白，ρΗ7·4)及10微升因子ixa (於試 驗物料中最終濃度277 nM)添加於2微升個別試驗物質之 10 mM二甲基亞颯溶液中，混合物於室溫在％半孔微滴定 板中培育15分鐘。酶反應係藉著添加1〇微升受質（於水中 1 mM儲液)起始。於微滴定板讀取自（Spectra]y[axplus 384; Molecular Devices)中在405奈米偵測反應時間過程為丨5分 鐘0 借助軟體 Grafit 4 (Erithacus Software，UK)自試驗物質 之連續稀釋的平均值(雙重測定值)計算ic5〇。抑制常數(Ki) 係根據Cheng Prusoff方程式K产IC5〇/(l+(S/Km))計算，其 15 中試驗中之試驗受質濃度且Km=Michaelis-Menten常數。 表2顯示結果。 表2 : 化合物之 因子IXa酶檢測 化合物之 因子IXa酶檢测 實施例編號 IC5〇[//M] 實施例編號 IC5〇[//M] 17 0.28 81 〇^7~^’ 53 1.34 87 0.14 一 68 0.73 134 0Λ7~^ 66

Claims (7)

  1. 200829245 十、申請專利範圍： 1. 一種_式I之化合物 R3
    及/或式I化合物之所有立體異構形式及/或此等形式 於任何比例之混合物及/或式I化合物之生理上可容受 10 的鹽，其中 R1係為1)-(C6-C14)-芳基-Z，其中Z係為鹼性含氮基 團且其中芳基係未經取代或經T所單 -、二-或三取代， 2) -(C3-C12)-環烷基-Z，其中Z係為鹼性含 15 氮基團且其中環烷基係未經取代或經T 所单-、二-或三取代’ v 3) 四-至十五-員Het_Z，其中Z係為鹼性含 氮基團且其中Het係未經取代或經T所 單-、二-或三取代， 2〇 R2係為1)-(CVC4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基 未經取代或經T所單-、二-或三取代， 2) -(C〇-C4)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基，其中環 烷基係未經取代或經T所單-、二-或三 取代， 67 200829245 3) -(C〇-C4)-伸烷基-Het，其中Het係未經取 代或經T所單-、二-或三取代， R3係為1) -(C〇-C4)-伸烷基_(C6-C14)-芳基，其中芳 基未經取代或經T所單-、二-或三取代， 2) -〇-(CrC4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基，其中 芳基未經取代或經T所單-、二-或三取 代， 3) -(C〇-C4)-伸烷基-Het，其中Het未經取代 或經T所單-、二-或三取代， 10 4) -0-(CrC4)-伸烷基-Het，其中Het未經取 代或經T所單-、二-或三取代， 5) -(C〇-C4)_ 伸烧基-(CVCh)-芳基-Q-(C6-Ci4)_ 芳基，其中兩芳基各彼此獨立地未經取 代或經T所單-、二-或三取代， 15 6) -(C0-C4)-伸烧基 _(C6_Ci4)-芳基-Q-(C3_Ci2)-環烷基，其中芳基及環烷基各彼此獨立 地未經取代或經T所單-、二-或三取代， 7) -(C〇-C4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基-Q-Het， 其中芳基及Het各彼此獨立地未經取代 或經T所單-、二-或三取代， 8) -(C〇-C4)-伸烷基-Het-Q-(C6-C14)-芳基， 其中芳基及Het各彼此獨立地未經取代 或經T所單-、二-或三取代， -(C〇-C4)-伸烷基-Het-Q-Het，其中兩 Het 68 9) 20 200829245 各彼此獨立地未經取代或經τ所單-、二 -或三取代， 10) _N(R5HCrC4)_伸烷基-(C6-C14)-芳基， 其中芳基係未經取代或經T所單-、二- 5 或三取代，或 11) -N(R5)-(CrC4)-伸烷基-Het，Het 係未經 取代或經T所單-、二-或三取代， Q係為 共價鍵結、-(CrC4)-伸烷基、-NH-、N((CrC4)- 烷基)-、_〇_、-S-或-S02-， 10 T係為 1) 鹵素， 2) -(crc6)-烷基，其中烷基係未經取代或 經-(Crc3)-氟烷基、-N-C(0)-0H 或 -N-C(O)- (CrC4)-烷基所單-、二-或三取 代， 15 3) -(CrC3)-氟烷基， 4) -(C3-C8)-環烷基， 5) -OH， 6) -0-(Ci_C4)-烧基’ 7) -0-(CrC3)-氟烷基 / 20 8) N〇2， 9) -CN， 10) -N(R10)(R11)，其中 R10 及 R11 係彼此 獨立地為氳原子、-(C3-C8)-環烷基、鹵 素或-(CrC6)-烷基， 69 200829245 11) -C(O)-NH-R10，
  2. 12) -NH-C(O)-R10，
  3. 13) -NH-SO2-R10， 14) -S〇2-(Ci_C4)-烧基’
  4. 15) -SO2-NH-R10， 16) -S02-(CrC3)-氟烷基， Π) _S_(CrC4)-烷基或 18) -S-(CrC3)-氟烷基， R4及R5係相同或相異且彼此獨立地為氫原子或 ίο _(CrC4)_烷基，且 R6 係為氫原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-Rl 2、-C(0)-NH-R12 或-(crc4)-烷基，其中 R12 係為-(CrC6)-烷基、-(C3-C8)-環烷基、-(C6-C14)-芳基或Het。 