JP2009536155A - 増殖性疾患の処置のためのタンパク質キナーゼplk1の阻害剤として有用な4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン - Google Patents
増殖性疾患の処置のためのタンパク質キナーゼplk1の阻害剤として有用な4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および種々の障害の処置における該組成物の使用方法も提供する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法も提供する。
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解に大いに助けられてきた。集中的研究の対象となった酵素の1つの重要なクラスがタンパク質キナーゼである。
本発明は式I:
[式中、
環Aは、5員ヘテロアリール環であり、ここで、該環はC1−6ハロアルキル、ハロ、NO2、−OH、−CNまたは所望により置換されていてよいC1−6アルキルで所望により置換されていてよく;
X1は、結合、−O−、−NR8−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
R1は、H、C1−10脂肪族、C3−10シクロ脂肪族、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、または3〜10員ヘテロシクリルであり、ここで該R1は0〜5個のJ1で所望により置換されていてよく;
R2およびR3は、各々独立して、H、C1−10脂肪族またはC3−10シクロ脂肪族であり、R2およびR3は各々、所望によりかつ独立して、それぞれ0〜5個のJ2およびJ3で置換されていてもよいか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一体となって、O、NおよびSから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員の飽和または部分不飽和単環式環を形成し、上記R2およびR3により形成される単環式環は0〜4個のJ23で所望により置換されていてよく;
R4はH、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRR’、C1−10脂肪族、C3−10シクロ脂肪族、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、(C1−6脂肪族)−(C3−10シクロ脂肪族)、(C1−6脂肪族)−(C6−10アリール)または(C1−6脂肪族)−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、該R4は0〜5個のJ4で所望により置換されていてよく;
J1は、各々独立して、C1−6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、Qまたは−Z−Qであるか、または2個のJ1が一体となって任意に=Oを形成していてよく;
Zは、各々独立して、C1−6脂肪族であり、ここで、該C1−6脂肪族の0〜3個の−CH2−単位は−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S(O)−または−S(O)2−で所望により置換されていてよく、ここで、該C1−6脂肪族のいずれの非置換−CH2−単位も0〜2個のJZで所望により置換されていてよく;
Qは、各々独立して、H、C1−6脂肪族、O、NおよびSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員芳香族もしくは非芳香族単環式環、またはO、NおよびSから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員芳香族もしくは非芳香族二環式環系であり、ここで、Qは各々0〜5個のJQで所望により置換されていてよく;
J2およびJ3は、各々独立して、C1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族または−(C1−4アルキル)n−V1〔式中、
nは0または1であり、
V1は、各々独立して、ハロ(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、ハロ、NO2、CN、OH、OR”SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、NR”SO2R”であるか、または
V1はC3−6シクロ脂肪族、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または3〜6員ヘテロシクリルから選択される環式基であり、該環式基は0〜3個のJVで所望により置換されていてよく;
R”は独立して、非置換C1−4脂肪族であるか、または同じ原子に結合している同じ2つのJ2およびJ3が一体となって任意に=Oを形成していてよい。〕
であり;
JZおよびJVは独立して、ハロ、C1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、NO2、CN、OH、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、−O(C1−4脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)またはハロ(C1−4脂肪族)であり;
JQ、J4およびJ23は、各々独立して、−Mまたは−Y−Mであり;
Yは、各々独立して、非置換C1−6脂肪族であり、該C1−6脂肪族の0〜3個の−CH2−単位は任意に−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−または−S(O)2−で置換されていてよく;
Mは、各々独立して、H、C1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、ハロ(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、3〜6員ヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’またはNR’SO2R’であり;
Rは、各々独立して、Hまたは非置換C1−6脂肪族であり;かつ
R’は各々非置換C1−6脂肪族であるか、または2つのR’基が、それらが結合する原子と一体となって、O、NおよびSから独立して選択される0〜1個のヘテロ原子を有する非置換3〜8員の飽和または部分不飽和単環式環を形成する。]
で示される化合物に関する。
で示される置換基はまた
も現す。
いくつかの局面では、本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な、式I
[式中、
環Aは、5員ヘテロアリール環であり、ここで、該環はC1−6ハロアルキル、ハロ、NO2、−OH、−CNまたは所望により置換されていてよいC1−6アルキルで所望により置換されていてよく;
X1は結合、−O−、−NR8−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
R1はH、C1−10脂肪族、C3−10シクロ脂肪族、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、または3〜10員ヘテロシクリルであり、ここで該R1は0〜5個のJ1で所望により置換されていてよく;
R2およびR3は、各々独立して、H、C1−10脂肪族またはC3−10シクロ脂肪族であり、R2およびR3は各々、所望によりかつ独立して、それぞれ0〜5個のJ2およびJ3で置換されていてもよいか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一体となって、O、NおよびSから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員の飽和または部分不飽和単環式環を形成し、前記R2およびR3により形成される単環式環は0〜4個のJ23で所望により置換されていてよく;
R4はH、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRR’、C1−10脂肪族、C3−10シクロ脂肪族、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、(C1−6脂肪族)−(C3−10シクロ脂肪族)、(C1−6脂肪族)−(C6−10アリール)または(C1−6脂肪族)−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、該R4は0〜5個のJ4で所望により置換されていてよく;
J1は、各々独立して、C1−6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、Qまたは−Z−Qであるか、または2個のJ1が一体となって任意に=Oを形成していてよく;
Zは、各々独立して、C1−6脂肪族であり、ここで、該C1−6脂肪族の0〜3個の−CH2−単位は−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S(O)−または−S(O)2−で所望により置換されていてよく、ここで、該C1−6脂肪族のいずれの非置換−CH2−単位も0〜2個のJZで所望により置換されていてよく;
Qは、各々独立して、H、C1−6脂肪族、O、NおよびSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員芳香族もしくは非芳香族単環式環、またはO、NおよびSから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員芳香族もしくは非芳香族二環式環系であり、ここで、Qは、各々独立して、0〜5個のJQで所望により置換されていてよく;
J2およびJ3は、各々独立して、C1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族または−(C1−4アルキル)n−V1〔式中、
nは0または1であり、
