TW200808805A - Tetrahydropteridines useful as inhibitors of protein kinases - Google Patents

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200808805 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作蛋白質激醢 貝鐵輙抑制劑之化合物。本 明亦提供包含本發明之化合物之醫 " 曾梁學上可接受之組合物 及使用該等組合物治療多種失项 天凋之方法。本發明亦提供製 備本發明之化合物的方法。 【先前技術】 近年已藉由更好地瞭解與疾病相關之酶及其他生物分子 的結構而極大有助於搜尋新穎治療劑。已為深入研究之對 象的一個重要的酶類別為蛋白質激酶。 蛋白質激酶構成負責控制多種細胞内信號轉導過程之結 構上相關酶的大家族。（參見Hardie，〇及Hanks，s. 丁心

Protein Kinase Facts Book, I and II3 Academic Press, San Diego, CA: 1995)。認為蛋白質激酶係由共同祖先基因由 於保持其結構及催化功能演化而來。幾乎所有激酶含有類 似的250-300個胺基酸之催化域。該等激酶可由其磷酸化 之受質（例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂 類等）而分為各家族。已鑑別通常對應於該等激酶家族中 之母一者的序列基元（參見例如Hanks，S.K·，Hunter，T.， FASEB J. 1995, 9, 576-596 ; Knighton等人，Science 1991， 253, 407_414 ; Hiles等人，Cell 1992, 70, 419-429; Kunz等 人，Cell 1993，73，585-596 ; Garcia-Bustos等人，EMBO J 1994, 13, 2352-2361) 〇 一般而言，蛋白質激酶藉由實現使磷醯基自核苷三磷酸 120104.doc 200808805 =移至與信號轉導途徑有關之蛋白f受體來介導細胞内作 =導1等嶙酸化事件充當可調節或控㈣標蛋白質生 物干功月b的分子開關。最終引發該等磷酸化事件以回鹿多 種細胞外刺激及其他刺激。該等刺激之實例包括環境幻匕 學應力信號（例如休克、熱休克、紫外_射、細菌内毒 素及h2〇2)、細胞因子（例如介白素_i(il_ι)及腫瘤壞死因子 a(TNF-a)及生長因子（例如顆粒球巨嗟細胞-群落刺激因子 (GM-CSF)及纖維母細胞生長因子（fgf))。細胞外刺激可影 響-或多種與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因 子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制、細胞 週期存活及調節有關的細胞反應。 許多疾病與由如上所述之經蛋白質激酶介導之事件所引 ^的異吊細胞反應有關。該等疾病包括（但不限於）癌症、 自體免疫疾病、發炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經病 及神經退化性疾病、心血管疾病、過敏症及哮喘、阿茲海 默氏症（Alzheimer’s disease)及激素相關疾病。因此，已在 尋找有效作為治療劑之蛋白質激酶抑制劑的藥物化學中作 出不懈努力。

Polo樣激酶（Plk)屬於在酵母至人類的範圍内的物種間具 有高度保守性的絲胺酸/蘇胺酸激酶家族（回顧於L〇wery DM等人，Oncogene 2005，24;248-259 中）。Plk激酶在細胞 週期中具有多種作用，包括控制有絲分裂之起始及進行。

Plk 1為Plk家族成員之最佳代表。Plkl在具有高有絲分裂 指數之組織中廣泛表現且含量最豐。pik丨之蛋白質含量在 120104.doc 200808805 有絲分裂時上升且達到最高（Hamanaka，R等人，J Biol Chem 1995, 270, 21086-21091)。所報導之 Plkl 的受質為所 有已知調節有絲分裂之進入及進程的分子且包括 CDC25C、細胞週期蛋白B、p53、APC、BRCA2及蛋白酶 體。Plkl在多種癌症類型中得以上調且表現量與疾病嚴重 程度有關（Macmillan，JC 等人，Ann Surg Oncol 2001，8, 729-740) 〇 Plkl為致癌基因且可轉化NIH-3T3細胞（Smith， MR等人，Biochem Biophys Res Commun 1997，234，397-405)。藉由siRNA、反義分子、顯微注射抗體或轉染Plkl 顯性負構築體於細胞中使Plkl缺失或抑制Plkl降低腫瘤細 胞活體外增生及生活力（Guan，R等人，Cancer Res 2005, 65，2698-2704 ; Liu，X等人，Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 5789-5794 ; Fan, Y等人，World J Gastroenterol 2005，11，4596-4599 ; Lane，HA 等人，J Cell Biol 1996, 13 5，170M713)。Plkl已缺失之腫瘤細胞具有活化的紡錘 體檢查點及紡錘體形成、染色體排列及分離及細胞質分裂 中的缺陷。已報導生活力喪失為誘發細胞凋亡之結果。相 反，已報導正常細胞在缺失Plkl時保持生活力。藉由 siRNA或使用顯性負構築體於活體内剔除pikl在異種移植 模型中產生生長抑制或腫瘤退化。

Plk2主要在細胞週期之G1期期間表現且其定位於間期細 胞之中心體處。Plk2基因剔除之小鼠正常發育，可繁殖且 具有正常存活率，但比野生型小鼠小約20%。來自基因剔 除動物之細胞整個細胞週期比正常小鼠進行得慢（Ma，S等 120104.doc 200808805 人，Mol Cell Biol 2003, 23, 6936-6943)。藉由 siRNA或轉 染激酶失活突變體於細胞中使Plk2缺失阻斷中心粒複製。 下調Plk2亦使腫瘤細胞對紫杉酚敏感且部分藉由抑制P53 反應促使有絲分裂失敗（Burns TF等人，Mol Cell Biol 2003, 23, 5556-5571) 〇

Plk3在整個細胞週期期間表現且其自G1至有絲分裂期間 增加。表現在高度增生性卵巢腫瘤及乳癌中受到上調且與 較壞之預後相關聯（Weichert，W等人，Br J Cancer 2004, 90，815-821 ; Weichert，W等人，Virchows Arch 2005, 446, 442-45 0)。除調節有絲分裂之外，咸信pik3與細胞週期期 間及DNA損傷反應中之高爾基體（Golgi)分裂有關。據報導 藉由顯性負性表現來抑制Plk3促進DNA損傷後不依賴於 P53之細胞凋亡且抑制腫瘤細胞群落形成（Li, z等人，j

Biol Chem 2005, 280，16843-16850)。

Plk4在結構上與其它Plk家族成員具有較多不同。使癌 U 細胞中之該激酶缺失導致細胞凋亡（Li，J等人，Neoplasia 2〇〇5, 7, 3 12-323)。Plk4基因剔除小鼠停止在Ε7·5，其中較 * 大部分之細胞處於有絲分裂且具有部分分離之染色體 (Hudson，JW等人，Current Biology 2001，11，441-446)。 ，忒等蛋白質激酶家族之分子與腫瘤細胞生長、增殖及存 活有關。因此存在開發適用作蛋白質激酶抑制劑之化合物 的巨大需要。具有較強證據暗指pik激酶對於細胞分裂為 ^阻斷細胞週期為臨床上抑制腫瘤細胞增殖及生活力 有政方去。因此需要開發抑制腫瘤細胞增殖且降低腫瘤 120104.doc 200808805 細胞生活力的適用作蛋白質激酶Plk家族（例如Plkl、 Plk2、Plk3及Plk4)之抑制劑的化合物，尤其當存在開發新 穎癌症療法之較強醫學需求時。 【發明内容】 本發明係關於式I之化合物：

其中： 環A為5員雜芳基環，其中該環視情況經Ci6鹵烷基、鹵 基、N〇2、-OH、-CN或視情況經取代之Cl_6烷基取代； X1為一鍵、·〇-、-NR8-、各、-S(O)-或-S(0)2-; R1為Η、Cmo脂族基、c3_1G環脂族基、C610芳基、5_1〇 員雜芳基或3-10員雜環基，其中該R1視情況經〇_5個^取 代； 各R2及R3獨立地為Η、脂族基或C3-1G環脂族基，其 中各R2及R3視情況且獨立地經〇_5個：2及j3分別取代，或 R及R3連同其所連接之碳原子共同形成含有〇_4個獨立 地選自Ο、N及S之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和單 %，其中由R2及R3形成之該單環視情況經〇_4個户取代； R4為 Η、-C(0)R、-C(0)0R、-C(〇)NRR，、Ci」。脂族基、 脂族基、C01()芳基、C5]❹雜芳基、3_1〇員雜環基、 (C〗·6脂族基HCm環脂族基）、（Ci 0脂族基hq,芳基）或 120104.doc 200808805 (C】-6脂族基）-(5-10員雜芳基），其中該R4視情況經〇_5個J4 取代； R8為Η、Cw脂族基、

C3_8環脂族基、-C(0)R、_C(0)OR 或-C(0)NRR’ ； 各J1獨立地為Cw鹵烷基、鹵基、N〇2、cn、 或兩個J1共同可視情況形成=0 ; 各2獨立地為Cl_6脂族基，其中該Cl-6脂族基中之0-3個 -CH2-單元視情況經-NR— _〇_、_s…_e(Q)_、_e(=NR)_ 哥NOR)-、-S(〇)-或娜)2_置換，其中該。脂族基中之 任何未經置換之-CH2·單元視情況經〇_2個jZ取代； 各Q獨立地為Η、CN0脂族基、具有〇_3個獨立地選自〇、 Ν及S之雜原子的3-8員芳族或非芳族單環或具有〇_5個獨立 地選自Ο、N及S之雜原子的8_12員芳族或非芳族雙環系 統，其中各Q視情況經〇_5個jQ取代； 各j及j3獨立地為c1-0脂族基、C3 6環脂族基或_(Ci 4烷 基）n-V1，其中 η為0或1， 各V1獨立地為鹵基（C1-4脂族基）、_〇(鹵基c1-4脂族基）、 鹵基、N〇2、CN、OH、OR’’、SH、SR，，、NH2、NHR"、 N(R’’)2、COH、COR"、C02H、C02R，，、CONH2、 CONHR”、CONRn2、OCOR，，、OCONH2、OCONHR，，、 OCON(R，，）2 、NHCOR，，、NR，，COR，，、NHC02R，，、 NR，，C02Rn 、 NHC02H 、 NR，，C02H 、 NHCONH2 、 NHCONHR" 、NHCON(R，，）2 、S02NH2 、S02NHR” 、 120104.doc • 11 - 200808805 S02N(Rn)2、NHS02Rn、NRffS02R，，，或 V1為選自C3_6環脂族基、苯基、5-6員雜芳基或3-6員雜 環基之環狀基團，其中該環狀基團視情況經0-3個Jv取 代； 各R”獨立地為未經取代之Cw脂族基，或與同一原子鍵 結之相同J2及J3中之兩者可視情況共同形成=〇 ; 各Jz及Jv獨立地為鹵基、Cw脂族基、C3_6環脂族基、 N02、CN、OH、NH2、脂族基）、Ν((^·4 脂族 基）2、-CKCm脂族基）、-C02H、-COJCw脂族基）、-0(鹵 基Ci_4脂族基）或鹵基（Ci_4脂族基）； 各JQ、J4及J23獨立地為-M或-Y-M ; 各Y獨立地為未經取代之Cw脂族基，其中該CN6脂族基 中之0-3個-CH2-單元視情況經-NR_、-Ο-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(0)2-置換； 各Μ獨立地為H、Ci_6脂族基、C3-6環脂族基、鹵基（Ci-4 脂族基）、0(鹵基Cm脂族基）、3-6員雜環基、鹵基、 N〇2、CN、OH、OR，、SH、SR，、NH2、NHR，、N(R，)2、 COH、COR*、C02H、CC^R*、CONH2、CONHR*、 CONR，2、OCOR1、OCONH2、OCONHR1、OCON(R，)2、 NHCOR’、NR’COR*、NHC02R/、NfrCG^R*、NHC02H、 NR'C02H、NHCONH2、NHCONHR1、NHCON(R，）2、 S02NH2、S02NHR、S02N(R，)2、NHS02R，或服训火； 各R獨立地為H或未經取代之脂族基；且 各R’為未經取代之Cw脂族基，或兩個R’基團連同其所 -12- 120104.doc 200808805 、结 、同形成具有〇· 1個獨立地選自〇、n及s少献 原子的未經取并+， 雜 二取代之3_8員飽和或部分不飽和單環。 月之化合物及其醫藥學上可接受之組合物作為 貝激轉抑制劑為古 ' 、 為有效的。在一些實施例中，該等化合物作 為PLK蛋白質激酶抑制劑為有效的；在一些實施例中，作 為PLK1蛋白f激酶抑制劑為有效的。該等化合物具有如 本文中所定義之式1或其醫藥學上可接受之鹽。 忒等化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療或 預防夕種疾病、病症或失調，其包括（但不限於）自體免疫 疾病、發炎性疾病、增生或過度增生疾病、神經退化性疾 病或免疫介導之疾病。該等由本發明所提供之化合物亦適 用於生物學及病理學現象中激酶之研究；由該等激酶所介 V之細胞内信號轉導途徑之研究；及新穎激酶抑制劑之比 較性評估。 本發明之化合物包括彼等本文中所描述之化合物，且進 一步由本文中所揭示之類別、子類及物質來說明（參見例 如實施例1-22)。如本文中所用，除非另有說明，否則下列 定義應適用。為達成本發明之目的，根據元素週期表， CAS版，化學及物理學手冊第75版（peH〇dic Tabie 〇f丈以

Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and

Physics，75th Ed.)鑑別該等化學元素。另外，有機化學之 一般原理描述於，’〇rganic Chemistry,，，Thomas Sorrell，

University Science Books，Sausalito: 1999 及 MMarch，s Advanced Organic Chemistry”，第 5版，編輯：Smith，M.B· 120104.doc 13 200808805 及March，J·，John Wiley & s〇ns，— Y〇rk 2〇〇ι中其全 部内容以引入的方式據此倂入本文中。 如本文中所描述’原子之特定數量範圍包括其中之任何 整數。舉例而言，具有Η個原子之基團可具有卜㈠或 4個原子。 如本文中所描述’本發明之化合物可視情況經一或多個 取代基取代，諸如通常以上所說明或由本發明之類別、子 類及物質例示。應瞭解，短語"視情況經取代"可與短語"經 取代或未經取代"互換使用。一般而言，術語”經取代"， 無論前面是否加有術語"視情況"，均係指所給結構中之氫 基經指定群之基®置換，非另有說明，否則視情況經取 代之基團可在基團之各可取代位置具有取代基h㈣& 給結構中之-個以上位置可經_個以上選自指定群之取代 基取代_，取代基可在各位置處相同或不同。纟發明所預 想之取代基之組合較佳為彼等使得形成穩定或化學上可行 之化合物的組合。 如本文中所用，術語"穩定"係指當經受使其產生、偵 測、回收、純化之條件且用於本文中所揭示之目的中之」 或多者時大體上不改變的化合物。在一些實施例中，穩定 化合物或化學上可行之化合物為當保持在4(rc或更低之溫 度下，在不存在水分或其他化學反應性條件之情況下至少 一週大體上不改變的化合物。 如本文中所用，術語"脂族"或，，脂族基"意謂直鏈（亦即未 支鏈）或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，該烴鏈完全飽 120104.doc -14 - 200808805 和或含有一或多個具有單個與分子之其餘部分之連結點的 不飽和單元。 除非另有說明，否則脂族基含有1-20個脂族碳原子。在 一些實施例中，脂族基含有1-10個脂族碳原子。在其他實 施例中，脂族基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施例 中，脂族基含有1-6個脂族碳原子，且在其他實施例中， 月曰無基含有1 -4個脂族碳原子。合適之脂族基包括（但不限 於）線性或分枝、經取代或未經取代之烷基、烯基或炔 基。特定實例包括（但不限於）甲基、乙基、異丙基、正丙 基、第二丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基及第三丁基。 術語，，環脂族，，（或”破環"或"碳環基，，或”環烧基，，）係指單環 狀C3-C8烴或雙環狀C8_C12烴，其完全飽和或含有一或多 個具有單個與分子其餘部分之連結點的不飽和單元（但其 不為芳族基），其中該雙環系統中之任何個別環具有3_7個 成貝。合適之環脂族基團包括（但不限於）環烷基及環烯 基。特定實例包括（但不限於）環己基、環戊稀基及環丁 基0 如本文:所用，術語”雜環"、”雜環基，，或"雜環狀，，意謂 非方族單ί衣、雙j哀或三環狀環系統，其中一或多個環成

員為經獨立地選擇之雜肩I 弹之雜原子。在一些實施例中，”雜環，，、

11雜環基”或”雜環狀，，美JL古Q 衣狀基團具有3至14個環成員，纟中一或多 個環成員為獨立地選自氧、炉 ^ 抑^ 、目虱&、虱或磷之雜原子且系統中 之各壞έ有3至7個環成員。 合適之雜環包括（但不限於# 、）_111_本幷咪唾 _2__、3-(1-120104.doc 15 200808805 烧幻-苯幷⑷，、2_四氫蝴、3·四氯吱喃 四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2_ 土 .,Α , 力I 2馬琳基、3-嗎琳基、4_， 琳基、硫代嗎琳基、3·硫代嗎#基、 = 口比㈣基y各咬基、3+各 馬琳基、卜 ^ 文丞 1 -四氫吡嗪其、9 四虱比秦基、3_四氫吡嗪基、j •哌啶 、 ^ ^ 1 基、2_°辰σ定基、3-娘 啶土、-吡唑啉基、3·吡唑啉基、“比唑啉美 基、1-哌啶基、2-哌啶基、3_哌啶美 土 -吡唑啉 Μ , 啶基、4·哌啶基、2·噻唑 :基：—州基、—基、〜基、2相 "'、吐咬基、5_味唾咬基、0弓I嗓琳基、四氫喹似 四氫異喹啉基、苯幷硫雜環戊院土 1，3-二氫-味唑-2_酮。 幷-硫雜％己烷及 環狀基團(例如環脂族基及雜環)可為線 螺環狀環基團。 橋接或 術語"雜原子，，意謂氧、硫、I璘或石夕中之-3戈多者（包 括乱、硫、麟或石夕之任何氧化形式；任何驗性氣或雜環之 可取代乳之季錢化形式，例如Ν(如於&二氫弧料基 中）、(如於料憾中）或服+ (如於難取代之料錄 中））。 土 意謂部分具有一或多個不 如本文中所用，術語"不飽和 飽和單元。 分不飽和之 如本文中所用，術語"非芳族，，描述飽和或部 環 如本文中所用，術語”烷氧基”或” 4係指經由氧（，， 烧氧基I或硫（”硫烷基"）原子連接 钱之如先則所定義的烷 120104.doc -16- 200808805 基 術語’f _烷基，，、”忐榼I ,， 謂視情況可經一戋多個：自月曰知基”及” _燒氧基”意 基,=子取代之w或燒氧 口口 _基及，hal1丨意謂F、ci、Br或I 〇 單獨或作為如”芳 ，,# ,^ v 凡基、方烷氧基”或，，芳氧基烷基，，之