15 2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R1係為1) (C6-C14)-芳基-Z，其中芳基係選自由苯 基及萘基所組成之群，且其中芳基係未 經取代或經T所單·、二-或三取代，且Z 係為胺基、脎基、胺基亞曱基、胺基吡 20 σ定基、7丫 丁咬基、胍基、六氫吨17定基、 σ比咬基或11比咯咬基，或 2)四-至十五-員Het-Z，其中Het係選自由 吖啶基、氮呼基、氮雜環丁二烯基、苯 并咪唑咁基、苯并咪嗤基、苯并呋喃基、 70 200829245 5 10 15 苯弁硫代咬鳴基、苯弁11塞吩基、苯弁4 唾基、苯并喧唾基、苯并三唾基、苯并 四唑基、苯并異呤唑基、苯并異噻唑基、 吟嗤基、4aH-吟嗤基、味啡基、/3 -味口林 基、u奎嗤咐基、412林基、4 u井基、4H-井基、ϋ奎畤。林基、喂0定基、色滿基、 色烯基、咔咁基、十氫喳啉基、二苯并 呋喃基、二苯并噻吩基、二氬呋喃 [2,3-b]-四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二 氧雜環戊烯基、二畤烷基、二氧雜環戊 烯基、211，611-1，5,2-二噻_基、呋喃基、 吱咱基、味11 坐咬基、味σ坐σ林基、味ϋ坐基、 1Η-弓卜朵基、弓丨哚ϋ林基、弓丨哚σ井基、，哚 基、3Η-吲哚基、異苯并呋喃基、異喳啉 基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚咁基、 異吲哚基、異噻唑啶基、2-異噻唑啉基、 異噻唑基、異畤唑基、異畤唑啶基、2-異ϋ亏嗤ϋ林基、嗎福tr林基、奈σ定基、八氮 異喳咁基、噚二唑基、1，2,3-畤二唑基、 1，2,4-口咢二唑基、1，2,5-口咢二唑基、1，3,4-今二峻基、4嗤咬基、崎嗤基、今嗤咬 基、氧硫味基、菲咬基、菲基、啡啉基、 吩畊基、吩喧畊基、氧硫雜蒽基、吩哼 σ井基、酜σ井基、六氫吼σ井基、六氫σ比咬 71 200829245 基、σ業唆基、嘌呤基、喊喃基、ΰ比u井基、 吼嗤咬基、批唾咐基、吼哇基、塔σ井基、 σ比ϋ定并今12坐基、ϋ比σ定并11米嗤基、咐σ定并 嗔嗤基、吨咬并嗔吩基、吼唆基、嘴咬 5 基、吼咯σ定基、响洛^林基、2Η-4ί:咯基、 口比咯基、四氫吱喃基、四氫異林基、 四氫喳咁基、四氫吡啶基、6Η-1，2,5-噻 f 嗒畊基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑 基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、 10 喧蒽基、喧u井基、嗔嗤基、嗔吩基、喧 吩并咪唾基、喧吩并噚唾基、嗟吩并吡 咬基、喧吩并喧峻基、喧吩并喧吩基、 硫代嗎福咐基、硫代唆喃基、三ϋ井基、 1，2,3-三ϋ坐基、1,2,4-三嗤基、1，2,5_三唾 15 基、1，3,4-三嗤基或咕嘲基所組成之群， 且其中Het係未經取代或經Τ所單-、二 '-或三取代且其中Z係如前定義， R2係為1) -(C0-C4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基係如前定義且未經取代或經T所單 20 -、二-或三取代， 2) -(CVC4)-伸烧基-(C3-C8)-環烧基，其中環 烷基係如前定義且未經取代或經T所單 -、二-或三取代， 3) -(C〇-C4)-伸烷基-Het，其中Het係如前定 72 200829245 義且未經取代或經T所單-、二-或三取 代， R3係為1) -(C〇_C4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳 基係如前定義且未經取代或經T所單 -、二-或三取代’ 2) -(CVC4)-伸烷基-Het，其中Het係如前定 義且未經取代或經T所單-、二-或三取 代， 10 3) -(C〇-C4)_ 伸烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C6-C14)-芳基，其中兩芳基各彼此獨立地如前定 義且各彼此獨立地未經取代或經T所單-、 二-或三取代， 15 4) -(C0-C4)-伸烧基-(C6_Ci4)-芳基-Q-(C3-Ci2)_ 環烷基，其中芳基係如前定義且環烷基 係未經取代或經T所單-、二-或三取代， 5) -(C〇-C4)-伸烷基-(C6-C14)-芳基-Q-Het， 其中芳基及Het係如前定義且各彼此獨 立地未經取代或經T所單-、二-或三取 代， 6) -(CVQ)-伸烷基-Het-Q-(C6-C14)·芳基， 其中芳基及Het係如前定義且各彼此獨 立地未經取代或經T所單-、二-或三取 代， 7) -(CVC4)-伸烷基-Het-Q-Het，其中兩 Het 73 20 200829245 5 係如前定義且各彼此獨立地未經取代或 經T所單-、二·或三取代，· Q係為 共價鍵結、-(CrC4)-伸烷基、-NH-、-N(-(CVC4)-烷基)-或-Ο-，T係為 1)鹵素，2) -(CrC6)-烷基，其中烷基係未經取代或 經-(CrC3)-氟烷基、-N-C(0)-0H 或 -N-C(〇HCrC4)·烷基所單-、二-或三取 代， 10 15 3) -(C1-C3)-氟烧基’ 4) -(C3-C6)-環烷基， 5) -OH，6) -0-(Ci_C4)-烧基’ 7) -〇-(CrC3)-氟烷基， 8) -N02，
  5. 9) -CN，10) -N(R10)(R11)，其中 R10 及 R11 係彼此 獨立地為氫原子、-(c3-c6)-環烷基、鹵 素或-(crc6)-烷基， 11) -C(O)-NH-R10， 12) -NH-C(〇)-R10，
