TW200822927A - Method of treating movement disorders using barbituric acid derivatives - Google Patents

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200822927 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案主張先前美國臨時申請案第60/432,470號的優先 權’其於2002年十二月十一日提出申請，其完整的内容係被納 5 入於此作為參考。 發明領域 本發明關於行動失調（諸如：原發性顫抖）之治療，其經 由一或更多5,5-二苯基巴比妥酸及其衍生物之投予。 L· ]3 10 發明背景 行動失調 行動失調包括廣泛種類的疾病狀態及生理學上的狀況。非 限制的貫例包括多種異動症（dyskinesia)，諸如：顫抖(tremor)、 肌張力不全症(dystonia)、舞蹈症（chorea)、指痙症（athetosis)、 15 肌肉抽搐症（价disorders)、眼瞼痙攣（blepharospasm)、偏身顫 搐（hemiballysmus)、肌陣攣（myoclonus)、斜頸症（t〇rtic〇llis)、 書寫者痙攣症（writer、cramp)、睡眠腳動症候群(restless leg syndrome)以及震顫（asterixis)。這些過度的或不正常的非自主性 行動可能有速度、頻率、週期性及進程的重大變化之特性。此 20種行動有時可被見於伴隨疾患諸如：巴金森氏症；原發性顫 抖、a.k.a.良性顫抖或家族性顫抖症；肌肉抽搐症諸如：妥瑞氏 症候群(Tourette’s syndrome);特發性肌張力不全症（包括書寫 痙攣症）、進行性核上眼神經麻痺症（pr〇gressive SUpranuclear palsy) ’以及威爾森氏症（bison’s disease)。行動失調與癲癇之 5 200822927 不同在於’行動失調通常係可壓抑的，其等於睡覺期間係減退 的或消失的且可轉移的並且不伴隨失去意識。 所有行動失調中顫抖係最普遍的。顫抖係定義為一關節處 猎由神Ik刀佈的促動/括抗肌(agonist/antagonist muscles)相反地 5收縮而產生之不自主的節奏性、抖動性動作，且有重複與規律 的頻率。（Essential Tremor: A Practical Guide to Evaluation,

Diagnosis，and Treatment，C/zmc^w, Vol. 19 (No· 2)，pgs· 1-15, 2001)。其亦被列為所有神經學中最耗弱的症狀。例如，出現於 上肢的輕微顫抖可使最簡單的工作無法進行。（Wasielewski p.G. 10 et al.9 Pharmacologic Treatment of Tremor, Movement Disorders, Vol. 13, Supplement 3, 1998, pp 90-100)。與巴金森氏症關連之 原發性顫抖以及顫抖係臨床診療中最普遍形式的顫抖。 (Wasielewski P.G. et al.? Pharmacologic Treatment of Tremor,

Movemwi Vol. 13, Supplement 3, 1998, pp 90-100) 〇 15 原發性顫抖係最普遍型的顫抖且是所有行動失調的最普 遍者以及或許是最普遍的原發性神經性疾患。評估老年族群中 的盛行率係1至22%，一保守的數字係1至2%。（Findiey l.J.， Epidemiology and Genetics of Essential Tremor, Neurology^ 2000, 54 (Suppl· 4)，S8-S13)。然而通常一次要問題且不與其他疾病相 20 關者（因此稱為”良性顫抖或良性原發性顫抖”），會引起許多個 體的重大運動障礙。在其典型的形式中，該顫抖係涉及上肢及 /或頭部。通常地，其具有一頻率為5-8 Hz，不休止，出現一持 續的姿勢且動作不重大地惡化。（Marsden CD. Origins of Normal and Pathological Tremor in Movement Disorders : Tremor. 6 200822927

Eds. L.J. Findley and R. Capildeo, New York. 〇xford University Press，i984, pp 37 84) 〇 原發性顫抖的病因及病理學仍是未知的。未有病理受體被 展現於屍體解剖研究（autopsy)中。葡萄糖及血流的正子放射 5型電腦斷層攝影(PET)研究已展現增加的活動於腦幹（延腦）、 視丘、小腦、紋狀體及感覺動作皮質中，此等僅是一般的發現。 巴金森氏症係一進行性疾患，於50歲以上的人中盛行率係 1至2%。其具有全世界的分佈且無性別偏異。不像原發性顫抖， 巴金森氏症係生命威脅性的。在早期階段，症狀包括（1)當患者 1〇在休息時，手、手臂、腿或腳搖晃。該搖晃係較顯著在身體的 一側，且影響手較多於腳。然而，當該患者使用他或她的肌肉 ^ β搖晃通常馬上停止；（2)行動賴或行動短暫的、暫時的 遲緩，（3)難以維持個人的平衡；及/或⑷患者的四肢僵化或僵 硬。在晚期階段，症狀包括⑴面具臉（一靜止的臉部表情且眼 目月很ν目乏眼），（2)說話困難；以及⑶吞傷困難。當巴金森氏症 進展’患者可能被迫工作更少時數且減低其活動程度。簡單的 工作交成—更大的挑戰，以及其可能需要某些家人及朋友來幫 助患者會發現需使用輪椅來幫助其更容易活動，且其等日常 活動可能需要幫助。 20 行動失調的現行治療 I原發性顫抖的治療 ’酉精仍是用於原發性顫抖的治療之最有效的單—藥劑。患 者對酒精的反應之評估係從5〇至9〇%。⑽⑽，wc，Hrist〇ve， 7 200822927 A·，Brin，Μ· Pharmacologic Treatment of Essential Tremor. Neurology 2000; 54 (Suppl 4)，pp. S30-S38.)於某些個體中其效 果可為戲劇化的。然而，酒精的半衰期係短的且其副作用係眾 多的。 5 β-腎上腺素受器阻斷劑諸如普潘萘(propranolol)已被廣泛 地使用了30年以上。然而，甚至有效益時，該臨床反應係變異 的且不完全的。並且，β-腎上腺素受器阻斷劑可能係無效益於 50%或更多患者中。 抗痙攣藥物撲米酮(primidone)已被展現有效於一重大次族 10 群患者。撲米酮及β-阻斷劑之比較性研究差異地報告療效相等 或撲米酮有較大的效果。撲米酮，不像β-阻斷藥劑，會完全地 抑制某些患者的顫抖。（Findley，L.J·，Cleeves，L·，Caletti，S. Primidone in Essential Tremor of the Hands and Head : A Double Blind Controlled Clinical Study. J. Neurol Neurosurg Psych, 15 1985, 48, pp. 911-915·)然而，撲米酮產生高發生率的副作用。 並且，撲米酮對於頭部顫抖有小或無副作用，甚至四肢有正向 反應的患者也是。撲米酮係經轉換成兩種活性代謝物，苯巴比 妥(phenobarbital)以及苯乙基丙二醯胺（PEMA)。PEMA已被發現 不具有抗顫抖功效。 20 苯巴比妥具有某些抗顫抖效果，但不如撲米酮或β-阻斷劑 顯著，特別是當患者被以官能性改善來評估時。（1^11(116孓1^·】· The Pharmacology of Essential Tremor in Movement Disorders 2nd Edition. Morsden，C.D·，Fahn S，Longdong : Butterworths， 1987.)如下所述，苯巴比妥具有鎮靜效用且可壓抑呼吸。 8 200822927 已有關於更新的抗痙攣藥之簡短報告，特別是加巴潘汀 (gabapentin)，提供原發性顫抖的治療效益。（參見Gironell，A·， Kulisevsky, J·， Lopez-Villegas, D·， Hernandez， G·，

Pascual-Sedano, B·， A Randomized Placebo-Controlled 5 Comparative Trial of Gabapentin and Propanolol in Essential Tremor. drc/L 1999, 56, pp. 475-480.)然而，沒有其 他已被廣泛地用於此適應症之藥劑，或許是因為其神經學上的 副作用及/或有限的功效。醋甲唾胺(Methazolamide)，一種碳酸 酶抑制劑，已被報告有某些效益。（Meunter，M.D.，Daube，J.R.， 10 Caviness，J.N·，Miller，Ρ·Μ· Treatment of Essential Tremor with

