TW200823182A - Chemical compounds - Google Patents
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Description
200823182 九、發明說明: 相關的申請案 ^ 士本申明案係關於且主張於2〇〇6年8月j曰申請之美國 臨日π:叫案序號60/821,1(Π、於2006年10月.3日申請之 5 $國"日守申睛案序號60/827,919、於2007年3月22日申 請之美國臨時申請案序號6G/896,431以及於2GG7年7月 12曰申印之美國臨時申請案序號6〇/_之權益,各以 其整體被併入於此作為參考。 10 【發明所屬之技術領域】 、本發明提供式I之化合物、彼等之製備法、以及彼等 作為藥學上之活性免疫抑制劑之用途,用於治療自體免疫 疾病、器官移植排斥、伴生於活化的免疫系統之疾病、以 及文淋巴球減少(lymph〇penia)或神經鞘氨醇丨“粦酸(s丨p)受 15 體類调控的其他疾病類。 【先前技術】 神經稍氣醇-1 -鱗酸(Sphing0sine]_phosphate,S1P)受 體類1-5構成一族七重跨膜G•蛋白偶合的受體類(seven 20 transmembrane G_prc)tein coupled receptors),這些受體類被 細之為SIP-1至SIP-5 ’係經由結合至神經鞘氨醇_1_鱗酸 而被活化’神經勒’氨醇_1_碟酸係由神經勒氨醇 受到神經鞘氣醇激酶-催化的鱗解反應(phosphorylation)所 產生,S1P受體類為參與各式各樣的的細胞過程,包括細 200823182 胞增生及分化、細胞存活、細胞侵害(cell invasi〇n)、淋巴 球非法活動(lymphocyte trafficking)、及細胞移行(cell migration)等之細胞表面的受體類;神經鞘氨醇-1-填酸被 發現於血漿及各式各樣的其他組織内,並行使分泌 5 (autocrine)及旁分泌(paracrine)影響,包括調控生長因子的 分泌作用。 對動物施用S1P導致淋巴球的接收進入淋巴結及集合 淋巴結(Peyers patches)内而不會造成淋巴球耗盡,此種活性 具有潛在的利用性,可用於治療疾病或伴生於不適當的免 10 疫反應之病況’包括移植排斥、自體免疫疾病、以及受淋 巴球非法活動(lymphocyte trafficking)調控的其他疾病類, 相信可經由S1P-1受體的活化作用被處理;在活體内之 S1P之施用已證明可造成降血壓(hypotensi〇n)及心博過慢 (bradycardia)現象,其被認為係由於信號通過一或多個其他 15 S1P受體(即,S1P_2至S1P_5)所致,因此,對於具潛^及 S1P-1受體之選擇性興奮劑之化合物仍有需求。 【發明内容】 本發明的扼要說明 本發明符合這些及其他的需求,在某些方面,本發明 係針對一種式I之化合物: 200823182 R5、N,R6
或其一種藥學上可接受的鹽,其中:
Ri為氫、i素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、 雜環烷基、芳烷基、雜烷基、-0-烷基、-0-芳基、-〇-雜芳 基、_S-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-C02H、亞烷基_co2 10 烧基、烧基S〇2、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷 基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基 -nh-co2h、亞烷基_nh-co2 烷基-C02 烷基、_OH、-c(o)-烷基、-c(o)o-烷基、-CONH2、-C0_烷基胺基、-CO-二烷 基胺基、胺基、烧基胺基、或二烧基胺基,其任一者可在 15 碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵基、烷基、鹵基烷基、 -CF3、芳基、-CN、_〇H、或-Ο-烧基之取代基取代; A為(C1-C20)亞烧基、(C2-C2G)亞稀基、或(C2-C2G)亞快 基,其各可選擇地在碳上經1、2、或3個挑選自下述的取 代基取代:OH、C02H、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺 基、二烷基胺基、-0-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-OH、 或亞烷基-C02H ; Χι 為一種鍵結或為 ch2、0、-CH20-、S、-s(0)、_s(o)2、 -c(〇)-、-C(〇)〇-、或 NRX,其中 Rx 為 H 或(Crc6)烷基; R/及Rn各自獨立地為氳、_素、碳上選擇地經鹵素取 200823182 代之烧基、烧基、或一起與其附接之後形成C=0或一種3、 4、5、或6-成員的環,選擇地含1或2個挑選自〇、NH、 N-烧基、SO、或S〇2之雜原子,其任一者可選擇地在碳上 經烷基或i素取代, 5 R2為氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、 芳烧基、雜烧基、-Ο-烧基、-〇-芳基、-〇-雜芳基、芳烧氧 基、雜芳烧氧基、-S-烧基、亞烧基-0-烧基、亞烧基_c〇2H、 亞烧基-C〇2烧基、烧基S〇2、亞烧基續驢基、亞烧基-CO-胺基、亞烧基-C0-烧基胺基、亞烧基-C0-二烧基胺基、亞 10 烷基-NH-C02H、亞烷基-NH-C02烷基_C02烷基、-0H、 -c(o)-烷基、-c(o)o-烷基、-conh2、-CO-烷基胺基、-C0- 二烧基胺基、胺基、烧基胺基、及二烧基胺基,其任一者 可選擇地在碳上經取代1、2、或3個挑選自_基、烷基、 OH、或-Ο-烧基之取代基; 15 R3為不存在、氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、-〇-芳基、 -〇-雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、-S-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-co2h、亞烷基-C02烷基、烷基so2、亞烷基 磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基_〇:〇_烷基胺基、亞烷基 20 -C0-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、亞烷基-nh-co2烷基 -C02 烷基、-0H、_c(o)_烷基、_c(0)0-烷基、-CONH2、-C0-烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基 胺基,其任一者可選擇地在碳上經取代1、2、或3個挑選 自鹵基、烧基、0H、或-0-烧基之取代基; 200823182 為苯基或σ比α定基; 5 Θ C3為芳基、雜芳基、雜環、或環烷基,其任一者 可選擇地在碳上經取代1、2、或3個挑選自_素、烷基、 〇-烷基、co2h、co2烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烧 基胺基、-CM完基、亞烷基-0-燒基、亞烷基-〇H、或亞烷基 -C〇2H之取代基取代,條件為,
不為
10 15 R4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基_〇_烷基、 亞烷基-OH、芳基、亞烷基烷基、_c〇2h、_c〇2_烷基、 亞烷基-C〇2H、或亞烷基-COy烷基、其中R為氫或烷基之 亞烷基-OC(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷s_NH2、亞烷基 -烷基胺基、或亞烷基-二烷基胺基,其任一者可選擇地在碳 上經1、2、或3個挑選自OH、C02H、C02烷基、鹵素、 胺基、烧基胺基、二烧基胺基、烧基、亞烧基烧基、 亞烧基-OH、或亞烧基-C02H之取代基取代; R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烧基、亞烧基 •OH、芳基、亞烷基_〇_烧基、_c〇2H、C02_烧基、亞烷基_00:(0) 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)·燒基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烧基、-c(0)-0烷基、_c(o)-o芳基、-c(〇H)芳烷基、 亞烷基-胺基、亞烷基-烷基胺基、及亞烷基-二烷基胺基, 其任一者可選擇地在碳上經鹵素、烷基、羥基、C〇2h、C〇2 烷基或烷氧基之取代基取代;或 20 200823182
Rs及R6, 一起與其附接的氮,可能形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環,選擇地再含有丨或2個 挑選自0、S、NH、或N-烷基之雜原子,及選擇地在碳上 經鹵素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基取代; 5 R7為挑選自包括-OH、-Ο-烷基、亞烷基-OH、-C02H、 亞烷基-co2h、-c(o)o-烷基、-亞烷基-co2-烷基、-c(o)o-芳基、_ch2=chco2h、-ch2=chc(o)o-烷基、 -CH2=CHC(0)0-芳基、_〇P〇2RpiRp2、-〇P〇3RplRp2、 CH2P03RplRp2、-〇P〇2(S)RplRp2、及-C(Z,)(Z”)P03RplRp2 之 10 基,其任一者可選擇地在碳上經鹵素、烧基、經基、叛基、 或烷氧基之取代基取代;且其中 Z’為羥基或鹵素; Z”為Η或鹵素;
Rpl及RP2各自獨立地為氫、Ci-C6-烷基、芳基、或下 15 述基之一: !—h2c、。又!,上㈤人 一。1^ !-H2c、。又丨/£。人丨/°2、。人。人丨部、。人。七
20 从从丨又人V |-ch2/-NH2 Sr^ 2 ,及 Y為雜環基或雜芳基。 200823182 一些具體實施例中,R2為經1、2或3個鹵基取代之烷 基,一些具體實施例中,R2為三氟甲基。 另一方面,本發明係針對式II之化合物:
或其一種藥學上可接受的鹽,其中:
Ri為氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、 雜環烧基、芳烧基、雜烧基、烧基、-0-芳基、雜芳 基、烷基、亞烷基-Ο-烷基、亞烷基-C02H、亞烷基-C〇2 烷基、烷基S02、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷 基-C0-烧基胺基、亞烧基-CO-二烧基胺基、亞烧基 15 _NH_C02H、亞烷基-NH-C〇2 烷基-C02 烷基、-OH、_C(0)-烷基、-C(0)0-烷基、-C0NH2、_C0-烷基胺基、-CO-二烷 基胺基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基,其任一者可選 擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自鹵基、烧基、鹵基 烷基、-CF3、-CN、-0H、或-0-烷基之取代基取代; 2〇 A為(Ci_C20)亞烷基、(C2-C20)亞烯基、或(c2_C20)亞炔 基,其各可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自0H、 CC^H、C〇2烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 -0-烧基、亞烧基-Ο-烧基、亞烧基-0H、或亞烧基_c〇2H之 取代基取代; -11- 200823182 Χι 為一種鍵結或為 CH2、Ο、-CH2O-、S、-S(O)、-S(0)2、 -C(0)_、-c(〇)〇-、或 NRx,其中 Rx 為 H 或(crc6)烷基; R’及1^各自獨立地為氫、鹵素、選擇地在碳原子上經 鹵素取代的烷基、烷基、或一起與其附接的碳形成c=0或 5 一種3、4、5、或6-成員的環,選擇地含1或2個挑選自〇、 NH、N-烷基、SO、或S02之雜原子,其任一者可在碳原子 上選擇地經烷基或齒素之取代基取代, R3為不存在、氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、 環炫基、雜環烧基、芳烧基、雜烧基、-0-烧基、芳基、 ίο -〇-雜芳基、芳烧氧基、雜芳烧氧基、烧基、亞烧基-〇_ 烧基、亞烧基--CO2H、亞烧基-C〇2烧基、烧基S〇2、亞烧基 磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基 -CO-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、亞烷基-NH-C02烷基 -co2 烷基、-OH、_c(0)_ 烷基、-C(0)0_ 烷基、-CONH2、-CO-15 烷基胺基、二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基 胺基’其任一者可選擇地在竣原子上經1、2、或3個挑選 自鹵基、烷基、OH、或-0-烷基之取代基取代; 為苯基或吼咬基; 20 Θ 為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基,其任一 者可選擇地在碳原子上經卜2、或3個挑選自鹵素、烷基、 〇_烧基、⑺佴、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷 基胺基、烷基、亞烷基_〇_烷基、亞烷基_〇H、或亞烷基 * 12- 200823182 -C02H之取代基取代,條件為,
不為
5 10 15 R4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-0-烷基、 亞烷基-OH、芳基、亞烷基烷基、-C02H、-C〇2-烷基、 亞烷基-C〇2H、或亞烷基-C02-烷基、其中R為氫或烷基之 亞烷基-OC(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基_nh2、亞烧基 -烧基胺基、或亞烷基-二烧基胺基,其任一者可選擇地在礙 原子上經1、2、或3個挑選自OH、C02H、C02烷基、鹵 素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-〇-烷基、亞烷基_〇_ 烷基、亞烷基-OH、或亞烷基-C02H之取代基取代; R5及Re各自獨立地為挑選自包括氫、烧基、亞烧基 -OH、芳基、亞烧基-0-烧基、-C02H、C02-烧基、亞烧基_〇c(〇) 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-方烧基、-C(0)-0烧基、-C(0)-0芳基、-C(0)-0芳烧基、 亞烧基_胺基、亞烧基-烧基胺基、及亞烧基二烧基胺基之 基,任一者可選擇地在碳原子上經1¾素、烧基、經基、 C02H、co2烷基或烷氧基之基取代;或 R5及R6,一起與其附接之氮,可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環,選擇地再含有1或2個 挑選自Ο、S、NH、或N-烷基之雜原子,及選擇地在碳原 子上經鹵素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基取代; R7為挑選自包括-OH、-0-烧基、-亞烧基-OH、-C02H、 -亞烧基-C02H、-C(0)0-烧基、-亞烧基-C02-烧基、-c(0)0-芳基、-ch2-chco2h 、-ch2=chc(o)o-烷基、 -13- 20 200823182 -CH尸CHC(0)0-芳基、-0P02RplRp2、-OP03RplRp2、 -CH2P03RplRp2、-0P02(S)RplRp2、及-C(Zf)(Z”)P03RplRp2 之 5 基,任一者可選擇地在碳原子上經鹵素、烷基、羥基、羧 基、或烷氧基之取代基取代;且其中 Z’為經基或鹵素; Z”為氫或鹵素;
Rpl& RP2各自獨立地為氫、Crc6-烷基、芳基、或下 述基之一: 10 〇 卜 h2c、〇<A^
^h2c、〇人 〇J<
〇 I—H2c、〇人〇/
15 Y為雜環基或雜芳基。 在某些具體實施例中,本發明的化合物包括被列於下 面表中之化合物: -14- 200823182
-15- 200823182
-16- 200823182
-17- 200823182
-18- 200823182
-19- 200823182
-20- 200823182
以及其藥學上可接受的鹽類、磷酸衍生物類、磷酸擬似物 類(phosphate mimics)、或罐酸先驅類似物類(phosphate precursor analogs) ° -21 - 200823182 在某些方面,本發明_對^ m之化合物:
R5、n,R6 或其一種藥學上可接受的鹽,其中··
Ri為氫、iS素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、 雜環烷基、芳烷基、雜烷基、_〇_烷基、-〇-芳基、_〇_雜芳 10 基、-S-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基_c〇2H、亞烷基_co2 烧基、烧基S〇2、亞烧基續酿基、亞烧基-CO-胺基、亞烧 基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基 -nh-co2h、亞烷基-NH-C〇2 烷基-co2 烷基、_OH、-C(O)-烷基、-c(o)o_烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、-CO-二烷 15 基胺基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基,其任一者可選 擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自ifi基、烷基、鹵基 烷基、-CF3、-CN、-OH、或烷基之取代基取代; A為(CrC2〇)亞烧基、(C2-C20)亞稀基、或(C2-C2〇)亞炔 基,各可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自0H、 20 co2h、C〇2烧基、鹵素、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、 -〇-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-0H、或亞烷*_C〇2h之 取代基取代;
Xi 為一種鍵結或為 CH2、〇、-CH20-、s、-s(0)、-S(0)2、 -C(0)-、-c(0)0-、或 NRX,其中 Rx 為 H 或(crc6)烷基; -22- 200823182 5 10 15 化及Rn各自獨立地為氫、鹵素、選擇地在碳上經鹵素 取代之烷基、烷基、或一起與其附接的碳形成〇0或一種 3、4、5、或6-成員的環,選擇地含1或2個挑選自0、ΝΗ、 N-烷基、SO、或S02之雜原子,其任一者可選擇地於碳上 經取代烧基或鹵素, R3為不存在、氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、-0-烷基、-0-芳基、 雜芳基、芳烧氧基、雜芳烧氧基、-S-烧基、亞燒基-〇-烷基、亞烷基-C02H、亞烷基-co2烷基、烷基so2、亞烷基 磺醯基、亞烷基-C0-胺基、亞烷基-C0-烷基胺基、亞烷基 -CO-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、亞烷基-nh-co2烷基 -C02 烷基、-0H、_c(o>烷基、-c(o)o-烷基、-C0NH2、-CO-烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基 月女基’其任一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑遙 自鹵基、烷基、0H、或-Ο-烷基之取代基取代; Θ 為苯基或吼啶基; 20 為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基,其任一 者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自鹵素、烷基、 0-烷基、co2h、co2烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷 基胺基、-0-烷基、亞烷基烷基、亞烷基-0H、或亞烷基 _c〇2H,條件為
不為
-23- 200823182 r4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-ο-烷基、 亞烷基-ΟΗ、芳基、亞烷基-0-烷基、-C02H、-C02-烷基、 亞烷基-C02H、或亞烷基-C02-烷基、其中R為氫或烷基之 亞烷基-0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基-NH2、亞烷基 5 -烷基胺基、或亞烷基-二烷基胺基,其任一者可選擇地在碳 原子上經1、2、或3個挑選自OH、C02H、C02烷基、鹵 素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-0-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-OH、或亞烷基-C02H之取代基取代; R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷基 ίο -OH、芳基、亞烧基-Ο-烧基、-C〇2H、C〇2_烧基、亞烧基-OC(O) 烷基、環烷基、雜環、-C(O)-烷基、-c(~0)-芳基、c(0)-芳 烷基、-c(o)-o烷基、-c(o)-o芳基、-c(o)-o芳烷基、亞 烧基-胺基、亞烧基-烧基胺基、及亞烧基-二烧基胺基之基, 任一者可選擇地在碳原子上經鹵素、烷基、羥基、C〇2h、 15 C〇2烷基或烷氧基之取代基取;或 反5及R6 ’ 起與其附接的氮’可形成一種3、4、5、 或成員的飽和的或不飽和的環,選擇地再含有1或2個 其他挑選自0、S、NH、或N-烧基之雜原子,及選擇地在 碳原子上經鹵素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基取代; 20 Rs為氫、烧基或芳基;且 η為 〇、1、或 2。 一些具體實例中,本發明的化合物包括列於下表中之 化合物: -24- 200823182
其中各化合物中之η為0、1或2,以及其藥學上可接受的 鹽類、構酸衍生物類、填酸擬似物類(phosphate mimics)、 或石粦酸先驅類似物類(phosphate precursor analogs)。 -25- 200823182 氟甲基)苯基)噻唑-2-基) 在=些方面’本發明係針料挑選自下述之化合物: 〇S>2-fec 基 _2-(5-(4-(辛基氧)_3、( 丙-1 -畴·, 5 2_胺基-2-(5-(4-(辛基氧)|(三 -1,3-二醇; 氟甲基)苯基)噻唑_2_基)丙 〇S)-2_胺基-2识4-(辛基氧)_3·(三敦甲基)苯基){认嘆二 嗤-2-基)丙-1-醇; ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(5-苯基戊基氧)各(三氟f基)苯 基)二哇-2-基)丙-1-醇; 10 15 W-2-胺基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基)_3_(三氟曱基)苯 -基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(壬基氧)一3_(三氟甲基)苯基+嘆二 唑-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(癸基氧)-3(三氟曱基)苯基)噻二唑 -2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊基 乳)苯基)-1,3,4_σ塞二嗤-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)戊基 氧)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙_1_醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4_(6-苯基己基氧)-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基)戊基氧)冬(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-°奏二ϋ坐-2-基)丙-1 -酵; 胺基-2-(5-(4-(5-(3-氟苯基)戊基氧)-3-(三氟曱基)苯 -26- 20 200823182 基)-l,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基_2-(5-(4-((4-苯基_5-(三敦甲基)噻吩_2_基)甲氧 基)_3_(三氟曱基)苯基)-1,3,4_嗟二唾_2_基)丙]_醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(7-苯基庚基氧)_3_(三氣甲基)苯 5 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基_2-(5_(3_(三氣曱基)冰(2仁氟甲基)苯乙氧基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4_(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 10 (Q-2-胺基_2<5-(3"·(三氟曱基)-4-(4K三氟甲基)苯乙氧基)装 基)_1,3,4_噻二唑-2-基)丙小醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(苯甲基氧)-3-(三氟甲基)苯基)—^^噻 二唑-2-基)丙-1-醇; & 〇S>2-胺基-2-(5-(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)4,3 +嗟二 15 哇-2-基)丙-1-醇; 土 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(3_苯基丙氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)_1,3,4-噻二唑-2-基)丙小醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3-(三氟甲基)笨 基)-1,3,4-噻二唑_2_基)丙小醇; 20 (办2_胺基_2_(5-(4-(苯并[办]噻吩·2_基甲氧基)各(三氟甲基) 苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙小醇; (办2-胺基_2-(5-(4-(苯并[fl[l,3]二噁茂_5_基甲氧基)_3_(三 氟曱基)苯基)_1,3,4_噻二唑-2-基)丙-1-醇; GS>2-胺基-2-(5-(3•(三氟甲基)-4-(4-(3-(三氟曱基)苯基)丁氧 -27- 200823182 基)苯基)-1,3,4-σ塞二哇_2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4-(4-(4-(三氟f基)苯基)丁氧 基)苯基)-1,3,4-σ塞二哇-2_基)丙小醇; 5 10 15 ⑽-2-胺基-2-(5-(4-(3,7·二甲基辛基氧)_3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-嗟二唾-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基_2-(5-(4-(4-丙基苯乙氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4_噻二唑-2-基)丙-1-醇; 土 三氟甲基)苯 二氟甲基)苯 ⑻-2-胺基_2-(5-(4-(4_ 丁基苯乙氧基)_3_( 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; ⑶-2-胺基-2-(5-(4-(4-乙基苯乙氧基)·3_( 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(7,7,8,8,8_五氟辛基氧>3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-σ塞二 0坐-2-基)丙-1-酵; (幻冬胺基-2-(5_(4-(4-(2-氟苯基)丁氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-ϋ塞二。坐-2-基)丙-1 -醇; 〇S>2-胺基-2-(5_(4-(4-(3-氟苯基)丁氧基)_3_(三氣甲基)苯 基)-1,3,4-嗟二α坐-2-基)丙-1 -醉; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; ^ ⑺-2-胺基_2-(5_(4-(6-(2-氟苯基)己基氧)_3-(三氟甲美)笨 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 土 ($)-2-胺基-2-(5-(4-(6-(3-氟苯基)己基氧)-3-(三氟甲美)笨 基)-1,3,4_σ塞二 °坐-2-基)丙-1-醇; ⑻冬胺基_2-(5-(4_(6-(4-氟苯基)己基氧)-3-(三氟 -28- 20 200823182 基)-1,3,4-σ塞二吐-2-基)丙-1-醇; 〇S>2_胺基-2_(5-(4-(5·(3,4·二氟苯基)戊基氧)_3_(三氟甲基) 苯基)-1,3,4-σ塞二峻-2_基)丙小醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)_4_(5·(2,4,5-三氟苯基)戊基氧) 5 苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)己基 乳)本基)-1,3,4-嗓二唾_2_基)丙-1-醇; 〇S>2_胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)己基 氧)苯基)-1,3,4-嗟二唾-2-基)丙-1-醇; 10 (办胺基_2-(5-(4_(辛基硫)_H三象曱基)苯基)-1,3,4-嗟二唑 -2-基)丙-1-醇; 、 〇S>2_胺基_2-(5-(4-(辛基磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)_;[,3,4- σ塞二唾-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯基)噁二 15 唑-5-基)丙-1-醇; ⑻-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯基比备3-基)丙-1 -醉, 〇S>2_胺基_2·(3_(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)異噁唑_5_基) 丙-1-醇; 2〇 (Q·2·胺基-2-(5-(4-(辛基氧)·3_(三氟甲基)苯基)·ι,3,4-噁二 唑-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑 -2-基)丙-1-醉; 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊基 •29· 200823182 氧)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇; 以及其樂學上可接受的鹽類、磷酸衍生物類、鱗酸擬似物 類(phosphate mimics)、以及磷酸先驅類似物類(ph〇sphate precursor analogs) 〇 在某方面,本發明係針對一種化合物,其為(|S)_2-胺基 -2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑_2_基)丙-丨_醇或其 车上可接受的鹽、碟酸衍生物、構酸擬似物(phosphate mimic)、或石粦酸先驅類似物(ph〇Sphate precursor analog);另 一方面,本發明係針對一種化合物,其為⑹_2_胺基 _2_(5-(4-(辛基氧)冬(三氟甲基)苯基)噻唑基)丙基二氫磷 酸鹽或其一種藥學上可接受的鹽。 在某方面,本發明係針對一種化合物,其為(s)_2_胺基 -2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯基)—H4-噻二唑-2_基)丙 -l-醇或其一種藥學上可接受的鹽、磷酸衍生物、磷酸擬似 物、或一種磷酸先驅類似物;在另一方面,本發明係針對 一種化合物,其為〇S>2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基) 本基)_1,3,4-嗔一σ坐-2-基)丙基鱗酸二氫鹽或其一種藥學上 可接受的鹽。 就某方面,本發明係針對一種用於治療有需要的對象 與神經鞘氨醇1-磷酸相關的疾病之方法,係包括向對象投 與治療地安全及有效量的任一種式I、Π或in之化合物, 或其一種藥學上可接受的鹽、磷酸衍生物、磷酸擬似物、 或磷酸前驅類似物,使得神經鞘氨醇磷酸相關的疾病受 到治療。 -30- 200823182 就某方面,本發明係針對一種用於治療自體免疫疾病 的方法,係包括對有需要的對象投與一種藥學上可接受的 量之任一種式I、II或III之化合物,使得自體免疫的疾病 得到治療。 5 就某方面,本發明係針對一種用於治療移植排斥的方 法,係包括對有需要的對象投與一種藥學上可接受的量之 任一種式I、II或III之化合物,使得移植排斥得到治療。 就某方面,本發明係針對任一種式I、II或III之化合 物作為一種治療物質之用途。 10 就某方面,本發明係針對任一種式I、II或III之化合 物,用於治療神經鞘氨醇(sphingosine)伴生的疾病之用途, 在某方面,本發明係針對任一種式I、II或III之化合物, 用於治療多發性硬化症之用途。 就某方面,本發明係針對任一種式I、II或III之化合 15 物,用於製造供使用於治療神經鞘氨醇(sphingosine)伴生的 疾病之醫藥品的用途,在某方面,本發明係針對任一種式 I、II或III之化合物,用於製造供治療多發性硬化症之醫藥 品的用途。 就某方面,本發明係針對一種藥學的組成物,其係包 20 含任一種式I、II或III之化合物以及藥學上可接受的載劑。 就某方面,本發明係針對製備任一種在此所描述的化 合物之方法。 -31· 200823182 本發明之詳細說明 下述的定義被使用,除非另有說明。 ’’齒素’’或基”係指氟(F)、氯(α)、漠(Br)、或 ,’烴”一詞,單獨或作為一種字尾或字首使用時, 僅包含礙原子及仅任何結構,碳好^達 ^ ,,烴基”或”碳氫基(hydr〇carbyl)”一詞,單獨或 字尾或字首使㈣’代表從烴移去—❹個氫 = ”烷基”一詞,單獨或作為一種字尾或字首你田7二構。 表包,!至約,12個碳原子之單價的直鏈或支鏈㈣日^’。代 亞烧基一词,單獨或作為一種字尾或字首使^日士 =表包含1關12個碳原子之雙價的直鏈或 其用於將兩結構連結在一起。 叇基, 15 ^燒基,,-詞’單獨或作為—種字尾或字首使用日士 和的::='::2個碳原子之飽和的或部分; 芳基 口司,單獨或作為一種字尾或字首祐田士 20 定義 :具有一或多個多;:^二,代 少3個至約2。個二環包含至 和的’含有-或多個雙鍵者’且雜環可含有多飽 -32- 200823182 二ίϊΐ有多於—個環時’此環可為稿合的或未稠合的, 二二:¾通常為至少兩個環共享其中兩個原子,雜環可里 方知的特性或不具有芳族的特性。 _%性基團”、”雜環性部分”、,,雜環性的”、或,,雜产 ΐϋ單獨或作為—種字尾或字首使㈣,代表從 除—或多個氫原子所衍生得之基團。 ”雜環基”一詞,單獨或作為一種字尾或字首使用時, 厂表自一種雑環移除一個氫原子所產生得之基。 10 15 、雜芳基”一詞,單獨或作為一種字尾或字首使用時, 代表具有芳族特性之雜環基。 .雜%基包括,例如,單環性雜環類,例如:氮丙啶 (以出116)、環氧乙烧(oxirane)、環硫乙烧(thiirane)、氣雜 % 丁烧(azetidine)、氧雜環丁烷(〇xetane)、硫雜環丁烷 (thietane)、吼嘻u定、π比略琳、味峻咬、σ比嗤咬、σ比唾琳、 一氧戊烷、環砜烷、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋 喃、嗟吩燒(thiophane)、六氫吼σ定、ι,2,3,6-四氳-σ比咬、六 氫吡畊、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、硫吡喃、2,3-二氫吡喃、四 氮"比喃、I4•二氫吡啶、1,4-環氧己烷、1,3-環氧己烷、環 氧己烧、雑氮環庚烷、2,3,4,7_四氫_1H_氣呼、同六氫吡畊 (homopiperazine)、1,3-二氧π惡呼(di〇xepane)、4,7-二氫-1,3, 一氧心平、以及六亞甲基氧化物(hexamethylene oxide)。 此外’雜環包括芳族雜環類(雜芳基團),例如,吼啶、 吡畊、嘧啶、噠啡、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻 嗤、喔唾、π比唾、異嗟峻、異噪嗤、1,2,3_三吐、四嗤、丨,2,3_ -33- 20 200823182 噻二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4_ 三唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-口惡、,一唾、1,3,4-三唾、1,3,4-嘆二峻、及 1,3,4-σ惡二σ坐。 此外,雜環包含多環性雜環類,例如,吲哚、吲哚啉、 異,σ朵淋、啥琳、四氫喧琳、異π奎琳、四氫異啥琳、1,4-5 苯并環氧己烧、香豆素(coumarin)、二氳香豆素、苯并吱喃、 2,3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿、異色滿、二 苯并σ比 σ南、吩噪嗓(phenoxathiin)、σ塞蒽(thianthrene)、σ引口朵 口井(indolizine)、異叫卜朵、π弓卜坐、嗓吟、g太π井(phthalazine)、 萘咬(naphthyridine)、啥 17惡琳(quinoxaline)、口奎唾口林 ίο (quinazoline)、嗜琳(cinnoline)、蝶唆(pteridine)、菲口定 (phenanthridine)、萘篏二氮雜苯(perimidine)、啡羅琳 (phenanthroline)、啡畊(phenazine)、啡噻畊(phenothiazine)、 啡口惡 ϋ井(phenoxazine)、1,2-苯并異 σ惡唾(benzisoxazole)、苯并 噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫黃 15 嘌呤(thioxanthine)、咔唑(carbazole)、咔波琳(carboline)、 吖啶(acridine)、吡咯啩啶(pyr〇lizidine)、及喹啉啡啶 (quinolizidine) 〇 除了上述之多環性雜環類,雜環包括多環性雜環,其 中介於兩個或多個環間之環稠合包含多於一個的鍵為兩個 2〇 環共有且有多於兩個原子為兩個環共有,這類架橋的雜環 類之實例包括啥克^(quinuclidine)、二氮雜雙環[2.2.1]庚烧 及7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷。 雜環基包括,例如,單環性雜環類,例如,氮丙啶基 (aziridinyl)、環氧乙烷基(oxiranyi)、環硫乙烧基(thiiranyl)、 -34- 200823182 氣雜環丁烧基、氧雜環丁烧基(oxetanyl)、硫雜環丁烧基 (thietanyl)、吡咯啶基、吡咯啉基、咪哇啶基、吡唑啶基、 吡唑啉基、二氧戊烷基、環硬烷基、2,3-二氫呋喃基、2,5-一氫吱喃基、四氫吱17南基、u塞吩烧基(thiopj^nyi)、六氳0比 5 啶基、丨,2,3,6·四氫比啶基、六氫吡畊基、嗎啉基、硫嗎啉 基、吡喃基、硫吡喃基、2,3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、L4-二氳吼咬基、1,4-環氧己烷基、丨,^環氧己烷基、環氧己烷 基、雜氮%庚纟元基、2,3,4,7-四氫-1H-氮呼基、同六氫吼口井 基(homopiperazine)、1,3-二氧噁呼基(出⑽卬紐州、4 7_二氫 ίο -1,3—二氧噁呼基、以及六亞曱基氧化基(hexamethylene oxidyl) 〇 此外’雜環基包括芳族雜環類或雜芳基,例如 ,σ比唆 基、吼畊基、嘧啶基、噠畊基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、 吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻哇基、 15 異噪。坐基、1,2,3-三嗤基、四嗤基、1,2,3_嗟二吐基、l,2,3- 嚼一嗤基、1,2,4-三唾基、1,2,4-σ塞二嗤基、1,2,4-喔二嗤基、 1,3,4-三唑基、噻二唑基、及ΐ,3,4-噁二唑基。 此外,雜環基包含多環性雜環基(包括芳族的或非芳族 的兩者),例如,吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、 20 四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1,4-苯并環氧己烷 基、香豆基(coumarinyl)、二氫香豆基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色 滿基、二苯并π比喃基、啡嗯。塞基(phenoxathiinyl)、嗟蒽基 (thianthrenyl)、吲哚畊基(indolizinyl)、異吲哚基、吲唑基、 -35- 200823182 嘌呤基、g太u井基(phthalazinyl)、萘咬基(naphthyridinyl)、口奎 口惡琳基(quinoxalinyl)、啥唾琳基(quinazolinyl)、嗜淋基 (cinnolinyl)、蝶咬基(pteridinyl)、菲淀基(phenanthridinyl)、 萘嵌二氮雜苯基(perimidinyl)、终蒽羅淋基 (phenanthrolinyl)、ϋ非畊基(phenazinyl)、啡 σ塞畊基 (phenothiazinyl)、。非。惡口井基(phenoxazinyl)、1,2-苯并異 σ惡口坐 基(benzisoxazolyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 本并味嗤基、苯并三哇基、硫σ惡嗟基、叶嗤 10 15 20 基(carbazolyl)、咔波琳基(carb〇linyl)、吖咬基(acridinyl)、 口比口各啡基(pyrolizidinyl)、及喹啉,井基(quin〇Hzidinyl)。 除了上述之多環性雜環類,雜環基包括多環性雜環 類,其中介於兩個或多個環間之環稠合包含多於一個的鍵 為兩,環共有且有多於兩個原子為兩個環共有,這類架橋 的減1頒之貝例包括喹克唆基(quinuclidinyl)、二氮雜雙環 [2·2·1]庚烷基及7-氧雜雙環[2 21]庚烷基。 成員的’’一詞 個環原子之一種環。 作為一種基團之字首,係指包含6 係指包含5 抑5-成員的’’一詞,作為一種基團之字-個環原子之一種環。 基,1中雜絲料—種具有5個環原子之雜芳 5-成員的雜芳基子為獨立地挑選自Ν、0及S, 味嗤基、嗟钱、/例為.嘆吩基、吱喃基、鱗基、 i 2 3-:唾美 坐基、吼唾基、異嗟唾基、異嗔唾基、 域、四唾基、1,2>塞二嗤基勢惡二唾基、 -36- 200823182 工,2,4·三唾基、1,2 4遗-I甘 基、1,3,4-噻二唑Λ〜―唑基、噁二唑基、i,3,4_三唑 _ 、,暴、及1,3,4-噁二唑基。 5 10 15 基,其di的雜芳基環為-種具有6個環原子之雜芳 g Μ雄# 個環原子為獨立地挑選自N、0及S, 三核及料基。⑽対基、対基、射基、 基屑係指經一種芳基取代之一種烧基。 ’雜方烧基”1係指經—種雜芳基取代之—種烧基。 除非另有朗,”練代的”-詞,當作為-種結構、 分子或基團之字首使料,其中—或多個氫被取代成一或 多個的燒基,或-或多個的化學基團含有—或多個的挑選 自1^、0、3、卜(:1、;^、1、及卩之雜原子,含有一或多 個雜原子的化學基團的實例包括:雜環基、_Ν〇2、_〇_烷 基、鹵基、,CF3、-C〇2H、-C02R、-NH2、-SH、-ISiHR、-NR2、 _SR、_S03H、-S02R、_s(0)R、-CN、-OH、-C(O)皿2、 -NRC(0)R、氧代(=〇)、亞胺基(=NR)、硫(=s)、及羥亞胺基 (oximino, =N-OR),其中各個”R”為如上被定義之烷基,例 如,經取代的苯基可以是瑣基苯基、π比啶基苯基、曱氧基 苯基、氯苯基、胺基苯基,等等,其中的硝基、咐啶基、 甲氧基、氯、及胺基可取代苯環上之適當的氫,可理解的, ”取代作用(substitution)”或’’經取代以(substituted with)"包括 未予以明確定義之條件為,使得取代作用可配合經取代的 原子之被允許的價數與取代基,且這樣的取代可產生穩定 的化合物’例如’不會自動進行像是重組、環化、消除, -37- 20 200823182 等等之轉形反應者。 5 10 15 ▼▼烷氧基”一詞,被單獨或作為字尾或字首使用時,係 指具一般為烷基之基,烷氧基之實例包括:甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氡基、第三_丁氧基、異丁 氧基、環丙基曱氧基、烯丙氧基、及炔丙氧基。 ”胺Π或’’胺基"一詞,被單獨或作為字尾或字首使用時, 係指-ΝΗ2。 烧基胺基一凋,被單獨或作為字尾或字首使用時, 係指-ΝΗ(烷基)。 ”一烧基胺基’一詞,被單獨或作為字尾或字首使用 時,係指-Ν(烷基)2。- ▼f醯基”一詞,被單獨或作為字尾或字首使用時,係指 -C(0)-R、其中R為氳、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺 基、或烧乳基,其任一者可如上述”經取代的”定義中之方式 被取代,醯基團包括,例如,乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、 苯基乙酸基、幾乙氧基、及二甲基胺基甲醯基。 本發明的一些化合物可呈立體異構物存在,包括鏡像 物、非鏡像物、及幾何異構物類,所有這些型式,包括(R)、 (s)、差向立體異構物(epimers)、非鏡像物(diastere_rs)、 順式、反式、syn、anti、溶劑化物(包括水合物)、互變昱構 物(tautomers)、及彼等之混合物,均為本發明意欲 ^ 合物類。 it化 本發明也相關於本發明的化合物之鹽類,誠與 上可接受的鹽類,一種”藥學上可接受的鹽”係指其保 -38- 20 200823182 發明化合物之生物活性且不致產生任何毒性影響之一種 鹽,此鹽類可以是,例如,與氳氯酸、氫溴酸:^酸、磷 酸、硝酸,等等形成之鹽;與醋酸、草酸、酒石酸、琥二 酸、蘋果酸、苯甲酸、巴沫酸(pamoicacid)、藻酸、甲碏酸、 5 萘磺酸,等等形成之鹽,也被包含在内者為與_子(例如 按、鈉、鉀、鋰、鋅、銅、鋇、鉍、鈣,等等)形成之鹽類; 或與有機陽離子(例如,四烷基銨及三烷基銨陽離子)形成之 鹽類,上述鹽類之組合也是有用的鹽類,也包括與其他酸 類及/或陽離子形成之鹽類,例如,與三氟乙酸、氣乙酸、 10 及三氯乙酸形成者,本發明也包含本發明化合物之不同的 晶體型式、水合物、及溶劑化物。 ’’磷酸鹽先驅物”及”磷酸鹽先驅類似物”一詞,係指可在 體内直接地被構酸化之本發明化合物中之取代基部分,或 可在體内被斷裂而顯露出可在體内被鱗酸化之部位者,某 I5 一具體實施例中,此磷酸先驅物可以是LrO-H或1^-〇丄2、 其中L!為一種連接部位而L2為一種易受影響之部位。 石粦酸先驅物的示範性具體實施例,包括但不限於·· _ 烷基-OH、-鹵基-烷基-OH、烷氧基-OH、-烷基-〇CORa、-鹵基,烧基-0C0Ra、-烧氧基-〇CORa、-烧基-0C(0)NRaRb、 2〇 - li 基-烷基,〇C(0)NHRaRb、-烷氧基-〇C(0)NRaRb、 -(CH2)qC02Rc、及-(CH2)nCH尸CHC(0)0Rc,其中 q為一種介於〇與4間之整數;
