TW200815033A - Antiretroviral solid oral composition - Google Patents
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Description
200815033 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明俜、關於抗反轉錄病毒之固體口服組合物及其製造 方法。 【先前技術】 獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS)造成人體免疫系統逐漸衰 竭以及中樞及周邊神經系統漸進性惡化。兩種不同的反轉 錄病毋（即，人類免疫缺陷病毒（HIV)類型或類型 即V-2))已纟病原學上肖免疫抑制疾病（獲則生免疫缺陷綜 合症(AIDS))相關聯。HIV血清陽性個體最初係無症狀的， 但通常發展為AIDS相關症候群（ARc)，'繼而發展為娜$。 受感染個體顯示嚴重的免疫抑制，此使其易虛弱且最終導 致致命的機會性感染。反轉錄病毒之複製通常以聚蛋白之 轉譯後加工為特徵。此加工藉由病毒編碼之mv蛋白酶酵 素完成。此產生隨後有助於感染性病毒形成及起作用之成 熟多肽。若該分子加工受抑制，則HIV之正常產生將終 止。因此，HIV蛋白酶抑制劑可起抗^…病毒劑之作用。 存在各種包含HIV蛋白酶抑制劑之組合物及其製備方 法。 在美國專利第554薦號中首次闡述了利托那韋及其 鹽。該專利闡述了利托那韋之結構及其製備方法。此外了 其闡述了醫藥組合物及製備包含利托那韋之组合物的方 法。所闡述之組合物係以含常用無毒醫藥上可接受之載 劑、佐劑及媒齊i之劑量單位調配物形式經〇、妓 12368】.doc 200815033 舌下、藉由吸入噴霧、經直腸或經局部投與。用於口服投 與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。 在美國專利第5914332號中首次闡述了洛匹那拿及其 鹽。該專利闡述了洛匹那韋之結構及其製備方法。此外， 八闡述了包含洛匹那韋之醫藥組合物。該專利進一步闡述 了呈軟彈性明膠膠囊（SEC)或硬明膠膠囊形式之較佳劑 型。在該專利中亦闡述了洛匹那韋與利托那韋之組合及以
組合方式抑制或治療HIV*AIDS之用途。利托那韋與洛匹 那韋共同投與可促成洛匹那韋之藥物動力學之改良（即， 立曰加半衰期、增加達到峰值血漿濃度的時間、增加血液中 濃度）。 WO9822106闡述化合物的液體醫藥組合物，該等化合物 係具有經改良口服生物利用度的HIV蛋白酶抑制劑。具體 而言，該申請案闡述呈溶液形式之組合物，其包含（&)Η代 蛋白酶抑制劑；(b)醫藥上可接受之有機溶劑及視情況⑷ 表面活性劑。其進一步闡述該組合物可視情況囊封於硬明 膠膠囊或軟彈性膠囊（SEC)中。較佳HIV蛋白酶抑制劑係洛 匹那韋/利托那韋組合。以上方法包括複雜製造方法。 WO02096395係關於軟彈性膠囊及該軟彈性膠囊中所勺 含之HIV蛋白酶抑制化合物。該申請案闡述具有填充劑(其 包括藥劑、醇及脂肪酸）及外殼（其包括明膠及增塑劑^之軟 彈性谬囊。此項技術中已習知與明膠相容之賦形^㈣ 選擇係有限的。通常’膠囊具有交聯問題且為克：此等:; 123681.doc 200815033 題，須引入諸如檸檬酸、甘胺酸等穩定劑及填充劑。
在此項技術中吾人另外已知，呈固體劑型之醫藥組合物 具有雨穩定性、不同藥劑間化學相互作用風險較小、體積 =、準確劑量及易於生產、然而，老年及兒童患者在吞 口燕較^尺寸_時會遇到_，其中由於該劑型之物理特 性，若吞嚥不當，則大尺寸將導致食管損傷，此導致差患 者依從性。除上述外，$口性及藥劑接納度亦係決定患者 依從性之最重要參數之一。具有可接受程度之適口性的苦 味藥之口服投與對於保健提供者、尤其兒童患者係主要問 題〇 吾人已知包含一種或多種抗反轉錄病毒藥物之錠劑，但 為了製備涉及熔融擠出製程。熔融擠出通常在處理期間需 要使用大量賦形劑，因此將產生一大錠劑。一般地，使用 溶融擠出製程製備之錠劑重約12〇〇至約13〇〇毫克。 因此，仍需要调配具有最小重量及遮味性並具有經增強 生物利用度的固體口服劑型。 本發明發明者驚奇地發現，可藉由使用一簡單製造方法 達成具有最小重量包含在限定範圍内適宜賦形劑之固體口 服組合物。該組合物具有經增強之生物利用度及歸因於遮 味性之經增加適口性。 【發明内容】 本發明之目的係提供具有最小重量之固體口服組合物。 本發明之另一目的係提供具有遮味性及較好患者依從性 之固體口服組合物。 123681.doc 200815033 本發明又—目的係提供易於製造之固 根據本發明之第一離 、、且5物。 弟也樣k供固體口服組合物，甘^人 一種或多種抗反鑪俾广主μ 八包含 反轉錄病I樂物或其醫藥上可 合物或水合物及至少一 镬又之鹽、溶 夕種水不洛性聚合物，其 物中藥物與聚合物之比例係介於 夕…、、且口 杳#如占 .1主約〗：6之間。在一 …中，該組合物具有遮味性。在另一實施例中 母種抗反轉錄病毒藥物係選自蛋白酶抑制劑或其鹽、溶合
物或水合物。適宜地，該组合物八 & 其醫藥上可接受之_、、容1物二：種蛋白酶抑制劑或 丧又之1冷合物或水合物。較佳地，該或每 種蛋白酶抑制劑係選自洛匹那韋、利托那韋、安潑那土 ⑽p_vir)、沙奎那韋（saquinavir)或其醫藥上可接受之 鹽、溶合物或水合物。更佳地，該兩種蛋白酶抑制劑係洛 匹那韋及利托那韋或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或水合 物。應瞭解’該等藥物亦可呈其對映異構體、衍生物、多 晶物或前藥之形式。最佳地’該兩種蛋白酶抑制劑係洛匹 那韋及利托那韋。 在一實施例中，該或每種水不溶性聚合物係選自由丙烯 酸系共聚物、聚乙酸乙烯酯及纖維素衍生物組成之群。適 宜地，該或每種丙烯酸系共聚物係選自Eudragit E1〇()、
Eudragit EPO、Eudragit L30D-55、Eudragit FS30D、 Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit NE30D 及
Acryl-Eze。較佳地，該水不溶性聚合物係如心牦讨E10〇。 視情況，聚乙酸乙烯酯包括Kollicoat SR 30D。適宜地， 該或每種纖維素衍生物係選自由乙基纖維素及乙酸纖維素 123681.doc 10 200815033 、’且成之群。視情況，該或每種乙酸纖維素係選自
Surelease、Aquacoat ECD及 Aquacoat CPD。 、 /另-實施财，㈣合物進一步包含至少—種水溶性 聚合物。一般地，該水溶性聚合物係選自下列之群·· N乙 烯基内醯胺之均聚物及共聚物、聚乙浠基吡咯啶，與乙： 乙烯’之共聚物、N-乙烯基吡咯㈣與乙酸乙稀_或丙： 乙烯酉旨之共聚物；高分子聚氧化婦煙及氧化乙稀與氧化两
