TW200823182A - Chemical compounds - Google Patents

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TW200823182A
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alkyl
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alkylene
phenyl
amino
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Ghotas Evindar
hong-feng Deng
Sylvie Bernier
Gang Yao
Aaron Coffin
Hongfang Yang
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Praecis Pharm Inc
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200823182 九、發明說明： 相關的申請案 ^ 士本申明案係關於且主張於2〇〇6年8月j曰申請之美國 臨日π:叫案序號60/821，1(Π、於2006年10月.3日申請之 5 $國"日守申睛案序號60/827,919、於2007年3月22日申 請之美國臨時申請案序號6G/896,431以及於2GG7年7月 12曰申印之美國臨時申請案序號6〇/_之權益，各以 其整體被併入於此作為參考。 10 【發明所屬之技術領域】 、本發明提供式I之化合物、彼等之製備法、以及彼等 作為藥學上之活性免疫抑制劑之用途，用於治療自體免疫 疾病、器官移植排斥、伴生於活化的免疫系統之疾病、以 及文淋巴球減少（lymph〇penia)或神經鞘氨醇丨“粦酸(s丨p)受 15 體類调控的其他疾病類。 【先前技術】 神經稍氣醇-1 -鱗酸（Sphing0sine]_phosphate，S1P)受 體類1-5構成一族七重跨膜G•蛋白偶合的受體類（seven 20 transmembrane G_prc)tein coupled receptors)，這些受體類被 細之為SIP-1至SIP-5 ’係經由結合至神經鞘氨醇_1_鱗酸 而被活化’神經勒’氨醇_1_碟酸係由神經勒氨醇 受到神經鞘氣醇激酶-催化的鱗解反應(phosphorylation)所 產生，S1P受體類為參與各式各樣的的細胞過程，包括細 200823182 胞增生及分化、細胞存活、細胞侵害（cell invasi〇n)、淋巴 球非法活動（lymphocyte trafficking)、及細胞移行（cell migration)等之細胞表面的受體類；神經鞘氨醇-1-填酸被 發現於血漿及各式各樣的其他組織内，並行使分泌 5 (autocrine)及旁分泌(paracrine)影響，包括調控生長因子的 分泌作用。 對動物施用S1P導致淋巴球的接收進入淋巴結及集合 淋巴結(Peyers patches)内而不會造成淋巴球耗盡，此種活性 具有潛在的利用性，可用於治療疾病或伴生於不適當的免 10 疫反應之病況’包括移植排斥、自體免疫疾病、以及受淋 巴球非法活動（lymphocyte trafficking)調控的其他疾病類， 相信可經由S1P-1受體的活化作用被處理；在活體内之 S1P之施用已證明可造成降血壓（hypotensi〇n)及心博過慢 (bradycardia)現象，其被認為係由於信號通過一或多個其他 15 S1P受體（即，S1P_2至S1P_5)所致，因此，對於具潛^及 S1P-1受體之選擇性興奮劑之化合物仍有需求。 【發明内容】 本發明的扼要說明 本發明符合這些及其他的需求，在某些方面，本發明 係針對一種式I之化合物： 200823182 R5、N，R6
或其一種藥學上可接受的鹽，其中：
Ri為氫、i素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、 雜環烷基、芳烷基、雜烷基、-0-烷基、-0-芳基、-〇-雜芳 基、_S-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-C02H、亞烷基_co2 10 烧基、烧基S〇2、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷 基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基 -nh-co2h、亞烷基_nh-co2 烷基-C02 烷基、_OH、-c(o)-烷基、-c(o)o-烷基、-CONH2、-C0_烷基胺基、-CO-二烷 基胺基、胺基、烧基胺基、或二烧基胺基，其任一者可在 15 碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵基、烷基、鹵基烷基、 -CF3、芳基、-CN、_〇H、或-Ο-烧基之取代基取代； A為（C1-C20)亞烧基、（C2-C2G)亞稀基、或(C2-C2G)亞快 基，其各可選擇地在碳上經1、2、或3個挑選自下述的取 代基取代：OH、C02H、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺 基、二烷基胺基、-0-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-OH、 或亞烷基-C02H ; Χι 為一種鍵結或為 ch2、0、-CH20-、S、-s(0)、_s(o)2、 -c(〇)-、-C(〇)〇-、或 NRX，其中 Rx 為 H 或(Crc6)烷基； R/及Rn各自獨立地為氳、_素、碳上選擇地經鹵素取 200823182 代之烧基、烧基、或一起與其附接之後形成C=0或一種3、 4、5、或6-成員的環，選擇地含1或2個挑選自〇、NH、 N-烧基、SO、或S〇2之雜原子，其任一者可選擇地在碳上 經烷基或i素取代， 5 R2為氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、 芳烧基、雜烧基、-Ο-烧基、-〇-芳基、-〇-雜芳基、芳烧氧 基、雜芳烧氧基、-S-烧基、亞烧基-0-烧基、亞烧基_c〇2H、 亞烧基-C〇2烧基、烧基S〇2、亞烧基續驢基、亞烧基-CO-胺基、亞烧基-C0-烧基胺基、亞烧基-C0-二烧基胺基、亞 10 烷基-NH-C02H、亞烷基-NH-C02烷基_C02烷基、-0H、 -c(o)-烷基、-c(o)o-烷基、-conh2、-CO-烷基胺基、-C0- 二烧基胺基、胺基、烧基胺基、及二烧基胺基，其任一者 可選擇地在碳上經取代1、2、或3個挑選自_基、烷基、 OH、或-Ο-烧基之取代基； 15 R3為不存在、氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、-〇-芳基、 -〇-雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、-S-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-co2h、亞烷基-C02烷基、烷基so2、亞烷基 磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基_〇:〇_烷基胺基、亞烷基 20 -C0-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、亞烷基-nh-co2烷基 -C02 烷基、-0H、_c(o)_烷基、_c(0)0-烷基、-CONH2、-C0-烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基 胺基，其任一者可選擇地在碳上經取代1、2、或3個挑選 自鹵基、烧基、0H、或-0-烧基之取代基； 200823182 為苯基或σ比α定基； 5 Θ C3為芳基、雜芳基、雜環、或環烷基，其任一者 可選擇地在碳上經取代1、2、或3個挑選自_素、烷基、 〇-烷基、co2h、co2烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烧 基胺基、-CM完基、亞烷基-0-燒基、亞烷基-〇H、或亞烷基 -C〇2H之取代基取代，條件為，
不為
10 15 R4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基_〇_烷基、 亞烷基-OH、芳基、亞烷基烷基、_c〇2h、_c〇2_烷基、 亞烷基-C〇2H、或亞烷基-COy烷基、其中R為氫或烷基之 亞烷基-OC(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷s_NH2、亞烷基 -烷基胺基、或亞烷基-二烷基胺基，其任一者可選擇地在碳 上經1、2、或3個挑選自OH、C02H、C02烷基、鹵素、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、烧基、亞烧基烧基、 亞烧基-OH、或亞烧基-C02H之取代基取代； R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烧基、亞烧基 •OH、芳基、亞烷基_〇_烧基、_c〇2H、C02_烧基、亞烷基_00：(0) 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)·燒基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烧基、-c(0)-0烷基、_c(o)-o芳基、-c(〇H)芳烷基、 亞烷基-胺基、亞烷基-烷基胺基、及亞烷基-二烷基胺基， 其任一者可選擇地在碳上經鹵素、烷基、羥基、C〇2h、C〇2 烷基或烷氧基之取代基取代；或 20 200823182
Rs及R6, 一起與其附接的氮，可能形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環，選擇地再含有丨或2個 挑選自0、S、NH、或N-烷基之雜原子，及選擇地在碳上 經鹵素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基取代； 5 R7為挑選自包括-OH、-Ο-烷基、亞烷基-OH、-C02H、 亞烷基-co2h、-c(o)o-烷基、-亞烷基-co2-烷基、-c(o)o-芳基、_ch2=chco2h、-ch2=chc(o)o-烷基、 -CH2=CHC(0)0-芳基、_〇P〇2RpiRp2、-〇P〇3RplRp2、 CH2P03RplRp2、-〇P〇2(S)RplRp2、及-C(Z，)(Z”)P03RplRp2 之 10 基，其任一者可選擇地在碳上經鹵素、烧基、經基、叛基、 或烷氧基之取代基取代；且其中 Z’為羥基或鹵素； Z”為Η或鹵素；
Rpl及RP2各自獨立地為氫、Ci-C6-烷基、芳基、或下 15 述基之一： !—h2c、。又!，上㈤人 一。1^ !-H2c、。又丨/£。人丨/°2、。人。人丨部、。人。七
20 从从丨又人V |-ch2/-NH2 Sr^ 2 ，及 Y為雜環基或雜芳基。 200823182 一些具體實施例中，R2為經1、2或3個鹵基取代之烷 基，一些具體實施例中，R2為三氟甲基。 另一方面，本發明係針對式II之化合物：
或其一種藥學上可接受的鹽，其中：
Ri為氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、 雜環烧基、芳烧基、雜烧基、烧基、-0-芳基、雜芳 基、烷基、亞烷基-Ο-烷基、亞烷基-C02H、亞烷基-C〇2 烷基、烷基S02、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷 基-C0-烧基胺基、亞烧基-CO-二烧基胺基、亞烧基 15 _NH_C02H、亞烷基-NH-C〇2 烷基-C02 烷基、-OH、_C(0)-烷基、-C(0)0-烷基、-C0NH2、_C0-烷基胺基、-CO-二烷 基胺基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基，其任一者可選 擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自鹵基、烧基、鹵基 烷基、-CF3、-CN、-0H、或-0-烷基之取代基取代； 2〇 A為（Ci_C20)亞烷基、（C2-C20)亞烯基、或（c2_C20)亞炔 基，其各可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自0H、 CC^H、C〇2烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 -0-烧基、亞烧基-Ο-烧基、亞烧基-0H、或亞烧基_c〇2H之 取代基取代； -11- 200823182 Χι 為一種鍵結或為 CH2、Ο、-CH2O-、S、-S(O)、-S(0)2、 -C(0)_、-c(〇)〇-、或 NRx，其中 Rx 為 H 或(crc6)烷基； R’及1^各自獨立地為氫、鹵素、選擇地在碳原子上經 鹵素取代的烷基、烷基、或一起與其附接的碳形成c=0或 5 一種3、4、5、或6-成員的環，選擇地含1或2個挑選自〇、 NH、N-烷基、SO、或S02之雜原子，其任一者可在碳原子 上選擇地經烷基或齒素之取代基取代， R3為不存在、氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、 環炫基、雜環烧基、芳烧基、雜烧基、-0-烧基、芳基、 ίο -〇-雜芳基、芳烧氧基、雜芳烧氧基、烧基、亞烧基-〇_ 烧基、亞烧基--CO2H、亞烧基-C〇2烧基、烧基S〇2、亞烧基 磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基 -CO-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、亞烷基-NH-C02烷基 -co2 烷基、-OH、_c(0)_ 烷基、-C(0)0_ 烷基、-CONH2、-CO-15 烷基胺基、二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基 胺基’其任一者可選擇地在竣原子上經1、2、或3個挑選 自鹵基、烷基、OH、或-0-烷基之取代基取代； 為苯基或吼咬基； 20 Θ 為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基，其任一 者可選擇地在碳原子上經卜2、或3個挑選自鹵素、烷基、 〇_烧基、⑺佴、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷 基胺基、烷基、亞烷基_〇_烷基、亞烷基_〇H、或亞烷基 * 12- 200823182 -C02H之取代基取代，條件為，
不為
5 10 15 R4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-0-烷基、 亞烷基-OH、芳基、亞烷基烷基、-C02H、-C〇2-烷基、 亞烷基-C〇2H、或亞烷基-C02-烷基、其中R為氫或烷基之 亞烷基-OC(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基_nh2、亞烧基 -烧基胺基、或亞烷基-二烧基胺基，其任一者可選擇地在礙 原子上經1、2、或3個挑選自OH、C02H、C02烷基、鹵 素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-〇-烷基、亞烷基_〇_ 烷基、亞烷基-OH、或亞烷基-C02H之取代基取代； R5及Re各自獨立地為挑選自包括氫、烧基、亞烧基 -OH、芳基、亞烧基-0-烧基、-C02H、C02-烧基、亞烧基_〇c(〇) 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-方烧基、-C(0)-0烧基、-C(0)-0芳基、-C(0)-0芳烧基、 亞烧基_胺基、亞烧基-烧基胺基、及亞烧基二烧基胺基之 基，任一者可選擇地在碳原子上經1¾素、烧基、經基、 C02H、co2烷基或烷氧基之基取代；或 R5及R6，一起與其附接之氮，可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環，選擇地再含有1或2個 挑選自Ο、S、NH、或N-烷基之雜原子，及選擇地在碳原 子上經鹵素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基取代； R7為挑選自包括-OH、-0-烧基、-亞烧基-OH、-C02H、 -亞烧基-C02H、-C(0)0-烧基、-亞烧基-C02-烧基、-c(0)0-芳基、-ch2-chco2h 、-ch2=chc(o)o-烷基、 -13- 20 200823182 -CH尸CHC(0)0-芳基、-0P02RplRp2、-OP03RplRp2、 -CH2P03RplRp2、-0P02(S)RplRp2、及-C(Zf)(Z”)P03RplRp2 之 5 基，任一者可選擇地在碳原子上經鹵素、烷基、羥基、羧 基、或烷氧基之取代基取代；且其中 Z’為經基或鹵素； Z”為氫或鹵素；
Rpl& RP2各自獨立地為氫、Crc6-烷基、芳基、或下 述基之一： 10 〇 卜 h2c、〇<A^
^h2c、〇人 〇J<
〇 I—H2c、〇人〇/
15 Y為雜環基或雜芳基。 在某些具體實施例中，本發明的化合物包括被列於下 面表中之化合物： -14- 200823182
-15- 200823182
-16- 200823182
-17- 200823182
-18- 200823182
-19- 200823182
-20- 200823182
以及其藥學上可接受的鹽類、磷酸衍生物類、磷酸擬似物 類（phosphate mimics)、或罐酸先驅類似物類（phosphate precursor analogs) ° -21 - 200823182 在某些方面，本發明_對^ m之化合物：
R5、n，R6 或其一種藥學上可接受的鹽，其中··
Ri為氫、iS素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、 雜環烷基、芳烷基、雜烷基、_〇_烷基、-〇-芳基、_〇_雜芳 10 基、-S-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基_c〇2H、亞烷基_co2 烧基、烧基S〇2、亞烧基續酿基、亞烧基-CO-胺基、亞烧 基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基 -nh-co2h、亞烷基-NH-C〇2 烷基-co2 烷基、_OH、-C(O)-烷基、-c(o)o_烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、-CO-二烷 15 基胺基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基，其任一者可選 擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自ifi基、烷基、鹵基 烷基、-CF3、-CN、-OH、或烷基之取代基取代； A為（CrC2〇)亞烧基、（C2-C20)亞稀基、或(C2-C2〇)亞炔 基，各可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自0H、 20 co2h、C〇2烧基、鹵素、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、 -〇-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-0H、或亞烷*_C〇2h之 取代基取代；
Xi 為一種鍵結或為 CH2、〇、-CH20-、s、-s(0)、-S(0)2、 -C(0)-、-c(0)0-、或 NRX，其中 Rx 為 H 或(crc6)烷基； -22- 200823182 5 10 15 化及Rn各自獨立地為氫、鹵素、選擇地在碳上經鹵素 取代之烷基、烷基、或一起與其附接的碳形成〇0或一種 3、4、5、或6-成員的環，選擇地含1或2個挑選自0、ΝΗ、 N-烷基、SO、或S02之雜原子，其任一者可選擇地於碳上 經取代烧基或鹵素， R3為不存在、氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、-0-烷基、-0-芳基、 雜芳基、芳烧氧基、雜芳烧氧基、-S-烧基、亞燒基-〇-烷基、亞烷基-C02H、亞烷基-co2烷基、烷基so2、亞烷基 磺醯基、亞烷基-C0-胺基、亞烷基-C0-烷基胺基、亞烷基 -CO-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、亞烷基-nh-co2烷基 -C02 烷基、-0H、_c(o>烷基、-c(o)o-烷基、-C0NH2、-CO-烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基 月女基’其任一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑遙 自鹵基、烷基、0H、或-Ο-烷基之取代基取代； Θ 為苯基或吼啶基； 20 為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基，其任一 者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自鹵素、烷基、 0-烷基、co2h、co2烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷 基胺基、-0-烷基、亞烷基烷基、亞烷基-0H、或亞烷基 _c〇2H，條件為
不為
-23- 200823182 r4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-ο-烷基、 亞烷基-ΟΗ、芳基、亞烷基-0-烷基、-C02H、-C02-烷基、 亞烷基-C02H、或亞烷基-C02-烷基、其中R為氫或烷基之 亞烷基-0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基-NH2、亞烷基 5 -烷基胺基、或亞烷基-二烷基胺基，其任一者可選擇地在碳 原子上經1、2、或3個挑選自OH、C02H、C02烷基、鹵 素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-0-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-OH、或亞烷基-C02H之取代基取代； R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷基 ίο -OH、芳基、亞烧基-Ο-烧基、-C〇2H、C〇2_烧基、亞烧基-OC(O) 烷基、環烷基、雜環、-C(O)-烷基、-c(~0)-芳基、c(0)-芳 烷基、-c(o)-o烷基、-c(o)-o芳基、-c(o)-o芳烷基、亞 烧基-胺基、亞烧基-烧基胺基、及亞烧基-二烧基胺基之基， 任一者可選擇地在碳原子上經鹵素、烷基、羥基、C〇2h、 15 C〇2烷基或烷氧基之取代基取；或 反5及R6 ’ 起與其附接的氮’可形成一種3、4、5、 或成員的飽和的或不飽和的環，選擇地再含有1或2個 其他挑選自0、S、NH、或N-烧基之雜原子，及選擇地在 碳原子上經鹵素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基取代； 20 Rs為氫、烧基或芳基；且 η為 〇、1、或 2。 一些具體實例中，本發明的化合物包括列於下表中之 化合物： -24- 200823182
其中各化合物中之η為0、1或2，以及其藥學上可接受的 鹽類、構酸衍生物類、填酸擬似物類(phosphate mimics)、 或石粦酸先驅類似物類(phosphate precursor analogs)。 -25- 200823182 氟甲基）苯基）噻唑-2-基） 在=些方面’本發明係針料挑選自下述之化合物： 〇S>2-fec 基 _2-(5-(4-(辛基氧)_3、（ 丙-1 -畴·， 5 2_胺基-2-(5-(4-(辛基氧）|(三 -1，3-二醇； 氟甲基）苯基）噻唑_2_基）丙 〇S)-2_胺基-2识4-(辛基氧)_3·(三敦甲基）苯基){认嘆二 嗤-2-基）丙-1-醇； ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(5-苯基戊基氧）各（三氟f基）苯 基)二哇-2-基）丙-1-醇； 10 15 W-2-胺基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基）_3_(三氟曱基）苯 -基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(壬基氧)一3_(三氟甲基）苯基+嘆二 唑-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(癸基氧)-3(三氟曱基）苯基)噻二唑 -2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基）苯基)戊基 乳）苯基)-1，3,4_σ塞二嗤-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4-(5-(3-(三氟甲基）苯基)戊基 氧）苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙_1_醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4_(6-苯基己基氧）-3-(三氟甲基）苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基）戊基氧）冬（三氟甲基）苯 基)-1，3，4-°奏二ϋ坐-2-基）丙-1 -酵； 胺基-2-(5-(4-(5-(3-氟苯基）戊基氧）-3-(三氟曱基）苯 -26- 20 200823182 基)-l，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基_2-(5-(4-((4-苯基_5-(三敦甲基）噻吩_2_基）甲氧 基)_3_(三氟曱基)苯基)-1，3,4_嗟二唾_2_基）丙]_醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(7-苯基庚基氧）_3_(三氣甲基）苯 5 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基_2-(5_(3_(三氣曱基)冰(2仁氟甲基)苯乙氧基)苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4_(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 10 (Q-2-胺基_2<5-(3"·(三氟曱基)-4-(4K三氟甲基）苯乙氧基）装 基)_1，3,4_噻二唑-2-基）丙小醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(苯甲基氧)-3-(三氟甲基）苯基)—^^噻 二唑-2-基）丙-1-醇； & 〇S>2-胺基-2-(5-(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基）苯基)4,3 +嗟二 15 哇-2-基）丙-1-醇； 土 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(3_苯基丙氧基）_3_(三氟甲基）苯 基)_1，3,4-噻二唑-2-基）丙小醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3-(三氟甲基）笨 基)-1,3,4-噻二唑_2_基）丙小醇； 20 (办2_胺基_2_(5-(4-(苯并[办]噻吩·2_基甲氧基)各(三氟甲基） 苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙小醇； (办2-胺基_2-(5-(4-(苯并[fl[l，3]二噁茂_5_基甲氧基)_3_(三 氟曱基)苯基)_1，3,4_噻二唑-2-基）丙-1-醇； GS>2-胺基-2-(5-(3•(三氟甲基)-4-(4-(3-(三氟曱基）苯基）丁氧 -27- 200823182 基）苯基)-1，3,4-σ塞二哇_2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4-(4-(4-(三氟f基）苯基）丁氧 基)苯基)-1，3,4-σ塞二哇-2_基）丙小醇； 5 10 15 ⑽-2-胺基-2-(5-(4-(3,7·二甲基辛基氧)_3_(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-嗟二唾-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基_2-(5-(4-(4-丙基苯乙氧基）_3_(三氟甲基）苯 基）-1，3,4_噻二唑-2-基）丙-1-醇； 土 三氟甲基）苯 二氟甲基）苯 ⑻-2-胺基_2-(5-(4-(4_ 丁基苯乙氧基）_3_( 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； ⑶-2-胺基-2-(5-(4-(4-乙基苯乙氧基）·3_( 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(7,7,8,8,8_五氟辛基氧>3_(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-σ塞二 0坐-2-基）丙-1-酵； (幻冬胺基-2-(5_(4-(4-(2-氟苯基）丁氧基）_3_(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-ϋ塞二。坐-2-基）丙-1 -醇； 〇S>2-胺基-2-(5_(4-(4-(3-氟苯基）丁氧基)_3_(三氣甲基）苯 基)-1，3,4-嗟二α坐-2-基）丙-1 -醉； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基）丁氧基）_3_(三氟甲基）苯 基）-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； ^ ⑺-2-胺基_2-(5_(4-(6-(2-氟苯基）己基氧）_3-(三氟甲美）笨 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 土 ($)-2-胺基-2-(5-(4-(6-(3-氟苯基）己基氧）-3-(三氟甲美）笨 基)-1，3,4_σ塞二 °坐-2-基）丙-1-醇； ⑻冬胺基_2-(5-(4_(6-(4-氟苯基）己基氧）-3-(三氟 -28- 20 200823182 基)-1，3,4-σ塞二吐-2-基）丙-1-醇； 〇S>2_胺基-2_(5-(4-(5·(3,4·二氟苯基）戊基氧)_3_(三氟甲基） 苯基)-1，3,4-σ塞二峻-2_基）丙小醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)_4_(5·(2,4,5-三氟苯基)戊基氧) 5 苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(3-(三氟甲基）苯基）己基 乳）本基)-1，3,4-嗓二唾_2_基）丙-1-醇； 〇S>2_胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(4-(三氟甲基）苯基）己基 氧）苯基)-1，3,4-嗟二唾-2-基）丙-1-醇； 10 (办胺基_2-(5-(4_(辛基硫)_H三象曱基）苯基)-1，3,4-嗟二唑 -2-基）丙-1-醇； 、 〇S>2_胺基_2-(5-(4-(辛基磺醯基)-3-(三氟甲基）苯基)_；[，3,4- σ塞二唾-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基）苯基)噁二 15 唑-5-基）丙-1-醇； ⑻-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基）苯基比备3-基）丙-1 -醉， 〇S>2_胺基_2·(3_(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯基）異噁唑_5_基） 丙-1-醇； 2〇 (Q·2·胺基-2-(5-(4-(辛基氧)·3_(三氟甲基）苯基)·ι，3,4-噁二 唑-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氟甲基）苯基)噻唑 -2-基）丙-1-醉； 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4-(5-(4-(三氟甲基）苯基)戊基 •29· 200823182 氧）苯基)噻唑-2-基）丙-1-醇； 以及其樂學上可接受的鹽類、磷酸衍生物類、鱗酸擬似物 類（phosphate mimics)、以及磷酸先驅類似物類（ph〇sphate precursor analogs) 〇 在某方面，本發明係針對一種化合物，其為(|S)_2-胺基 -2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯基)噻唑_2_基）丙-丨_醇或其 车上可接受的鹽、碟酸衍生物、構酸擬似物(phosphate mimic)、或石粦酸先驅類似物(ph〇Sphate precursor analog);另 一方面，本發明係針對一種化合物，其為⑹_2_胺基 _2_(5-(4-(辛基氧)冬(三氟甲基)苯基)噻唑基）丙基二氫磷 酸鹽或其一種藥學上可接受的鹽。 在某方面，本發明係針對一種化合物，其為(s)_2_胺基 -2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基）苯基)—H4-噻二唑-2_基）丙 -l-醇或其一種藥學上可接受的鹽、磷酸衍生物、磷酸擬似 物、或一種磷酸先驅類似物；在另一方面，本發明係針對 一種化合物，其為〇S>2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基) 本基)_1，3,4-嗔一σ坐-2-基）丙基鱗酸二氫鹽或其一種藥學上 可接受的鹽。 就某方面，本發明係針對一種用於治療有需要的對象 與神經鞘氨醇1-磷酸相關的疾病之方法，係包括向對象投 與治療地安全及有效量的任一種式I、Π或in之化合物， 或其一種藥學上可接受的鹽、磷酸衍生物、磷酸擬似物、 或磷酸前驅類似物，使得神經鞘氨醇磷酸相關的疾病受 到治療。 -30- 200823182 就某方面，本發明係針對一種用於治療自體免疫疾病 的方法，係包括對有需要的對象投與一種藥學上可接受的 量之任一種式I、II或III之化合物，使得自體免疫的疾病 得到治療。 5 就某方面，本發明係針對一種用於治療移植排斥的方 法，係包括對有需要的對象投與一種藥學上可接受的量之 任一種式I、II或III之化合物，使得移植排斥得到治療。 就某方面，本發明係針對任一種式I、II或III之化合 物作為一種治療物質之用途。 10 就某方面，本發明係針對任一種式I、II或III之化合 物，用於治療神經鞘氨醇(sphingosine)伴生的疾病之用途， 在某方面，本發明係針對任一種式I、II或III之化合物， 用於治療多發性硬化症之用途。 就某方面，本發明係針對任一種式I、II或III之化合 15 物，用於製造供使用於治療神經鞘氨醇(sphingosine)伴生的 疾病之醫藥品的用途，在某方面，本發明係針對任一種式 I、II或III之化合物，用於製造供治療多發性硬化症之醫藥 品的用途。 就某方面，本發明係針對一種藥學的組成物，其係包 20 含任一種式I、II或III之化合物以及藥學上可接受的載劑。 就某方面，本發明係針對製備任一種在此所描述的化 合物之方法。 -31· 200823182 本發明之詳細說明 下述的定義被使用，除非另有說明。 ’’齒素’’或基”係指氟(F)、氯(α)、漠(Br)、或 ，’烴”一詞，單獨或作為一種字尾或字首使用時， 僅包含礙原子及仅任何結構，碳好^達 ^ ，，烴基”或”碳氫基(hydr〇carbyl)”一詞，單獨或 字尾或字首使㈣’代表從烴移去—❹個氫 = ”烷基”一詞，單獨或作為一種字尾或字首你田7二構。 表包，！至約,12個碳原子之單價的直鏈或支鏈㈣日^’。代 亞烧基一词，單獨或作為一種字尾或字首使^日士 =表包含1關12個碳原子之雙價的直鏈或 其用於將兩結構連結在一起。 叇基， 15 ^燒基，，-詞’單獨或作為—種字尾或字首使用日士 和的：:='::2個碳原子之飽和的或部分； 芳基 口司，單獨或作為一種字尾或字首祐田士 20 定義 :具有一或多個多;:^二，代 少3個至約2。個二環包含至 和的’含有-或多個雙鍵者’且雜環可含有多飽 -32- 200823182 二ίϊΐ有多於—個環時’此環可為稿合的或未稠合的， 二二：¾通常為至少兩個環共享其中兩個原子，雜環可里 方知的特性或不具有芳族的特性。 _%性基團”、”雜環性部分”、，，雜環性的”、或，，雜产 ΐϋ單獨或作為—種字尾或字首使㈣，代表從 除—或多個氫原子所衍生得之基團。 ”雜環基”一詞，單獨或作為一種字尾或字首使用時， 厂表自一種雑環移除一個氫原子所產生得之基。 10 15 、雜芳基”一詞，單獨或作為一種字尾或字首使用時， 代表具有芳族特性之雜環基。 .雜％基包括，例如，單環性雜環類，例如：氮丙啶 (以出116)、環氧乙烧（oxirane)、環硫乙烧(thiirane)、氣雜 % 丁烧（azetidine)、氧雜環丁烷（〇xetane)、硫雜環丁烷 (thietane)、吼嘻u定、π比略琳、味峻咬、σ比嗤咬、σ比唾琳、 一氧戊烷、環砜烷、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋 喃、嗟吩燒(thiophane)、六氫吼σ定、ι，2,3,6-四氳-σ比咬、六 氫吡畊、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、硫吡喃、2,3-二氫吡喃、四 氮"比喃、I4•二氫吡啶、1，4-環氧己烷、1，3-環氧己烷、環 氧己烧、雑氮環庚烷、2,3,4,7_四氫_1H_氣呼、同六氫吡畊 (homopiperazine)、1，3-二氧π惡呼（di〇xepane)、4,7-二氫-1，3, 一氧心平、以及六亞甲基氧化物(hexamethylene oxide)。 此外’雜環包括芳族雜環類（雜芳基團），例如，吼啶、 吡畊、嘧啶、噠啡、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻 嗤、喔唾、π比唾、異嗟峻、異噪嗤、1，2,3_三吐、四嗤、丨，2,3_ -33- 20 200823182 噻二唑、1，2,3-噁二唑、1，2,4_ 三唑、1，2,4-噻二唑、1，2,4-口惡、，一唾、1，3,4-三唾、1，3,4-嘆二峻、及 1，3,4-σ惡二σ坐。 此外，雜環包含多環性雜環類，例如，吲哚、吲哚啉、 異,σ朵淋、啥琳、四氫喧琳、異π奎琳、四氫異啥琳、1，4-5 苯并環氧己烧、香豆素(coumarin)、二氳香豆素、苯并吱喃、 2,3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿、異色滿、二 苯并σ比 σ南、吩噪嗓(phenoxathiin)、σ塞蒽（thianthrene)、σ引口朵 口井（indolizine)、異叫卜朵、π弓卜坐、嗓吟、g太π井(phthalazine)、 萘咬（naphthyridine)、啥 17惡琳（quinoxaline)、口奎唾口林 ίο (quinazoline)、嗜琳（cinnoline)、蝶唆（pteridine)、菲口定 (phenanthridine)、萘篏二氮雜苯（perimidine)、啡羅琳 (phenanthroline)、啡畊(phenazine)、啡噻畊(phenothiazine)、 啡口惡 ϋ井（phenoxazine)、1，2-苯并異 σ惡唾（benzisoxazole)、苯并 噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫黃 15 嘌呤（thioxanthine)、咔唑（carbazole)、咔波琳（carboline)、 吖啶（acridine)、吡咯啩啶（pyr〇lizidine)、及喹啉啡啶 (quinolizidine) 〇 除了上述之多環性雜環類，雜環包括多環性雜環，其 中介於兩個或多個環間之環稠合包含多於一個的鍵為兩個 2〇 環共有且有多於兩個原子為兩個環共有，這類架橋的雜環 類之實例包括啥克^(quinuclidine)、二氮雜雙環[2.2.1]庚烧 及7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷。 雜環基包括，例如，單環性雜環類，例如，氮丙啶基 (aziridinyl)、環氧乙烷基(oxiranyi)、環硫乙烧基(thiiranyl)、 -34- 200823182 氣雜環丁烧基、氧雜環丁烧基（oxetanyl)、硫雜環丁烧基 (thietanyl)、吡咯啶基、吡咯啉基、咪哇啶基、吡唑啶基、 吡唑啉基、二氧戊烷基、環硬烷基、2,3-二氫呋喃基、2,5-一氫吱喃基、四氫吱17南基、u塞吩烧基(thiopj^nyi)、六氳0比 5 啶基、丨，2,3,6·四氫比啶基、六氫吡畊基、嗎啉基、硫嗎啉 基、吡喃基、硫吡喃基、2,3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、L4-二氳吼咬基、1，4-環氧己烷基、丨，^環氧己烷基、環氧己烷 基、雜氮％庚纟元基、2,3,4,7-四氫-1H-氮呼基、同六氫吼口井 基(homopiperazine)、1,3-二氧噁呼基(出⑽卬紐州、4 7_二氫 ίο -1，3—二氧噁呼基、以及六亞曱基氧化基（hexamethylene oxidyl) 〇 此外’雜環基包括芳族雜環類或雜芳基，例如 ，σ比唆 基、吼畊基、嘧啶基、噠畊基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、 吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻哇基、 15 異噪。坐基、1，2,3-三嗤基、四嗤基、1，2,3_嗟二吐基、l，2,3- 嚼一嗤基、1，2,4-三唾基、1，2,4-σ塞二嗤基、1，2,4-喔二嗤基、 1，3,4-三唑基、噻二唑基、及ΐ，3,4-噁二唑基。 此外，雜環基包含多環性雜環基（包括芳族的或非芳族 的兩者），例如，吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、 20 四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并環氧己烷 基、香豆基(coumarinyl)、二氫香豆基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色 滿基、二苯并π比喃基、啡嗯。塞基(phenoxathiinyl)、嗟蒽基 (thianthrenyl)、吲哚畊基(indolizinyl)、異吲哚基、吲唑基、 -35- 200823182 嘌呤基、g太u井基(phthalazinyl)、萘咬基(naphthyridinyl)、口奎 口惡琳基（quinoxalinyl)、啥唾琳基（quinazolinyl)、嗜淋基 (cinnolinyl)、蝶咬基(pteridinyl)、菲淀基(phenanthridinyl)、 萘嵌二氮雜苯基（perimidinyl)、终蒽羅淋基 (phenanthrolinyl)、ϋ非畊基（phenazinyl)、啡 σ塞畊基 (phenothiazinyl)、。非。惡口井基(phenoxazinyl)、1，2-苯并異 σ惡口坐 基(benzisoxazolyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 本并味嗤基、苯并三哇基、硫σ惡嗟基、叶嗤 10 15 20 基（carbazolyl)、咔波琳基（carb〇linyl)、吖咬基（acridinyl)、 口比口各啡基(pyrolizidinyl)、及喹啉,井基(quin〇Hzidinyl)。 除了上述之多環性雜環類，雜環基包括多環性雜環 類，其中介於兩個或多個環間之環稠合包含多於一個的鍵 為兩，環共有且有多於兩個原子為兩個環共有，這類架橋 的減1頒之貝例包括喹克唆基(quinuclidinyl)、二氮雜雙環 [2·2·1]庚烷基及7-氧雜雙環[2 21]庚烷基。 成員的’’一詞 個環原子之一種環。 作為一種基團之字首，係指包含6 係指包含5 抑5-成員的’’一詞，作為一種基團之字-個環原子之一種環。 基，1中雜絲料—種具有5個環原子之雜芳 5-成員的雜芳基子為獨立地挑選自Ν、0及S， 味嗤基、嗟钱、/例為.嘆吩基、吱喃基、鱗基、 i 2 3-:唾美 坐基、吼唾基、異嗟唾基、異嗔唾基、 域、四唾基、1，2>塞二嗤基勢惡二唾基、 -36- 200823182 工，2,4·三唾基、1，2 4遗-I甘 基、1，3,4-噻二唑Λ〜―唑基、噁二唑基、i，3,4_三唑 _ 、，暴、及1，3,4-噁二唑基。 5 10 15 基，其di的雜芳基環為-種具有6個環原子之雜芳 g Μ雄# 個環原子為獨立地挑選自N、0及S， 三核及料基。⑽対基、対基、射基、 基屑係指經一種芳基取代之一種烧基。 ’雜方烧基”1係指經—種雜芳基取代之—種烧基。 除非另有朗，”練代的”-詞，當作為-種結構、 分子或基團之字首使料，其中—或多個氫被取代成一或 多個的燒基，或-或多個的化學基團含有—或多個的挑選 自1^、0、3、卜（：1、;^、1、及卩之雜原子，含有一或多 個雜原子的化學基團的實例包括：雜環基、_Ν〇2、_〇_烷 基、鹵基、，CF3、-C〇2H、-C02R、-NH2、-SH、-ISiHR、-NR2、 _SR、_S03H、-S02R、_s(0)R、-CN、-OH、-C(O)皿2、 -NRC(0)R、氧代(=〇)、亞胺基(=NR)、硫(=s)、及羥亞胺基 (oximino, =N-OR)，其中各個”R”為如上被定義之烷基，例 如，經取代的苯基可以是瑣基苯基、π比啶基苯基、曱氧基 苯基、氯苯基、胺基苯基，等等，其中的硝基、咐啶基、 甲氧基、氯、及胺基可取代苯環上之適當的氫，可理解的， ”取代作用（substitution)”或’’經取代以（substituted with)"包括 未予以明確定義之條件為，使得取代作用可配合經取代的 原子之被允許的價數與取代基，且這樣的取代可產生穩定 的化合物’例如’不會自動進行像是重組、環化、消除， -37- 20 200823182 等等之轉形反應者。 5 10 15 ▼▼烷氧基”一詞，被單獨或作為字尾或字首使用時，係 指具一般為烷基之基，烷氧基之實例包括：甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氡基、第三_丁氧基、異丁 氧基、環丙基曱氧基、烯丙氧基、及炔丙氧基。 ”胺Π或’’胺基"一詞，被單獨或作為字尾或字首使用時， 係指-ΝΗ2。 烧基胺基一凋，被單獨或作為字尾或字首使用時， 係指-ΝΗ(烷基）。 ”一烧基胺基’一詞，被單獨或作為字尾或字首使用 時，係指-Ν(烷基)2。- ▼f醯基”一詞，被單獨或作為字尾或字首使用時，係指 -C(0)-R、其中R為氳、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺 基、或烧乳基，其任一者可如上述”經取代的”定義中之方式 被取代，醯基團包括，例如，乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、 苯基乙酸基、幾乙氧基、及二甲基胺基甲醯基。 本發明的一些化合物可呈立體異構物存在，包括鏡像 物、非鏡像物、及幾何異構物類，所有這些型式，包括(R)、 (s)、差向立體異構物(epimers)、非鏡像物(diastere_rs)、 順式、反式、syn、anti、溶劑化物（包括水合物）、互變昱構 物(tautomers)、及彼等之混合物，均為本發明意欲 ^ 合物類。 it化 本發明也相關於本發明的化合物之鹽類，誠與 上可接受的鹽類，一種”藥學上可接受的鹽”係指其保 -38- 20 200823182 發明化合物之生物活性且不致產生任何毒性影響之一種 鹽，此鹽類可以是，例如，與氳氯酸、氫溴酸:^酸、磷 酸、硝酸，等等形成之鹽；與醋酸、草酸、酒石酸、琥二 酸、蘋果酸、苯甲酸、巴沫酸(pamoicacid)、藻酸、甲碏酸、 5 萘磺酸，等等形成之鹽，也被包含在内者為與_子(例如 按、鈉、鉀、鋰、鋅、銅、鋇、鉍、鈣，等等)形成之鹽類; 或與有機陽離子（例如，四烷基銨及三烷基銨陽離子)形成之 鹽類，上述鹽類之組合也是有用的鹽類，也包括與其他酸 類及/或陽離子形成之鹽類，例如，與三氟乙酸、氣乙酸、 10 及三氯乙酸形成者，本發明也包含本發明化合物之不同的 晶體型式、水合物、及溶劑化物。 ’’磷酸鹽先驅物”及”磷酸鹽先驅類似物”一詞，係指可在 體内直接地被構酸化之本發明化合物中之取代基部分，或 可在體内被斷裂而顯露出可在體内被鱗酸化之部位者，某 I5 一具體實施例中，此磷酸先驅物可以是LrO-H或1^-〇丄2、 其中L!為一種連接部位而L2為一種易受影響之部位。 石粦酸先驅物的示範性具體實施例，包括但不限於·· _ 烷基-OH、-鹵基-烷基-OH、烷氧基-OH、-烷基-〇CORa、-鹵基，烧基-0C0Ra、-烧氧基-〇CORa、-烧基-0C(0)NRaRb、 2〇 - li 基-烷基，〇C(0)NHRaRb、-烷氧基-〇C(0)NRaRb、 -(CH2)qC02Rc、及-(CH2)nCH尸CHC(0)0Rc，其中 q為一種介於〇與4間之整數；