V1は、各々独立して、ハロ(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、ハロ、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、NR”SO2R”であるか、または
V1はC3−6シクロ脂肪族、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または3〜6員ヘテロシクリルから選択される環式基であり、該環式基は0〜3個のJVで所望により置換されていてよく;
R”は独立に非置換C1−4脂肪族であるか、または同じ原子に結合している同じ2つのJ2およびJ3が一体となって任意に=Oを形成していてよい。〕
であり;
JZおよびJVは独立にハロ、C1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、NO2、CN、OH、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、−O(C1−4脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)またはハロ(C1−4脂肪族)であり;
JQ、J4およびJ23は、各々独立して、−Mまたは−Y−Mであり;
Yは、各々独立して、非置換C1−6脂肪族であり、該C1−6脂肪族の0〜3個の−CH2−単位は任意に−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−または−S(O)2−で置換されていてよく;
Mは、各々独立して、H、C1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、ハロ(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、3〜6員ヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’またはNR’SO2R’であり;
Rは、各々独立して、Hまたは非置換C1−6脂肪族であり;かつ
R’は各々非置換C1−6脂肪族であるか、または2つのR’基が、それらが結合する原子と一体となって、O、NおよびSから独立して選択される0〜1個のヘテロ原子を有する非置換3〜8員の飽和または部分不飽和単環式環を形成する。]
で示される化合物、または薬学的に許容される塩を提供する。
nは0または1であり、
V1は、各々独立して、ハロ(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、ハロ、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、NR”SO2R”であるか、または
V1はC3−6シクロ脂肪族、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または3〜6員ヘテロシクリルから選択される環式基であり、ここで、該環式基は0〜3個のJVで所望により置換されていてよく;かつ
R”は、各々独立して、非置換C1−4脂肪族であるか、または同じ原子に結合している2つの同じJ2およびJ3は一緒になって=Oを任意に形成していてもよい。
nは0または1であり、
V1は、各々独立して、ハロ(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、ハロ、NO2、CN、OH、SH、NH2、COH、CO2H、CONH2、OCONH2、NHCO2H、NHCONH2、SO2NH2であるか、またはV1はC3−6シクロ脂肪族、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または3〜6員ヘテロシクリルから選択される環式基であり、ここで、該環式基は0〜3個のJVで所望により置換されていてよく;かつ、
R”は、各々独立して、非置換C1−4脂肪族であるか、または同じ原子に結合している2つの同じJ2およびJ3は一緒になって=Oを任意に形成していてもよい。
本発明の化合物は、一般に、下記の一般的スキームおよびその後の製造例に示されるものなどの方法によって製造することができる。特に他に断りのない限り、下記のスキームの全ての変数は本明細書で定義される通りである。
・Trends in Het Chem, 8, 49−60, 2002
・J Org Chem, 70(7), 2878−2880, 2005
・Bioorg Med Chem Lett, 15(19), 4359−4362, 2005
などの文献で報告されている。
・Afinidad, 45 (417), 443−446, 1988
・J Org Chem, 59 (7), 5084−5087, 1994
・Hev. Chim. Acta, 80 (3), 979−987, 1997
・US2004132708
・Bioorg Med Chem Lett, 12 (21), 3219−3222, 2002
などの文献で報告されている。
・Afinidad, 45 (417), 443−446, 1988
・J Het Chem, 19 (1), 193−200, 1982
・J Org Chem, 50 (13), 2220−2224, 1985
・Indian J Chem, 12 (3), 263−269, 1974
・Heterocycles, 60 (6), 1425−1432, 2003
などの文献で報告されている。
・J Am Chem Soc, 126 (7), 1971−1979, 2004
・Angew Chemie, 43 (4), 478−482, 2004
・J Am Chem Soc, 103 (14), 4186−4194, 1981
・Indian J Chem, 12 (3), 263−269, 1974
などの文献で報告されている。
カラム:ACE C8カラム、4.6×150mm
勾配:0〜100%アセトニトリル+メタノール60:40(20mM トリスリン酸)
流速:1.5mL/分
検出:225nm
(R)−2−クロロ−8−シクロペンチル−7−エチル−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オン(100mg、0.357mmol)をオキシ塩化リン(3.0ml)中、110℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を無水ジクロロメタンに溶解し、THF中1.0Mのヒドラジン(3.6ml、3.57mmol)中に滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルに取り、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この粗ヒドラジドの残渣をオルトギ酸トリメチル(2.0ml)に溶解し、110℃で90分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーのより精製し、(R)−7−クロロ−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(68mg、63%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO D6) 0.75 (3H, t), 1.50−1.64 (2H, m), 1.80−2.08 (8H, m), 4.22−4.33 (1H, m), 5.28−5.35 (1H, m), 8.68 (1H, s), 9.35 (1H, s); MS (ES+) 305。
エタノール/水混合物(1/4、5mL)中、(R)−7−クロロ−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(80mg、0.263mmol)の溶液に、4−アミノ−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド(72mg、0.394mmol)、次いで触媒量の濃HCl(0.04mL)を加えた。この反応混合物を90℃で24時間撹拌した後、室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥させ(MgSO4)、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として得た(92mg、収率78%)。
遊離塩基として示す。
1H NMR (DMSO D6) 0.75 (3H, t), 1.43−1.60 (4H, m), 1.80−2.07 (6H, m), 2.80 (3H, d), 3.88 (3H, s), 4.19 (1H, m), 5.38 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.83 (1H, d), 8.47 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.31 (1H, s), 9.40 (1H, br s); MS (ES+) 449。
4−((R)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(I−2)
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR (DMSO D6) 0.73 (3H, t), 1.52−2.11 (15H, m), 2.25 (3H, s), 2.80−2.92 (2H, m), 3.27−3.32 (1H, m), 3.72−3.82 (1H, m), 4.37−4.47 (1H, m), 5.16−5.22 (1H, m), 7.46−7.51 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.12 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.61 (1H, s), 9.25 (1H, s); MS (ES+) 532。
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
MS (ES+) 440; (ES−) 438。