烯之共聚物。該水溶性聚合物可為N•乙烯基^各相之均 聚物或共聚物。N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物可為聚乙烯基 吡咯啶酮。或者，水溶性聚合物係聚乙烯基吡咯啶酮與： 酸乙烯酯之共聚物，較佳者係K〇md〇n VA 64。適宜地， 高分子聚氧化烯烴係選自由環氧乙烷及環氧丙烷組成之 群。 在另一實施例中，該組合物進一步包含增塑劑。視情 況’該增塑劑係選自由下列組成之群：聚山梨酸酯、檸： 酸酯、丙二醇、甘油、低分子量聚乙二醇、三醋精、癸二 酸二丁酯、癸二酸三丁酯、酒石酸二丁酯及鄰苯二甲酸二 丁酯。聚山梨酸酯可選自由山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨 糖醇酐單檫樹酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯及山梨糖醇酐 單異硬脂酸酯組成之群。檸檬酸酯可為檸檬酸三乙基酯或 檸檬酸酿鄰苯二甲酸醋。一般地’增塑劑以聚合物；量的 至多約10%之量存在。 在另-實施例中，該組合物進-步包含_種或多種增積 劑。一般地，該或每種增積劑係選自由糖類、糖醇、粉狀 123681.doc -11 - 200815033 纖維素、微#總給主 1 選自由單醣：：糖及其衍生物組成之群。糖類可 早醣、雙黯或多醣組成之群 糖、乳糠、葡萄糖、蔗糖、果糖 拉伯 蘚糖醇、^ 果搪麥牙糖、甘露糖醇、赤 積劑包括、木糖醇或乳糖醇組成之群。較佳地，增 劑在:宜：把例中’該組合物進一步包含-種或多種矯味 於且地’該或每種緯味劑係選自摔樣酸、酒石酸、乳 酉文及，、他天然矯味劑。 粒==物可呈顆粒、藥丸或鍵劑之形式。可藉由將顆 〃"或樂丸形式填充於適於攝取之藥囊中來投盘。 根據本發明之第二態樣，提供一種製備固體口服組合物 的方去’該組合物包含一種或多種抗反轉錄病毒藥物、或 其醫藥上可接受之鹽、溶合物或水合物、至少一種水不溶 性聚合物及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，該方法包 ㈣融擠出，其中溶融擠出包括以下步驟：⑷製備該或每 種樂物、該或每種水不溶性聚合物及該或每種賦形劑之均 質炼體；（b)冷卻在步驟（a)中所獲得之熔體；⑷使經冷卻 =體凝固獲得擠出物；及⑷將擠出物處理成期望形狀:視 情況，步驟（a)係在介於約7(rc至約2〇〇〇c之間之溫度下實 施，通常在介於約90〇C至約15〇。〇之間之溫度下實施。應 瞭解，該等或每種藥物可呈其醫藥上可接受之對映異構 體、衍生物、多晶物或前藥之形式。 在一實施例中，步驟（d)包括使擠出物成形為錠劑。或 者，步驟（d)包括將該擠出物切割成片且可進一步將經切割 12368l.doc -12- 200815033 私出物處理成適宜劑型。或者 行粉碎；3m# 考乂驟…）包括對擠出物進 刀竿及研磨以形成顆粒。 該方法可包括製備如在 物。 社上述苐一恶樣中所定義之組合 根據本發明之第三態樣’所提供者係至少一種 ’合物在製備固體口服組合 一合 抵々々 T I用逆，该組合物自+ — 介於約1二約:.cr:r”藥物 所閣述者。 間。该組合物可如上文在第-態樣中 發明之第四態樣’提供一種根據上 中所闡述之方法製備之組合屬。 、'徵 的=本:: 月：第五態樣’提供—種製傷固體口服组合物 醫荜上了接且ϋ物包合一種或多種抗反轉錄病毒藥物或其 :種==、溶合物或水合物，該方法包括· 次夕種助洛劑及一種或多種醫藥上可接 诏與該或每種藥物在純水中 : 甲k田虫製粒形成粒化物質 4 粒化物質實施篩分；⑷乾物貝，（b)對 顆粒.„、田、 師分之粒化物質以形成乾燥 之第_ /或多種澗滑劑及一種或多種醫藥上可接受 弟一賦形劑潤滑乾燥顆粒；及（ — 滑之乾燥顆粒。適宜地，該組合^種^理^閏 藥物或其醫藥上可接受之鹽、产人^兩種抗反轉錄病毒 例中，1 1 I 合σ或水合物。在一實施 二/亥或母種抗反轉錄病毒藥物係選自由下列組成之群 抑制劑：洛匹那韋、利把那韋、安潑那韋及沙奎 12368l.doc -13- 200815033 那韋或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或水合物。較佳地， 該或每種蛋白酶抑制劑係選自洛匹那韋及利托那韋或其醫 藥上可接受之鹽、溶合物或水合物。更佳地，該組合物係 洛匹那韋與利托那韋或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接 • 受之/谷合物或水合物的組合。應瞭解，該等藥物可呈其對 映異構體、衍生物、多晶物或前藥之形式。仍更佳地，該 組合物係洛匹那韋與利托那韋之組合。 ⑩ 在一實施例中，該固體口服組合物係錠劑且步驟（e)包括 對經潤滑之乾燥顆粒實施壓製。該方法可進一步包括··（f) 對叙劑包覆封閉包衣。或者，該方法進一步包括：（f)對錠 劑包覆薄膜包衣。或者，該方法可進一步包括：（f)對錠劑 包覆封閉包衣；及（g)對經封閉包衣錠劑包覆薄膜包衣。在 κ施例中，其中封閉包衣材料係羥丙基甲基纖維素。一 般地’羥丙基曱基纖維素係選自羥丙基甲基纖維素 (HPMC)6CPS至羥丙基甲基纖維素（HPMC)15CPS。 • 在一實施例中，該固體口服組合物係膠囊且步驟（e)包括 用經潤滑之乾燥顆粒填充膠囊。 f 在一實施例中’該固體口服組合物係呈適於直接投 顆粒形式且無步驟（e)。 在一實施例中，該或每種助溶劑係選自由硬酯醯基聚乙 二醇甘油_、聚山梨崎及聚烴氧Μ麻油組成之群。一 •助〆合^係硬_醯基聚乙二醇甘油醋。視情況，聚山 梨酸酯包括山梨糖醇酐單月桂酸酯（Span 20)。 貝施例中，4等醫藥上可接受之第—賦形劑及醫藥 123681.doc -14- 200815033 上可接受之第二賦形劑係彼 聚人胁址 &自由下列組成之群： 口物、填充劑或稀釋劑'表面 劑、為人七 双田，古11劑、助溶劑、崩解 黏合劑、潤滑劑、非離子型 合。 生"日，合劑、助流劑及其組 在一實施例中，該或每種黏合 群·· i£嘹L W係&自由下列組成之 /、t維®g、纖維素、聚乙烯基 醫攀 那土比各啶_、澱粉及其他 -柰上了接党具有黏合性質之物
Am、纖維素可選自由羥丙 j:、義維素、經丙基纖維素及微晶纖維素組成之群。 在實施例中，該等醫藥上可接a +够 上可接為夕— 接又之第一賦形劑及醫藥 接又之弟二賦形劑彼此獨立包 一錄七夕從山 種或多種稀釋劑及 種戈夕種朋解劑。 化實：例中，該或每種稀釋劑係選自由W、預糊 =知^聯缓甲基纖維素（croscarmell叫㈣、殿粉乙 -予-文鈉及彳政晶纖維素組成之君 蛛本 、且地，稀釋劑係微晶纖 二、且係以約10毫克至約300毫克之量存在。或者 釋劑係秒酸名弓且以Μ】η Λ4 灼且係以約100耄克至約300毫克之量存在。 在一實施例中，崩解劑係以約50毫克至 克 存在。 笔兄之里 在-實施例中’其中助溶劑係以約1〇毫克至 之量存在。 笔見 在-實施例中’該等或每種崩解劑係選自由交 又聯叛曱基纖維素鈉（ac_di_sol)及澱粉乙醇酸納組成 之群。 人 在一實施例中’該等或每種潤滑劑係選自由硬脂酸、其 123681.doc -15- 200815033 衍生物或酯、膠質二氧化矽及滑石粉組成之群。適宜地， 該等或每種潤滑劑包括硬脂酸酯。較佳地，該潤滑劑包括 硬月曰酸鎮或硬脂酸#5。 在一實施例中，非離子型增溶劑包括克莫吩 (chremophore) 〇 在一實施例中，該組合物具有遮味性。 在一實施例中，該組合物對於給定量之該等或每種藥物
