TW200817374A - Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis C serine protease inhibitors - Google Patents

Description

200817374 九、發明說明： 【相關申請案】 本申請案基於提申於2006年8月4曰之美國臨日寺_ 請案號60/xxxxx(USll/499244轉換），主張優惠，其内# 完整引入於此作為參照。 【發明所屬之技術領域】 ， 本發明係關於具有對抗C型肝炎病毒（HCV)之抑制活 性的化合物，因此對於治療HCV感染有用。更具體而古， 本發明係關於含嗒畊酮之化合物及含有此等化合物之組 合物。本發明尚關於使用本發明之該組合物之方法，及势 造此等該化合物之方法。 【先前技術】 且在已開

HCV為非A、非B型肝炎之主要致病原因， 發及開發中國家造成愈來愈嚴重之公眾健康問題 此病毒在全球感染超過2億人，多於被人類免疫 (HIV)感染之個體幾乎5倍。受Hcv感染之病患 之主因。

1150-9056-PF 6 200817374 :::展成抗藥突變株之機會高，及缺乏有再現性的感染 ;養糸統及針對HCV複製及致病機轉之小動物模型。在 二數it t丨於感染輕微及肝臟之複雜生物學，必需對 於谷易產生顯著副作用之抗病毒藥物特別小心。 目前僅有2種HCV感染之治療法已被認可。 療歷程通常包含彳9 M ^ + / -•a⑽1);新時程以靜脈内給予干擾素 α) ’而一新認可的第2代治療，包含以 a與—般性抗病毒核㈣擬物，例如，Ribavirin， 共^療。、⑨些治療法都會遭遇到干擾素相關的副作用， 抗HCV感*之功效低。因目前治療法的容忍性及功效不 佳’需要開發針對治療Hcv感染有效的抗病毒劑。 '、於病患當中，大部分為慢性感染且無徵狀’並且預無 si :: “有效之藥物較佳為具有較目前可得之治療法為 务、、者父氏副作用。c型肝炎非結構性蛋自f_3(NS3)，為一 性酵素，對於處理病#性聚蛋白質以及之後的病 毋後一必要。雖然有龐大數量的病毒變異體(variant) 請感染有關，但請蛋白酶之活性部位為高保留) 社故其抑制為一具吸引力的介入模式。最近在以蛋白酶 二制劑治療HIV方面之成功’支持NS3抑制之概念為抗_ 戰爭中的一關鍵目標。 HCV為黃色病毒科（Flaviridae)之RNA病毒。hcv基 因體具有外套膜且包含-約9600鹼基對之單股RNA分 子’、、、扁碼為一約3 01 0個胺基酸之多肽。 HCV之聚胜肽由病毒及寄主的胜肽酶形成丨〇條不顯 1150-9056-pp 7 200817374 眼（discreet)的胜肽，承擔許多的功 x£d frfr Π Γ» 1 有3種結構性茶 白貝’C、…。Ρ7蛋白質之功能未 ： 異的序列。有6種非纟士禮袖及占所 匕括阿度變 屬蛋白si 1 貝。NS2為—鋅依存性金 屬蛋㈣，其作用為舆NS3蛋白f之—部 與2種催化功能（與其 ㈣WS3參 心 之關連為分開的）··在JV端之 、“女酸蛋白酶’其需要NS4A作為輔因子，及在。 性解旋酶功能緊密地關聯但二 /、i貝之、、、糸胺酸蛋白酶之辅因子。 NS4A蛋白酶負責切開病毒性聚蛋白質的*個部 位。脱―NS4A切開為自我催化的，發生於順式⑷位置。 其:3個水解酶、购_趣、NS4ms5a及刪―咖， 都是發生在反式（trans)位置。卿為一絲胺酸蛋白酶，其 結構上分類為一類胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin)。雖然 NS絲胺酸蛋白酶自身具有蛋白分解活性，但，蛋白酶 在催化4蛋白質切斷方面並非為有效率的酵素。已知隐a 蛋白貝之一中央疏水區域對此增強為必要的。NS3蛋白質 與NS4A形成複合體似乎對於處理事件為必要，能增強所 有部位的蛋白質分解效力。 開發抗病毒藥劑之策略，係使病毒編碼之酵素不活 化，包括NS3，其為病毒複製所必要。最近關於尋找 蛋白酶抑制劑之努力的評論，敘述在S. Tan, A. Pause, Y.

Shi Ν· Sonenberg， Hepatitis C Therapeutics: Current

Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug

Discov· ， 1， 867-881(2002)。 1150-9056-PF 8 200817374 【發明内容】 本發明係關於含嗒哄酮的HCV蛋白酶抑制劑，及其藥 學上可接受之鹽、_、或前驅藥’其抑制絲胺酸蛋白酶= 性，尤其是c型肝炎病毒（HCV)NS3-NS4A蛋白酶之活性: 藉此，本發明之化合物干擾C型肝炎病毒之生活史，且作 為抗病毒劑有用。本發明更有關於藥學組成物，包含對遭 受HCV感染之個體投予上述化合物，或其鹽、酯或前驅藥。 本發明另提供一種藥學組成物，包含本發明之化合物（或 其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥）及其他抗Hcv藥劑， 例如干擾素（如α-干擾素、万—干擾素、一致性干擾素 (c〇nsensus interferon)、長效干擾素，或白蛋白或其他 接a的干擾素）、雷巴威林（ribavarin)、似金剛石 (adamantine)、其他HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶、解 方疋酶，或内部核糖體進入部位抑制劑。本發明尚係關於一

種治療受HCV感染之個體之方法，係投予本發明之藥學組 成物。 在本發明一實施例中，揭示一種化合物，以式I表示， 或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥· γ ”

其中 1150-9056-PF 9 200817374 A擇自於以下所構成之族群：-（C = 0)-0-R1、 -(〇0)-R2、-C( = 0)-NRT、-SCOh-R1 及-S(0)2-N RiR2; 其中， R1獨立地擇自於以下的基團： ⑴ 芳基； (ii) 經取代芳基； (iii) 雜芳基； (iv) 經取代雜芳基； (v) 雜環烷基； (vi) 經取代雜環烷基；及 (vii) - Cl-C8烧基、-C2-C8稀基或-C2_C8快基’各 包含0、1、2或3個擇自於0、S或N之雜原子；經取代-Ci-Cs 烧基、經取代-C2-C8稀基或經取代-C2-C8快基’各包含0、 1、2或3個擇自於0、S或N之雜原子；-C3-Cn環烷基或 經取代-C3-Cl2環烧基；-C3-Cl2環稀基或經取代-C3-Cl2 環烯基； 其中， R2獨立地擇自於以下的基團： 、 ⑴ 氳； (ii) 芳基； (iii) 經取代芳基； (iv) 雜芳基； (v) 經取代雜芳基； (vi) 雜環烷基； (vii) 經取代雜環烷基；及

1150-9056-PF 10 200817374 (vu〇 —C〗-C8烷基、〜C2〜c Λ , 0 8却基或〜c2-c8炔基，各 包含0、1、2或3個擇自於〇、s岑N + Μ 一、 戈Ν之雜原子；經取代-Ci〜C8 烧基、經取代-C2 ~ C8烯基或經取彳々 代—C2-C8炔基，各包含〇、 1、2或3個擇自於〇、8或1^之雜 、原子；〜C3-Cl2環：!：完基或 經取代-C3-C"環烷基；—c c β # c12裱烯基或經取代_ C3 環烯基； L擇自於以下基團： (i)9广。8烧基、—。2'。8烯基或-c2-c8炔基，各包 含0小2或3個擇自於之雜原子;經取代—C1_C8 烧基、經取代稀基或經取m8块基，各包含0、 卜2或3個擇自於0、UN之雜原子；_C3_C12環烧基. 經取代-c3-c12環烷基；—c ’ .〆# . 3 Cl2 &烯基；經取代-c3-c12 環:^基；雜環基；或經取代雜環基·及 (i i )芳基；或經取代芳基； Q擇自於以下所構成之族群： ⑴氫； (11) SR2;其中b同前述定義；及 (iii) —CrCs 烷基、一c c ^燁基或—C2-C8炔基，各 包含0、1、2或3個擇自於之雜原子；經取代-Cl-C8 炫基、經取代备c8縣或、經取代_G2_Cs块基，各包含〇、 卜2或3個擇自於〇、S或N之雜肩；n 雜原子；一 C3一Cl2環烧基或 經取代-C3-C丨2環烷基· — Γ • / 土， C3—Cl2 %烯基或經取代-c3-c12 %沐基；雜％基或經取代雜環美· G 擇自於-NHS(〇)2—r3 及—nh(s〇2)nr4r5;

1150-9056-PF 11 200817374 其中’ R3獨立地擇自於以下的基團·· (i) 芳基； (i i ) 經取代芳基； (iU)雜芳基； (iv) 經取代雜芳基； (v) 雜環烷基； (vi) 經取代雜環烷基； mi; 包含0、1、2或3個擇自於0、S或N之雜原子；經取代、c

烷基、經取代-CrG烯基或經取代—C2_Cs炔基，各包人1〜G 卜2或3個擇自於〇、S或N之雜原子；ϋ環〇、 經取代-c3-u環燒基；_ C3_Ci2環稀基或經取代广:或 環烯基； 3 C 1 2 其中 ⑴ (ϋ) 於以下所構成的族群： R及R5獨立地擇自 氫； 芳基； (i i i )經取代芳基，· (i v ) 雜芳基； (v) 經取代雜芳基； (vi ) 雜環烷基； (vii)經取代雜環烷基； 包含0、1、2或3個擇自於 貌基、經取代-[2~~〇8稀基g 烯基或炔基，各 之雜原子，·經取代—Ci-C8 一C2 —c8炔基，各包含〇、

1150-9056-PF 12 200817374 1、2或3個 擇自於0、S或 N之雜原子； 經取代-C 3 - C 1 2環烧基；— C3 - Cl2環晞基或 環烯基； X、Y及 Z獨立地擇自於以下所構成 的‘ ⑴ 氫； (ii) -CN; (iii) - n3; (iv) 鹵素； (v) 0R6; (vi) NR7R8; (vii) 芳基； (vi i i ) 經取代芳基； (ix) 雜芳基； (x) 經取代雜芳基； (xi) -C3-Cl2環烧基 、經取代—C3〜Ci: 烷基或經取代雜環烷基； (xii) 一Cl—c6 烷基， 各包含0、1 、2 、1、2或3個擇自於 一或多個擇自於以下的 、雜芳基或經取代雜芳 (xiii) -C2—C6烯基，各包含 0、S或N之雜原子，任意地取代以 取代基：歯素、芳基、經取代芳基 基；及 1

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UiV) ~C2~Ce炔基，各包含0、卜2或3個擇自於 0、s或N之雜原子，任意地取代以—或多個擇自於以下白、 =代土 .鹵素、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳 或X及Υ或¥及Z與其等所附著的碳原子— %結構，该環結構擇自於芳基、經取代芳基 ： 取代雜芳基； 不丞或經 ⑴ (ϋ) (i i i (iv) (v) (vi) (vi i (v ”中’ R6獨立地擇自於以下的基團： 氫 芳基； 經取代芳基； 雜芳基； 經取代雜芳基； 雜環烧基； 經取代雜環烷基； lu) ~Cl_C8 烷基、~C2-C8 烯基或-c2-c8 炔其 包含0]、2或3個擇自於0、m之雜原子·，馇取’各 烧基、經取代备C8稀基或經取代各C8块基，各戈广C8 卜2或3個擇自於〇、s或N之雜原子匕含〇、 經取代一^環烧基；ϋ環稀基或r取;τ基或 環烯基； 取代、c卜Cl2 其中，R7及R8獨立地擇自於 ⑴氫； 释自於以下所構成的族群： (ii>芳基； 1150-9056-pp 14 200817374 (i i i)經取代芳基； (i v) 雜芳基； %八雜牙基； (v i ) 雜環烷基； (vii) 經取代雜環烷基； (viii) —Ci-C8 烷基、一c2〜c ^ A U細基或〜C2-C8炔基，各 包含0、1、2或3個擇自於〇、8或^^ 卜使,^ r 飞N之雜原子；經取代-C】-C8

知基、經取代-C2-C8烯基或經取代各 卜2或3個擇自於0、SU之雜原子；_C3_ 經取代-c3-C12環烷基._ r S 丨2衣、兀土或 環烯基. ，3 12裱烯基或經取代_ C3_Ci2 m 二 0 、 1 或2; η = 1、2或3;以及 s 二 〇、卜 2 或 3。 【實施方式】 I表示之化合 單獨或組合一 I ί表示之化 ’單獨或組合 、χ、Υ、Ζ、0 於本·明第一具體例，為如上說明之式 物或其藥學上可接受之鹽、酯或H， 藥學上可接受之擔體或賦形劑。 於本各明其他具體例，為此處說明之式 合物’或其藥學上可接受之鹽、醋或前驅藥 —藥學上可接受之擔體或赋形劑，其中a、l 及G的定義與前述實施例相同。 1150-9056-pp 15 200817374