方法C:4−((R)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3]プテリジン−7−イルアミノ)−3−クロロ−N−メチルベンズアミド(I−4)
4−((R)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−クロロ安息香酸(I−3)(27mg)をDMF(0.4ml)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(12mg、0.077mmol)で処理し、この混合物を室温で90分間撹拌した。この溶液を氷浴中で冷却し、メチルアミンガスを2分間通じた。この混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製し、4−((R)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−クロロ−N−メチルベンズアミド(15mg)を無色の固体として得た。
遊離塩基として示す。
1H NMR (DMSO D6) 0.71 (3H, t), 1.37−2.05 (10H, m), 2.80 (3H, s), 4.12−4.25 (1H, m), 5.20−5.31 (1H, m), 7.88 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.50−8.55 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.97 (1H, br s), 9.35 (1H, s); MS (ES+) 453, (ES−) 451。
DMF(30mL)中の3−メチル−4−ニトロ安息香酸(3.0g、16.56mmol)をカルボニルジイミダゾール(3.22g、1.2当量)とともに90分間撹拌した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ジメチルアミン(THF中2M、25mL、3当量)を加えた。次に、この混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。この混合物を氷水(200ml)に注ぎ、EtOAcで抽出した(6回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。エーテルでトリチュレートした後、濾過し、N,N,3−トリメチル−4−ニトロベンズアミド(2.6g、無色の固体)を得た。MS (ES+) 209。
メタノール中のN,N,3−トリメチル−4−ニトロベンズアミド(0.6g、2.88mmol)を、H−キューブ装置を用いて水素化した(1.2mL/分、室温、大気圧)。45分後に反応が完了した。真空下で溶媒を除去し、4−アミノ−N,N,3−トリメチルベンズアミドを無色の固体として得た(定量的)。MS (ES+) 179。
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR (DMSO D6) 0.69 (3H, t), 1.25−1.45 (4H, m), 1.70−2.05 (6H, m), 2.27 (3H, s), 2.97 (6H, s), 4.08−4.15 (1H, m), 5.30−5.37 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.46 (1H, d), 8.62 (1H, s), 9.33 (1H, s), 9.75 (1H, br s); MS (ES+) 447, (ES−) 445。
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR (DMSO D6) 0.68 (3H, t), 1.15−1.35 (4H, m), 1.65−2.05 (6H, m), 2.26 (3H, s), 2.78 (3H, s), 4.03−4.17 (1H, m), 5.36−5.43 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.52−8.57 (1H, m), 8.74 (1H, s), 9.39 (1H, s), 10.13 (1H, s); MS (ES+) 433, (ES−) 431。
POCl3(6mL)中、(R)−2−クロロ−8−シクロペンチル−7−エチル−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オン(200mg、0.714mmol)を100℃まで4.5時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、乾燥トルエンとともに2回共沸した。残渣を乾燥CH2Cl2(1.5mL)に溶解し、THF(5mL)および液体NH3(4.2g)中に滴下した。この反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出液を真空濃縮し、(R)−2−クロロ−8−シクロペンチル−7−エチル−7,8−ジヒドロプテリジン−6−アミンを褐色油状物として得た(181mg)。MS (ES+) 280, (ES−) 278。
MeOH(1.5mL)中、(R)−2−クロロ−8−シクロペンチル−7−エチル−7,8−ジヒドロプテリジン−6−アミン(177mg、0.64mmol)を50%クロロアセトアルデヒド水溶液(131μL、1.3当量)で処理し、この反応混合物を6時間、加熱還流した。さらなる50%クロロアセトアルデヒド水溶液(400μL、3.0当量)を追加し、この反応混合物を68℃まで一晩加熱した。NaHCO3(飽和水溶液)およびEtOAcを加え、水溶液をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。
MS (ES+) 304。
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR (DMSO D6) 0.66 (3H, t), 1.55−2.13 (10H, m), 2.79 (3H, d), 3.94 (3H, s), 4.35−4.48 (1H, m), 4.98−5.07 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.45−7.53 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.25−8.38 (2H, m), 8.45 (1H, s); MS (ES+) 448, MS (ES−) 446。
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−シクロプロピル−3−メトキシベンズアミド(I−8)
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.56−0.59 (2H, m), 0.68−0.73 (5H, m), 1.55−2.10 (10H, m), 2.82 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.42 (1H, m), 5.21 (1H, m), 7.46−7.48 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.59 (1H, s), 9.25 (1H, s); HPLC rt(分): 8.91; MS (ES+) 475, (ES−) 474。
4−((R)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−メトキシ−N−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)ベンズアミド(I−9)
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.71 (3H, t), 1.55−2.20 (12H, m), 3.60 (1H, dd), 3.72 (1H, m), 3.87 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.40−4.53 (2H, m), 5.22 (1H, m), 7.51−7.54 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.30 (1H, m), 8.42 (1H, d), 8.60 (1H, s), 9.25 (1H, s); HPLC rt(分): 8.63; MS (ES+) 505。
(R)−N−シクロペンチル−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド(I−10)
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.71 (3H, t), 1.48−1.65 (6H, m), 1.67−2.09 (12H, m), 3.93 (3H, s), 4.21−4.26 (1H, m), 4.42 (1H, quin), 5.20−5.22 (1H, m), 7.49−7.51 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.16 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.59 (1H, s), 9.25 (1H, s); HPLC rt(分): 9.76; MS (ES+) 503, (ES−) 501
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−シクロプロピルベンズアミド(I−11)
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.53−0.57 (2H, m), 0.63−0.73 (5H, m), 1.59−1.99 (9H, m), 2.06−2.15 (1H, m), 2.79−2.83 (1H, m), 4.48−4.55 (1H, m), 5.21 (1H, dd), 7.737.80 (4H, m), 8.26 (1H, d), 8.60 (1H, s), 9.25 (1H, s), 9.65 (1H, s); HPLC rt(分): 8.36; MS (ES+) 445, (ES−) 443。
