TW200808752A - 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine and thiazine derivatives as CETP inhibitors - Google Patents

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benzo
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Gee-Hong Kuo
Aihua Wang
Thomas Rano
Catherine Prouty
Keith T Demarest
Patricia Pelton
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200808752 九、發明說明： 相關申請案之交叉々_ 本申請案主張優先2006年5月u日申請之美 專利申請案序號6〇/799,604及2006年12月21曰申請之 5 6〇/871，148之權益’其揭示内容已以引用方式併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關適用為CETP抑制劑之化合物、含其之 、、且&物與其使用方法，例如m療膽固醇基轉醋蛋白 10 質（CETP)所調控病變與病症。 聯一舍贊助或發展之相關說明 下文說明之研究與發展沒有接受聯合贊助。 15 【先前技術】 &膽固醇穩衡作用係由飲食攝取、生合成作用、形成膽 酸之代謝作用、吸收作用及已知為逆向膽固醇 之過程所維持。血液中膽固醇係由脂蛋白轉運，其^包含) 可被肝及如：巨嗟細胞上不同受體所辨識之不同脫輔基脂 2〇 S白。RCT涉及自周邊組織移送_醇至肝臟排出。膽固 醇排出量中高達70%經由此途徑送至肝臟。此過程之本質 為脂蛋白粒子之再造。RCT之要角為膽固醇基轉醋蛋白質 (CETP)，係—種媒介膽固醇基酯自保護心臟之高密度脂蛋 白（HDL)粒子送至造成促動脈粥瘤形成之LDL(低密度脂 200808752 蛋白）、VLDL(極低密度脂蛋白）與IDL(中密度脂蛋白）之醣 蛋白。 CETP為一種分子量約74kDa且主要序列包含476個 胺基酸之醣蛋白。雖然該胺基酸序列顯示該蛋白質為高疏 5 水性，但大多數疏水性殘基卻多留在内部，因此該蛋白質 可溶於水（Hesler 等人之 J· Biol. Chem·，262:2275-2282, 1987)。此疏水性口袋使之得以結合中性脂質（Au_Young與 Fielding 之 Proc· Natl· Acad· Sci·，89:4094-4098，1992)。 Bruce 等人於 Curr· Opin· Struct· Biol” 8:426-434, 1998 中 10 採用與CETP呈約20%同質性之相關蛋白質，BPI(提高殺 細菌性/通透性之蛋白質）之結晶照相結構，公開了 CETP 之模式。其預估C-末端殘基可形成兩性螺旋，覆蓋N-末 端口袋之開口。脂肪酸轉運被認為係透過脂蛋白表面上脂 質亂序後，使疏水性口袋露出容許中性脂質進入之開口。 15 CETP促進中性脂質交換及淨轉運，主要為血漿脂蛋 白之間之膽固醇基醋與三酸甘油@旨。構脂之轉運程度較 低。CETP抑制劑有潛力提高HDL膽固醇(HDL-C)至超過 目前療法可達成之程度。 正常人類血漿中，CETP濃度為約1-3 pg/ml ;然而血 20 膽固醇過高症或混合血脂過高症與三酸甘油酯過高症之 患者中’ CETP濃度據報高出2-3倍(Marcel等人之Journal of Clinical Investigation，85 :10-17, 1990，與 McPherson 等 人之 Arteriosclerosis and Thrombosis: A Jounral of Vascular Biol〇gy，^(4):797-804, 1991)。也漿中 CETP 活性受到多 200808752 種因素調控，包括··血漿CETP濃度、血漿脂蛋白受體與 供體含量、血漿三酸甘油酯含量、物理性運動、喝酒與抽 煙。循環中之CETP與HDL、VLDL與LDL粒子有關 (Nishida 等人之 Journal of Biological Chemistry， 5 268(22)··16352-60, 1993)。主要係與HDL有關，且據稱僅 約1%呈游離型。 罹患Ila型血膽固醇過高症（家族性血膽固醇過高症， LDL-C〉160mg/dL)之患者出現CETP含量提高且膽固醇基 酯自HDL轉運至VLDL與LDL之程度提高（Guerin等人 ίο ^ Arteriosclerosis and Thrombosis ： A Journal of Vascular
Biology，14(5):679-85, 1994，與 Guerin 等人之
Arteriosclerosis and Thrombosis ： A Journal of Vascular Biology，14(2):199-206, 1994)，因而產生更小且更密集之 LDL粒子，而造成動脈粥瘤。IV型企三酸甘油酯過高症 15 之特徵在於VLDL與VLDL殘質含量增加，而血漿三酸甘 油酯測定值為>150mg/dL。與此等提高現象有關者為HDL 與apoA-I含量降低。此點可能歸因於CETP所媒介膽固醇 酯轉運至VLDL之程度提高。結果形成大型VLDL1子群， 成為促動脈粥瘤形成之小型密集LDL粒子之優勢前體 20 (Packard 與 Shepard 之 Arterscler· Thromb· Vase· Biol·， 17:3542-3556, 1997)。IIB型為混合型血脂過高症，其特徵 在於企漿膽固醇與三酸甘油醋同時提高且VLDL與LDL 提尚及HDL降低。LDL粒子會分成小型密集LDL 4與5 子群。亦有報告提出血漿CETP濃度提高及轉運活性較高 200808752 之特徵（Guerin 等人之 European Journal of Clinical Investigation，26(6):485-94, 1996)。若為續發性血脂異常 症，如彼等出現在糖尿病患者時，亦有報告指出有CETP 活性提高之現象，尤其在罹患血三酸甘油酯過高症時 5 (Guerin 等人之 Arteriosclerosis，Thrombosis and Vascular