Y

於一實施例中，X、γ及 族群：氫、_辛、最氮λ f㈣1於以下所構成之 η 且鼠基、鼠基、〇R6、Nm基、經取 代方基、雜芳基、經取代雜 p ^ 、作方基、雜％基、經取代雜環基、 —Cl-C8 烷基、—c2-c8 稀基、 甘卜 C2 —C8炔基、經取代-Ci-Cs烷 基、！取代一C2-C8烯基、姐& Ψ Γ 、、二取代-C2-c8 炔基、-c3-C12 環 、二—C:0；環烯基，代-C3 —Cl2 €烷基及經取 二3 ::2%烯基;其中各-Cl-C8烷基-c-Cs烯基、—C2—。 、土 t取代一Cl—Cs烧基、、經取代一c2-c8烯基及經取代 IC8炔基，各包含◦、卜“⑽擇自於〇、Su之 雜原子’其中R6、R7及r8同前述具體例中之定義。 斤構成之族群··一C⑻-Rl 、 — c⑻.Ri _ NH R1 ’其中R1擇自於芳基、經取代芳基、雜芳 _土、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基、-C广c8烷基、 —二8烯基、—·基、經取代-Cl-L烷基、經取代 稀基、經取代—C2 —C8快基、—C3 —Ci2環、 環烯基、經敢冲 0 L12 代〜C3 —環烷基或經取代-G —c”環烯基。 及Q可獨立地擇自於。烷基、-C2-C8烯基、—c2—。8 7基n取代~Cl'c8院基、經取代-c2-c8烯基、經取代 -C2 - 〇8缺其、 η 入 、土〜C3〜Cl2環烷基、—C3-C”環烯基、經取

1150-9056-PF 16 200817374 環&基或經取& ϋ環稀基 代 -NH-S〇2-NH-R3 或一随S0 R ”衣、土。 〇 為 、 乂 NHS〇2—R3,其中R3擇自於氫、芳基、經 取代方基雜方基、M取代雜芳基、雜環基、經取代雜環 基、备C8 m2_C8稀基、一C2_C8块基、經取代各。 Γ:基、經取代一C2'C8烯基、經取代炔基、-C3-Cl2 少元基、-C 3 - C 1 9产、咕贫 / - %烯基、經取代—C3-C12環烷基或經取 代-c3-c12環烯基。 广另-實施例中，Χ、ΥΛ z獨立地選自於以下所構成 之族群··氫、OR6、父甘 、方基、經取代芳基、雜芳基及經 取代雜芳基;其中Rm同前述具體例中之定義。α 為LRl或-c⑻，如其中mC8炫基、 c2-c8稀基、-c2_c8炔基、經取代—CA烧基、經取代 -=c8烯基、經取代_C2_C8炔基、_C3—Ci2環烷基、_C3_C12 衣稀基[取代-C3_Cl2環烧基或經取代__ C3_Ci2環稀基。 L、擇自於-C广C8貌基、_C2_C8晞基、_C2_C8块基、經取 、C8烷基、經取代-C2-C8烯基、經取代_c2_c8炔 基、-c3-c^烷基、_ C3 —Cl2環烯基、經 -基或經取代-一稀基4擇自於丄c炫基： K8 ~基、經取代—Ci_Cs烧基或經取代{{歸基。G 為NHS〇2-R3，其中R3擇自於芳基、經取代芳基、雜芳基、 經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基、 U現基、-匕2- 稀Hc8炔基、經取代_Cl_C8烧基、經取代_C2_C8稀 基、經取代备C8炔基、_ C3_Cl2環烷基、_ 環烯基、 經取代-C^C!2環烷基或經取代-Cs-C!2環埽基。 1150-9056~pp 17 200817374 於另一實施例中，X、Y及Z獨立地選自於以下所構成 之私群.氫、OR6、NR7R8、芳基、經取代芳基、雜芳基及經 取代雜芳基；其t R6、R7及R8同前述具體例中之定義。A 為一 C(〇)-〇 — Rl，其中Ri為一 crc”環烷基或經取代一 — 環烷基。L擇自於-Cl —Cs烷基或經取代—Ci —Cs烷基。9擇 自於c2 C8烯基或經取代_C2_C8烯基。G為—nhS〇2 —，其 中Rs擇自於-C3 - Cl2環烧基或經取代-Cl2環烧基。 於另一實施例中，χ、γ及z獨立地選自於以下所構成 之族群：氫、OR6、NRV、芳基、經取代芳基、雜芳基及經 取代雜芳基;其中R6、r7及r8同前述具體例中之定義。a 為—C(0)-NH-R〗，其中^為-Cl-C8烷基或經取代—Ci-C8烷 基。L擇自於—Cl —Cs烷基或經取代-Ci —匕烷基。^擇自於 <2-C8稀基或經取代_c「Cs烯基。G為—NHS〇「l，其中 R3擇自於—G-C”環烷基或經取代-C3-C12環烷基。 本發明之代表化合物，包括，但不限於，以下所示 之式Π I化合物（表一）：

III 表一 實獅β A Q， G L 4 义。又/ 〇乂 rN 人X K V κ Κ 1150-9056-PF 18 200817374 5 人又/ p o〜N *ΛΑΑΛ/» A χκ 6 人又/ 〇人Ν χκ 7 ο〜Ν /V5 川’ Xi co2h 8 人又， 〇^rN *λλλλλ / yxx ch3 9 乂。又/ 人Ν 10 人又， ο〜Ν νΧΛΑΛΡ χκ 11 ο〜Ν χκ 12 〇^rN Η Οχ 13 人又/ ο〜Ν ’、Ν 义 ΝΓΗ Η Α κκ

1150-9056-PF 19 200817374 14 /、X/ H | 15 人又/ ο〜Ν ^Sh3 16 人又/ o^rN / Y 17 0〜Ν w 18 乂。又/ 〇^rN A^> N、 19 o人rN ^λλλαλ 人》匕CF3 H 25 人又/ 0〜Ν %λλλλ/* χκ 26 00 Me〇Y^ ο人 i^rN V^v χκ 27 €λ 00 Me〇Yo 〇^rN νΛΛΛΑΛ χκ

1150-9056-PF 20 200817374

28 00 Me〇Y^ ο人，Ν ^ΛΑΛΛΓ A 29 cr^ 〇〇 Me〇Yn 〇〜Ν ιΛΛΑΛ^ 30 00 Me〇Y^ o^rN 31 人又/ CO Me〇Y^ 〇〜N 32 〇 人 χη 33 o〜N 34 °Λ o^n"n χκ 35 cr〜 0〜N

1150-9056-PF 21 200817374 36 4 〇^rN V^v 37 CN NCtx5 o^rN V^v χκ 38 o^nxN V^v 39 α<Λ/ o〜N A Kr< 40 o^rN *λλλλλ xk 41 〇cf3 F3C〇Oa 〇丄 xk 42 °N/ o〜N A xk 43 δη，Q o〜N A xk 44 0〜N xk 1150-9056-PF 22 200817374 45 ο〜Ν 46 FXV^ 0〜Ν xn 47 ο〜Ν JWAA/» ，、Α 48 ο^Λ/ ο〜Ν ν^ν 49 0^ΥΝ ^ΑΑΛΛΓ Vt> χκ 50 ο〜Ν ^αλλλλ ch3 〜 51 α<Λ/ ο人 V% ^^οο2η χκ 52 ο乂 (fN och3 53 0^rN %αλαλγ /〇、、/? vtxCH3 Kr< 54 a。!〆 ο^γΝ ^ΛΛΑΑΛ NX χ'κ

1150-9056-PF 23 200817374 55 ^ΛΑΛΛΛ /、Χ Η 56 .ο〜Ν %/v/wvr 57 o^rN ^\ΛΛΑΛ ，、Χ/ Η 1 58 α0λ; ο^γΝ ^ΛΛΛΛΛ 人X。 Η U) χη 59 ο人 Η Ο. χκ 60 0〜Ν %ΑΛΛΛΛ ，、Χη2 Η 2 61 CN ncX)5 〇^rN »ΑΛΑΑΓ A χκ 62 α0λ/ ο^ν^ν «αλαλ/' 63 o^rN *ΛΛΛΛΛ

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64 ο人 If Ν 人A 65 〇CFs FsCO^^ Ο 0丄Ν xn 66 〇*/ ο〜Ν xk 67 〇〜Ν JVWX/1 xk 68 > o〜N A 69 〇^rN 70 从/ Fxxv° 0〜N A xn 71 ^Λ/ o^rN »aaaa/> A xn 72 o〜N AhN；SV Kr< 73 ^〇λ； o人 XK 1150-9056-PF 25 200817374 74 4 0〜Ν ν^α 75 ο^νχΝ H uc〇2H 76 ο人 ^τΝ 4¾ kx^OCH3 77 ο^νχΝ ’Μ。, 78 ο〜Ν N 79 从/ ο人 aXF3 H 3 xn 80 o〜N V^r xk 81 o〜N /I H | 82 〇^rN %λλλαγ aX〇〇 1150-9056-PF 26 200817374 83 ο人 ^rN aX^ H 〇N. 84 o^rN Ys'_ 109 人又/ O人 110 V^v 111 o〜N 112 Ο^Λ/ o〜N A AJ\ 113 ν cr， 0〜N 114 Η / o^rN 115 乂。又/ o^n"n 人人 1150-9056-PF 27 200817374 116 ο〜Ν 117 o〜N 118 Μ o〜N 4彳 119 cr^ 〇^rN 4Λ 120 Η β o^n"n 121 CN NCX>i o人 μ 122 〇Jy 〇^rN ^αλαλ/' AJ\ 123 o〜N /v^ Η V 人人 124 〇ArN AJ^

1150-9056-PF 28 200817374 125 〇cf3 0〜N ν\ΛΛΛΛ 人人 126 α0λ/ o〜N ’八 127 A 0 o^rN 人人 128 <Vy o〜N •ΛΛΛΛΓ 人入 129 。。又/ o^rN 4乂 130 Fxx^P cA^n 人人 131 o〜N 人人 132 9v°" o^rN 4Λ 133 o〜N 134 o^rN ch3 人人

1150-9056-PF 29 200817374 135 o〜N S:o2h 136 0丄 y/N ,%? 137 o^n^n V^X 人人 138 又/ o〜N 、N 139 o〜N / Y ’、[f 、cf3 4彳 140 ο^ημ / Y Yr 人人 141 o〜N H | 142 CLcA/ o〜N aX〇 143 Ο^Λ/ 0〜N νλΛΑΑΛ /、N 乂 N。 H Uk 人人

1150-9056-PF 30 200817374 144 α0Λ; ο〜Ν 〜q42 H 4Λ 145 CN ο人 If Ν 146 ο ο〜Ν 147 ^Λ/ ο〜Ν *ΛΛΛΑΛ A 148 人Ν .式次 149 〇cf3 FaCO^. Ο 〇^rN ^ααλλλ 4Λ 150 CnyS ο〜Ν 151 o〜N A 152 o〜N A 4彳

1150-9056-PF 31 200817374 153 o^rN WWW' 154 FxVv〇 o^rN A 人人 155 ^Cl o〜N 4Λ 156 ζν°- 八N 157 汰。又/ 0〜Ν 158 〇〜Ν / 〇、/ ηΝ U 159 0〜Ν / γ co2h 人人 160 0〜Ν ^ΛΛΛΛΛ ,%p ιχχ och3 人人 161 ^Λ/ ο〜Ν νΑΛΑΛΓ Ά ch3 人人 162 ο〜Ν */WVAr Ά Ν

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包含其他抗HCV藥劑。抗HCV藥劑之例，包括但不限於： 干擾素（例如α -干擾素、/?-干擾素、一致性干擾素 (consensus interferon)、長效干擾素，或白蛋白或其他 接合的干擾素）、雷巴威林（ribavarin)及似金剛石 (adamant ine)。進一步細節參見 S· Tan, A· Pause，Y. Shi N. Sonenberg 、 Hepatitis C Therapeutics: Current

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Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000)； WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999);及 US2002/0037998 (2002)，完整引入於此作為參照。 在另一具體例中，本發明之藥學組成物可尚包含其他 HCV蛋白酶抑制劑。 在另一具體例中，本發明之藥學組成物可尚包含Hcv f 生活史之中其他目標之一或多種抑制劑，包括但不限於： 解旋酶、聚合酶、金屬蛋白酶及内部核糖體進入部位 (IRES)。 在另一具體例中，本發明之藥學組成物可更包含其他 抗病毋、抗細菌、抗真菌或抗癌劑或免疫調節劑或其他治 療劑。 在另一具體例中，本發明包括治療C型肝炎感染個體 P 之方法，係對該個體投予抗HCV病毒有效量之本發明化合 ^ 物或或其藥學上可接受的鹽、酯或前驅藥。 在另一具體例中，本發明包括治療C型肝炎感染個體 之方法，係對該個體投予抗HCV病毒有效量或抑制量之本 發明藥學組成物。 本I明另一具體例，本發明包括一種處理生物性樣本 係藉由使忒生物性樣本與本發明之化合物接觸。 本發明之另-態樣，本發明包括製造任一表示於此處 之化合物之處理，係利用任意在此處所表示之合成方法。 1150-9056-pp 34 200817374 定義 以下列出用於敘述本發明之各 語之定義，除非在個別或一較大群之一部分特殊情況中指 明以外’定義適用於本份說明書及申請專利範圍。 此處使用之用έ吾「C】-^6烧基」或「C〗-Cs燒基」，意 指飽和的直鏈或分支鏈烴，包含卜6或i〜8個碳原子之原 子團。Ci-Ce烷基原子團之例，包括但不限於··甲基、乙基、 丙基、異丙基、基、農三丁基、新戍基、正己基原子 團；且Ci-C8烷基原子團之例，包括但不限於··甲基、乙基、 丙基、異丙基、正丁基、農三丁基、新戊基、正己基、庚 基、辛基原子團。 :處使用之用語「C2_C6稀基」或「C，基」，代 1由^單—氫原子所衍生自煙部分之— 中㈣部分各包含2〜6個碳原子或2〜8個碳原子，且 …個碳-碳雙鍵。稀基包括但不限於，例如A、 丙烯基、丁烯基、i-甲基-2_ 丁浠_卜 .土 等。 庚婦基、辛稀基 此處使用之用語「C2_ce炔基J 表藉由移走單一氫原子所衍生自烴部分之2—二块基」，代 中該烴部分各包含2〜6個碳原子或2〜8個：：：基團，其 至少-個藉由移走單一氫原子而成：'、’且具有 缺基，包括但不限於例如··乙块基、人1三鍵。代表的 庚炔基、辛炔基等。 内炔基、1 - 丁炔基、 此處使用之用語「C3-C8_環院基 喊h〜C12〜環烷基」， 1150-9056-pp 35 200817374 代表藉由移除單一氫原子之衍生自一單環或多環飽和碳 環化合物之一單價基團，其中，該碳環各具有3〜8個碳原 子或3〜12個碳原子。h-C8-環烷基之實施例，包括但不限 於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基，及環辛 基；且Cs-C!2-環烷基之例，包括但不限於：環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、雙環[2· 2·丨]庚基及雙環[2. 2. 2] 辛基。