(4−((R)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)メタノン(I−12)
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.70 (3H, t), 1.50−1.62 (2H, m), 1.69−2.23 (10H, m), 3.53−3.84 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.38 (1H, t), 5.20 (1H, dd), 5.40 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.25 (1H, s); HPLC rt(分): 8.94; MS (ES+) 507, (ES−) 505。
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−シクロプロピル−3−メトキシベンズアミド(I−13)
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.55−0.60 (2H, m), 0.69−0.78 (5H, m), 1.55−2.10 (10H, m), 2.68 (3H, s), 2.82 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.48 (1H, quint), 5.01 (1H, dd), 7.46−7.49 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.45 (1H, s); HPLC rt(分): 9.12; MS (ES+) 490, (ES−) 488。
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−シクロプロピル−3−フルオロベンズアミド(I−14)
方法Cを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.55−0.59 (2H, m), 0.67−0.73 (5H, m), 1.46−1.95 (10H, m), 2.84 (1H, m), 4.30 (1H, quint), 5.18 (1H, dd), 7.64−7.70 (2H, m), 7.91 (1H, t), 8.41 (1H, d), 8.55 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.24 (1H, s); HPLC rt(分): 8.58; MS (ES+) 464, (ES−) 462。
(R)−5−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−シクロプロピルチオフェン−2−カルボキサミド(I−15)
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.48−0.54 (2H, m), 0.63−0.74 (5H, m), 1.65−1.95 (10H, m), 2.74 (1H, m), 4.83 (1H, br s), 5.24 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.63 (1H, s), 9.24 (1H, s), 10.83 (1H, br s); HPLC rt(分): 8.17; MS (ES+) 452, (ES−) 450。
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド(I−16)
方法Cを用いて製造、メシル酸塩として示す。
遊離塩基(38.2mg、0.088mmol)を温メタノール(3ml)に溶解し、メタンスルホン酸(5.68μL、0.088mmol)で処理し、減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルとともに3回共沸した。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、メタンスルホン酸塩(50.4mg)を得た。
1H NMR DMSO D6 0.69 (3H, t), 1.35−1.55 (4H, m), 1.70−2.0 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.79 (3H, d), 4.24 (1H, quint), 5.25 (1H, dd), 7.69−7.73 (2H, m), 7.84 (1H, t), 8.48 (1H, q), 8.57 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.39 (1H, s); HPLC rt(分): 8.07; MS (ES+) 438, (ES−) 436。
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−メトキシベンズアミド(I−17)
法Bを用いて製造、メシル酸塩として示す(方法H)。
1H NMR DMSO D6 0.70 (3H, t), 1.42−1.70 (4H, m), 1.75−2.04 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.70−2.85 (2H, m), 2.90−3.20 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.32 (2H, m), 5.33 (1H, dd), 7.52−7.56 (2H, m), 7.99 (1H, d), 8.59 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.98 (1H, br s), 9.30 (1H, s); HPLC rt(分): 9.35; MS (ES+) 526, (ES−) 524。
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−エチル−3−メトキシベンズアミド(I−18)
方法Bを用いて製造、メシル酸塩として示す(方法H)。
1H NMR DMSO D6 0.70 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.45−1.67 (4H, m), 1.77−2.30 (6H, m), 2.31 (3H, s), 3.31 (2H, quint), 3.91 (3H, s), 4.32 (1H, quint), 5.32 (1H, dd), 7.52 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.98 (1H, br d), 8.47 (1H, t), 8.58 (1H, s), 8.85 (1H, br s), 9.29 (1H, s); HPLC rt(分): 8.94; MS (ES+) 463, (ES−) 461。
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロベンズアミド(I−19)
方法Cを用いて製造、メシル酸塩として示す(方法H)。
1H NMR DMSO D6 0.70 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.38−1.55 (4H, m), 1.75−2.00 (6H, m), 2.32 (3H, s), 3.29 (2H, quint), 4.23 (1H, quint), 5.27 (1H, dd), 7.70−7.77 (2H, m), 7.83 (1H, t), 8.51 (1H, t), 8.57 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.45 (1H, br s); HPLC rt(分): 8.64; MS (ES+) 452, (ES−) 450。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−20)
方法Bを用いて製造、メシル酸塩として示す(方法H)。
1H NMR DMSO D6 0.69 (3H, m), 1.35−1.45 (4H, m), 1.73−2.00 (6H, m), 2.38 (3H, s), 4.16 (1H, quint), 5.31 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.91 (1H, t), 8.62 (1H, s), 9.34 (1H, s), 9.85 (1H, br s); HPLC rt(分): 10.44; MS (ES+) 448, (ES−) 446。
方法I:(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(I−21)
ジオキサン(4ml)中、(R)−7−クロロ−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(100mg、0.329mmol)、4−アミノ−3−トリフルオロメチル−N−メチルベンズアミド、パラジウムアセテート(6mg)、炭酸セシウム(214mg、0.658mmol)およびキサントホス(20mg)の混合物をマイクロ波にて150℃で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜12%メタノール/酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、4−((R)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−トリフルオロメチル−N−メチルベンズアミドを無色のガラス質として得た(70mg、46%)。
メシル塩として示す(方法H)。