車父大部分之部分你田AA & A 班 、術浯’，芳基丨，係指具有總共5至14個 衣成貝之早、替擇这—s 及二辰狀環系統，其中該系統中之至 少一個環為芳族環且i中 口 · ，、中5亥糸統中之各環含有3至7個環成 員。術語’’芳基’’可盘奸上五"μ ^ 興術語方基環，丨互換使用。 早獨或作為如”雜菩ρ装 雜方烷基或"雜芳基烷氧基"之較大部分 之部分使用的術語”雜关美 雅方暴係指具有總共5至14個環成員 之早壞、雙環及二擇业；Ρ班么 — 狀衣糸統’其中該系統中之至少一個 環為芳族環’該系統中 / <主V 個％含有一或多個雜原子 且其中δ亥系統中之各環含有3至7個環成員。術語"雜芳基" 苯幷味°坐基、3 -異 2 - °惡唾基、4 ·嗔唾 3- 吡咯基、2-吡啶 4- 嘧啶基、5-嘧啶 可與術語"雜芳基環"或術語”雜芳族基"互換使用。合適之 雜芳基環包括(但不限於)2_咬„南基、3_吱喃基、ν_咪唾 基、2-咪唑基、4_咪唑基、5_咪唑基 噁唑基、4-異噁唑基、5_異噁唑基 基、5-噁唑基、Ν_吡咯基、2_吡咯基 基、3-吡啶基、4_吡啶基、2_嘧啶基 — 基、達絲（例如3_噠嗓基）、2令坐基、4_㈣基、5_喧唾 基、四唑基（例如5-四唑基）、三唑基（例如孓三唑基及5_三 吐基）、2·»塞吩基、3.»塞吩基、苯幷β夫喃基、苯幷售吩基、 〇引嗓基（例如2_°引°朵基）、吡。坐基（例如2-吼唾基）、異嗟唾 120104.doc -17- 200808805 基、1，2,3-嚼二峻基、噁二唑基、丨，2,4_噁二唑基、 1，2,3-二°坐基、1，2,3-嗟二。坐基、1，3,4-嗟二11坐基、1，2,5_嗟 二唑基、嘌呤基、。比嗪基、三嗪基、喹啉基（例如2_ 喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基）及異喹啉基（例如丨_異喹啉 基、3-異喧琳基或4-異喹琳基）。 如本文中所用，術語"保護基”及”保護性基團，，可互換且 係指用以暫時阻斷具有多個反應性部位之化合物中之一或 多個所需g旎基的試劑。在某些實施例中，保護基具有一 或多個或較佳所有下列特性：a)以良好產率選擇性添加至 官能基上以產生經保護之受質；…對在一或多個其它反應 性部位上發生之反應穩定；及C)可由不攻擊經再生、去保 濩之g能基之試劑以良好產率選擇性移除。如熟習此項技 術者應瞭解，在一些情況下該等試劑並不攻擊化合物中之 其他反應性基團。在其它情況下，該等試劑亦可與化合物 中之其他反應性基團反應。例示性保護基詳述於 T.W·，Wuts，Ρ· G 之”Protective Gr〇ups & 〇哪仏 Synthesis，，，第三版，John Wiley & s〇ns，New Y〇rk Μ” (及該書之其他版本）中，其全部内容據此以引入的方式倂 入本文中。如本文中所用，術語，，氮保護基"係指用於暫時 阻斷多官能化合物中之一或多個所需氮反應性部位的試 劑。較佳氮保護基亦具有以上所例示之特徵且某些例示性 氮保護基亦詳述於Greene，T.W·，Wuts，P· g之"Protective

Groups in 0rganic Synthesis”，第三版，j— &

Sons，New Y〇rk: 1999中之第7章中，其全部内容據此以引 120104.doc -18 - 200808805 入的方式併入本文中。 在一些實施例中，烷基或脂族鏈可視情況經另一原子或 基團置換。其意謂烷基或脂族鏈之亞甲基單元視情況經該 其他原子或基團置換。該等原子或基團之實例包括（但不 限於)-NR-、-Ο…C(0)_、_C(=N_CN)…C(=NR)_、_c(=N〇R) 、-S-、-SO-或-S〇2·。該等原子或基團可組合以形成較大 基團。該等基團之實例包括（但不限於）_〇(：(〇)_、_(：;(〇)(：：〇- 、_C02-、-C(0)NR_、-C(=N-CN)、_nRC0-、-NRC(0)0-、-S02NR-、-NRS02-、-NRC(0)NR-、-0C(0)NR-及 _NRS〇2NR_ ，其中R係在本文中定義。 除非另有說明，否則可選置換形成化學上穩定之化合 物。可選置換可發生於鏈内及鏈端；亦即連接點處及/或 亦在末端處。只要其產生化學上穩定之化合物，兩種可選 置換亦可在鏈内彼此相鄰。可選置換亦可完全置換鏈中之 所有妷原子。舉例而言，C3脂族基可視情況經-NR_、-c(〇)_ 及-NR-置換以形成-NRC(0)NR-(脲）。 除非另有說明，否則若置換發生在末端時，則置換原子 與末端上之Η鍵結。舉例而言，若_Ch2Ch2CH3視情況 經-0-置換’則所得化合物可為-〇Ch2CH3、-CH2OCH3 或-ch2ch2oh。 除非另有說明，否則本文中所描述之結構亦意謂包括所 有異構形式（例如該結構之鏡像異構、非對映異構、幾何 異構、構形異構及旋轉異構形式）。舉例而言，各不對稱 中心之R及S構型、（z)及（E)雙鍵異構體及（Z)及（E)構形異 120104.doc -19- 200808805 所示之 構體包括於本發明中。如熟f此項技術者應瞭解，取代基 可圍繞任何可#鍵自由旋轉。舉例而言，如 取代基亦表示 因此’本發明之化合物之單—立體化學異構體以及鏡像 =、非對映異構、幾何異構、構形異構或旋轉異構混合 物處於本發明之範疇内。 除非另有說明，否則本發明之化合物之所有互變異構形 式處於本發明之範疇内。 另外，除非另有說明，否目丨丨太今士〜t μ d 否則本文中所描述之結構體亦意 明包括僅在一或多個同位素富 田果原子存在下不同之化合 物。舉例而言，除以氘哎寄 & 汛及肌置換虱或以富集！3C_ Hc_ 碳置換碳外，具有本發明之έ 3之結構的化合物處於本發明之範 驁内。該等化合物適用作（例如 或探針。 物予敎巾之分析工具 本發明之化合物可以游齙形# — 1 游離形式存在用於治療， 作為醫藥學上可接受之鹽存在。 飞適田時 如本文中所用，術語”醫举 柰予上可接党之鹽，，係指適合於 所欲用途之化合物之鹽。 相週口於 在一實施例中，該等適用於 與人類及低等動物之組織接觸而無不 用於 性反應及其類似效應且* 彳激、過敏 口理之收益/風險比相 他實施例中，該等鹽可適 冉在八 用於/舌體外檢定、動力學 、 結晶學研究及其類似研究。 120104.doc -20. 200808805 為此項技術中所熟知。舉例而 Pharmaceutical Sciences，1977, 醫藥學上可接受之鹽係 言’ S. M. Berge等人於j 66, 1 19(以引人的方式倂人本文中）中詳細描述醫藥學上 可接受之鹽。本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括 彼等衍生自合適錢及有_及㈣鹽。料鹽可在最終 分離及純化化合物期間就地製備。酸加成鹽可如下製備： 1)使經純化之化合物以其游離鹼形式與合適之有機酸或無 機酸反應且2)分離因此形成之鹽。 醫藥學上可接受、無毒之酸加成鹽之實例為與諸如鹽 酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸之無機酸或與諸如乙 酉文、草目文、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二 酸之有機酸或藉由使用諸如離子交換之此項技術中使用的 其他方法所形成的胺基的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包 括己一酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯石黃 酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、擰檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸 鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡糖庚酸鹽、甘油填酸鹽、經乙酸鹽、葡糖酸鹽、半 硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷續酸 鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果 酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2_萘續酸 鹽、煙驗酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙 羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸 鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽·、硬脂酸 120104.doc -21- 200808805 义孤峻馱鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺 酸鹽、十4酸鹽、戊酸鹽及其類似物。衍生自合適驗之 鹽包括鹼金屬鹽、鹼土全屬 B. x + i屬鹽、銨鹽及N + Nw烷基）4鹽。 本發明亦預見本文中所据- 〒所揭不之化合物之任何鹼性含氮之基 團的季敍化。由該查拉乂 μ 7说 、文化了獲侍水或油可溶性或可分散性 產物。 驗加成鹽可如下製備：υ使經純化之化合物以其酸形式 與合適之有機驗或無機驗反應且2)分離因此所形成之鹽。 鹼加成鹽包括鹼或鹼土金屬鹽。代表性鹼或鹼土金屬鹽包 括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。適當時， /、他西藥子上可接X之鹽包括無毒之錢、第四銨及使用諸 如齒離子、氫氧根，根、硫酸根、磷酸根、石肖酸根、 低碳烧基確酸根及芳基姐根之平衡離子所形成的胺陽離 :。在製備適用作獲得本發明之化合物及其醫藥學上可接 受之酸加成鹽或驗加成鹽中之Φ Ρ卩札 \双刀风I Υ <甲間物的鹽時可使用其他酸 及鹼，儘管其本身並不為醫藥學上可接受。 使用下列縮寫： LG 脫離基 TBTU 〇气苯幷三唑—^基）-N，N，N，，N，-四甲錁四氟 硼酸鹽 DMSO 二甲亞颯 DMA 二甲基乙醯胺 TCA 三氯乙酸 ATP 三磷酸腺苷 120104.doc -22- 200808805 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 HEPES 4-(2-羥乙基）_；[_哌嗪乙烷磺 BSA 牛血清白蛋白 DTT 二硫蘇糖醇 MOPS 4 -嗎哨i丙燒磺酸 NMR 核磁共振 HPLC 南效液相層析 LCMS 液相層析-質譜分析 TLC 薄層層析 Rt 滯留時間 【實施方式】 質激酶抑制劑之 在一些態樣中，本發明提供適用作蛋白 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中： %八為5員雜芳基環，其中該環視情況經Ci6鹵烷基、鹵 基、N〇2、-OH、_CN或視情況經取代之Ci 6烷基取代； X1為一鍵、NR8_、_s_、_s(〇)j_s(〇)2-; R為Η、C!，脂族基、c3-1()環脂族基、c6_1()芳基、5·10 員雜芳基或3_10員雜環基，其中該R1視情況經0-5個J1取 代； 120104.doc -23- 200808805 各R2及R3獨立地為Η、（^，脂族基或c3_1G環脂族基，其 中各R2及R3視情況且獨立地經〇_y^j2及j3分別取代，或 R2及R3連同其連所接之碳原子共同形成含有〇_4個獨立 地選自0、N及S之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和單 壞’其中由R2及R3形成之該單環視情況經〇-4個】23取代； R4為 Η、-C(0)R、-C(0)〇R、_c(0)NRR，、Ci-io脂族基、 匸3-1()環脂族基、（：6_1()芳基、（：5_1()雜芳基、3-10員雜環基、 (Cw脂族基）-(C3,環脂族基）、（Ci 6脂族基）_(C61G芳基）或 (Cm脂族基）-(5-10員雜芳基），其中該R4視情況經〇_5個j4 取代； 8 R 為 Η、Cu脂族基、c3.8環脂族基、-C(0)R、-C(0)OR 或-C(0)NRR·; 各J1獨立地為(^-6鹵烷基、鹵基、n〇2、CN、Q或-Z_Q， 或兩個jl共同可視情況形成=〇 ; 各Z獨立地為Cw脂族基，其中該Cl_6脂族基中之〇-3 個-CH2-單元視情況經 _nr_、-〇、_s_、-C(O)-、-C(=NR)- 、、-S(O)-或-S(0)2-置換，其中該Cu脂族基中 之任何未置換之-CH2-單元視情況經〇_2個jz取代； 各Q獨立地為Η、Cu脂族基、具有〇-3個獨立地選自〇、 N及S之雜原子的3-8員芳族或非芳族單環或具有0_5個獨立 地選自Ο、N及S之雜原子的8_12員芳族或非芳族雙環系 統’其中各Q視情況經〇_5個JQ取代； 各J2及J3獨立地為Cl_6脂族基、c3 6環脂族基或兴心一烷 基）n-V1，其中 120104.doc -24- 200808805 η為0或1， 各V1獨立地為鹵基（Cw脂族基）、-〇(鹵基Cm脂族基）、 鹵基、N02、CN、OH、OR1，、SH、SRf，、NH2、NHR，1、 N(R，丨)2、COH、COR，，、C02H、C02R，，、CONH2、 CONHR，，、CONR，，2、OCOR，，、OCONH2、OCONHR，1、 OCON(R，丨)2、NHCOR，，、NRnCOR" 、NHC02R"、 NRffC02RM 、NHC02H 、NR，，C02H 、NHCONH2 、 NHCONHR，，、NHCON(Rf?)2 ^ S02NH2、S02NHRn、 S02N(R，，）2、NHS02R”、NR’，S02R，，，或 V1為選自C3_6環脂族基、苯基、5-6員雜芳基或3-6員雜 環基之環狀基團，其中該環狀基團視情況經0-3個Jv取 代； 各Rn獨立地為未經取代之Cw脂族基，或與同一原子鍵 結之相同J2及J3中之兩者可視情況共同形成=0 ; 各Jz及Jv獨立地為鹵基、Cw脂族基、C3_6環脂族基、 N02、CN、OH、NH2、NHCCu 脂族基）、NCCw 脂族 基）2、-CKCu脂族基）、-C02H、-COJCw脂族基）、-0(鹵 基Ci-4脂族基）或鹵基（Ci_4脂族基）； 各JQ、J4及J23獨立地為_M或_Υ·Μ ; 各Υ獨立地為未經取代之C 1 _ 6脂族基’其中該C 1 _ 6脂族基 中之0-3個-CH2_單元視情況經-NR_、-Ο-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(0)2-置換； 各Μ獨立地為Η、Cu脂族基、C3-6環脂族基、鹵基（Cw 脂族基）、〇(鹵基脂族基）、3-6員雜環基、鹵基、 120104.doc -25- 200808805 N02、CN、OH、OR，、SH、SR’、NH2、NHR，、N(R，)2、 COH、COR’、C02H、CC^R*、CONH2、CONHR1、 CONR，2、OCOR'、OCONH2、OCONHR*、OCON(R，)2、 NHCOR*、NR，COR·、NHCC^R*、NR，C02R*、NHC02H、 NR，C02H、NHCONH2、NHCONHR，、NHCON(Rf)2、 S02NH2、SG^NHir、S02N(R，)2、NHS02R，或 NR，S02R、 各R獨立地為H或未經取代之Cm脂族基；且 各R1為未經取代之Cw脂族基或，兩個R’基團連同其所 結合之原子共同形成具有0-1個獨立地選自Ο、N及S之雜 原子的未經取代之3 - 8員飽和或部分不飽和單環。 在一些實施例中，環A為視情況經Cw鹵烷基、鹵基、 NO〗、OH、CN或視情況經取代之C!_6烷基取代之三唑環。 在一些實施例中，環A為視情況經Cw鹵烷基、鹵基、 N〇2、OH、CN或視情況經取代之Cu烷基取代之咪唑環。 在一些實施例中，X1為-0-、-NR8-或-S-。 在其他實施例中，X1為-NR8-。 在一些實施例中，R8為Η或-C(0)0R，其中尺為Cw烷 基；例如R8為-C(0)0CH3。 在某些實施例中，R1為Η、視情況經取代之C6_1()芳基、 視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之C5_1()雜芳基。 在一些實施例中，R1視情況經-0-Q、_基、-C(0)N(R)-Q或Q取代，其中在Q、_C(0)N(R)-Q及-O-Q中之各Q獨立 地視情況經〇-5個:rQ取代。 在一些實施例中，R1為視情況在對位經-C(0)N(R)-Q取 120104.doc -26- 200808805 代且在任何剩餘位置經_q_q、鹵基或q取代的苯基，其中