Ra及Rb為獨立地挑選自包括氫、其全部可選擇地經 OH、鹵素取代之直鍵或支鍵的Ci-Cg-烧基、直鍵或支鍵的 •39- 200823182
Cl々烧氧基、直鏈或支鏈的i基Acv絲、直鏈或支鏈 的鹵基crcv烧氧基、Ci<:6_烧氧基烧基、羥基 CiC6烷基羧基_(^<6_烷基、飽和的或不飽和的C3_c^ 碳環,、以及經取代的或無取代的CVC1(r雜環性環,其可含 有-或多個雜原子且可為飽和的或不飽和的;且 、R。為挑選自包括氫、直鏈或支鏈的crc6·烧基、直鏈 或支鏈的鹵基_crc6_:^基、經取代的或無取代的芳基 為下述基團之一。 妻一咕、0人 l~H2c^〇Jv/ 丨—h2c、〇A^/ !—h2c、〇A^ 10 ^h2c.〇A〇/ y〇l〇x〇^ κ£〇Χ0Λ ^〇.〇Χ〇Μ \
15 卜CH2”丨-ch2」h丨、」、丨i ”連接的部分,’可能含著1 - 8個原子或可能為一個鍵 結,並作為連接點將碟酸擬似物(phosphate mimic)、磷酸衍 生物(phosphate derivative)、或磷酸先驅取代基部分 (phosphate precursor substituent moieties)連結至本發明的化 合物之其餘結構,某些具體實施例中,此連接的部位可包 括,但不限於,經取代的或無取代的烷基(例如,亞曱基鏈)、 經取代的或無取代的浠基(例如,正-烯烴類)、經取代的或 無取代的炔基、經取代的或無取代的鹵基-烧基、經取代的 或無取代的烷氧基、及經取代的或無取代的鹵基-烷氧基, 20 200823182 一明確的具體實施例中,此連接的部分可被麟衍化。 所謂的”易變的部位,,係指此部位為將被導引斷裂之 处列如’藉由水解或酵素性降解反應下;在某些具體實 把例中’此易變的部位為一種酿部分,其可導自一種缓基 5 綠基的衍生物,視斷裂前在分子内之酯官能基之方位而 定。 —衍生物’係指在本發明的化合物中之取代基部分 5有種磷酸鹽或磷酸酯基,當含有一種磷酸衍生物之本 發明的化合物被投與給對象時,化合物如同在體内作用或 1〇 此磷酸鹽衍生物(在化合物内)可被斷裂並於體内再-磷酸化 而產生一種活性化合物,在某些具體實施例中,此磷酸鹽 衍生物可被挑選自包括:_(CH2)q〇p〇2RdRe、 -(CH2)q〇p〇3RdRe、及 <CH2)q〇p〇2〇RdRe,其中 q為介於〇與4間之整數;且 15 Rd及Re各自獨立地為挑選自包括氫、直鏈或支鏈的
CrCV燒基、直鏈或支鏈的鹵基-Ci-C6_烷基、經取代的或無 取代的芳基、及前藥衍化的部分(PDM)。 石粦酸擬似物(phosphate mimic)’’ 一詞係指在本發明的 化合物中之取代基部分,其中磷酸鹽受質已被取代成一種 20 非-可水解的官能基,產生模仿構酸鹽或填酸醋部分之生物 的功能之一部位;在某些具體實施中,此為_LrZ2,其中 為一種連結的部位而Z2為一種非-可水解的、共價結合於 1^之部位;在某些具體實施中,此磷酸鹽擬似物為挑選自 包括:-(CH2)qCH2P03RdRe、及-(CHJqQYaYs^C^RdRe, -41 - 200823182 其中 q為介於〇與4間之整數;
Yl及γ2為獨立地挑選自包括氫、直鏈或支键的Cr 6: 烧基’其全部可選擇地經下述基取代:0H、_素、直键5 5 支鏈的ci、cv烷氧基、直鏈或支鏈的i基-cvcv烷基、直 鏈或支鏈的自基-Cl_C6_烷氧基、CrC6_烷氧基-CrCV嫁基、 輕基-cvcp烧基、魏基_Ci_C6-烧基、經取代的威無取代的 CVCh^炭環形環類、及經取代的或無取代的c^Cl(r雜環形 環類,其可含有一或多個雜原子且可為經取代的或無取代 ίο 的;且
Rd及Re各自獨立地為挑選自包括氫、直鏈或支鏈的 CrCV燒基、直鏈或支鏈的鹵基-CrCV垸基、經取代的或無 取代的芳基、及一種前藥衍化的部分(pDM)。 所明的’f非-可水解的部位”係技藝_被認可的,並含有鍵 15 結的部分,例如碳-磷鍵,其在體内係不能水解的。 本發明的化合物 在某方面,本發明係針對式j的化合物:
或其一種藥學上可接受的鹽,其中·· -42- 200823182
Rl為氳、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、 雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、芳基、雜芳 基、-S-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-co2h、亞烷基-co2 烷基、烷基so2、亞烷基磺醯基、亞烷基-co-胺基、亞烷 5 基-C0-烷基胺基、亞烷基-C0-二烷基胺基、亞烷基 -nh-co2h、亞烷基-NH-C02烷基-C02烷基、-OH、-C(0)-烷基、-C(0)0-烷基、-C0NH2、-C0-烷基胺基、-CO-二烷 基胺基、胺基、烧基胺基、或二烧基胺基’其任一者可在 碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵基、烷基、鹵基烷基、 10 -CF3、芳基、-CN、-0H、或-0-烷基之取代基取代; A為(CrC2〇)亞烷基、(C2-C2〇)亞烯基、或(C2-C2〇)亞炔 基,其各可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自0H、C02H、 C02烧基、鹵素、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、烧基、 亞烧基-0-烧基、亞烧基-0H、或亞烧基-CO2H之取代基取 15 代;
Xi 為一種鍵結或為 CH2、0、_ch2o-、S、-S(0)、-s(0)2、 -C(0)_、-C(0)0-、或 NRX,其中 Rx 為 H 或(CrC6)烷基; R及R各自獨立地為鼠、鹵素、選擇地於碳上經鹵素 取代的烷基、烷基、或一起與其附接的碳形成c=o或一種 20 3、4、5、或6-成員的環,選擇地含有1或2個挑選自〇、 NH、N-烷基、SO、或S〇2之雜原子,其任一者可在碳上選 擇地經1、2、或3個挑遙自烧基或鹵素之取代基取代。 R2為氰基、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、雜環燒基、 芳烧基、雜烧基、-Ο-烧基、-0-芳基、雜芳基、芳烧氧 -43- 200823182 基、雜芳烷氧基、-S-烷基、亞烷基-ο-烷基、亞烷基-co2h、 亞烷基-co2烷基、烷基S02、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞 烷基-NH_C02H、亞烷基-NH-C02烷基-C02烷基、-OH、 -C(O)-烷基、-c(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基胺基,其任一者 可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵基、烧基、OH、 或-0-烧基之取代基取代; R3為不存在、氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、-0-芳基、 -雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-co2h、亞烷基-C02烷基、烷基so2、亞烷基 磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基 -CO-二烷基胺基、亞烷亞烷基_NH_c〇2烷基 -C〇2 烷基、-OH、-C(O)-烷基、-c(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基 胺基,其任一者可在竣上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵 基、烷基、0H、或-0-烷基之取代基取代; Θ 為苯基或吼啶基; 為芳基、雑芳基、雜環基、或環烧基,其任一 者可在礙上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵素、烧基、〇_ 烧基、CC^H、C〇2烧基、鹵素、胺基、烧基胺基、二烧基 • 44- 200823182 胺基、-〇-烷基、亞烷基烧基、亞烷基-OH、或亞烷基_c〇2H 之取代基取代,條件為, 不為 ‘· ;
R4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基_〇_烷基、 亞烷基-OH、芳基、亞烧基烧基、_c〇2h、_c〇2-烷基、 亞烷基-C〇2H、或亞烷基-C02-烷基、其中R為氫或烷基之 亞烷基-0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基_NIj2、亞烷基 _烧基胺基、或亞烧基-二烧基胺基,其任一者可在碳上選擇 地經1、2、或3個挑選自〇H、C02H、C02烷基、鹵素、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、亞烷基-0_烷基、 亞烷基-OH、或亞烷基-C02H之取代基取代; R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷基 -OH、芳基、亞烧基烧基、_c〇2H、C02·烧基、亞烧基-〇c(〇) 烧基、環烧基、雜環基、-C(O)-烧基、-C(O)-芳基、c(o)-芳烷基、-C(0)-0烷基、-c(o)-o芳基、-C(0)-0芳烷基、 亞烷基-胺基、亞烷基-烷基胺基、及亞烷基-二烷基胺基, 其任一者可在碳上選擇地經鹵素、烷基、羥基、C〇2h、c〇2 烷基或烷氧基之取代基取代;或 R5及R6,一起與其附接的氮,可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的底不飽和的環,選擇地再含有1或2個 挑選自Ο、S、NH、或N-烷基之雜原子,且選擇地於碳上 經鹵素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基取代; R7為挑選自包括-OH、-0-烷基、亞烷基_〇H、_c〇2H、 亞烷基-C02H、-C(0)O烷基、-亞烷基-c〇2-烷基、-c(0)0- -45- 200823182 芳基、-ch2=chco2h、-ch2=chc(o)o·烷基、 -CH尸CHC(0)0-芳基、-〇P〇2RplRp2、_〇P〇3RplRp2、 -CH2P03RplRp2、-〇p〇2(S)RplRp2、及-C(Z,)(Z,,)P〇3RplRp2, 其任一者可在碳上選擇地經_素、烷基、羥基、羧基、或 烧氧基之取代基取代;且 其中 z’為經基或鹵素; Z ’為Η或鹵素; 10
Rpi及RP2各自獨立地為氫、Crc6-烧某、关其 述基團之一: 或下 ^H2C. 1 Ο he、人 ο
Me Me 〇 {H、" 15
Me .CH. 、0〆 〇
卜CH广叫卜CH2^—iH γ為雜環基或雜芳基。 20 =具體實施例中,Ri為芳基 2'或3個挑選自自基、烧基、自基 ^基、擇地經 姻、或·〇絲之取代基取代,— 芳基,例如,苯基,選擇地經卜;;中i -〇Me' 'Ci ^.F , _,b^^;CF3'
二具體實施例中,R 200823182 雜芳基,例如,噻吩或苯并噻吩,選擇地經1、2個挑選自 苯基、-CF3、-CN、-OMe、-C1或-F之取代基取代,一些具 體實施例中,&為氫,另一具體實施例中,&為苯基,一 些具體實施例中,Ri為吼啶基,另一具體實施例中,1為 5 硫苯基,又另一具體實施例中,Ri為環己基,一些具體實 施例中,R:為環戊基。
一些具體實施例中,A為一種CrC10亞烷基,一些具 體實施例中,A為一種分枝的CrC1()亞烷基,另一具體實 施例中,A為正-辛基,另一具體實施例中,A為正-庚基, ίο 另一具體實施例中,A為正-己基,一些具體實施例中,A 為一種CrC5亞烷基,一些具體實施例中,A為正-戊基, 另一具體實施例中,A為正-丁基,又另一具體實施例中, A為正-丙基,另一具體實施例中,A為乙基,又另一具體 實施例中,A為甲基。 is —些具體實施例中,Χι為0,另一具體實施例中,Xi 為S,又另一具體實施例中,Xi為S02,一些具體實施例 中,乂丨為CH2,另一具體實施例中,乂丨為CK),又另一具 體實施例中,為ch2o,其中,氧或碳可被附接至 0。 2〇 一些具體實施例中,R’為氫,另一具體實施例中,R’ 為曱基,一些具體實施例中,R”為氫,另一具體實施例中, R’’為甲基,一些具體實施例中,R’及R”一起與其附接的碳, 為00,條件為,僅有1個X!或R’及R”一起與碳原子可 形成ΟΌ。 -47- 200823182 本發明的化合物包括-種選擇性增強部分,”選擇性辦 強部分(SEM)’’之術語被定義於2〇〇6年2月6日申枝之美s曰 申請案序號No. 11/349G69中,其被分配给本申社 人’其内容被併入於此作為參考,談到〜或多二:用:提 供其所附接的化合物增強供sm受料轉性,係與 含此部細)之化合物相比較下而言,此、㈣其附接 的化合物供S1P-1受體的選擇性,係比較於,例如,2 至S1P-5受體類,被SEM影響的化合物之增強可被測量, 例如,狀化合物對S1IM受體及—或多種其他的仙 體類之結合專-性,其中被SEM增強的化合物可呈增 效力之型式;一些具體實施例中,至少R 曰 上〆 z久/¾ R3之中一 者係-種SEM; -些具體實施例中,此SEM係一種經齒基 -取代的烷基,例如,CF3、CF2CF3、CF2CF2eF3、cFHeF、 CH2CF3、CH2CH2CF3、CHC12、或 CH2C1。 3 15 某些具體實_中,此SEM可擁有選擇性增強的定位 性(onentation)(SEO),所謂的,,選擇性增強的 ”SE0,,,被定義於200年2月6日申請之美國申請宰序Ϊ Π/349069内,其被指t給本中請案的受託人,其内 入於此作為參考,且如在此所用的,提及相對於根據讓 的方位以及環上之餐的取代基,單獨的或彼純 之化合物的選擇性增強,特別是,咖可導自SEM: 被附接之方位,相關於發接於相同環上之任何其他产< 部位;一具體實_巾,在Θ/上之SEM純於二對^ •48- 20 200823182 I中之乂!為#位之位置,另一明確的具體實施例中,此SEM 為位於相對X!為獄位之位置。 5 10 15 於是,一些具體實施例中,R2為經卜2或3個鹵基取 代之烷基,一些具體實施例中,R2為三氟甲基,又另一具 體實施例中,R2為甲基。
一些具體實施例中,R3為不存在,例如,在化合物, 其中〆 為 /S、 時,由於沒有取代基在環上,R3可 被視作不存在;另一具體實施例中,R3為鹵素。 一些具體實施例中,r4為氫,另一具體實施例中,r4 為一種烧基,例如,一種crc4烧基,例如,一些具體實施 例中,R4為曱基,一些具體實施例中,R4為羥基甲基。 一些具體實施例中,r5為氫,一些具體實施例中,r6 為氫,一些具體實施例中,r5為一種烷基,例如,一種crc4 烷基,一些具體實施例中,r6為一種烷基,例如,一種Cl_C4 烷基。 一些具體實施例中,R7為OH,另一具體實施例中, 117為C02H,又另一具體實施例中,117為C02Me或C02Et, 另一具體實施例中,R7為C02-苯基,又另一具體實施例中, 以7為-〇?(〇)3112,另一具體實施例中,r7為-ch2p(o)3h2。 一些具體實施例中,(0為苯基,另一些具體實施 例中,0為吡啶基。 -49- 20 200823182 些具體實施例中
為 些具體實施 例中
為 R , ύ 一些具體實施例中
為 ,s、 些具體實施例中
些具體實施例中
為Cl ,一些具體實施例中,(^)為0丨 些具體實施例中
B )為Y 些具體實施例中
Nl· 為 心,一些具體實施例中
為 ,S、 N- 些具體實施例中
為 Ο, 些具體實施例中
為 Υ ,S、 15 些具體實施例中
為 /S、
N—N 些具體實施例中
些具體實施例中
為
Alkyl 些具體實施例中
為
一些具體實施例中
些具體實施例中
為Λ Ν-Ν 些具體實施例中
為
RN—N 上述的各結構中,R可以為氫或烷基 -50- 20 .200823182 一些具體實施例中,為吡啶基,一些具體實施 例中,為^^’其中“—”代表㈣附接至化 5 合物的其餘部分之附接點。 一些具體實施例中,本發明的化合物為其中 Ri為氫、芳基、環烧基、或雜芳基。 R4為虱、烧基、亞烧基-OH、芳基、-亞烧基_〇_烧基、 亞烧基_C02H、或-亞烧基-C〇2-烧基; 10 R5及R6各自獨立地為氫或烷基、或亞烷基-OH ; R7為挑選自包括OH、-亞烷基-OH、-C02H、亞烷基 _co2h、-亞烧基-C02-烧基、c(o)o_烧基、-C(0)0-芳基、 -ch2=chco2h、-ch2=chc(o)o-烷基、-CH2二chc(o)o-芳 基、-0P02RplRp2、-0P03RplRp2、_CH2P03RplRp2、 i5 -0P02(S)RplRp2 或-C(Z,)(Z”)P03RplRp2 〇 一些具體實施例中,本發明的化合物為,其中 Κ為氫或芳基; R4為氫或烷基; R5及R6各自獨立地為氫或烷基、或亞烷基-OH ; 2〇 R7為挑選自包括-OH、亞烷基-OH、-C02H、亞烷基 -C02H、-亞烷基-co2-烷基、-c(o)o-烷基、-c(o)o芳基、 -CH2二CHC02H、-CH2=CHC(0)0-烷基、-ch2=chc(o)o-芳 基、-0P02RpiRp2、-〇P〇3RpiRp2、-CH2P03RplRp2、 -0P02(S)RplRp2、及-C(Z,)(Z”)P03RpiRp2。 -51 - 200823182 另一具體實施例中,本發明的化合物為其中
Rj為苯基; A為(CrC1G)烷基; R’及R”為氫; ίο Χι 為 Ο, R4為氫、烷基、或亞烷基-OH ; R5及R6各自獨立地為氮、烧基; R7為挑選自包括-OH、亞烷基-OH、_C02H、亞烷基 -co2h、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、-ch2二chco2h、 15 -ch2=chc(o)o-烷基、-ch2=chc(o)o-芳基、 -OP〇2RpiRp2 、 -OP〇3RpiRp2 、 *CH2P〇3RpiRp2 、 -0P02(S)RplRp2、及-C(Z’)(Z”)P03RplRp2。 一些具體實施例中,本發明的化合物為式1-1之化合 物。
-52- .200823182 本發明的另—特制化合物為式1_2之化合物。 R5、n 為
另一方面,本發明係針對式II的化合物: R5、N為
或其一種藥學上可接受的鹽,其中·· 15 R1為氳、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、 雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、_〇_芳基、-〇-雜芳 基、烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基_€〇211、亞烷基-C02 烷基、烷基S〇2、亞烷基磺醯基、亞烷基_€0_胺基、亞烷 基-CO-烧基胺基、亞烧基-CO-二烧基胺基、亞烧基 2〇 _NH-C〇2H、亞烧基-NH-C〇2 烧基-C〇2 烧基、-OH、-C(O)- 烷基、-C(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、-C0_二烷 基胺基、胺基、烧基胺基,或二烧基胺基,其任一者可選擇 地於碳上經1、2、或3個挑選自li基、烷基、鹵基烷基、 -CF3、-CN、-0H,或-0-烷基之取代基取代; -53- ,200823182 A為(CrC2〇)亞烷基、(C2-C2〇)亞烯基、或(C2-C2〇)亞炔 基各可選擇地於碳上經1、2、或3個挑選自OH、C02H、 C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、 亞烷基-0-烷基、亞烷基-ΟΗ、或亞烷基-C02H之取代基取 5 代; Χι 為一種鍵結或為 ch2、〇、-CH20-、S、-s(o)、-s(o)2、 -C(O)-、_C(0)0-、或 NRX,其中 Rx 為 H 或(CrC6)烷基; R’及R"各自獨立地為氫、鹵素、選擇地於碳上經鹵素 取代之烷基、烷基、或一起與其附接的碳形成0=0或一種 ίο 3、4、5、或6-成員的環,選擇地含1或2個挑選自0、ΝΗ、 N-烷基、SO、或S02之雜原子,其任一者可在碳上選擇地_ 經烧基或素之取代基取代, r3為不存在、氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、芳基、 15 -〇-雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、-s-烷基、亞烷基-〇- 烷基、亞烷基-C02H、亞烷基-C〇2烷基、烷基so2、亞烷基 磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-C0-烷基胺基、亞烷基 -C0-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、亞烷基-nh-co2烷基 -C02 烷基、-0H、-C(O)-烷基、-c(0)0-烷基、-C0NH2、-CO-20 烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及二烷基 胺基,其任一者可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵 基、烷基、0H、或-0-烷基之取代基取代; 為苯基或。比咬基; -54- 200823182 Θ 為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基,其任一
者可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵素、烷基、〇-烷基、C02H、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基 胺基、-0-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-OH,或亞烷基-C02H 5 之取代基取代,條件為,
不為
10 R4為氫、氰基、烧基、芳基、雜芳基、亞烧基-0-烧基、 亞烷基-OH、芳基、亞烷基-0-烷基、_c〇2H、-C〇2-烷基、 亞烷基-C〇2H,或亞烧基-C〇2-烷基、其中R為氫或烷基之亞 烧基-0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基_Nh2、亞烷基_ 燒基胺基,或亞烧基-,一烧基胺基,其任,-者可在碳上選擇地 經1、2、或3個挑選自OH、C02H、C02烷基、鹵素、胺 基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、亞烷基_〇_烷基、亞 烷基-OH,或亞烷基-C〇2H之取代基取代; 15 R5及R0各自獨立地為挑選自包括氳、烧基、亞烧基 -OH、芳基、亞烧基_〇_烧基、_c〇2H、C02-烧基、亞烧基_〇c(〇) 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)-烷基、_c(〇)_芳基、c(〇)_ 芳烷基、-c(o)-o烷基、-C(0)-0芳基、_c(0)_0芳烷基、 亞烷基-胺基、亞烷基-烷基胺基、及亞烷基_二烷基胺基, 其任一者可在碳上選擇地經鹵素、烷基、羥基、C〇2H、c〇2 烧基或烧氧基之取代基取代;或 R5及R6, 一起與其附接的氮,可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環,選擇地再含有i或2個 挑選自0、S、NH、或N-烧基之雜原子,且選擇地於碳上 -55- 20 ,200823182 經鹵素、烧基、經基、或炫氧基之取代基取代; 5 10 R7為挑選自包括-OH、-0-烷基、-亞烷基-OH、-C02H、 -亞烷基-co2h、-c(o)o-烷基、-亞烷基-co2-烷基、-c(o)o-芳基、-ch2-chco2h、_ch2=chc(o)o-烷基、 _CH2=CHC(0)0-芳基、-0P02RplRp2、-0P03RplRp2、 -CH2P03RplRp2、-〇P〇2(S)RplRp2、及-C(Z,)(Z”)P03RplRp2, 其任一者可在碳上選擇地經鹵素、烷基、羥基、羧基、或 烷氧基之取代基取代;且其中 Z’為經基或1¾素; Z”為Η或鹵素; rpi及RP2各自獨立地為氫、CrC6-烷基、芳基、或下 述基團之一: 15 20 k、。人夂人广!/£〇人〇人卜H2C、〇人〇大
\ nu ^~nh2 I f-CH2 μ〇Η2^-ΝΗ I I H2 Ν、
;及 Υ為雜環基或雜芳基。 一些具體實施例中,心為芳基或雜芳基,選擇地經1、 2、或3個挑選自幽基、烷基、自基烷基、_芳基、_cF3、-CN、 -OH、或烷基之取代基取代;一些具體實施例中,&為 -56> 200823182 芳基、例如,苯基, _〇Me、-C1或F之 擇地經1、2個挑選自-CF3、-CN、 雜芳基,㈣基取—些具體實施例中,&為 、 土々或本开嗲吩,選擇地經1、2個挑選自 體二/^、_CN、、·α或·"之取代基取代,一些具 [只二二,Rl為氫,另一具體實施例中,R!為苯基,一 -貫施例中,R1gn比咬基,另一具體實施例中,Rl為 硫苯基’ X另1體實施财 為環己基,—實 施例中,R!為環戊基。 一、體貝 一些具體實施例中’ A為—種CrCiQ亞燒基,一齡 ,實施例中’ A為-種分枝的CrCiQ亞烧基,另外㈣體 貝鈀例中為正_辛基,另一具體實施例中,A為正-庚基, 另’、體貝知例中,A為正-已基,一些具體實施例中,a 為種Ci_C5亞烷基,一些具體實施例中,A為正-戊基, 15 ^外:J體實施例中’ A為正_丁基,又其他的具體實施例 ’、、、正·丙基,另外的具體實施例中,A為乙美,又直 他的具體實施例中,A為曱基。 ’、 某些具體實施射’ 〇,其他具體實施例中,Χι ^ ’、他具體I施例中,X!為S〇2,-些具體實施例 中’ X!為ch2 ’其他具體實施例中,Χι為c=〇,又苴他且 體實施例中’4观0,其中氧或碳可被附接至乂 :、 Θ 在—些具體實施例中’R,為氫、另-具體實施例中, :為I,,t:些具體實施例中’ R”為氫,另—具體實施例 …甲土,一些具體實施例中,R,及R”一起與其附接 -57- 20 200823182 的碳,為〇0,條件為,Xi4R’及R”一起與碳僅有其中一 者可形成c=o。 一些具體實施例中,R3為不存在,例如,在化合物, 5 其中為u 時,由於在環上無取代基,r3將被視 為不存在,另一具體實施例中,r3為鹵素。 一些具體實施例中,r4為氳,另一具體實施例中,r4 為一種烧基,例如,一種CrC4烧基,例如,在一些具體實 施例中,R4為曱基,一些具體實施例中,R4為羥基曱基。 ίο 一些具體實施例中,R5為氫,一些具體實施例中,R6 為氫,一些具體實施例中,r5為一種烷基,例如,一種CKC4 烷基,一些具體實施例中,r6為一種烷基,例如,一種crc4 烧基。 某些具體實施例中,R7為OH,另外的具體實施例中, 15 R7為C02H,又其他的具體實施例中,R7為C02Me或 C02Et,另夕卜的具體實施例中,R7為C02-苯基,又其他的 具體實施例中,R7為-〇Ρ(〇)3Η2,其他的具體實施例中,R7 為-ch2p(o)3h2。 為苯基,另一具體實施例 為(!>,一些具體實施例 某些具體實施例中 ,Θ 中 ,Θ 為口比σ定基。 些具體實施例中
-58- 20 200823182 中
為 些具體實施例中
為 些具體實施例中,(Β )為0,一些具體實施例中,
為’ 一 些具體實施例中
為V》, 些具體實施例中, Θ為ΰ ,一些具體實施例中,
為 Ό,一些具體實施例中
為t 些具體實施例中
為V》 些具體實施例中 15
為,一些具體實施例中
/S、 N-N 些具體實施例中
些具體實施例中
為
Alkyl 0’ 些具體實施例中
些具體實施例中 些具體實施例中, B 1 為 Λ,一 Ν—Ν 些具體實施例中
RN-N 在上述各結構中,R可以為氫或烷基。 -59- 20 200823182 一些具體實施例中, 例中,
為吡啶基,一些具體實施 其中,“v/WV^”指出B環附接至 化合物其餘部分之點。 5 一些具體實施例中,式II的化合物為具式II-1之化合 10 15 20
Ύ2-Υλ 其中為一種含至高達4個挑選自Ν、Ο或S的 雜原子之雜芳基環,選擇地於碳上經鹵素或烷基之取代基 取代,其中 Y!為 CH、N、S 或 Ο ; γ2及Y3各自獨立地為CH、N、0、或S ;條件為,當
含有Ν-Η,其中氫可被取代成烷基;且 Υ4為C或Ν。 在一些具體實施例中,式II的化合物為具式ΙΙ-2之化 合物。
-60- 200823182 另一具體實施例中,式II的化合物為具式II-3之化合 物。
一些具體實施例中,式II的化合物為具式ΙΙ-4之化合 物0
15 一些具體實施例中,本發明的化合物包括列於下面表 中之各化合物: -61 - 200823182
-62 200823182
-63- ^ 200823182
-64- 200823182
-65- 200823182
-66 - 200823182
cf3
F
-67- 200823182
15 以及其藥學上可接受的鹽類、磷酸衍生物類、磷酸擬似物 類(phosphate mimics)、或填酸先驅類似物類(phosphate precursor analogs) 〇 在一些方面,本發明係針對式III之一種化合物:
R5、NA
-68- 20 200823182 或其一種藥學上可接受的鹽,其中:
Ri為氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、 雜環烷基、芳烷基、雜烷基、-〇-烷基、-0-芳基、-0-雜芳 基、-S-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基_00211、亞烷基-co2 烧基、烧基S〇2、亞烧基橫驢基、亞烧基-CO-胺基、亞烧 基-CO-烷基胺基、亞烷基-C0-二烷基胺基、亞烷基 -NH-C02H、亞烧基-NH-C02 烧基-C〇2 烧基、-OH、-C(0)-烷基、-c(o)o-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、_co_二烷 基胺基、胺基、烧基胺基、或二烧基胺基,其任一者可在 碳上選擇地經1、2、或3個挑選自齒基、烷基、齒基烷基、 -CF3、-CN、-OH、或-·〇_烧基之取代基取代,· A為(CrC2〇)亞烷基、(C2-C2〇)亞烯基、或(c2_c2〇)亞炔 基,其各可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自〇h、c〇2H、 C〇2烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、_〇_烷基、 亞烷基烷基、亞烷基-OH、或亞烷*_c〇2H之取代基取 代; X!為一種鍵結或為 CH2、0、<η2〇_、s、、_s(⑺ 2、-C(O)-、-C(〇)〇_、或 NRx,其巾 Rx 為 H 或(Ci_c6)烧基; R,及R,,各自獨立地為氫、鹵素、選擇地在礙上經齒素、 炫基取代之烧。基、或-起與其附接的碳形成c=〇或一種3、 4、5、或6-成員的環,選擇地含有i或2個挑選自〇、丽、 N-燒基、SO、或S〇2之雜原子,其任—者 經烷基或鹵素之取代基取代, 火上k擇地 為不存在、氫、齒素、氰基、燒基、芳基、雜芳基、 -69- 200823182 環烧基、雜環烷基、芳烧基、雜烧基、-〇-烧基、-〇-芳基、 雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、-S-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-co2h、亞烷基-C02烷基、烷基so2、亞烷基 磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基 -CO-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、亞烷基-NH-C02烷基 -C〇2 烷基、-oh、-C(O)-烷基、-c(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烧基胺基、-CO-二烧基胺基、胺基、烧基胺基、及二烧基 胺基,其任一者可在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵 基、烷基、OH、或烷基之取代基取代; Θ 為苯基或吼σ定基; Ο 為芳基、雜芳基、雜環或環烷基,其任一者可 在碳上選擇地經1、2、或3個挑選自鹵素、烷基、〇-烷基、 C〇2H、C〇2烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基_〇H、或亞烷基_c〇2H之
R4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基_〇_烷基、 亞烷基-OH、芳基、亞烷基_〇_烷基、_c〇2h、_c〇2-烷基、 亞烧基-C〇2H,或亞烷基-C02-烷基、其中r為氫或烷基之亞 烷基-0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基_Nh2、亞烷基_ 烷基胺基、或亞烷基-二烷基胺基,其任一者可在碳上選擇 地經1、2、或3個挑選自〇H、c〇2H、C02烷基、鹵素、 -70- 200823182 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、_〇_烷基、亞烷基-〇-烷基、 亞烷基_ΟΗ、或亞烷基-C02H之取代基取代; R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷基 -OH、芳基、亞烧基-〇-烧基、-C〇2H、C〇2_烧基、亞烧基-OC(O) 5 烷基、環烷基、雜環基、-c(o)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)- 芳烷基、-C(0)-0烷基、-c(o)-o芳基、-c(o)-o芳烷基、 亞烷基-胺基、亞烷基-烷基胺基、及亞烷基-二烷基胺基, 其任一者可在碳上選擇地經鹵素、烷基、羥基、C〇2H、co2 烷基或烷氧基之取代基取代;或 10 Rs及R6,一起與其附接的氮,可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環,選擇地再含有1或2個 挑選自0、S、NH、或N-烧基之雜原子,且選擇地在碳上 經鹵素、烧基、經基、或烧氧基之取代基取代; 為氫、烷基或芳基;且 15 η 為 〇、1、或 2。 一些具體實施例中,心為芳基或雜芳基,選擇地經i、 2、或3個挑選自鹵基、烧基、鹵基烷基、_芳基、_CF3、-CN、 :〇H、或_〇_烷基之取代基取代,一些具體實施例中,&為 芳基,例如,苯基,選擇地經丨、2個挑選自七匕、_CN、 2〇 -〇=e、-Cl或-F之取代基取代,一些具體實施例中,心為 雜芳基,例如,噻吩或苯并噻吩,選擇地經丨、2個桃選自 笨,、-CF3、-CN、-OMe、_ci或_F之取代基取代,一些具 體貫施例中,R!為氫,另一具體實施例中,&為苯基,一 些具體實施例中,Rl|,比絲,另一具體實施例中,心為 -71 - 200823182 硫苯基,又另一具體實施例中,R!為環己基,一些具體實 施例中,R!為環戊基。 5 10 15 一些具體實施例中,A為一種q-Cio亞烷基,一些具 體實施例中,A為一種分枝的CrC10亞烷基,另一具體實 施例中,A為正-辛基,另一具體實施例中,A為正-庚基, 另一具體實施例中,A為正-己基,一些具體實施例中,A 為一種CrC5亞烷基,一些具體實施例中,A為正-戊基, 另一具體實施例中,A為正-丁基,又另一具體實施例中, A為正-丙基,另一具體實施例中,A為乙基,又另一具體 實施例中,A為甲基。 一些具體實施例中,X!為0,另一些具體實施例中, X!為S,又其他具體實施例中,Xi為S02,一些具體實施 例中,乂!為CH2,另外的具體實施例中,乂!為C=0,又另 外的具體實施例中,X!為CH20,其中氧或碳可被附接 至Θ卜 一些具體實施例中,R’為氫,其他具體實施例中,R’ 為曱基,一些具體實施例中,R”為氫,其他具體實施例中, R”為甲基,一些具體實施例中,R’及R”一起與其附接的碳, 2〇 為C二0,條件為,乂1或11’及R”一起與其附接的碳僅有一者 可形成c=o。 一些具體實施例中,R3為不存在,例如,在化合物, 其中為時,由於在環上無取代基,R3將被視 n-n 為不存在,其他具體實施例中,R3為鹵素。 -72- 200823182 一些具體實施例中,r4為氫,其他具體實施例中,r4 為一^重烧基’例如’一種C1-C4烧基’例如,一些具體實施 例中,R4為曱基,一些具體實施例中,R4為羥基曱基。 一些具體實施例中,r5為氳,一些具體實施例中,r6 為氳,一些具體實施例中,R5為一種烷基,例如一種CrQ 烷基,一些具體實施例中,r6為一種烷基,例如,一種crc4 烧基。 一些具體實施例中 ,Θ 為苯基,其他具體實施例 中,為σ比咬基 15 些具體實施例中 施例中
為
為 些具體實 一些具體實施例中 Θ
為is> ,一些具體實施例中,1 為 Να 些具體 實施例中
為ύ,- 些具體實施例中 ,Θ 為,一些具體實施例中,
些具體 實施例中
為0 ,一些具體實施例中, -73- 20 200823182 為 一些具體實施例中
為
些具體
實施例中, 為Y N- 些具體實施例中
R 為,一些具體實施例中,(B )為,一些具體
N-N
Alkyl 實施例中,「B )為,一些具體實施例中, Θ
為N
A N- 一些具體實施例中
β丨為Λ Ν-ν 些具體 實施例中
R Β )為,一些具體實施例中, Ν-Ν Θ 為 ,上述各結構中,R可以是氫或烷基。
RN-N 15 一些具體實施例中,(Β ):為吡啶基,一些具體實施
例中,為,其中代表Β環被附接 至化合物的其餘部分之接點。 一些具體實施例中,本發明的化合物包括被列於下面 之化合物: 、〇
CF, N NH2 .、'Me
S ^co2h
S ^co2h
N NH2 \V
•74 20 200823182
