CN111065380A - 口服组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备包含至少一种活性成分和至少一种赋形剂的固体组合物的方法，所述方法包括：i)将所述至少一种活性成分和所述至少一种赋形剂在造粒机中混合以获得湿颗粒；ii)将湿颗粒铺展在托盘上并在15至25℃之间放置2至24小时；iii)使用压片机压制在步骤ii)后获得的颗粒；和iv)收集所述固体组合物。本发明还涉及通过这种方法获得的固体组合物。

Description

口服组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及兽药领域。更具体来说，本发明涉及用于治疗目的的组合物的制备，所述组合物被配制成固体形式用于给药到动物，更具体来说用于改进口服给药并确保治疗依从性。
背景技术
目前，口服途径是卫生专业人员或所有者向动物、通常是家畜施用药物的优先途径。实际上，肠胃外途径(肌肉内、皮下、真皮内和静脉内)具有许多缺点。这种肠胃外途径可能导致动物血肿和脓肿，并且通常需要专科医生。因此，这种施用药物的肠胃外途径对于动物来说是不愉快的，并且对于所有者来说是相当受约束的。
然而，通过口服途径施用的药物或营养组合物并不总是被动物很好地接受，并且众所周知，接受是基于这类组合物的主要性质，例如适口性、质地、形状和大小。除了这些参数之外，至关重要的是完全控制所述组合物中活性成分的量，并且优选地以最低的成本制备此类组合物。
存在大量可商购的口服制剂。这样的制剂是例如片剂、丸剂、硬胶囊、软胶囊、可咀嚼胶质或软咀嚼剂和颗粒剂。然而，主要确定的是，由于在动物中进行全面治疗的困难性，从而降低了其依从性，因此并不总是正确地采用固体制剂通过口服途径进行治疗。事实上，由于某些活性成分和赋形剂的不良口味以及动物中十分发达的嗅觉和味觉，将固体组合物口服给药到动物通常是困难的。因此，已在动物中观察到，使正确实施口服治疗变得困难甚至不可能的主要原因是所述固体组合物缺乏适口性。
通过口服途径给药的固体组合物的适口性对应于动物对所述组合物的接受和自愿摄入。适口性取决于所述固体组合物的不同特性。例如，口味是改善适口性的关键参数，并且在固体组合物中添加了许多调味剂或适口材料。还必须进一步考虑以硬度、脆碎性、柔软性、弹性、颜色为表征的固体组合物的质地。而且，固体组合物的形状和大小可以促进动物对所述固体组合物的接受。
在这种背景下，已开发并根据两种主要方法制造了软咀嚼剂，所述两种主要方法是使用成形的方法和使用挤出的方法。
所述使用成形的方法包括将成分掺混以形成软面团的第一步骤，然后使用成形机例如Formax F6型机器将所述软面团在没有压制或加热的情况下在特定模具中成型。下述申请更具体地公开了这种方法：在Bayer名下的WO 2009/06485和WO 2012/049156；在Intervet名下的WO 2014/079825，其中将面团在35至45℃之间加热；和在Merial名下的WO2013/119442。然而，所述使用成形的方法在室温下或在炉子中脱模后需要很长的熟化步骤，以便硬化所述软咀嚼剂片剂，从而使它们可以被更容易地操纵和包装。
所述使用挤出的方法需要螺杆，其中将混合的成分推过孔口并通过刀片切成特定的尺寸。这种方法还需要控制压力和温度。在下述申请更具体地公开了这种方法：在Novartis名下的WO 2005/013714；和在Jurox名下的WO 2008/134819，其中将挤出物切成相等的小块。
所述使用成形和使用挤出的方法仅仅允许制造具有独特形状和独特尺寸的软质可咀嚼组合物。事实上，在使用挤出的方法中需要限定射料量，这并不总是非常精确的，并且在使用成形的方法中需要特定模具。此外，由于长的熟化步骤，通过这些方法获得的软质可咀嚼组合物必须被硬化，但是当它们被操纵和包装时仍然保持脆碎性。另一个缺点是活性成分未被均匀地分散，这不适合于良好的治疗依从性。
Friulchem SPA已开发了一种用于制备软咀嚼剂的方法。这种方法被国际申请WO2013/037650公开，并提供了软咀嚼剂“FC-CUBES”。Friulchem SPA的方法包括将干燥组分与液体组分混合的步骤，然后是通过气化动物或植物脂肪来进行的造粒步骤。然后将颗粒直接校准并用特殊的原料立方压块机压制，得到软咀嚼剂“FC-CUBES”，其由于所使用的高比例的可口成分(包括脂肪和调味剂)而相当适口。然而，“FC-CUBES”必须整体给药到动物中，这是因为脂肪成分的比例很高，因此不能根据动物的体重对其进行二等分或四等分。另外，根据所使用的压机，Friulchem SPA的方法允许获得具有独特形状的软咀嚼剂。
鉴于以上所述，对于开发用于制造旨在通过口服途径在动物中给药并同时保证和改善治疗依从性的固体组合物的新方法，仍存在着需求。
发明内容
在这种背景下，本发明人令人吃惊地实现了一种用于制备固体组合物的方法，所述方法允许获得改善治疗依从性的新的口服剂型。这种具体来说包括在室温下铺展湿颗粒的步骤的方法，提供了一种采取常规片剂与软质可咀嚼制剂之间的中间形式的固体组合物，并且可以被称为“软片剂”。因此，当在本文中公开时，术语“软片剂”是指通过本发明的方法使用压片机获得的固体组合物。