Biology，20(1):189-97, 2001)。 CETP抑制劑之首次研究係採用兔子進行，當餵以高 膽固醇飼料時，會出現高度CETP且極易罹患動脈粥樣硬 化。曾使用反義寡核苷酸、抗體、疫苗與小分子抑制劑進 10 行測試（Sugano 等人之 Journal of Biological Chemistry， 273(9):5033-6, 1996 ; Rittershaus 等人之 Arteriosclerosis， Thrombosis and Vascular Biology，20(9):2106-2112, 2000 ; Whitlock 等人之 Journal of Clinical Investigation， 84(1): 129-37，1989 ；與 Okamoto 等人之 Nature， 15 406:203-207, 2000)。此等試驗顯示抑制CETP時，會提高 血漿HDL-C含量與粒子大小，並降低主動脈膽固醇含量 與損傷發展。對兔子投與會與關鍵性之半胱胺酸殘基 (Cysl3)結合而使CETP不可逆性失活之小分子抑制劑 JTT-705時，在30mg/kg之劑量下會抑制CETP活性，提 20 高HDL_C(+90%)，降低非-HDL-C膽固醇與損傷大小（分別 為-50%與-70%，Okamoto 等人之 Nature，406:203-207, 2000)。然而，在另一項試驗中，若兔子患有嚴重血膽固 醇過高症時，JTT-705則無法有效預防損傷發展(Huang等 人之 Clin. Sci·，103(6):587-594, 2002)。值得注意的是使用 200808752 JTT-705處理之此試驗中血漿三酸甘油酯顯著增加。後來 之臨床試驗發現，JTT-705會增加HDL-C，適度降低LDL-C 但不改變三酸甘油醋含量（DeGrooth等人之Circulation， 105(18)··2159-2165, 2002)。已發現一種更強效之 CETP 抑 5 制劑：特賽普（Torcetrapib)在II期試驗中展現正面結果， 尤其當與阿托斯汀(Atorvastatin)併用時(Brousseau等人之
New England Journal of Medicine，350(15):1505_1515, 2004)。本文所摘錄文獻之揭示内容已以引用方式併入本 文中。 1〇 現在仍舊需要新穎之CETP抑制劑。此外亦仍需要可 增加HDL_C、提高HDL_C/總膽固醇比例、提高 HCL-C/LDL-C比例與/或降低與/或降低非_hdl_c 膽固醇之CETP抑制劑。 本發明之主題為提供一種作為CETP抑制劑之化合 15 物。本發明主題亦提供—H療或緩和CETP所媒介病症 之方法。本發明另—項主題為提供-種適料CETP抑劍 劑之含本發明化合物之適用醫藥組合物。 【發明内容】 20 本發明一方面係有關一種式(I)化合物： 200808752 R2⑻
R4 式(I) 其中： L 為共價鍵或Ο ; χ 為ο或s ; Q 為C6-10方基或5-或6-貝雜芳基； η 為0至3 ; m 為〇至3 ;
Ri為Cuo烷基、Cno烯基、C2_1G炔基、c3、1()環烧基、 5·或6-員雜芳基，其中各^10烧基、二⑺
炔基、C^o環烷基、5-或6-員雜芳基可視需要經取代;Q 或Ri為苯基，其可視需要經1或2個選自Ra與Rb中之組 員取代，其中Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成 群中··可視需要經取代之Cw烷基、鹵化Cw烷基、 可視需要經取代之C>4烯基、可視需要經取代之c2_4 炔基、可視需要經取代之Cw烷氧基、鹵化Cm烷氧 基、可視需要經取代之Cw烷硫基、鹵基、氰基與羥 基’或
Ra與Rb與其所附接苯環上碳原子共同形成與笨環 200808752 稠合之可視需要經取代之弘或6_員雜環基； 各R2分別獨立選自：鹵基、羥基、氰基、Cl4烷氧基、 化Q·4烧氧基、Ci·4烷基、鹵化Cw烷基、Cw歸義$ C2_4 炔基與一C(0)H ; ^ 各R3分別獨立選自· Cu院基、鹵化Cu烧基、C2·4埽義
Cm炔基、Ci_4烧氧基、鹵基、氰基與經基； r4 為C1 _i〇烧基’其可視需要經1 _3個分別獨立選自 之組員取代：_基、侧氧基、羥基、_化Cw烷基列
Cm烧氧基、C；3·8環烧基、CN、第三丁基二甲夷石· 基氧、可視需要經取代之雜環基與一NReRd，其中夕燒 與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之Cl 3燒 一cxcocu 烧基、一c(o)o—Cw 烷基與一s〇2Ci 3 、 或 〜暴; 15 20 κ4 R4為經雜芳基或苯基取代之Cw烷基，該雜芳歧^ 苯基則經1至3個分別獨立選自下列之組g或 代：i基、羥基、Cw烷基、齒化cle3烷基、^ 烧氧基或_化Cm烷氧基； 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、 醫藥上可接受之鹽類。 °物或 另一方面，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含如 本文說明之一種或多種式⑴化合物、其對映異構物、二= 映，構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類， 與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合，其中該組 合物可用於治療受CETP直接或間接媒介之病症。 -11 - 200808752 又另一方面，本發明係有關一種治療或預防哺乳動物 中受CEPT調控所影響之疾病或病症之方法，該方法包括 對需要此等治療或預防之哺乳動物投與醫療有效量之一 種或多種本文所說明之式(1)化合物、其對映異構物、非對 映異構物、互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。 再另一方面，本發明係有關一種治療或預防選自下列 之疾病或病症之方法：動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、血 脂異常症（包括血三酸甘油酯過高症、血膽固醇過高症、 混合血脂過高症與過低dDL—血膽固醇症）、過高_LDL_i 膽固醇症、血中貝他脂蛋白過高症、血中阿發脂蛋白過低 症、血三酸甘油酯過高症、家族性-血膽固醇過高症、心 t官病變、狹心症、絕血症、心臟絕血症、中風、心肌梗 ΐ、再灌流傷害、血管造型術後再狹窄、高金壓、及= 15 20 Ξ等月Γ理ΪΤ症料之血料發症，财法包括對需要 物，或其對映異構物、非對 y 物或醫藥上可接受之鹽類之步驟良異構物、溶合 本發明詳細^^ t本文所W下列下加線術語之定義如下，_另有說 術語係指基 獨立被相同或相異取代基(群)取代'。固或多個氫原子分別 取代基中所提及術語“分別獨立，，係指當此等取代基 -12- 200808752 可能超過一個時，此等取代基分別相同或相異。 b (其中讀6為整數)係指包含至以包括_ 碳原子之基團。例如：。-3指該基團包含卜2或3個碳原 子。 “览基”當單獨或作為取代基之一部份使用時，係指具 有1至10個碳原子或此範圍内任何碳數之直鏈與 碳鏈。典型烷基包括（但不限於）··曱基、乙基、丙基與丁 基。較佳具體實施例中，烷基為01_8烷基，以c13烷^特 別佳。術語“烷氧基”係指—0烷基取代基，其中烷基如上 述定義。同樣地，術語“烯基，，與“炔基，，指具有2至1〇個 碳原子或此範圍内任何碳數之直鏈與分支之碳鏈，其烯基 鏈中具有至少一個雙鍵結，且炔基鏈中具有至少一個參 鍵。 / 術語“里烧基”指3至20個碳原子組員（較佳為3至14 個碳原子組員）之飽和或部份不飽和單環狀或多環狀烴 環。此等環實例包括（但不限於）：環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基或金剛烧基。 某些具體實施例中，如本文定義之烷基、烯基、炔基、 烷氧基與/或環烷基可視需要經取代，此等烷基、烯基、 炔基、烷氧基與環烷基可經1、2或3個分別獨立選自鹵 基(F、Π、Br或I)、侧氧基、氰基、胺基、烷氧基、環烷 基、羧基、羥基、雜環基與齒化烷基之基團取代；及/或 經一個選自可視需要經取代之芳基與可視需要經取代之 雜芳基之基團取代。 -13- 200808752 “函化烷基”係指自烷基母體上脫除至少一個氫原子 並改用鹵素取代所衍生成之飽和分支或直鏈烷基；該烷基 鏈母體包含1至10個碳原子，其中一個或多個氫原子被 鹵素取代，且至多及包括所有氫原子被_素取代。較佳鹵 化烷基為氟化烷基，包括經三氟甲基取代之烷基與全氟化 烷基；更佳為氟化烷基，包括三氟甲基、全氟乙基、1，1，2,2-四氟乙基、2,2,2-三氟乙基、全氟丙基、；[,ι，2,2,3,3-六氟-丙基、3,3,3-三氟丙-1-基、3,3,3-三氟丙-2-基；特別佳氟化 炫基為三氟曱基與U，2,2-四氟乙基。 10 15 i化基”係指由鹵化烧基附接一具有可供附接 ,體結構之開放價數之氧原子。較佳鹵化烷氧基為氟化烷 氧基，包括三氟甲氧基與1山2,2-四氟-乙氧基。 係指利用一個或多個硫原子附接之如本定 義烷基。例如：烷硫基可包括一S—Cw烷基，其可視需要 經例如：1、2或3個選自鹵基(F、α、B或 烧氧基、絲與錄之基團取代。 ）胺基 附接當單獨或料取代基之—部份❹時，係指 _如^子之具有側氧基取代基之化合物實例
為例如·酞S&亞胺與糖精。 加Μ 口^係指不飽和單環狀或多環狀環，較佳A 芳香系多環壯g , Μ灰、、、且貝之不飽辛 基。。較適合操作本發明之芳基為苯基與| 悉呆二具體實施例中，芳基 於本文中時，係沪芏 ’、、、6'10 土。“Ph”當月 糸私本基。某些具體實施例中，芳基可視薄 20 200808752 要經取代，芳基可經1、2或3個分別獨立選自下列之義 團取代：可視需要經取代之烷基、自化烷基、可視需要二 取代之烯基、可視需要經取代之炔基、鹵基、-CH〇、^ 基、胺基、可視需要經取代之烧氧基、鹵化烧氧基、緩基、 5 羥基與可視需要經取代之雜環基。 術語“复基係指經芳基(例如：苯甲基、苯乙基、 萘甲基)取代之烷基。同樣地，術語“芳基烷氧基，，指經芳基 (例如]笨甲基氧)取代之烧氧基。特別佳具體實施例中， 芳基烷基之烷基部份基團為（Ci3)，芳基部份基炎 10 (c6-10)。 印馬 或“ 11¾”為由碳原子與i至6個選自N、 與s :雜原子組成之3_至8_員，較佳為5_7員飽和或 15 或稠合環系。雜環基可附接任何可形成穩定結構 ”或碳原子。雜環基實例包括 ： 3琳比，嗎琳、够U-二伽姆： 说H㈣咬"比销、_、錢、 四氫咬喃、2-吼略Hn比洛琳、2_味唾比啥 ^ ^朵琳綱。“雜環基”可為部份不飽和環，如：2^ 體實、2今純、2~°比姆或十朵_。某些且 中’“雜環基’’或“雜環”可視需要經取代，^ :， H C2·6 烯基、C2·6 块基、祕、_、-CN^ 一個選自^:其、/、次 αο= 雜環基、琴、-c_h、 -c(0)〇々·，烧基、c(〇)NR，R，，、视，、-訊，、_c峨、 20 200808752 )(R”）、_S(〇)”R’與·聊：雖’狀，，)之基 中Rf分別獨立選自：h、Ci_6-烷基、芳基與雜芳基、。 個氫;雜芳香環系母體之單-原子脫除- Η I生之早價雜芳香基。