TW200808792A - 3-aminoimidazo[1,2-a]pyridine derivatives - Google Patents

Description

200808792 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關下式I所示化合物：

其中 R、R’各自獨立地表示A、OA、Hal、N02或COOA， R1、R1’各自獨立地表示 H、A、F、Cl、NH2、OH、 CN 或 COOH， R1’’表示Η或NH2， R2、R2’各自獨立地表示 Η、Hal、A、OH、OA、CN、 N02、NR4R4’、CH2NR4R4’、0(CH2)mNR4R4’、0(CH2)m0R4 、 NH(CH2)mNR4R4’ 、 0(C = 0)(CH2)mNR4R4’ 、 NH(C = 0)(CH2)mNR4R4’、C H2 O ( C H 2) mN R4 R4 ’、CH2OR4、 (CH2)mCOOR4、0S02A、OHet、O (C H 2) m C Ο N R4 R4 ’、 0(CH2)mAr、0(CH2)mCH(0H)(CH2)m0H 或 0S02NR4R4，， R2 和 R2’亦一起表示-CH 二 CH-CH = CH-， R2’’表示 H、A、Hal、OH 或 OA， -5 - 200808792 R、R各自獨乂地袠示Η、A、Hal、N〇2或COOA， R4、R4,各自獨立地表示H或A， χ、γ各自獨立地 匕表7Κ 〇、NH、CH2、或不存在， A表示具有1 - 1 〇 個C原子之直鏈或支鏈烷基（其中b 7個Η原子可被^ A取代）、或具有3_7個C原子之環烷 基，

Het表不具有 違2個n、Ο和/或S原子之單環的飽 和雜環’而其可經A、Hal、〇A、〇H和/或=〇 (羯基氧）所 單或二取代， ΑΓ表示未經取代或經A、Hal、OA和/或0H所單、 二、三或四取代之苯基，

Hal表示F、C卜β,或工， m表示1、2或3， η表示0、1或2， 及其樂學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構物， 包含其所有比率的混合物。 本發明之一目的是發現具有有用的性質之新穎化合物 ，特別是可用於製備藥物者。 吾人已經發現式I所示化合物及其鹽具有非常有用的 藥理性質，且具有良好耐受性。其展現抑制 SGLT1和 SGLT2 (鈉依賴性葡萄糖協同運轉蛋白（sodium dependent glucose co-transporter))的性質，因而可用於對抗和預防 第1型和2型糖尿病。 200808792 【先前技術】 小腸刷狀緣和腎臟的近側腎小管中對抗濃度梯度的葡 萄糖吸收經由上皮的鈉依賴性蔔萄糖協同運轉蛋白（SGLT) 而發生。至少二種主要類型的SGLT已經被揭示：SGLT1 (例如 Lee W. S. e t al. ( 1 994) The high-affinity

Na + /glucose cotransporter : re-evaluation of function and distribution of expression. J. Biol. Chem. 269， 1 2032- 12039)和 SGLT2 (例如 Mackenzie B. et al. (1994) SAAT1 is a low- affinity N a + /gluco se cotransporter and not an amino acid transporter. J. Biol. Chem. 269，22488-22491) o SGLT1被認爲對腸內葡萄糖的吸收是重要的，然而 SGLT2可會g主要負責腎臟中自由過Μ的葡萄糖之再吸收。 糖尿病的主要變化是高血糖症。此不僅是疾病的徵兆 ，亦是導致多重的慢性糖尿病性微和巨血管倂發症及胰島 素分泌和敏感性損傷之潛在的致病因子（Klein R. ( 1 995)， Hyperglycemia and micro vascular and macrovascular disease in diabetes, Diabetes Care 1 8, 25 8-268; Rossetti L. ( 1 99 5 )， Glucose toxicity : the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus，Clin. Invest. Med· 18，255-260)。因此’糖尿病 患者的情況中之重要的治療目標是專注地調節血液葡萄糖 濃度在正常範圍內。根據其所述的功能，抑制S GLT導致 葡萄糖的吸收降低及葡萄糖的排泄增加，及因而降低血液 200808792 葡萄糖濃度。因此，抑制S G L T可能爲糖尿病治療之適合 的替代方式。 文獻揭示許多類型具有SGLT作用之物質。所有這些 結構式的模式是天然產物根皮苷（phlorizin)。芳族葡萄糖 苷衍生物已知於WO 2004/052902和WO 2004/052903。苯 丙酮葡萄糖苷揭示於 WO 02 8 093 6、WO 02 8 093 5、JP 200008004 1和EP 8 5 0948。吡喃葡糖氧基苄基苯類揭示於 WO 0244 1 92、WO 0228 872 和 W Ο 0 1 6 8 6 6 0。吡喃葡糖氧 基吡唑類揭示於 WO 0268440、WO 026 843 9、WO 023 6602 和 WO 01 16147。0 -葡萄糖苷苯甲醯胺類揭示於 WO 0 1 74 8 3 5和 WO 0 1 74 8 3 4。C-芳基葡萄糖苷揭示於 WO 0127128和US 2002137903。所有已知的結構式均含有葡 萄糖作爲非常重要的結構元素。此外，US 2002/ 1 3 2807揭 示二芳基硫醚化合物用於治療發炎和免疫疾病。EP 0 953 3 57 A1 —般性地揭示葡萄糖苷化合物作爲腎臟藥物載體， 及WO 95/23780揭示4-羥基苯氧基雜環烷基化合物作爲皮 膚美白劑。 【發明內容】 本發明化合物與SGLT2和 SGLTi二者間之所欲的親 和力有明顯的差異性。 式I所示化合物在葡萄糖代謝方面上明確地具有有利 的作用，特別地，其降低血糖濃度及適合於治療第1型和 2型糖尿病。因此，化合物可單獨使用或與其他降血糖活 -8 - 200808792 性成份（抗糖尿病劑）倂用。 此外，式I所示化合物適合於預防和治療糖尿病的晚 期損害，例如，腎病、視網膜病變、神經病和X症候群、 肥胖、心血管梗塞、心肌梗塞、週邊動脈阻塞性疾病、血 栓形成、動脈硬化、發炎、免疫疾病、自體免疫疾病例如 AIDS、氣喘、骨質疏鬆、癌症、牛皮癬、阿滋海默症、精 神分裂症和傳染性疾病，較佳是用於治療第1和2型糖尿 病，及用於預防和治療糖尿病的晚期損害、X症候群和肥 胖。 式I所示化合物可用作爲人類和獸醫的藥物活性成份 ，特別是用於治療和預防第1型和2型糖尿病。 本發明係有關式I所示化合物和其鹽以及一種用於製 備式I所示化合物及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、 鹽和立體異構物之方法，其特徵在於 a)式11所示化合物

其中 X、Y、R2、R2’、R2’’、R4、R4’和η具有如申請專利 範圍第1項中之定義， 與下式111所示化合物反應

III 200808792 R1

NH2 其中 R 1、R1 ’和R 1"具有如申請專利範圍第1項中之定義， 及與下式IV所示化合物反應

R

N=C

IV 其中 R、R ’、R3和R3 ’具有如申請專利範圍第1項中之定

b)式II所示化合物與式III所示化合物和式V所示化 合物反應

其中 R、R ’、R3和R3 ’具有如申請專利範圍第1項中之定 及/或 將式I所示之鹼或酸轉換成其鹽。 -10- 200808792 本發明有關這些化合物之光學活性形態（立體異構物） 、鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物及水合物和溶劑 化物。’’化合物的溶劑化物’’乙辭意指由於相互的吸引力而 形成之惰性溶劑分子與化合物的加合物。溶劑化物是，例 如，單或二水合物或醇化物。 ’’藥學上有用的衍生物”乙辭意指，例如，本發明之化 合物的鹽，亦指所謂的前驅藥物化合物。 ”前驅藥物衍生物”乙辭意指已經由例如烷基或醯基、 糖或寡聚物改性且於生物體內快速裂斷形成本發明之活性 化合物之式I所示化合物。 此外亦包含本發明之化合物之生物可降解的聚合物衍 生物，例如 Int· J· Pharm. 1 1 5, 6 1 -67 ( 1 995)所揭示者。 本發明亦有關本發明之式I所示化合物的混合物，例 如二種非鏡像異構物的混合物，例如以1 : 1、1 : 2、1 : 3 、1: 4、 1: 5、 1: 10、 1: 100 或 1: 1000 比率混合者。 特別佳的是立體異構化合物的混合物。 本發明之化合物亦可爲各種多晶形的形態，例如爲不 定形和結晶狀的多晶形形態。所有本發明之化合物的多晶 形形態均在本發明的範圍內，且爲本發明之另一方面。 當任何基團發生一次以上時，其係彼此各自獨立的。 上下文中，基團或參數 、R2、R2’、R2’’、R3、R3’、R4、R4’和 η 具有式 I 所述之 定義，除非特別指明。 Α表示烷基，是直鏈（線性）或支鏈的，且具有1、2、 -11 - 200808792 3、4、5、6、7、8、9或l〇個C原子。A較佳表示甲基， 以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第 三丁基，以及戊基、I-、2 -或3 -甲基丁基、丨，1-、1，2 -或 2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、丨·、2_、3_或4-甲 基戊基、1，1_、 1，2-、 1，3-、 2,2-、 2,3-或 3,3-二甲基丁基 、1-或2 -乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、丨-乙基-甲基 丙基、1，1，2 -或1，2,2 -三甲基丙基，又更佳是，例如，三 氟甲基。 A非常特別佳地表示具有1、2、3、4、5或6個C原 子之烷基，較佳是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、三氟甲基、五 氟乙基或1，1，1_三氟乙基。 環烷基較佳表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或 環庚基。 X較佳表不0。 Y較佳是不存在。

Ar較佳表示未經取代的苯基，此外較佳是經例如a、 Hal、OA和/或OH所單、二或三取代的苯基。

Het較佳表示四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁茂烷基 、®略院基、脈Π定基、嗎啉基或哌嗪基，而其分別亦可經 =〇 (鑛基氧）所單取代。 R、R’較佳各自獨立地表示甲基、乙基、丙基、異丙 基或氯。

R 較佳表不 H、a、F、Cl、NH2、OH、CN 或 COOH -12- 200808792 ;R1’較佳是Η，及亦是F; R1’’較佳表示Η，以及NH2。 R2、R2’較佳各自獨立地表示 H、Hal、A、OH、OA、 CN、no2、nh2、nhch3、n(ch3)2、ch2nh2、ch2nhch3 、 ch2nh(ch3)2 、 o(ch2)2nh2 、 o(ch2)2nhch3 、 o(ch2)2n(ch3)2、OCH2NH2、OCH2NHCH3、OCH2N(CH3)2 、0(CH2)20H、0(CH2)20CH3、OCH2OH、OCH2OCH3、 nh(ch2)2nh2 、 nh(ch2)2nhch3 、 nh(ch2)2n(ch3)2 、 NHCH2NH2 、 NHCH2NHCH3 、 NHCH2N(CH3)2 、 o(c = o)(ch2)2nh2 o(c = o)(ch2)2n(ch3)2 0(C = 0)CH2NHCH3 NH(C = 0)(CH2)2NH2 nh(c = o)(ch2)2n(ch3)2 NH(C-0)CH2NHCH3 o(c = o)(ch2)2nhch3 0(C = 0)CH2NH2 0(C-0)CH2N(CH3)2 nh(c = o)(ch2)2nhch3 NH(C = 0)CH2NH2 nh(c = o)ch2n(ch3)2 ch2o(ch2)2nh2 、 ch2o(ch2)2nhch3 、

CH20(CH2)2N(CH3)2、CH2OCH2NH2、CH2OCH2NHCH3、 CH2OCH2N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、COOCH3、COOH 、CH2COOCH3、0S02CH3、四氫呋喃-2-基氧基、四氫吡 喃-2-基氧基、OCH2CONH2、苄氧基、OCH2CH(OH)CH2OH 、oso2n(ch3)2 或 oso2nh2。 R3、R3’較佳各自獨立地表示Η、甲基、氟、N02或 COOCH3。 R4、R4’較佳各自獨立地表示Η或CH3。 Hal較佳表示F、C1或Br，以及I。 -13- 200808792 m較佳表示1或2; η較佳表示0或1。 式I所示化合物可有一或多個對掌中心，因而 各種鏡像異構型。式I涵蓋所有這些異構型。 因此，本發明特別有關於式I所示化合物，其 一個上述基團具有一種上述之較佳的定義。化合物 較佳的基團可以下列次群組的化式la至Ig表示， 合式I，且其中未詳細指明的基團具有與式I中所 的定義，但是其中 式la中’ A表不具有1、2、3、4、5或6個 之直鏈或支鏈烷基，其中1-5個Η原子可被F所取 式 lb 中，R1 表示 H、A、F、C1、NH2、0H、 COOH， R1 ’表示Η ; 式Ic中，R4、R4’各自獨立地表示η或CH3 ; 式Id中，Het表示四氫呋喃基、四氫吡喃基、 烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，而其 可經=〇 (羰基氧）所單取代； 式Ie中，Ar表示苯基； 式If中，X表示0 ; 式Ig中，Y是不存在； 及其樂學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異 包含其所有比率的混合物。 此外，較佳是式la所示之如申請專利範圍第 化合物 ‘可產生 中至少 的一些 其均符 述相同 C原子 代； CN ^ 二噁茂 分別亦 構物 1項之 -14- 200808792

其中： R、R’各自獨立地表示A、OA、Hal、NO〗或COOA， R1、R1’各自獨立地表示H、A、F、C1、NH2、0H、 CN 或 COOA， R1’’表示Η或NH2， R2、r2’各自獨立地表示 η、Hal、A、OH、OA、CN、 N02、NR4R4’、CH2NR4R4’、0(CH2)mNR4R4’、0(CH2)m0R4 、 NH(CH2)mNR4R4’ 、 0(C = 0)(CH2)mNR4R4’ 、 NH(C = 0)(CH2)mNR4R4’、C Η 2 O ( C H 2 ) mN R4 R4，、CH2OR4、 (CH2)mCOOR4、〇S02A、OHet、0 (C H 2 ) m C Ο N R4 R4，、 〇(CH2)mAr、0(CH2)mCH(0H)(CH2)m0H 或 〇S02NR4R4’， R2 和 R2,亦一起表示-CH = CH-CH = CH-， R2’’表示 H、A、Ha 卜 OH 或 OA， R3、R3’各自獨立地表示H、A、Hal、n〇2或COOA， R4、R4’各自獨立地表示H或A， A表示具有1、2、3、4、5或6個c原子之直鏈或支 鏈烷基，其中I-5個Η原子可被F所取代， -15- 200808792 H e t表示四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁茂烷基、吡 咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，而其分別亦可經=〇 ( 羰基氧）所單取代，