1H NMR DMSO D6 0.67 (3H, t), 0.96−1.35 (4H, m), 1.60−2.00 (6H, m), 2.34 (3H, s), 2.83 (3H, d), 3.90−4.03 (1H, m), 5.25−5.32 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.75 (1H, d), 9.30 (1H, s), 9.46−9.66 (1H, br s); HPLC rt(分): 8.94; MS (ES+) 487。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−フェニル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−22)
方法Bを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.69−0.73 (3H, m), 1.59 (2H, m), 1.66−1.91 (7H, m), 2.06 (1H, m), 4.48 (1H, m), 5.18 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.25−7.28 (2H, m), 7.69−7.71 (2H, m), 8.55 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.37 (1H, s); HPLC rt(分): 9.75; MS (ES+) 362, (ES−) 360。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−23)
方法Iを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.70−0.74 (3H, m), 1.62−1.63 (2H, m), 1.72−1.93 (7H, m), 2.11 (1H, m), 4.54 (1H, m), 5.23 (1H, m), 7.72 (2H, d), 8.33 (2H, d), 8.64 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.83 (1H, s); HPLC rt(分): 8.70; MS (ES+) 363, (ES−) 361。
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−(ジフルオロメチル)−N−メチルベンズアミド(I−24)
方法Iを用いて製造、メシル酸塩として示す(方法H)。
1H NMR DMSO D6 0.69 (3H, t), 1.17−1.34 (4H, m), 1.71−1.89 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.81 (3H, d), 4.07−4.11 (1H, m), 5.27−5.29 (1H, m), 7.25 (1H, t), 7.70 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.63−8.65 (1H, m), 9.31 (1H, s), 9.60−9.64 (1H, m); HPLC rt(分): 8.28; MS (ES+) 469, (ES−) 467。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−25)
方法Iを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.69−0.73 (3H, m), 1.57−1.58 (2H, m), 1.71−1.90 (7H, m), 2.07 (1H, m), 4.48 (1H, m), 5.20 (1H, m), 7.30 (1H, m), 8.113−8.15 (2H, m), 8.58 (1H, m), 8.87 (1H, d), 9.25 (1H, s), 9.55 (1H, s); HPLC rt(分): 8.50; MS (ES+) 363, (ES−) 361。
方法J:(R)−5−シクロペンチル−N−シクロプロピル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−26)
密閉試験管内で、nBuOH(2ml)中、(R)−7−クロロ−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(70mg、0.23mmol)、シクロプロピルアミン(0.5ml、7.18mmol)、DIPEA(0.16ml、0.918mmol)を、マイクロ波で140℃にて90分間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10□M、100Åカラム、勾配25mL/分で16分にわたって10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA;溶媒B:CH3CN)により精製し、標題化合物を灰白色粉末として得た。この遊離塩基を重炭酸樹脂を用いて生成し、凍結乾燥させ、標題化合物を無色の固体として得た(25.6mg、収率34%)。
遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.46 (2H, m), 0.62−0.63 (2H, m), 0.67−0.71 (3H, m), 1.49 (2H, m), 1.60−2.00 (8H, m), 2.64 (1H, m), 4.22 (1H, br s), 5.11 (1H, m), 7.17 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.16 (1H, s); HPLC rt(分): 9.15; MS (ES+) 326, (ES−) 324。
方法K:(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−27)
水酸化アンモニウム(10ml)中、(R)−7−クロロ−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(500mg、1.64mmol)の溶液をマイクロ波照射下、140℃で30分間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、冷水(5mL)を加えた。得られた明褐色固体を真空下で濾過し、冷水で洗浄し、標題化合物を得た(170mg、収率36%)。
遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.69 (3H, t), 1.48−2.01 (10H, m), 4.40 (1H, dt), 5.06 (1H, dd), 6.40 (2H, s), 8.35 (1H, s), 9.15 (1H, s); HPLC rt(分): 7.43; MS (ES+) 286。
方法L:(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−28)
0℃にて、DMF(1ml)中、(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(50mg、0.175mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%、7.7mg、0.193mmol)を加えた。この反応混合物を10分間撹拌した後、クロロギ酸メチル(13.6μL、0.175mmol)を加えた。この反応物を室温まで温め、18時間撹拌した。塩化アンモニウム(5ml、飽和水溶液)を加え、EtOAcで抽出した(3×10ml)。合わせた有機液をブライン(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。粗生成物を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10□M、100Åカラム、勾配25mL/分で16分にわたって10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA;溶媒B:CH3CN)]により精製し、標題化合物を灰白色粉末として得た(25mg、31%)。
トリフルオロ酢酸塩として示す。
1H NMR DMSO D6 0.69 (3H, t), 1.47−1.63 (2H, m), 1.78−2.18 (8H, m), 3.70 (3H, s), 4.28 (1H, dt), 5.30 (1H, dd), 8.58 (1H, s), 9.34 (1H, s), 10.69 (1H, br s); HPLC rt(分): 7.62; MS (ES+) 344, (ES−) 342。
(R)−4−(5−シクロブチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド(I−29)
方法Bを用いて製造、メシル酸塩として示す(方法H)。
1H NMR DMSO D6 0.72 (3H, t), 1.63−1.87 (4H, m), 2.10−2.50 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.80 (3H, d), 3.92 (3H, s), 4.47 (1H, quint), 5.32 (1H, dd), 7.50−7.55 (2H, m), 8.11 (1H, br d), 8.43 (1H, br q), 8.59 (1H, s), 8.82 (1H, br s), 9.30 (1H, s); HPLC rt(分): 8.32; MS (ES+) 435, (ES−) 433
(R)−4−(5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−(メトキシメチル)−N−メチルベンズアミド(I−30)
方法Iを用いて製造、メシル酸塩として示す(方法H)。
1H NMR DMSO D6 0.69 (3H, t), 1.31−1.50 (4H, m), 1.72−2.03 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.79 (3H, d), 3.32 (3H, s), 4.09−4.20 (1H, m), 4.52 (2H, s), 5.28−5.35 (1H, m), 7.80−7.87 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.41−8.49 (1H, m), 8.58 (1H, s), 9.20−9.35 (1H, br s), 9.30 (1H, s); HPLC rt(分): 8.39; MS (ES+) 463, (ES−) 461。