較佳者，術語“雜芳基，， ，、曰^ 6個組員之芳香環，其中該環係由碳原子盘至少 〇 ^ 10 20 哀π該雜芳基環則包含—個氮、氧或硫，此外另 匕至夕3個其他氮原子。若為6貴環時，雜芳基環可 1至3個鼠原子。若6員環具有3個氮時，至多2個氮原 1=術語雜芳基包括與苯環稠合之雜芳基環(苯并稠 a ’、方土）、5或6員雜芳基環（包含一個〇、s或Ν及 視，要包含另—個氮〉、5至7員環烧基環或5至7員雜環。 此等化合物中之雜芳基環係與如上述部份基團稠合，利用 化合物之料基環部份作為附接點。雜彡基實例包括（但 不限於）··呋喃基、噻吩基、吡咯基、畤唑基、噻唑基、 四唾基、咪唑基、吼唑基、異十坐基、異噻唑基、号二唑 基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶 基或吼畊基；稠合雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、吲哚啉 基、異吲哚啉基、吲哚畊基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲唑基、苯并咪唑基、笨并噻唑基、苯并呤唑基、笨并異 噚唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹畊基二 喧啐淋基、喧琳基、異啥琳基或喧唆琳基。較佳為嗔吩基、 4唑基、噻唑基、異呤唑基、吼啶基與嗒畊基。某些具體 實施例中，雜芳基可視需要經取代，雜芳基可視需要經卜 -16- 200808752 2或3個分別獨立選自烷基、鹵化烷基、烯基、炔基、鹵 基、-CHO、氰基、胺基、可視需要經取代之烧氧基、鹵 化烷氧基、羧基、羥基與雜環基之基團取代。 術語“鱼金座》”包括包含指定量之指定成份之產物，及 由指定成份依指定量直接或間接組合成之任何產物。 術語“個體”用於本文中係指進行處理、觀察或實驗之 動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。 10 15 20 術語“隻轰直用於本文中係指活性化合物或藥 劑之用量可在研究者、獸醫、醫師或其他臨床專家所探討 之組織系統、動物或人體中誘發生物或醫學反應之用量， 該反fft減輕、預防、或延緩所處理病症或疾病之症狀。 其包括彼等如上述“院基基）時，咸了解 較大型取代基中烧基部份之 ==1之炫基部份基團或 氧基取代基之指定碳原子數刀別獨立。烷基與烷 所有獨缝貞及麵技涵括之 基將分別包括甲基、乙基、 A 、口、例如· Cm烷 次組合（例如：Ci_2、CU3、e 土 丁基戊基與己基及其 C5-6、C2.5，等等）。 1 4 Cl-5 C2_6、C3_6、C4_6、 術語“鹵素，，或 本揭不文中，除㈣有㈣，否縣說明指定之側 -17· 200808752 鏈，然後說明附接點之鄰接官能基。因此例如：“苯基Ck 烷基胺基羰基Ck烷基”取代基係指如下式基團
5 本發明係有關一種包含式(I)化合物作為CETP抑制劑 使用之組合物： R2⑻
式(I) 10 其中： L 為共價鍵或Ο ; X 為Ο或S ; Q 為。6-1〇 芳基或5-或6-員雜芳基； η 為0至3 ; m 為0至3 ;
Ri為Cm〇烷基、C2-10烯基、C2_10炔基、C3_10環烷基、 5-或6-員雜芳基，其中各Cm〇烷基、C2_10烯基、C2_10 -18- 15 2〇〇8〇8752 或/、^、C31〇%烷基、5_或6_員雜芳基可視需要經取代； I視需要經1或2個選自Ra與Rb之組員取代之苯 ς 其中K與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中： 5 2、見為要、、工取代之烧基、4化Cm烧基、可視需 α取代之Cw烯基、可視需要經取代之c24炔基、 7視而要I工取代之c1-4炫氧基、鹵化Ci 4烧氧基、可 現而要經取代之Cl4烧硫基、齒基、氰基與經基，或 匕與Rb與其所附接之苯環碳共同形成可視需要經 1〇 取代且與苯環稠合之5-或6-員雜環基； I分別獨立選自··鹵基、羥基、氰基、Cm烷氧基、由 化Cm烷氧基、Cl-4烷基、_化Ci4烷基、Cw烯基、 C2-4 炔基與一C(〇)H ; 各心分別獨立選自：Cw烷基、鹵化Cl·4烷基、c2-4烯基、 C2»4炔基、Cw烧氧基、鹵基、氰基與經基·， 15 R4為CM〇烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自丁列 之組員取代：鹵基、侧氧基、經基、齒化烧基、 Ci_4烧氧基、C^8環烧基、CN、第三丁基二曱基石夕烧 基氧、可視需要經取代之雜環基與一NRcRd，其中R 與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之c1-3燒基、e 20 一QCOCu 烷基、一C(〇)〇—Cm 烷基與一s〇2c1-3 烧基； 或 R4為經雜芳基或苯基取代之Cw烷基，該雜芳基或 苯基則經1至3個分別獨立選自下列之組員取 代：函基、經基、Ci-3院基、_化Cu烧基、Ci 4 -19- 200808752 烷氧基或齒化Ci_4烷氧基； 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或 醫藥上可接受之鹽類。 特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中m 5 為0 0 特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中η 為1或2。 特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中L 為共價鍵。