Ar表示苯基，

Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， m表示1、2或3， η表示0、1或2， 及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構物， 包含其所有比率的混合物。 此外，式I所示化合物及製備彼所用的起始物可利用 文獻所揭示之本身已知的方法製造（例如標準的處理方法 ，例如 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemi e [Methods of Organic Chemistry], Oeorg-Thieme-Verlag， Stuttgart所揭示者），詳言之，在已知之適合於該反應的 反應條件下製造。此時可使用各種本身已知但本文中未詳 細提及的變數。 必要時，起始物亦可在當場形成，使得不必自反應混 合物中單離出，反而可立即進一步轉換成式I所示化合物 〇 式II、III、IV和V所示之起始化合物通常是已知的 。然而，如果其爲新穎的，則可由本身已知的方法製備。 式I所示化合物可較佳地經由式II所示化合物與式 III所示化合物反應而得到。 反應通常是在惰性溶劑中在活化劑（較佳是高氯酸）的 -16- 200808792 存在下進行。 決定於所用的條件，反應時間是自數分鐘至1 4天， 反應溫度是約〇 〇C至150 °C，通常是5 QC至90 QC，特 別佳是1〇 °C至70 °C。 適合的惰性溶劑的範例是烴類，例如己烷、石油醚、 苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，例如三氯乙烯、12-二氯 乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙 醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚類，例如二 乙醚、二異丙醚、四氫呋喃（THF)或二噁烷；二醇醚類， 例如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚（diglyme);酮 類，例如丙酮或丁酮；醯胺類，例如乙醯胺、二甲基乙醯 胺或二甲基甲醯胺（DMF);腈類，例如乙腈；亞颯類，例 如二甲亞颯（DM SO);二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸 ;硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸 乙酯，或上述溶劑的混合物；其中乙醇是特別合宜的。 式I所示化合物可另外經由式II所示化合物與式III 和V所示化合物反應而製得。 反應通常是在惰性溶劑中在水結合劑（較佳是T 3 P ® ( 丙基膦酸酐））的存在下進行。決定於所用的條件，反應時 間是自數分鐘至14天，反應溫度是約.〇 °C至150，通 常是5°C至90QC，特別佳是10°C至70QC。 藥學上的鹽類和其他形態 上述式I所示化合物可以其最終之非鹽的形態使用。 -17- 200808792 另一方面，本發明亦有關使用藥學上可接受之鹽的形態之 化合物，而該鹽係由各種有機和無機酸和鹼經由先前技藝 中習知的步驟而衍生。式I所示化合物之藥學上可接受之 鹽的形態大部份是由習用方法製備。當式I所示化合物含 有羧基時，一種適合的鹽可經由令該化合物與適合的鹼反 應而得到對應的鹼加成鹽。所述之鹼是，例如，鹼金屬氫 氧化物，包含氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼土金屬 氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如 乙醇鉀和丙醇鈉；及各種有機鹼，例如哌啶、二乙醇胺和 N -甲基榖胺醯胺。同樣地包含式I所示化合物的鋁鹽。在 某些式I所示化合物的情況中，酸加成鹽可經由以藥學上 可接受之有機和無機酸處理該化合物而製得，例如鹵化氫 (例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽）、其他無機酸和其對 應的鹽（例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等）、及烷基-和單芳 基磺酸鹽（例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽）、及其 他有機酸和其對應的鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石 酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、 水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等）。因此，式I所示化合物之藥學 上可接受的酸加成鹽包含下列：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸 鹽、精胺酸鹽、門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽 (besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、丁酸鹽、 樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、鹽酸鹽、氯苯甲酸鹽、 檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二 硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸 -18- 200808792 鹽、半乳糖二酸鹽（來自黏酸）、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸 鹽、葡糖酸鹽、榖胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半 硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽 、氫碘酸鹽、2 -羥基乙磺酸鹽、碘酸鹽、羥乙基磺酸鹽 (isethionate)、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸 鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲 磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2 -萘磺酸鹽、菸酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過 二硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽 、酞酸鹽，但所述並不構成限制。 此外，式I所示化合物的鹼鹽包含鋁鹽、銨鹽、鈣鹽 、銅鹽、鐵（III)鹽、鐵（II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳（III)鹽、 猛（11)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但所述並不構成限制。在 上述的鹽類中，較佳是銨鹽；鹼金屬鹽：鈉和鉀鹽；及鹼 土金屬鹽：鈣和鎂鹽。由藥學上可接受的有機無毒鹼所衍 生之式I所示化合物的鹽包含由下列鹽所形成的鹽：一級 、二級和三級胺、經取代的胺，亦包含天然發生之經取代 的胺、環狀胺、和鹼性子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼 、咖啡因、氯普魯卡因、膽鹼、N，N’-二苄基乙二胺 (benzathine)、二環己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙胺基 乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、 N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海巴胺 (hydrabamine)、異丙胺、利多卡因（lidocaine)、離胺酸、 曱基葡糖胺（meglumine)、N -甲基-D-還原葡糖胺、嗎啉、 -19- 200808792 哌嗪、哌啶、多胺基樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三 乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三（羥甲基）甲胺 (tromethamine)，但所述並不構成限制。 本發明之含有鹼性含氮基團之式I所示化合物可利用 例如下列之試劑加以四級化：（CrCd烷基鹵化物，例如甲 基、乙基、異丙基和第三丁基氯化物、溴化物和碘化物； 硫酸二（C^-Cd烷酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯； (C1Q-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉 豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；及芳基（C^Cd 烷基鹵化物，例如苄基氯和苯乙基溴。水溶性和油溶性式 I所示化合物均可由上述的鹽製備。 上述之藥學上的鹽中較佳者包含乙酸鹽、三氟乙酸鹽 、苯磺酸鹽（besylate)、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸 鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基 磺酸鹽（isethionate)、扁桃酸鹽、甲基葡糖胺（meglumine) 鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬 脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸 鹽、甲苯磺酸鹽和三（羥甲基）甲胺（tromethamine)鹽，但所 述並不構成限制。 鹼性式I所示化合物之酸加成鹽係經由以慣用的方式 使自由鹼形態與足量之所欲的酸接觸以形成鹽而製得。自 由鹼可經由以慣用的方式使鹽形態與鹼接觸及單離出自由 鹼而再生成。在某些方面，自由鹼形態的一些物理性質不 同於其對應的鹽形態，例如於極性溶劑中的溶解度；然而 -20- 200808792 ，對本發明的目的而言，鹽在其他方面對應於其個 由鹼形態。 如上所述，式I所示化合物之藥學上可接受的 鹽是經由與金屬或胺類而形成，例如鹼金屬和鹼土 有機胺。較佳的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。較佳的有 Ν,Ν’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇 二胺、Ν-甲基-D-還原葡糖胺和普魯卡因。 酸性式I所示化合物之鹼加成鹽係經由以慣用 使自由酸形態與足量之所欲的鹼接觸以形成鹽而製 由酸可經由以慣用的方式使鹽形態與酸接觸及單離 酸而再生成。在某些方面，自由酸形態的一些物理 同於其對應的鹽形態，例如於極性溶劑中的溶解度 ，對本發明的目的而言，鹽在其他方面對應於其個 由酸形態。 當式I所示化合物含有一個以上之可形成此類 學上可接受的鹽之基團時，式I亦涵蓋多重鹽。典 重鹽形態包含，例如，酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二 二酸鹽、二甲基葡糖胺（meglumine)鹽、二磷酸鹽、 和三鹽酸鹽，但所述並不構成限制。 由上說明可知，本文中，”藥學上可接受的鹽" 指包含式Ϊ所示化合物的一種鹽形態之活性成份， 如果所述之鹽’相較於自由形態的活性成份或早先 任何其他形態的活性成份，賦予該活性成份改良的 性質。活性成份之藥學上可接受的鹽形態亦可第一 別的自 鹼加成 金屬或 機胺是 胺、乙 的方式 得。自 出自由 性質不 ;然而 別的自 型之藥 型之多 反丁烯 二鈉鹽 乙辭意 特別是 使用之 藥動學 次提供 -21 - 200808792 此活性成份所欲的藥動學性質，而此先前未曾出現過’且 甚至對此活性成份在身體內的治療效力之藥物藥效學有正 面的影響。 由於其分子結構，本發明之式I所示化合物可爲對掌 性，且因而可產生各種鏡像異構形態。因此，其可以外消 旋形態或光學活性形態存在。 由於本發明之化合物的外消旋物或立體異構物的藥學 活性可能不同，可能希望使用鏡像異構物。於此情況，最 終產物或甚至中間物可經由熟悉此項技術人士習知之化學 或物理方法分離成鏡像異構物或甚至以此狀態直接應用於 合成中。 在外消旋胺的情況，非鏡像異構物係經由混合物與光 學活性解析劑反應而形成。適合的解析劑的範例是光學活 性酸，例如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸 、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、N-經適當保護的胺基酸（例如 N-苯甲醯基脯胺酸或N-苯磺醯基脯胺酸）、或各種光學活 性樟腦磺酸之R和S形態。藉助於光學活性解析劑（例如 固著在矽膠上之二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸、纖維素三乙 酸酯或碳水化合物的其他衍生物或對掌性衍生的甲基丙烯 酸酯聚合物）之層析式鏡像異構物解析法亦是有利的。適 合用於此目的之洗提液是水性或醇類溶劑混合物，例如己 烷/異丙醇/乙腈，例如比率爲82 : 15 : 3者。 本發明亦有關式I所示化合物和/或其生理上可接受的 鹽之用於製備藥物（藥學組成物）的用途，特別是利用非化 -22- 200808792 學方法製備者。於此情況，其可與至少一種固態、液 /或半液態賦形劑或助劑及任意地與一或多種其他的 成份一起轉換成適合的劑型。 本發明亦有關一種藥物，其包括至少一種式I所 合物和/或其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和 異構物，包含其所有比率的混合物，以及任意的賦形 /或助劑。 這些組成物可用作爲人類或獸醫的藥物。 藥學調合物可以每單位劑型內含有預定量的活性 之單位劑型的形態投服。此單位劑型可含有，例如 mg至1 g，較佳是1 mg至700 mg，特別佳是5 mg至 mg，本發明化合物，決定於待治療的疾病狀況、投服 法及患者的年齡、體重和狀況，或者可以每單位劑型 有預定量的活性成份之單位劑型的形態投服。較佳的 調合物是含有活性成份之如上所述的每日劑量或部份 或其對應的分量者。此外，此類型的藥學調合物可利 藥界習知的方法加以製備。 藥學調合物可經由任何所欲之適合的方法加以投 例如經口（包含頰或舌下）、直腸、鼻、局部（包含頰、 或經皮）、陰道或胃腸外（包含皮下、肌內、靜脈內或」 的方法。此種調合物可利用所有製藥界習知的方法加 備，例如混合活性成份與賦形劑或助劑。 適合於口服的藥學調合物可以分開的單位投服， ’膠囊或錠劑；粉末或顆粒；於水性或非水性液體中 態和 活性 示化 立體 劑和 成份 ，0.5 100 的方 內含 單位 劑量 用製 服， 舌下 交內） 以製 例如 之溶 -23- 200808792 液或懸浮液；可食性泡沬或泡沬狀食物；或水包油液態乳 化液或油包水液態乳化液。 因此，例如，在口服錠劑或膠囊的情況，活性成份組 份可與口服的無毒性且藥學上可接受之惰性賦形劑（例如 乙醇、甘油、水等）混合。粉末可經由粉碎化合物至適合 的細微尺寸，及與依類似方法粉碎的藥學賦形劑（例如可 食性碳水化合物，例如澱粉或甘露糖醇）混合而製得。同 樣地，可存在有調味劑、防腐劑、分散劑和染料。 膠囊係經由依上述方法製備粉末混合物及將之塡入塑 形的明膠外殼內而製得。在塡充之前，於粉末混合物中加 入助流劑和潤滑劑，例如高分散性矽酸、滑石、硬脂酸鎂 、硬脂酸鈣或固態的聚乙二醇。同樣地，可加入崩散劑或 增溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以增進服用膠囊後 之藥物的可利用性。 此外，必要或需要時，同樣地可於混合物中倂入適合 的結合劑、潤滑劑和崩散劑以及染料。適合的結合劑包含 澱粉、明膠、天然糖（例如葡萄糖或β-乳糖）、由玉米製得 的甜味劑、天然和合成橡膠（例如金合歡膠、黃蓍膠或藻 酸鈉）、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。此類劑型所用 的潤滑劑包含油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、 乙酸鈉、氯化鈉等。崩散劑包含（但不限於）澱粉、甲基纖 維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。錠劑的調製包括，例如 ，製備粉末混合物、硏磨或乾壓混合物、添加潤滑劑和崩 散劑、及壓製整個混合物而得錠劑。粉末混合物係經由將 -24- 200808792 以適合的方式磨碎的化合物與上述的稀釋劑或基質以及， 任意地，結合劑（例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚 乙烯吡咯酮）、溶解阻滯劑（例如石鱲）、吸收加速劑（例如 四級鹽）、和/或吸收劑（例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣） 混合在一起而製得。粉末混合物可經由以結合劑（例如糖 漿、澱粉糊、纖維素的金合歡膠黏液或溶液或聚合物材料 )潤濕該粉末混合物及使其壓過篩網而粒化。另一種粒化 的方式是將粉末混合物通過製錠機器，產生不均勻形狀的 團塊，將之粉碎後得到顆粒。此顆粒可藉由添加硬脂酸、 硬脂酸鹽、滑石或礦油而潤滑以防止黏附在錠鑄模上。接 著將潤滑過的混合物壓製成錠劑。活性成份亦可與自由流 動的惰性賦形劑混合及接著直接得到錠劑，無須進行粒化 或乾壓步驟。可存在有由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層 和光亮層所組成之透明或不透明的保護層。可在塗料中加 入染料用以區別不同的單位劑型。 口服液體，例如溶液、糖漿和酏劑，可製成單位劑型 的形態，使得所給予的量包含預先指定量的化合物。糖漿 可經由將化合物溶於含有適合的調味劑的水溶液中而製得 ，然而酏劑是利用無毒的醇類載劑而製得。懸浮液可經由 將化合物分散於無毒載劑內而調製。同樣地可加入助溶劑 和乳化劑（例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇 醚）、防腐劑、香料添加劑（例如薄荷油或天然甜味劑或糖 精）、或其他人工甜味劑等。 口服用單位劑型調合物，必要時，可密封在微膠囊內 -25- 200808792 。調合物亦可以延長或阻滯釋藥的方式製造，例如，將粒 狀材料塗覆以或埋置於聚合物、鱲等內。 式I所示化合物和其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生 物及其他活性成份亦可以脂質體輸送系統的形態投服，例 如，單層小微脂粒、單層大微脂粒和多層微脂粒。脂質體 可由各種磷脂（例如膽固醇、硬脂胺或磷酯醯膽鹼）形成。 式I所示化合物和其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生 物及其他活性成份亦可以使用與該化合物分子偶合的單株 抗體作爲個別的載體而輸送。化合物亦可偶合至可溶性聚 合物作爲目標藥物載體。此聚合物可包含經棕櫚醯基取代 之聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺 苯酚、聚羥基乙基天冬胺醯胺苯酚或聚氧乙烯聚離胺酸。 化合物可另外偶合至一種適合於控制藥物釋出的類型之生 物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚-ε -己內酯、聚羥基丁 酸、聚原酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和 水凝膠的交聯或兩性嵌段共聚物。 適合經皮投服的藥學調合物可以與患者的表皮長期且 緊密地接觸之獨立膏藥的形態投服。因此，例如，活性成 份可由霄藥經由 Pharmaceutical Research，3(6)，318 (1986)中之一般定義所述之電離子透入療法而輸送。 適合於局部投服之藥學化合物可調製成軟膏、乳霜、 栓劑、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴劑、氣溶膠或 油。 用於治療眼腈或其他外部組織（例如口和皮膚）時，調 -26- 200808792 合物較佳是以局部軟膏或乳霜的形態應用。在調合物製成 軟膏的情況，活性成份可與石蠟或水互溶性乳霜基底一起 應用。或者，活性成份可以水包油乳霜基底或油包水基底 調製成乳霜。 適合於局部應用於眼睛之藥學調合物包含眼睛滴劑， 其中活性成份係溶解或懸浮於適合的載劑，特別是水性溶 劑。 適合於局部應用於口之藥學調合物包括藥片、錠片 (pastille)和漱 口藥。 適合於直腸投服之藥學調合物可以栓劑或灌腸劑的形 態投服。 載體物質爲固體之適合於經鼻投服的藥學調合物包含 顆粒大小爲例如20至500微米之粗粒粉末，其是以鼻吸 的方式投服，即由緊貼著鼻子之含有粉末的容器經由鼻通 道快速吸入而投服。以液體作爲載體物質之適合以鼻噴劑 或鼻滴劑形態投服的調合物包含活性成份之水溶液或油溶 液。 適合於吸入投服之藥學調合物包含微粒狀粉劑或噴劑 ’而其可經由各種類型之含有氣溶膠、霧化劑或吹藥劑的 加壓分配器而產生。 適合於陰道投服之藥學調合物可以子宮帽、棉塞、乳 霜、凝膠、糊劑、泡沬或噴霧調合物的形態投服。 適合於胃腸外投服之藥學調合物包含水性或非水性的 無菌注射液，而其含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、和使 -27- 200808792 調合物與待治療的患者的血液等滲透壓之溶質；及水性 非水性的無菌懸浮液，而其可含有懸浮介質和增稠劑。 調合物可於單劑或多重劑容器內投服，例如密封的安瓿 小瓶，並貯存在冷凍乾燥的狀況下，只需在即將使用之 才添加無菌載體液體（例如供注射目的用的水）。 根據配方製備的注射液和懸浮液可由無菌粉末、顆 和錠劑製備。 不用說，除了上文特別提及的組成份，調合物亦可 括先前技術中特定類型的調合物中常用的其他試劑；因 ，例如，適合經口投服的調合物可含有香料。 式I所示化合物及其他活性成份之治療有效量決定 多種因素，包含，例如，動物的年齡和體重、需要治療 確切的疾病狀況、及其嚴重程度、調合物的性質和投服 法，且最後決定於治療的醫生或獸醫。然而，化合物的 效量通常是每天患者（哺乳動物）之0.1至100 nig/kg體 ，特別典型的是每天1至1〇 mg/kg體重。因此，體重 kg成年哺乳動物之每天實際投服量通常是70至700 mg 其中此劑量可以每天單一劑型的形式或每天連續的分量 型（例如，二、三、四、五或六劑）的形式投服，使得每 的總劑量均相同。化合物之鹽或溶劑化物或生理功能性 生物的有效劑量可由化合物本身的有效劑量的分數決定 本發明亦有關式I所示化合物以及至少一種其他藥 活性成份之用途’較佳是用於治療第1和2型糖尿病， 別是用於降低血糖。 或 該 和 刖 粒 包 此 於 之 方 有 重 7 0 ， 劑 天 衍 〇 物 特 -28- 200808792 適合用於組合製劑之其他活性成份是：所有於R0te Liste [Red List] 2001，Chapter 12 中提及之抗糖尿病劑。 其可與本發明之式I所示化合物組合，特別是用於協同地 增強作用。 活性成份的組合可藉由投服活性成份至患者或以單一 藥學組成物中含有數種活性成份之組合製劑的形態分開投 服。大部份下文所列的活性成份已揭示於USP Dicti 〇 nar y of U S AN and International Drug Names，US Pharmacopeia， Rockville 200 1 〇 抗糖尿病劑包含胰島素和胰島素衍生物例如Lantus® ( 參見 www.lantus.com)或 HMR 1 964、快速作用的胰島素（ 參見 US 6,221，63 3 )、GLP-1 衍生物（例如 Novo Nordisk A/S於 WO 9 8/0 8 87 1中所揭示者）、及口服有效的低血糖 性活性成份。 口服有效的低血糖性活性成份較佳包含磺醯脲、雙胍 、美格替奈（meglitinide)、D惡二D坐院二酮、噻哩院二酮、 糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP- 1激動劑、鈣通 道開啓劑（例如 Novo Nordisk A/S 於 WO 97/26265 和 WO 99/0 3 8 6 1所揭示者）、胰島素敏化劑、涉及糖生成作用和/ 或肝糖分解作用的刺激之肝酶抑制劑、葡萄糖攝取調節劑 、改良脂肪代謝的化合物（例如抗高血脂的活性成份和抗 血脂的活性成份）、降低食物的攝入之化合物、PPAR和 PXR激動劑、及作用在β細胞的TP-依賴性鉀通道之活性 成份。 -29- 200808792 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與HMGC0A 還原酶抑制劑一起投服，例如辛伐他汀（simvastatin)、氟 伐他汀（fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin)、羅蘇伐他汀（rosuvastatin)。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與膽固醇吸 收抑制劑一起投服，例如依澤替米貝（ezetimibe)、替奎安 (tiqueside)、巾白馬苷（pamaqueside) 〇 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與PPAR γ激 動劑一起投服，例如羅格列酮（rosiglitazone)、匹格列酮 (pioglitazone)、JTT-501、GI 262570。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與PPAR α 激動劑一起投服，例如G W 9 5 7 8、G W 7 6 4 7。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與混合型 PPAR α/γ激動劑一起投服，例如GW 1 5 3 6、AVE 8042、 AVE 8134、AVE 0847、AVE 08 97、或 W0 00/648 88、W0 00/64876、WO 03/20269 所揭示者。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與纖維酸 (fibrate)—起投服，例如芬諾貝特（fen〇fibrate)、氯貝特 (clofibrate)、苯扎貝特（bezafibrate)。