在Q、-C(0)N(R)-Q及-〇_Q中之各Q獨立地視情況經〇-5個jQ 取代。 在一些實施例中，jQ為視情況經(：3_6環脂族基、鹵基（Ci4 • 脂族基）、〇(鹵基Cl_4脂族基）或3_6員雜環基取代之Cl 6脂 族基。 在一些實施例中，R1為經_C(0)N(R)_QM代且在任何剩 餘位置經-〇-Q或Q取代之雜芳基，其中在q、-C(〇)n(r)_q 及-0-Q中之各Q獨立地視情況經〇_5個jQ取代。 在一些實施例中，在-C(0)N(R)_Q中之q為Η、Cl-4脂族 基、Cw鹵脂族基、Cm環脂族基、c37雜環脂族基、Ci 6 烧氧基、（Cw烷氧基）Cl-6烷基或（^^烷氧基。 在一些實施例中，其中R1為在對位經Q取代之苯基，該 苯基視情況在任何剩餘位置經鹵基、Cw脂族基、Cw齒脂 族基、Cw環脂族基、Cm雜環脂族基、Cl-6烷氧基、（Ci 6 烷氧基烷基或Cl-6鹵烷氧基取代。 在一些實施例中’ -C(0)N(R)_Q之Q為甲基、乙基、丨_甲 基哌啶-4-基、環丙基、環戊基、3_呋喃基、3_氟吡咯啶·^ 基或3,3-二氟環丁基。 在一些實施例中，R1為視情況經取代之Ci6烷基或q 7 環烷基。 在某二實施例中，R為在苯基之對位經至少一個q取代 之苯基且Q為氟、竣基、三氟甲基、4_甲基旅唤小基、二 氟甲氧基、嗎啉-1-基、吡唑基或吡咯啶基。 120104.doc -27- 200808805 在一些情況下，R1為經-C(0)N(R)-Q取代且在任何剩餘 位置經-0-Q或Q取代之雜芳基，其中在Q、-C(0)n(r)_q 及-O-Q中之各Q獨立地視情況經0-5個]^取代。

在一些實施例中，-C(0)N(R)-Q中之Q為η、c1-4脂族 基、C!·4鹵脂族基、C3_7環脂族基、C3-7雜環脂族基、C 、土 11 - 6 烷氧基、（Cw烷氧基）(^-6烷基或Cw鹵烷氧基。 在其它實施例中，-C(0)N(R)-Q中之Q為甲基、乙基、 甲基娘咬-4_基、環丙基、環戊基、3-呋喃基、氟吡略 啶-1-基或3,3-二氟環丁基。 在一些情況下，R1為視情況經取代之烷基或Cw環 烷基。在其它情況下，R1為Η、乙基、環丙基或環戊基。 在一些實施例中，R1為在對位經Q4_ZQ取代之苯基。 在一些情況下，在對位上之取代基為氟、羧基、三氟甲 基、4-甲基哌嗪基、二氟甲氧基、嗎啉―丨-基、吡唑 基或啦咯啶-1-基。 , 在一些實施例中，R1為噻吩-2-基、吡啶_3_基、吡啶_4_ 基或6-三氟甲基ϋ比σ定-3-基。 在某些實施例中，R2及R3中之每一者獨立地為Η或視情 況且獨立地經0-5個J2及J3取代之Cw烷基。在一些情況 下，R2為Η且汉3為(：1_3烷基，諸如乙基。 在其他實施例中，尺2及尺3連同其所連接之碳原子共同形 成含有0-4個獨立地選自〇、NAS之雜原子的3_8員飽和或 部分㈣和單環，其中由R2AR^成之該單環視情況經〇_ 4個J23取代； 120104.doc -28 * 200808805 在一些情況下，J23為Η、鹵基、Cw烷基、OH、Cm烷 氧基、Cm鹵烷氧基或胺基。 在某些實施例中，各J2及J3獨立地為Cw脂族基、C3_6環 脂族基或-(Cm烷基）n-V1，其中 η為0或1， 各V1獨立地為鹵基（Ci-4脂族基）、-0(鹵基Ci-4脂族基）、 鹵基、N02、CN、OH、OR”、SH、SR，’、NH2、NHR，，、 N(R，，）2、COH、COR"、C02H、C02Rn、CONH2、 CONHR，，、CONR丨丨2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、 OCON(Rn)2 、NHCOR，，、NR，，COR，，、NHC02R!,、 NR"C02Rn 、NHC02H 、NR，’C02H 、NHCONH2 、 NHCONHR”、NHCON(R，’）2、S02NH2、S02NHRn、 S02N(R，，）2、NHS02Rf，、NR”S02Rn，或 V1為選自C3_6環脂族基、苯基、5-6員雜芳基或3-6員雜 環基之環狀基團，其中該環狀基團視情況經0-3個Jv取 代；且 各11”獨立地為未經取代之Cw脂族基或與同一原子鍵結之 相同J2及J3中之兩者可視情況共同形成=0。 在一些情況下，各J2及J3獨立地為(^-6脂族基、C3_6環脂 族基或-(Cm烷基）n-V1，其中 η為0或1， 各V1獨立地為鹵基（Cw脂族基）、0(鹵基Cw脂族基）、 鹵基、N02、CN、OH、SH、NH2、COH、C02H、 CONH2、oconh2、nhco2h、nhconh2、so2nh2，或 120104.doc -29- 200808805 v為選自CM環脂族基、苯基、5_6員雜芳基或3_6員雜 環基之環狀基團，其中該環狀基團視情況經〇_3個广取 代；且 各R ”獨立地為未經取代之c i _4脂族基或與同一原子鍵結 之相同J2及J3中之兩者可視情況共同形成=〇。 在其他實施例中，各J2或J3獨立地為胺基、醯胺基、 CN、OH、Cm烷氧基或c1-4鹵烷氧基且^1為11、鹵基、ci4 烷基、OH、Ch烷氧基、Cl ^烷氧基或胺基。 在一些實施例中，R4為各視情況經〇_5個j4取代之[Μ脂 族基、Cm環脂族基、C3-i〇雜環脂族基、c6i4芳基或c5_" 雜芳基。 在一些實施例中，R4為環戊基。 在一些實施例中，各jQ、j4及j23獨立地為-M或-γ_Μ。 在某些實施例中，各γ獨立地為未經取代之Cl-6脂族 基’其中違Cw脂族基中之〇_3個_CH2-單元視情況經-NR- 、-0-、-S…-c(0)-、-s(0)-或-S(0)2-置換； 在其他實施例中，各Μ獨立地為Η、Cw脂族基、c3_6環 脂族基、齒基（Cw脂族基）、0(鹵基Cl_4脂族基）、3-6員雜 環基、鹵基、N02、CN、OH、OR，、SH、SR，、NH2、 NHR’、N(R’）2、c〇H、COR，、C02H、C02R，、CONH2、 CONHR,、CONR’2、OCOR,、OCONH2、OCONHR,、 OCON(R’)2、NHCOR,、NRfCOR，、NHC02R，、NRfC02R、 NHC02H、NR’C02H、NHCONH2、NHCONHR,、 NHCON(R丨)2、s〇2NH2、S02NHR，、S02N(R丨)2、NHS02R丨 120104.doc •30- 200808805 或 NRfS02R'。 在其他情況下，各Μ獨立地為Η、Cw脂族基、C3-6環脂 族基、鹵基（Cw脂族基）、0(鹵基Cl_4脂族基）、3-6員雜環 基。 在一些實施例中，本發明之化合物可由式π表示：

1 II 八中X R、R2、R3及R4係如先前所述且JA為Η、Cl_4烷基 或OH。 一實&例中’本發明之化合物在表1中表示。 表1

1-3 120104.doc -31 - 200808805

Η

1-10 Ml 1-12 120104.doc -32- 200808805

1-13 1-14 1-15

120104.doc -33- 200808805

1-26 1-27

1-31 1-32 1-33 120104.doc -34- 200808805

1-34 1-35

1-37 1-38 1-36

1-40 1-41 1-42 一般合成方法 本發明之化合物可通常藉由諸如彼等描述於以下一般流 程及隨後製備性實例中之方法來製備。除非另有說明，否 120104.doc -35- 200808805 則以下流程中之所有變數係如本文中所定義。 流程1

以上流程1展示產生以下所描述之順序的起始點1 a(參見 US200401763 80)的合成途徑。在丙酮（或己烷）中化合物a 之4位上之氣經胺基醋置換以產生b。還原硝基，接著就地 分子内環化產生化合物1 a。 流程2

以上流程2展'示製備本發明之化合物的一般合成途徑。 在已知條件下活化其中LG為合適脫離基之1(參見 US200401763 80)中之内醯胺官能基以產生化合物2(χ可為 (但不限於）鹵基、烷氧基及磷酸酯基）。隨後將化合物2用 於1至2步驟順序（視環Α而定）中以產生化合物4。或者，可 將1中之羰基醯胺轉化成硫羰基以提供硫内醯胺3。隨後將 化合物3轉化成化合物2(X=烷硫基）或直接用於1至2步驟順 序（視環A而定）中以產生化合物4。LG可最終用作製備式I 120104.doc -36- 200808805 化合物之處理部位。在該最終步驟中，LG可（例如）經胺置 換或用於已知纪辅助之偶合反應，例如Suzuki、Stille或 Buchwald反應。 流程3

以上流程3展示製備本發明之化合物（其中環A為三唑）的 一般合成途徑。2A中之氯醯亞胺酯基（X=C1)或2A中之磷 酸酯基（X=〇P(〇)(〇Et)2)與肼反應產生中間物5。5與原酸 酯JaC(OR)3反應產生其中環A為三唑之化合物4A。或者， 2A中之氯醯亞胺酯基或磷酸酯基（X=0P(0)(0Et)2)可與醯 肼JaC(0)NHNH2反應以直接產生其中環A為三唑之化合物 4A。LG可最終用作製備式IA化合物之處理部位。在該最 終步驟中，LG可（例如）經胺置換或用於熟習此項技術者已 知之把輔助之偶合反應（例如Suzuki、Stille及Buchwald)。 已在文獻中報導將醯胺R^NH-CO-R2轉化成R1·三唑-R2 之類似方法，例如： • Trends in Het Chem，8，49-60，2002 • J Org Chem，70(7)，2878-2880, 2005 • Bioorg Med Chem Lett，15(19)，4359-4362，2005 120104.doc -37- 200808805

以上流程4展示製備本發明之化合物（其中環a可為（但不 限於）咪唑1B或咪唑啉lC)的一般合成途徑。 已在文獻中報導將醯胺rLNH-CO-R2轉化成R1-咪唑-R2 之類似方法，例如： • Afinidad，45 (417)，443-446，1988 • J Org Chem，59 (7)，5084-5087, 1994 • Hev· Chim· Acta, 80 (3)，979-987，1997 • US2004132708 • Bioorg Med Chem Lett，12 (21)，3219_3222, 2002 已在文獻中報導將醯胺Ri-NH-CO-R2轉化成R1-咪唑啉-R2之類似方法，例如： • Afinidad，45 (417)，443-446, 1988 • J Het Chem, 19 (1)? 193-200, 1982 • J Org Chem，50 (13)，2220-2224, 1985 12〇l〇4.d〇c -38- 200808805 • Indian J Chem，12 (3)，263-269, 1974 • Heterocycles，60 (6)，1425-1432, 2003 已在文獻中報導將醯胺W-NH-CO-R2轉化成R1-四氫。密 啶-R2之類似方法，例如： • J Am Chem Soc，126 (7)，1971-1979, 2004 • Angew Chemie，43 (4)，478-482, 2004 • J Am Chem Soc，103 (14)，4186-4194，1981 • Indian J Chem，12 (3)，263-269，1974 本發明之一實施例提供製備式I化合物之方法：

其中 χΐ、Ri、R2、R3、R4及環a係如本文中所定義。 如本文中所用，術語”偶合反應”係指其中藉助於金屬催 化劑形成碳-碳鍵之反應。通常，該等碳原子中之一者與 官能基Γ交叉偶合基團”）鍵結，而其它碳原子與鹵素鍵 結。偶合反應之實例包括（但不限於）Suzuki偶合、stille偶 合、Negishi及 Buchwald偶合。 如本文中所用，術語π偶合基團”係指在偶合反應中能夠 與另一官能基（例如鹵基）反應以形成碳-碳（，，C-C")鍵或碳-氮（"C-N”）鍵之官能基。在一些實施例中，c-c鍵在兩個芳 族基團之間形成。 120104.doc -39- 200808805 如本文中所用’術語"偶合條件"係指為能 應所需之化學條件(例如溫 劑體積）。 又反應時間的長度、所需溶 偶口基團及其各別偶合條件之實例包括（但不限於）關酸 及棚S日與Suzuki偶合條件、SnBu々偶合條件及W 與Negishi偶合條件。 4等偶合條件中之所有三者通常包括使用催化劑、合適 溶劑及（視情況）鹼。Suzuki偶合條件包括使用鈀催化劑、 合適鹼及合適溶劑。合適鈀催化劑之實例包括（但不限 於）PdCl2(PPh3)2、Pd(Ph3)4及 Pdcl2(dppf)。合適鹼包括（但 不限於）K2C〇3及Na2C〇3。合適之溶劑包括（但不限於）四氫 呋喃、甲苯及乙醇。

Stille偶合條件包括使用催化劑（通常為鈀，但有時為 鎳）、合適溶劑及其他可選試劑。合適催化劑之實例包括 (但不限於）PdCl2(PPh3)2、Pd(Ph3)4及 PdCl2(dppf)。合適之 溶劑包括（但不限於）四氫呋喃、甲苯及二甲基甲醯胺。

Negishi偶合條件包括使用催化劑（把或鎳）及合適溶劑。 合適催化劑之實例包括（但不限於）Pd2(dba)3、Ni(PPh3)2ci2、 PdClJPPh3)2及Pd(Ph3)4。合適之溶劑包括（但不限於）四氫 呋喃、甲苯及二甲基甲醯胺。

Suzuki、Stille及Negishi條件為熟習此項技術者所已知 且更詳細描述於包括，，March’s Advanced Organic Chemistry，， 之多種參考文獻中。