通过本文中公开的方法制备的固体组合物或“软片剂”适合于将要在动物中口服给药的任何活性成分，并且与经典的软咀嚼剂和片剂制剂相比表现出大量优点。更具体来说，所述“软片剂”包含至少一种活性成分，其与经典的软质可咀嚼制剂中包含的活性成分相比被更均匀地分散。所述“软片剂”也不是粘性的，并且比软咀嚼剂更容易操纵和包装。所述“软片剂”与经典的片剂形式相同，可以被进一步二等分或四等分。由于经典压片机的使用，它还具有以许多可能的形状制造的优点。当与现有技术的方法相比时，生产成本也显著降低，因为本发明的方法对于常规的片剂生产来说同样快。因此，本文中公开的方法不需要复杂且昂贵的设备，并且提供了具有经典软咀嚼剂和片剂制剂两者的优点的“软片剂”。
因此，本发明涉及一种用于制备包含至少一种活性成分和至少一种赋形剂的固体组合物的方法，其中所述方法包括下述连续步骤：
i)将所述至少一种活性成分和所述至少一种赋形剂在造粒机(granulator)中混合以获得湿颗粒；
ii)将获得的湿颗粒铺展在托盘上并在15至25℃之间放置2至24小时；
iii)使用压片机压制在步骤ii)后获得的颗粒；和
iv)收集所述固体组合物。
在第一实施方式中，所述固体组合物包含选自以下的至少一种活性成分：抗感染药例如抗生素和磺胺类药物、强心剂、内用和外用抗寄生虫药、杀虫剂、昆虫生长抑制剂、抗关节炎药、甾类或非甾类消炎药、抗组胺药、激素例如前列腺素类、用于消化疗法的物质例如胃肠道敷料和镇静药、抗溃疡剂和替代菌群、止泻药、保肝药、解痉药、轻泻剂、肠内杀菌剂、用于呼吸疗法的物质例如呼吸兴奋剂、镇咳药、支气管扩张药、支气管和黏液溶解稀释剂和呼吸道杀菌剂、作用于神经系统的物质例如镇痛药、镇静药和安定药、抗癫痫药、麻醉剂、开胃药、食欲抑制药、用于免疫疗法的物质例如白介素和干扰素、用于抗癌疗法的物质例如抗有丝分裂药和细胞抑制剂、大量营养物、微量营养物和微量元素、维生素、植物提取物、来自于动物器官的提取物及其混合物。
在第二实施方式中，所述固体组合物包含选自活性营养或食品增补成分，优选地选自植物提取物、动物提取物、替代菌群、大量营养物、微量营养物和微量元素及其混合物的至少一种活性成分。
在特定实施方式中，所述固体组合物包含选自适口材料、保湿剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂及其混合物的至少一种赋形剂。
在优选实施方式中，所述固体组合物包含相对于所述固体组合物的总重量：
-以重量计0.01至20.00％之间、优选地1.00至10.00％之间的所述至少一种活性成分，
-以重量计15.00至30.00％之间、优选地约20.00％的所述至少一种适口材料，
-以重量计15.00至35.00％之间、优选地20.00至30.00％之间的所述至少一种保湿剂，
-以重量计20.00至40.00％之间、优选地约24.50％的所述至少一种粘合剂，
-以重量计0.10至10.00％之间、优选地约5.00％的所述至少一种润滑剂，
-以重量计10.00至30.00％之间、优选地15.00至25.00％之间的所述至少一种填充剂，和
-以重量计0.10至10.00％之间、优选地约4.00％的所述至少一种崩解剂。
在特定实施方式中，所述固体组合物还包含至少一种防腐剂和/或至少一种抗氧化剂和/或至少一种螯合剂。
在优选实施方式中，本发明涉及一种方法，所述方法包括下述连续步骤：
i)a)将所述至少一种活性成分、所述至少一种适口材料、所述至少一种粘合剂、所述至少一种填充剂、所述至少一种润滑剂和所述至少一种崩解剂在造粒机中混合；
i)b)将所述至少一种保湿剂喷洒在步骤i)a)的掺混物上并混合以获得湿颗粒；
ii)a)将在步骤i)b)后获得的湿颗粒铺展并在15至25℃之间放置2至24小时；
ii)b)用振动碎粒机(oscillating granulator)粉碎在步骤ii)a)后获得的颗粒，然后通过800至2000μm的筛、优选地通过1250μm的筛进行筛选；
ii)c)任选地将所述颗粒在室温下放置2至24小时；
iii)a)任选地将在步骤ii)b)或步骤ii)c)后获得的颗粒与至少一种崩解剂和/或至少一种填充剂在掺混机中掺混；
iii)b)将在步骤ii)b)、ii)c)或iii)a)后获得的颗粒与至少一种润滑剂在掺混机中掺混；
iii)c)用压片机压制在步骤iii)b)后获得的掺混物；和
iv)收集所述固体组合物。
本发明的另一个目的是一种通过本文中公开的方法获得的固体组合物。
附图说明
图1：通过本发明的方法获得的四等分的“软片剂”的照片。
发明详述
在本文中，本发明提供了一种用于制备包含至少一种活性成分和至少一种赋形剂的固体组合物的方法，其中所述方法包括下述连续步骤：
i)将所述至少一种活性成分和所述至少一种赋形剂在造粒机中混合以获得湿颗粒；
ii)将湿颗粒铺展在托盘上并在15至25℃之间放置2至24小时；
iii)使用压片机压制在步骤ii)后获得的颗粒；和