其中各化合物中之η為0、1或2,以及其藥學上可接受的 鹽類、磷酸衍生物類、磷酸擬似物類、或磷酸先驅類似物 20 類。 本發明的化合物包括下述化合物: 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯基)噻唑-2-基) 丙-1 -酵, 2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯基)噻峻-2-基)丙 -75- 200823182 ],3_ 二醇; W-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)_3_(三氟曱基)苯基嘆二 唑-2-基)丙-1-醇; W-2-胺基-2-(5-(4-(5-笨基戊基氧)_3_(三氟甲基)苯 5 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙+醇; ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基)_3_(三氣曱基)苯 基)-1,3,4-嗟二峻-2_基)丙_1-醇; W-2-胺基-2-(5-(4-(壬基氧)·3·(三氟甲基)苯基)心并售二 唑-2-基)丙-1-醇; 10 (办2-胺基-2-(5_(4-(癸基氧)_3-(三氟甲基)苯基Η#嘆二 唑-2-基)丙-1-醇; f)-2-胺基·2_(5_(3_(二氟曱基)_4_(5_(4<三氟曱基)苯基)戊基 氧)苯基)_1,3,4_嗟二唾_2_基)丙小醇; (f)-2_胺基_2-(5-(3-(二氟曱基)_4_(5<3_(三氟曱基)苯基)戊基 15 氧)苯基)_1,3,4_嗟二唾-2·基)丙小醇; (5>2-胺基-2-(5-(4-(6-笨基己基氧)_3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4_噻二唑-2-基)丙-1-醇; ⑻-2-胺基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基)戊基氧)_3_(三氣甲基)苯 基)_1,3,4-嗟二吐-2-基)丙-1_醇; '(外2-胺基·2-(5-(4·(5-(3-氟苯基)戊基氧)-3-(三氣甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5_(4_((4_苯基_5_(三氟甲基)嗟吩_2_基)甲 基)-3-(二氟甲基)苯基)-i,3,4-嗟二唾_2•基)丙〗醇. (办2·胺基-2_(5·(4-(7·苯基庚基氧)&(三氟甲基)苯 -76- 200823182 基)-1,3,4-σ塞二唾-2-基)丙醇; (5)-2-胺基-2-(5-(3-(三氣甲」 严 + 甲基>4-(2-(三氟曱基)苯乙氧基)苯 基)_1,3,4_噻二唑_2_基)丙小醇; 刊土斤 5 10 15 =-2·胺基邻例王氟f基)邻_(三氟f基)苯乙氧基)苯 基)-1,3,4-嗔一也-2-基)兩_ι_醇; (介2_胺基-2-(5·(^(苯甲基氧)-3-(三氟甲基)苯基H,3,4_嗟 -一唆-2-基)丙-1 -醇, 〇S)-2-胺基-2K4·苯乙氧基_3_(三氟甲基)苯基)^,3,4-嗟二 唾-2_基)丙-1-醇; ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(3-苯基丙氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-°塞二吐-2-基)丙_1_醇; (S)-2-胺基-2-(5-(4-(苯并呋喃_2_基甲氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)·1,3,4-嗟二峻-2-基)丙_1_醇; (S)-2-胺基-2-(5-(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)_3_(三氟曱基) 本基)_1,3,4·嗟二唾-2-基)丙-1-醇; (S)_2_胺基_2-(5-(4-(苯并[d][l,3]二噁茂_5_基甲氧基)_3_(三 氟甲基)苯基)_1,3,4·嗟二唆-2_基)丙-1-醇; (S)-2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4-(4_(3-(三氟曱基)苯基)丁氧 基)苯基)-1,3,4-σ塞二峻-2-基)丙-1-醇; (S)-2_胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4_(4-(4_(三氟曱基)苯基)丁氧 基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; (2S)-2-胺基-2-(5-(4-(3,7-二甲基辛基氧)_3_(三氟曱基)苯 -77- 20 200823182 基)-l,3,4-嗟二唾-2-基)丙-1_醇; (S)-2-胺基-2-(5-(4-(4-丙基苯乙氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)_1,3,4-σ塞二。坐-2-基)丙-1-醇; (S)-2_胺基-2-(5-(4-(4- 丁基苯乙氧基)_3_(三氟甲基)苯 5 基)-1,3,4-嗔二嗤-2-基)丙-1-醇; (S)-2-胺基-2-(5-(4-(4-乙基苯乙氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-嗟二峻-2_基)丙-1-醇; (S)-2-胺基_2-(5·(4_(7,7,8,8,8-五氟辛基氧)_3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-σ塞二吐-2-基)丙-1-醇; ίο (S)-2-胺基-2-(5-(4-(4-(2-氟苯基)丁氧基)_3-(三氟曱基)苯 基)-1,3,4-嗟二坐-2-基)丙-1-醇; (S)-2·胺基-2-(5-(4-(4-(3-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4_噻二唑-2-基)丙-1-醇; (S)-2-胺基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)_3·(三氟甲基)笨 15 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1_醇; (S)-2-胺基-2-(5-(4-(6-(2-氟苯基)己基氧)-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-σ塞二σ坐-2-基)丙-1-酵; (S)-2-胺基-2-(5-(4-(6-(3_氟苯基)己基氧)-3-(三氟甲基)笨 基)-1,3,4-σ塞二嗤-2-基)丙- l-醉; 20 (S)-2-胺基-2_(5-(4-(6-(4-氟苯基)己基氧)-3-(三氟曱基)笨 基)-1,3,4-σ塞二 α坐-2-基)丙-1-酵, (S)-2-胺基-2-(5-(4-(5-(3,4-二氟苯基)戊基氧)_3_(三氟甲基) 苯基)-1,3,4_嗟二唆-2-基)丙-1-解, (S)-2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)·4-(5·(2,4,5-二氟苯基)戊基氧) -78- 200823182 苯基)-l,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; (S)-2-胺基·2-(5_(3-(三氟曱基)_4-(6-(3_(三氟曱基)苯基)己基 氧^)苯基)-1,3,4-σ塞二σ坐-2-基)丙-1 -酵; (S)_2-胺基-2-(5_(3_(三氟曱基)-4-(6-(4_(三氟曱基)苯基)己基 5 氧)苯基)-1,3,4-σ塞二唾-2-基)丙-1-醉; (S)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基硫)-3-(三氟曱基)苯基)_1,3,4_噻二 峻_2-基)丙-1-醉, (S)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基石黃酸基)-3-(二氣曱基)苯基)-1,3,4_ ϋ塞二唾-2-基)丙-1-醉, ίο (S)-2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3-(二氟曱基)苯基)-1,2,4-σ惡二 0坐-5 -基)丙-1 -酵, (R) -2-胺基-2_(5-(4-(辛基氧)-3_(三氟曱基)苯基)_1Η』比唑-3-基)丙-1 -醉, (S) -2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)_3-(二氟曱基)苯基)異噁唑-5-基) 15 丙-1-醇; (S)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基乳)-3-(二氟曱基)苯基)-1,3,4-ϋ惡二 唑-2-基)丙-1-醇; (S)-2-胺基-2-(5-(4-(6 -苯基己基氧)-3-(二氣甲基)苯基)嘆。坐 -2-基)丙-1-醇, 2〇 (S)-2_月安基-2-(5-(3-(二氟曱基)-4-(5-(4-(二氟曱基)苯基)戊基 氧)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇; 以及其藥學上可接受的鹽類、磷酸衍生物類、磷酸擬似物 類、或磷酸先驅類似物類。 本發明的化合物也包括下述化合物: -79- 200823182 (5)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯基)ϋ塞吐_2_基) 丙基磷酸二氫鹽; (5)-2_胺基-2-(5_(4_(辛基氧)-3·(三氟曱基)苯基)-1,3,4-嘆二 唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽; 5 〇S>2-胺基-2-(5_(4-(5-苯基戊基氧)-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑·2-基)丙基磷酸二氫鹽; 胺基_2-(5-(4_(4-苯基丁氧基)-3-(二氟甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2_基)丙基磷酸二氫鹽; (iS)-2_胺基-2-(5_(4_(辛基硫)-3-(三氟曱基)苯基)-1,3,4-σ塞二 ίο 唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽; 〇S>2_胺基_2-(5_(4-(壬基氧)-3-(三氟曱基)苯基)-1,3,4_噻二 嗤-2-基)丙基鱗酸二鼠鹽, (5)_2_胺基-2-(5-(3(二 I 甲基)-4-(5-(3-(二 I 曱基)苯基)戍基 氧)苯基)-1,3,4-噻二唑_2_基)丙基磷酸二氫鹽; is 〇S>2-胺基_2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊基 氧)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽; (iS)-2-胺基-2-(5-(4-((4-苯基_5-(三氟曱基)σ塞吩-2-基)曱氧 基)-3-(二氣曱基)苯基)-1,3,4-嗟二嗤-2-基)丙基石粦酸二氮鹽; (iS)-2-胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧)-3-(二氣甲基)苯 2〇 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽; (*S)-2-胺基-2-(5-(4-(5-(3_氟苯基)戊基氧)-3-(三氟曱基)苯 基)_1,3,4_噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽; (幻-2_胺基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基)戊基氧)-3-(三氟曱基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽; 200823182 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(3-(三氟曱基)苯基)丁氧 基)苯基:M,3,4-嘆二唑j基)丙基磷酸二氳鹽; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)_1,3,4-嗟二嗤-2-基)两基碟酸二氫鹽; 〇S>2_胺基-2-(5-(4-(6-(3_ I苯基)己基氧)_3_(三氟曱基)苯 基)_1,3,4-嗟二唾_2_基)丙基碟酸二氫鹽; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(6-(4-氟苯基)己基氧)_3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-嗔二唾-2-基)丙基鱗酸二氫鹽; f)_2-胺基-2-(5-(4·(5-(3,4-二氟苯基)戊基氧)_3_(三氟甲基) 苯基;Η,3,4-嗟二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽; =)_2-胺基_2_(5_(3_(三氟甲基^^叫从^王氟苯基试基氧) 本基)-1,3,4_σ塞二峻_2_基)丙基磷酸二氫鹽; 〇S>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯基)β1,2,‘噁二 唑-5-基)丙基磷酸二氫鹽; " (及>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯基仏吼唑_5_ 基)丙基磷酸二氫鹽; (办2_胺基_2-(3-(4_(辛基氧)各(三氟曱基)苯基)異噁唑基) 丙基磷酸二氫鹽; (5>2·胺基_2-(5_(4_(辛基氧)_3_(三氟曱基)苯基‘噁二 唾-2-基)丙基石粦酸二氫鹽; 05)-2-胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧)_3_(三氟曱基)苯基)噻唑 -2-基)丙基填酸二氫鹽;以及 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟曱基)苯基)戊基 氧)苯基)σ塞唾-2-基)丙基填酸二氫鹽。 200823182 本發明化合物之生物的活性 淋巴球減少分析(Lymphopenia Assay) 评估在此所描述的許多化合物誘發小鼠淋巴球減少的 能力’將雄性C57B1/6小鼠分成三組,對照組僅接受3%的 BSA載劑,其餘組接受經口服(p〇)及靜脈内(IV)投與,在載 劑内之單劑量特定劑量的試驗化合物,6小時後,小鼠以異 氟烧(isoflurane)麻醉後,自後眼眶竇抽取約25〇微升的血 液,收集於一種EDTA微容器内,混合上抗凝血並被置於 傾斜桌上直到完成血液計數(CBC)分析;測量相對於載劑, 口服投與(10 ί;克/公斤)這些化合物下所引起增加的淋巴球 減少。 在此刀析中,10耄克/公斤口服劑量的⑹_2_胺基 -2-(5-(4_(辛基氧)-3_(三氟甲基)苯基)嗟唾_2_基)丙小醇,產 生75%的淋巴球減少。 析中’ 10笔克/公斤口服劑量的⑹胺基 • Γ it基氧>3-(三氟甲基)苯基M,3,“塞二 -1-醇,產生77%的淋巴球減少。 結合至S1P-1或S1P-3受體 某些具體實施例中,當盘一 ^ 比較下,本發明的化合物有選擇他S1P受體類 -組化合物包括相對於S1P_3受體tslp_〗受體,例如’ 體之化合物;對SHM受體有選擇性為^^性於刚受 受體之興奮劑,明顯地為一或多種二化合:可以是刚 ^其他受體類之較弱的興 -82- 20 200823182 奮劑及/或一或多種其他受體類之拮抗劑類,一種化合物相 對於第二種受體為’’選擇的”S1P_1受體,係指如果化合物對 第2種受體之ECso為至少兩倍大於其對S1P-1之EC5G ; — 種化合物之EC5G可使用35S-GTPYS結合分析法被測定,如 5 同WO 03/061567中所描述的方法,其全部内容被併入於此 作為參考;另外的,一種化合物相對於第2種受體為”選擇 的’’S1P-1受體,係指如果化合物對第2種受體之IC5G為至 少兩倍大於其對S1P-1之lC5〇,一種化合物之IC5〇可使用 [33P]神經鞘氨醇1-磷酸鹽結合分析法被測定,如同被描述 ίο ^ Davis, M.D. et al.y Sphingosine 1-Phosphate Analogs as
Receptor Antagonists. J. Biol Chem. (2005) 280 : 9833-9841 中者,其全部内容被併入於此為參考。 這兒所謂的’’興奮劑’’或"S1P-1受體興奮劑π包括這兒所 述的用於結合至及/或興奮S1P-1受體之化合物,一具體實 15 施例中,此S1P受體興奮劑類具有IC5G為:就S1P-1受體 為約 ΙΟΟηΜ - 0·25 nM、約 50 ηΜ - 0·25 nM、約 25 ηΜ-0·5 ηΜ、約100 Nm或少一些、約75 ηΜ或少一些、約50 nM 或少一些、約40 nM或少一些、約30 nM或少一些、約20 ηΜ或少一些、約10 ηΜ或少一些、約5 ηΜ或少一些、約 2〇 1 ηΜ或少一些、約0.5 ηΜ或少一些、或約0·25 ηΜ或少一 些;這些化合物就S1P-1受體之IC5G可使用描述於實例π 或揭露於WO 03/061567中的結合分析方法予以分析,本發 明的化合物通常具有IC5〇的範圍為100 pM (皮莫耳濃度)至 100 Μ 〇 -83- 200823182
二列如, & 具有一種IC50為3·23 ηΜ範圍中間的至上述列舉之值也均是本發明的一部分,例 如,使用任一上述列舉的值之一種組合作為上限及/或下限 者均被涵蓋在内。 一於另一具體實施例中,此S1P受體興奮劑具有對S1P-3 又體之 IC50 值為約 10 ηΜ · l〇,〇〇〇 ηΜ、約 1〇〇 ηΜ - 5000 ηΜ、約 100ηΜ_ 3000 ηΜ、約 1〇ηΜ 或更大、約 20ηΜ 或
更大、約40 ηΜ或更大、約5〇 ηΜ或更大、約75 ηΜ或更 大、或約100 nM或更大,另一具體實施例中,本發明的 Slp化合物結合S1P-3受體的ic5G為ι〇〇〇ηΜ或更大、2〇〇〇 Nm或更大、3000 ηΜ或更大、5000 nM或更大、1〇 〇〇〇 nM 15 20 或更大,對S1P-3受體的值可使用這兒所述之結合分 析法或在WO〇3/061567中所述的方法測量。 义此外,可明白的,範圍中間的至上述列舉之值也為本 發明的一部分,例如,使用任一上述列舉的值之—種組合 作為上限及/或下限者均被涵蓋在内。 口 又於另外的具體實施例中,在此所述之Slp受體興备 劑類具有對SHM受體之心值為約5·倍低於、約1〇如田氏 於、約20-倍低於、約50-倍低於、約1〇〇_倍低於、約2〇〇 倍低於、約500-倍低於或約1〇〇〇_倍低於其對Slp_3受體之 忙5〇值。 範圍中間的至上述列舉之值也為本發明的一部分,例 -84 - 200823182 如,使用任一上述列舉的值之一種組合作為上限及/或下限 者均被涵蓋在内。 在此所述的許多化合物結合至S1P-1或S1P-3受體之能 力也被測試如下。 5 就膜的製備,使用FuGENE 6轉殖作業程序(可公開地 得自Roche)將質粒DNA轉殖進入HEK 293 T細胞,簡單 的說,將生長中的(subconfluent) HEK. 293 T細胞的單層物 轉殖上含FuGENE 6的DNA混合物(使用1 : 3比例),然後 將含細胞的玻璃皿放置於一種組織培養箱内(5%C02,37 ίο °C),於添加DNA後48小時,在冰上,藉由括入於含10% 蔬糖之 HME 緩衝液(20 mM HEPES、5 mM MgCl2、1 mM EDTA,pH 7.4, 1 mM PMSF),收集細胞,並使用一種 Dounce 均質機予以破壞,在800 xg下離心後,上澄液以不含蔗糖 之HME稀釋並在17,000 xg下離心1小時,所得粗製的膜 is 丸粒被再懸浮入含蔬糖之HME内,取分量,浸入液態氮内 急速冷凍,將膜儲存於-70°C下,藉由Bradford蛋白與分析 法以光電比色法測定蛋白質濃度。 進行結合的分析時,將[33P]神經鞘氨醇1-磷酸(得自
American Radiolabeled Chemicals,Inc)力口至在 96-孑L板中之
2〇 200微升中之膜上,分析濃度為2.5 pM [33P]神經鞘氨醇 1-磷酸、4 毫克/毫升 BSA、50mMHEPES,pH7.5、lOOmM
NaC卜5mMMgCl2、及5微克的蛋白質;在室溫下溫和地 攪拌60分鐘進行結合,最後將臈收集至gf/B過濾板上, 將過濾、板乾燥10分鐘後,對各孔加入50微升的 -85- 200823182
Microscint40,被過濾、器束缚的放射性核素被 置於一種Packard Top Count上測定,非專性的結合被定義 為:殘留於過量存在的未經標記的S1P中之放射活性的量。 GTPgS檢測方法 膜製備 製備膜的所有的步驟都是在4它下進行,將穩定地表現 人類S1P1受體之大鼠的肝癌細胞(hepat〇maceiis)或穩定地 表現人類S1P3受體之大鼠的嗜鹼細胞白血病細胞 (Basophilic Leukaemia celis,RBL)生長至 80% 滿盤 (confluency),再收集至1〇毫升磷緩衝的鹽液(pBs^,在 1200rpm下離心5分鐘,除去上澄液後,將丸粒被再懸浮 後,在玻璃Waring攪拌機内,於2〇〇毫升的緩衝液内(5〇mM HEPES、ImM的免抑蛋白(1哪叩如)、25ug/毫升的栝草菌 素(bacitracin)、ImM EDTA、ImM PMSF、2uM 的胃抑素 A(pepstatin A)) ’將細胞均質2次各15秒,在第1次攪動 後,此攪拌機被塞入至冰内經5分鐘,且於最後一次攪動 後被塞入至冰中經1〇_4〇分鐘,以便泡沫消除,然後將此材 料在500g下旋轉20分鐘,上層液於48,〇〇〇g下旋轉%分 鐘,將丸粒再懸浮於相同於上述,但其中不含有PMsf及 胃抑素A之緩衝液内,將材料加壓通過一種〇·6毫米的針, 補足所要的容量,(通常地為χ4原細胞丸粒之體積),取分 量並冷凍儲存於-80¾下。 习 -86 - .200823182 GTPgS分析 人類S1P1大鼠肝癌細胞或S1P3表現的RBL膜(1.5ug/ 孔)被附著至在分析緩衝液(HEPES 20mM、MgCL2 3mM、 NaCl l〇〇mM且使用KOH 5M將pH調整至7·4,也加入 GDP l〇uM FAC 及皂素(saponin) 90ug/孔 FAC)内之經 WGA-塗覆的SPA珠粒(0.125毫克/孔)。
在4°C下經30分鐘的預-偶合後,將珠粒及膜懸浮液分 散入白色Greiner聚亞丙基LV384-孔的板中(5ul/孔),其中 含 O.lul 的試驗化合物或 siP、5ul/孔的[35S]-GTP72S (〇e5nM 最後的放射-配體濃度),補足分析緩衝液,再被加至板子 上’最後的分析混合液(lO.lul)在lOOOrpm下被離心5分 鐘’立即於一種Viewlux上讀取數據。· 所有在100% DMSO内的試驗化合物係溶解於 成10mM之濃度並係使用1成4稀釋步驟以提供n點的劑 量回應曲線供測定,將各稀釋物移置至分析板上,保^ DMSO濃度在板上為一定供所有分析。 1 每塊板上之所有的數據被標準化成平均為16個高及Μ 個低的對照孔,然後應用四條相稱的參數曲線。 (办2_胺基_2-(5-(4_(辛基氧>3_(三氟甲基)苯基)雙唾_2_ 基)丙基磷酸二氫鹽之三氟乙酸鹽,在Slpi分析中呈 pEC50為8·5且於S1P3分析中具有peC50為6 5。、 W-2_胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3_(三氟甲基)苯基μ 3心 噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽之三氟乙酸鹽,在sipi 中具有PEC50為9.2且於S1P3分析中具有pEC5〇為^。 •87- 200823182 使用本發明化合物之方法 本發明的化合物已被證明有用於神經鞘氨醇丨_碌酸伴 生的疾病類之治療,於是,在一具體實施例中,本發明係 關於用於治療遭受一種神經鞘氨醇1 _磷酸伴生的疾病苦惱 5 的對象之一種方法,包含向對象投與有效量的本發明之化 合物,即,一種式I的化合物或這兒所述之其他化I物,使 得對象得以治療一種神經鞘氨醇1-磷酸伴生的疾病。 所謂的"神經鞘氨醇1-填酸伴生的疾病”包括伴生於或 起因於一種S1P受體功能及/或信號或S1P受體配體功能之 10 錯誤調節所致之不舒服、疾病或病況,此術語也包括可藉 由向對象投與有效量的一種神經鞘氨醇1-磷酸受體興奮劑 而得到治療之不舒服、疾病或病況,這類不舒服包括由不 適當的免疫反應伴生之不舒服及過度活化的免疫反應(例 如,自動免疫疾病類)所伴生之病況,一些具體實施例中, 15 神經鞘氨醇1-磷酸伴生的疾病包括免疫疾病類,其他具體 實施例中’神經鞘氨醇丨_磷酸伴生的疾病包括發炎,另一 具體實施例中,神經鞘氨醇磷酸伴生的疾病包括移植排 斥作用,又一具體實施例中,神經鞘氨醇1-磷酸伴生的疾 病包括急性呼吸窘迫症(ARDS),其他具體實施例中,神經 20 鞘氨醇丨-磷酸伴生的疾病包括哮喘,又其他具體實施例 中’神經鞘氨醇1_鱗酸伴生的疾病包括這兒所述各種不舒 服的組合。 在此所謂之f’治療”或”處理,,,被定義為:施用或投與一 種治療劑,例如,式I的化合物,給帶有如這兒所述之一種 -88- 200823182 神經勒氣醇1-礙酸(shingosine 1-phosphate)伴生的疾病之對 象,目的為治療、癒合、緩和、延遲、解除、修改、補救、 改良、改進或者影響疾病或不舒服、或疾病或不舒服之徵 狀,在此所謂之’’治療”或”處理”,也指預防性地施用藥劑。 一些具體實施例中,本發明的化合物之效力可藉由與 適菖的對組’比較其力價(value)、水準(level)、特點 (feature)、特徵(characteristic)、性質(property)等等而予以 測量,所謂的”適當的對照組”係指有用於供比較之本技藝中 的行家所熟悉的任何對照組或標準,一具體實施例中,一 種”適當的對照組π係指一種力價、水準、特點、特徵、性質, 等等,其為在施用本發明的組成物之前被測量得之數值, 例如,在引入本發明的化合物至細胞或對象前,被測得的 免疫反應,等等;另一具體實施例中,一種”適當的對照組 ”係指一種力價、水準、特點、特徵、性質,等等,其為在 細胞或有機體内,例如,對照的或正常的細胞或有機體中 所顯現者,例如,正常的特色;又另一具體實施例中,一 種’’適當的對照組"係指一種被預先定義之力價、水準、特 點、特徵、性質,等等,例如,一種”適當的對照組”可以是 一種結合至一種明確的S1P受體之預先-被定義之水準。 另一本發明的具體實施例係關於一種方法,用於治療 遭受一種神經勒氨醇1-鱗酸(sphingosine Ι-phosphate)伴生 的疾病所苦惱之對象,係包含向對象投與一種化合物,使 得對象可藉由本發明的化合物治療一種神經鞘氨醇1_磷酸 伴生的疾病;即,化合物為式I的化合物或在此所述之其他 -89- 200823182 化合物。 本發明也針對一種選擇性地治療神經鞘氨醇1 -磷酸伴 生的疾病的方法,係包含各對象投與有效量的本發明之化 合物,例如,式I-VIII之化合物式在此所描述之其他化合 5 物,使得對象為選擇性地就一種神經鞘氨醇1 -礙酸 (sphingosine 1 -phosphate)伴生的疾病得到治療,某一具體實 施例中,此神經鞘氨醇1-磷酸伴生的疾病為一種神經鞘氨 醇1-磷酸-⑴伴生的疾病,一特別的具體實施例中,此神經 萆肖氣醇1 -填酸-(1)伴生的疾病為相比較於一種神經靭氨醇1 一 ίο 磷酸-(3)伴生的疾病下,受到選擇性地被治療。 本發明另外的具體實施例為一種選擇地治療一種1 _石粦 酸神經鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate)伴生的疾病之方 法,包含向對象投與一種化合物,使得對象藉由本發明的 化合物(例如,任一種式I-VIII之化合物或在此被描述之其 15 他化合物)而被選擇性地治療與1-填酸鞘氨醇有關的疾病, , 某一具體實施例中,與卜磷酸鞘氨醇有關的疾病為與一種 勒氨醇1-磷酸鹽-(1)相關的疾病,一特別的具體實施例中, 相較於與鞘氨醇1 -磷酸-(3)有關的疾病,與鞘氨醇1 -磷酸i) 有關的疾病被選擇地治療。 2〇 另外的具體實施例中,本發明提供伴生於一種活化的 免疫系統的病況之一種治療方法,這類疾病或不舒服包 括:多發性硬化症以及移植的器官、組織或細胞之排斥反 心移植&成之移植物對抗宿主疾病(graft-versus-host ases) ’ 自體免疫症候群(autoimmune syndromes),包括: 200823182 風濕性關節炎;全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus);抗填脂蛋白質質症候群(antiphospholipid syndrome);橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis);淋巴 細胞性曱狀腺炎(lymphocytic thyroiditis ;重症肌無力 5 (myasthenia gravis);第 1 型糖尿病;葡萄膜炎(uveitis);表 層鞏膜炎(episcleritis);鞏膜炎(scleritis);川崎病(Kawasaki’s disease);葡萄膜炎(uveo_retinitis);後葡萄膜炎(posterior uveitis);葡萄膜炎伴生的貝西氏病(Behcet’s disease);葡萄 膜腦膜炎症候群(uveomeningitis syndrome);過敏性腦脊體 ίο 炎(allergic encephalomyelitis);慢性移植後血管病變(chronic allograft vasculopathy);感染後自體免疫疾病,包括,風濕 熱及感染後腎絲球腎炎(glomerulonephritis);炎性及過度增 生的皮膚疾病;牛皮癬;牛皮癬關節炎;異位性皮膚炎(atopic dermatitis);肌肉病變(myopathy);肌炎(myositis);骨髓炎 is (osteomyelitis);接觸性皮膚炎(contact dermatitis);濕療性 皮膚炎(eczematous dermatitis);月旨溢性皮膚炎(seborrhoeic dermatitis);扁平苔蘚(lichen plan us);天皰瘡(pemphigus); 類天皰瘡(bullous pemphigoid);表皮分解性水癌症 (epidermolysis bullosa);蓴麻療(urticaria);血管性水腫 2〇 (angioedema);血管炎(vasculitis);紅斑(erythema);皮下嗜 酸性球增高症(cutaneous eosinophilia);痤瘡(acne);硬皮症 (scleroderma);斑禿(alopecia areata);角膜結合膜炎 (keratoconjunctivitis);春季型結合膜炎(vernal conjunctivitis);角膜炎(keratitis)庖療性角膜炎(herpetic 200823182 keratitis) ; dystrophia epithelialis corneas ; comeal leukorna ; 眼的天皰瘡(ocular pemphigus);莫倫氏潰瘍(Mooren’s ulcer);潰瘍性角膜炎(ulcerative keratitis);鞏膜炎 (scleritis);葛瑞夫滋氏眼病變(Graves’ ophthalmopathy);沃 5 格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome); 類肉瘤(sarcoidosis);花粉症(pollen allergies);可逆的阻塞 性氣道疾病(reversible obstructive airway disease);支氣管哮 喘(bronchial asthma);過敏性哮喘(allergic asthma);内因性 氣喘(intrinsic asthma);外因性氣喘(extrinsic asthma);塵蜗 ι〇 氣喘(dust asthma);慢性或積習的氣喘(chronic or inveterate asthma);晚期氣喘(late asthma)及氣道過度反應性;細支氣 管炎(bronchiolitis);支氣管炎(bronchitis);子宮内膜異位症 (endometriosis);睪丸炎(orchitis);胃潰瘍(gastric ulcers); 局部缺血性腸疾(ischemic bowel diseases);發炎的腸疾 15 (inflammatory bowel diseases); 壞死的結腸炎(necrotizing enterocolitis);熱灼傷相關的小腸損害(intestinal lesions associated with thermal burns);腹腔疾病(coeliac disease); 直腸炎(proctitis);嗜伊紅性胃腸炎(eosinophilic gastroenteritis);肥胖細胞增生病(mastocytosis);克羅恩氏 2〇 疾病(Crohn’s disease);潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis);局 部缺血的疾病和血栓形成造成的血管損傷;動脈粥樣硬化 (atherosclerosis);月旨肪心臟(fatty heart);心肌炎 (myocarditis);心臟的梗塞(cardiac infarction);主動脈jk管 炎症候群(aortitis syndrome);由於病毒疾病之惡病質性 -92- 200823182 (cachexia due to viral disease);血管血栓形成(vascular thrombosis);偏頭痛(migraine);鼻炎(rhinitis);濕療間質性 腎炎(eczema interstitial nephritis) ; IgA 導致的腎病 (IgA-induced nephropathy);古德巴斯德症候群 5 (Goodpasture’s syndrome);溶血性-尿毒症候群 (hemolytic-uremic syndrome);糖尿病腎病(diabetic nephropathy);腎絲球硬化症(glomerulosclerosis);腎絲球腎 炎(glomerulonephritis);腎小管間質腎炎(tubulointerstitial nephritis);間質性膀胱炎(interstitial cystitis);多發性肌炎 ίο (multiple myositis);格林-巴利症候群(Guillain_Barre syndrome);梅尼爾氏症(Meniere’s disease);多神經炎 (polyneuritis);多發性神經炎(multiple neuritis);脊髓:炎 (myelitis);單一神經炎(mononeuritis);神經根病變 (radiculopathy);曱狀腺機能宄進(hyperthyroidism);巴塞多 15 氏病(Basedow’s disease);曱狀腺毒症(thyrotoxicosis);純紅 細胞發育不全(pure red cell aplasia);再生障礙性貧血 (aplastic anemia);再生不良性貧血(hypoplastic anemia);先 天性血小板缺乏紫斑症(idiopathic thrombocytopenic purpura);自體免疫溶血性貧血症(aut〇immune hemolytic 20 anemia);自體免疫性金小板缺乏症(autoimmune thrombocytopenia);顆性粒白血球缺乏症(agranulocytosis); 惡性貧血(pernicious anemia); 巨紅血球性貧血 (megaloblastic anemia);不全紅血球形成(anerythroplasia); 骨質疏鬆症(osteoporosis);纖維樣的肺(fibroid lung);先天 -93- 200823182 間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia);皮肌炎 (dermatomyositis);尋常性白斑症(leukoderma vulgaris);尋 常性魚鱗癬(ichthyosis vulgaris);光敏性(photoallergic sensitivity);皮膚 T 細胞淋巴瘤(cutaneous T cell 5 lymphoma);結節性多動脈炎(polyarteritis nodosa);亨丁頓 氏舞蹈病(Huntington’s chorea);西德鈉姆氏舞蹈病 (Sydenham’s chorea);非炎性心肌病(my0card〇sis);心肌炎 (myocarditis);硬皮症(scleroderma);韋格納肉芽腫 (Wegener’s granuloma);薜革連氏症候群(Sjogren’s 10 syndrome);肥胖病(adiposis);嗜酸細胞性肋膜炎 (eosinophilic fascitis);齒齦損壞(lesi〇ns 〇f gingivai);牙周 病(periodontium);齒槽骨(alveolar bone) ; substantia ossea dentis ;男性禿髮症或老年性禿髮症(male pattern alopecia or alopecia senilis);肌肉萎縮症(muscular dystrophy);膿皮病 i5 (Pyoderma),塞札瑞病症候群(Sezary’s syndrome);腦下垂 體炎(hypophysitis);慢性腎上腺不足(chronic adrenal insufficiency),阿迪森疾病(Addison’s disease);發生在保存 裔官的局部缺血-再灌注傷害(ischemia-reperfusi〇n injury of organs which occurs upon preservation);内毒素休克 2〇 (end〇toxin shock),偽膜性大腸炎(pSeild〇membranous colitis) ’樂物或輪射造成的大腸炎(c〇Htis cause(j by (irUg or radiation);局部缺血性急性腎功能不全(ischemic acute renal insufficiency);慢性腎功能不全(chr〇nic renai insufficiency) ’ 肺固體癌症(iung s〇Hd cancer);淋巴源的惡 •94- 200823182 性瘤(malignancy of lymphoid origin);急性或慢性淋巴細胞 白血病(acute or chronic lymphocytic leukemias) ;淋巴瘤 (lymphoma);牛皮癬(psoriasis);肺氣腫(pulmonary emphysema);白内障(cataracts);鐵塵肺症(siderosis);視網 5 膜色素變性(retinitis pigmentosa);老年黃斑退化(senile macular degeneration);玻璃質結症(vitreal scarring);角膜 鹼燒傷(corneal alkali burn);皮炎紅斑(dermatitis erythema);水泡性皮膚炎(ballous dermatitis);水泥皮膚炎 (cement dermatitis);齒齦炎(gingivitis);牙周炎 ίο (periodontitis);敗血病(sepsis);胰腺炎(pancreatitis);周邊 動脈疾病(peripheral artery disease);癌種生成 (carcinogenesis);固體癌腫瘤(solid cancer tumors);癌轉移 (metastasis of carcinoma);低氣壓病(hypobaropathy);自子盡 免疫肝炎(autoimmune hepatitis);原發性膽汁鬱積性肝硬化 is (primary biliary cirrhosis);硬化性膽道炎(sclerosing cholangitis);部份肝臟切除術(partial liver resection);急性 肝臟壞死(acute liver necrosis);肝硬化(cirrhosis);酒精性 肝硬化(alcoholic cirrhosis);肝衰竭(hepatic failure);猛爆 性肝衰竭(fulminant hepatic failure);晚期-發作的肝衷竭 2〇 (late-onset hepatic failure) ; π 亞急性”肝衰竭 (丨’acute-on-chronicff liver failure) 〇 在此,所謂之"對象π,包括溫血動物,例如,哺乳類, 包括人類、猶、狗、馬、熊、獅子、老虎、雪紹(ferrets)、 兔子、小鼠、母牛、綿羊、豬,等等;一特別的具體實施 -95- 200823182 ^中么對象為-種靈鶴,—特別的具體實_中, 長類為人類。 / 一在此所謂之,,投與”給一對象,包括:藉由任何適當的途 分配、輸适或施用呈藥學的配製劑(如這兒所述者)之本 ^明的化合物給對象至所要的位置,包括經由口服或非經 ^匕道的雜、肌㈣的注射、皮下/皮膚内的注射、靜脈 =注射^内施用、局部的輸送、經皮膚的輸送及經由 直%、大腸、陰道、鼻内或呼吸道的途徑之方式。 這兒所謂之”有效的量”’包括—種量,能有效的在一種 诏里及必要的時間下’達到所要的結果,例如,充分用於 治療對象之病況,本發明的化合物之—種有效量,如在此 所被定義者’可根據各種因素而變,例如,疾病狀態、對 象的年紀、及體重、及化合物能在對象中誘出反應之能力, =量,服用法可被調整以提供最適當的治療反應;有效的 量,是一種化合物因治療的益處被過量使用而不會造成任 何t性或不良效果(例如,副作用)之量。 本發明的化合物之治療地有效量(即,有效的劑量)之範 圍可自約0.001到30毫克/公斤體重的範圍,例如,大約〇〇1 到25耄克/公斤體重,例如,大約〇·ι到2〇毫克/公斤體重, 應被了解的是,所有介於被列出的那些值和範圍之間的值 係被涵蓋於本發明,行家了解,某些因子可能影響需有效 地治療對象的劑量,包括但不限於:疾病或不舒服的嚴重 性、早先的治療、對象的一般健康狀況及/和年齡、及其他 出現之疾病,此外,以本發明之治療有效量的化合物治療 -96- 200823182 對象可包括一種單一的治療或,例如,可能包括一系列的 治療,也被理解者,用於治療之化合物之有效的劑量可在 特別的治療過程中增加或減少。 本發明的方法尚包括投與對象具治療有效量之本發明 5 的化合物併用另種已知的用於治療疾病或病況之具治療有 效量之活性化合物,例如,免疫調節劑或一種消炎劑;可 被使用之藥學地活性化合物視受治療之病況而定,但包 括,例如,環抱靈(cyclosporin)、雷帕黴素(rapamycin)、 FK506、滅殺除癌鍵(methotrexate)、etanercept、因福利美 ίο (infliximab)、adalimumab、非-類固醇的消炎劑類、環氧化 酵素(cyclooxygenase)-2-抑制劇類,例如,celecoxib 及 rofecoxib,以及類固醇(corticosteroids);其他適當的化合物 可得知自:Harrison’s Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T. R. Harrison et aL McGraw-Hill is Ν·Υ·,N.Y.;以及 the Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey,Medical Economics Co.,這些參考 貧料之全部内容被明確地併入於此為參考’本發明的化合 物及另外的藥學上的活性化合物,可以在相同的組成物内 或在不同的藥臬之組成物内,(同時或在不同時間點下)被投 20 與給對象。 包含本發明化合物之藥學的組成物 本發明也提供包含一或多種本發明的化合物之藥學上 可接受的配製劑及組成物;即,式I的化合物或其他在此所 -97- 200823182 述的化合物,在某一具體實施例中, 製劑中係以治療地有效量存在;即,★^的化合物在配 經氨醇1-鱗酸鹽伴生的疾病。’ ’有效量以治療一種神 因此’-具體實施例中,本發 物,其係包含-種治療有效量的本 ,予的組成 的載劑。 的化。物’與—種藥學上可接受 10 物(即化合物!或在此描述之其他的化合:)之:器明 用化合物用於治療對象中之一種神 的不舒服之㈣說明。搞1_磷酸醋伴生 15 二之,”=供持有藥學的組成物之任-種貯藏 二’例如,在-具體實施例中,此容器為包含 組成 的例中,此容11不是包含藥學 的組成物之包裝,即,容器係一 、 破璃瓶,其含有被打包之藥學的@成=例如盒子或= 的組成物及使用藥學的組成經打包的藥學 20 為本技蓺中被充分已知去 卜,打包的技術 $明叮二! ί 解的’藥學組成物之使用 種的藥學的、組成物上,且這樣的指示形成-=包裝的產品之增加的功能關係,然而,應理解的, = 含有關於化合物執行所要功能之能力之資訊, 佐在:療預防、或減少患者之一種神經氨醇1-構酸鹽 件生的疾病之能力。 -98- 200823182
本發明的另―具體實施例係關於經打包的藥 物’其係包含—種持有有效量的本m 的化合物或在此另外描述之化合物)之物(印’式I 化合物以選擇地治療對象的一種神二=及使用 之不舒服_藥指示賴。接㈣酸酿伴生 10 w 員樂學上可接受的配製劑典型地包括—或多種本發 明的化合物以及-或多種藥學上可接受的載劑類及/或赋形 綱,在此所謂之,,藥學上可接受的載劑,,,包括任一種或食 部的溶劑類、分散介質、塗覆物、抗®的及抗真菌的藥劍、 等渗劑及吸收延遲#丨,科與生理相容之物;供藥學上活 性物質使用之這類介質及藥劑為本技藝巾被熟知者,除此 之外,當任何傳統的介質或藥劑為不相容於本發明的化合 物時,將其用在藥學的組成物中要謹慎的考慮。 已知的用於處理移植或自體免疫疾病之補充性藥學上 活性化合物’即’如上述之免疫調節劑類及消炎劑類,也 可能被併入至本發明的組成物内,可被使用之適當的ϋ學 上活性化合物可以在哈里遜著的内科醫學的原理 (Harrison s Principles of Internal Medicine)—書中找到。 本發明的藥學組成物係以相容於它意欲被投與的途拉 被配製’投與途徑的實例包括,非經胃腸的方式,例如’ 靜脈内的、皮内的、皮膚下的、口服的(例如,吸入方式)、 經皮膚的(局部的)、經粘膜的、及經直腸的投與方式;供# 經胃腸的方式、皮内的、或皮膚下的施用之溶液類或懸淨 劑類,可包括下述組分:無菌的稀釋劑,例如,供注射之 -99- 20 200823182 水、鹽溶液、固化的油類 水、盥浴狀、四—醇類、甘油 其他合成的溶劑類;抗菌劑類,例如,笨甲醆、丙二醇或 笨甲醇 亞 … …π,例如 鹽、檸檬酸鹽或者磷酸鹽類及用於調整 甲酸甲基酯;抗氧劑類,例如,抗壞血酸或斜理基笨—硫酸氫鈉; 螯合劑類,例如,乙二胺四醋酸;緩衝劑 類 醋酸 張力性之藥劑,例 知,氯化鈉或葡萄糖;酸驗度可藉由酸或鹼類 的配 塑料製成之多重劑量 ^ ^ 〜°^文纨鹼類予以★周敕 列如,使用鹽酸或氫氧化鈉;非經胃腸的配製劑可被二二 於安瓿瓶 小瓶内 次性注射器或由玻璃或 10 20 適於供注射的藥學組成物包括無菌的水性溶液(其為水 可溶的)或懸浮液,或為供即時配製成無菌的可注射之溶液 或懸浮液之無_的粉末’供靜脈内之施用時’適當的載劑 包括生理食鹽水、制菌作用的水、Cremophor E1TM (BASF,
Parsippany,N.J·)或填酸缓衝的鹽水(PBS);就全部情況下, 藥學的組成物應為無菌的且應具有一定程度的流動性,以 便容易注射,它也需要在製造及儲存的條件下為安定的且 被保存以對抗微生物(例如細菌與真菌)之污染作用;載劑可 以是溶劑或分散劑介質,包括,例如,水、乙醇、多經基 類(例如,丙三醇、丙二醇和液態聚乙二醇,等等),及彼等 適當的混合物類;適當的流動性可以被維持,例如,藉由 使用塗覆物,例如,卵磷脂,在分散劑的情況,可藉由維 持所需顆粒的大小並藉由使用界面活性劑;微生物的作用 之預防可藉由使用各種的抗菌劑及抗真菌劑達到,例如, 使用對羥基苯曱酸酯類(parabens)、氣丁醇、苯酚、抗壞血 -100- 200823182 酸、有機水銀(thim⑽sal),等等;在許多情況下,宜於組 成物内包括等滲劑,例如,糖、多元醇類,例如,甘露醇, 山梨糖醇或氯化鈉;可注射的組成物之長時期的吸收可以 透過在組成物内加入延遲吸收劑達成,例如,加入單硬醋 酸鋁及明膠。 日 無菌的可注射的溶液之製備,可將所要量的本發明的 化合物加入至適當的溶劑内,有需要的話,也帶有上述之 一或多種成分之組合,接著進行殺菌過濾;通常,分散液 的=備係將化合物加入至一種無菌的載劑内,其包含基本 2政介質及所需要的如上述之其他成分;在供製備無菌 供注射的溶液之無菌粉劑時,較佳的製備法為真空乾 ^〜凍乾燥法,由先前經無菌過濾的溶液,製得粉東狀 的化合物與任何額外的所要的成分。 20 的載▲服的組成物通常包括一種惰性稀釋劑或一種可食用 服治蜊Y它們可被包裹於明膠囊内或被壓製成錠片;供口 以錠ί知用的目的時,本發明的化合物可被加入賦形劑並 覆上腸三糖錠、或膠囊型式被使用,口服組成物也可被塗 水使用令膜;口服組成物也可使用一種流體作為一種漱口 後吐出、其中的化合物在流體載劑内,被經口部的及漱洗 為組成或吞入,藥學上相容之結合劑,及/或佐劑材料可作 ^任物之一部分;錠片、丸劑、膠囊劑、糖錠等等可含 如,>種下述成分、或具類似性質之化合物:粘結劑,例 ei 9日纖維素、西黃蓍膠(gum tragacanth)或動物膠 ge atln);賦形劑,例如澱粉或乳糖;崩散劑,例如,藻酸、 -101- 200823182