Buchwald偶合條件包括使用把催化劑、合適驗及合適溶 120104.doc -40- 200808805 劑。合適鈀催化劑之實例包括（但不限於）之pd(〇Ac)2連同 黃斯松（xanthphos)、Pdcl2(pph3)2、pd(ph3)^pdcl2(dppf)。 合適鹼包括（但不限於）Cs2C〇3、K2C〇3&Na2 C〇3。合適之 溶劑包括（但不限於）二噁烷、四氫呋喃、甲苯及乙醇。 如热習此項技術者應瞭解，偶合基團由偶合基團前驅體 形成。"偶合基團前驅體"為用以形成交又偶合基團之試劑 或試劑群。實例包括（但不限於）KNegishi偶合反應中用於 形成蝴酸酯之雙（頻哪醇根基）二硼烷、用於形成自朋酸之硼 酸二甲酯、用於形成錫烷之BU3SnC1及用於形成辞酸酯之 ZnCl2。合適之偶合基團形成條件之實例包括（但不限於）經 由鈀介導之催化作用製備蝴酸酯；藉由水解蝴酸酯製備酉朋 酸；經由以下兩步過程製備錫烷：丨）鹵素金屬交換，接著 2)與BhSnCi進行金屬轉移作用；及經由以下兩步過程製 備鋅酸酯：1)鹵素金屬交換，接著2)添加ZnCl2。 本發明之另一態樣提供作為蛋白質激酶抑制劑且因此適 用於治療疾病、病症及失調以及本文中所描述之其他用途 的化合物。在本發明之另一態樣中，提供醫藥學上可接受 之組合物，其中該等組合物包含如本文中所描述之化合： 中之任-者且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或 媒劑。在某些實施例中’該等組合物視情況進一步包含— 或多種其他治療劑。 本發明提供適用作蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合 物。在一些實施例中，蛋白質激酶為pLK。在一些實施例 中，蛋白質激酶為PLK1。 120104.doc -41 - 200808805 作為蛋白質激酶抑制 適用於治瘆… μ之本表明之化合物及組合物尤其 u〜廢或減輕疾病、病 白質激醢臺斗认斗 心嚴重私度，其中蛋 -牽ν於该疾病、病狀或病症中 發明提供治療或減輕 、、樣中，本 法，直由疋上 病狀或病症之嚴重程度之方 卜:酶牵涉於該疾病病況_。在另一態樣 程度的^法==或減輕激酶疾病、病狀或病症之嚴重 另一能 /、'讀之㈣與該疾病n療有關。在 制酶本發明提供使用藉由與蛋白f激酶結合而抑 r产的方之化合物治療或減輕疾病、病症狀或失調之嚴重 :二 另一態樣提供藉由使用蛋白質激酶抑制劑抑 „^之轉活性來治療或減輕激酶疾病、病症狀或失調之 嚴重程度的方法。 一實施例中$蛋白質激酶抑制劑為PLK抑制劑。 本發明之一態樣係關於抑制患者中蛋白質激酶活性的方 /，該方法包含向該患者投予式I之化合物或包含該化合 物之組合物。 在一些實施例中，使用該方法治療或預防選自自體免疫 ;、病纟火）·生疾病、增生及過度增生疾病、免疫介導之疾 病、骨疾病、代謝疾病、神經病及神經退化性疾病、心血 管疾病、激素相關疾病、過敏症、哮喘及阿兹海默氏症之 病狀S 實把例中’該蛋白質激酶為PLK。在其他實 施例中，該病症係選自增生性失調及神經退化性失調。 、視欲治療或預防之特定蛋白質激酶介導之病症而定，可 連同本發明之抑制劑投予通常投予以治療或預防該病症之 120104.doc -42- 200808805 其他樂物。與y， 4 牛例而3 ’化療劑或其他抗增生劑可與本發明 之蛋白質激酶抑制劑組合治療增生疾病。 /等〃他藥劑可作為多藥劑型給藥方案之一部分與含有 蛋：質激酶抑制劑之化合物或組合物分開投予。或者，彼 等j 4可為與蛋白質激酶抑制劑共同混合於單一組合物中 之單一劑型之部分。 作為蛋白質激酶抑制劑之本發明之化合物及組合物亦適 用於生物樣本。本發明之一態樣係關於抑制生物樣本中之 :白質激酶活性，該方法包含使該生物樣本接觸式!之化 “匆或包含該化合物之組合物。如本文中所用，術語"生 :樣本"意謂活體外或離體樣本’其包括（但不限於）細胞培 物或其提取物’·由哺乳動物所獲得之活組織檢查材料或 體及灰液、唾液、尿、翼便、精液、眼淚或其他 體液或其提取物。 抑制生物樣本中之蛋白質激酶 1+ 貝/敦崦/舌性對於多種熟習此項技 術者已知之目的為適用的。 ^认 的之實例包括（但不限 於）輸血、器官移植及生物標本儲存。 本發明之另一態樣係關於生物學及病理學現象中蛋白質 激酶之研究；由該等蛋白質激酶 、 、― ^ π ;丨等之細胞内信號轉導 述役之研究；及新穎蛋白質激酶 笙田、全漆”“ 啤判狀比較性評估。該 定之生物學檢定。 基於細胞之檢 該等化合物作為蛋白質激酶抑制 ⑷ 古性可於活體外、 活體内或細胞株中檢定。活體外檢 疋巴括测定經活化之激 120104.doc -43- 200808805 酶之激酶活性或ATP酶活性之抑制的檢定。替代性活體外 檢定量化抑制劑結合蛋白質激酶之能力且可藉由在結合之 可放射性標記抑制劑、分離抑制劑/激酶複合物且測定所 結合之放射性標記之量或藉由進行其中使使新穎抑制劑與 总合於已知放射性配體之激酶一起培育的競爭實驗來量 測仏疋本發明中用作PLK j、pLK2、及之抑 制劑之化合物的詳細條件在以下實例中闡明。 本發明之一態樣提供適用於治療以過度或異常細胞增生 為特徵之疾病、病症及失調的化合物。該等疾病包括增生 或過度增生性疾病及神經退化性疾病。 i曰生及過度增生性疾病之實例包括（但不限於）癌症。 術語"癌症，，包括（但不限於）下列癌症：乳癌；印巢癌； 子宮頸癌；前列腺癌；睾丸癌、泌尿生殖道癌；食道癌； 喉癌、神經膠母細胞瘤；神經母細㈣；胃癌；皮膚癌、 角化棘皮瘤；肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺 腺癌；骨癌；結腸癌·’結腸直腸癌；腺瘤；胰臟癌、腺 癌；甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌；精原細胞 瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌及膽道癌；腎癌；骨髓 病症·’淋巴病症、霍奇金病（HGdgkin，s)、毛狀細胞癌；頻 月二癌及咽（口）癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；小腸癌；結 腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌；大腦及中樞神經系統癌 症；慢性骨髓白血病（CML)及白血病。 神經退化性疾病之實例包括（但不限於）阿兹海默氏症。 本發明之另—態樣提供用於治療或減輕選自増生或過度 120104.doc -44- 200808805 增生性疾病或神經退化性疾病之疾病之嚴重程度的方法， 其包=需要其之受檢者投予有效量的化合物或包含化合 物之醫藥學上可接受之組合物。 某_實^例中，<匕合物或醫藥學上可接受之組合物之 "有效量"為對治療該疾病有效之量。根據本發明之方法之 化合物及組合物可使用對於治療或減輕該疾病之嚴重程度 有效的任何量及任何給藥途徑投予。 在一些實施例中’該疾病為蛋白質激酶介導之病狀。在 一些實施例中’該疾病為PLK介導之疾病。 如本文中所用，術語”蛋白質激酶介導之病症"意謂其中 蛋白質激酶起作用之任何疾病或其他有害病症。該等病症 包括(但不限於)自體免疫疾病、發炎性疾病、增生及過度 增生性疾病、免疫介導之疾病、骨疾病、代謝疾病、神經 病及神經退化性疾病、心血管疾病、激素相關疾病、過敏 症、哮喘及阿茲海默氏症。 如本文中所用，術語，，PLK介導之病症，，意謂其中似起 <用之任何疾病或其他有害病症。該等病症包括（但不限 於）增生或過度增生性疾病或神經退化性疾病。 在本發明之另-態樣中，提供醫藥學上可接受之組合 ^ ’其中該等組合物包含如本文中所描述之化合物中之任 -者且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 在某些實施例中，該等組合物視情況進一步包含一或多 種其他治療劑。 舉例而t，可將化療劑或其⑽抗增生劑與本發明之化合 120104.doc -45- 200808805 物組合以治療增生性疾病及癌症。 已知化療劑之實例包括（但不限於）Gleevec™、阿德力黴 素（adriamycin)、地塞米松（dexamethasone)、長春新驗 (vincristine)、環石粦醯胺（cyclophosphamide)、敗尿哺唆 (fluorouracil)、拓朴替康（topotecan)、紫杉紛（taxol)、干 擾素及鉑衍生物。 亦可與本發明之抑制劑組合之藥劑的其他實例包括（但 不限於）：用於阿茲海默氏症之治療劑，諸如Aricept®及 Excelon® ；用於帕金森氏病（Parkinson’s Disease)之治療 劑，諸如L-DOPA/卡比多巴（carbidopa)、恩他卡朋 (entacapone)、羅匹尼羅（ropinrole)、普拉克索 (pramipexole)、漠麥角環肽（bromocriptine)、培高利特 (pergolide)、三已苯迪（trihexephendyl)及三環癸胺 (amantadine);治療多發性硬化症（MS)之藥劑，諸如β干擾 素（例如Avonex®及Rebif®)、Copaxone®及米托蒽酉昆 (mitoxantrone);用於哮喘之治療劑，諸如舒喘寧 (albuterol)及Singulair® ;治療精神分裂症之藥劑，諸如再 普樂（zyprexa)、維思通（risperdal)、喹硫平（seroquel)及氟 旅σ定醇（haloperidol);消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻 斷劑、IL-1 RA、硫吐σ票呤（azathioprine)、環填醯胺及柳 氮磺胺°比咬（sulfasalazine);免疫調節劑及免疫抑制劑，諸 如環孢素（cyclosporin)、他克莫司（tacrolimus)、雷帕黴素 (rapamycin)、黴盼酸嗎琳乙酉旨（mycophenolate mofetil)、干 擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡 120104.doc -46- 200808805 啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MA0抑制 劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑 (riluzole)及抗震顫麻痹藥（anti-parkinsoniail agent);用於 治療心血管疾病之藥劑，諸如β阻斷劑、ACE抑制劑、利 尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及斯達汀（statin);用於治療 肝臟疾病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺 (cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症 之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；及用 於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。 如本文中所描述，本發明之醫藥學上可接受之組合物另 外包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其（如本文 中所用）包括適用於所需特定劑型之任何及所有溶劑、稀 釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等 滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其 類似物。Remington、Pharmaceutical Sciences，第 16版， E· W· Martin (Maek PubHshing c〇 , Ε_〇η，pa，198〇)揭示 用於調配醫藥學上可接受之έ且人物 客 4谈又I、、且σ物之夕種载劑及製備其之 已知技術。除非任何習知載劑介質諸如藉由產生任何不當 生物效應或者以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之任 何其他組分相互作用而與本發明之化合物不相纟，否則其 用途涵蓋於本發明之範轉内。 一些實例包括 可充s醫藥學上可接受之載劑之物質的 、硬脂酸鋁、卵鱗脂、諸 諸如磷酸鹽、甘胺酸、山 (但不限於）離子交換劑、氧化鋁 如人類血清白蛋白之血清蛋白、 120104.doc •47- 200808805 梨酸或山梨酸鉀之缓衝物質、飽和植物脂肪酸之偏甘油醋 混合物、水、諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸就 鉀、氯化鈉、辞鹽之鹽或電解質、膠狀二氧化矽、三砍酸 鎂、聚乙烯咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙 烯-肷段聚合物、羊毛脂、諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖之 糖；諸如玉米澱粉及馬鈐薯澱粉之澱粉；纖維素及其衍生 物，諸如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉 末狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及 栓劑蠛；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄 揽油、玉未油及大丑油，一^醇，諸如丙二醉或聚乙二醇； 酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氮 氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等滲鹽水；林 葛爾氏溶液（Ringer’s solution);乙醇及磷酸鹽緩衝液以及 其他無毒相谷潤滑劑’諸如月桂基硫酸納及硬脂酸鎮，以 及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑， 防腐劑及抗氧化劑亦可根據調配者之判斷存在於組合物 中 〇 蛋白質激酶抑制劑或其醫藥鹽可調配成用於向動物或人 類投藥之醫藥組合物。該等包含對治療或預防蛋白質激酶 介導之病狀有效量之蛋白質抑制劑及醫藥學上可接受之載 劑的醫藥組合物為本發明之另一實施例。在一些實施例 中，該蛋白質激酶介導之病症為PLK介導之病症。 治療所需化合物之精確量將視受檢者之物種、年齡及一 般狀況、感染嚴重程度、特定藥劑、其投藥方式及其類似 120104.doc -48 - 200808805 情況而在受檢者之間變化。本發明之化合物較佳調配成單 位劑型以便於投藥及劑量一致。如本文中所用，措辭"翠 位劑型"係指適合於欲治療患者之藥劑的物理上離散之單 位。然而應瞭解’本發明之化合物及組合物之總日用量將 由主治醫師在正確醫學判斷之範_内決定。用於任何特定 患者或生物體之特定有效劑量含量將視多種因素而定，其 包括所治療之病症及病症嚴重程度；所用特定化合物之活 性；所用特定組合物；患者之年齡、體重…般健康狀 況、性別及飲食，·投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物 之排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時 使用之藥物及醫學領域中所熟知之類似因素。如本文中所 用’術語，，患者”意謂動斗勿，較佳為哺乳動物且最佳為人 類。 視欲治療之感染之嚴重程度，可將本發明之醫藥學上可 接受之組合物經口、經直腸、非經腸、池内、陰道内、腹 膜内局口 以散劑、軟膏劑或滴劑之形式）、經頻、以經 :或經鼻喷霧劑之形式或其類似途徑投予人類。在某些實 &例中’本發明之化合物可經口或非經腸以每曰約㈣毫 ^公斤至約50毫克/公斤，且較佳約！毫克/公斤至約25毫 & H欢者體重之劑量含量，每天一或多次投予以獲 得所需治療效應。 、☆用於、、工口技藥之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接 ，礼/夜微礼液、溶液、懸浮液、糖衆劑及酏劑。除活 液體劑型可含有通常在此項技術中所使用 120104.doc -49- 200808805 之Μ·生稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸 Τ乙醇、異丙醇、碳酸乙酷、乙酸乙醋、节醇、苯甲酸节 、曰=一知、丁二醇、二甲基甲醯胺、油（尤其棉籽 油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、該油及芝麻 油）、甘油、四氫糠醇、聚乙：醇及脫水山梨糖醇之脂肪 酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包 括佐劑’諸如m乳化劑及料劑、甜味劑、調味劑 及芳香劑。 可注射製劑（例如無菌可注射水性或油性懸浮液）可根據 已知技術使用合適之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌 可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中 之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於丨，3_丁二醇中 之溶液。丨中可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林葛爾 氏溶液、U.S.P·及等滲氯化納溶液。料，無菌、不揮發 性油通常用作溶劑或懸浮介質。為達此目的，可使用任何 無刺激不揮發性油，包括合成之單甘油酯或甘油二酯。此 外在製備可注射製劑時使用諸如油酸之脂肪酸。 可注射調配物可例如藉由經由截留細菌之過濾器過濾或 藉由併入可在使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可 /主射介質中之無菌固體組合物形式的殺菌劑來殺菌。 為延長本發明之化合物之效應，通常需要減緩化合物自 皮下或肌肉内注射之吸收。其可藉由使用具有弱水溶性之 晶體或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率 則視其溶解速度而定，而溶解速度又可視晶粒大小及結晶 120104.doc -50- 200808805 形式而定。或者，非經 由使化合物溶解或H、、 ^物形式的延遲吸收藉 人此 一、必/子；油性媒劑中來實現。葬由开> 忐/fl·· :膠=1==物(諸如聚丙交㈣二:)中之 _-=::=，視化合物與聚合物之 速率。其他可生物降解之聚:::=制化合物釋放之 身想組二!=::配物亦藉由使化合物包封於與 谷之月曰貝體或微乳液中來製備。 用於經直腸或經陰道投筚 由將太杈梁之組合物較佳為栓劑，其可藉 由將本發明之化合物與在 液俨日 兄，凰度下為固體但在體溫下為 或陰道腔中溶融且釋放活性化合物之合 :二激性賦形劑或載劑(… 蠟）混合來製備。 τ ⑷ 用於經口投藥之固體劑型 及顆抑卞丨. ^ H丸劑 '散劑 及顆粒劑。在該等固體劑型 ^^ . 將活性化合物與至少一種 下物質混合：惰性、醫筚學上心 >、予上了接文之賦形劑或載劑， :如？、庶糖、㈣糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑， 竣甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙婦㈣㈣、 庶糖及阿拉伯膠；C)保濕劑， .Ht ^ 4如甘油；d)崩解劑’諸如 石^睡碳酸妈、馬鋒著或木箸殿粉、褐藻酸、某些 t鹽及碳酸納；e)溶液延遲劑，諸如石m 收心 别’堵如第四敍化合物；g)濕潤劑，諸如十六烧醇及單硬 脂酸甘油th)吸附劑’諸如高嶺土及膨潤土；及丨)潤滑 120104.doc 200808805 劑’諸如滑石、硬脂酸鈣、 更月曰酸鎂、固體聚乙二醇、月 才土基硫酸鈉及其混合物。 勝囊、錠劑及丸劑之情況下， 劑型亦可包含缓衝劑。 類似類型之固體組合物亦 v 曰 了用作在使用諸如乳糖以及高 刀子塁聚乙二醇及其類似物 奶 < 賦形劑的軟質及硬質填充明 膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖 、、 ^ ^糖衣樂丸、膠囊、丸劑及顆粒 劑之固體劑型可用塗層及休 〜 卜力又（啫如腸溶衣）及醫藥調配技 術中所熟知之其他塗層爽衆 术氣備。其可視情況含有乳濁劑且 亦可具有視情況以延遲方式藤访 寺定刀中的組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚 合物及蠘。類似類型之固體组合物亦可用作在使用諸如乳 糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟質及硬 質填充明膠膠囊中的填充劑。 巧釋放活性成分僅或優先於腸道 活性化合物亦可為具有—或多種如上所述之賦形劑的微 囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體 诏里可用塗層及外殼（諸如腸溶衣）、釋放控制塗層及醫藥 調配技術中所熟知之其他塗層來製備。在該等固體劑型 中，活性化合物可與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉之惰 性稀釋劑混合。該等劑型亦可包含（當正常實施時）除惰性 稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助 劑’諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之 情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑且 亦可具有視情況以延遲方式釋放活性成分僅或優先於腸道 之特定部分中的組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚 120104.doc -52- 200808805 合物及蠟。 用於局部或經皮投予本發明之化合物之劑型包括軟膏 劑、貧劑、乳貧劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、喷霧 劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下將活性組分與醫藥學上 可接受之載劑及任何所需防腐劑或可能需要之緩衝劑混 合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇 内。另外，本發明涵蓋使用具有提供受控遞送化合物至身 體上之附加優點的經皮貼片。該等劑型可藉由使化合物溶 解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑增加 化合物透過皮膚之通量。料率可藉由提供速率控制膜或 藉由使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 除本發明之化合物之外，在組合物中亦可使用本發明之 化合物之醫藥學上可接受之衍生物或前藥以治療或預防上 述失調。 本發明之化合物亦可以醫藥學上可接受之衍生物形式存 在。 醫藥學上可接受之衍生物”為加合物或衍生物，其在投 予需要之患者後能夠直接或間接提供如本文中另外所描述 之化合物或其代謝物或殘餘物。醫藥學上可接受之衍生物 之實例包括（但不限於）酯及該等酯之鹽。 ”醫藥學上可接受之衍生物或前藥"意謂本發明之化合物 之任何醫藥學上可接受之g旨、g旨之鹽或其他衍生物，其在 杈予接文者後此夠直接或間接提供本發明之化合物或其抑 制活性代謝物或殘餘物。尤其較佳之衍生物及前藥為當向 120104.doc -53- 200808805 患者投予該等化合物時提高本發明之化合物之生物可用性 (例如藉由使經口投予之化合物更易於吸收至血液中）或相 對於母體物質增強母體化合物至生物代謝區(例如腦或淋 巴系統）之遞送的彼等物質。 本發明之化合物之醫藥學上可接受之前藥包括（但不限 於）酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽及磺酸酯。 可用於該等醫藥組合物中之醫藥學上可接受之载劑包括 (但不限於）離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、諸 如人類血清白蛋白之血清蛋白質、諸如磷酸鹽、甘胺酸、 山梨酸、山梨酸鉀之緩衝物質、飽和植物脂肪酸之偏甘油 酉曰此合物、水、諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫 鉀、氯化鈉'鋅鹽之鹽或電解質、膠狀二氧化矽、三矽酸 鎂、聚乙烯咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲 基纖維素納、聚丙烯酸醋、壌、聚乙烯聚氧化丙稀_嵌段 聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。 本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入喷霧劑、局 部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投 予。如本文中所用，術語，，非經腸，，包括（但不限於）皮下、 靜脈内、肶肉内、關節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝 内、病灶内及顱内注射或輸液技術。該等組合物較佳經 口、腹膜内或靜脈内投予。 本毛明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮 液。該等懸浮液可根據在此項技術中已知之技術使用合適 之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為 120104.doc -54- 200808805 於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液 或懸洋液，例如為於丨，3_丁二醇中之溶液。其中可採用之 可接受之媒劑及溶劑為水、林葛爾氏溶液及等滲氯化鈉溶 液。此外’無菌、不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。 為達此目的，可使用任何無刺激性不揮發性油，包括合成 之單甘油S旨或甘油二酿。諸如油酸及其甘油g旨衍生物之脂 肪酸適用於製備可注射製劑，如尤其以其聚氧乙烯化形： 之天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或萬麻油）。該等 油性溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑《分散劑，諸如 羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型（包 括礼液及懸浮液）的類似分散劑。通常用於製造醫藥學上 可接受之固體、液體或其他劑型之其他通常使用之界面活 性劑（諸如Tweens、Spans)及其他乳化劑或生物可用性增強 劑亦可用於調配目的。 本發明之醫藥組合物可經口以包括(但不限於)膠囊、錠 劑、水性懸浮液或溶液之任何經口可接受之劑型投予。在 用於經口使用之錠劑的情況下’豸常所用之載劑包括(但 不限於）乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬脂酸鎮之潤 滑劑。為以膠㈣式經π投予’適用稀釋劑包括乳糖及經 乾燥之玉米搬粉。#需要水性懸浮液以經口使用時，將活 性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜 味劑、調味劑或著色劑。 或者， 投藥。其 本發明之醫藥組合物可以栓劑形式投予以經直腸 可藉由將藥劑與合適之無刺激性賦形劑混合來製 120104.doc -55- 200808805 備’該賦形劑在室溫下為 .,.^ ^ 為口體但在直腸體溫下為液體且因 直腸中熔融以釋放藥物。 ^ ^ A ”亥專物質包括（但不限於）可 了月曰、蜂壤及聚乙二醇。 尤其當治療目標包括易於藉由局部施用達到之區域或器 =括眼部、皮膚或低位腸道之疾病）時，本發明之醫藥 組合物亦可局部投予。人 口適之局部調配物易於製備用於該 寻（HE域或器官中之每一者。 低位腸道之局部施用可 用了以直腸栓劑調配物（參見上文）形 式或以合適之灌腸調配物 物化式實現。亦可使用局部經皮貼 片。 局㈣用’㈣組合物可調配成含有懸浮或溶解於 3夕種載j中之活性組分的合適軟膏劑。用於局部投予 本發明之化合物之載齋丨白 括（但不限於）礦物油、液態石 鼠、白石蝶、丙二醇、肀备 ^ “ 醉钬虱化乙烯、聚氧化丙烯化合物、 礼化蠟及纟$者’醫藥組合物可調配成含有懸浮或溶解 :-或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的合適洗 劑或乳膏劑。合適之盤劍七紅~ 、之戟Μ包括（但不限於）礦物油、脫水山 梨糖醇早硬脂酸g旨、亨 入 4醇S曰60、十六酯躐、十六醇十 八醇、2-辛基十二醇、节醇及水。 對於眼部用途，醫蘂έ人 狄 诸柰組合物可調配為於等滲、ΡΗ值經調 郎之無菌鹽水中之與、心 Ρ沭化芯净液，或較佳調配為於等滲、 pH值經调郎之鹽水中的 &中的岭液，其中存在或不存在諸如氯节 燒按之防腐劑。或去姻* μ /者對於眼邠用返，醫藥組合物可調配於 諸如石蠘之軟膏劑中。 120104.doc •56- 200808805 本發明之醫藥組合物亦τ由經鼻噴霧劑或吸入投予。該 等組合物根據醫藥調配技術中所熟知之技術製備且可使用 苄醇或其他合適防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、 碳氟化合物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於鹽水 中之溶液。 可與載劑物質組合以羞生單一劑型之蛋白質激酶抑制劑 的量將視所治療之主體、特定投藥方式而改變。較佳調配 該等組合物以便可向接受該等組合物之患者投予介於〇〇ι· 100毫克/公斤體重/天之間之劑量的抑制劑。 亦應瞭解，對於任何特定患者之特定劑量及療法將視多 種因素而定，其包括所用特定化合物之活性、年齡、體 重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄率、藥 物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病之嚴重程 度。抑制劑之量亦將視組合物中之特定化合物而定。 根據另一實施例，本發明提供治療或預防蛋白質激酶介 導之病狀（在一些實施例中，其為PLK介導之病狀）的方 法，其包含向患者投予上述醫藥組合物中之一者的步驟。 如本文中所用，術語”患者”意謂動物，較佳為人類。 在-些實施例中，使用該方法治療或預防選自諸如癌症 之增生性失調、神經退化性失調、自體免疫性失調、發炎 性失調及免疫介導之失調的病症。在一些實施例中，使用 該方法治療或預防選自以下各病之病症：癌症，諸如乳 癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、胰臟癌、腦癌、泌尿生 殖道癌、、淋巴系統癌症、胃癌、喉癌及肺癌（包括肺腺癌 120104.doc -57- 200808805 及小細胞肺癌）；中風她 τ風、搪尿病、骨髓瘤、肝腫大、 肥大、阿茲海默氏症、囊 緘 心,^ x㈣纖維化及病毒性疾病或任何 如上所述之特定疾病。 17 本發明之化合物通常可由孰 、币j由熟白此項技術者已知之方法 備。彼等化合物可由p 4 i 、 由已知方法加以分析，所述方法包括 (但不限於）LCMS(液相層析質譜分析）及難⑽磁共振）。 本發明之化合物亦可根據該等實例加以測試。應瞭解，以 下所展示之特定條件僅為實例’且並不意謂限制可用於製 備、分析或測試本發明之化合物之條件的範嘴。反而，本 發明亦包括熟習此項技術者已知用於製備、分析及測試本 發明之化合物的條件。 實例 如本文中所用，術浯"Rt(min)’’係指以分鐘計之HpLC滯 留時間，其與化合物相關。除非另有說明，否則用以獲得 所報導之滯留時間的HPLC方法如下： 管柱：ACE C8管柱，4.6x150 mm 梯度：0-100%乙腈+甲醇60:40(20 mMTris磷酸鹽） 流速：1 · 5毫升/分鐘 偵測波長：225 nm。 於以單一 MS模式以電噴霧電離運作之MicroMass Quattro Micro質譜儀上分析質譜樣本。使用層析將樣本引 入質譜儀中。 在400 MHz下使用Bruker DPX 400儀器記錄1H-NMR譜且 以ppm δ報導。下列式I化合物如下製備及分析。 120104.doc -58 - 200808805 實例1 : 4-((R)-5-環戊基-4-乙基-4,5_二氫_u，2,4】三唑幷[4 3 f】喋 唆-7-基胺基）-3 -甲氧基-N-甲基苯曱醯胺（ι_ι) 、