1〇 特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中Q 為苯基。 特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中Q 為嗟吩基或吼0定基。 特定言之，本發明之特色為一種式(I)化合物，其中X 15 為 Ο 〇 特定言之，本發明之特色為一種式（I)化合物，其中 I為經CU4烷基取代之苯基、齒化CU4烷基、Cm烷氧基、 鹵化<^_4烷氧基、函基、氰基、羥基、齒化Cm烷硫基或 可視需要經取代取且與苯環稠合形成雙環系之5員雜環 20 基。 特定言之，本發明之特色為一種式（I)化合物，其中 心為經Cm烷基、_化CU4烷基、Cw烷氧基、i化Cm 烧氧基、ώ基、氰基或經基取代之苯基。 特定言之，本發明之特色為一種式（I)化合物，其中 -20- 200808752 $為經鹵化h烧基或_bCi4燒氧基取代之苯基，較佳 為Rl為經_OCF2CF2H，-cF3或-0CF3取代之苯基。 特定言之，本發明之特色為—種式(1)化合物，盆中 5 10 15 2〇 /為經錄、c^4絲基、魏基、鹵基或 代 烷基。 特定言之，本發明之特色為一種式⑴化合物，盆中 1可視需要經CV3絲、Cl_3烧氧基、錄取 之呋喃基或噻吩基。 n 特定言之，本發明之特色為一種式⑴化合物，其中η 式2或3且，R2分別獨立選自··鹵基、齒化&烷 鹵化Cm烷氧基，較佳為R2為-〇CF2CF2H，_〇 _F 〇 ’ r 3 或 特定言之，本發明之特色為一種式⑴化合物，其中 *、、1與R2為鹵化Cl-4烷氧基，較佳為R2為-〇CF2CF2H。 汉特定言之，本發明之特色為一種式⑴化合物2 其中 4為k烧基’其可视需要經i或2個分別獨立選自 ^側氧基、絲、_化CM絲與可視需要經取代之雜 =之組員取代，較佳為&為經2個分別 美 搜基與幽仏-3燒基之組員取代之a。燒基。U由基、
X 為0 ; 特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物，其中 7¾ ΓΛ · q為苯基； m為0 ; n 為1、2或3， -21 - 200808752 L 為共價鍵；
Ri為可視需要經Cm烷基、鹵化Cm烷基、Cm烷氧基、 鹵化Cm烷氧基或氰基取代之苯基； 各R2分別獨立選自：鹵基、羥基、氰基、CV4烷氧基、鹵 化Cm烷氧基、Cm烷基、鹵化Cw烷基與一C(0)H ; 與 R4為經1-3個分別獨立選自下列之組員取代之CU6 烷基：_基、羥基、侧氧基、齒化CU4烷基、Cm 烷氧基與i化Cm烷氧基。 10 15 特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物，其中 Q 為苯基； η 為1 ; m 為0 ;與 L 為共價鍵。 特定言之，本發明係有關一種如上述式(I)化合物，其 〇r〇CF3 中（η)為1 ; (m)為0 ;與Q—R2基團為。 特定言之，本發明係有關一種如上述式(I)化合物，其 中（m)為0 ;與R】
〇cf2cf2h 特定言之，本發明係有關一種如上述式（I)化合物，其 20
中（m)為0與R4為 oh 。 -22- 200808752 特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物，其中 X 為0 ; Q 為苯基； m 為0 ; η 為1或2 ; L 為共價鍵； 10 15 20
Ri 為經側氧基、羥基，或Cw烷氧基取代之Cr5烷基、 可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩基、呋 喃基、或可視需要經i化cr4烷基、鹵化Ci-4烷氧基、 Cu烷氧基或函基取代之苯基； 各R2分別獨立選自··鹵基、Ci-4烷基、鹵化Cr4烷基、 鹵化Cr4烷氧基與Cm烷氧基；與 R4 為cu5烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列 之組員取代：-OH、鹵化Cw烷基與Cw烷氧基。 特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物，其中 X 為0 ; Q 為苯基； m 為0 ; η 為1或2 ; L 為共價鍵；
Ri為經側氧基、羥基，或Cw烷氧基取代之Cr5烷基、 可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩基、呋 喃基、或可視需要經-〇CF2CF2H、-CF3、-F、-OCH3、 -Cl或-OCF3取代之苯基； -23- 200808752 各R2分別獨立選自· -OCF3、-CF3與-F，與 R4為Cu烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列 之組員取代：-OH、鹵化CK3烷基與（^_4烷氧基。 特定言之，本發明係有關一種式(I)化合物，其中 5 Q 為嗟吩基或°比咬基； X 為Ο ; m 為0 ; η 為0 ; L 為共價鍵； ίο Ri為經侧氧基、經基’或Ci_3烧氧基取代之C1-5烧基、 可視需要經Cw烷基或CU3烷氧基取代之噻吩基、呋 喃基、或可視需要經_化Ci-4烷基、齒化Ci-4烷氧基、 Cm烷氧基或鹵基取代之苯基；與 R4為Cm烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下列 15 之組員取代：-OH、鹵化Cm烷基與Cm烷氧基。 特定言之，本發明係有關一種如上述式（I)化合物其 中： (a) X 為 0 ; (b) X 為 S ; 20 (c) 心為經羥基、側氧基、或CV3烷氧基取代之Cw烷基； (d) 心為可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩 基； (e) I為可視需要經1或2個選自Ra與Rb之組員取代之 苯基，其中心與Rb分別獨立選自下列各物所組成群 -24- 200808752 中：Cm烷基、鹵化Cm烷基、Cm烷氧基、鹵化Cw 烷氧基、苯基烷氧基、-S-CF3、齒基、氰基與羥 基，或
Ra與Rb與其所附接之碳原子共同形成與苯環稠合之