Primogd、或玉米殿粉;滑调,例如,硬脂酸鎮或Sten>tes ; 滑動劑(glidant),例如,膠質二氧化石夕;甜味劑,例如,廉 糖或糖精,或一種風味劑,例如,薄荷、水揚酸曱酯、或 橘子香精。 5 吸人方式應用時,本發明的化合物以-種氣溶液 型式被輸^,從-種加壓的容器或含有適當的喷射氣體(例 如二氧化碳)之分配器,或一種噴霧器(nebuHzer)被喷灑使 用。 全身性的投與也可藉由經枯膜的或經皮膚的方式,經 10 粘膜的或經皮膚的投與,可在配方中使用適於穿透皮膚柵 欄之滲透劑(penetrants),這類滲透劑通常為本技藝中所 知,且包括,例如,供粘膜内施用的、清潔劑類、膽鹽類、 及夫西地S欠竹生物類(fusidic acid derivatives),钻膜内的投 與可經由使用鼻f灑液或栓劑達成,就經皮膚的投與,本 15 發明的化合物被配製成油膏、軟膏(salves)、凝膠(geis)、或 乳液(creams)等通常為本技藝所知之型式使用。 本發明的藥學的組成物也可被製成栓劑之型式(例如, 帶有傳統的栓劑基質者,例如,可可脂及其他甘油酯類)或 供直腸使用之滯留灌腸劑類。 20 一具體實施例中,化合物被與可保護化合物對抗被迅 速排出於體外之載劑一起配製,例如,一種經控制釋放的 配方,包括植入物及微膠囊化之輸送系統,可使用生物可 降解的、生物相容的聚合物,例如醋酸乙烯酯、聚酸酐類、 聚羥基乙酸、膠原、聚正酯類、及聚醋酸;製備這類配製 -102- 200823182 物的方法係為本技藝的行家所熟知者,此材料也可購自 Alza Corporation 以及 Nova Pharmaceuticals, Inc·,微脂的懸 浮物也可被使用作為藥學上可接受的載劑類,這些可根據 本技藝行家所知的方法製備,例如,描述於us. Pat. No. 4,522,811、U.S· Pat. No· 5,455,044 AU.S.Pat.No· 5,576,018、及 U.S· Pat· No· 4,883,666 中者,所有其中内容 被併入於此為參考。 10 15 本發明的化合物也可被配製成藥學的組成物,其可允 許持續的輸送化合物給對象經至少數星期至數個月的期 間,這樣的配製劑被描述於已公開的PCT申請案w〇 02/74247中,其被併入於此為參考。 尤其有利的是配製呈劑量型式之口服或非經消化道投 與之組成物,方便容易施用及劑量之均一性,這兒所神之 劑量單位型式係指物理地分離之單位,適於作為單^劑 量供受治療的對象使用;各個單位含有被計算可產生 效果量之狀量的本發明之化合物以及 ^ 劑,本發明的單位㈣型叙朗,直合 -的特性及所想要達到的特殊之治療效果,=物:隹 個體的治療之這類配製劑固有的限制。 為配衣供 本發明再賴的實㈣以 本發明僅限於此,所有的參考、專 乂二不被推論為 之專利申請被併入於此作為參考,可理=述於本申請案中 述的任一化合物應屬於本發明的 、的,應用在此所 被併入於此之所有 目的。㈣的範圍且被料於本發明且 • 103 - 20 200823182 【實施方式】 實例 合成經2,5-二取代的噻唑類之一般方法 經2,5-取代之嘆唾頰之合成法被說明於圖表丨,其中的 5 R為烧基、方燒基、雜方基、雜環基、或環烧基之rL〇H, 與經取代的4_氟乙醯笨1反應,製得醚_乙醯苯中間物2, 再使甩BmNBi*3將醚-乙醯苯中間物2轉變成相關的溴_乙醯 苯,令其與NaN3反應後,製得疊氮基_乙醯苯中間物,將 此疊氮基-乙醯苯中間物進行氫解反應,製得胺3,再與鄰 ίο 位被保護的胺基酸4或胺基_二醇叛酸5偶合,製得醯胺6, 附帶說明,化合物4係以三步驟合成自(^)-2-(茗三_丁氧基 叛基胺基)-3-經基-2-甲基丙酸,總收量為52-64% ;(及)-3-(| 三-丁氧基幾基)-2,2·4-三甲基嗔唆唆-4-鲮酸之合成法被描 述於 Clemens,J· J· ; Davis,Μ· D· ; Lynch,Κ· R· ; Macdonald, is Τ· L·价⑽巧· Med C/zew. Le". 2005, /5, 3568-3572,化合物 5以五步驟被合成自2-胺基-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇,總 收量為 30%,也被描述於 Clemens, J. J·; Davis, M. D.; Lynch, K. R. ; Macdonald, Τ· L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3568-3572,在使用Lawesson’s試劑的條件下,醯胺6以很 2〇 好的收量被轉變成噻唑7,除去保護基後,製得最後的醇8, 其與二乙基氯磷酸酯反應並接著以TMSBr脫保護後,製得 磷酸鹽9。 -104- 200823182 圖表1
用於合成經取代的乙醯苯類之一般方法(Williamson醚合 成法)(2) 在氮氣層内,對溶解於乾燥的THF内之所要的醇(1.0 15 當量)之溶液,加入KC^Bu (使用在THF内之1·0Μ溶液或 是1.1當量的固體),在60-70°C下將反應混合物加熱10分 鐘,然後加入經取代的4-氟乙醯苯1 (1.0當量),再將反應 攪拌1至3小時,冷卻至室溫(RT),真空下除去溶劑,產 品使用綜合-快速系統(Combi-Flash system)(己烧·· 2〇 EtOAc),以石夕膠管柱層析法純化。 1-(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(2) 〇
cf3 -105- 200823182 產π口使用综合-快速系統(C〇inbi-Flash system)(己燒: EtOAc),以矽膠管柱層析法純化,製得收量為6〇% (丨·加 克)之白色固體;TLC (1 : 5 EtOAc : Hex),R产0.4 ;
(400 MHz,CDC13) δ 8·18 (d,1H,J=2.0 Ηζ),8·10 (dd,1H
J=8.8Hz,J=2.3 Hz), 7·02 (d,1H,8·8 Hz),4·12 (t5 2H J=6.4 Hz),2.58 (m,3H),1·80-1·89 (m,2H),1.42-1.54 (m, 2H)? 1.22-1.40 (m? 8H), 0.89 (t, 3H9 J-6.7 Hz) 〇 2-胺基-1-(4-(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯基)乙酮鹽酸鹽(3)
在氮氣層内,將經取代的乙醯苯2 (390毫克,1·〇當量) 洛解於乾燥的CHsCU (9毫升)後,加入Bu4NBr3 (0.60克,1 〇 當量),對此溶液加入無水的MeOH(1.〇毫升),在室溫下攪 拌過夜’真空下除去溶劑,所得之溴-乙醯苯產物以現狀被 使用於下一步驟;TLC(4: 1,己烷/Et0Ac),R尸〇·6。 對溶解於DMF(i〇毫升)之所要的溴-乙醯苯(得自最後 一步驟者,丨·0當量),加入NaN3(0.24克,3.0當量),將所得 此合物攪拌入DMF經1小時,反應混合物以EtOAc (50毫 升)稀釋並以HzO (2 X 50)洗滌,真空下除去溶劑,產品使 用、、示合_快速系統(C〇mbi_Flash system)(己烧:EtOAc),以 矽膠管柱層析法純化,製得疊氮基_乙醯苯,為白色固體, 收量為 99% (0·44 克);TLC (4 : 1,Hex/EtOAc),R严0.4。 -106 - 200823182 對溶解於MeOH (10毫升)之疊氮_乙醯苯(0·44克,1.0 當量)溶液,加入濃HC1 (1.5毫升)、及1〇〇/(> pd/c (44毫克), 在一大氣壓的氫氣下將反應混合物攪拌2小時,經Celite 薄層過濾反應混合物,再於真空下除去溶劑,製得呈白色 5 固體之胺基-乙醯苯3,收量為定量的(0·46毫克),純度為 90%,TLC (1 : 5 EtOAc :己烷),11产〇.4 ; NMR (400 ΜΗζ, CDC13) δ 8.18 (d,1Η,J=2.0 Ηζ),8·1〇 (dd,1Η,J=8.8 Ηζ, J=2.3 Hz),7·02 (d,1H,J=8.8 Hz),4·52 (s,2H), 4·12 (t,2H, J=6.4 Hz),1.80-1.89 (m,2H),1·42-1·54 (m,2H),1.22-1.40 ίο (m, 8H),0·89 (t,3H,JN6.7 Hz) 〇 (著二_ 丁氧基幾基)_2,2,4-三甲基u惡唆唆叛酸(4)
在0C下,將〇S>2-(農三-丁氧基羰基胺基)-3_羥基_2_ 曱基丙酸(5.0克,1·〇當量)溶解於CH2Cl2/Me〇H(4 ·· 1,5〇毫 升)後,滴入TMS-CHN2之溶液(在乙醚或己烷内之2 〇]^溶 液,12.5耄升,1.1當量),直到此無色溶液轉變成亮黃色, 將反應混合物攪拌20分鐘,再加入數滴的乙酸以中止最後 未反應之TMS-CHN2 (溶液由無色轉變成亮黃色),在真空 下除去溶劑 ’ TLC (2 : 1,己烧/EtOAc),Κ^〇·4。 將殘留物溶解於丙酮(30毫升),對所得溶液加入2上 -107- 200823182 二曱氧基丙烷(DMP) (15毫升),對混合物滴入BIV〇Et2 (2 宅升)’在室溫下攪拌4-18小時,真空下除去溶劑,產品使 用綜合-快速系統(C〇mbi_Flash system)(己烧:EtOAc),以 矽膠管柱層析法純化,TLC (3 : 1,己烷/EtOAc),R产〇·6 ; 5 b NMR (400 MHz,CDC13) δ 4.06-4.12 (m,1Η),3.73-3 83 (m,4H),1·55·1·64 (m,9H),1.48 (br s,3H),1.41 (brs,6H)。 將純化的殘留物溶解於THF(40毫升),對此溶液加入 溶解於水(20毫升)中之LiOH(1.15克,1·2〇當量),將溶液加 熱迴流6-18小時,再於真空下濃縮以除去大部分的THF, ίο 溶液經水(150毫升)稀釋,以EkO (2 X 150毫升)洗條,水 溶液層被冷卻至0°C後,使用濃鹽酸將其PH酸化至約3, 以EtOAc(2 x200毫升)萃取,合併EtOAc層,乾燥(MgS〇4), 過濾,真空下除去溶劑’製得羧酸S旨4,為白色固體,收量 為 52-64%,TLC (1 : 1 EtOAc :己烷),R产〇 2 ; NMR (400 is MHz,CDC13) δ (旋轉異構物)4.47 (brd,〇·5Η,8·8 Hz), 4·17 (br d,0·5Η,Ηζ),3·85 (br d,〇·5Η,J=8.8 Ηζ),3·78 (br d,0·5Η,J=8.8 Ηζ),1.38-1.67 (m,18Η)。 5_(篇三丁氧基羰基胺基)-2,2-二甲基_i,3_二噁烷各羧酸(5)
1) HCI,DMF
2) PTSA, DMP B〇c、
3) (Boc)20, Et3N NH
4) (COCI)2, DMSO, Et3N 5) 2-曱基-2-丁烯,治11〇11 NaCI〇2 室溫下,將2-胺基-2-(經基甲基)丙-1,3_二醇(2.0克,l·0 -108 - 200823182 當量)溶解於DMF(20毫升)後,加入溶解在乙醚中之1M的 HC1(16.5毫升,1·〇當量),攪拌20分鐘,再加入對-甲苯磺 酸(PTSA)(157毫克,0.05當量)及2,2-二曱氧基丙烷或(2.23 毫升,1·1當量),反應混合物被擾拌24小時,再加入Et3N 5 (3·〇當1,6·90毫升)及(Boc)2〇 (1·〇當量,3.60克),將混合 物攪拌過夜,加EtOAc (50毫升)稀釋,經水(2 X 50毫升) 洗滌,真空下除去溶劑,產品使用綜合-快速系統 (Combi-Flash system)(己烧:EtOAc),以矽膠管柱層析法純 化,製得白色固體,收量為58%(2·49克),TLC (2 : 1,己 ίο 烷/Et〇Ac),Rf=〇.3 ; !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.33 (br s, 1H),4·27 (br s,1H),3.79-3.84 (m,4H),3·72 (d,2H,J= 6·4 Hz),1.46 (s,12H),1.44 (s,3H)。 對溶解於乾燥CH2C12 (10毫升)之草醯氯溶液(在 CH2C12内之2·0 Μ溶液,5.74毫升,3.0當量),在-78°c下, ,5 加入01^^0。·36毫升,5.0當量),將所得混合物攪拌15分 鐘,再滴入溶解於乾燥CH^Cl2 (10毫升)之所要的醇溶液(得 自最後一步驟,1.0克),將混合物攪拌2小時,再加入玢以 (5.33毫升,10當量),攪拌10分鐘後,移開冷卻浴,使回 溫至室溫,再以EtOAc (50毫升)稀釋,以10% NH4C1 (2x50 毫升)洗滌,有機層以MgS〇4乾燥,過濾,真空下除去溶劑, 製得呈白色固體之醛中間物,收量>99% (1.00克);更詳細 的 Swern 氧化傷件可參考:a) Biaskovich,Μ· a. ; Evindar, G· ; Rose,Ν· G. W· ; Wilkinson, S· ; Luo, Υ· ; Lajoie,G· A· j· (9叹 C7z㈣· 1998,幻,3631-3646·以及 b) Rose,N. G. W.; 109- 200823182
Blaskovich,Μ· Α· ; Evindar,G· ; Wilkinson,S. ; Luo, Υ·; Fishlock, D. ; Reid? C. ; Lajoie, G. A. Organic Syntheses 2002, 79, 216-227,TLC (2: 1,己烷/EtOAc),Rf-0.7; hNMRGOO MHz,CDC13) δ 9.63 (s,1H),5.55 (br s,1H),4.07 (d,2H, 5 J=12.0 Hz),3·95 (d,2H,J=12.0 Hz),1.47 (s,18H)。 對溶解在茗三-BuOH (20毫升)及2-曱基-2-丁烯(10毫 升)中之醛(得自最後一步驟,1.0克)的溶液,在室溫下加入 溶解在H2〇 (1〇毫升)内之NaH2PO4(1.06克,2·0當量),及 NaCl〇2 (1.40克,4.0當量),將反應攪拌3小時後,以Η20 (10 10 毫升)稀釋,混合物以EtOAc (30毫升)萃取,有機層以
MgSCU乾燥,過濾,真空下除去溶劑,製得羧酸酯5,為 白色固體,收量為52%(550毫克),更詳細的將醛氧化成羧 酸之步驟可參考:Taylor,R· E. ; Galvin,G· M· ; Hilfiker,K· A. ; Chen5 Y. j. 〇rg. Chem. 1998, 63, 9580-9583 ^ TLC (1 : 1 i5 Et0Ac :己烷),Rf^O.2 ; 4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 5.50 (br s,1H),4.18 (d,2H,Hz),4.10 (d,2H,J=11.8 Hz),1·47 (br s,18H) 〇 (外農三丁基2,2,4-三曱基-4-(2-(4-(辛基氧)-3·(三氟甲基) 20 苯基)-2_氧乙基胺基甲醯基)噁唑啶-3-羧酸酯(6)
-110- 200823182 將經保護的噁唑啶-4-羧酸4(176毫克,1當量)、11八11; (310毫克,1.2當量)、及DIEA (1.2毫升,1〇田當量)溶解於 ch2ci2/dmf (1: 1,ίο毫升)後,加入胺基_乙醯笨3 (25〇毫 克,1.0當量),在室溫下將所得的混合物攪拌過夜,再以 5 Et0Ac (50毫升)稀釋並以10% NH4C1 (2 X 50毫升)及飽和的
NaCl (1 X 50毫升)洗滌,真空下除去溶劑,產品使用綜合-快速系統(Combi-Flash system)(己烷:EtOAc),以石夕膠管柱 層析法純化,製得白色固體,收量為40%(185毫克),TLC (1 : 2 EtOAc :己烷),尺尸〇.3 ; MS (ESI, M+Na)=572.99 ; !H ίο NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.21 (s,1H),8·11 (d,1H,J=8.4 Hz),7.05 (d,1H,J=8.4 Hz),4·62·4·79 (m,2H),4.13 (t,2H, J=6.4 Hz),3.28 (br s,1H),1.22-1.90 (m,30H),0.89 (t,3H, J=6.4 Hz) 〇 農三·丁基2,2,4-三甲基-4-(5-(4-(辛基氧)_3-(三氟甲基) 苯基)噻唑-2-基)噁唑啶-3-羧酸酯(7)
將經保護的噁唑啶-醯胺6 (180毫克,1·0當量)及 Lawesson’s試劑(390毫克,3.0當量)懸浮於甲苯(5毫升)後, 封口,在100°C下加熱1小時,冷卻至室溫,反應混合物使 用綜合-快速系統(Combi-Flash system)(己院:EtOAc),以 -111 - 200823182 石夕膠管柱層析法純化,製得一種濃稠無色油質物,收量為 67%(120 毫克),TLC (1 : 2 EtOAc :己烧),Rf=〇.8 ; MS (ESI, M+H+)=571.11 ; lU NMR (400 MHz. CDC13) δ 7.73 (br s5 1H)9 7·70 (s,1H),7·61 (d,1H,J=6.8 Hz),7.01 (d,1H,J=6.8 Hz), 3.96-4.28 (m,4H),1·21_1·99 (m,30H),0.89 (t,3H,J=7.6
Hz) 〇 ⑻·2·胺基_2_(5_(4_(辛基氧)·3_(三氟甲基)苯基)噻唑:基) 丙-1-醇(8a)
將噻唑7 (120毫克)及對-曱苯磺酸(PTSA,4〇〇毫克,1〇 菖里)浴解於MeOH (6宅升)後,加熱迴流6小時,真空下 除去溶劑,產物藉由反相製備性HPLC純化,再冷卻乾燥, 製待產物之二氟乙酸鹽,為白色固體,收量為79%(9〇·5毫 克),MS (ESI,M+H )=431.01; AnMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8·27 (s,1H),7·88 (dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),7.85(d,1H, J-2.4 Hz),7·34 (d,1H,J-8.4Hz),5·77 (brs,1H),4·14 (t,2H, >6.4Hz),3.76 (dd,1H,>1ΐ·2, Hz,J=1 2 Hz),3·66 (dd,1H, J-11.2 Hz,J—1.2 Hz),1·73 (q,2H,J=6.8 Hz),1·58 (s,3H), 1.36-1.48 (m? 2H)? 1.20-1.36 (m? 8H)? 0.85 (t9 3H? J=6.4 Hz) 〇 -112- 200823182 2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)各(三氟曱基)苯基)售嗤基)丙烧 -1,3-二醇(8b)
此二醇8b係由羧酸酯5及胺基-乙醯苯3,以類似於噻 唑8a之方法經過三個步驟下製得’收量為35% ; MS (ESI, Μ+Η+)=447·〇1 ; NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.27 (s,1H), 7·87 (dd,1H,了二8·8 Hz,J=2.4 Hz),7.84 (d,1H,J=2.4Hz), 7.32 (d,1H,Hz),5.71 (brs,1H),4·13 (t,2H, J=6.4Hz), 3.71-3.85 (m,4H),1·72 (q,2H,J=6.4 Hz),1·36-1·46 (m,2H), 1.19-1.35 (m,8H),0.84 (t,3H,J=6.4 Hz)。 用於合成經2,5-二取代的_1,3,4-噻二唑類之一般方法 此2,5-取代的嘆二唑類的合成法被描述於圖表2,令醇 ROH與經取代的4_氟笨曱酸10反應,製得醚-苯甲酸_中 間物11,此醚-苯曱酸酯中間物11再箕聯胺偶合,製得笨 并醯肼13,令苯并隨肼13與鄰位被保護的胺基反應,備 註’在此及他處所用的此詞句(phrase)係一種新的酸4,在 使用况四甲基_〇·(7_氮雜苯并三唑」·基)鐲六氟磷 酸鹽(HATU)下’接著與Lawesson’s試劑進行環化作用,掣 得收量不錯的噻二唑14,除去保護基,製得最後的醇is& 如圖表1中所示’將醇15轉變成相關的磷酸酯。 -113- 200823182 圖表2 10
F
COOH
COOH HATU, DIEA 11 NH2NH2, DMF-DCM (1:1)
ROH _ KOtBu.THF,迴流
Λ-〇Et 〇Et
1>CI
Et3N, DCM 2) TMSBr, DCM
4-(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯甲酸(jia)
15 將ι·辛醇叫微升,2.0毫莫耳)溶解於益水的THF Ο 毫升)後’加入篇二丁氧化鉀(5毫升,在THF内之1M溶 液)’在70〇C下加熱混合物、經15分鐘,再冷卻至室溫,加 入溶解在THF (5毫升)之4-氟-3-三氟曱基苯甲酸⑽(417 20 毫克,2.0毫莫耳),於75〇C下加熱過夜,冷卻至室溫後,以 乙酸乙S旨稀釋’並經水洗務’水溶液層以HC1 (2M)酸化至 pH約為3,以乙酸乙醋萃取,合併的有機層經鹽水洗滌後, 以Ν^〇4乾燥,真空下濃縮,製得標題化合物(a2毫克, HPLC檢視的純度>95%),未再精製下被使用於下一步反 -114- 200823182 應,在一種C8(2)管柱(30 x 3.00毫米,3μ)上,以50-98%乙 腈-H20 (0.1% TFA)之梯度,3.5分鐘作為移動相下,HPLC 滯留時間為3.28分鐘。 4-(5-苯基戊基氧)_3-(三氟甲基)苯曱酸(lib)
ίο 此標題化合物的製法類似於4-(辛基氧)-3-(三氟曱基) 苯曱酸(11a)之製法,收量>95% ;在C8(2)管柱(30 x 3.00毫 米,3μ)中,以 20-98%乙腈-H20 (0.1% TFA)之梯度,3.5 分 鐘作為移動相下,HPLC之滯留時間為3.31分鐘。 15 4-(4-苯基丁氧基)-3_(三氟甲基)苯曱酸(lie)
20 此標題化合物以類似於4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯曱 酸(11a)之製法製備,收量>95% ;在C8(2)管柱(30 x 3.00毫 米,3μ)上,以 20-98%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度,3.5 分 鐘為移動相下,HPLC之滯留時間為3.14分鐘。 -115 - 200823182 4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯并醯肼(i2a)
將4_(辛基氧)各(二II曱基)苯曱酸(iia)⑹2毫克,粗 製品,約1.89毫莫耳)與在CH^ClrDMF (1〇毫升4 : 1)内 之HATU (905毫克)及DIEA (1.7毫升)一起授拌分鐘後, 接著滴入聯胺(297微升),繼續再攪拌1小時,然後加入乙 ίο 酸乙酯(3()毫升)稀釋,經水(1〇毫升)及鹽水(3 X 15毫升)洗
滌,以NajO4將有機層乾燥,製得標題化合物(661毫克, HPLC純度>90%) ’其未再精製下被使用於下一步反應;MS (ESI) · 333.08 (ΜΗ ),在一種 C8(2)管柱(30 x 3.00 毫米,3μ) 上之HPLC冰留日$間為1·61分鐘,係以梯度5〇_98〇/。乙腈 15 -Η2〇 (〇·1% TFA)以3.5分鐘作為移動相。 4·(5_苯基戊基氧)_3_(三氟甲基)苯并醯肼(12b)
此標題化合物以類似於4·(辛基氧)-3-(三氟曱基)_苯并 酿朋"(12a)之製法製備’收量>95% ; MS (ESI) : 367·14 (MH+);在一種 C8(2)管柱(30 X 3.00 毫米,3μ)上之 HPLC 滯 -116- 200823182 留時間為2 44 /V μ > ^ 3.5 2〇-98%^-H2〇(°-1%TFA) (本基丁氧基)_3_(三氟甲基)苯并酿肼㈣ Ο
nhnh2 cf3 10 醯肼心<jJ==似於4-(辛基氧)_3_(三氟曱基)_苯并 (MH+);在—二二衣 5,收量>95% ; MS (ESI) : 353.11 留時間為2 3〇八t(2)管柱(3〇 X 3.00毫米,⑽上之肌C滞 以3.5 分鐘作 ^動 Γ㈣ 2ϋ·98% 乙腈·Η2〇(().1%τρα) 15
W各(農三;7氧基羰基>2,2,4_三曱基噁唑咬冬羧酸(4) (210笔克,0.81耄莫耳),被與在CH2Cl2_DMF(2:丨,6毫升) 内之HATU (372耄克,〇·98毫莫耳)及二異丙基乙基胺 (DIEA) (0.705耄升,4·1毫莫耳)一起攪拌1〇分鐘後,接著 -117- 20 200823182 添加溶解在CH^Cl2 (2毫升)中之4·(辛基氧)-3_(三氟甲基) 笨并酿肼(12a) (270毫克,0.81毫莫耳),在室溫下將反應混 合物攪拌1小時,再於真空下濃縮,殘留物以乙酸乙酯(2〇 宅升)稀釋,並經水(5毫升)、鹽水(2 X 10毫升)洗務,並以 NajO4乾燥,在真空下將有機層濃縮,於矽膠管柱上層析 (溶離液為乙酸乙酯-己烷,〇_33%),製得標題化合物(428毫 克,收量為82%)。 MS (ESI) : 573,84 (MH+) ; ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 9.43 (br,2H),8·06 (d,1H,J=2.0 Hz),7.94 (dd,1H,J=8.8 Hz, J=2.0 Hz),6·96 (d,1H,J=8.8 Hz), 4.52 (br,1H),4.07 (t,2H, >6·4 Hz),3·76 (br,1H),1·82 (m,2H),1·67 (s,6H),1.57 (s, 3H),1·51 (s,9H),1.51-1.43 (m,4H),1.38-1.24 (m,6H),0·88 (t,3H,J=7.2 Hz)。 (A-裘三-丁基2,2,4·三曱基_4-(2_(4_(5-苯基戊基氧)-3-(三 氟甲基)-苯曱酿基)聯胺羰基)噁唑啶_3-羧酸酯(13b)
此標題化合物係依照類似於製備(5>#三-丁基2,2,4-三甲基-4_(2-(4-(辛基氧)各(三氟曱基)苯曱醯基)_聯胺羰基) 噁唑啶-3-羧酸酯(i3a)之方法製備,收量為95。/(); ms (ESI): 607.81 (MH+) ; NMR (400 MHz5 CDC13) δ 9.94 (br5 1H), -118- 200823182 9·04 (br,1Η),8·05 (d· 1H,J二2·4 Ηζ),7·93 (dd,1H,J=8.8Hz, JN2.4 Hz),7.29-7.25 (m,2H),7.18-7.15 (m,3 H),6.97 (d,1H, J=8.8 Hz), 4.55 (br,1H),4·07 (t,2H,J二6.4 Hz),3.77 (br,1H), 2.64 (d,2H,J=7.6 Hz),1.86 (m,2H),1.73-1.65 (m,9H), 1.58-1.52 (m,13H)。 (5")-農三·丁基2,2,4-三甲基-4-(2-(4-(4_苯基丁氧基)-3-(三氟 甲基)苯甲醯基)-聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯(13c)
10 此標題化合物係依照類似於製備〇S>農三-丁基2,2,4-三曱基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯曱醯基)-聯胺羰基) 噁唑啶-3-羧酸酯(13a)之方法製備,收量為97%; MS (ESI): 593.87 (MH+) ; NMR (400 MHz? CDC13) δ 9.94 (br5 1H)? 8.79 (br s,1H),8.05 (d· 1H,J=2.4 Hz),7·93 (dd,1H,J= 8·8 Hz, J=2.4 Hz), 7·30·7·25 (m,2H),7·20-7·16 (m,3H),6.98 (d, 1H,J=8.8 Hz),4.55 (br,1H),4.10 (t,2H,6·4 Hz),3.78 (br s,1H),2.69 (d,2H,JN7.6 Hz),1.86 (m,4H),1·68 (s,6H), 1·58 (s,3H),1.52 (s,9H)。 (i?)-茗三-丁基2,2,4-三曱基-4-(5-(4_(辛基氧)-3-(三氟曱基) 苯基)-l,3,4-噻二唑-2-基)噁唑啶-3-羧酸酯(14a) -119- 200823182
5 將〇S>茗三-丁基2,2,4_三曱基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟 甲基)-苯曱酿基)聯胺幾基)嗯吐唆-3-羧酸酯(l3a) (228耄克, 〇·39毫莫耳)溶解於曱苯(5毫升)後,加入Lawessonfs試劑 (473毫克,1.17毫莫耳),於85°C下反應2小時’冷卻至室 溫,上澄液被置於石夕膠管柱上層析,以乙酸乙酯-己烧(0-30%, ίο v/v)溶離,製得標題化合物(156毫克,70%收量);MS (ESI): 572.17 (MH+),'H NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.10 (d,1H, 8·8 Hz),8·08 (d,1H,J=6.8 Hz),7.06 (d,1H,J=8.0 Hz),4·41 (d,1H,J=8.0 Hz),4.18 (d5 1H,J=9.6 Hz),4·13-4·07 (m,3H), 2.00 (s,3H),1.85 (m,2H),1·78 (s,3H),1.68 (m,4H),1.51 (s, 15 3H),M7 (m,2H),1·39_1·28 (m,13H),0.89 (t,3H,J二7.2
Hz) 〇 (幻_篇三-丁基·2,2,4·三甲基-4-(5_(4-(5-苯基戊基氧)-3-(三 敦甲基)-苯基)_1,3,4_嗟二冬基)”惡唆务3邊酸g旨(Mb)
標題化合物係以類似於製備(及)-茗三-丁基2,2,4-三甲 -120- 200823182 基-4-(5-(4:(辛基氧)各(三氣曱基)苯基M,3,4n_2_基) 心坐口疋3動文酉旨(14a)之方法製備,收量為⑽%;罐(观): 6〇6·19、1ΜΗ+),在一種 C8(2)管柱(30 X 3·00 毫米,3μ)上之 HPLC λτ邊日寸間為3·78分鐘,係以梯度他乙猜-邮 (0.1% TFA)以3.5分鐘作為移動相。 (ΓαΤΓα^2,2,4三甲基邻仰苯基τ氧基)-3-(三氟 甲基)本基)-1,3,4-嗟二咕_2_基)噪唾咬錢酸醋(14〇
Boc
此標題化合物係以類似於製備(幻-茗三-丁基2,2,4-三 甲基-4-(5-(4-(辛基氧)_3_(三氣甲基)苯基η,3,4_嗔二峻_2_
15 基)噁唑啶羧酸酯(14a)之方法製備,收量為75% ; MS (ESI): 592.M_+),在—種 C8(2)管柱(3〇χ3 〇〇 毫米,3μ) 上之HPLC滞留時間為3.55分鐘,係以梯度5〇_98%乙猜 _H2O(0.1%TFA)以3.5分鐘作為移動相。 2。(外2-胺基·2_(5_(4_(辛基氧)-3_(三氟甲基)苯基)⑽嗔二 唆-2·基)丙-1-醇(15a)
-121- 200823182 將〇S>廣三-丁基2,2,4-三甲基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟 曱基)-苯甲醯基)聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯(14a) (156毫克, 0.27毫莫耳)溶解於曱醇(5毫升)後,加入岸-曱苯磺酸單水 合物(259毫克,1·36毫莫耳),在70°C下反應2小時,再冷 5 卻至室溫並以製備性HPLC於一種C8(2)管柱((Luna,5μ, 100x21.10毫米),以乙腈-H2O(0.1%TFA)作為移動相以及 梯度30-98%於20分鐘下純化,製得標題化合物,為雙-TFA 鹽(36 毫克,20%) ; MS (ESI) : 432.00 (MH+) ; 4 NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.21 (dd,1H,J=2.0 Hz,J=8.8Hz),8.15 (d, i〇 m,J=2.0 Hz),8·09 (brs,2H),7.45 (d,1H,J=8.8 Hz),5.96 (t, 1H,J=4.8 Hz),4·21 (t,2H,J=6.4 Hz),3.81 (dd,1H,J=11.2 Hz,J=5.2 Hz),3·73 (dd,1H,J=11.2 Hz,J=5.2 Hz),1·76 (m, 2H),1.66 (s,3H),1.44 (m,2H),1.28 (m,8Η),0·86 (t,3H, J=6.8 Hz) o 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(5-苯基戊基氧)-3-(三氟曱基)苯 基)_1,3,4_噻二唑-2-基)丙_1-醇(15b)
此標題化合物的製法類似於〇S)-2-胺基-2_(5-(4-(辛基 乳)_3_(二氟曱基)本基)-1,3,4_σ塞二峻基)丙-1_醇(15a)之製 法,收量為 67%,MS (ESI):466.05 (MH’^HNMR (400 MHz, -122- 200823182 DMSO-d6) δ 8·87 (br s,2H),8·22 (dd,1Η· J=8.8 Hz,J=2.〇 Hz),8·16 (d,1H,J=2.0 Hz),7.45 (d,1H,J=8.8Hz),7.26 (t5 2H,J=7.6 Hz),7.20-7.14 (m,3H),6.10 (br,1H),4.22 (t,2H, J二6.4 Hz),3.83 (d,1H· J=11.2 Hz),3·77 (d,1H,J=1L2 Hz), 5 2.59 (t,2H,J=7.2 Hz),1·80 (m,2H),1·70 (s,3H),1.46 (m, 2H),1.46 (m,2H)。 (5>2-胺基_2·(5·(4-(4_苯基丁氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4_噻二唑-2_基)丙小醇(15c) 10
此標題化合物以類似於〇S>2-胺基-2-(5-(4-(辛基 15 氧)冬(三氟甲基)苯基)·1,3,4_嗟二唑基)丙小醇(15a)之製 法製備,收量為 70%; MS (ESI): 452.06 (MH+);NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8·60 (br s,2Η),8.23 (dd· 1Η· J=8.8 Ηζ, J=2.4 Hz),8.16 (d,1H,J=2.4 Hz),7.45 (d,1H,J=8.8 Hz), 7.28 (t,2H,J=7.2 Hz),7.21-7.15 (m,3H),4.25, 4.22 (t,2H, 2〇 >5·6 Hz),3.82 (d,1H,J=9.6 Hz),3.75 (d,1H,JN9.6 Hz), 2.65 (t,2H,J=7.2 Hz),1.80-1.72 (m,4H),1·68 (s,3H)。 用於構酸鹽合成之一般方法 用於合成所要的磷酸鹽之策略被說明於上述的圖表1 -123 - 200823182 中,係將未經保護的胺基醇(1.0當量)溶解於乾燥的CH2C12 後,在室溫下,加入過量的二乙基氯磷酸酯(10.0當量)及三 乙基胺(20.0當量),攪拌反應經12-18小時,反應過程以 LC-MS監測,再於真空下將粗製反應混合物濃縮至乾,令 所得的磷-二酯中間物,在室溫下與溶解在乾燥CH2C12中之 過量的溴三甲基矽烷(10.0-20.0當量)反應,經6-10小時, 於蒸發除去溶劑及過量的試劑後,藉由反相製備性HPLC 純化,製得最後的磷酸酯。 (S)-2-胺基-2·(5_(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)噻吐-2_基) 丙基磷酸二氫鹽(9a)
從醇先驅物製得此產物,為白色固體,收量為28%(10 毫克),MS (ESI,Μ+Η+)=511·1。 (5>2-胺基-2_(5·(4-(辛基氧)_3-(三氟甲基)苯基)-1,3,4_噻二 唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽(16a)
-124- 200823182 MS (ESI) ·· 511·98 (MH+),於 C8(2)管柱(30 x 3.00 毫米, 3μ)上,以40-98%乙腈_H20((U%TFA)之梯度,3.5分鐘作 為移動相下,HPLC滯留時間為1.88分鐘。 (S)_2_胺基_2_(5-(4-(5-苯基戊基氧)-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4_噻二唑-2-基)丙基磷酸二氳鹽(16b)
MS (ESI) ·· 546·01 (MH+),於 C8(2)管柱(30χ 3·00 毫米, 3μ)上,以30-98%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度,3·5分鐘作 為移動相下,HPLC滯留時間為2.06分鐘。 (S)_2_胺基·2·(5-(4_(4·苯基丁氧基)-3•(三H曱基)苯 基)-1,3,4·噻二唑-2-基)丙基磷酸二氳鹽(16c)
MS (ESI) : 532.01 (MH+),於 C8(2)管柱(30 x 3.00 毫米, 3μ)上,以30-98%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度,3.5分鐘作 為移動相下,HPLC滯留時間為1.96分鐘。 -125- 200823182 式III的化合物之一般合成方法 式III的化合物之合成法被說明於圖表3中,策略A中 之化合物la及lb及策略B中之化合物3之合成法被說明 於圖表1及2中,將策略A中之化合物la及lb氧化,接 著藉由脫保護反應,製得化合物2a及2b,在策略B中, 將化合物3中之游離胺與所要的經保護的-胺基酸偶合,製 得化合物4,其在Lawesson’s試劑條件下進行環化反應, 製得所要的唑5,除去保護基後,製得最後的羧酸酯6。 圖表3
1bR2 = Me 2b R2 = Me
eaR2 =H 6b R2 = Me 6c R2 = CH2〇H 合成醚-苯基-噻二唑類之一般方法 苯基-噻唑之合成方法被說明於圖表4;係令苯甲基或 -126- 200823182 烯丙基醇與經取代的4-氟苯甲酸1反應,製得經取代的醚_ 苯甲酸酯2,再將此經取代的苯甲酸酯2與聯胺偶合, 製得苯并醯肼3,令苯并醯肼3與鄰位被保護的胺基酸4, 在HATU條件下反應,接著進行環化反應及脫保護反應(或 反向進行),製得收量很好的紛6,令酚6與所要的醇進行 Mitsunobu反應,接著脫保敁後,製得所要的最後化合物8, 令醇8與二乙基氯磷酸酯反應,再以TMSBr進行脫保護反 應,製得相關的填酸酯。 圖表4 : 10 15
1) Lawesson’s 試劑 如果 R2= __ 歸丙基 2) Pd(PPh3>4, Et2MH, THF
Ri
如果 R2= . 1)Pd/C,MeOH 苯申基2) Lawesson’s 試爾一^ 6 DCM
經取代的苯基醇類之一般製備方法 供進行Mitsunobu反應的各式各樣之起始材料醇類係 根據下述方法製備: -127- 20 200823182
••OH Pd(PPh3)4, Cul Et3N, MeCN
EtOH
(40 PSi) Pd/C
供S〇n〇gashira《又-偶合反應之一般方法 對混合於MeCN内之經 pd(PPh3)4 (0·〇2 當 0 τ } ㈣_ (1.5當量)i Et 當量)混合物,加入块醇 聽迴流2_16小時,再^(1·5當1) ’將反祕合物加熱 σ 冉於真空下除去溶劑,有必要時,產 :口 ",’不口-快速系統(Combi-Flash system)(己烷. ⑽外以秒膠管柱層析法進行純化。 坑. 用於炔之氫化反應的一般方法 15 板要的炔溶解於乙醇後,加入鈀/碳之雜相的混- 物,在40 psi的鈣与师 〜此口 介下呤本、”, £下振搖2小時’經⑶版過濾,真 二下除去洛蜊,製得所要的產物。 6-本基己_1_醇
此^標題化合物係製自6-苯基己-5-炔-1-醇,收量為7〇〇/〇 (241 毫克);NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.18-7.27 (m,2H), 7·16-7·18 (m,3Η) 3·63 (t,2Η,J=6.4 Ηζ),2·61 (t,2H,J= 8.0 Ηζ)5 1.56-1.69 (m5 4Κ)? 1.37-1.40 (m, 5Η) 〇 -128- 200823182 5-(3-(三氟曱基)苯基)戊·1_醇
OH f3c 5 此標題化合物係製自5-(3-(三氟曱基)苯基)戊-4-炔-1-醇,收量為 85% (241 毫克);b NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.36-7.42 (m,4Η),3·65 (t,2Η,J=6.8 Ηζ),2·68 (t,2Η,J=6.0 Hz),1·59-1·68 (m,4H),1·37-1·44 (m,3H)。 5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-l-g
10 FCiX^0H 卜3。 此標題化合物係製自5-(4-(三氟曱基)苯基)戊-4-炔-1-醇,收量為 60% (140 毫克);4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (d,2Η,J=8.4 Ηζ),7·27 (d,2Η,J=7.3 Ηζ),3·64 (t,2Η, 15 J=6.8 Ηζ),2·68 (t,2Η,J=8.0 Ηζ),1·57·1·70 (m,4Η), 1.39-1.45 (m,3Η)。 4·(4_(三氟曱基)苯基)丁烷·1-醇
此標題化合物係製自4-(4-(三氟曱基)苯基)丁-3-炔-1-醇,收量為 28% (183 毫克);4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 7·53 (d,2Η,J=8.0 Ηζ),7.29 (d,2Η,J=7.6 Ηζ),3·67 (t,2Η, J=6.4 Ηζ),2·71 (t,2Η,J=7.6 Ηζ),1.69-1 ·76 (m,2Η), -129- 200823182 1.59-1.64 (m,3H)。 4-(3_(二氟甲基)笨基)丁小醇
OH he ^此,題化合物係製自4-(3-(三氟曱基)苯基)丁_3_炔 醇’收 S 為 70% (453 毫克);4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·26·7·67 (m,4Η),3.67 (t,2Η,J=6.4 Ηζ),2.70 (t,2Η,J=6.4 10
Hz),1·71_1·92 (m,2H),1·57·1·70 (m5 3H)。 S-(3-氟苯基)戊_1_醇
15 2〇 此標題化合物係製自5-(3-氟苯基)戊-4-炔-1-醇,收量 為 73% (405 毫克);iH nmR (400 MHz,CDC13) δ 7.19-7.26 (m,1Η),6·94 (d,1Η,j=7.6 Ηζ),6·84-6·88 (m,2Η),3·64 (t, 2H,J=6.8 Hz),2·62 (t,2H,J=7.6 Hz),1.56-1.69 (m,4H), 1.36-1.46 (m, 5H) 〇 S-(4-氟苯基)戊小醇
、此標題化合物係製自5-(4-氟苯基)戊-4-炔-1-醇,收量 為 60% (325 宅克);iH nmr (4〇〇 MHz· CDC13) δ 7·10·7·13 -130- 200823182 (m? 2H), 6.93-6 97 c :7.2 Hz), 1·56·1·66 τ …,(m,2H),3.64 (t,2H,J=6.8 Hz),2·59 (t,2H, (m,5H),1.37-1.43 (m,4H)。 4_(2-氟苯基)丁小醇
此^題化^物係製自4必氣苯基)丁冬快-卜醇,收量 …5〇% (246 笔克);4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 7·13_7·25 (m,2Η),6.97-7.03 (m,2η),3 66 (t,2Η,j=6 〇 ηζ),2 68 (t,2Η, 〜6.8 Ηζ),1·59〈·73 (m,4Η),⑶㈣,ιη)。 醇
4_(3-氟苯基)丁_1, 15 物係製自4-(3-氟苯基)丁-3-炔-1-醇,收量 為 60% (295 毫杏、· 1τ 凡),H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.19-7.29 (rti,1Η),6·95 (d itr 1H,j=7.2 Hz),6·83-6·89 (m,2H),3·66 (t, J=6.4 Hz) 2 64 ίΛ Λ (t,2H,J=7.6 Hz),1.56-1.74 (m,4H),1·39 2〇 (brs,1H) 〇 1(4-氟苯基)丁 醇
F 此心題化合物係製自4-(4-氟苯基)丁-3-炔-1-醇,收量 -131 - 200823182 為 47% (233 毫克);iHNMR (400 MHz,CDC13) δ 7·10·7·15 (m,2Η),6·93-6·98 (m,2Η),3.66 (t,2Η,J=6.4 Ηζ),2·61 (t,2Η, >7·6 Ηζ),1·56-1·72 (m,4Η),1.35(s, 1Η)。 6-(4-氣苯基)己-1-醇
此標題化合物係製自6-(4-氟苯基)己-5-炔-1-醇,收量 為 17% (95 毫克);4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 7·15-7·18 (m, 2Η),6·98-7·07 (m,2Η),3·65 (t,2Η,6·8 Ηζ),2·65 (t,2H,J=7.6 Ηζ),1.57-1.65 (m,4Η),1·38-1·42 (m,4Η),1·31 (s,1Η)。 6-(3-氟苯基)己-1-醇
此標題化合物係製自6-(3-(三氟曱基)苯基)己-5-炔-1-醇,收量為 17% (1〇〇 毫克);iH NMR (400 MHz,CDC13) δ λΐ9-7·25 (m,1Η),6·93 (d,1Η,J=8.0 Ηζ),6.83-6.88 (m,2Η), 3.63 (t,2H,J=6.4 Hz),2·60 (t,2H,J=7.6 Hz),1·53·1·66 (m, 4H),1.31-1.43 (m,5H) 〇 6-(4-氟苯基)己-1_醇