  6. 13) -NH-SO2-R10， 14) -S02-(CrC4)-烷基， 15) -SO2-NH-R10， 74 20 200829245 16) -S〇2_(Ci_C3)-氣烧基’ -17) -S-(CrC4)_烷基或 18) -S-(CrC3)-氟烷基， R4及R5係相同或相異且彼此獨立地為氬原子或 _(CrC4)-烷基，且 R6 係為氫原子、-C(〇)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)-NH-R12 或-(C1-C4)-炫基，其中 R12 係為-(Crc6)_烷基、_(C3_C6)_環烷基、_(c6_Ci4)_ 方基或Het。 3·如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R1係為4-苯甲脒基、胺基甲基苯基或Het-Z，其中 Het係選自由苯并咪唑基、苯并噻唑基及異 喳啉基所組成之群，且其中Z係為胺基， R2係為1)苯基，其中苯基未經取代或經τ所單_或 二取代， 2) Het-1 ’其中Het-1係選自由吱喃基、ϋ比 唑基或噻吩基所組成之群且Het-Ι未經 取代或經T所單-或二取代， R3係為1)苯基，其中苯基未經取代或經τ所單-或二取代， 2) Het-2，其中Het-2係選自由苯并咪唑 基、苯并吱喃基、苯并嗔吩基、44基、 喳噚咁基、呋喃基、巧丨哚基、異喳咁基、 異噚唑基、嗎福唯基、六氫吡啶基、吡 75 200829245 定基、嘴σ定基、ϋ比嘻咬基、咕咯基、1:1 塞 吩基、嗔吩并吡17各基或嗔吩并喧吩基所 組成之群且其中Het-2未經取代或經Τ 所單-或二取代， 5 3) -苯基-Q-苯基，其中兩苯基各彼此獨立 地未經取代或經T所單-或二取代，
    10 4) -苯基-Q-(C3-C6)-i^烧基’其中苯基及壞 烷基各彼此獨立地未經取代或經T所單 -或二取代， 5) 苯基-Q-Het-2,其中Het-2係如前定義且 苯基及Het>2各彼此獨立係未經取代或 經T所單-或二取代， 15 6) Het-2-Q-苯基，其中Het-2係如前定義且 苯基及Het-2各彼此獨立係未經取代或 經T所單-或二取代，或 7) Het-2-Q- Het-2，其中兩Het-2係如前定 義且各彼此獨立係未經取代或經T所單 -或二取代， Q係為 共價鍵結、-CH2、-N(CH3)-或-0-， T 係為 1) F、C1 或 Br， 2) -(CrC4)-烷基，其中烷基係未經取代或 經-CF3-或-N-C(0)-CH3所單-或二取代， 3) -CF3-， 4) -0-(Ci_C4)-烧基’ 76 20 200829245 5) -0-CF3-，
  7. 6) -NO:， 7) -N(R10)(R11)，其中 RIO 及 Rll 係彼此 獨立地為氫原子或-(crc4)_烷基，或 5 8) _S02_CH3， 9) -S-CF3，或 10) -S-(Ci-C2)-烧基’ R4、R5及R6各係為氫原子。 4. 如申請專利範圍第1至3項中一或多項之式I化合 ίο 物，其係以下化合物： N-[(lS，2R)-2-(l-胺基異喳咁-7-基胺基曱醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-第三丁基苯曱醯胺， N-[(lS，2R)-2-(l-胺基異喳咁-7_基胺基曱醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， is N-[(lS，2R)-2-(2-胺基苯并噻唑-6-基胺基曱醯基)-2-羥 基-1-苯基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， N-[(lR,2R)-2-(l-胺基異喳咁-6-基胺基曱醯基)-1-呋喃 -2-基-2-羥基乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[(lS，2R)-2-(2-胺基苯并噻唑-6-基胺基曱醯基)-1-(2-2〇 氯苯基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， N_[(lS，2R)-2-(2_胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基)-1 - (2 -氣苯基)-2-經基乙基]-4-異丙基本曱驢胺’ N-[(lS，2R)-2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯 基)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-第三丁基苯曱醯胺， 77 200829245 N-[(lS，2R)-2-(4-胺基曱基苯基胺基甲醯基)-2-羥基小 苯基乙基]-苯曱醯胺， N-[(lS，2R)_2-(2,4-二胺基喳唑唯_6_基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]-苯曱醯胺， 4-胺基-N-[2-(2-胺基-3H_苯并咪唑-5-基胺基曱醯 基)-2-經基-1-苯基乙基]苯甲酸胺， 喳噚咁-2-曱酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基曱醯 基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪嗤-5-基胺基曱酸基)_2_經基 -1-苯基乙基]-4_甲氧基苯甲醯胺， 噻吩-3-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基曱醯 基)-2-經基-1-笨基乙基]醯胺， 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，2R)_2_(2-胺基-3H_苯并咪 唾-5-基月女基甲酿基)-2-經基-1-苯基乙基]酿胺， 喳啉-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基甲醯 基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)_2_經基 -1-苯基乙基]-4-環己基苯甲酿胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基甲醯基）_2_羥基 -1-苯基乙基]-4-異丙基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基甲醯基)_2•羥基 -1-苯基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基甲醯基)_2_羥基 -1-苯基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， 78 200829245 N-[2-(2-胺基-3H_苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]_4_苯氧名苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并味吐-5-基胺基甲酸基)-2-經基 -1-苯基乙基]-4- +基苯曱驢胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-異丙氧基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-甲基硫烷基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并味唾-5-基胺基曱酿基)-2-經基 -1-苯基乙基]-4-乙基硫烷基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪嗤-5-基胺基曱醯基)-2-經基 小苯基乙基]_4-[(4,6-二甲基嘧啶_2_基）曱基胺基]苯甲 酸胺， N_[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)_2_羥基 -1-苯基乙基]-4-吡啶-3-基苯甲醯胺， 4_〇乙醯基胺基_3,3,3_三氟丙基)善[2_(2_胺基-3H-苯并 咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]苯曱醯胺， 1-曱基-1H-吲哚_2_曱酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基 胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 5·甲氧-1H-吲哚-2-曱酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基 胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 5·乙基-1H-吲哚-2-曱酸〇(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基 胺基曱醯基)-2-經基-1-苯基乙基]醯胺， 6·曱氧-1H-吲哚-2-曱酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基 79 200829245 胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 4-甲氧-喳啉-2-甲酸[2-(2-胺基_3H-苯并咪唑_5_基胺基 曱酉篮基)-2-經基-1-苯基乙基]酿胺， 3 -乙氧奎啡-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唾_5_基胺基 甲酸基)-2-輕基-1-苯基乙基]酸胺， 萘-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基甲醯 基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)_2_羥基 -1-苯基乙基]-4-吼洛-1-基苯甲酿胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-苯基乙基]-4-三氟甲基硫烷基苯甲醯胺， 聯苯-4-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯 基經基-1-本基乙基]g藍胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)冬經基 -1-苯基乙基]-4-(2,2,2_三氟乙氧基）苯甲醯胺， [2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基甲酸苄酯 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑j基胺基甲醯基)-2-經基 -1-苯基乙基]-4-乙基苯曱酸胺， Ν-[2·(2_胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基▼醯基）-2-經基 -1-苯基乙基]-4-乙氧基苯曱醯胺， 5- 丁基吼唆-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基 甲醯基>2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 苯并[b]嗔吩-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基 80 200829245 曱@ι&基)-2-經基-1-苯基乙基]酸胺， 6-曱氧基萘-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基 甲酉基)-2-經基-1-苯基乙基]驢胺， 4-(2,2,2-三氟乙基）-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸 5 1>(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基_1_ 苯基乙基]醯胺， 耳外本-3,4_^一甲酸4f {[2-(2-胺基-3H-苯并口米口坐-5-基胺基 f 曱醯基)_2_羥基-1-苯基乙基]醯胺，}3-甲基醯胺， N-[2-(l-胺基異喳啉-7-基胺基甲醯基)-2-羥基小苯基 