皆較少。 ' 根據本發明之又—態樣，提供—製備固體Π服組合物的 方法，該組合物包含-種或多種抗反轉錄病毒藥物或盆醫 藥上上可接受之鹽、溶合物或水合物，該組合物具有遮味 f ’該方法包括：⑷將-種或多種助溶劑及—種或多種醫 藥上可接受之第-賦形劑與該等或每種藥物在純水中炼融 製粒以形成粒化物質；(b)對粒化物質實施篩分；⑷乾燥 經篩分之粒化物質形成乾燥顆粒；⑷用一種或多種潤滑： 及-種或多種醫藥上可接受之第二賦形劑潤滑乾燥顆粒： 及⑷視情況進一步處理經潤滑之乾燥顆粒。應瞭解，該等 或每種藥：可呈其醫藥上可接受之對映異構體、衍生物、 多晶物或前藥之形式。 根據本發明之再一態樣，提供一 所闊述之方法製備之固體口服組合Γ文弟五態樣中 二此2::提供一種適宜地呈錠劑形式之固體口服組 ':人Γ或多種抗反轉錄病毒藥物或其醫藥上可 、“物或水合物及-種或多種醫藥上可接受之 123681.doc -16· 200815033 賦形劑’其中該組合物已難士 —曰 已精由熔融製粒製備。該組合物對 於給定量之該活性物質較少。— 叙地’本發明之旋劑重量 不超過約1050毫克。該組合物 ⑷里里 了匕έ兩種抗反轉錄病毒筚 物或其醫藥上可接受之賴、、货八& 丁届母杂 — 又之麗各合物或水合物。在一實施例 中，該或母種抗反轉錄病毒率物 督条物係選自由下列組成之群之 蛋白酶抑制劑：洛匹那韋、 、丨早利托那韋、安潑那韋及沙奎那 韋或其醫藥上可接受之鹽、溶人 卜 ，合σ物或水合物。適宜地，該 或母種抗反轉錄病毒藥物係選自洛匹那拿及利托那韋或直 醫藥上可接受之鹽、溶人物七 命口物或水合物。較佳地， 係洛匹那常與利托那韋或其醫藥上可接受之鹽、醫率= 接受之溶合物或水合物之組合。應瞭解，該等或每種率物 可呈其對映異構體、柯4必令 可裡+物 生物、夕晶物或前藥之形式。更 地，該組合物係洛匹㈣與利托那韋之組纟。 在一實施例中’該組合物包含一種或多種 ::劑多種聚合物、填充劑或稀釋劑、表面活: d助/合劑、朋解劑、黏合劑、潤滑劑、非離子 及助流劑或其組合。 θ^ w種稀釋劑可選自料_、微晶'纖維素、預糊切 粉、交聯缓甲基纖維素納鹽或殿粉乙醇酸納。 ^ 辛：广每二崩解劑可選自由交聯聚維酮、交聯幾甲基纖維 ’、" ac 1 s〇i)或澱粉乙醇酸鈉組成之群。 =或每種黏合劑可選自由下列組成之群·共聚維綱 維素（例如經丙其田甘 纖 ..^ 1 U纖維素、㈣基纖維素、微晶纖唯 素）、聚乙烯基吡吹〜xrn ’居 各又酮、澱粉及其他醫藥上可接 12368I.doc 17- 200815033 黏合性質之物質。 該或每種助溶劑可選自硬酯醯基聚乙二醇甘油酯、聚山 梨酸酯或聚烴氧基加由。適宜地’ $山梨酸酯係山梨糖 醇酐單月桂酸酯（Spail 20)。 該或每種潤滑劑可選自由硬脂釀、其衍生物或酯、滑石 粉或二氧化矽組成之群。視情況，該或每種潤滑劑係硬脂 酸醋。適宜地’潤滑劑係膠質二氧切。較佳地，潤滑劑 係硬脂酸鎂或硬脂酸I弓。 在一實施例中，該組合物進一步包括薄膜包衣。 在一替代實施例中，該組合物進一步包括封閉包衣材 料。封閉包衣材料可為羥丙基甲基纖維素。例如，羥丙基 甲基纖維素可選自羥丙基甲基纖維素（HPMC)6CPS至羥丙 基曱基纖維素（HPMC)15CPS。經封閉包衣之組合物可進一 步包括薄膜包衣。 在一實施例中，稀釋劑係矽酸鈣且係以約1〇〇毫克至約 3〇〇毫克之里存在。適宜地，矽酸鈣係以約工⑼毫克至約 220毫克之量存在。 在—實施例中，該稀釋劑係微晶谶維素且係以約10毫克 勺〇〇毫克之里存在。適宜地，微晶纖維素係以約3〇毫 克至約60毫克之量存在。 在m轭例中，崩解劑係以約50毫克至約250毫克之量 存在。適宜地，崩解劑係以約100毫克至約200毫克之量存 在。 在貝她例中，助溶劑係以約10毫克至約100毫克之量 123681.doc •18· 200815033 存在。適宜地，助溶劑係以約40毫克至約6〇毫克之旦 在。 里子 在另一實施例中，該組合物具有遮味性。 如上所述’本發明係關於包含—種或多種抗反轉錄病毒 • §物及-種或多種醫藥上可接受之賦形劑之固體口服組合 • ⑯，其中該組合物對於該活性物質之給定量而言較少。： 用最佳之抗反轉錄病毒藥物係蛋白酶抑制劑，例如洛匹那 ⑩ f、利托那韋、安潑那韋、沙奎那韋及其他或其相應的醫 樂上可接受之鹽、溶合物或水合物。該或每種蛋白酶抑制 劑亦可為其醫藥上可接受之對映異構體、衍生物、多晶物 或前藥。 «亥組合物包含一種或多種賦形劑，該賦形劑包括（但不 限於）聚合物、填充劑或稀釋劑、表面活性劑 '生物利用 度增強劑、朋解劑、黏合劑、潤滑劑、非離子型增溶劑、 助流劑及其他及其組合。 • 根據一較佳實施例，在乾式混合中本發明之稀釋劑係選 自由石夕酸n糊㈣粉、交«甲基纖維素納鹽或殿粉 乙醇酸鈉組成之群。預糊化澱粉可以介於5〇_25〇毫克之 - Μ、父聯叛甲基纖維素納鹽以介於5G-1GG毫克之間及殿粉 . 6醇酸納以介於5〇-_毫克之間存知較㈣，所用稀釋 劑係石夕酸轉且其可以介於1〇〇_3〇〇毫克之間存在；最佳範 圍係180-220毫克。 摻合時本發明之稀釋劑可為微晶纖維素。其可以介於 10-300毫克之間存在；最佳範圍係3〇·6〇毫克。 123681.doc 19 200815033 黏石劑可選自由下列組成之群：共聚維酮、纖維素（例 如幾丙基甲基纖維素'經丙基纖維素、微晶纖維素）、聚 乙烯基吡咯啶酮、澱粉及其他醫藥上可接受 質之物質。 ，、巧柘口性 崩解劑可選自由交聯聚維酮、交軸甲基纖維素鋼㈤ ch-s叫及澱粉乙醇酸納組成之群。其可以介於5〇_25〇毫克 之間存在；最佳範圍係100-200毫克。 ❿ 助溶劑可選自❹旨醯基聚乙二醇甘油醋、山梨糖醇肝單 月桂酸WSpan 2〇)'㈣氧基且較佳者係硬酿酿基 聚乙二醇甘油酯。其可以介於10100毫克之間存在；最ς 之範圍係40-60毫克。 ’ 土 潤滑劑可.選自由硬脂酸及其^生物或醋（例如硬脂_ 及硬脂酸#5、硬脂基富馬酸酿）、膠皙_翁 、 /貝一乳化矽、滑石粉 組成之群。 封閉包衣成份可選自HPMC 6 CPS或HPMC 6 cps至 HPMC 15 CPS級。封閉包衣之HPMC組份可與溶劑（例如二 氯甲烷及異丙醇或其混合物）混合。封閉包衣亦可包含滑 石粉。 可進一步用Ready c〇l〇ur mix系統對該組合物實施薄膜 包衣。 Λ 令人驚奇地發現，由於將活性物質（即至少一種蛋白酶 抑制劑，例如洛匹那韋或利托那韋或洛匹那韋與利托那韋 之組合）引入助溶劑（例如硬酯醯基聚乙二醇甘油醋）中，I 得藥物溶解速率增加，此最終由於藥物與赋形劑間之相互 作用而達成經改良之藥物生物利用度。 123681.doc -20- 200815033 本發明可藉由已知之固體劑型（包括錠劑、膠囊（填充有 顆粒或藥丸））經π投與或個別地可直接投與顆粒或藥丸。 膠囊可為硬明膠膠囊。藥囊可填充有躲直接投盘 本發明可藉由各種技術或方法（包㈣融製粒、熔融擠 出、噴霧乾燥及溶液蒸發）製造。