Methazolamide.从叩〇 C//mC iVoc，1991，66, pp· 991-997.)然 而，撲米酮與普潘萘係僅有之兩種已在一般臨床診療中被證明 有功效之處方藥。（Louis，E.D.，iV. /· Med·，345,（12)，2001， ρρ· 887-891·) 15 Rlchter等人的美國專利第6,281，207號揭露藉由投予米氮 平(mirtazapine)來對抗行動失調（諸如原發性顫抖）之方法。 手術治療對嚴重的失能原發性顫抖有時是有用的。這最通 常涉及視丘切除術（視丘的損害）以及，最新地，手術植入電 極之使用。然而XI些方式具有相當的潛在致病率。 20 ㈣，存在對於治療原發性顫抖及其他行動失調的方法之 需求，該方法應具有最小副作用、高耐受性以及重大的有效性。 2.巴金森氏症之治療 最廣泛地被認知用於巴金森氏症治療的藥物為左旋多巴 (lev〇d〇pa)，係一藥物當其通過腦時可被轉換成多巴胺 9 200822927 (dopamine) A旋多巴減輕此疾病的症狀，因為多巴胺係人類 肌肉正予功此所需的化學物質。其被稱為一替補藥因為其替補 了多巴胺。對於絕大錄的巴金森氏症患者，左旋多巴提供許 多症狀的重大改善，包括顫抖。然而，此藥物的治療效益通常 5僅維持-有限的期間。約3至5年的治療後，左旋多巴變的較無 效於許多患者之症狀減輕。若當該藥效係減弱時，有時該患者 能輕易地行動或有輕微的顫抖及僵硬，以及在其他時間該患者 難以行動。因為此一原因，醫生嘗試將左旋多巴的劑量維持儘 可能的低或可能非到該症狀無法由其他方式處理時不開始以 10 左旋多巴治療（Lang，Α·Ε·以 < TV. /· MW·，339 (16)， 1998，ρρ· 1130-1143)。 左旋多巴的副作用包括噁心、嘔吐、失去胃口、心跳加速 以及當人從一坐姿而站立時有降低的血壓。為了減輕這些副作 用，左旋多巴通常與卡比多巴（carbidopa)合併處方，並且此藥 15 物組合係以商品名SinemetTM (Bristol-Myers Squibb)被銷售。在 SinemetTM中卡比多巴防止左旋多巴在胃及肝臟中被代謝，所以 較多的左旋多巴能進入腦中，其容許較低劑量的左旋多巴投予 或增加了一經投予的左旋多巴劑量之功效。雖然卡比多巴有助 於減輕左旋多巴的副作用’但是一少數百分比的服用Sinemet™ 2〇 之患者在開始服用時或劑量增加時，仍有噁心、嘔吐及失去胃 口。其他卡比多巴/左旋多巴組合藥劑的副作用包括口乾、白天 嗜睡、緊張、做惡夢、失眠以及一種形式的運動功能波動稱為 異動症，特點在於不自主的扭動。有時運動異常係因該藥劑的 劑量太高而導致。 10 200822927 另一類的巴金森氏症醫藥係多巴胺促動劑（agonist)。多巴 胺促動劑係能刺激人類腦中正常地反應於多巴胺的部份。在作 用上，腦，，認為”其正接收多巴胺，所以這些藥物有助於滿足腦 對於多巴胺的需求。在美國最普遍被使用的多巴胺促動劑包括 5 ParloddTM (漠隱亭（bromocriptine)，Novartis )、PermaxTM (甲 石黃酸培高利特(pergolide mesylate)，Amarin)、MIRAPEX™ (鹽 酸普拉克索（pramipexole hydrochloride)，Pharmacia & Upjohn ) 以及 Requip™ (羅匹尼洛（ropinirole)，GlaxoSmithKline ) o ParlodelTM及permaxTM係一化學品”麥角鹼（erg〇t广的合成衍生 10 物。其副作用係相似於左旋多巴：噁心、嘔吐、焦慮、幻覺、 頭重腳輕以及眩暈。一已知稀少的副作用係纖維化症（身體器 官的膜内襯變厚或結疤）已被報告。MIRAPEXtm已被顯示有效 於治療該疾病早期的症狀而不需左旋多巴。在晚期期間，併用 MIRAPEX™與左旋多巴可減少所需的左旋多巴劑量。 15 MIRAPEX™之使用可引起嗜睡以及在日常活動中突然地昏睡 之可能性，其可能造成駕駛時的意外。MIRAPEXTM最普遍的副 作用係σ惡心、失眠、便秘、部自主運動、想睡、站立時頭暈以 及幻覺。 另一類的巴金森氏症醫藥係兒茶酚氧位甲基移轉酵素 20 (catechol-O-methyltransferase，COMT)抑制劑（如：TasmarTM(多 加邦（tolcapone，Roche Laboratories))以及 c〇mtanTM(恩卡朋 (entacapone，Novartis)) COMT係在腦將左旋多巴轉換成多巴胺 之前，破壞左旋多巴的兩種酵素之一者。當COMT酵素被COMT 抑制劑阻斷時，多巴胺停留在腦中一段更長期間。該由已服用 11 200822927 站MT抑制劑的患者報告出之最普遍的副作用包括：經常做惡 夢或視覺幻覺、。惡心、難入睡、白天嗜睡、頭痛以及過度料 ^主動作。此外，在刪年美國食品及藥物管理局報告Ta_m 可引起肝臟損害，所以現在醫生係被建議經常地監控服用此藥 5患者以確定其等的肝臟功能係正常。 抗乙醯膽驗也已被用於巴金森氏症之治療。在醫生開始以 . 线多巴治療巴金森氏症患者前，其等可能處方抗乙酿膽驗藥 … ^如A«aneTM)來解除症狀。㈣部不能獲得足夠的多巴胺 時，其產生增高量的稱為乙醯膽驗之化學物質，並且過多的乙 10醯膽驗引起患者之顫抖及僵硬。抗乙酿膽驗藥阻斷乙酿膽驗的 仙’所以其等係有效於減輕患者之顫抖及僵硬1乙酿膽驗 通常不被長額處方，因為料引起患者關作用，包括口 乾、視覺模糊、便秘、小便困難、昏亂以及幻覺。 多巴胺係在腦中由一稱為單胺氧化!Ι(ΜΑ0)的酵素破壞。 15因此，司吉寧（selegiline)以及其他MA〇抑制劑幫助腦最佳地利 用仍經產生的多巴胺及/或經其他藥物而被補充入腦的多巴 胺。當一巴金森氏症患者服用一MAO抑制劑時，其減緩此酵素 的進展，而增加可獲得於腦中之多巴胺的量。司吉寧的副作用 包括胃灼熱、食慾不振、噁心、口乾、頭暈、便秘及失眠。 20 抗病毒藥劑諸如Symmetrel™ (金剛烷胺（amantadine)，

Endo Labs)於最新診斷的患者中提供輕微解除巴金森氏症狀。 其已被用以治療此疾病許多年’但至今醫學研究者及醫生仍不 能真正確定其如何作用於人腦中。不幸地，其傾向引起失眠及 白天疲勞，以及其他已被報告的副作用包括紅或紫色皮膚斑點 12 200822927 (同常在患者腿上）、腳腫、焦慮、頭暈、小便困難以及幻覺。 (Lang, A.E. et aly N. Eng. J. Med., 339 (16), 1998? pp. 1130-1143)

Richter等人的美國專利第6,281，2〇7號揭露藉由投予米氮 5平(mirtazaPine)來對抗行動失調（諸如原發性顫抖）之方法。 手術旎戲劇性地減輕某些晚期巴金森氏症患者的症狀。醫 生可能建議此患者手術之選擇，因為其已服用藥物之組合一段 長期時間’且&些藥㉟已變成越來越無效。蒼白球切除術 (pallidectomy)或蒼白球燒灼術(pamd〇t〇my)係一手術療程其中 1 〇 —損害係被產生於腦中的一特定區域（蒼白球(globus pam㈣） 來助以回復正常活動所需之平衡。已進行此一手術之多數患者 獲得即時的、重大的改善於其等運作能力且此效益被延續至少 一年。深部腦刺激術(DBS)已被臨床醫生使用作為蒼白球燒灼 術之較佳替代。雖然這些手術療程已被產生某些所欲的結果， 15這些手術對巴金森氏症的長期效用係未知的。因此，醫生 地保留這些作為其等患者之最後治療手段。（Lang，A E.Y Eng. J. Med., 339 (16)? 1998, pp. ll3〇_H43) 觀諸前述，存在關於使用一具有最小副作用、高耐受性以 及重大的有效性之活性藥劑來治療有關或無關於巴金森氏症 20 狀之行動失調的方法之需求。 巴比妥酸衍生物 1·鎮靜性巴比妥酸衍生物 巴比* 8文（或巴比妥酸街生物）已被發展且被用作為首要 的治療失眠藥物許多年。巴比妥酸壓抑呼吸驅動以及專責於呼 13 200822927 吸郎律特性之機制。（Goodman & Gilman，s，77ze P/mrmaco/og/ca/ 5似以 Chapter 17, 9th Edition，McGraw-Hill)。其 等已牵涉數千死亡導因於意外的（或故意的）攝取（導致殺人、 自殺或意外死亡），因為隨著急性藥劑過量其等係關連於嚴重 5 的’通常致命的，中樞神經系統(CNS)壓抑作用。巴比妥酸已 被一實際部份的族群慢性地濫用。當與其他藥物共同投予時， 巴比妥酸可與其等交互作用而有一潛在的致命結果。目前地或 先前地臨床上使用之巴比妥酸包括異戊巴比妥（ain〇barbital)、 巴比妥（barbital)、丁巴比妥（butabarbital)以及己巴比妥 10 (hexobarbital)、甲基苯巴比妥（mephobarbital)、戊巴比妥 (pentobarbital)、苯巴比妥（phenobarbital)、司可巴比妥 (secobarbital)、硫巴比妥(thiamylal)、硫喷巴比妥(thiopental)。 短至中期作用之巴比妥酸（諸如：異戊巴比妥、丁巴比妥、戊 巴比妥、司可巴比妥以及艾巴比妥(vibarbital))係被用作鎮靜_ 15 安眠劑。笨巴比妥係被用作抗痙攣劑用於癲癇症的治療。超短 效型巴比妥酸（諸如：硫巴比妥以及硫噴巴比妥）可被用作麻 醉劑。（Craig，C.R· and Stitzel R.E·，尸/mrmaco/ogy， Chapter IV, 2nd Edition，1986，Little，Brown and Company， Boston/Toronto) 20 如前述’鎮靜性巴比妥酸諸如苯巴比妥已被發現具有某些 抗顫抖效用。然而，其功效係被其強烈的副作用所嚴重地囿限。 2·非鎮靜性巴比妥酸衍生物

Levitt等人的美國專利第4,628,056號（，〇56號專利）揭露新 穎侧氧嘧啶衍生物，其化學式係 14 200822927

其中Ri及R2可為相同或不同且各為氣或任擇地經低級烧氧 基取代之低級烷，以及R3及R4可為相同或不同且各為苯基任 擇地經低級烷或鹵素取代，但是當Rl及K係皆為氫時，& 5及R4係各經苯基取代。該，〇56號專利揭露這些化合物係有用 ;乍為抗痙攣背]，以及抗焦慮劑以及肌肉鬆弛劑。依據該，Ο% 唬專利’被給予這些化合物之動物繼續正常地行動且不呈現任 二可觀察到的致果於㈣、逃走行為«食行為。該，056號專 利進一步說明讀細 、<焉路的化合物係有用於治療哺乳類之緊張 0與壓力狀況以及神γ 4 # 、、坐失能，諸如全身痙攣、癲癇、肌肉僵硬、 砷經緊張及焦慮。兮