Ra及Rb為獨立地挑選自包括氫、其全部可選擇地經 OH、鹵素取代之直鍵或支鍵的Ci-Cg-烧基、直鍵或支鍵的 •39- 200823182
Cl々烧氧基、直鏈或支鏈的i基Acv絲、直鏈或支鏈 的鹵基crcv烧氧基、Ci<：6_烧氧基烧基、羥基 CiC6烷基羧基_(^<6_烷基、飽和的或不飽和的C3_c^ 碳環，、以及經取代的或無取代的CVC1(r雜環性環，其可含 有-或多個雜原子且可為飽和的或不飽和的；且 、R。為挑選自包括氫、直鏈或支鏈的crc6·烧基、直鏈 或支鏈的鹵基_crc6_：^基、經取代的或無取代的芳基 為下述基團之一。 妻一咕、0人 l~H2c^〇Jv/ 丨—h2c、〇A^/ !—h2c、〇A^ 10 ^h2c.〇A〇/ y〇l〇x〇^ κ£〇Χ0Λ ^〇.〇Χ〇Μ \
15 卜CH2”丨-ch2」h丨、」、丨i ”連接的部分，’可能含著1 - 8個原子或可能為一個鍵 結，並作為連接點將碟酸擬似物(phosphate mimic)、磷酸衍 生物（phosphate derivative)、或磷酸先驅取代基部分 (phosphate precursor substituent moieties)連結至本發明的化 合物之其餘結構，某些具體實施例中，此連接的部位可包 括，但不限於，經取代的或無取代的烷基(例如，亞曱基鏈）、 經取代的或無取代的浠基(例如，正-烯烴類）、經取代的或 無取代的炔基、經取代的或無取代的鹵基-烧基、經取代的 或無取代的烷氧基、及經取代的或無取代的鹵基-烷氧基， 20 200823182 一明確的具體實施例中，此連接的部分可被麟衍化。 所謂的”易變的部位，，係指此部位為將被導引斷裂之 处列如’藉由水解或酵素性降解反應下；在某些具體實 把例中’此易變的部位為一種酿部分，其可導自一種缓基 5 綠基的衍生物，視斷裂前在分子内之酯官能基之方位而 定。 —衍生物’係指在本發明的化合物中之取代基部分 5有種磷酸鹽或磷酸酯基，當含有一種磷酸衍生物之本 發明的化合物被投與給對象時，化合物如同在體内作用或 1〇 此磷酸鹽衍生物(在化合物内）可被斷裂並於體内再-磷酸化 而產生一種活性化合物，在某些具體實施例中，此磷酸鹽 衍生物可被挑選自包括：_(CH2)q〇p〇2RdRe、 -(CH2)q〇p〇3RdRe、及 <CH2)q〇p〇2〇RdRe，其中 q為介於〇與4間之整數；且 15 Rd及Re各自獨立地為挑選自包括氫、直鏈或支鏈的
CrCV燒基、直鏈或支鏈的鹵基-Ci-C6_烷基、經取代的或無 取代的芳基、及前藥衍化的部分(PDM)。 石粦酸擬似物(phosphate mimic)’’ 一詞係指在本發明的 化合物中之取代基部分，其中磷酸鹽受質已被取代成一種 20 非-可水解的官能基，產生模仿構酸鹽或填酸醋部分之生物 的功能之一部位；在某些具體實施中，此為_LrZ2，其中 為一種連結的部位而Z2為一種非-可水解的、共價結合於 1^之部位；在某些具體實施中，此磷酸鹽擬似物為挑選自 包括：-(CH2)qCH2P03RdRe、及-(CHJqQYaYs^C^RdRe， -41 - 200823182 其中 q為介於〇與4間之整數；
Yl及γ2為獨立地挑選自包括氫、直鏈或支键的Cr 6: 烧基’其全部可選擇地經下述基取代：0H、_素、直键5 5 支鏈的ci、cv烷氧基、直鏈或支鏈的i基-cvcv烷基、直 鏈或支鏈的自基-Cl_C6_烷氧基、CrC6_烷氧基-CrCV嫁基、 輕基-cvcp烧基、魏基_Ci_C6-烧基、經取代的威無取代的 CVCh^炭環形環類、及經取代的或無取代的c^Cl(r雜環形 環類，其可含有一或多個雜原子且可為經取代的或無取代 ίο 的；且
Rd及Re各自獨立地為挑選自包括氫、直鏈或支鏈的 CrCV燒基、直鏈或支鏈的鹵基-CrCV垸基、經取代的或無 取代的芳基、及一種前藥衍化的部分(pDM)。 所明的’f非-可水解的部位”係技藝_被認可的，並含有鍵 15 結的部分，例如碳-磷鍵，其在體内係不能水解的。 本發明的化合物 在某方面，本發明係針對式j的化合物：
或其一種藥學上可接受的鹽，其中·· -42- 200823182
Rl為氳、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、 雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、芳基、雜芳 基、-S-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-co2h、亞烷基-co2 烷基、烷基so2、亞烷基磺醯基、亞烷基-co-胺基、亞烷 5 基-C0-烷基胺基、亞烷基-C0-二烷基胺基、亞烷基 -nh-co2h、亞烷基-NH-C02烷基-C02烷基、-OH、-C(0)-烷基、-C(0)0-烷基、-C0NH2、-C0-烷基胺基、-CO-二烷 基胺基、胺基、烧基胺基、或二烧基胺基’其任一者可在 碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵基、烷基、鹵基烷基、 10 -CF3、芳基、-CN、-0H、或-0-烷基之取代基取代； A為（CrC2〇)亞烷基、（C2-C2〇)亞烯基、或(C2-C2〇)亞炔 基，其各可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自0H、C02H、 C02烧基、鹵素、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、烧基、 亞烧基-0-烧基、亞烧基-0H、或亞烧基-CO2H之取代基取 15 代；
Xi 為一種鍵結或為 CH2、0、_ch2o-、S、-S(0)、-s(0)2、 -C(0)_、-C(0)0-、或 NRX，其中 Rx 為 H 或(CrC6)烷基； R及R各自獨立地為鼠、鹵素、選擇地於碳上經鹵素 取代的烷基、烷基、或一起與其附接的碳形成c=o或一種 20 3、4、5、或6-成員的環，選擇地含有1或2個挑選自〇、 NH、N-烷基、SO、或S〇2之雜原子，其任一者可在碳上選 擇地經1、2、或3個挑遙自烧基或鹵素之取代基取代。 R2為氰基、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、雜環燒基、 芳烧基、雜烧基、-Ο-烧基、-0-芳基、雜芳基、芳烧氧 -43- 200823182 基、雜芳烷氧基、-S-烷基、亞烷基-ο-烷基、亞烷基-co2h、 亞烷基-co2烷基、烷基S02、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞 烷基-NH_C02H、亞烷基-NH-C02烷基-C02烷基、-OH、 -C(O)-烷基、-c(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基胺基，其任一者 可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵基、烧基、OH、 或-0-烧基之取代基取代； R3為不存在、氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、-0-芳基、 -雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-co2h、亞烷基-C02烷基、烷基so2、亞烷基 磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基 -CO-二烷基胺基、亞烷亞烷基_NH_c〇2烷基 -C〇2 烷基、-OH、-C(O)-烷基、-c(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基 胺基，其任一者可在竣上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵 基、烷基、0H、或-0-烷基之取代基取代； Θ 為苯基或吼啶基； 為芳基、雑芳基、雜環基、或環烧基，其任一 者可在礙上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵素、烧基、〇_ 烧基、CC^H、C〇2烧基、鹵素、胺基、烧基胺基、二烧基 • 44- 200823182 胺基、-〇-烷基、亞烷基烧基、亞烷基-OH、或亞烷基_c〇2H 之取代基取代，條件為， 不為 ‘· ；
R4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基_〇_烷基、 亞烷基-OH、芳基、亞烧基烧基、_c〇2h、_c〇2-烷基、 亞烷基-C〇2H、或亞烷基-C02-烷基、其中R為氫或烷基之 亞烷基-0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基_NIj2、亞烷基 _烧基胺基、或亞烧基-二烧基胺基，其任一者可在碳上選擇 地經1、2、或3個挑選自〇H、C02H、C02烷基、鹵素、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、亞烷基-0_烷基、 亞烷基-OH、或亞烷基-C02H之取代基取代； R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷基 -OH、芳基、亞烧基烧基、_c〇2H、C02·烧基、亞烧基-〇c(〇) 烧基、環烧基、雜環基、-C(O)-烧基、-C(O)-芳基、c(o)-芳烷基、-C(0)-0烷基、-c(o)-o芳基、-C(0)-0芳烷基、 亞烷基-胺基、亞烷基-烷基胺基、及亞烷基-二烷基胺基， 其任一者可在碳上選擇地經鹵素、烷基、羥基、C〇2h、c〇2 烷基或烷氧基之取代基取代；或 R5及R6，一起與其附接的氮，可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的底不飽和的環，選擇地再含有1或2個 挑選自Ο、S、NH、或N-烷基之雜原子，且選擇地於碳上 經鹵素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基取代； R7為挑選自包括-OH、-0-烷基、亞烷基_〇H、_c〇2H、 亞烷基-C02H、-C(0)O烷基、-亞烷基-c〇2-烷基、-c(0)0- -45- 200823182 芳基、-ch2=chco2h、-ch2=chc(o)o·烷基、 -CH尸CHC(0)0-芳基、-〇P〇2RplRp2、_〇P〇3RplRp2、 -CH2P03RplRp2、-〇p〇2(S)RplRp2、及-C(Z，)(Z，，)P〇3RplRp2， 其任一者可在碳上選擇地經_素、烷基、羥基、羧基、或 烧氧基之取代基取代；且 其中 z’為經基或鹵素； Z ’為Η或鹵素； 10
Rpi及RP2各自獨立地為氫、Crc6-烧某、关其 述基團之一： 或下 ^H2C. 1 Ο he、人 ο
Me Me 〇 {H、" 15
Me .CH. 、0〆 〇
卜CH广叫卜CH2^—iH γ為雜環基或雜芳基。 20 =具體實施例中，Ri為芳基 2'或3個挑選自自基、烧基、自基 ^基、擇地經 姻、或·〇絲之取代基取代，— 芳基，例如，苯基，選擇地經卜；;中i -〇Me' 'Ci ^.F , _,b^^；CF3'
二具體實施例中，R 200823182 雜芳基，例如，噻吩或苯并噻吩，選擇地經1、2個挑選自 苯基、-CF3、-CN、-OMe、-C1或-F之取代基取代，一些具 體實施例中，&為氫，另一具體實施例中，&為苯基，一 些具體實施例中，Ri為吼啶基，另一具體實施例中，1為 5 硫苯基，又另一具體實施例中，Ri為環己基，一些具體實 施例中，R:為環戊基。
一些具體實施例中，A為一種CrC10亞烷基，一些具 體實施例中，A為一種分枝的CrC1()亞烷基，另一具體實 施例中，A為正-辛基，另一具體實施例中，A為正-庚基， ίο 另一具體實施例中，A為正-己基，一些具體實施例中，A 為一種CrC5亞烷基，一些具體實施例中，A為正-戊基， 另一具體實施例中，A為正-丁基，又另一具體實施例中， A為正-丙基，另一具體實施例中，A為乙基，又另一具體 實施例中，A為甲基。 is —些具體實施例中，Χι為0，另一具體實施例中，Xi 為S，又另一具體實施例中，Xi為S02，一些具體實施例 中，乂丨為CH2，另一具體實施例中，乂丨為CK)，又另一具 體實施例中，為ch2o，其中，氧或碳可被附接至 0。 2〇 一些具體實施例中，R’為氫，另一具體實施例中，R’ 為曱基，一些具體實施例中，R”為氫，另一具體實施例中， R’’為甲基，一些具體實施例中，R’及R”一起與其附接的碳， 為00，條件為，僅有1個X!或R’及R”一起與碳原子可 形成ΟΌ。 -47- 200823182 本發明的化合物包括-種選擇性增強部分，”選擇性辦 強部分(SEM)’’之術語被定義於2〇〇6年2月6日申枝之美s曰 申請案序號No. 11/349G69中，其被分配给本申社 人’其内容被併入於此作為參考，談到〜或多二:用：提 供其所附接的化合物增強供sm受料轉性，係與 含此部細)之化合物相比較下而言，此、㈣其附接 的化合物供S1P-1受體的選擇性，係比較於，例如，2 至S1P-5受體類，被SEM影響的化合物之增強可被測量， 例如，狀化合物對S1IM受體及—或多種其他的仙 體類之結合專-性，其中被SEM增強的化合物可呈增 效力之型式；一些具體實施例中，至少R 曰 上〆 z久/¾ R3之中一 者係-種SEM; -些具體實施例中，此SEM係一種經齒基 -取代的烷基，例如，CF3、CF2CF3、CF2CF2eF3、cFHeF、 CH2CF3、CH2CH2CF3、CHC12、或 CH2C1。 3 15 某些具體實_中，此SEM可擁有選擇性增強的定位 性（onentation)(SEO)，所謂的，，選擇性增強的 ”SE0，，，被定義於200年2月6日申請之美國申請宰序Ϊ Π/349069内，其被指t給本中請案的受託人，其内 入於此作為參考，且如在此所用的，提及相對於根據讓 的方位以及環上之餐的取代基，單獨的或彼純 之化合物的選擇性增強，特別是，咖可導自SEM: 被附接之方位，相關於發接於相同環上之任何其他产< 部位；一具體實_巾，在Θ/上之SEM純於二對^ •48- 20 200823182 I中之乂！為#位之位置，另一明確的具體實施例中，此SEM 為位於相對X!為獄位之位置。 5 10 15 於是，一些具體實施例中，R2為經卜2或3個鹵基取 代之烷基，一些具體實施例中，R2為三氟甲基，又另一具 體實施例中，R2為甲基。
一些具體實施例中，R3為不存在，例如，在化合物， 其中〆 為 /S、 時，由於沒有取代基在環上，R3可 被視作不存在；另一具體實施例中，R3為鹵素。 一些具體實施例中，r4為氫，另一具體實施例中，r4 為一種烧基，例如，一種crc4烧基，例如，一些具體實施 例中，R4為曱基，一些具體實施例中，R4為羥基甲基。 一些具體實施例中，r5為氫，一些具體實施例中，r6 為氫，一些具體實施例中，r5為一種烷基，例如，一種crc4 烷基，一些具體實施例中，r6為一種烷基，例如，一種Cl_C4 烷基。 一些具體實施例中，R7為OH，另一具體實施例中， 117為C02H，又另一具體實施例中，117為C02Me或C02Et， 另一具體實施例中，R7為C02-苯基，又另一具體實施例中， 以7為-〇?(〇)3112，另一具體實施例中，r7為-ch2p(o)3h2。 一些具體實施例中，（0為苯基，另一些具體實施 例中，0為吡啶基。 -49- 20 200823182 些具體實施例中
為 些具體實施 例中
為 R ， ύ 一些具體實施例中
為 ,s、 些具體實施例中
些具體實施例中
為Cl ，一些具體實施例中，(^)為0丨 些具體實施例中
B )為Y 些具體實施例中
Nl· 為 心，一些具體實施例中
為 ,S、 N- 些具體實施例中
為 Ο， 些具體實施例中
為 Υ ,S、 15 些具體實施例中
為 /S、
N—N 些具體實施例中
些具體實施例中
為
Alkyl 些具體實施例中
為
一些具體實施例中
些具體實施例中
為Λ Ν-Ν 些具體實施例中
為
RN—N 上述的各結構中，R可以為氫或烷基 -50- 20 .200823182 一些具體實施例中，為吡啶基，一些具體實施 例中，為^^’其中“—”代表㈣附接至化 5 合物的其餘部分之附接點。 一些具體實施例中，本發明的化合物為其中 Ri為氫、芳基、環烧基、或雜芳基。 R4為虱、烧基、亞烧基-OH、芳基、-亞烧基_〇_烧基、 亞烧基_C02H、或-亞烧基-C〇2-烧基； 10 R5及R6各自獨立地為氫或烷基、或亞烷基-OH ; R7為挑選自包括OH、-亞烷基-OH、-C02H、亞烷基 _co2h、-亞烧基-C02-烧基、c(o)o_烧基、-C(0)0-芳基、 -ch2=chco2h、-ch2=chc(o)o-烷基、-CH2二chc(o)o-芳 基、-0P02RplRp2、-0P03RplRp2、_CH2P03RplRp2、 i5 -0P02(S)RplRp2 或-C(Z，)(Z”)P03RplRp2 〇 一些具體實施例中，本發明的化合物為，其中 Κ為氫或芳基； R4為氫或烷基； R5及R6各自獨立地為氫或烷基、或亞烷基-OH ; 2〇 R7為挑選自包括-OH、亞烷基-OH、-C02H、亞烷基 -C02H、-亞烷基-co2-烷基、-c(o)o-烷基、-c(o)o芳基、 -CH2二CHC02H、-CH2=CHC(0)0-烷基、-ch2=chc(o)o-芳 基、-0P02RpiRp2、-〇P〇3RpiRp2、-CH2P03RplRp2、 -0P02(S)RplRp2、及-C(Z，)(Z”)P03RpiRp2。 -51 - 200823182 另一具體實施例中，本發明的化合物為其中
Rj為苯基； A為（CrC1G)烷基； R’及R”為氫； ίο Χι 為 Ο， R4為氫、烷基、或亞烷基-OH ; R5及R6各自獨立地為氮、烧基； R7為挑選自包括-OH、亞烷基-OH、_C02H、亞烷基 -co2h、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、-ch2二chco2h、 15 -ch2=chc(o)o-烷基、-ch2=chc(o)o-芳基、 -OP〇2RpiRp2 、 -OP〇3RpiRp2 、 *CH2P〇3RpiRp2 、 -0P02(S)RplRp2、及-C(Z’)(Z”)P03RplRp2。 一些具體實施例中，本發明的化合物為式1-1之化合 物。
-52- .200823182 本發明的另—特制化合物為式1_2之化合物。 R5、n 為
另一方面，本發明係針對式II的化合物： R5、N為
或其一種藥學上可接受的鹽，其中·· 15 R1為氳、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、 雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、_〇_芳基、-〇-雜芳 基、烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基_€〇211、亞烷基-C02 烷基、烷基S〇2、亞烷基磺醯基、亞烷基_€0_胺基、亞烷 基-CO-烧基胺基、亞烧基-CO-二烧基胺基、亞烧基 2〇 _NH-C〇2H、亞烧基-NH-C〇2 烧基-C〇2 烧基、-OH、-C(O)- 烷基、-C(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、-C0_二烷 基胺基、胺基、烧基胺基，或二烧基胺基，其任一者可選擇 地於碳上經1、2、或3個挑選自li基、烷基、鹵基烷基、 -CF3、-CN、-0H,或-0-烷基之取代基取代； -53- ,200823182 A為（CrC2〇)亞烷基、（C2-C2〇)亞烯基、或(C2-C2〇)亞炔 基各可選擇地於碳上經1、2、或3個挑選自OH、C02H、 C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、 亞烷基-0-烷基、亞烷基-ΟΗ、或亞烷基-C02H之取代基取 5 代； Χι 為一種鍵結或為 ch2、〇、-CH20-、S、-s(o)、-s(o)2、 -C(O)-、_C(0)0-、或 NRX，其中 Rx 為 H 或(CrC6)烷基； R’及R"各自獨立地為氫、鹵素、選擇地於碳上經鹵素 取代之烷基、烷基、或一起與其附接的碳形成0=0或一種 ίο 3、4、5、或6-成員的環，選擇地含1或2個挑選自0、ΝΗ、 N-烷基、SO、或S02之雜原子，其任一者可在碳上選擇地_ 經烧基或素之取代基取代， r3為不存在、氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、芳基、 15 -〇-雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、-s-烷基、亞烷基-〇- 烷基、亞烷基-C02H、亞烷基-C〇2烷基、烷基so2、亞烷基 磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-C0-烷基胺基、亞烷基 -C0-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、亞烷基-nh-co2烷基 -C02 烷基、-0H、-C(O)-烷基、-c(0)0-烷基、-C0NH2、-CO-20 烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基 胺基，其任一者可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵 基、烷基、0H、或-0-烷基之取代基取代； 為苯基或。比咬基； -54- 200823182 Θ 為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基，其任一
者可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵素、烷基、〇-烷基、C02H、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基 胺基、-0-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-OH,或亞烷基-C02H 5 之取代基取代，條件為，
不為
10 R4為氫、氰基、烧基、芳基、雜芳基、亞烧基-0-烧基、 亞烷基-OH、芳基、亞烷基-0-烷基、_c〇2H、-C〇2-烷基、 亞烷基-C〇2H，或亞烧基-C〇2-烷基、其中R為氫或烷基之亞 烧基-0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基_Nh2、亞烷基_ 燒基胺基，或亞烧基-,一烧基胺基，其任，-者可在碳上選擇地 經1、2、或3個挑選自OH、C02H、C02烷基、鹵素、胺 基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、亞烷基_〇_烷基、亞 烷基-OH，或亞烷基-C〇2H之取代基取代； 15 R5及R0各自獨立地為挑選自包括氳、烧基、亞烧基 -OH、芳基、亞烧基_〇_烧基、_c〇2H、C02-烧基、亞烧基_〇c(〇) 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)-烷基、_c(〇)_芳基、c(〇)_ 芳烷基、-c(o)-o烷基、-C(0)-0芳基、_c(0)_0芳烷基、 亞烷基-胺基、亞烷基-烷基胺基、及亞烷基_二烷基胺基， 其任一者可在碳上選擇地經鹵素、烷基、羥基、C〇2H、c〇2 烧基或烧氧基之取代基取代；或 R5及R6, 一起與其附接的氮，可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環，選擇地再含有i或2個 挑選自0、S、NH、或N-烧基之雜原子，且選擇地於碳上 -55- 20 ,200823182 經鹵素、烧基、經基、或炫氧基之取代基取代； 5 10 R7為挑選自包括-OH、-0-烷基、-亞烷基-OH、-C02H、 -亞烷基-co2h、-c(o)o-烷基、-亞烷基-co2-烷基、-c(o)o-芳基、-ch2-chco2h、_ch2=chc(o)o-烷基、 _CH2=CHC(0)0-芳基、-0P02RplRp2、-0P03RplRp2、 -CH2P03RplRp2、-〇P〇2(S)RplRp2、及-C(Z，)(Z”)P03RplRp2， 其任一者可在碳上選擇地經鹵素、烷基、羥基、羧基、或 烷氧基之取代基取代；且其中 Z’為經基或1¾素； Z”為Η或鹵素； rpi及RP2各自獨立地為氫、CrC6-烷基、芳基、或下 述基團之一： 15 20 k、。人夂人广！/£〇人〇人卜H2C、〇人〇大
\ nu ^~nh2 I f-CH2 μ〇Η2^-ΝΗ I I H2 Ν、
;及 Υ為雜環基或雜芳基。 一些具體實施例中，心為芳基或雜芳基，選擇地經1、 2、或3個挑選自幽基、烷基、自基烷基、_芳基、_cF3、-CN、 -OH、或烷基之取代基取代；一些具體實施例中，&為 -56> 200823182 芳基、例如，苯基， _〇Me、-C1或F之 擇地經1、2個挑選自-CF3、-CN、 雜芳基，㈣基取—些具體實施例中，&為 、 土々或本开嗲吩，選擇地經1、2個挑選自 體二/^、_CN、、·α或·"之取代基取代，一些具 [只二二，Rl為氫，另一具體實施例中，R!為苯基，一 -貫施例中，R1gn比咬基，另一具體實施例中，Rl為 硫苯基’ X另1體實施财 為環己基，—實 施例中，R!為環戊基。 一、體貝 一些具體實施例中’ A為—種CrCiQ亞燒基，一齡 ，實施例中’ A為-種分枝的CrCiQ亞烧基，另外㈣體 貝鈀例中為正_辛基，另一具體實施例中，A為正-庚基， 另’、體貝知例中，A為正-已基，一些具體實施例中，a 為種Ci_C5亞烷基，一些具體實施例中，A為正-戊基， 15 ^外：J體實施例中’ A為正_丁基，又其他的具體實施例 ’、、、正·丙基，另外的具體實施例中，A為乙美，又直 他的具體實施例中，A為曱基。 ’、 某些具體實施射’ 〇，其他具體實施例中，Χι ^ ’、他具體I施例中，X!為S〇2，-些具體實施例 中’ X!為ch2 ’其他具體實施例中，Χι為c=〇，又苴他且 體實施例中’4观0,其中氧或碳可被附接至乂 ：、 Θ 在—些具體實施例中’R，為氫、另-具體實施例中， :為I，，t:些具體實施例中’ R”為氫，另—具體實施例 …甲土，一些具體實施例中，R，及R”一起與其附接 -57- 20 200823182 的碳，為〇0,條件為，Xi4R’及R”一起與碳僅有其中一 者可形成c=o。 一些具體實施例中，R3為不存在，例如，在化合物， 5 其中為u 時，由於在環上無取代基，r3將被視 為不存在，另一具體實施例中，r3為鹵素。 一些具體實施例中，r4為氳，另一具體實施例中，r4 為一種烧基，例如，一種CrC4烧基，例如，在一些具體實 施例中，R4為曱基，一些具體實施例中，R4為羥基曱基。 ίο 一些具體實施例中，R5為氫，一些具體實施例中，R6 為氫，一些具體實施例中，r5為一種烷基，例如，一種CKC4 烷基，一些具體實施例中，r6為一種烷基，例如，一種crc4 烧基。 某些具體實施例中，R7為OH，另外的具體實施例中， 15 R7為C02H，又其他的具體實施例中，R7為C02Me或 C02Et，另夕卜的具體實施例中，R7為C02-苯基，又其他的 具體實施例中，R7為-〇Ρ(〇)3Η2,其他的具體實施例中，R7 為-ch2p(o)3h2。 為苯基，另一具體實施例 為（!>，一些具體實施例 某些具體實施例中 ，Θ 中 ,Θ 為口比σ定基。 些具體實施例中
-58- 20 200823182 中
為 些具體實施例中
為 些具體實施例中，（Β )為0，一些具體實施例中，
為’ 一 些具體實施例中
為V》， 些具體實施例中， Θ為ΰ ，一些具體實施例中，
為 Ό，一些具體實施例中
為t 些具體實施例中
為V》 些具體實施例中 15
為，一些具體實施例中
/S、 N-N 些具體實施例中
些具體實施例中
為
Alkyl 0’ 些具體實施例中
些具體實施例中 些具體實施例中， B 1 為 Λ，一 Ν—Ν 些具體實施例中
RN-N 在上述各結構中，R可以為氫或烷基。 -59- 20 200823182 一些具體實施例中， 例中，
為吡啶基，一些具體實施 其中，“v/WV^”指出B環附接至 化合物其餘部分之點。 5 一些具體實施例中，式II的化合物為具式II-1之化合 10 15 20
Ύ2-Υλ 其中為一種含至高達4個挑選自Ν、Ο或S的 雜原子之雜芳基環，選擇地於碳上經鹵素或烷基之取代基 取代，其中 Y!為 CH、N、S 或 Ο ; γ2及Y3各自獨立地為CH、N、0、或S ;條件為，當
含有Ν-Η，其中氫可被取代成烷基；且 Υ4為C或Ν。 在一些具體實施例中，式II的化合物為具式ΙΙ-2之化 合物。
-60- 200823182 另一具體實施例中，式II的化合物為具式II-3之化合 物。
一些具體實施例中，式II的化合物為具式ΙΙ-4之化合 物0
15 一些具體實施例中，本發明的化合物包括列於下面表 中之各化合物： -61 - 200823182
-62 200823182
-63- ^ 200823182
-64- 200823182
-65- 200823182
-66 - 200823182
cf3
F
-67- 200823182
15 以及其藥學上可接受的鹽類、磷酸衍生物類、磷酸擬似物 類（phosphate mimics)、或填酸先驅類似物類（phosphate precursor analogs) 〇 在一些方面，本發明係針對式III之一種化合物：
R5、NA
-68- 20 200823182 或其一種藥學上可接受的鹽，其中：
Ri為氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、 雜環烷基、芳烷基、雜烷基、-〇-烷基、-0-芳基、-0-雜芳 基、-S-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基_00211、亞烷基-co2 烧基、烧基S〇2、亞烧基橫驢基、亞烧基-CO-胺基、亞烧 基-CO-烷基胺基、亞烷基-C0-二烷基胺基、亞烷基 -NH-C02H、亞烧基-NH-C02 烧基-C〇2 烧基、-OH、-C(0)-烷基、-c(o)o-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、_co_二烷 基胺基、胺基、烧基胺基、或二烧基胺基，其任一者可在 碳上選擇地經1、2、或3個挑選自齒基、烷基、齒基烷基、 -CF3、-CN、-OH、或-·〇_烧基之取代基取代,· A為（CrC2〇)亞烷基、（C2-C2〇)亞烯基、或(c2_c2〇)亞炔 基，其各可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自〇h、c〇2H、 C〇2烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、_〇_烷基、 亞烷基烷基、亞烷基-OH、或亞烷*_c〇2H之取代基取 代； X!為一種鍵結或為 CH2、0、<η2〇_、s、、_s(⑺ 2、-C(O)-、-C(〇)〇_、或 NRx，其巾 Rx 為 H 或(Ci_c6)烧基； R，及R，，各自獨立地為氫、鹵素、選擇地在礙上經齒素、 炫基取代之烧。基、或-起與其附接的碳形成c=〇或一種3、 4、5、或6-成員的環，選擇地含有i或2個挑選自〇、丽、 N-燒基、SO、或S〇2之雜原子，其任—者 經烷基或鹵素之取代基取代， 火上k擇地 為不存在、氫、齒素、氰基、燒基、芳基、雜芳基、 -69- 200823182 環烧基、雜環烷基、芳烧基、雜烧基、-〇-烧基、-〇-芳基、 雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、-S-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-co2h、亞烷基-C02烷基、烷基so2、亞烷基 磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基 -CO-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、亞烷基-NH-C02烷基 -C〇2 烷基、-oh、-C(O)-烷基、-c(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烧基胺基、-CO-二烧基胺基、胺基、烧基胺基、及二烧基 胺基，其任一者可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵 基、烷基、OH、或烷基之取代基取代； Θ 為苯基或吼σ定基； Ο 為芳基、雜芳基、雜環或環烷基，其任一者可 在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵素、烷基、〇-烷基、 C〇2H、C〇2烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基_〇H、或亞烷基_c〇2H之
R4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基_〇_烷基、 亞烷基-OH、芳基、亞烷基_〇_烷基、_c〇2h、_c〇2-烷基、 亞烧基-C〇2H，或亞烷基-C02-烷基、其中r為氫或烷基之亞 烷基-0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基_Nh2、亞烷基_ 烷基胺基、或亞烷基-二烷基胺基，其任一者可在碳上選擇 地經1、2、或3個挑選自〇H、c〇2H、C02烷基、鹵素、 -70- 200823182 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、_〇_烷基、亞烷基-〇-烷基、 亞烷基_ΟΗ、或亞烷基-C02H之取代基取代； R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷基 -OH、芳基、亞烧基-〇-烧基、-C〇2H、C〇2_烧基、亞烧基-OC(O) 5 烷基、環烷基、雜環基、-c(o)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)- 芳烷基、-C(0)-0烷基、-c(o)-o芳基、-c(o)-o芳烷基、 亞烷基-胺基、亞烷基-烷基胺基、及亞烷基-二烷基胺基， 其任一者可在碳上選擇地經鹵素、烷基、羥基、C〇2H、co2 烷基或烷氧基之取代基取代；或 10 Rs及R6，一起與其附接的氮，可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環，選擇地再含有1或2個 挑選自0、S、NH、或N-烧基之雜原子，且選擇地在碳上 經鹵素、烧基、經基、或烧氧基之取代基取代； 為氫、烷基或芳基；且 15 η 為 〇、1、或 2。 一些具體實施例中，心為芳基或雜芳基，選擇地經i、 2、或3個挑選自鹵基、烧基、鹵基烷基、_芳基、_CF3、-CN、 :〇H、或_〇_烷基之取代基取代，一些具體實施例中，&為 芳基，例如，苯基，選擇地經丨、2個挑選自七匕、_CN、 2〇 -〇=e、-Cl或-F之取代基取代，一些具體實施例中，心為 雜芳基，例如，噻吩或苯并噻吩，選擇地經丨、2個桃選自 笨，、-CF3、-CN、-OMe、_ci或_F之取代基取代，一些具 體貫施例中，R!為氫，另一具體實施例中，&為苯基，一 些具體實施例中，Rl|,比絲，另一具體實施例中，心為 -71 - 200823182 硫苯基，又另一具體實施例中，R!為環己基，一些具體實 施例中，R!為環戊基。 5 10 15 一些具體實施例中，A為一種q-Cio亞烷基，一些具 體實施例中，A為一種分枝的CrC10亞烷基，另一具體實 施例中，A為正-辛基，另一具體實施例中，A為正-庚基， 另一具體實施例中，A為正-己基，一些具體實施例中，A 為一種CrC5亞烷基，一些具體實施例中，A為正-戊基， 另一具體實施例中，A為正-丁基，又另一具體實施例中， A為正-丙基，另一具體實施例中，A為乙基，又另一具體 實施例中，A為甲基。 一些具體實施例中，X!為0，另一些具體實施例中， X!為S，又其他具體實施例中，Xi為S02，一些具體實施 例中，乂！為CH2，另外的具體實施例中，乂！為C=0，又另 外的具體實施例中，X!為CH20，其中氧或碳可被附接 至Θ卜 一些具體實施例中，R’為氫，其他具體實施例中，R’ 為曱基，一些具體實施例中，R”為氫，其他具體實施例中， R”為甲基，一些具體實施例中，R’及R”一起與其附接的碳， 2〇 為C二0,條件為，乂1或11’及R”一起與其附接的碳僅有一者 可形成c=o。 一些具體實施例中，R3為不存在，例如，在化合物， 其中為時，由於在環上無取代基，R3將被視 n-n 為不存在，其他具體實施例中，R3為鹵素。 -72- 200823182 一些具體實施例中，r4為氫，其他具體實施例中，r4 為一^重烧基’例如’一種C1-C4烧基’例如，一些具體實施 例中，R4為曱基，一些具體實施例中，R4為羥基曱基。 一些具體實施例中，r5為氳，一些具體實施例中，r6 為氳，一些具體實施例中，R5為一種烷基，例如一種CrQ 烷基，一些具體實施例中，r6為一種烷基，例如，一種crc4 烧基。 一些具體實施例中 ，Θ 為苯基，其他具體實施例 中，為σ比咬基 15 些具體實施例中 施例中
為
為 些具體實 一些具體實施例中 Θ
為is> ，一些具體實施例中，1 為 Να 些具體 實施例中
為ύ，- 些具體實施例中 ，Θ 為，一些具體實施例中，
些具體 實施例中
為0 ，一些具體實施例中， -73- 20 200823182 為 一些具體實施例中
為
些具體
實施例中， 為Y N- 些具體實施例中
R 為，一些具體實施例中，（B )為，一些具體
N-N
Alkyl 實施例中，「B )為，一些具體實施例中， Θ
為N
A N- 一些具體實施例中
β丨為Λ Ν-ν 些具體 實施例中
R Β )為，一些具體實施例中， Ν-Ν Θ 為 ，上述各結構中，R可以是氫或烷基。
RN-N 15 一些具體實施例中，（Β ):為吡啶基，一些具體實施
例中，為，其中代表Β環被附接 至化合物的其餘部分之接點。 一些具體實施例中，本發明的化合物包括被列於下面 之化合物： 、〇
CF, N NH2 .、'Me
S ^co2h
S ^co2h
N NH2 \V
•74 20 200823182