(R)−N−ベンジル−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−31)
方法Jを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.65−0.69 (3H, m), 1.48 (2H, m), 1.64−1.89 (8H, m), 4.10 (1H, m), 4.45 (2H, m), 5.07 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.28 (4H, m), 7.57 (1H, br s), 8.38 (1H, s), 9.14 (1H, s); HPLC rt(分): 9.77; MS (ES+) 376, (ES−) 374。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−32)
方法Iを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.70−0.72 (3H, m), 1.56 (2H, m), 1.74−2.02 (8H, m), 2.23 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.06 (4H, m), 4.43 (1H, m), 5.15 (1H, m), 6.86 (2H, d), 7.50 (2H, d), 8.49 (1H, s), 9.10 (1H, s), 9.20 (1H, s); HPLC rt(分): 9.02; MS (ES+) 460, (ES−) 458。
(R)−5−シクロペンチル−N−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−33)
方法Iを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.75 (3H, m), 1.59 (2H, m), 1.76−1.89 (8H, m), 2.07 (1H, m), 4.48 (1H, m), 5.18 (1H, m), 7.11 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.55 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.44 (1H, s); HPLC rt(分): 9.70; MS (ES+) 428, (ES−) 426。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−(4−モルホリノフェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−34)
方法Iを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.69−0.72 (3H, m), 1.57 (2H, m), 1.71−1.89 (7H, m), 2.00 (1H, m), 2.54 (4H, m), 3.72−3.75 (4H, m), 4.43 (1H, m), 5.16 (1H, m), 6.87 (2H, d), 7.52 (2H, d), 8.50 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.21 (1H, s); HPLC rt(分): 9.12; MS (ES+) 447, (ES−) 445。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−35)
方法Iを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.69−0.72 (3H, m), 1.60 (2H, m), 1.73−1.90 (7H, m), 2.06 (1H, m), 4.46 (1H, m), 5.19 (1H, m), 7.09 (2H, m), 7.67−7.70 (2H, m), 8.54 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.38 (1H, s); HPLC rt(分): 9.78; MS (ES+) 380, (ES−) 378。
方法M:(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−メチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−36)
(R)−7−クロロ−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン(70mg、0.23mmol)の入ったバイアルにて、エタノール中、メチルアミンの溶液(2mL、2M溶液)を加えた。この容器を密閉した後、50℃で18時間加熱した。冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10□M、100Åカラム、勾配25mL/分で16分にわたって10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA;溶媒B:CH3CN)]により精製した。アセトニトリル/水中のこのTFA塩をカーボネートカートリッジに通すことにより遊離塩基を得、標題化合物を白色粉末として得た(42mg、収率61%)。
遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.68 (3H, t), 1.47−2.03 (10H, m), 2.77 (3H, d), 4.24−4.32 (1H, m), 5.09 (1H, d), 6.86 (1H, bs), 8.38 (1H, s), 9.15 (1H, s); HPLC rt(分): 8.57; MS (ES+) 300, (ES−) 298。
(R)−5−シクロペンチル−N,4−ジエチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−37)
方法Mを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.69 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.47−1.99 (10H, m), 3.26 (2H, dt), 4.27 (1H, br s), 5.09 (1H, d), 6.94 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 9.15 (1H, s); HPLC rt(分): 9.14; MS (ES+) 314, (ES−) 312
(R)−N,5−ジシクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−38)
方法Jを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.69 (3H, t), 1.43−2.00 (18H, m), 4.07−4.17 (1H, m), 4.17−4.34 (1H, m), 5.08 (1H, bs), 6.98 (1H, bs), 8.36 (1H, s), 9.14 (1H, s); HPLC rt(分): 10.2; MS (ES+) 354, (ES−) 352
(R)−N−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−5−シクロペンチル−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−39)
方法Iを用いて製造、トリフルオロ酢酸塩として示す。
1H NMR DMSO D6 0.70 (3H, m), 1.58−1.59 (2H, m), 1.75−2.07 (7H, m), 2.33 (1H, m), 4.48 (1H, m), 5.22 (1H, m), 6.52 (1H, s), 7.71−7.81 (5H, m), 8.42 (1H, m), 8.58 (1H, s), 9.26 (1H, s), 9.64 (1H, s); HPLC rt(分): 9.32; MS (ES+) 428, (ES−) 426。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−40)
方法Iを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.70 (3H, m), 0.70−0.74 (3H, m), 1.60−1.63 (2H, m), 1.71−1.92 (7H, m), 2.08 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.22 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.64 (1H, s), 9.03 (1H, m), 9.27 (1H, s), 9.98 (1H, s); HPLC rt(分): 9.70; MS (ES+) 431, (ES−) 429。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−41)
方法Iを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.68−0.72 (3H, m), 1.53 (2H, m), 1.69−1.97 (8H, m), 2.23 (3H, s), 2.42 (4H, m), 3.40 (4H, m), 4.35 (1H, m), 5.14 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.79 (1H, m), 8.32 (1H, m), 8.48 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.20 (1H, s); HPLC rt(分): 8.70; MS (ES+) 461, (ES−) 459。