Μ 056唬專利未提及或建議此類化合物可被 用以治療任何行動失調。

Gutman 等人 ， ^ ^ ^ ^ 勺美國專利第6,〇93,820號（，820號專利）揭 路烷氧基烷化醯聰 15 化合物諸如：N-甲氧甲基乙琥胺、N•甲氧 甲基格魯米特，以 一 、A -曱氧甲基_5,5-二笨基巴比妥酸係有用於 >σ療痙攣、癲癎 肌肉倍硬或焦慮。再一次地，該，820號專利 未提及或建議此_ 貝化合物可被用以治療任何行動失調。 15 20 200822927 【發明内容3 發明概要 該 本發明提供一治療行動失調之方法，其包含投予一有效於 目的之量的如下述化學式⑴的化合物之至少一者：

其中R3及R4係各自獨立地為選自於以下所構成之組群：低級 烷、苯基、以及經苯基取代的低級烷，且心及&係各自獨立 地選自於一氫原子或一下述化學式之基團

Re

10 其中及&係各自獨立地選自於以下所構成之組群· H、低 級烷、苯基以及經苯基取代的低級烷； \ 或其等之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 一具體例中，該被以一或更多前述化合物治療的行動失▲周 係原發性顫抖。 15 另一具體例中，該行動失調係相關於巴金森氏症之顧抖及 /或肌張力不全症。 再一具體例中，該行動失調係與巴金森氏症不相關。 又一具體例中，該行動失調係書寫者痙攣症。 又另一具體例中，該行動失調係睡眠腳動症候群。 16 200822927 依據本發明的一較佳具體例，一治療原發性顫抖之方法， 其包含投予一有效於該目的之量的如下述化學式（II)的化合物 之至少一者

5 或其等之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 依據本發明的另一較佳具體例，一治療原發性顫抖之方 法，其包含投予一有效於該目的之量的如下述化學式（III)的化 合物之至少一者： \ 〇

HN

10 或其等之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 依據本發明的另一較佳具體例，一治療原發性顫抖之方 法，其包含投予一有效於該目的之量的如下述化學式（IV)的化 合物之至少一者： 17 200822927 〇

HN" 、NH

或其等之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 圖式簡單說明 5 第1圖呈現，原發性顫抖患者在口服多次劑量的安慰劑或 DMMDPB後，於基礎顫抖分數之平均絕對改變值以及 DMMDBP、MMMDPB與DPB的血漿濃度，此係在下述實例2 載示之研究中所觀測得者。 第2圖呈現，原發性顫抖患者在口服多次劑量的安慰劑或 10 DMMDPB後，基礎顫抖分數之平均絕對改變值相對於 MMMDPB與DPB的血漿濃度，此係在下述實例2載示之研究 中所觀測得者。 本發明之詳細說明 15 本發明的特定具體例之描述中，爲了清楚起見特別的用語 係被使用。但是，本發明係不欲被限制於該特定選擇的用語， 並且被了解的是各特定的元件包括所有技術均等物，其係操作 於一相似的方式以完成一相似的目的。然而，某些用語係被給 予特定的定義，如下述： 18 200822927 該應用於活性成份之”組合物，，用語係被用於此來定義一包 含至少兩種活性成份之單一藥學組成物（配方），或兩種或更 多分開的藥學組成物（配方），其各自包含至少一活性成份， 該等分開的藥學組成物係欲被相連地投予。 該”相連投予”用語以及其變異者（如，，，被相連地投予”） 被用來指㈣種或更多活性成份係於不同的組成物中被同時 地，或連續地投予。該連續的投予係被認為，，相連的，，，可是， 該活性成份應被分開的投予，但不分開乡於一 & 10 15 准許產生有㈣效用，該效⑽治療、防止、停止、延緩發展 -行動失狀發錢/麵低其危險性。勤，該料性成錢 被在同-天投予（如，各活性成份係每天—次或兩幻，較佳 地各活性成份被在L射4最佳地被同時投予。 該，，治療，，用語以及其變異者（如，，，治療”、，，治療”）係用 來J曰緩* /咸fe或消除一受試者㈣啡叫的至少一疾病症 狀。例如，關於顫抖，該，，治療，，用語意指減少或消除顫抖或減 低其強度或改善與顫抖相關的對等損傷。此減少或減低應為該 患者的主治醫師可測量的或可認知的。 本發明目標係提供-用於治療諸如原發性顫抖或巴金森 氏症之行動失調的方法。更特定地，其目標於有效地治療行動 2〇失調且無嚴重的危險性及/或副作用（通常與其他治療方式相 關），或對於此等副作用及域危險性有重大地數量之減低。該 等危險性及副作用包括但不限於鎮靜、服藥過量的危險，以及 呼吸停止。 具有以下化學式（I)的環醯脲： 19 200822927 〇

R2 〇 ° ΓΛ4 =中，及各自社料選自於町所構叙組群·低級 、元本土 Μ及經苯基取代的低⑽，且 地選自於—氫原子或-下述化學式之„ 各自獨立

Re 〇 、5 其中化及r6係各自獨立地選自於以下所構成之組群：Η、低 級烧、苯基以及經苯基取代的低級燒，其等之一藥學上可接受 的鹽、代謝物及前驅藥係有用於行動失調之治療，特定地緣發 性顫抖、顫抖或其他與巴金森氏症相關的行動失調、書寫者癌 10攣症或睡眠腳動症候群或任何前述之其他行動失調。

用於本务明方法中的一較佳類型的環醯脲係於5位置經二基 取代的巴比妥酸衍生物。本發明的另一較佳具體例使用5，^_二苯 基巴比妥酸及衍生物於行動失調之治療。用於本發明治療方法中 的特佳化合物包括·· Ν，Ν-二甲氧甲基二苯基巴比妥酸 15 (DMMDPB)、單甲氧甲基二苯基巴比妥酸（MMMDPB)以及二 笨基巴比妥酸（DPB) ’以及其等藥學上可接受的鹽類及前驅藥。 有用於本發明治療方法之化合物可藉由任何已知的合成技 術製得。爲了例示，美國專利第4,628,056號及第6,093,820號 的整體係被納入於此作為參考，其等揭露被用於本發明的化合 20 200822927 物之製備方法。用於製造MMMDPB的較佳路徑係載述於實例 有用於本發明治療方法之化合物可被配製成組成物或配 方，其等可額外地或選擇地包含任何適合的佐劑、賦形劑、添 加劑、載劑、溶劑、額外的治療劑（例如，爲了相連使用作為 5 一組合治療，而包括一或更多，例如，額外的藥劑用於對抗行 動失調及/或一並存的生理學狀況）、生物可用性增強劑、副作 用抑止劑或其他對該組成物對抗行動失調的效用不會有相反 效果之成份。 本發明之抗行動失調化合物的藥學上可接受鹽類以及其生 10 理學上功能性衍生物，包括衍生自一恰當鹼基之鹽類，該鹼基 係諸如：一驗金屬（如，納、钟）、一驗土金屬（如，躬、鎮）、 叙以及NX4 (其中X係Ci -C4烧基）。含一胺基的藥學上可接 受鹽類包括有機羧酸鹽類，該有機羧酸係諸如：酒石酸、脂肪 酸、環脂肪酸、芳族酸、雜環酸、羧酸以及磺酸類有機酸，諸 15 如：例如，蟻酸、葡萄醛酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、甲磺 醜酸、水楊酸、經苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、恩貝酸(embonic) (雙煙萘酸(pamoic))、甲基石黃酸、乙基石黃酸、苯基石黃酸、泛酸、 甲苯磺酸、2-羥乙基磺酸、磺胺酸、硬脂酸、藻酸、羥丁酸、環 20 己基胺基磺酸、半乳糖酸以及半乳糖醛酸以及相似者、乳糖酸、 反丁二烯酸以及琥珀酸；有機磺酸，諸如：甲基磺酸、乙基磺 酸、異硫羰酸(isothionic)、苯基磺酸以及對甲苯磺酸；以及無機 酸，諸如：氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、磺 胺酸、磷酸以及相似者。一具有一羥基的化合物之藥學上可接 21 200822927 子諸如：Na'd的陰離子與—合適的_子構成，該陽離 5 10 15 20 二級與三級胺、環胺、N，N=t下所製成之有機鹽：-級、 二乙醇胺、乙二胺“ 土乙-胺、氣普魯卡因、膽驗、 者。所有這些鹽一類可:由1(_甲胺）以及普卡因以及相似 類將是藥學上使用，本發明之抗行較調化合物的鹽 受的酸或鹼。然而即，其等將是衍生自-藥學上可接 現有用於-羊學上了上可接受㈣或鹼之鹽類可能發 類，不論是否衍生自合物之製備或純化。所有的鹽 範•。於此所揭恭 學上可接受的酸或驗，係落入本發明 前壤藥 4的别驅藥以及活性代謝物亦落入本發明範_。 一鈾驅藥係_攀學 W上越的化合誠更典贱，—非活性 _ U糟由—代謝性轉型被轉換成一藥學上活性劑。在活 體内，祕藥輕易地於生理狀況下進行化學變化（如，被自 然存在的酵素作用）導致該藥學上活性劑之釋放。前驅藥可被 从一相同於其所欲轉換成之活性成份之方式被投予或其等可 於一儲存器形式中被傳送’例如’ 一穿透皮膚貼片或其他儲存 器，其係被採用以准許（於-酵素或其他恰當反應劑供應下） —前驅藥隨時間缓慢地轉換成其活性成份，以及傳遞該活性成 份至患者。 DMMDPB之適合前驅藥包括，但不受限於，DMMDpB的 22 200822927 單及一鱗酸鹽以及單及二膦氧烧基（phosphonooxyalkyl)衍生 物。較佳的前驅藥係該單及二膦氧甲基衍生物。 該等前驅藥的例示性合成方法涉及一由如下所示化學式代 表之誘導劑（derivatizing agent): R7 ο 〕—〇—γ