其中各化合物中之η為0、1或2，以及其藥學上可接受的 鹽類、磷酸衍生物類、磷酸擬似物類、或磷酸先驅類似物 20 類。 本發明的化合物包括下述化合物： 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基）苯基）噻唑-2-基) 丙-1 -酵， 2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧）-3-(三氟曱基）苯基）噻峻-2-基）丙 -75- 200823182 ],3_ 二醇； W-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)_3_(三氟曱基）苯基嘆二 唑-2-基）丙-1-醇； W-2-胺基-2-(5-(4-(5-笨基戊基氧）_3_(三氟甲基）苯 5 基)-1,3,4-噻二唑-2-基）丙+醇； ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基）_3_(三氣曱基）苯 基)-1，3,4-嗟二峻-2_基）丙_1-醇； W-2-胺基-2-(5-(4-(壬基氧)·3·(三氟甲基）苯基)心并售二 唑-2-基）丙-1-醇； 10 (办2-胺基-2-(5_(4-(癸基氧)_3-(三氟甲基）苯基Η#嘆二 唑-2-基）丙-1-醇； f)-2-胺基·2_(5_(3_(二氟曱基)_4_(5_(4<三氟曱基)苯基)戊基 氧）苯基)_1，3,4_嗟二唾_2_基）丙小醇； (f)-2_胺基_2-(5-(3-(二氟曱基)_4_(5<3_(三氟曱基)苯基)戊基 15 氧）苯基)_1，3,4_嗟二唾-2·基）丙小醇； (5>2-胺基-2-(5-(4-(6-笨基己基氧）_3_(三氟甲基）苯 基)-1，3,4_噻二唑-2-基）丙-1-醇； ⑻-2-胺基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基）戊基氧）_3_(三氣甲基）苯 基)_1，3,4-嗟二吐-2-基）丙-1_醇； '(外2-胺基·2-(5-(4·(5-(3-氟苯基）戊基氧）-3-(三氣甲基）苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5_(4_((4_苯基_5_(三氟甲基）嗟吩_2_基）甲 基)-3-(二氟甲基）苯基)-i，3,4-嗟二唾_2•基）丙〗醇. (办2·胺基-2_(5·(4-(7·苯基庚基氧）&(三氟甲基）苯 -76- 200823182 基)-1，3,4-σ塞二唾-2-基）丙醇； (5)-2-胺基-2-(5-(3-(三氣甲」 严 + 甲基>4-(2-(三氟曱基）苯乙氧基）苯 基)_1，3,4_噻二唑_2_基）丙小醇； 刊土斤 5 10 15 =-2·胺基邻例王氟f基)邻_(三氟f基)苯乙氧基)苯 基)-1，3,4-嗔一也-2-基）兩_ι_醇； (介2_胺基-2-(5·(^(苯甲基氧)-3-(三氟甲基）苯基H,3,4_嗟 -一唆-2-基）丙-1 -醇， 〇S)-2-胺基-2K4·苯乙氧基_3_(三氟甲基）苯基)^,3,4-嗟二 唾-2_基）丙-1-醇； ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(3-苯基丙氧基）_3_(三氟甲基）苯 基)-1,3,4-°塞二吐-2-基）丙_1_醇； (S)-2-胺基-2-(5-(4-(苯并呋喃_2_基甲氧基)_3_(三氟甲基）苯 基)·1，3,4-嗟二峻-2-基）丙_1_醇； (S)-2-胺基-2-(5-(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)_3_(三氟曱基) 本基)_1，3,4·嗟二唾-2-基）丙-1-醇； (S)_2_胺基_2-(5-(4-(苯并[d][l，3]二噁茂_5_基甲氧基)_3_(三 氟甲基）苯基)_1，3,4·嗟二唆-2_基）丙-1-醇； (S)-2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4-(4_(3-(三氟曱基）苯基)丁氧 基）苯基)-1，3,4-σ塞二峻-2-基）丙-1-醇； (S)-2_胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4_(4-(4_(三氟曱基）苯基）丁氧 基）苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； (2S)-2-胺基-2-(5-(4-(3,7-二甲基辛基氧）_3_(三氟曱基）苯 -77- 20 200823182 基)-l，3,4-嗟二唾-2-基）丙-1_醇； (S)-2-胺基-2-(5-(4-(4-丙基苯乙氧基）_3_(三氟甲基）苯 基)_1，3,4-σ塞二。坐-2-基）丙-1-醇； (S)-2_胺基-2-(5-(4-(4- 丁基苯乙氧基）_3_(三氟甲基）苯 5 基)-1，3,4-嗔二嗤-2-基）丙-1-醇； (S)-2-胺基-2-(5-(4-(4-乙基苯乙氧基）_3_(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-嗟二峻-2_基）丙-1-醇； (S)-2-胺基_2-(5·(4_(7,7,8,8,8-五氟辛基氧)_3_(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-σ塞二吐-2-基）丙-1-醇； ίο (S)-2-胺基-2-(5-(4-(4-(2-氟苯基）丁氧基）_3-(三氟曱基）苯 基)-1，3,4-嗟二坐-2-基）丙-1-醇； (S)-2·胺基-2-(5-(4-(4-(3-氟苯基）丁氧基）-3-(三氟甲基）苯 基)-1，3,4_噻二唑-2-基）丙-1-醇； (S)-2-胺基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基）丁氧基）_3·(三氟甲基）笨 15 基)-1,3,4-噻二唑-2-基）丙-1_醇； (S)-2-胺基-2-(5-(4-(6-(2-氟苯基）己基氧）-3-(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-σ塞二σ坐-2-基）丙-1-酵； (S)-2-胺基-2-(5-(4-(6-(3_氟苯基）己基氧）-3-(三氟甲基）笨 基)-1，3,4-σ塞二嗤-2-基）丙- l-醉； 20 (S)-2-胺基-2_(5-(4-(6-(4-氟苯基）己基氧）-3-(三氟曱基）笨 基)-1，3,4-σ塞二 α坐-2-基）丙-1-酵， (S)-2-胺基-2-(5-(4-(5-(3,4-二氟苯基）戊基氧)_3_(三氟甲基） 苯基)-1，3,4_嗟二唆-2-基）丙-1-解， (S)-2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)·4-(5·(2,4,5-二氟苯基)戊基氧) -78- 200823182 苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； (S)-2-胺基·2-(5_(3-(三氟曱基)_4-(6-(3_(三氟曱基）苯基）己基 氧^)苯基)-1，3,4-σ塞二σ坐-2-基）丙-1 -酵； (S)_2-胺基-2-(5_(3_(三氟曱基)-4-(6-(4_(三氟曱基）苯基）己基 5 氧）苯基)-1，3,4-σ塞二唾-2-基）丙-1-醉； (S)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基硫)-3-(三氟曱基）苯基)_1，3,4_噻二 峻_2-基）丙-1-醉， (S)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基石黃酸基)-3-(二氣曱基）苯基)-1，3,4_ ϋ塞二唾-2-基）丙-1-醉， ίο (S)-2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3-(二氟曱基）苯基)-1，2,4-σ惡二 0坐-5 -基）丙-1 -酵， (R) -2-胺基-2_(5-(4-(辛基氧)-3_(三氟曱基）苯基)_1Η』比唑-3-基）丙-1 -醉， (S) -2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)_3-(二氟曱基）苯基）異噁唑-5-基) 15 丙-1-醇； (S)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基乳)-3-(二氟曱基）苯基)-1，3,4-ϋ惡二 唑-2-基）丙-1-醇； (S)-2-胺基-2-(5-(4-(6 -苯基己基氧)-3-(二氣甲基）苯基）嘆。坐 -2-基）丙-1-醇， 2〇 (S)-2_月安基-2-(5-(3-(二氟曱基)-4-(5-(4-(二氟曱基）苯基)戊基 氧）苯基)噻唑-2-基）丙-1-醇； 以及其藥學上可接受的鹽類、磷酸衍生物類、磷酸擬似物 類、或磷酸先驅類似物類。 本發明的化合物也包括下述化合物： -79- 200823182 (5)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基）苯基）ϋ塞吐_2_基) 丙基磷酸二氫鹽； (5)-2_胺基-2-(5_(4_(辛基氧)-3·(三氟曱基）苯基)-1，3,4-嘆二 唑-2-基）丙基磷酸二氫鹽； 5 〇S>2-胺基-2-(5_(4-(5-苯基戊基氧）-3-(三氟甲基）苯 基)-1,3,4-噻二唑·2-基）丙基磷酸二氫鹽； 胺基_2-(5-(4_(4-苯基丁氧基）-3-(二氟甲基）苯 基)-1，3,4-噻二唑-2_基）丙基磷酸二氫鹽； (iS)-2_胺基-2-(5_(4_(辛基硫)-3-(三氟曱基）苯基)-1，3,4-σ塞二 ίο 唑-2-基）丙基磷酸二氫鹽； 〇S>2_胺基_2-(5_(4-(壬基氧)-3-(三氟曱基）苯基)-1，3,4_噻二 嗤-2-基）丙基鱗酸二鼠鹽， (5)_2_胺基-2-(5-(3(二 I 甲基)-4-(5-(3-(二 I 曱基)苯基)戍基 氧）苯基)-1，3,4-噻二唑_2_基）丙基磷酸二氫鹽； is 〇S>2-胺基_2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基）苯基)戊基 氧）苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙基磷酸二氫鹽； (iS)-2-胺基-2-(5-(4-((4-苯基_5-(三氟曱基）σ塞吩-2-基）曱氧 基)-3-(二氣曱基)苯基)-1，3,4-嗟二嗤-2-基）丙基石粦酸二氮鹽； (iS)-2-胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧）-3-(二氣甲基）苯 2〇 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙基磷酸二氫鹽； (*S)-2-胺基-2-(5-(4-(5-(3_氟苯基）戊基氧）-3-(三氟曱基）苯 基)_1，3,4_噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽； (幻-2_胺基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基）戊基氧）-3-(三氟曱基）苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙基磷酸二氫鹽； 200823182 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(3-(三氟曱基）苯基)丁氧 基)苯基：M，3,4-嘆二唑j基）丙基磷酸二氳鹽； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基）丁氧基）_3_(三氟甲基）苯 基)_1，3,4-嗟二嗤-2-基）两基碟酸二氫鹽； 〇S>2_胺基-2-(5-(4-(6-(3_ I苯基）己基氧）_3_(三氟曱基）苯 基)_1，3,4-嗟二唾_2_基）丙基碟酸二氫鹽； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(6-(4-氟苯基）己基氧）_3_(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-嗔二唾-2-基）丙基鱗酸二氫鹽； f)_2-胺基-2-(5-(4·(5-(3,4-二氟苯基）戊基氧)_3_(三氟甲基） 苯基；Η，3,4-嗟二唑-2-基）丙基磷酸二氫鹽； =)_2-胺基_2_(5_(3_(三氟甲基^^叫从^王氟苯基试基氧) 本基)-1，3,4_σ塞二峻_2_基）丙基磷酸二氫鹽； 〇S>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)_3_(三氟甲基）苯基)β1，2,‘噁二 唑-5-基）丙基磷酸二氫鹽； " (及>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基）苯基仏吼唑_5_ 基）丙基磷酸二氫鹽； (办2_胺基_2-(3-(4_(辛基氧)各(三氟曱基）苯基)異噁唑基) 丙基磷酸二氫鹽； (5>2·胺基_2-(5_(4_(辛基氧)_3_(三氟曱基）苯基‘噁二 唾-2-基）丙基石粦酸二氫鹽； 05)-2-胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧)_3_(三氟曱基）苯基）噻唑 -2-基）丙基填酸二氫鹽；以及 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟曱基）苯基)戊基 氧）苯基)σ塞唾-2-基）丙基填酸二氫鹽。 200823182 本發明化合物之生物的活性 淋巴球減少分析(Lymphopenia Assay) 评估在此所描述的許多化合物誘發小鼠淋巴球減少的 能力’將雄性C57B1/6小鼠分成三組，對照組僅接受3%的 BSA載劑，其餘組接受經口服(p〇)及靜脈内（IV)投與，在載 劑内之單劑量特定劑量的試驗化合物，6小時後，小鼠以異 氟烧(isoflurane)麻醉後，自後眼眶竇抽取約25〇微升的血 液，收集於一種EDTA微容器内，混合上抗凝血並被置於 傾斜桌上直到完成血液計數(CBC)分析；測量相對於載劑， 口服投與（10 ί；克/公斤）這些化合物下所引起增加的淋巴球 減少。 在此刀析中，10耄克/公斤口服劑量的⑹_2_胺基 -2-(5-(4_(辛基氧)-3_(三氟甲基)苯基)嗟唾_2_基)丙小醇，產 生75%的淋巴球減少。 析中’ 10笔克/公斤口服劑量的⑹胺基 • Γ it基氧>3-(三氟甲基)苯基M，3，“塞二 -1-醇，產生77%的淋巴球減少。 結合至S1P-1或S1P-3受體 某些具體實施例中，當盘一 ^ 比較下，本發明的化合物有選擇他S1P受體類 -組化合物包括相對於S1P_3受體tslp_〗受體，例如’ 體之化合物；對SHM受體有選擇性為^^性於刚受 受體之興奮劑，明顯地為一或多種二化合：可以是刚 ^其他受體類之較弱的興 -82- 20 200823182 奮劑及/或一或多種其他受體類之拮抗劑類，一種化合物相 對於第二種受體為’’選擇的”S1P_1受體，係指如果化合物對 第2種受體之ECso為至少兩倍大於其對S1P-1之EC5G ; — 種化合物之EC5G可使用35S-GTPYS結合分析法被測定，如 5 同WO 03/061567中所描述的方法，其全部内容被併入於此 作為參考；另外的，一種化合物相對於第2種受體為”選擇 的’’S1P-1受體，係指如果化合物對第2種受體之IC5G為至 少兩倍大於其對S1P-1之lC5〇，一種化合物之IC5〇可使用 [33P]神經鞘氨醇1-磷酸鹽結合分析法被測定，如同被描述 ίο ^ Davis, M.D. et al.y Sphingosine 1-Phosphate Analogs as
Receptor Antagonists. J. Biol Chem. (2005) 280 ： 9833-9841 中者，其全部内容被併入於此為參考。 這兒所謂的’’興奮劑’’或"S1P-1受體興奮劑π包括這兒所 述的用於結合至及/或興奮S1P-1受體之化合物，一具體實 15 施例中，此S1P受體興奮劑類具有IC5G為：就S1P-1受體 為約 ΙΟΟηΜ - 0·25 nM、約 50 ηΜ - 0·25 nM、約 25 ηΜ-0·5 ηΜ、約100 Nm或少一些、約75 ηΜ或少一些、約50 nM 或少一些、約40 nM或少一些、約30 nM或少一些、約20 ηΜ或少一些、約10 ηΜ或少一些、約5 ηΜ或少一些、約 2〇 1 ηΜ或少一些、約0.5 ηΜ或少一些、或約0·25 ηΜ或少一 些；這些化合物就S1P-1受體之IC5G可使用描述於實例π 或揭露於WO 03/061567中的結合分析方法予以分析，本發 明的化合物通常具有IC5〇的範圍為100 pM (皮莫耳濃度）至 100 Μ 〇 -83- 200823182
二列如， & 具有一種IC50為3·23 ηΜ範圍中間的至上述列舉之值也均是本發明的一部分，例 如，使用任一上述列舉的值之一種組合作為上限及/或下限 者均被涵蓋在内。 一於另一具體實施例中，此S1P受體興奮劑具有對S1P-3 又體之 IC50 值為約 10 ηΜ · l〇,〇〇〇 ηΜ、約 1〇〇 ηΜ - 5000 ηΜ、約 100ηΜ_ 3000 ηΜ、約 1〇ηΜ 或更大、約 20ηΜ 或
更大、約40 ηΜ或更大、約5〇 ηΜ或更大、約75 ηΜ或更 大、或約100 nM或更大，另一具體實施例中，本發明的 Slp化合物結合S1P-3受體的ic5G為ι〇〇〇ηΜ或更大、2〇〇〇 Nm或更大、3000 ηΜ或更大、5000 nM或更大、1〇 〇〇〇 nM 15 20 或更大，對S1P-3受體的值可使用這兒所述之結合分 析法或在WO〇3/061567中所述的方法測量。 义此外，可明白的，範圍中間的至上述列舉之值也為本 發明的一部分，例如，使用任一上述列舉的值之—種組合 作為上限及/或下限者均被涵蓋在内。 口 又於另外的具體實施例中，在此所述之Slp受體興备 劑類具有對SHM受體之心值為約5·倍低於、約1〇如田氏 於、約20-倍低於、約50-倍低於、約1〇〇_倍低於、約2〇〇 倍低於、約500-倍低於或約1〇〇〇_倍低於其對Slp_3受體之 忙5〇值。 範圍中間的至上述列舉之值也為本發明的一部分，例 -84 - 200823182 如，使用任一上述列舉的值之一種組合作為上限及/或下限 者均被涵蓋在内。 在此所述的許多化合物結合至S1P-1或S1P-3受體之能 力也被測試如下。 5 就膜的製備，使用FuGENE 6轉殖作業程序（可公開地 得自Roche)將質粒DNA轉殖進入HEK 293 T細胞，簡單 的說，將生長中的（subconfluent) HEK. 293 T細胞的單層物 轉殖上含FuGENE 6的DNA混合物(使用1 : 3比例），然後 將含細胞的玻璃皿放置於一種組織培養箱内（5%C02，37 ίο °C)，於添加DNA後48小時，在冰上，藉由括入於含10% 蔬糖之 HME 緩衝液(20 mM HEPES、5 mM MgCl2、1 mM EDTA，pH 7.4, 1 mM PMSF)，收集細胞，並使用一種 Dounce 均質機予以破壞，在800 xg下離心後，上澄液以不含蔗糖 之HME稀釋並在17,000 xg下離心1小時，所得粗製的膜 is 丸粒被再懸浮入含蔬糖之HME内，取分量，浸入液態氮内 急速冷凍，將膜儲存於-70°C下，藉由Bradford蛋白與分析 法以光電比色法測定蛋白質濃度。 進行結合的分析時，將[33P]神經鞘氨醇1-磷酸(得自
American Radiolabeled Chemicals，Inc)力口至在 96-孑L板中之
2〇 200微升中之膜上，分析濃度為2.5 pM [33P]神經鞘氨醇 1-磷酸、4 毫克/毫升 BSA、50mMHEPES，pH7.5、lOOmM
NaC卜5mMMgCl2、及5微克的蛋白質；在室溫下溫和地 攪拌60分鐘進行結合，最後將臈收集至gf/B過濾板上， 將過濾、板乾燥10分鐘後，對各孔加入50微升的 -85- 200823182
Microscint40，被過濾、器束缚的放射性核素被 置於一種Packard Top Count上測定，非專性的結合被定義 為：殘留於過量存在的未經標記的S1P中之放射活性的量。 GTPgS檢測方法 膜製備 製備膜的所有的步驟都是在4它下進行，將穩定地表現 人類S1P1受體之大鼠的肝癌細胞(hepat〇maceiis)或穩定地 表現人類S1P3受體之大鼠的嗜鹼細胞白血病細胞 (Basophilic Leukaemia celis，RBL)生長至 80% 滿盤 (confluency)，再收集至1〇毫升磷緩衝的鹽液(pBs^，在 1200rpm下離心5分鐘，除去上澄液後，將丸粒被再懸浮 後，在玻璃Waring攪拌機内，於2〇〇毫升的緩衝液内（5〇mM HEPES、ImM的免抑蛋白（1哪叩如）、25ug/毫升的栝草菌 素(bacitracin)、ImM EDTA、ImM PMSF、2uM 的胃抑素 A(pepstatin A)) ’將細胞均質2次各15秒，在第1次攪動 後，此攪拌機被塞入至冰内經5分鐘，且於最後一次攪動 後被塞入至冰中經1〇_4〇分鐘，以便泡沫消除，然後將此材 料在500g下旋轉20分鐘，上層液於48,〇〇〇g下旋轉％分 鐘，將丸粒再懸浮於相同於上述，但其中不含有PMsf及 胃抑素A之緩衝液内，將材料加壓通過一種〇·6毫米的針， 補足所要的容量，（通常地為χ4原細胞丸粒之體積），取分 量並冷凍儲存於-80¾下。 习 -86 - .200823182 GTPgS分析 人類S1P1大鼠肝癌細胞或S1P3表現的RBL膜（1.5ug/ 孔)被附著至在分析緩衝液(HEPES 20mM、MgCL2 3mM、 NaCl l〇〇mM且使用KOH 5M將pH調整至7·4，也加入 GDP l〇uM FAC 及皂素（saponin) 90ug/孔 FAC)内之經 WGA-塗覆的SPA珠粒(0.125毫克/孔）。
在4°C下經30分鐘的預-偶合後，將珠粒及膜懸浮液分 散入白色Greiner聚亞丙基LV384-孔的板中（5ul/孔），其中 含 O.lul 的試驗化合物或 siP、5ul/孔的[35S]-GTP72S (〇e5nM 最後的放射-配體濃度），補足分析緩衝液，再被加至板子 上’最後的分析混合液（lO.lul)在lOOOrpm下被離心5分 鐘’立即於一種Viewlux上讀取數據。· 所有在100% DMSO内的試驗化合物係溶解於 成10mM之濃度並係使用1成4稀釋步驟以提供n點的劑 量回應曲線供測定，將各稀釋物移置至分析板上，保^ DMSO濃度在板上為一定供所有分析。 1 每塊板上之所有的數據被標準化成平均為16個高及Μ 個低的對照孔，然後應用四條相稱的參數曲線。 (办2_胺基_2-(5-(4_(辛基氧>3_(三氟甲基）苯基)雙唾_2_ 基）丙基磷酸二氫鹽之三氟乙酸鹽，在Slpi分析中呈 pEC50為8·5且於S1P3分析中具有peC50為6 5。、 W-2_胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3_(三氟甲基）苯基μ 3心 噻二唑-2-基）丙基磷酸二氫鹽之三氟乙酸鹽，在sipi 中具有PEC50為9.2且於S1P3分析中具有pEC5〇為^。 •87- 200823182 使用本發明化合物之方法 本發明的化合物已被證明有用於神經鞘氨醇丨_碌酸伴 生的疾病類之治療，於是，在一具體實施例中，本發明係 關於用於治療遭受一種神經鞘氨醇1 _磷酸伴生的疾病苦惱 5 的對象之一種方法，包含向對象投與有效量的本發明之化 合物，即，一種式I的化合物或這兒所述之其他化I物，使 得對象得以治療一種神經鞘氨醇1-磷酸伴生的疾病。 所謂的"神經鞘氨醇1-填酸伴生的疾病”包括伴生於或 起因於一種S1P受體功能及/或信號或S1P受體配體功能之 10 錯誤調節所致之不舒服、疾病或病況，此術語也包括可藉 由向對象投與有效量的一種神經鞘氨醇1-磷酸受體興奮劑 而得到治療之不舒服、疾病或病況，這類不舒服包括由不 適當的免疫反應伴生之不舒服及過度活化的免疫反應（例 如，自動免疫疾病類）所伴生之病況，一些具體實施例中， 15 神經鞘氨醇1-磷酸伴生的疾病包括免疫疾病類，其他具體 實施例中’神經鞘氨醇丨_磷酸伴生的疾病包括發炎，另一 具體實施例中，神經鞘氨醇磷酸伴生的疾病包括移植排 斥作用，又一具體實施例中，神經鞘氨醇1-磷酸伴生的疾 病包括急性呼吸窘迫症(ARDS)，其他具體實施例中，神經 20 鞘氨醇丨-磷酸伴生的疾病包括哮喘，又其他具體實施例 中’神經鞘氨醇1_鱗酸伴生的疾病包括這兒所述各種不舒 服的組合。 在此所謂之f’治療”或”處理，，，被定義為：施用或投與一 種治療劑，例如，式I的化合物，給帶有如這兒所述之一種 -88- 200823182 神經勒氣醇1-礙酸(shingosine 1-phosphate)伴生的疾病之對 象，目的為治療、癒合、緩和、延遲、解除、修改、補救、 改良、改進或者影響疾病或不舒服、或疾病或不舒服之徵 狀，在此所謂之’’治療”或”處理”，也指預防性地施用藥劑。 一些具體實施例中，本發明的化合物之效力可藉由與 適菖的對組’比較其力價（value)、水準（level)、特點 (feature)、特徵(characteristic)、性質（property)等等而予以 測量，所謂的”適當的對照組”係指有用於供比較之本技藝中 的行家所熟悉的任何對照組或標準，一具體實施例中，一 種”適當的對照組π係指一種力價、水準、特點、特徵、性質， 等等，其為在施用本發明的組成物之前被測量得之數值， 例如，在引入本發明的化合物至細胞或對象前，被測得的 免疫反應，等等；另一具體實施例中，一種”適當的對照組 ”係指一種力價、水準、特點、特徵、性質，等等，其為在 細胞或有機體内，例如，對照的或正常的細胞或有機體中 所顯現者，例如，正常的特色；又另一具體實施例中，一 種’’適當的對照組"係指一種被預先定義之力價、水準、特 點、特徵、性質，等等，例如，一種”適當的對照組”可以是 一種結合至一種明確的S1P受體之預先-被定義之水準。 另一本發明的具體實施例係關於一種方法，用於治療 遭受一種神經勒氨醇1-鱗酸(sphingosine Ι-phosphate)伴生 的疾病所苦惱之對象，係包含向對象投與一種化合物，使 得對象可藉由本發明的化合物治療一種神經鞘氨醇1_磷酸 伴生的疾病；即，化合物為式I的化合物或在此所述之其他 -89- 200823182 化合物。 本發明也針對一種選擇性地治療神經鞘氨醇1 -磷酸伴 生的疾病的方法，係包含各對象投與有效量的本發明之化 合物，例如，式I-VIII之化合物式在此所描述之其他化合 5 物，使得對象為選擇性地就一種神經鞘氨醇1 -礙酸 (sphingosine 1 -phosphate)伴生的疾病得到治療，某一具體實 施例中，此神經鞘氨醇1-磷酸伴生的疾病為一種神經鞘氨 醇1-磷酸-⑴伴生的疾病，一特別的具體實施例中，此神經 萆肖氣醇1 -填酸-(1)伴生的疾病為相比較於一種神經靭氨醇1 一 ίο 磷酸-(3)伴生的疾病下，受到選擇性地被治療。 本發明另外的具體實施例為一種選擇地治療一種1 _石粦 酸神經鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate)伴生的疾病之方 法，包含向對象投與一種化合物，使得對象藉由本發明的 化合物（例如，任一種式I-VIII之化合物或在此被描述之其 15 他化合物）而被選擇性地治療與1-填酸鞘氨醇有關的疾病， ， 某一具體實施例中，與卜磷酸鞘氨醇有關的疾病為與一種 勒氨醇1-磷酸鹽-(1)相關的疾病，一特別的具體實施例中， 相較於與鞘氨醇1 -磷酸-(3)有關的疾病，與鞘氨醇1 -磷酸i) 有關的疾病被選擇地治療。 2〇 另外的具體實施例中，本發明提供伴生於一種活化的 免疫系統的病況之一種治療方法，這類疾病或不舒服包 括：多發性硬化症以及移植的器官、組織或細胞之排斥反 心移植&成之移植物對抗宿主疾病（graft-versus-host ases) ’ 自體免疫症候群(autoimmune syndromes)，包括： 200823182 風濕性關節炎；全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus);抗填脂蛋白質質症候群（antiphospholipid syndrome);橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis);淋巴 細胞性曱狀腺炎（lymphocytic thyroiditis ;重症肌無力 5 (myasthenia gravis);第 1 型糖尿病；葡萄膜炎(uveitis);表 層鞏膜炎(episcleritis);鞏膜炎(scleritis);川崎病(Kawasaki’s disease);葡萄膜炎（uveo_retinitis);後葡萄膜炎（posterior uveitis);葡萄膜炎伴生的貝西氏病（Behcet’s disease);葡萄 膜腦膜炎症候群(uveomeningitis syndrome);過敏性腦脊體 ίο 炎(allergic encephalomyelitis);慢性移植後血管病變(chronic allograft vasculopathy);感染後自體免疫疾病，包括，風濕 熱及感染後腎絲球腎炎(glomerulonephritis);炎性及過度增 生的皮膚疾病；牛皮癬；牛皮癬關節炎；異位性皮膚炎(atopic dermatitis);肌肉病變（myopathy);肌炎（myositis);骨髓炎 is (osteomyelitis);接觸性皮膚炎(contact dermatitis);濕療性 皮膚炎（eczematous dermatitis);月旨溢性皮膚炎（seborrhoeic dermatitis);扁平苔蘚(lichen plan us);天皰瘡(pemphigus); 類天皰瘡（bullous pemphigoid);表皮分解性水癌症 (epidermolysis bullosa);蓴麻療（urticaria);血管性水腫 2〇 (angioedema);血管炎（vasculitis);紅斑（erythema);皮下嗜 酸性球增高症（cutaneous eosinophilia);痤瘡(acne);硬皮症 (scleroderma);斑禿（alopecia areata);角膜結合膜炎 (keratoconjunctivitis)；春季型結合膜炎（vernal conjunctivitis);角膜炎（keratitis)庖療性角膜炎（herpetic 200823182 keratitis) ； dystrophia epithelialis corneas ； comeal leukorna ； 眼的天皰瘡（ocular pemphigus);莫倫氏潰瘍（Mooren’s ulcer);潰瘍性角膜炎（ulcerative keratitis);鞏膜炎 (scleritis);葛瑞夫滋氏眼病變(Graves’ ophthalmopathy);沃 5 格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome); 類肉瘤（sarcoidosis);花粉症(pollen allergies);可逆的阻塞 性氣道疾病（reversible obstructive airway disease);支氣管哮 喘（bronchial asthma);過敏性哮喘（allergic asthma);内因性 氣喘（intrinsic asthma);外因性氣喘（extrinsic asthma);塵蜗 ι〇 氣喘（dust asthma);慢性或積習的氣喘（chronic or inveterate asthma);晚期氣喘（late asthma)及氣道過度反應性；細支氣 管炎(bronchiolitis);支氣管炎(bronchitis);子宮内膜異位症 (endometriosis);睪丸炎(orchitis);胃潰瘍(gastric ulcers); 局部缺血性腸疾（ischemic bowel diseases);發炎的腸疾 15 (inflammatory bowel diseases)； 壞死的結腸炎(necrotizing enterocolitis);熱灼傷相關的小腸損害（intestinal lesions associated with thermal burns);腹腔疾病（coeliac disease); 直腸炎（proctitis);嗜伊紅性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis);肥胖細胞增生病（mastocytosis);克羅恩氏 2〇 疾病(Crohn’s disease);潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis);局 部缺血的疾病和血栓形成造成的血管損傷；動脈粥樣硬化 (atherosclerosis)；月旨肪心臟（fatty heart);心肌炎 (myocarditis);心臟的梗塞(cardiac infarction);主動脈jk管 炎症候群（aortitis syndrome);由於病毒疾病之惡病質性 -92- 200823182 (cachexia due to viral disease);血管血栓形成（vascular thrombosis);偏頭痛（migraine);鼻炎(rhinitis);濕療間質性 腎炎（eczema interstitial nephritis) ; IgA 導致的腎病 (IgA-induced nephropathy);古德巴斯德症候群 5 (Goodpasture’s syndrome)；溶血性-尿毒症候群 (hemolytic-uremic syndrome)；糖尿病腎病（diabetic nephropathy);腎絲球硬化症(glomerulosclerosis);腎絲球腎 炎（glomerulonephritis);腎小管間質腎炎（tubulointerstitial nephritis);間質性膀胱炎（interstitial cystitis);多發性肌炎 ίο (multiple myositis);格林-巴利症候群（Guillain_Barre syndrome);梅尼爾氏症（Meniere’s disease);多神經炎 (polyneuritis);多發性神經炎（multiple neuritis);脊髓:炎 (myelitis);單一神經炎（mononeuritis);神經根病變 (radiculopathy);曱狀腺機能宄進(hyperthyroidism);巴塞多 15 氏病（Basedow’s disease);曱狀腺毒症(thyrotoxicosis);純紅 細胞發育不全（pure red cell aplasia);再生障礙性貧血 (aplastic anemia);再生不良性貧血(hypoplastic anemia);先 天性血小板缺乏紫斑症（idiopathic thrombocytopenic purpura);自體免疫溶血性貧血症（aut〇immune hemolytic 20 anemia);自體免疫性金小板缺乏症（autoimmune thrombocytopenia);顆性粒白血球缺乏症(agranulocytosis); 惡性貧血（pernicious anemia); 巨紅血球性貧血 (megaloblastic anemia);不全紅血球形成（anerythroplasia); 骨質疏鬆症(osteoporosis);纖維樣的肺(fibroid lung);先天 -93- 200823182 間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia);皮肌炎 (dermatomyositis);尋常性白斑症（leukoderma vulgaris);尋 常性魚鱗癬（ichthyosis vulgaris);光敏性（photoallergic sensitivity);皮膚 T 細胞淋巴瘤（cutaneous T cell 5 lymphoma);結節性多動脈炎(polyarteritis nodosa);亨丁頓 氏舞蹈病（Huntington’s chorea);西德鈉姆氏舞蹈病 (Sydenham’s chorea);非炎性心肌病（my0card〇sis);心肌炎 (myocarditis);硬皮症（scleroderma);韋格納肉芽腫 (Wegener’s granuloma);薜革連氏症候群（Sjogren’s 10 syndrome);肥胖病（adiposis);嗜酸細胞性肋膜炎 (eosinophilic fascitis);齒齦損壞(lesi〇ns 〇f gingivai);牙周 病（periodontium);齒槽骨(alveolar bone) ; substantia ossea dentis ;男性禿髮症或老年性禿髮症(male pattern alopecia or alopecia senilis);肌肉萎縮症(muscular dystrophy);膿皮病 i5 (Pyoderma)，塞札瑞病症候群(Sezary’s syndrome);腦下垂 體炎（hypophysitis);慢性腎上腺不足（chronic adrenal insufficiency)，阿迪森疾病（Addison’s disease);發生在保存 裔官的局部缺血-再灌注傷害（ischemia-reperfusi〇n injury of organs which occurs upon preservation);内毒素休克 2〇 (end〇toxin shock)，偽膜性大腸炎（pSeild〇membranous colitis) ’樂物或輪射造成的大腸炎（c〇Htis cause(j by (irUg or radiation);局部缺血性急性腎功能不全(ischemic acute renal insufficiency);慢性腎功能不全（chr〇nic renai insufficiency) ’ 肺固體癌症（iung s〇Hd cancer);淋巴源的惡 •94- 200823182 性瘤（malignancy of lymphoid origin);急性或慢性淋巴細胞 白血病（acute or chronic lymphocytic leukemias) ;淋巴瘤 (lymphoma);牛皮癬（psoriasis);肺氣腫（pulmonary emphysema);白内障（cataracts);鐵塵肺症（siderosis);視網 5 膜色素變性（retinitis pigmentosa);老年黃斑退化（senile macular degeneration);玻璃質結症（vitreal scarring);角膜 鹼燒傷（corneal alkali burn);皮炎紅斑（dermatitis erythema);水泡性皮膚炎(ballous dermatitis);水泥皮膚炎 (cement dermatitis)；齒齦炎（gingivitis);牙周炎 ίο (periodontitis);敗血病（sepsis);胰腺炎(pancreatitis);周邊 動脈疾病（peripheral artery disease)；癌種生成 (carcinogenesis);固體癌腫瘤（solid cancer tumors);癌轉移 (metastasis of carcinoma);低氣壓病（hypobaropathy);自子盡 免疫肝炎（autoimmune hepatitis);原發性膽汁鬱積性肝硬化 is (primary biliary cirrhosis);硬化性膽道炎（sclerosing cholangitis);部份肝臟切除術(partial liver resection);急性 肝臟壞死（acute liver necrosis);肝硬化(cirrhosis);酒精性 肝硬化(alcoholic cirrhosis);肝衰竭（hepatic failure);猛爆 性肝衰竭（fulminant hepatic failure);晚期-發作的肝衷竭 2〇 (late-onset hepatic failure) ; π 亞急性”肝衰竭 (丨’acute-on-chronicff liver failure) 〇 在此，所謂之"對象π，包括溫血動物，例如，哺乳類， 包括人類、猶、狗、馬、熊、獅子、老虎、雪紹(ferrets)、 兔子、小鼠、母牛、綿羊、豬，等等；一特別的具體實施 -95- 200823182 ^中么對象為-種靈鶴，—特別的具體實_中， 長類為人類。 / 一在此所謂之，，投與”給一對象，包括：藉由任何適當的途 分配、輸适或施用呈藥學的配製劑(如這兒所述者)之本 ^明的化合物給對象至所要的位置，包括經由口服或非經 ^匕道的雜、肌㈣的注射、皮下/皮膚内的注射、靜脈 =注射^内施用、局部的輸送、經皮膚的輸送及經由 直％、大腸、陰道、鼻内或呼吸道的途徑之方式。 這兒所謂之”有效的量”’包括—種量，能有效的在一種 诏里及必要的時間下’達到所要的結果，例如，充分用於 治療對象之病況，本發明的化合物之—種有效量，如在此 所被定義者’可根據各種因素而變，例如，疾病狀態、對 象的年紀、及體重、及化合物能在對象中誘出反應之能力， =量，服用法可被調整以提供最適當的治療反應；有效的 量，是一種化合物因治療的益處被過量使用而不會造成任 何t性或不良效果(例如，副作用）之量。 本發明的化合物之治療地有效量（即，有效的劑量）之範 圍可自約0.001到30毫克/公斤體重的範圍，例如，大約〇〇1 到25耄克/公斤體重，例如，大約〇·ι到2〇毫克/公斤體重， 應被了解的是，所有介於被列出的那些值和範圍之間的值 係被涵蓋於本發明，行家了解，某些因子可能影響需有效 地治療對象的劑量，包括但不限於：疾病或不舒服的嚴重 性、早先的治療、對象的一般健康狀況及/和年齡、及其他 出現之疾病，此外，以本發明之治療有效量的化合物治療 -96- 200823182 對象可包括一種單一的治療或，例如，可能包括一系列的 治療，也被理解者，用於治療之化合物之有效的劑量可在 特別的治療過程中增加或減少。 本發明的方法尚包括投與對象具治療有效量之本發明 5 的化合物併用另種已知的用於治療疾病或病況之具治療有 效量之活性化合物，例如，免疫調節劑或一種消炎劑；可 被使用之藥學地活性化合物視受治療之病況而定，但包 括，例如，環抱靈（cyclosporin)、雷帕黴素（rapamycin)、 FK506、滅殺除癌鍵(methotrexate)、etanercept、因福利美 ίο (infliximab)、adalimumab、非-類固醇的消炎劑類、環氧化 酵素（cyclooxygenase)-2-抑制劇類，例如，celecoxib 及 rofecoxib，以及類固醇(corticosteroids);其他適當的化合物 可得知自：Harrison’s Principles of Internal Medicine， Thirteenth Edition, Eds. T. R. Harrison et aL McGraw-Hill is Ν·Υ·，N.Y.;以及 the Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey，Medical Economics Co.，這些參考 貧料之全部内容被明確地併入於此為參考’本發明的化合 物及另外的藥學上的活性化合物，可以在相同的組成物内 或在不同的藥臬之組成物内，（同時或在不同時間點下)被投 20 與給對象。 包含本發明化合物之藥學的組成物 本發明也提供包含一或多種本發明的化合物之藥學上 可接受的配製劑及組成物；即，式I的化合物或其他在此所 -97- 200823182 述的化合物，在某一具體實施例中， 製劑中係以治療地有效量存在；即，★^的化合物在配 經氨醇1-鱗酸鹽伴生的疾病。’ ’有效量以治療一種神 因此’-具體實施例中，本發 物，其係包含-種治療有效量的本 ，予的組成 的載劑。 的化。物’與—種藥學上可接受 10 物(即化合物!或在此描述之其他的化合:)之:器明 用化合物用於治療對象中之一種神 的不舒服之㈣說明。搞1_磷酸醋伴生 15 二之，”=供持有藥學的組成物之任-種貯藏 二’例如，在-具體實施例中，此容器為包含 組成 的例中，此容11不是包含藥學 的組成物之包裝，即，容器係一 、 破璃瓶，其含有被打包之藥學的@成=例如盒子或= 的組成物及使用藥學的組成經打包的藥學 20 為本技蓺中被充分已知去 卜，打包的技術 $明叮二！ ί 解的’藥學組成物之使用 種的藥學的、組成物上，且這樣的指示形成-=包裝的產品之增加的功能關係，然而，應理解的， = 含有關於化合物執行所要功能之能力之資訊， 佐在:療預防、或減少患者之一種神經氨醇1-構酸鹽 件生的疾病之能力。 -98- 200823182
本發明的另―具體實施例係關於經打包的藥 物’其係包含—種持有有效量的本m 的化合物或在此另外描述之化合物）之物（印’式I 化合物以選擇地治療對象的一種神二=及使用 之不舒服_藥指示賴。接㈣酸酿伴生 10 w 員樂學上可接受的配製劑典型地包括—或多種本發 明的化合物以及-或多種藥學上可接受的載劑類及/或赋形 綱，在此所謂之，，藥學上可接受的載劑，，，包括任一種或食 部的溶劑類、分散介質、塗覆物、抗®的及抗真菌的藥劍、 等渗劑及吸收延遲#丨，科與生理相容之物；供藥學上活 性物質使用之這類介質及藥劑為本技藝巾被熟知者，除此 之外，當任何傳統的介質或藥劑為不相容於本發明的化合 物時，將其用在藥學的組成物中要謹慎的考慮。 已知的用於處理移植或自體免疫疾病之補充性藥學上 活性化合物’即’如上述之免疫調節劑類及消炎劑類，也 可能被併入至本發明的組成物内，可被使用之適當的ϋ學 上活性化合物可以在哈里遜著的内科醫學的原理 (Harrison s Principles of Internal Medicine)—書中找到。 本發明的藥學組成物係以相容於它意欲被投與的途拉 被配製’投與途徑的實例包括，非經胃腸的方式，例如’ 靜脈内的、皮内的、皮膚下的、口服的（例如，吸入方式）、 經皮膚的（局部的）、經粘膜的、及經直腸的投與方式；供# 經胃腸的方式、皮内的、或皮膚下的施用之溶液類或懸淨 劑類，可包括下述組分：無菌的稀釋劑，例如，供注射之 -99- 20 200823182 水、鹽溶液、固化的油類 水、盥浴狀、四—醇類、甘油 其他合成的溶劑類；抗菌劑類，例如，笨甲醆、丙二醇或 笨甲醇 亞 … …π，例如 鹽、檸檬酸鹽或者磷酸鹽類及用於調整 甲酸甲基酯；抗氧劑類，例如，抗壞血酸或斜理基笨—硫酸氫鈉； 螯合劑類，例如，乙二胺四醋酸；緩衝劑 類 醋酸 張力性之藥劑，例 知，氯化鈉或葡萄糖；酸驗度可藉由酸或鹼類 的配 塑料製成之多重劑量 ^ ^ 〜°^文纨鹼類予以★周敕 列如，使用鹽酸或氫氧化鈉；非經胃腸的配製劑可被二二 於安瓿瓶 小瓶内 次性注射器或由玻璃或 10 20 適於供注射的藥學組成物包括無菌的水性溶液（其為水 可溶的）或懸浮液，或為供即時配製成無菌的可注射之溶液 或懸浮液之無_的粉末’供靜脈内之施用時’適當的載劑 包括生理食鹽水、制菌作用的水、Cremophor E1TM (BASF，