根據-較佳實施例’本發明可呈藉由熔融製粒技術處理 之錠劑形式。—較佳實施例係如下。將硬醋醯基聚乙二醇 甘油u匹那*、利托那韋、♦酸㉟及交聯聚維綱之混 合物溶融。將聚山㈣6旨8()及水添加於㈣硬g旨醯基聚乙 甘油醋。藉由-指定筛將濕團塊分級並乾燥。藉由— 扣疋：將乾燥顆粒分級。將該乾燥顆粒團塊與微晶纖維 素父聯聚維酮摻合並用硬脂酸鎂潤滑。 根據本發明之另-態樣，提供包含—種或多種抗反轉錄 病毋藥物及至少-種水不溶性聚合物之固體口服組合物， 其中藥物：聚合物之比例係1:1至1:6。所用之最佳抗反轉錄 病毒藥物係蛋白酶抑制劑，例如洛匹那韋、利托那韋、安 潑那早々奎那孚及其他或其對應的醫藥上可接受之鹽、 /合口物或水合物。該等蛋白酶抑制劑亦可為其醫藥上可接 X之對映異構體、衍生物、多晶物或前藥。 根據本發明，可用之該或每種水不溶性聚合物可包括丙 烯酸系共聚物，例如Eudragh E1〇〇或Eudragh Ep〇 ' Eudragn L30D-55、Eudragit FS30D、Eudragit RL30D、 Eudragu RS30D、Eudragit NE30D、ACryl-Eze(Col〇rcon公 12368I.doc 21 200815033 司）；聚乙酸乙烯酯，例如Kollicoat SR 30D(BASF公司）； 纖維素衍生物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素（例如
Surelease(Colorcon公司））、Aquacoat ECD及 Aquacoat CPD (FMC公司））。最佳者係E100且其含量使得藥物與 t合物之比例在1:1至1:6之範圍内。 根據本發明，可用之水溶性聚合物可包括队乙烯基内醯 胺之均聚物及共聚物、尤其N_乙烯基吡咯啶酮之均聚物及
共聚物（例如聚6烯基吡咯啶酮（PVP)、pVp與乙酸乙烯酯 之共聚物、N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯 之共聚物）、纖維素酯及纖維素醚、高分子聚氧化烯烴（例 如環氧乙烷及環氧丙烷及氧化乙烯與氧化丙烯之共聚 物）。其含量使得藥物與聚合物之比例在1:1至1:6之範圍 内0 如上所述，本發明可藉由各種技術製造。 因此’本發明之發明者已驚奇地發現，當藉由—種包括 將-種或多種藥物與一種或多種水不溶性聚合物，且視情 況結合-種或多種水溶性聚合物之熱熔融物擠出之方法 時’所得產物獲得遮味性’其中藥物:聚合物之比例係1:1 至 1: 6 〇 物=奇地發現，當實施溶融播出製程時，藥物與聚合 子相以，、位反應。此原位反應51㈣物與聚合物間之離 子相互作用，此最終產生遮蔽味道之產物。 概括而言，熱溶融播出掣*尨 …十 g係在熟習此項技術者已知之 白知擠出機中實施。 之 123681.doc -22· 200815033 焓嘁松出製私包括製備一種或多種藥物、聚合物及賦形 d之均相熔體及冷卻該熔體直至其凝固之步驟。「熔融」 思指至液體或橡膠態之轉變，其中一種組份能夠均勻嵌入 /、他組伤中。一般地，一種組份將熔融且其他組份將溶解 於該溶體中，因此形成溶液。熔融通常涉及在高於聚合物 軟化=下加熱。炼體製備可以各種方式實施。可在炼體形 成之前、期間或之後對各組份實施混合。例如，可首先將 、、且U並然後熔融或同時混合並熔融。通常，將熔體均 ^以使活性成份充分分散。另外，可方便地首先溶融聚 合物並然後混入並均質化活性成份。 Λ 係=。二心度係在約7(rc至約2。°。。之範圍内，較佳 、 、力180 C，最佳係約90°C至約150°C。 適宜之擠出機包括單螺杆擠出機、嚙合 多螺杆擠出機，較Μ m背出械或者 且視情況配有捏合盤。，、轉或反轉 * 盤應瞭解，工作溫度亦由擠出嬸_ _ 或所用擠出機内構造類型確定。 …罜 私出物可呈珠粒、顆粒、 可推線狀或圓柱之形式且JL 了進一步處理成任一期望之形狀。 飞且八 本文所用之術語「擠出物」指 多種聚合物及視情況醫荜上可r 種糸物與-種或 月兄酉枭上可接受賦形 夜、固體分散液及玻璃狀溶液。 ㈣產物溶 根據另一較佳實施例，一 、 視情況醫藥賦形劑、八：夕種’舌性藥物與聚合物及 螺杆傳輸穿… 藉由單螺杆擠出機之旋轉 I2368l.doc ，背機之加熱筒’由此粉末摻合物炼融且將 •23, 200815033 熔融溶液產物收集於傳送帶上，於此使其冷卻形成擠出 物。擠出物之成形可方便地藉助具有兩個反轉式輥筒（其 表面上具有相互匹配凹陷)之壓延機實施。可藉由使用具 有不同凹陷形式之輥筒獲得寬範圍之㈣形式。或者，擠 出物嘁固後將其切成片並可進一步處理成適宜劑型。更佳 地’然後將由此自上述製程最終獲得之擠出物藉由熟習此 項技術者已知之手段粉碎並研磨成顆粒。
此外’熱熔融擠出係一快速、連續製造方法，其無需進 一步乾燥或不連續製程步驟；其使活性物質短時熱暴露， 此可處理熱敏感活性物質；可藉由添加增塑劑降低製程溫 度，與其他製程相比相對較低之設備投資。整個製程不涉 及水且在處理期間進行之粉末摻合物的劇烈混合及授動 助於非常均勻之擠出物。 在心樣中’本發明之較佳實施例可包含一種或多種抗 反轉錄病毒藥物及—種或多種水不溶性聚合物，其係藉由 本文闡述之方法炼融擠出，其係兩種抗反轉錄病毒藥才;、 最佳-種或多種蛋白酶抑制劑藥物（即洛匹那韋或其 上可接受之鹽、溶合物或水合物及利托那韋或其醫藥上可 接受之鹽、溶合物或水合物)與水不溶性聚合物或水溶性 =溶性聚合物之組合及其他可包㈣宜增積劑 :賦形劑的爾合物。此等如此處理以形成粉末擦: :其傳輸牙過擠出機、最佳單螺杆擠出機之 请，由此粉末掺合物炼融並將炼融溶液產物收 j 上，由此使其冷卻並形成擠出物。 ^ 力者，擠出物凝固後將 123681.doc -24- 200815033 其切成片並可進《 步虛王5 士— . 、且之劑型。更佳地，鈇德將 …王敢、、獲传之擠出物藉由熟習此項技 知之手段粉碎並研磨成顆粒。 者已
態樣中，本發明之較佳實施例可包含—種或多種 抗反轉錄病毒藥物及-種或多種水不溶性聚合物盘 多種水溶性聚合物之組合，其係藉由本文闡述之;法= 擠出，其係兩種抗反轉錄病毒藥物、最佳_種或多種蛋: 鉍抑制劑藥物（即洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽、溶合 物或水合物及利托那韋或其醫藥上可接受之鹽、溶合：： 水合物）及水溶性聚合物與水不溶性聚合物之組合及其他 可包括適宜增積劑、增塑劑及橋味劑之賦形劑的粉末推合 物。 ^ 〇 此等如此處理以形成粉末摻合物，將其傳輸穿過擠出機 之加熱機筒，由此粉末摻合物熔融並將熔融溶液產物收集 於傳送帶上，由此使其冷卻並形成擠出物。或者，擠出物 减化後將其切成片並可進一步處理成適宜之劑型。更佳 地，然後將由此自上述製程最終獲得之擠出物藉由熟習此 項技術者已知之手段粉碎並研磨成顆粒。 根據本發明，可用之水溶性聚合物包括N_乙烯基内醯胺 之均聚物及共聚物、尤其N-乙烯基吡咯啶_之均聚物及共 聚物，例如聚乙烯基吡咯啶酮（PVP)、PVP與乙酸乙稀醋 之共聚物、N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯或丙酸乙稀醋 之共聚物；纖維素酯及纖維素醚；高分子聚氧化烯烴，例 如環氧乙烷及環氧丙烷及氧化乙烯與氧化丙烯之共聚物。 123681.doc -25- 200815033 其以其中藥物與聚合物之比例係1 : i至1 :6之範圍存在。 根據本發明’可用之水不溶性聚合物包含丙烯酸系共聚 物’例如Eudragit E100 *EudragitEPO、EudragitL3〇D-55、Eudragit FS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、 Eudragit NE30D、Acryl-Eze(Colorcon公司）；聚乙酸乙烯 酯，例如Kollicoat SR 30D(BASF公司）；纖維素衍生物， 例如乙基纖維素、乙酸纖維素（例如jgurelease(C〇l〇rc〇n公 司））、Aquacoat ECD 及 Aquacoat CPD(FMC 公司））。最佳者 係Eudragit E100且以其中藥物與聚合物之比例係^至^ 之範圍存在。