(f) R4為可視需要經取代之5-或6-員雜芳基，較佳為 10 ch2ch3-卜0、十0、Θ h3ch2c
(g) L為共價鍵； (h) Q為C6_1()芳基且較佳為Q為苯基； (i) Q為5-或6-員雜芳基；較佳為噻吩基、噚唑基、噻唑 基、異巧唾基、吼咬基與塔σ井基；更佳為0塞吩基與π比 咬基； ⑴各r2分別獨立選自：鹵基、羥基、氰基、cv4烷氧基、 鹵化Cw烷氧基、Cm烷基、鹵化Cm烷基與一C(0)H; -25- 15 200808752 較佳為一CH3、一CH2CH3、一C(0)H、一0—CH3、 —O—CF3、一0—CH(CH3)2、一CH(CH3)2、CN、OH、F、 Cl 與一CF3 ;更佳為一O—CF3、F 與一CF3 ; (k) n 為 1、2 或 3 ; (l) m 為 〇 ; (m) R4 為一C(0)0—Cm 烷基，較佳為一C(0)0-CH3 或 —C(0)0-CH2CH3 ; (n) R4為CK5烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下 列之組員取代：i基、侧氧基、經基、鹵化Cw烧基、 Cm烷氧基、第三丁基二曱基矽烷基氧、C3_8環烷基、 CN、雜環基與一NRcRd，其中
Rc與Rd分別獨立選自·· Η、一SCOh—Cw烷基、Cw 烷基、一CCCO—Cu烷基與一CCC^O—Cu烷基、 更佳為R4為CU5烷基，其可視需要經1-2個分別獨立選自 侧氧基、F、一CF3、羥基、第三丁基二曱基矽烷基氧、一NH2、
—N(CH3)2、一〇—CH3、一〇—ch2ch3
組員取代；更佳為R4為經OH與一CF3取代之Cw烷基， -26- 200808752
更佳為 CF3 ; 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或 醫藥上可接受之鹽類；或如上述實例（a)-(η)之任何可能組 合。 更特定言之，本發明係有關一種如上述式（I)化合物 其中： m 為0 ; η 為1、2或3 ;
Ri 為 一ch2-ch=ch2 、 -CH2CH2CH2OH 、 10 -CH2CH2CH2-0-CH3 或一CH2-C(0)-C(CH3)3、Ph、
各R2分別獨立選自：一Ο—CF3、F或一CF3 ;及 R4 為一C(0)0-CH3、一C(0)0-CH2CH3 或 Cu 烷基，其
-27- 15 200808752 可視需要經1-2個分別獨立選自侧氧基、F、一CF3、
I 與/N'S〇2CH3之組員取代； 5 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或 醫藥上可接受之鹽類。 本發明一方面係有關一種式(la)化合物：
r4 ίο 式(la) 其中： X 為Ο或S ; L 為共價鍵或Ο ; Q 為苯基、萘基或選自下列各物所組成群中之雜芳基： -28- 200808752 噻吩基、吗唾基、噻唑基、異唾基、吡咬基與塔畊 基； ’、 η 為0至3 ; m 為0至3 ; 5 Rl為Cl-1()燒基、Cno烯基、C2_1()炔基、c3_1()環烷基或 5-或6-員雜芳基；其中該Cl]〇烷基、C2i〇烯基、C2i〇 快基、CMg環烷基或5-或6-員雜芳基可視需要經1 至3個分別獨立選自鹵基、氰基、羥基、侧氧基、Ci 3 烧基與CK3燒氧基之組員取代； 10 或R1為可視需要經1至2個選自Ra與Rb之組員取代之 苯基，其中Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成群 中：Cm烷基、_化Cl_4烷基、苯基Ci 4烷基、4烷 氧基、由化Cm烷氧基、苯基Cw烷氧基、Ci 4烷 硫基、齒化Cm烷硫基、齒基、氰基與羥基，或 15 Ra與Rb與其所附接本J哀上碳原子共同形成一個與 苯環稠合之5-或6-員雜環基；該雜環基可視需要 經1或2個分別獨立選自卣基、Cu3烷基、氰基 與經基之組員取代； 各R2分別獨立選自下列各物所組成群中：齒基、經基、 2〇 鼠基、C1 -4烧氧基、_化C Μ燒氧基、c ^ 4烧某、鹵 化Cm烷基與一C(0)H ; ^ 各R3分別獨立選自下列各物所組成群中：4炫基、c 烷氧基、鹵基、氰基與羥基； U4 μ R4為C^o烧基、鹵化CM〇烧基或苯基Cl 3烧某，其中 -29- 200808752 該Cuo烷基、鹵化C^o烷基或苯基CU3烷基可視需 要經1-3個分別獨立選自下列各物所組成群中之組員 取代：側氧基、羥基、Cw烷氧基、齒化Cm烷氧基、 C3_8環烷基、氰基、第三丁基二甲基矽烷基氧、可視 5 需要經1或2個Cw烷基取代之雜環基與一NRcRd， 其中
Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之CU3 烷基、一0(0)(^3烷基、一C(0)0—Cu烷基與 —SC^Cm 烷基； ίο 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或 醫藥上可接受之鹽類。
特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中X 為0 〇 特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 15 m 為 0 〇 特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中η 為1或2。 特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中L 為共價鍵。