Parsippany，N.J·)或填酸缓衝的鹽水(PBS);就全部情況下， 藥學的組成物應為無菌的且應具有一定程度的流動性，以 便容易注射，它也需要在製造及儲存的條件下為安定的且 被保存以對抗微生物(例如細菌與真菌）之污染作用；載劑可 以是溶劑或分散劑介質，包括，例如，水、乙醇、多經基 類(例如，丙三醇、丙二醇和液態聚乙二醇，等等），及彼等 適當的混合物類；適當的流動性可以被維持，例如，藉由 使用塗覆物，例如，卵磷脂，在分散劑的情況，可藉由維 持所需顆粒的大小並藉由使用界面活性劑；微生物的作用 之預防可藉由使用各種的抗菌劑及抗真菌劑達到，例如， 使用對羥基苯曱酸酯類(parabens)、氣丁醇、苯酚、抗壞血 -100- 200823182 酸、有機水銀(thim⑽sal)，等等；在許多情況下，宜於組 成物内包括等滲劑，例如，糖、多元醇類，例如，甘露醇， 山梨糖醇或氯化鈉；可注射的組成物之長時期的吸收可以 透過在組成物内加入延遲吸收劑達成，例如，加入單硬醋 酸鋁及明膠。 日 無菌的可注射的溶液之製備，可將所要量的本發明的 化合物加入至適當的溶劑内，有需要的話，也帶有上述之 一或多種成分之組合，接著進行殺菌過濾；通常，分散液 的=備係將化合物加入至一種無菌的載劑内，其包含基本 2政介質及所需要的如上述之其他成分；在供製備無菌 供注射的溶液之無菌粉劑時，較佳的製備法為真空乾 ^〜凍乾燥法，由先前經無菌過濾的溶液，製得粉東狀 的化合物與任何額外的所要的成分。 20 的載▲服的組成物通常包括一種惰性稀釋劑或一種可食用 服治蜊Y它們可被包裹於明膠囊内或被壓製成錠片；供口 以錠ί知用的目的時，本發明的化合物可被加入賦形劑並 覆上腸三糖錠、或膠囊型式被使用，口服組成物也可被塗 水使用令膜；口服組成物也可使用一種流體作為一種漱口 後吐出、其中的化合物在流體載劑内，被經口部的及漱洗 為組成或吞入，藥學上相容之結合劑，及/或佐劑材料可作 ^任物之一部分；錠片、丸劑、膠囊劑、糖錠等等可含 如，>種下述成分、或具類似性質之化合物：粘結劑，例 ei 9日纖維素、西黃蓍膠（gum tragacanth)或動物膠 ge atln);賦形劑，例如澱粉或乳糖；崩散劑，例如，藻酸、 -101- 200823182
Primogd、或玉米殿粉；滑调，例如，硬脂酸鎮或Sten>tes ; 滑動劑(glidant)，例如，膠質二氧化石夕；甜味劑，例如，廉 糖或糖精，或一種風味劑，例如，薄荷、水揚酸曱酯、或 橘子香精。 5 吸人方式應用時，本發明的化合物以-種氣溶液 型式被輸^，從-種加壓的容器或含有適當的喷射氣體(例 如二氧化碳）之分配器，或一種噴霧器（nebuHzer)被喷灑使 用。 全身性的投與也可藉由經枯膜的或經皮膚的方式，經 10 粘膜的或經皮膚的投與，可在配方中使用適於穿透皮膚柵 欄之滲透劑（penetrants)，這類滲透劑通常為本技藝中所 知，且包括，例如，供粘膜内施用的、清潔劑類、膽鹽類、 及夫西地S欠竹生物類（fusidic acid derivatives)，钻膜内的投 與可經由使用鼻f灑液或栓劑達成，就經皮膚的投與，本 15 發明的化合物被配製成油膏、軟膏(salves)、凝膠(geis)、或 乳液(creams)等通常為本技藝所知之型式使用。 本發明的藥學的組成物也可被製成栓劑之型式（例如， 帶有傳統的栓劑基質者，例如，可可脂及其他甘油酯類）或 供直腸使用之滯留灌腸劑類。 20 一具體實施例中，化合物被與可保護化合物對抗被迅 速排出於體外之載劑一起配製，例如，一種經控制釋放的 配方，包括植入物及微膠囊化之輸送系統，可使用生物可 降解的、生物相容的聚合物，例如醋酸乙烯酯、聚酸酐類、 聚羥基乙酸、膠原、聚正酯類、及聚醋酸；製備這類配製 -102- 200823182 物的方法係為本技藝的行家所熟知者，此材料也可購自 Alza Corporation 以及 Nova Pharmaceuticals, Inc·，微脂的懸 浮物也可被使用作為藥學上可接受的載劑類，這些可根據 本技藝行家所知的方法製備，例如，描述於us. Pat. No. 4,522,811、U.S· Pat. No· 5,455,044 AU.S.Pat.No· 5,576,018、及 U.S· Pat· No· 4,883,666 中者，所有其中内容 被併入於此為參考。 10 15 本發明的化合物也可被配製成藥學的組成物，其可允 許持續的輸送化合物給對象經至少數星期至數個月的期 間，這樣的配製劑被描述於已公開的PCT申請案w〇 02/74247中，其被併入於此為參考。 尤其有利的是配製呈劑量型式之口服或非經消化道投 與之組成物，方便容易施用及劑量之均一性，這兒所神之 劑量單位型式係指物理地分離之單位，適於作為單^劑 量供受治療的對象使用；各個單位含有被計算可產生 效果量之狀量的本發明之化合物以及 ^ 劑，本發明的單位㈣型叙朗，直合 -的特性及所想要達到的特殊之治療效果，=物：隹 個體的治療之這類配製劑固有的限制。 為配衣供 本發明再賴的實㈣以 本發明僅限於此，所有的參考、專 乂二不被推論為 之專利申請被併入於此作為參考，可理=述於本申請案中 述的任一化合物應屬於本發明的 、的，應用在此所 被併入於此之所有 目的。㈣的範圍且被料於本發明且 • 103 - 20 200823182 【實施方式】 實例 合成經2,5-二取代的噻唑類之一般方法 經2,5-取代之嘆唾頰之合成法被說明於圖表丨，其中的 5 R為烧基、方燒基、雜方基、雜環基、或環烧基之rL〇H， 與經取代的4_氟乙醯笨1反應，製得醚_乙醯苯中間物2， 再使甩BmNBi*3將醚-乙醯苯中間物2轉變成相關的溴_乙醯 苯，令其與NaN3反應後，製得疊氮基_乙醯苯中間物，將 此疊氮基-乙醯苯中間物進行氫解反應，製得胺3，再與鄰 ίο 位被保護的胺基酸4或胺基_二醇叛酸5偶合，製得醯胺6， 附帶說明，化合物4係以三步驟合成自（^)-2-(茗三_丁氧基 叛基胺基)-3-經基-2-甲基丙酸，總收量為52-64% ;(及)-3-(| 三-丁氧基幾基）-2,2·4-三甲基嗔唆唆-4-鲮酸之合成法被描 述於 Clemens，J· J· ; Davis，Μ· D· ; Lynch，Κ· R· ; Macdonald， is Τ· L·价⑽巧· Med C/zew. Le". 2005, /5, 3568-3572，化合物 5以五步驟被合成自2-胺基-2-(羥基甲基）丙烷-1，3-二醇，總 收量為 30%，也被描述於 Clemens, J. J·; Davis, M. D.; Lynch， K. R. ； Macdonald, Τ· L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3568-3572，在使用Lawesson’s試劑的條件下，醯胺6以很 2〇 好的收量被轉變成噻唑7,除去保護基後，製得最後的醇8, 其與二乙基氯磷酸酯反應並接著以TMSBr脫保護後，製得 磷酸鹽9。 -104- 200823182 圖表1
用於合成經取代的乙醯苯類之一般方法(Williamson醚合 成法）（2) 在氮氣層内，對溶解於乾燥的THF内之所要的醇（1.0 15 當量）之溶液，加入KC^Bu (使用在THF内之1·0Μ溶液或 是1.1當量的固體），在60-70°C下將反應混合物加熱10分 鐘，然後加入經取代的4-氟乙醯苯1 (1.0當量），再將反應 攪拌1至3小時，冷卻至室溫(RT)，真空下除去溶劑，產 品使用綜合-快速系統（Combi-Flash system)(己烧·· 2〇 EtOAc)，以石夕膠管柱層析法純化。 1-(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基）乙酮(2) 〇
cf3 -105- 200823182 產π口使用综合-快速系統(C〇inbi-Flash system)(己燒： EtOAc)，以矽膠管柱層析法純化，製得收量為6〇% (丨·加 克）之白色固體；TLC (1 : 5 EtOAc : Hex)，R产0.4 ;
(400 MHz，CDC13) δ 8·18 (d，1H，J=2.0 Ηζ)，8·10 (dd，1H
J=8.8Hz，J=2.3 Hz), 7·02 (d，1H，8·8 Hz)，4·12 (t5 2H J=6.4 Hz)，2.58 (m，3H)，1·80-1·89 (m，2H)，1.42-1.54 (m， 2H)? 1.22-1.40 (m? 8H), 0.89 (t, 3H9 J-6.7 Hz) 〇 2-胺基-1-(4-(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯基）乙酮鹽酸鹽(3)
在氮氣層内，將經取代的乙醯苯2 (390毫克，1·〇當量) 洛解於乾燥的CHsCU (9毫升）後，加入Bu4NBr3 (0.60克，1 〇 當量），對此溶液加入無水的MeOH(1.〇毫升），在室溫下攪 拌過夜’真空下除去溶劑，所得之溴-乙醯苯產物以現狀被 使用於下一步驟；TLC(4: 1，己烷/Et0Ac)，R尸〇·6。 對溶解於DMF(i〇毫升)之所要的溴-乙醯苯(得自最後 一步驟者，丨·0當量），加入NaN3(0.24克，3.0當量），將所得 此合物攪拌入DMF經1小時，反應混合物以EtOAc (50毫 升)稀釋並以HzO (2 X 50)洗滌，真空下除去溶劑，產品使 用、、示合_快速系統(C〇mbi_Flash system)(己烧：EtOAc)，以 矽膠管柱層析法純化，製得疊氮基_乙醯苯，為白色固體， 收量為 99% (0·44 克）；TLC (4 : 1，Hex/EtOAc)，R严0.4。 -106 - 200823182 對溶解於MeOH (10毫升）之疊氮_乙醯苯(0·44克，1.0 當量）溶液，加入濃HC1 (1.5毫升）、及1〇〇/(> pd/c (44毫克）， 在一大氣壓的氫氣下將反應混合物攪拌2小時，經Celite 薄層過濾反應混合物，再於真空下除去溶劑，製得呈白色 5 固體之胺基-乙醯苯3，收量為定量的（0·46毫克），純度為 90%，TLC (1 : 5 EtOAc :己烷），11产〇.4 ; NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ 8.18 (d，1Η，J=2.0 Ηζ)，8·1〇 (dd，1Η，J=8.8 Ηζ， J=2.3 Hz)，7·02 (d，1H，J=8.8 Hz)，4·52 (s，2H), 4·12 (t，2H， J=6.4 Hz)，1.80-1.89 (m，2H)，1·42-1·54 (m，2H)，1.22-1.40 ίο (m, 8H)，0·89 (t，3H，JN6.7 Hz) 〇 (著二_ 丁氧基幾基)_2,2,4-三甲基u惡唆唆叛酸(4)
在0C下，將〇S>2-(農三-丁氧基羰基胺基)-3_羥基_2_ 曱基丙酸(5.0克，1·〇當量）溶解於CH2Cl2/Me〇H(4 ·· 1，5〇毫 升）後，滴入TMS-CHN2之溶液(在乙醚或己烷内之2 〇]^溶 液，12.5耄升，1.1當量），直到此無色溶液轉變成亮黃色， 將反應混合物攪拌20分鐘，再加入數滴的乙酸以中止最後 未反應之TMS-CHN2 (溶液由無色轉變成亮黃色），在真空 下除去溶劑 ’ TLC (2 : 1，己烧/EtOAc)，Κ^〇·4。 將殘留物溶解於丙酮（30毫升），對所得溶液加入2上 -107- 200823182 二曱氧基丙烷(DMP) (15毫升），對混合物滴入BIV〇Et2 (2 宅升）’在室溫下攪拌4-18小時，真空下除去溶劑，產品使 用綜合-快速系統(C〇mbi_Flash system)(己烧：EtOAc)，以 矽膠管柱層析法純化，TLC (3 : 1，己烷/EtOAc)，R产〇·6 ; 5 b NMR (400 MHz，CDC13) δ 4.06-4.12 (m，1Η)，3.73-3 83 (m，4H)，1·55·1·64 (m，9H)，1.48 (br s，3H)，1.41 (brs，6H)。 將純化的殘留物溶解於THF(40毫升），對此溶液加入 溶解於水(20毫升）中之LiOH(1.15克，1·2〇當量），將溶液加 熱迴流6-18小時，再於真空下濃縮以除去大部分的THF， ίο 溶液經水（150毫升)稀釋，以EkO (2 X 150毫升）洗條，水 溶液層被冷卻至0°C後，使用濃鹽酸將其PH酸化至約3， 以EtOAc(2 x200毫升）萃取，合併EtOAc層，乾燥(MgS〇4)， 過濾，真空下除去溶劑’製得羧酸S旨4，為白色固體，收量 為 52-64%，TLC (1 : 1 EtOAc :己烷），R产〇 2 ; NMR (400 is MHz，CDC13) δ (旋轉異構物）4.47 (brd，〇·5Η，8·8 Hz)， 4·17 (br d，0·5Η，Ηζ)，3·85 (br d，〇·5Η，J=8.8 Ηζ)，3·78 (br d，0·5Η，J=8.8 Ηζ)，1.38-1.67 (m，18Η)。 5_(篇三丁氧基羰基胺基)-2,2-二甲基_i，3_二噁烷各羧酸(5)
1) HCI，DMF
2) PTSA, DMP B〇c、
3) (Boc)20, Et3N NH
4) (COCI)2, DMSO, Et3N 5) 2-曱基-2-丁烯,治11〇11 NaCI〇2 室溫下，將2-胺基-2-(經基甲基）丙-1，3_二醇(2.0克，l·0 -108 - 200823182 當量）溶解於DMF(20毫升)後，加入溶解在乙醚中之1M的 HC1(16.5毫升，1·〇當量），攪拌20分鐘，再加入對-甲苯磺 酸(PTSA)(157毫克，0.05當量）及2,2-二曱氧基丙烷或(2.23 毫升，1·1當量），反應混合物被擾拌24小時，再加入Et3N 5 (3·〇當1，6·90毫升)及(Boc)2〇 (1·〇當量，3.60克），將混合 物攪拌過夜，加EtOAc (50毫升)稀釋，經水(2 X 50毫升) 洗滌，真空下除去溶劑，產品使用綜合-快速系統 (Combi-Flash system)(己烧：EtOAc)，以矽膠管柱層析法純 化，製得白色固體，收量為58%(2·49克），TLC (2 : 1，己 ίο 烷/Et〇Ac)，Rf=〇.3 ; !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.33 (br s， 1H)，4·27 (br s，1H)，3.79-3.84 (m，4H)，3·72 (d，2H，J= 6·4 Hz)，1.46 (s，12H)，1.44 (s，3H)。 對溶解於乾燥CH2C12 (10毫升）之草醯氯溶液（在 CH2C12内之2·0 Μ溶液，5.74毫升，3.0當量），在-78°c下， ,5 加入01^^0。·36毫升，5.0當量），將所得混合物攪拌15分 鐘，再滴入溶解於乾燥CH^Cl2 (10毫升)之所要的醇溶液(得 自最後一步驟，1.0克），將混合物攪拌2小時，再加入玢以 (5.33毫升，10當量），攪拌10分鐘後，移開冷卻浴，使回 溫至室溫，再以EtOAc (50毫升）稀釋，以10% NH4C1 (2x50 毫升)洗滌，有機層以MgS〇4乾燥，過濾，真空下除去溶劑， 製得呈白色固體之醛中間物，收量>99% (1.00克）；更詳細 的 Swern 氧化傷件可參考：a) Biaskovich，Μ· a. ; Evindar， G· ; Rose，Ν· G. W· ; Wilkinson, S· ; Luo, Υ· ; Lajoie，G· A· j· (9叹 C7z㈣· 1998,幻，3631-3646·以及 b) Rose，N. G. W.; 109- 200823182
Blaskovich，Μ· Α· ; Evindar，G· ; Wilkinson，S. ; Luo, Υ·; Fishlock, D. ； Reid? C. ； Lajoie, G. A. Organic Syntheses 2002, 79, 216-227，TLC (2: 1，己烷/EtOAc)，Rf-0.7; hNMRGOO MHz，CDC13) δ 9.63 (s，1H)，5.55 (br s，1H)，4.07 (d，2H， 5 J=12.0 Hz)，3·95 (d，2H，J=12.0 Hz)，1.47 (s，18H)。 對溶解在茗三-BuOH (20毫升)及2-曱基-2-丁烯（10毫 升）中之醛(得自最後一步驟，1.0克）的溶液，在室溫下加入 溶解在H2〇 (1〇毫升）内之NaH2PO4(1.06克，2·0當量），及 NaCl〇2 (1.40克，4.0當量），將反應攪拌3小時後，以Η20 (10 10 毫升）稀釋，混合物以EtOAc (30毫升）萃取，有機層以
MgSCU乾燥，過濾，真空下除去溶劑，製得羧酸酯5，為 白色固體，收量為52%(550毫克），更詳細的將醛氧化成羧 酸之步驟可參考：Taylor，R· E. ; Galvin，G· M· ; Hilfiker，K· A. ； Chen5 Y. j. 〇rg. Chem. 1998, 63, 9580-9583 ^ TLC (1 ： 1 i5 Et0Ac :己烷)，Rf^O.2 ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 5.50 (br s，1H)，4.18 (d，2H，Hz)，4.10 (d，2H，J=11.8 Hz)，1·47 (br s，18H) 〇 (外農三丁基2,2,4-三曱基-4-(2-(4-(辛基氧)-3·(三氟甲基) 20 苯基)-2_氧乙基胺基甲醯基)噁唑啶-3-羧酸酯(6)
-110- 200823182 將經保護的噁唑啶-4-羧酸4(176毫克，1當量）、11八11; (310毫克，1.2當量）、及DIEA (1.2毫升，1〇田當量)溶解於 ch2ci2/dmf (1: 1，ίο毫升)後，加入胺基_乙醯笨3 (25〇毫 克，1.0當量），在室溫下將所得的混合物攪拌過夜，再以 5 Et0Ac (50毫升)稀釋並以10% NH4C1 (2 X 50毫升)及飽和的
NaCl (1 X 50毫升)洗滌，真空下除去溶劑，產品使用綜合-快速系統(Combi-Flash system)(己烷：EtOAc)，以石夕膠管柱 層析法純化，製得白色固體，收量為40%(185毫克），TLC (1 : 2 EtOAc :己烷），尺尸〇.3 ; MS (ESI, M+Na)=572.99 ; !H ίο NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.21 (s，1H)，8·11 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.05 (d，1H，J=8.4 Hz)，4·62·4·79 (m，2H)，4.13 (t，2H， J=6.4 Hz)，3.28 (br s，1H)，1.22-1.90 (m，30H)，0.89 (t，3H， J=6.4 Hz) 〇 農三·丁基2,2,4-三甲基-4-(5-(4-(辛基氧)_3-(三氟甲基） 苯基)噻唑-2-基)噁唑啶-3-羧酸酯(7)
將經保護的噁唑啶-醯胺6 (180毫克，1·0當量）及 Lawesson’s試劑(390毫克，3.0當量）懸浮於甲苯(5毫升)後， 封口，在100°C下加熱1小時，冷卻至室溫，反應混合物使 用綜合-快速系統(Combi-Flash system)(己院：EtOAc)，以 -111 - 200823182 石夕膠管柱層析法純化，製得一種濃稠無色油質物，收量為 67%(120 毫克），TLC (1 : 2 EtOAc :己烧），Rf=〇.8 ; MS (ESI， M+H+)=571.11 ； lU NMR (400 MHz. CDC13) δ 7.73 (br s5 1H)9 7·70 (s，1H)，7·61 (d，1H，J=6.8 Hz)，7.01 (d，1H，J=6.8 Hz)， 3.96-4.28 (m，4H)，1·21_1·99 (m，30H)，0.89 (t，3H，J=7.6
Hz) 〇 ⑻·2·胺基_2_(5_(4_(辛基氧)·3_(三氟甲基）苯基)噻唑：基) 丙-1-醇(8a)
將噻唑7 (120毫克)及對-曱苯磺酸(PTSA，4〇〇毫克，1〇 菖里）浴解於MeOH (6宅升)後，加熱迴流6小時，真空下 除去溶劑，產物藉由反相製備性HPLC純化，再冷卻乾燥， 製待產物之二氟乙酸鹽，為白色固體，收量為79%(9〇·5毫 克），MS (ESI，M+H )=431.01; AnMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·27 (s，1H)，7·88 (dd，1H，J=8.8Hz，J=2.4Hz)，7.85(d，1H， J-2.4 Hz)，7·34 (d，1H，J-8.4Hz)，5·77 (brs，1H)，4·14 (t，2H， >6.4Hz)，3.76 (dd，1H，>1ΐ·2, Hz，J=1 2 Hz)，3·66 (dd，1H， J-11.2 Hz，J—1.2 Hz)，1·73 (q，2H，J=6.8 Hz)，1·58 (s，3H)， 1.36-1.48 (m? 2H)? 1.20-1.36 (m? 8H)? 0.85 (t9 3H? J=6.4 Hz) 〇 -112- 200823182 2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)各(三氟曱基）苯基)售嗤基）丙烧 -1，3-二醇(8b)
此二醇8b係由羧酸酯5及胺基-乙醯苯3，以類似於噻 唑8a之方法經過三個步驟下製得’收量為35% ; MS (ESI， Μ+Η+)=447·〇1 ; NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.27 (s，1H)， 7·87 (dd，1H，了二8·8 Hz，J=2.4 Hz)，7.84 (d，1H，J=2.4Hz)， 7.32 (d，1H，Hz)，5.71 (brs，1H)，4·13 (t，2H, J=6.4Hz)， 3.71-3.85 (m，4H)，1·72 (q，2H，J=6.4 Hz)，1·36-1·46 (m，2H)， 1.19-1.35 (m，8H)，0.84 (t，3H，J=6.4 Hz)。 用於合成經2,5-二取代的_1，3,4-噻二唑類之一般方法 此2,5-取代的嘆二唑類的合成法被描述於圖表2，令醇 ROH與經取代的4_氟笨曱酸10反應，製得醚-苯甲酸_中 間物11，此醚-苯曱酸酯中間物11再箕聯胺偶合，製得笨 并醯肼13，令苯并隨肼13與鄰位被保護的胺基反應，備 註’在此及他處所用的此詞句（phrase)係一種新的酸4，在 使用况四甲基_〇·(7_氮雜苯并三唑」·基)鐲六氟磷 酸鹽(HATU)下’接著與Lawesson’s試劑進行環化作用，掣 得收量不錯的噻二唑14，除去保護基，製得最後的醇is& 如圖表1中所示’將醇15轉變成相關的磷酸酯。 -113- 200823182 圖表2 10
F
COOH
COOH HATU, DIEA 11 NH2NH2, DMF-DCM (1:1)
ROH _ KOtBu.THF,迴流
Λ-〇Et 〇Et
1>CI
Et3N, DCM 2) TMSBr, DCM
4-(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯甲酸(jia)
15 將ι·辛醇叫微升，2.0毫莫耳)溶解於益水的THF Ο 毫升)後’加入篇二丁氧化鉀(5毫升，在THF内之1M溶 液）’在70〇C下加熱混合物、經15分鐘，再冷卻至室溫，加 入溶解在THF (5毫升)之4-氟-3-三氟曱基苯甲酸⑽（417 20 毫克，2.0毫莫耳），於75〇C下加熱過夜，冷卻至室溫後，以 乙酸乙S旨稀釋’並經水洗務’水溶液層以HC1 (2M)酸化至 pH約為3,以乙酸乙醋萃取，合併的有機層經鹽水洗滌後， 以Ν^〇4乾燥，真空下濃縮，製得標題化合物(a2毫克， HPLC檢視的純度>95%)，未再精製下被使用於下一步反 -114- 200823182 應，在一種C8(2)管柱(30 x 3.00毫米，3μ)上，以50-98%乙 腈-H20 (0.1% TFA)之梯度，3.5分鐘作為移動相下，HPLC 滯留時間為3.28分鐘。 4-(5-苯基戊基氧)_3-(三氟甲基)苯曱酸(lib)
ίο 此標題化合物的製法類似於4-(辛基氧)-3-(三氟曱基) 苯曱酸(11a)之製法，收量>95% ;在C8(2)管柱(30 x 3.00毫 米，3μ)中，以 20-98%乙腈-H20 (0.1% TFA)之梯度，3.5 分 鐘作為移動相下，HPLC之滯留時間為3.31分鐘。 15 4-(4-苯基丁氧基)-3_(三氟甲基)苯曱酸（lie)
20 此標題化合物以類似於4-(辛基氧)-3-(三氟曱基）苯曱 酸(11a)之製法製備，收量>95% ;在C8(2)管柱(30 x 3.00毫 米，3μ)上，以 20-98%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度，3.5 分 鐘為移動相下，HPLC之滯留時間為3.14分鐘。 -115 - 200823182 4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯并醯肼(i2a)
將4_(辛基氧)各(二II曱基)苯曱酸(iia)⑹2毫克，粗 製品，約1.89毫莫耳）與在CH^ClrDMF (1〇毫升4 : 1)内 之HATU (905毫克)及DIEA (1.7毫升）一起授拌分鐘後， 接著滴入聯胺(297微升），繼續再攪拌1小時，然後加入乙 ίο 酸乙酯（3()毫升)稀釋，經水（1〇毫升)及鹽水(3 X 15毫升）洗
滌，以NajO4將有機層乾燥，製得標題化合物(661毫克， HPLC純度>90%) ’其未再精製下被使用於下一步反應；MS (ESI) · 333.08 (ΜΗ )，在一種 C8(2)管柱(30 x 3.00 毫米，3μ) 上之HPLC冰留日$間為1·61分鐘，係以梯度5〇_98〇/。乙腈 15 -Η2〇 (〇·1% TFA)以3.5分鐘作為移動相。 4·(5_苯基戊基氧)_3_(三氟甲基)苯并醯肼(12b)
此標題化合物以類似於4·(辛基氧)-3-(三氟曱基)_苯并 酿朋"（12a)之製法製備’收量>95% ; MS (ESI) : 367·14 (MH+);在一種 C8(2)管柱(30 X 3.00 毫米，3μ)上之 HPLC 滯 -116- 200823182 留時間為2 44 /V μ > ^ 3.5 2〇-98%^-H2〇(°-1%TFA) (本基丁氧基)_3_(三氟甲基)苯并酿肼㈣ Ο
nhnh2 cf3 10 醯肼心<jJ==似於4-(辛基氧)_3_(三氟曱基)_苯并 (MH+);在—二二衣 5，收量>95% ; MS (ESI) : 353.11 留時間為2 3〇八t(2)管柱(3〇 X 3.00毫米，⑽上之肌C滞 以3.5 分鐘作 ^動 Γ㈣ 2ϋ·98% 乙腈·Η2〇(().1%τρα) 15
W各(農三;7氧基羰基>2,2,4_三曱基噁唑咬冬羧酸(4) (210笔克，0.81耄莫耳），被與在CH2Cl2_DMF(2:丨，6毫升） 内之HATU (372耄克，〇·98毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (DIEA) (0.705耄升，4·1毫莫耳）一起攪拌1〇分鐘後，接著 -117- 20 200823182 添加溶解在CH^Cl2 (2毫升）中之4·(辛基氧)-3_(三氟甲基) 笨并酿肼(12a) (270毫克，0.81毫莫耳），在室溫下將反應混 合物攪拌1小時，再於真空下濃縮，殘留物以乙酸乙酯（2〇 宅升)稀釋，並經水(5毫升）、鹽水(2 X 10毫升）洗務，並以 NajO4乾燥，在真空下將有機層濃縮，於矽膠管柱上層析 (溶離液為乙酸乙酯-己烷，〇_33%)，製得標題化合物(428毫 克，收量為82%)。 MS (ESI) ： 573,84 (MH+) ； ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 9.43 (br，2H)，8·06 (d，1H，J=2.0 Hz)，7.94 (dd，1H，J=8.8 Hz, J=2.0 Hz)，6·96 (d，1H，J=8.8 Hz), 4.52 (br，1H)，4.07 (t，2H， >6·4 Hz)，3·76 (br，1H)，1·82 (m，2H)，1·67 (s，6H)，1.57 (s， 3H)，1·51 (s，9H)，1.51-1.43 (m，4H)，1.38-1.24 (m，6H)，0·88 (t，3H，J=7.2 Hz)。 (A-裘三-丁基2,2,4·三曱基_4-(2_(4_(5-苯基戊基氧)-3-(三 氟甲基)-苯曱酿基)聯胺羰基)噁唑啶_3-羧酸酯（13b)
此標題化合物係依照類似於製備(5>#三-丁基2,2,4-三甲基-4_(2-(4-(辛基氧)各(三氟曱基）苯曱醯基)_聯胺羰基) 噁唑啶-3-羧酸酯（i3a)之方法製備，收量為95。/(); ms (ESI): 607.81 (MH+) ； NMR (400 MHz5 CDC13) δ 9.94 (br5 1H), -118- 200823182 9·04 (br，1Η)，8·05 (d· 1H，J二2·4 Ηζ)，7·93 (dd，1H，J=8.8Hz， JN2.4 Hz)，7.29-7.25 (m，2H)，7.18-7.15 (m，3 H)，6.97 (d，1H， J=8.8 Hz), 4.55 (br，1H)，4·07 (t，2H，J二6.4 Hz)，3.77 (br，1H)， 2.64 (d，2H，J=7.6 Hz)，1.86 (m，2H)，1.73-1.65 (m，9H)， 1.58-1.52 (m，13H)。 (5")-農三·丁基2,2,4-三甲基-4-(2-(4-(4_苯基丁氧基)-3-(三氟 甲基)苯甲醯基)-聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯（13c)
10 此標題化合物係依照類似於製備〇S>農三-丁基2,2,4-三曱基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基）苯曱醯基)-聯胺羰基) 噁唑啶-3-羧酸酯（13a)之方法製備，收量為97%; MS (ESI): 593.87 (MH+) ； NMR (400 MHz? CDC13) δ 9.94 (br5 1H)? 8.79 (br s，1H)，8.05 (d· 1H，J=2.4 Hz)，7·93 (dd，1H，J= 8·8 Hz, J=2.4 Hz), 7·30·7·25 (m，2H)，7·20-7·16 (m，3H)，6.98 (d， 1H，J=8.8 Hz)，4.55 (br，1H)，4.10 (t，2H，6·4 Hz)，3.78 (br s，1H)，2.69 (d，2H，JN7.6 Hz)，1.86 (m，4H)，1·68 (s，6H)， 1·58 (s，3H)，1.52 (s，9H)。 (i?)-茗三-丁基2,2,4-三曱基-4-(5-(4_(辛基氧)-3-(三氟曱基) 苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基)噁唑啶-3-羧酸酯（14a) -119- 200823182
5 將〇S>茗三-丁基2,2,4_三曱基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟 甲基)-苯曱酿基)聯胺幾基)嗯吐唆-3-羧酸酯（l3a) (228耄克， 〇·39毫莫耳）溶解於曱苯(5毫升)後，加入Lawessonfs試劑 (473毫克，1.17毫莫耳），於85°C下反應2小時’冷卻至室 溫，上澄液被置於石夕膠管柱上層析，以乙酸乙酯-己烧(0-30%， ίο v/v)溶離，製得標題化合物（156毫克，70%收量）；MS (ESI): 572.17 (MH+)，'H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.10 (d，1H， 8·8 Hz)，8·08 (d，1H，J=6.8 Hz)，7.06 (d，1H，J=8.0 Hz)，4·41 (d，1H，J=8.0 Hz)，4.18 (d5 1H，J=9.6 Hz)，4·13-4·07 (m，3H)， 2.00 (s，3H)，1.85 (m，2H)，1·78 (s，3H)，1.68 (m，4H)，1.51 (s， 15 3H)，M7 (m，2H)，1·39_1·28 (m，13H)，0.89 (t，3H，J二7.2
Hz) 〇 (幻_篇三-丁基·2,2,4·三甲基-4-(5_(4-(5-苯基戊基氧)-3-(三 敦甲基)-苯基)_1，3,4_嗟二冬基)”惡唆务3邊酸g旨（Mb)
標題化合物係以類似於製備(及)-茗三-丁基2,2,4-三甲 -120- 200823182 基-4-(5-(4:(辛基氧)各(三氣曱基)苯基M，3,4n_2_基） 心坐口疋3動文酉旨（14a)之方法製備，收量為⑽％;罐（观）： 6〇6·19、1ΜΗ+)，在一種 C8(2)管柱(30 X 3·00 毫米，3μ)上之 HPLC λτ邊日寸間為3·78分鐘，係以梯度他乙猜-邮 (0.1% TFA)以3.5分鐘作為移動相。 (ΓαΤΓα^2,2,4三甲基邻仰苯基τ氧基)-3-(三氟 甲基)本基)-1，3,4-嗟二咕_2_基)噪唾咬錢酸醋(14〇
Boc
此標題化合物係以類似於製備(幻-茗三-丁基2,2,4-三 甲基-4-(5-(4-(辛基氧)_3_(三氣甲基）苯基η，3,4_嗔二峻_2_
15 基）噁唑啶羧酸酯（14a)之方法製備，收量為75% ; MS (ESI): 592.M_+)，在—種 C8(2)管柱(3〇χ3 〇〇 毫米，3μ) 上之HPLC滞留時間為3.55分鐘，係以梯度5〇_98%乙猜 _H2O(0.1%TFA)以3.5分鐘作為移動相。 2。（外2-胺基·2_(5_(4_(辛基氧)-3_(三氟甲基)苯基)⑽嗔二 唆-2·基）丙-1-醇(15a)
-121- 200823182 將〇S>廣三-丁基2,2,4-三甲基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟 曱基)-苯甲醯基)聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯（14a) (156毫克， 0.27毫莫耳)溶解於曱醇(5毫升)後，加入岸-曱苯磺酸單水 合物(259毫克，1·36毫莫耳），在70°C下反應2小時，再冷 5 卻至室溫並以製備性HPLC於一種C8(2)管柱((Luna，5μ， 100x21.10毫米），以乙腈-H2O(0.1%TFA)作為移動相以及 梯度30-98%於20分鐘下純化，製得標題化合物，為雙-TFA 鹽(36 毫克，20%) ; MS (ESI) : 432.00 (MH+) ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.21 (dd，1H，J=2.0 Hz，J=8.8Hz)，8.15 (d， i〇 m，J=2.0 Hz)，8·09 (brs，2H)，7.45 (d，1H，J=8.8 Hz)，5.96 (t， 1H，J=4.8 Hz)，4·21 (t，2H，J=6.4 Hz)，3.81 (dd，1H，J=11.2 Hz，J=5.2 Hz)，3·73 (dd，1H，J=11.2 Hz，J=5.2 Hz)，1·76 (m， 2H)，1.66 (s，3H)，1.44 (m，2H)，1.28 (m，8Η)，0·86 (t，3H， J=6.8 Hz) o 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(5-苯基戊基氧）-3-(三氟曱基）苯 基)_1，3,4_噻二唑-2-基）丙_1-醇(15b)
此標題化合物的製法類似於〇S)-2-胺基-2_(5-(4-(辛基 乳)_3_(二氟曱基）本基)-1，3,4_σ塞二峻基）丙-1_醇(15a)之製 法，收量為 67%，MS (ESI):466.05 (MH’^HNMR (400 MHz, -122- 200823182 DMSO-d6) δ 8·87 (br s，2H)，8·22 (dd，1Η· J=8.8 Hz，J=2.〇 Hz)，8·16 (d，1H，J=2.0 Hz)，7.45 (d，1H，J=8.8Hz)，7.26 (t5 2H，J=7.6 Hz)，7.20-7.14 (m，3H)，6.10 (br，1H)，4.22 (t，2H， J二6.4 Hz)，3.83 (d，1H· J=11.2 Hz)，3·77 (d，1H，J=1L2 Hz)， 5 2.59 (t，2H，J=7.2 Hz)，1·80 (m，2H)，1·70 (s，3H)，1.46 (m， 2H)，1.46 (m，2H)。 (5>2-胺基_2·(5·(4-(4_苯基丁氧基）_3_(三氟甲基）苯 基)-1，3,4_噻二唑-2_基）丙小醇(15c) 10
此標題化合物以類似於〇S>2-胺基-2-(5-(4-(辛基 15 氧)冬(三氟甲基）苯基)·1，3,4_嗟二唑基）丙小醇(15a)之製 法製備，收量為 70%; MS (ESI): 452.06 (MH+);NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8·60 (br s，2Η)，8.23 (dd· 1Η· J=8.8 Ηζ， J=2.4 Hz)，8.16 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.45 (d，1H，J=8.8 Hz), 7.28 (t，2H，J=7.2 Hz)，7.21-7.15 (m，3H)，4.25, 4.22 (t，2H， 2〇 >5·6 Hz)，3.82 (d，1H，J=9.6 Hz)，3.75 (d，1H，JN9.6 Hz)， 2.65 (t，2H，J=7.2 Hz)，1.80-1.72 (m，4H)，1·68 (s，3H)。 用於構酸鹽合成之一般方法 用於合成所要的磷酸鹽之策略被說明於上述的圖表1 -123 - 200823182 中，係將未經保護的胺基醇（1.0當量）溶解於乾燥的CH2C12 後，在室溫下，加入過量的二乙基氯磷酸酯（10.0當量）及三 乙基胺(20.0當量），攪拌反應經12-18小時，反應過程以 LC-MS監測，再於真空下將粗製反應混合物濃縮至乾，令 所得的磷-二酯中間物，在室溫下與溶解在乾燥CH2C12中之 過量的溴三甲基矽烷（10.0-20.0當量）反應，經6-10小時， 於蒸發除去溶劑及過量的試劑後，藉由反相製備性HPLC 純化，製得最後的磷酸酯。 (S)-2-胺基-2·(5_(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯基)噻吐-2_基） 丙基磷酸二氫鹽(9a)
從醇先驅物製得此產物，為白色固體，收量為28%(10 毫克），MS (ESI，Μ+Η+)=511·1。 (5>2-胺基-2_(5·(4-(辛基氧)_3-(三氟甲基）苯基)-1，3,4_噻二 唑-2-基）丙基磷酸二氫鹽(16a)
-124- 200823182 MS (ESI) ·· 511·98 (MH+)，於 C8(2)管柱(30 x 3.00 毫米， 3μ)上，以40-98%乙腈_H20((U%TFA)之梯度，3.5分鐘作 為移動相下，HPLC滯留時間為1.88分鐘。 (S)_2_胺基_2_(5-(4-(5-苯基戊基氧）-3-(三氟甲基）苯 基)-1，3,4_噻二唑-2-基）丙基磷酸二氳鹽（16b)
MS (ESI) ·· 546·01 (MH+)，於 C8(2)管柱(30χ 3·00 毫米， 3μ)上，以30-98%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度，3·5分鐘作 為移動相下，HPLC滯留時間為2.06分鐘。 (S)_2_胺基·2·(5-(4_(4·苯基丁氧基）-3•(三H曱基）苯 基)-1，3,4·噻二唑-2-基）丙基磷酸二氳鹽(16c)
MS (ESI) : 532.01 (MH+)，於 C8(2)管柱(30 x 3.00 毫米， 3μ)上，以30-98%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度，3.5分鐘作 為移動相下，HPLC滯留時間為1.96分鐘。 -125- 200823182 式III的化合物之一般合成方法 式III的化合物之合成法被說明於圖表3中，策略A中 之化合物la及lb及策略B中之化合物3之合成法被說明 於圖表1及2中，將策略A中之化合物la及lb氧化，接 著藉由脫保護反應，製得化合物2a及2b，在策略B中， 將化合物3中之游離胺與所要的經保護的-胺基酸偶合，製 得化合物4，其在Lawesson’s試劑條件下進行環化反應， 製得所要的唑5，除去保護基後，製得最後的羧酸酯6。 圖表3
1bR2 = Me 2b R2 = Me
eaR2 =H 6b R2 = Me 6c R2 = CH2〇H 合成醚-苯基-噻二唑類之一般方法 苯基-噻唑之合成方法被說明於圖表4;係令苯甲基或 -126- 200823182 烯丙基醇與經取代的4-氟苯甲酸1反應，製得經取代的醚_ 苯甲酸酯2，再將此經取代的苯甲酸酯2與聯胺偶合， 製得苯并醯肼3，令苯并醯肼3與鄰位被保護的胺基酸4， 在HATU條件下反應，接著進行環化反應及脫保護反應（或 反向進行），製得收量很好的紛6，令酚6與所要的醇進行 Mitsunobu反應，接著脫保敁後，製得所要的最後化合物8， 令醇8與二乙基氯磷酸酯反應，再以TMSBr進行脫保護反 應，製得相關的填酸酯。 圖表4 : 10 15
1) Lawesson’s 試劑 如果 R2= __ 歸丙基 2) Pd(PPh3>4, Et2MH, THF
Ri
如果 R2= . 1)Pd/C，MeOH 苯申基2) Lawesson’s 試爾一^ 6 DCM
經取代的苯基醇類之一般製備方法 供進行Mitsunobu反應的各式各樣之起始材料醇類係 根據下述方法製備： -127- 20 200823182
••OH Pd(PPh3)4, Cul Et3N, MeCN
EtOH
(40 PSi) Pd/C
供S〇n〇gashira《又-偶合反應之一般方法 對混合於MeCN内之經 pd(PPh3)4 (0·〇2 當 0 τ } ㈣_ (1.5當量)i Et 當量)混合物，加入块醇 聽迴流2_16小時，再^(1·5當1) ’將反祕合物加熱 σ 冉於真空下除去溶劑，有必要時，產 :口 "，’不口-快速系統（Combi-Flash system)(己烷. ⑽外以秒膠管柱層析法進行純化。 坑. 用於炔之氫化反應的一般方法 15 板要的炔溶解於乙醇後，加入鈀/碳之雜相的混- 物，在40 psi的鈣与师 〜此口 介下呤本、”， £下振搖2小時’經⑶版過濾，真 二下除去洛蜊，製得所要的產物。 6-本基己_1_醇
此^標題化合物係製自6-苯基己-5-炔-1-醇，收量為7〇〇/〇 (241 毫克）；NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.18-7.27 (m，2H)， 7·16-7·18 (m，3Η) 3·63 (t，2Η，J=6.4 Ηζ)，2·61 (t，2H，J= 8.0 Ηζ)5 1.56-1.69 (m5 4Κ)? 1.37-1.40 (m, 5Η) 〇 -128- 200823182 5-(3-(三氟曱基)苯基)戊·1_醇
OH f3c 5 此標題化合物係製自5-(3-(三氟曱基）苯基）戊-4-炔-1-醇，收量為 85% (241 毫克）；b NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.36-7.42 (m，4Η)，3·65 (t，2Η，J=6.8 Ηζ)，2·68 (t，2Η，J=6.0 Hz)，1·59-1·68 (m，4H)，1·37-1·44 (m，3H)。 5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-l-g
10 FCiX^0H 卜3。 此標題化合物係製自5-(4-(三氟曱基）苯基）戊-4-炔-1-醇，收量為 60% (140 毫克）；4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (d，2Η，J=8.4 Ηζ)，7·27 (d，2Η，J=7.3 Ηζ)，3·64 (t，2Η， 15 J=6.8 Ηζ)，2·68 (t，2Η，J=8.0 Ηζ)，1·57·1·70 (m，4Η)， 1.39-1.45 (m，3Η)。 4·(4_(三氟曱基）苯基）丁烷·1-醇