ίο 乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(l•胺基異喳啉-7-基胺基甲醯基)-2•羥基小笨基 乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， N-[2-(l_胺基異喳啉-7-基胺基曱隨基)-2-經基-1-苯基 乙基]-6-吡咯啶-1-基菸醯胺， 15 N-[2-(1-胺基異喳啉_7_基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基 乙基]-4-嗎福咁-4-基苯曱醯胺， N-[2-(l-胺基異喳啉_7_基胺基曱醯基)_2_羥基_丨_苯基 乙基]-4-吡咯-1-基苯曱醯胺， 1-乙基-2,3-一甲基_1Η-0弓卜朵-5-曱酸[2-(2-胺基—3H-苯 2〇 并咪唑基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基）_2_羥基 -1-苯基乙基]-4-嗎福咐-4-基苯曱醯胺， N-[2-(l-胺基異喳啉_7_基胺基曱醯基)_2_羥基苯基 乙基]-4-吼洛π定_ι_基苯曱醯胺， 81 200829245 N-[2-(l-胺基異喳咻_7_基胺基曱醯基)_2_羥基_丨_苯基 乙基]-6-嗎福π林_4_基於醯胺， 5,6一二甲氧基甲酸[21胺基-肌苯并咪唑 冬基胺基甲酸基从經基小苯基乙基]酿胺， 5 即/2·胺基_3H-苯并口米唾_5_基胺基甲醯基从經基 _1_苯基乙基]_4_吡咯啶_丨_基苯甲醯胺， 土 N-[2:(2_胺基_3H_苯并味唾_5_基胺基甲酿基)_2_經基 f _卜苯基乙基]_4_異丁基苯曱醯胺， 土 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基曱醯基羥基 ίο -1-苯基乙基]-4-丁基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基甲醯基)_2_羥基 -1-苯基乙基]-4-丙基苯曱醯胺， 4H-噻吩并[3,2_b]吡咯-5-曱酸[2_(2_胺基_311_苯并咪唑 -5-基胺基f醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 15 N-[2_(4-曱脒基苯基胺基曱醯基）-2-羥基小苯基乙 基]-4-二乙基胺基苯甲酸胺， 5-曱氧基-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1-胺基異喳咁_7_基胺基 甲酸基)-2-經基-1-苯基乙基]隨胺， 5-乙基嗔吩-2-甲酸[2-(1-胺基異u奎琳-7-基胺基曱酿 20 基)-2-髮基-1-苯基乙基]酿胺， 5-弟二丁基嗔吩-2-曱酸[2-(1 -胺基異。查。林_7_基胺基曱 醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， N-[2-(l-胺基異喳啉-6-基胺基曱酸基)_2_經基-1-苯基 乙基]苯曱醯胺， 82 200829245 6-溴苯并呋喃-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_胺基 甲醯基)-2_羥基_1_苯基乙基;|醯胺， 土 5-乙基噻吩-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_胺基甲 酿基)-2-經基-1-苯基乙基]蕴胺， 噻吩并[3,2-b]噻吩-2-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5一 基胺基f醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸j>(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_ 胺基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 苯并[b]噻吩-3-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胳其 甲酿基峰減·〗·苯基乙基]醯胺， ^基 4- 甲基噻吩-2-甲酸[2-(2-胺基_3H-苯并咪唑-5—基胺基 甲.酿基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， N-[2-(2-胺基苯并噻唑_6_基胺基甲醯基)_2_羥基_丨_苯 基乙基]-4-一乙基胺基苯甲酿胺， 1H-吲哚·2_甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基甲 驢基)-2·經基_1_苯基乙基]酿胺， N-[2-(2-胺基·3Η-苯并咪唑_5_基胺基甲醯基)_2_羥基 _1_苯基乙基]-4-二甲基胺基苯曱醯胺， 5- 第三丁基噻吩-2-甲酸[2-(2-胺基-3Η-苯并咪唑-5-基 胺基甲醯基)_2_羥基-1-苯基乙基]醯胺， N-[2_(2-胺基_3H-苯并咪唑_5_基胺基甲醯基)_2_羥基 -1-苯基乙基]-4-甲氧基-3-甲基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑_5_基胺基甲醯基)-2_羥基 -1-苯基乙基]-3-氟-4-甲基苯甲醯胺， 83 200829245 5-異丙基噻吩-3-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺 基甲醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 5-乙基噻吩-3-曱酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基 曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 