此處使用之用語「h-C：8-環烯基」或r C3-Cl2一環烯基」， 代表·藉由移除單一氫原子而具有至少一個碳-碳雙鍵之 何生自一單環或多環飽和碳環化合物之一單價基團，其 中，該碳環各具有3〜8個碳原子或3〜12個碳原子。C3〜c^ 環烯基之例包括但不限於：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯 基、環己烯基、環庚稀基、環辛烯基等』Μ”—環稀基 之例包括但不限於:環丙稀基、環丁浠基、環戊烯基、： 己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。 衣 此處使用之用言吾「芳基」，係指：一單或多環狀石炭環 …具有1或2個芳香環，包括但不限於苯基、关 四氯蔡基、茚滿基（lndanyl)、節基（indenyi)等。“、 此處使用之用語「芳基院基」，係指有一 c 或Cl 一 C6烷基殘基附著於一 香# η 土 节基、苯乙基等。 …刺包括但不限於: 此處使用之用語「雜芳基」 環芳香族原子團或環，|^ $ 二環 . 丁固：¾¾具有5至1〇個環原子， W擇自於例如··s'W、…個環原子為額夕：

1150-9056-PF 36 200817374 雜原子，獨立地擇自於例如m N;且其他環原子為石户 雜芳基包括但不限於:吡啶基、吡畊基、嘧啶基、吡咯： 吡唑基、咪唑基、噻唑基、噚唑基、異噚唑基、噻二唑^ -二唾基"塞吩基、吱喃基、㈣基、異：琳基一苯° : σ坐基、本并(J萼σ坐基、啥嘻琳基等。 ,、 此處使用之用語「雜芳基烷基」，係指有一 Ci c疒 基或⑼炫基殘基附著於一雜芳基環。實施例包括^ 限於：吼啶基甲基、嘧啶基苯乙基等。 此處使用之用語厂雜環基」及「雜環烧基」可彼 替使用，係指一非芳香族3_ 一 4 一严甘關 6一或7-貝環，或 系統，其中⑴各環包含1至3個雜 …獨立地擇自於氧、硫及氮;(⑴各5員環 1個雙鍵，且各6員環具有〇至2 · · · ^、 至 雜眉；叮阵立 又鐽，·（ i i i )該氮及硫 雜原子可“地經氧化;(iv) 級化，及(V)任意上述環可稠合於子L四 編團，包括但不限於：二1:::。代表性的雜環 L，d j — U专戊烧、 。比嗤琳基l定基、咪㈣基 〖各疋基、 哌D# A、『4 i ^ 1 °定基、六氫吡啶基、 :哄基卩小基、異嗜㈣基、嗎琳 噻唑啶基及四氫呋喃基。 上疋基異 此處使用之用語「經取代 子團上之1、2或3s夕 係拍獨立地取代原本原 於:―F、-C1、士、：二夕；原子為取代基，包括但不限 經保護胺基、,_^12_ =呆1基、L、-腿、 -方基、—NH 一雜

1150-9056-PF 37 200817374 芳基、-NH -雜環烷基、-二烷基胺基、—二芳基胺基、一 雜芳基胺基、-0〜Ci-C12-烷基、-0-C2-Ci2-稀基、〜n r 一 ^ U^C2-Cl2- 烯基、-0-C3-C12〜環烷基、_〇—芳基、—〇 —雜芳美〜 基、-c(0)- C卜Cl2-烷基、—C(0)- c2 —Ci2 —烯基、 C2-C12-烯基、-C(0) —c3-c12-環烷基、—c(0)-芳基、 丈完^ νλ、 。 一… & '〜0〜雜環 雜 c(0)〜 c(0) 一 芳基、-C(0)-雜環烷基、_C0NH2、—c〇NH- l L12〜燒基Λ -CONH- C2-C12-烯基、—C0NH_ c2-C12-烯基、—c〇NH〜c3 —^ 環烷基、-CONH-芳基、—C0NH —雜芳基、—⑶NH—雜環烷美12 OCO2 Ci C12-院基、-〇C〇2- C2-C12-稀基、一〇c〇2一 c c 烯基、-oc〇2-c3-c12-環烧基、-0C02-芳基、—oc〇2—雜芳基2、 -0C02-雜環烧基、-0C0NH2、—0C0NH— Cl-Ci2-烷基、—oco^— C2-C12-烯基、-0C0NH- c2-Ci2-烯基、-〇c〇NH~ C3〜C12-環产 基、-0C0NH-芳基、—0C0NH-雜芳基、—〇c〇NH—雜環烷基、 -NHC(O)- G-C”-烷基、-NHC(〇)-C2-C12-稀基、 -NHC(O)-CrCu-烯基、—NHC(O)-C3-Cu-環烷基、-NHC(O)- 芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環烷基、-NHC〇2 — Cl-Cl2-烷基、-NHC〇2- C2-Cl2-烯基、-NHCO2- C2-Cl2-烯基、 -NHC〇2- C3-C12-環烷基、-NHC〇2-芳基、-NHC〇2-雜芳基、 -NHC〇2-雜環烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-Ci-c12-烷基、 -NIKXOHH-Cz-Ck-烯基、-NHC(0)NH-C2-C12-烯基、 -NHC(0)NH-C3-Ci2-環烷基、-NHC(0)NH-芳基、-NHC(0)NH-雜芳基、-NHC(0)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-CrC12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環烷基、-NHC(S)NH-芳基、 1150-9056-PF 38 200817374 -NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2、 -NHC(NH)NH- CrC12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、 -NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHCKNIONH-G-Cu-環烷基、 -NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜 環烷基、-NHCKNIO-CrCu-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、 -NHC(NH)-C2-Ci2-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環烷基、 -NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、 -C(NH)NH-Ci-C"-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、 ^ -C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環烷基、 -C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、 -S(0)-Cl-Cl2_烧基、-S(0)-C2-Cl2 -稀基、-S(0)-C2-Cl2-稀基、-S(0)-C3-C12 -環烧基、-s(o) -芳基、-s(o)-雜 芳基、-S(0)-雜環烷基-SO2NH2、-SO2NH- CrCu-烷基、 _ S 0 2 N Η - C 2 _ C 1 2 -稀基、-S 0 2 N Η - C 2 - C 1 2 - 烤基、-S 0 2 N Η - C 3 _ C 1 2 _ 環烷基、-SO2NH-芳基、-SChNH-雜芳基、-SO2NH-雜環 烧基、-NHS〇2-Cl_Cl2-烧基、-NHSO2-C2-Cl2-稀基、-、 NHSC^-CrCu-烯基、-NHS〇2-Cs-Cw環烷基、-NHS〇2-芳基、 -NHS〇2-雜芳基、-NHS〇2-雜環烷基、-CH2NH2、-CH2S〇2CH3、 -芳基、-芳基烧基、-雜芳基、-雜芳基烧基、-雜環烧基、 -C3-C12-環烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-曱氧基曱氧 基、-曱氧基乙氧基、-SH、-S-Cl-C12-烷基、-S-C2-Ci2-_ 基、-S-C2-C12-稀基、-S-C3-C12 -環烧基、-S-芳基、-S -雜 芳基、-S-雜環烷基或曱基硫曱基。需瞭解，芳基、雜芳 基、烷基等，可進一步經取代。於某些情形，於一經取代

1150-9056-PF 39 200817374 之結構中之各取代基，可以額外地隨意經丨或更多基園取 代’各基團獨立地擇自於:_F、_π、如]、，、—_、 —CN 或-NH2。 ^依照本發明，任何此處敘述之芳基、經取代芳基、雜

方基及經取代雜方基，可為彳壬咅菩意I J苟任思方香基。芳香基可經取代 或未經取代。 *需瞭解此處所述任何烧基、烯基、块基、環院基及環 烯基結構亦可為一脂肪族基團、一脂環基團或一雜環基基 團。一「脂肪族基團」為非芳香族結構，其可包含碳原子、 土原子、*素原子、氧、氮或其他原子的任意組合，且隨 思地包含一或多個不飽和單元，例如雙鍵及/或三鍵。一 脂肪族基團可為直鏈、分支鏈或環狀，較佳為包含約i至 約24個碳原子，更典型為介於約}至約丨2個碳原子。除 了脂肪族烴基團，脂肪族基團包含例如··聚烷氧基烷基、 例如聚烷二醇、聚胺及聚亞胺。此等脂肪族基團可進一步 經取代。需瞭解脂肪族基團可取代此處敘述之烷基、烯 基、炔基、亞烷基、亞烯基及亞炔基基團使用。 此處使用之用語「脂環基」，代表藉由移除單一氫原 子而衍生自一單環或多環飽和碳環化合物之一單價基 團。實施例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、雙環[2.2.1]庚基及雙環[2.2.2]辛基。此等 脂環基團可進一步經取代。 明顯地，於本發明的各實施例中，該經取代或未經取 代的烧基、細基、快基、環烧基、環稀基、環快基、芳基 1150-9056-PF 40 200817374 烧基、雜芳基烷基及雜環烷基意欲為單價或二價。因此， 亞烷基、亞烯基及亞炔基、環亞烷基、環亞烯基、環亞炔 基、芳基亞烧基、雜芳基亞烧基及雜環亞烧基基團，包含 於上述定義並且可應用於以適當價數在此提供結構式。 此處使用之用語「鹵代」及「鹵素」，係指擇自於敗、 氯、溴及碘之原子。 此處使用之用語「經基活化基」，係指一不安定的化 學結構’其在此技術領域之中已知會活化一經基使其在合 成步驟，例如取代或消去反應之中脫離。羥基活化基之 例，包括但不限於：曱磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲石黃酸 根（tr i f luoromethanesul f onate)、對硝基苯曱酸根、膦 酸根等。 此處使用之用語「經活化羥基」，係指被上述定義之 羥基活化基，包括例如：甲磺酸根、曱苯磺酸根、三氟曱 磺酸根、势硝基苯甲酸根、膦酸根，所活化之羥基。 此處使用之用語「經保護羥基」，係指被下述定義之 •基保護基’包括例如苯甲醯基、乙酿基、三甲基石夕烧基、 三乙基矽烷基、曱氧基甲基，所保護之羥基。 此處使用之用語「羥基保護基」，係指一不安定的化 學結構，其在此技術領域之中已知能保護經基免於在合成 過程中受到不欲反應。於該合成過程之後，可將此處所述 羥基保護基選擇性地移除。已知羥基保護基一般性地敘述 於 T.H. Greene and P.G.m· Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1150-9056-PF 41 200817374

New York( 1 999)。羥基保護基之例，包括··苄基氧羰基、 4-硝基节基氧羰基、4-溴苄基氧羰基、4-甲氧基苄基氧羰 基、甲氧基羰基、第三丁氧羰基、異丙氧羰基、二苯基曱 氧基魏基、2, 2, 2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基矽烷基）乙 氧基魏基、2-糠基氧羰基、烯丙基氧羰基、乙醯基、曱醯 基、氣乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯 基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2, 2, 2-三氯乙基、2-三 曱基矽烷基乙基、1，：1 一二甲基—2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯 基、烯丙基、苄基、對甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲 基（三苯曱基）、四氫呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫甲基、 节基氧甲基、2, 2, 2-三氯乙氧基甲基、2-(三曱基矽烷基） 乙氧基曱基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、三曱基矽烷基、 二乙基石夕烧基、三異丙基石夕烧基等。本發明中，較佳經基 保護基為：乙醯基（Ac或-C(0)CH3)、苯f醯基（BZ或 -C(0)C6H5)及三甲基矽烷基（TMS 或-Si(CH3)3)。 此處使用之用語「胺基保護基」，係指一不安定的化 學結構，其在此技術領域之中已知保護一胺基基團免於在 合成過程中發生不欲反應。於合成過程之後，可將此處所 述胺基保護基選擇性地移除。已知胺基保護基一般性地敘 述於 Τ· H· Greene and P· G. m· Wuts，Protective Groups jjL_Prganic Synthesis. 3rd edition, John Wiley & Sons New York( 1 999)。胺基保護基之例，包括但不限於··第三 丁氧羰基、9-苐基甲氧基羰基、苄基氧羰基等。 此處使用之用语「經保護胺基」’係指受到上述定義 1150-9056-PF 42 200817374 之胺基保護基所保護之胺基。 此處使用之用語「烷基胺基」，意指具有—NH(Ci-Ci2 烷基）結構之基團，其中Cl — Ci2烷基同前所定義。 此處使用之用語「醯基」，包括衍生自酸之殘基，該 I包括但不限於羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸及磷酸。實 施例包括脂肪《基、芳香族幾基、脂肪族磺喊、芳香 鉍亞、I基、脂肪族亞磺醯基、芳香族磷酸根及脂肪族磷 酸根。脂肪族羰基之例，包括但不限於：乙醯基、丙醯基、 2-氟乙醯基、丁醯基、2 —羥基乙醯基等。 此處使用之用語「非質子溶劑」，係指對於質子活性 相當惰性之溶劑，亦即不作為質子提供者。實施例包括但 不限於·；)：二，例如己烧及曱苯，例如：鹵化烴，例如：二氯 曱烷、二氯乙烷、氯仿等，雜環基化合物，例如：四氫呋 喃及N-甲基吡咯啶酮及醚，例如二乙醚、二甲氧基甲基 醚。此等化合物為熟知此項技術領域之人士所周知，且對 於熟知此項技術領域之人士而言，對於特定化合物及反應 條件，例如視此等藥劑溶解度、藥劑反應性及較佳反應範 圍，各較佳溶劑或混合物為顯而易知。對於非質子溶劑之 進一步討.論，可見於有機化學教科書或特定的專題論文， 例如：pr〇Derties ^ n^m^_^L_Purifi^l_i〇n，4th ed·，edited by John A.Riddick et Vol. II, in the Techniaues^f