可端視聚合物及製程要求而定引入增塑劑。有利地是， 當此等用於熱熔融擠出製程中時可降低聚合物之玻璃化轉 變溫度。增塑劑亦有助於降低聚合物熔體之黏度並由此可 降低熱熔融擠出期間之作業溫度及擠出機轉矩。可用於本 月之3¾塑知彳之實例包括（但不限於）山梨糖醇酐單月桂酸 酉曰（Span 20)、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐單硬脂 1曰及山梨糖醇酐單異硬脂酸酯；檸檬酸酯型增塑劑，例 如#檬酸二乙基自旨或檸檬酸g旨鄰苯二甲酸酯；丙二醇；甘 油，低为子量聚乙二醇；三醋精；癸二酸二丁酯、癸二酸 三丁酯；酒石酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯。其可以介於 聚合物重量的0%至1 〇%之間之量存在D 根據較佳實施例，本發明可經調配用於兒童患者且就兒 童患者而言可引入之可接受性適宜之增積劑可包括糖類 (包括單醣、雙醣、多醣）及糖醇（例如阿拉伯糖、乳糖、葡 123681.doc -26- 200815033 萄古糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、甘露糖醇、赤薄糖醇、山梨 =、木糖醇、乳糖醇）及其他增積劑（例如粉狀纖維素、微 晶纖維素、純糖及其衍生物）。最佳地 ;v 糖構成。 A積劑係由純 因此，本發明可進一步引入適宜的醫藥上可接受之矯味 劑’例如擰檬酸、酒石酸、乳酸或其他天然矮味劑。ς味 劑之量介於水不溶性聚合物總重量的約ο·5%至約 間。
熟習此項技術者應瞭解，本發明視需要可擴展至苦味藥 物類（即具有固有苦味之醫藥活性物質）。 可用藥物類型之實例包括（但不限於）抗反轉錄病毒藥， 例如蛋白酶抑制劑（例如洛匹那韋、利托那韋、沙奎那 韋、安潑那韋、阿它紮那韋（atazanavir)、替拉那韋 (tipranavir)、福沙那韋（fosamprenavir乃及其他類型藥物（例 如反轉錄酶抑制劑，例如拉米夫定（laniividine)、司他夫定 (stavudine)、齊多夫定（zidovudine)、恩曲他濱 (emtricitabine)、阿巴卡韋（abacavir)、阿德福韋 (adefovir)、替諾福韋（tenofovir));大環内酯類抗生素（例 如紅黴素（erythromycin)及克拉黴素（ciai4thromycin))、屬 於大環内酯類抗生素氮雜内酯類之阿奇黴素 (azithromycin)、盤尼西林類（peniciiiins)(例如氯唾西林納 (cloxacillin sodium)、阿莫西林（&111〇乂〗(^川|1)及氨节西林 (ampicillin))、噁唑啶酮類（例如利奈唑胺（Hnez〇lid))、三 環抗組胺藥類（例如地洛瑞林（desloratadine))、頭孢菌素類 123681.doc -27- 200815033 (例如頭孢呋辛（cefuroxime))、四環抗生素類（例如氯黴素 (chloramphenicol))、氟喹諾酮類（例如環丙沙星 (cipr〇fl〇xacin))、鎮痛藥類（例如對乙醯胺基酚、乙醯水揚 酸及布洛芬（ibuprofen))、減充血劑類（例如鹽酸脫一腎上 腺素及偽麻黃鹼鹽酸鹽）、抗組胺劑類（例如氯苯那敏 (chlorpheniramine)及西替利嗪（cetirizine))、黏液溶解劑類 (例如氨溴索（ambroxol)及溴己新（bromhexine))、抗痛痛南j 類（例如苯妥英（phenytoin)及丙戊酸鈉）、非類固醇抗炎藥 (例如吲哚美辛（Ind〇methacin)、布洛芬、酮基布洛芬、非 諾洛芬（fenoprofen))、激素類（例如氫化可的松 ㈣！ 7β-雌二醇半水合物）；及其他藥物類 型，其包括卡馬西平（carb_zepine)、茶鹼、利多卡因 (Hdocaine)及麻醉類藥物。應瞭解，除上述藥物外， 用其醫藥上可接受之鹽、醫率上 酋杀上可接文之溶合物、 構體、醫藥上可接受之衍生物、醫藥:可 之Π;;Γ藥上可接受之前藥。因此，根據本發明 之另1樣，提供包含一種或多種上述活性物質 月 服組合物且該等組合物可包含與、體口 述相同之賦形劑。嗲# /、、几轉、彔病毒藥物所 ^ 忒4組合物可以與針對技月絲Μ 物所述相同之方式製備。 反轉錄病毒藥 …、習此員技術者應進一步瞭解，與 一起熔融擠出時，將 /、二尺不洛性聚合物 【實施方式】“難溶解藥物之溶解度增大。 以下貫例僅用於蘭經 闌釋本發明之目的，而並非意欲以任何 123681.doc -28- 200815033 方式限制本發明之範圍。 實例1 序列 編號 成份 量/激劑 (毫克） I 乾燥混合物 1. 洛匹那韋 200.00 2· 利托那韋 50.00 3. 矽酸鈣 150.0 4. 交聯聚維酮 50.0 II 黏合劑 5. 硬酯醯基聚乙二醇甘油酯 50.00 6. 聚山梨酸酯 20.0 7. 純水 足量 III 摻合物 8. 交聯聚維酮 75.0 9. 矽酸鈣 50.0 10. Avicel(微晶纖維素） 50.0 IV. 潤滑劑 11. 硬脂酸鎂 5.00 總計 700.0 V 封閉包衣 12. HPMC 4.0 13. 滑石粉 1.0 14· 二氯甲烷 足量 15· 異丙醇 足量 VI. AMB包衣 16. Ready colour mix 系統 25.0 17. 純水 足量 總計 730.0 製造方法- 將洛匹那韋、利托那韋、交聯聚維酮、矽酸鈣混合15分 鐘並藉由使用硬酯醯基聚乙二醇甘油酯、聚山梨酸酯及純 水製粒（熔融製粒）。然後將交聯聚維酮、石夕酸妈及Avicel 123681.doc -29- 200815033 與乾燥顆粒摻合並藉由使用硬脂酸鎂潤滑。然後將經潤滑 之顆粒壓製成錠劑。最後用水汽障壁（AMB)薄膜包衣對經 壓製並塗佈有封閉包衣溶液之錠劑實施包膜。 實例2 序列 編號 成份 量/鍵劑 (毫克） I. 乾燥混合物 1. 洛匹那韋 200.00 2_ 利托那韋 50.00 3. 矽酸1弓 150.0 4. 交聯聚維酮 50.0 II. 黏合劑 5. 硬酯醯基聚乙二醇甘油酯 50.0 6. 聚山梨酸酯 20.0 7. 純水 足量 III. 摻合物 8. 交聯聚維酮 50.0 9. 微晶纖維素 70.0 IV. 潤滑劑 10. 硬脂酸鎂 10.0 總計 650.0 V. 薄膜包衣 11. Ready colour mix 系統 12.0 12. 純水 - 總計 662.0 製造方法- 將洛匹那韋、利托那韋、交聯聚維酮、矽酸鈣混合1 5分 鐘並藉由使用硬酯醯基聚乙二醇甘油酯、聚山梨酸酯及純 水製粒（熔融製粒）。然後將交聯聚維酮及avicel與乾燥顆粒 摻合並藉由使用硬脂酸鎂潤滑。然後將經潤滑之顆粒壓製 成錠劑。最後用薄膜包衣對經壓製之錠劑實施包膜。 123681.doc -30- 200815033 實例3 序列 編號 成份 量/旋劑 (毫克） I. 乾燥混合物 1. 洛匹那韋 200.00 2. 利托那韋 50.00 3. 矽酸鈣 150.00 4. 交聯聚維酮 50.0 II. 黏合劑 5. 