iv)收集所述固体组合物。
本发明还提供了一种通过本文中公开的方法获得的固体组合物。
固体组合物
通过本发明的方法获得的固体组合物可以被认为是经典片剂与软咀嚼剂之间的中间形式，并对应于“软片剂”。
这些“软片剂”包含均匀分散并准确定量的至少一种活性成分和至少一种赋形剂。“活性成分”意味着药物产品、营养品或食品增补剂的具有治疗效果或生物学活性或非治疗性效果的成分。
与经典的软咀嚼剂相反，所述“软片剂”不是粘性的，不易脆碎，并且硬得足以被操作和包装。此外，它们可以根据类型、大小和所述“软片剂”被口服给药到的动物的体重进行二等分或四等分，并且可以根据在压片中使用的模具而采取各种不同的形状。例如，根据所使用的模具，所述“软片剂”可以采取圆形、椭圆形、立方体、正方形、三角形、三叶草形式和任何其他形式。此外，所述“软片剂”可以以几种尺寸获得。在圆形形式中，所述“软片剂”的直径可以在5至30mm之间、5至25mm之间、5至20mm之间、5至15mm之间、优选地10至15mm之间变化。更优选地，所述“软片剂”的直径为约14mm。本发明的“软片剂”自身的性能满足对用于动物中使用的治疗的改进惯例的参数的要求。
与经典的片剂相反，由于其柔软性，“软片剂”的硬度不能通过经典设备测量。评估片剂硬度的常规方法是压缩测试，其中分析人员通常以可重复的方式将片剂对齐，并将所述片剂用2个钳头挤压。用弹簧和螺纹施加连续的力，直到片剂开始破裂。当片剂断裂时，用滑尺读取硬度。然而，在本发明的软片剂的情况下，软片剂弯曲并且所述力为零。
本发明的固体组合物或“软片剂”适合于口服给药到动物的任何治疗，并且专业技术人员可以根据希望获得的生物学效果选择所述至少一种活性成分的量和性质。
例如，所述至少一种活性成分选自抗感染药例如抗生素和磺胺类药物、强心剂、内用和外用抗寄生虫药、杀虫剂、昆虫生长抑制剂、抗关节炎药、甾类或非甾类消炎药、抗组胺药、激素例如前列腺素类、用于消化疗法的物质例如胃肠道敷料和镇静药、抗溃疡剂和替代菌群、止泻药、保肝药、解痉药、轻泻剂、肠内杀菌剂、用于呼吸疗法的物质例如呼吸兴奋剂、镇咳药、支气管扩张药、支气管和黏液溶解稀释剂和呼吸道杀菌剂、作用于神经系统的物质例如镇痛药、镇静药和安定药、抗癫痫药、麻醉剂、开胃药、食欲抑制药、用于免疫疗法的物质例如白介素和干扰素、用于抗癌疗法的物质例如抗有丝分裂药和细胞抑制剂、大量营养物、微量营养物和微量元素、维生素、植物提取物、来自于动物器官的提取物及其混合物。
优选地，所述至少一种活性成分是具有令人厌恶的气味和/或口味的物质。这些物质是例如醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II的AT-1受体的拮抗剂、正性肌力药(inotropic agent)、变力扩血管药(inodilator)、血管舒张药、利尿剂、洋地黄药物、β阻断剂和/或钙拮抗剂。当所述药物活性物质不稳定并且对湿度敏感时，所述方法也是有利的。
在所述醛固酮拮抗剂中，可以提到的是螺内酯和依普利酮或这些化合物的代谢物，其包括坎利酮、坎利酸、1513-0H坎利酮、21-0H坎利酮、坎利酮钾、7α-硫代-螺内酯、7α-硫代甲基-螺内酯或6-β-羟基-7-α-硫代甲基螺内酯等。
在所述血管紧张素转化酶抑制剂中，可以提到的是阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、伊屈普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、醋酸肌丙抗增压素、替莫普利、群多普利、西罗普利、莫西普利、螺普利和这些化合物的可药用衍生物，例如特别是盐和酯。
在所述变力扩血管药中，可以提到的是匹莫苯丹或左西孟旦。
在优选实施方式中，所述至少一种活性成分是螺内酯和/或贝那普利和/或依那普利。
本文中所公开的固体组合物对治疗患有心功能不全例如先天性心脏病或获得性心脏病的非人类动物来说特别有用，正如特别是在国际公开WO 2009/000843中所描述的。此外，本发明的目的是一种本文中所公开的固体兽医用组合物，其用于在非人类动物中治疗和/或预防心功能不全。
本发明的另一个目的是一种在非人类动物中治疗和/或预防心功能不全的方法，所述方法包括在非人类动物中给药本文中所公开的固体兽医用组合物。
本发明的另一个目的是本文中公开的固体兽医用组合物在制造用于在非人类动物中治疗和/或预防心功能不全的药物中的用途。
因此，本发明的固体兽医用组合物可以例如包含每日治疗有效剂量为约0.88至5.00mg/kg/天之间(优选为约2.00mg/kg/天)的醛固酮受体拮抗剂例如螺内酯和/或其衍生物或代谢物，和剂量为0.10至0.60mg/kg/天之间(优选为约0.25mg/kg/天)的血管紧张素转化酶抑制剂例如贝那普利。
其他活性成分是例如具有针对体内寄生虫和/或体外寄生虫的抗寄生虫活性的化合物。这些化合物包括但不限于：大环内酯类：阿维菌素类和米尔贝菌素类，例如优选为伊维菌素、依普菌素、赛拉菌素、莫昔克丁和米尔贝肟，苯并咪唑类，咪唑并噻唑类，四氢嘧啶类，有机磷酸酯类，哌嗪类，抗微生物剂或抗生素药剂例如优选为阿莫西林。