貝8 I ο 3 / 1 其中Α係一離去基(ieaving groUp)，在本發明化合物中其係被 一親核性四級基取代。合適的離去基A包括，但不受限於，甲 苯磺酸基、三氟酸基、溴、氣、醋酸基以及羥基。合適的離去 基之進一步討論可被獲得於Hatshom，S.R.，Aliphatic 10 Nucelophilic Substitution，Cambridge University Press，1973。 R7及Rs係獨立地表示任何合適的有機或無機殘基 (residue) ’諸如，但不受限於，直鏈或支鏈烧基，諸如：甲基、 乙基、丙基…等，一芳基，諸如··苄基或苯基，一環烴，諸如： 環己烷，或經一或更多異原子取代之任何上述者，諸如：s、N 15 或 0。 各個Υ獨立地代表一碟酸保護基(protecting gr〇Up)，諸如， 但不受限於，甲基、乙基、四級丁基、苄基、異丙基或更一般 地低級(Ci - C4)烷基或苄基。其他合適的磷酸保護基之實例可 被獲得於 Green T.W·，以 a/·，protective Gr0UpS in 〇rganic 20 Synthesis，2nd Ed” Wiley，New York，1991。 合適的前驅藥之合成法可設想依據下述流程： 23 200822927

其中Rl、R_2、R3及R4係如前述。 5 該前驅藥之另一合成法係如下流程所示。 24 200822927

其中W及Z係相似於A之離去基，且可為相同的或不同的。τ 係任何有機或無機的陽離子種類。用於該前驅藥的合成之合適 的反應條件係被載述於美國專利第5,985,856號，其整體係被 納入於此作為參考。隨後者係特定地欲被用於本發明之前驅藥 的非限制性實例： 化學式(V)

25 10 200822927 化學式(VI)

Ο II ——Ρ——OH I OH

另外的前驅藥可輕易地藉由將本發明的一化合物的一羥基 衍生物與一經活化的胺醯基、半琥珀基或醯基反應而被製備以 10 產生一前驅藥酯。任擇地，該羥基衍生物可被與鹵烷酯或雙烷 基縮醛反應或與醋酸酐縮合以產生另外的前驅藥。亦參見美國 專利第4,260,769號及第3,679,683號，其等整體係被納入於此 作為參考。 活性代謝物 15 —活性代謝物係一化合物其得自於另一化合物被投予至一 受試者之後的代謝作用。代謝物能藉由詳知於習知技藝的技術被 26 200822927 確認。活性代謝物的實例係MMMDPB及DPB，其等係各自產生 於DMMDPB接受者。相反地，MMMDPB及DMMDPB係各自 為一 DPB的前驅藥，且DMMDPB係一 MMMDPB的前驅藥。 本發明亦企及行動失調之治療，其使用含有至少一為以下 5 化學式之化合物的藥學劑型：