F -132- 200823182 此標題化合物係製自6-(3-(三氟甲基)苯基)己-5-炔-1-醇,收量為 27% (162 毫克);4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.19-7.27 (m,1Η),7.09-7.13 (m,1Η),6·92-7·04 (m,2Η),3·63 (t,2H,J=6.4 Hz),2.57 (t,2H,J=7.6 Hz),1·49-1·66 (m,5H), 1.34-1.42 (m,4H) 〇 5-(3,4-二氟苯基)戍-1_醇
此標題化合物係製自6-(3-(三氟甲基)苯基)己-5-炔-1-醇,收量為 67% (404 毫克);1H NMR (400 MHz,CDC13) δ 6.93-7.05 (m,2Η),6·84-6·87 (m,1Η),3·64 (t,2Η,J=6.8 Ηζ), 2.58 (t,2H,>7·6 Hz),1.56-1.66 (m,4H),1·35·1·43 (m,3H)。 5-(2,4,5-三氟苯基)戊-1-醇
此標題化合物係製自6-(3-(三氟曱基)苯基)己-5-炔-1-醇,收量為 57% (0.376 克);4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 6.96-7.01 (m,1H),6.83-6.89 (m,1H),3.64 (t,2H,J=6.8 Hz), 2.59 (t,2H,J=7.2 Hz),1.56-1.65 (m,4H),1.34-1.44 (m,3H)。 -133- 200823182 6_(3_(三氟甲基)笨基)己-1_醇
此標題化合物係製自6-(3-(三氟甲基)苯基)己-5-炔-1-5 醇’收量為 50% (362 毫克);4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 7·33_7·44 (m,4Η),3.64 (t,2Η,J=6.8 Ηζ),2·67 (t,2Η,J=7.2 Hz),1.54-1.69 (m,4H),1.24-1.44 (m,5H)。 6-(4-(三氟甲基)苯基)己小醇 此標題化合物係製自6-(4-(三氟曱基)苯基)己_5_炔_1β_ 醇,收5:為 72% (534 毫克);NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·52 (d,2Η,J=8.0 Ηζ),7·27 (d,2Η,J=8.0 Ηζ),3·64 (t,2Η, 15 J=6.4 Ηζ)? 2.66 (t, 2Η9 J=7.2 Ηζ)5 1.53-1.68 (m? 4Η)? 1.35-1.42 (m,5Η)。 ’ 用於製備經取代的4-(烯丙氧基)苯甲酸(2)之一般方法 R1 對溶解在無水THF内之所要的醇(1〇5當量)之溶液, 加入|三·丁氧化鉀(2.05 #量)’在6穴下加熱混合物經1〇 分鐘,再加入在THF内之經取代的4_氟笨曱酸(1)(1.〇〇當 -134- 200823182 量),在65°C下將所得的混合物加熱1至3小時,冷卻至室 溫,以乙酸乙酯稀釋後,以1〇%KHS04或lNHCl(lx)及飽 和的NaCl(lx)洗滌,有機層經MgS〇4乾燥,過濾,真空下 除去溶劑,製得中間物2。 4_(稀丙氧基)_3_(三敗甲基)苯甲酸(Μ)
^〇i/〇H CF3 ! 此標題化合物#制 一 量為>99% (5 65 $ 、衣自4_氟-3_(二氟曱基)苯曱酸(la),收 上之HPLC滯留日’在一種C8(2)管柱(30x3·00毫米,3μ) (〇·1% TFA)1 /間為2·53分鐘,以梯度2〇-98%乙腈_Η20 DMSO_d6> δ 13 0 分鐘作為移動相;1H NMR (400 MHz, Hz),8.086(d,1H ^如,1H),8.15 (dd,1H,片.8 Hz,J=2.4 (m,1H),5·38_5 ^f2·4 Hz),7·35 (d,1H,J=8·8 Hz),5·95-6·80 2H) 〇 5 (m,m),5·26-5·32 (m,1H),4·77·4·82 (m, 4_(苯甲氧基叫三氟甲基)苯甲酸⑽ ^ cf3 此標題化合物信^ ^ ,、衣自4_氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(la),收 -135- 200823182 量為>99% (7.22 克)。 用於合成經取代的苯并醯肼(3)之一般方法
苯甲酸2 (1·〇當量)與HATU (1·1當量)及DIEA(3.0當 量)一起被攪拌入DCM-DMF (2 : 1)内,經20分鐘,再加入 溶解在DCM-DMF (2 : 1)中之聯胺單水合物(3·0_5·0)之溶 液’在室溫下攪拌i小時,以乙酸乙酯稀釋,經1〇%丽4C1 (2x)及飽和的NaC1(lx)洗滌,有機層經MgS〇4乾燥,過濾, 真空下除去溶劑,製得苯并醯肼3。 4 (稀丙氧基)-3_(二氟甲基)苯并醯肼㈣
此標題化合物係製自 〜〜口啊你製自4-( 酸(la),收量為>99%(6·〇〇克) 酸(la), 毫米,3 毫米,3μ)上,以 1恭衣自4_(烯丙氧基)-3-(三氟曱基)苯曱 7>99%(6·00 克),在一種 C8(2)管柱(30x3.00 以 2〇’% 乙腈-Η2〇 (0·1% TFA)之梯度,4.0 分鐘作為移動相下,HPLC滞 M+H )-261.09 〇 腈七2〇 (01% TFA)之梯度,4.0 HpLC滯留時間為丨π分鐘,MS (ESI, • 136- 200823182 4-(苯甲氧基)·:Η三氟甲基)苯并醯肼(3b)
此標題化合物係製自4-(苯甲氧基)_3_(三氟甲基)苯曱 酸 2b,收量為>99% (14.7 克),MS (ESI,M+H+)= 311.1。 酿基-苯并醯肼(5)的一般合成方法
⑻-3_(裳三-丁氧基羰基)_2,2,4-三甲基噁唑啶_4_繞酸4 15 (1·〇當量)與HATU (1.1當量)及DIEA(3.0當量)一起授摔入 DCM-DMF (2 : 1),經10分鐘後,接著添加經取代的苯并 醯肼3 (1·0當量),在室溫下將混合物攪拌1小時,以乙酸 乙酉旨稀釋’經10% NIL^Cl (2χ)及飽和的NaCl (lx)洗務,有 機層經MgSCU乾燥,過濾,真空下除去溶劑,製得醯基_ 20 苯并醯肼5。 (I?)-農三-丁基4-(2-(4-(烤丙氧基)-3_(三氟甲基)苯曱醯基) 聯胺羰基)-2,2,4_三曱基噁唑啶-3_羧酸輯(5a) -137- 200823182 〇
此標題化合物係製自4-(稀丙氧基)各(三氟曱基)笨并 酿肼3a,收量為〉99% (11.51克),在c8⑺管柱(3〇 χ 3 〇〇 笔米,3μ)上’以20-98%之乙腈_H2〇(〇 1%TFA)梯度在 分鐘作為移動相下’ HPLC滯留時間為2 92分鐘;MS _, M+Na+)=524.1。 10 W·束三-丁基4_(2_(4-(苯曱氧基);(三氟曱基)苯甲醯基) 聯胺羰基)-2,2,4-三甲基噁唑啶_3_羧酸酯(5b)
此標題化合物係製自4_(笨曱氧基三氟曱基)苯并 醯肼 3b,收量為 83% (ΐ3·ι 克),MS (ESI,M+Na+)=574 1 ; TLC (2 · 1,己烧/EtOAc),Rf= 〇·34。 從烯丙基保護的前驅物(6)合成苯基-噻二唑的一般方法
-138- 20 200823182 將溶解在DCM中之烯丙基保護的醯基-苯并醯肼5a (1·〇當量)’在5〇°C下,以Lawesson’s試劑(1·0當量)處理過 夜,冷卻至室溫,上澄液於矽膠管柱上被層析,以在己烷 内之乙酸乙酯(0-40%,ν/ν)溶離,製得苯基_噻二唑。 將苯基-噻二唑(1.0當量)及Et2NH (ι·5當量)溶解於 THF後’加入pd(pph3)4 (〇·〇2至〇·〇5當量),在室溫下反應 1-3小時,真空下除去溶劑,產品使用綜合-快速系統 (Combi-Flash system)(己烷:EtOAc),以矽膠管柱層析法純 (外家三丁基4_(5·(4_(稀丙氧基)各(三氟甲基)苯基)-;1,3,4-嗟二峻_2_基)_2,2,4_三甲基嚼唾咬_3·羧酸酯
此標題化合物係製自醯基_苯并醯肼5a,收量為88〇/〇 (8.35克)’在C8(2)管柱(30 X 3.00毫米,3μ)上,以梯度 50-98%乙腈_H2〇 (0.1% TFA),在4 〇分鐘作為移動相下, 2〇 HPLC 滯留時間為 2.84 分鐘,MS (ESI,Μ+Η+=500·0 ; 4 NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8·13·8·24 (m,2Η),7.42 (d,1Η, J=8.4 Ηζ),5·98-6·1〇 (m,1Η),5.40-5.50 (m,1Η),5·25-5·34 (m,1H),4·80-4·84 (m,2H),4.10-4.40 (m5 2H),1·88 (s,3H), 1.66 (s,3H),1.56 (s,3H),Ml (s,3H),1·18 (s5 6H) 〇 -139- 200823182 (外東三·丁基4你(4-經基·3·(三I曱基)笨基)ββ1,3二 唑_2_基)_2,2,4-三甲基噁唑啶-3_羧酸酯(6a)
曰此標題化合物係製自烯丙基保護的苯基_噻二唑如,收 量為64% (4.86克),在C8⑺管柱(3〇 χ 3 〇〇毫米,上, 以梯度50-98%乙腈_H2〇(〇 1%TFA)在4 〇分鐘二 广,HPLC滯留時間為2·〇6分鐘,腿(·,M+H>46〇 〇 ; NMR (400 MHZ,DMSO-d6) δ 11.40 (s,1H),8抓8·10 (m, 2H),7·18 (d,1H,>8·8 Hz),4.07-4.21 (m,2H),1·88 (s,3H), 1·67 (s,3H),1.57 (s,3H),1.42 (s,3H),1·19 (s,6H)。 ’ (及)-農二·丁基4-(2-(4-經基-3-(三氟甲基)苯甲醯基)聯胺幾 基)-2,2,4-三甲基噁唑咬_3_羧酸酯(5c)
將本甲基保遵的醯基-苯并酿肼5b (1·0當量)溶解於 =eOH後,於Pd/C (10% w)存在下,使進行氳化作用J小 時,混合物經由celite過濾,濃縮,製得化合物5e (6·86克, 99%收量);MS (ESI,M+Na+) ·· 484.0 ; TLC (2 : 1,己燒 -140- 200823182 /EtOAc) ; Rf= 0.20 ; ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s? 1H,),7.95 (d,1H,J=8.8 Hz), 7·01 (d,1H,J=8.8 Hz),4.28 (brs, 1H), 3.91 (brs,1H),1.69 (s,3H),1.64 (s,3H),1.58 (s,3H), 1.49 (s,9H) 〇 (i?)-茗三-丁基4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯基)_1,3,4-噻二 唑-2-基)_2,2,4_三甲基噁唑啶-3-羧酸酯(6a)
Boc
n^N N^J 笨基-噻唑6a係經由兩種不同的方法(A及B)由5c製 得: 方法A : 溶解於DCM中之醯基-苯并醯肼5(:(1當量)之溶液, 以Lawesson’s試劑(3.0當量),在50°C下處理過夜,冷卻至 室溫後,上層液置於石夕膠管柱上層析,以溶解在己烧内之 乙酸乙酯(0-40%,v/v)溶離,製得苯基-噻二唑6,收量為37% (670毫克)。 方法B : 對溶解在DCM中之醯基-苯并醯肼5c (1當量)加入乙 醯基酐(M當量)及吼啶(1.1當量),在室溫下攪拌4小時, 真空1除去溶劑,將殘留物溶解在乙酸乙酯内,以鹽水(3x) -141 - 200823182 洗滌,經MgS04乾燥,濃縮,製得定量(5.46克)的粗製醯 化的 5c ; TLC (4 : 1,己烷/EtOAc),Rf=〇.4〇 ; MS (ESI, Μ+Η+)=504·1 〇 對溶解於甲苯之醯化的中間物5c (1·〇當量)之溶液,加 5 入Lawesson’s試劑(1·1當量),在85°C下加熱混合物經3小 時,,冷卻至室溫,上澄液被置於矽膠管柱上層析,以在 己烷内之乙酸乙酯(15%·30%,v/v)溶離,製得醯化的6a,收 量為 82% (5.1 克);MS (ESI,Μ+Η+)=502·0。 將醯化的6a溶解於曱醇與飽和的NaHC03 (2 : 1,ν/ν) ίο 之混合液後,於室溫下攪拌過夜,除去曱醇,水溶液層以 乙酸乙酯(3χ)萃取,合併的有機層經鹽水洗滌,以MgS04乾 燥,製得化合物6,收量為76% (3.1克)。
Mitsunobu反應(7)之一般方法
對懸浮於DCM内之束缚在聚合物上之三苯基膦[3毫 莫耳/克之負載量](h2·6·0當量)之懸浮液或懸浮於DCM或 THF内之PPh (1·〇當量)之懸浮液,加入苯酚6 (1〇當量) 及所要的醇(1.0當量),然後在冰浴上將反應物冷卻至〇。〇 並加入二異丙基疊氮二羧酸酯(DIAD)(h0當量),再回溫至 室溫並攪拌‘12小時,將反應混合物過濾,減壓下將濾液 -142- 200823182 濃縮,製得粗製品,未進行任何進一步純化下被使用於下 一步驟。
Boc及噁唑啶(8)兩者的一反應瓶式脫保護反應之一般方法
對溶解在DCM内之化合物8之溶液,加入TFA (10-50% 10 v/v)及1%的茴香醚或三丙基矽烷(TIPS)作為掃除劑 (scavenger),令反應混合物在室溫下攪拌〇.5-2小時,真空 下乾燥,接著直接地進行製備性HPLC純化,產品藉由製 備性 HPLC 於一種 C8(2)管柱((Lima,5μ,1〇〇 χ 211〇 毫米) 内,以乙腈-Η" (0.1% TFA)為移動相及在2〇分鐘的梯度 15 30-98%下被純化。 唆-2-基)丙-1-醇(8a) ⑻-2-胺基-2-(5-(4-(壬基氧)-3_(三氟甲基)苯基)4,3+噻二
此標題化合物係製自經保護的笨基_噻二唑如,收量為 9〇%(579毫克),在C8⑺管柱(3Gx3⑽毫米,⑽上以梯 -143- 200823182 度50-98%乙腈-H20 (0.1%TFA)在3.5分鐘作為移動相下, HPLC 滯留時間為 1.68 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=446·2 ; ]Η NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.21 (dd? 1H? J=9.0 Hz, J=2.0 Hz),8.15 (d,1H,j=2.0 Hz),7·45 (d,1H,J=8.4),4·21 (t,2H, J=6.2 Hz),3·74-3·85 (m5 3H),1.68-1.77 (m,5H),1·25-1·45 (m,12H),0·849 (t,3H, J=6.4)。 (5)-2-胺基-2_(5-(4_(癸基氧)_3(三氟甲基)苯基)-l,3,4_嗟二 唑-2-基)丙-1-醇(8b)
此標題化合物係製自經保護的苯基-噻二唑6a,收量為 15 50%(208毫克),在C8(2)管柱(30 x 50毫米,3微升)上,以 50-98%乙腈_H20(〇.1%TFA)之梯度,3.5分鐘為移動相下, HPLC 滯留時間為 ι·95 分鐘;MS (ESI, M+H+)=460.2 ; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8·2 (d,1H,J=8.8 Hz),8.15 (s, 1H),7.44 (d,1H,J=8.8 Hz),4·21 (t,2H,J=4.8 Hz),3·74-3·78 2〇 (m,3H),1·75 (t,3H,J=6.8 Hz),1·65 (s,3H),1·25-1 ·43 (m, 14H),0.83-0.86 (m,3H)。 10 W-2-胺基_2_(5_(3-(三氟甲基)_4-(5-(4·(三氟曱基)苯基)戊 氧基)苯基)-1,3,4·噻二唑·2-基)丙-1-醇(8c) -144- 200823182
此標題化合物係製自經保護的苯基_噻二唑6a,收量為 20%(149毫克),於C8(2)管柱(30 x 50毫米,3微升)上,以 50-98%乙腈-H20(〇j%tfa)之梯度,3.5分鐘為移動相下, HPLC 滯留時間為 1·66 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=534·1 ;巾 NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.87 (br s5 2H)? 8.22 (d? 1H5 J=8 Hz),8·16 (s,1H),7.44-7.55 (m,5H),4.22 (t,2H,J=6 Hz), 3.77-3.83 (m,3H),2.71 (t,2H,J=7.6 Hz),1.68-1.82 (m,7H), 1.46-1.48 (m,2H) 〇 (S)-2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)戊 氧基)苯基)_1,3,4_嗔二嗤·2_基)丙小醇(8d)
此標題化合物係製自經保護的苯基-噻二唑6a,收量為 50%(379毫克),在C8(2)管柱(30 X 50毫米,3微升)上,以 30-98%乙腈-H20(〇.l%TFA)之梯度,3.5分鐘為移動相下, HPLC 滞留時間為 2.52 分鐘;MS (ESI, Μ+Η+)=534·1 ; !H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.22 (d,1H,J=8 Hz),8.15 (d, -145- 200823182 1H,J=2.0 Hz),7.43-7.55 (m,4H),7.44 (d,1H,J=8.8 Hz), 4.22 (t,2H,J=6.0 Hz),3.75-3.80 (m,3H),2.70 (t,2H,J=7.6 Hz),1.78-1.82 (m,2H),1·67-1·70 (m,5H),1.45-1.47 (m, 2H)。 (S)_2-胺基-2_(5-(4·(6-苯基己氧基)-3-(三氟曱基)苯 基)-1,3,4_噻二唑-2-基)丙-1-醇(8e)
此標題化合物係製自經保護的苯基-噻二唑6a,收量為 40%(271毫克),在C8(2)管柱(30 X 50毫米,3微升)上,以 30-98%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度,3.5分鐘為移動相下, is HPLC 滯留時間為 2.48 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=480·1 ;咕 NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8·21 (d,1Η,J=9.6 Ηζ),8·16 (s, 1Η),7·44 (d,1Η,J=8.8 Ηζ),7.13-7.27 (m,5Η),4.21 (t,2Η, J=6.4 Ηζ),3·74·3·84 (m,3Η),2·57 (t,2Η,J=7.6 Ηζ), 1.69-1·79 (m,5H),1.55-1.62 (m,2H),1.44-1.51 (m,2H), 2〇 1.33-1.39 (m,2H)。 胺基-2_(5·(4-(5-(4_ l苯基)戊氧基)-3-(三氟曱基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8f) -146- 200823182
FXX^°Y 此標題化合物係製自經保護的苯基-噻二唑6a,收量為 25%(155毫克),在C8(2)管柱(3〇 X 5〇毫米,3微升)上,二 40·98〇/〇乙腈-H2〇(0.1%TFA)之梯度,3 5分鐘為移動相下, HPLC 滯留時間為 192 分鐘;MS (ESI,M+H+)=484.1 ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, 1H, J=9.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8>8 Hz), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.03-7.08 (m] 2H), 4.20 (t, 2H, J=:6.〇 Hz), 3.74-3.79 (m, 3H), 2.57 (t, 2H,
Hz), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 5H), 1.42-1 45 (m,2H)。 ^ (Θ-2-胺基-2·(5_(4_(5_(3氟苯基)戊氧基)3(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙 _1_ 醇(8g)
此標題化合物係製自經保護的苯基-噻二唑6a,收量為 35%(304毫克)’在C8(2)管柱(3〇 X 5〇毫米,3微升)上,以 20-95% 乙腈 _h2〇(0.1%tfa)之梯度
,3.5分鐘為移動相下, HPLC 滞留時間為 2.71 分鐘;· MS (ESI,Μ+Η+)=484·1 ; !H -147- 200823182 NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.21 (dd,1H,J=8.4 Hz,J=2.〇 Hz),8.15 (s,1H),7.44 (d,1H,J=8.8 Hz),7.26-7.31 (m,1H), 6.94-7.09 (m,3H),4·21 (t,2H,J=6.0 Hz),3.74-3.83 (m,3H), 2·61 (t,2H,J=7.6 Hz),1·75-1·82 (m,2H),1.60-1.68 (m,5H), 1.38-1.48 (m,4H)。 (S)-2-胺基_2-(5-(4_((4-苯基-5-(三氟甲基)嘆吩-2_基)甲氧 基)-3_(三氟甲基)苯基)_ι,3,4-噻二唑-2-基)丙小醇(8h)
此標題化合物係製自4-(5-(4-經基-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-嗟二。坐_2·基)-2,2,4_三曱氧基吼咯烧冬叛酸酯 6a’ 收量為 38%(254 毫克),於 Synergi_MaxRP 管柱(2x20 宅米,2微升)上,以3〇-99%乙腈-H2〇(〇1%tfa)之梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.47分鐘;MS (ESI, M+H )-560.0 ; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (brs? 2H),8.31 (dd,1H,J=9.2Hz,J=2.4 Hz),8.23 (d,1H,J=2.0Hz), 7·体7·51 (m,6H),6.11 (s,1H),5·72 (s,2H),3·79-3·85 (m, 3H),1·72 (s,3H)。 ⑻胺基_2_(5-(M7_苯基庚氧基)-3•(三氟甲基)苯 -148- ,200823182 基)_1,3,4_噻二唑-2-基)丙 _1_ 醇(8i)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯 基Μ,3嗟二峻-2-基)·2,2,4·三甲氧基吡咯烷·3-羧酸酯 6a’ 收量為 50%(306 毫克),於 Synergi-MaxRP 管柱(2x20 笔米,2微升)上,以40-99%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.32分鐘;MS (ESI, Μ+Η+)=494·2 ;NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.87 (brs, 2H),8·22 (dd,1H,J=8.8, J=2.4),8.16 (d,1H,J=2.0 Hz),7.45 (d,1H,】=8·4 Hz),7.24-7.25 (m,4H),7.13-7.17 (m,2H),7·04 (s,1H),4·21 (t,2H,J=6.0 Hz),3·78-3·85 (m,3H),2·56 (t, 2H, >7.6 Hz),1.67-1.78 (m,4H),1·53-1·61 (m,2H),1·27-1·47 (m,5H)。 (外2-胺基_2-(5_(3_(三氟甲基)_4·(2_(三氟甲基)苯乙氧基)苯 基卜1,3,4·嗟二唑·2·基)丙-1-醇(8j)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯 -149- 200823182 基)-l,3,4-嗟二嗤-2-基)-2,2,4-三曱氧基吼洛烧-3_竣酸酯 6a,收量為 58% (35 毫克),於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以40_99%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為0.70分鐘;MS (ESI, M+H+)=492.0 ; lU NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.79 (br s? 2H),8.22 (dd,1H,J=9.0 Hz,J=2.0 Hz),8·15 (d,1H,J=2.4 Hz),7·73 (d,1H,J=8 Hz),7.45-7.52 (m,4H),4.49 (t,2H, J=6.4 Hz),3.75-3.85 (m,3H),3.28 (t, 2H,J=6.4 Hz),1.70 (s, 3H)。 10 胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8k)
15 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯 基)-1,3,4-°塞二嗤-2-基)-2,2,4-三曱氧基17比嘻烧-3-叛酸酯 6a,收量為 51% (30.7 毫克),於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以40_99%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度, 2分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為0.68分鐘;MS (ESI, M+H+)=491.9 ; !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br s? 2H),8.21 (dd,1H,J=8.6 Hz,J=2.0 Hz),8.14 (d,1H,J二2·4 Hz), 7.49-7.70 (m,5H),4.48 (t,2H,J=6.4 Hz),3·77-3·85 (m, -150- 20 200823182 3H),3.20 (t,2H,J=6.0 Ηζ),1·71 (s,3H)。 〇S>2_胺基-2-(5-(3-(三氟曱基)-4_(4_(三氟甲基)苯乙氧基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(81)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯 ίο 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2,4-三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a,收量為 64% (39 毫克),於 Synergi-MaxRP 管柱(2x20 毫米,2微升)上,以50-98%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯 度,2分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為0.77分鐘;MS (ESI, Μ+Η+)=491·9 ; NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8·91 (brs, is 2H),8·22 (dd,1H,J=9.0Hz,J=2.0 Hz), 8.15 (d, 1H,J=2.4Hz), 7.44-7.68 (m,5H),4.49 (t,2H,J=6.0 Hz),3·74-3·86 (m,3H), 3·20 (t,2H,JN6.4 Hz), 1.71 (s,3H) 〇 (5>2_胺基_2-(5-(4-(苯曱氧基)-3_(三氟曱基)苯基)-l,3,4_噻 2〇 二嗤-2-基)丙-1-醇(8m)
-151 - 200823182 此才示題化合物係製自4-(5_(4-經基-3-(三氣曱基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)_2,2,4_三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a ’ 收量為 19% (10 毫克),於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度,2 5 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.37分鐘;MS (ESI, Μ+Η+)=409·9 ; 4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·25 (d,1H, J=2.4 Ηζ),8·16 (dd,1Η,J=8.4 Ηζ,J=2.4 Ηζ),7.32-7.48 (m, 6H),5·34 (s,2H),3·89-3·96 (m,2H),1·83 (s,3H)。 ίο 胺基-2-(5-(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)_1,3,4·噻二 嗤-2-基)丙-1-醇(8η)
15 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基_3_(三氟曱基)苯 基)-1,3,4-嗟二吐-2-基)-2,2,4·二曱氧基ϋ比略烧-3-魏酸醋 6a,收量為 12% (6·2 毫克),於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度, 2〇 2分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.45分鐘;MS (ESI, M+H+)=423.9 ; NMR (400 MHz? CD3OD) δ 8.25 (d5 1H? J二2·4 Hz),8.16 (dd,1H,J=8.4 Hz,J=2.4 Hz),7·26·7·35 (m, 6H),4.40 (t,2H,J=6.8 Hz),3·89·3·96 (m,2H),3·14 (t,2H, J=6.8 Hz),1·82 (s,3H) 〇 -152- 200823182 (5>2-胺基·2-(5·(4-(3-苯基丙氧基)_3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑·2_基)丙 _1_ 醇(8〇)
5 10 15 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4_嚷二唾_2·•基)-2,2,4_三甲氧基批咯烧-3_叛酸酯 6a ’ 收量為 12% (6·〇 毫克),於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 2〇 耄米,2微升)上,以3〇_99%乙腈_H2〇(〇1%TFA)之梯度, 2分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.26分鐘;MS (ESI, M+H+)二437.9 ; 4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·25 (d,1H, J=2.4 Hz)5 8.16 (dd? 1H5 J=8.4 Hz5 J=2A Hz)? 7.16-7.31 (m5 6H),4·16 (t,2H,J=6.0 Hz),3.89-3,96 (m,2H),2·85 (t· 2H, J-7·6 Hz),2·13-2·17 (m,2H),1·83 (s,3H)。 θ)·2-胺基-2-(5-(4_(苯并呋喃-2_基曱氧基)(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-嗟二唑_2_基)丙小醇
20 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯 基M,3,4-嗟二唾-2_基)_2,2,4_三曱氧基吡咯烷各羧酸酯 -153- 200823182 6a,收量為29% (16毫克),於C8(2)管柱(30 χ 50毫米,3 微升)上,以20-98%乙腈_H2〇(〇.1%TFA)之梯度,2分鐘為 移動相下,HPLC滯留時間為2.12分鐘;MS (ESI, M+H+)-450.0 ; ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (br s9 5 2H),8·28 (dd,1H,J=8.4 Hz,J=2.4 Hz),8.20 (d· 1H,J=2.0
Hz),7·89-7·74 (m,3H),7·25-7·37 (m,2H),6.97-7.23 (m,1H), 5.59 (s,3H),3.75-3.85 (m,3H),1.71 (s,3H)。 (5>2_胺基-2-(5-(4-(苯并[A】噻吩-2-基曱氧基)_3_(三氟甲基) ίο 苯基)·1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1_ 醇(8q)
15 此標題化合物係製自4_(5-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯 基)-1,3,4-噻二唑_2-基)·2,2,4-三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a,收量為 16% (9 毫克),於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.49分鐘;MS (ESI, 2〇 M+H+)=465.9 ; ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br s5 2H),8·28 (dd· 1H,J=8.6 Hz,J=2.0 Hz),8.19 (d,1H,J=2.4 Hz),8.02-8.04 (m,1H),7.91-7.93 (m,1H),7.74 (d,1H,J二8.8 Hz),7.40-7.46 (m,2H),6·95·7·21 (m,1H),5.66 (s,2H), 3.75-3.85 (m,3H),1·70 (s,3H) 〇 -154- 200823182 (S)-2-胺基-2-(5-(4-(苯并⑷[1,3】二噁茂-5-基甲氧基)-3-(三 氣甲基)苯基)-1,3,4-嗟二唾-2-基)丙-1-醇(8r)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2,4-三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a,收量為 41%(232 毫克),於 Synergi-MaxRP 管柱(2x20 ίο 毫米,2微升)上,以20-99%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.38分鐘;MS (ESI, M+H+)=453.9 ; ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br s? 2H),8.26 (dd,1H, J=9.2 Hz,J=2.4 Hz),8.19 (d,1H,J=2.4 Hz),7.58 (d,1H,J=8.8 Hz)· 6.87-7.12 (m,3H),6.07 (s,2H), is 5.34 (s,2H),3.76-3.85 (m,2H),1.71 (s,3H)。 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4_(3-(三氟甲基)苯基)丁 氧基)苯基)-1,3,4-喧二唾-2-基)丙-1-醇(8 s)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2,4_三甲氧基吡咯烷-3-羧酸酯 -155- ,200823182 6a 收1 為 29% (184 毫克),於 Synergi-Max RP 管柱(2 χ 20 笔米,2微升)上,以20-95%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度,2 分鐘,移動相下,HPLC滞留時間為1.67分鐘;MS (ESI, M+H )=519.9 ;巾 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·22 (d· 1H, J=2·4 Ηζ),8·16 (dd,1Η,J=8.6 Ηζ,J=2.4 Ηζ),7·56 (d,2Η, J 8·4 Ηζ),7.4 (d,2Η,J=8.0 Ηζ),7·33 (d,1Η,J=8.8 Ηζ),4·23
2H,J="5·2 Hz),3.92-4.00 (m,2H),2·80 (t,2H,:ί=6·8 Hz), 1.88-1 99 ( A (m,4H),1.84 (s,3H)。 =)=^12_(5_(3_(三1甲基)冬(4_(4_(三氟甲基)苯基)丁氧 土本基M,3,心嗟二嗤_2_基)丙小醇㈣
^場化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯 暴)_1,3 44金_ ’蠢二唑-2-基)-2,2,4·三甲氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a,收量Α Ί、 20 毫米 馬 (7·8 毫克),於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 分I童’、微升)上,以20_95%乙腈-HWW.P/oTFA)之梯度,2 M+=f移動相下,HPLC滯留時間為1.64分鐘;MS (ESI, )〜519·9 ; iH nmR (400 MHz,CD3OD) δ 8·22 (d,1H, ^•U pj7-\ c\ 4扣 7 ·16 (dd,1H,> 8·6 Hz,J= 2.0 Hz),7·46·7·51 (m, ? μ ·34 (d,1H,9.2 Hz),4·24 (s,2H),3·90-3·98 (m,2H), 二⑽(t 2K τ ’ n,>6.8 Hz),1.88-1.91 (m,4H),1·83 (s,3H)。 -156- 200823182 (25")-2·胺基-2-(5-(4-(3,7-二甲基辛氧基)-3-(三氣甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8u)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯 基)_1,3,4-嘆二唑-2-基)-2,2,4-三曱氧基π比咯烧_3_羧酸酯 6a ’ 收量為 41% (19 毫克),於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 宅米,2微升)上,以50-98%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.79分鐘;MS (ESI, Μ+Η+)=460·0 ; NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.21 (d,1H,J= 2·4 Hz),8.17 (dd,1H,J=8.8 Hz,J=2.4 Hz),7.36(d,1H,8·4 Hz),4·86 (s,5H),4.22-4.27 (m,2H),3·90-3·98 (m,2H), 1.87-1.90 (m,1H),ι·83 (s,3H),1.74-1.78 (m,1H),1.61-1.65 (m5 1H)5 1.50-1.55 (m? 1H)5 1.30-1.40 (m? 3H)9 1.16-1.22 (m5 3H),0.97 (d,3H,J=6.4 Hz),0.88 (d,6H,J:6.8 Hz)。 (A-2-胺基_2_(心(4_(心丙基苯乙氧基)-3-(三氟曱基)苯 基)-1,3,4-噻二唑 _2_ 基)丙 _1_ 醇(8v)
-157- 200823182 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯 基)_1,3,4_噻二唑-2-基)_2,2,4_三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a,收量為 47% (27 毫克),於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以50-98%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度,2 5 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1·66分鐘;MS (ESI, Μ+Η+)=466·0 ; 4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·20 (d,1H, J=1.6 Ηζ),8·13 (dd,1Η,J=8.8 Ηζ,J=2.4 Ηζ),7.32 (d,1Η, J=8.8 Hz),7.22 (d,2H, Hz),7·10 (d,2H,J=8.4 Hz), 4.44 (t,2H,J=6.6 Hz),3·90-3·98 (m,2H),3·10 (t,2H,J二6·6 ίο Hz),2.55 (t,2H,J=7.6 Hz),1·83 (s,3H),1.58-1 ·64 (m,2H), 1.25 (d,5H,J=6.4),0.91 (t,3H,J=7.6)。 ⑻-2-胺基-2-(5-(4-(4- 丁基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯 基)_1,3,4_嗟二嗅-2-基)丙-1-醇(8w)
15 此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2,4-三曱氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a,收量為 38% (23 毫克),於 Synergi_MaxRP 管柱(2x20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.73分鐘;MS (ESI, Μ+Η+)=479·9 ; 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d,1H, -158 - 20 200823182 J=1.6 Hz),8.13 (dd,1H,J=2.4 Hz,J=8.8Hz),7·32 (d,1H, J=8.8 Hz),7.22 (d,2H,Hz),7.10 (d,2H,J=8 Hz),4.36 (t, 2H,J=6.4). 3.90-3.98 (m,2H),3.10 (t,2H,J=6.8 Hz), 2·57 (t, 2H,J=7.6 Hz),1.83 (s,3H),1·53-1·61 (m,2H),1·3Μ·36 (m, 2H),0.917 (t,3H,J=7.2 Hz)。 ⑻_2-胺基_2-(5-(4-(4-乙基苯乙氧基)-3_(三氟曱基)苯 基)·1,3,4_ 噻二唑-2-基)丙-1_ 醇(8x)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4_嚷二嗤_2_基)-2,2,4-三甲氧基^比咯烧-3-叛酸g旨 6a ’ 收量為 63% (36 毫克),於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20_95%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.59分鐘;.MS (ESI, M+H+)-451.9 ; ]H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ 8.20(d? 1H5 J==l-6 Hz), 8.14 (dd? 1H? J=8.8 Hz? J=2.4Hz)5 7.32(d? 1H5 >8·4 Hz),7·23 (d,2H,J=8.4 Hz),7·12 (d,2H,J=8.0 Hz), 4.36 (t,2H,J=6.8 Hz),3·90-3·98 (m,2H),3·10 (t,2H,J=6.8 Hz),2.55-2.65 (m,2H),1.83 (s,3H),1.20 (t,3H,J=7.6 Hz)。 (外2-胺基_2_(5_(4-(7,7,8,8,8·五氟辛基氧)冬(三氟曱基)苯 -159· 200823182 基)_1,3,4_噻二唑-2-基)丙小醇(8y)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯 基:)_1,3,4-噻二唑_2_基)_2,2,4_三甲氧基吡咯烷-3-羧酸酯 6a ’ 收量為 35%(22 毫克),於 Synergi-MaxRP 管柱(2x20 宅米,2微升)上,以2〇_95〇/()乙腈_H2〇(〇1〇/()tFA)之梯度,2 10 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1,68分鐘;MS (ESI, m+H+)=522.0 ; !h NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21(d5 1H5 J=2.4 Hz),8.16 (dd,1H,J=8.6 Hz,J=2.4 Hz),7.34 (d,1H, J=9.2 Hz),4·21 (t,2H,J=6.0 Hz),3.90-3.96 (m,2H), 2.05-2.19 (m,2H),1.84-1.91 (m,2H),1.81 (s,3H),1.48-1.67 i5 (m,6H)。 (外2-胺基_2-(5-(心⑷(2-氟苯基)丁氧基)冬(三氟曱基)苯 基)_1,3,4-噻二唑-2-基)丙小醇(8Z)