此標題化合物係製自4-(4-(三氟曱基）苯基）丁-3-炔-1-醇，收量為 28% (183 毫克）；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·53 (d，2Η，J=8.0 Ηζ)，7.29 (d，2Η，J=7.6 Ηζ)，3·67 (t，2Η， J=6.4 Ηζ)，2·71 (t，2Η，J=7.6 Ηζ)，1.69-1 ·76 (m，2Η)， -129- 200823182 1.59-1.64 (m，3H)。 4-(3_(二氟甲基)笨基)丁小醇
OH he ^此，題化合物係製自4-(3-(三氟曱基）苯基）丁_3_炔 醇’收 S 為 70% (453 毫克）；4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·26·7·67 (m，4Η)，3.67 (t，2Η，J=6.4 Ηζ)，2.70 (t，2Η，J=6.4 10
Hz)，1·71_1·92 (m，2H)，1·57·1·70 (m5 3H)。 S-(3-氟苯基)戊_1_醇
15 2〇 此標題化合物係製自5-(3-氟苯基)戊-4-炔-1-醇，收量 為 73% (405 毫克）；iH nmR (400 MHz，CDC13) δ 7.19-7.26 (m，1Η)，6·94 (d，1Η，j=7.6 Ηζ)，6·84-6·88 (m，2Η)，3·64 (t， 2H，J=6.8 Hz)，2·62 (t，2H，J=7.6 Hz)，1.56-1.69 (m，4H)， 1.36-1.46 (m, 5H) 〇 S-(4-氟苯基)戊小醇
、此標題化合物係製自5-(4-氟苯基)戊-4-炔-1-醇，收量 為 60% (325 宅克）；iH nmr (4〇〇 MHz· CDC13) δ 7·10·7·13 -130- 200823182 (m? 2H), 6.93-6 97 c :7.2 Hz), 1·56·1·66 τ …，(m，2H)，3.64 (t，2H，J=6.8 Hz)，2·59 (t，2H， (m，5H)，1.37-1.43 (m，4H)。 4_(2-氟苯基)丁小醇
此^題化^物係製自4必氣苯基）丁冬快-卜醇，收量 …5〇% (246 笔克）；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·13_7·25 (m，2Η)，6.97-7.03 (m，2η)，3 66 (t，2Η，j=6 〇 ηζ)，2 68 (t，2Η， 〜6.8 Ηζ)，1·59〈·73 (m，4Η)，⑶㈣，ιη)。 醇
4_(3-氟苯基)丁_1, 15 物係製自4-(3-氟苯基）丁-3-炔-1-醇，收量 為 60% (295 毫杏、· 1τ 凡），H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.19-7.29 (rti，1Η)，6·95 (d itr 1H，j=7.2 Hz)，6·83-6·89 (m，2H)，3·66 (t， J=6.4 Hz) 2 64 ίΛ Λ (t，2H，J=7.6 Hz)，1.56-1.74 (m，4H)，1·39 2〇 (brs，1H) 〇 1(4-氟苯基)丁 醇
F 此心題化合物係製自4-(4-氟苯基）丁-3-炔-1-醇，收量 -131 - 200823182 為 47% (233 毫克）；iHNMR (400 MHz，CDC13) δ 7·10·7·15 (m，2Η)，6·93-6·98 (m，2Η)，3.66 (t，2Η，J=6.4 Ηζ)，2·61 (t，2Η， >7·6 Ηζ)，1·56-1·72 (m，4Η)，1.35(s, 1Η)。 6-(4-氣苯基）己-1-醇
此標題化合物係製自6-(4-氟苯基）己-5-炔-1-醇，收量 為 17% (95 毫克）；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·15-7·18 (m， 2Η)，6·98-7·07 (m，2Η)，3·65 (t，2Η，6·8 Ηζ)，2·65 (t，2H，J=7.6 Ηζ)，1.57-1.65 (m，4Η)，1·38-1·42 (m，4Η)，1·31 (s，1Η)。 6-(3-氟苯基）己-1-醇
此標題化合物係製自6-(3-(三氟曱基）苯基）己-5-炔-1-醇，收量為 17% (1〇〇 毫克）；iH NMR (400 MHz，CDC13) δ λΐ9-7·25 (m，1Η)，6·93 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)，6.83-6.88 (m，2Η)， 3.63 (t，2H，J=6.4 Hz)，2·60 (t，2H，J=7.6 Hz)，1·53·1·66 (m， 4H)，1.31-1.43 (m，5H) 〇 6-(4-氟苯基）己-1_醇
F -132- 200823182 此標題化合物係製自6-(3-(三氟甲基）苯基）己-5-炔-1-醇，收量為 27% (162 毫克）；4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.19-7.27 (m，1Η)，7.09-7.13 (m，1Η)，6·92-7·04 (m，2Η)，3·63 (t，2H，J=6.4 Hz)，2.57 (t，2H，J=7.6 Hz)，1·49-1·66 (m，5H)， 1.34-1.42 (m，4H) 〇 5-(3,4-二氟苯基)戍-1_醇
此標題化合物係製自6-(3-(三氟甲基）苯基）己-5-炔-1-醇，收量為 67% (404 毫克）；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.93-7.05 (m，2Η)，6·84-6·87 (m，1Η)，3·64 (t，2Η，J=6.8 Ηζ)， 2.58 (t，2H，>7·6 Hz)，1.56-1.66 (m，4H)，1·35·1·43 (m，3H)。 5-(2,4,5-三氟苯基)戊-1-醇
此標題化合物係製自6-(3-(三氟曱基）苯基）己-5-炔-1-醇，收量為 57% (0.376 克）；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.96-7.01 (m，1H)，6.83-6.89 (m，1H)，3.64 (t，2H，J=6.8 Hz)， 2.59 (t，2H，J=7.2 Hz)，1.56-1.65 (m，4H)，1.34-1.44 (m，3H)。 -133- 200823182 6_(3_(三氟甲基)笨基）己-1_醇
此標題化合物係製自6-(3-(三氟甲基）苯基）己-5-炔-1-5 醇’收量為 50% (362 毫克）；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·33_7·44 (m，4Η)，3.64 (t，2Η，J=6.8 Ηζ)，2·67 (t，2Η，J=7.2 Hz)，1.54-1.69 (m，4H)，1.24-1.44 (m，5H)。 6-(4-(三氟甲基)苯基）己小醇 此標題化合物係製自6-(4-(三氟曱基）苯基）己_5_炔_1β_ 醇，收5:為 72% (534 毫克）；NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·52 (d，2Η，J=8.0 Ηζ)，7·27 (d，2Η，J=8.0 Ηζ)，3·64 (t，2Η， 15 J=6.4 Ηζ)? 2.66 (t, 2Η9 J=7.2 Ηζ)5 1.53-1.68 (m? 4Η)? 1.35-1.42 (m，5Η)。 ’ 用於製備經取代的4-(烯丙氧基)苯甲酸(2)之一般方法 R1 對溶解在無水THF内之所要的醇（1〇5當量）之溶液， 加入|三·丁氧化鉀(2.05 #量）’在6穴下加熱混合物經1〇 分鐘，再加入在THF内之經取代的4_氟笨曱酸(1)(1.〇〇當 -134- 200823182 量），在65°C下將所得的混合物加熱1至3小時，冷卻至室 溫，以乙酸乙酯稀釋後，以1〇%KHS04或lNHCl(lx)及飽 和的NaCl(lx)洗滌，有機層經MgS〇4乾燥，過濾，真空下 除去溶劑，製得中間物2。 4_(稀丙氧基)_3_(三敗甲基)苯甲酸(Μ)
^〇i/〇H CF3 ! 此標題化合物#制 一 量為>99% (5 65 $ 、衣自4_氟-3_(二氟曱基）苯曱酸(la)，收 上之HPLC滯留日’在一種C8(2)管柱(30x3·00毫米，3μ) (〇·1% TFA)1 /間為2·53分鐘，以梯度2〇-98%乙腈_Η20 DMSO_d6> δ 13 0 分鐘作為移動相；1H NMR (400 MHz, Hz)，8.086(d，1H ^如，1H)，8.15 (dd，1H，片.8 Hz，J=2.4 (m，1H)，5·38_5 ^f2·4 Hz)，7·35 (d，1H，J=8·8 Hz)，5·95-6·80 2H) 〇 5 (m，m)，5·26-5·32 (m，1H)，4·77·4·82 (m， 4_(苯甲氧基叫三氟甲基)苯甲酸⑽ ^ cf3 此標題化合物信^ ^ ，、衣自4_氟-3-(三氟甲基）苯甲酸(la)，收 -135- 200823182 量為>99% (7.22 克）。 用於合成經取代的苯并醯肼(3)之一般方法
苯甲酸2 (1·〇當量）與HATU (1·1當量）及DIEA(3.0當 量）一起被攪拌入DCM-DMF (2 : 1)内，經20分鐘，再加入 溶解在DCM-DMF (2 : 1)中之聯胺單水合物（3·0_5·0)之溶 液’在室溫下攪拌i小時，以乙酸乙酯稀釋，經1〇%丽4C1 (2x)及飽和的NaC1(lx)洗滌，有機層經MgS〇4乾燥，過濾， 真空下除去溶劑，製得苯并醯肼3。 4 (稀丙氧基)-3_(二氟甲基)苯并醯肼㈣
此標題化合物係製自 〜〜口啊你製自4-( 酸(la)，收量為>99%(6·〇〇克) 酸(la)， 毫米，3 毫米，3μ)上，以 1恭衣自4_(烯丙氧基)-3-(三氟曱基）苯曱 7>99%(6·00 克），在一種 C8(2)管柱(30x3.00 以 2〇’％ 乙腈-Η2〇 (0·1% TFA)之梯度，4.0 分鐘作為移動相下，HPLC滞 M+H )-261.09 〇 腈七2〇 (01% TFA)之梯度，4.0 HpLC滯留時間為丨π分鐘，MS (ESI， • 136- 200823182 4-(苯甲氧基)·：Η三氟甲基)苯并醯肼(3b)
此標題化合物係製自4-(苯甲氧基)_3_(三氟甲基）苯曱 酸 2b，收量為>99% (14.7 克），MS (ESI，M+H+)= 311.1。 酿基-苯并醯肼(5)的一般合成方法
⑻-3_(裳三-丁氧基羰基)_2,2,4-三甲基噁唑啶_4_繞酸4 15 (1·〇當量）與HATU (1.1當量)及DIEA(3.0當量）一起授摔入 DCM-DMF (2 : 1)，經10分鐘後，接著添加經取代的苯并 醯肼3 (1·0當量），在室溫下將混合物攪拌1小時，以乙酸 乙酉旨稀釋’經10% NIL^Cl (2χ)及飽和的NaCl (lx)洗務，有 機層經MgSCU乾燥，過濾，真空下除去溶劑，製得醯基_ 20 苯并醯肼5。 (I?)-農三-丁基4-(2-(4-(烤丙氧基)-3_(三氟甲基）苯曱醯基) 聯胺羰基)-2,2,4_三曱基噁唑啶-3_羧酸輯(5a) -137- 200823182 〇
此標題化合物係製自4-(稀丙氧基)各(三氟曱基)笨并 酿肼3a，收量為〉99% (11.51克），在c8⑺管柱(3〇 χ 3 〇〇 笔米，3μ)上’以20-98%之乙腈_H2〇(〇 1%TFA)梯度在 分鐘作為移動相下’ HPLC滯留時間為2 92分鐘；MS _， M+Na+)=524.1。 10 W·束三-丁基4_(2_(4-(苯曱氧基)；(三氟曱基)苯甲醯基) 聯胺羰基)-2,2,4-三甲基噁唑啶_3_羧酸酯(5b)
此標題化合物係製自4_(笨曱氧基三氟曱基）苯并 醯肼 3b，收量為 83% (ΐ3·ι 克），MS (ESI，M+Na+)=574 1 ; TLC (2 · 1，己烧/EtOAc)，Rf= 〇·34。 從烯丙基保護的前驅物(6)合成苯基-噻二唑的一般方法
-138- 20 200823182 將溶解在DCM中之烯丙基保護的醯基-苯并醯肼5a (1·〇當量）’在5〇°C下，以Lawesson’s試劑（1·0當量）處理過 夜，冷卻至室溫，上澄液於矽膠管柱上被層析，以在己烷 内之乙酸乙酯（0-40%，ν/ν)溶離，製得苯基_噻二唑。 將苯基-噻二唑（1.0當量）及Et2NH (ι·5當量）溶解於 THF後’加入pd(pph3)4 (〇·〇2至〇·〇5當量），在室溫下反應 1-3小時，真空下除去溶劑，產品使用綜合-快速系統 (Combi-Flash system)(己烷：EtOAc)，以矽膠管柱層析法純 (外家三丁基4_(5·(4_(稀丙氧基)各(三氟甲基)苯基)-；1，3,4-嗟二峻_2_基)_2,2,4_三甲基嚼唾咬_3·羧酸酯
此標題化合物係製自醯基_苯并醯肼5a，收量為88〇/〇 (8.35克）’在C8(2)管柱(30 X 3.00毫米，3μ)上，以梯度 50-98%乙腈_H2〇 (0.1% TFA)，在4 〇分鐘作為移動相下， 2〇 HPLC 滯留時間為 2.84 分鐘，MS (ESI，Μ+Η+=500·0 ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·13·8·24 (m，2Η)，7.42 (d，1Η， J=8.4 Ηζ)，5·98-6·1〇 (m，1Η)，5.40-5.50 (m，1Η)，5·25-5·34 (m，1H)，4·80-4·84 (m，2H)，4.10-4.40 (m5 2H)，1·88 (s，3H)， 1.66 (s，3H)，1.56 (s，3H)，Ml (s，3H)，1·18 (s5 6H) 〇 -139- 200823182 (外東三·丁基4你(4-經基·3·(三I曱基)笨基)ββ1，3二 唑_2_基)_2,2,4-三甲基噁唑啶-3_羧酸酯（6a)
曰此標題化合物係製自烯丙基保護的苯基_噻二唑如，收 量為64% (4.86克），在C8⑺管柱(3〇 χ 3 〇〇毫米，上， 以梯度50-98%乙腈_H2〇(〇 1%TFA)在4 〇分鐘二 广，HPLC滯留時間為2·〇6分鐘，腿（·，M+H>46〇 〇 ; NMR (400 MHZ，DMSO-d6) δ 11.40 (s，1H)，8抓8·10 (m， 2H)，7·18 (d，1H，>8·8 Hz)，4.07-4.21 (m，2H)，1·88 (s，3H)， 1·67 (s，3H)，1.57 (s，3H)，1.42 (s，3H)，1·19 (s，6H)。 ’ (及)-農二·丁基4-(2-(4-經基-3-(三氟甲基)苯甲醯基)聯胺幾 基)-2,2,4-三甲基噁唑咬_3_羧酸酯(5c)
將本甲基保遵的醯基-苯并酿肼5b (1·0當量）溶解於 =eOH後，於Pd/C (10% w)存在下，使進行氳化作用J小 時，混合物經由celite過濾，濃縮，製得化合物5e (6·86克， 99%收量）；MS (ESI，M+Na+) ·· 484.0 ; TLC (2 : 1，己燒 -140- 200823182 /EtOAc) ； Rf= 0.20 ； ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s? 1H，)，7.95 (d，1H，J=8.8 Hz), 7·01 (d，1H，J=8.8 Hz)，4.28 (brs， 1H), 3.91 (brs，1H)，1.69 (s，3H)，1.64 (s，3H)，1.58 (s，3H)， 1.49 (s，9H) 〇 (i?)-茗三-丁基4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯基)_1，3,4-噻二 唑-2-基)_2,2,4_三甲基噁唑啶-3-羧酸酯（6a)
Boc
n^N N^J 笨基-噻唑6a係經由兩種不同的方法(A及B)由5c製 得： 方法A : 溶解於DCM中之醯基-苯并醯肼5(：(1當量）之溶液， 以Lawesson’s試劑（3.0當量），在50°C下處理過夜，冷卻至 室溫後，上層液置於石夕膠管柱上層析，以溶解在己烧内之 乙酸乙酯（0-40%，v/v)溶離，製得苯基-噻二唑6,收量為37% (670毫克）。 方法B : 對溶解在DCM中之醯基-苯并醯肼5c (1當量）加入乙 醯基酐（M當量）及吼啶（1.1當量），在室溫下攪拌4小時， 真空1除去溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯内，以鹽水(3x) -141 - 200823182 洗滌，經MgS04乾燥，濃縮，製得定量(5.46克）的粗製醯 化的 5c ; TLC (4 : 1，己烷/EtOAc)，Rf=〇.4〇 ; MS (ESI， Μ+Η+)=504·1 〇 對溶解於甲苯之醯化的中間物5c (1·〇當量）之溶液，加 5 入Lawesson’s試劑（1·1當量），在85°C下加熱混合物經3小 時，，冷卻至室溫，上澄液被置於矽膠管柱上層析，以在 己烷内之乙酸乙酯（15%·30%，v/v)溶離，製得醯化的6a，收 量為 82% (5.1 克）；MS (ESI，Μ+Η+)=502·0。 將醯化的6a溶解於曱醇與飽和的NaHC03 (2 : 1，ν/ν) ίο 之混合液後，於室溫下攪拌過夜，除去曱醇，水溶液層以 乙酸乙酯（3χ)萃取，合併的有機層經鹽水洗滌，以MgS04乾 燥，製得化合物6，收量為76% (3.1克）。
Mitsunobu反應(7)之一般方法
對懸浮於DCM内之束缚在聚合物上之三苯基膦[3毫 莫耳/克之負載量](h2·6·0當量)之懸浮液或懸浮於DCM或 THF内之PPh (1·〇當量）之懸浮液，加入苯酚6 (1〇當量) 及所要的醇（1.0當量），然後在冰浴上將反應物冷卻至〇。〇 並加入二異丙基疊氮二羧酸酯（DIAD)(h0當量），再回溫至 室溫並攪拌‘12小時，將反應混合物過濾，減壓下將濾液 -142- 200823182 濃縮，製得粗製品，未進行任何進一步純化下被使用於下 一步驟。
Boc及噁唑啶(8)兩者的一反應瓶式脫保護反應之一般方法
對溶解在DCM内之化合物8之溶液，加入TFA (10-50% 10 v/v)及1%的茴香醚或三丙基矽烷（TIPS)作為掃除劑 (scavenger)，令反應混合物在室溫下攪拌〇.5-2小時，真空 下乾燥，接著直接地進行製備性HPLC純化，產品藉由製 備性 HPLC 於一種 C8(2)管柱((Lima，5μ，1〇〇 χ 211〇 毫米） 内，以乙腈-Η" (0.1% TFA)為移動相及在2〇分鐘的梯度 15 30-98%下被純化。 唆-2-基）丙-1-醇(8a) ⑻-2-胺基-2-(5-(4-(壬基氧)-3_(三氟甲基）苯基)4,3+噻二
此標題化合物係製自經保護的笨基_噻二唑如，收量為 9〇%(579毫克），在C8⑺管柱(3Gx3⑽毫米，⑽上以梯 -143- 200823182 度50-98%乙腈-H20 (0.1%TFA)在3.5分鐘作為移動相下， HPLC 滯留時間為 1.68 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=446·2 ; ]Η NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.21 (dd? 1H? J=9.0 Hz, J=2.0 Hz)，8.15 (d，1H，j=2.0 Hz)，7·45 (d，1H，J=8.4)，4·21 (t，2H， J=6.2 Hz)，3·74-3·85 (m5 3H)，1.68-1.77 (m，5H)，1·25-1·45 (m，12H)，0·849 (t，3H, J=6.4)。 (5)-2-胺基-2_(5-(4_(癸基氧)_3(三氟甲基）苯基)-l，3,4_嗟二 唑-2-基）丙-1-醇(8b)
此標題化合物係製自經保護的苯基-噻二唑6a，收量為 15 50%(208毫克），在C8(2)管柱(30 x 50毫米，3微升)上，以 50-98%乙腈_H20(〇.1%TFA)之梯度，3.5分鐘為移動相下， HPLC 滯留時間為 ι·95 分鐘；MS (ESI, M+H+)=460.2 ; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8·2 (d，1H，J=8.8 Hz)，8.15 (s， 1H)，7.44 (d，1H，J=8.8 Hz)，4·21 (t，2H，J=4.8 Hz)，3·74-3·78 2〇 (m，3H)，1·75 (t，3H，J=6.8 Hz)，1·65 (s，3H)，1·25-1 ·43 (m， 14H)，0.83-0.86 (m，3H)。 10 W-2-胺基_2_(5_(3-(三氟甲基)_4-(5-(4·(三氟曱基）苯基）戊 氧基)苯基)-1，3,4·噻二唑·2-基)丙-1-醇(8c) -144- 200823182
此標題化合物係製自經保護的苯基_噻二唑6a，收量為 20%(149毫克），於C8(2)管柱(30 x 50毫米，3微升）上，以 50-98%乙腈-H20(〇j%tfa)之梯度，3.5分鐘為移動相下， HPLC 滯留時間為 1·66 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=534·1 ;巾 NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.87 (br s5 2H)? 8.22 (d? 1H5 J=8 Hz)，8·16 (s，1H)，7.44-7.55 (m，5H)，4.22 (t，2H，J=6 Hz)， 3.77-3.83 (m，3H)，2.71 (t，2H，J=7.6 Hz)，1.68-1.82 (m，7H)， 1.46-1.48 (m，2H) 〇 (S)-2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4-(5-(3-(三氟甲基）苯基）戊 氧基)苯基)_1，3,4_嗔二嗤·2_基)丙小醇(8d)
此標題化合物係製自經保護的苯基-噻二唑6a，收量為 50%(379毫克），在C8(2)管柱(30 X 50毫米，3微升)上，以 30-98%乙腈-H20(〇.l%TFA)之梯度，3.5分鐘為移動相下， HPLC 滞留時間為 2.52 分鐘；MS (ESI, Μ+Η+)=534·1 ; !H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.22 (d，1H，J=8 Hz)，8.15 (d， -145- 200823182 1H，J=2.0 Hz)，7.43-7.55 (m，4H)，7.44 (d，1H，J=8.8 Hz)， 4.22 (t，2H，J=6.0 Hz)，3.75-3.80 (m，3H)，2.70 (t，2H，J=7.6 Hz)，1.78-1.82 (m，2H)，1·67-1·70 (m，5H)，1.45-1.47 (m， 2H)。 (S)_2-胺基-2_(5-(4·(6-苯基己氧基）-3-(三氟曱基）苯 基)-1，3,4_噻二唑-2-基)丙-1-醇(8e)
此標題化合物係製自經保護的苯基-噻二唑6a，收量為 40%(271毫克），在C8(2)管柱(30 X 50毫米，3微升)上，以 30-98%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度，3.5分鐘為移動相下， is HPLC 滯留時間為 2.48 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=480·1 ;咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·21 (d，1Η，J=9.6 Ηζ)，8·16 (s， 1Η)，7·44 (d，1Η，J=8.8 Ηζ)，7.13-7.27 (m，5Η)，4.21 (t，2Η， J=6.4 Ηζ)，3·74·3·84 (m，3Η)，2·57 (t，2Η，J=7.6 Ηζ)， 1.69-1·79 (m，5H)，1.55-1.62 (m，2H)，1.44-1.51 (m，2H)， 2〇 1.33-1.39 (m，2H)。 胺基-2_(5·(4-(5-(4_ l苯基）戊氧基)-3-(三氟曱基）苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇(8f) -146- 200823182
FXX^°Y 此標題化合物係製自經保護的苯基-噻二唑6a，收量為 25%(155毫克），在C8(2)管柱(3〇 X 5〇毫米，3微升)上，二 40·98〇/〇乙腈-H2〇(0.1%TFA)之梯度，3 5分鐘為移動相下， HPLC 滯留時間為 192 分鐘；MS (ESI，M+H+)=484.1 ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, 1H, J=9.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8>8 Hz), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.03-7.08 (m] 2H), 4.20 (t, 2H, J=：6.〇 Hz), 3.74-3.79 (m, 3H), 2.57 (t, 2H,
Hz), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 5H), 1.42-1 45 (m，2H)。 ^ (Θ-2-胺基-2·(5_(4_(5_(3氟苯基）戊氧基)3(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙 _1_ 醇(8g)
此標題化合物係製自經保護的苯基-噻二唑6a，收量為 35%(304毫克）’在C8(2)管柱(3〇 X 5〇毫米，3微升)上，以 20-95% 乙腈 _h2〇(0.1%tfa)之梯度
，3.5分鐘為移動相下， HPLC 滞留時間為 2.71 分鐘；· MS (ESI，Μ+Η+)=484·1 ; !H -147- 200823182 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.21 (dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.〇 Hz)，8.15 (s，1H)，7.44 (d，1H，J=8.8 Hz)，7.26-7.31 (m，1H)， 6.94-7.09 (m，3H)，4·21 (t，2H，J=6.0 Hz)，3.74-3.83 (m，3H)， 2·61 (t，2H，J=7.6 Hz)，1·75-1·82 (m，2H)，1.60-1.68 (m，5H)， 1.38-1.48 (m，4H)。 (S)-2-胺基_2-(5-(4_((4-苯基-5-(三氟甲基）嘆吩-2_基）甲氧 基)-3_(三氟甲基)苯基)_ι，3,4-噻二唑-2-基）丙小醇(8h)
此標題化合物係製自4-(5-(4-經基-3-(三氟甲基）苯 基）-1，3,4-嗟二。坐_2·基）-2,2,4_三曱氧基吼咯烧冬叛酸酯 6a’ 收量為 38%(254 毫克），於 Synergi_MaxRP 管柱(2x20 宅米，2微升）上，以3〇-99%乙腈-H2〇(〇1%tfa)之梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.47分鐘；MS (ESI， M+H )-560.0 ; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (brs? 2H)，8.31 (dd，1H，J=9.2Hz，J=2.4 Hz)，8.23 (d，1H，J=2.0Hz)， 7·体7·51 (m，6H)，6.11 (s，1H)，5·72 (s，2H)，3·79-3·85 (m， 3H)，1·72 (s，3H)。 ⑻胺基_2_(5-(M7_苯基庚氧基）-3•(三氟甲基）苯 -148- ,200823182 基)_1，3,4_噻二唑-2-基）丙 _1_ 醇(8i)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯 基Μ，3嗟二峻-2-基）·2,2,4·三甲氧基吡咯烷·3-羧酸酯 6a’ 收量為 50%(306 毫克），於 Synergi-MaxRP 管柱(2x20 笔米，2微升）上，以40-99%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.32分鐘；MS (ESI， Μ+Η+)=494·2 ;NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.87 (brs， 2H)，8·22 (dd，1H，J=8.8, J=2.4)，8.16 (d，1H，J=2.0 Hz)，7.45 (d，1H，】=8·4 Hz)，7.24-7.25 (m，4H)，7.13-7.17 (m，2H)，7·04 (s，1H)，4·21 (t，2H，J=6.0 Hz)，3·78-3·85 (m，3H)，2·56 (t, 2H， >7.6 Hz)，1.67-1.78 (m，4H)，1·53-1·61 (m，2H)，1·27-1·47 (m，5H)。 (外2-胺基_2-(5_(3_(三氟甲基)_4·(2_(三氟甲基)苯乙氧基)苯 基卜1，3,4·嗟二唑·2·基)丙-1-醇(8j)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯 -149- 200823182 基）-l，3,4-嗟二嗤-2-基）-2,2,4-三曱氧基吼洛烧-3_竣酸酯 6a，收量為 58% (35 毫克），於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以40_99%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為0.70分鐘；MS (ESI， M+H+)=492.0 ； lU NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.79 (br s? 2H)，8.22 (dd，1H，J=9.0 Hz，J=2.0 Hz)，8·15 (d，1H，J=2.4 Hz)，7·73 (d，1H，J=8 Hz)，7.45-7.52 (m，4H)，4.49 (t，2H， J=6.4 Hz)，3.75-3.85 (m，3H)，3.28 (t, 2H，J=6.4 Hz)，1.70 (s， 3H)。 10 胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇(8k)
15 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯 基）-1，3,4-°塞二嗤-2-基）-2,2,4-三曱氧基17比嘻烧-3-叛酸酯 6a，收量為 51% (30.7 毫克），於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以40_99%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度， 2分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為0.68分鐘；MS (ESI， M+H+)=491.9 ； !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br s? 2H)，8.21 (dd，1H，J=8.6 Hz，J=2.0 Hz)，8.14 (d，1H，J二2·4 Hz), 7.49-7.70 (m，5H)，4.48 (t，2H，J=6.4 Hz)，3·77-3·85 (m， -150- 20 200823182 3H)，3.20 (t，2H，J=6.0 Ηζ)，1·71 (s，3H)。 〇S>2_胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4_(4_(三氟甲基)苯乙氧基)苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇(81)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯 ίο 基）-1，3,4-噻二唑-2-基）-2,2,4-三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a，收量為 64% (39 毫克），於 Synergi-MaxRP 管柱(2x20 毫米，2微升）上，以50-98%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯 度，2分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為0.77分鐘；MS (ESI， Μ+Η+)=491·9 ; NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·91 (brs， is 2H)，8·22 (dd，1H，J=9.0Hz，J=2.0 Hz), 8.15 (d, 1H，J=2.4Hz)， 7.44-7.68 (m，5H)，4.49 (t，2H，J=6.0 Hz)，3·74-3·86 (m，3H)， 3·20 (t，2H，JN6.4 Hz), 1.71 (s，3H) 〇 (5>2_胺基_2-(5-(4-(苯曱氧基)-3_(三氟曱基）苯基)-l，3,4_噻 2〇 二嗤-2-基)丙-1-醇(8m)
-151 - 200823182 此才示題化合物係製自4-(5_(4-經基-3-(三氣曱基）苯 基）-1，3,4-噻二唑-2-基）_2,2,4_三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a ’ 收量為 19% (10 毫克），於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度，2 5 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.37分鐘；MS (ESI， Μ+Η+)=409·9 ; 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·25 (d，1H， J=2.4 Ηζ)，8·16 (dd，1Η，J=8.4 Ηζ，J=2.4 Ηζ)，7.32-7.48 (m， 6H)，5·34 (s，2H)，3·89-3·96 (m，2H)，1·83 (s，3H)。 ίο 胺基-2-(5-(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)_1，3,4·噻二 嗤-2-基）丙-1-醇(8η)
15 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基_3_(三氟曱基）苯 基）-1，3,4-嗟二吐-2-基）-2,2,4·二曱氧基ϋ比略烧-3-魏酸醋 6a，收量為 12% (6·2 毫克），於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度， 2〇 2分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.45分鐘；MS (ESI， M+H+)=423.9 ； NMR (400 MHz? CD3OD) δ 8.25 (d5 1H? J二2·4 Hz)，8.16 (dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.4 Hz)，7·26·7·35 (m， 6H)，4.40 (t，2H，J=6.8 Hz)，3·89·3·96 (m，2H)，3·14 (t，2H， J=6.8 Hz)，1·82 (s，3H) 〇 -152- 200823182 (5>2-胺基·2-(5·(4-(3-苯基丙氧基）_3-(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-噻二唑·2_基）丙 _1_ 醇(8〇)
5 10 15 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯 基）-1，3,4_嚷二唾_2·•基）-2,2,4_三甲氧基批咯烧-3_叛酸酯 6a ’ 收量為 12% (6·〇 毫克），於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 2〇 耄米，2微升）上，以3〇_99%乙腈_H2〇(〇1%TFA)之梯度， 2分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.26分鐘；MS (ESI， M+H+)二437.9 ; 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·25 (d，1H， J=2.4 Hz)5 8.16 (dd? 1H5 J=8.4 Hz5 J=2A Hz)? 7.16-7.31 (m5 6H)，4·16 (t，2H，J=6.0 Hz)，3.89-3,96 (m，2H)，2·85 (t· 2H， J-7·6 Hz)，2·13-2·17 (m，2H)，1·83 (s，3H)。 θ)·2-胺基-2-(5-(4_(苯并呋喃-2_基曱氧基)(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-嗟二唑_2_基）丙小醇
20 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯 基M，3,4-嗟二唾-2_基）_2,2,4_三曱氧基吡咯烷各羧酸酯 -153- 200823182 6a，收量為29% (16毫克），於C8(2)管柱(30 χ 50毫米，3 微升）上，以20-98%乙腈_H2〇(〇.1%TFA)之梯度，2分鐘為 移動相下，HPLC滯留時間為2.12分鐘；MS (ESI， M+H+)-450.0 ； ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (br s9 5 2H)，8·28 (dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.4 Hz)，8.20 (d· 1H，J=2.0
Hz)，7·89-7·74 (m，3H)，7·25-7·37 (m，2H)，6.97-7.23 (m，1H)， 5.59 (s，3H)，3.75-3.85 (m，3H)，1.71 (s，3H)。 (5>2_胺基-2-(5-(4-(苯并[A】噻吩-2-基曱氧基)_3_(三氟甲基) ίο 苯基)·1，3,4-噻二唑-2-基)丙-1_ 醇(8q)
15 此標題化合物係製自4_(5-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯 基）-1，3,4-噻二唑_2-基）·2,2,4-三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a，收量為 16% (9 毫克），於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.49分鐘；MS (ESI， 2〇 M+H+)=465.9 ； ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br s5 2H)，8·28 (dd· 1H，J=8.6 Hz，J=2.0 Hz)，8.19 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.02-8.04 (m，1H)，7.91-7.93 (m，1H)，7.74 (d，1H，J二8.8 Hz)，7.40-7.46 (m，2H)，6·95·7·21 (m，1H)，5.66 (s，2H)， 3.75-3.85 (m，3H)，1·70 (s，3H) 〇 -154- 200823182 (S)-2-胺基-2-(5-(4-(苯并⑷[1，3】二噁茂-5-基甲氧基)-3-(三 氣甲基)苯基)-1，3,4-嗟二唾-2-基）丙-1-醇(8r)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯 基）-1，3,4-噻二唑-2-基）-2,2,4-三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a，收量為 41%(232 毫克），於 Synergi-MaxRP 管柱(2x20 ίο 毫米，2微升）上，以20-99%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.38分鐘；MS (ESI， M+H+)=453.9 ； ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br s? 2H)，8.26 (dd，1H, J=9.2 Hz，J=2.4 Hz)，8.19 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.58 (d，1H，J=8.8 Hz)· 6.87-7.12 (m，3H)，6.07 (s，2H)， is 5.34 (s，2H)，3.76-3.85 (m，2H)，1.71 (s，3H)。 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4_(3-(三氟甲基）苯基）丁 氧基)苯基)-1，3，4-喧二唾-2-基)丙-1-醇(8 s)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯 基）-1，3,4-噻二唑-2-基）-2,2,4_三甲氧基吡咯烷-3-羧酸酯 -155- ,200823182 6a 收1 為 29% (184 毫克），於 Synergi-Max RP 管柱(2 χ 20 笔米，2微升）上，以20-95%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度，2 分鐘，移動相下，HPLC滞留時間為1.67分鐘；MS (ESI， M+H )=519.9 ;巾 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·22 (d· 1H， J=2·4 Ηζ)，8·16 (dd，1Η，J=8.6 Ηζ，J=2.4 Ηζ)，7·56 (d，2Η， J 8·4 Ηζ)，7.4 (d，2Η，J=8.0 Ηζ)，7·33 (d，1Η，J=8.8 Ηζ)，4·23
2H，J="5·2 Hz)，3.92-4.00 (m，2H)，2·80 (t，2H，：ί=6·8 Hz)， 1.88-1 99 ( A (m，4H)，1.84 (s，3H)。 =)=^12_(5_(3_(三1甲基)冬(4_(4_(三氟甲基)苯基)丁氧 土本基M，3,心嗟二嗤_2_基）丙小醇㈣