(R)−5−シクロペンチル−4−エチル−N−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−アミン(I−42)
方法Iを用いて製造、遊離塩基として示す。
1H NMR DMSO D6 0.69−0.72 (3H, m), 1.54 (2H, m), 1.60−1.81 (8H, m), 1.89−1.94 (4H, m), 3.19 (4H, m), 4.38 (1H, m), 5.13 (1H, m), 6.47−6.52 (2H, m), 7.42 (2H, d), 8.46 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.19 (1H, s); HPLC rt(分): 10.44; MS (ES+) 431, (ES−) 429。
本発明の化合物は、次のアッセイを用い、ヒトPLKキナーゼの阻害剤として評価することができる。
放射性リン酸組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPlk1阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2および1mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は50μM[γ−33P]ATP(136mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および10μMペプチド(SAM68タンパク質Δ332−443)とした。アッセイは15nM Plk1(A20−K338)の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度50μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPlk1阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび2mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は150μM(1nM未満の値を測定する場合は350μM)[γ−33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μM(1nM未満の値を測定する場合は450μM)ペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)配列番号1とした。アッセイは4nM(1nM未満の値を測定する場合は1nM)Plk1の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度150μM(1nM未満の値を測定する場合は350μM))を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPlk2阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび2mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は200μM[γ−33P]ATP(57mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)配列番号2とした。アッセイは25nM Plk2の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度200μMを加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPlk3阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2および1mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は75μM[γ−33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および10μMペプチド(SAM68タンパク質Δ332−443)とした。アッセイは5nM Plk3(S38−A340)の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度75μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPlk4阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは8mM MOPS(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび2mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は15μM[γ−33P]ATP(227mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μMペプチド(KKKMDATFADQ)配列番号3とした。アッセイは25nM Plk4の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度15μM)を加えることにより反応を開始させた。
Claims (43)
- 式I:
[式中、
環Aは、5員ヘテロアリール環であり、ここで、該環はC1−6ハロアルキル、ハロ、NO2、−OH、−CNまたは所望により置換されていてよいC1−6アルキルで所望により置換されていてよく;
X1は、結合、−O−、−NR8−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
R1は、H、C1−10脂肪族、C3−10シクロ脂肪族、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、または3〜10員ヘテロシクリルであり、ここで該R1は0〜5個のJ1で所望により置換されていてよく;
R2およびR3は、各々独立して、H、C1−10脂肪族またはC3−10シクロ脂肪族であり、ここで、R2およびR3は各々、所望によりかつ独立して、それぞれ0〜5個のJ2およびJ3で置換されていてもよいか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一体となって、O、NおよびSから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員の飽和または部分不飽和単環式環を形成し、ここで該R2およびR3により形成される単環式環は0〜4個のJ23で所望により置換されていてよく;
R4は、H、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRR’、C1−10脂肪族、C3−10シクロ脂肪族、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、(C1−6脂肪族)−(C3−10シクロ脂肪族)、(C1−6脂肪族)−(C6−10アリール)または(C1−6脂肪族)−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、該R4は0〜5個のJ4で所望により置換されていてよく;
R8は、H、C1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、−C(O)R、−C(O)ORまたは−C(O)NRR’であり;
J1は、各々独立して、C1−6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、Qまたは−Z−Qであるか、または2個のJ1が一体となって任意に=Oを形成していてよく;
Zは、各々独立して、C1−6脂肪族であり、ここで、該C1−6脂肪族の0〜3個の−CH2−単位は、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S(O)−または−S(O)2−で所望により置換されていてよく、ここで、該C1−6脂肪族のいずれの非置換−CH2−単位も0〜2個のJZで所望により置換されていてよく;
Qは、各々独立して、H、C1−6脂肪族、O、NおよびSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員芳香族もしくは非芳香族単環式環、またはO、NおよびSから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員芳香族もしくは非芳香族二環式環系であり、ここで、Qは、各々独立して、0〜5個のJQで所望により置換されていてよく;
J2およびJ3は、各々独立して、C1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族または−(C1−4アルキル)n−V1〔式中、
nは0または1であり、
V1は、各々独立して、ハロ(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、ハロ、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、NR”SO2R”であるか、または
V1はC3−6シクロ脂肪族、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または3〜6員ヘテロシクリルから選択される環式基であり、該環式基は0〜3個のJVで所望により置換されていてよく;
R”は独立して、非置換C1−4脂肪族であるか、または同じ原子に結合している同じ2つのJ2およびJ3が一体となって任意に=Oを形成していてよい。〕
であり;
JZおよびJVは独立して、ハロ、C1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、NO2、CN、OH、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、−O(C1−4脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)またはハロ(C1−4脂肪族)であり;