於本發明之一體系中，式I所示化合物係與MTP抑制 劑一起投服，例如 implitapide、SMS-201038、R-103757 。於本發明之一體系中，式I所示化合物係與膽酸吸收抑 制劑一起投服（參見，例如，US 6,245,744或 US -30- 200808792 6,221，897)，例如 HMR 1741。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與CETP抑 制劑一起投服，例如JTT-705。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與聚合型膽 酸吸附劑一起投服，例如克來烯胺（cholestyramine)、可羅 西蘭（colesevelam) 〇 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與LDL受體 引發劑一起投服（參見US 6,342,512)，例如HMR1171、 HMR 1 5 86。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與A C A T抑 制劑一起投服，例如阿伐麥布（a v a s i m i b e)。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與抗氧化劑 一起投服，例如Ο P C -1 4 1 1 7。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與脂蛋白脂 肪酶抑制劑一起投服，例如N Ο - 1 8 8 6。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與ATP檸檬 酸鹽裂解酶抑制劑一起投服，例如SB-204990。 於本發明之一體系中，式I所示化合物係與角鯊烯合 成酶抑制劑一起投服，例如BMS- 1 8 8494。於本發明之一 體系中，式I所示化合物係與脂蛋白（a)拮抗劑一起投服， 例如CI- 1 027或菸酸。於本發明之一體系中，式！所示化 合物係與脂肪酶抑制劑一起投服，例如歐利斯達（orlistat) 〇 於本發明之一體系中’式I所示化合物係與胰島素一 - 31 - 200808792 起投服。 於一體系中，式I所示化合物係與磺醯脲一起投服， 例如甲苯擴丁脲（tolbutamide)、格列本脲（glibenclamide) 、格列0比曝（g 1 i p i z i d e)或格列美脲（g 1 i m e p i r i d e)。 於一體系中，式I所示化合物係與雙胍一起投服，例 如甲福明（metformin)。 於另一體系中，式I所示化合物係與美格替奈 (m e g 1 i t i n i d e) —起投服，例如瑞格列奈（r e p a g 1 i n i d e)。 於一體系中，式I所示化合物係與噻唑烷二酮一起投 服，例如曲格列酮（troglitazone)、西格列酮（ciglitazone) 、匹格列酮（pioglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)或 Dr· Reddy’s Research Foundation 於 WO 9 7/4 1 0 9 7 所揭示的化 合物，特別是5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-酮基-2-喹唑啉甲 氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。 於一體系中，式I所示化合物係與α-糖苷酶抑制劑一 起投服，例如米格醇（miglitol)或阿卡波糖（acarbose)。 於一體系中，式I所示化合物係與作用在β細胞的 ΑΤΡ-依賴性鉀通道之活性成份一起投服，例如甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、格列本脲（glibenclamide)、格列 D比曝 (glipizide)、 格列美脲（glimepiride)或瑞格列奈 (repaglinide)。 於一體系中，式I所示化合物係與一種以上之上述的 化合物一起投服，例如與擴醯脲和甲福明（metformin)、磺 醯脲和阿卡波糖（acarbose)、瑞格列奈（repaglinide)和甲福 -32- 200808792 明（metformin)、胰島素和磺醯脲、胰島素和甲福明 (metformin)、胰島素和曲格列酮（troglitazone)、胰島素和 洛伐他汀（lovastatin)等倂用。 於又一體系中，式I所示化合物係與下列一起投服： CART 調節劑（參見 ’’Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism， anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa， A, et al·， M.： Hormone and Metabolic Research (200 1 )，33(9)，5 54-5 5 8 ) 、NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-胺基喹唑啉-2-基胺 基）甲基]環己基甲基}醯胺；鹽酸鹽（CGP 7 1 683 A))、MC4 激動劑（例如1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-酮基- 2,3,3a，4,6,7-六氫吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基）-1-(4 -氯苯基）-2-酮乙基]釀胺；（WO 01/91752))、增食素 (orexin)拮抗劑（例如1-(2 -甲基苯並噁唑-6-基）-3-[1，5]萘 啶-4-基脲；鹽酸鹽（SB-3 34867-A))、H3激動劑（3-環己基-1-(4,4-二甲基-1，4,6,7-四氫咪唑並[4,5-〇]吡啶-5-基）丙-1-酮草酸鹽（WO 00/6 3 20 8 )) ; TNF激動劑、CRF拮抗劑（例如 [2 -曱基- 9- (2,4,6 -三甲基苯基）-9Η-1，3,9 -三氮雜荀-4-基]二 丙胺（WO 00/665 8 5 ))、CRF BP拮抗劑（例如尿皮素 (urocortin))、尿皮素（urocortin)激動劑、β3-激動劑（例如 1-(4-氯-3-甲磺醯甲基苯基）_2-[2-(2,3-二甲基-1Η-吲卩朵-6-基氧基）乙胺基]乙醇；鹽酸鹽（WO 01/83451))、MSH (黑細 胞刺激激素）激動劑、CCK-A激動劑（例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基）-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺甲醯基；1_5,7, -33- 200808792 二甲基吲哚-卜基}乙酸三氟乙酸鹽（WO 99/ 1 5 5 25));血清 素再攝取抑制劑（例如右旋氟苯丙胺（dexfenfluramines))、 混合的血清素化合物和致正腎上腺素性（noradrenergic)化 合物（例如WO 1 0 00/7 1 549)、5HT激動劑，例如1-(3-乙 基苯並呋喃-7-基）哌嗪草酸鹽（WO 01/09111)、蛙皮素 (bombesin)激動劑、甘丙素（galanin)拮抗劑、生長激素（例 如人類生長激素）、生長激素釋出性化合物（6-苄氧基-1-(2-二異丙胺基乙基胺甲醯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第 三丁酯（WO 0 1 /8 5 69 5))、TRH激動劑（參見，例如，EP 0 462 884)、未偶合的蛋白質2-或3-調節劑、痩素（leptin)激 動劑（參見，例如，Lee，Daniel W.; Leinung，Matthew C.; Rozhavskaya-Arena， Marina ; Grasso， Patricia. Lep tin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (200 1 )，26(9)，8 73 - 8 8 1 )、DA 激動劑（溴隱亭（bromocriptine)、dopr ex in)、脂肪酶/激粉 酶抑制劑（例如 WO 00/40569)、PPAR調節劑（例如 WO 0 0/78 3 1 2)、RXR調節劑或TR β-激動劑。 於本發明之一體系中，該其他活性成份是痩素（leptin) ;參見，例如，nP erspectives in the therapeutic use of leptin’’， Salvador, Javier; Gomez Ambrosi， Javier; F ruhbeck, Gema， Expert Opinion on Pharmacotherapy (200 1 )，2(10)，1 6 1 5- 1 622。 於一體系中，該額外的活性成份是右旋安非他命 (dexamphetamine)或安非他命（amphetamine) 〇 -34- 200808792 於一體系中，該額外的活性成份是芬氟拉明 (fenfluramine)或右旋芬氟拉明（dexfenfluramine)。 於另一體系中，該額外的活性成份是諾美婷 (sibutramine) 〇 於一體系中，該額外的活性成份是歐利斯達（orlistat) 〇 於一體系中，該額外的活性成份是嗎吲哚（mazindol) 或芬他命（phentermine) 〇 於一體系中，式I所示化合物係與膨脹性（bulk)物質 一起投服，較佳是不溶性膨脹性物質（參見，例如， Carob/Caromax® (Zunft H J; et al·，Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (200 1 Sep-Oct)，1 8(5)，23 0-6.)，Caromax 是一 種由 Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH，Industriepark Hochst，6 5 926 Frankfurt/Main 製造之 含碳產品））。含Caromax®的組合可於單一組成物中得到， 或藉由分別投服式I所示化合物和Caro max®而得到。由此 ，Caromax®亦可以食品的形態投服，例如，於烘培產品或 穀類早餐條中。 不用多說，本發明之化合物與一或多種上述化合物及 任意的一或多種其他藥理活性物質之各種適合的組合視爲 涵蓋在本發明之保護範圍內。 -35- 200808792