^場化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯 暴)_1，3 44金_ ’蠢二唑-2-基）-2,2,4·三甲氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a，收量Α Ί、 20 毫米 馬 (7·8 毫克），於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 分I童’、微升）上，以20_95%乙腈-HWW.P/oTFA)之梯度，2 M+=f移動相下，HPLC滯留時間為1.64分鐘；MS (ESI， )〜519·9 ; iH nmR (400 MHz，CD3OD) δ 8·22 (d，1H， ^•U pj7-\ c\ 4扣 7 ·16 (dd，1H，> 8·6 Hz，J= 2.0 Hz)，7·46·7·51 (m， ? μ ·34 (d，1H，9.2 Hz)，4·24 (s，2H)，3·90-3·98 (m，2H)， 二⑽（t 2K τ ’ n，>6.8 Hz)，1.88-1.91 (m，4H)，1·83 (s，3H)。 -156- 200823182 (25")-2·胺基-2-(5-(4-(3,7-二甲基辛氧基)-3-(三氣甲基）苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇(8u)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯 基）_1，3,4-嘆二唑-2-基）-2,2,4-三曱氧基π比咯烧_3_羧酸酯 6a ’ 收量為 41% (19 毫克），於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 宅米，2微升）上，以50-98%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.79分鐘；MS (ESI， Μ+Η+)=460·0 ; NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.21 (d，1H，J= 2·4 Hz)，8.17 (dd，1H，J=8.8 Hz，J=2.4 Hz)，7.36(d，1H，8·4 Hz)，4·86 (s，5H)，4.22-4.27 (m，2H)，3·90-3·98 (m，2H)， 1.87-1.90 (m，1H)，ι·83 (s，3H)，1.74-1.78 (m，1H)，1.61-1.65 (m5 1H)5 1.50-1.55 (m? 1H)5 1.30-1.40 (m? 3H)9 1.16-1.22 (m5 3H)，0.97 (d，3H，J=6.4 Hz)，0.88 (d，6H，J:6.8 Hz)。 (A-2-胺基_2_(心(4_(心丙基苯乙氧基）-3-(三氟曱基）苯 基)-1，3,4-噻二唑 _2_ 基）丙 _1_ 醇(8v)
-157- 200823182 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯 基）_1，3,4_噻二唑-2-基）_2,2,4_三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a，收量為 47% (27 毫克），於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以50-98%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度，2 5 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1·66分鐘；MS (ESI， Μ+Η+)=466·0 ; 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·20 (d，1H， J=1.6 Ηζ)，8·13 (dd，1Η，J=8.8 Ηζ，J=2.4 Ηζ)，7.32 (d，1Η， J=8.8 Hz)，7.22 (d，2H, Hz)，7·10 (d，2H，J=8.4 Hz), 4.44 (t，2H，J=6.6 Hz)，3·90-3·98 (m，2H)，3·10 (t，2H，J二6·6 ίο Hz)，2.55 (t，2H，J=7.6 Hz)，1·83 (s，3H)，1.58-1 ·64 (m，2H)， 1.25 (d，5H，J=6.4)，0.91 (t，3H，J=7.6)。 ⑻-2-胺基-2-(5-(4-(4- 丁基苯乙氧基）-3-(三氟甲基）苯 基)_1，3,4_嗟二嗅-2-基）丙-1-醇(8w)
15 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯 基）-1，3,4-噻二唑-2-基）-2,2,4-三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a，收量為 38% (23 毫克），於 Synergi_MaxRP 管柱(2x20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.73分鐘；MS (ESI， Μ+Η+)=479·9 ; 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d，1H， -158 - 20 200823182 J=1.6 Hz)，8.13 (dd，1H，J=2.4 Hz，J=8.8Hz)，7·32 (d，1H， J=8.8 Hz)，7.22 (d，2H，Hz)，7.10 (d，2H，J=8 Hz)，4.36 (t， 2H，J=6.4). 3.90-3.98 (m，2H)，3.10 (t，2H，J=6.8 Hz), 2·57 (t， 2H，J=7.6 Hz)，1.83 (s，3H)，1·53-1·61 (m，2H)，1·3Μ·36 (m， 2H)，0.917 (t，3H，J=7.2 Hz)。 ⑻_2-胺基_2-(5-(4-(4-乙基苯乙氧基）-3_(三氟曱基）苯 基)·1，3,4_ 噻二唑-2-基）丙-1_ 醇(8x)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯 基）-1，3,4_嚷二嗤_2_基）-2,2,4-三甲氧基^比咯烧-3-叛酸g旨 6a ’ 收量為 63% (36 毫克），於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以20_95%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.59分鐘；.MS (ESI， M+H+)-451.9 ； ]H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ 8.20(d? 1H5 J==l-6 Hz), 8.14 (dd? 1H? J=8.8 Hz? J=2.4Hz)5 7.32(d? 1H5 >8·4 Hz)，7·23 (d，2H，J=8.4 Hz)，7·12 (d，2H，J=8.0 Hz)， 4.36 (t，2H，J=6.8 Hz)，3·90-3·98 (m，2H)，3·10 (t，2H，J=6.8 Hz)，2.55-2.65 (m，2H)，1.83 (s，3H)，1.20 (t，3H，J=7.6 Hz)。 (外2-胺基_2_(5_(4-(7,7,8,8,8·五氟辛基氧)冬(三氟曱基）苯 -159· 200823182 基)_1，3,4_噻二唑-2-基）丙小醇(8y)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯 基：)_1，3,4-噻二唑_2_基）_2,2,4_三甲氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a ’ 收量為 35%(22 毫克），於 Synergi-MaxRP 管柱(2x20 宅米，2微升）上，以2〇_95〇/()乙腈_H2〇(〇1〇/()tFA)之梯度，2 10 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1,68分鐘；MS (ESI， m+H+)=522.0 ; !h NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21(d5 1H5 J=2.4 Hz)，8.16 (dd，1H，J=8.6 Hz，J=2.4 Hz)，7.34 (d，1H， J=9.2 Hz)，4·21 (t，2H，J=6.0 Hz)，3.90-3.96 (m，2H)， 2.05-2.19 (m，2H)，1.84-1.91 (m，2H)，1.81 (s，3H)，1.48-1.67 i5 (m，6H)。 (外2-胺基_2-(5-(心⑷(2-氟苯基）丁氧基)冬(三氟曱基）苯 基)_1，3,4-噻二唑-2-基）丙小醇(8Z)
此標題化合物係製自4_(5-(4_經基-3-(三氟曱基）苯 基）I,3,4-嗟二ϋ坐基）_2,2,4_三甲氧基吼口各烧幾酸酷 -160- 200823182 6a，收量為8%(5毫克），於Synergi-MaxRP管柱(2x20毫 米，2微升）上，以20-95%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度，2分 鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.59分鐘；MS (ESI， Μ+Η+)=469·9 ; NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d，m， 5 Hz)，8·16 (dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.4 Hz)，7.34 (d，1H， J=8.4 Hz)，7.16-7.27 (m，2H)，6·99-7·10 (m，2H)，4.22 (t，2H， J=5.6 Hz)，3.90-3.97 (m，2H)，2·74 (t，2H，J=7.2 Hz)， 1.82-1.90 (m，4H)· 1.82 (s，2H) 〇 ίο ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(4-(3-氟苯基）丁氧基)_3_(三氟曱基）苯 基)-1，3,4-嗟二嗅-2-基）丙-1_醇(838)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3,4_ 噻二唑-2-基)_2,2,4_三曱氧基吡咯烷各羧酸g旨6a，收量為16% (9 毫克），於Synergi-Max RP管柱(2 X 20毫米，2微升)上，以20_95% 乙腈-Η2〇(0·1% TFA)之梯度，2分鐘為移動相下，HPLC滯留時 間為 1.60 分鐘；MS (ESI, M+H@ - 469.9 ; !Η NMR (400 MHz: CD3OD) δ 8.21 (d，1Η，J=2.4 Ηζ)，8·16 (dd，1Η，J=8.4 Hz，J=2.4 Ηζ)， 7.34 (d，1H，J=8.4 Hz)，7·23_7·29 (m，1H)，7.02 (d，1H，J=5.0 Hz)， 6·85-6·96 (m，2H)，4.22,（t，2H，J=5.6 Hz)，3·91·3·97 (m，2H)， 2.70-2.74 (m，2H)，1.83-1.88 (m，4H)，1·83 (s，3H)。 -161 - 200823182 t) 2_胺基_2你(4-(心(4-氟苯基）丁氧基)_3_(三氟甲基）苯 基 ^1，3,4·噻二唑·2_基)丙-1-醇(8ab)
此&題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯 基>1，3,4-塞二唑士基）_2,2,4三曱氧基吡咯烷各羧酸酯 63 ’ 收量為 16% (9 毫克），於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 笔米，2微升）上，以20-95%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.91分鐘；MS (ESI， M+H )=469.9 ； ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d5 1H5 J-2.4 Hz)，8.16 (dd，1H，J=8.6 Hz，J=2.4 Hz)，7·34 (d，1H， J-8·0 Hz)，7.2 (m，2H). 6.95-6.70 (m，2H)，4·21 (t，2H，J=5.5 Hz)，3.90-3.98 (m，2H)，2.69 (t，2H，J=6.8 Hz)，1.83-1.86 (m， 4H)? 1.82 (s? 3H) 〇 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(6_(2_氟苯基）己氧基)_3_(三氟甲基）苯 基)-l，3,4-嗟二唾-2-基)丙-l_—(8ac)
此標題化合物係製自4_(5_(4_經基-3-(三氟甲基）苯 -162- 20 200823182 基）·1，3,4-噻二唑-2-基）_2,2,4_三曱氧基吡咯烷_3·羧酸酯 6a，收量為 15%(9 毫克），於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.73分鐘；MS (ESI， 5 Μ+Η+)=498·1 ;巾 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.21 (d，1H， J=2.4 Ηζ)，8·16 (dd，1Η，J=8.4 Ηζ，J=2.4 Ηζ)，7.34 (d，1Η， J=8.4 Hz), 7·14-7·23 (m，2H)，6.87-7.07 (m，2H)，4·19 (t, 2H， J=6.0 Hz), 3.90-3.97 (m，2H)，3·79 (s，2H)，2·66 (t，2H，J=8.0 Hz)，1·83_1·88 (m，1H)，1·82 (s，3H)，1·53-1·69 (m，3H)， i〇 i·41·1·47 (m，2H)，1.25-1.27 (m，3H)。 (外2-胺基_2-(5-(4-(6-(3·氟苯基）己氧基)-3-(三氣甲基）苯 基)_1，3,4-噻二唑_2_基）丙小醇(8ad)
15 此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b，收 量為 23%(11·3 毫克），於 Synergi-MaxRP 管柱(2 x20 毫米， 2微升）上，以20-95%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度，2分鐘 為移動相下’HPLC滯留時間為ι·69分鐘；MS (ESI): 497.98 (ΜΗ )’ 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·21 (d，1H，J=2.4 Hz)， 8.16 (dd，1H，J=8.6 Hz，J=2.4 Hz)，7·34 (d，1H，J=8.4 Hz)， 7.20-7.24 (m，1H)，6·98 (d，1H，J=7.6 Hz)，6.85-6.91 (m，2H)， -163- 20 200823182 4·19 (t，2H，J=6.4 Hz)，3.90-3.96 (m，2H)，2.64 (t，1H，J=7.6 Hz)，1·85·2·01 (m，2H)，1·83 (s，3H)，1·63-1.68 (m，2H)， 1·55-1·59 (m，2H)，1.40-1.46 (m，2H) 〇 ($)-2-胺基-2-(5_(4-(6_(4-氟苯基）己氧基)_3_(三氟曱基）苯 基)_1，3,4_嗟二峻-2-基）丙-1_ 醇(8ae)
此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b，收 量為 35%(17·4 毫克），於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米， 2微升）上，以20-95%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度，2分鐘 為移動相下，HPLC滞留時間為1.69分鐘；MS (ESI) ·· 497.98 is (MH+); 】HNMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·21 (d，1H，J=2.0 Hz)， 8·16 (dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.0 Hz)，7.32 (d，1H，J=8.4 Hz)， 7.14-7.17 (m，2H)，6·92·6·96 (m，2H)，4.18 (t，2H，J=6.4 Hz)， 3.90-3.98 (m，2H)，2.60 (t，1H，J=8.0 Hz)，1·85·2·01 (m，2H)， 1·83 (s，3H)，1.60-1.68 (m，2H)，1.52-1.58 (m，2H). 1.38-1.44 2〇 (m，2H) o (S)-2_胺基-2·(5·(4·(5_(3,4-二氣苯基）戊氧基)-3_(三氟甲基) 苯基)-1，3,4·噻二唑_2_基）丙-1-醇(8af) -164- 200823182 5
此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b，收 里為 44%(22·0 毫克），於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米， 2微升）上，以30-99%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度，2分鐘 為移動相下，HPLC滯留時間為1·46分鐘；MS (ESI):501.86 (MH+);巾 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.21 (d，1H，J=2.4 Hz)， 8·16 (dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.4 Hz)，7·34 (d，1H，J=8.4 Hz)， 7·〇5-7· 14 (m，2H)，6.94-6.98 (m，1H)，4·20 (t，2H，J=6.0 Hz)， 3·89-3·96 (m，2H)，2.64 (t，2H，J=7.2 Hz), 1·85_1·91 (m，2H)， U3 (s，3H)，1.66-1.74 (m，2H)，152_158 (m，2H)。 15 (f 胺基_2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(2,4,5-三氟苯基)戊氧基) 笨基)·1，3,4-喧二唑_2_基)丙小醇(8ag)
20 息、此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b，收 2，28/。(14 7 I 克）’於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米， 从升）上’以20-95%乙腈-H2〇(〇1〇/0 TFA)之梯度，2分鐘 、移動相下’HPLC滞留時間為1·69分鐘；MS (ESI):497.98 -165- 200823182 (MH+) ; !H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·21 (d，1H，J=2 Hz)， 8.16(dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.0 Hz)，7.34 (d，1H，J=9.2 Hz)， 7.14-7.21 (m，1H)，7·02·7·08 (m，1H)，4·20 (t，2H，J=6.0 Hz)， 3·89_3·98 (m，2H)，2.65 (t，2H，J=7.2 Hz)，1·83_1·90 (m，5H)， 165-1.71 (m，2H)，1.53-1.59 (m，2H)。 胺基-2_(5-(3-(三氟曱基)-4-(6_(3·(三氣曱基）苯基）己 氧基)苯基Η，3,4-噻二唑冬基）丙小醇(Sah)
此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b，收 里為 60%(33·1 毫克），於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米， 2微升）上，以20-95%乙腈_Η2Ο(0·1% TFA)之梯度，2分鐘 為移動相下，HPLC滞留時間為1.73分鐘；MS (ESI): 548.00 (Mh+); ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d? 1H? J=1.6 Hz), 8·!6 (dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.4 Hz)，7.44·7·46 (m，4H)，7·33 (d， 旧，J=8.4 Hz), 4·19 (t，2H，J=6.4 Hz)，3·90-3·99 (m，2H)，2·71 (t，2Η· J=7.6 Hz)，1·81-1·88 (m，2H)，1.65-1.73 (m，2H)， [54-1.61 (m，2H)，1·39·1·47 (m，2H)，1.24-1.28 (m，3H)。 胺基-2·(5-(3_(三氟曱基)-4-(6-(4_(三氟曱基）苯基）己 氣基)苯基)_1，3,4_嗟二峻-2_基)丙-1-醇(8ai) -166- 200823182
5 此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b，收 量為 59%(32·0 毫克），於 Synergi-MaxRP 管柱(2x20 毫米， 2微升）上，以20-95%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度，2分鐘 為移動相下，HPLC滞留時間為1.74分鐘；MS (ESI): 547.92 (MH+);巾 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.22 (d，1H，J=2.0 Hz)， i〇 8.16 (dd，1H，J=8.6 Hz，J=2.0 Hz)，7.53 (d，2H，J=8.0 Hz)， 7.32-7.37 (m，3H), 4.19 (t，2H，J=6.4 Hz)，3.90-3.98 (m，2H)， 2.72 (t，2H，J=7.6 Hz)，1·81·1·88 (m，2H)，1.66-1.73 (m，2H)， 1.54-1.61 (m，2H)，1·41-1·47 (m，2H)，1·24-1·27 (m，3H)。 15 合成硫-醚-苯基-嗔二嗤類之一般方法 硫-醚-苯基-噻唑類之合成被描述於圖表5，以 TMS-CHN2處理經取代的4-氟苯曱酸1，製得相關的曱基 酯’經與各種的硫醇類反應，製得經取代的婉-醚2，再將 此經取代的硫醚2與聯胺縮合，製得苯并醯肼3，令苯并酸 2〇 肼3與鄰位被保護的胺基酸4，在HATU條件下反應，製 得酿基-苯并醯肼5，經Lawesson’s試劑處理後，製得很好 收量的苯酚6，令苯酚6與所要的醇進行Mitsun〇bu反應， 接著進行脫保護反應，製得所要的最後的化合物7，醯基― 苯并醯肼5也可以mCPBA氧化，製得醯基―苯并醯肼8 ， -167- 200823182 再以Lawesson’s試劑處理及脫保護，令醇7與氯磷酸二乙 酯反應，接著以TMSBr進行脫保護反應，製得相關的磷酸 酯。 圖表5
1)TMSCHN2 DCM/ MeOH
2 3
Boc
HATU, DIPEA DCM/DMF 15
2) RSH, Cs2C03, DMF
Lawesson.s 試劑. DCM 1) Lawesson.s 試劑t, DCM 2) TFAf DCM, TIP
Boc
7 X = S or S〇2 4-(辛基硫)-3-(三氟甲基)苯并醯肼(3a) 〇
將4-氟-3-(三氟曱基)苯甲酸la(1.04克，5毫莫耳)溶解 於 DCM/MeOH (4: 1，10 毫升)後，在 〇°C 下，滴入 TMSCHN2 (在乙醚内之2·0 Μ溶液，2·6毫升，5·1毫莫耳），在〇°C下攪 200823182 拌直到無色的溶液開始轉成淡黃色並維持著淡黃色，繼續 再攪拌20分鐘，再滴入乙酸以中止最後數滴的 TMS-CHN2(溶液由淡黃色轉成無色），真空下除去溶劑，製 得粗製品，被直接地使用於下一步驟；Ms f 5 Μ+Η+)=223·0。 ’ 將粗製的甲基酯溶解於DMF(5毫升)後，加入辛炫^^ 硫醇(0·87毫升，5毫莫耳)及Cs2C〇3(2.44克，7·5毫莫耳）， 在60°C下攪拌1小時，濃縮，加入NH4C1中止反應，以Et〇Ae 萃取，有機層經NajO4乾燥，減壓下濃縮，製得粗製的4_(辛 ίο 基硫)各(三氟曱基）笨曱酸甲酯2a; MS (ESI，。 將此粗製的4-(辛基硫)-3-(三氟^曱基）苯曱酸曱酉旨2a溶 解於2毫升的MeOH，加入2毫升的聯胺水合物，在8〇。〇 下攪拌1小時，倒至冰水中，濾下固體，以水洗滌，真空 下乾燥後製得4-(辛基硫)_3-(三氟曱基)笨并醯肼3a，為黃 15 色固體；在C18管柱(30 X 4.6毫米，3·5μ)上，以10-95%乙 腈-H2〇 (0.1% TFA)梯度’ 3.5分鐘為移動相下，HPLC滯留 時間為 2.69 分鐘；MS (ESI, Μ+Η+)=349.3 ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9·99 (s，1Η)，8·13 (d，1Η，J=1.6 Ηζ)，8·03 (dd， 1H，J=8.2 Hz, J=1.6 Hz)，7·67 (d，1H，Hz)，4·59 (s，2H)， 20 3.13 (t，2H，J=7.2 Hz)，1·61 (pentet，2H，J=6.8 Hz)，1.44-1.36 (m，2H)，1.30-1.20 (m，8H)，0·85 (t，3H，>6·8 Hz)。 (及)-第三-丁基2,2,4-三甲基，4_(2_(4_(辛基硫)各(三氟甲基) 苯曱醯基)聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯(Sa) -169- 200823182
二-丁虱基羰基）-2,2,4-三曱基噁唑啶冬羧 酸 4 (129·6 毫矣 π ς ^ ^ ^ 上凡，υ·5笔莫耳）溶解於dmf(i毫升）後、加入 HATU (2=9^¾ 克，〇 55 莫耳)及·(〇 436 毫升，2 5 毫莫 耳）在至=下攪拌10分鐘後，加入溶解在THF (2毫升) 之（辛基i;IL) 3-(二氟曱基)苯并醯肼3a (174毫克，〇·5毫莫 1〇 耳），攪拌過夜，加入顧叫之水溶液，以Et0Ac萃取， 有機層以鹽水洗滌，經無水Na2S〇4乾燥，減壓下濃縮，所 得殘留物以Si〇2管柱層析法純化(正己烷/Et〇Ae =3 ·· 7)， 製知(及)_農二-丁基2,2,4-三甲基-4-(2-(4-(辛基硫)_3_(三氟甲 基）本甲Sa基）聯胺羰基）π惡u坐咬-3-羧酸醋5a(247毫克 15 84%);在 C18 管柱(30 X 4.6 毫米，3·5μ)上，以 10_95〇/〇乙腈 Η2〇 (0.1% TFA)梯度，3·5分鐘為移動相下，HPLC滯留時 間為 3.08 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=590·5。 (5>2-胺基_2_(5_(4_(辛基硫)-3_(三氟曱基）苯基)4,3,心噻二 20 唑-2-基）丙-1-醇(7a) 200823182 此標題產物的收量為32%，得自（幻-茗三-丁基2,2,4-三甲基-4_(2_(4-(辛基硫>3-(三氟曱基）苯甲醯基）聯胺羰基) 噁唑啶-3-羧酸酯6a ;在C18管柱(30 X 4.6毫米，3·5μ)上， 以10-95%乙腈-H2〇 (0.1% TFA)梯度，3.5分鐘為移動相下， 5 HPLC 滯留時間為 2·46 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=448·4 ; 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·17 (s，1Η)，8.13 (d，1Η，J=8.4 Hz)，7·75 (d，1H，J=8.4 Hz)，3·80 (AB，1H，JAB=11.2 Hz)，3·73 (AB，1H，JAB=11.2 Hz)，3·14 (t，2H，J=7.2 Hz)，1·67 (s，3H)， 1·61 (pentet，2H，J=6.8 Hz)，1·4(Μ ·35 (m，2H)，1·25·1·20 (m， ίο 8H)，0.81 (t，3H，J=6.6 Hz)。 15 (及)_農二-丁基2,2,4_二甲基-4-(2-(4-(辛基橫酿基)-3-(三氣 曱基)苯曱醯基)聯胺叛基)噁唾唆-3-叛酸酯(8a)
將(7?)-農三·丁基2,2,4-三甲基-4-(2-(4-(辛基硫)-3-(三氟 曱基）苯甲醯基)聯胺羰基）噁唑啶-3-羧酸酯5a (123毫克， 2〇 〇·21毫莫耳）溶解於DCM (10毫升）後，在室溫下加入 mCPBA (164宅克，77%，722毫莫耳），在室溫下將反應混合 物攪拌過夜，以飽和的NaHC03水溶液中止反應，以DCM 萃取，有機層以飽和的NaHC03 (3X)萃取，經Na2S〇4乾燥， 減壓下濃縮，所得殘留物以Si〇2管柱層析法純化（正己烷 -171 - 200823182 /EtOAc=3 : 7)，製得(i?)_農三·丁基 2,2,4-三曱基-4-(2_(4-(辛 基石黃酸基)-3-(二氣曱基）苯曱酸基)聯胺幾基）噪σ坐咬-3-魏酸 醋 8a (112 毫克，92%);在 C18 管柱(30x4.6 毫米，3·5μ)上， 以10-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，3.5分鐘為移動相下， 5 HPLC 滯留時間為 3.27 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=622·5。 (5)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基磺醯基)-3·(三氟甲基）苯基)·1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇(7b)
10 15 此標題化合物係根據一般方法，得自（Λ)-茗三-丁基 2,2,4-三甲基-4-(2-(4-(辛基石黃酿基)-3-(三氟甲基）苯曱酸基) 聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯8a ;在C18管柱(30 X 4.6毫米， 3·5μ)上，以 10-95%乙腈_H20 (0.1% TFA)梯度，3·5 分鐘為 移動相下，HPLC滯留時間為2·11分鐘；MS (ESI， M+H+)=480.3 ； ]HNMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.56 (dd? 1H? J=8.2 Hz，J=1.6 Hz)，8.53 (d，1H，J=1.6 Hz)，8.38 (d，1H， J=8.8 Hz)，3.87 (AB，1H，JAB=10.8 Hz)，3.80 (AB，1H， JAB=10.8 Hz)，3·44 (t5 1H，J=7.8 Hz)，1.68 (s，3H)，1·66-1·60 (m，2H)，L37-1.31 (m，2H)，1·25·1·16 (m. 8H)，0.83 (t，3H， J=7.2 Hz)。 -172- 20 200823182 合成苯基-噁二唑類之一般方法 苯基-噁二唑類之合成被描述於圖表6,令所要的醇與 經取代的4-氟苯甲腈1反應，製得經取代的苯甲腈2,此經 取代的苯甲腈2再被與羥基胺縮合，製得羥基苯并咪醯胺 3,令此羥基胨中間物3與鄰位被保護的胺基酸4,在HATU 條件下偶合，接著進行環化，製得鄰位被保護的噁二唑6， 令鄰位被保護的噁二唑6與TFA反應，製得所要的最後之 胺基-醇7。 圖表6 10
R2OH, KOfBu
THF, 65-70 °C
NH2-〇HHCI EtOH, Na2C03f H2〇
15
7 4_(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯甲腈(2a) 、〇
CF3
CN -173 - 20 200823182 此標題化合物以類似於製備化合物2之方法製備（圖表 4)，收量>95% ; WNMR (400 MHz，CDC13) δ 7·85 (d，1H， J=0.2 Ηζ)，7.77 (dd，1Η，J=8.8 Ηζ，J=2.0 Ηζ)，7.04 (d，1Η， J=8.8 Hz)，4.11 (t，2H，J=5.6 Hz)，1.84 (m，2H)，1.47 (m，2H)， 1·32 (m，8H)，0·89 (t，3H，J=7.2 Hz)。 (7?)-茗三-丁基2,2,4-三曱基-4-(3-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基) 苯基)-1，2,4-0惡二嗤-5-基)0惡嗤咬-3-叛酸醋(63)
將4-(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯甲腈(6〇〇毫克，1〇當 量）、NH20H.HC1 (280 毫克，2.0 當量）、Na2C03 (636 毫克，3.0 I5 當量）懸浮於乙醇-水（12毫升，5 : 1)後，加熱迴流3小時， 減壓下濃縮’殘留物加水處理後，以乙酸乙醋萃取，乙酸 乙醋層經飽和的NaCl (lx)洗滌後，以Na2S〇4乾燥，濃縮， 製得羥基肺中間物(750毫克），對部分的中間物（166毫克， 1·〇當1 )，加入溶解在DMF (1毫升）之HATU (19〇毫克，i 〇 20 當量）、DIEA (260微升，3.0當量）及(及)_3-(第三·丁氧基羰 基)-2,2,4-三曱基噁唑啶-4-羧酸（130毫克，1〇當量），經j 小時，以乙酸乙酯稀釋，以水，再以飽和的NaC1 (1χ)洗滌， 經NajO4乾煉，減壓下濃縮，殘留物溶解於DMF，在12〇 °C下加熱2小時，水溶液層藉由Isc〇系統純化，共三步驟 -174- 200823182 下，製得標題化合物，收量為28% (70毫克）；MS (ESI， Μ+Η+)=558·1 ; NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·28 (d，1H， J=1.6 Hz)，8·18 (dd，1H，Hz，J=1.6 Hz)，7·07 (d，1H， J=8.4 Hz)，4.23, 4.00 (AB，2H，J=9.2 Hz)，4.11 (t，2H，J=7.2 Hz)，1.92 (s，3H)，1.84 (m，2H)，1.76 (s，3H)，1.70 (s，3H)， 1·51_1·46 (m，4H)，1.25 (m，9H)，1.25 (s，6H)，0.89 (t，3H， J=7.2 Hz) 〇 (A_2-胺基_2-(3-(4_(辛基氧)·3_(三氟甲基）苯基)-l，2,4-噁二 唑-5-基）丙-1-醇(7a)
15 此標題化合物以類似於化合物8之製法（圖表4)由化合 物 7a 製備；MS (ESI，Μ+Η+)=416·0 ;咕 NMR (400 MHz， CD3OD) δ 8·28 (m，2H)，7.34 (d，1H，J=9.6 Ηζ)，4·19 (t，2H， J=5.6 Hz)，4·11，3·89 (AB，2H，J=11.6 Hz)，1.84 (m，2H)，1·77 (s，3H)，1·53 (m，2H)，1.40-1.32 (m，8H)，0·91 (t，3H，J=7.2 20 Hz) 〇 合成笨基-異鳴唑類及苯基-吡唑類之一般方法 苯基"異"惡唾類及苯基比唑類之合成被描述於圖表7， 將所述的苯甲酸與草醯氯反應並以 噁唑啶-酮2的烯醇化物 -175- 200823182 捕捉酸氯化物，製得1，3-二酮3，噁唑啶-酮2係在將8轉 變成相關的Weinreb醯胺，接著添加曱基鋰後，合成自噁 唑啶-羧酸酯8，令1，3-二酮3與聯胺或羥基胺反應，再脫 保護，分別製得所要的最後之化合物6及7。 圖表7
〇R)-茗三-丁基4-乙醯基-2,2,4-三曱基噁唑啶-3-羧酸酯（2) 10 15
將-(農三-丁氧基羰基）-2,2,4-三曱基噁唑啶冬羧 -176- 20 200823182 酸8 (2·6克，10亳莫耳，1·0當量)溶解於DMF (25亳升)後， ^^ΗΑΤυ(4·6克，12毫莫耳，丨2當量)及DIpEA(8 7毫升， 50笔莫耳，5.0當量），在室溫下將反應混合物攪拌ι〇分鐘 並以Ν，〇β二甲基羥基胺鹽酸鹽(2·9克，30毫莫耳，3·〇當量) 5 ，理’在室溫下攪拌2天，加入半飽和的NaHC03,以Et0Ac 1取’ ^機層經Na2S〇4乾燥，濃縮，製得相關的Weinreb醯 胺，收量為92%(2·78克）；在C18管柱(30x4.6毫米，3·5μ) 上，以10_95%乙腈_h2〇 (〇 1% TFA)梯度，3 5分鐘為移動 相下’HPLC 滯留時間為 2.20 分鐘；MS (ESI, M+lT>303.3。 10 將粗製的Weinreb醯胺(2.78克，9·2毫莫耳，1·〇當量） 溶解於THF (50毫升），冷卻至-78°C，滴入溶解於醚中之 l-6MMeLi(14.7毫升，23毫莫耳，2·5當量）溶液，在_78°C下 攪拌3小時後，回溫至室溫，加入飽和的nh4c卜以Et〇Ac 萃取’有機層經NajO4乾燥，真空下濃縮，製得油質物， 15 藉由矽膠管柱層析法純化(正己烷/EtOAc=85: 15)，製得(〇- 農三·丁基4-乙醯基-2,2,4-三甲基噁唑啶-3-羧酸酯，為白色 固體，收量為82% (1 ·94克）；在C18管柱(30 X 4.6毫米，3·5μ) 上，以10-95%乙腈-He (0.1% TFA)梯度，3.5分鐘為移動 相下，HPLC滯留時間為2.39分鐘；MS (ESI， 2〇 Μ+Η+)=258·4 ;NMR (400 MHz，CDC13) δ 3.95 (d，1H， J=9.6 Hz)，3·74 (d，1H，J=9.6 Hz)，2·21 (s，3H)，1·69 (s，2H)， 1·65-1·64 (m，1H)，1·61 (s，2H)，1·57·1·55 (m，2H)，1.49 (s， 5H)，1.42 (s，6H)。 -177- 200823182 (扑第三-丁基2,2,4_三甲基冰(3_4_(辛基氧Η三氟甲基)苯 基)氧代-丙醯基)德峻咬-3-竣酸g旨(3a)
對4-(辛基氧)_3-(三氟曱基）笨甲酸(46〇毫克1〇 量）’加入草醯氯(244微升，2.0當量），經3〇分鐘將反& 濃縮’部分殘留物⑻毫克，1>2當量)被溶解於THF，再ς _78°C下，轉移置於溶解在THF之(办第三·丁基心乙醯基 -2,2,4_三曱基噁唑啶_3_羧酸酯（51毫克，1〇當量）及i LiHMDS (0.72笔升，3.0當量）的溶液内，於〇。〇下將所得反 應物麟1小時，加入顺4C1水溶液中止反應後，以乙酸 15 ΤΙ取2機層以鹽水洗務’經乾燥，真空下濃 ^殘留物置於謂管柱上純化，以乙駿乙I己院(0-30%) 製得標題化合物，收W⑺毫如 MS (ESI，M+H )=557.9 〇 20 =)-2-胺基-2-(5-(4_(辛基氧)_3_(三氟曱基)苯基)_心比峻冬 基)丙-1-醇(6a)
-178- 200823182 將(S)-弟二-丁基2,2,4-二曱基-4-(3-(4-(辛基氧)_3_(三敦 曱基)_本基)-3-氧代-丙醯基)π惡。坐。定_3_叛酸醋(27毫克，〇〇5 毫莫耳，1·〇當量）及聯胺單水合物(2·7微升，0·055毫莫耳， 1·1當量）溶解於甲醇(0·2毫升)後，在室溫下攪拌2小時， 濃縮，對殘留物加入20%的TFA-DCM，經30分鐘，除去 過量的TFA及DCM後，粗製品藉由製備性HPLC純化並 製付標題化合物，為單_TFA鹽（5.0毫克）；MS (ESI， M+H>414.0 ； ln NMR (400 MHz5 CD3OD) δ 7.81 (s, 1H)5 7·76 (d，1H，J=9.2 Hz)，7·14 (d，1H，J=9.2 Hz)，6.56 (s，1H)， 4·03 (t，2H，J=6.0 Hz)，3.79，3·67 (AB，2H，J=12.0 Hz)， 1.76-1.69 (m，2H)· 1.59 (s，3H)，1.46-1.38 (m5 2H)，1·32_1·16 (m，8H)，0·81 (t，3H，J=7.2 Hz)。 (外2·胺基_2_(3_(4_(辛基氧)_3_(三氣甲基)苯基)異喔冬5_基) 丙 _1-醇(7a)
Ν-Ό NH2 Jly/—\"Me 將(5>第三·丁基2,2,4_三曱基-4-(3_(4_(辛基氧)-3-(三氟 甲基)_苯基)-3_氧代-丙醯基)噁唑啶-3-羧酸酯（27毫克，0·05 毫莫耳，1·0當量）及羥基胺鹽酸鹽(6.6毫克，〇·ι〇毫莫耳，2·〇 當量）溶解於吼啶(0.5毫升)後，在60°C下攪拌2天，濃縮， 對殘留物加入20%的TFA-DCM，經30分鐘，除去過量的 -179- 200823182 TFA及DCM後，粗製品藉由製備性Ηριχ純化並製得標題 化合物，為單_TFA鹽(6·〇毫克）；MS (腦，M+H+)=415 〇 ; 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·〇6 (s，1H)，8·04 (d，1H， J=9.6 Hz)，7·31 (d，1H，J=9.6 Hz)，7.03 (s，1H)，4.16 (t，2H， 5 J=6·0 Hz)，4·01，3·83 (AB，2H，>ΐ2·〇 Hz)，1.87-1.80 (m5 2H)， 1.75 (s，3H)，1·56-1·47 (m，2H)，ΐ·4〇-ΐ·32 (m，8H)，0·91 (t， 3H，Hz)。 合成苯基-0比咬類似物之一般方法 10 苯基·吡啶類似物的合成被描述於圖表8，將所要的醇 與經取代的il基-笨1反應，製得_基_苯-醚2，此經取代的 鹵基-苯-醚2，再分別地與正丁基鋰、B(OMe)3、及頻那醇 (pinacol)反應，製得醋3，將酯3與化合物4進行Suzuki 交叉偶合反應’製得雙芳基5,其經還原反應及脫保護反應 15 後，製得胺基醇6。 圖表8
Pd(PPj3^— Na2C03，乙醇
•180- 200823182 4-溴-Η辛基氧)-2-(三氟甲基)苯(2a)
Br 使用4-漠-1-氣-2-(三氟曱基)笨作為起始材料 醇進行標準的芳族的氟-取代反應，贺媒中旦正辛 衣付疋1的標題化人 物；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.65 (δ，1H，J=2 4 Hz (dd，1H，J=8.8 Hz，J=2.4 Hz)，ό.85 (d，1Η J=8 s TJ、 ），7 55 ? J Hz)? 4.01 (t 2H，J=6.4 Hz)，1.80 (m，2H)，1.46 (m，2H)，1·32 (m ’ 10 (t，2H，J=5.6 Hz)。 ’ ’ 〇·9〇 4,4,5,5-四曱基-2-(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)—lh 一 雜硼烷(3a) ，，_—氧
cf3 使用4-漠-1-(辛基氧)_2_(三氟曱基）苯作為起始材料，使 用文獻中的方法（J· Am· Chem· Soc. 2004， 14316-14317) ’可製得收量為96%之標題化合物；〗hNMR (400 MHz, CDC13) δ 7·99 (s，1H)，7·89 (dd，1H，J=8.4 Hz， J=1.2 Ηζ)，6.95 (d，1Η，J=8.4 Ηζ)，4.06 (t，2Η，J=6.0 Hz), 1·81 (m，2H)，1·47 (m，2H)，1·36·1·28 (m，8H)，〇·88 (t，2H，J=7.2
Hz) o -181- 200823182
2_(茗三-丁氧基羰基胺基)-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2-基）丙二酸二乙酯(5a) Boc、 NH
將4,4,5,5-四甲基_2_(4_(辛基氧）-3_(三氟曱基）苯 基)-1，3,2-二氧雜硼烷3a (136毫克，0.34毫莫耳，1.5當量）、 ίο 2-(5->臭σ比σ定-2-基)-2-(農三-丁氧基幾基胺基）丙二酸二乙酉旨
(98 毫克，0.23 毫莫耳，1.0 當量）、Pd(PPh3)4(26.3 毫克，0.023 毫莫耳，0.1當量）、及Na2C03 (120毫克，1.14毫莫耳，4.0 當量）懸浮於乙醇-H20後，在80°c下加熱1小時，將反應 混合物過濾，濾液藉由矽膠管柱純化，製得標題化合物， 15 收量為 77% (110 毫克）；MS (ESI，Μ+Η+)=625·1 ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.66 (s，1H), 7.88 (s，1H)，7.86 (dd，1H， J=8.4 Hz，JN2.0 Hz), 7·75 (d，J=2.5 Hz), 7.66 (d, 1H，J二8.4 Hz)，7.08 (d，1H，J二8·4 Hz)，6.82 (s，1H)，4·30 (m，4H)，4.09 (t，2H，J=6.0 Hz)，1.84 (m，2H)，1·46 (m，11H)，1·28 (m，14H)， 2〇 0.90 (t，3H，JN7.2 Hz) 〇 2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)_3_(三氣曱基）苯基)11比咬-2-基）乙醇 (6a) -182- 200823182