此標題化合物係製自4_(5-(4_經基-3-(三氟曱基)苯 基)I,3,4-嗟二ϋ坐基)_2,2,4_三甲氧基吼口各烧幾酸酷 -160- 200823182 6a,收量為8%(5毫克),於Synergi-MaxRP管柱(2x20毫 米,2微升)上,以20-95%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度,2分 鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.59分鐘;MS (ESI, Μ+Η+)=469·9 ; NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d,m, 5 Hz),8·16 (dd,1H,J=8.4 Hz,J=2.4 Hz),7.34 (d,1H, J=8.4 Hz),7.16-7.27 (m,2H),6·99-7·10 (m,2H),4.22 (t,2H, J=5.6 Hz),3.90-3.97 (m,2H),2·74 (t,2H,J=7.2 Hz), 1.82-1.90 (m,4H)· 1.82 (s,2H) 〇 ίο ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(4-(3-氟苯基)丁氧基)_3_(三氟曱基)苯 基)-1,3,4-嗟二嗅-2-基)丙-1_醇(838)
此標題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯基)-1,3,4_ 噻二唑-2-基)_2,2,4_三曱氧基吡咯烷各羧酸g旨6a,收量為16% (9 毫克),於Synergi-Max RP管柱(2 X 20毫米,2微升)上,以20_95% 乙腈-Η2〇(0·1% TFA)之梯度,2分鐘為移動相下,HPLC滯留時 間為 1.60 分鐘;MS (ESI, M+H@ - 469.9 ; !Η NMR (400 MHz: CD3OD) δ 8.21 (d,1Η,J=2.4 Ηζ),8·16 (dd,1Η,J=8.4 Hz,J=2.4 Ηζ), 7.34 (d,1H,J=8.4 Hz),7·23_7·29 (m,1H),7.02 (d,1H,J=5.0 Hz), 6·85-6·96 (m,2H),4.22,(t,2H,J=5.6 Hz),3·91·3·97 (m,2H), 2.70-2.74 (m,2H),1.83-1.88 (m,4H),1·83 (s,3H)。 -161 - 200823182 t) 2_胺基_2你(4-(心(4-氟苯基)丁氧基)_3_(三氟甲基)苯 基 ^1,3,4·噻二唑·2_基)丙-1-醇(8ab)
此&題化合物係製自4-(5-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯 基>1,3,4-塞二唑士基)_2,2,4三曱氧基吡咯烷各羧酸酯 63 ’ 收量為 16% (9 毫克),於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 笔米,2微升)上,以20-95%乙腈_H2O(0.1%TFA)之梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.91分鐘;MS (ESI, M+H )=469.9 ; ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d5 1H5 J-2.4 Hz),8.16 (dd,1H,J=8.6 Hz,J=2.4 Hz),7·34 (d,1H, J-8·0 Hz),7.2 (m,2H). 6.95-6.70 (m,2H),4·21 (t,2H,J=5.5 Hz),3.90-3.98 (m,2H),2.69 (t,2H,J=6.8 Hz),1.83-1.86 (m, 4H)? 1.82 (s? 3H) 〇 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(6_(2_氟苯基)己氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)-l,3,4-嗟二唾-2-基)丙-l_—(8ac)
此標題化合物係製自4_(5_(4_經基-3-(三氟甲基)苯 -162- 20 200823182 基)·1,3,4-噻二唑-2-基)_2,2,4_三曱氧基吡咯烷_3·羧酸酯 6a,收量為 15%(9 毫克),於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈-H2O(0.1%TFA)之梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.73分鐘;MS (ESI, 5 Μ+Η+)=498·1 ;巾 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.21 (d,1H, J=2.4 Ηζ),8·16 (dd,1Η,J=8.4 Ηζ,J=2.4 Ηζ),7.34 (d,1Η, J=8.4 Hz), 7·14-7·23 (m,2H),6.87-7.07 (m,2H),4·19 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.90-3.97 (m,2H),3·79 (s,2H),2·66 (t,2H,J=8.0 Hz),1·83_1·88 (m,1H),1·82 (s,3H),1·53-1·69 (m,3H), i〇 i·41·1·47 (m,2H),1.25-1.27 (m,3H)。 (外2-胺基_2-(5-(4-(6-(3·氟苯基)己氧基)-3-(三氣甲基)苯 基)_1,3,4-噻二唑_2_基)丙小醇(8ad)
15 此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b,收 量為 23%(11·3 毫克),於 Synergi-MaxRP 管柱(2 x20 毫米, 2微升)上,以20-95%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度,2分鐘 為移動相下’HPLC滯留時間為ι·69分鐘;MS (ESI): 497.98 (ΜΗ )’ 4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·21 (d,1H,J=2.4 Hz), 8.16 (dd,1H,J=8.6 Hz,J=2.4 Hz),7·34 (d,1H,J=8.4 Hz), 7.20-7.24 (m,1H),6·98 (d,1H,J=7.6 Hz),6.85-6.91 (m,2H), -163- 20 200823182 4·19 (t,2H,J=6.4 Hz),3.90-3.96 (m,2H),2.64 (t,1H,J=7.6 Hz),1·85·2·01 (m,2H),1·83 (s,3H),1·63-1.68 (m,2H), 1·55-1·59 (m,2H),1.40-1.46 (m,2H) 〇 ($)-2-胺基-2-(5_(4-(6_(4-氟苯基)己氧基)_3_(三氟曱基)苯 基)_1,3,4_嗟二峻-2-基)丙-1_ 醇(8ae)
此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b,收 量為 35%(17·4 毫克),於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米, 2微升)上,以20-95%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度,2分鐘 為移動相下,HPLC滞留時間為1.69分鐘;MS (ESI) ·· 497.98 is (MH+); 】HNMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·21 (d,1H,J=2.0 Hz), 8·16 (dd,1H,J=8.4 Hz,J=2.0 Hz),7.32 (d,1H,J=8.4 Hz), 7.14-7.17 (m,2H),6·92·6·96 (m,2H),4.18 (t,2H,J=6.4 Hz), 3.90-3.98 (m,2H),2.60 (t,1H,J=8.0 Hz),1·85·2·01 (m,2H), 1·83 (s,3H),1.60-1.68 (m,2H),1.52-1.58 (m,2H). 1.38-1.44 2〇 (m,2H) o (S)-2_胺基-2·(5·(4·(5_(3,4-二氣苯基)戊氧基)-3_(三氟甲基) 苯基)-1,3,4·噻二唑_2_基)丙-1-醇(8af) -164- 200823182 5
此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b,收 里為 44%(22·0 毫克),於 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米, 2微升)上,以30-99%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度,2分鐘 為移動相下,HPLC滯留時間為1·46分鐘;MS (ESI):501.86 (MH+);巾 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.21 (d,1H,J=2.4 Hz), 8·16 (dd,1H,J=8.4 Hz,J=2.4 Hz),7·34 (d,1H,J=8.4 Hz), 7·〇5-7· 14 (m,2H),6.94-6.98 (m,1H),4·20 (t,2H,J=6.0 Hz), 3·89-3·96 (m,2H),2.64 (t,2H,J=7.2 Hz), 1·85_1·91 (m,2H), U3 (s,3H),1.66-1.74 (m,2H),152_158 (m,2H)。 15 (f 胺基_2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(2,4,5-三氟苯基)戊氧基) 笨基)·1,3,4-喧二唑_2_基)丙小醇(8ag)
20 息、此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b,收 2,28/。(14 7 I 克)’於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米, 从升)上’以20-95%乙腈-H2〇(〇1〇/0 TFA)之梯度,2分鐘 、移動相下’HPLC滞留時間為1·69分鐘;MS (ESI):497.98 -165- 200823182 (MH+) ; !H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·21 (d,1H,J=2 Hz), 8.16(dd,1H,J=8.4 Hz,J=2.0 Hz),7.34 (d,1H,J=9.2 Hz), 7.14-7.21 (m,1H),7·02·7·08 (m,1H),4·20 (t,2H,J=6.0 Hz), 3·89_3·98 (m,2H),2.65 (t,2H,J=7.2 Hz),1·83_1·90 (m,5H), 165-1.71 (m,2H),1.53-1.59 (m,2H)。 胺基-2_(5-(3-(三氟曱基)-4-(6_(3·(三氣曱基)苯基)己 氧基)苯基Η,3,4-噻二唑冬基)丙小醇(Sah)
此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b,收 里為 60%(33·1 毫克),於 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米, 2微升)上,以20-95%乙腈_Η2Ο(0·1% TFA)之梯度,2分鐘 為移動相下,HPLC滞留時間為1.73分鐘;MS (ESI): 548.00 (Mh+); ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d? 1H? J=1.6 Hz), 8·!6 (dd,1H,J=8.4 Hz,J=2.4 Hz),7.44·7·46 (m,4H),7·33 (d, 旧,J=8.4 Hz), 4·19 (t,2H,J=6.4 Hz),3·90-3·99 (m,2H),2·71 (t,2Η· J=7.6 Hz),1·81-1·88 (m,2H),1.65-1.73 (m,2H), [54-1.61 (m,2H),1·39·1·47 (m,2H),1.24-1.28 (m,3H)。 胺基-2·(5-(3_(三氟曱基)-4-(6-(4_(三氟曱基)苯基)己 氣基)苯基)_1,3,4_嗟二峻-2_基)丙-1-醇(8ai) -166- 200823182
5 此標題化合物係製自經脫保護的醯基-苯并醯肼5b,收 量為 59%(32·0 毫克),於 Synergi-MaxRP 管柱(2x20 毫米, 2微升)上,以20-95%乙腈-Η2Ο(0·1% TFA)之梯度,2分鐘 為移動相下,HPLC滞留時間為1.74分鐘;MS (ESI): 547.92 (MH+);巾 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.22 (d,1H,J=2.0 Hz), i〇 8.16 (dd,1H,J=8.6 Hz,J=2.0 Hz),7.53 (d,2H,J=8.0 Hz), 7.32-7.37 (m,3H), 4.19 (t,2H,J=6.4 Hz),3.90-3.98 (m,2H), 2.72 (t,2H,J=7.6 Hz),1·81·1·88 (m,2H),1.66-1.73 (m,2H), 1.54-1.61 (m,2H),1·41-1·47 (m,2H),1·24-1·27 (m,3H)。 15 合成硫-醚-苯基-嗔二嗤類之一般方法 硫-醚-苯基-噻唑類之合成被描述於圖表5,以 TMS-CHN2處理經取代的4-氟苯曱酸1,製得相關的曱基 酯’經與各種的硫醇類反應,製得經取代的婉-醚2,再將 此經取代的硫醚2與聯胺縮合,製得苯并醯肼3,令苯并酸 2〇 肼3與鄰位被保護的胺基酸4,在HATU條件下反應,製 得酿基-苯并醯肼5,經Lawesson’s試劑處理後,製得很好 收量的苯酚6,令苯酚6與所要的醇進行Mitsun〇bu反應, 接著進行脫保護反應,製得所要的最後的化合物7,醯基― 苯并醯肼5也可以mCPBA氧化,製得醯基―苯并醯肼8 , -167- 200823182 再以Lawesson’s試劑處理及脫保護,令醇7與氯磷酸二乙 酯反應,接著以TMSBr進行脫保護反應,製得相關的磷酸 酯。 圖表5
1)TMSCHN2 DCM/ MeOH
2 3
Boc
HATU, DIPEA DCM/DMF 15
2) RSH, Cs2C03, DMF
Lawesson.s 試劑. DCM 1) Lawesson.s 試劑t, DCM 2) TFAf DCM, TIP
Boc
7 X = S or S〇2 4-(辛基硫)-3-(三氟甲基)苯并醯肼(3a) 〇
將4-氟-3-(三氟曱基)苯甲酸la(1.04克,5毫莫耳)溶解 於 DCM/MeOH (4: 1,10 毫升)後,在 〇°C 下,滴入 TMSCHN2 (在乙醚内之2·0 Μ溶液,2·6毫升,5·1毫莫耳),在〇°C下攪 200823182 拌直到無色的溶液開始轉成淡黃色並維持著淡黃色,繼續 再攪拌20分鐘,再滴入乙酸以中止最後數滴的 TMS-CHN2(溶液由淡黃色轉成無色),真空下除去溶劑,製 得粗製品,被直接地使用於下一步驟;Ms f 5 Μ+Η+)=223·0。 ’ 將粗製的甲基酯溶解於DMF(5毫升)後,加入辛炫^^ 硫醇(0·87毫升,5毫莫耳)及Cs2C〇3(2.44克,7·5毫莫耳), 在60°C下攪拌1小時,濃縮,加入NH4C1中止反應,以Et〇Ae 萃取,有機層經NajO4乾燥,減壓下濃縮,製得粗製的4_(辛 ίο 基硫)各(三氟曱基)笨曱酸甲酯2a; MS (ESI,。 將此粗製的4-(辛基硫)-3-(三氟^曱基)苯曱酸曱酉旨2a溶 解於2毫升的MeOH,加入2毫升的聯胺水合物,在8〇。〇 下攪拌1小時,倒至冰水中,濾下固體,以水洗滌,真空 下乾燥後製得4-(辛基硫)_3-(三氟曱基)笨并醯肼3a,為黃 15 色固體;在C18管柱(30 X 4.6毫米,3·5μ)上,以10-95%乙 腈-H2〇 (0.1% TFA)梯度’ 3.5分鐘為移動相下,HPLC滯留 時間為 2.69 分鐘;MS (ESI, Μ+Η+)=349.3 ; 4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 9·99 (s,1Η),8·13 (d,1Η,J=1.6 Ηζ),8·03 (dd, 1H,J=8.2 Hz, J=1.6 Hz),7·67 (d,1H,Hz),4·59 (s,2H), 20 3.13 (t,2H,J=7.2 Hz),1·61 (pentet,2H,J=6.8 Hz),1.44-1.36 (m,2H),1.30-1.20 (m,8H),0·85 (t,3H,>6·8 Hz)。 (及)-第三-丁基2,2,4-三甲基,4_(2_(4_(辛基硫)各(三氟甲基) 苯曱醯基)聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯(Sa) -169- 200823182
二-丁虱基羰基)-2,2,4-三曱基噁唑啶冬羧 酸 4 (129·6 毫矣 π ς ^ ^ ^ 上凡,υ·5笔莫耳)溶解於dmf(i毫升)後、加入 HATU (2=9^¾ 克,〇 55 莫耳)及·(〇 436 毫升,2 5 毫莫 耳)在至=下攪拌10分鐘後,加入溶解在THF (2毫升) 之(辛基i;IL) 3-(二氟曱基)苯并醯肼3a (174毫克,〇·5毫莫 1〇 耳),攪拌過夜,加入顧叫之水溶液,以Et0Ac萃取, 有機層以鹽水洗滌,經無水Na2S〇4乾燥,減壓下濃縮,所 得殘留物以Si〇2管柱層析法純化(正己烷/Et〇Ae =3 ·· 7), 製知(及)_農二-丁基2,2,4-三甲基-4-(2-(4-(辛基硫)_3_(三氟甲 基)本甲Sa基)聯胺羰基)π惡u坐咬-3-羧酸醋5a(247毫克 15 84%);在 C18 管柱(30 X 4.6 毫米,3·5μ)上,以 10_95〇/〇乙腈 Η2〇 (0.1% TFA)梯度,3·5分鐘為移動相下,HPLC滯留時 間為 3.08 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=590·5。 (5>2-胺基_2_(5_(4_(辛基硫)-3_(三氟曱基)苯基)4,3,心噻二 20 唑-2-基)丙-1-醇(7a) 200823182 此標題產物的收量為32%,得自(幻-茗三-丁基2,2,4-三甲基-4_(2_(4-(辛基硫>3-(三氟曱基)苯甲醯基)聯胺羰基) 噁唑啶-3-羧酸酯6a ;在C18管柱(30 X 4.6毫米,3·5μ)上, 以10-95%乙腈-H2〇 (0.1% TFA)梯度,3.5分鐘為移動相下, 5 HPLC 滯留時間為 2·46 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=448·4 ; 4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·17 (s,1Η),8.13 (d,1Η,J=8.4 Hz),7·75 (d,1H,J=8.4 Hz),3·80 (AB,1H,JAB=11.2 Hz),3·73 (AB,1H,JAB=11.2 Hz),3·14 (t,2H,J=7.2 Hz),1·67 (s,3H), 1·61 (pentet,2H,J=6.8 Hz),1·4(Μ ·35 (m,2H),1·25·1·20 (m, ίο 8H),0.81 (t,3H,J=6.6 Hz)。 15 (及)_農二-丁基2,2,4_二甲基-4-(2-(4-(辛基橫酿基)-3-(三氣 曱基)苯曱醯基)聯胺叛基)噁唾唆-3-叛酸酯(8a)
將(7?)-農三·丁基2,2,4-三甲基-4-(2-(4-(辛基硫)-3-(三氟 曱基)苯甲醯基)聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯5a (123毫克, 2〇 〇·21毫莫耳)溶解於DCM (10毫升)後,在室溫下加入 mCPBA (164宅克,77%,722毫莫耳),在室溫下將反應混合 物攪拌過夜,以飽和的NaHC03水溶液中止反應,以DCM 萃取,有機層以飽和的NaHC03 (3X)萃取,經Na2S〇4乾燥, 減壓下濃縮,所得殘留物以Si〇2管柱層析法純化(正己烷 -171 - 200823182 /EtOAc=3 : 7),製得(i?)_農三·丁基 2,2,4-三曱基-4-(2_(4-(辛 基石黃酸基)-3-(二氣曱基)苯曱酸基)聯胺幾基)噪σ坐咬-3-魏酸 醋 8a (112 毫克,92%);在 C18 管柱(30x4.6 毫米,3·5μ)上, 以10-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,3.5分鐘為移動相下, 5 HPLC 滯留時間為 3.27 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=622·5。 (5)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基磺醯基)-3·(三氟甲基)苯基)·1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(7b)
10 15 此標題化合物係根據一般方法,得自(Λ)-茗三-丁基 2,2,4-三甲基-4-(2-(4-(辛基石黃酿基)-3-(三氟甲基)苯曱酸基) 聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯8a ;在C18管柱(30 X 4.6毫米, 3·5μ)上,以 10-95%乙腈_H20 (0.1% TFA)梯度,3·5 分鐘為 移動相下,HPLC滯留時間為2·11分鐘;MS (ESI, M+H+)=480.3 ; ]HNMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.56 (dd? 1H? J=8.2 Hz,J=1.6 Hz),8.53 (d,1H,J=1.6 Hz),8.38 (d,1H, J=8.8 Hz),3.87 (AB,1H,JAB=10.8 Hz),3.80 (AB,1H, JAB=10.8 Hz),3·44 (t5 1H,J=7.8 Hz),1.68 (s,3H),1·66-1·60 (m,2H),L37-1.31 (m,2H),1·25·1·16 (m. 8H),0.83 (t,3H, J=7.2 Hz)。 -172- 20 200823182 合成苯基-噁二唑類之一般方法 苯基-噁二唑類之合成被描述於圖表6,令所要的醇與 經取代的4-氟苯甲腈1反應,製得經取代的苯甲腈2,此經 取代的苯甲腈2再被與羥基胺縮合,製得羥基苯并咪醯胺 3,令此羥基胨中間物3與鄰位被保護的胺基酸4,在HATU 條件下偶合,接著進行環化,製得鄰位被保護的噁二唑6, 令鄰位被保護的噁二唑6與TFA反應,製得所要的最後之 胺基-醇7。 圖表6 10
R2OH, KOfBu
THF, 65-70 °C
NH2-〇HHCI EtOH, Na2C03f H2〇
15
7 4_(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯甲腈(2a) 、〇
CF3
CN -173 - 20 200823182 此標題化合物以類似於製備化合物2之方法製備(圖表 4),收量>95% ; WNMR (400 MHz,CDC13) δ 7·85 (d,1H, J=0.2 Ηζ),7.77 (dd,1Η,J=8.8 Ηζ,J=2.0 Ηζ),7.04 (d,1Η, J=8.8 Hz),4.11 (t,2H,J=5.6 Hz),1.84 (m,2H),1.47 (m,2H), 1·32 (m,8H),0·89 (t,3H,J=7.2 Hz)。 (7?)-茗三-丁基2,2,4-三曱基-4-(3-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基) 苯基)-1,2,4-0惡二嗤-5-基)0惡嗤咬-3-叛酸醋(63)
將4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯甲腈(6〇〇毫克,1〇當 量)、NH20H.HC1 (280 毫克,2.0 當量)、Na2C03 (636 毫克,3.0 I5 當量)懸浮於乙醇-水(12毫升,5 : 1)後,加熱迴流3小時, 減壓下濃縮’殘留物加水處理後,以乙酸乙醋萃取,乙酸 乙醋層經飽和的NaCl (lx)洗滌後,以Na2S〇4乾燥,濃縮, 製得羥基肺中間物(750毫克),對部分的中間物(166毫克, 1·〇當1 ),加入溶解在DMF (1毫升)之HATU (19〇毫克,i 〇 20 當量)、DIEA (260微升,3.0當量)及(及)_3-(第三·丁氧基羰 基)-2,2,4-三曱基噁唑啶-4-羧酸(130毫克,1〇當量),經j 小時,以乙酸乙酯稀釋,以水,再以飽和的NaC1 (1χ)洗滌, 經NajO4乾煉,減壓下濃縮,殘留物溶解於DMF,在12〇 °C下加熱2小時,水溶液層藉由Isc〇系統純化,共三步驟 -174- 200823182 下,製得標題化合物,收量為28% (70毫克);MS (ESI, Μ+Η+)=558·1 ; NMR (400 MHz,CDC13) δ 8·28 (d,1H, J=1.6 Hz),8·18 (dd,1H,Hz,J=1.6 Hz),7·07 (d,1H, J=8.4 Hz),4.23, 4.00 (AB,2H,J=9.2 Hz),4.11 (t,2H,J=7.2 Hz),1.92 (s,3H),1.84 (m,2H),1.76 (s,3H),1.70 (s,3H), 1·51_1·46 (m,4H),1.25 (m,9H),1.25 (s,6H),0.89 (t,3H, J=7.2 Hz) 〇 (A_2-胺基_2-(3-(4_(辛基氧)·3_(三氟甲基)苯基)-l,2,4-噁二 唑-5-基)丙-1-醇(7a)
15 此標題化合物以類似於化合物8之製法(圖表4)由化合 物 7a 製備;MS (ESI,Μ+Η+)=416·0 ;咕 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8·28 (m,2H),7.34 (d,1H,J=9.6 Ηζ),4·19 (t,2H, J=5.6 Hz),4·11,3·89 (AB,2H,J=11.6 Hz),1.84 (m,2H),1·77 (s,3H),1·53 (m,2H),1.40-1.32 (m,8H),0·91 (t,3H,J=7.2 20 Hz) 〇 合成笨基-異鳴唑類及苯基-吡唑類之一般方法 苯基"異"惡唾類及苯基比唑類之合成被描述於圖表7, 將所述的苯甲酸與草醯氯反應並以 噁唑啶-酮2的烯醇化物 -175- 200823182 捕捉酸氯化物,製得1,3-二酮3,噁唑啶-酮2係在將8轉 變成相關的Weinreb醯胺,接著添加曱基鋰後,合成自噁 唑啶-羧酸酯8,令1,3-二酮3與聯胺或羥基胺反應,再脫 保護,分別製得所要的最後之化合物6及7。 圖表7
〇R)-茗三-丁基4-乙醯基-2,2,4-三曱基噁唑啶-3-羧酸酯(2) 10 15
將-(農三-丁氧基羰基)-2,2,4-三曱基噁唑啶冬羧 -176- 20 200823182 酸8 (2·6克,10亳莫耳,1·0當量)溶解於DMF (25亳升)後, ^^ΗΑΤυ(4·6克,12毫莫耳,丨2當量)及DIpEA(8 7毫升, 50笔莫耳,5.0當量),在室溫下將反應混合物攪拌ι〇分鐘 並以Ν,〇β二甲基羥基胺鹽酸鹽(2·9克,30毫莫耳,3·〇當量) 5 ,理’在室溫下攪拌2天,加入半飽和的NaHC03,以Et0Ac 1取’ ^機層經Na2S〇4乾燥,濃縮,製得相關的Weinreb醯 胺,收量為92%(2·78克);在C18管柱(30x4.6毫米,3·5μ) 上,以10_95%乙腈_h2〇 (〇 1% TFA)梯度,3 5分鐘為移動 相下’HPLC 滯留時間為 2.20 分鐘;MS (ESI, M+lT>303.3。 10 將粗製的Weinreb醯胺(2.78克,9·2毫莫耳,1·〇當量) 溶解於THF (50毫升),冷卻至-78°C,滴入溶解於醚中之 l-6MMeLi(14.7毫升,23毫莫耳,2·5當量)溶液,在_78°C下 攪拌3小時後,回溫至室溫,加入飽和的nh4c卜以Et〇Ac 萃取’有機層經NajO4乾燥,真空下濃縮,製得油質物, 15 藉由矽膠管柱層析法純化(正己烷/EtOAc=85: 15),製得(〇- 農三·丁基4-乙醯基-2,2,4-三甲基噁唑啶-3-羧酸酯,為白色 固體,收量為82% (1 ·94克);在C18管柱(30 X 4.6毫米,3·5μ) 上,以10-95%乙腈-He (0.1% TFA)梯度,3.5分鐘為移動 相下,HPLC滯留時間為2.39分鐘;MS (ESI, 2〇 Μ+Η+)=258·4 ;NMR (400 MHz,CDC13) δ 3.95 (d,1H, J=9.6 Hz),3·74 (d,1H,J=9.6 Hz),2·21 (s,3H),1·69 (s,2H), 1·65-1·64 (m,1H),1·61 (s,2H),1·57·1·55 (m,2H),1.49 (s, 5H),1.42 (s,6H)。 -177- 200823182 (扑第三-丁基2,2,4_三甲基冰(3_4_(辛基氧Η三氟甲基)苯 基)氧代-丙醯基)德峻咬-3-竣酸g旨(3a)
對4-(辛基氧)_3-(三氟曱基)笨甲酸(46〇毫克1〇 量)’加入草醯氯(244微升,2.0當量),經3〇分鐘將反& 濃縮’部分殘留物⑻毫克,1>2當量)被溶解於THF,再ς _78°C下,轉移置於溶解在THF之(办第三·丁基心乙醯基 -2,2,4_三曱基噁唑啶_3_羧酸酯(51毫克,1〇當量)及i LiHMDS (0.72笔升,3.0當量)的溶液内,於〇。〇下將所得反 應物麟1小時,加入顺4C1水溶液中止反應後,以乙酸 15 ΤΙ取2機層以鹽水洗務’經乾燥,真空下濃 ^殘留物置於謂管柱上純化,以乙駿乙I己院(0-30%) 製得標題化合物,收W⑺毫如 MS (ESI,M+H )=557.9 〇 20 =)-2-胺基-2-(5-(4_(辛基氧)_3_(三氟曱基)苯基)_心比峻冬 基)丙-1-醇(6a)
-178- 200823182 將(S)-弟二-丁基2,2,4-二曱基-4-(3-(4-(辛基氧)_3_(三敦 曱基)_本基)-3-氧代-丙醯基)π惡。坐。定_3_叛酸醋(27毫克,〇〇5 毫莫耳,1·〇當量)及聯胺單水合物(2·7微升,0·055毫莫耳, 1·1當量)溶解於甲醇(0·2毫升)後,在室溫下攪拌2小時, 濃縮,對殘留物加入20%的TFA-DCM,經30分鐘,除去 過量的TFA及DCM後,粗製品藉由製備性HPLC純化並 製付標題化合物,為單_TFA鹽(5.0毫克);MS (ESI, M+H>414.0 ; ln NMR (400 MHz5 CD3OD) δ 7.81 (s, 1H)5 7·76 (d,1H,J=9.2 Hz),7·14 (d,1H,J=9.2 Hz),6.56 (s,1H), 4·03 (t,2H,J=6.0 Hz),3.79,3·67 (AB,2H,J=12.0 Hz), 1.76-1.69 (m,2H)· 1.59 (s,3H),1.46-1.38 (m5 2H),1·32_1·16 (m,8H),0·81 (t,3H,J=7.2 Hz)。 (外2·胺基_2_(3_(4_(辛基氧)_3_(三氣甲基)苯基)異喔冬5_基) 丙 _1-醇(7a)
Ν-Ό NH2 Jly/—\"Me 將(5>第三·丁基2,2,4_三曱基-4-(3_(4_(辛基氧)-3-(三氟 甲基)_苯基)-3_氧代-丙醯基)噁唑啶-3-羧酸酯(27毫克,0·05 毫莫耳,1·0當量)及羥基胺鹽酸鹽(6.6毫克,〇·ι〇毫莫耳,2·〇 當量)溶解於吼啶(0.5毫升)後,在60°C下攪拌2天,濃縮, 對殘留物加入20%的TFA-DCM,經30分鐘,除去過量的 -179- 200823182 TFA及DCM後,粗製品藉由製備性Ηριχ純化並製得標題 化合物,為單_TFA鹽(6·〇毫克);MS (腦,M+H+)=415 〇 ; 4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·〇6 (s,1H),8·04 (d,1H, J=9.6 Hz),7·31 (d,1H,J=9.6 Hz),7.03 (s,1H),4.16 (t,2H, 5 J=6·0 Hz),4·01,3·83 (AB,2H,>ΐ2·〇 Hz),1.87-1.80 (m5 2H), 1.75 (s,3H),1·56-1·47 (m,2H),ΐ·4〇-ΐ·32 (m,8H),0·91 (t, 3H,Hz)。 合成苯基-0比咬類似物之一般方法 10 苯基·吡啶類似物的合成被描述於圖表8,將所要的醇 與經取代的il基-笨1反應,製得_基_苯-醚2,此經取代的 鹵基-苯-醚2,再分別地與正丁基鋰、B(OMe)3、及頻那醇 (pinacol)反應,製得醋3,將酯3與化合物4進行Suzuki 交叉偶合反應’製得雙芳基5,其經還原反應及脫保護反應 15 後,製得胺基醇6。 圖表8
Pd(PPj3^— Na2C03,乙醇
•180- 200823182 4-溴-Η辛基氧)-2-(三氟甲基)苯(2a)
Br 使用4-漠-1-氣-2-(三氟曱基)笨作為起始材料 醇進行標準的芳族的氟-取代反應,贺媒中旦正辛 衣付疋1的標題化人 物;1H NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.65 (δ,1H,J=2 4 Hz (dd,1H,J=8.8 Hz,J=2.4 Hz),ό.85 (d,1Η J=8 s TJ、 ),7 55 ? J Hz)? 4.01 (t 2H,J=6.4 Hz),1.80 (m,2H),1.46 (m,2H),1·32 (m ’ 10 (t,2H,J=5.6 Hz)。 ’ ’ 〇·9〇 4,4,5,5-四曱基-2-(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)—lh 一 雜硼烷(3a) ,,_—氧
cf3 使用4-漠-1-(辛基氧)_2_(三氟曱基)苯作為起始材料,使 用文獻中的方法(J· Am· Chem· Soc. 2004, 14316-14317) ’可製得收量為96%之標題化合物;〗hNMR (400 MHz, CDC13) δ 7·99 (s,1H),7·89 (dd,1H,J=8.4 Hz, J=1.2 Ηζ),6.95 (d,1Η,J=8.4 Ηζ),4.06 (t,2Η,J=6.0 Hz), 1·81 (m,2H),1·47 (m,2H),1·36·1·28 (m,8H),〇·88 (t,2H,J=7.2
Hz) o -181- 200823182
2_(茗三-丁氧基羰基胺基)-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(5a) Boc、 NH
將4,4,5,5-四甲基_2_(4_(辛基氧)-3_(三氟曱基)苯 基)-1,3,2-二氧雜硼烷3a (136毫克,0.34毫莫耳,1.5當量)、 ίο 2-(5->臭σ比σ定-2-基)-2-(農三-丁氧基幾基胺基)丙二酸二乙酉旨
(98 毫克,0.23 毫莫耳,1.0 當量)、Pd(PPh3)4(26.3 毫克,0.023 毫莫耳,0.1當量)、及Na2C03 (120毫克,1.14毫莫耳,4.0 當量)懸浮於乙醇-H20後,在80°c下加熱1小時,將反應 混合物過濾,濾液藉由矽膠管柱純化,製得標題化合物, 15 收量為 77% (110 毫克);MS (ESI,Μ+Η+)=625·1 ; 4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.66 (s,1H), 7.88 (s,1H),7.86 (dd,1H, J=8.4 Hz,JN2.0 Hz), 7·75 (d,J=2.5 Hz), 7.66 (d, 1H,J二8.4 Hz),7.08 (d,1H,J二8·4 Hz),6.82 (s,1H),4·30 (m,4H),4.09 (t,2H,J=6.0 Hz),1.84 (m,2H),1·46 (m,11H),1·28 (m,14H), 2〇 0.90 (t,3H,JN7.2 Hz) 〇 2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)_3_(三氣曱基)苯基)11比咬-2-基)乙醇 (6a) -182- 200823182
將2-(農三-丁氧基羰基胺基>2__(5_(4-(辛基氧)-3-(三氟 曱基)_本基)_吼。定_2_基)丙二酸二乙醋5a (11〇毫克,〇·176毫 莫耳,1·〇當量)溶解於THF(2.0毫升)後,在Ot:下,加入 LiBH4 (57毫克,2.64毫莫耳,15·0當量),接著小心地加入 乙醇(0.8毫升),回溫至室溫,經1〇分鐘;lc-MS顯示反 10 15 應已完全後,加水中止反應,以乙酸乙酯萃取,有機層以 鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,濃縮,殘留物(具明顯脫羧酸之 粗製還原物)以在THF内之2MHC1處理,經製備性Ηριχ 純化後,製得標題化合物;Ms (ESI,M+H+hWil· Anmr (400 MHz,DMSO-d6) δ 8·95 (d,1H,J=2.4 Hz),8 39 (s 3H) 8.22 (dd,1H,J=8.4 Hz,J=2.4 Hz),8.01 (dd,w ’ 卜2.0 Hz),7.93 (d,1H,卜2·〇 Hz),7·6〇 (d,出,㈣ 4 h』· 7.39 (d,1H,Hz),5.48 (br,1H),4.48 (br,4 17 (t, 2H,J=6.0 Hz),3·86-3·72 (m,2H),1.75 (m,2H),i 4仏洲, 1.29(m,8H),0.86(t,3H,J=6.8Hz)。 1 ?), (外農三-丁基2,2,4-三甲基4(5·(4-(辛基氧) 本基)-1’3,4-17惡一唾-2-基)嗔唾咬叛酸醋 -183- 20 200823182
5 此標題化合物係製自⑹小丁基-2,2,4-三曱基 -4-(2-(4-(辛基氧)苯甲醯基)聯胺羰基)噁唑啶_3_羧酸酯,使 用己公開的方法(Tet· Letters,2006, 47,105-108),收量為 85% ; MS (ESI,Μ+Η+)=556·1 ;巾 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8·22 (d,1H,J=1.6 Hz),8·14 (d,1H,J=8.8 Hz),8·10 (dd,1H, ίο J=8.8 Hz,J=1.6 Hz),4.22 (d,1H,J=8.8 Hz),4·12 (t,2H, J=6.0 Hz),4·01 (m,1H),1·94 (s,3H),1.85 (m,2H),1·76 (s, 3H),1·72 (s,3H),1.51-1.46 (m,4H),1·22 (m,7H), 1·25 (s, 6H),0·89 (t,3H,J=7.2 Hz)。 i5 (外2_胺基:(5-(4-(辛基氧)_3-(三氟甲基)苯基)-l,3,4_噁二 唑-2-基)丙_1-醇
⑻小丁基2,2,4_三曱基-4_(5·(4-(辛基氧)冬(三氟曱基) 苯基)-1,3,4_噁二唑-2_基)噁唑啶-3-羧酸酯之標準的20% TFA脫保護反應,製得標題化合物,收量為55% ; (ESI, M+H+)=416.0 ; lU NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.18 (d. 1H, -184- 200823182 J=8.8 Hz),8.18 (S,1H),7.30 (d,1H,J=8.8 Hz),4.12 (t J=6,0 Hz),4.01,3.79 (AB,2H,J=11.6 Hz),1.74 (m ’ H’ (s,3H),1.43 (m,2H),1.31-1.19 (m, 8H),〇.8l (t ’3H ’ 968
Hz)。 ’ ’ ~~2,8 5 合成醚-苯基-噻唑類的一般方法 2,5-經取代的。塞ϋ坐類之合成法被描述於圖表&, 的醇,對-曱氧基苯曱基醇(ΡΜΒ-ΟΗ)與經取代的4_氟乙^ 苯1反應,製得乙醯苯中間物2,再使用BU4NBr3將此乙= ίο 苯中間物2轉變成相關的溴-乙醯苯,其與NaN3反應後, 製得疊氮基-乙醯苯中間物,將其氫化後,製得胺3,再使 之與鄰位經保護的胺基酸4反應,製得醯胺5,在氫化反應 下除去PMB基,製得苯紛6,令苯紛6與所要的醇進行 Mitsunobu反應,再於Lawesson’s試劑條件下形成嗟ϋ坐,製 15 得很好收量之中間物7,自中間物7除去保護基,製得最後 的胺基-醇8。 圖表9
-185- 200823182
TFA, TIPS DCM
就合成化合物2、3、4、及5之一般方法,可參考圖表 1-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙嗣(2a) 〇
10 就合成化合物2的一般方法,參考圖表1,產物藉由石夕 膠管柱層析法,使用綜合-快速系統(Hex : EtOAc)純化,為 is 無色油質物,收量為90%(4.25克);在C8(2)管柱(30x3.00 毫米,3μ)上,以 50_98%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,4.0 分 鐘為移動相下,HPLC滯留時間為2.02分鐘;TLC (1 : 3 EtOAc : Hex),R广0·4 ; NMR (400 MHz,CDC13) δ 8·20 (d, 1Η,J=1.6 Hz), 8.09 (dd,1Η,J=8.8 Ηζ,J=2.0 Ηζ),7·35 (d,2Η, 2〇 J=8.4 Hz),7·09 (d,1H,J二8·4 Hz),6.93 (d,2H, J=8.4 Hz), 5.21 (s,2H),3·82 (s,3H),2.58 (s5 3H)。 2-疊氮基-1-(4-(4-甲氛基苯曱基氧)-3-(三氟曱基)苯基)乙嗣 -186- 200823182
5 就合成疊氮基中間物的一般方法,參考圖表1,產物藉 由矽膠管柱層析法,使用綜合-快速系統(Hex : EtOAc)純 化,為黃色固體,收量為76%(3·64克),得自乙醯苯2a ; 在 C8(2)管柱(30 X 3·00 毫米,3μ)上,以 50-98%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,4.0分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為 ίο 2.20 分鐘;TLC (1 : 3 EtOAc : Hex),R广0.3 ; 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15(d, 1H,J=2.0 Hz),8.05 (dd,1H,J=8.8 Hz, J=2.4 Hz),7.33-7.36 (m,2H),7,12 (d,1H,J二8·8 Hz), 6·90_6·94 (m,2H),5·22 (s,2H),4·51 (s, 2H),3.82 (s,3H)。 is (i?)-裘三-丁基4-(2-(4-(4-曱氧基苯曱基氧)-3-(三氟曱基)苯 基)-2-氧代乙基胺基曱醯基)-2,2,4-三甲基噁唑啶_3_羧酸酯 (5a)
就合成化合物5的一般方法,參考圖表1,反應在室溫 下被攪拌2小時,產物藉由矽膠管柱層析法,使用綜合-快 速系統(Hex: EtOAc)純化,為黃色泡沫物,收量為72% (2.44 -187- 200823182 克)’得自胺基-乙醯苯3a ;在C8(2)管柱(3〇 χ 3.00毫米,3μ) 上,以50-98%乙腈-Η" (0·1〇/。TFA)梯度,4·〇分鐘為移動 相下 ’ HPLC 滯留時間為 2·51 分鐘;TLC (1 : 1 EtOAc: Hex), R/=0.5 ; lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.24 (br s5 1H)5 8.09 (br d,1H,J=8.4 Hz),7.32-7.39 (m,2H),7.12 (d,1H,J=8.4 Hz), 6·90_6·97 (m,2H),5.22 (s,2H),4.70 (t,2H,J=5.2 Hz), 4.30 (br s,1H),3.78-3.86 (m,5H),1.38-1.85 (m,18H)。 (i?)_篇三-丁基4-(2-(4-幾基-3-(三氟甲基)苯基)_2·氧代乙基 胺基甲醯基)-2,2,4·三甲基嚼嗤咬-3-叛酸醋(6a)