或一其等之藥學上可接受的鹽、代謝物、或前驅藥，其中Ri,r2, R3及R4係如前述者，該藥學劑型可用於獸醫與人類醫藥用途。 在此藥學劑型中，該活性劑較佳的係被與一或更多其等之 10藥學上可接受的載劑一起利用以及可選擇的與任何其他治療 成份一起使用。該（等）載劑必須是藥學上可接受的，其被認 為相谷於该配方之其他成份且不過度有害於盆接受者。 被投予-對疾病或疾患有效的治療療程之該治療性化合物 之-受試者較佳地係-哺乳類，更佳地係—人類，但可以是任 15 _物，包括-實驗動物其係於採用—動物模式之臨床試驗或 «内容或活性實驗中。因此，如容易地被一具有通常技藝者 所認知者’本發明方法及化合物係特定地適於投予至任何動 物，較佳地一哺乳類，以及包括，但不受限於，家畜（諸如： 描或狗等受試者）、農場動物（諸如但不受限於：+、馬、山 2〇羊、綿羊以及豬等受試者）、研究動物（諸如：小鼠大鼠、 27 200822927 兔、山羊、豬、狗、貓等4)、鳥類（諸如：基、火雞、嗔禽 等等），用於獸醫醫藥使用。 依據該欲被治療的特疋彳于動失调，一可被投予至受*式者之 適合的治療有效且安全的劑量，可容易地被熟習該項技藝者所 5 界定，且無須過度實驗。 有效董 一般地，儘管本發明化合物用於依據本發明之治療用途的 有效劑量可為廣泛地變異，但根據該特定的應用、行動失調咬 涉及的、可容易地被熟習該項技藝者所測量之生理狀態，該等 10 被描述於此之化合物及組成物的適合有效劑量，以及用於達致 治療效益者，將廣泛地為該受試者每天每公斤體重為1〇微克 Wg)至150毫克(mg)範圍之間，以及最佳地為每天每公斤體重 為100 pg至120 mg範圍之間。該所欲的劑量可被呈現作為一 或更多次劑量而在一天内適當的間隔被投予，或任擇地在單一 15劑量中，較佳地用於早上或傍晚投予。這些每日的劑量或次劑 量可以單元劑型被投予，例如，含有從約150 mg至約1500 mg， 較佳地從約200 mg至約1200 mg，更佳地從約250 mg至約850 mg ’以及最佳地每單元劑型係約450 mg之活性成份被每天地 或每天兩次地投予。於特定具體例中，該每天劑量係相等於或 20較大於每單元劑型係約200、250、300、350、400、450 mg之 活性成份被每天地或每天兩次地投予。少於約15〇〇 mg之活性 成份的每單元劑型或較佳地少於12〇〇 mg係欲被每天地投予。 該等上述較小的量能各自被每天一次或兩次地投予，只要該總 量不超過1500 mg或較佳地12〇〇 mg。最佳地，該每天的總量 28 200822927 5 將不超過1000 mg。任擇地，若該接受者的狀況需要，該劑量 可以一連績式或脈動式注入被投予。治療的持續期間可為數十 年、數年、數月、數週或數天。 被認知的是該有效劑量可依據下列事項而異：該患者的年 齡、性別、生理狀況、症狀的持續期間及嚴重度、任何的潛在 疾病或疾患（如果有）之持續期間及嚴重度，以及對該被投予 的化合物之反應性。依據地，該等前述範圍係最佳化的準則及 目標。一劑量的有效性可被評估藉由使用，例如，被描述於Fahn S. et al, Clinical rating scale for tremor, In: Parkinson5s Disease 10 and Movement Disorders, Jancovic J.? Tolosa E. (Eds.) 1998 Urban & Swarzenberg，Inc. Baltimore，MD，USA 225-234 之標 準，此部份係被納入作為參考。 15 投予的模式及劑型係緊密相關於該等化合物或組成物之所 欲的治療量以及其用於所給予的治療應用之有效性。 合適的劑型包括但不限於口服的、經直腸的、舌下的、黏 V" 膜的、經鼻的、眼科的、皮下的、肌肉内的、靜脈内、穿透皮 膚的、脊柱的、脊體内、關節内、動脈内、4知蛛膜下' 支氣其 淋巴的以及子宮内的投予，以及其他用於活性成份之全身性傳 遞的劑型。適於口服投予之配方係較佳的。 20 爲了製備此等藥學劑型，一或更多前述化學式⑴之化入物 係密切地被與一藥學載劑混合，依據傳統的藥學調配技術贫 據所欲投予之製備物的型式，該載劑可具有—廣泛的變显型 式。 ^ 爲了製備該口服劑蜇之組成物，任何慣用的藥學爲晰^、 土貝可被 29 200822927 ' 口此用於液悲口服製備物諸如，例如，懸浮液、藥水 、六夜s適的載劑以及添加劑包括水、乙二醇、油、酒精、 士未^ *存劑、著色劑以及相似者。用於固態口服製備物諸 二、例如’粉末、膠囊以及藥片，合適的載劑以及添加劑包括 5澱粉、糖類、稀釋劑、顆粒化劑、潤滑劑、結合劑、破碎劑以 及二似者。由於其等係易於投予，藥片及膠囊代表最有利的口 服早7L劑型。若所欲的，藥片可藉由標準技術被糖類塗覆或腸 溶膜塗覆。 用於非口服的配方，該載劑將通常地包含無菌水，而其他 10成伤例如，幫助;谷解度或保存之成份，可被包括。可注射的 溶液也可被製備，在其中恰當的安定劑可被採用。在某些應用 中，有利的係利用該活性劑於一”經負載的(vect〇rized)”型式， 諸如藉由膠囊化該活性劑於一脂質體中或膠囊化的媒介，或藉 由固定化該活性劑（例如，藉由共價結合、螯合或關聯性配位） 15在一合適的生物分子上，該生物分子係選自於蛋白質、脂蛋 白、醣蛋白以及多醣。 本發明的治療方法使用之適於口服投予的配方可被呈現為 分離的單元，諸如膠囊、藥包、藥片或錠劑，各自含有一預定 量的活性成份之粉末或顆粒。任擇地，於一水性藥液或_非水 20 性液體中之懸浮液可被採用，諸如糖漿、藥液、乳劑或藥飲。 一藥片可藉由壓縮或塑形、或濕顆粒成形作用被製做，可 選擇的有一或更多辅助成份。經壓縮的藥片可藉由於一合適的 機械中與該活性化合物被壓縮而製備，該活性化合物係為—自 由流動形態諸如粉末或顆粒，其可選擇地與一結合劑、破碎 30 200822927 劑、/閏滑劑、惰性_齊卜界面活性劑或釋放觀合。包含粉 末狀活性化合物與一合適載劑之混合物之經塑形的藥片可被 製作，藉由塑形於-合適的機械。 一糖装可被製作’藉由添加該活性化合物至-濃縮的有糖 (例如n)之水性溶液中，其中也可被添加任何辅助的成 伤此輔助劑成伤可包括香味劑、合適的保存劑、延緩該糖結 曰曰化的藥劑，以及增加任何其他成份的溶解度之藥劑，諸如一 水私基醇，例如甘油或山梨醇。 適用於非口服投予之配方通常包含該活性化合物之一無菌 10水性製備物，其較佳的係等張於該接受者的血液（如，生理食 爲水/合液）。此類配方可包括懸浮劑以及稠化劑，以及脂質體或 其他微顆粒系統，其被設計來將該化合物標的至血液組份Z ，更夕g。5亥4配方可被呈現於單元劑量或多次劑量形式。 非口服投予可包含任何適於全身性投遞或直接投予至cNs 15之形式。投予可為，例如，靜脈内、動脈内、脊趙腔内、肌肉 内、皮下、肌肉内、腹部内（如，腹腔内）等等，以及可被藉 由庄入幫浦（外在的或可植入的）或任何其他合適的手段以恰 當作用至該所欲的投予形態。 鼻腔或其他黏膜噴霧配方（如，可吸入形式）能包含經純 20化的水性洛液其具有該活性化合物與保存劑及等張劑。此等配 方係較佳地被調整至一相容於該鼻腔或其他黏膜之pH及等張 fl·〜任擇地，其等可為經精細地分割之粉末被懸浮於一氣體 載劑中之形式。此等配方可藉由任何合適的手段或方法，如： 喷霧器、霧化器、定劑量吸人器或相似者，被傳遞。 31 200822927 用於直腸投予的配方可被呈現為一栓劑其有一合適的载 劑，諸如可可脂、氫化脂肪或氫化脂肪羧酸。 穿透皮膚的配方可藉由使於一變凝性（thix0tr0Pic)或膠質 性載劑中之該活性劑納入產生的配方中來製備，該載劑係諸如 5 纖維素基質，如：甲基纖維素或羥乙基纖維素，該產生的配方 接著被包裝於一穿透皮膚裝置中而被採用來固定與穿戴者的 皮膚接觸。 除了前述成份，本發明喷方可進一不包括一或更多輔助成 份係選自於稀釋劑、緩衝劑、香味劑、結合劑、破碎劑、界面 10 活性劑、稠化劑、潤滑劑、保存劑（包括抗氧化劑），以及相 似者。 本發明的配方可具有立即釋放、持續釋放、延緩發生釋放 或任何其他習知技藝者已知之釋放廓形。 DMMDPB的藥物動力學研究暗示在人類中該藥物係迅速 15 地被代謝成MMMDPB且之後緩慢地被代謝成DPB。DPB已被 顯示其於某些癲癇活性的動物模式產生抗痙攣特質。（然而， 本案發明者已指出在行動失調中MMMDPB本身可為活性的。） 在任何情況，DMMDPB之投予產生DPB的持續來源，其已被 顯示提供延長的抗痙攣活性。 20 DMMDPB係一非鎮靜性巴比妥酸化合物類型之一員。其已 被展現於動物模式中持有笨巴比妥之抗痙攣特性（‘〇56 Patent)。因此’其提供巴比妥酸抗痙攣劑有一廣範圍的可能性， 而無鎮定之副作用的劑量限制。藉減除鎮定作用，以及增加該 耐受的劑量，藉由促使更高劑量之使用的因素，DMMDpB更 32 200822927 進一步提供一更有效的抗痙攣劑之可能性。所預期的是，當這 些化合物（或其代謝物，如MMMDPB及DPB)被用於治療行 動失調時，這些效益的性質仍存留。 DMMDPB係一前驅藥且係被轉換成MMMDPB再被轉換成 5 DPB，DPB係DMMDPB的一活性代謝物。該後者轉換作用已 被觀祭於大鼠及狗以及人類中。DPB係巴比妥類之一員，其顯 現持有抗痙攣活性而無某些巴比妥酸之鎮靜催眠性質。其具有 一更短於DMMDPB之作用時間。在人類中的藥物動力學研究 指出DPB具有一排除半衰期為55小時，建議DMMDPB可以 10每天一次地投予而對患者順從度有好的影響。此訊息具有關連 於行動失調之治療。 已有一實質體的科學工作研究該DPB於動物之效用。dpb 產生抗痙攣性質於某些癲癇活性之動物模式。DMMDPB之利 用產生了 DPB的一持續來源，其提供延長的抗痙攣活性。 15 爲了評估在人類之安全性以及獲得藥物動物學訊息，一第 1期單次劑量研究係被進行於全部有64個健康男性受試者。48 個受試者接受DMMDPB以及16個受試者接受安慰劑。全部 64個受試者成功地完成該研究。該等受試者係健康的、不抽煙 的男性介於18至55歲間。於膠囊中被口服地投予之DMMDPB 20 的劑量係 25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、6〇〇 mg、 900 mg或1200 mg於用餐狀況下（高脂肪早餐）。 DMMDPB、MMMDPB以及DPB藥物動力學顯現高達12〇〇 mg間，經投予的劑量及經測量的血漿位準之間近於線性。沒有 神經學變化被觀察到。DMMDPB劑量增加時對於認知或精神 33 200822927 運動功能不具有清楚的影響。 第I期多次劑量g品床研究係被進行於全部有4〇個健康男 性叉试者。30個受試者接受DMMDPB以及1〇個受試者接受 女慰劑。全部40個受試者成功地完成該研究。該等受試者係 5健康的、不抽煙的男性介於18至55歲間。全部16次劑量之 DMMDPB係被口服地投予至各個受試者，第丨週有一單次劑 量，隨後一週内每天有兩次劑量。該等劑量係15〇mg、2〇〇mg、 300 mg、450 mg或600 mg於用餐狀況下。dmMDPB係可耐受 的。輕微的不利事情係被觀察到，其亦發生於該等安慰劑受試 10 者。咼達600 mg間，DMMDPB、MMMDPB以及DPB的藥物 動力學呈現近於線性。DMMDPB、MMMDPB以及DPB的最少 血漿濃度在第13、14及15天神經學改變係被觀察到。dmMDPB 劑量增加時對於認知或精神運動功能不具有清楚的影響。 一第I期臨床研究係被進行於全部有16個健康男性受試 15 者。12個受試者接受DMMDPB以及4個受試者接受安慰劑。 15個受試者成功地完成該研究。該等受試者係健康的，不抽煙 的男性介於18至55歲間。全部28次劑量之DMMDPB係被口 服地投予，每天給予兩次共兩週。該等劑量係450 mg或600 mg 於用餐狀況下。 2〇 DMMDPB係可耐受的。輕微的不利事情係被觀察到，其亦 發生於該等安慰劑受試者。高達600 mg間，DMMDPB、 MMMDPB以及DPB的藥物動力學呈現近於線性。DMMDPB、 MMMDPB以及DPB的最少血漿濃度在第13、14及15天其指 出穩定狀態（DMMDPB、MMMDPB)以及近穩定狀態（DPB)係於 34 200822927 Μ里的第14天達到。沒有神經學改變被觀察到。對 於認知或精神運動功能具有小小的的影響或沒有。 對於視丘腹中_之刺激作用顯現非常有效於顫抖之治 療，不只在巴金森氏患者中且在原發性顏抖患者中。l〇z誦· 5 Arch. Med. Res. 2〇〇〇? 31(3)：266-269; Kiss et al, Neuroscience, 2002，113(1):137-143.立體定位視丘切除術⑽祕心 thaiamotomy)已被用於巴金森氏症治療以及原發性顫抖之選擇 病例。Balas eia/.，Rev· Neur〇1 2〇〇1，32(6):52〇·524 這些發現暗 示巴金森氏症與原發性顫抖的顫抖症狀可能是相似的，且本發 10明人全然預期其等係反應於相同的治療。而且，本發明人引證 的觀察性證據（本發明之治療係有效於書寫者瘦擎症以及睡眠 腳動症候群）支持本發明係有用於所有的行動失調之治療，無 論該行動失調是否相關於一疾病（如，巴金森氏症）未知的或 特發性的原因。 15 L實施方式2 較佳實施例之詳細說明 實例 本發明特徵及優點係更完整地藉由以下非限触實例呈現。 20 實例1 : MMMDPB之合成 一反應器係被裝有氯苯（15 ml)，以及播牲Βν ’ 汉攬件且Ν2流係被啟 動。Ν，Ν，-雙甲氧甲基巴比妥酸(1.84 g)係被加入該反應器。該 混合物係被攪拌10分鐘且之後被加熱至55-6〇t。該混合物再 被攪拌10分鐘。氯化銨(A1C!3, 〇·66 g)係被加入。該混合物係 35 200822927 被在約60°C下攪拌10分鐘。該混合物係被至1〇〇_11〇它且再被 攪拌10分鐘。該混合物係被冷卻至⑼^。該乂流係被停止。 一冷的氫氣酸溶液(32%，〇·5 ml)於去離子水(Μ⑹彡中係被加 入。該混合物係被在下攪拌3〇分鐘。該懸浮液係經過遽， 5且該過濾物餅係被以冷氣苯(2 ml)清洗。來自該清洗動作之過 慮液係被添加至該過濾動作之過濾液中。該氣苯（下方）相係 經分離。該下方相之氯苯的多數係能蒸發的。產生的殘餘物係 被以乙酸乙酯（10 ml)稀釋。在維持該溶液的溫度為2〇c>c或更低 時，該溶液係被以〇·5 N氫氧化納（15 ml)萃取。該乙酸乙醋相 10係被以冷的去離子水（15 ml)清洗。水係被加入該驗性萃取物 中。在維持該溶液的溫度為低於2〇〇c時，該萃取物係被以氫氯 酸溶液(32%，i ml)酸化。該混合物係被麟％分鐘。該懸浮液 接著被過濾。該過濾、物餅係被以去離子水(5叫清洗而產生粗 製的 MMMDPB。 15 _製的產物係如下述被純化。-第二反應器係被裝有乙 酉予(95/0, 4.5 ml)。開始攪拌。該粗製的MMMDPB⑴·87 g)係被 加入忒反應|§中。該混合物係被加熱至6〇。〇以及攪拌3〇分鐘。 該混合物係被冷卻至室溫且攪拌3〇分鐘。該產生的懸浮液係 被過濾。該過濾物餅係被以乙醇(95%，i ml)清洗。該濕產物係 20在一真空烤箱内於6〇°C下被乾燥約1Q分鐘。 實例2:原發性顫抖的治療於第H期雙盲研究 使用確定的原發性顫抖之準則（由國家衛生組織（Nm)原 發性顫抖之診斷準則以及顫抖觀察會（TRIG)提出的用於原發 36 200822927 性顫抖之診斷準則所分類），十二個病人係被選擇。參見 Jankovic J. Essential Tremor: Clinical Characteristics, Neurology, 20000:54 (Suppl4); S21-25，其整體係被納入於此作為參考。依 據這些規則，患者必須雙側上肢都姿勢性顫抖且幅度評分一手 5 為2或更高以及另一隻手為1或更高，其係可見的、持續的以 及長期的（較佳地>3年）。在開始本研究之前，患者係被縮減 用藥及維生素、能量飲料、葡萄柚以及補充品7天。在縮減用 藥後，開始本研究之前其等係被指示停止顫抖醫藥14天。有 些飲食限制： 1〇 該等患者係隨機的接受DMMDPB 400 mg每天兩次於早 上及傍晚（12小時間隔，每天全部劑量800 mg)或安慰劑（9 個患者服藥，3個患者服安慰劑）共14天。在用藥之前1天及 開始用藥的兩天該等患者係被限制於評估神經學評量基礎 值。顫抖之評估係在第0、卜2、4、6、8、10、12、14、15、 15 16、18、20及最少治療終止後兩週，使用經建立的評分方法。 參見 See Fahn S. ei a/.，Clinical rating scale for tremor，In: Parkinson’s Disease and Movement Disorders，Jancovic J.，Tolosa E· (Eds.) 1998 Urban & Swarzenberg，Inc· Baltimore，MD，USA 225-34.同時的DMMDPB血漿濃度係被測量。血液檢體係在下 20 述時間被收集：第1、2、4、6、8、10、12、14天以及於第16、 18、20、22天的早上面談時以及試驗投藥後的第2、4、8及 12小時。負面事件也被評估。 顫抖之評估係被進行於至少以下之一者：一臨床評分表進 行、一患者報告式失能/症狀表以及神經生理學測量（諸如，加 37 200822927 速測量紀錄（accelerometric recordings))。因為加速測量分數與 官能失能分數之相關性已被評論於文獻中，臨床分級表及患者 報告係被用來作為基本參數(primary parameters) 〇 解密(imblinding)後，患者2-4 ’ 6-9及11係被治療以及患 5者卜5及10係服用安慰劑。如第1表所示，在以DMMDBP 治療14天後，相較於基礎值，九個經治療的患者中有五個呈 現大於50%的改善。安慰劑患者展現少於5〇%的改善。呈現於 經藥物治療的患者之改善程度係有統計地意義的（p<〇 〇2)，藉 由單尾 t 檢定（one-tail t test)。 10 第1表 藥物反應 (C-B) (D- B) (D-C) 受試者 # 基礎分 數 “B” 第1、 2、4天 的平均 值“C” 第6、 8 ' 10 ^ 12 > 14 天的平 均值 “D” 第一期 間的絕 對變化 第一 期間 的 %變 化 ^ - 整艏 變化 @14 天 整體 %變 化 第二期 間差異 第二期 間％ 變化 9 31.0 11.3 6.8 (19.7) -64% (24.2) -78% (4 5) -40% 3 33.0 15.7 9.5 (17.3) -52% (23.5) -71% VU/ (6 2) * V /U -39% 7 20.0 10.7 6.2 (9.3) (13.8) -69% (4.5) ^ /U -42% 4 25.0 18.3 15.2 (6.7) •27% (9.8) -39% (3.1) 17% 6 17.0 10.7 9.8 (6.3) -37% (7.2) -42% (0.9) -8% 11 16.0 9.7 9.2 (6.3) -39% (6 8) -43% (0.5) -5% 8 21.0 15.0 9.2 (6.0) ----- ^29%^ -56% (5.8) -39% 2 24.0 18.7 11.8 (5.3) (12.2) -51% (6.9) -37% 10 14.0 9.0 8.0 (5.0) >^36% -43% (1.0) 1 1 〇 / —. -11 /〇 1 17.0 14.0 13.8 (3.0) (3.2) -19% (0.2) -1% 12 22.0 19.0 13.8 (3.0) Ή% (8.2) -37% (5.2) -27% 5 22.0 20.7 13.8 (1.3) -6% (8.2) -37% (6.9) -33% 基礎顫抖分數之平均絕對改變值以及DMMDBP、 MMMDPB與DPB的血漿濃度係呈現於第2表及第1圖中。 38 200822927 第2表 時 間 1礎顫抖分數 2絕對改#值 金漿濃度（pg/ml) 天 小時 __安慰劑 藥物 DMMDPB MMMDPB DPB 1 0 ^ 0 0 0.00 0.00 0.00 1 1 ND ND 0.03 0.21 0.11 1 ~~2~ ND ND 0.19 0.71 0.29 1 4 ND ND 0.33 1.73 0.97 1 8 .__ND ND 0.11 1.27 1.44 1 r\ 12 -10 0.10 1.22 1.78 2 36 ___-3 -12 0.42 4.96 3.72 4 84 .__-7 -14 0.50 11.50 9.11 6 Cs 132 -16 0.37 14.54 14.67 8 λ r\ 180 -8 -17 0.33 17.61 21.23 10 228 -18 0.27 18.27 25.62 12 Λ A 276 ___：7 -19 0.22 17.96 30.13 14 324 ___-9 -18 0.19 16.21 33.90 16 1 Ο 372 -11 0.07 9.12 32.74 18 r\ r\ 420 .__-6 -5 0.03 5.43 25.70 20 468 .__：3 -3 0.03 1.37 14.13 22 r\ a 516 .__-9 -3 0.02 0.31 7.68 24 684 -6 ND ND ND ND =未測定 原發性顫抖患者在口服多次劑量的DMMDBP後，基礎顫 5抖为數之平均絕對改變值相對於MMMDPB與DPB的血漿濃度 係被呈現於第2圖。 第3表呈現經該藥物(DMMDBp)治療之患者與經一安慰劑 治療之患者之間，自基礎值（第·i天）至—複合終fi(_p〇site endpoint)(第12及14天的平均）顫抖分數的平均改變值之比 較。該經治療的組狀平均絕對改變值係183，相對於該安慰 山且別係8.G。此差異係有統計地意義的，藉由對獨立的組別 之一 2_尾（2-tailed) Student，s t-檢定(p=〇 〇5)。 39 200822927 第3表 治療 N 基礎顫抖分數 (第-1天） 自基礎顫抖分數之絕對 改變值（第-1天） P值1 安慰劑 3 25.0 -8.0 0.05 藥物 8 32.0 -18.3 N係該組別之患者數。 1患者的t-檢定（t-test)，經藥物治療的vs.安慰劑，2-尾的（2-tailed)。 5 第4表呈現經該藥物(DMMDBP)治療之患者與經給予一安 慰劑的患者之間，自基礎值（弟0天）至单一終點（single endpoint) (第14天）顫抖分數的線性趨勢之比較。所有介於第〇天及 第Η天間的資料點係被用於此分析。該基礎值及第14天表現 分數於該經藥物治療的組別中係個別為32.0以及13.9,相較於 10 該安慰劑組別係25.0及16.0。該經藥物治療的及安慰劑組別之 從第0天至第14天的表現分數線性趨勢係經發現有重大地差 異，其使用一 2因子混合ANOVA (2-factor mixed ANOVA)模式 接耆藉由一单尾F-測試來用於線性趨勢之比較(ρ=〇·〇5)。這些 重複的測量之統計分析中，線性趨勢係被發現於這些受試者 15 中，在被選擇的受試者效用之間。 第4表 治療 N 基礎顫抖分數 (第-1天） 自基礎顫抖分數之絕對 改變值（第-1天） P值1 劑 3 25.0 16.0 0.05 物 8 32.0 13.9 Ν係該組別之患者數。 1線性趨勢之差異，經藥物治療的VS.安慰劑，1-尾的（1_taile(i)。. 40 20 200822927 實例3 :巴金森氏症之治療 有經治療的、症狀性巴金森氏症之患者通常有以下困擾： 顫抖、肌張力不全症以及次發於多巴胺性激導性劑 (dopaminergic agents)之舞蹈症行動（異動症）以及全天性顯著 5 的運動機能波動（”藥效減弱（wearing-off)，，或，，活動-安靜 (on-off)”）。此外，巴金森氏症可能有時有内在肌張力不全性 徵。這些顫抖性徵可能藉由T2000或相關化合物之治療被減緩。 我們將選擇25個具有時好時壞現象之患者以及25個有顫 抖之患者（該兩組別可部份地重疊，亦即，某些患者可能展現 10 兩種症狀）。這些患者將每天被口服地處理400至800 mg的 DMMDPB共二至三週。患者將被隔天地觀察以評估該顫抖程 度之減輕以及該表示”安靜(off)，，狀態的時間，此觀察係使用統 一巴金森氏症評定量表（UPDRS)之變化。Koller*，W.C.，and