將2-(農三-丁氧基羰基胺基>2__(5_(4-(辛基氧)-3-(三氟 曱基)_本基)_吼。定_2_基）丙二酸二乙醋5a (11〇毫克，〇·176毫 莫耳，1·〇當量）溶解於THF(2.0毫升)後，在Ot：下，加入 LiBH4 (57毫克，2.64毫莫耳，15·0當量），接著小心地加入 乙醇(0.8毫升），回溫至室溫，經1〇分鐘；lc-MS顯示反 10 15 應已完全後，加水中止反應，以乙酸乙酯萃取，有機層以 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物（具明顯脫羧酸之 粗製還原物）以在THF内之2MHC1處理，經製備性Ηριχ 純化後，製得標題化合物；Ms (ESI，M+H+hWil· Anmr (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·95 (d，1H，J=2.4 Hz)，8 39 (s 3H) 8.22 (dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.4 Hz)，8.01 (dd，w ’ 卜2.0 Hz)，7.93 (d，1H，卜2·〇 Hz)，7·6〇 (d，出，㈣ 4 h』· 7.39 (d，1H，Hz)，5.48 (br，1H)，4.48 (br，4 17 (t， 2H，J=6.0 Hz)，3·86-3·72 (m，2H)，1.75 (m，2H)，i 4仏洲， 1.29(m，8H)，0.86(t，3H，J=6.8Hz)。 1 ?)， (外農三-丁基2,2,4-三甲基4(5·(4-(辛基氧) 本基)-1’3,4-17惡一唾-2-基)嗔唾咬叛酸醋 -183- 20 200823182
5 此標題化合物係製自⑹小丁基-2,2,4-三曱基 -4-(2-(4-(辛基氧）苯甲醯基)聯胺羰基)噁唑啶_3_羧酸酯，使 用己公開的方法(Tet· Letters，2006, 47，105-108)，收量為 85% ; MS (ESI，Μ+Η+)=556·1 ;巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·22 (d，1H，J=1.6 Hz)，8·14 (d，1H，J=8.8 Hz)，8·10 (dd，1H， ίο J=8.8 Hz，J=1.6 Hz)，4.22 (d，1H，J=8.8 Hz)，4·12 (t，2H， J=6.0 Hz)，4·01 (m，1H)，1·94 (s，3H)，1.85 (m，2H)，1·76 (s， 3H)，1·72 (s，3H)，1.51-1.46 (m，4H)，1·22 (m，7H), 1·25 (s， 6H)，0·89 (t，3H，J=7.2 Hz)。 i5 (外2_胺基：(5-(4-(辛基氧)_3-(三氟甲基)苯基)-l，3,4_噁二 唑-2-基）丙_1-醇
⑻小丁基2,2,4_三曱基-4_(5·(4-(辛基氧)冬(三氟曱基) 苯基）-1，3,4_噁二唑-2_基）噁唑啶-3-羧酸酯之標準的20% TFA脫保護反應，製得標題化合物，收量為55% ; (ESI， M+H+)=416.0 ； lU NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.18 (d. 1H, -184- 200823182 J=8.8 Hz)，8.18 (S，1H)，7.30 (d，1H，J=8.8 Hz)，4.12 (t J=6,0 Hz)，4.01，3.79 (AB，2H，J=11.6 Hz)，1.74 (m ’ H’ (s，3H)，1.43 (m，2H)，1.31-1.19 (m, 8H)，〇.8l (t ’3H ’ 968
Hz)。 ’ ’ ~~2,8 5 合成醚-苯基-噻唑類的一般方法 2,5-經取代的。塞ϋ坐類之合成法被描述於圖表&， 的醇，對-曱氧基苯曱基醇(ΡΜΒ-ΟΗ)與經取代的4_氟乙^ 苯1反應，製得乙醯苯中間物2,再使用BU4NBr3將此乙= ίο 苯中間物2轉變成相關的溴-乙醯苯，其與NaN3反應後， 製得疊氮基-乙醯苯中間物，將其氫化後，製得胺3，再使 之與鄰位經保護的胺基酸4反應，製得醯胺5,在氫化反應 下除去PMB基，製得苯紛6，令苯紛6與所要的醇進行 Mitsunobu反應，再於Lawesson’s試劑條件下形成嗟ϋ坐，製 15 得很好收量之中間物7，自中間物7除去保護基，製得最後 的胺基-醇8。 圖表9
-185- 200823182
TFA, TIPS DCM
就合成化合物2、3、4、及5之一般方法，可參考圖表 1-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基）乙嗣(2a) 〇
10 就合成化合物2的一般方法，參考圖表1，產物藉由石夕 膠管柱層析法，使用綜合-快速系統(Hex : EtOAc)純化，為 is 無色油質物，收量為90%(4.25克）；在C8(2)管柱(30x3.00 毫米，3μ)上，以 50_98%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，4.0 分 鐘為移動相下，HPLC滯留時間為2.02分鐘；TLC (1 : 3 EtOAc : Hex)，R广0·4 ; NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·20 (d， 1Η，J=1.6 Hz), 8.09 (dd，1Η，J=8.8 Ηζ，J=2.0 Ηζ)，7·35 (d，2Η， 2〇 J=8.4 Hz)，7·09 (d，1H，J二8·4 Hz)，6.93 (d，2H, J=8.4 Hz)， 5.21 (s，2H)，3·82 (s，3H)，2.58 (s5 3H)。 2-疊氮基-1-(4-(4-甲氛基苯曱基氧)-3-(三氟曱基)苯基）乙嗣 -186- 200823182
5 就合成疊氮基中間物的一般方法，參考圖表1，產物藉 由矽膠管柱層析法，使用綜合-快速系統(Hex : EtOAc)純 化，為黃色固體，收量為76%(3·64克），得自乙醯苯2a ; 在 C8(2)管柱(30 X 3·00 毫米，3μ)上，以 50-98%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，4.0分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為 ίο 2.20 分鐘；TLC (1 : 3 EtOAc : Hex)，R广0.3 ; 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15(d, 1H，J=2.0 Hz)，8.05 (dd，1H，J=8.8 Hz， J=2.4 Hz)，7.33-7.36 (m，2H)，7，12 (d，1H，J二8·8 Hz)， 6·90_6·94 (m，2H)，5·22 (s，2H)，4·51 (s, 2H)，3.82 (s，3H)。 is (i?)-裘三-丁基4-(2-(4-(4-曱氧基苯曱基氧)-3-(三氟曱基)苯 基)-2-氧代乙基胺基曱醯基)-2,2,4-三甲基噁唑啶_3_羧酸酯 (5a)
就合成化合物5的一般方法，參考圖表1，反應在室溫 下被攪拌2小時，產物藉由矽膠管柱層析法，使用綜合-快 速系統(Hex: EtOAc)純化，為黃色泡沫物，收量為72% (2.44 -187- 200823182 克）’得自胺基-乙醯苯3a ;在C8(2)管柱(3〇 χ 3.00毫米，3μ) 上，以50-98%乙腈-Η" (0·1〇/。TFA)梯度，4·〇分鐘為移動 相下 ’ HPLC 滯留時間為 2·51 分鐘；TLC (1 : 1 EtOAc: Hex)， R/=0.5 ； lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.24 (br s5 1H)5 8.09 (br d，1H，J=8.4 Hz)，7.32-7.39 (m，2H)，7.12 (d，1H，J=8.4 Hz)， 6·90_6·97 (m，2H)，5.22 (s，2H)，4.70 (t，2H，J=5.2 Hz), 4.30 (br s，1H)，3.78-3.86 (m，5H)，1.38-1.85 (m，18H)。 (i?)_篇三-丁基4-(2-(4-幾基-3-(三氟甲基)苯基)_2·氧代乙基 胺基甲醯基)-2,2,4·三甲基嚼嗤咬-3-叛酸醋（6a)
將(7?)-農三·丁基4-(2_(4_(4-曱氧基苯曱基氧)冬(三氟 甲基）苯基)-2-氧代乙基胺基曱酸基)_2,2,4-三曱基嗯峻ϋ定-3-緩酸酯（4) (2·4克，4.1毫莫耳，1·〇當量）溶解於曱醇(2〇毫升) 後，加入10°/。Pd/C (240毫克），在室溫、使用一種氫氣球 的氫氣壓下，將反應混合物攪拌3小時，經cente過滤，濃 縮，製得⑻篇三-丁基4-(2_(4·羥基_3_(三氟曱基）苯基)-2-氧代乙基胺基甲醯基)-2,2·4-三曱基。惡嗤咬_3_叛酸酯（如）， 為定量的白色泡沫物；在Cl8管柱(30 X 4.6毫米，3·5μ)上， 以10-95%乙腈-H2〇 (0.1% TFA)梯度，3.5分鐘為移動相下， HPLC 滯留時間為 2.62 分鐘；MS (ESI，Μ+Η~>461.4。 200823182 (及)-篇三丁基2,2,4-三甲基-4-(2_氧代-2-(4-(6-苯基己氧 基)-3-(三氟甲基)苯基）乙基胺基甲酸基)噁唑啶-3-羧酸酯
將(7?)•農三_丁基4-(2-(4-羥基-3_(三氟甲基）苯基)-2-氧 代乙基胺基曱酿基)-2,2,4-三曱基°惡唾咬-3-叛酸醋（114毫克， 0.25毫莫耳，1.0當量)及6-苯基己-1-醇(45毫克，0.25毫莫 ίο 耳，1·〇當量）溶解於DCM(1毫升)後，加入被聚合物束缚之 PPh3(125毫克，0.75毫莫耳，3.0當量），在室溫下將混合物 攪拌0.5小時，冷卻至0°C，滴入溶解於DCM(0.5毫升)之 DIAD(0.053毫升，0.25毫莫耳，1.0當量）溶液，在室溫下攪 拌2小時，過濾，減壓下濃縮，製得殘留物，藉由以〇2管 15 柱層析法純化(30-50% EtOAc於己烧内），製得(及)_裳三_丁 基2,2,4_三曱基-4-(2氧代-2-(4-(6-苯基己基氧)-3_(三氣曱 基）本基）乙基胺基曱醯基）喔唾咬_3_叛酸酷，收量為 75%(155毫克）；在C18管柱(30 X 4·6毫米，3·5μ)上，以 50_95%乙腈_Η2〇 (0.1% TFA)梯度，3·5分鐘為移動相下， 2〇 HPLC 滯留時間為 3.31 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=621·6。 (Λ)-篇三-丁基2,2,4_三甲基冰(入氧代|(3_(三敦甲 基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基）乙基胺基甲醯基 噁唑啶-3-羧酸酯 土 -189- .200823182
此標題化合物係根據一般方法，製自（及)-第三-丁基 4- (2-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯基）-2-氧代乙基胺基曱醯 基)-2,2,4-三曱基噁唑啶-3-羧酸酯（0·25毫莫耳，1.0當量）及 5- (4-(三氟曱基）苯基)戊-1-醇(〇·25毫莫耳，1.0當量），收量 為31 % ;在C18管柱(30x4.6毫米，3·5μ)上，以50-95%乙 腈-H20((U%TFA)梯度，3.5分鐘為移動相下，HPLC滯留 時間為 3.26 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=675·6。 (i?)-裘三-丁基2,2,4-三甲基-4-(5_(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氟 曱基)苯基)噻唑_2_基)噁唑啶-3-羧酸酯(7a)
將(外#三_丁基2,2,4-三甲基_4_(2_氧代-2-(4-(6-苯基 20 己基氧l·3"·(三氟甲基）苯基）乙基胺基甲醯基）噁唑啶-3-羧酸 酯（49宅克，0.0T9耄莫耳，ι·〇當量）溶解於甲苯(1毫升)後， 加入Lawesson’s試劑(32毫克，0·087毫莫耳，u當量），在 80°C下將反應混合物加熱3小時，報制口古’#，田 丨双衣α口直接地蕪由 管柱層析純化(EtOAc/己烷，3:7)，製楫⑺、— 2 侍（及)_痹三_丁基2,2,4- -190- 200823182 三曱基-4-(5-(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氟曱基）苯基）噻唑 基)噁唑啶-3-羧酸酯；在C8(2)管柱(30 x 50毫米，3μ)上，以 70-98%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，3.5分鐘為移動相下， HPLC 滯留時間為 3·29 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=619·〇。 (i〇-農三-丁基2,2,4-三甲基-4_(5_(3_(三氟曱基)-4-(5_(4·(三 氟曱基)苯基)戊基氧)苯基)嗟唾基)噪唾咬_3_幾酸酷(7b)
此標題化合4勿係製自（及)_茗三-丁基2,2,4-三曱基-4-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)-4_(5-(4-(三氟曱基）苯基）戊基氧）苯基) 乙基胺基甲醯基)-噁唑啶-3-羧酸酯；在C8(2)管柱(30 X 50 15 毫米，上，以 7〇-98%乙腈_h20 (0.1% TFA)梯度，3.5 分 鐘為移動相下，HPLC滯留時間為3.29分鐘；MS (ESI， 1^+11+)=673.0。 (扑2_胺基_2-(5_(4_(6_苯基己基氧)-3_(三氟甲基）苯基)噻唑 2〇 -2-基）丙 _1_ 醇(8a)
-191- 200823182 此標題化合物係製自（i?)-農三-丁基2,2,4-三曱基 -4-(5-(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氟甲基）苯基）嗟唑基）α惡峻 咬-3-羧酸酯；在C18管柱(30χ4·6毫米，3·5μ)上，以10-95% 乙腈-Η2〇 (0· 1% TFA)梯度，3.5分鐘為移動相下，hplc滯 5 留時間為 2.41 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=479·4 ;NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.76 (s，1Η)，7·65 (d，1Η，J=2.0 Ηζ)，7·55 (dd， 1H，>8·8 Hz，】=2·0 Hz)，7.28-7.23 (m，2H)，7·18-7·15 (m， 3H)，6·96 (d，1H，J=9.2 Hz)，4·06·3·99 (m，4H)，2·62 (t，2H， J=7.6 Hz)，1·85-1·78 (m，5H)，1·69-1·62 (m，2H)，1.56-1.50 ίο (m，2H)，1.44-1.38 (m，2H)。 (5>2-胺基_2-(5·(3_(三氟甲基)_4-(5_(4-(三氟甲基）苯基）戊 基氧)苯基)噻唑_2_基）丙·1·醇(8b)
15 此標題化合物係製自（7?)-臬三-丁基2,2,4_三甲基 -4-(5-(3-(三氟曱基)-4-(5-(4-(三氟曱基）苯基）戊基氧）苯基） σ塞嗤-2-基)°惡吐。定-3·羧酸醋；在C18管柱(30 X 4.6毫米，3.5μ) 上，以10-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，3·5分鐘為移動 相下，HPLC 滯留時間為 2.5 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=533.4 ; 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.77 (s，1Η)，7·66 (d，1Η，J=2.0 Hz)，7.56 (dd5 1H，J=9.0 Hz, J=2.4 Hz)，7·52 (d，2H，J=8.0 -192- 20 200823182 Ηζ)，7·28 (d，2H，J=8.0 Ηζ)，6·97 (d，1H，J二8·8 Ηζ)，4·07·4·03 (m，4H)，2.70 (t，2H，J=7.8 Hz)，1.89-1.82 (m，5H)，1·74-1·67 (m，2H)，1·57_1·50 (m，2H)。 磷酸酯合成之一般方法 〇
1) p./PrOEt U 〇Et
Et3N, DCM
2) TMSBr, DCM 10 R3 = H或保護基 供合成所要的磷酸酯類之合成方法被說明如上，對溶 解於乾燥的CH2C12未經保護的胺基醇（1.0當量）之溶液，在 室溫下加入過量的氯磷酸二乙酯（10.0當量）及三乙基胺 (20.0當量），並將反應攪拌12-18小時，反應係藉由LC-MS 監測，然後在真空下將粗製反應混合物濃縮至乾，將所得 的磷-二酯中間物，在室溫下，與溶解在乾燥的CH2C12之過 量的溴三甲基矽烷（10.0-20.0當量）反應6-10小時，製得最 後的磷酸酯，蒸發除去溶劑及過量的試劑後，利用反相製 備性HPLC純化。 (5>2-胺基-2-(5-(4-(辛基硫)-3_(三氟甲基）苯基)·1，3,4_噻二 唑_2_基）丙基磷酸二氫鹽(a) -193 - 20 200823182
MS (ESI，Μ+Η+)=528·0 ;在 C8(2)管柱(30 x 3.00 毫米， 3μ)上，以30_98%乙腈-H2O(0.1%TFA)梯度，3·5分鐘為移 動相下，HPLC滯留時間為3.27分鐘。 10 (5>2_胺基_2_(5-(4-(壬基氧)-3-(三氟甲基）苯基)_1，3,4_噻二 唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽(b)
cf3 ! 15 MS (ESI，Μ+Η+)=526·0;在 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以30-99%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.51分鐘。 (5")_2_胺基_2_(5-(3(三氟曱基)_4_(5-(3·(三氟_基）苯基）戊 2〇 基氧)苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽(c)
-194- 200823182 MS (ESI，Μ+Η+)=614·0 ;在 Synergi，Max RP 管柱(2 x 20 毫米，2微升）上，以30-99%乙腈-H20 (0·1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.44分鐘。 (5")·2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基）苯基）戊 基氧)苯基)-1，3,4-噻二唑-2_基)丙基磷酸二氫鹽(d) ㈣ Inh‘
MS (ESI，Μ+Η+)=614·0 ;在 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以30-99%乙腈_H20 (0.1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滞留時間為1.44分鐘。 15 (外2-胺基_2-(5-(4-((4_苯基_5_(三氟曱基）噻吩：基）曱氧 基)-3-(三氟甲基)苯基)·1，3,4-嘆二嗤-2-基)丙基構睃二氫鹽(e)
MS (ESI, Μ+Η+)=639·8 ;在 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以30-99%乙腈-H20 (0·1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.37分鐘。 -195- 200823182 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧）-3-(三氣甲基）苯 基)-1，3,4-噻二唑_2_基）丙基磷酸二氳鹽(f)
MS (ESI，Μ+Η+)=599·9;在 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以30-99%乙腈-H20 (0·1% TFA)梯度，2 ίο 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.41分鐘。 〇5)-2_胺基_2·(5_(4_(5-(3_氟苯基）戊基氧)-3-(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-噻二唑_2_基）丙基磷酸二氫鹽(g)
15 MS (ESI，Μ+Η+)=563·9;在 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以20_95%乙腈_H20 (0·1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.53分鐘。 (S)_2_胺基-2·(5_(4_(5-(4·氟苯基）戊基氧)-3_(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-嗟二唾-2-基）丙基破酸二氮鹽(h) -196- 20 200823182
MS (ESI，Μ+Η+)=593·9;在 Synergi-Max RP 管柱(2 x 20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.57分鐘。 10 W-2-胺基-2_(5·(3_(三氟曱基)_4_(4-(3_(三氟甲基）苯基）丁 氧基)苯基)-1，3,4_噻二唑-2-基)丙基磷酸二氩鹽⑴
15 MS (ESI，Μ+Η+)=599·9;在 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為2.03分鐘。 (5>2-胺基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基）丁氧基)-3-(三氟甲基）苯 2〇 基)-1,3,4-噻二唑-2-基）丙基磷酸二氫鹽⑴
-197- 200823182 MS (ESI，Μ+Η+)=549·9;在 Synergi-Max RP 管柱(2 χ 20 毫米，2微升)上，以20-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.51分鐘。 ($)-2-胺基-2-(5-(4-(6-(3-策苯基）己基氧)_3-(三氟甲基）苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽(k)
MS (ESI，Μ+Η+)=577·9;在 Synergi，Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈-H20 (0·1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.65分鐘。 15 胺基-2-(5_(4_(6_(4_氟苯基）己基氧)-3-(三氟甲基）苯 基)-1，3,4·噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽(1)
MS (ESI，Μ+Η+)=578·0;在 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.63分鐘。 200823182 (S)_2·胺基-2-(5-(4-(5-(3,4-二氟苯基)戊基氧)-3_(三氟甲基) 苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙基磷酸二氳鹽(m)
MS (ESI, M+H+)二582.0;在 Synergi，Max RP 管柱（2 X 20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈_Η20 (0·1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滞留時間為1.58分鐘。 10 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)_4-(5-(2,4,5·三氟苯基)戊基氧) 苯基)-1，3,4-噻二唑_2_基）丙基磷酸二氫鹽(η)
15 MS (ESI，Μ+Η+)=599·9;在 Synergi-Max RP 管柱（2 X 20 毫米，2微升）上，以20-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度，2 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為1.59分鐘。 〇S)_2-胺基_2-(3-(4-(辛基氧)_3-(三氟曱基）苯基)-1，2,4-噁二 唑_5_基)丙基磷酸二氫鹽(〇) -199- 20 200823182
5 此標題產物係根據一般方法由化合物7a製得（圖表 6) ; MS (ESI，Μ+Η+)=496·0。 (幻-2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)_3-(三氟甲基)苯基比唑-5-基)丙基磷酸二氫鹽(P)
此標題產物係根據一般方法由化合物3a製得（圖表 is 7) ; MS (ESI，Μ+Η+)=494·1。 (5>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)異噁唑-5-基) 丙基磷酸二氫鹽(q)
此標題產物係根據一般方法由化合物3a製得（圖表 7) ; MS (ESI，Μ+Η+)=495·0。 -200- 200823182 (S)-2_胺基_2-(5·(4-(辛基氧)_3·(三氟曱基）苯基)·1，3,4·噁二 唾_2_基）丙基填酸二氳鹽(q)
此標題產物係根據一般方法由相關的胺基-醇製得；MS (ESI, Μ+Η+)=496·0。 i〇 (S)-2_胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氟曱基)苯基)噻唑 -2-基)丙基磷酸二氫鹽(r)
15 此標題產物係製自胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基 氧)-3-(三氟曱基)苯基)噻唑-2-基）丙-1-醇；在C18管柱(30 X 4·6 毫米，3·5μ)上，以 10_95%乙腈-H2O(0.1%TFA)梯度，3.5 分鐘為移動相下，HPLC滯留時間為2.48分鐘；MS (ESI， 2〇 Μ+Η+)=559·5。 〇S)-2_胺基-2_(5_(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟曱基）苯基）戊 基氧)苯基)噻唑-2-基）丙基磷酸二氩鹽(s) •201 - 200823182
此標題產物係製自⑻-2-胺基-2_(5_(3_(三氟曱 基)-4-(5-(4_(三氟甲基）苯基）戊基氧）笨基）噻唑_2_基）丙 酵，在C18管柱(30χ4·6毫米，3·5μ)上，以ι〇_95%乙腈-H20 (0·1% TFA)梯度，3.5分鐘為移動相下，HpLc滯留時間為 2.53 分鐘；MS (ESI，Μ+Η+)=613·5。 10 15
說明1 1-(4-(辛基氧)-3_(三氟甲基)苯基）乙酮(D1)
將丨-辛醇(2毫升）、H4-氟-3_(三氟曱基）苯基]乙酮(2·62 克）、第三丁氧化鉀（14毫升，1·〇Μ)及四氫呋喃（30毫升）， 在65 C下加熱3小時，製得棕色油質之標題產物(4.00克）， 此產物藉由矽膠管柱層析法，使用綜合_快速系統(Hex ·· EtOAc)純化’為白色固體，收量為6〇%(12〇克）；TLC 〇 ·· 5 EtOAc ·· Hex)，R广〇·4 ; NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.18(d， -202- 200823182 1H, J-2.0 Hz), 8.10 (dd，1H，J=8.8 Hz，J=2.3 Ηζ)，7·02 (d，1H， J 8·8 Hz)，4·12 (t，2H，J=6.4 Hz)，2.58 (m，3H)，1.80-1.89 (m， 2H)，1.42-1.54 (m，2H)，1·22-1·40 (m，8H)，0.89 (t，3H，J=6.7
Hz)。 說明1之另種方法(D1A) KM辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基）乙酮(D1) 將正-辛醇（13.3克，0.102莫耳)溶解於THF(224毫升） 後’在室溫下，加入溶解於THF内之1·〇μ的第三丁氧化 钟洛液（112毫升，1.1當量），加熱至65°C，15分鐘後，以 30分鐘的期間，慢慢地加入溶解在THF (224毫升)之1_[4_ 敦二氟曱基）笨基]乙酮(21克，1·〇當量）之溶液，添加此 溶液時可見到激烈的冒泡，反應藉由HPLC監測，約於1.5 小時後完成，反應冷卻至常溫，加入1〇%檸檬酸水溶液(25〇 毫升），以MTBE萃取(2x5〇0毫升），乾燥，濃縮，製得產 物(Μ·"克，99·3〇/〇, δ8·1% AUC，由 HPLC 測得），稍加改變
如上述之方法，重覆一次反應（減少用於溶解乙醯苯之THF 的量，由10.7毫升/克改成3毫升/克，改善氣體的冒出）， 以1〇〇克之規模，可製得137.1克(>100%收量），合併兩批 次並藉由管柱層析法，使用矽膠（1公斤），以10%乙酸乙酯： 90%庚烷溶離，製得標題產物（105克，75。/❹收量），為淡黃色 油質物，不純的劃分被收集且取得22·8克（16.3%收量）的產 物0 -203 - 200823182 說明2 2_胺基小(4-(辛基氧)-3_(三氟甲基)苯基）乙酮鹽酸鹽(D2) 將1-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯基）6_(D1) (〇·5克， 1.0當量）溶解於CH2Cl2/MeOH(4 : 1，10毫升）後，加入 Bu4NBr3 (0.76克，1.0當量），在室溫下將反應混合物攪拌3 小時，TLC (4 : l，Hex/EtOAc)，R广〇·6，真空下除去溶劑， ίο 再溶解於DMF(10毫升），加入NaN3(0.31克，3.0當量），於 室溫下攪拌2小時，真空下除去溶劑，並將產物藉由矽膠 管柱層析法，使用綜合-快速系統(Hex ·· EtOAc)純化，製得 疊氮基-乙醯苯產物；TLC (4 : 1，Hex/EtOAc)，R广〇·4，殘 留物再溶解於濃HC1(1.0毫升)及MeOH(20毫升），加入1〇〇/0 15 Pd/c(10〇毫克），在氫氣中攪拌3小時，再將反應混合物過 濾，濃縮至乾，製得標題產物，為黃色固體，收量為98% (570 毫克）；TLC (4 : 1，Hex/EtOAc)，R广 0.6。 說明2之另種方法(D2A) 20 2-胺基-i-OH辛基氧)·3_(三氟曱基)苯基）乙酮鹽酸鹽(D2) 在一個5升容量的圓底燒觀裝入1-(4-(辛基氧>3-(三氟 曱基）苯基）乙酮(D1A) (128克，0.40莫耳）、無水二氯曱烷 (3.2升）、四丁基銨三溴（Π5克，0.36莫耳，〇·9當量）、曱醇 (640毫升）’並在室溫（18至23 C)下擾摔1小時，再加入四 -204- 200823182
丁基銨三溴（20克，0·1當量），並再維持5小時，反應以TLC 分析（10%乙酸乙酯，在曱苯内）是否完成，濃縮，殘留物藉 由管柱層析法純化，使用矽膠(2.7 kg)，以10〇/。乙酸乙酯： 90%庚烷溶離，製得泡沫狀固體(128克，80%收量）；在3升 的圓底燒瓶置入溶解在乙腈（1升）的泡沫狀固體（128克， 0.32莫耳）之溶液及二曱醯基醯胺化鈉(36.9克，〇·38莫耳， 1·2當量），加熱至65°C經2小時，藉由TLC分析反應並呈 現達約50%完成度，令反應繼續再1〇小時，發現反應已完 全，將混合物冷卻至室溫至23。〇，置入MTBE (1升）， 攪拌15分鐘，過濾，固體以MTBE(2 x 250毫升)洗滌，合 併濾液，濃縮成粘稠油質物，將油置入醇中（hl升），置入 10NHC1(100毫升)並加熱至7〇dc，維持3小時，此時，TLC 顯示反應已完成，將混合物冷卻至4〇-5〇°C，移置至旋轉濃 縮器内，除去乙醇，與甲苯共沸蒸餾三遍(3 χ丨升），製得 標題產物（149克，定量的收量），為膠狀油質物。 說明3 (及)_3_(襄二·丁氧基幾基)_2,2,4_三甲基嗓嗤咬冰叛酸(如）
將〇S>2-(篇三-丁氧基羰基胺基>3_羥基_2_甲基丙酸 (5.0克，1.0當量）溶解於CH2C12/Me〇H(4 :丨，5〇毫升)後在 -205 - 200823182 (TC下滴入TMS-CHN2(在乙醚或己烷内之2〇M溶液，i25 毫升，1·1當量）直到無色溶液轉成淡黃色，在〇它下將反應 混合物攪拌20分鐘後，加入數滴的乙酸中止最後未反應之 TMS-CHN2 (溶液由淡黃色轉成無色），真空下除去溶^， 5 TLC(2 : 1，Hex/EtOAc)，R广 〇·4 〇 片 將殘留物溶解於丙酮（30毫升）、2,2_二甲氧基丙烧 (DMP)(12耄升)及BF3_OEt2(2毫升）内，在室溫下授拌4小 時，真空下除去溶劑並將產物藉由矽膠管柱層析法，使用 綜合_快速系統(Hex : EtOAc)純化；TLC (3 : 1. Hex/EtOAc) κ) Rf=0.6 ； ^NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.06-4.12 (m? iH)^ 3.73-3.83 (m，4H)，1.55-1.64 (m，9H)，1·48 (br s，3H) 1 41 (br s，6H)。 將純化的殘留物溶解於THF(40毫升），對此溶液加入 溶解在氏〇(20毫升）中之LiOH (1·15克，1.20當量），加熱 15 迴流6小時，攪拌過夜，減壓下濃縮以除去大部分的THF， 加水（150毫升）稀釋並經Et2〇(2x 150毫升）洗滌，水溶液層 被冷卻至〇°C，再以濃鹽酸酸化至PH2，以EtOAc(2x200 毫升）萃取，合併EtOAc層，乾燥(MgS04)，過濾，真空下 除去溶劑，製得羧酸酯之標題化合物，為白色固體，收量
20 為 64%(3·78 克），TLC(1 : 1 EtOAc : Hex)，R广 0.2 ; NMR (400 MHz，CDC13) δ (旋轉異構物）4·47 (br d，0·5Η，J=8.8 Hz)，4·17 (br d，0.5H，J=8.8 Hz), 3.85 (br d，0·5Η, J=8.8 Hz)， 3·78 (br d，0·5Η，>8·8 Hz)，1.38-1.67 (m，18H)。 -206- 200823182 說明3之另種方法(D3A) W 3 (|:_丁氧鐘基)_2,2,4三甲基射咬_4_紐㈣ 於：種22升的圓底繞瓶置入⑻心條丁氧基縣胺 二、=基m丙酸(564克，2.57莫耳）、丙酮(8.4升）， ’慢慢地加入u-二氮雜雙環[5.4射一碳_7_稀 (770笔升5 1 I耳2 ♦旦、 ..A y ，·、，田里），此反應係放熱反應，將溫度維 =於m： ’在一般條件下授拌45分鐘，再小心地置入 =，2G毫升，^莫耳，2當量），此反應係放熱反應，將 了二持於低於2_5C ’在室溫(18至23。〇下_過夜，16 二日W ’TLC顯不仍殘存有起始材料，置人蛾曱郎2〇毫 升，5J莫耳，2當量），加溫至抑，經*小2，再於室溫(18 15 20 至坑）下㈣過夜，16小時後，tlc顯示反應已完成， 反應混合物混合上另批次的反應混合物，# 275克，將合 併的混合物在真空下濃縮’轉移至反應瓶，置人水(8 4升）、 乙I乙S日（8·4升）、充分展合’分層後，水溶液層以乙酸乙 ，(8.4升)再萃取-次’合併有機層，以5%w/v棒樣酸(9〇〇 毫升）、鹽水(1升)洗蘇，以硫酸鎂乾燥，、經Celite過滤，濃 縮’製得油質物(925克，1G4%收量）；在—種22升的圓底燒 瓶置入此粗製品(925克，3.8料，根據前—㈣的理論產 量）、二氣曱烧(10升）、2,2·二甲氧基丙烧(2 6升） ，混合之， =45分鐘的期間’小心地加入溶解在二氯曱烧(12升）内之 二氟化硼二乙醚化物(200毫升，162莫耳〇 42合量），在室 溫㈨至23。〇下將所得的暗色溶液授掉過夜，；；小時後， TLC顯不反應已完《’溫度維持在低於了，以飽和的 -207- 200823182 石反酸氫納溶液(3·5升)慢慢地中止混合物之反應，加完 將混合物㈣3G分鐘，分層後，水溶液層以二氯甲燒萃取 =·5升），合併有機層，以飽和的碳酸氫鈉溶液(3升）洗滌， 濃縮，製得黃色油質化合物（1〇7〇克，定量的）；於一 的圓底燒瓶内置入氫氧化鋰單水合物(482克，η·4莫耳，3 田里）、水(2·3升）、甲醇(2·ι升）、溶解於四氫呋喃（6·5升） 之粗製黃色油質物（1046克-根據前一步驟之理論收量，3·82 莫耳）溶液，在室溫（18至23。〇下將混合物攪拌72小時， TLC顯示反應已完全，在4〇°c的真空下將反應混合物濃 縮，殘留物置入水（10升）、MTBE (6升）中，充分混合後， 分層，有機層經水(4升）洗滌，合併水溶液層，分批置入固 體檸檬酸直到pH達到3，水溶液以乙酸乙g旨（2 χ 1〇升）萃 取，合併乙酸乙酯層，經鹽水(7升）洗滌，以硫酸鎂乾燥， 故Celite過濾、’濃縮’製得標題產物(770克，77.6%收量）， 為灰白色固體。 說明4 (及三丁基2,2,4_三甲基|(5_(4_(辛基氧)各(三氟甲基) 苯基)噻唑-2-基)噁唑咬-3·羧酸酯(D4)
20 將（7?)_3-(束二-丁氧基幾基）-2,2,4-三甲基口惡ο生咬-4-缓 -208- 200823182 酸(D3) (100毫克，1當量）、HATU (22〇毫克，丨5當量）、及 DIEA(0.67毫升，10當量）溶解於DC]y[(5毫升)後，加入2_ 胺基-1-(4-(辛基氧)-3-(二氟甲基)苯基）乙酿j鹽酸鹽(D2) 〇42 宅克，1.0當量）’真空下除去溶劑並將產物藉由石夕膠管柱層 析法’使用絲合·快速糸統(Hex ·· EtOAc)純化，製得呈無色、 粘稠油質物，將其溶解於曱苯(5毫升），加入Lawess〇n，ss 劑(280宅克，3當量）’在i2〇°C下將所得的混合物加熱2小 時’製得標題產物，為無色油質物，收量41%(9〇毫克），· TLC (1 ·· 2 EtOAc : Hex)，R广0.3 ; MS (ESI· M+Na)=572.99 ; 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·21 (s，1H)，8·11 (d，1H，J=8.4 Hz)· 7.05 (d，1H，J=8.4 Hz)，4.62-4.79 (m，2H)，4.13 (t，2H, J=6.4 Hz)，3·28 (br s，1H)，1.22-1.90 (m，30H)，0.89 (t，3H， J=6.4 Hz)。 ’ 說明4之另種方法(D4A) (及)_篇二-丁基2,2,4_三甲基_4_(5，(4_(辛基氧)_3_(三氟甲基） 苯基)噻唑-2-基)噁唑啶-3-羧酸酯(D4) 於一 5升的圓底燒瓶充填入HATU (147克，〇·38莫耳， 1.2當量）、二氯甲烷(600毫升）、况，二曱基曱醯胺(3〇〇毫 升）、二異丙基乙基胺(83.5克，0.64莫耳，2當量），將混合 物冷卻至10_15°C，以30分鐘的期間，充填入溶解在二氯 曱烧(600毫升）之（/〇-3ϋ丁氧基羰基)-2,2,4-三曱基噁 唾咬冰叛酸(D3A)(83.7克，0.32莫耳，1當量）之溶液，混合 物回溫至室溫（18至23°C)並予以攪拌1小時，在另一燒瓶， -209- 200823182 置入溶解於二氣曱烷（1升)之2_胺基4-(4-(辛基氧)-3-(三氟 曱基）苯基）乙酮鹽酸鹽(D2A) (149克，0.32莫耳·根據理論的 產量）之溶液、况尽二甲基甲醯胺(4〇〇毫升)及二異丙基乙基 胺（125克，〇·96莫耳，3當量），以3·5分鐘將第二瓶中之溶 5 液慢慢地加至第一瓶中，所得棕色溶液被攪拌1小時，此 時，經TLC分析顯示反應已完全，將反應液移置至旋轉濃 縮器，濃縮除去二氯甲烷，將混合物再置於圓底燒瓶，並 置入ΜΤΒΕ (3升）、10% w/v的氯化納水溶液(3升），授拌 10分鐘，分層，再以MTBE (1升）萃取水溶液層，合併有 ίο 機層，以1〇% w/v氣化鈉水溶液洗務二遍(2 X 1升），以硫 酸鎂乾燥，濃縮，藉由管柱層析法純化，使用矽膠（1.3公 斤），以5%乙酸乙酯：95%庚烷至30%乙酸乙酯：70%庚烷 溶離，製得產物，為黃色-的油質物（137.5克，74%收量）， 在一5升的圓底燒槪置入1^\¥633〇11|3試劑（116.2克，0.28莫 15 耳，L2當量）、溶解在甲苯(2升）中之黃色的油質物（137克， 0.239莫耳）溶液，所得的漿液被加熱至80°C，其在3〇分鐘 後變成澄清溶液，維持在80。(：下再經2小時，此時以TLC 檢測（25%乙酸乙酯：75〇/。庚烷）顯示反應已完全，反應混合 物被冷卻至室溫（18至23°C)，加入飽和的碳酸氫鈉溶液（1 20 升）、10% w/v氯化鈉（1升）、乙酸乙酯（1升），攪拌30分鐘， 分層後，以乙酸乙酯（1升）再萃取一遍，合併有機層，濃縮， 殘留物藉由管柱層析法，使用矽膠（13公斤），以1〇〇0/。庚烷 至30%乙酸乙酷：7〇%庚烷溶離，製得標題產物(911克，67% 收里，HPLC測得為96.6% AUC)，為棕色油質物。 -210- 200823182 說明5 4_(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯曱酸(D5)
將1-辛醇(315微升，2.0毫莫耳）、THF(5毫升）、第三_ 丁氧化钾(5毫升，在THF内之1M溶液）、4-氟-3-三氟甲基 苯甲酸(417毫克，2·0毫莫耳)混合後，在75°C下加熱3-4小 1〇 時，加乙酸乙酯稀釋後，以水洗務，將水層酸化後以乙酸 乙酯萃取，有機層以鹽水洗滌後，以Na2S〇4乾燥，濃縮， 製得標題化合物(632毫克，HPLC純度>95%)，未再精製下 被使用於下一步驟，在C8(2)管柱(30 X 3.00毫米，3μ)上， 以50-98%乙腈-Η20 (0·1°/〇 TFA)之梯度，3·5分鐘作為移動 is 相下，HPLC滯留時間為3.28分鐘。 說明5之另種方法A(D5A) 4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酸(D5) 在一 12升的圓底燒瓶置入1-辛醇（103克，0.793莫耳， 2〇 1當量）、THF(2升）、1M的第三丁氧化鉀(2升，2.5當量），
加熱至65°C並維持45分鐘，以1小時的期間加入4-氟-3-三氟甲基苯甲酸(165克，0.793莫耳），溫度維持在64至67 。(：間，2小時後，取樣，濃縮，加入1NHC1中止反應，以 乙酸乙酯萃取，除去乙酸乙酯，以乙腈稀釋，注入HPLC -211 - 200823182 檢測’反應已完成，在18至23°C下將反應混合物攪拌過 仪’冷卻至5至10 C，小心地加水（1.6升）中止反應，其間 係放熱反應’應使溫度維持在T<i〇°c，所得混合物在真空 下濃縮直到不再有THF，使用6N HC1(400毫升)將所得的 水性混合物酸化至pH 1至2，混合物以MTBE萃取(2x2.5 升），合併MTBE相，以鹽水(2升）洗滌，以硫酸鎂乾燥， 經Celite過濾，濃縮，製得標題產物(279克，111%收量，hplc 測得為95.6% AUC)，為棕色固體。 說明6 4_(辛基氧)_3-(三氟曱基)苯并醯肼(D6)
cf3 將4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯曱酸(D5) (6〇〇毫克，i當 量)與HATU (859毫克，I·2當量)及DIEA (1 a毫升，5當 量）’在CH2C12-DMF (10耄升，4 : 1，3當量）内一起擾拌， 接著加入聯胺(282 Μ升，3當量），反應混合物再以乙酸乙酯 稀釋，並經水及鹽水洗滌，有機層以Na2S〇4乾燥，真空下 濃縮，製得標題化合物(661亳克）；MS (ESI):333 〇8 (Mh+)。 製備另一批次，係使用D5 (32毫克，1當量）、；ΗΑΤϋ (46 毫克，1 ·2當虽）、DIEA (87微升，5當量），溶解於 CH2C12-DMF (1·5耄升，2 : 1)，接著添加聯胺（15微升，3當 量）。 -212- 200823182 說明6之另種方法(D6A) 4_(辛基氧)士(三氟甲基)苯并醯肼(D6) 5 10 ^於一 5升的三頸圓底燒瓶，裝填入cm (153克，〇·94 莫耳，1·2當量）、4-(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯甲酸(D5A) (25〇 克，根據前述步驟之理論的產量，0.78莫耳）、THF (2.5升）， 亚在18,至23 CT擾掉1小時，在另—12升的圓底燒瓶置 入％胺單水合物(235克，4·71莫耳，6當量）及(1·2升）， =1小日守之期間將第一瓶中之内容物置入第二瓶中 ，添加 度維持T<2rc，加完後’在18至坑下將混合 。(：二小時，此時，TLC顯示反應已完全，在35至40 入k/、二下將混合物濃縮直到達到原體積之10至15%，加 萃取及^水(2升），以二氯伐萃取(2x2·5升），各次 以碳的乳化，合併有機層，經鹽水’毫升)洗滌， 克，94t t 經以丨治過濾，濃縮，製得標題產物(247 。收里，以HPLC測定為96% Auc)，為黃色固體。 說明7 (篇一丁氧基幾基)-2,2,4-三甲基噪嗅咬-4-叛酸(D7) 20