JQ、J4およびJ23は、各々独立して、−Mまたは−Y−Mであり;
Yは、各々独立して、非置換C1−6脂肪族であり、該C1−6脂肪族の0〜3個の−CH2−単位は任意に−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−または−S(O)2−で置換されていてよく;
Mは、各々独立して、H、C1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、ハロ(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、3〜6員ヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’またはNR’SO2R’であり;
Rは、各々独立して、Hまたは非置換C1−6脂肪族であり;かつ
R’は、各々非置換C1−6脂肪族であるか、または2つのR’基が、それらが結合する原子と一体となって、O、NおよびSから独立して選択される0〜1個のヘテロ原子を有する非置換3〜8員の飽和または部分不飽和単環式環を形成する。]
で示される化合物。 - 環Aが、C1−6ハロアルキル、ハロ、NO2、OH、CNまたは所望により置換されていてよいC1−6アルキルで所望により置換されていてよいトリアゾール環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、C1−6ハロアルキル、ハロ、NO2、OH、CNまたは所望により置換されていてよいC1−6アルキルで所望により置換されていてよいイミダゾール環である、請求項1に記載の化合物。
- X1が−O−、−NR8−または−S−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- X1が−NR8−である、請求項4に記載の化合物。
- R8がHまたは−C(O)ORである、請求項5に記載の化合物。
- R8がHである、請求項6に記載の化合物。
- R8が−C(O)OC1−6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R8が−C(O)OCH3である、請求項8に記載の化合物。
- R1がH、所望により置換されていてよいC6−10アリール、所望により置換されていてよいアラルキルまたは所望により置換されていてよいC5−10ヘテロアリールである、請求項1〜9に記載の化合物。
- R1がHである、請求項10に記載の化合物。
- R1が各々所望により置換されていてよいC6−10アリールである、請求項10に記載の化合物。
- R1が所望により置換されていてよいC5−10ヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。
- R1が0〜3個の−O−Q、ハロ、−C(O)N(R)−QまたはQで所望により置換されていてよく、ここで、Q、−C(O)N(R)−Qおよび−O−QのQは独立して0〜5個のJQで所望により置換されていてよい、請求項12または13に記載の化合物。
- C6−10アリールがパラ位において−C(O)N(R)−Qで、さらに残りの任意の位置において−O−Q、ハロまたはQで所望により置換されていてよいフェニルである(ここで、Q、−C(O)N(R)−Qおよび−O−QのQは、各々独立して、0〜5個のJQで所望により置換されていてよい。)、請求項12に記載の化合物。
- ヘテロアリールが−C(O)N(R)−Qで、さらに残りの任意の位置において−O−QまたはQで置換されている(ここで、Q、−C(O)N(R)−Qおよび−O−QのQは、各々独立して、0〜5個のJQで所望により置換されていてよい。)、請求項13に記載の化合物。
- −C(O)N(R)−QのQがH、C1−4脂肪族、C1−4ハロ脂肪族、C3−7シクロ脂肪族、C3−7ヘテロシクロ脂肪族、C1−6アルコキシ、(C1−6アルコキシ)C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルコキシである、請求項15または16に記載の化合物。
- フェニルが残りの任意の位置においてハロ、C1−4脂肪族、C1−4ハロ脂肪族、C3−7シクロ脂肪族、C3−7ヘテロシクロ脂肪族、C1−6アルコキシ、(C1−6アルコキシ)C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルコキシで所望により置換されていてよい、請求項17に記載の化合物。
- −C(O)N(R)−QのQがメチル、エチル、1−メチルピペリジン−4−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、3−フラニル、3−フルオロピロリジン−1−イルまたは3,3−ジフルオロシクロブチルである、請求項17に記載の化合物。
- R1が所望により置換されていてよいC1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルである、請求項17に記載の化合物。
- R1がH、エチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項19に記載の化合物。
- R1がフェニルであり、フェニルのパラ位における一置換基がQまたは−Z−Qである、請求項14に記載の化合物。
- パラ位における置換基がフルオロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、ジフルオロメトキシ、モルホリン−1−イル、ピラゾール−1−イルまたはピロリジン−1−イルである、請求項22に記載の化合物。
- R1がチオフェン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、または6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルである、請求項13に記載の化合物。
- R2およびR3の各々が所望により置換されていてよいC1−3アルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がHであり、R3が所望により置換されていてよいC1−3アルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がエチルである、請求項26に記載の化合物。
- R2およびR3が、それらが結合する原子と一体となって、0〜4個のJ23で所望により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環を形成する、請求項1〜24のいずれか一項に記載に記載の化合物。
- R4が0〜5個のJ4で各々所望により置換されていてよいC1−6脂肪族、C3−10シクロ脂肪族、C3−10ヘテロシクロ脂肪族、C6−14アリールまたはC5−14ヘテロアリールである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が0〜5個のJ4で所望により置換されていてよいC3−10シクロ脂肪族である、請求項29に記載の化合物。
- R4がシクロペンチルである、請求項30に記載の化合物。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
- 患者においてタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物または請求項34に記載の医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法。
- 生物学的サンプルにおいてタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルと請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物または請求項34に記載の医薬組成物を接触させることを含む、方法。
- 前記タンパク質キナーゼがPLKである、請求項35または請求項36に記載の方法。
- 前記タンパク質キナーゼがPLK1である、請求項37に記載の方法。
- 患者において増殖性障害、神経変性障害、自己免疫性障害、炎症性障害または免疫仲介障害を処置する方法であって、患者に請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物または請求項34に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
- 患者に化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫制御剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨破壊疾患を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される付加的治療剤を投与することを含み、
a)該付加的治療剤が処置される疾患に適当であり、かつ、
b)該付加的治療剤が上記組成物と共に単回投与量形態として、または上記組成物とは別に多数回投与量形態の一部として投与される、
請求項39に記載の方法。 - 患者において黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系(CNS)癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌もしくは膵臓癌から選択される癌を処置する方法であって、該患者に請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物または請求項34に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 患者において癌を処置する方法であって、該患者に請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物または請求項34に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物または請求項34に記載の医薬組成物を用いてPLKを阻害することにより、癌細胞の有糸分裂を妨げる工程を含む、請求項42に記載の方法。
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