硬酯醯基聚乙二醇甘油酯 50.0 6. 純水 足量 III. 摻合物 1. 交聯聚維酮 50.0 \ 8. 微晶纖維素 90.0 IV. 潤滑劑 9. 硬脂酸鎂 10.0 總計 650.0 ：V. 薄膜包衣 10. Ready colour mix 系統 12.0 11. 純水 - 總計 662.0 製造方法- 將洛匹那韋、利托那韋、交聯聚維酮、矽酸鈣混合1 5分 鐘並藉由使用硬酯醯基聚乙二醇甘油酯在純水中製粒（熔 融製粒）。然後將交聯聚維酮及avicel與乾燥顆粒摻合並藉 由使用硬脂酸鎂潤滑。然後將經潤滑之顆粒壓製成錠劑。 最後用薄膜包衣對經壓製之錠劑實施包膜。 123681.doc -31 - 200815033 實例4 序列 編號 成份 量/錠劑 (毫克） I. 乾燥混合物 L 洛匹那韋 200.00 2. 利托那韋 50.00 3· 矽酸鈣 150.00 4. 交聯聚維酮 50.0 II. 黏合劑 5. 聚山梨酸酯 20.0 6. 純水 足量 III· 摻合物 7. 交聯聚維酮 50.0 8. 微晶纖維素 120 IV. 潤滑劑 9. 硬脂酸鎂 10.0 總計 650.0 V. 薄膜包衣 10. Ready colour mix 系統 12.0 11. 純水 - 總計 662.0 製造方法- 將洛匹那韋、利托那韋、交聯聚維酮及矽酸鈣混合1 5分 鐘並藉由使用聚山梨酸酯及純水製粒。然後將交聯聚維酮 及avicel與乾燥顆粒摻合並藉由使用硬脂酸鎂潤滑。然後 將經潤滑之顆粒壓製成錠劑。最後用薄膜包衣對經壓製之 錠劑實施包膜。 12368I.doc -32- 200815033 實例5 序列 編號 成份 量/旋劑 (毫克） I. 乾燥混合物 1. 洛匹那韋 200.00 2. 利托那韋 50.00 3· 矽酸鈣 150.00 4. 交聯聚維酮 50.0 II· 黏合劑 5. 硬酯醯基聚乙二醇甘油酯 50.0 6. 克莫吩(Chremophore) 20.0 7. 純水 足量 III. 摻合物 8. 交聯聚維酮 50.0 9. 微晶纖維素 70.0 IV. 潤滑劑 10. 硬脂酸鎂 10.0 總計 650.0 V. 薄膜包衣 11. Ready colour mix 系統 12.0 12. 純水 - 總計 662.0 製造方法- 將洛匹那韋、利托那韋、交聯聚維酮及矽酸鈣混合1 5分 鐘並藉由使用硬酯醯基聚乙二醇甘油酯、克莫吩 (Chremophore)及純水製粒（熔融製粒）。然後將交聯聚維酮 及avicel與乾燥顆粒摻合並藉由使用硬脂酸鎂潤滑。然後 將經潤滑之顆粒壓製成錠劑。最後用薄膜包衣對經壓製之 錠劑實施包膜。 123681.doc -33- 200815033 實例6 序列 編號 成份 量/錠劑 (毫克） I. 乾燥混合物 1. 洛匹那韋 200.00 2. 利托那韋 50.00 3. 矽酸鈣 150.00 4. 交聯聚維酮 50.0 II· 黏合劑 5. 克莫吩(Chremophore) 20.0 6. 純水 足量 III. 摻合物 7. 交聯聚維酮 50.0 8. 微晶纖維素 120 IV. 潤滑劑 9. 硬脂酸鎂 10.0 總計 650.0 V. 薄膜包衣 10. Ready colour mix 系統 12.0 11. 純水 總計 662.0 製造方法- 將洛匹那韋、利托那韋、交聯聚維酮及矽酸鈣混合1 5分 鐘並藉由使用克莫吩（Chremophore)及純水製粒。然後將交 聯聚維酮及avicel與乾燥顆粒摻合並藉由使用硬脂酸鎂潤 滑。然後將經潤滑之顆粒壓製成錠劑。最後用薄膜包衣對 經壓製之錠劑實施包膜。 123681.doc -34- 200815033 實例7 序列 編號 成份 量/錠劑 (毫克） I· 乾燥混合物 1. 洛匹那韋 200.00 2. 利托那韋 50.00 3. 矽酸鈣 150.00 4. 交聯聚維酮 50.0 II. 黏合劑 5. 克莫吩(Chremophore) 10.0 6. Span 10.0 7. 純水 足量 III. 摻合物 8. 交聯聚維酮 50.0 9. 微晶纖維素 120 IV· 潤滑劑 10. 硬脂酸鑛 10.0 總計 650.0 V. 薄膜包衣 11. Ready colour mix 系統 12.0 12. 純水 - 總計 662.0 製造方法- 將洛匹那韋、利托那韋、交聯聚維酮及矽酸鈣混合1 5分 鐘並藉由使用Span、克莫吩（Chremophore)及純水製粒。然 後將交聯聚維酮及avicel與乾燥顆粒摻合並藉由使用硬脂 酸鎂潤滑。然後將經潤滑之顆粒壓製成錠劑。最後用薄膜 包衣對經壓製之錠劑實施包膜。 123681.doc 35- 200815033 實例8 序列 編號 成份 量/錠劑 (毫克） I 活性物部分 1. 洛匹那韋 200.0 2. 利托那韋 50.0 3. 膠質二氧化矽 10.0 II 黏合劑 4. 共聚維酮(Kollidon VA64) 800.0 5. 山梨糖醇酐單月桂酸酯(Span 20) 80.0 III 額外顆粒 6. 微晶纖維素(AvicelPH 102) 124.0 7. 交聯聚維酮(Kollidon) 110.0 8. 膠質二氧化矽 18.0 IV 潤滑劑 9. 硬脂基富馬酸鈉 8,0 總計 1400.0 V· 封閉包衣 10 經丙基甲基纖維素(6 cps) 5.00 11 異丙醇 足量 12 純水 足量 VI 薄膜包衣 13. Ready colour mix 系統 15.0 14. 純水 足量 總計 1420.0 製造方法 將洛匹那韋、利托那韋、膠質二氧化矽混合1 5分鐘並藉 由使用共聚維酮及山梨糖醇酐單月桂酸酯製粒（熔融製 粒）。然後，將微晶纖維素、交聯聚維酮及膠質二氧化矽 與乾燥顆粒摻合並藉由使用硬脂基富馬酸鈉潤滑。然後將 經潤滑之顆粒壓製成錠劑。最後用Ready colour mix系統 對經壓製並塗佈有封閉包衣溶液之錠劑實施薄膜包衣。 I23681.doc •36· 200815033 實例9 序列 編號 成份 量 (毫克/藥囊） 1. 洛匹那韋 200.0 2. 利托那韋 50.0 3. Kollidon VA 64 (PVP :乙酸乙烯酯） 400.0 4. Eudragit El00 400.0 5. Span 20 40.0 6. 醫藥級糖 894.0 7. 矯味劑 16.0 總計 2000.0 製造方法：-
將活性物質洛匹那韋與利托那韋連同Eudragit E100—起 篩分、精選並在一混合器中混合在一起。Kollidon VA 64 (6:4)與Span 20在製粒機中單獨混合並然後藉由8號或12號 將混合物精選。然後將此混合物與活性物質與Eudragit El 00之以上部分進一步最終混合。然後將整個混合物在熱 熔融擠出機中擠出。擠出製程之熔融溫度係介於70-200 t：。最佳係在90-1 50°C範圍内之溫度下實施。在添加完上 述所有成份後，在擠出機中添加醫藥級糖及適宜矯味劑。 此製程後，將由此獲得之熔融物質收集於傳送帶上，於該 處使其冷卻以形成擠出物且此等擠出物在進一步處理時轉 化成顆粒並裝入藥囊中。 熟習此項技術者極易明瞭，可對本文所揭示之本發明實 施各種替代及修改，此並不背離本發明之精神。因此，應 瞭解，雖然本發明已藉由較佳實施例及可選特徵進行具體 揭示，但彼等熟習此項技術者可對本文揭示之概念實施修 123681.doc -37· 200815033
