TW200815015A - Solid forms containing meloxicam with improved buccal taste and process for their preparation - Google Patents

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Description

200815015 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 . 本發明係有關具有改良口腔味覺之含美洛昔康 (meloxicam)之固體形式，以及關於一種始於口服投藥用 固體劑型之非類固醇抗炎藥美洛昔康之改良口腔味覺之 方法。 該方法包含使用微粉化形式之美洛昔康於食用酸及糖 或多元醇存在下調配。 ⑩【先前技術】 固體劑型諸如錠劑（一般錠劑、膜衣錠及糖衣錠）及膠囊 劑（軟膠囊及硬膠囊）等的溶脹，對顯著大部分的成人族群 (約30%)於吞服上造成困難。由吞服困難的觀點來看，此 種困難的發生率於兒童及青少年以及於老年族群顯著增 高。 口服懸浮液可解決此投藥問題，但因容器重量，容器通 _ ¥由玻璃所製成，因而呈現出一些缺點，結果使例如於病 人旅行時造成不便。 '@ 因此理由故，以投藥時容易溶解的固體調配物為佳。 不幸地’由於口腔味覺或安定性問題，並非全部活性成 、 分皆可調配成口服崩散錠劑（0DT)劑型。 ‘特別當口服崩散錠溶解於口腔時，唾液中的藥物濃度極 ，，由於唾液量少（0.K0亳升），目而造成口腔味覺問 題0 美洛昔康是-種已知之非類固醇抗炎藥（NSAID)，係由 312XP/發明說明書(補件)/96-09/96119914 5 200815015
Boehringer-Ingelheim公司以錠劑、口服懸浮液劑及栓 劑劑型上市。 美洛昔康如同大部分屬於歐昔康類（oxicams)之藥物諸 如 ampiroxicam、droxicam 及 piroxicam，美 >、各昔康具有 苦味特徵，因而造成美洛昔康難以用口服崩散錠劑型口服 投藥。 CN1546033 (Chengu Shengnuo Sci. & Technology Dev. Co.)係揭示美洛昔康之口服崩散錠，其中含有乳糖、甘露 _糖醇、結晶纖維素、低度取代之曱基纖維素、丙二醇醚、 交聯聚乙烯基吡咯啶酮、碳酸氫鈉、檸檬酸、阿斯巴甜、 ‘ 香料及硬脂酸鎂。 - W0 2005/1 17895 (Boehringer Ingelheim)係揭示含有 美洛昔康組合另一種活性成分與藥學上可接受之載劑混 合之固體劑型。 W0 99/09988 (Hexal AG)係揭示具有改良之溶解度及生 0物利用率之美洛昔康之固體劑型。 【發明内容】 出乎意外地，發現經由添加酸連同多元醇混合物至口服 調配物，多元醇中之至少一者具有較佳負溶解溫度，使藥 ， 物口腔味覺大為改善，允許藥物呈固體形式經口投予而不 . 會對病人造成不便。 調配物所需之酸量係於由0.1%至900%重量比之美洛昔 康，較佳由0.3%至500%重量比之美洛昔康及最佳由0.5% 至100%重量比之美洛昔康之範圍。酸之特佳含量係占美 312XP/發明說明書(補件)/96-09/96119914 6 200815015 洛昔康由〇· 8%至1.5%重量比之範圍。 多元醇混合物對美洛昔康之量化比係由1:〗至〗·丨， 隶“由1至10。具有負溶解溫度之多元醇相對於其它多 元醇間之比例係於0·1:50之範圍，較佳〇 5:5()，二 0· 9:1· 5 。 土 美洛昔康之用量典型係於每劑〇· 5毫克至3〇毫克之範 圍。 根據本發明之酸用量之實例包括檸檬酸、酒石酸、蘋果 瞻酸、葡萄糖酸等。較佳為檸檬酸及酒石酸。 糖之a例包括葡萄糖、果糖、乳糖、麥芽糖、艾杜糖、 蔗糖、甘露糖、古洛糖、塔羅糖、麥芽醇、核糖、阿拉伯 糖、木糖、來蘇糖等或其混合物。 多元醇之實例包括木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、艾杜 糖醇等。 具有負溶解溫度之多元醇類或糖類包括山梨糖醇、木糖 馨醇、麥芽醇、麥芽糖醇等。此等化合物當溶解於水中時可 降低所生成之溶液之溫度。 本發明之錠劑可經由一種包括直接摻混、濕造粒或流體 床造粒之方法獲得。 ^ 例如以流體床造粒將過篩粉末之美洛昔康、多元醇類、 •酸及其它賦形劑諸如甜味劑以含有黏結劑諸如聚乙烯基 吡咯啶酮、聚乙二醇（PEG)、羧甲基纖維素鈉等之水溶液 造粒，接著乾燥，以潤滑劑（例如硬脂酸鎂）摻混該顆粒， 及最終打錠。 312XP/發明說明書(補件)/96-〇9/96119914 7 200815015 【實施方式】 本：明係藉下列實施例舉例說明。 〈實施例1~含有15毫克美洛昔康之口服可分散錠劑之 製備。> s有15笔克美洛昔康之口服可分散錠劑製備如下： 聚乙烯基吡咯啶酮（KoUid〇n@) (1〇克）溶解於 30 克）。 吳洛昔康（37. 5克）、甘露糖醇（56〇克）、山梨糖醇 (277..5克）、檸檬酸（37·5克）、阿斯巴甜（2〇 〇克）、及 Kol lidon®(20克）經過篩，裝載於流體床造粒機。 粉末使用前述Kollid〇n®水溶液造粒。 然後顆粒經乾燥至水含量不高於〇·5%，冷卻至室溫。 然後顆粒於立方混合機内與矯味劑（25克）及硬脂酸鎂 (12· 5克）共同摻混至均質。 "' 一然後摻混產物壓縮成直徑12毫米，重4〇〇毫克且含“ 毫克美洛昔康之圓形錠。 〈只靶例2含有7.5宅克美洛昔康之口服可分散錠之 製備。〉 含有7.5毫克美洛昔康之口服可分散錠劑製備如下·· 如實施例1所述製備顆粒。 然後摻混產物壓縮成直徑9.0毫米，重2〇〇毫克且含
7·5毫克美洛昔康之圓形錠。 S 〈比較例3>
Kollidon®(10克）溶解於純水（約3〇克）。 312XP/發明說明書(補件)/96-09/96119914 8 200815015 美洛昔康（37.5克）、擰檬酸（875克）、阿斯巴甜（2〇 {) 克）、及K〇llid〇n®(20克）經過篩，裝載於流體床造粒機 . Strea 1 〇 ，粉末使用前述Kollidon®水溶液造粒。 然後顆粒經乾燥至水含量不高於05%，冷卻至室溫。 然後顆粒於立方混合機内與矯味劑（25克）及硬脂酸鎂 (12 · 5克）共同摻混至均質。 然後摻混產物壓縮成直徑12亳米，重400毫克且含15 _耄克美洛昔康之圓形錠。 〈比較例4> Κο111(1οη®(1〇克）溶解於純水（約3〇克）。 -吳洛昔康（37·5克）、甘露糖醇（585克）、山梨糖醇（29〇 克）、阿斯巴甜（20· 0克）、及K〇1Hd〇n@(2〇克）經過篩， 衣載於流體床造粒機Strea 1。 粉末使用前述Kollidon®水溶液造粒。 • 然後顆粒經乾燥至水含量不高於0· 5%，冷卻至室溫。 然後顆粒於立方混合機内與續味劑（25克）及硬脂酸鎮 (12· 5克）共同摻混至均質。 、 然後摻混產物壓縮成直徑12ί米，ί4〇 .毫克美洛昔康之圓形錠。 3 15 ,〈實施例5> 根據實施例及比較例丨至4所製造之錠劑σ腔味覺係經 將該錠劑投組28位志願者進行評估。口腔味覺 評估報告如下： 木見之 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-09/96119914 〇 200815015
編號 極為不 可口 不可口 可接受 良 好 絕佳 一般評語 實施例1 - 一 10 23 67 類似糖果 實施例2 - 一 8 24 68 類似糖果 比較例3 71 26 1 - - 太酸而無法接受 比較例4 68 30 2 一 - 苦味無法接受 10 312XP/發明說明書(補件)/96-09/96119914