方法A : (R)_7_氣-5-環戊基-4-乙基_4,5-二氫-[1，2,4]三唑幷 [4,3-f]喋啶

ό 將於磷醯氣（3·0 ml)中之（R)_2_氣_8_環戊基_7_乙基_7,8_ 二氫喋啶-6(5H)-酮（100 mg，0.357 mm〇l)S 11(rC 下攪拌 3 小時，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於無水二氯甲烷 中且逐滴添加至於THF(3.6 ml，3·57 mm〇1)中之！ 〇 M肼 中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，溶於乙酸乙酯中且以碳 酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將粗醯肼之殘 餘物溶解於原甲酸三甲酯（2·〇 mi)中且在i 1〇它下攪拌9〇分 鐘。將混合物在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟層析以乙酸乙 酯溶離來純化得到呈淡褐色固體狀之（R)_7_氯環戊基_4_ 120104.doc -59· 200808805 乙基·4,5 -二氫-[1，2,4]三 二唾幷[4,3_f]喋啶（68 mg，63%) ; 4

[4,3_f]嗓唆_7_基胺基）_3_甲氧基_N_甲基苯甲醯胺（叫

將4-胺基-3_甲氧基_N-甲基苯甲醯胺（72叫，〇.394 mmol)、接著催化量之濃hC1(0.04 mL)添加至（r)_7_氯_5_環 戊基-4_乙基·4,5-二氫-H4]三唑幷[4,3_f]喋啶（8〇 ， 0·263 mmol)於混合物乙醇/水〇/4，5 mL)中之溶液中。將 反應混合物在90 C下攪拌24小時，隨後冷卻至室溫且以飽 和NaHC〇3水溶液鹼化。將混合物以乙酸乙酯萃取，乾燥 有機層（MgSCU)且將殘餘物藉由急驟層析純化以得到呈無 色固體狀之標題化合物（92 mg，78%產率）。 以游離鹼形式提供。 lH NMR (DMSO D6) 0.75 (3H5 t), 1.43-1.60 (4H, m), 1.80- 2.07 (6H, m)，2·80 (3H，d)5 3.88 (3H，s)，4·19 (1H，m)，5.38 (1H，m)，7·50 (1H，d)，7·59 (1H，s)，7·83 (1H，d)，8·47 (1H m)，8·67 (1H，s)，9·31 (1H，s)，9.40 (1H，br s) ; MS (ES+) 120104.doc -60- 200808805 449 〇 實例2 : 4-((R)-5-環戊基-4-乙基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-f]喋 啶-7-基胺基）-3-甲氧基-N-(l-甲基哌啶-4-基）苯甲醯胺（1-2)

K 0 使用方法B製備，以游離鹼形式提供。 lH NMR (DMSO D6) 0.73 (3H? t)5 1.52-2.11 (15H? m)? 2.25 (3H，s)，2.80-2.92 (2H，m)，3.27-3.32 (1H，m)，3.72-3.82 (1H，m)5 4.37-4.47 (1H，m)，5.16-5.22 (1H，m)，7.46-7.51 (2H，m)，7.94 (1H，s)，8.12 (1H，d)，8.27 (1H，d)，8.61 (1H， s)，9.25 (1H，s) ; MS (ES+) 532。 實例3 : 4-((R)-5-環戊基-4-乙基-4,5_二氫-[1，2,4】三唑幷 [4,3-f】喋啶-7-基胺基）-3-氣苯甲酸（1-3)

120104.doc -61 - 200808805 使用方法B製備，以游離鹼形式提供。 MS (ES+) 440; (ES-) 438。 實例4 方法C : 4_((R)_5-環戊基_4-乙基-4,5_二氫_[1，2,4】三嗤幷 [4,3】喋啶-7-基胺基）-3-氣曱基苯甲醯胺（i_4)

將 4_((R)-5-環戊基-4·乙基-4,5_二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-f] 嗓σ定-7_基胺基）_3_氯苯曱酸（I_3)(27 mg)溶解於DMF(0.4 ml)中且以罗厌基一咪峻（12 mg ’ 0.077 mmol)處理且將混合 物在室溫下攪拌90分鐘。將溶液於冰浴中冷卻且用甲胺氣 體5支泡2分鐘。將混合物在室溫下擾摔2小時，在減壓下蒸 發且藉由層析純化以得到呈無色固體狀之環戊基_ 4-乙基_4,5_二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-f]喋啶-7-基胺基）-3-氯· N-甲基苯甲醯胺（15 mg)。 以游離鹼形式提供。 4 NMR (DMSO D6) 0·71 (3H，t)，1.37-2.05 (10H，m)，2.80 (3H，s)，4.12-4.25 (1H，m)，5.20-5.31 (1H，m)，7.88 (1H，d)， 8.00 (1H，d)，8.05 (1H，s)，8.50-8.55 (1H，m)5 8·60 (1H，s)， 8.97 (1H，br s)，9.35 (1H，s) ; MS (ES+) 453,（ES-) 451。 120104.doc -62- 200808805 實例5 : 4-((R)-5·環戊基-4-乙基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑幷【4,3】喋啶-7-基胺基）-N，N，3-三甲基苯甲醯胺（1-5)

方法D : N，N，3-三甲基-4-硝基苯曱醯胺

將於DMF(30 mL)中之3-甲基-4-硝基苯甲酸（3.0 g，16.56 mmol)與羰基二咪唑（3_22 g，1_2當量）一起攪拌90分鐘。 將反應混合物於冰浴中冷卻且添加二甲胺（2 Μ於THF中， 25 mL，3當量）。隨後將混合物溫至室溫且攪拌2小時。將 混合物傾於冰水（2 00 ml)上且以EtOAc(x 6)萃取。將合併之 萃取物以鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發。以乙醚 濕磨，接著過濾以得到N，N，3-三曱基_4_硝基苯甲醯胺（2.6 g，無色固體）；MS (ES+) 209。 方法E : 4-胺基-N，N，3-三甲基苯甲醯胺 120104.doc -63- 200808805

使用Η-方形裝置（ι·2毫升/分鐘，室溫，大氣壓）氫化於 甲醇中之N，N，3_三甲基-4-硝基苯甲醯胺（〇.6 g，2 88 mmol)。45分鐘之後反應完成。在真空中移除溶劑得到呈 無色固體狀之4 -胺基-N，N，3-三甲基苯甲醯胺（定量）；ms (ES+) 179。 4-((1〇-5_環戊基-4-乙基-4,5-二氫_[1，2,4]三嗤幷[4,3]嗓咬-7-基胺基）-N，N，3-三甲基苯甲醯胺（1_5)

使用方法B製備，以游離驗形式提供。 NMR (DMSO D6) 0.69 (3H? t)5 1.25-1.45 (4H, m)5 1.7〇. 2.05 (6H，m)，2.27 (3H，s)，2·97 (6H，s)，4.08-4.15 (1H，m)， 5.30-5.37 (1H，m)，7·29 (1H，d)，7·36 (1H，s)，7.46 (ljj，d)， 8.62 (1H，s)，9·33 (1H，s)，9·75 (1H，br s) ; MS (ES.) 447, (ES〇 445 。 實例6 : 4-((R)-5-環戊基-4-乙基-4,5-二氩-[1，2,4]三唑幷[4,3]喋啶_ 120104.doc -64 - 200808805 7-基胺基）-N，3-二甲基苯曱醯胺（1-6) 严N、 κι Μ

1-6 Ν，3-二甲基-4-硝基苯甲醯胺 ΝΟ〇

MeHN 使用方法D製備。 4-胺基-N，3-二甲基苯曱醯胺 NH,

HN

I 使用方法E製備，以游離鹼形式提供。 4-((R)-5-環戊基_4_乙基_4,5_二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3】喋啶 7-基胺基）-N，3-二甲基苯曱醯胺（1-6) κ Μ

1-6 120104.doc -65- 200808805 使用方法B製備，以游離鹼形式提供。 !H NMR (DMSO D6) 0.68 (3H, t), 1.15-1.35 (4H? m)5 1.65-2.05 (6H，m)，2·26 (3H，s)，2.78 (3H，s)，4.03-4.17 (1H，m)， 5.36-5.43 (1H，m)，7·52 (1H，d)，7.76 (1H，d)，7.90 (1H，s)， 8.52-8.57 (1H，m)，8·74 (1H，s)5 9·39 (1H，s), 10.13 (1H， s) ; MS (ES+) 433,（ES_) 431。 實例7 : 4_((R)_5_環戊基乙基·5,6·二氫咪唑幷[12】喋啶_3_基胺 基）-3-甲氧基-N_甲基苯甲醯胺（1-7)

K 0 方法F · (R)-2·氣-8-環戊基-7-乙基-7,8_二氫嗓咬-6-胺

將於P0C13(6 mL)中之（R)-2-氯-8-環戊基_7_乙基_7,8_二 虱 °票唆-6(5H)-酮（200 mg，0.714 mmol)加熱至 1〇〇。〇歷時 4.5小時。將溶劑在真空中移除且以無水甲苯共彿兩次。 將殘餘物溶解於無水CI^CUl.S mL)中且逐滴添加至於液 態ΝΗ3(4·2 g)中之THF(5 mL)中。將反應混合物在室溫下擾 120104.doc -66- 200808805 拌經週末。將反應混合物傾於冰水上且以Et〇 Ac萃取3次。 將合併之有機萃取物在真空中濃縮以得到呈棕色油狀之 (R)-2·氯-8_環戊基-7-乙基·7,8-二氫喋啶-6-胺（181 mg)。 MS (ES+) 280,（ES·) 278。 方法G : (R)-3-氣-5-環戊基·6_乙基-5,6-二氫咪唑幷[l，2-f] 喋啶

將於MeOH(1.5 mL)中之（R)_2_氣_8_環戊基_7_乙基-7,8_ 二氫喋啶-6-胺（177 mg，〇·64 mmol)以50%氯乙醛水溶液 (13 1 pL ’ 1 ·3當量）處理且將反應混合物加熱至回流歷時6 小時。再添加一份50%氣乙醛水溶液（4〇〇 ，3.0當量）且 將反應混合物加熱至68°C隔夜。添加NaHC03(飽和水溶液） 及EtOAc且將水溶液進一步以Et〇Ac萃取。將合併之有機 萃取物經MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。 MS (ES+) 304。 4-((R)-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氩咪唑幷[12]喋啶-3-基胺 基）·3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺（1_7)

120104.doc -67- 200808805 使用方法B製備，以游離鹼形式提供。 lH NMR (DMSO D6) 0.66 (3H? t)? 1.55-2.13 (10H? m)5 2.79 (3H，d)，3·94 (3H，s)，4.35-4.48 (1H，m)，4·98_5·07 (1H，m)， 7.13 (1H，s)5 7.45-7.53 (2H，m)，7·79 (1H，s)，7·86 (1H，s)， 8·25_8·38 (2H，m)，8.45 (1H，s) ; MS (ES+) 448，MS (ES_) 446 〇 實例8 : (R)_4-(5-環戊基-4_ 乙基-4,5-二氫-[1，2,4]三嗤幷[4,3_f]嗓 啶-7-基胺基）-N-環丙基·3-甲氧基苯曱醯胺（1-8)

0 Κ 使用方法Β製備，以游離鹼形式提供。 !H NMR DMSO D6 0.56-0.59 (2H5 m)5 0.68-0.73 (5H? m)5 1.55-2.10 (10H，m)，2.82 (1H，m)，3.92 (3H，s)，4·42 (1H， m)，5.21 (1H，m)，7.46-7.48 (2H，m)，7·95 (1H，s)，8·26 (1H，d)，8·35 (1H，d)，8·59 (1H，s)，9·25 (1H，s); HPLC rt(min)·· 8.91; MS (ES+) 475,（ES_) 474。 實例9 : 4-((R)-5-環戊基-4-乙基-4,5-二氩-[1，2,4]三唑幷[4,3_f]喋 啶-7-基胺基）-3-甲氧基-N_((R)-四氫呋喃-3-基）苯甲酿胺（K9) 120104.doc -68 - 200808805