其他活性成分可以选自有机硫化合物例如奥美拉唑，其旨在减少胃酸分泌。
在另一个优选实施方式中，本发明的固体兽医用组合物包含米尔贝菌素、米尔贝肟、米尔贝肟和吡喹酮两者、吡喹酮、氯芬奴隆、伊维菌素、伊维菌素和噻嘧啶两者、氯芬奴隆、左旋咪唑、多西环素或狗安抚信息素。
本发明的“软片剂”还适用于旨在改善动物福利的任何口服治疗。在这种情形中，所述“软片剂”包含选自活性营养品和食品增补成分的至少一种活性成分。具体来说，所述活性营养品和食品增补成分选自具有抗关节炎作用的提取物例如硫酸软骨素、壳聚糖及其衍生物S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)，具有抗溃疡和/或抗压力作用的提取物例如发酵大豆提取物，具有杀虫或驱虫作用的提取物例如除虫菊，维生素例如维生素C、维生素D3，替代菌群例如屎肠球菌(Enterococcus faecium)，微量营养物例如由酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)菌株提供的硒，具有安抚效果的提取物例如安抚信息素如Adaptil。优选地，所述活性营养品或食品增补成分选自植物提取物、动物提取物、替代菌群、大量营养物、微量营养物和微量元素及其混合物。
本发明的固体组合物或“软片剂”还包含提供所述“软片剂”的所需性质的至少一种赋形剂，尤其是特定赋形剂的混合物。所述至少一种赋形剂可以选自适口材料、保湿剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂及其混合物。
所述适口材料为所述软片剂提供口味和气味，因此所述软片剂更加被动物接受并因此提高依从性。所述适口材料可以是甜的，和/或可以源自于肉类成分或任何天然、天然一致的或人造的调味物质。它也包含调味剂例如精油、萜烯衍生物(薄荷醇)、法尼醇、口味增强剂例如谷氨酸钠、甜味剂例如阿斯巴甜、糖精钠、麦芽酚、多元醇例如山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇和乳糖醇。在优选实施方式中，所述“软片剂”包含但不限于选自肉、肉粉、鱼粉、干酪粉、奶衍生物、肝粉、这些动物物质的提取物或它们的衍生物、酵母、酵母提取物例如啤酒酵母、植物纤维、植物产品和副产品例如麦芽提取物、胡芦巴、苹果、胡萝卜、饲料甜菜、糖用甜菜、百里香、苜蓿、甘蔗、谷物例如燕麦、小麦、水稻、玉米、大豆、它们的衍生物例如面粉及其混合物、结晶糖、粉状葡萄糖、转化糖、糖蜜、焦糖、蜂蜜及其衍生物、氯化钠及其混合物的至少一种适口材料。在优选实施方式中，所述适口材料是猪肝粉、鸡肝调味剂、鸡调味剂、酵母提取物、麦芽提取物及其混合物。
所述保湿剂、粘合剂、润滑剂、填充剂和崩解剂提供所述“软片剂”的特定物理性质，例如适合于良好的可破碎性的硬化、适合于良好的操纵和包装的脆碎性以及用于以不受限制的形状编号制造的柔软外观。
在优选实施方式中，所述保湿剂选自丙二醇、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇和液体油例如大豆油、花生油、橄榄油、落花生油、菜籽油、葵花籽油、棕榈油、椰子油、花生油、鱼油及其混合物。
在另一个优选实施方式中，所述粘合剂选自聚乙烯醇聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、麦芽糖糊精、羧甲基纤维素、其盐和衍生物、海藻酸及其盐、玉米醇溶蛋白、果胶、阿拉伯胶、洋槐树胶(acacia gum)、黄蓍胶、卡拉亚胶、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、明胶、普鲁兰聚合物、琼脂聚合物、淀粉和它们的衍生物、卡波姆、与聚烯基醚交联的丙烯酸、聚卡波非及其混合物。在更优选实施方式中，所述粘合剂选自麦芽糖糊精、预明胶化淀粉、黄原胶、瓜尔胶及其混合物。
在另一个优选实施方式中，所述润滑剂选自聚乙二醇、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸、植物油、氢化棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠及其混合物，优选为聚乙二醇6000、硬脂酸镁、硬脂酸及其混合物。
在另一个优选实施方式中，所述填充剂选自麦芽糖糊精、环糊精、乳糖、滑石、二氧化硅、硅酸盐、磷酸盐、纤维素、纤维素粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、云母、碳酸盐、糖(多糖)及其混合物。在更优选实施方式中，所述填充剂选自纤维素、微晶纤维素、乳糖、糖及其混合物。
在另一个优选实施方式中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素、交联维酮、淀粉、淀粉乙醇酸钠及其混合物。