Chemistry Series, John Wi1ey & Sons, NY, 1986 。 此處使用之用語「生質子有機溶劑」，係指傾向於提 1150-9056-PF 43 200817374

供質子之溶劑，例如：醇類，例如：甲醇、乙醇、丙醇、異 丙醇、丁醇、第三丁醇等。此等化合物為熟知此項技術領 域之人士所周知，且對於熟知此項技術領域之人士而古， 對於特定化合物及反應條件，例如視此等藥劑溶解度、藥 劑反應性及較佳反應範圍’各較佳溶劑或混合物為顯而易 知。對於生質子溶劑之進一步討論，可見於有機化學教科 書或特定的專題論文’例如：Orgaruc Solvents Physical Properties^nd methods 〇f__PuHlicatj^n, 4th ed. ’ edUed by John A.Riddick …人，v〇1· ", u 让:

Technique,? 〇J Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY， 1986。 ’ 此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生 鎖：像異構物（enantiomer)、非鏡像異構物 (diastere〇mer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化 學定義為（R)-或（S)-，或胺基酸，定義為⑺）—或“）—。 本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以 及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活 性前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此 解析可在解析㈣存在下，藉由層析或反複地結晶或將一 之組合而實施。關於解析 Enantiomers, Racem^f^s 些此技術領域之人士所知之技術 之更細節可見Jacques，etal·， a』_(Llg避(j0hn Wiley & Sons，1981)。當此處所 述化合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱 中心’且除非有特別指日月，則意指化合物包含E及Z幾何 1150-9056-PF 44 200817374 異構物或順式及；5々s u 也包含在内=異構物。同樣地’所有互變異構形式 而選，除非在本文中有如& ## 係就方便 的紙因此，此處任意碳—碳雙鍵戍疋一特-^ ^ ^ ^ ^反—雜原子雙鍵描繪 為反式者’可能為順式、及4，或此 物。 M任思比例之混合 此處使用之用語「個體」’意指一哺乳動物。一個體 才日例如：犬、貓、馬、牛、豬、 白 m 天二乳4。該個體較佳為 一人類。當該個體為人，該個體較佳為指一病患。 此處使用之用語「藥學上可接受之鹽」，舰等趟 位於充分的醫學判斷之範圍内，適用於人類或較低等動物 的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等， 且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本 技術領域者為熟知的。例如：s.m. Berge，心人詳述藥 學上可接受之鹽於 j. Pharmaceutical Sciences，66:

卜1 9(1 977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原 位地製備，或分開地藉由將游離驗與適當之有機酸反應而 製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於：無毒酸加成 鹽’為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、峨酸、 硫酸及過氯酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、 #核酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領 域之方法’例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽， 包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸 鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、棚酸鹽、丁酸鹽、 1150-9056-PF 45 200817374 / 樟腦酸鹽、樟腦績酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烧丙酸鹽、一葡 糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、 葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已 酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸 鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二 酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽（pamoate)、果酸鹽、 過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三曱基乙 酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、 硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的 驗或驗土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥 學上可接受之鹽，包括適當之使用平衡離子例如氯化物、 氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有i至 6個碳原子之院基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性 銨、四級銨及胺陽離子。 此處使用之用語「藥學上可接受之醋」，係指在體内 水解之S旨，並包括在人體内輕易崩解而離開其母化合物或 其鹽之S旨。適當之醋包括例如:衍生自藥學上可 ' 肪私羧酸者’尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸， 各院基或稀基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之二 例：包括但不限於:甲_旨、乙酸酿、丙酸醋、丁酸；、 丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。 S曰 此處使用之用語 發明之此等前驅藥， 「藥學上可接受之前驅藥」， 位於充分的醫$判斷之範圍内 意指本 ，適用

1150-9056-PF 200817374 於人類或較低荨動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、 刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱， 且對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之 兩性離子。此處使用之「前驅藥」，意指在體内藉由代謝 (例如水解）可轉為本發明所示任何化合物者。許多形式之 别驅藥在本技術領域為已知的，例如：討論於Bundgaard， (ed.), Design of Prodrug, Elsevier(1985);Widder, et al.(ed.) ^ Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press( 1 985);Krogsgaard-Larsen, et al. , (ed) > "Design and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5、113-191 (1991);Bundgaard, et al·， Journal of Drug DeliverReviews, 8.1 38(1992)；Bundgaard, J. of Pharmaceutical

Sciences， 77:285 et seq. ( 1 988);Higuchi and

Stella(eds.) Prodrug as Novel Drug Delivery System,

American Chemical Society(1975);及 Bernard Testa & β

Joachimmayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrugmetabolism: Chemistry, Biochemi stry And

Enzymology，” John Wiley and Sons，Ltd. (2002)。 本發明所展望之取代基或變化之組合，僅係形成安定 化合物者。此處使用之用語「安定」，係指化合物具有足 夠安定性以容許製造，且能針對此處所述用途（例如對於 一個體治療性或預防性投予），維持一足夠長的期間以使 其有用。 1150-9056-PF 47 200817374 V- 該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以 例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉 此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方 法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外， 各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之 化合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換 及保護基方法學（保護及脫保護），為此技術領域之人士所 周知’包括例如：敘述於R· Larock，Comprehensive f ·Α ___ ' ^ _ 丨

Organic Transformations, VCH Publishers( 1 989);T W Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons( 1 991 ) ; L. Fieser andm. Fieser, Jjeser and Fieser, s Reagents for Organic Synthesis^ John Wiley and Sons(l 994);及 L· Paquette, ed. , ^HgX£l〇pedia of Reagents for —。 Synthesis, J〇hn Wiley and Sons(l 995)。 本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來修飾以 增強選擇性的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所 知且可包括增加對於一既定生物系統（例如血液、淋巴系 統、中樞神經系統）之生物穿透性、增加口服性、增加溶 解性以便能以注射招早 外總、 町仅予、改變代謝性及改變排泄速率。 藥學組成物

本發明之藥學έΒ + A A A 、、、成物包含治療上有效量之本發明化 合物，以及一或滿私從喊樹 數種樂學上可接受之擔體或賦形劑。此

1150-9056-PF 48 817374 處使用之用語「藥學上可接受之 無毒性、惰性固體、半1形劑」’意指一 化材料…體或體填充劑、稀釋劑、膠囊 化材枓或任意類型之配方輔材一此7二 震 受之擔體之例子，為接ig，彳,^二可作為藥學上可接 粉，例如王半一、歹’如礼糖、葡萄糖及蔗糖;澱 、,玉未叙氣及馬鈴薯澱粉；纖維素及其 如’羧甲基纖維素鈉、乙基纖夸、 ' 仆主荖抖㈣水# I及、義維素乙酸酯；粉末 化汽耆樹膠；麥牙；明膠；滑石 碱·乩y丨，# ^例如可可脂及栓劑

紙，油，例如；f匕生油、綿籽油、红 — 工水廿— 、、化/由、麻油、撖欖油、 心乙醋；違脂；緩衝藥劑，例如氫氧化鎂及氫氧化銘；藻 酸;無致熱原水;等張鹽液;林格氏液;乙醇及鱗酸鹽緩衝 溶液’及其他無毒性之可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸 納及硬脂酸錤，以及著色劍、媒私姑 宥巴片]釋放樂劑、覆膜劑、甜味劑、 風味劑及芳香藥劑、保存劑及抗氧化劑，視配方者之判 斷，亦能存在於本組合物中。本發明之藥學組成物，可經 由口服、經直腸、非經口服、經腦池内 (intracisternally)、經陰道、經腹腔、局部（例如，粉 末、油膏或滴劑）、經頷或口服或經鼻喷霧。 口服投予之液體劑型，包括藥學上可接受之之乳劑、 微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外， 該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如·· 水或其他/谷劑、；谷解化劑’及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、丨，3一 丁二醇、二甲基甲醯胺、油（尤其，綿籽油、花生油、玉 1150-9056-PF 49 200817374 米油、胚芽油、橄欖油、說麻油及嚴油）' 甘油、四氯糖 醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酉旨，及其混合物。除了 惰性稀釋劑以外，Π.服組合物亦可包括佐劑，例如心 劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。 注射用之製備物，例如:無菌注射用水性或含油懸浮 液’可依照已知技術，使用適當分散或濕化劑及懸浮劑來 配方。該無菌之注射用製備物，可為一無菌之注射用溶 =懸洋液或乳化液’溶於無毒之非口服之可接受的稀釋 :…丁二醇中之溶液。於可接受之载 體及洛劑之中’可採用者有水、林格氏液、usp.及等張 風化鈉洛液。此外，無菌之固定油習知用 媒？。針對此用途，可採用各種品牌的固定油，包= 之單或二甘油g旨。此外，t 備注射用物。 …’例如’油酸，被用在製 : 亥注射用之配方可以細菌不能通過之過遽膜而過 :固=殺菌劑包含於無菌的固體組合物中以㈣ 囷固體組合物可在使用前以無菌水或其 用、 媒體溶解❹^ .....菌之左射用 1 了延長藥物剌，f希望減緩皮下或肌 由對水溶解性不 率而1，、之-懸/于液來達成。藥物之吸收速率視溶解之速 將藥物溶解12曰曰尺寸及結晶形式相關。或者，可藉由 物之吸收。、=夺在油性載體’而達成延緩非口服投予藥 ，射用貯藏物之形式’可藉由形成該藥物之微

1150-9056-PF 50 200817374 膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸—聚羥基乙 酸（polylactide-polyglycolide)而達成。視藥物與聚人 物之比例’以及該特定聚合物之本質’可以控制藥物釋： 速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚（原酿）及聚 (無水物）。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉^ 體組織相谷之微脂體或微乳劑來製備。 直腸或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混 合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或擔體，例： 可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常、四為° 固體但在體溫為液體，故能在直腸杨道轉而釋放:性 化合物。 相似類型之固體組合物，也可採用為軟及硬殼填充明 膠谬囊之填充劑，此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及古八 子量聚乙二醇等。 N刀 該活性化合物亦可與-或多種上㈣形劑，形成㈣ 囊化形式。鍵劑、糖衣錠、膠囊、藥丸及顆粒這也固體 可藉由被覆膜衣及外殼，例如腸衣、釋放控制劑及: 樂配方技術熟知之被覆膜而製備。於此等固體劑型中…亥 活性化合物可以與至少—種惰性稀釋劑混合，該惰性稀； 劑例如蔗糖、乳糖或澱粉。此種劑型，一般實務上，更勺 括惰性稀釋劑以外的物冑’例如:製錠潤滑劑以及盆他： 鍵助劑’例如硬脂酸鎂及微結晶性纖維素。於膠囊； 及樂丸的情形’此等劑型亦可包含緩衝劑。可以隨意地包 含不透明劑且可為-組合物其僅釋放或優先在腸道某— 1150-9056-PF 51 200817374 部分，隨意地以一延緩之方式釋放一或多活性成分。可使 用之埋入式組合物之例子，包括聚合性物質及蠟。 本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括：油膏 (ointment)、糊劑、乳霜（cream)、乳液（1〇ti〇n)、凝膠、 粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌 條件與藥學上可接受之擔體以及視需要的保存劑或緩衝 液混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也 認為在本發明範圍以内。

在本發明活性化合物以外，該油膏 ^ …… 孔箱及凝 膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、蠟、 石蠟、澱粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、 膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 在本發明化合物以外，粉末及喷霧劑可包括賦形,， 例如:乳糖、滑石、石夕酸、氫氧化銘、侧，及聚：胺 粉末或其混合物。健劑可尚包含慣用的推進劑，例 鼠碳氫化物。 〜 牙皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性 遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當 製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通旦。 其速率可由提供-速率控制膜或將該化合物分散於: 合物母體或凝膠而控制。 、& 抗病卷活性 本發明化合物之;卩生卩曰4 mg/Kg 至 7 <抑制Ϊ或劑量，可為約〇