本發明亦有關一種套組，包含分開包裝之下列： (a)有效量之式I所示化合物和/或藥學上有用的衍生 物、溶劑化物、鹽和立體異構物，包含其所有比率的混合 物， -36- 200808792 及 (b)有效量之一種其他的藥物活性成份。 該套組包括適合的容器，例如盒子或紙盒、個別的瓶 、袋或安瓿。該套組可能，例如，包括分開的安瓿，而其 为別3有壬i谷肖φ或冷凍乾燥形態之有效量之式I所示化合 物和/或藥學上有用的衍生物、溶劑化物和立體異構物， 包含其所有比率的混合物，及有效量之一種其他的藥物活 性成份。 化合物可利用表現SGLT1和SGLT2的ΒΗΚ細胞而測 試其SGLT抑制性質。細胞的製造和測試可依據下文所述 而進行。 SOLTI於BHK細胞中之構築和表現 爲了構築SGLT1表現載體（KL225)，SLC5A1基因（與 NM_0003 43同系）係使用標準PCR技術而由cDNA庫放大 ，及在含有新黴素作爲選擇標記之pcDNA3.1表現載體 (Invitrogen)中無性繁殖於Nhel/Xhol位置。於此載體中， 使用人類巨細胞病毒的增進子/促進子進行轉錄。 最後的載體KL2 2 5與含有二氫葉酸還原酶基因作爲選 擇標記之額外的載體一起被導入細胞內。利用 Graham， F.L. and van der Ebb, A. J. ( 1 973)，Virology 52 : 456 之 磷酸鈣轉染法，每107個細胞使用5-20 pg未切割的質體 ，使轉染至BHK21細胞（ATCC CCL-10)，於DMEM培養 基（GIBCO/BRL)中培育，補充以 10%牛胎血清（FCS)和20 -37- 200808792 mM穀胺酸係。於含有最終濃度爲 1 mg/mi G418 (GIBCO/BRL)和 20-5000 nM 胺甲蝶哈（methotrexate)的培 養基內選擇穩定的轉染子，其中只有表現新黴素基因和過 度表現dhfr (二氫葉酸還原酶）基因的細胞可以生長。在生 長2至3週後，無性繁殖細胞（〇.5細胞/井），於放射活性 攝取分析中硏究無性繁殖系之SGLT表現。 SGLT2於BHK細胞中之構築和表現 爲了構築SGLT2表現載體（KL224)，SLC5A2基因（與 NM__0 03 04 1同系）係使用標準PCR技術而由cDNA庫放大 ，及在含有新黴素作爲選擇標記之 PCI-neo表現載體 (Promega)中無性繁殖於Nhel/Xhol位置。於此載體中，使 用人類巨細胞病毒和SV40多腺苷酸化訊號的增進子/促進 子進行轉錄。 最後的載體KL22 4與含有二氫葉酸還原酶基因作爲選 擇標記之額外的載體一起被導入細胞內。利用 Graham， F.L. and van d e r Ebb, A. J. ( 1 973)，Virology 52 : 45 6 之 磷酸鈣轉染法，每l〇7個細胞使用5-20 pg未切割的質體 ，使轉染至BHK21細胞（ATCC CCL-10)，於DMEM培養 基（GIBCO/BRL)中培育，補充以 10%牛胎血清（FCS)和 20 mM穀胺酸係。係選至於含有最終濃度爲1 mg/ml G418 (GIBCO/BRL)和 20-5 000 nM 胺甲蝶呤（methotrexate)的培 養基內選出穩定的轉染子，其中只有表現新黴素基因和過 度表現dhfr (二氫葉酸還原酶）基因的細胞可以生長。在生 -38- 200808792 長2至3週後，無性繁殖細胞（0.5細胞/井），於放射活性 攝取分析中硏究無性繁殖系之SGLT表現。 SGLT1/2活性測量的方法 原則上，於，例如，經注射對應的cRNA之蛙卵母細 胞（Xenopus oocyte)中之 14C-a-甲基-D-吡喃葡萄糖苷 (AMG)的攝取已經被揭示（例如Wen-Sen Lee et al· (1994)， J. Biol. Chem. 269， 12032-12039; Guofeng You e t al. ( 1 99 5 )，J. Biol. Chem. 270，293 65-293 7 1 )。 9 6-井以細胞爲基礎的分析已經被發展出且配合HTS 的規定： 將BHK細胞（經以SGLT1或SGLT2轉染）植入96-井 微量滴定盤（Cultureplates，Perkin Elmer)。至少24小時後 ，除去培養基，及以分析緩衝液（140 mM NaCl、2 mM KC1、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、10 mM HEPES、5 mM 丁1^，以1“〖011調節至？117.4)沖洗細胞層。在有或無 化合物的情況下加入 40 μΐ分析緩衝液、50 μΐ AMG (SGLT1 爲 50 μΜ，及 SGLT2 爲 2 mM)後，細胞在 37 °C 下於總體積爲1 〇〇 μΐ情況下培育90分鐘。抽吸除去上清 液並丟棄之。添加5 0 μ 1水以沖洗和溶解細胞。室溫下1 〇 分鐘後，加入 200 μΐ Microscint 40 (Perkin Elmer)。以 Topcount微量盤問爍計數器（Perkin Elmer)測量放射活性 。於無鈉的分析緩衝液（266 Mm蔗糖、2 mM KC1、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、1 〇 mM HEPES、5 mM Tris，以 1 Μ -39- 200808792 KOH調節至pH 7.4)中測量非專一性攝取。 【實施方式】 上下文中，所有溫度均爲°C。下列實例中，’’慣用的 處理步驟（w 〇 r k - u p) ’’意指：必要時加水，決定於最終產物 的構造，必要時調整pH至2至1 0之間，以乙酸乙酯或二 氯甲烷萃取混合物，分層，以硫酸鈉乾燥有機層及蒸發， 及於矽膠上層析和/或利用結晶以純化產物。Rf値係於矽 膠上的値；洗提液：乙酸乙酯/甲醇9 : 1。 質譜（MS) : EI (電子撞擊游離）M + FAB (快速原子撞擊）（M + H) + ESI (電灑游離）（M + H)+ (除非特別指明） 實例1 2-[2-(胺羰甲氧基）_6-甲氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺 基）-6-氣咪哩並吡啶（” a丨，，）係以類似於下列流程圖 的方法製造： -40- 200808792

1.1 1.0 g (6.57 mmol) 2-羥基-6-甲氧基苯甲醛1溶 於3 0 m 1 D M F中，在冷卻的情況下小心地加入0 · 2 9 g N a Η (6 0 %石蠟油懸浮液），在室溫下攪拌混合物4 5分鐘。接著 加入1.34 g 2 -碘乙醯胺2，攪拌反應混合物一夜。接著令 混合物進行慣用的處理步驟，得0.81 g (59%) 2_(2-甲醯 基-3-甲氧基苯氧基）乙醯胺3的固體。MS-EI (M + ) = 209 1.2 類似於 Η· B ienayme et al. Angew. Chem · 1998, 100， 2349 ： 在室溫和惰性氣體下，將0.207 g 2-胺基-5-氟吡啶4 和0.33 g醛3依序溶於30 ml乙醇中。接著加入0.24 g 2,6 -二甲基苯基異氰化物5，逐滴加入0.075 ml 70 %高氯 酸，在室溫下再攪拌混合物2 0小時。接著令混合物進行 慣用的處理步驟，得 0.42 g (55%) ” A1 ” ； m.p. 1 03 - 1 04 °C ;MS-EI (M + ) = 434。i-NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (1H，dd ，J = 2.4 和 4.3 Hz)，8.03 (N-H，s)，7.51 (1H，dd，J = -41 - 200808792 5.1 和 9.7 Hz)，7.38 (N-Η，s)，7·26 (1H，ddd，J = 2.4， 8.5 和 9.7 Hz)，7·15 (1H，t，J = 8.4 Hz)，6.73 (2H，d， J = 7.4 Hz)，6.65 (N-H，s)，6·58 (1H，t，J = 7.4 Hz)， 6·55 (1H，d，J = 8.4 Hz)，6·48 (1H，d，J = 8_4 Hz)， 4.36 (2H，s)，3.57 (3H，s)，1.85 (6H，s)。 實例2 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲基苯基]-3-(2，6_二甲基苯胺基 )-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（"A2”）係以類似於下列流程圖的 方法製造：

2.1 19.95 g 2，3 -二甲基苯酚 6 溶於 250 ml DMF 中， 在冷卻的情況下小心地加入6.4 g NaH (60%石躐油懸浮液 )，在室溫下攪拌混合物45分鐘。接著加入3 1 .4 g 2-碘乙 醯胺2，攪拌反應混合物一夜。接著令混合物進行慣用的 處理步驟，得23.8 g (83%) 2-(2,3-二甲基苯氧基）乙醯胺7 ；MS-EI (M + ) = 179。 -42- 200808792 2.2 類似於 FM Hauser and SR Ellenberger 5少《Μ以b 1987， 723 : 12.0 g 7、50.82 g過氧二硫酸鉀和17.05 g五水合硫 酸酮（II)溶於一含有250 ml MeCN和250 ml水之溶劑混合 物中，接著在回流的情況下攪拌混合物2小時。接著令混 合物進行慣用的處理步驟，得1·38 g (11 %) 2-(2-甲醯基-3-甲基苯氧基）乙醯胺8 ; MS-EI (M + ) = 193。 2.3 在室溫和惰性氣體下，將0·0 9 5 g 2-胺基-5-氟吡 啶4和0 · 1 4 g醛8依序溶於3 0 ml乙醇中。接著加入〇 · 1 1 g 2,6 -二甲基苯基異氰化物5，逐滴加入34.43 μΐ 70 %高氯 酸，在室溫下再攪拌混合物20小時。接著令混合物進行 慣用的處理步驟，得 0.084 g (25%) ”A2” ； m.p· 198-199 0C ; MS-EI (M + ) = 418。iH-NMR (DMSO-d6) δ 7·74 (1H， dd，J = 2.4 和 4.1 Hz)，7.58 (1H，dd，J = 5.1 和 9·7 Hz) ，7.47 (N-H，s)，7.42 (N-H，s)，7.23 (1H，ddd，J = 2·4 ，8·5 和 9.7 Hz)，7.16 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7.00 (N-H， s)，6·83 (1H，d，J = 7.5 Hz)，6.82 (2 H，d，J = 7.4 Hz) ，6.69 (1H，t，J 二 7.4 Hz)，6_68 (1H，d，J = 7.5 Hz)， 4·38(2Η，s)，2.12 (3H，s)，1.84 (6H，s)。 實例3 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-氯苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）- -43- 200808792 6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（’’A3”）係以類似於下列流程圖的方 法製造：

3.1 1.0 g 6-氯水楊醛9溶於30 ml DMF中，在冷卻 的情況下小心地加入0 · 2 6 g N aH (6 0 %石鱲油懸浮液），在 室溫下攪拌混合物45分鐘。接著加入1 ·30 g 2-碘乙醯胺 2，攪拌反應混合物一夜。接著令混合物進行慣用的處理 步驟，得1.28 g (90%) 2-(3-氯-2-甲醯基苯氧基）乙醯胺1〇 ;MS-EI (M + ) = 213。 3.2 在室溫和惰性氣體下，將0.177 g 2-胺基-5-氟吡 啶4和0.28 8 g醛10依序溶於30 ml乙醇中。接著加入 0.205 g 2,6 -二甲基苯基異氰化物5 ’逐滴加入64.1 μΐ 70%高氯酸，在室溫下再攪拌混合物20小時。接著令混合 物進行慣用的處理步驟’得 0.28 6 §(43%)”八3";111.?· 1 8 6 - 1 8 7 〇 C ; M S - ΕI (Μ +) = 4 3 8。1 Η N M R (D M S Ο - d 6) δ 8.05 (1Η ’ dd，J = 2·4 和 Ηζ)，7·5 8 (1Η，dd，J 二 5.1 -44- 200808792 和 9.7 Hz)，7.48 (N-H，s)，7.42 (N-H，s)，7.29 (1H， ddd，J = 2.4，8.5 和 9.7Hz)，7.21(lH，t，J = 8.2Hz)， 7·00(1Η，d，J = 8.2Hz)，6·91 (N-H，s)，6·81 (1H，d， J = 8.2 Hz)，6.75 (2H，d，J = 7.4 Hz)，6·62 (1H，t，J 二 7.4 Hz)，4·41 (1H，d，J = 15.1 Hz)，4.31 (1H，d，J = 15.1 Hz)，1·87 (6H，s)。 實例4 2-[2-(胺鑛甲氧基）-6 -甲氧基本基]-3-(2，6 - __•甲基苯胺 基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（"A1”）之另一種製法：

4.1 1〇.〇 g乙酸鈉溶於 120 ml甲酸中。接著加入 5 0.0 g 2,6-二甲基苯胺1 1，在回流的情況下攪拌混合物24 小時。接著令混合物進行慣用的處理步驟，得 4 8.9 g (79%) N-(2,6-二甲基苯基）甲醯胺 12 ; MS-EI (M + ) = 149。 -45- 200808792 4.2 在冷卻和惰性氣體下，依序將 0.149 g 12、 0.112 g 2-胺基-5-氟吡啶4、0.209 g 2-(2-甲醯基-3-甲氧 基苯氧基）乙醯胺 3、0.286 ml三乙胺和逐滴地 2.5 ml T3P® [=丙基膦酸酐（50%乙酸乙酯溶液）]加至燒瓶內。在 1 00 °C下攪拌反應混合物7小時。接著令混合物進行慣用 的處理步驟，得〇 · 2 g (4 0 %) ” Α Γ’。 下列化合物係根據與實例1、2或3類似的方法而製 造： 編號 名稱和/或結構 MS-EI (M+) 丨，Α4Π 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡 聢 386 "Α5Π 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二氯苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 426 ΜΑ6Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2-氯-6-甲基苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡 B定 406 ΜΑ7Μ 2-[2_(胺鑛甲氧基)苯基]-3-(2-異丙基-6-甲基苯胺基)味哗並[1，2_ 司耻陡 414 ΠΑ8 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-8-甲基咪唑並 [l，2-a]呲啶 400 丨,Α9Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-5-甲基咪唑並 [l，2-a]吡啶 400 ΜΑ10η 2_[2_(胺羰甲氧基)苯基]各(2-氯-6_甲基苯胺基)-5甲基咪唑並 [l，2-a]吡啶 420 ΠΑ1Γ 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二氯苯胺基)-5-甲基咪唑並[1，2-a赚D定 440 ΜΑ12Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-5-氯咪唑並[1，2-a]P比口定 420 ΜΑ13Μ 2-P-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-5-乙基咪唑並 [l，2-a]吡啶 414 -46- 200808792 丨，Α14π 2-[2-(胺羰甲氧®-4-甲氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 416 f，A15” 2"· [2_(胺鑛甲氧基)4-甲氧基苯基]-3 -(2-氯-6-甲基苯胺基)味卩坐並 [l，2_a]吡啶 436 ，，Α16Π 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(2,6-^氯苯胺基)味D坐並 [l，2-a]吡啶 456 丨，A17，' 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2_a]吡啶 400 丨丨Α18丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-5-甲氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 416 '丨Α19丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-5-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 400 ，·Α20” 2-[2-(胺羰甲氧基>6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 400 ΠΑ2Γ 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[1，2-a]P]:hD£ 420 ΜΑ22Μ 2- [2-(胺羰甲氧基)-6-甲氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 416 ΜΑ23 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-甲氧基苯基]各(2-氯-6-甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 436 丨，Α24丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-甲氧基苯基]-3-(2,6-二氯苯胺基)咪唑並 [l，2_a]吡啶 456 ，，Α25" 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]各(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[1，2- 乱]_口定 404 ΜΑ26Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-8-氟咪唑並[1，2-a]_定 404 丨，Α27" 2-[2-(胺羰甲氧基)-3-氟苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[1，2-a]咖定 404 MA28,f 2-[2-(胺羰甲氧基)冬氟苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[l，2-a]f]比D定 404 MA29M 2-[2-(胺鑛甲氧基)苯基]-3-(2,6-_*甲基苯胺基)-5-氣味D坐並[1，2_ &]0比口定 404 MA30M 2-[2-(胺鑛甲氧基)苯基]-3-(2,6·* __^甲基苯胺基)-6,8-__味哩並 [l，2-a]吡啶 422 -47- 200808792 ” Α3Γ 2-[2-(胺羰甲氧基)·5-氟苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[1，2-a]咖定 404 MA32M 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-氟苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[1，2-a]吡啶 404 ，，A33" 2-[2-(胺羰甲氧基)_6_氟苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 422 ，，A34” 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-氟苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l>a]吡啶 422 ” A3 5 丨， 2-[2-服羰甲氧基)-4-氟苯®-3-(2,6-二甲基苯胺基)-5-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 422 ，’A36·， 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-甲氧基苯基]-3-(2,6-__•甲基苯胺基)-5-每味 唑並[l，2-a]吡啶 434 ，丨 A37” 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-甲氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6,8-二 氟咪唑並[l，2-a]吡啶 452 ，，A38 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2-乙基-6-甲基苯胺基)咪唑並[1,2-a] 吡啶 400 ，，Α39Π 2_1>(胺羰甲氧基)-6-甲氧基苯基]各(2-乙基各甲基苯胺基)咪唑 並[l，2-a]吡啶 430 丨，Α4〇” 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二乙基苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡 Π定 414 丨，Α4Γ 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-甲氧基苯基]-3-(2,6-二乙基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 444 ΠΑ42Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,4,6-三甲基苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡 B定 400 ，，Α43 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,4,6-三甲基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 418 丨，Α44丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,4,6-三甲基苯胺基)-5-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 418 ΠΑ45 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)各甲氧基苯基]各(2,4,6-三甲基苯胺基)-6-氟 咪唑並[l，2-a]吡啶 448 ΜΑ46Μ 2-[2_(胺鑛甲氧基)-6-氧苯基]-3-(2,6__^甲基-4-氯苯胺基)-6-氯味 唑並[l，2-a]-吡啶 440 丨，Α47丨， 2-[2-(胺鑛甲氧基)苯基]-3-(2,6-一·甲基-4-每苯胺基)味哩並[1，2_ a]吡啶 404 -48- 200808792