5 [2,2’]聯噻吩-5-甲酸[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基 曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 5-甲乳基- ΙΗ-1^ 1:2朵-2-曱酸[2-(1 -胺基異u奎咐-6-基胺基 曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， N-[2-(l-胺基異喳咁-6-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基 ίο 乙基]-4-曱氧基苯曱醯胺， N-[2_(1_胺基異喳咁-6-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基 乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， N-[2-( 1 -胺基異咬u林-6-基胺基曱酸基）-2-經基-1 -苯基 乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， 15 N-[2-( 1 -胺基異π奎咐-6-基胺基甲酿基)-2-輕基-1 -苯基 乙基]-4-乙氧基苯曱醯胺， N-[2-( 1 -胺基異^奎咐-6 -基胺基曱酸基）-2-經基-1 -本基 乙基]-4-乙基苯甲醯胺， N-[2-( 1 -胺基異π奎1:1林-6-基胺基曱酿基)-2-輕基-1 -苯基 20 乙基]-4-第三丁基苯曱醯胺， N-[2-(l-胺基異ϋ奎1:1林-6-基胺基曱酿基)-2-經基-1 -苯基 乙基]_3_二曱基胺基苯曱醯胺， N-[2-( 1 -胺基異1:1 奎π林-6-基胺基曱酿基)-2-經基-1 -本基 乙基]-4-二曱基胺基苯曱醯胺， 84 200829245 5-乙基噻吩-2-甲酸[2-(1-胺基異喳啉-6-基胺基甲醯 基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， 5-乙基噻吩-3-甲酸[2-(1-胺基異喳咁-6-基胺基甲醯 基)-2-經基-1-苯基乙基]酸胺’ 5 5 -第二丁基嗜吩-2-曱酸[2-(1 -胺基異ϋ奎1:1林-6-基胺基曱 醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]醯胺， N-[2-(1 -胺基異啥ϋ林-6-基胺基曱酸基)-2-輕基-1 -苯基 乙基]-3-乙基苯甲醯胺， Γ N-[2-( 1 -胺基異奎口林-6-基胺基曱酸基)-2-經基-1 -苯基 ίο 乙基]-3-乙氧基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-(3-三氟曱基苯基）乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基 -1-(2-曱氧基苯基）乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， 15 N-[2-(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基）-2-羥基 -1-(3-三氟曱基苯基）乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-(2-曱氧基苯基）乙基]-4_二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基）-2-羥基 20 -1-(4-曱氧基苯基）乙基]-4-乙基胺基苯曱醯胺， N_[2-(l-胺基-異喳咁-6-基胺基曱醯基)-1-(3-乙氧基苯 基)-2-羥基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基）-2-羥基 -1-(4-異丙基苯基）乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， 85 200829245 N_[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-1-(3-乙 氧基苯基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺，_ N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-1-(3-乙 氧基苯基)-2-經基乙基]-4-二乙基胺基苯曱隨胺， 5 N-[2-(l-胺基-異喳咁-6-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-間- 曱苯基乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基 -1-(4-異丙基苯基）乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-苯并噻唑-6-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-(4-1〇 三氟曱基苯基）乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-苯并噻唑-6-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-間 -甲苯基乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-苯并噻唑-6-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-間 -甲苯基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， 