Tolosa，E·，Current and Emerging Drug Therapies in the 15 Management of Parkinson’s Disease，50(6): S1-S48 (1998).被預 期的是治療兩週後，該經治療的患者將呈現如例行神經學檢視 所例證之一 25-50%之顫抖減輕以及一 25-50%之安靜狀態的時 間。 異動症（肌張力不全症以及舞蹈症）之改善亦將被評估。 20初步的觀察指出原發性顫抖患者之肌張力不全症狀（如，書寫 阻滯（writer’s block))係被減緩，藉由使用每天450 mg的 DMMDPB來治療顫抖之療法。被預期的是前述療程將呈現於 肌張力不全及更夕巴金森氏症患者之一般性異動症中之有效 性。 41 200822927 實例4 :以二膦氧甲基衍生物來治療原發性顏抖 使用確定的原發性顫抖之準則（由國家衛生組織（Nm)原 發性顫抖之診斷準則以及顫抖觀察會（TRIG)提出的用於原發 5 性顫抖之診斷準則所分類），二十個病人將被選擇。參見 Jankovic J. Essential Tremor: Clinical Characteristics, Neurology 20000:54 (Suppl 4); S21-25，其整體係被納入於此作為參考。 依據這些規則，患者必須雙側上肢都姿勢性顫抖且幅度評 分一手為2或更高以及另一隻手為1或更高，其係可見的、持 1〇 續的以及長期的（較佳地>3年）。在開始本研究之前，患者係 被縮減用藥及維生素、能量飲料、葡萄柚以及補充品7天。在 縮減用藥後，開始本研究之前其等係被指示停止顫抖醫藥14 天。 該等患者係隨機的接受二膦氧甲基衍生物，400 mg每天兩 15 次於早上及傍晚（12小時間隔，每天全部劑量800 mg)或安 慰劑（9個患者服藥，3個患者服安慰劑）共14天。在用藥之 前1天及開始用藥的兩天該等患者係被限制於評估神經學評量 基礎值。在用藥之前1天及開始用藥的兩天該等患者係被限制 於評估神經學評量基礎值。顫抖之評估係在第0、1、2、4、6、 20 8、10、12、14、15、16、18、20及最少治療終止後兩週，使 用經建立的評分方法。參見See Fahn S· ei fl/·，Clinical rating scale for tremor，In: Parkinson’s Disease and Movement Disorders， Jancovic J.5 Tolosa E. (Eds.) 1998 Urban & Swarzenberg, Inc. Baltimore，MD，USA 225-34.同時，二膦氧甲基衍生物、 42 200822927 MMMDPB以及DPB之血漿濃度係被測量。血液檢體係在下述 時間被收集：第1、2、4、6、8、10、12、14天以及於第16、 18、20、22天的早上面談時以及試驗投藥後的第2、4、8及 12小時。 5 顫抖之評估係至少被進行於以下之一者··一臨床評分表、 一患者報告式失能/症狀表以及神經生理學測量（諸如，加速測 量紀錄(accelerometric recordings))。因為加速測量分數與官能 失能分數之相關性已被評論於文獻中，臨床分級表及患者報告 係被用來作為基本參數(primary parameters)。 10 開示後，我們預期經二膦氧甲基衍生物治療之患者將呈現 一重大地減少之顫抖，相對於經安慰劑治療者。 本說明書中所例示及討論之具體例係欲教示熟習本項技藝 者該已知於發明者之最佳的實行及利用本發明之方法。本發明 15 書中沒有一者係被視為限制本發明範疇者。在不悖離本發明 下，本發明上述具體例的變化及變異係可能的，且係被熟習本 項技藝者認知為於本發明之前述整體教示下。因此被了解的 是，除了經特定地描述於本發明者以外，本發明所宣稱者及其 等之均等物的範疇係可被實行。 20 所有經載述於此之專利案、申請案、公開案、測試方法、 文獻以及其他材料係被納入於此作為參考。 43 200822927 t圖式簡單說明3 第1圖呈現，原發性顫抖患者在口服多次劑量的安慰劑或 DMMDPB後，於基礎顫抖分數之平均絕對改變值以及 DMMDPB、MMMDPB與DPB的血漿濃度，此係在實例2載示 5 之研究中所觀測得者。 第2圖呈現，原發性顫抖患者在口服多次劑量的安慰劑或 DMMDPB後，基礎顫抖分數之平均絕對改變值相對於 ~ MMMDPB與DPB的血漿濃度，此係在實例2載示之研究中所觀 測得者。 10 【主要元件符號說明】 (無） 44