0 Η 使用方法Β製備，以游離鹼形式提供。 lH NMR DMSO D6 0.71 (3H? t)5 1.55-2.20 (12H3 m)5 3.60 (lH，dd)，3.72(lH，m)，3.87(2H，m)，3.94(3H，s)，4.40-4.53 (2H, m)，5.22 (1H，m)，7.51-7.54 (2H，m)，7.96 (1H， s)，8.30 (1H，m)，8·42 (1H，d)，8.60 (1H，s)，9·25 (1H，s); HPLC rt(min): 8.63; MS (ES+) 505 〇 實例10 : (R)-N-環戊基-4-(5-環戊基-4_乙基-4,5_二氫-[1，2,4]三唑幷 [4,3-f]喋啶-7-基胺基）-3-甲氧基苯甲醯胺（1-10)

使用方法B製備，以游離鹼形式提供。 1HNMRDMSOD60.71(3H，t)，1.48-1.65 (6H，m)，1.67-2·09 (12H，m)，3.93 (3H，s)，4.21-4.26 (1H，m)，4.42 (1H， quin)，5.20-5.22 (1H，m)，7.49-7.51 (2H，m)，7·95 (1H, s)， 8.16 (1H，d)，8.29 (1H，d)，8.59 (1H，s)，9·25 (1H，s); HPLC rt(min): 9.76; MS (ES + ) 503,（ES·) 501。 120104.doc -69- 200808805 實例11 : (R)_4-(5-環戊基_4_乙基-4,5-二氫_[1，2,4]三唑幷[4,3-f】喋 啶-7-基胺基）-N-環丙基苯曱醯胺（1-11)

Ο IN Η 使用方法B製備，以游離鹼形式提供。 !H NMR DMSO D6 0.53-0.57 (2H5 m)5 0.63-0.73 (5H5 m)5 1.59-1.99 (9H，m)，2.06-2.15 (1H，m)，2.79-2.83 (1H，m)， 4.48-4.55 (1H，m)，5.21 (1H，dd)，7.737.80 (4H，m)，8.26 (1H，d)，8.60 (1H，s)，9.25 (1H，s)5 9·65 (1H，s); HPLC rt(min): 8.36; MS (ES+) 445,（ES·) 443。 實例12 : (4-((R)_5-環戊基-4-乙基-4,5_二氫-[1，2,4】三唑幷[4,3-f]喋 啶-7-基胺基）-3-甲氧基苯基）((S)-3-氟啦咯啶-1·基）甲酮（I-12)

使用方法Β製備，以游離鹼形式提供。 120104.doc -70- 200808805 1HNMRDMSOD6 0.70 (3H，t)，1.50-1.62 (2H，m)，1.69-2.23 (10H，m)，3.53-3.84 (4H，m)，3.90 (3H，s)，4·38 (1H， t)，5.20 (1H，dd)，5.40 (1H，dd)，7·15 (1H，d)，7.20 (1H，d)5 7.99 (1H, s)，8.20 (1H，s)，8·57 (1H, s)，9·25 (1H，s); HPLC rt(min): 8.94; MS (ES + ) 507,（ES_) 505。 實例13 : (R)-4-(5_環戊基-4-乙基_1-甲基·4,5_二氫-[1，2,4]三唑幷 [4,3-f】喋啶-7-基胺基）-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺（1-13)

0 Η 使用方法B製備，以游離鹼形式提供。 lU NMR DMSO D6 0.55-0.60 (2H? m)? 0.69-0.78 (5H5 m), 1.55-2.10 (10H，m)，2.68 (3H，s)，2.82 (1H，m)，3.93 (3H， s)，4.48 (1H，五重峰），5.01 (1H，dd)，7.46-7.49 (2H，m)， 7.94 (1H，s)，8.30 (1H，d)，8.35 (1H，d)，8.45 (1H，s); HPLC rt(min): 9.12; MS (ES + ) 490,（ES·) 488。 實例14 : (R)-4_(5_環戊基_4-乙基-4,5-二氫-[1，2,4】三唑幷[4,3-f]喋 啶-7-基胺基）-N-環丙基-3-氟苯甲醯胺（1-14) 120104.doc -71 - 200808805

使用方法c製備，以游離鹼形式提供。 lU NMR DMSO D6 0.55-0.59 (2H5 m)5 0.67-0.73 (5H5 m)5 1·46-1·95 (10H，m)，2·84 (1H，m)，4.30 (1H，五重峰），5.18 (1H，dd)，7.64-7.70 (2H，m)，7·91 (1H，t)，8·41 (1H，d)，8.55 (1H，s)，9.02 (1H，s)，9.24 (1H，s); HPLC rt(min): 8.58; MS (ES + ) 464,（ES-) 462。 實例15 : (R)-5-(5-環戊基-4-乙基 _4,5-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-f]喋 啶-7-基胺基）-N-環丙基噻吩-2-甲醯胺（1-15)

使用方法B製備，以游離鹼形式提供。 lU NMR DMSO D6 0.48-0.54 (2H5 m)5 0.63-0.74 (5H? m)? 1.65-1.95 (10H，m)，2·74 (1H，m)，4.83 (1H，br s)，5.24 (1H， dd)，7.58 (1H，d)，7.47 (1H，d)，8·14 (1H，d)，8.63 (1H，s)， 9_24 (1H，s)，10.83 (1H? br s); HPLC rt(min): 8.17; MS (ES + ) 452,（ES·) 450 〇 120104.doc -72- 200808805 實例16 : 丞-4-乙基 _4,5-二虱 _μ，2,4] 咬冬基胺基)_3H甲基苯甲酿胺(ιΐ6)

使用方法C製備’以甲續酸鹽形式提供。 方法H:形成甲磺酸鹽 肘辦雕鹼（38.2 mg 。 ...... "廿听π熱甲醇（3 ml、 且以曱坑~酸（5.68叫’ 0 088 mm〇1)處理在減壓下基發 且以乙醚共彿3次。將殘餘物以乙醚濕磨且過滤以得到； 烷磺酸鹽（50.4 mg)。 NMR DMSO D6 0.69 (3Η, t), 1.35-1.55 (4H, m), (6H，m)，2.33 (3H，s)，2.79 (3H，d)，4·24 (1H，五重峰）， 5.25 (1H，dd)，7.69-7.73 (2H，m)，7.84 (1H，t)，8·48 (1H，q) 8.57 (1H，s)，9.28 (1H，s)，9·39 (1H，s); HPLC rt(min) 8.07; MS (ES+) 438,（ES_) 436 〇 實例17 : (R)-4-(5-環戊基_4-乙基·4,5_二氫· [^4】三唑幷丨4 3 f】喋 疾-7-基胺基）-N-(3,3-—氟環丁基）-3-甲氧基苯甲醯胺（j_17) 120104.doc -73- 200808805

'Η /〇 使用方法Β製備，以曱磺酸鹽形式提供（方法η)。 lU NMR DMSO D6 0.70 (3H? t)5 1.42-1.70 (4H5 m)5 1.75- 2.04 (6H，m)，2·33 (3H，s)，2.70-2.85 (2H，m)，2·90-3·20 (2H，m)，3.92(3H，s)，4.32(2H，m)，5.33(lH，dd)，7.52_ 7.56 (2H，m)，7·99 (1H，d)，8·59 (1H，s)，8.78 (1H，d)，8.98 (1H，br s)，9.30 (1H，s); HPLC rt(min): 9.35; MS (ES+) 526, (ES-) 524。 實例18 : (R)_4-(5·環戊基_4-乙基_4,5_二氫-[1，2,4】三嗤幷[4,3_f】嗓 啶-7-基胺基）-N-乙基-3-甲氧基苯甲醯胺（I-18)

Η 使用方法Β製備，以甲磺酸鹽形式提供（方法η)。 巾 NMR DMSO D6 0.70 (3Η，t)，1.14 (3Η，t)，1·45-1·67 (4Η，m), 1.77-2.30 (6Η，m), 2.31 (3Η，s)，3.31 (2Η，五重 峰），3·91 (3H，s)，4.32 (1H，五重峰），5·32 (ih，dd)，7.52 (1H，dd)，7.56 (1H，d)，7·98 (1H，br d)，8·47 (1H，t)，8.58 120104.doc -74· 200808805 (1H，s)，8.85 (1H，br s)，9.29 (1H，s); HPLC rt(min): 8·94; MS (ES+) 463,（ES-) 461。 · 實例19 : (R)-4-(5_ 環戊基-4-乙基-4,5_ 二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-f]嗓 啶-7-基胺基）-N_乙基-3-氟苯甲醯胺（I_19)

使用方法C製備，以甲磺酸鹽形式提供（方法Η)。 4 NMR DMSO D6 0.70 (3Η，t)，1.13 (3Η，t)，1.38-1.55 (4H，m)，1.75-2.00 (6H，m)，2.32 (3H，s)，3·29 (2H，五重 峰），4.23 (1Η，五重峰），5·27 (1Η，dd)，7·70-7·77 (2Η，m)， 7·83 (1H，t)，8.51 (1H，t)，8·57 (1H，s)，9.29 (1H，s)，9·45 (1H，br s); HPLC rt(min): 8·64; MS (ES+) 452, (ES·) 450。 實例20 : (R)-5-環戊基_4_乙基-N-(2_氟气三氟甲基）苯基）_4,5_二 氫-[1，2,4】三唑幷[4,3_f】喋啶_7_胺（1_2〇)

使用方法B製備，以甲磺酸鹽形式提供（方法H)。 120104.doc -75- 200808805 lU NMR DMSO D6 0.69 (3H5 m)? 1.35-1.45 (4H? m)? 1.73-2.00 (6H，m)，2.38 (3H，s)，4.16 (1H，五重峰），5·31 (1H， dd)，7·63 (1H，d)，7·81 (1H，d)，7·91 (1H，t)，8·62 (1H，s)， 9.34 (1H5 s)? 9.85 (1H3 br s); HPLC rt(min): 10.44; MS (ES+) 448,（ES-) 446。 實例21 : 方法I . (R)_4-(5_環戍基-4-乙基_4,5-二氮- [1，2,4]三嗤幷 [4,3-f]喋啶-7-基胺基）-N-甲基-3-(三氟甲基）苯甲醯胺（I-21)

0 Η 將（R)-7-氣-5-環戊基-4-乙基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑幷 [4,3-f]喋啶（1〇〇 mg，0.329 mmol)、4-胺基-3·三氟甲基-N- 曱基苯曱酿胺、乙酸ί巴（6 mg)、碳酸铯（214 mg，0.658

mmol)及黃斯松（2〇 mg)於二鳴、烧（4 ml)中之混合物在150°C 下於微波中攪拌1小時。將混合物以乙酸乙酯稀釋且以碳 酸氫鈉水溶液洗;:條，經硫酸鎮乾燥且濃縮。將殘餘物藉由 矽膠層析以0-12〇/〇甲醇/乙酸乙酯溶離來純化以得到呈無色 玻璃狀之環戊基-4-乙基_4,5_二氫-[1，2,4]三唾幷 [4,3-f]嗓咬-7-基胺基）-3-三氟甲基-N-甲基苯甲醯胺（7〇 mg ， 46%)。 120104.doc -76- 200808805 以甲磺酸鹽形式提供（方法Η)。 lR NMR DMSO D6 0.67 (3H5 t)5 0.96-1.35 (4H? m)5 1.60-2·00 (6H，m)，2.34 (3H，s)，2.83 (3H，d)，3.90-4.03 (1H，m)， 5.25-5.32 (1H，m)，7·82 (1H，d)，8.19 (1H，d)，8.26 (1H，s)， 8.57 (1H，s)，8·75 (1H，d)，9.30 (1H，s)，9.46-9.66 (1H，br s); HPLC rt(min): 8.94; MS (ES+) 487。 實例22 : (R)-5-環戊基-4-乙基_N_苯基_4,5-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-f]喋啶-7-胺（Ι·22)

使用方法Β製備，以游離鹼形式提供。 1HNMRDMSOD6 0.69-0.73 (3H，m)，1.59(2H，m)，1.66-1.91 (7H，m)，2.06 (1H，m)，4.48 (1H, m)，5·18 (1H，m)， 6.94 (1H, m)，7.25靡7·28 (2H，m)，7.69-7.71 (2H, m)，8·55 (1H，s)，9.23 (1H，s)，9·37 (1H，s); HPLC rt(min): 9.75; MS (ES + ) 362,（ES-) 360。 實例23 : (R)-5-環戊基-4-乙基-N-(吡啶-4-基）-4,5-二氫-[1，2,4]三唑 幷[4,3-f]喋啶-7-胺（1-23) 120104.doc -77- 200808805

使用方法i製備，以游離鹼形式提供。 !H NMR DMSO D6 0.70-0.74 (3H5 m)5 1.62-1.63 (2H, m)5 1.72-1.93 (7H，m)，2·11 (1H，m)，4·54 (1H，m)，5·23 (1H， m)，7·72 (2H，d)，8.33 (2H，d)，8.64 (1H，s)，9·27 (1H，s)， 9·83 (1H，s); HPLC rt(min): 8.70; MS (ES+) 363，（ES·) 36卜 實例24 : (R)-4-(5-環戊基-4-乙基-4,5-二氩 _[i，2,4]三唑幷[4,3_f]喋 啶-7-基胺基）-3-(二氟甲基）-N-甲基苯甲醯胺（I_24)

使用方法I製備，以甲磺酸鹽形式提供（方法Η)。 'Η NMR DMSO D6 0.69 (3H5 t), 1.17-1.34 (4H, m)5 1.71-1·89 (6H，m)，2.33 (3H，s)，2.81 (3H，d)，4.07-4.11 (1H，m)， 5·27-5·29 (1H，m)，7·25 (1H，t)，7·70 (1H，d)，8.04 (1H，d)， 8.15 (1H，s)，8.59 (1H，s)，8.63-8.65 (1H，m)，9.31 (1H，s)5 9·60-9·64 (1H，m); HPLC rt(min): 8.28; MS (ES.) 469,（ES-) 467 ° 120104.doc -78- 200808805 實例25 : (R)-5-環戊基_4_乙基_N_(°比咬-3-基）_4,5_二氫-[1，2,4]三唾 幷[4,3-f】喋啶-7-胺（1-25)

使用方法I製備，以游離鹼形式提供。 咕 NMR DMSO D6 0.69-0.73 (3H，m)，1.57-1.58 (2H，m)， 1.71-1.90 (7H，m)，2.07 (1H，m)，4·48 (1H，m)，5.20 (1H， m)，7.30 (1H，m)，8.113-8.15 (2H，m)，8·58 (1H，m)，m (1H，d)，9.25 (1H, s)，9.55 (1H，s); HPLC rt(min): 8·5〇; ms (ES+) 363,（ES〇 361。 實例26 : 方法J . (R)-5-環戍基-N_環丙基-4-乙基-4,5-二氮-[1，2,4】三 唑幷[4,3-f]喋啶-7-胺（1-26)

將於nBuOH(2 ml)中之（R)-7_氣-5-環戊基-4-乙基-4,5-二 氫- [1,2，4]三。坐幷[4,3-f]嗓口定（70 mg，0.23 mmol)、環丙胺 (0.5 m卜 7·18 mmol)、DIPEA(0.16 m卜 0.918 mmol)於密 封管中於微波中在140°C下加熱90分鐘。將反應混合物在 真空中濃縮且藉由逆相製備型HPLC[Waters Sunfire C18， 120104.doc -79- 200808805 10 μΜ，100 A管柱，梯度 10%-95% B(溶劑 A : 0·05°/〇於水 中之TFA ;溶劑B : CH3CN)經16分鐘，流速25毫升/分鐘] 純化以k供呈灰白色粉末狀之標題化合物。使用碳酸氫鹽 樹脂產生游離鹼且冷凍乾燥以得到呈無色固體狀之標題化 合物（25.6 mg，34%產率）。 以游離驗形式提供。 lU NMR DMSO D6 0.46 (2H, m)5 0.62-0.63 (2H5 m)5 0.67- 0.71 (3H，m)，1.49 (2H，m)，1.60-2.00 (8H，m)，2.64 (1Η， m)，4.22 (1H，br s)，5.11 (1H，m)，7.17 (1H，m)，8·38 (1H， s)，9·16 (1H，s); HPLC rt(min): 9·15; MS (ES+) 326,（ES》 324 〇 實例27 : 方法K : (R)_5-環戊基_4_乙基-4,5-二氩-[12 4]三唑幷[4 3j f]喋啶-7-胺（1-27)

[4,3-f]喋咬（500 mg，i 64⑺则^於氮氧化錄（⑺叫中之溶 液在微波輻射下在14(TC下加熱30分鐘 移除且添加冷水（5 mL)。將所得淺棕色 且以冷水洗滌以得到標題化合物（170 m 。將溶劑在減壓下 以游離鹼形式提供。 H NMR DMSO 〇6 〇 ( mL)。將所得淺棕色固體在真空下過滤 :IJ標題化合物（170 mg，36°/。產率）。 〇·69 (3H，t)，1.48-2.01 (10H，m)，4·40 120104.doc 200808805 (1H，dt)，5.06 (1H，dd)，6.40 (2H，s)，8·35 (1H，s)，9.15 (1H，s); HPLC rt(min): 7.43; MS (ES+) 286。 實例28 : 方法L : (R)-5-環戊基-4-乙基-N-(吡啶-3-基）-4,5-二氮-[1，2,4】三唑幷[4,3-f】喋啶_7-胺（1-28)