15 N-[2-(2-胺基-苯并噻唑-6-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-(4- 異丙基苯基）乙基]_4_二乙基胺基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-苯并噻唑-6-基胺基甲醯基)-1-(3-乙氧基 -苯基)-2-羥基乙基]-4_二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-苯并噻唑-6-基胺基甲醯基)-2-羥基-1-(4-20 三氟曱基苯基）乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-1-(2-氯 苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基 -1-(4-三氟$基苯基）乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， 86 200829245 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基）-2-羥基 -1-(4-二氣甲基苯基）乙基]-4-二乙基胺基苯甲酸胺’ N-[2-(2-胺基苯并噻唑-6-基胺基曱醯基)-1-(3-乙氧基 苯基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， 5 N-[2-(2-胺基苯并噻唑-6-基胺基曱醯基）-1-(2-氯苯 基)-2-羥基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， N-[2-( 1 -胺基異17奎1:7林-6-基胺基曱酿基)-1 -(3 ->臭本基)-2_ # 輕基乙基]-4-二乙基胺基苯曱酸胺5 N-[2-(l -胺基異11 奎。林-6-基胺基曱酿基)-1 - (3 ->臭笨基)-2_ 1〇 輕基乙基]-4-乙基本甲酿胺’ N-[2-(l-胺基異喳啉-6-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-(4-異 丙基苯基）乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， N-[2-( 1 -胺基異1:1 奎11林-6-基胺基甲酿基)-1 - (2 -氮本基)-2_ 羥基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， 15 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基）-2-羥基 -1-間-曱苯基乙基]-4-異丙基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-間-曱苯基乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(l_胺基異喳啉-6-基胺基曱醯基)-1-(4-溴苯基)-2-20 羥基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， Ν-[2-(1 -胺基異。奎ϋ林-6-基胺基曱酿基)-1 -(4->臭本基)-2_ 羥基乙基]-4-異丙基苯甲醯胺， Ν-[2-( 1 -胺基異11 奎u林-6-基胺基曱酸基)-1 - (3 ->臭苯基)-2_ 羥基乙基]-4-異丙基苯甲醯胺， 87 200829245 N-[2-(l-胺基異喳啉-6-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-間-曱 •苯基乙基]-4-異丙基苯甲醯胺， N-[2-( 1 -胺基異0奎ϋ林-6-基胺基甲臨基)-1 - (3 -乙氧基苯 基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， 5 N-[2-(l-胺基異ϋ奎ϋ林-6-基胺基甲酸基)-2-經基-1 - (4-異 丙基苯基）乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， N-[2-( 1 -胺基異17奎啡-6-基胺基曱酸基)-1 - (2 -氣本基)-2_ 羥基乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-( 1 -胺基異口奎ϋ林-6-基胺基曱酉篮基)-2 -經基-1 - (4-^ ίο 氟甲基苯基）乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， N-[2-( 1 -胺基異ϋ奎咐-6-基胺基甲酿基)-2 -經基-1 - (4 -二 氟曱基苯基）乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， N-[2-( 1 -胺基異哈。林-6-基胺基曱酿基)-1 - (4 ->臭本基)-2_ 羥基乙基;1-4-乙基苯甲醯胺， 15 沁[2-(2-胺基-311-苯并咪唑-5_基胺基曱醯基)-1-(3,5-二 曱乳基苯基)-2-¾基乙基]-4-異丙基苯曱酿胺’ N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-1-(3,5-二 曱氧基苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙基胺基苯甲醯胺， N-[2-(l-胺基異峰林-6-基胺基甲酿基)-2-控基-1-苯基 20 乙基]-4-丙基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-1-(2-氯 