本发明的固体组合物或“软片剂”还可以包含任何其他赋形剂，例如上文描述的那些。例如，所述“软片剂”还可以包含至少一种防腐剂、至少一种抗氧化剂、至少一种螯合剂、至少一种着色剂和/或至少一种pH调节剂。
在优选实施方式中，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾及其混合物。
在另一个优选实施方式中，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、其盐和衍生物、偏亚硫酸氢钠或钾、亚硫酸氢钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸及其衍生物例如没食子酸丙酯及其混合物。
在另一个优选实施方式中，所述螯合剂选自EDTA及其盐、酒石酸及其盐、及其混合物。
在另一个优选实施方式中，所述至少一种着色剂选自铁氧化物、钛氧化物、姜黄素、焦糖、胡萝卜素类及其混合物。
在另一个优选实施方式中，所述pH调节剂选自柠檬酸、其盐和衍生物、碳酸钠、δ葡萄糖酸内酯及其混合物。
应该理解，如上所述的赋形剂可能具有几种功能。例如，聚乙二醇可以作为保湿剂和润滑剂两者，糖可以作为适口材料和填充剂两者，交联羧甲基纤维素可以作为填充剂和崩解剂两者等。
在更优选实施方式中，所述“软片剂”包含米尔贝菌素、米尔贝肟、米尔贝肟和吡喹酮两者、吡喹酮、氯芬奴隆、伊维菌素、伊维菌素和双羟萘酸噻嘧啶两者、氯芬奴隆、左旋咪唑、多西环素或狗安抚信息素，选自猪肝粉、鸡肝调味剂、鸡调味剂和酵母的适口材料，选自丙二醇、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、大豆油和花生油的保湿剂，选自麦芽糖糊精、预明胶化淀粉、黄原胶和瓜尔胶的粘合剂，选自聚乙二醇6000、硬脂酸镁和硬脂酸的润滑剂，选自糖、纤维素和乳糖的填充剂，和作为崩解剂的交联羧甲基纤维素。
在另一个更优选的实施方式中，所述固体组合物或“软片剂”包含相对于所述固体组合物的总重量：以重量计0.01至20.00％之间、优选地1.00至10.00％之间的所述至少一种活性成分，以重量计15.00至30.00％之间、优选地约20.00％的所述至少一种适口材料，以重量计15.00至35.00％之间、优选地20.00至30.00％之间的所述至少一种保湿剂，以重量计20.00至40.00％之间、优选地约24.50％的所述至少一种粘合剂，以重量计0.10至10.00％之间、优选地约5.00％的所述至少一种润滑剂，以重量计10.00至30.00％之间、优选地15.00至25.00％之间的所述至少一种填充剂，和以重量计0.10至10.00％之间、优选地约4.0％的所述至少一种崩解剂。
当在本文中使用时，术语“约”将被本领域普通技术人员理解，并且将在某种程度上随着使用它的上下文而变。如果鉴于所使用的上下文存在对本领域普通技术人员而言不清楚的所述术语的使用，则“约”意味着特定项的最多+/-20％，优选为10％。
当在本文中使用时，“动物”包括但不限于鸟类例如金丝雀、雀科鸣鸟、情侣鹦鹉、凯克鹦鹉和凤头鹦鹉，以及非人类哺乳动物例如犬科动物如狗、狐狸、郊狼和狼，猫科动物例如猫、狮子和黑豹，牛科动物如牛和奶牛，马科动物如马，和骆驼科动物如骆驼。在特定实施方式中，所述动物是伴侣动物，优选为狗或猫，优选为狗。
方法
用于制备本文所公开的固体组合物或“软片剂”的方法包括i)造粒步骤，ii)所述颗粒的放置步骤，iii)压制步骤，和iv)收集步骤。更具体来说，所述方法包括下述连续步骤：
i)将所述至少一种活性成分和所述至少一种赋形剂在造粒机中混合以获得湿颗粒；
ii)将获得的湿颗粒铺展在托盘上并在15至25℃之间放置2至24小时；
iii)使用压片机压制在步骤ii)后获得的颗粒；和
iv)收集所述固体组合物。
在优选实施方式中，所述造粒步骤i)在两个时间进行，并包括第一步骤i)a)，其中将包括所述至少一种活性成分、所述至少一种适口材料、所述至少一种粘合剂、所述至少一种填充剂、所述至少一种润滑剂、所述至少一种崩解剂的粉末成分首先在造粒机中混合，以及第二步骤i)b)，其中将所述至少一种保湿剂(包括油类保湿剂)喷洒在步骤i)a)的掺混物上，然后混合以获得湿颗粒。
任选地，在所述造粒步骤之前可以对所述粉末成分进行筛选。
所述至少一种活性成分可以作为粉末、作为颗粒或作为包衣颗粒、与麦芽糖糊精或环糊精复合或以液体形式添加。
所述放置步骤ii)包括将所述湿颗粒铺展在托盘上并在室温下即15至25℃之间放置或等待2至24小时，允许所述液体成分吸收到所述颗粒中，由此提供通过这种方法获得的“软”片剂的特定物理性质。在任何情况下，温度应该不高于25至30℃，以便防止产生非常粘的糊剂。包括步骤i)、iii)然后是成型步骤，即不执行步骤ii)的方法的实施，将自动提供经典的软咀嚼剂，其与本发明的“软片剂”相比更软，更加易脆碎，并且其中所述活性成分分散得不太精确。
在本发明的情形中，术语“托盘”的含义不受限制，并且包括可用于将湿颗粒在室温下放置的任何装置。例如，湿颗粒可以在室温下放置在试验台、桌子、箱子或板等上。