Hi’且此等修改及變動皆視為屬於本發明㈣内。 視為具有限制立… 用於闡述目的而不應 限制思義。本文中使用「包括」、「包含」戍「且 有」及其變形意指涵蓋…i 附加項目。 、後所列丁之項目及其等效物以及
123681.doc -38-
Claims (1)
- 200815033 十、申請專利範圍： l -種固體口服組合物’其包含—種或多種抗反轉 樂物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、水合物、對映異 構體、衍生物、多晶物或前藥及至少—種水不溶性聚: 物’其中在該組合物中藥物與聚合物之比例介於約卜J 約1:6之間。 2.如請求項1之固體口服組合物，其中該組合物具有遮味 性。3·如請求項1或2之固體口服組合物，其中該或每種抗反轉 錄病毒藥物係選自蛋白酶抑制劑或其鹽、溶合物、水合 物、對映異構體、衍生物、多晶物或前藥。 4·如請求項3之固體口服組合物，其中該組合物包含兩種 蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、水合 物、對映異構體、衍生物、多晶物或前藥。 5·如請求項3或4之固體口服組合物，其中該或每種蛋白酶 抑制”彳係選自洛匹那韋（lopinavir)、利托那韋 (ritonavir)、安潑那韋（amprenavjr)、沙奎那韋 (saquinavir)或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、水合物、 對映異構體、衍生物、多晶物或前藥。 6·如請求項4之固體口服組合物，其中該兩種蛋白酶抑制 劑係洛匹那韋及利托那韋或其醫藥上可接受之鹽、溶合 物、水合物、對映異構體、衍生物、多晶物或前藥。 7·如請求項6之固體口服組合物，其中該兩種蛋白酶抑制 劑係洛匹那韋及利托那韋。 123681.doc 200815033 8.如請求項1至7中任一項之固體口服組合物，其中該或每 種水不溶性聚合物係選自由丙烯酸系共聚物、聚乙酸乙 稀酯及纖維素衍生物組成之群。 9·如請求項8之固體口服組合物，其中該或每種丙烯酸系 共聚物係選自 Eudragit Ε10Ό、Eudragit EPO、Eudragit L30D-55、Eudragit FS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit NE30D及 Acryl-Eze。 _ 10·如請求項9之固體口服組合物，其中該水不溶性聚合物 係 Eudragit Ε1 00。 11 ·如請求項8之固體口服組合物，其中該聚乙酸乙烯酯包 括 Kollicoat sr 30D。 12 ·如請求項8之固體口服組合物，其中該或每種纖維素衍 生物係選自由乙基纖維素及乙酸纖維素組成之群。 13·如請求項12之固體口服組合物，其中該或每種乙酸纖維 素係選自 Surelease、Aquacoat ECD及 Aquacoat CPD。 _ 14 ·如如述請求項中任一項之固體口服組合物，其中該組合 物進一步包含至少一種水溶性聚合物。 15.如請求項14之固體口服組合物，其中該水溶性聚合物係 — 選自下列之群：N-乙烯基内醯胺之均聚物及共聚物、聚 - 乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物、N-乙烯基吡咯 咬酮與乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯之共聚物、高分子聚氧 化稀烴及氧化乙烯與氧化丙烯之共聚物。 16·如请求項丨5之固體口服組合物，其中該水溶性聚合物係 N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物。 123681.doc 200815033 17· 士明求項16之固體口服組合物，其中該N-乙烯基吡咯啶 酮之均聚物係聚乙烯基吡咯啶酮。 疋 1 8·如明求項15之固體口服組合物，其中該水溶性聚合物係 聚乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物，較佳者係 Kollidon VA 64 〇如請求項15之固體口服組合物，其中該高分子聚氧化烯 烴係選自由環氧乙烷與環氧丙烷組成之群。 如則述請求項中任一項之固體口服組合物，其中該組合 物進一步包含增塑劑。 21.如請求項20之固體口服組合物，其中該增塑劑係選自由 下列組成之群：聚山梨酸酯、檸檬酸酯、丙二醇、甘 油、低分子量聚乙二醇、三醋精、癸二酸二丁酯、癸二 酸二丁酯、酒石酸二丁酯及鄰苯二甲酸二丁酯。 22·如請求項21之固體口服組合物，其中該聚山梨酸酯係選 自由山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、 _ 山梨糠醇酐單硬脂酸酯及山梨糖醇酐單異硬脂酸酯組成 之群。 23·如請求項21之固體口服組合物，其中該擰檬酸酯係檸檬 酸三乙基酯或擰檬酸酯鄰苯二甲酸酯。 24·如請求項20至23中任一項之固體口服組合物，其中該增 塑劑之含篁占聚合物重量至多約J 〇〇/〇。 25·如前述請求項中任一項之固體口服組合物，其中該組合 物進一步包含一種或多種增積劑。 26.如請求項25之固體口服組合物，其中該等或每種增積劑 123681.doc 200815033 係遥自由糖類、糠醇、粉狀纖維专 與芦|、极晶纖維素、純糖 及其衍生物組成之群。 27·如請求項26之固體口服組合物，i 具中该專糖類係選自由 單醣、雙醣或多醣組成之群。 28·如請求項26之固體口服組合物，1 W 其中该等糖醇係選自由 阿拉伯糖、乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、甘露 糖醇、赤蘚糖醇、山梨醇、木糖醇或乳糖醇組成之群。 29·如請求項26之固體口服組合物，且 〃甲该增積劑包括純 糖。 30·如前述請求項中任一項之固體口 服殂合物，其中該組合 物進一步包含一種或多種矯味劑。 31·如請求項30之固體口服組合物，苴 /、Y该或母種橋味劑係 選自檸檬酸、酒石酸、乳酸及其他天然續味劑。 32. -種製備固體口服組合物的方法，該組合物包括一種或 多種抗反轉錄病毒藥物或其醫藥上可接受之鹽、溶合 物水合物 '對映異構體、衍生物、多晶物或前藥、至 =種水不溶性聚合物及一種或多種醫藥上可接受之賦 d忒方法包括熔融擠出法，熔融擠出法包括以下步 驟.（a)製備該或每種藥物、該或每種水不溶性聚合物及 該^每種賦形劑之均質熔體；（b)冷卻在步驟⑷中所獲得 、负-(C)使湮冷卻之熔體凝固以獲得擠出物；及（d)將 該等擠出物處理成期望形狀。 3 3.如請求項3 2夕古、土 ^ ^ 、2之方法，其中步驟⑷在介於 之間之溫度下實施。 123681.doc 200815033 34. 如請求項32或33之方法’其中步驟（d)包括使該等擠出物 成形為錠劑。 35. 如請求項32或33之方法，其中步驟（d)包括將該擠出物切 成片且可進一步將該等切割擠出物處理為適宜劑型。 36. 如請求項32或33之方法，其中步驟（d)包括粉碎及研磨該 等擠出物，以形成顆粒。 37. 如請求項32至33中任一項之方法，其中該組合物係如請 求項1至3 1中任一項中所定義。 38. 39. 