苯基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯甲醯胺， N-[2-(l-胺基異喳啉-6-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基 乙基]-4-環丙基苯曱醯胺， 88 200829245 N-[2-(l-胺基異喳啉-6-基胺基曱醯基)-1-(氯苯基）-2-羥基乙基]-4-乙基苯甲醯胺， N-[2-(2-胺基苯并噻唑-6-基胺基曱醯基)-1_呋喃-2-基 -2-輕基乙基]-4-二乙基胺基苯曱酸胺’ 5 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-1-(2-氟 苯基)-2-經基乙基]-4-二乙基胺基苯曱酸胺’ N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-1-(3,5-二 氣苯基)-2-經基乙基]-4-異丙基苯曱酿胺， N-[2-(2-胺基_3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-1-(3,5-二 ίο 氣苯基)-2-經基乙基]-4-二乙基胺基苯曱酿胺’ N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-1-(5-氟-2-甲磺醯基苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-1-(5-氟-2-甲磺醯基苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， is N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-1-(3-氯 苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-1-(3-氯 苯基)-2-經基乙基]-4-二乙基胺基苯曱酸胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基 20 -1-(2-三氟曱氧苯基）乙基]-4-異丙基苯曱醯胺， N-[2-(2 -胺基-3H-本弁味σ坐-5-基胺基曱酿基)-2 -經基 -1-(2-三氟曱氧苯基）乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基甲醯基)-2-羥基 -1-鄰-曱苯基乙基]-4-二乙基胺基苯曱醯胺， 89 200829245 N-[2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基 -1 基吩-2-基乙基]-4-二乙基胺基苯甲酿胺’ [(lS，2R)-2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基曱酸9H-苐-9-基曱酯或 [2-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基胺基曱醯基)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基曱酸2-氯苄酯。 5. —種製備如申請專利範圍第1至4項中一或多項化合 物之方法，其包含 a) 使式II化合物 10
    6—R6 Ο») 其中X為胺基保護基且基團R2及R6係如式I所 15 定義，與化合物NH(R1)(R4)反應，產生式III之化 合物
    其中X為胺基保護基且基團R1、R2、R4及R6係 如式I所定義，且藉由移除保護基使式III化合物 轉化成式IV之化合物 90 (IV)200829245
    R1 R4 R6力 其中基團R1、R2、R4及]^ 後續與式v化合物反應、係如式1所定義，且
    10
    (V) 以產生式I化合物，或 b)於游_式下單離所 生理上可容受之_將i糎 '"脊之式1化合物或自 15 f團’則將其轉化成生理上可容受之鹽/驗性 C)藉由與鏡像異構上純酸或驗形成鹽，於對掌2性— 彳目上層析錢對掌性異構純化合物(諸如= 酸)衍化，分離所得之非鏡像異構物，並移除對& 性輔助基團，而將方法a)所製備之式I化合物或2 I之適當前驅物（決定於其化學結構係鏡像異構< 20 非鏡像異構形式）分離成純鏡像異構物或非鏡像異 構物。 6· —種藥劑，其包含有效量之至少一種如申請專利範圍 第1至4項中一或多項之式I化合物與醫藥上適用且生 理上可容受之佐藥、添加劑及/或其他活性物質及辅劑。 91 200829245 7. —種如申請專利範圍第1至4項中一或多項之式I化合 . •物用於製造藥劑的用途，該藥劑係用於預防、次級預 防及治療所有伴隨血栓形成、栓塞、高凝血狀態或纖 維病變之疾病。 5 8.如申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病係為心肌 梗塞、心絞痛及所有其他形式之急性冠狀症候群、中 風、週邊血管疾病、深部靜脈血栓、肺栓塞、心律不 整造成之栓塞或血栓、心血管病症（諸如血運重建後之 ^ 再狹窄）、血管成形術及類似干預處理(諸如支架植入及 1〇 分流手術）或降低在外科干預處理（諸如膝及髖關節手 術）之後的血栓風險、或泛發性血管内血液凝結症、敗 血症及其他伴隨發炎之血管内病症、動脈硬化、糖尿 病及代謝症候群及其後遺症、腫瘤生長及腫瘤轉移、 發炎性及退化性關節疾病（諸如類風濕性關節炎及關節 15 病變）、止血系統之障礙(例如纖維蛋白沈積）、肺部纖 維病變（諸如慢性阻塞性肺疾）、成人呼吸困難症候群或 眼睛手術後之纖維蛋白沈積或預防及/或治療疤痕形 成。 92 200829245 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 1〇八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式： R3
    4
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