將(7?)-農三·丁基4-(2_(4_(4-曱氧基苯曱基氧)冬(三氟 甲基)苯基)-2-氧代乙基胺基曱酸基)_2,2,4-三曱基嗯峻ϋ定-3-緩酸酯(4) (2·4克,4.1毫莫耳,1·〇當量)溶解於曱醇(2〇毫升) 後,加入10°/。Pd/C (240毫克),在室溫、使用一種氫氣球 的氫氣壓下,將反應混合物攪拌3小時,經cente過滤,濃 縮,製得⑻篇三-丁基4-(2_(4·羥基_3_(三氟曱基)苯基)-2-氧代乙基胺基甲醯基)-2,2·4-三曱基。惡嗤咬_3_叛酸酯(如), 為定量的白色泡沫物;在Cl8管柱(30 X 4.6毫米,3·5μ)上, 以10-95%乙腈-H2〇 (0.1% TFA)梯度,3.5分鐘為移動相下, HPLC 滯留時間為 2.62 分鐘;MS (ESI,Μ+Η~>461.4。 200823182 (及)-篇三丁基2,2,4-三甲基-4-(2_氧代-2-(4-(6-苯基己氧 基)-3-(三氟甲基)苯基)乙基胺基甲酸基)噁唑啶-3-羧酸酯
將(7?)•農三_丁基4-(2-(4-羥基-3_(三氟甲基)苯基)-2-氧 代乙基胺基曱酿基)-2,2,4-三曱基°惡唾咬-3-叛酸醋(114毫克, 0.25毫莫耳,1.0當量)及6-苯基己-1-醇(45毫克,0.25毫莫 ίο 耳,1·〇當量)溶解於DCM(1毫升)後,加入被聚合物束缚之 PPh3(125毫克,0.75毫莫耳,3.0當量),在室溫下將混合物 攪拌0.5小時,冷卻至0°C,滴入溶解於DCM(0.5毫升)之 DIAD(0.053毫升,0.25毫莫耳,1.0當量)溶液,在室溫下攪 拌2小時,過濾,減壓下濃縮,製得殘留物,藉由以〇2管 15 柱層析法純化(30-50% EtOAc於己烧内),製得(及)_裳三_丁 基2,2,4_三曱基-4-(2氧代-2-(4-(6-苯基己基氧)-3_(三氣曱 基)本基)乙基胺基曱醯基)喔唾咬_3_叛酸酷,收量為 75%(155毫克);在C18管柱(30 X 4·6毫米,3·5μ)上,以 50_95%乙腈_Η2〇 (0.1% TFA)梯度,3·5分鐘為移動相下, 2〇 HPLC 滯留時間為 3.31 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=621·6。 (Λ)-篇三-丁基2,2,4_三甲基冰(入氧代|(3_(三敦甲 基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)乙基胺基甲醯基 噁唑啶-3-羧酸酯 土 -189- .200823182
此標題化合物係根據一般方法,製自(及)-第三-丁基 4- (2-(4-羥基-3-(三氟曱基)苯基)-2-氧代乙基胺基曱醯 基)-2,2,4-三曱基噁唑啶-3-羧酸酯(0·25毫莫耳,1.0當量)及 5- (4-(三氟曱基)苯基)戊-1-醇(〇·25毫莫耳,1.0當量),收量 為31 % ;在C18管柱(30x4.6毫米,3·5μ)上,以50-95%乙 腈-H20((U%TFA)梯度,3.5分鐘為移動相下,HPLC滯留 時間為 3.26 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=675·6。 (i?)-裘三-丁基2,2,4-三甲基-4-(5_(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氟 曱基)苯基)噻唑_2_基)噁唑啶-3-羧酸酯(7a)
將(外#三_丁基2,2,4-三甲基_4_(2_氧代-2-(4-(6-苯基 20 己基氧l·3"·(三氟甲基)苯基)乙基胺基甲醯基)噁唑啶-3-羧酸 酯(49宅克,0.0T9耄莫耳,ι·〇當量)溶解於甲苯(1毫升)後, 加入Lawesson’s試劑(32毫克,0·087毫莫耳,u當量),在 80°C下將反應混合物加熱3小時,報制口古’#,田 丨双衣α口直接地蕪由 管柱層析純化(EtOAc/己烷,3:7),製楫⑺、— 2 侍(及)_痹三_丁基2,2,4- -190- 200823182 三曱基-4-(5-(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氟曱基)苯基)噻唑 基)噁唑啶-3-羧酸酯;在C8(2)管柱(30 x 50毫米,3μ)上,以 70-98%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,3.5分鐘為移動相下, HPLC 滯留時間為 3·29 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=619·〇。 (i〇-農三-丁基2,2,4-三甲基-4_(5_(3_(三氟曱基)-4-(5_(4·(三 氟曱基)苯基)戊基氧)苯基)嗟唾基)噪唾咬_3_幾酸酷(7b)
此標題化合4勿係製自(及)_茗三-丁基2,2,4-三曱基-4-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)-4_(5-(4-(三氟曱基)苯基)戊基氧)苯基) 乙基胺基甲醯基)-噁唑啶-3-羧酸酯;在C8(2)管柱(30 X 50 15 毫米,上,以 7〇-98%乙腈_h20 (0.1% TFA)梯度,3.5 分 鐘為移動相下,HPLC滯留時間為3.29分鐘;MS (ESI, 1^+11+)=673.0。 (扑2_胺基_2-(5_(4_(6_苯基己基氧)-3_(三氟甲基)苯基)噻唑 2〇 -2-基)丙 _1_ 醇(8a)
-191- 200823182 此標題化合物係製自(i?)-農三-丁基2,2,4-三曱基 -4-(5-(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氟甲基)苯基)嗟唑基)α惡峻 咬-3-羧酸酯;在C18管柱(30χ4·6毫米,3·5μ)上,以10-95% 乙腈-Η2〇 (0· 1% TFA)梯度,3.5分鐘為移動相下,hplc滯 5 留時間為 2.41 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=479·4 ;NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.76 (s,1Η),7·65 (d,1Η,J=2.0 Ηζ),7·55 (dd, 1H,>8·8 Hz,】=2·0 Hz),7.28-7.23 (m,2H),7·18-7·15 (m, 3H),6·96 (d,1H,J=9.2 Hz),4·06·3·99 (m,4H),2·62 (t,2H, J=7.6 Hz),1·85-1·78 (m,5H),1·69-1·62 (m,2H),1.56-1.50 ίο (m,2H),1.44-1.38 (m,2H)。 (5>2-胺基_2-(5·(3_(三氟甲基)_4-(5_(4-(三氟甲基)苯基)戊 基氧)苯基)噻唑_2_基)丙·1·醇(8b)
15 此標題化合物係製自(7?)-臬三-丁基2,2,4_三甲基 -4-(5-(3-(三氟曱基)-4-(5-(4-(三氟曱基)苯基)戊基氧)苯基) σ塞嗤-2-基)°惡吐。定-3·羧酸醋;在C18管柱(30 X 4.6毫米,3.5μ) 上,以10-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,3·5分鐘為移動 相下,HPLC 滯留時間為 2.5 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=533.4 ; 巾 NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.77 (s,1Η),7·66 (d,1Η,J=2.0 Hz),7.56 (dd5 1H,J=9.0 Hz, J=2.4 Hz),7·52 (d,2H,J=8.0 -192- 20 200823182 Ηζ),7·28 (d,2H,J=8.0 Ηζ),6·97 (d,1H,J二8·8 Ηζ),4·07·4·03 (m,4H),2.70 (t,2H,J=7.8 Hz),1.89-1.82 (m,5H),1·74-1·67 (m,2H),1·57_1·50 (m,2H)。 磷酸酯合成之一般方法 〇
1) p./PrOEt U 〇Et
Et3N, DCM
2) TMSBr, DCM 10 R3 = H或保護基 供合成所要的磷酸酯類之合成方法被說明如上,對溶 解於乾燥的CH2C12未經保護的胺基醇(1.0當量)之溶液,在 室溫下加入過量的氯磷酸二乙酯(10.0當量)及三乙基胺 (20.0當量),並將反應攪拌12-18小時,反應係藉由LC-MS 監測,然後在真空下將粗製反應混合物濃縮至乾,將所得 的磷-二酯中間物,在室溫下,與溶解在乾燥的CH2C12之過 量的溴三甲基矽烷(10.0-20.0當量)反應6-10小時,製得最 後的磷酸酯,蒸發除去溶劑及過量的試劑後,利用反相製 備性HPLC純化。 (5>2-胺基-2-(5-(4-(辛基硫)-3_(三氟甲基)苯基)·1,3,4_噻二 唑_2_基)丙基磷酸二氫鹽(a) -193 - 20 200823182
MS (ESI,Μ+Η+)=528·0 ;在 C8(2)管柱(30 x 3.00 毫米, 3μ)上,以30_98%乙腈-H2O(0.1%TFA)梯度,3·5分鐘為移 動相下,HPLC滯留時間為3.27分鐘。 10 (5>2_胺基_2_(5-(4-(壬基氧)-3-(三氟甲基)苯基)_1,3,4_噻二 唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽(b)
cf3 ! 15 MS (ESI,Μ+Η+)=526·0;在 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以30-99%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.51分鐘。 (5")_2_胺基_2_(5-(3(三氟曱基)_4_(5-(3·(三氟_基)苯基)戊 2〇 基氧)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽(c)
-194- 200823182 MS (ESI,Μ+Η+)=614·0 ;在 Synergi,Max RP 管柱(2 x 20 毫米,2微升)上,以30-99%乙腈-H20 (0·1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.44分鐘。 (5")·2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊 基氧)苯基)-1,3,4-噻二唑-2_基)丙基磷酸二氫鹽(d) ㈣ Inh‘
MS (ESI,Μ+Η+)=614·0 ;在 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以30-99%乙腈_H20 (0.1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滞留時間為1.44分鐘。 15 (外2-胺基_2-(5-(4-((4_苯基_5_(三氟曱基)噻吩:基)曱氧 基)-3-(三氟甲基)苯基)·1,3,4-嘆二嗤-2-基)丙基構睃二氫鹽(e)
MS (ESI, Μ+Η+)=639·8 ;在 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以30-99%乙腈-H20 (0·1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.37分鐘。 -195- 200823182 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氣甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑_2_基)丙基磷酸二氳鹽(f)
MS (ESI,Μ+Η+)=599·9;在 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以30-99%乙腈-H20 (0·1% TFA)梯度,2 ίο 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.41分鐘。 〇5)-2_胺基_2·(5_(4_(5-(3_氟苯基)戊基氧)-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑_2_基)丙基磷酸二氫鹽(g)
15 MS (ESI,Μ+Η+)=563·9;在 Synergi_Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20_95%乙腈_H20 (0·1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.53分鐘。 (S)_2_胺基-2·(5_(4_(5-(4·氟苯基)戊基氧)-3_(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-嗟二唾-2-基)丙基破酸二氮鹽(h) -196- 20 200823182
MS (ESI,Μ+Η+)=593·9;在 Synergi-Max RP 管柱(2 x 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.57分鐘。 10 W-2-胺基-2_(5·(3_(三氟曱基)_4_(4-(3_(三氟甲基)苯基)丁 氧基)苯基)-1,3,4_噻二唑-2-基)丙基磷酸二氩鹽⑴
15 MS (ESI,Μ+Η+)=599·9;在 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為2.03分鐘。 (5>2-胺基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯 2〇 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽⑴
-197- 200823182 MS (ESI,Μ+Η+)=549·9;在 Synergi-Max RP 管柱(2 χ 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.51分鐘。 ($)-2-胺基-2-(5-(4-(6-(3-策苯基)己基氧)_3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽(k)
MS (ESI,Μ+Η+)=577·9;在 Synergi,Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈-H20 (0·1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.65分鐘。 15 胺基-2-(5_(4_(6_(4_氟苯基)己基氧)-3-(三氟甲基)苯 基)-1,3,4·噻二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽(1)
MS (ESI,Μ+Η+)=578·0;在 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.63分鐘。 200823182 (S)_2·胺基-2-(5-(4-(5-(3,4-二氟苯基)戊基氧)-3_(三氟甲基) 苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙基磷酸二氳鹽(m)
MS (ESI, M+H+)二582.0;在 Synergi,Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈_Η20 (0·1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滞留時間為1.58分鐘。 10 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)_4-(5-(2,4,5·三氟苯基)戊基氧) 苯基)-1,3,4-噻二唑_2_基)丙基磷酸二氫鹽(η)
15 MS (ESI,Μ+Η+)=599·9;在 Synergi-Max RP 管柱(2 X 20 毫米,2微升)上,以20-95%乙腈-H20 (0.1% TFA)梯度,2 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為1.59分鐘。 〇S)_2-胺基_2-(3-(4-(辛基氧)_3-(三氟曱基)苯基)-1,2,4-噁二 唑_5_基)丙基磷酸二氫鹽(〇) -199- 20 200823182
5 此標題產物係根據一般方法由化合物7a製得(圖表 6) ; MS (ESI,Μ+Η+)=496·0。 (幻-2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)_3-(三氟甲基)苯基比唑-5-基)丙基磷酸二氫鹽(P)
此標題產物係根據一般方法由化合物3a製得(圖表 is 7) ; MS (ESI,Μ+Η+)=494·1。 (5>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)異噁唑-5-基) 丙基磷酸二氫鹽(q)
此標題產物係根據一般方法由化合物3a製得(圖表 7) ; MS (ESI,Μ+Η+)=495·0。 -200- 200823182 (S)-2_胺基_2-(5·(4-(辛基氧)_3·(三氟曱基)苯基)·1,3,4·噁二 唾_2_基)丙基填酸二氳鹽(q)
此標題產物係根據一般方法由相關的胺基-醇製得;MS (ESI, Μ+Η+)=496·0。 i〇 (S)-2_胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧)-3-(三氟曱基)苯基)噻唑 -2-基)丙基磷酸二氫鹽(r)
15 此標題產物係製自胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基 氧)-3-(三氟曱基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇;在C18管柱(30 X 4·6 毫米,3·5μ)上,以 10_95%乙腈-H2O(0.1%TFA)梯度,3.5 分鐘為移動相下,HPLC滯留時間為2.48分鐘;MS (ESI, 2〇 Μ+Η+)=559·5。 〇S)-2_胺基-2_(5_(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟曱基)苯基)戊 基氧)苯基)噻唑-2-基)丙基磷酸二氩鹽(s) •201 - 200823182
此標題產物係製自⑻-2-胺基-2_(5_(3_(三氟曱 基)-4-(5-(4_(三氟甲基)苯基)戊基氧)笨基)噻唑_2_基)丙 酵,在C18管柱(30χ4·6毫米,3·5μ)上,以ι〇_95%乙腈-H20 (0·1% TFA)梯度,3.5分鐘為移動相下,HpLc滯留時間為 2.53 分鐘;MS (ESI,Μ+Η+)=613·5。 10 15
說明1 1-(4-(辛基氧)-3_(三氟甲基)苯基)乙酮(D1)
將丨-辛醇(2毫升)、H4-氟-3_(三氟曱基)苯基]乙酮(2·62 克)、第三丁氧化鉀(14毫升,1·〇Μ)及四氫呋喃(30毫升), 在65 C下加熱3小時,製得棕色油質之標題產物(4.00克), 此產物藉由矽膠管柱層析法,使用綜合_快速系統(Hex ·· EtOAc)純化’為白色固體,收量為6〇%(12〇克);TLC 〇 ·· 5 EtOAc ·· Hex),R广〇·4 ; NMR (400 MHz,CDC13) δ 8.18(d, -202- 200823182 1H, J-2.0 Hz), 8.10 (dd,1H,J=8.8 Hz,J=2.3 Ηζ),7·02 (d,1H, J 8·8 Hz),4·12 (t,2H,J=6.4 Hz),2.58 (m,3H),1.80-1.89 (m, 2H),1.42-1.54 (m,2H),1·22-1·40 (m,8H),0.89 (t,3H,J=6.7
Hz)。 說明1之另種方法(D1A) KM辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(D1) 將正-辛醇(13.3克,0.102莫耳)溶解於THF(224毫升) 後’在室溫下,加入溶解於THF内之1·〇μ的第三丁氧化 钟洛液(112毫升,1.1當量),加熱至65°C,15分鐘後,以 30分鐘的期間,慢慢地加入溶解在THF (224毫升)之1_[4_ 敦二氟曱基)笨基]乙酮(21克,1·〇當量)之溶液,添加此 溶液時可見到激烈的冒泡,反應藉由HPLC監測,約於1.5 小時後完成,反應冷卻至常溫,加入1〇%檸檬酸水溶液(25〇 毫升),以MTBE萃取(2x5〇0毫升),乾燥,濃縮,製得產 物(Μ·"克,99·3〇/〇, δ8·1% AUC,由 HPLC 測得),稍加改變
如上述之方法,重覆一次反應(減少用於溶解乙醯苯之THF 的量,由10.7毫升/克改成3毫升/克,改善氣體的冒出), 以1〇〇克之規模,可製得137.1克(>100%收量),合併兩批 次並藉由管柱層析法,使用矽膠(1公斤),以10%乙酸乙酯: 90%庚烷溶離,製得標題產物(105克,75。/❹收量),為淡黃色 油質物,不純的劃分被收集且取得22·8克(16.3%收量)的產 物0 -203 - 200823182 說明2 2_胺基小(4-(辛基氧)-3_(三氟甲基)苯基)乙酮鹽酸鹽(D2) 將1-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)6_(D1) (〇·5克, 1.0當量)溶解於CH2Cl2/MeOH(4 : 1,10毫升)後,加入 Bu4NBr3 (0.76克,1.0當量),在室溫下將反應混合物攪拌3 小時,TLC (4 : l,Hex/EtOAc),R广〇·6,真空下除去溶劑, ίο 再溶解於DMF(10毫升),加入NaN3(0.31克,3.0當量),於 室溫下攪拌2小時,真空下除去溶劑,並將產物藉由矽膠 管柱層析法,使用綜合-快速系統(Hex ·· EtOAc)純化,製得 疊氮基-乙醯苯產物;TLC (4 : 1,Hex/EtOAc),R广〇·4,殘 留物再溶解於濃HC1(1.0毫升)及MeOH(20毫升),加入1〇〇/0 15 Pd/c(10〇毫克),在氫氣中攪拌3小時,再將反應混合物過 濾,濃縮至乾,製得標題產物,為黃色固體,收量為98% (570 毫克);TLC (4 : 1,Hex/EtOAc),R广 0.6。 說明2之另種方法(D2A) 20 2-胺基-i-OH辛基氧)·3_(三氟曱基)苯基)乙酮鹽酸鹽(D2) 在一個5升容量的圓底燒觀裝入1-(4-(辛基氧>3-(三氟 曱基)苯基)乙酮(D1A) (128克,0.40莫耳)、無水二氯曱烷 (3.2升)、四丁基銨三溴(Π5克,0.36莫耳,〇·9當量)、曱醇 (640毫升)’並在室溫(18至23 C)下擾摔1小時,再加入四 -204- 200823182
丁基銨三溴(20克,0·1當量),並再維持5小時,反應以TLC 分析(10%乙酸乙酯,在曱苯内)是否完成,濃縮,殘留物藉 由管柱層析法純化,使用矽膠(2.7 kg),以10〇/。乙酸乙酯: 90%庚烷溶離,製得泡沫狀固體(128克,80%收量);在3升 的圓底燒瓶置入溶解在乙腈(1升)的泡沫狀固體(128克, 0.32莫耳)之溶液及二曱醯基醯胺化鈉(36.9克,〇·38莫耳, 1·2當量),加熱至65°C經2小時,藉由TLC分析反應並呈 現達約50%完成度,令反應繼續再1〇小時,發現反應已完 全,將混合物冷卻至室溫至23。〇,置入MTBE (1升), 攪拌15分鐘,過濾,固體以MTBE(2 x 250毫升)洗滌,合 併濾液,濃縮成粘稠油質物,將油置入醇中(hl升),置入 10NHC1(100毫升)並加熱至7〇dc,維持3小時,此時,TLC 顯示反應已完成,將混合物冷卻至4〇-5〇°C,移置至旋轉濃 縮器内,除去乙醇,與甲苯共沸蒸餾三遍(3 χ丨升),製得 標題產物(149克,定量的收量),為膠狀油質物。 說明3 (及)_3_(襄二·丁氧基幾基)_2,2,4_三甲基嗓嗤咬冰叛酸(如)
將〇S>2-(篇三-丁氧基羰基胺基>3_羥基_2_甲基丙酸 (5.0克,1.0當量)溶解於CH2C12/Me〇H(4 :丨,5〇毫升)後在 -205 - 200823182 (TC下滴入TMS-CHN2(在乙醚或己烷内之2〇M溶液,i25 毫升,1·1當量)直到無色溶液轉成淡黃色,在〇它下將反應 混合物攪拌20分鐘後,加入數滴的乙酸中止最後未反應之 TMS-CHN2 (溶液由淡黃色轉成無色),真空下除去溶^, 5 TLC(2 : 1,Hex/EtOAc),R广 〇·4 〇 片 將殘留物溶解於丙酮(30毫升)、2,2_二甲氧基丙烧 (DMP)(12耄升)及BF3_OEt2(2毫升)内,在室溫下授拌4小 時,真空下除去溶劑並將產物藉由矽膠管柱層析法,使用 綜合_快速系統(Hex : EtOAc)純化;TLC (3 : 1. Hex/EtOAc) κ) Rf=0.6 ; ^NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.06-4.12 (m? iH)^ 3.73-3.83 (m,4H),1.55-1.64 (m,9H),1·48 (br s,3H) 1 41 (br s,6H)。 將純化的殘留物溶解於THF(40毫升),對此溶液加入 溶解在氏〇(20毫升)中之LiOH (1·15克,1.20當量),加熱 15 迴流6小時,攪拌過夜,減壓下濃縮以除去大部分的THF, 加水(150毫升)稀釋並經Et2〇(2x 150毫升)洗滌,水溶液層 被冷卻至〇°C,再以濃鹽酸酸化至PH2,以EtOAc(2x200 毫升)萃取,合併EtOAc層,乾燥(MgS04),過濾,真空下 除去溶劑,製得羧酸酯之標題化合物,為白色固體,收量
20 為 64%(3·78 克),TLC(1 : 1 EtOAc : Hex),R广 0.2 ; NMR (400 MHz,CDC13) δ (旋轉異構物)4·47 (br d,0·5Η,J=8.8 Hz),4·17 (br d,0.5H,J=8.8 Hz), 3.85 (br d,0·5Η, J=8.8 Hz), 3·78 (br d,0·5Η,>8·8 Hz),1.38-1.67 (m,18H)。 -206- 200823182 說明3之另種方法(D3A) W 3 (|:_丁氧鐘基)_2,2,4三甲基射咬_4_紐㈣ 於:種22升的圓底繞瓶置入⑻心條丁氧基縣胺 二、=基m丙酸(564克,2.57莫耳)、丙酮(8.4升), ’慢慢地加入u-二氮雜雙環[5.4射一碳_7_稀 (770笔升5 1 I耳2 ♦旦、 ..A y ,·、,田里),此反應係放熱反應,將溫度維 =於m: ’在一般條件下授拌45分鐘,再小心地置入 =,2G毫升,^莫耳,2當量),此反應係放熱反應,將 了二持於低於2_5C ’在室溫(18至23。〇下_過夜,16 二日W ’TLC顯不仍殘存有起始材料,置人蛾曱郎2〇毫 升,5J莫耳,2當量),加溫至抑,經*小2,再於室溫(18 15 20 至坑)下㈣過夜,16小時後,tlc顯示反應已完成, 反應混合物混合上另批次的反應混合物,# 275克,將合 併的混合物在真空下濃縮’轉移至反應瓶,置人水(8 4升)、 乙I乙S日(8·4升)、充分展合’分層後,水溶液層以乙酸乙 ,(8.4升)再萃取-次’合併有機層,以5%w/v棒樣酸(9〇〇 毫升)、鹽水(1升)洗蘇,以硫酸鎂乾燥,、經Celite過滤,濃 縮’製得油質物(925克,1G4%收量);在—種22升的圓底燒 瓶置入此粗製品(925克,3.8料,根據前—㈣的理論產 量)、二氣曱烧(10升)、2,2·二甲氧基丙烧(2 6升) ,混合之, =45分鐘的期間’小心地加入溶解在二氯曱烧(12升)内之 二氟化硼二乙醚化物(200毫升,162莫耳〇 42合量),在室 溫㈨至23。〇下將所得的暗色溶液授掉過夜,;;小時後, TLC顯不反應已完《’溫度維持在低於了,以飽和的 -207- 200823182 石反酸氫納溶液(3·5升)慢慢地中止混合物之反應,加完 將混合物㈣3G分鐘,分層後,水溶液層以二氯甲燒萃取 =·5升),合併有機層,以飽和的碳酸氫鈉溶液(3升)洗滌, 濃縮,製得黃色油質化合物(1〇7〇克,定量的);於一 的圓底燒瓶内置入氫氧化鋰單水合物(482克,η·4莫耳,3 田里)、水(2·3升)、甲醇(2·ι升)、溶解於四氫呋喃(6·5升) 之粗製黃色油質物(1046克-根據前一步驟之理論收量,3·82 莫耳)溶液,在室溫(18至23。〇下將混合物攪拌72小時, TLC顯示反應已完全,在4〇°c的真空下將反應混合物濃 縮,殘留物置入水(10升)、MTBE (6升)中,充分混合後, 分層,有機層經水(4升)洗滌,合併水溶液層,分批置入固 體檸檬酸直到pH達到3,水溶液以乙酸乙g旨(2 χ 1〇升)萃 取,合併乙酸乙酯層,經鹽水(7升)洗滌,以硫酸鎂乾燥, 故Celite過濾、’濃縮’製得標題產物(770克,77.6%收量), 為灰白色固體。 說明4 (及三丁基2,2,4_三甲基|(5_(4_(辛基氧)各(三氟甲基) 苯基)噻唑-2-基)噁唑咬-3·羧酸酯(D4)
20 將(7?)_3-(束二-丁氧基幾基)-2,2,4-三甲基口惡ο生咬-4-缓 -208- 200823182 酸(D3) (100毫克,1當量)、HATU (22〇毫克,丨5當量)、及 DIEA(0.67毫升,10當量)溶解於DC]y[(5毫升)後,加入2_ 胺基-1-(4-(辛基氧)-3-(二氟甲基)苯基)乙酿j鹽酸鹽(D2) 〇42 宅克,1.0當量)’真空下除去溶劑並將產物藉由石夕膠管柱層 析法’使用絲合·快速糸統(Hex ·· EtOAc)純化,製得呈無色、 粘稠油質物,將其溶解於曱苯(5毫升),加入Lawess〇n,ss 劑(280宅克,3當量)’在i2〇°C下將所得的混合物加熱2小 時’製得標題產物,為無色油質物,收量41%(9〇毫克),· TLC (1 ·· 2 EtOAc : Hex),R广0.3 ; MS (ESI· M+Na)=572.99 ; 巾 NMR (400 MHz,CDC13) δ 8·21 (s,1H),8·11 (d,1H,J=8.4 Hz)· 7.05 (d,1H,J=8.4 Hz),4.62-4.79 (m,2H),4.13 (t,2H, J=6.4 Hz),3·28 (br s,1H),1.22-1.90 (m,30H),0.89 (t,3H, J=6.4 Hz)。 ’ 說明4之另種方法(D4A) (及)_篇二-丁基2,2,4_三甲基_4_(5,(4_(辛基氧)_3_(三氟甲基) 苯基)噻唑-2-基)噁唑啶-3-羧酸酯(D4) 於一 5升的圓底燒瓶充填入HATU (147克,〇·38莫耳, 1.2當量)、二氯甲烷(600毫升)、况,二曱基曱醯胺(3〇〇毫 升)、二異丙基乙基胺(83.5克,0.64莫耳,2當量),將混合 物冷卻至10_15°C,以30分鐘的期間,充填入溶解在二氯 曱烧(600毫升)之(/〇-3ϋ丁氧基羰基)-2,2,4-三曱基噁 唾咬冰叛酸(D3A)(83.7克,0.32莫耳,1當量)之溶液,混合 物回溫至室溫(18至23°C)並予以攪拌1小時,在另一燒瓶, -209- 200823182 置入溶解於二氣曱烷(1升)之2_胺基4-(4-(辛基氧)-3-(三氟 曱基)苯基)乙酮鹽酸鹽(D2A) (149克,0.32莫耳·根據理論的 產量)之溶液、况尽二甲基甲醯胺(4〇〇毫升)及二異丙基乙基 胺(125克,〇·96莫耳,3當量),以3·5分鐘將第二瓶中之溶 5 液慢慢地加至第一瓶中,所得棕色溶液被攪拌1小時,此 時,經TLC分析顯示反應已完全,將反應液移置至旋轉濃 縮器,濃縮除去二氯甲烷,將混合物再置於圓底燒瓶,並 置入ΜΤΒΕ (3升)、10% w/v的氯化納水溶液(3升),授拌 10分鐘,分層,再以MTBE (1升)萃取水溶液層,合併有 ίο 機層,以1〇% w/v氣化鈉水溶液洗務二遍(2 X 1升),以硫 酸鎂乾燥,濃縮,藉由管柱層析法純化,使用矽膠(1.3公 斤),以5%乙酸乙酯:95%庚烷至30%乙酸乙酯:70%庚烷 溶離,製得產物,為黃色-的油質物(137.5克,74%收量), 在一5升的圓底燒槪置入1^\¥633〇11|3試劑(116.2克,0.28莫 15 耳,L2當量)、溶解在甲苯(2升)中之黃色的油質物(137克, 0.239莫耳)溶液,所得的漿液被加熱至80°C,其在3〇分鐘 後變成澄清溶液,維持在80。(:下再經2小時,此時以TLC 檢測(25%乙酸乙酯:75〇/。庚烷)顯示反應已完全,反應混合 物被冷卻至室溫(18至23°C),加入飽和的碳酸氫鈉溶液(1 20 升)、10% w/v氯化鈉(1升)、乙酸乙酯(1升),攪拌30分鐘, 分層後,以乙酸乙酯(1升)再萃取一遍,合併有機層,濃縮, 殘留物藉由管柱層析法,使用矽膠(13公斤),以1〇〇0/。庚烷 至30%乙酸乙酷:7〇%庚烷溶離,製得標題產物(911克,67% 收里,HPLC測得為96.6% AUC),為棕色油質物。 -210- 200823182 說明5 4_(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯曱酸(D5)
將1-辛醇(315微升,2.0毫莫耳)、THF(5毫升)、第三_ 丁氧化钾(5毫升,在THF内之1M溶液)、4-氟-3-三氟甲基 苯甲酸(417毫克,2·0毫莫耳)混合後,在75°C下加熱3-4小 1〇 時,加乙酸乙酯稀釋後,以水洗務,將水層酸化後以乙酸 乙酯萃取,有機層以鹽水洗滌後,以Na2S〇4乾燥,濃縮, 製得標題化合物(632毫克,HPLC純度>95%),未再精製下 被使用於下一步驟,在C8(2)管柱(30 X 3.00毫米,3μ)上, 以50-98%乙腈-Η20 (0·1°/〇 TFA)之梯度,3·5分鐘作為移動 is 相下,HPLC滯留時間為3.28分鐘。 說明5之另種方法A(D5A) 4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酸(D5) 在一 12升的圓底燒瓶置入1-辛醇(103克,0.793莫耳, 2〇 1當量)、THF(2升)、1M的第三丁氧化鉀(2升,2.5當量),
加熱至65°C並維持45分鐘,以1小時的期間加入4-氟-3-三氟甲基苯甲酸(165克,0.793莫耳),溫度維持在64至67 。(:間,2小時後,取樣,濃縮,加入1NHC1中止反應,以 乙酸乙酯萃取,除去乙酸乙酯,以乙腈稀釋,注入HPLC -211 - 200823182 檢測’反應已完成,在18至23°C下將反應混合物攪拌過 仪’冷卻至5至10 C,小心地加水(1.6升)中止反應,其間 係放熱反應’應使溫度維持在T<i〇°c,所得混合物在真空 下濃縮直到不再有THF,使用6N HC1(400毫升)將所得的 水性混合物酸化至pH 1至2,混合物以MTBE萃取(2x2.5 升),合併MTBE相,以鹽水(2升)洗滌,以硫酸鎂乾燥, 經Celite過濾,濃縮,製得標題產物(279克,111%收量,hplc 測得為95.6% AUC),為棕色固體。 說明6 4_(辛基氧)_3-(三氟曱基)苯并醯肼(D6)
cf3 將4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯曱酸(D5) (6〇〇毫克,i當 量)與HATU (859毫克,I·2當量)及DIEA (1 a毫升,5當 量)’在CH2C12-DMF (10耄升,4 : 1,3當量)内一起擾拌, 接著加入聯胺(282 Μ升,3當量),反應混合物再以乙酸乙酯 稀釋,並經水及鹽水洗滌,有機層以Na2S〇4乾燥,真空下 濃縮,製得標題化合物(661亳克);MS (ESI):333 〇8 (Mh+)。 製備另一批次,係使用D5 (32毫克,1當量)、;ΗΑΤϋ (46 毫克,1 ·2當虽)、DIEA (87微升,5當量),溶解於 CH2C12-DMF (1·5耄升,2 : 1),接著添加聯胺(15微升,3當 量)。 -212- 200823182 說明6之另種方法(D6A) 4_(辛基氧)士(三氟甲基)苯并醯肼(D6) 5 10 ^於一 5升的三頸圓底燒瓶,裝填入cm (153克,〇·94 莫耳,1·2當量)、4-(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯甲酸(D5A) (25〇 克,根據前述步驟之理論的產量,0.78莫耳)、THF (2.5升), 亚在18,至23 CT擾掉1小時,在另—12升的圓底燒瓶置 入%胺單水合物(235克,4·71莫耳,6當量)及(1·2升), =1小日守之期間將第一瓶中之内容物置入第二瓶中 ,添加 度維持T<2rc,加完後’在18至坑下將混合 。(:二小時,此時,TLC顯示反應已完全,在35至40 入k/、二下將混合物濃縮直到達到原體積之10至15%,加 萃取及^水(2升),以二氯伐萃取(2x2·5升),各次 以碳的乳化,合併有機層,經鹽水’毫升)洗滌, 克,94t t 經以丨治過濾,濃縮,製得標題產物(247 。收里,以HPLC測定為96% Auc),為黃色固體。 說明7 (篇一丁氧基幾基)-2,2,4-三甲基噪嗅咬-4-叛酸(D7) 20
Bo。、
1) TMS-CHN2f MeOH 2) DMP,BF3.Et20
將 〇S>2 (5·0 克,1·0 三丁氧基羰基胺基)-3-羥基-2-曱基丙酸 )溶解於 CH2Cl2/MeOH (4 ·· 1,50 毫升)後, -213 - 200823182 加入TMS-CHN2之溶液。 將殘留物溶解於丙酮(30毫升)、2,2_二甲氧美丙产 (DMP)(12毫升)及BF3-OEt2(2毫升)内,在室溫下攪^ = 時,真空下除去溶劑,產物藉由矽膠管柱層析法純化,使 5 用Isco糸統(〇40% Hex·EtOAc),製得π惡唾琳甲基酯中間物。 將經純化的殘留物溶解於H^CMTHF (1 : 4),對此3溶液 加入LiOH(1.16克),加熱迴流過夜,冷卻至室溫,濃 去THF ’加水(約100毫升)稀釋水性材料,以^ 酸化至PH2,再以謝C萃取,以他风乾 】〇 濃縮,製得標題化合物,收量為66%(3·29克)。 說明8 乂 (S)-篇三-丁基2,2,4-三曱基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基) 苯甲醯基)-聯胺羰基)噁唑唆-3-叛酸酯(D8)
將(及)-3-(桌三_丁氧基幾基)_2,2,4_三曱基嚼τι坐咬_4-叛 酸(D7)(210毫克,0·81毫莫耳)、HATU(372毫克,0.98毫莫 耳)、二異丙基乙基胺(DIEA)(0.705毫升,4.1毫莫耳)、 CH2C12-DMF及4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯并醯肼(D6) (270 毫克,0·81毫莫耳)混合在一起,濃縮,以乙酸乙酯稀釋, 經水及鹽水洗滌,再次濃縮,另一批次使用此方法,以(;D7) -214- 200823182 (0·1 毫莫耳)、HATU(46 毫克,0·12 毫莫耳)、DIEA(87;^升 〇·5毫莫耳)、CH2C12_DMF及4·(辛基氧)_3-(三敗甲基)笨并 醯肼(D6) (>6毫克,0·1毫莫耳)製備,此批次被合併層才斤 製得標題產物(428 毫克);MS (ESI) : 573·84(ΜΗ+); 4 (400 MHz· CDC13) δ 9·43 (br,2H),8·06 (d,1H,J=2.〇 Hz) 7·94 (dd,1H,J=8.8 Hz,J=2.0 Hz),6.96 (d,1H,J=8.8 jjz)’ 4.52 (br,1H),4.07 (t,2H,J=6.4 Hz),3·76 (br,1H),le82 (切 2H),1.67 (s,6H),1.57 (s,3H),1.51 (s,9H),1.51-1 4H),1.38-1.24 (m5 6H),0·88 (t,3H, J=7.2 Hz)。 10 說明8之另種方法(D8A) 〇S>茗三-丁基2,2,4_三甲基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基) 苯甲醯基)-聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯(D8) ^ 於一 5升的圓底燒瓶充填入HATU (199克,0·52莫耳 is 1·2當量)、二曱基甲醯胺(380毫升),混合之,以15’ 分鐘的期間,充填入(i?)-3-(茗三-丁氧基羰基)-2,2,扣三甲& 噁唑啶-4-羧酸φ3Α) (133.1克,0.43莫耳,1當量)、二氣〇 烷(870毫升)、及况沁二異丙基乙基胺(155毫升,0·88莫耳 2當量)之溶液,在18至23°C下將所得的混合物攪拌1小’ 2〇 時,以15分鐘的期間,加入溶解在二氯曱烷(1120毫补)的 苯并醯肼(D6) (145克,〇·43莫耳,1當量)之溶液、及 二曱基曱醯胺(420毫升),再在18至23°C下將所得的漆合 物攪拌1小時,1小時後,TLC顯示反應已完成,將满I 物濃縮,置於乙酸乙S旨(2.5升)與水(2.5升)間分配’勿廣 -215- 200823182 後’以乙酸乙目旨(1升)再次萃取水溶液層,合併有機層,以 10% w/v氯化鈉(2 x i升)洗滌,以硫酸鎂乾燥,經Ceme 過渡’減壓下濃縮,製得妲製品(367克,146%收量),使用 石夕膠官柱(2公斤)將粗製品純化,以在庚烷内之$至25%的 乙酸乙酯溶離’製得標題產物(270克,108%收量,HPLC測 仔95.9% AUC),為黃色油質物。 說明9 篇三丁基2,2+三甲基Μ5#(辛基氧)各(三氟甲基) 笨基)-1,3,4-嘆二唑_2_基)噁唑啶各羧酸酯(D9)
將〇S>裳三-丁基2,2,4_三曱基冰辛基氧)各(三氟 甲基)-苯甲醯基)聯胺羰基)噁唑啶_3_羧酸酯(D8) (228毫克, 〇·39 I莫耳)洛解於甲苯(5毫升)後,加入Lawess〇n’s試劑 (321毫克,〇·79毫莫耳),在矽膠管柱上習析,以乙酸乙酯_ 己院溶離,製得標題化合物(約156毫克);MS (ESI): 572· 17 (ΜΗ ) ; !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (d? 1H? J=8.8 Hz)? 8·〇8 (d,1H,J=6.8 Hz), 7.06 (d,1H,J=8.0 Hz),4.41 (d,1H, J=8.0 Hz),4.18 (d,1H,J=9.6 Hz),4·13_4·07 (m,3H),2.00 (s, 3H),1.85 (m,2H),1.78 (s,3H),1.68 (m,4H),1.51 (s,3H), 147 (m,2H),1·39·1·28 (m,13H),0.89 (t5 3H,J=7.2 Hz)。 -216- 200823182 說明9之另種方法(D9a)
If一-丁基2,2,4-三甲基冬(5-(4-(辛基氧)^(三氟甲基) 本基H,3,4-嗟二唑:基)噁唑啶冬羧酸酯(D9) 在升的圓底燒瓶,置入Lawesson,s試劑(211·5克,〇·52 莫耳,I·2當量)、溶解於甲苯(2·5升)之(6>哀三_丁基2,2,4_ 三甲基_4-(2-(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯甲醯基)_聯^羰基) 嗔唾咬-3-羧酸酯(D8A)之溶液(250克_根據理論產量,〇·43 莫耳),將所得漿液加熱至8(TC並維持3小時,TLC顯示反 應已元全’混合物被冷卻至18-23 C,加入飽和的NaHC〇3 溶液(2升),其為稍微放熱之反應,水溶液層以乙酸乙醋萃 取二遍(2升,1.5升),合併有機層,濃縮,溶解於二氯甲烧 (500毫升),加入矽膠(500克),濃縮除去二氯曱烷,使用 矽膠(2·5公斤)管柱純化,以5%乙酸乙酯:95%庚烷溶離, 製得標題產物(185克,74%收量,由HPLC測得95% AUC),為黃色油質物。 實例1 〇S>2·胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑_2_基) 丙-1_ 醇(E1)
將(及)_農三_丁基2,2,4-三曱基-4-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟 甲基)苯基)噻唑-2-基)噁唑啶-3-羧酸酯(D4) (90毫克,1當量) -217- 200823182 與對-曱苯增酸(PTSA,300毫克,10當量)並置於Me〇H (6 毫升)後,加熱迴流4小時,將溶劑蒸發除去2/3,產物藉 由製備性HPLC純化’製得標題產物,為二氟毫 5 DMSO-d6) δ 8·27 (s,1H),7·88 (dd,1H,j=8 8 Hz,J=2 4 Hz), 7·85 (d,1H,J=2.4 Hz),7·34 (d,1H,J二8·4 Hz),5·77 (brs,1H), 4·14 (t,2H,J=6.4 Hz),3·76 (dd,1H,J>u 2, Hz,J=1 2 Hz), 3·66 (dd,1H,J-11.2 Hz,J=1.2 Hz),1·73 (q,2H,J=6 8 hz), 1.58 (s,3H),1·36-1·48 (m,2H),1·2(Μ·36 (m,8H),〇 85 (t, ίο 3H,J=6.4 Hz)。 ’ ’ 實例1之另種方法(E1A) 〇S)-2-胺基-2-(5-(4_(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑_2_基) 丙-1_ 醇(E1) 15 令(及)_第三-丁基2,2,4-三曱基-4_(5十K辛基氧)-3-(三氟 曱基)苯基)嗔唆-2-基)σ惡嗤咬_3·羧酸顆(47克,82 35毫莫耳) 與在曱醇(470毫升)内之势-TSA(2當量)反應\迴流^^寺, 此時,HPLC顯示反應已完全,混合物冷卻至室溫,濃縮, 分散入IPAc (235毫升),濾下生成之固體,以IpAc (47〇毫 2〇 升)洗蘇,製得Ppl-5325對-TSA鹽(45克),為白色固體^ 在DCM的溶劑内,以6NNaOH處理,製得游離驗。 為形成E1的鹽酸鹽,將此游離鹼(3〇克,69·84毫莫耳) 置入於在一嗓烧内之4Μ HC1(70愛升),在室溫下攪掉〇 μ 小時,浪細1,4-一σ惡烧至乾,粗製品分散入乙腈(2⑼毫升), -218- 200823182 將所得混合物攪拌1小時,過濾,製得白色固體(23J克,60%, W-NMR數據與其結構一致)。 實例2 ⑹-2_胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基) 丙基磷酸二氫鹽(E2)