Claims (1)

1. 200822927 十、申請專利範圍： 1 · 一種組成物於製備一供用於治療行動失調之藥品之用途， 該組成物包含一治療有效量的如下述化學式之化合物：

   5 或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物， 其中R3及R4係各自獨立地為選自於以下所構成之組群：低 級烷、苯基、以及經苯基取代的低級烷，且Ri及R2係各自 獨立地選自於一氫原子或一下述化學式之基團

   其中R5及R6係各自獨立地選自於以下所構成之組群：Η、 低級烷、苯基以及經苯基取代的低級烷。 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R5及R6係各自獨立地 為Η或低級烧。 3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R3及R4係各自獨立地 為苯基。 4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中；^及112之至少一者 係被定義為下述化學式

   45 200822927 其中R5及116係各自獨立地為Η或低級烷。 5’如申請專利範圍第1項之用途，其中R〗及R2之至少一者 係〜ch2och3。 6·如申請專利範圍第1項之用途，其中R5及r6係皆為苯基， 5 R^-CH2OCH3 及 RJH。 7·如申請專利範圍第1項之用途，其中r5及R6係皆為苯基， 以及Ri與R2係皆為—CH2〇CH3。 8·如申請專利範圍第1項之用途，其中該行動失調係原發性 顫抖。 10 9.如申請專利範圍第1項之用途，其中該行動失調係巴金森 氏症。 10. 如申請專利範圍第丨項之用途，其中該治療有效量係從約 15 0 m g至約1500 m g，被投予於一或兩次分開的每日劑量。 11. 如申咕專利範圍第1 〇項之用途，其中該治療有效量係從約 15 2〇〇mg至約1200 mg，被投予於一或兩次分開的每日劑量。 12· —種藥學劑型於製造用於治療行動失調之藥品的用途，該 藥學劑型包含： a)—治療有效量的如下述化學式之化合物： 〇

   20 或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物， 46 200822927 其中R3及R4係各自獨立地為選自於以下所構成之組群：低 級烷、苯基、以及經苯基取代的低級烷，且心及R2係各自 獨立地選自於一氫原子或一下述化學式之基團

   其中化及R6係各自獨立地選自於以下所構成之組群：Η、 低級烷、苯基以及經苯基取代的低級烷；以及 b) —藥學上可接受的載劑。 13.如申請專利範圍第12項之用途，其中115及116係各自獨立 地為Η或低級烷。 10 14.如申請專利範圍第12項之用途，其中R3及R4係皆為苯基。 15.如申請專利範圍第12項之用途，其中及R2之至少一 者係被定義為下述化學式

   其中115及R6係各自獨立地選自於Η或低級烷。 15 16.如申請專利範圍第12項之用途，其中心及R2之至少一者 係-CH2OCH3。 17. 如申請專利範圍第12項之用途，其中心及心係皆為苯基， R! *-CH2OCH3 及 R2 係 Η。 18. 如申請專利範圍第12項之用途，其中心及116係皆為苯基， 20 以及R!與112係皆為-CH2OCH3。 19. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該行動失調係原發性 顫抖。 47 200822927 20. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該行動失調係巴金森 氏症。 21. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該治療有效量係從約 150 mg至約1500 mg，被投予於一或兩次分開的每日劑量。 5 22.如申請專利範圍第21項之用途，其中該治療有效量係從約 200 mg至約1200 mg，被投予於一或兩次分開的每日劑量。 23. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該劑型係選自於以下 所構成之組群：口服的、經直腸的、局部的、舌下的、黏 膜的、經鼻的、眼科的、皮下的、肌肉内的、靜脈内、穿 10 透皮膚的、脊柱的、脊髓内、關節内、動脈内、蜘蛛膜下、 支氣管、淋巴的以及子宮内的投與劑型。 24. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該劑型係一口服地投 予劑型，選自於以下所構成之組群：藥片、膠嚢、薄膜衣 片（caplet)、膠囊録：(gelcap)以及糖漿。 15 25. —種組成物於製造用於治療原發性顫抖之藥品的用途，該 組成物包含一治療上有效量的如下述化學式之化合物：

   或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物， 其中R3及R4係各自獨立地為選自於以下所構成之組群··低 20 級烷、苯基、以及經苯基取代的低級烷，且R!及R2係各自 48 200822927 獨立地選自於一氫原子或一下述化學式之基團 r6

   其中R5&R6係各自獨立地選自於以下所構成之組群：Η、 低級烷、苯基以及經苯基取代的低級烷。 5 26.如申請專利範圍第25項之用途，其中R5及R6係各自獨立 地為Η或低級烧。 27. 如申請專利範圍第25項之用途，其中R3及R4係皆為苯基。 28. 如申請專利範圍第25項之用途，其中R!及R2之至少一 者係被定義為下述化學式