MA48，， 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-甲氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-8-赢咪 _l[1.2-a]吡啶 434 MA49M 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基-4-氟苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 422 ，，A50n 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2-乙基-6-甲基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 418 ΠΑ5Γ 2_[2_(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2-乙基-6-甲基苯胺基)-6,8-二氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 436 MA52M 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基>8-氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 418 MA53M 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-甲基苯基]-3-(2,6-^甲基苯胺基)-6,8-_^氯 咪唑並[l，2-a]吡啶 436 ’nA54，， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[1,2-a]咖定 420 nA55 丨， 2-[2·(胺羰甲氧®-6-甲基苯_各(2-乙基_6_甲基苯胺基)-6-氟 咪唑並[l，2-a]吡啶 432 ΠΑ56Π 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 438 MA57M 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6,8_二氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 ，，A58n 2-[2-(胺羰甲氧基)冰氟苯基]各(2,6-二甲基-4-氟苯胺基)-6-氟咪 唑並[l，2-a]-吡啶 ，，A59n 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-甲基苯基]-3_(2,6-二甲基-4-氟苯胺基)-6-氟 咪唑並[l，2-a]吡啶 ，’A60 丨， 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-截基苯基]-3-(2,6-一^甲基苯胺基)-6-氯味口坐 並[l，2-a]吡啶 ΠΑ6Γ 2-[2-(胺羰基甲胺基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[l，2-a] 口比口定 Q -49- 200808792 丨，A62，， 2-[2-(脲甲基)苯基]-3-(2,6_二甲基苯胺基)咪嗤並[l，2-a]吡啶 α ΠΑ63Μ 2-[2-(胺羰基甲胺基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 ΠΑ64 丨， 2-[2-(脲甲基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡 啶 丨，Α65π 2-[2-(胺羰基甲胺基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6,8-二氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 ,，Α66 丨， 2-[2-(脲甲基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6,8-二氟咪唑並[l，2-a] 啦D定 ΜΑ67Π 2-[2-(胺羰甲氧基)-5-氟苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[1，2-aPftn定 "Α68 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-5-氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[1，2- 定 丨，Α69'， 2-[2-(胺羰甲氧基)-5-硝基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [1，2-^][1比陡 ΜΑ70Μ 2 - [2-(胺羰甲氧基)-5-胺基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 '丨 Α7Γ 2-[2-(胺羰甲氧基)-5-氟苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)各氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 ΜΑ72Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-5-氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 ΜΑ73Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-5-硝基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)各氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 丨，Α74，， W胺羰甲氧基)-5-胺基苯基]-3-(2,6·二甲基苯胺基)-6-氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 丨，Α75丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-羥基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 ΜΑ76Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4,6-二甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑 並[l，2-a]吡啶 -50- 200808792 丨，A77，， 2-[2-服羰甲氧基)-4-溴苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[1，2-a]_定 ，，A78M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-氰基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺_咪唑並 [l，2-a]吡啶 πΑ79η 2-[2-服鑛甲氧基)-4-經基苯基]-3·(2,6-^甲基苯胺基)-6-¾味口坐 並[l，2-a]吡啶 MA80M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-溴苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 ，·Α81，， 2-[2-服羰甲氧基)-4-氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 nA82f, 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 MA83M 2-[2-(胺羰氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 α / Ν\ ν /〇 Φ ο ΝΗ2 nA84丨， 2-[2-(胺羰氧甲基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡 啶 MA85n 2-[2-(甲基胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並[1，2-a]R[±D,® MA86M 2-[2-(二甲基胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 ，，A87 丨， 2-{2-[2-(胺羰基)乙氧基]苯基卜3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 nA88，， 2-[2-(胺羰氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基>6-氟咪唑並[l，2-a] 啦D定 丨，A89丨， 2-[2-(胺羰氧甲基)苯基]-3-(2,6_二甲基苯胺基>6-氟咪唑並[1，2-a]P比口定 ，，A9〇丨丨 2-[2-(甲基胺羰甲氧基)苯基]各(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 ，，Α9Γ 2-[2-(二甲基胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 -51 - 200808792 MA92M 2-{2-[2-(胺羰基)乙氧基]苯基}-3·(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 ，·Α93'， 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-気基-4-經基苯基]-3-(2,6-__^甲基苯胺基)味 唑並[l，2-a]吡啶 ，丨 A94，， 2-[2-服鑛甲氧基)-6-氯-4-經基苯基]-3-(2,6-一.甲基苯胺基)-6-氣 咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ95Μ 2-[2·服羰甲氧基)-6-溴-4-羥基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑 並[l，2-a]吡啶 ，，Α96，， 2_[2_服羰甲氧基)-6-甲基-4-羥基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪 口坐l[1.2-a]吡啶 ，，Α97Π W胺羰甲氧基)-6-乙基-4-羥基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪 口$#[1.2-a]吡啶 ΜΑ98Μ 2-[2-(胺鐵甲氧基)-6-氧基-4-經基苯基]-3-(2,6-__.甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ99Μ 2_[2-服鑛甲氧基)各氯-4-經基苯基]-3_(2,6-*甲基苯胺基)-6-¾ 咪哗l[l_2-a]吡啶 ΠΑ100，， 2_[2_服羰甲氧基)-6-溴-4-羥基苯基]各(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟 咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ101Π 2_[2_(胺羰甲氧基)各甲基1羥基苯基]各(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ102Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-乙基-4-羥基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ103Μ 2-[2_(胺羰甲氧基)各甲基-4-(2-甲胺基乙醯氧基)苯基]各(2,6-二 甲基苯胺基)咪唑並[1，2-a]吡啶 QxXTNH2 HN\ ΜΑ104Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-甲基-4-(2-甲胺基乙醯氧基)苯基]各(2,6_二 甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 -52- 200808792 丨’A105” 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-甲基-4-(2-甲胺基乙醯胺基)苯基]-3-(2,6-二 甲基苯胺基)咪唑並[1，2-a]吡啶 ΟχχγΝΗ2 0(¾ HN\ MA106M 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-甲基-4-(2-甲胺基乙醯胺基)苯基]-3-(2,6-二 甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA107M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-甲胺基乙醯氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯 胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 MA108M 2- [2-(胺擬甲氧基)-4-(2-甲胺基乙釀氧基)苯基]-3 -(2,6- _•甲基苯 胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA109M 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-(2-甲胺基乙釀胺基)苯基]-3-(2,6-_-甲基苯 胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 MA110M 2-[2-(胺嚴甲氧基)-4-(2-甲胺基乙釀胺基)苯基]-3-(2,6-__^甲基苯 胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA111M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-胺基乙氧基)各氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯 胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 取X nh2 MA112n 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-甲胺基乙氧基)-6-氯苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 MA113M 2-[2-(胺羰甲氧基)斗(2-二甲胺基乙氧基)-6-氯苯基]各(2,6-二甲 基苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 MA114M W胺羰甲氧基)-4-(2-胺基乙氧基)-6-氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯 胺基)各氟咪唑並[l，2-a]吡啶 "A115n 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-(2-甲胺基乙氧基)-6-氣苯基]-3-(2,6-_*甲基 苯胺基>6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA116M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-二甲胺基乙氧氯苯基]各(2,6-二甲 基苯胺基)各氟咪唑並[l，2-a]吡啶 -53- 200808792 MA117M 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-(2-胺基乙氧基)-6-甲基苯基]-3-(2,6-一^甲基 苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ118Μ 2·[2-(胺鑛甲氧基)-4-(2-甲胺基乙氧基)-6-甲基苯基]-3-(2,6-一^甲 基苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ119” 2-[2-服羰甲氧基)-4-(2-二甲胺基乙氧基)-6-甲基苯_-3-(2,6-二 甲基苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ120Μ 2-[2·(胺簾甲氧基)-4-(2-胺基乙氧基)-6-甲基苯基]-3-(2,6-__^甲基 苯胺基)-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ΠΑ12Γ 2_[2_(胺羰甲氧基M_(2-甲胺基乙氧基)-6-甲基苯基]各(2,6-二甲 基苯胺基)-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶 ΜΑ122Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)4-(2-二甲胺基乙氧_-6-甲基苯基]各(2,6·二 甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ123Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)·6-溴苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺_咪唑並[1，2-a]吡啶 ΜΑ124Μ 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-硝基苯基]-3-(2,6-__*甲基苯胺基)味哇並 [l，2-a]吡啶 ΜΑ125?, 2-P_(胺羰甲氧基)-6-氰基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 ΠΑ126Π 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-羧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 ΠΑ127Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)各羥基甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑 並[l，2-a]吡啶 ΜΑ128Μ 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-漠本基]-3-(2,6-_^甲基苯胺基)-6-氟<味1^坐並 [l，2-a]吡啶 ΠΑ129Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-硝基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)各氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 ΜΑ130Μ 2-[2-(胺擬甲氧基)-6-截基苯基]-3-(2,6-__^甲基苯胺基)-6-氯味口坐 並[l，2-a]吡啶 ΠΑ13Γ 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-羧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 ΠΑ132 丨， 2-[2-(胺簾甲氧基)-6-經基甲基苯基]3-(2,6-__*甲基苯胺基)-6-氯 咪唑並[l，2-a]吡啶 -54- 200808792 ΠΑ133Μ 2·[2-(胺羰甲氧基)-6·(2_甲胺基乙氧基甲基)苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 V ΠΑ134Π 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-(2-甲胺基乙氧基甲基)苯基]-3-(2,6-__^甲基 苯胺基)-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ΜΑ135Μ 2-[2·(胺鑛甲氧基)-6-(2-甲胺基乙氧基甲基)苯基]-3-(2,6-—•甲基 苯胺基)-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ136Π W胺羰甲氧基)-6-(2-甲胺基乙氧基)苯基]各(2,6-二甲基苯胺 基)咪唑並[l，2-a]吡啶 ,，Α137” 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-胺基苯基]-3-(2,6-__^甲基苯胺基)味哗並 [l，2-a]吡啶 ΠΑ138，· 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-(2-甲氧基乙胺基)苯基]各(2,6-二甲基苯胺 基)咪唑並[l，2-a]吡啶 &0丫 Π 、下 HN v ΜΑ139Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)_6-(2-羥基乙胺基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )咪唑柿[L2-a]吡啶 ΜΑ140Μ W胺羰甲氧基)-6-(2-胺基乙胺基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ14Γ 2-[2·(胺鑛甲氧基)-6-(2-甲胺基乙胺基)苯基]-3-(2,6-__*甲基苯胺 基)咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ142Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-胺基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺_-6-氟咪唑 並[l，2-a]毗啶 ΜΑ143Μ W胺羰甲氧基)-6-(2-甲氧基乙胺基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺 基)-6-氟咪唑並[l>a]吡啶 -55- 200808792 MA144 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-(2-羥基乙胺基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )各氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA145M 2-[2-(胺擬甲氧基)-6-(2-胺基乙胺基)苯基]-3-(2,6-_^甲基苯胺基 )-6-氟咪唑l[l，2-a]吡啶 MA146H 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-(2-甲胺基乙胺基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺 基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA147n 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-胺基本基]-3-(2,6-—^甲基苯胺基)-6,8-_.¾ 咪唑並[l，2-a]吡啶 nA148M 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-(2-甲氧基乙胺基)苯基]-3-(2,6-一^甲基苯胺 基)-6,8-二氟咪晔並[L2-a]吡啶 nA149n W胺羰甲氧基)-6-(2-羥基乙胺基)苯_各(2,6-二甲基苯胺基 )-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 nA150 丨， 2-[2-(胺簾甲氧基)-6-(2-胺基乙胺基)苯基]-3-(2,6-__^甲基苯胺基 )-6,8-二氟咪唑並[1，2-a]吡啶 rfA151M 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-(2-甲胺基乙胺基)苯基]各(2,6-二甲基苯胺 基)-6,8-二氟咪啤並[1.2-a]吡啶 nA152，， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-胺基乙氧基)各溴苯_-3-(2,6-二甲基苯 胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 MA153M 2-[2_(胺鑛甲氧基)-4-(2-胺基乙氧基)-6-氧基苯基]-3-(2,6-一^甲基 苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 nA154M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-胺基乙氧基)-6-溴苯基]-3-(2,6-二甲基苯 胺基)_6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶 ，，A155'， 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-(2-胺基乙氧基)-6-氨基苯基]-3-(2,6-__*甲基 苯胺基>6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA156M 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-羥基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]_定 MA157M 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-經基苯基]-3-(2,6-一^甲基苯胺基)-6-赢味口坐 並[l，2-a]毗啶 MA158f, 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-(2-羥基乙氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )咪唑並[l，2-a]吡啶 MA159M 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-(2-經基乙氧基)苯基]-3-(2,6-—甲基苯胺基 )-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA160,? 2-[2_(胺鑛甲氧基)-6-經基苯基]-3-(2,6-__•甲基苯胺基)-6,8-_^氯 咪唑並[l，2-a]吡啶 -56- 200808792 ’丨 Α16Γ 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-丙基苯基]-3-(2,6-_^甲基苯胺基)味哇並 [l，2-a]吡啶 MA162M 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-丙基苯基]-3-(2,6-__•甲基苯胺基)-6-赢味嗤 並[l，2-a]吡啶 ΠΑ163 丨， 2_[2_服羰甲氧基M-羥基-6-丙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪 唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ164 丨， 2_[2_(胺羰甲氧基M-羥基各丙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪哩並[l，2-a]吡啶 ΠΑ165 丨， 2_[2·(胺羰甲氧基M-甲基磺醯氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 Η2ΝγΟ '，Α166 丨， 2_[2-(胺鑛甲氧基)-4-(四氣卩比喃-2-基氧基)-6-乙基苯基]-3-(2,6_ 二甲基苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 H2N 丫。 <TVn 0c?\ 6 ΠΑ167Π 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(胺羰甲氧基)-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 h2n—^ 。 -57- 200808792 MA168M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4,6-二甲基苯_-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑 並[l，2-a]吡啶 nA169” 2-[2-(胺羰甲氧基)-4,6-二甲基苯_各(2,6-二曱基苯胺基)-6-氟 咪唑並[l，2-a]吡啶 ”A170n 2_[2-(胺羰甲氧基)-4-(胺羰甲氧基)-6-甲基苯基]-3-(2,6_二甲基 苯胺基)咪11 坐並[1，2-a] d比陡 ,fA171M 2-[2-(胺羰甲氧基Μ-經基各甲基苯基]各(2,6-二甲基苯胺基)咪 唑並[l，2_a]吡啶 MA172M 2-[2-(胺羰甲氧基甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基） 咪唑並[l，2-a]吡啶 nA173n 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-节氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基） 咪唑並[l，2-a]吡啶 MA174M 2-[2·(胺羰甲氧基)苯基]_3-〇甲基_6乙基苯胺基)-6-氟咪唑並 [l，2-a]卩比D定 MA175H 2-[2-(胺鑛甲氧基)-6-經基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)_6_氟咪唑 並[1,2-a]吡啶 MA176M 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-羥基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 mA177m 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)-6-甲基苯基]各(2,6- 二甲基苯胺基氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA178M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(胺羰甲氧基)-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基>6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 nA179M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-硝基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)咪唑並 [l，2-a]吡啶 ，’A180丨丨 2-{1-[3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基]萘-2- 基氧基}乙醯胺 o^nh2 ΠΑ18Γ 2- {1 - [3 -(2二甲基苯胺基)咪哔並[1，2-a]卩比D定-2-基]萘-2-基氧基 }乙醯胺 -58- 200808792 丨，A182，， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)-6-乙基苯基]-3-(2,6- 二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 nA183H 2-[2-服羰甲氧基)-5-(甲氧羰基甲基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )咪唑並[L2-a]吡啶 ΠΑ184 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ185Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]各(2,6-二甲基苯胺基 )-6-氟咪唑l[l，2-a]吡啶 ΠΑ186 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-羥基乙氧基)各甲基苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基>6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ΜΑ187Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4_(2-甲氧基乙氧基)-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ’，Α188 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-3,4-二甲氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ189Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4,5-二甲氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ190Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-酮基·1，3-二噁茂烷-4-基氧基)-6-甲基苯 基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪嗤並[l，2-a]吡啶 μΑ191 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )-8-胺基咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ192Μ 2-[2·(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]3-(2,6_二甲基苯胺基)-8-胺基咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ193 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基M-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )-8-羥基咪唑柿[l，2-a]吡啶 ΠΑ194，， 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-__>甲基苯胺基 )-8-經基咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ195Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-經基乙氧基)-6-乙基苯基]各(2,6-二甲基 苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ196 丨， 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-乙氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-^甲基苯胺基 )-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ197Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)冰甲氧基-6-氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶 -59- 200808792 MA198M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2-酮基-1，3-二噁茂烷-4-基氧基)-6-乙基苯 基]_3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 0 H2N-f ΠΑ199 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺 基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 "Α200，， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲氧基苯基]各(2,6·二甲基-4-氟 苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ20Γ 2-[2-(胺羰甲氧基)-3,4-二甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯 胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，Α202，， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基） 咪唑l[1.2-a]吡啶 ΜΑ203Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基-4-氟苯 胺基)咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ204Μ 2-[2-(胺羰甲氧基M-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )·6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，Α205，， 2_[2_服羰甲氧基甲氧基-6-甲基苯基]-3_(2,6-二氯苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，Α206π 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )-5-甲基咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ207Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )-5-胺基咪唑並[l，2-a]吡啶 -60 - 200808792 ”Α208Π 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(2,3-二羥基丙氧基)-6-甲基苯基]-3-(2,6-二 甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 h2n-^ fJ〇^a_Th / 〇H Ο- ，，Α209丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氰基咪唑並 [l，2-a]吡啶 ΜΑ210Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-7-氰基咪唑並 [l，2-a]吡啶 ，，Α21Γ 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(2,6-_^甲基苯胺基)-6-氯味 唑並[l，2-a]吡啶 ” Α212" 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(2,6 一甲基-4-氟苯胺基)-6_ 氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ213Μ 2-[2-服羰甲氧基)-4-二甲基胺磺醯氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯 胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΟγΝΗ2 !丫 ΠΑ214Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)冬甲氧基-6-甲基苯_-3-(2-甲氧基各甲基苯 胺基)-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ，，Α215Π 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2-甲氧基-6-甲基苯 胺基>6_氟咪哗並[l，2-a]吡啶 ι 丨 Α216π 2_[2-(胺鑛甲氧基)-4-(2,3-_*經基丙氧基)-6-乙基苯基]-3-(2,6-__. 甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ217，， 2-[2-(胺羰甲氧基)冬甲氧基-6-乙基苯基]-3-(3-氯-2,6-二甲基苯 胺基>6-氟咪唑並[l，2_a]吡啶 "Α218 丨， 2-[2-(fecfe甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基本基]-3-(3-氯-2,6-__甲基苯 胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 -61 - 200808792 ，，A219，， 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-_•鏡苯胺基)-6_ 氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA220M 2-[2-服簾甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-一^氣苯胺基)-6-氟咪嗤並[1,2-a]吡啶 丨，Α22Γ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA222M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(4-氯-2,6-二甲基苯 胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA223M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )-6-竣基咪唑並[l，2-a]吡啶 ”A224’， 2-[2-(胺滕甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(4-^-2,6-一氯苯胺 基)咪_並[l，2-a]吡啶 MA225M 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯_-3-(4-氟-2,6-二氯苯胺 基)-6,8-二氟咪唑並[L2-a]吡啶 ，，A226n 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-一氯苯胺基)_ 6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A227，， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4·甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )- 5-胺基-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA228M 2-[2-(胺羰甲氧基M-二甲基胺磺醯氧基-6-乙基苯基]各(2,6-二 甲基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA229M 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,4-_*氣苯胺基)-6-氟咪D坐並[l，2-a]吡啶 ,fA230" 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-(胺羰甲氧_-6-乙基苯基]各(2,6-二甲基 苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA231M 2-[2_(胺鑛甲氧基)-5-氯-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-_^甲基苯 胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA232M 2-[2-(胺羰甲氧基甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2-甲基-6-硝基苯胺 基)各氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA233M 2-P-(胺鑛甲氧基)4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-一漠苯胺基)-6_ 氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA234M 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-_用基-4-氣苯 胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 "A235，， 2-[2-(胺鑛甲氧基)_4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-_*甲基-4-氯苯 胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 -62- 200808792 ΠΑ236Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]_3-(2-甲基·6-三氟甲基 苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，Α237Π 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-__^甲基苯胺基 )-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，Α238Π 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-•漠-4-截苯胺 基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ239Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二溴-4-甲基苯 胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，Α240Π 2-[2-(胺羰甲氧基)-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)-6-氟咪唑 並[l，2-a]毗啶 丨，Α24Γ 2-[2-(胺羰甲氧基>6-乙基苯基]各(2,6-二氯苯胺基)-6-氟咪唑並 [l>a]吡啶 ” Α242丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]各(2-氟-6-三氟甲基苯 胺基)_6·氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ243Π 2_[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-曱基苯基]-3-(2-氟-6-溴苯胺基)-6-氟咪啤#[l，2-a]吡啶 ΜΑ244Η 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,4,6-三氟苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨,Α245·， 2-[2·(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基-4-甲氧 羰基苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ246Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]_3-(2-甲基-6-甲氧羰基 苯胺基)-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，Α247’， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2-甲基-6-三氟甲基 苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，Α248Π 2_[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]各(2-氟-6-氯苯胺基)-6-氟咪唑#[l，2-a]吡啶 ，·Α249丨， 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,5-二甲基-4,6-二 溴苯胺基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ250Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,4-二甲基-6-硝基 苯胺基)-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ΜΑ251Μ 2-[2-(胺鑛甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-_>甲基-4-氯苯 胺基)-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ252Μ 2-[2-(胺簾甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-__^氣-4-漠苯胺 基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 -63- 200808792 ，，Α253Π W胺羰甲氧基)-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基)各氟咪唑 並[l，2-a]吡啶 ΠΑ254丨丨 2·[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基-4-硝基 苯胺基>6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，Α255，， 2-[2-(胺羰甲氧基H-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基-4-氟苯 胺基)-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΜΑ256Μ 2-[2-(胺羰甲氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2-氯-6-甲基苯胺基 )各氟咪晔並[l，2-a]吡啶 ΜΑ257η 2-[2-(胺簾甲氧基)-4-甲氧基-6-乙基苯基]3-(2-氯-6-甲基苯胺基 )-6-氟咪哗並[l，2-a]吡啶 -64- 200808792 藥理數據 對受體的親和力 表1