在〇°C下將氫化鈉（60%於礦物油中，7.7 mg，0.193 mmol)添加至於DMF(1 ml)中之（R)-5-環戊基-4-乙基-4,5-二 氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-f]喋啶-7-胺（50 mg , 0.175 mmol) 中。將反應混合物攪拌10分鐘，隨後添加氯甲酸甲酯（13.6 pL，0·175 mmol)。將反應混合物溫至室溫且攪拌18小 時。添加氯化銨（5 ml，飽和水溶液）且以EtOAc(3xlO ml) 萃取。將合併之有機物以鹽水（10 ml)洗滌，經MgS04乾 燥，過濾且在真空下移除溶劑。將粗產物藉由逆相製備型 HPLC[Waters Sunfire C18，10 μΜ，100 人管柱，梯度1〇〇/。_ 95% Β(溶劑A :於水中之〇.〇5%TFA ;溶劑B : CH3CN)經16 分鐘，流速25毫升/分鐘]純化以提供呈灰白色粉末狀之標 題化合物（25 mg，31%)。 以三氟乙酸鹽形式提供。 1HNMRDMSOD6 0.69 (3H，t)，1.47-1.63 (2H，m)，1.78-2·18 (8H，m)，3·70 (3H，s)，4.28 (1H，dt)，5·30 (1H，dd)， 8.58 (1H，s)，9·34 (1H，s)，10.69 (1H，br s); HPLC rt(min): 120104.doc • 81 - 200808805 7·62; MS (ES+) 344,（ES〇 342 〇 實例29 : (R)_4-(5_環丁基-4·乙基-4,5-二氫 _[1，2,4]三唑幷[4,3_f]喋 咬-7-基胺基）-3 -甲氧基甲基苯曱醯胺（1-29)

° K 使用方法B製備，以甲磺酸鹽形式提供（方法η)。 lU NMR DMSO D6 0.72 (3H, t)5 1.63-1.87 (4H5 m), 2.10- 2·50 (4H，m)，2·31 (3H，s)，2·80 (3H，d)，3·92 (3H，s)，4·47 (1H，五重峰），5.32 (1H，dd)，7.50-7.55 (2H，m)，8.11 (1H， br d)，8.43 (1H，br q)，8·59 (1H，s)，8·82 (1H，br s)，9.30 (1H，s); HPLC rt(min): 8.32; MS (ES+) 435,（ES.) 433。 實例30 : (R)-4_(5-環戊基+乙基_4,5_二氩山，2,4】三唑幷[4 3 f]喋 啶-7_基胺基）-3-(甲氧基甲基卜水甲基苯甲醯胺（ι_3〇)

0 K 使用方法I製備，以甲磺酸鹽形式提供（方法H)。 H NMR DMSO D6 O·69 (3H，t)，131-1.50 (4H，m)，1.72- 120104.doc -82 - 200808805 2.03(6H，m)，2.33(3H，s)，2.79(3H，d)，3.32(3H，s)，4.09-4·20 (1H，m)，4.52 (2H，s)，5.28-5.35 (1H，m)，7.80-7.87 (2H，m)，7.90 (1H，s)，8.41-8.49 (1H，m)，8·58 (1H，s)， 9.20-9.35 (1H? br s)5 9.30 (1H, s); HPLC rt(min): 8.39; MS (ES + ) 463,（ES-) 461。 實例31 : (R)_N_苄基-5-環戊基-4·乙基_4,5-二氫_[1，2,4]三唑幷[4,3-f】喋啶-7-胺（1-31)

使用方法J製備，以游離鹼形式提供。 1HNMRDMSOD6 0.65-0.69 (3H，m)，1.48(2H，m)，1.64-1.89 (8H，m)，4·10 (1H，m)，4.45 (2H，m)，5.07 (1H，m)， 7.20 (1H，m)，7·28 (4H，m)，7.57 (1H，br s)，8.38 (1H，s)， 9.14 (1H，s); HPLC rt(min): 9.77; MS (ES+) 376，（ES_) 374 ° 實例32 : (R)-5_環戍基-4·乙基- N-(4-(4 -曱基旅嗓-1 _基）苯基）-4,5 -二 氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-f]喋啶-7-胺（1_32) 120104.doc -83 - 200808805

使用方法i製備，以游離鹼形式提供。 1HNMRDMSOD6 0.70-0.72 (3H，m)，1.56(2H，m)，1.74-2·02 (8H，m)，2.23 (3H，s)，2·50 (4H，m)，3.06 (4H，m)，4.43 (1H，m)，5.15 (1H，m)，6.86 (2H，d)，7·50 (2H，d)，8.49 (1H， s)5 9.10 (1H, s)5 9.20 (1H5 s); HPLC rt(min): 9.02; MS (ES + ) 460,（ES·) 458。 實例33 : (R)-5-環戊基-N-(4-(二氟曱氧基）苯基）_4-乙基-4,5-二氫-[1,2,4】三唑幷[4,3_f]喋啶-7-胺（I_33)

使用方法I製備，以游離鹼形式提供。 lU NMR DMSO D6 0.75 (3H5 m)5 1.59 (2H5 m)? 1.76-1.89 (8H，m)，2·07 (1H，m)，4.48 (1H, m)，5·18 (1H, m)5 7.11 (2H，d)，7·72 (2H，d)5 8·55 (1H，s)，9·23 (1H，s)，9.44 (1H， s); HPLC rt(min): 9.70; MS (ES+) 428,（ES·) 426。 120104.doc -84- 200808805 實例34 : (R)-5-環戍基_4_乙基- N-(4-嗎淋基苯基）-4,5-二氮-[1，2,4]二 唑幷[4,3-f]喋啶-7-胺（1-34)

使用方法I製備，以游離鹼形式提供。 1HNMRDMSOD6 0.69-0.72 (3H，m)，1.57(2H，m)，1.71-1·89 (7H，m)，2.00 (1H，m)，2.54 (4H, m)，3.72-3.75 (4H， m)，4.43 (1H，m)，5.16 (1H，m)，6.87 (2H，d)，7·52 (2H，d)， 8.50 (1H，s)，9.12 (1H，s)5 9.21 (1H5 s); HPLC rt(min): 9.12; MS (ES+) 447,（ES_) 445。 實例35 : (R)-5_環戊基-4-乙基- N-(4 -氣苯基）-4,5_二氮-[1，2,4]三嗤幷 [4,3-f]喋啶-7-胺（1-35)

使用方法I製備，以游離鹼形式提供。 lR NMR DMSO D6 0.69-0.72 (3H? m), 1.60 (2H? m)5 1.73-1.90 (7H，m)，2·06 (1H，m)，4·46 (1H，m)，5.19 (1H，m)， 120104.doc -85- 200808805 7.09 (2H, m), 7.67-7.70 (2H, m), 8.54 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.38 (1H, s); HPLC rt(min): 9.78; MS (ES+) 380, (ES') 378 〇 實例36 : 方法M : (R)-5_環戊基_‘乙基甲基_45二氫_[124】三 唑幷[4,3-f】喋啶胺（j_36)

將甲胺於乙醇中之溶液（2 mL，2 Μ溶液）添加至含有（r)_ 7-氯-5-環戊基_4_乙基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3_f]喋啶 (70 mg ’ G.23 mmol)之小瓶中。將容器密封，隨後在兄艺 下加熱1 8小時。在冷卻之後，將溶劑在減壓下移除且將粗 產物藉由逆相製備型HPLC[Waters Sunfire C18，10 μΜ， 100 Α管柱，梯度ι〇〇/0-95% Β(溶劑A : 0.05%於水中之 TFA ;溶劑B : CE^CN)經16分鐘，流速25毫升/分鐘]純 化。藉由使於乙腈/水中之TFA鹽穿過碳酸鹽濾筒而獲得游 離鹼以提供呈白色粉末狀之標題化合物（42 mg，61%產 率）。 以游離鹼形式提供。 lH NMR DMSO D6 0.68 (3H5 t)? 1.47-2.03 (10H, m)5 2.77 (3H，d)，4·24-4·32 (1H，m)5 5·09 (1H，d)，6·86 (1H，bs)5 8.38 (1H，s)，9.15 (1H，s); HPLC rt(min)·· 8.57; MS (ES+) 300,（ES-) 298 〇 120104.doc -86 - 200808805 實例37 : (R)-5-環戊基 _Ν，4·二乙基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3_f]喋 啶-7-胺（1-37)

使用方法Μ製備，以游離鹼形式提供。 !H NMR DMSO D6 0.69 (3Η, t)5 1.10 (3H5 t)? 1.47-1.99 (10H，m)，3.26 (2H，dt)，4·27 (1H，br s)，5.09 (1H，d)，6.94 (1H，br s)，8.37 (1H，s)，9·15 (1H，s); HPLC rt(min): 9.14; MS (ES + ) 314,（ES-) 312。 實例38 : (R)-N，5-二環戊基-4_ 乙基-4,5-二氩 _[1，2,4]三唑幷[4,3-f]喋 啶-7-胺（1-38)

使用方法J製備，以游離鹼形式提供。 ln NMR DMSO D6 0.69 (3H5 t)5 1.43-2.00 (18H? m)5 4.07-4.17 (1H，m)，4.17-4.34 (1H，m)，5.08 (1H，bs)，6·98 (1H， bs)，8.36 (1H，s)，9.14 (1H，s); HPLC rt(min): 10.2; MS (ES + ) 354,（ES〇 352。 實例39 : 120104.doc -87- 200808805 (R)-N_(4-(1H_吡唑基）苯基）_5_環戊基_心乙基二氫 [1，2,4】三唑幷[4,3_f]喋啶-7-胺（1_39)

φ ώ ☆

使用方法I製備，以三氟乙酸鹽形式提供。 lR NMR DMS〇 °6 °·7〇 (3H? m)? 1.58-1.59 (2Η? m)5 1.75- 2.07 (7Η，m)，2.33 (1Η，m)，4.48 (1Η，m)，5·22 (1Η，m)， 6·52 (1H，s)，7.71-7.81 (5H，m)，8·42 (1H，m)，8·58 (1H，s)， 9.26 (1H，s)，9.64 (1H，s); HPLC rt(min): 9.32; MS (ES+) 428,（ES·) 426 〇 實例40 : (R)-5-環戊基_4_乙基-Ν·(6(三氟甲基比啶基卜4,5-二 氫-[1，2,4】三唑幷[4,3-f]喋啶·7_胺（Ι·4〇)

使用方法I製備，以游離鹼形式提供。 HNMRDMS〇D6〇.70(3H，m)，0.70-0.74 (3H，m)，1.6〇- .63 (2H? m)? 1.71.1.92 (7H5 m)5 2.08 (1H? m)? 4.51 (1H, 120104.doc -88- 200808805 m)5 5·22 (1H，m)，7.82 (1H，d)，8·42 (1H，d)，8_64 (1H，s)， 9.03 (1H，m)，9·27 (1H，s)，9.98 (1H，s); HPLC rt(min): 9.70; MS (ES+) 431，（ES·) 429。 實例41 : (R)-5-環戊基-4-乙基-N-(6_(4-甲基哌嗪-1-基）吼啶-3_基）_ 4,5-二氫 _[1，2,4】三唑幷[4,3-f]喋啶-7-胺（1-41)

使用方法I製備，以游離鹼形式提供。 XH NMR DMSO D6 0.68-0.72 (3H? m)5 1.53 (2H, m)5 1.69-1.97 (8H，m)，2_23 (3H，s)，2·42 (4H，m)，3.40 (4H，m)，4·35 (1H，m)，5.14 (1H，m)，6.80 (1H，d)，7·79 (1H，m)，8·32 (1H，m)，8·48 (1H，s)，9.04 (1H，s)，9·20 (1H，s); HPLC rt(min): 8.70; MS (EL ) 461，（ES-) 459。 實例42 : (R)-5-環戊基-4_乙基-N-(4-(。比咯啶-1-基）苯基）-4,5-二氫-[1，2,4】三唑幷[4,3-f]喋啶-7-胺（I_42) 120104.doc -89- 200808805

0 使用方法ι製備，以游離鹼形式提供。 1HNMRDMSOD6 0.69-0.72 (3H，m)，1.54(2H，m)，1.60-1.81 (8H，m)，1.89-1.94 (4H, m)，3·19 (4H，m)，4.38 (1H， m)，5·13 (1Η，m)，6.47-6.52 (2Η，m)，7·42 (2Η，d)，8.46 (1H，s)，8.91 (1H，s)，9.19 (1H，s); HPLC rt(min): 10.44; MS (ES + ) 431，（ES.) 429。 實例43 : PLK1檢定 使用下列檢定評估作為人類PLK激酶之本發明之化合 物。

Plkl抑制檢定： 將化合物根據其抑制Plkl之能力使用放射性-磷酸鹽結 合檢定進行篩檢。在25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2及1 mM DTT之混合物中進行檢定。最終受質濃度為 50 μΜ [γ-33Ρ]ΑΤΡ (136 mCi 33P ATP/mmol ATP ^ Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)及 10 μΜ肽（SAM68蛋 白 Α332-443)。在 25°C 下在 15 nM Plkl(A20-K338)存在下進 行檢定。製備含有除ATP及所關注之測試化合物外所有以 上列出之試劑的檢定儲備緩衝溶液。將30 pL儲備溶液置 於96孔板中，接著以一式兩份方式添加2 μί含有測試化合 120104.doc •90· 200808805 物之連續稀釋液（通常自最終濃度ι〇 μΜ起始以2倍連續稀 釋）的DMSO儲備液（DMSO最終濃度為5%)。將該板在25°C 下預培育10分鐘且藉由添加8 pL [γ-33Ρ]ΑΤΡ(最終濃度為 50 μΜ)來啟始反應。 在60分鐘後藉由添加100 kL 0.14 Μ填酸來使該反應停 止。將多路磷酸纖維素96-孔過滤板（Millipore，目錄號 MAPHN0B50)以100 kL 0.2 Μ磷酸預處理，隨後添加125 μΐ^經停止之檢定混合物。將該板以200 pL 0.2 Μ磷酸洗滌4 次。在乾燥後，將1〇〇 gL Optiphase ’SuperMix’液體閃爍混 合物（Perkin Elmer)添加至孔中，隨後進行閃爍計數（1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac) 〇 在除去所有數據點之平均背景值後，使用Prism軟體套 件（GraphPad Prism 3.0cx 版，Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)由非線性回歸分析初 始速率數據來計算Ki(app)資料。

Plkl抑制檢定： 將化合物根據其抑制Plkl之能力使用放射性-磷酸鹽結 合檢定進行篩檢。在25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.1% BSA及2 mM DTT之混合物中進行檢定。最 終受質濃度為150 μΜ(測定<1 nM之值時為350 μΜ)[γ-33Ρ] ATP(115 mCi 33P ATP/mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)及 300 μΜ(測定 <1 nM之值時為 450 μΜ)肽（KKKISDELMDATFADQEAK)。在 25°C 下在 4 nM (測定<1 nM之值時為1 nM)Plkl存在下進行檢定。製備含 120104.doc -91 - 200808805 有除ATP及所關注之測試化合物外所有以上列出之試劑之 檢定儲備缓衝溶液。將30 μί儲備溶液置於96孔板中，接 著以一式兩份方式添加2 pL含有測試化合物之連續稀釋液 (通常由最終濃度10 μΜ起始以2倍連續稀釋）的DMSO儲備 液（DMSO最終濃度為5%)。將該板在25°C下預培育10分鐘 且藉由添加8 pL [γ-33Ρ]ΑΤΡ(最終濃度為150 μΜ(當測定<1 ηΜ之值時為350 μΜ))來啟始反應。 在90分鐘（測定<1 ηΜ之值時為240分鐘）後藉由添加1〇〇 μί 0.14 Μ磷酸使該反應停止。將多路磷酸纖維素過濾96_ 孔板（Millipore，目錄號ΜΑΡΗΝ0Β50)以 100 pL 0.2 Μ磷酸 預處理，隨後添加125 μί經停止之檢定混合物。將該板以 200 μΕ 0·2 Μ磷酸洗滌4次。在乾燥後，將1〇〇 Optiphase，SiiperMix’液體閃爍混合物（Perkill Eimer)添加至 孔中，隨後進行閃爍計數（1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac)。 在除去所有數據點之平均背景值後，使用prisjn軟體套 件（GraphPad Prism 3 .Ocx版，Macint〇sh，Graphpad s〇ftware，

San Diego California，USA)由非線性回歸分析初始速率數 據來計算Ki(app)資料。 一般而言，本發明之化合物對於抑制pikl為有效的。下 列化合物在放射性結合檢定中展示低於丨〇 之Ki : 1_工、 1-2 ^ 1-4 > 1-5 ^ 1-6 > 1-7 > 1-8 > I_9 ^ M〇 . ι.Π . ^l2 . 13 > Μ4 ^ 1-15 > Μ6 > 1-17 > Μδ , ^19 ^ 12〇 ^ 12{ ^ ^ 22、1-23、1-24、1-25、1-29、Ι-30、Η:、Ι-33、卜34、^ 120104.doc -92- 200808805 35、1-39、1-41、1-42。下列化合物在放射性結合檢定中展 示介於10 nM與100 nM之間的Ki ·· Ι·3 1、1-40。下列化合物 在放射性結合檢定中展示介於1〇〇 ηΜ與4 μΜ之間的Ki 、 1-27 、 1-28 、 1-36 、 1-37 、 I- 38 。

Plk2抑制檢定： 將化合物根據其抑制Plk2之能力使用放射性-磷酸鹽結 合檢定進行篩檢。在25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.1% BSA及2 mM DTT之混合物中進行檢定。最 終受質濃度為 200 μΜ [γ_33Ρ]ΑΤΡ(57 mCi 33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)及 300 μΜ 肽（KKKISDELMDATFADQEAK)。在 25°C 下在 25 nM Plk2存在下進行檢定。製備含有除ATP及所關注之測試化 合物外所有以上列出之試劑之檢定儲備緩衝溶液。將30 pL儲備溶液置於96孔板中，接著以一式兩份方式添加2 μί 含有測試化合物之連續稀釋液（通常由最終濃度10 μΜ起始 以2倍連續稀釋）的DMSO儲備液（DMSO最終濃度為5%)。 將該板在25°C下預培育10分鐘且藉由添加8 pL [γ-33Ρ] ATP(最終濃度為200 μΜ)來啟始反應。 在90分鐘後藉由添加1〇〇 0.14 Μ磷酸來使該反應停 止。將多路磷酸纖維素過濾96-孔板（Millipore，目錄號 MAPHN0B50)以100 μι 0.2 Μ磷酸預處理，隨後添加125 pL經停止之檢定混合物。將該板以200 pL 0.2 Μ磷酸洗滌4 次。在乾燥後’將100 pL Optiphase ’SuperMix’液體閃爍混 合物（Perkin Elmer)添加至孔中，隨後進行閃爍計數（1450 120104.doc -93- 200808805

Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac) 〇 在除去所有數據點之平均背景值後，使用Prism軟體套 件（GraphPad Prism 3.0cx 版，Macintosh, GraphPad Software，San Diego California，USA)由非線性回歸分析初 始速率數據來計算Ki(app)資料。

Plk3抑制檢定： 將化合物根據其抑制Plk3之能力使用放射性磷酸鹽結 合檢定進行篩檢。在25 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2及1 mM DTT之混合物中進行檢定。最終受質濃度為 75 μΜ [γ-33Ρ]ΑΤΡ (60 mCi 33P ATP/mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)及 10 μΜ肽（SAM68蛋 白 Δ332-443)。在 25°C 下在 5 nM Plk3(S38-A340)存在下進 行檢定。製備含有除ATP及所關注之測試化合物外所有以 上列出之試劑之檢定儲備緩衝溶液。將30 μί儲備溶液置 於96孔板中，接著以一式兩份方式添加2 μΕ含有測試化合 物之連續稀釋液（通常由最終濃度10 μΜ起始以2倍連續稀 釋）的DMSO儲備液（DMSO最終濃度為5%)。將該板在25°C 下預培育10分鐘且藉由添加8 gL [γ-33Ρ]ΑΤΡ(最終濃度為 75 μΜ)來啟始反應。 在60分鐘後藉由添加1〇〇 pL 0.14 Μ填酸來使該反應停 止。將多路磷酸纖維素過濾96-孔板（Millipore，目錄號 MAPHN0B50)以1〇〇 pL 0·2 Μ磷酸預處理，隨後添加125 μί經停止之檢定混合物。將該板以200 pL 0·2 Μ磷酸洗滌4 次。在乾燥後，將1 〇〇 Optiphase ’SuperMix’液體閃爍混 120104.doc •94- 200808805 合物（Perkin Elmer)添加至孔中，隨後進行閃爍計數（1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac) 〇 在除去所有數據點之平均背景值後，使用Prism軟體套 件（GraphPad Prism 3 _0cx版，Macintosh，GraphPad Software， San Diego California, USA)由非線性回歸分析初始速率數 據來計算Ki(app)資料。

Plk4抑制檢定： 將化合物根據其抑制Plk4之能力使用放射性-磷酸鹽結 合檢定進行篩檢。在8 mM MOPS(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.1% BSA及2 mM DTT之混合物中進行檢定。最 終受質濃度為 15 μΜ [γ-33Ρ]ΑΤΡ (227 mCi 33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)及 300 μΜ肽（KKKMDATFADQ)。在 25°C 下在 25 nM Plk4存在下進 行檢定。製備含有除ATP及所關注之測試化合物外所有以 上列出之試劑之檢定儲備緩衝溶液。將30 μί儲備溶液置 於96孔板中，接著以一式兩份方式添加2叫含有測試化合 物之連續稀釋液（通常由最終濃度10 μΜ起始以2倍連續稀 釋）的DMSO儲備液（DMSO最終濃度為5%)。將該板在25°C 下預培育10分鐘且藉由添加8 pL [γ-33Ρ]ΑΤΡ(最終濃度為 15 μΜ)來啟始反應。 在180分鐘後藉由添加1〇〇 pL 0·14 Μ磷酸來使該反應停 止。將多路磷酸纖維素過濾96-孔板（Millipore，目錄號 MAPHN0B50)以1〇〇叫0.2 Μ磷酸預處理，隨後添加125 μί經停止之檢定混合物。將該板以2〇〇 0.2 Μ磷酸洗滌4 120104.doc -95- 200808805 次。在乾燥後，將100 pL Optiphase SuperMix’液體閃燦混 合物（Perkin Elmer)添加至孔中，隨後進行閃爍計數（1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac) 〇 在除去所有數據點之平均背景值後，使用Prism軟體套 . 件（GraphPad Prism 3.0cx 版，Macintosh， GraphPad

Software，San Diego California，USA)由非線性回歸分析初 始速率數據來計算Ki(app)資料。 120104.doc -96-

Claims (1)

1. 200808805 十、申請專利範圍·· L 一種式I之化合物：

   其中 環A為5員雜芳基環，其中該環視情況經 Cw鹵烷基、鹵基、n〇2、-OH、-CN或視情況經取代 之ci·6烷基取代； X1為一鍵、-〇_、-NR8-、-S-、-S(O)·或-S(〇)2-; R1為Η、C1-1G脂族基、C3_1G環脂族基、c6_1G芳基、5-B員雜芳基或3-10員雜環基，其中該R1視情況經〇-5個】1 取代； 各R2及R3獨立地為Η、脂族基或c3_1G環脂族基， 其中各R及R分別視情況且獨立地經〇_ 5個j2及j3取代， 或R及R連同其所連接之碳原子共同形成含有個獨立 地選自Ο、N及S之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和單 壤’其中由R2及R3形成之該單環視情況經〇_4個j23取 代； R 為 Η、_C(0)R、_c(〇)〇R、_c(〇)NRR，、c脂族 基、C3-1G環脂族基、C6-1G芳基、5-10員雜芳基、3-10員 雜ί衣基、（Cw脂族基）_((：31()環脂族基）、6脂族基）_ (Cqo芳基）或（c^脂族基）·（5_1〇員雜芳基），其中該r4視 120104.doc 200808805 情況經0-5個J4取代； R8為Η、Cu脂族基、C3.8環脂族基、<(〇#、_c(0)0r 或-C(0)NRR 各J1獨立地為Ci-6鹵烷基、鹵基、n〇2、CN、Q或-Z-Q，或兩個J1可視情況共同形成=0 ; 各Z獨立地為。^6脂族基，其中該c1-6脂族基中之〇-3 個-CH2-單元視情況經-NR-、_〇_、、_c(〇)_、_c(=NR)-、-C(=NOR)_、-S(O)-或-S(〇)2_置換，其中該Cl-6脂族基 中之任何未經置換之-CHy單元視情況經〇_2個jz取代； 各Q獨立地為Η、C!·6脂族基、具有〇_3個獨立地選自 Ο、N及S之雜原子的3-8員芳族或非芳族單環或具有〇_5 個獨立地選自Ο、N及S之雜原子的8_12員芳族或非芳族 雙環狀環系統，其中各Q獨立地視情況經〇-5個JQ取代； 各J2及J3獨立地為(^_6脂族基、c3_6環脂族基或-(Cw烷 基）n-V1，其中 η為0或1， 各V1獨立地為鹵基（Cw脂族基）、-〇(鹵基Cw脂族 基）、鹵基、N02、CN、OH、OR"、SH、SR”、 NH2、NHR，，、N(Rf，)2、COH、COR丨丨、C02H、 C02R”、CONH2、CONHR，，、CONR，，2、OCORn、 OCONH2、OCONHR，’、OCON(R，丨）2、NHCOR，，、 NRnCORn、NHC02Rn、NR，，C02R，，、NHC02H、 NR，，C02H 、 NHCONH2 、 NHCONHR" 、 NHCON(Rn)2、S02NH2、S02NHR，，、S02N(R，，）2、 120104.doc 200808805 NHS02Rn、NR，丨S02R”，或 V1為選自C3_6環脂族基、苯基、5-6員雜芳基或3-6 員雜環基之環狀基團，其中該環狀基團視情況經0-3 個Jv取代； 各Rn獨立地為未經取代之Cw脂族基，或與同一原子 鍵結之相同J2及J3中之兩者共同可視情況形成=〇 ; 各Jz及Jv獨立地為鹵基、Cw脂族基、C3.6環脂族基、 N02、CN、OH、NH2、丽⑹·*月旨族基）、 NCCw脂族基）2 ' -0((^_4脂族基）、-C02H、-COJCw 脂族基）、-〇(鹵基Ci-4脂族基）或鹵基（Ci_4脂族基）； 各JQ、J4及J23獨立地為-M或-Y-M ; 各Y獨立地為未經取代之Cw脂族基，其中該Ci_6脂族 基中之0-3個-CH2-單元視情況經-NR-、-0-、-S-、-C(O)-、-s(o)-或-s(o)2-置換； 各Μ獨立地為Η、Ci_6脂族基、C3-6環脂族基、鹵基（Cw 脂族基）、〇(鹵基Cm脂族基）、3-6員雜環基、鹵基、 N〇2、CN、OH、OR*、SH、SR1、NH2、NHR，、N(R，)2、 COH、COR*、C02H、CC^R*、CONH2、CONHRf、 CONR，2、OCOR*、OCONH2、OCONHR*、OCON(R，)2、 NHCOR’、NR^COR*、NHC02Rf、、NHC02H、 NR，C02H、NHCONH2、NHCONHR1、NHCON(R，)2、 S02NH2、SC^NHR1、S02N(R，)2、NHS02R丨或 NR’S02R’ ； 各R獨立地為H或未經取代之Cw脂族基；且 各R’為未經取代之Cw脂族基，或兩個R’基團連同其所 120104.doc 200808805 結合之原子共同形成具有0-1個獨立地選自Ο、N及s之雜 原子的未經取代之3_8員飽和或部分不飽和單環。 2·如μ求項1之化合物，其中環A為視情況經鹵烷基、 函基、N〇2、〇H、cN或視情況經取代之c16烷基取代之 三唑環。 如明求項1之化合物，其中環A為視情況經鹵烷基、 鹵基N〇2、〇H、CN或視情況經取代之Cl_6烷基取代之 咪唑環。 明求項1-3中任一項之化合物，其中χ1為_〇_、_NR、 或-S · 〇 5. 如請求項4之化合物，其中X1為-NR8-。 6. 如請求項5之化合物，其中R8為Η或-C(0)0R。 7. 如：求項6之化合物，其中r、h。 士二求項6之化合物，其中r、_c(〇)〇Ci6烧基。 月求項8之化合物，其中118為_(：(〇)〇(：1^。

   1(>· ^請^1之化合物’ MRl為H、減況經取代之C6-1( =基、視情況經取代之芳烧基或視情況經取代之C5.10雜 方基。 11·如請求項10之化合物 12·如請求項10之化合物 芳基。 ’其中R1為Η。 ’其中各R1為視情況經取代之C6iq 13’求項1。之化合物，其中Rl為視情況經取代之雜 方基。 14 ·如讀'求g 1 、^ 之化合物，其中R1視情況經0-3個-0- 120104.doc 200808805 Q、鹵基、-C(0)N(R)-Q 或 Q取代，其中 Q、-C(0)N(R)-Q 及-O-Q中之各Q獨立地視情況經〇_5個jQ取代。 15·如請求項12之化合物，其中該c6_1G芳基為視情況在對位 經-C(0)N(R)-Q取代且在任何剩餘位置經-Ο-Q、鹵基或Q 取代的苯基，其中在Q、-C(0)N(R)-Q及-Ο-Q中之各Q獨 立地視情況經^纟個”取代。 16·如請求項13之化合物，其中該雜芳基係經_C(0)N(R)-Q 取代且在任何剩餘位置經-Ο-Q或Q取代，其中在 Q、-C(〇)N(R)-Q及-Ο-Q中之各Q獨立地視情況經0-5個JQ 取代。 17·如請求項15或16之化合物，其中中之該Q 為H、Cw脂族基、Ci-4鹵脂族基、C3-7環脂族基、C3_7雜 環脂族基、Cw烷氧基、（Cw烷氧基）Cw烷基或Cw鹵烷 氧基。 18·如請求項17之化合物，其中該苯基視情況可在任何剩餘 位置經鹵基、Cw脂族基、Cw鹵脂族基、C3_7環脂族 基、C3.7雜環脂族基、Ci-6烧氧基、（Ci_6燒氧基）C1-6烧基 或Cl-6 _烷氧基取代。 19·如請求項17之化合物，其中-C(〇)N(R)-Q中之Q為甲基、 乙基' 1-甲基哌啶-4-基、環丙基、環戊基、3-呋鳴基、 3-氟吡咯啶-丨_基或3,3_二氟環丁基。 2〇·如請求項1_3中任一項之化合物，其中Ri為視情況經取代 iCu烷基或c3-7環烷基。 21·如請求項19之化合物，其中Ri為η、乙基、環丙基或環 120104.doc 200808805 戊基。 為苯基且在苯基之對位上 22.如請求項14之化合物，其中… 之一個取代基為Q或-Z-Q。 23·Γ請求項22之化合物，λ中在該對位處之該取代基為 既竣基、三氟甲基、4_甲基味嗓」·基、二氣甲氧基、 嗎啉-1-基、吡唑基或吡咯啶_卜基。 24·如明求項13之化合物，丨中r1為噻吩基、吡啶」_ 基、吡啶_4_基或6_三氟甲基吡啶·3_基。 25·如明求項！至3、1〇至13、15、^及以中任一項之化合 物，其中R2及R3中之每一者為視情況經取代之 基。 26·如請求項1至3、10至13、15、及24中任一項之化合 物，其中R為Η且R3為視情況經取代之3烷基。 27·如請求項26之化合物，其中R3為乙基。 28·如請求項丨至3、1〇至13、15、16及24中任一項之化合 物’其中R2及R3連同其所結合之原子共同形成視情況經 0-4個J23取代之3至7員環烷基環。 29·如請求項1至3、1〇至13、15、16及24中任一項之化合 物，其中R4為各視情況經〇-5個j4取代之Cw脂族基、 ^3-1〇 環脂族基、C3_1G雜環脂族基、芳基或〇514雜芳基。 30.如請求項29之化合物，其中R4為視情況經〇_5個^取代之 C3-1G環脂族基。 3 1.如請求項3 0之化合物，其中R4為環戍基。 32.如請求項1之化合物，其由式π表示： 120104.doc 200808805

   R1 R4 II 其中 R為視情況經取代之C6 ig芳基或視情況經取代之5至 10員雜芳基；且 各R2及R3獨立地為H、Ciig脂族基或Cm環脂族基； 其中各R及R3分別視情況經〇_5個j2及j3取代；或 R2及R3連同其所連接之碳原子可共同形成視情況經取 代之3至6員飽和或部分不飽和單環；且 JA為Η或Cw烷基。 33. —種選自以下群之化合物：

   120104.doc 200808805

   1-3

   1-4 1-5 1-6 \ /

   1-7

   120104.doc 200808805

   1-10 I-ll

   1-13 1-14 120104.doc -9- 200808805

   HN

   1-20 1-21 1-19 120104.doc -10- 200808805

   N 1-22 1-23

   1-27 120104.doc • 11 - 200808805 % / 120104.doc

   1-30

   -12- 200808805

   1-33

   1-34 1-35 1-36

   1-37

   1-38

   1-39 120104.doc -13 - 200808805

   34. -種醫藥組合物’其包含如請求項r 物及醫攀風μ 中任一項之化❼ 醫梁干上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 〇 35· —種如請求項i_33 — 荜袓人物在迤i S物或如請求項34之醫 梁、·、。物在製造用於抑制患者之蛋 — 的用途。 貝激酶活性的藥物 36.如請求項35之用途，Α中 所 Μ 4' ’、 μ蛋白貝激酶為PLK。 37·如❺求項36之用途，其 乂貧白質激酶為PLK1。 3 8. —種抑制生物樣本中蛋 負/敦S#活性之方法，盆办A 該生物樣本接觸如請求由 A ^使 、1 - 3 3中任一項之化人物十 求項34之醫藥組合物。 、 口或如請 39·如請求項38之方法，其φ 、甲該蛋白質激酶為PLK。 120104.doc -14. 200808805 40. ^呀求項39之方法，其中該蛋白質激酶為ρ[κ卜 41. :種如請求項…中任一項之化合物或如請求項Μ之醫 柰組合物在製造用於治療患者之增生性失調、神經退化 性失調、自體免疫性失調、發炎性失調或免疫介導之失 调的藥物中的用途。 42. 月长員41之用★’其包含向該患者投予選自以下各藥 :之額外治療劑：化療劑或抗增生劑、消炎劑、免疫調 即劑或免疫抑制劑、神經營養因子、用於治療心血管疾 病之藥劑、用於治療破壞性骨病之藥劑、用於治療肝臟 疾病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用 於治療糖尿狀藥㈣用於治療免疫缺陷病症之藥劑， 其中： θ a) 该額外治療劑適於所治療之疾病；且 b) 該額外治療劑以單一劑型之方式與該組合物一起投 予，或以作為μ劑型之—部分的方式與該組合物分開 投予。 43. =種如請求項W3中任一項之化合物或如請求項μ之醫 藥組合物在製造用於治療患者之黑素瘤、骨髓瘤、白血 病、淋巴瘤、神經母細胞瘤或選自結腸癌、乳癌、胃 癌、印巢癌、子宮頸癌、肺癌、中樞神經系統(cns)癌 症、腎癌、前列腺癌、膀胱癌或胰臟癌之癌症的藥物中 的用途。 44. 一種如請求項卜33中任一項之化合物或如請求項“之醫 藥組合物在製造用於治療患者之癌症的藥物中的用途。 120104.doc -15- 200808805 45.如請求項44之用途，其中該方法包含藉由以如請求項1 -33中任一項之化合物或如請求項34之醫藥組合物抑制 PLK來使癌細胞之有絲分裂中斷的步驟。 120104.doc 16· 200808805 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   120104.doc