   其中R5及R6係各自獨立地選自於Η或低級烷。 29. 如申請專利範圍第25項之用途，其中心及R2之至少一者 係-CH2OCH3。 30. 如申請專利範圍第25項之用途，其中115及116係皆為苯基， R! *-CH2OCH3 及 R2 係 Η。 31. 如申請專利範圍第25項之用途，其中R5及R6係皆為苯基， 以及Ri與R2係皆為-CH2OCH3。 32. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該治療有效量係從約 150 mg至約1500 mg，被投予於一或兩次分開的每日劑量。 20 33.如申請專利範圍第25項之用途，其中該治療有效量係從約 200 mg至約1200 mg，被投予於一或兩次分開的每日劑量。 34. —種組成物於製造用於治療巴金森氏症之藥品的用途，該 49 200822927 組成物包含一治療上有效量的如下述化學式之化合物：

   或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物， 其中R3及R4係各自獨立地為選自於以下所構成之組群··低 級烷、苯基、以及經苯基取代的低級烷，且R!及R2係各自 獨立地選自於一氫原子或一下述化學式之基團 r6

   其中R5及R6係各自獨立地選自於以下所構成之組群：H、 低級烷、苯基以及經苯基取代的低級烷。 10 35.如申請專利範圍第34項之用途，其中化及R6係各自獨立 地為Η或低級烧。 36. 如申請專利範圍第34項之用途，其中R3及R4係皆為苯基。 37. 如申請專利範圍第34項之用途，其中&及及2之至少一 者係被定義為下述化學式

   其中R5及R6係各自獨立地選自於Η或低級烷。 38.如申請專利範圍第34項之用途，其中心及R2之至少一者 係-CH2OCH3。 50 200822927 39.如申請專利範圍第34項之用途，其中R5及R6係皆為苯基’ Ri 係—CH2〇CH3 及 R2 係 Η。 40·如申請專利範圍第34項之用途，其中R5及R6係皆為苯基’ 以及與R2係皆為—CH2OCH3。 5 41·如申請專利範圍第34項之用途，其中該治療有效量係從約 150 mg至約1500 mg，被投予於一或兩次分開的每日劑量。 42·如申請專利範圍第41項之用途，其中該治療有效量係從約 200 mg至約1200 mg，被投予於一或兩次分開的每日劑量。 43.如申請專利範圍第1項之用途，其中該行動失調係至少下 10 列之一者：顫抖(tremor)、肌張力不全症（dystonia)、舞蹈症 (chorea)、指痙症（athetosis)、肌肉抽搐症（tic disorders)、眼 臉痙攣(blepharospasm)、偏身顫搐(hemiballysmus)、肌陣攣 (myoclonus)、斜頸症（torticollis)、書寫者痙攣症（writer’s cramp)、睡眠腳動症候群(restless leg syndrome)以及震顫 15 (asterixis) 〇 44·如申請專利範圍第1項之用途，其中該行動失調係至少下 列之一者：巴金森氏症、妥瑞氏症候群 （Tourettefs syndrome)、進行性核上眼神經麻痺症（pr〇gressive supranuclear palsy)，以及威爾森氏症（Wilson，s disease)。 20 45· 一種組成物於製造用於治療原發性顫抖之藥品的用途，該 組成物包含的如下述化學式之化合物： 51 200822927 ο

   或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 46. —種組成物於製造用於治療原發性顫抖之藥品的用途，該 組成物包含如下述化學式之化合物：

   或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 47. —種組成物於製造用於治療原發性顫抖之藥品的用途，該 組成物包含如下述化學式之化合物：

   10 或其之一藥學上可接受的鹽、前驅藥或代謝物。 48. —種藥學組成物，其包含一含有二苯基巴比妥酸之鹽的藥 學劑型，其中該劑型係適於下述投藥方式口服的、經直腸 52 200822927 的、舌下的、黏膜的、經鼻的、眼科的、皮下的、肌肉内 的、靜脈内、穿透皮膚的、脊柱的、脊髓内、關節内、動 脈内、蜘蛛膜下、支氣管、淋巴的以及子宮内的投與劑型。 49·如申請專利範圍第48項之藥學組成物，其包含一口服藥學 5 劑型。 50. 如申請專利範圍第49項之藥學組成物，其中該口服藥學劑 型包含一液體或固體。 51. 如申請專利範圍第50項之藥學組成物，其中該口服藥學劑 型為一液體。 10 52.如申請專利範圍第51項之藥學組成物，其中該液體係選自 由下述所構成的群組：懸浮液、酏劑、乳劑、糖漿或藥飲。 53.如申請專利範圍第52項之藥學組成物，其中該液體進一步 包含至少一載劑及至少一添加劑。 54·如申請專利範圍第53項之藥學組成物，其中該載劑為水。 15 55.如申請專利範圍第50項之藥學組成物，其中該口服劑型為 固體。 56. 如申請專利範圍第55項之藥學組成物，其中該固體係選自 由下述構成之群組：粉末、膠囊、扁囊劑、糖錠及藥片。 57. 如申請專利範圍第56項之藥學組成物，其中該固體進一步 20 包含至少一載劑及至少一添加劑。 58. 如申請專利範圍第48項之藥學組成物，其中該鹽包含鈉、 鉀、1弓、鎂、鋰、銨、NX4+(其中X係Cl - C4烷基）、酒 石酸、脂肪酸、環脂肪酸、芳族酸、雜環酸、羧酸、蟻酸、 葡萄醛酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、 53 200822927 天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、甲磺醯酸、水 楊酸、羥苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、恩貝酸(embonic)(雙 烴萘酸(pamoic))、曱基續酸、乙基石黃酸、苯基石黃酸、泛酸、 甲苯磺酸、2-羥乙基磺酸、磺胺酸、硬脂酸、藻酸、羥丁 5 酸、環己基胺基磺酸、半乳糖酸、半乳糖醛酸、乳糖酸、 反丁二烯酸、琥珀酸、甲基磺酸、乙基磺酸、異硫羰酸 (isothionic)、苯基續酸、對甲苯續酸、氫氯酸、氫溴酸、氫 碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、磺胺酸、磷酸、一級、二級與 三級胺、環胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、 10 二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-葡甲胺）以及普卡因。 59. 如申請專利範圍第58項之藥學組成物，其中該鹽為鈉鹽。 60. 如申請專利範圍第58項之藥學組成物，其中該鹽為鉀鹽。 61. 如申請專利範圍第58項之藥學組成物，其中該鹽為鈣鹽。 62. 如申請專利範圍第59項之藥學組成物，其中該劑型適於口 15 服的、經直腸的、舌下的、黏膜的、經鼻的、眼科的、皮 下的、肌肉内的、靜脈内、穿透皮膚的、脊柱的、脊髓内、 關節内、動脈内、蜘蛛膜下、支氣管、淋巴的以及子宮内 的投與劑型 63. 如申請專利範圍第62項之藥學組成物，其包含一口服藥學 20 劑型。 64. 如申請專利範圍第63項之藥學組成物，其中該口服藥學劑 型包含一液體或固體。 65. 如申請專利範圍第64項之藥學組成物，其中該口服藥學劑 型為一液體。 54 200822927 66.如申請專利範圍第65項之藥學組成物，其中該液體係選自 由下述所構成的群組：懸浮液、酏劑、乳劑、糖漿或藥飲。 67·如申請專利範圍第66項之藥學組成物，其中該液體進一步 包含至少一載劑及至少一添加劑。 5 68.如申請專利範圍第67項之藥學組成物，其中該載劑為水。 69. 如申請專利範圍第64項之藥學組成物，其中該口服劑型為 固體。 70. 如申請專利範圍第69項之藥學組成物，其中該固體係選自 由下述構成之群組：粉末、膠囊、扁囊劑、糖錠及藥片。 10 71·如申請專利範圍第70項之藥學組成物，其中該固體進一步 包含至少一載劑及至少一添加劑。 72. —種有效量之含有二苯基巴比妥酸鹽之藥學組成物，於製 造用於治療行動失調之藥品的用途。 73. 如申請專利範圍第72項之用途，其鈉鹽包含有二苯基巴比 15 妥酸鹽之鈉鹽。 74. 如申請專利範圍第73項之用途，其中該二苯基巴比妥酸之 鈉鹽係以約10//g/個體重量公斤數/日至約150//g/個體重 量公斤數/曰的量投用。 75. 如申請專利範圍第74項之用途，其中該二苯基巴比妥酸之 20 鈉鹽係以約50 μ g/個體重量公斤數/日至約130//g/個體重 量公斤數/曰的量投用。 76. 如申請專利範圍第75項之用途，其中該二苯基巴比妥酸之 鈉鹽係以約100//g/個體重量公斤數/日至約120/zg/個體重 量公斤數/曰的量投用。 55 200822927 ' 77.如申請專利範圍第72項之用途，其中該行動失調為原發性 顫抖。 78. —種包含有二苯基巴比妥酸鹽之醫藥之單位藥劑於製造用 於治療行動失調之用途途，該單位藥劑含有約150mg至約 5 1500mg的二苯基巴比妥酸鹽。 79. 如申請專利範圍第78項之用途，其中該單位藥劑為約 200mg至約1200mg的二苯基巴比妥酸鹽。 80. 如申請專利範圍第79項之用途，其中該單位藥劑為約 250mg至約850mg的二苯基巴比妥酸鹽。 10 81.如申請專利範圍第78項之用途，其中該行動失調為原發性 顫抖。 82.如申請專利範圍第78項之用途，其中該單位藥劑包括二苯 基巴比妥酸之鈉鹽。 56