將El(25毫克,1.0當量)、DCM (5毫升)、氯磷酸二乙 酯(85微升,10.0當量)及三乙基胺(165微升,20.0當量)一起 攪拌過夜,所得磷-二酯中間物被與在DCM中之過量的溴 三曱基矽烷反應5小時,所得的磷酸酯藉由製備性HPLC 純化,製得三氟乙酸鹽(10毫克);MS (ESI,Μ+Η+)=511·1。 實例3 (5>2_胺基-2_(5-(4_(辛基氧)-3_(三氟甲基)苯基)-1,3,4_噻二 唑-2-基)丙基-1-醇(Ε3)
將⑹-第三-丁基2,2,4_三甲基-4-(2-(4-(辛基氧)-3-(三氟 曱基)-苯甲醯基)聯胺羰基)噁唑啶-3-羧酸酯(D9) (156毫克, 0.27毫莫耳)溶解於曱醇(10毫升)後,在70°C下,加入 -219- 200823182 甲苯續酸單水合物(259毫克,L36亳莫耳),處理3小時, 二分之二的反應混合物藉由製備性HPLC於一種C8(2)管柱 ((Luna,5μ,100 X 21.10 毫幻上純化,以 3〇_98% 乙猜 -H2〇((U% TFA)梯度,20分鐘作為移動相,製得標題化合
物,為雙_TFA 鹽(24 毫克);MS (ESI): 432·〇〇 (MH+); lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8·21 (dd,1H,>2·〇 Hz,J=8 8 hz), 8.15 (d,1H,J=2.0 Hz),8.09 (brs,2H),7·45 (d,1H,J=8.8 Hz), 5·96 (t,1H,J=4.8 Hz),4.21 (t,2H,J=6.4 Hz),3.81 (dd,1H, J=11.2 Hz,J= 5·2 Hz),3.73 (dd,1H,J=ll 2 Hz,J=5 2 Hz): 1.76 (m,2H),1.66 (s,3H),1·44 (m,2H),1·28 (m,8H),0.86 (t, 3H,J=6.8 Hz)。 ’ ’ 剩下的二分之一被濃縮,殘留物再溶解於乙酸乙酯並 以水性NaHC〇3、鹽水洗滌,以鹽水乾燥,再濃縮,製得粗 製品,版使用於實例4。 實例3之另種方法(E3A) 胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三敗曱基)苯基)nt嘆二 唑_2_基)丙-1_醇(E3) 於一 5升的圓底燒瓶置入勢_曱苯磺酸單水合物(2〇8克, 20 1·莫耳,5當1)及溶解於曱醇(2.5升)之(及)_第三_丁基 2,2,4_三曱基-4-(5-(4_(辛基氧)_3_(三氟曱基)苯基噻 二峻_2_基)嚼唾啶-3-羧酸酯(125克,0·22莫耳)之溶液,加熱 迴流,1·5小時後,HPLC顯示反應已完全,不再加熱,混 合物冷卻至室溫(18至23。〇,並予以攪拌12小時,真空下 -220- 200823182 濃縮,製得標題產物。 將殘留物置入於一σ惡烧(2升),加入在二υ惡烧内之4jyj HC1(820毫升,3.28莫耳,15當量),加熱至5〇°c,經45分 鐘’冷卻至18-23°C ’授拌2小時,經玻璃棉過滤,以MTBe (300毫升)置換一次,再懸浮於mtbE (300毫升)一次,在 過濾器上弄乾,製得E3之鹽酸鹽(72克,含溶劑)。 10 15 將三批以此法合成之E3的鹽酸鹽合併(共143克,含溶 劑),分散於MTBE兩次(750毫升、500毫升),每次將溶劑 濾除,材料被移置於真空烘箱,在室溫(18至23。〇)下乾燥 過夜;^-NMR顯示,含二噁烷(〇·24%重量計),再於增加
/里度(30至35 C)下乾燥72小時,製得鹽酸鹽(丨35克,;HPLC 測得98.6%AUC),為白色固體。 實例4 W-2·胺基-2-(5-(4-(辛基氧)_3-(三敗曱基)苯基H,3,心嗟二 峻基)丙基碟酸二氫輯(E4)
20 匕將製得的粗製品E3 (3〇毫克,〇.〇69毫莫耳)加至氯鱗酸二乙 升,〇:69宅莫耳)及在題内之三乙基胺(194微升,U9 也、攪拌約36小時’濃縮,加入溶解在DCM(5毫升)漠三 甲基石夕烧(0.3毫升),製得標題化合物(〜2毫克)。 MS (ESI) : 511.98 (MH+)。 -221 -
Claims (1)
- 200823182 十、申請專利範圍: 1·具式I之化合物 R5、n/R6或其一種藥學上可接受的鹽,其中·· Ri為氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷 基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、-0-烷基、-0-芳基、 雜芳基、-S-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-C02H、 亞烧基-C02烧基、烧基S02、亞烧基續酷基、亞烧基-C0-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、 亞烷基-NH_C02H、亞烷基-nh_co2烷基_co2烷基、 -0H、_c(0)_烷基、-C(0)0_烷基、-C0NH2、-C0-烷基 胺基、_co-二烧基胺基、胺基、烧基胺基、或二烧基胺 基,其任一者可在碳上選擇地經卜2、或3個挑選自鹵 基、烷基、鹵基烷基、-CF3、芳基、-CN、-0H、或-0-烷基之取代基取代; A 為(C1-C20)亞烧基、(C2-C20)亞稀基、或(C2-C20) 亞炔基,其各可選擇地在碳上經1、2、或3個挑選自下 述的取代基取代:OH、C02H、C〇2烧基、鹵素、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、-〇_烷基、亞烷基-0-烷基、亞 院基-0H、或亞烧基-CO2H ; -222- 200823182 Χι 為一種鍵結或為 ch2、Ο、-CH20-、s、-s(o)、 -s(0)2、-C(O)-、-C(0)0—或 NRX,其中 Rx 為 H 或(crc6) 烷基; R1及R”各自獨立地為氫、鹵素、碳上選擇地經鹵 5 素取代之烷基、烷基、或一起與其附接之碳形成00 或一種3、4、5、或6-成員的環,選擇地含1或2個挑 選自Ο、NH、N_烷基、SO、或S02之雜原子,其任一 者可選擇地在碳上經烧基或_素取代, R2為氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷 ίο 基、芳烷基、雜烷基、-0-烷基、-0-芳基、-0-雜芳基、 芳烷氧基、雜芳烷氧基、烷基、亞烷基-0-烷基、亞 烷基-C02H、亞烷基_C02烷基、烷基S02、亞烷基磺醯 基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基_NH-C02H、亞烷基-nh-co2烷基 15 -C02 烷基、-OH、-C(O)-烷基、_c(0)0-烷基、-CONH2、 -CO-烷基胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、及 二烷基胺基,其任一者可選擇地在碳上經取代1、2、或 3個挑選自鹵基、烷基、0H、或-0-烷基之取代基; R3為不存在、氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳 20 基、核烧基、雜极烧基、芳烧基、雜烧基、-0-烧基、_0_ 芳基、-0-雜芳基、芳院氧基、雜芳烧氧基、-S-烧基、 亞烷基-〇_烷棊、亞烷基-C02H、亞烷基-C02烷基、烷 基S02、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、 -223 - 200823182 亞烧基-NH-C〇2烧基-C〇2烧基、-OH、-C(O)-烧基、 -C(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、_€〇_二烧基胺 基、胺基、烧基胺基、及二烧基胺基,其任一者可選擇 地在碳上經取代1、2、或3個挑選自||基、烧基、〇H、 5 或-0-烷基之取代基; 為苯基或吼σ定基, 為芳基、雜芳基、雜環、或環烷基,其任一 ίο 者可選擇地在碳上經取代1、2、或3個挑選自齒素、烧 基、0-烧基、C〇2H、C〇2燒基、鹵素、胺基、烧基胺基、 二烧基胺基、-0-烧基、亞烧基-0-烧基、亞烧基—OH、 或亞烷基-C〇2H之取代基取代,條件為,厂-、不為 15 ; R4為氫、氰基、炫基、芳基、雜芳基、亞烧基_〇_ 烧基、亞烧基-0H、芳基、亞烧基〇-烧基、_c〇2H、_C02-烧基、亞烧基-C〇2H、或亞烧基-C〇2-燒基、其中R為氫 或烷基之亞烷基-0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基 20 -NH2、亞烷基-烷基胺基、或亞烷基-二烷基胺基,其任 一者可選擇地在碳上經1、2、或3個挑選自〇h、C02H、 C〇2烷基、鹵素、胺基、烧基胺基、二烷基胺基、-〇-烷基、亞烷基-0_烷基、亞烷基-0H、或亞烷基-C02H之 取代基取代; -224- 200823182 R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷 基-OH、芳基、亞烷基烷基、_C〇2h、C02-烷基、亞 烷基-OC(O)烷基、環烷基、雜環基、_c(〇)-烷基、-c(0)-芳基、c(0)-芳烷基、-c(0)-0烷基、-c(o)-o芳基、 5 "Ό0)-0芳烷基、亞烷基-胺基、亞烷基-烷基胺基、及 亞烧基-二烧基胺基’其任一者可選擇地在碳上經鹵 素、烷基、羥基、C02H、co2烷基或烷氧基之取代基取 代;或 R5及R6, 一起與其附接的氮,可能形成一種3、4、 10 5、或成員的飽和的或不飽和的環,選擇地再含有1 或2個挑選自〇、s、NH、或N-烧基之雜原子,及選擇 地在碳上經素、烧基、經基、或烧氧基之取代基取代; R7為挑選自包括-OH、-0-烧基、亞烧基-QH、 -C02H、亞烷基-C02H、-C(0)0-烷基、-亞烷基-CCV烷 15 基、-c(o)o-芳基、-CH2=CHC02H、-CH2=CHC(0)0-烧 基、-CH2—CHC(0)〇-芳基、-〇P〇2RplRp2、-〇p〇3RpiRp2、 -CH2P03RplRp2-〇p〇2(S)RplRp2> A-C(Zf)(Z,f)P03RplRp2 之基,其任一者可選擇地在碳上經齒素、院基、羥基、 羧基、或烧氧基之取代基取代;且其中 20 Z’為羥基或鹵素; Ζπ為Η或_素; Rpi及Rp2各自獨立地為鼠、Ci_C6_烧基、芳基、或 下述基之一: -225 - 200823182卜邮、。又卜h2c、。X/卜5 y為雜環基或雜芳基。 10 15 2·根據申請專利範圍第1項的化合物,其中R2為經1、2 或3個鹵基取代之炫基。 3·根據申請專利範圍第1項的化合物’其中汉2為三氟曱 基0 4·具式II之化合物 R5、N^R620 或其一種藥學上可接受的鹽’其中·· Ri為氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、環烷 基、雜環炫基、芳烧基、雜炫基、-〇-炫基、·〇-芳基、 -0-雜芳基、燒基、亞燒基-〇_燒基、亞炫基-CO2H、 -226- 200823182 亞烷基-co2烷基、烷基so2、亞烷基磺醯基、亞烷基-co-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、 亞烷基_NH-C02H、亞烷基-nh-co2烷基-co2烷基、 -OH、-c(0)_烷基、-c(0)0-烷基、_CONH2、_co_烷基 胺基、-CO-二烷基胺基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺 基,其任一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選 自鹵基、烷基、鹵基烷基、-CF3、-CN、-OH、或-0-烷 基之取代基取代; A 為(CrC2())亞烷基、(C2-C2G)亞烯基、或(C2-C20) 亞快基’其各可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選 自〇H、C02H、C02烷基、_素、胺基、烷基胺基、二 烧基胺基、_〇_烷基、亞烷基-0_烷基、亞烷基_011、或 亞烧基-C〇2H之取代基取代; Xl 為一種鍵結或為 CH2、0、-CH20-、S、-s(0)、 -S(0)2、c(0)…C(0)0_、或 nrx,其中仏為 Η 或(Crc6) 烷基; R’及R”各自獨立地為氫、鹵素、選擇地在碳原子上 經鹵素取代的烷基、烷基、或一起與其附接的碳形成 c-〇或一種3、4、5、或6-成員的環,選擇地含1或2 個挑選自〇、NH、N_烷基、s〇、或s〇2之雜原子,其 任一者可在碳原子上選擇地經烷基或鹵素之取代基取 代, ^3為不存在、氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳 基、裱烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、-〇- -227- 200823182 芳基、-Ο-雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、_s_烧基、 亞烷基-0-烷基、亞烷基-C02H、亞烷基-C02烷基、烷 基S〇2、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基-NH_C02H、 亞烷基_NH-C02烷基-C02烷基、_〇H、-c(0)-烷基、 -C(0)0-燒基、-CONH2、-CO_烧基胺基,、-CO-二烧基胺 基、胺基、烷基胺基、及二烷基胺基,其任一者可選擇 地在碳原子上經1、2、或3個挑選自鹵基、烧基、0H、 或烧基之取代基取代; 10 Θ 為苯基或咐啶基; 15 為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基,其任 一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自_素、 烧基、Ο-烧基、CC^H、C〇2烧基、鹵素、胺基、烧基胺 基、二烧基胺基、-0-烧基、亞烧基燒基、亞烧基-QJJ、不為 或亞烧基-C〇2H之取代基取代,條件為R*4為鼠、篆基、烧基、方基、雜芳基、亞烧基_〇_ 烧基、亞烧基-0H、芳基、亞院基烧基、{〇2η、-C02_ 烧基、亞烧基-C〇2H、或亞烧基-C〇2_燒基、其中R為氣 或烧基之亞烧基-0C(0)R、ί哀烧基、雜環烧基、亞燒基 -ΝΗ2、亞烧基-烧基胺基、或亞烧基-二燒基胺基,其任 -228 - 20 200823182 一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自OH、 c〇2H、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 -〇-垸基、亞烷基烷基、亞烷基-OH、或亞烷基-C02H 之取代基取代; 5 及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷 基-0H、芳基、亞烷基-〇-烷基、_c〇2H、C02-烷基、亞 烷基_0(:(0)烷基、環烷基、雜環基、-c(0)-烷基、-C(0)-芳基、C(0)·芳烷基、-C(0)-0烷基、-C(0)-0芳基、 -C(0)-0芳烧基、亞烧基-胺基、亞烧基-烧基胺基、及 10 亞烷基-二烷基胺基之基,任一者可選擇地在碳原子上 經鹵素、烷基、羥基、C02H、co2烷基或烷氧基之基取 代;或 R5及R6, 一起與其附接之氮,可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環,選擇地再含有1或2 15 個挑選自〇、S、NH、或N-烷基之雜原子,及選擇地在 碳原子上經鹵素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基取代; R7為挑選自包括-0H、-〇-烧基、-亞烧基、 -C〇2H、-亞烧基_C02H、-(^(0)0-烧基、-亞烧基 _c〇2_ 烷基、-c(0)0-芳基、-CH2-CHC02H、-CH2=CHC(0)0-20 烧基、-C^^CHC^COO-芳基、-〇p〇2RpiRp2、 -0P03RpiRP2、-CH2P03RplRp2、-〇p〇2(s)RpiRp2、及 -C(Zf)(Z’’)P〇3RplRp2之基,任一者可選擇地在碳原子上 經鹵素、烷基、羥基、羧基、或烷氧基之取代基取代; 且其中 -229- 200823182 Z為說基或_素, z為氫或_素; Rpi及Rp2各自獨立地為亂、Ci_C6-烧基、芳基、 或下述基之一: 5 M2c、。又卜咕人丨-H2C、。V 〇!—h2c、 〇 $-比。、0人〇/10\一CHi H2! 一 CHf k;及 15 y為雜環基或雜芳基。 5·具式III之化合物 R5、N,R6C〇2Rg 20 或其一種藥學上可接受的鹽,其中: Ri為氫、_素、氰基、院基、芳基、雜芳基、環烧 基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、-0-烷基、芳基、 -〇·雜芳基、-S-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-C02H、 -230- 200823182 亞烷基-co2烷基、烷基so2、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、 亞烷基-NH_C02H、亞烷基_nh_co2烷基-co2烷基、 -OH、-C(O)-烷基、-c(0)0_烷基、-CONH2、-CO-烷基 胺基、_co_二烷基胺基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺 基,其任一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選 自鹵基、烷基、鹵基烷基、-CF3、-CN、-OH、或-〇-烷 基之取代基取代; A 為(CrC2〇)亞烷基、(C2-C2〇)亞烯基、或(C2-C20) 亞炔基,各可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自 OH、C02H、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷 基胺基、-0-烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-0H、或亞 烷基-C02H之取代基取代; Χι 為一種鍵結或為 CH2、0、-CH20_、S、-S(0)、 -s(0)2、-(:(0)-、(:(0)0-、或 NRX,其中 Rx 為 Η 或(Cl_C6) 院基; R’及R”各自獨立地為氫、鹵素、選擇地在碳上經齒 素取代之烧基、烧基、或一起與其附接的碳形成C=〇 或一種3、4、5、或6-成員的環,選擇地含1或2個挑 選自Ο、NH、N-烧基、SO、或S02之雜原子,其任一 者可選擇地於碳上經取代烷基或鹵素, &為不存在、氫、鹵素、氰基、烧基、芳基、雜芳 基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜烷基、烷基、_〇_ 芳基、_0-雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、垸基、 •231 · 200823182 5 亞烷基-0-烷基、亞烷基-C02H、亞烷基-co2烷基、烷 基so2、亞烷基磺醯基、亞烷基-CO-胺基、亞烷基-CO-烷基胺基、亞烷基-CO-二烷基胺基、亞烷基-NH-C02H、 亞烷基-NH-C02烷基-C02烷基、-OH、-C(O)-烷基、 -c(0)0-烷基、-CONH2、-CO-烷基胺基、-CO-二烷基胺 基、胺基、烷基胺基、及二烷基胺基,其任一者可選擇 地在碳原子上經1、2、或3個挑選自鹵基、烷基、OH、 或_〇_烧基之取代基取代;為苯基或0比咬基; 1015為芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基,其任 一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自齒素、 烷基、0-烷基、C02H、C02烷基、鹵素、胺基、烷基胺 基、二烷基胺基、-0-烷基、亞烷基-0-烷基、亞烷基-OH、 或亞院基-C02H,條件為,广了、 不為 、R4為氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-〇 烷基、亞烷基-OH、芳基、亞烷基-0-烷基、-C02H、-C02-烷基、亞烷基-C02H、或亞烷基-C02-烷基、其中R為氫 或烷基之亞烷基_0C(0)R、環烷基、雜環烷基、亞烷基 -NH2、亞烷基-烷基胺基、或亞烷基-二烷基胺基,其任 一者可選擇地在碳原子上經1、2、或3個挑選自OH、 CO2H、C〇2烧基、1¾素、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、 -232- 20 .200823182 -〇_烷基、亞烷基-〇-烷基、亞烷基-OH、或亞烷基-C02H 之取代基取代; R5及R6各自獨立地為挑選自包括氫、烷基、亞烷 基-OH、芳基、亞烷基-0-烷基、-C02H、C02-烷基、亞 5 烷基_0C(0)烷基、環烷基、雜環、-C(O)-烷基、-c(o)- 芳基、C(O)-芳烷基、-C(0)-0烷基、-C(0)-0芳基、 -c(o)-o芳烷基、亞烷基-胺基、亞烷基_烷基胺基、及 亞烷基-二烷基胺基之基,任一者可選擇地在碳原子上 1 經鹵素、烧基、羥基、co2h、co2烧基或烧氧基之取代 10 基取;或 R5及R6, 一起與其附接的氮,可形成一種3、4、5、 或6-成員的飽和的或不飽和的環,選擇地再含有1或2 個其他挑選自Ο、S、NH、或N-烧基之雜原子,及選擇 地在碳原子上經_素、烷基、羥基、或烷氧基之取代基 15 取代; R8為氫、烷基或芳基;且 η為 0、1、或2。 6· —種挑選自包括下述之化合物: ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3_(三氟曱基)苯基塞唑_2-20 基)丙-1·醇; 2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑基) 丙-1,3-二醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氟曱基)苯基卜^‘噻 二η坐-2-基)丙-1-醇; -233 - .200823182 (5>2_胺基_2-(5-(4·(5-苯基戊基氧)_3<三氟甲基)苯 基)-1,3,4-噻二唑-2·基)丙小醇; (θ_2-胺基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基>3_(三氟曱基)苯 基)_1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 胺基-2-(5-(4-(壬基氧)_3-(三氟甲基)苯基)4,3,4•噻 一唾-2-基)丙-1-醇; 胺基-2-(5-(4-(癸基氧)-3(三氟甲基)苯基)-^^噻 —口坐-2-基)丙-1-醉; 〇s>2-胺基-2-(5-(3-(三氣曱基)-4-(5作(三氣曱基)苯基) 戊基氧)苯基)·1,3,4·噻二唑-2-基)丙-丨-醇; (办2_胺基_2-(5-(3-(三I曱基)_4-(5·(3-(三氟曱基)苯基) 戊基氧)本基)-1,3,4_0塞二吐_2-基)丙_1_醇; (Θ-2-胺基-2-(5-(4-(6-苯基己基氧)_3_(三氟曱基)笨 基)-1,3,4_噻二唑-2-基)丙-1-醇; 15 20 (Θ-2-胺基-2·(5-(4-(5_(4-氟苯基)戊基氧)_3_(三氟 苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇; 土) (5>2_胺基-2-(5-(4-(5-(3-氟苯基)戊基氧)_3 苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1_醇; 土) 胺基_2_(5_(4-((4苯基_5_(三氟甲基)嗟吩I基)曱 氧基)-3_(三氟曱基)苯基)-1,3,4_噻二唑_2_基)丙醇·, (Θ·2-胺基-2-(5-(4_(7-苯基庚基氧)j(三氟甲基)苯 基)_1,3,4-噻二唑-2-基)丙小醇; W-2-胺基-2-(5-(3-(三氟曱基Η你(三i^基)苯乙氧 本基)-1,3,4-σ塞二吐-2-基)丙-1_醇; -234- 200823182 〇S)-2-胺基-2-(5-(3-(三I甲基)·4_(3·(三氟曱基)苯 苯基)_1,3,4_噻二唑-2-基)丙醇; 土 ⑹-2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)_4_(4_(三氟f基)苯乙氧基 苯基)-1,3,4_嗟二。坐-2-基)丙小醇·, 5 外2_胺基-2-(5-(4-(笨甲基氧)-3-(三氟曱基)苯基34_ 噻二唑-2-基)丙-1-醇; ’ ’ 〇S>2-胺基-2-(5-(4-苯乙氧基(三氟甲基)苯基h,3,4_ 噻二唑-2-基)丙-1-醇; ’ ’ ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(3-苯基丙氧基)冬(三氟甲基)苯 10 基)-1,3,4·噻二唑-2_基)丙小醇; ⑹-2-胺基-2-(5-(4-(苯并呋。南_2·基曱氧基)_3_(三ι甲基) 苯基)-1,3,4-嗟二峻-2-基)丙-1_醇; 〇S>2-胺基-2_(5-(4-(苯并⑷噻吩-2_基曱氧基)_3_(三氟曱 基)苯基)_1,3,4_嗟二峻_2_基)丙_卜醇; 15 ⑹_2_胺基冬(5_(4·(笨并KI[1,3]二噁茂_5_基曱氧 基)-3-(三氟曱基)苯基)-1,3,4』塞二唑-2_基)丙小醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)_4-(4_(3-(三氟曱基)苯基) 丁氧基)本基)-1,3,4_嚷二唾_;2_基)丙—I·醇; ⑹-2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)_4·(4·(4-(三氟甲基)苯基) 20 丁乳基)本基)-1,3,4-σ卷二°坐-2-基)丙_1_醇; 叫2-胺基-2-(5-(4-(3,7_二甲基辛基氧)各(三氣曱基)苯 基)-1,3,4-σ塞二α坐-2-基)丙」_醇; ⑻-2-胺基-2-(5-(4-(4-丙基苯乙氧基)_3_(三敦甲基)苯 基)-1,3,4-σ塞二吐-2-基)丙-1-醇; -235 - .200823182 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(4- 丁基苯乙氧基)_3_(三氟甲基)苯 基)_1,3,4_嘆二17坐-2-基)丙-1-醇; 〇S)-2_胺基-2-(5_(4·(4-乙基苯乙氧基)冬(三氟甲基)苯 基)-1,3,4-σ塞二嗤-2-基)丙-1-醇; 5 ⑹冬胺基-2-(5-(4-(7,7,8,8,8-五氟辛基氧)各(三氟曱基) 苯基)-1,3,4-σ塞二嗤-2-基)丙-1-醇; 〇S)-2-胺基-2-(5-(4-(4-(2-氟笨基)丁氧基)_3_(三氟曱基) 苯基)-1,3,4-σ塞二峻-2-基)丙-1-醇; 〇S>2_胺基-2_(5-(4-(4·(3_氟苯基)丁氧基)_3_(三氟曱基) 10 苯基)-1,3,4-σ塞二°坐-2-基)丙-1_醇; 胺基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)_孓(三氟曱基) 苯基)-1,3,4-σ塞二唾-2-基)丙-1-醇; 〇S>2_胺基-2-(5_(4_(6_(2_氟苯基)己基氧)冬(三氟甲基) 本基)-1,3,4-σ塞二峻-2-基)丙-1_醇; 15 胺基_2-(5-(4_(6·(3·氟苯基)己基氧)_3_(三氟曱基) 苯基)·1,3,4-嗟二峻_2_基)丙-1-醇; 〇S>2_胺基_2-(5-(4-(6-(4-氟苯基)己基氧>3_(三氟甲基) 苯基)·1,3,4-嘆二峻-2-基)丙-1-醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(4-(5-(3,4-二氟苯基)戊基氧)_3_(三氟曱 20 基)苯基)·1,3,4-°塞二°坐-2-基)丙醇; 〇S>2-胺基_2·(5-(3-(三氟曱基)_4-(5-(2,4,5_三氟苯基)戊 基氧)苯基)_1,3,4_噻二唑-2-基)丙小醇; 〇S>2-胺基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4_(6-(3_(三氟甲基)苯基) 己基氧)苯基)_1,3,4_噻二唑_2-基)丙小醇; -236- 200823182 〇S>2-胺基-2-(5_(3-(三氟甲基)-4-(6-(4-(三氟甲基)苯基) 己基氧)苯基)-1,3,4-ϋ塞二σ坐-2-基)丙-1 -醉, 〇S>胺基-2-(5_(4_(辛基硫)-3-(三氟曱基)苯基)_1,3,4_噻二 吐-2-基)丙-1-醉, 5 0^)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基石黃酿基)·3·(二鼠甲基)苯 基)-1,3,4-ϋ塞二唆-2-基)丙-1 - Sf*, 〇S>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3_(三氟曱基)苯基)_1,2,4_噁 二π坐—5 -基)丙-1 -醇, (及)_2_胺基-2_(5-(4_(辛基氧)-3-(二氣曱基)苯基)·1//-σι^ ίο 。圭-3-基)丙-1 -醉, 〇S>2-胺基-2-(3-(4-(辛基氧)-3-(三氟甲基)苯基)異噁唑 -5-基)丙-1-酵, 〇S>2-胺基-2-(5_(4-(辛基氧)-3_(三氟曱基)苯基)_1,3,4_噁 二嗤-2-基)丙-1-醇, 15 胺基_2-(5-(4·(6-苯基己基乳)-3-(二敗曱基)苯基)嗟 。坐-2-基)丙-1-酵, ($)_2_胺基-2-(5-(3-(二氟甲基)-4-(5-(4_(三氟甲基)苯基) 戊基氧)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇; 以及其藥學上可接受的鹽類、磷酸衍生物類、磷酸擬似 2〇 物類(phosphate mimics)、以及填酸先驅類似物類 (phosphate precursor analogs) 〇 7· (5")-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(二氣甲基)苯基)嗟ϋ坐-2· 基)丙-1-醇之化合物或其藥學上可接受的鹽、磷酸衍生 物、填酸擬似物、或填酸先驅類似物。 -237- .200823182 8· 0^)-2-胺基-2-(5-(4-(辛基氧)-3-(三氣甲基)本基)嗔唾-2-基)丙基磷酸二氫鹽之化合物或其藥學上可接受的鹽。 9· 〇S>2·胺基-2-(5·(4_(辛基氧)_3·(三氟甲基)苯基)-1,3,4』塞 二唑-2-基)丙-1-醇或其藥學上可接受的鹽、磷酸衍生 物、磷酸擬似物、或磷酸先驅類似物。 10· 〇S>2-胺基_2-(5-(4-(辛基氧)_3_(三氟甲基)苯基Μ,3,4-噻 二唑-2-基)丙基磷酸二氫鹽之化合物或其藥學上可接受 的鹽。 H·根據申請專利範圍第1至10項中任一項的化合物或其 藥學上可接受的鹽、磷酸衍生物、磷酸擬似物、或填酸 先驅類似物,其作為一種治療物質。 12·根據申請專利範圍第1至10項中任一項的化合物或其 樂學上可接受的鹽、磷酸衍生物、鱗酸擬似物、或填酸 先驅類似物,其用於治療神經鞘氨醇伴生的疾病。 13·根據申請專利範圍第1至10項中任一項的化合物或其 藥學上可接受的鹽、鱗酸衍生物、構酸擬似物、或磷酸 先驅類似物,其用於治療多發性硬化症。 14·根據申請專利範圍第丨至10項中任一項的化合物或其 藥學上可接受的鹽、鱗酸衍生物、鱗酸擬似物、或破酸 先驅類似物,其用於製備供治療神經鞘氨醇伴生的疾病 之醫藥品。 15·根據申請專利範圍第丨至10項中任一項的化合物或其 藥學上可接受的鹽、磷酸衍生物、磷酸擬似物、或磷酸 先驅類似物,其用於製備供治療多發性硬化症的醫藥 -238- 200823182 σπ ° 16· 一種用於治療神經鞘氨醇1-磷酸酯伴生的疾病之方 法,係包括向患者投與具治療效果地安全及有效量的、 根據申請專利範圍第i至10項中任一項定義的化合物 或其藥學上可接受的鹽、鱗酸衍生物、鱗酸擬似物、或 石粦酸先驅類似物。 17· 一種藥學組成物,係包括根據申請專利範圍第1至10 項中任一項定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、磷酸 不f生物、鱗酸擬似物、或填酸先驅類似物。 18·種用於製備根據申請專利範圍第17項的藥學組成物 之方法。 ' 200823182 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:第(無)圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 無 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: Rs-n-R6
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI726298B (zh) * | 2019-04-02 | 2021-05-01 | 大陸商雲南中煙工業有限責任公司 | 微容器及其高速充填系統及方法 |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7524824B2 (en) * | 2003-09-04 | 2009-04-28 | Pacific Arrow Limited | Composition comprising Xanthoceras sorbifolia extracts, compounds isolated from same, methods for preparing same and uses thereof |
US7727561B2 (en) * | 2001-08-31 | 2010-06-01 | Pacific Arrow Limited | Composition comprising Xanthoceras sorbifolia extracts, compounds isolated from same, methods for preparing same and uses thereof |
US8614197B2 (en) * | 2003-10-09 | 2013-12-24 | Pacific Arrow Limited | Anti-tumor compounds with angeloyl groups |
US7488753B2 (en) * | 2003-10-09 | 2009-02-10 | Pacific Arrow Limited | Composition comprising triterpene saponins and compounds with angeloyl functional group, methods for preparing same and uses thereof |
KR101135824B1 (ko) * | 2003-10-09 | 2012-04-16 | 퍼시픽 애로우 리미티드 | 잔토세라스 소르비폴리아 추출물을 포함하는 조성물,이로부터 단리된 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
US7514412B2 (en) * | 2003-10-09 | 2009-04-07 | Pacific Arrow Limited | Anticancer biangeloyl saponins |
US8735558B2 (en) * | 2005-02-14 | 2014-05-27 | Pacific Arrow Limited | Blocking the migration or metastasis of cancer cells by affecting adhesion proteins and the uses of new compounds thereof |
US9382285B2 (en) | 2004-09-07 | 2016-07-05 | Pacific Arrow Limited | Methods and compounds for modulating the secretion or expression of adhesion proteins or angiopoietins of cells |
US8586719B2 (en) * | 2005-04-27 | 2013-11-19 | Pacific Arrow Limited | Triterpenes for modulating gene expression and cell membrane, and as antiprotozoal agents |
AR062156A1 (es) * | 2006-08-01 | 2008-10-22 | Praecis Pharm Inc | Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1 |
US7834039B2 (en) * | 2006-12-15 | 2010-11-16 | Abbott Laboratories | Oxadiazole compounds |
GB0802227D0 (en) * | 2008-02-06 | 2008-03-12 | Glaxo Group Ltd | Compound |
KR20210099206A (ko) | 2008-07-23 | 2021-08-11 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 유도체 |
NZ591001A (en) | 2008-08-27 | 2012-11-30 | Arena Pharm Inc | Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
CA2740484C (en) * | 2008-10-17 | 2021-09-21 | Akaal Pharma Pty Ltd | S1p receptors modulators and their use thereof |
US9499577B2 (en) | 2009-07-16 | 2016-11-22 | Pacific Arrow Limited | Natural and synthetic compounds for treating cancer and other diseases |
US20120277308A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-11-01 | Pacific Arrow Limited | compounds for treating cancer and other diseases |
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CA2786994C (en) | 2010-01-27 | 2018-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
SG10201501575VA (en) | 2010-03-03 | 2015-04-29 | Arena Pharm Inc | Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof |
SG10201707543PA (en) | 2013-03-14 | 2017-11-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
CA2940845C (en) | 2014-02-24 | 2019-09-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
MA42807A (fr) | 2015-06-22 | 2018-07-25 | Arena Pharm Inc | Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1 |
MA47503A (fr) | 2017-02-16 | 2021-04-21 | Arena Pharm Inc | Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales |
KR20190116416A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
CN107540623B (zh) * | 2017-08-29 | 2020-02-07 | 河南大学 | 一种高对映选择性C-5位α-立体中心4-硝基异恶唑醇类化合物、其制备方法及应用 |
US11555015B2 (en) | 2018-09-06 | 2023-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
MX2022006083A (es) * | 2019-11-20 | 2022-06-14 | Arena Pharm Inc | Metodos para tratar afecciones relacionadas con el receptor s1p1. |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2801589A1 (fr) * | 1999-11-25 | 2001-06-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP1546110A4 (en) * | 2002-07-30 | 2008-03-26 | Univ Virginia | ACTIVE COMPOUNDS IN THE SIGNALING OF SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE |
WO2004043349A2 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme |
US7638637B2 (en) * | 2003-11-03 | 2009-12-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists |
WO2005044780A1 (ja) * | 2003-11-10 | 2005-05-19 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤 |
EP1755680A1 (en) * | 2004-05-03 | 2007-02-28 | Novartis AG | Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor |
BRPI0514316A (pt) * | 2004-08-13 | 2008-06-10 | Praecis Pharm Inc | métodos e composições para modulação de atividade de receptor de esfingosina-1-fosfato (s1p) |
US20060223866A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-10-05 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity |
US7754703B2 (en) * | 2005-02-14 | 2010-07-13 | University Of Virginia Patent Foundation | Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists |
AR062156A1 (es) * | 2006-08-01 | 2008-10-22 | Praecis Pharm Inc | Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1 |
US20100016260A1 (en) * | 2006-08-01 | 2010-01-21 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Agonists of sphingosine-1 phosphate receptor (slp) |
EP2099768A2 (en) * | 2006-08-04 | 2009-09-16 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI726298B (zh) * | 2019-04-02 | 2021-05-01 | 大陸商雲南中煙工業有限責任公司 | 微容器及其高速充填系統及方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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