Bo。、
1) TMS-CHN2f MeOH 2) DMP，BF3.Et20
將 〇S>2 (5·0 克，1·0 三丁氧基羰基胺基）-3-羥基-2-曱基丙酸 )溶解於 CH2Cl2/MeOH (4 ·· 1，50 毫升)後， -213 - 200823182 加入TMS-CHN2之溶液。 將殘留物溶解於丙酮（30毫升）、2,2_二甲氧美丙产 (DMP)(12毫升)及BF3-OEt2(2毫升）内，在室溫下攪^ = 時，真空下除去溶劑，產物藉由矽膠管柱層析法純化，使 5 用Isco糸統(〇40% Hex·EtOAc)，製得π惡唾琳甲基酯中間物。 將經純化的殘留物溶解於H^CMTHF (1 : 4)，對此3溶液 加入LiOH(1.16克），加熱迴流過夜，冷卻至室溫，濃 去THF ’加水（約100毫升)稀釋水性材料，以^ 酸化至PH2，再以謝C萃取，以他风乾 】〇 濃縮，製得標題化合物，收量為66%(3·29克）。 說明8 乂 (S)-篇三-丁基2,2,4-三曱基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基) 苯甲醯基)-聯胺羰基)噁唑唆-3-叛酸酯(D8)
將（及)-3-(桌三_丁氧基幾基）_2,2,4_三曱基嚼τι坐咬_4-叛 酸(D7)(210毫克，0·81毫莫耳）、HATU(372毫克，0.98毫莫 耳）、二異丙基乙基胺（DIEA)(0.705毫升，4.1毫莫耳）、 CH2C12-DMF及4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯并醯肼(D6) (270 毫克，0·81毫莫耳）混合在一起，濃縮，以乙酸乙酯稀釋， 經水及鹽水洗滌，再次濃縮，另一批次使用此方法，以(；D7) -214- 200823182 (0·1 毫莫耳）、HATU(46 毫克，0·12 毫莫耳）、DIEA(87；^升 〇·5毫莫耳）、CH2C12_DMF及4·(辛基氧)_3-(三敗甲基）笨并 醯肼(D6) (>6毫克，0·1毫莫耳）製備，此批次被合併層才斤 製得標題產物(428 毫克）；MS (ESI) : 573·84(ΜΗ+); 4 (400 MHz· CDC13) δ 9·43 (br，2H)，8·06 (d，1H，J=2.〇 Hz) 7·94 (dd，1H，J=8.8 Hz，J=2.0 Hz)，6.96 (d，1H，J=8.8 jjz)’ 4.52 (br，1H)，4.07 (t，2H，J=6.4 Hz)，3·76 (br，1H)，le82 (切 2H)，1.67 (s，6H)，1.57 (s，3H)，1.51 (s，9H)，1.51-1 4H)，1.38-1.24 (m5 6H)，0·88 (t，3H, J=7.2 Hz)。 10 說明8之另種方法(D8A) 〇S>茗三-丁基2,2,4_三甲基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基) 苯甲醯基)-聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯(D8) ^ 於一 5升的圓底燒瓶充填入HATU (199克，0·52莫耳 is 1·2當量）、二曱基甲醯胺(380毫升），混合之，以15’ 分鐘的期間，充填入(i?)-3-(茗三-丁氧基羰基)-2,2，扣三甲& 噁唑啶-4-羧酸φ3Α) (133.1克，0.43莫耳，1當量）、二氣〇 烷(870毫升）、及况沁二異丙基乙基胺（155毫升，0·88莫耳 2當量）之溶液，在18至23°C下將所得的混合物攪拌1小’ 2〇 時，以15分鐘的期間，加入溶解在二氯曱烷（1120毫补）的 苯并醯肼(D6) (145克，〇·43莫耳，1當量）之溶液、及 二曱基曱醯胺(420毫升），再在18至23°C下將所得的漆合 物攪拌1小時，1小時後，TLC顯示反應已完成，將满I 物濃縮，置於乙酸乙S旨（2.5升)與水(2.5升）間分配’勿廣 -215- 200823182 後’以乙酸乙目旨（1升)再次萃取水溶液層，合併有機層，以 10% w/v氯化鈉（2 x i升）洗滌，以硫酸鎂乾燥，經Ceme 過渡’減壓下濃縮，製得妲製品(367克，146%收量），使用 石夕膠官柱(2公斤）將粗製品純化，以在庚烷内之$至25%的 乙酸乙酯溶離’製得標題產物(270克，108%收量，HPLC測 仔95.9% AUC)，為黃色油質物。 說明9 篇三丁基2,2+三甲基Μ5#(辛基氧)各(三氟甲基) 笨基)-1，3,4-嘆二唑_2_基)噁唑啶各羧酸酯(D9)
將〇S>裳三-丁基2,2,4_三曱基冰辛基氧)各(三氟 甲基)-苯甲醯基)聯胺羰基)噁唑啶_3_羧酸酯(D8) (228毫克， 〇·39 I莫耳)洛解於甲苯(5毫升)後，加入Lawess〇n’s試劑 (321毫克，〇·79毫莫耳），在矽膠管柱上習析，以乙酸乙酯_ 己院溶離，製得標題化合物（約156毫克）；MS (ESI): 572· 17 (ΜΗ ) ； !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (d? 1H? J=8.8 Hz)? 8·〇8 (d，1H，J=6.8 Hz), 7.06 (d，1H，J=8.0 Hz)，4.41 (d，1H， J=8.0 Hz)，4.18 (d，1H，J=9.6 Hz)，4·13_4·07 (m，3H)，2.00 (s， 3H)，1.85 (m，2H)，1.78 (s，3H)，1.68 (m，4H)，1.51 (s，3H)， 147 (m，2H)，1·39·1·28 (m，13H)，0.89 (t5 3H，J=7.2 Hz)。 -216- 200823182 說明9之另種方法(D9a)
If一-丁基2,2,4-三甲基冬(5-(4-(辛基氧)^(三氟甲基) 本基H，3,4-嗟二唑：基)噁唑啶冬羧酸酯(D9) 在升的圓底燒瓶，置入Lawesson，s試劑(211·5克，〇·52 莫耳，I·2當量）、溶解於甲苯(2·5升)之(6>哀三_丁基2,2,4_ 三甲基_4-(2-(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯甲醯基)_聯^羰基） 嗔唾咬-3-羧酸酯（D8A)之溶液(250克_根據理論產量，〇·43 莫耳），將所得漿液加熱至8(TC並維持3小時，TLC顯示反 應已元全’混合物被冷卻至18-23 C，加入飽和的NaHC〇3 溶液(2升），其為稍微放熱之反應，水溶液層以乙酸乙醋萃 取二遍(2升，1.5升），合併有機層，濃縮，溶解於二氯甲烧 (500毫升），加入矽膠(500克），濃縮除去二氯曱烷，使用 矽膠(2·5公斤）管柱純化，以5%乙酸乙酯：95%庚烷溶離， 製得標題產物（185克，74%收量，由HPLC測得95% AUC)，為黃色油質物。 實例1 〇S>2·胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯基)噻唑_2_基） 丙-1_ 醇(E1)
將(及)_農三_丁基2,2,4-三曱基-4-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟 甲基）苯基)噻唑-2-基)噁唑啶-3-羧酸酯(D4) (90毫克，1當量) -217- 200823182 與對-曱苯增酸(PTSA，300毫克，10當量）並置於Me〇H (6 毫升)後，加熱迴流4小時，將溶劑蒸發除去2/3，產物藉 由製備性HPLC純化’製得標題產物，為二氟毫 5 DMSO-d6) δ 8·27 (s，1H)，7·88 (dd，1H，j=8 8 Hz，J=2 4 Hz)， 7·85 (d，1H，J=2.4 Hz)，7·34 (d，1H，J二8·4 Hz)，5·77 (brs，1H)， 4·14 (t，2H，J=6.4 Hz)，3·76 (dd，1H，J>u 2, Hz，J=1 2 Hz)， 3·66 (dd，1H，J-11.2 Hz，J=1.2 Hz)，1·73 (q，2H，J=6 8 hz)， 1.58 (s，3H)，1·36-1·48 (m，2H)，1·2(Μ·36 (m，8H)，〇 85 (t， ίο 3H，J=6.4 Hz)。 ’ ’ 實例1之另種方法(E1A) 〇S)-2-胺基-2-(5-(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯基)噻唑_2_基） 丙-1_ 醇(E1) 15 令(及)_第三-丁基2,2,4-三曱基-4_(5十K辛基氧)-3-(三氟 曱基）苯基)嗔唆-2-基)σ惡嗤咬_3·羧酸顆(47克，82 35毫莫耳） 與在曱醇(470毫升）内之势-TSA(2當量）反應\迴流^^寺， 此時，HPLC顯示反應已完全，混合物冷卻至室溫，濃縮， 分散入IPAc (235毫升），濾下生成之固體，以IpAc (47〇毫 2〇 升)洗蘇，製得Ppl-5325對-TSA鹽(45克），為白色固體^ 在DCM的溶劑内，以6NNaOH處理，製得游離驗。 為形成E1的鹽酸鹽，將此游離鹼(3〇克，69·84毫莫耳） 置入於在一嗓烧内之4Μ HC1(70愛升），在室溫下攪掉〇 μ 小時，浪細1，4-一σ惡烧至乾，粗製品分散入乙腈(2⑼毫升）， -218- 200823182 將所得混合物攪拌1小時，過濾，製得白色固體(23J克，60%， W-NMR數據與其結構一致）。 實例2 ⑹-2_胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯基)噻唑-2-基） 丙基磷酸二氫鹽(E2)
將El(25毫克，1.0當量）、DCM (5毫升）、氯磷酸二乙 酯（85微升，10.0當量）及三乙基胺（165微升，20.0當量）一起 攪拌過夜，所得磷-二酯中間物被與在DCM中之過量的溴 三曱基矽烷反應5小時，所得的磷酸酯藉由製備性HPLC 純化，製得三氟乙酸鹽（10毫克）；MS (ESI，Μ+Η+)=511·1。 實例3 (5>2_胺基-2_(5-(4_(辛基氧)-3_(三氟甲基）苯基)-1，3,4_噻二 唑-2-基)丙基-1-醇(Ε3)
將⑹-第三-丁基2,2,4_三甲基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟 曱基)-苯甲醯基)聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯(D9) (156毫克， 0.27毫莫耳）溶解於曱醇（10毫升)後，在70°C下，加入 -219- 200823182 甲苯續酸單水合物(259毫克，L36亳莫耳），處理3小時， 二分之二的反應混合物藉由製備性HPLC於一種C8(2)管柱 ((Luna，5μ,100 X 21.10 毫幻上純化，以 3〇_98% 乙猜 -H2〇((U% TFA)梯度，20分鐘作為移動相，製得標題化合
物，為雙_TFA 鹽(24 毫克）;MS (ESI): 432·〇〇 (MH+); lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8·21 (dd，1H，>2·〇 Hz，J=8 8 hz)， 8.15 (d，1H，J=2.0 Hz)，8.09 (brs，2H)，7·45 (d，1H，J=8.8 Hz)， 5·96 (t，1H，J=4.8 Hz)，4.21 (t，2H，J=6.4 Hz)，3.81 (dd，1H， J=11.2 Hz，J= 5·2 Hz)，3.73 (dd，1H，J=ll 2 Hz，J=5 2 Hz): 1.76 (m，2H)，1.66 (s，3H)，1·44 (m，2H)，1·28 (m，8H)，0.86 (t， 3H，J=6.8 Hz)。 ’ ’ 剩下的二分之一被濃縮，殘留物再溶解於乙酸乙酯並 以水性NaHC〇3、鹽水洗滌，以鹽水乾燥，再濃縮，製得粗 製品，版使用於實例4。 實例3之另種方法(E3A) 胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三敗曱基)苯基)nt嘆二 唑_2_基）丙-1_醇(E3) 於一 5升的圓底燒瓶置入勢_曱苯磺酸單水合物(2〇8克， 20 1·莫耳，5當1)及溶解於曱醇(2.5升）之(及)_第三_丁基 2,2,4_三曱基-4-(5-(4_(辛基氧)_3_(三氟曱基）苯基噻 二峻_2_基)嚼唾啶-3-羧酸酯（125克，0·22莫耳)之溶液，加熱 迴流，1·5小時後，HPLC顯示反應已完全，不再加熱，混 合物冷卻至室溫（18至23。〇，並予以攪拌12小時，真空下 -220- 200823182 濃縮，製得標題產物。 將殘留物置入於一σ惡烧(2升），加入在二υ惡烧内之4jyj HC1(820毫升，3.28莫耳，15當量），加熱至5〇°c，經45分 鐘’冷卻至18-23°C ’授拌2小時，經玻璃棉過滤，以MTBe (300毫升）置換一次，再懸浮於mtbE (300毫升）一次，在 過濾器上弄乾，製得E3之鹽酸鹽(72克，含溶劑）。 10 15 將三批以此法合成之E3的鹽酸鹽合併（共143克，含溶 劑），分散於MTBE兩次(750毫升、500毫升），每次將溶劑 濾除，材料被移置於真空烘箱，在室溫（18至23。〇)下乾燥 過夜；^-NMR顯示，含二噁烷(〇·24%重量計），再於增加
/里度(30至35 C)下乾燥72小時，製得鹽酸鹽（丨35克，；HPLC 測得98.6%AUC)，為白色固體。 實例4 W-2·胺基-2-(5-(4-(辛基氧)_3-(三敗曱基)苯基H，3，心嗟二 峻基)丙基碟酸二氫輯(E4)
20 匕將製得的粗製品E3 (3〇毫克，〇.〇69毫莫耳)加至氯鱗酸二乙 升，〇:69宅莫耳)及在題内之三乙基胺(194微升，U9 也、攪拌約36小時’濃縮，加入溶解在DCM(5毫升)漠三 甲基石夕烧(0.3毫升），製得標題化合物(〜2毫克）。 MS (ESI) : 511.98 (MH+)。 -221 -

Claims (1)

  1. 200823182 十、申請專利範圍： 1·具式I之化合物 R5、n/R6
    或其一種藥學上可接受的鹽，其中·· Ri為氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷 基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、-0-烷基、-0-芳基、 雜芳基、-S-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-C02H、 亞烧基-C02烧基、烧基S02、亞烧基續酷基、亞烧基-C0-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、 亞烷基-NH_C02H、亞烷基-nh_co2烷基_co2烷基、 -0H、_c(0)_烷基、-C(0)0_烷基、-C0NH2、-C0-烷基 胺基、_co-二烧基胺基、胺基、烧基胺基、或二烧基胺 基，其任一者可在碳上選擇地經卜2、或3個挑選自鹵 基、烷基、鹵基烷基、-CF3、芳基、-CN、-0H、或-0-烷基之取代基取代； A 為（C1-C20)亞烧基、（C2-C20)亞稀基、或(C2-C20) 亞炔基，其各可選擇地在碳上經1、2、或3個挑選自下 述的取代基取代：OH、C02H、C〇2烧基、鹵素、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、-〇_烷基、亞烷基-0-烷基、亞 院基-0H、或亞烧基-CO2H ; -222- 200823182 Χι 為一種鍵結或為 ch2、Ο、-CH20-、s、-s(o)、 -s(0)2、-C(O)-、-C(0)0—或 NRX，其中 Rx 為 H 或(crc6) 烷基； R1及R”各自獨立地為氫、鹵素、碳上選擇地經鹵 5 素取代之烷基、烷基、或一起與其附接之碳形成00 或一種3、4、5、或6-成員的環，選擇地含1或2個挑 選自Ο、NH、N_烷基、SO、或S02之雜原子，其任一 者可選擇地在碳上經烧基或_素取代， R2為氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷 ίο 基、芳烷基、雜烷基、-0-烷基、-0-芳基、-0-雜芳基、 芳烷氧基、雜芳烷氧基、烷基、亞烷基-0-烷基、亞 烷基-C02H、亞烷基_C02烷基、烷基S02、亞烷基磺醯 基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基_NH-C02H、亞烷基-nh-co2烷基 15 -C02 烷基、-OH、-C(O)-烷基、_c(0)0-烷基、-CONH2、 -CO-烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及 二烷基胺基，其任一者可選擇地在碳上經取代1、2、或 3個挑選自鹵基、烷基、0H、或-0-烷基之取代基； R3為不存在、氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳 20 基、核烧基、雜极烧基、芳烧基、雜烧基、-0-烧基、_0_ 芳基、-0-雜芳基、芳院氧基、雜芳烧氧基、-S-烧基、 亞烷基-〇_烷棊、亞烷基-C02H、亞烷基-C02烷基、烷 基S02、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、 -223 - 200823182 亞烧基-NH-C〇2烧基-C〇2烧基、-OH、-C(O)-烧基、 -C(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、_€〇_二烧基胺 基、胺基、烧基胺基、及二烧基胺基，其任一者可選擇 地在碳上經取代1、2、或3個挑選自||基、烧基、〇H、 5 或-0-烷基之取代基； 為苯基或吼σ定基， 為芳基、雜芳基、雜環、或環烷基，其任一 ίο 者可選擇地在碳上經取代1、2、或3個挑選自齒素、烧 基、0-烧基、C〇2H、C〇2燒基、鹵素、胺基、烧基胺基、 二烧基胺基、-0-烧基、亞烧基-0-烧基、亞烧基—OH、 或亞烷基-C〇2H之取代基取代，條件為，厂-、不為 15 ； R4為氫、氰基、炫基、芳基、雜芳基、亞烧基_〇_ 烧基、亞烧基-0H、芳基、亞烧基〇-烧基、_c〇2H、_C02-烧基、亞烧基-C〇2H、或亞烧基-C〇2-燒基、其中R為氫 或烷基之亞烷基-0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基 20 -NH2、亞烷基-烷基胺基、或亞烷基-二烷基胺基，其任 一者可選擇地在碳上經1、2、或3個挑選自〇h、C02H、 C〇2烷基、鹵素、胺基、烧基胺基、二烷基胺基、-〇-烷基、亞烷基-0_烷基、亞烷基-0H、或亞烷基-C02H之 取代基取代； -224- 200823182 R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷 基-OH、芳基、亞烷基烷基、_C〇2h、C02-烷基、亞 烷基-OC(O)烷基、環烷基、雜環基、_c(〇)-烷基、-c(0)-芳基、c(0)-芳烷基、-c(0)-0烷基、-c(o)-o芳基、 5 "Ό0)-0芳烷基、亞烷基-胺基、亞烷基-烷基胺基、及 亞烧基-二烧基胺基’其任一者可選擇地在碳上經鹵 素、烷基、羥基、C02H、co2烷基或烷氧基之取代基取 代；或 R5及R6, 一起與其附接的氮，可能形成一種3、4、 10 5、或成員的飽和的或不飽和的環，選擇地再含有1 或2個挑選自〇、s、NH、或N-烧基之雜原子，及選擇 地在碳上經素、烧基、經基、或烧氧基之取代基取代； R7為挑選自包括-OH、-0-烧基、亞烧基-QH、 -C02H、亞烷基-C02H、-C(0)0-烷基、-亞烷基-CCV烷 15 基、-c(o)o-芳基、-CH2=CHC02H、-CH2=CHC(0)0-烧 基、-CH2—CHC(0)〇-芳基、-〇P〇2RplRp2、-〇p〇3RpiRp2、 -CH2P03RplRp2-〇p〇2(S)RplRp2> A-C(Zf)(Z,f)P03RplRp2 之基，其任一者可選擇地在碳上經齒素、院基、羥基、 羧基、或烧氧基之取代基取代；且其中 20 Z’為羥基或鹵素； Ζπ為Η或_素； Rpi及Rp2各自獨立地為鼠、Ci_C6_烧基、芳基、或 下述基之一： -225 - 200823182
    卜邮、。又卜h2c、。X/卜
    5 y為雜環基或雜芳基。 10 15 2·根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R2為經1、2 或3個鹵基取代之炫基。 3·根據申請專利範圍第1項的化合物’其中汉2為三氟曱 基0 4·具式II之化合物 R5、N^R6
    20 或其一種藥學上可接受的鹽’其中·· Ri為氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷 基、雜環炫基、芳烧基、雜炫基、-〇-炫基、·〇-芳基、 -0-雜芳基、燒基、亞燒基-〇_燒基、亞炫基-CO2H、 -226- 200823182 亞烷基-co2烷基、烷基so2、亞烷基磺醯基、亞烷基-co-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、 亞烷基_NH-C02H、亞烷基-nh-co2烷基-co2烷基、 -OH、-c(0)_烷基、-c(0)0-烷基、_CONH2、_co_烷基 胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺 基，其任一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選 自鹵基、烷基、鹵基烷基、-CF3、-CN、-OH、或-0-烷 基之取代基取代； A 為（CrC2())亞烷基、（C2-C2G)亞烯基、或（C2-C20) 亞快基’其各可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選 自〇H、C02H、C02烷基、_素、胺基、烷基胺基、二 烧基胺基、_〇_烷基、亞烷基-0_烷基、亞烷基_011、或 亞烧基-C〇2H之取代基取代； Xl 為一種鍵結或為 CH2、0、-CH20-、S、-s(0)、 -S(0)2、c(0)…C(0)0_、或 nrx，其中仏為 Η 或(Crc6) 烷基； R’及R”各自獨立地為氫、鹵素、選擇地在碳原子上 經鹵素取代的烷基、烷基、或一起與其附接的碳形成 c-〇或一種3、4、5、或6-成員的環，選擇地含1或2 個挑選自〇、NH、N_烷基、s〇、或s〇2之雜原子，其 任一者可在碳原子上選擇地經烷基或鹵素之取代基取 代， ^3為不存在、氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳 基、裱烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、-〇- -227- 200823182 芳基、-Ο-雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、_s_烧基、 亞烷基-0-烷基、亞烷基-C02H、亞烷基-C02烷基、烷 基S〇2、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基-NH_C02H、 亞烷基_NH-C02烷基-C02烷基、_〇H、-c(0)-烷基、 -C(0)0-燒基、-CONH2、-CO_烧基胺基,、-CO-二烧基胺 基、胺基、烷基胺基、及二烷基胺基，其任一者可選擇 地在碳原子上經1、2、或3個挑選自鹵基、烧基、0H、 或烧基之取代基取代； 10 Θ 為苯基或咐啶基； 15 為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基，其任 一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自_素、 烧基、Ο-烧基、CC^H、C〇2烧基、鹵素、胺基、烧基胺 基、二烧基胺基、-0-烧基、亞烧基燒基、亞烧基-QJJ、
    不為 或亞烧基-C〇2H之取代基取代，條件為
    R*4為鼠、篆基、烧基、方基、雜芳基、亞烧基_〇_ 烧基、亞烧基-0H、芳基、亞院基烧基、{〇2η、-C02_ 烧基、亞烧基-C〇2H、或亞烧基-C〇2_燒基、其中R為氣 或烧基之亞烧基-0C(0)R、ί哀烧基、雜環烧基、亞燒基 -ΝΗ2、亞烧基-烧基胺基、或亞烧基-二燒基胺基，其任 -228 - 20 200823182 一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自OH、 c〇2H、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 -〇-垸基、亞烷基烷基、亞烷基-OH、或亞烷基-C02H 之取代基取代； 5 及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷 基-0H、芳基、亞烷基-〇-烷基、_c〇2H、C02-烷基、亞 烷基_0(：(0)烷基、環烷基、雜環基、-c(0)-烷基、-C(0)-芳基、C(0)·芳烷基、-C(0)-0烷基、-C(0)-0芳基、 -C(0)-0芳烧基、亞烧基-胺基、亞烧基-烧基胺基、及 10 亞烷基-二烷基胺基之基，任一者可選擇地在碳原子上 經鹵素、烷基、羥基、C02H、co2烷基或烷氧基之基取 代；或 R5及R6, 一起與其附接之氮，可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環，選擇地再含有1或2 15 個挑選自〇、S、NH、或N-烷基之雜原子，及選擇地在 碳原子上經鹵素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基取代； R7為挑選自包括-0H、-〇-烧基、-亞烧基、 -C〇2H、-亞烧基_C02H、-(^(0)0-烧基、-亞烧基 _c〇2_ 烷基、-c(0)0-芳基、-CH2-CHC02H、-CH2=CHC(0)0-20 烧基、-C^^CHC^COO-芳基、-〇p〇2RpiRp2、 -0P03RpiRP2、-CH2P03RplRp2、-〇p〇2(s)RpiRp2、及 -C(Zf)(Z’’)P〇3RplRp2之基，任一者可選擇地在碳原子上 經鹵素、烷基、羥基、羧基、或烷氧基之取代基取代； 且其中 -229- 200823182 Z為說基或_素， z為氫或_素； Rpi及Rp2各自獨立地為亂、Ci_C6-烧基、芳基、 或下述基之一： 5 M2c、。又卜咕人丨-H2C、。V 〇
    !—h2c、 〇 $-比。、0人〇/
    10
    \一CHi H2
    ! 一 CHf k
    ;及 15 y為雜環基或雜芳基。 5·具式III之化合物 R5、N，R6
    C〇2Rg 20 或其一種藥學上可接受的鹽，其中： Ri為氫、_素、氰基、院基、芳基、雜芳基、環烧 基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、-0-烷基、芳基、 -〇·雜芳基、-S-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-C02H、 -230- 200823182 亞烷基-co2烷基、烷基so2、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、 亞烷基-NH_C02H、亞烷基_nh_co2烷基-co2烷基、 -OH、-C(O)-烷基、-c(0)0_烷基、-CONH2、-CO-烷基 胺基、_co_二烷基胺基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺 基，其任一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選 自鹵基、烷基、鹵基烷基、-CF3、-CN、-OH、或-〇-烷 基之取代基取代； A 為（CrC2〇)亞烷基、（C2-C2〇)亞烯基、或(C2-C20) 亞炔基，各可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自 OH、C02H、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷 基胺基、-0-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-0H、或亞 烷基-C02H之取代基取代； Χι 為一種鍵結或為 CH2、0、-CH20_、S、-S(0)、 -s(0)2、-(：(0)-、(：(0)0-、或 NRX，其中 Rx 為 Η 或(Cl_C6) 院基； R’及R”各自獨立地為氫、鹵素、選擇地在碳上經齒 素取代之烧基、烧基、或一起與其附接的碳形成C=〇 或一種3、4、5、或6-成員的環，選擇地含1或2個挑 選自Ο、NH、N-烧基、SO、或S02之雜原子，其任一 者可選擇地於碳上經取代烷基或鹵素， &為不存在、氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳 基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、_〇_ 芳基、_0-雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、垸基、 •231 · 200823182 5 亞烷基-0-烷基、亞烷基-C02H、亞烷基-co2烷基、烷 基so2、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、 亞烷基-NH-C02烷基-C02烷基、-OH、-C(O)-烷基、 -c(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、-CO-二烷基胺 基、胺基、烷基胺基、及二烷基胺基，其任一者可選擇 地在碳原子上經1、2、或3個挑選自鹵基、烷基、OH、 或_〇_烧基之取代基取代；
    為苯基或0比咬基； 10
    15
    為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基，其任 一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自齒素、 烷基、0-烷基、C02H、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺 基、二烷基胺基、-0-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-OH、 或亞院基-C02H，條件為，广了、 不為 、
    R4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-〇 烷基、亞烷基-OH、芳基、亞烷基-0-烷基、-C02H、-C02-烷基、亞烷基-C02H、或亞烷基-C02-烷基、其中R為氫 或烷基之亞烷基_0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基 -NH2、亞烷基-烷基胺基、或亞烷基-二烷基胺基，其任 一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自OH、 CO2H、C〇2烧基、1¾素、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、 -232- 20 .200823182 -〇_烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-OH、或亞烷基-C02H 之取代基取代； R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷 基-OH、芳基、亞烷基-0-烷基、-C02H、C02-烷基、亞 5 烷基_0C(0)烷基、環烷基、雜環、-C(O)-烷基、-c(o)- 芳基、C(O)-芳烷基、-C(0)-0烷基、-C(0)-0芳基、 -c(o)-o芳烷基、亞烷基-胺基、亞烷基_烷基胺基、及 亞烷基-二烷基胺基之基，任一者可選擇地在碳原子上 1 經鹵素、烧基、羥基、co2h、co2烧基或烧氧基之取代 10 基取；或 R5及R6, 一起與其附接的氮，可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環，選擇地再含有1或2 個其他挑選自Ο、S、NH、或N-烧基之雜原子，及選擇 地在碳原子上經_素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基 15 取代； R8為氫、烷基或芳基；且 η為 0、1、或2。 6· —種挑選自包括下述之化合物： ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3_(三氟曱基）苯基塞唑_2-20 基）丙-1·醇； 2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯基）噻唑基） 丙-1，3-二醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基）苯基卜^‘噻 二η坐-2-基）丙-1-醇； -233 - .200823182 (5>2_胺基_2-(5-(4·(5-苯基戊基氧）_3<三氟甲基）苯 基)-1，3,4-噻二唑-2·基）丙小醇； (θ_2-胺基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基>3_(三氟曱基）苯 基)_1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 胺基-2-(5-(4-(壬基氧)_3-(三氟甲基）苯基)4,3,4•噻 一唾-2-基）丙-1-醇； 胺基-2-(5-(4-(癸基氧)-3(三氟甲基）苯基)-^^噻 —口坐-2-基）丙-1-醉； 〇s>2-胺基-2-(5-(3-(三氣曱基)-4-(5作(三氣曱基）苯基） 戊基氧）苯基)·1，3,4·噻二唑-2-基）丙-丨-醇； (办2_胺基_2-(5-(3-(三I曱基)_4-(5·(3-(三氟曱基）苯基） 戊基氧）本基)-1，3,4_0塞二吐_2-基）丙_1_醇； (Θ-2-胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧）_3_(三氟曱基）笨 基)-1，3,4_噻二唑-2-基）丙-1-醇； 15 20 (Θ-2-胺基-2·(5-(4-(5_(4-氟苯基）戊基氧)_3_(三氟 苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1-醇； 土） (5>2_胺基-2-(5-(4-(5-(3-氟苯基）戊基氧)_3 苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基）丙-1_醇； 土） 胺基_2_(5_(4-((4苯基_5_(三氟甲基）嗟吩I基）曱 氧基)-3_(三氟曱基）苯基)-1，3,4_噻二唑_2_基）丙醇·， (Θ·2-胺基-2-(5-(4_(7-苯基庚基氧）j(三氟甲基）苯 基)_1，3,4-噻二唑-2-基）丙小醇； W-2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基Η你(三i^基)苯乙氧 本基)-1，3,4-σ塞二吐-2-基）丙-1_醇； -234- 200823182 〇S)-2-胺基-2-(5-(3-(三I甲基)·4_(3·(三氟曱基）苯 苯基)_1，3,4_噻二唑-2-基）丙醇； 土 ⑹-2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)_4_(4_(三氟f基)苯乙氧基 苯基)-1，3,4_嗟二。坐-2-基）丙小醇·， 5 外2_胺基-2-(5-(4-(笨甲基氧)-3-(三氟曱基)苯基34_ 噻二唑-2-基）丙-1-醇； ’ ’ 〇S>2-胺基-2-(5-(4-苯乙氧基(三氟甲基）苯基h，3,4_ 噻二唑-2-基）丙-1-醇； ’ ’ ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(3-苯基丙氧基）冬（三氟甲基）苯 10 基)-1，3,4·噻二唑-2_基）丙小醇； ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(苯并呋。南_2·基曱氧基)_3_(三ι甲基） 苯基)-1，3,4-嗟二峻-2-基）丙-1_醇； 〇S>2-胺基-2_(5-(4-(苯并⑷噻吩-2_基曱氧基)_3_(三氟曱 基）苯基)_1，3,4_嗟二峻_2_基）丙_卜醇； 15 ⑹_2_胺基冬(5_(4·(笨并KI[1，3]二噁茂_5_基曱氧 基)-3-(三氟曱基)苯基)-1，3,4』塞二唑-2_基）丙小醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)_4-(4_(3-(三氟曱基）苯基） 丁氧基）本基)-1，3,4_嚷二唾_；2_基）丙—I·醇； ⑹-2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)_4·(4·(4-(三氟甲基）苯基） 20 丁乳基）本基)-1，3,4-σ卷二°坐-2-基）丙_1_醇； 叫2-胺基-2-(5-(4-(3,7_二甲基辛基氧)各(三氣曱基)苯 基)-1，3,4-σ塞二α坐-2-基）丙」_醇； ⑻-2-胺基-2-(5-(4-(4-丙基苯乙氧基）_3_(三敦甲基）苯 基)-1，3,4-σ塞二吐-2-基）丙-1-醇； -235 - .200823182 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(4- 丁基苯乙氧基）_3_(三氟甲基）苯 基)_1，3,4_嘆二17坐-2-基）丙-1-醇； 〇S)-2_胺基-2-(5_(4·(4-乙基苯乙氧基）冬（三氟甲基）苯 基)-1，3,4-σ塞二嗤-2-基）丙-1-醇； 5 ⑹冬胺基-2-(5-(4-(7,7,8,8,8-五氟辛基氧)各(三氟曱基) 苯基)-1，3,4-σ塞二嗤-2-基）丙-1-醇； 〇S)-2-胺基-2-(5-(4-(4-(2-氟笨基）丁氧基)_3_(三氟曱基) 苯基)-1，3,4-σ塞二峻-2-基）丙-1-醇； 〇S>2_胺基-2_(5-(4-(4·(3_氟苯基）丁氧基)_3_(三氟曱基) 10 苯基)-1，3,4-σ塞二°坐-2-基）丙-1_醇； 胺基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基）丁氧基）_孓(三氟曱基） 苯基)-1，3,4-σ塞二唾-2-基）丙-1-醇； 〇S>2_胺基-2-(5_(4_(6_(2_氟苯基）己基氧)冬(三氟甲基) 本基)-1，3,4-σ塞二峻-2-基）丙-1_醇； 15 胺基_2-(5-(4_(6·(3·氟苯基）己基氧)_3_(三氟曱基) 苯基)·1，3,4-嗟二峻_2_基）丙-1-醇； 〇S>2_胺基_2-(5-(4-(6-(4-氟苯基）己基氧>3_(三氟甲基) 苯基)·1，3,4-嘆二峻-2-基）丙-1-醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(5-(3,4-二氟苯基）戊基氧)_3_(三氟曱 20 基）苯基)·1，3,4-°塞二°坐-2-基）丙醇； 〇S>2-胺基_2·(5-(3-(三氟曱基)_4-(5-(2,4,5_三氟苯基）戊 基氧）苯基)_1，3,4_噻二唑-2-基）丙小醇； 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4_(6-(3_(三氟甲基）苯基) 己基氧）苯基)_1，3,4_噻二唑_2-基）丙小醇； -236- 200823182 〇S>2-胺基-2-(5_(3-(三氟甲基)-4-(6-(4-(三氟甲基）苯基) 己基氧）苯基)-1，3,4-ϋ塞二σ坐-2-基）丙-1 -醉， 〇S>胺基-2-(5_(4_(辛基硫)-3-(三氟曱基）苯基)_1，3,4_噻二 吐-2-基）丙-1-醉， 5 0^)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基石黃酿基）·3·(二鼠甲基）苯 基)-1，3,4-ϋ塞二唆-2-基）丙-1 - Sf*， 〇S>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3_(三氟曱基）苯基)_1，2,4_噁 二π坐—5 -基）丙-1 -醇， (及)_2_胺基-2_(5-(4_(辛基氧）-3-(二氣曱基）苯基)·1//-σι^ ίο 。圭-3-基）丙-1 -醉， 〇S>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基）苯基）異噁唑 -5-基）丙-1-酵， 〇S>2-胺基-2-(5_(4-(辛基氧)-3_(三氟曱基）苯基)_1，3,4_噁 二嗤-2-基）丙-1-醇， 15 胺基_2-(5-(4·(6-苯基己基乳)-3-(二敗曱基）苯基)嗟 。坐-2-基）丙-1-酵， ($)_2_胺基-2-(5-(3-(二氟甲基)-4-(5-(4_(三氟甲基）苯基) 戊基氧）苯基)噻唑-2-基）丙-1-醇； 以及其藥學上可接受的鹽類、磷酸衍生物類、磷酸擬似 2〇 物類（phosphate mimics)、以及填酸先驅類似物類 (phosphate precursor analogs) 〇 7· (5")-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(二氣甲基）苯基）嗟ϋ坐-2· 基）丙-1-醇之化合物或其藥學上可接受的鹽、磷酸衍生 物、填酸擬似物、或填酸先驅類似物。 -237- .200823182 8· 0^)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氣甲基）本基）嗔唾-2-基）丙基磷酸二氫鹽之化合物或其藥學上可接受的鹽。 9· 〇S>2·胺基-2-(5·(4_(辛基氧)_3·(三氟甲基）苯基)-1，3,4』塞 二唑-2-基）丙-1-醇或其藥學上可接受的鹽、磷酸衍生 物、磷酸擬似物、或磷酸先驅類似物。 10· 〇S>2-胺基_2-(5-(4-(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯基Μ，3,4-噻 二唑-2-基）丙基磷酸二氫鹽之化合物或其藥學上可接受 的鹽。 H·根據申請專利範圍第1至10項中任一項的化合物或其 藥學上可接受的鹽、磷酸衍生物、磷酸擬似物、或填酸 先驅類似物，其作為一種治療物質。 12·根據申請專利範圍第1至10項中任一項的化合物或其 樂學上可接受的鹽、磷酸衍生物、鱗酸擬似物、或填酸 先驅類似物，其用於治療神經鞘氨醇伴生的疾病。 13·根據申請專利範圍第1至10項中任一項的化合物或其 藥學上可接受的鹽、鱗酸衍生物、構酸擬似物、或磷酸 先驅類似物，其用於治療多發性硬化症。 14·根據申請專利範圍第丨至10項中任一項的化合物或其 藥學上可接受的鹽、鱗酸衍生物、鱗酸擬似物、或破酸 先驅類似物，其用於製備供治療神經鞘氨醇伴生的疾病 之醫藥品。 15·根據申請專利範圍第丨至10項中任一項的化合物或其 藥學上可接受的鹽、磷酸衍生物、磷酸擬似物、或磷酸 先驅類似物，其用於製備供治療多發性硬化症的醫藥 -238- 200823182 σπ ° 16· 一種用於治療神經鞘氨醇1-磷酸酯伴生的疾病之方 法，係包括向患者投與具治療效果地安全及有效量的、 根據申請專利範圍第i至10項中任一項定義的化合物 或其藥學上可接受的鹽、鱗酸衍生物、鱗酸擬似物、或 石粦酸先驅類似物。 17· 一種藥學組成物，係包括根據申請專利範圍第1至10 項中任一項定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、磷酸 不f生物、鱗酸擬似物、或填酸先驅類似物。 18·種用於製備根據申請專利範圍第17項的藥學組成物 之方法。 ' 200823182 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明·· 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Rs-n-R6
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