1150-9056-PF 52 200817374 約500 mg/Kg，或去认f r 〆者、、、勺1至約50 mg/Kg。抑制量或劑量 亦可取決於投予途徑， 以及疋否可與其他樂劑一同使用 而有不同。 依’、、、本卷明之治療方法，病毒性感染在個體内之户 或預防’係藉由對於該個體以一需要達成所望結果之二 $門技予抗c型肝炎病毒有效量或—抑制量之本發 明化合物，該個體例如為人或較低等之哺乳動物。本發明 另-方法’係藉由對於一生物樣本，以一需要達到所望結 果之量及時間，投予抑制量之本發明化合物。 此處所使用，「抗C型肝炎病毒有效量」本發明化合 物之用語’意指-足量化合物’能減少於_生物性樣本或 -個體中之病毒量。該醫學技術中為人所熟知地，本發明 :合物中「抗C型肝炎病毒有效量」，將位於可適用於任 意醫學治療之合理之利益/風險比例内。 it处所使用，「抑制量」本發明化合物，意指一足量， 能減少於-生物性樣本或—個體中之病毒量。該醫學技術 中為人所熟知地，對於-個體所投予之「抑制量」本發明 化合物，將位於由醫師所判定之適用於任意醫學治療之合 理之利益/風險比例内。此處使用之用語「生物樣本」， 意指用於對-個體投予之生物來源之物質。生物樣本之例 包括但不限於:血液及其成分，例如血漿、血小板、血球 之次族群#;器官，例如腎、肝、心、肺等；精子及印；骨 髓及其成分;或幹細胞。因A ’本發明另一實施例為一種 1150-9056-PF 53 200817374 處理生物樣本之方法，係藉由使該生物樣本與抑制量之本 發明化合物或藥學組成物接觸。 當病患之情況改善，視需要，可投予維持劑量之本發 明化合物、組合物或組合。接著，當症狀減輕至-所望水 平，視症狀，可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改善 t之晴况；、、丨而，病患可能需要長期間歇的治療以防任 病狀再發生。 …然應瞭解到’本發明之化合物及組合物的每日總使用 量係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍内決定。對任一特 定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，於醫學領域為人 所知的’包含:欲治療的病症以及該病症的嚴重度、所使 用的特定化合物的活性、使用的特定組合物;病患的年 齡體重、-般健康、性別及飲食；投予時間、投予途徑， 及該使用的特^化合物的排泄速率；處理的期間；與較 用的特定化合物組合或同時使用的藥物等。 本發明化合物對一病患之單次或分次投予的每日确 抑制劑量，例如為。.01至50mg/kg體重，或更通常為。二 至25 mg/kg體重。單一劑量組合物可包含此量或多次量 以達到該每日劑量。一般而·^ ’於本發明之治療療程，包 含對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予、約1〇呢至 約1 000 mg的本發明化合物。 /如無另外定義，所有此處使用的技術及科學性用語， 係依據本技術領域之中通常知識者所通用的意義。所有出 版品、專利、公開之專利申請案及其他參考文獻，完整引 1150-9056-PF 54 200817374 入於此作為參照。 簡寫 以下合成流程及實施例出現的簡寫如下： aq :溶液； CDI:1，1’ -羰基二咪唑； DBU: 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯； DCM:二氯甲烷； DIAD··二異丙基偶氮二羧酸酯； DMAP:二甲基胺基吡啶； DMF :二甲基曱醯胺； DMS0:二甲亞颯； dppb:二苯基膦丁烷；

EtOAc :乙酸乙酯； 3-四甲基 11八丁1]:2-(7-氮雜-111-苯并三唑-1-基）—1，1，3, 脲六氟磷酸酯； iPrOH:異丙醇；

NaHMDS:鈉二（三曱基矽基）醯胺； NMO: N-氧化N-曱基嗎啉；

MeOH:甲醇；

Ph:苯基； p〇Pd:二氫二氯二（二—第三丁基膦）鈀（11); TBAHS :四丁基胺硫酸氫胺； TEA:三乙胺； THF :四氫咬喃； 1150-9056-PF 55 200817374 TPP:三苯基膦；

Tris:三（羥基甲基）胺基甲烷； BME:2-毓基乙醇； Β0Ρ:苯并三唑-卜基氧-三（二甲基胺基）膦六氟磷酸 酯； C0D :環辛二烯； DAST :二乙基胺基三氟化硫； DIEA:二異丙基乙胺； DME:乙二醇二甲醚； DMF:见#-二曱基曱醯胺； ESI:電喷霧離子化； E t:乙基；

EtOAc乙酸乙酯； g:克； h:小時； ΗΑΤϋ.·0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，Ν，Ν’ ，Ν’ -四乙 基脲六氟-磷酸酯； HPLC:高效能液體層析；

Ph·.苯基； M e :甲基；

MeOH :甲醇； mg:毫克； m i η:分鐘； MS:質譜；

1150-9056-PF 56 200817374 NMR ··核磁共振； rt:室溫； THF··四氫呋喃； TLC··薄層層析； PPhi·三苯基膦； 臟或n三了氧基羧基 合成方法 本發明化合物及處理，將由以 目_解，太ϋ Μ π H 下σ成&程而更佳地被 瞭解本發明化合物可由以下方法製備。 嗒哄酮類似物係由共通的二 〜一脓宁間體1-6等f!備。 合成多樣化中間體，係將市隹 ^ ^ 于巾Q了侍的B〇c-羥基脯胺酸甲酯 (-)以氫氧化鋰於3:1:1之THF/Me〇H/水混合物中皂 化’以產生對應的酸卜2 (流程υ。接著，與環丙基衍生 胺基酸衍生物卜3利用隨偶合，提供二肽Η。此卜 媒介之於二噚烷（dioxane)中的B〇c_去保護，產生脯胺酸 鹽卜5，其進一步與Boc_第三-L_白胺酸偶合以得到所望 的二肽1 — 6。需要注意，其他的胺基酸衍生物可以使用在 偶合步驟以產生與1 — 6類似的三肽，並且最終產生多重的 嗒畊類似物。 1150-9〇56-PF 57 200817374 流程1

採用標準的Mi tsubobu實驗步驟，將中間體1-6轉 換成為多樣的含嗒畊酮的化合物2-1及2-2。雖然此流程 並非無所不包的，但此處所述化學係供作針對嗒畊酮衍生 類的種通用的導引。關於對於Mitsunobu反應的詳細細 節’參見 0· Mitsunobu，1981，1-28。 流程2

前述親電性中間體2-1及2_2之功能可使用多組合成 有機技術實施。反應例包括，但不限於，以下所述（流程 3i-3v): 將二一;臭化物2-1採用式RB(〇H)2之/些不同的 有機蝴酸’進行標準的Suzuki偶合條件，其中R為如前 述芳基、經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳基，以產生例 如3—1之化合物（流程3i)。關於Suzuki偶合之更進一步 、田節參見：A· Suzuki，Λλγθ 办p/· 1991， ^， 1150-9056-PF 58 200817374 41 9 422 及 A· R. Martin，Υ· Yang，dcia 见 1993，4 7，221-230。適於Suzuki偶合之有機硼酸之例， 包括但不限於噻吩-3-有機硼酸、苯基有機硼酸、5-溴噻 吩-3-有機蝴酸、4-氰基笨基硼酸、4 —三氟甲氧基-苯基硼 酸等； 流程3i Br

(ii)將二—溴化物2-1與式HNR7R8之胺反應（其中 R7及R8同前述定義），接著採用式RB(〇H)2(其中r同前述 定義）之硼酸，進行Suziki偶合，得到例如3-2之化合 物（流私3丨i)。適於此策略的胺，包括但不限於乙胺、 2-苯基乙胺、環己胺、乙基甲胺、二異丙胺、苄基乙胺、 4一戊烯胺、炔丙基胺、苯胺、4-甲氧基苯胺、2-胺基-吡 口疋、°比洛°定、六氫吼咬（p i per i d i ne)等； 流程3ii

1150-9056-PF 59 200817374 (m)將二-漠化物2_i與以氧為中 R同前述定請核試劑反應，接著採用式1=(其中 酸（其中R同前述定義）進行Suzikl偶合，以得=^之蝴 之化合物（流程3 i i i)。適於此等條件之勺，3〜3 乙醇、丙醇、異丁醇、三氟甲醇 4匕但不限於 -3-醇等； 氣〜I"氧基齡、心定 流程3iii Br

(iv)將二-漠化物2-1與式HSR6(其 之硫衍生的親核試劑反應， P月丨〗，L定羲） 至、 按者抹用式RB(0H)2(其中& 同則述-幻之有機餐進行Suziki偶合， / 之化合物（流程3…於此條件 ㈠ 於乙硫醇、丙硫醇、異丁硫醇 括仁不限 氧基硫料； W麵、鶴、4、甲 流程3iv

1150-9056-PF 60 200817374 (v)將單溴化物2 i RB(〇H)2(其中！^與前述 以U)方法，採用式 偶合條件，得到例如3__5 、目_同）之有機硼酸，於Suzuki 法’與式崎(其中心：：(流程3");或⑻之方 接著採用式rb(〇h)2(其中，、則述定義相同）之胺反應， 酸，進行suzuki偶人條R與前述定義相同）之有機硼 程3v-b);(c)與以氧為+ ，侍到例如3~6之化合物（流 相同）之親核試_ ^ 職6(其中R6與前述定義 義相同）之有_㈣;;k咖）2(其中^前述定 進仃Suzukl偶合條件，得到例如3-7 之/ ”流程3V-C);及⑷與式HSR6(其中r與前述定義 才同）之瓜衍生的親核試劑反應，接著採用式RB (OHM其 中R與丽述定義相同）之有機硼酸，進行Suzuki偶合條 件’得到例如3-8之化合物（流程3v a〜d)。

1150-9056-PF 61 200817374

流程3v

H"S"R6 NaH, THF

Ph

3-8 本發明之目標嗒畊酮類似物係使用各種合成路和彭 備。最簡單的該等類似物、該羧酸變體，係使用氣氧化鐘 於3:1:1 THF/MeOH/水之混合物中， 標準皂化以得到。此轉換之一例，說 4-1所示化合物水解（大體繪於流程 將對應的乙基酯進行 明於但不限於將結構 4)成結構4 - 2代表之

1150-9056-PF 62 200817374 化合物。 流程4

或者，4-2可經由單罐（one-pot)、雙步驟實驗步驟， 由將羧酸官能位以CDI縮合後再加成式(其中w同 前述定義）之必要磺醢胺，以轉換為各種的磺醯胺。此轉 換的一例，說明於但不限於將酸4_2轉換為以結構5_丨表 示之其類似的磺醯胺對應物5-1。

尸坏有此處引用之參考 •一丨、，队π调要、菊 文、期刊、出版品、本文、條約、網頁、資料庫、專利， 及專利公開案，無論為印刷者、電 报★ i t从η 寬知可項儲存媒體 幵y式或其他形式，都完整引入於此以茲參考。 【實施方式] 1150-9056-PF 63 200817374 實施例 本發明化合物及處理將通過以下實施例而被更加地 瞭解，此等實施例係用來說明，並非限制本發明範圍。對 於熟悉此項技藝之人士，各種改變及修飾為顯明的，且此 等改變及修飾，包括但不限於：本發明化學構造、取代基、 衍生物、配方及/或方法，可在不悖離本發明精神及附屬 的申請專利範圍之範圍内實施。 式I、II及III，其中G為0H者，敘述於美國專利早期公 開號2 0 0 5 0 2 612 0 0，引入於此作為參照。 合成該三肽中間艚：

夕雜·/儿於市售之順式-L - 基脯胺酸曱g旨（1 a) (1·00 g、4.08 mmol)溶於 165 ml 之 3:1:1 THF/MeOH/水 之混合物的溶液，於室溫添加LiOiMO (〇·5ΐ g、12·24 mmol)。將得到之均質反應系在室溫攪拌14小時，此時反 應系將濃縮至其原來體積的約1 / 5，然後以6Μ HC1 (aq)酸 化。將此水溶液接著以20 mL濃鹽水稀釋，並以DCM (4 X 5 0 mL)萃取。將有機沖洗液合併，並以濃鹽水清洗1次， 1150-9056-PF 64 200817374 乾燥（NaaSCh、過濾並於真空中濃縮。將得到的粗製羧酸 1 b不經純化。 #微/及廉羧酸lb (4.08 mraol)以50 mL DCM稀 釋，冷卻至0°C，接著連續地以DIEA (4. 12 g、32 64_Ql)、 環丙基衍生胺基酸鹽酸鹽1c (0.78g、4 〇8_〇1)及hatu (1· 94 g、5· 10 mmol)處理。將反應混合物回溫至室溫， 並使用質譜分析密切監控。一旦反應完成，轉移到裝有Μ niL EtOAc之250 mL的分液漏斗，於此時以飽和ν&Η(：〇3 (2 X 20 ml)水溶液及濃鹽水（2 χ 2〇 ml)萃取。將有機相以 無水乾燥NadOp過濾並接著於真空中濃縮。將殘渣以矽 膠閃式層析法’使用己烷：Et〇Ac — 梯度洗提純化，得到二肽ld (〇·826 g 、 55 %)。 MS (ESI) m/z = 369·3 (M+H)+ 。 步# 1C·势於，鮮淨的二啟Id，添加4M HC1溶於二噚 烷之20 mL溶液。將得到之混合物在室溫攪拌3小時。一 旦Boc-脫保護完成，將多餘的HC1及有機溶劑於真空中去 除。將得到之胺鹽le直接使用而不經進一步的純化。 MS (ESI) m/z = 269.2 (M+H)+ 〇 夕鏔7众麂胺鹽le (2.24 mmol)以25 mL之DCM稀釋’ 冷卻至o°c，然後連續地以DIEA (141 g、112 _〇ι)、 Boc-茗三-L-白胺酸（0.52 g、2·24 _〇1)及 Hatu (ι〇6 g、2.80 mmol)處理。將反應混合物回溫至室溫，並且以 質譜分析密切地監控。一旦反應完成，轉移到裝有1〇〇此 1150-9056-PF 65 200817374