化合物編號 SGLTrlC5〇 SGLT2-IC50 "ΑΓ B A "Α2Π B A "Α3Π B A "Α4" C A ΠΑ5 丨， C A •丨 Α6·， C A •丨Α7丨， C B "Α8·， C B "Α9 丨· C A ·，Α10" B A •丨 Α11·· B A 丨·Α12" B ΠΑ13" B A •丨 Α14·· C A 丨7\15" B A "Α16·· B A „Α17" C A •丨Α165π C A 7\166·丨 C A "Α167，· C A ΜΑ168Π C A nA169M B A "A170" B A "A171·， C A -65 - 200808792

ΠΑ172" C A "Α173·丨 C C ••Α174 丨， c A "Α175·· c A nA176n c B ,·Α119丨丨 - B ·,Α177 丨， c A "Α102·· B A ，’Α178·， C A ΠΑ179Π C A •丨Α180·丨 B A ΠΑ181" B A "Α182π C A 丨7\183丨丨 C B ΠΑ184Π C A ΠΑ185丨丨 B A 丨·Α186Π C A "Α187·· C a •·Α188Π C b 丨，Α189·· — B πΑ190η c A ΠΑ191·丨 c A MA192” c A |·Α193'丨 —- B πΑ194” c B 丨,Α195" c A "Α196" c A ΠΑ197Η c A ·，Α198Π B A 丨·Α199·丨 C A -66 - 200808792

"A200丨， C A "A201" C Β ” A2〇2 丨， Β A ΠΑ203" Β A ••Α204" Β A "Α205" Β A "Α206π C A ΠΑ207" C A "Α208" C A "Α209" C B ΠΑ210" C C ,·Α211丨丨 C A "Α212'· C A "Α213π C A •丨Α214丨丨 C A "Α215Μ C A •·Α216Π C A 丨丨Α217_· Β A ”Α218Π Β A ·,Α219•丨 Β A "Α220" Β A "Α221" Β A „Α222” Β A ΠΑ223" … B "Α224π Β A ΠΑ225,! Β A ,,Α226" Β A ，·Α227Π Β A ΠΑ228Π C A ,,Α229” C B -67- 200808792

” Α230" C A •丨 Α23Γ Β A ” Α232” Β A ΠΑ233Π C A ·，Α234" Β A ΠΑ235Π Β A "Α236" Β A ΠΑ237丨· Β A ΠΑ238Π Β A πΑ239η A A ΠΑ240·丨 Β A •丨Α241·丨 A A •·Α242Π Β A ΠΑ243Π Β A 丨·Α244·丨 Β A ••Α245" C B ΜΑ246Μ C B ηΑ247π C A •丨 Α248π C A ΠΑ249Μ Β B "A25CT C A "Α25Γ Β A ΠΑ252·· Β B ΠΑ253Μ ·Α254·· C A "Α255·· Β A "Α256π Β A "Α257" Β A I C 5 ο : 1 〇 η Μ - 1 μ Μ = A 1 μΜ-10μΜ = Β > 10 μΜ = C - 68- 200808792 下列實例係有關藥學組成物： 實例A :注射瓶 1 00 g式I所示活性成份和5 g磷酸氫二鈉於3 L二次 蒸餾水所形成的溶液經使用2 N鹽酸而調整至pH 6.5，無 菌過濾，轉移至注射瓶內，在無菌條件下冷凍乾燥，及在 無菌條件下密封。每個注射瓶含有5 mg活性成份。 實例B :栓劑 稱量20 g式I所示活性成份與1 〇〇 g大豆卵磷脂和 1 40 0 g椰子油之混合物，將之倒入模型內，並使之冷卻。 每個栓劑含有2 0 m g活性成份。 實例C :溶液 1 g 式 I 所示活性成份、9.38 g NaH2P04.2H20、28.48 g Na2HP04.12H20 和 0.1 g 氯化苄二甲烴銨（benzalkonium chloride)於940 ml二次蒸餾水中製成溶液。調整PH至 6.8，調整至1 L，及利用輻射殺菌。此溶液可以眼睛滴劑 的形式使用。 實例D :軟膏 5 00 mg式I所示活性成份與99·5 g凡士林在無菌條 件下混合。 -69- 200808792 實例E ··錠劑 根據慣用的方法，將1 kg式I所示活性成份、4 kg 乳糖、1.2 kg馬鈴薯澱粉、〇·2 kg滑石和0.1 kg硬脂酸鎂 之混合物壓製成錠劑’使得每個錠劑含有1 〇 mg活性成份 實例F :包衣錠劑 根據與實例E類似的方法壓製得到錠劑，接著根據慣 用的方法塗覆以含有蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃蓍膠和 染料之塗料。 實例G :膠囊 根據慣用的方法將2 kg式I所示活性成份導入硬質明 膠膠囊中，使得每個膠囊含有20 mg活性成份。 實例Η :安瓿 1 kg式I所示活性成份於6 0 L二次蒸餾水中所形成 的溶液經無菌過濾，轉移至安瓿瓶內，在無菌條件下冷凍 乾燥，及在無菌條件下密封。每個安瓿含有1 〇 mg活性成 份。 -70-

Claims (1)