Claims (1)

  1. 200815015 十、申請專利範圍： h 一種美洛昔康（meloxicam)之固體劑型，含有酸及 類或多元醇類或其混合物，其特徵在於其中至少一種糖= 一種多元醇具有負溶解溫度。 或 =如申請專利範圍第1項之固體劑型，其係呈口服錠气 3·如申請專利範圍第丨項之固體劑型，其中該酸 酸或酒石酸。 4·如申請專利範圍第丨項之固體劑型，其中該糖類或多 元，類為葡萄糖、果糖、乳糖、麥芽糖、艾杜糖、嚴糖、 甘路糖、古洛糖、塔羅糖、麥芽醇、核糖、阿拉伯糖、木 糖、來蘇糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、艾杜糖醇或 其混合物。 、5.如申請專利範圍帛！項之固體劑型，其中具有負溶解 脈度之《亥等糖類或多元醇類為山梨糖醇、木糖醇、麥芽 醇、麥芽糖醇或其混合物。 6·如申4專利範圍第丨項之固體劑型，其中該等多元醇 之混合物包含甘露糖醇及山梨糖醇。 7· —種製備申請專利範圍第1項之固體劑型之方法，包 括直接摻混美洛昔康之過篩粉末、多元醇類、冑、任選的 八匕賦幵y背]且與潤滑劑摻混並視需要而與其它賦形劑換 混，以及將摻混後之顆粒打旋。 8· —種製備申請專利範圍第1項之固體劑型之方法，包 括將美洛昔康之過篩粉末、多元醇類、酸、任選的其它賦 312XP/發明說明書(補件)/96-09/96119914 200815015 形劑及視需要之黏結劑，盘斑 ^ 4、、、Q劑之水溶液以濕造粒，接 耆乾燥，將冷卻後之顆粒鱼潤、況 ’ 〃潤滑劑摻混並視需要而與其它 m 賦形劑摻混，以及將摻混後之顆粒打錠。 9.:種製備巾請專利範圍第！項之固體劑型之方法，包 括將美洛昔康之過篩粉末、乡元醇類、酉复、任選的其它賦 形劑及視需要之黏結劑，與黏結劑之水溶液以流體床造 粒，接著乾燥，將冷卻後之顆粒與潤滑劑摻混並視需要而 與其匕賦形劑換混’以及將換混後之顆粒打鍵。 1 〇· —種食用酸及多元醇類混合物之用途，其中至少一 者具有負溶解溫度，以用於製備一掩蓋口腔味覺之美(夂丑 康固體劑型。
    312XP/發明說明書(補件)/96-09/96119914 12 200815015 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無
    312XP/發明說明書(補件)/96-09/96119914 4
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