EtOAc之25 0 mL分液漏斗，於此時，以飽和的Nafic〇3 20 ml)水溶液及濃鹽水（2x 20 ml)萃取。將有機相以無水 NaAO4乾燥、過濾並接著於真空中濃縮。將殘渣以矽膠閃 式層析法純化，使用己烧：EtOAc (5:l->3:l4l:l->l:2 —1:5)洗提，以產生所望的三肽中間 體If (1· 0 g、93%)白色固體。 MS (ESI) m/z = 482·4 (M+H)+ 。

Q

步驟2Α·

III 之化合物，其中

對一經冷卻之三肽中間體If (0. π g、〇· 27 mmol)、4, 5-二溴 ~3(2H)-嗒畊酮、（0· 08 g、〇· 32 mmol) 及三苯基膦（0.08 g、〇·30 mmol)於THF中之浥合物， 於0 C滴加DI AD (〇 · 〇 6 g、〇 · 3 〇 _〇 1)。將得到的混合物 在回溫至室溫前維持於〇。〇達1 5分鐘。3()分鐘後，將該 1150-9056-PF 66 200817374 混合物於真空下濃縮並將殘渣以層析純化’以於己烷 40% EtOAc洗提，以得到2a白色固體（193 mg、62%)。 MS (ESI) m/z = 716.2 (M+H)4。 步驟2Β·

於一微量小瓶中，將二-溴化物2a (〇· 〇2 g mmol)溶解於1 mL DME，接著連續地以CsC〇3 (〇· 〇5 g ο _〇l)、KF (0· 01 g、〇· 25 mmol)及 PhB(0H)2 (〇· 〇2 g 〇· 15 mmol)處理。然後將反應物脫氣（I氣泡）3〇分鐘， 接著與 Pd(PPh3)4 (〇·〇1 g、〇·〇ΐ mmol)作用。將兮 ^ 以I清洗排淨、加蓋並移到一 9〇°c油浴，於其中攪掉^ 小時。於冷卻後，將反應系以1 〇 mL EtOAc稀釋，接著以 NaHC〇3 (2 X 2 mL)及濃鹽水（2 X 3 mL)清洗。將有機相以 無水乾燥Na2S〇4、過濾、並接著於真空中濃縮。將殘渣以石夕 膠閃式層析法純化，使用MeOH於DCM 中之 梯度洗提，得到三肽2b，直接用於接續的皂化。 MS (ESI) m/z = 712.5 (M+H)+ 。 步驟2C 〇 1150-9056-PF 67 200817374

於乙酯2b溶於2 ml之3:1:1 THF/MeOH/水之混合物 的溶液’於室溫添加LiOH,H2〇 (〇 〇3 g、〇·71 _〇1)。將 得到之均質反應系於室溫攪拌14小時，於此時反應系經 由&氣流濃縮至原始體積的約ι/5，然後以6m HC1酸化。 接著將該水溶液以2 mL濃鹽水稀釋，並以dcM (4 X 5 mL) 卒取。將該有機清洗物合併，以濃鹽水清洗1次，乾燥 (UO4) '過濾並於真空中濃縮。將殘渣以製備hPLc純 化，得到標題羧酸（〇·〇1 g、48%、2步驟）白色固體。 MS (ESI) m/z = 684.5 (M + H)、

复遞例2: 式III之化合物，其中a = 乂0、"、卩= 二、G = 0H ° 接續於上述步驟烈，使用噻吩—3 —有機硼酸來取代苯 基有機硼酸，以得到對應的乙醚。 MS (ESI) m/z - 724.3 (M+H)+ 〇 該對應的魏酸係依照上述步驟2 c所衍生。 MS (ESI) m/z - 696.3 (M+H)+ 〇 1150-9056-PF 68 200817374

G 實施例 3 : =OH。 式III之化合物，

才示化合物之製備’係開始於將來自於步摩M ( Q 〇 2 g、0.03 mmol)之化合物與異吲哚啉（0.01 g、〇〇6 _Ql) 及 DBU (0· 01 g、0· 06 mmol)，於 1 mL DCM 於 45°C 作用 3 小時。一旦MS分析完成，將反應系以10 mL EtOAc稀釋， 並以NaHCCh (2 X 10 raL)及濃鹽水（2 X 20 mL)萃取。將 有機相以無水Na2S〇4乾综、過渡並接著於真空中濃縮。將 殘渣以矽膠閃式層析法、使用70% EtOAc/己烷洗提純化， 得到塔，酮 4a· (0 · 01 g、64 %)。 MS (ESI) m/z - 755.3 (M+H)+ 〇 步驟 4b 4c。 緣步驟4a之化合物分別於步驟2b及2c之條件下作 用。 MS (ESI) m/z = 725.5 (M+H)+ 〇 1150-9〇56-PF 69 200817374

步驟5a· 將環丙基磺醯氯（i.4g、i〇mm〇i)於室溫溶解於二口等 烷中之0· 5 Μ氨（50 ml、25 _〇1)。將反應系於室溫攪 拌7 2小時。將沉澱物過濾濾除。將澄清的過濾物於真空 中揮發並將白色殘渣於真空乾燥2 4小時，以得到環丙基 磺醯胺（0· 88 g、74%)。 沱 NMR (500 MHz、CD3C1): 34.62(2H、s)、2.59(lH、 m)、1·20 (2H、m)、1· 02 (2H、m)。 步驟5b· 將來自於實施例2 (2c) (6· 0 mg、0· 01 mmol)之標題 化合物及幾基二σ米唾（2 · 0 mg、〇· 01 mmol)溶解於0.75 ml 無水DMF，並將得到之溶液於4〇 T加熱1小時。於反應 系中添加環丙基石黃醮胺（3· 6 mg、0 · 0 3 mmo 1)，然後添加 DBU (4· 5 mg、0· 03 mmol)。將該反應混合物於4〇 QC攪拌 直到以MS分析確認完成。將反應系以1 〇 mi乙酸乙酯稀 釋’並以飽和NaHC〇3水溶液（2 X 2 mL)及濃鹽水（1 X 2 mL) 1150-9056-PF 70 200817374 卒取。將有機相以無水NadO4乾燥、過濾並接著於真空中 濃縮。將殘產以矽膠閃式層析法純化，使用溶於DCM 之梯度洗提，得到嗒畊酮4a。 （4. 0 mg、51 °/〇) MS (ESI) m/z = 787.3 (M+H). 〇

宽_翻5 - 19依照步驟5a及5b敘及的化學成分 用適當的磺醯氯（或者市售可得的磺醯胺）及類似於 2c之嗒畊酮-衍生之羧酸基質產生。 實施例5: 式III之化合物，其中A = 、>

G MS (ESI) m/z = 828.7 (M+H) + k 實施例6: 式111之化合物，其中A: MS (ESI) m/z = 829.6 (M+H)+ 。

實施例7 : 式I Π之化合物，其中A

G

aX 、co2h MS (ESI) m/z = 867·6 (M+H)+ 1150-9056-PF 71 200817374 實施例8: 式111之化合物，其中k: 人又/

/、 uCH3 MS (ESI) m/z - 837. 7 (M + H) + 實施例9:式111之化合物，其中 = ch3 MS (ESI) m/z = 853·7 (M+H)+ 。

實施例IQ:式III之化合物，其中A: ,%° F MS (ESI) m/z = 841·7 (Μ+Η)+ 。

實施例11 :式III之化合物，其中A = MS (ESI) m/z = 832· 6 (M + HV。 Μ

G 實施例12:式111之化合物，其中A:

G 二 Λ ¥ 、Ν、 CH3 MS (ESI) m/z - 845.7 (M+H)+ 1150-9056-PF Ί2 200817374

人

式II I之化合物，其中 A MS (ESI) m/z = 762. 6 (M+H)+

人ft：3 MS (ESI) m/z - 790. 7 (M+H)

MS (ESI) m/z = 838· 7 (M+H)+ 。

MS (ESI) m/z = 858. 6 (M+H)+ 。

之化合物，其中 A

實施例17: 式III之化合物，其中 A

-s 二、G = η MS (ESI) m/z = 799· 2 (Μ+Η)+ 。

Ν\ MS (ESI) m/z = 827. 7 (Μ+Η)+ 1150-9056-PF 73 200817374

MS (ESI) m/z = 829.6 (M+H)+ 。 實施例20-1 68 (式111、表二）可由實施例1 - 4所述程 序或於合成方法中所述方法製備。 Q1

III 表二

實腳 A Q， G L 20 CO Μθ0γ^ 〇^rN t/W\AT -OH κκ 21 <^Λ/ o^rN «αλαλ/' -OH κκ 22 α0Λ/ FOw〇 -OH 23 —α 〇^rN ^ΛΛΑΛΛ -OH 5c 24 o〜N -OH 1150-9056-PF 7 4 200817374

25 人又/ 〇〜N 26 00 Me〇sTii o〜N Kr< 27 cA CO Me〇y^ 〇^rN νΑΑΛΑΛ 28 °ίΛ CO Me0Y^ 0〜N %ααλλγ 〆)< 29 cr^ 00 Me0Y^ 〇^rN ^AAA/XT* xn 30 Η / 00 Me〇Y^ 人N ^ΛΛΛΛΛ 31 CO Me0Y^ 人N ΛΑΛΛΛ xn 32 o〜N 人A 1150-9056-PF 7 5 200817374

33 o〜N xk 34 o〜N κκ 35 cr〜 〇^rN xk 36 o〜N 37 CN ncOi5 〇人 If N 38 CMy o^rN xn 39 <Vy o〜N V<7 40 〇^〇λ/ o^rN *ΛΛΛΛΓ 41 〇cf3 F3COxxi 0人(f N

1150-9056-PF 76 200817374

42 ο〜Ν A 43 <λ0Λ; °yS 〇^rN 44 0〜Ν 45 ο〜Ν xn 46 <λλ/ FOw〇 0丄 xn 47 ^c, o^rN *ΛΛΛ/ν* A xn 48 A。、 o〜N 49 Ο^Λ/ 〇^rN «ΑΑΑΛΓ* v\> 50 <^Λ/ o^rN ^ΛΛΛΛΡ ks^CH3 χκ 51 0^〇λ； 〇^rN *ααλλγ / Y 德。2H

1150-9056-PF 77 200817374

52 ο〜Ν och3 53 ο〜Ν 54 ο〜Ν ,°¥°? N xn 55 ο〜Ν / Y ’jS、CF3 xn 56 ο〜Ν V^r xk 57 <^Λ； ο〜Ν ^αλαλ/' / Y W 58 ο〜Ν 59 ο〜Ν / Y H Ok "V 60 ο^νμ / Y 1150-9056-PF 78 200817374 61 CN Ν〇Χ)ά o^rN 62 sQn o^rN *ΑΛΛΛΛ 63 ο〜Ν ιΑΛΑΛΓ A 64 从/ 〇^rN χη 65 OCF3 f3c〇n^ Ο ο^νχΝ 66 ο〜Ν Ά 67 Q ^γΐί 0〜Ν *ΑΛΛΛΛ 68 ^Λ/ ο〜Ν 69 ο人rN χκ

1150-9056-PF 79 200817374 70 Fxx^p o^rN ΧΚ 71 ^c, ο〜Ν 72 Ρν°- ο〜Ν 73 ν\> ΧΚ 74 0〜Ν 75 ο^νχΝ ν ^α〇〇2Η 76 ο丄 Η U0CH3 Αι< 77 ο^ν"ν λ^〇Η3 "V 78 ο〜Ν Ν’ 79 ο〜Ν i/X/VW* /又 Η 80

1150-9056-PF 200817374 80 〇/γΝ 81 ο〜Ν ^αλλαλ Η 1 82 ο〜Ν *λαλλλ 83 o^rN νΑΑΛΛΛ Η κκ 84 ο〜Ν / 〇/ Υ、ΝΗ2 85 人又/ ο〜Ν -〇Η 86 0〜Ν •ΛΛΛΛΛ -〇Η 87 ο人rN «αλλλλ -〇Η AJ\ 88 ο^νχΝ -〇Η

1150-9056-PF 81 200817374

89 cr、， o〜N «ΛΛΛΛΛ -OH 90 0人 y/N -OH 91 人又/ 〇^rN JVXA/V' -OH 4彳 92 0〜N «ΛΛΛΛΓ -OH 人人 93 o^rN «λλλλ^ -OH 94 αΛ; 0〜N -OH ’八 95 cr、/ o〜N -OH 人人 96 o〜N -OH 97 CN ΝεΌιί o〜N *ΑΛΑΑΓ -OH 82

1150-9056-PF 200817374 98 o〜N %λλλλλ -OH 99 o〜N «ΛΛΑΛΛ -OH 4彳 100 人N ^λλλλ/» -OH 101 A又/ 〇cf3 FsOO^^ O o^nxN -OH 4彳 102 a〇ly CnyS o丄 -OH 人人 103 OJy o〜N -OH 4 乂 104 CXoiy o〜N -OH 105 Ο^Λ/ o〜N -OH a人 106 FXW〇 -OH A人 83

1150-9056-PF 200817374 107 〇人 -OH 108 o〜N -OH 109 人又/ 0〜N ^λλλλλ Μ 110 o^rN 111 〇Λ/ 0乂 Ά ，'人 112 °1又/ o〜N W 人人 113 V cr^ o^n^n ί/νν\ΛΛ AJ\ 114 Η / ο〜Ν 115 人又/ 〇人 4彳 116 o^rN νΛΑΑΛ/» A AJ\ 1150-9056-PF 84 200817374 117 ο〜Ν AJ\ 118 〇^rN «λαλλλ 人入 119 %? ο^ν"ν 4 乂 120 Η ^ o^rN 121 又/ CN ο人 w 122 Ο ο〜Ν 式人 123 <λΛ〆 ο人 4 乂 124 αΛ/ 0丄< *ΛΛΛΛΓ 125 〇cf3 F3COx)a 〇人 V^v 人人