1. 200808792 十、申請專利範圍 1. 一種下式I所示化合物

   其中 R、R’各自獨立地表示A、OA、Hal、>102或COOA， 尺1、111’各自獨立地表示11、八、？、（：1、1^；«2、011、 CN 或 COOH， R1’’表示Η或NH2， R2、R2’各自獨立地表示 Η、Hal、A、OH、OA、CN、 N〇2、NR4R4’、CH2NR4R4’、0(CH2)mNR4R4’、0(CH2)m0R4 、 NH(CH2)mNR4R4’ 、 0(C = 0)(CH2)mNR4R4’ 、 NH(C = 0)(CH2)mNR4R4’、C Η 2 O (C H 2) mN R4 R4 ’、CH2OR4、 (CH2)mCOOR4 、 0S02A、 OHet、 O (C H 2) m C ON R4 R4 ’ 、 0(CH2)mAr、0(CH2)mCH(0H)(CH2)m0H 或 0S02NR4R4’， R2 和 R2’亦一起表示- CH = CH-CH = CH-， R2’’表示 H、A、Hal、OH 或 OA， R3、R3’各自獨立地表示H、A、Hal、>102或COOA， R4、R4’各自獨立地表示H或A， -71 - 200808792 X Y各自獨ΛΛ地袠示〇、NH、CH2、或不存在， A表不具有“μ個c原子之直鏈或支鏈烷基（其中卜 7個子可M F戶斤取代）、或具有3-7個c原子之環院 基， Het表示具有1至2個N、Ο和/或S原子之單環的飽 和雜，而其可經A、Hal、〇A、〇H和/或=〇 (羰基氧）所 單或二取代， Ar表示未經取代或經a、Hal、OA和/或OH所單、 二、三或四取代之苯基， Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， m表示1、2或3， η表示〇、1或2， 及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構 物，包含其所有比率的混合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Α表示具有1、2、3、4、5或6個C原子之直鏈或支 鏈烷基，其中1-5個Η原子可被F所取代， 及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構 物，包含其所有比率的混合物。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R1 表示 Η、A、F、Cl、NH2、OH、CN 或 COOH ’ R1’表示Η， 及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構 物，包含其所有比率的混合物。 -72- 200808792 4 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R4、R4’各自獨立地表示Η或CH3， 及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立辦 物，包含其所有比率的混合物。 5 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 Het表示四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁茂焓 基、吡 咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，而其分別亦可經 羰基氧）所單取代， 及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體^ _ 物，包含其所有比率的混合物。 6 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 Ar表示苯基， 及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構 物，包含其所有比率的混合物。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式U所 示：

   其中： -73- 200808792 R、R’各自獨立地表示A、OA、Hal、N02或COOA， Ri、R1’各自獨立地表示 H、A、F、Cl、NH2、OH、 CN 或 COOA， R1’’表示H或NH2， R2、R2’各自獨立地表示 H、Hal、A、OH、OA、CN、 N02、NR4R4,、CH2NR4R4,、〇(CH2)mNR4R4’、0(CH2)m0R4 、 NH(CH2)mNR4R4’ 、 〇(C = 0)(CH2)mNR4R4’ 、 NH(C = 0)(CH2)mNR4R4，、CH20(CH2)mNR4R4，、CH2OR4、 (CH2)mCOOR4、0S02A、OHet、0(CH2)mC0NR4R4’、 0(CH2)mAr、0(CH2)mCH(0H)(CH2)m0H 或 0S02NR4R4，， R2 和 R2’亦一起表示-CH = CH-CH=CH-， R2 表不 H、A、H a 1、Ο H 或 〇 A， R3、R3各自獨立地表示H、a、Hal、N02或COOA， R4、R4’各自獨立地表示H或a， A表不具有1、2、3、4、5或6個c原子之直鏈或支 鏈院基，其中I-5個Η原子可被F所取代， —表示四氫咲喃基、四氫啦喃基、二螺茂烷基、姐 略院基、哌卩定基、嗎啉基沛 #碁取哌嗪基，而其分別亦可經=0 ( 羰基氧）所單取代， Ar表示苯基， Hal 表示 F、Cl、Br 或！， m表示1、2或3， η表不0、1或2， 及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構 -74- 200808792 物，包含其所有比率的混合物。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列： 編號 名稱和/或結構 丨，A 1，， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-6-甲氧基苯基]-3-(2，6 - 一. 甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ，，A 2 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -甲基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨丨A 3丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-氯苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）-6-氟咪唑並[I，2-a]吡啶 丨，A 4，， 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )咪唑並[1,2-a]吡啶 丨，A 5，， 2-[2-(胺鑛甲氧基）苯基]-3-(2,6 - 一*氯苯胺基） 咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 6，， 2-[2-(胺鑛甲氧基）苯基]-3-(2 -氯-6-甲基本胺 基）咪唑並[1,2-a]吡啶 丨，A 7丨， 2-[2-(胺鑛甲氧基）苯基]-3-(2 -異丙基-6-甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 8，， 2-[2-(胺擬甲氧基）苯基]-3-(2,6 - 一^甲基苯胺基 )-8-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶 丨，A 9丨， 2 = [2 =(胺鑛甲氧基）苯基]=3 = (2,6 = _*甲基苯胺基 )-5-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 1 0，， 2_[2-(胺鑛甲氧基）苯基]-3-(2 -氯-6-甲基本胺 基）-5 -甲基咪唑並[1 5 2 - a]吡啶 n A 1 1 '， 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2,6-二氯苯胺基）-5-甲基咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 1 2，， 2-[2-(胺鑛甲氧基）苯基]-3-(2,6 - _•甲基苯胺基 )-5-氯咪唑並[l，2-a]吡啶 ，’ A 1 3，， 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基 )- 5-乙基咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A 1 4 丨， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4-甲氧基苯基]-3-(2，6 - 一 甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 1 5，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基苯基]-3-(2-氯- 6-甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 -75- 200808792 ，’ A 1 6，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基苯基]-3-(2,6-二 氯苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 ，，A 1 7，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 1 8 ’ 5 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-甲氧基苯基]-3-(2,6-二 甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 n A 1 9 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-5 -甲基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 ·，A2 0” 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 π A2 1 ·， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-氯苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 Μ A 2 2 Μ 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -甲氧基苯基]-3-(2,6-二 甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 Μ Α2 3 Μ 2-[2-(胺羰曱氧基）-6-甲氧基苯基]-3-(2-氯- 6-甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 Μ A 2 4 Μ 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -甲氧基苯基]-3-(2,6-二 氯苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，Α2 5 π 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基 )-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，Α2 6π 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基 )-8-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 π Α2 7，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-3-氟苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 2 8丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-氟苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 Μ A 2 9 Μ 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )-5_氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 3 0 π 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A 3 1 π 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-氟苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 Μ Α3 2Μ 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-氟苯基]-3-(2，6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 -76- 200808792 丨，A3 3，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-氟苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A3 4丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-氟苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A3 5” 2-[2_(胺羰甲氧基）-4-氟苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）-5-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 Μ Α3 6π 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -甲氧基苯基]-3-(2,6-二 甲基苯胺基）-5-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 3 7，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲氧基苯基]-3-(2,6-二 甲基苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ΠΑ38” 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2-乙基-6-甲基苯 胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 Μ A 3 9 π 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲氧基苯基]-3-(2-乙基-6-甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨丨Α4 0丨丨 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2，6-二乙基苯胺基 )咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，Α4 1丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -甲氧基苯基]-3-(2,6-二 乙基苯胺基）咪唑並Π，2-a]毗啶 丨,Α4 2” 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2，4,6-三甲基苯胺 基）咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，Α4 3，， 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2，4,6-三甲基苯胺 基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ” Α4 4丨丨 2_[2_(胺羰甲氧基）苯基]-3_(2,4,6-三甲基苯胺 基）-5-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，Α4 5，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲氧基苯基]-3-(2，4,6-三 甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 Μ Α4 6Μ 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-氟苯基]-3-(2,6-二甲基-4-氟苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]-吡啶 π Α4 7" 2-[2-(胺鑛甲氧基）苯基]-3-(2,6 - 一^甲基-4 -銳 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 ，丨Α4 8丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -甲氧基苯基]-3-(2,6-二 甲基苯胺基）-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，Α4 9丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2,6-二甲基-4-氟 苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 -77- 200808792 丨，A5 0” 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2-乙基-6-甲基苯 胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ” A 5 1，， 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2-乙基-6-甲基苯 胺基）-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 M A5 2M 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）-8-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 5 3 ▼， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -甲基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 n A 5 4 " 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-氯苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 M A 5 5 M 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -曱基苯基]-3-(2-乙基- 6- 甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 M A 5 6 M 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-氯苯基]-3-(2，6-二甲基 苯胺基）-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶 ，，A 5 7，， 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 5 8 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-氟苯基]-3-(2,6-二甲基-4-氟苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]-吡啶 n A 5 9，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲 基-4-氟苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A 6 0，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-氰基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ” A 6 1 " 2-[2-(胺羰基甲胺基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺 基）咪唑並[l，2-a]吡啶 /¾ Η Φ 〇^° -78- 200808792 M A 6 2 M 2-[2-(脲甲基）苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）咪 唑並[l，2-a]吡啶 α 修 ” A 6 3 ” 2-[2-(胺羰基甲胺基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺 基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 M A 6 4 M 2-[2-(脈甲基）苯基]-3-(2,6-一甲基苯胺基）-6_ 氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 6 5，， 2-[2-(胺羰基甲胺基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺 基）-6,8-二氟咪唑並[l，2_a]吡啶 n A 6 6 ” 2-[2-(脲甲基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 6 7丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-氟苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 6 8 " 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-氯苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 n A 6 9，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-硝基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 7 0，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-胺基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 n A 7 1，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-氟苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ，，A 7 2 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-氯苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 7 3丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-硝基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 7 4丨丨 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-胺基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ” A 7 5丨丨 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-羥基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 ，，A 7 6，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4,6-二甲基苯基]-3-(2，6-二 甲基苯胺基）咪唑並[1，2 - a]吡啶 -79 - 200808792 ” A 7 7 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-溴苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 7 8丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-氰基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 ·，A 7 9 丨， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4-經基苯基]-3-(2,6 - —^甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨丨A 8 0丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-溴苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ，，A 8 1 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-氯苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨· A 8 2 '， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 M A 8 3 " 2-[2-(胺鑛氧基）苯基]-3-(2,6 - 一*甲基苯胺基） 咪唑並[l，2-a]吡啶 ,CiN 〇 丨，A 8 4丨丨 2-[2-(胺羰氧甲基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基 )咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A 8 5丨丨 2-[2-(甲基胺羰甲氧基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯 胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 8 6，， 2-[2-(二甲基胺羰甲氧基）苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 8 7，， 2-{2-[2-(胺羰基）乙氧基]苯基}-3-(2,6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A 8 8 " 2-[2-(胺羰氧基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A 8 9 丨， 2-[2-(胺羰氧甲基）苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基 )-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A 9 0 " 2-[2-(甲基胺羰甲氧基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯 胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 9 1丨， 2-[2-(二甲基胺羰甲氧基）苯基]-3-(2，6-二甲基 苯胺基）-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶 -80- 200808792 M A9 2M 2-{2-[2-(胺羰基）乙氧基]苯基}-3-(2,6·二甲基 苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ，’ A 9 3，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-氰基-4-羥基苯基]-3- (2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-&]吡啶 "A 9 4 '， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-氯-4-羥基苯基]-3_(2,6- 二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 M A 9 5 M 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-溴-4-羥基苯基卜3 _ (2，。 二甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A 9 6丨丨 2_[2-(胺羰甲氧基）-6-甲基-4-羥基苯基]_3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2^]吡啶 ·，A 9 7 丨， 2-[2_(胺鑛甲氧基）-6 -乙基-4 -經基苯基卜3_ (2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 丨丨A 9 8丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -氰基-4 -經基苯基]_3_ (2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-al吡啶 ” A 9 9 丨， 2-[2-(胺擬甲氧基）-6 -氯-4 -羥基苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 1 0 0 ” 2-[2-(胺鑛甲氧基）-6 -溴-4-經基苯基]-3-(2，6- —^甲基苯胺基）-6 -氟味哩並[l，2-a]H比B定 "A 1 0 1 " 2-[2-(胺鑛甲氧基）-6 -曱基-4-經基苯基] (2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ·，A 1 0 2，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -乙基-4-羥基苯基]-3-(2,6-一甲基苯胺基）-6-氟咪哩並[1，2-&111比[1定 丨，A 1 0 3丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲基- 4-(2-甲胺基乙醯氧 基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[i，2-a] 口比Π 定 αΝΗΛΛ ΗΝ\ 丨，A 1 0 4丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲基- 4-(2-甲胺基乙醯氧 基）苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6_氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 -81 - 200808792 '，A 1 0 5 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲基-4-(2-甲胺基乙醯胺 基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a] 吡啶 HN\ 丨，A 1 0 6丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-甲基-4-(2-甲胺基乙醯胺 基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 n A 1 0 7 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-甲胺基乙醯氧基）苯基 ]-3-(2，6-二甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 1 0 8 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-甲胺基乙醯氧基）苯基 ]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡 U定 n A 1 0 9，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-甲胺基乙醯胺基）苯基 ]-3-(2，6-二甲基苯胺基）咪唑並[1,2-a]吡啶 "AllO” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-甲胺基乙醯胺基）苯基 ]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡 D定 丨，A 1 1 1 '， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-胺基乙氧基）-6-氯苯 基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1,2-a]吡啶 Ο- ?YH2 1 NrVS° 0cα ; °、 νη2 ·，A 1 1 2 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-甲胺基乙氧基）-6-氯 苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡 D定 M A 1 1 3 M 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-二甲胺基乙氧基）-6_ 氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a] 吡啶 -82- 200808792 丨· A 1 1 4丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-胺基乙氧基）-6-氯苯 基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] Π比口定 ，，A 1 1 5 丨， 2-[2_(胺羰甲氧基）-4-(2-甲胺基乙氧基）-6-氯 苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a ] D比口定 ” A 1 1 6 π 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-二甲胺基乙氧基）-6-氯苯基]-3-(2，6 -二甲基苯胺基）-6 -氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 M A 1 1 7 " 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-胺基乙氧基）-6 -甲基 苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2^]吡 D定 丨,A 1 1 8丨丨 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-甲胺基乙氧基）-6-甲 基苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a] 口比D定 丨，A 1 1 9 |， 2-[2-(胺·甲氧基）-4-(2 - 一^甲胺基乙氧基）-6_ 甲基苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a ] 口比口定 ，，A 1 2 0 π 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-胺基乙氧基）-6-甲基 苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1,2-a ] P比D定 丨，A 1 2 1丨’ 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-甲胺基乙氧基）-6-甲 基苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並 [1，2 - a ] D比 D定 ，，A 1 2 2 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-二甲胺基乙氧基）-6-甲基苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並 [1，2-a]吡啶 n A 1 2 3 |， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-溴苯基]-3-(2，6-二甲基 苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 π A 1 2 4，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-硝基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 n A 1 2 5，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-氰基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 1 2 6丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-羧基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）咪唑並[1,2-a]吡啶 -83- 200808792 ” A 1 2 7，， 2-[2-(胺羰曱氧基）-6-羥基甲基苯基]-3-(2，6- 二甲基苯胺基）咪唑並[1，2 - a]吡啶 n A 1 2 8 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-溴苯基]-3-(2,6-二甲基 苯胺基）_ 6 -氟咪唑並[1，2 - a]吡啶 ·，A 1 2 9 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-硝基苯基]-3-(2，6·二甲 基苯胺基）-6 -氣味D坐並[l，2-a]卩比D定 ” A 1 3 0 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-氰基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 1 3 1，’ 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-羧基苯基]-3-(2，6 -二甲 基苯胺基）-6 -氟咪P坐並[1，2 - a ]卩比B定 丨，A 1 3 2 '， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-羥基甲基苯基]3-(2,6-二 甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 1 3 3丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-(2-甲胺基乙氧基甲基）苯 基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 Η 丨，A 1 3 4丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-(2-甲胺基乙氧基甲基）苯 基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a] Rtb D定 ，丨A 1 3 5丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-(2-甲胺基乙氧基甲基）苯 基]-3-(2,6 - 一甲基苯胺基）-6,8 -二氟咪哩並 [1，2 - a ] 口比 Π 定 "A 1 3 6 " 2- [2-(胺羰甲氧基）-6-(2-曱胺基乙氧基）苯基卜 3- (2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-&1吡啶 丨，A 1 3 7 π 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-胺基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 -84- 200808792 ，丨A 1 3 8丨， 2- [2-(胺羰甲氧基）-6-(2-甲氧基乙胺基）苯基]- 3- (2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 Ch ΓχΝΗ2 〇\ 丨，A 1 3 9，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-(2-羥基乙胺基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-3]吡啶 丨，A 1 4 0，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-(2-胺基乙胺基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-&]吡啶 丨，A 1 4 Γ， 2- [2-(胺羰甲氧基）-6-(2-甲胺基乙胺基）苯基]- 3- (2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2~^]吡啶 丨，A 1 4 2丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-胺基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 1 4 3，' 2- [2-(胺羰甲氧基）-6-(2-甲氧基乙胺基）苯基]- 3- (2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 1 4 4丨， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-6-(2 -經基乙胺基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶 丨，A 1 4 5 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-(2-胺基乙胺基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨’ A 1 4 6丨， 2- [2-(胺羰甲氧基）-6-(2-甲胺基乙胺基）苯基]- 3- (2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 1 4 7丨丨 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-胺基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 '，A 1 4 8 丨， 2- [2-(胺^甲氧基）-6-(2 -甲氧基乙胺基）苯基]_ 3- (2,6-二甲基苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[1，2·^] 口比U定 ，，A 1 4 9 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-(2-羥基乙胺基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[1，2^]吡 D定 丨，A 1 5 0，， 2_[2_(胺羰甲氧基）-6_(2_胺基乙胺基）苯基]_3_ (2,6-二甲基苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡 口定 -85- 200808792 ，’ A 1 5 1 ’， 2 - [2-(胺羰甲氧基）-6-(2-甲胺基乙胺基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[1，2-a] Π比陡 ’，A 1 5 2，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-胺基乙氧基）-6_溴苯 基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 1 5 3 π 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-胺基乙氧基）-6-氰基 苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡 D定 ，，A 1 5 4 ” 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4-(2-胺基乙氧基）-6 -漠苯 基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] 口比陡 ，，A 1 5 5 π 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4-(2-胺基乙氧基）-6 -氨基 苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a ] P比D定 ，，A 1 5 6，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-羥基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 ，，A 1 5 7 M 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-羥基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 1 5 8 '， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-(2-羥基乙氧基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1,2-a]吡啶 ’，A 1 5 9，， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-6-(2-經基乙氧基）苯基]-3_ (2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 1 6 0丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-6-羥基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）-6，8 -二氟咪唑並[1，2 - a]吡啶 ，’ A 1 6 1，， 2 - [2-(胺羰甲氧基）-6-丙基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 1 6 2，， 2_[2-(胺羰甲氧基）-6-丙基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ，，A 1 6 3 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-羥基-6-丙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 1 6 4 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-羥基-6-丙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 -86- 200808792 ，，A 1 6 5 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲基磺醯氧基-6-甲基苯 基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 h2n^o 0个0 丨，A 1 6 6 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(四氫吡喃-2-基氧基）-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a ] Π比U定 H2N 丫 〇 6 n A 1 6 7 M 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(胺羰甲氧基）-6-乙基苯 基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 〇 h2n-^ 。 n A 1 6 8 " 2-[2-(胺羰甲氧基）-4,6-二甲基苯基]-3-(2,6-二 甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 "A 1 6 9 " 2-[2-(胺羰甲氧基）-4,6-二甲基苯基]-3-(2,6-二 甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 n A 1 7 0 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(胺羰甲氧基）-6-甲基苯 基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 1 7 1，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -羥基-6 -甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 -87- 200808792 ，，A 1 7 2，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A 1 7 3 丨， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -卞氧基-6-甲基苯基]-3_ (2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 1 7 4丨丨 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2-甲基-6乙基苯 胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ，，A 1 7 5丨丨 2-[2-(胺鑛甲氧基）-6-經基本基]-3-(2,6 - 一^甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 1 7 6丨， 2-[2-(胺羰甲氧基卜6-羥基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 1 7 7丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）_4-(四氫吡喃-2-基氧基）-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 丨，A 1 7 8丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(胺羰甲氧基）-6 -甲基苯 基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] 吡啶 丨，A 1 7 9，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-硝基苯基]-3-(2，6-二甲 基苯胺基）咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 1 8 0丨， 2-{1-[3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基]萘-2-基氧基}乙醯胺 λΐΗ01 〇入，2 |，A 1 8 1 丨， 2-{1-[3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[1，2^]吡 啶-2-基]萘-2-基氧基}乙醯胺 丨，A 1 8 2 " 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(四氫吡喃-2-基氧基）-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 M A 1 8 3 π 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-(甲氧羰基曱基）苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 -88- 200808792 n A 1 8 4，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-甲氧基乙氧基）-6-甲 基苯基]-3-(2，6 - 一^甲基苯胺基）-6 -氣味Π坐並 [l，2-a]吡啶 ” A 1 8 5，， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-乙基苯基]-3_ (2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 1 8 6，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-羥基乙氧基）-6 -甲基 苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a ] Rtt D定 ，，A 1 8 7 '， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2 -甲氧基乙氧基）-6-乙 基苯基]-3-(2，6 -二甲基苯胺基）-6 -氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 n A 1 8 8，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-3,4-二甲氧基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 1 8 9，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4,5-二甲氧基苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 M A 1 9 0 n 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4-(2 -嗣基-1，3 - _* B惡茂院- 4-基氧基）-6 -甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨’ A 1 9 1 n 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-8-胺基咪唑並[1，2-a]吡啶 M A 1 9 2 M 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-乙基苯基]3-(2,6-二甲基苯胺基）-8-胺基咪唑並[1,2-a]吡啶 丨，A 1 9 3 " 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-8-羥基咪唑並[l，2-a]吡啶 ·，A 1 9 4 n 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-8-羥基咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 1 9 5 " 2_[2-(胺簾甲氧基）-4-(2 -經基乙氧基）-6 -乙基 苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2- a ]耻D定 丨，A 1 9 6 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-乙氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A l 9 7，， 2-[2-(胺羰甲氧基卜4 -甲氧基-6 -氯苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶 -89- 200808792 ” A 1 9 8 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2-酮基-1,3-二噁茂烷-4- 基氧基）-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）- 6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 0 h2n-^ ” A 1 9 9 丨， 2- [2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲氧基苯基]- 3- (2,6-二甲基苯胺基）-6_氟咪唑並[1，2^]吡啶 丨· A 2 0 0 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲氧基苯基]-3_ (2,6-二甲基-4-氟苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] P比D定 |，A2 0 1 '， 2-[2-(胺羰甲氧基）-3,4-二甲氧基-6-甲基苯基 ]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡 卩定 '，A2 0 2” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）咪唑並[l，2-a]毗啶 ’，A2 0 3 丨， 2_ [2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基-4-氟苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 2 0 4丨’ 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基本基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ，，A 2 0 5 π 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基本基]-3-(2,6-二氯苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 2 0 6丨丨 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-5-甲基咪唑並[l，2-a]毗啶 丨，A 2 0 7 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲氧基-6 -甲基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-5-胺基咪唑並[l，2-a]吡啶 -90- 200808792 丨,A2 0 8，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2，3-二羥基丙氧基）-6-甲基苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 0 \^NH ^ 〇H ，，A 2 0 9 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基 )-6-氰基咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A2 1 0 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）苯基]-3-(2，6-二甲基苯胺基 )-7-氰基咪唑並[l，2-a]吡啶 ” A2 1 1 丨’ 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲氧基苯基]-3-(2，6-二 甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 2 1 2 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基苯基]-3-(2,6二甲 基-4-氟苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨，A 2 1 3 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-二甲基胺磺醯氧基苯基 ]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡 啶 〇^nh2 F Vv )^N ' 〇 1 MA214" 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2-甲氧基-6-甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] 吡啶 ，，A 2 1 5 ” 2_[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2-甲氧基-6-甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] 吡啶 -91 - 200808792 ，，A 2 1 6 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-(2，3-二羥基丙氧基）-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 '· A 2 1 7 丨， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-乙基苯基]-3-(3-氯-2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] 吡啶 M A 2 1 8 M 2_[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(3-氯-2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] 口比口定 M A 2 1 9，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2，6-二氟苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ” A 2 2 0 ” 2-[2-(胺簾甲氧基）-4 -甲氣基-6-乙基苯基]-3_ (2,6-二氟苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 M A 2 2 ln 2-[2-(胺簾甲氧基）-4 -甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡 U定 M A 2 2 2 n 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(4-氯-2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] D比口定 M A 2 2 3 M 2-[2-(胺象甲氧基）-4 -甲氧基-6-乙基苯基]-3_ (2,6-二甲基苯胺基）-6-羧基咪唑並[1，2-a]吡啶 丨，A 2 2 4，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基苯基]-3-(4-氟- 2,6-二氯苯胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶 ’，A 2 2 5，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(4-氟-2,6-二氯苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[1，2-a] 吡啶 M A 2 2 6 M 2-[2-(胺擬甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二氯苯胺基）-6,8-二氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 2 2 7 ’， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-乙基苯基]-3_ (2,6-二甲基苯胺基）-5-胺基-6,8-二氟咪唑並 [1，2 - a ] D比 D定 MA228" 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-二甲基胺磺醯氧基-6-乙 基苯基]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 -92- 200808792 ，，A2 2 9 ” 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基本基]-3-(2,4-二氟苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 ，，A 2 3 0，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4_(胺羰甲氧基）-6-乙基苯 基]-3-(2，6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] 吡啶 ，，A23 1 " 2-[2-(胺羰甲氧基）-5-氯-4-甲氧基-6-甲基苯基 ]-3-(2,6-二甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡 D定 ，，A 2 3 2，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2-甲基-6-硝基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡 啶 ’，A 2 3 3，， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二溴苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 n A 2 3 4 丨’ 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2，6-二甲基-4-氟苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] 吡啶 ” A 2 3 5，， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6 -乙基苯基]-3-(2，6-二甲基-4-氟苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] 吡啶 '，A2 3 6 ” 2-[2-(胺鑛甲氣基）-4-甲氧基-6-甲基本基]-3_ (2 -甲基-6-三氟甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a ] 口比D定 ” A2 3 7，， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基本基]-3_ (2,6-二甲基苯胺基）-6，，8-二氟咪唑並[l，2-a]吡 D定 n A 2 3 8，， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基本基]-3_ (2，6-二溴-4-氟苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡 口定 M A 2 3 9 M 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基本基]-3-(2，6-二溴-4 -甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a] 吡啶 ，，A 2 4 0 丨， 2-[2-(胺碳甲氧基）-6-乙基苯基]-3-(2,6 - 一^甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 M A 2 4 1 M 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -乙基苯基]-3-(2，6-二氯 苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 -93- 200808792 ΠΑ242" 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2-氟-6-三氟甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a] 吡啶 ’，Α243 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2-氟-6-溴苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 π A 2 4 4 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,4,6-三氟苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 MA245M 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3- (2,6-二甲基-4*甲氧羰基苯胺基）-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 πA246n 2_ [2-(胺羰甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2 _甲基_6_甲氧羰基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a ] H比B定 ”Α247” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-乙基苯基]-3-(2 -甲基-6-三氟甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a ] Π比D定 丨，A248 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4-甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2-氟-6-氯苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 丨丨A 2 4 9丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲氧基-6-曱基苯基]-3-(2,5-二甲基-4,6-二溴苯胺基）-6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 ’，A2 5 0 丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲氧基-6 -甲基苯基]-3-(2,4-二甲基-6-硝基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a ] D比D定 ，，A 2 5 1 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基苯基]-3-(2,6-二甲基-4-氟苯胺基）-6,8-二氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 "A 2 5 2 π 2-[2-(胺擬甲氧基）-4 -甲氧基-6·'甲基苯基]-3-(2,6-二氟-4-溴苯胺基）-6-氟咪唑並[1,2-a]吡 口定 ’，Α2 5 3 ” 2-[2-(胺羰甲氧基）-6 -甲基苯基]-3-(2,6-二甲 基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶 ” A 2 5 4，， 2-[2-(胺鑛甲氧基）-4 -甲氧基-6-甲基本基]-3_ (2,6-二甲基-4-硝基苯胺基）-6-氟咪唑並[1，2-a ] P比陡 -94- 200808792 π A2 5 5 ·， 2-[2-(胺羰甲氧基）_4_甲氧基-6_乙基苯基]-% (2,6-二甲基-仁氟苯胺基）_6,8_二氟咪唑並 [l，2-a]吡啶 丨，A 2 5 6丨， 2-[2-(胺羰甲氧基）_4_甲氧基-6_甲基苯基 苯胺基）-6 -氟咪唑並『1，2-al卩卜卜晗 ，，A 2 5 7 '， 2-[2-(胺羰甲氧基）_4_甲氧基-6-乙基苯基]3_ (2二氯甲基苯胺基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶 及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構物， 包含其所有比率的混合物。 9 · 一種用於製備如申請專利範圍第1至8項中任一項 之式Ϊ所示化合物及其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、 鹽和立體異構物之方法，其特徵在於 a)式II所示化合物