在优选实施方式中，在放置步骤ii)后，将所述颗粒用振动碎粒机粉碎，然后优选地通过800至2000μm的筛、优选地1250μm的筛进行筛选(步骤ii)b))。任选地，然后将所述颗粒在室温下放置2至24小时(步骤ii)c))。
所述压制步骤iii)使用经典的压片机来进行，即使用特别是制药或兽药领域中的经典工具。事实上，在步骤ii)或步骤ii)b)或ii)c)后获得的颗粒相当硬并且是固体，足以用于当前用于常规片剂制造的压片机中。因此，所述压制步骤不需特殊机器来压制所述颗粒，这对于大规模且经济的方法来说是非常重要的。本发明的“软片剂”的形状取决于用于所述压制步骤的模具，并且可破碎成二等分或四等分的能力取决于所使用的冲头。
任选地，所述方法包括在压制步骤之前将所述颗粒与至少一种崩解剂和/或至少一种填充剂在掺混机中掺混的步骤iii)a)。在特定实施方式中，所述方法还包括将所述颗粒与至少一种润滑剂在掺混机中掺混的步骤iii)b)。
因此，本发明的更优选实施方式是一种方法，其包括下述连续步骤：
i)a)将所述至少一种活性成分、所述至少一种适口材料、所述至少一种粘合剂、所述至少一种填充剂、所述至少一种润滑剂和所述至少一种崩解剂在造粒机中混合；
i)b)将所述至少一种保湿剂喷洒在步骤i)a)的掺混物上并混合以获得湿颗粒；
ii)a)将在步骤i)b)后获得的湿颗粒铺展在托盘上并在15至25℃之间放置2至24小时；
ii)b)用振动碎粒机粉碎在步骤ii)a)后获得的颗粒，然后通过800至2000μm的筛、优选地通过1250μm的筛进行筛选；
ii)c)任选地将所述颗粒在室温下放置2至24小时；
iii)a)任选地将在步骤ii)b)或步骤ii)c)后获得的颗粒与至少一种崩解剂和/或至少一种填充剂在掺混机中掺混；
iii)b)将在步骤ii)b)、ii)c)或iii)a)后获得的颗粒与至少一种润滑剂在掺混机中掺混；
iii)c)用压片机压制在步骤iii)b)后获得的掺混物；和
iv)收集所述固体组合物。
具体来说，在放置步骤ii)后，并且任选地在使用振动碎粒机通过800至2000μm的筛进行的粉碎步骤ii)b)后，并且任选地在放置步骤ii)c)后获得的颗粒包含相对于所述颗粒的总重量：
-以重量计0.01至20.00％之间、优选地1.00至10.00％之间的范围内的所述至少一种活性成分，
-以重量计15.00至30.00％之间的范围内、优选地约20.00％的所述至少一种适口材料，
-以重量计15.00至35.00％之间、优选地20.00至35.00％之间的范围内的所述至少一种保湿剂，
-以重量计20.00至40.00％之间的范围内、优选地约24.50％的所述至少一种粘合剂，
-以重量计0.10至10.00％之间、优选地0.10至5.00％之间的范围内的所述至少一种润滑剂，
-0.10至20.00％之间的范围内的所述至少一种填充剂，和
-以重量计0.10至10.00％之间的范围内、优选地约4.00％的所述至少一种崩解剂。
具体来说，所述固体组合物或“软片剂”包含相对于所述固体组合物的总重量：
-以重量计83.50至99.98％的范围内、优选地约90.75％的在放置步骤ii)后并且任选地在粉碎步骤ii)b)和ii)c)后获得的所述颗粒，
-以重量计0.01至15.00％之间的范围内、优选地约7.50％的所述至少一种填充剂，优选为纤维素、乳糖、糖、交联羧甲基纤维素及其混合物，和
-以重量计0.01至2.50％之间的范围内、优选地约1.75％的所述润滑剂，优选为硬脂酸镁、硬脂酸及其混合物。
更具体来说，所述固体组合物或“软片剂”包含相对于所述固体组合物的总重量：
-以重量计0.01至20.00％之间、优选地1.00至10.00％之间的所述至少一种活性成分，
-以重量计15.00至30.00％之间、优选地约20.00％的所述至少一种适口材料，
-以重量计15.00至35.00％之间、优选地20.00至30.00％之间的所述至少一种保湿剂，
-以重量计20.00至40.00％之间、优选地约24.50％的所述至少一种粘合剂，
-以重量计0.10至10.00％之间、优选地约5.00％的所述至少一种润滑剂，
-以重量计10.00至30.00％之间、优选地15.00至25.00％之间的所述至少一种填充剂，和
-以重量计0.10至10.00％之间、优选地约4.00％的所述至少一种崩解剂。
本发明的其他方面和优点将在下述实验部分中公开。下述实施例说明了本发明，并作为非限制性说明给出。
实施例
实施例1：制造包含(多西环素)的软片剂的方法
在造粒机中，将所有粉末成分以下面指定的量混合在一起：
盐酸多西环素 23.08g
酵母提取物 52.95g
鸡调味剂 12.46g
麦芽糖糊精 43.26g
预明胶化淀粉 37.37g
瓜尔胶 3.27g
黄原胶 1.40g
右旋糖 26.47g
微晶纤维素 17.13g
交联羧甲基纤维素 14.02g
PEG 6000 6.23g
然后，将保湿剂喷洒在所述掺混物上(预混合在一起的山梨糖醇30.21g和甘油26.47g)，然后喷洒油性保湿剂大豆油(20.24g)。将得到的材料混合以产生湿颗粒。