1150-9056-PF 85 200817374 126 CnyS o^n"n 127 31 Q 0〜N 4 乂 128 o〜N Η V 129 o〜N 130 o 丄 If N 人》 人人 131 ^c, 〇丄yN 4彳 132 久又/ 5v°- o〜N A 4Λ 133 C^oAy o人 If N AJ\ 134 0〜N ^λλλλρ A ch3 人人 135 a〇ly o〜N ^αλαλ/' 々Vi H Uc〇2H 4彳

1150-9056-PF 86 200817374 136 0乂 y/N / Y AJ\ 137 o〜N 4Λ 138 OJy 0〜N Λ/Χ N 139 o〜N ,\〇 ArS^CF3 Π 4Λ 140 o〜N ,%p Y 丫 4彳 141 Ο-Λ/ o〜N Y 丫 4彳 142 o人N H O〇 人人 143 ^Λ/ o〜N H On. AJ\ 144 o〜N %/Χ/νΛΑΛ / Y ’Y、

1150-9056-PF 87 200817374

145 CN NC^〇i ο人 4彳 146 o〜N 4彳 147 汰。又/ 0〜N A 人人 148 〇^rN AJ\ 149 〇cf3 F3COra o^n"n 150 o丄 A 人人 151 0丄 y/N A 4 乂 152 〇^rN UX/WV' A 4Λ 153 o〜N

1150-9056-PF 88 200817374 154 ΡΌννΟ 人Ν Α入 155 ο〜Ν Aj\ 156 Ρν°" 0〜Ν 4彳 157 ο〜Ν ν\> 4Λ 158 ο〜Ν ^^CHs 人人 159 0〜Ν «λαλλλ / Υ 德。2Η 160 ο〜Ν ^αλαλ/' / Υ ν ^α〇〇. α，人 161 ο〜Ν *ΛΛΛΑΛ 162 αΛ； ο〜Ν *ΛΛΛΛΛ Ν 4 乂 163 改。〜 o^rN ^αλαλ/' αΧ, Η 3 式人

1150-9056-PF 89 200817374 164 o〜N 人ϋ "Η 165 〇〜N Η 1 166 o〜N ^ΑΛΛΛΛ Λ^〇 Μ 167 o〜N «ΛΛΛΛΛ Μ 168 o人 Μ 雖然本發明已以各種較佳實施例來敘述，但並不意欲 限制本發明，熟悉此項技術之人士應能瞭解，在本發明精 # 神及所附屬申請專利範圍内，能進行各種修飾及變化。本 發明之化合物顯示對抗HCV NS3蛋白酶之有效抑制性質。 以下貫施例敘述分析方法，其中，本發明之化合物可測試 抗HCV效果。 f—施例ljj_NS3/NS4a!白酶酵音鱿舲 HCV蛋白酶活性及抑制使用抑 止染料螢光受質。DABCYL及一 EDANS基團被附著在一短肽 的相對端。EDANS螢光受到DABCYL基團之抑止，會在蛋白 質切斷時解除。螢光以—M〇lecular HDevices 1150-9056-PF 90 200817374 F1U〇r〇maX(或等價者），使用激發波長355 nm，發射波長 485 nm 〇 口玄刀析貝施於一白色半區96—井盤（VWR 29444-312 3693 ])，全長NS3 HCV蛋白酶lb繫有⑽乜輔 因子（取終酵素濃度i至丨5 nM)。該分析緩衝液中補充有 10 μΜ NS4A 輔因子 Pep 4A(Anaspec 25336 或自製、腳 1424.8)

° RET

Sl(Ac Asp Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[C00]Ala-Ser -1^3-(〇八6〇丫!〇-關2二八1^306〇 22991、1^ 1548.6)係作為 螢光肽文體。該分析緩衝液包含5〇mM Hepes(pH 7. 5)、3〇mM NaCl及10mM BME。該酵素反應於室溫遵循一 3〇分鐘時程， 於不存在及存在抑制劑下實施。

胜肽抑制劑 HCV Inh l(Anaspec 25345、MW

796.8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-〇H 、 [-200C]及 HCV

Inh 2(Anaspec 25346 、 MW 913.1) 八^3?4111-01卜〇18-〇73-011，係使用為參考化合物。 IC50 值 ’使用 equation 205: y = A + ((B-AV(l + ((C/x：TD)))，aActivityBase(IDBS)$ 之XLFit計算。 實施例170 -細胞系複製子分折 於細胞株之HCV複製子RNA定量（HCV細胞系分析） 使用 Huh-11-7 細胞株（Lohmann et al， Science 285 :1 1 0-1 1 3, 1 999)。將細胞以4x1 03細胞/井接種在96井

1150-9056-PF 91 200817374 盤並k供含DMEM (局葡_糖）、i〇%胎牛血清、盤尼西林-鏈黴素及非必需胺基酸之培養基。將細胞於37 °C培養於 7 · 5 % C 02培養相。於培養期間結束時，萃取總r n A並從細 胞以 Ambion RNAqueous 96 Kit (型錄編號 AM1812)純化。 為了放大HCV RNA以便有足夠的材料使HCV專一性探針檢 測（下述），HCV(下述）專一性探針媒介HCv RNA反轉錄及 使用 TaqMan One-步驟 RT-PCR master mix Kit(Applied Biosystems型錄編號43091 69)以聚合酶連鎖反應（pcr) 進行之cDNA放大。RT-PCR引子之核苷酸序列，位於HCV 基因體之NS5B區域，如下所示： HCV 往前引子 “RBNS5bf〇r” 5’ GCTGCGGCCTGTCGAGCT (SEQ ID NO: 1)： HCV 往後引子 “RBNS5Brev” 5’ CAAGGTCGTCTCCGCATAC (SEQ ID NO 2)。 RT-PCR產物之檢測使用 Applied Biosysteins(ABI)Prism 7500 序列檢測系統（SDS)，可檢 測標記螢光報告子染料與抑止染料之探針在PCR反應中所 發出之螢光。在PCR各回合所測量到的螢光量增加，可反 映出RT-PCR的產物增加。定量係依據閾值（thresh〇ld)回 合，其中放大圖線超過既設的螢光閾值。比較樣本之該閾 值與已知標準’能提供不同樣本之中相對模板濃度之高感 度罝測（ABI User Bulletin #2 December 11， 1997)。數 據以ABI SDS程式第1 · 7版分析。相對模板濃度可透過採 1150-9056-PF 92 200817374 用一已知拷貝數之HCVRNA標準曲線，轉換為RNA拷貝數 (ABI User Bulletin #2 December 11， 1997)。 該RT-PCR產物使用以下經標記之探針檢測： 5’ FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA (SEQ ID NO: 3) FAM=螢光報告子染料 TAMRA:=抑止染料（quencher dye) 當RT反應於48 °C進行30分鐘後，實施pcr。在ABI Prism 7500 Sequence Detection 系統上使用之 pcr 反應 的熱循環參數為：95 °C1個回合10分鐘，接著40個回合， 各包括在95 °C反應15秒，並於60 °C進行第2次反應1 分鐘。 為將數據常態化為細胞RNA之内部控制分子，對細胞 甘油备-3 -鱗酸去氫酶（GAPDH)之mRNA進行rt-PCR。在使 用的細胞株中’其GAPDH拷貝數非常安定。gapdH RT-PCR 實施於同樣的真實RNA樣本，從其中決定hcv拷貝數。該 GAPDH引子、探針及用在決定拷貝數之標準為ABI Pre-Developed TaqMan 分析套組（型錄編號 431〇884E)。 以HCV/GAPDH的RNA比例’作為计异抑制hcv之RNA複製 之化合物活性評價。 jL含有複製子Uuh-7 胞_株中，化為HCV福製抑 制劑之活性分折（細胞分析） 1150-9056-PF 93 200817374 於Huh-11-7細胞中，特異性抗病毒化合物對於HCV複製 子RNA位準之影響，係藉由比較細胞暴露於該化合物與細 胞暴露於DMS0載體（vehicle)(負對照）並常態化為 GAPDH(例如，HCV/GAPDH之比例）之HCV RNA量來決定。 具體而言，將細胞以4x 103細胞/井接種於96井盤，並培 養於·· 1)含有UDMS0之培養基（〇%抑制對照組），或2)培 養基/1%DMS0，含有固定濃度化合物。將上述96井盤接著 於37 C培養4曰（IC50決定）。抑制百分比的定義為： % 抑制=100-l〇〇*S/Cl 其中 S =樣本之中HCV RNA拷貝數/GAPDH RNA拷貝數之比例 ci=o%抑制對照組中（培養基/1%DMS〇)中，Hcv RNA拷 貝數/GAPDH RNA拷貝數之比例 抑制劑劑量-回應（dose-resp〇nse)曲線係藉由將化 口物以由一連續稀釋3倍，從高至低的濃度跨3個對數值 添加，對一特定化合物之最高濃度為15uM，最低濃度 〇· 23 nM。如果IC50值沒有落在曲線之線性區，則實施進 一步的稀釋系列（例如500 nM至〇 〇8⑽）。IC5〇係依據 IDBS活性基準（Actlvity以⑻程式，使用“ ΜΗ，，功 能、4參數、非線性迴歸適合（m〇del #2〇5，版本4·2ι、 buildl6)。 ；述刀析本發明代表的化合物實測值具有HCV複 製抑制性活性及HCV 1 ^h V 蛋白駟抑制性活性。此等化合物

1150-9056-PF 94 200817374 對於抑制不同HCV表型，包含表型：!、2、3及4，之HCV NS3 蛋白酶亦為有效。 代表性的化合物在上述分析中被測試（實施例1 69 及實施例1 70)。所揭示的代表性化合物實測之下：於 NS3/NS4a蛋白酶酵素分析中，在<=0· 2 nM-1 000 nM的範 圍具有活性，在細胞系複製子分析中，於1 nM-1 000 nM 具有活性。 【圖式簡單說明】 / 無 【主要元件符號說明】 無

1150-9056-PF 95

Claims (1)

1. 200817374 申請專利範圍： 1 · 一種式I的化合物 γ

   G >

   或其樂學上可接受的鹽、酯或前驅藥，直中· A擇自於下列所構成之族群：―（；；=〇)·—〇 -（C = 0)-R2、—C( = 0)—nr1r2、-s( 立中，想士 L R 及4(〇)卜N r1r2; -中R獨立地擇自於以下之基團· (i) 芳基； (i i) 經取代芳基； (i1 i)雜芳基； (iv) 經取代雜芳基； (v) 雜環烷基； (vi) 經取代雜環烷基；以及 (Vil) —Μ 院基、-C^ 烯基或-C2-C8M，各 包含〇、1、2或3個擇自於㈣或択之雜原子 烷基、經取代Μ I r A ，、、取代-Cl-c8 c8烯基或經取代_C2_C8炔基，各包含〇、 1、2或3個擇自於〇、3或]^ 一、 及W之雜原子；—匕-c!2環烷基或 、’二取代C3 Cl2環燒基；-C3-Cl2環稀基或經取代—Cs — 環烯基； 12 其中，R2獨立地擇自於以τ的基團·· (i)氫； 1150-9056-PF 96 200817374 芳基； 經取代芳基； 雜芳基； 經取代雜芳基； 雜環烷基； 、經取代雜環烷基；及 (ii) (iii (iv) (v) (vi) (vi i 一 · · ·) Cl C8烷基、—C2-C8烯基或-C2-C8炔基，各包 =〇、卜2或3個擇自於0、5或N之雜原子，取代-ca 心基、經取代各㈣基或經取代—块基，各包含〇、 卜2或3個擇自於之雜原子；_c心環烧基或 經取代- C 3 - C12環餘其. Γ Γ Tm ι^< 衣沉基，_ C3-C,2 %烯基或經取代_ c3 環烯基； L擇自於以下基團： ⑴备C8院基、备C8烯基或―快基，各包含 〇、1、2或3個擇自於〇、s或Ν之雜 乂乏雜原子；經取代-Ci-&烷 基、經取代—C2-C8烯基或經取代—Μ炔基，各包含〇、卜 2或3個擇自於〇、S或N之雜原子· 作尽卞，〜C：3-Ci2環烷基；經取 代-C3-C12環炫基；-C3-C12環烯基·麵雨 砰丞，經取代~ c3-C"環烯基； 雜環基；或經取代雜環基；以及 (i i)芳基；或經取代芳基； Q擇自於以下所構成之族群： ⑴氫； (ii) SR2;其中R2的定義與前述相同；以及 1150-9056-PF 97 200817374 I11) -Ci-Cs烷基、-c2-c8烯基或_c2 —c8炔基，各 包含〇、l、2或3個擇自於0、5或N之雜原子；經取代_Ci_c8 烷基、經取代-C2 —C8烯基或經取代-C「C8炔基，各包含〇、 卜2或3個擇自於之雜原子；_C3—Ci2環院基或 、’工取代C3~Cl2環纟兀基；_ Ca-Ci2環烯基或經取代_ C3_CH 環烯基；雜環基或經取代雜環基；

   G 擇自於-NHS(0)2—R3 及-NH(S〇2)NR4R5; 其中，R3獨立地擇自於以下基團·· (i) 芳基，· (i i ) 經取代芳基； ( i i i) 雜芳基 ； (iv) 經取代雜芳基； (v) 雜環烷基； 經取代雜環烷基； VI