一種如請求項32至37中任一項製備之固體口服組合物。 一種如請求項1至31及38中任一項之組合物於藥物中的 用途。 40. 種如„月求項1至31及38中任一項之組合物在製造用於 治療HI V之藥劑中的用途。 41. -種治療mv之方法，纟包括㈣患者治療有效量之如 請求項1至31及38中任一項之組合物。 42. :種製備固體口服組合物的方法，該組合物包含一種或 多種抗反轉錄病毒藥物或其醫藥上可接受之鹽、溶合 物水合物、對映異構體、衍生物、多晶物或前藥，該 了法包括·⑷將-種或多種助溶劑及—種或多種醫藥上 °又之第賦形劑與該等或每種藥物在純水中溶融製 粒以形成粒化物質；_分該粒化物質；⑷乾燥該經師 分之粒化物質形成齡怿 、 风乾各顆粒；（d)用一種或多種潤滑劑及 種或多種醫藥上可抵 十工』接文之第二賦形劑潤滑該等乾燥顆 123681.doc 200815033 粒；及（e)視情況進一步處理該等細 43. 如請求項42之方法’其中該組合：：：:乾燥顆粒。 毒藥物或其醫藥上可接受之鹽、溶：：兩種抗反轉錄病 異構體、衍生物、多晶物或前藥。 水合物、對映 44. 如請求項42或43之方法，其中該 H胚心 飞母種抗反轉錄病毒筚 物係選自由下列組成之群之蛋白酶抑制劑：洛梁利托：韋、安潑那韋及沙奎那韋或其醫藥上可接受之 鹽、溶合物、水合物、對映显谨 前藥。 k、構體、-生物、多晶物或 W月求項44之方法，其中該或每種蛋白酶抑制劑係選自 洛匹那韋及利托那韋或其醫藥上可接受之鹽、溶人物、 水合物、對映異構體、衍生物、多晶物或前藥。 队:請求項45之方法，其中該組合物係洛匹那韋與利托那 韋或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶合物、水 合物、對映，異構體、衍生物、多晶物或前藥之組合。 47.如凊求項46之方法，其中該組合物係洛匹那韋與利托那 韋之組合。 48·如請求項42至47中任一項之方法，其中該固體口服組合 物係錠劑且步驟（e)包括壓製該等經潤滑之乾燥顆粒。 49.如請求項48之方法，其中該方法進一步包括：⑺對該錠 劑包覆封閉包衣。 50·如請求項48之方法，其中該方法進一步包括··（f)對該錠 劑包覆薄膜包衣。 51·如請求項48之方法，其中該方法進一步包括：（f)對該錠 123681.doc 200815033 劑包覆封閉包衣；及（g)對該經封閉包衣之錠劑包覆薄膜 包衣。 、 52·如請求項49或51之方法，其中該封閉包衣材料係羥丙美 甲基纖維素。 * 53·如請求項52之方法，其中該羥丙基曱基纖維素係選自_ 丙基甲基纖維素（HPMC)6CPS至經丙基甲基纖維^ (HPMC)15CPS 〇 54. 55. 56. 如請求項42至47中任-項之方法，其中該固體口服組合 物係膠囊且步驟（e)包括用經潤滑之乾燥顆粒填充膠囊。口 如請求項42至47中任一項之方法，其中該固體口服組合 物係呈適於直接投與之顆粒形式且無需步驟（e)。 如請求項42至55中任一項之方法，其中該等或每種助溶 劑係選自由硬醋醯基聚乙二醇甘油醋、聚山梨酸 經氧基蓖麻油組成之群。5 7 ·如請求項5 6之方法 甘油S旨。 其中该助溶劑係硬_酸基聚乙二醇 如請求項56之 早月桂酸酉旨（Span 20> 59·如請求項42至58中任一頂夕古、土 朴丄 項之方法，其中該醫藥上可接a 之第-賦形劑及醫藥上可接受了接- 之弟一賦$劑係彼此獨立 地選自由下列組成之群： 枯亡 f 朱口物、填充劑或稀釋劑、 面活性劑、助溶劑、崩醢劍朱人 〗表 仰、”} 解劑、黏合劑、潤滑劑、非離子 i牦洛劑、助流劑及其組合。 60·如請求項59之方法，苴中 a "中4或母種黏合劑係選自由下列 123681.doc 200815033 組成之群：共聚維酮、纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、澱 粉及其他醫藥上可接受之具有黏合性質之物質。 61·如請求項60之方法，其中該纖維素係選自由羥丙基甲基 纖維素、羥丙基纖維素及微晶纖維素組成之群。 . 62.如請求項42至61中任一項之方法’其中該等醫藥上可接 ，受之第一賦形劑及醫藥上可接受之第二賦形劑彼此獨立 包含一種或多種稀釋劑及一種或多種崩解劑。 _ 63.如吻求項62之方法，其中該等或每種稀釋劑係選自由矽 酸鈣、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉鹽、澱粉乙醇 酉文納及微晶纖維素組成之群。 64·如明求項59至63中任一項之方法，其中該稀釋劑係微晶 纖維素且係以約10毫克至約3〇〇毫克之量存在。 6 5 .如請求項5 9至6 3中住一 j苜夕士 d ^ , 月γ π ”王γ仕項之方法，其中該稀釋劑係矽酸 約且係以約100毫克至約300毫克之量存在。 66.如請求項59至65中任一項之方法，其中該崩解劑係以約 _ 50毫克至約250毫克之量存在。 如請求項42至66中任-項之方法，其中該助溶劑係以約 毫克至約1〇〇毫克之量存在。 - 68.如請求項59至66中任一項之方法，其中該等或每種崩解 * …系選自由交聯聚維酮、交聯竣甲基纖維素納（ac-di_sol) 及殿粉乙醇酸鈉組成之群。 69.如請求項42至68中任一項之方法，其中該等或每種潤滑 劑係選自由硬脂酸、其衍生物或_、膠質二氧切及滑 石粉組成之群。 123681.doc 200815033 潤滑劑包括硬脂酸 70·如請求項69之方法，其中該等或每種 酯。 71·如請求項70之方法，其中 酸鈣。 該潤滑劑包括硬脂酸鎂或硬脂 其中該非離子型增 溶 72.如请求項59至71中任一項之方法， 法，其中該組合物具有 遮 刻包括克莫吩（chremophore) 〇 73·如請求項42至72中任一項之方 味性。 74·如請求項42至73中任一須^古、、1 孙丄 、 / ，，、中該組合物對於該 等或每種藥物之給定量而言較少。 乃· -種製備固體口服組合物的方法，該組合物包含一種或 多種抗反轉錄病毒藥物或其醫藥上可接受之鹽、溶合 物、水合物、對映異構體、衍生物、多晶物或前藥且且 有遮味性：該方法包括；⑷將-種或多種助溶劑及一種 或夕種醫藥上可接受之第一賦形劑與該等或每種藥物在 純水中溶融製粒以形成粒化物質；（b)筛分該粒化物質； ⑷乾燥該經篩分之粒化物f形成乾燥顆粒；⑷用一種或 多種潤滑劑及一種或多種醫藥上可接受之第二賦形劑潤 /月吞只等乾燥顆粒，及⑷視情況進一步處理該等經潤滑之 乾燥顆粒。 76. -種如請求項42至75中任__項製備之固體口服組合物。 種女明求項76之組合物於藥物中的用途。 78. -種如請求項76之組合物在製造詩治細v之藥劑中 123681.doc 200815033 的用途 79· —種治療HIV之方法，:Μ：句括將彻由+ 曰> l & ，、巴枯杈與患者治療有效量之如 清求項76之組合物。8〇. 一種實質上如同本文參j 物 8 1 · —種實 照該等隨ρ付訾^ η現附貫例所闡釋之組合 質上如同本文參照 該等隨附實例所闌釋 之方法 123681.doc -10- 200815033 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: (無） 123681.doc
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