然后将所述湿颗粒铺展在托盘上并在约20℃的温度下放置24小时。
然后将所述颗粒用振动碎粒机通过1250μm的筛粉碎。
将颗粒铺展并在环境温度下放置6小时。
将得到的颗粒首先在掺混机中与17.27g微晶纤维素掺混，然后添加6.80g硬脂酸和1.36g硬脂酸镁。
然后将所述颗粒在压片机中压制成被称为软片的片剂。
生产了340mg和1530mg的片剂。含有20mg多西环素的340mg软片剂是椭圆形的，具有12.7mm的冲孔尺寸，而含有90mg多西环素的1530mg软片剂是圆形的，具有16mm的冲孔尺寸。
得到的片剂组合物含有下述组分：
Figure BDA0002384146350000201
此外，实施例1中生产的片剂不具有可测量的硬度。硬度是破碎片剂所需的力(以Kg为单位表示)。本实施例的这些软片剂的硬度不能测量，这是因为所述片剂在施加压力后弯曲。
脆碎性被定义为片剂在常规的转鼓试验中由于机械作用而损失的重量的％。将20个片剂放置在转鼓中，暴露于翻滚和重复的震动，在每一圈中它们在装置内跌落6英寸。在这种处理4分钟(100转)后，将所述片剂称重，并将所述重量与初始重量进行比较。由于重量不变，因此测量到脆碎性。
按照本发明生产的1/2和1/4片剂的分割性(secability)能符合药典0478 2.9.5。
实施例2：包含米尔贝菌素和吡喹酮的软片剂组合物
在造粒机中，将所有粉末成分以下面指定的量混合在一起：
米尔贝菌素 4g
吡喹酮 10g
麦芽酵母 52.94g
鸡调味剂 10.90g
麦芽糖糊精 39.87g
预明胶化淀粉 43.60g
瓜尔胶 3.27g
黄原胶 1.40g
右旋糖 31.14g
微晶纤维素 18.68g
交联羧甲基纤维素 14.01g
PEG 6000 6.23g
然后，将保湿剂喷洒在所述掺混物上(预混合在一起的山梨糖醇30.21g和甘油24.91g)，然后喷洒油性保湿剂大豆油(20.24g)。将得到的材料混合以产生湿颗粒。
然后将所述湿颗粒铺展在托盘上并在约20℃的温度下放置24小时。
然后将所述颗粒用振动碎粒机通过1250μm的筛粉碎。
将颗粒铺展并在环境温度下放置6小时。
将得到的颗粒首先在掺混机中与20.40g微晶纤维素掺混，然后添加6.80g硬脂酸和1.36g硬脂酸镁。
然后将所述颗粒在压片机中压制成片剂。
生产了340mg的片剂，其含有4mg米尔贝菌素和16mg吡喹酮。这些片剂是椭圆形的，具有12.7mm的冲孔尺寸。
得到的片剂组合物含有下述组分：
Figure BDA0002384146350000221

Claims (15)

1.一种用于制备包含至少一种活性成分和至少一种赋形剂的固体组合物的方法，其中所述方法包括下述连续步骤：
i)将所述至少一种活性成分和所述至少一种赋形剂在造粒机中混合以获得湿颗粒；
ii)将获得的湿颗粒铺展在托盘上并在15至25℃之间放置2至24小时；
iii)使用压片机压制在步骤ii)后获得的颗粒；和
iv)收集所述固体组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体组合物包含选自以下的至少一种活性成分：抗感染药例如抗生素和磺胺类药物、强心剂、内用和外用抗寄生虫药、杀虫剂、昆虫生长抑制剂、抗关节炎药、甾类或非甾类消炎药、抗组胺药、激素例如前列腺素类、用于消化疗法的物质例如胃肠道敷料和镇静药、抗溃疡剂和替代菌群、止泻药、保肝药、解痉药、轻泻剂、肠内杀菌剂、用于呼吸疗法的物质例如呼吸兴奋剂、镇咳药、支气管扩张药、支气管和黏液溶解稀释剂和呼吸道杀菌剂、作用于神经系统的物质例如镇痛药、镇静药和安定药、抗癫痫药、麻醉剂、开胃药、食欲抑制药、用于免疫疗法的物质例如白介素和干扰素、用于抗癌疗法的物质例如抗有丝分裂药和细胞抑制剂、大量营养物、微量营养物和微量元素、维生素、植物提取物、来自于动物器官的提取物及其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体组合物包含选自活性营养成分或食品增补成分，优选地选自植物提取物、动物提取物、替代菌群、大量营养物、微量营养物和微量元素及其混合物的至少一种活性成分。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述固体组合物包含选自适口材料、保湿剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂及其混合物的至少一种赋形剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种适口材料选自肉、肉粉、鱼粉、干酪粉、奶衍生物、肝粉、这些动物物质的提取物或它们的衍生物、酵母例如啤酒酵母、酵母提取物、植物纤维、植物产品和副产品例如麦芽提取物、胡芦巴、苹果、胡萝卜、饲料甜菜、糖用甜菜、百里香、苜蓿、甘蔗、谷物例如燕麦、小麦、水稻、玉米、大豆、它们的衍生物例如面粉及其混合物、结晶糖、粉状葡萄糖、转化糖、糖蜜、焦糖、蜂蜜及其衍生物、氯化钠及其混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述至少一种适口材料是猪肝粉、鸡肝调味剂、鸡调味剂、酵母提取物、麦芽提取物及其混合物。