   '(V1I) =Cl —C8 燒基、一C2一C8 烯基或-c2-c8 块美，各 包含〇、1、2或3個擇自於㈣或 、土 烷Λ、經取补r r 雜原子；經取代-Ci-Cs 基4代—G2 —Gs烯基❹取代«8 1、2或3個擇自於〇、$ 、土 各包含0、 评曰孓或IV之雜原子·— 經取代-c3-c,2環烷基 |環烷基或 環烯基； 。“_基或經取代1—。2 其中 ⑴(ϋ)(iii) 及R5獨立地擇自氫； 芳基； 經取代芳基； 1150-9056-PF 98 200817374 C 1 V) (V) (Vi) (vii (V 雜芳基； 經取代雜芳基； 雜環烷基； 經取代雜環烷基 ⑴）—Cl—。8院基ϋ烯基或备C8伊夷 包含°、1、2或3個擇自於〇、s或N之雜原子;經取代基。，各 院基、經取代稀基或經取代-c2-c8炔基，各勺：卜。8 卜2或3個擇自於之雜原子κι广：〇、 環稀基； n 烯基或經取代ϋ 炫基 X、Y 及 Z f獨立地擇自於 ⑴ 氳； (ii) -CN; (iii) -Ns； (iv) 鹵素； (v) OR6； (vi) NR7R8； (vii) 芳基； (vi i i ) 經取代芳基； (ix) 雜芳基，· (x) 經取代雜芳基； (xi) 一 'C3 - Cl2環烷基、 、經取代雜環烷基；

   經取代-C3 -'Cu環烧基、雜環 1150-9056-PF 99 200817374 、2或3個擇自 一或多個擇自於下 、雜芳基或經取代 (Xll) -Ci-Ce烷基，各包含〇 於〇、S或Ν之雜原子，任意地取代以 列之取代基·· i素、芳基、經取代芳基 雜芳基； i (xiii) -C2—C6烯基，各包含〇、卜 A C Jl·' AT Z或3個擇自 於〇、s或N之雜原子，任意地 列夕你A Αt 一乂夕個擇自於下 J之取代基：i素、芳基、經取代芳 雜芳基；以及 雜方基或經取代 、2或3個擇自 或多個擇自於以 雜芳基或經取代 (xiv) -C2-C6炔基，各包含〇、工 ;〇 S或N之雜原子，任意地取代以一 下的取代基：_素、芳基、經取代芳基、 雜芳基； —或X及Y，或γ及z與其等所附著的碳原子一起 -%結構，該環結構擇自於芳基、經 經取代雜芳基； 雜方基或 其中’ R6獨立地擇自於下列基團： ⑴ 氫 (ii)芳基； (111)經取代芳基； (iv) 雜芳基； (v) 經取代雜芳基； (vi) 雜環烷基； (vii) 經取代雜環烷基； 1150-9056-PF 100 200817374 (viii) -ChCs 燒基、— 包含〇、l、2或3個擇自於〇 C8稀基或«8块基，各 烧基、經取代-c2~c8烯Α 3之雜原子；經取代 w烯基或經取代_c 18 1、2或3個擇自於〇 8炔基，各包含〇、 經取代-C3-C12環烷基._ ' ’、 ，~C3~Cl2環烷基或 _ α 4 ’ tl2環烯基或麵而A . 其中， R及R8獨立地才 ⑴ 氫； (ϋ) 芳基； (iii) 經取代芳基； (iv) 雜芳基； (v) 經取代雜芳基； (vi ) 雜環烷基； (vi i ) 經取代雜環烷基 (v i i i) -Ci -Ce 掠其、p p _ 之族群： A 、 烷基—C2-C8烯基或-c2-c8炔基，各 包含O、1、2或3個擇自於0、S或N之雜®; 4 一 4 iN <雜原子；經取代-C卜c8 文元基、經取代-C2〜Cs稀基 < 經取抑P r ’丞A左取代—CfC8炔基，各包含〇、 1、2或3個擇自於〇、3哎树之雜原； p 一 0 4 1N冬雜原子；—C3-(：12環烷基或 經取代-C3-Ci2 環烧美· — r\-r ^ , 環烯基； m = 0 、 1 或 2; η = 1、2或3;以及 土， C3 Cl2壤烯基或經取代_ C3 —Cl2 s 二 〇、：1、2 或 3。 2·如申明專利範圍第1項所述之化合物，其中該化 1150-9056-PF 101 200817374 合物為式11:

   或其藥學上可接受的鹽、酯或前驅藥，其中m、n、A、L、 X、Y、Z、Q及G如申請專利範圍第1項之定義。 3.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上 可接受的鹽、酯或前驅藥，其擇自於式III之化合物， 其中A、Q’ 、G如表一所示。 Q'

   III 表一 實mm A Q， G L 4 〇^rN ^λαλαλ 5 人又/ ρ 0〜N %ΑΛΛΛΛ 1150-9056-PF 102 200817374 6 人又/ 0〜N 7 人又/ 〇〜N H Uc〇2H 8 人又， 〇〜N ,V Y UCH3 9 人又/ o^n"n 、^och3 10 o〜N /、如 11 人又， 0^rN aX〇 12 人又/ 〇^rN ^ΛΛΛΑΛ /、x， H Uk 13 o^n^n ，、XrH H ^ χκ 14 人又/ 〇^rN AX- H | χκ 1150-9056-PF 103 200817374 15 人又/ o^rN 16 人又/ o〜N / V5 17 人又/ o^rN %αλαλλ 18 人又/ o〜N 1ΛΛΑΛΛ N\ 19 人又/ o^n"n A^S/^CF3 H 25 o〜N Kr< 26 DD Μθ〇Ύιΐ 0人 Kr< 27 00 Me〇Y^ 〇^rN ^ΛΑΛΑΓ 104 1150-9056-PF 200817374 28 00 Μθ〇Υιΐ o^rN χ/ΝΑΛΑΛ 29 cr^ 00 Me0Y^ 0〜Ν ^αλλλλ W 30 CO Me〇 〇〜Ν 31 人又/ 00 Me0Y^ 人Ν 32 α0Λ; ο〜Ν *λλλλγ 33 (// ο〜Ν *ΑΛΑΛΛ 34 〇〜Ν 35 ο〜Ν 1150-9056-PF 105 200817374 36 o〜N A xk 37 a0iy CN NC^ai o〜N ^ΛΑΑΛΛ xk 38 o^hm A xk 39 o〜N χκ 40 αΛ/ 〇^rN A xk 41 〇cf3 FsCO^^ O o〜N xk 42 a0iy o〜N A xk 43 o〜N xk 44 o〜N xk 1150-9056-PF 106 200817374 45 〇^rN 46 Xw0 〇〜N A 47 a0iy ^c, 〇^rN 48 <Vy Py- o〜N •ΑΛΛΑΓ A xn 49 O^YN *λλλαλ χκ 50 o^rN νν\ΛΛΛ / Y xn 51 o〜N H uc〇2H χκ 52 o^n"n ^\)CH3 χκ 53 O^ly o〜N v^x ^Sh3 54 o〜N Ν’ χκ 1150-9056-PF 107 200817374 55 〇丄rN vC3 56 〇〜Ν ννΑΛΑΛ 57 a〇ly ο〜Ν /具 η 1 58 ο〜Ν ν\ΛΛΑΓ xn 59 ο〜Ν %αλλλλ H 〇Nx xn 60 ο〜Ν ，、Xh2 Η 2 61 CN NCO^ 〇^rN xn 62 Ο ο〜，Ν A xk 63 ο乂 (f Ν V<7 108 1150-9056-PF 200817374 64 0丄 xk 65 〇CF3 FaCO^^ Ο 0〜Ν 66 ο〜Ν 67 31 ^ ο〜Ν 68 ο〜Ν A 69 ο〜Ν A 70 Χλ^) V^v xn 71 ^Λ/ o^rN ^αλαλλ 72 5^。、 ο丄 A xk 73 〇^rN ^ΛΑΛΛ/» 1150-9056-PF 109 200817374 74 ο〜Ν ch3 75 ο〜Ν ,%p 、H’ XX co2h 76 ο〜Ν /0、'/ 、H’ XX ^^Sdch3 77 0〜Ν ,°„p 他 78 ο〜Ν N xn 79 ο〜Ν aXp3 H 3 80 ο〜Ν ν\ΛΑΛΛ Kr< 81 n/WW* /、X/ H | Kr< 82 ο人 々?o 110 1150-9056-PF 200817374 83 ο〜Ν νΧΛΑΛΓ #0、 84 ο〜Ν «αλαλ/* /、Χη2 Η χκ 109 ο〜Ν A 110 “A/ ο〜Ν %ΛΛΛΛΛ 人人 111 ο〜τΝ 4彳 112 ο〜Ν «αλλαλ A 4彳 113 Υ cr、/ ο乂 人人 114 〇Λ Η ^ ^ΛΛΑΑΓ 115 ΛΛ/ o^rN *ΑΛΛΛΛ 人人 1150-9056-PF 111 200817374 116 〇Λ 0^ ο〜Ν AJ\ 117 cA 0〜Ν «ΛΛΛ/ν» A 人人 118 o^rN 〆"人 119 cr^ o^rN 120 ο〜Ν V^v 121 CN NCO^ 〇丄『N A 122 o〜N 123 (Λ， «ΛΛΛΛΛ ’/人 124 〇-Λ/ 〇^rN i/WW' 112 1150-9056-PF 200817374 125 〇cf3 FsCO^^ O o^n"n 126 n^nyS 0<VN 127 <Vy o〜N A>v 128 o〜N 129 〇Λ o人 w 130 <Vy Xw° 0〜N 4彳 131 o〜N V^v 人人 132 9r°- o〜N ovwv* 133 o〜N ^αλλαγ Vt> 4彳 134 ^^ch3 人人 113 1150-9056-PF 200817374

   135 α。又/ ο〜Ν Η Uc〇2H 136 ο〜Ν %Λ/ν\ΑΓ Ar%Sr^ Η U〇CH3 137 OJy ο〜Ν ch3 138 ο〜Ν Ν 139 a0i; ο〜Ν /、Xf3 Η 140 ο〜Ν •ΑΛΑΛΛ V^r 141 αΛ; 0〜Ν «αλλλλ Η 1 142 <λΛ/ ο丄 ifN aX〇 143 又/ ο〜Ν h U、 人人 1150-9056-PF 114 200817374

   144 ο〜Ν 人乂 h2 H 145 CN 〇^rN wwv* V^v 4Λ 146 汰。又/ o^rN 147 Ajy o〜N A <Λ 148 ^Λ/ JO^ cArN %λλλλ/» 人人 149 〇cf3 f3cov^n O o人 w ，'入 150 Ν?Νγζ o〜N 151 o入N V^v 152 o〜N 4Λ 1150-9056-PF 115 200817374 153 ο〜Ν 154 改。又/ FOuY0 〇〜N 人人 155 ^c, o〜N ^ΛΛΛΛΛ 156 α〇λ/ 9y°- o〜N %ΛΛΑΛ/' A 157 (/γΝ Vx> 4彳 158 ^Λ/ o^rN ^ΛΑΛΛΛ H UCH3 159 ^Λ/ 〇^rN *λλαλλ / Y "XXco, 160 0〜N 〜S)CH3 〆八 161 〇^rN ^λλααλ ^Sh3 4彳 162 o〜N 、N〆 116 1150-9056-PF 200817374 163 o^rN %ΛΛΛΛΛ ΑΧρ3 Η 164 ο〜Ν 165 Η 1 166 改。又/ o^rN ^N^rsT^ 167 〜又/ 0〜Ν Η Uk 168 ο〜Ν *ΛΛΛΛΛ Λ/ ’Υ ΝΗ2 4. 一種藥學組成物，包括（1) 一擇自於在說明書中所 述之式I、II或III化合物，或（2)該化合物之一藥學上 可接受的鹽、酯或前驅藥。 5. 一種藥學組成物，包括一有效量之申請專利範圍 第1項的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或前驅藥，以 及一藥學上可接受的擔體或賦形劑。 6. —種用於治療一個體中C型肝炎病毒感染之藥學 組成物，包括一治療有效量之申請專利範圍第5項之藥學 組成物。 1150-9056-PF 117 200817374 7·-種抑制c型肝炎病毒複製之方 使一c型肝炎病毒與治療有效量之申請專利；！包括 化合物接觸。 軒•圍弟1項之 8.如申請專利範圍第7項所述之方法 投予-額外之抗C型肝炎藥劑。 h括冋時 >9·如申請專利範圍第8項所述之方法， :抗C型肝炎病毒藥劑擇自於下列所構成之二二 ㈤職2 雷巴威林（ribav叫及似金鋼石 10.如申請專利範圍$ 的抗C型肝炎病毒藥 其中麵外 目標之抑制劑，42: 炎病毒生活史其他 聚合酶、金屬“ 列所構成的族群:解旋酶、 - 金屬蛋白酶及I狀s。 所述流程、二π 4111化合物之方法’依照此處 括：二:專利範圍第4項—更包 括一筚句：明專利祀圍第4項所述之藥學組成物，更包 甘 ’ /、擇自於：干擾素、Hbavirin、謝ntadine、 其他㈣蛋白質抑制劑、一 Hcv 旋酶抑制劑或-内部核糖體進入部位抑： 括長I4型Si專利範圍第4項所述之藥學組成物’更包 申月專利靶圍第4項所述之藥學組成物，更包 1150-9056-PF 118 200817374 或一免疫調 括其他抗病毒、抗細菌、抗真菌或抗癌藥劑 節劑。 V 1150-9056-PF 119 200817374 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Y

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