   X、Y、R2、R2’、R2’，、R4、R4’和n具有如申請專利 範圍第1項中之定義， 與下式III所示化合物反應 Ri

   -95- 200808792 其中 R1、R1和R1具有如申請專利範圍第1項中之定義， 及與下式IV所示化合物反應

   其中 R、R’、R3和R3’具有如申請專利範圍第1項中之定 義， 或 b)式II所示化合物與式ΙΠ所示化合物和式V所示化 合物反應

   R、R’、R3和R3’具有如申請專利範圍第1項中之定 義， 及/或 將式I所示之鹼或酸轉換成其鹽。 1 〇 . —種藥物，其包括至少一種如申請專利範圍第1 至8項中任一項之式I所示化合物和/或其藥學上有用的衍 生物、溶劑化物、鹽和立體異構物，包含其所有比率的混 合物，以及任意的賦形劑和/或助劑。 -96 - 200808792 1 1 · 一種藥物，其包括至少一種如申請專利範圍第1 至8項中任一項之式I所示化合物和/或其藥學上有用的衍 生物、溶劑化物和立體異構物，包含其所有比率的混合物 ，以及至少一種其他的藥物活性成份。 12· —種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合 物和/或其生理上可接受的鹽、鹽和溶劑化物之用於製備 供治療第1或2型糖尿病的藥物之用途。 1 3 · —種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合 物和/或其生理上可接受的鹽、鹽和溶劑化物之用於製備 供降低血糖的藥物之用途。 1 4 · 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合 物和/或其生理上可接受的鹽、鹽和溶劑化物及一種其他 的藥物活性成份之用於製備供治療第1或2型糖尿病的藥 物之用途。 1 5 . —種套組，其包括分開包裝之下列： (a) 有效量之如申請專利範圍第1至8項中任一項之式 I所示化合物和/或其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽 和.立體異構物，包含其所有比率的混合物， 及 (b) 有效量之一種其他的藥物活性成份。 1 6 . —種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合 物和/或其生理上可接受的鹽、鹽和溶劑化物及一種其他 的藥物活性成份之用於製備供降低血糖的藥物之用途。 -97- 200808792 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

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