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种保湿剂选自丙二醇、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇和液体油例如大豆油、花生油、橄榄油、落花生油、菜籽油、葵花籽油、棕榈油、椰子油、花生油、鱼油及其混合物。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种粘合剂选自聚乙烯醇聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、麦芽糖糊精、羧甲基纤维素、其盐和衍生物、海藻酸及其盐、玉米醇溶蛋白、果胶、阿拉伯胶、洋槐树胶、黄蓍胶、卡拉亚胶、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、明胶、普鲁兰聚合物、琼脂聚合物、淀粉和它们的衍生物、卡波姆、与聚烯基醚交联的丙烯酸、聚卡波非及其混合物，优选为麦芽糖糊精、预明胶化淀粉、黄原胶、瓜尔胶及其混合物。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种润滑剂选自聚乙二醇、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸、植物油、氢化棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠及其混合物，优选为聚乙二醇6000、硬脂酸镁、硬脂酸及其混合物。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种填充剂选自麦芽糖糊精、环糊精、乳糖、滑石、二氧化硅、硅酸盐、磷酸盐、纤维素、纤维素粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、云母、碳酸盐、糖及其混合物，优选为纤维素、微晶纤维素、乳糖、糖及其混合物。
11.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种崩解剂是交联羧甲基纤维素、交联维酮、淀粉、淀粉乙醇酸钠及其混合物。
12.根据权利要求1至11任一项所述的方法，其中所述固体组合物还包含至少一种防腐剂例如对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾及其混合物，和/或至少一种抗氧化剂例如抗坏血酸、其盐和衍生物、偏亚硫酸氢钠或钾、亚硫酸氢钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸及其衍生物例如没食子酸丙酯及其混合物，和/或至少一种螯合剂例如EDTA及其盐、酒石酸及其盐、及其混合物。
13.根据权利要求1至12任一项所述的方法，其包括下述连续步骤：
i)a)将所述至少一种活性成分、所述至少一种适口材料、所述至少一种粘合剂、所述至少一种填充剂、所述至少一种润滑剂和所述至少一种崩解剂在造粒机中混合；
i)b)将所述至少一种保湿剂喷洒在步骤i)a)的掺混物上并混合以获得湿颗粒；
ii)a)将在步骤i)b)后获得的湿颗粒铺展在托盘上并在15至25℃之间放置2至24小时；
ii)b)用振动碎粒机粉碎在步骤ii)a)后获得的颗粒，然后通过800至2000μm的筛、优选地通过1250μm的筛进行筛选；
ii)c)任选地将所述颗粒在室温下放置2至24小时；
iii)a)任选地将在步骤ii)b)或步骤ii)c)后获得的颗粒与至少一种崩解剂和/或至少一种填充剂在掺混机中掺混；
iii)b)将在步骤ii)b)、ii)c)或iii)a)后获得的颗粒与至少一种润滑剂在掺混机中掺混；
iii)c)用压片机压制在步骤iii)b)后获得的掺混物；和
iv)收集所述固体组合物。
14.根据权利要求1至13任一项所述的方法，其中所述固体组合物包含相对于所述固体组合物的总重量：
-以重量计0.01至20.00％之间、优选地1.00至10.00％之间的所述至少一种活性成分，
-以重量计15.00至30.00％之间、优选地约20.00％的所述至少一种适口材料，
-以重量计15.00至35.00％之间、优选地20.00至30.00％之间的所述至少一种保湿剂，
-以重量计20.00至40.00％之间、优选地约24.50％的所述至少一种粘合剂，
-以重量计0.10至10.00％之间、优选地约5.00％的所述至少一种润滑剂，
-以重量计10.00至30.00％之间、优选地15.00至25.00％之间的所述至少一种填充剂，和
-以重量计0.10至10.00％之间、优选地约4.00％的所述至少一种崩解剂。
15.一种固体组合物，其通过如权利要求1至14任一项中所定义的方法来获得。
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