20 特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中Q 為苯基。 特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中Q 為嗟吩基或吼唆基。 特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 -30- 200808752 K為經Cm烷基、齒化Cm烷基、Cm烷氧基、函化CK4 烷氧基、il基、氰基或羥基取代之苯基。 特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 I為經鹵化CU4烷基或齒化CU4烷氧基取代之苯基，較佳 5 為R!為經-OCF2CF2H、-CF3或-OCF3取代之苯基。 特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 Rl為經C1 _4烧基、鹵化C1 _4烧基、C1 _4烧氧基、鹵化C^4 炫氧基、鹵基、氰基、經基、鹵化Ci_4烧硫基或與苯環稠 合形成雙環系之可視需要經取代之5員雜環基取代之苯 10 基。 特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 心為經羥基、Cm烷氧基、側氧基、鹵基、或氰基取代之 Cw烷基。 特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 15 K為可視需要經Cw烷基、CU3烷氧基、羥基，或氰基取 代之吱喃基或嘆吩基。 特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中η 為1與R2為ή基、鹵化Ci_4烧基或ώ化Ci_4烧氧基，較 佳為 R2 為-OCF2CF2H 或 _OCF3。 20 特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中η 為1、2或3，及各R2分別獨立選自：鹵基、鹵化Cw烷 基與鹵化Cm烷氧基；較佳為R2為-00卩20?211、-OCF3 或F 〇 特定言之，本發明之特色為一種式(la)化合物，其中η -31 - 200808752 為1與R2為鹵化Cm烷氧基，較佳為R2._〇CF2CF2H。 特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 R4為經1或2個分別獨立選自侧氧基、羥基、Ci 4烧氧其、 氰基與雜環基之組員取代之燒基；較佳為&為經經 5 基、cu4烷氧基或氰基取代之Cw烷基。 工 特定言之，本發明之特色為一種式（la)化合物，其中 R4 為經一 NRcRd取代之C〗·5烷基，其中 與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之ci3 烷基、一cccocw烧基'一c(〇)〇一Cl3烷基與 10 一SC^Cw 烧基。 特定言之，本發明之特色為一種式（ia)化合物，其中 R4為經侧氧基、羥基、Cw烷氧基或氰基取代之鹵化Cl 4 烧基；較佳為R4為經羥基取代之氟化C13烷基。 特疋έ之，本發明之特色為一種式（Ia)化合物，其中 15 R4為苯基烷基，其中該苯基經羥基、cv4烷氧基、氰 基或齒化CK4烷氧基取代，較佳為r4為苯基c1-3烷基， 其中該苯基經鹵化C1_4烷氧基取代。 特定言之，本發明係有關一種式(la)化合物，其中 X 為〇 ; 20 Q 為苯基； m 為0 ; n 為1或2 ; L 為共價鍵；
Rl為可視需要經Cm烷基、鹵化Cw烷基、Cm烷氧基、 -32- 200808752 鹵化CU4烷氧基或氰基取代之苯基； 各R2分別獨立選自：鹵基、羥基、氰基、Cm烷氧基、鹵 化Cm烷氧基、Cm烷基、鹵化Cm烷基與一 C(0)H ; 與 5 10 R4 為經1至2個分別獨立選自羥基、Cm烷氧基、侧氧 基、齒化Cm烷氧基、C3_8環烷基、氰基之組員取代 之Cw烷基；或R4為經羥基、Cm烷氧基、侧氧基或 氰基取代之齒化Ci_4烧基。 特定言之，本發明係有關一種式(la)化合物，其中 X 為0 ; m 為0 ;與 L 為共價鍵。 特定言之，本發明係有關一種如上述式（la)化合物， pr〇CF3 其中（η)為1 ; (m)為0 ;與Q—R2基團為τ 。 特定言之，本發明係有關一種如上述式（la)化合物，
〇cf2cf2h 其中（m)為0 ;與心為 特定言之，本發明係有關一種如上述式（la)化合物，
其中（m)為0與R4為 〇H 。 特定言之，本發明係有關一種式(la)化合物，其中 -33- 200808752 X為Ο ; Q為苯基； m為0 ; η為1或2 ; 5 10 15 L為共價鍵；
Ri為經侧氧基、羥基或CU3烷氧基取代之Cw烷基；可視 需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩基；呋喃 基；或可視需要經一〇CF2CF2H、-CF3、-F、-OCH3、一C1 或-OCF3取代之苯基； 各R2分別獨立選自· -OCF3、-CF3、-F，與 R4為Cm烷基，其可視需要經1至2個分別獨立選自-OH 與-OCH3之組員取代；或R4為經羥基、Cm烷氧基、 側氧基或氰基取代之鹵化CU4烷基。 特定言之，本發明係有關一種式(la)化合物，其中 X 為0 ; Q 為°塞吩基或σ比咬基； m 為0 ; η 為0 ; L 為共價鍵；
Rl為可視需要經Ci_4烧基、齒化Ci_4烧基、Ci_4烧氧基、 鹵化Cm烷氧基、鹵基或氰基取代之苯基；與 R4為經1至2個分別獨立選自羥基、Cm烷氧基、侧氧 基、齒化CV4烷氧基、雜環基、03_8環烷基與氰基取 代之Cw烷基；或R4為經羥基、Ci_4烷氧基、侧氧基 •34- 20 200808752 或氰基取代之_化CV4烷基。 特定言之，本發明係有關一種如上述式（la)化合物， 其中z (a) X 為 Ο ; (b) X 為 S ; (c) 心為經羥基、侧氧基、或Cw烷氧基取代之Cm烷基； (d) 心為可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩 基； 10 (e) R〗為可視需要經1或2個選自Ra與Rb之組員取代之 苯基，其中
Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中：Cm烷 基、函化Cm烷基、Cm烷氧基、鹵化Cm烷氧基、 苯基烷氧基、-S-CF3、鹵基、氰基與羥基，或 Ra與Rb與其所附接之碳原子共同形成與苯環稠合之 5-或6-員雜環基；較佳為Ri為苯基、
15 (f) Ri為可視需要經取代之5-或6-員雜芳基，較佳為 -35- 200808752
(h) Q為笨基； (1) Q為噻吩基、啐唑基、噻唑基、異呤唑基、吼啶基與 .塔4基；與更佳為噻吩基與吡啶基； (g) L為共價鍵； ⑴各R2刀別獨立選自：鹵基、經基、氰基、Cm烧氧基、 4化Cu4烧氧基、<^·4烷基、鹵化<^4烧基與一C(0)H; 較佳為-CH3、〜CH2CH3、一C(0)H、一〇_CH3、 〇 CF3、—〇—CH(CH3)2、一CH(CH3)2、CN、OH、F、 Cl 與〜CF3 ;更佳為一0_CF3、F 與—cf3 ; (k) n 為 1、2 或 3 ; (l) m 為 0 ; (m) R4 為一(：(0)0—烧基，較佳為一c(〇)〇一CH3 或 一C(0)0—CH2CH3 ; (η)仏為Cu烷基，其可視需要經i或2個分別獨立選自 側氧基、羥基、Cw烷氧基、8環烷基、CN、雜環 基與一 NRcRd之組員取代，其中
Rc與Rd分別獨立選自：Η、一s(〇)2—Cw烷基、C】 烧基、一C(O)—Cw烷基與一c(〇)〇一Ci 3烷基， (〇)及4為Cw烷基，其可視需要經i或2個分別獨立選自 -36- 200808752 側氧基、羥基、一NHl· •n(ch3): •o-ch3、 一O—CH?CH:
、hT Η Μ
、Ν〆 I ΗΝ 、coch3 CH,
0CH3 〇CH3 0 、 〇 、H3C〇〇S肩與>S_3之組員取代； (P) R4為鹵化Cm烷基，其可視需要經側氧基、羥基、
Cm烷氧基或氰基取代；較佳為&為經羥基取代之氟 化C1-3烧基；更佳為r4為 & ； 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或 醫藥上可接受之鹽類；或如上述(a) 一 (P)之任何可能組合。 10 更特定言之，本發明係有關如上述式（Ia)化合物，其 中： m 為〇 ; n 為1、2或3 ;
Ri 為-ch2-ch=ch2 、 一 ch2ch2ch2oh 、 一CH2CH2CH2—Ο—CH3 或一CH2—C(0)—C(CH3)3、Ph、
-37- 15 200808752
CF,
OCH3
〇CF3
〇CF3
Cl
CH2CH3
PH2CH3 OCH3 ch3
或，。OCH3 ; 各R2分別獨立選自：一O—CF3、F或一CF3 ;及 R4 為一C(0)0—ch3、一C(0)0—CH2CH3 或 Ci-5 烷基，其 1、
可視需要經1-2個分別獨立選自側氧基、羥基、NH och3 Ν
、0 Μ
Ν Η Μ
ιτ Η ςΝ 丫 OCH3 Ο 一N(CH3)2、一O-CH: ch3 \.N、7 hn、coch3、'! 組員取代；或 ΝΗ Ν H3COOS〆 與 / so2ch3 之 F3C、 R4 為 άΗ 特定言之，本發明進一步係有關一種式(Ia)化合物， 其中 ⑷X為〇 ; (b) m 為 0 ; (c) η 為 1、2 或 3 ; -38- 15 200808752 (d) m與η均為0 ; (e) m為0與η為1 ;(f) m為0與η為2;(g) L為鍵結； (h) L 為 Ο ; V>^ocf2cf2h >C^/〇cf3(i) 心為U 或 U ^s^^/OCF2CF2H 、 (k) 為
\^^OCF2CF2H
〇cf3
或 OCF2CF2H
〇cf3 或
〇cf2cf2h och3 (1) 1為
(m) Ri is
cf3 ) ， CN \或
(n) 1^為一CH2CH3， (o) Ri 為一CH2CH2CH2OH ; (p) Ri 為
或
或苯基； (q) Ri 為
、cf3 s、
ch2ch3 ch3或
15 och3 ; -39- 200808752 (r) Q為苯基或萘基； (s) Q為苯基； ⑴Q為選自下列各物所組成群中：噻吩基、噻唑基、畤 唾基、異畤嗤基、σ比咬基與塔σ井基； 5 (U) Q為I或
-S
(ν) η為1與Q為
r2 (w) η為1與Q為
η為2與Q為
(y) η為2與Q為
r2
R2 · r2 (ζ) η為3與Q為
(aa) R2 為一0-CF3 ; (bb) R2 為一CF3 ; (cc) R2 為 F ; 10 叫 〇87s2
S (dd) (ee) (ff) (§g) 〇ih) (ii) ^ 為一CH3、一CH2CH3 或一CH(CH3)2 ; K 為一c(〇)H、CN、OH ; 反2 為一〇—ch(CH3)2、F、Cl 或一CF3 ; 反2 為 一〇一CH3、一Ο—CF3 或一0—CH(CH3)2， 反4為經1或2個分別獨立選自側氧基、羥基、 、0〜CH3與一0-CH2CH3之組員取代之CU5烷基； 1^為經選自 烧基；
之經取代雜環基取代之 lo 15
Cij) (咏） (11) (咖) (nn) (〇〇) (pp) (qq) (rr) CH3 h \N OCH3 \n OCH3 A為經或、ϋ 取代之Ci-5烷基； &為經侧氧基、羥基或一O—CH3取代之鹵化Cw烷 基； 反4 為-CH2CH(OH)CF3 ; 心為-CH2CH3 或-CH2CH2 CH3 ; R4 為-CH2CH(0H)CH2C1 或 R4 為-ch2ch(oh)cf3 ; R4 為-ch2ch(oh)ch(ch3)2 或 r4 為 -CH2CH(OH)CH2OCH3 ; m為ο，η為1與L為鍵結； m為〇, η為2與L為鍵結； m為〇，n為3與L為鍵結 20 (ss) m為〇，n為1，L為鍵結與&為
ocf2cf2h 或 200808752
〇cf3 (tt) m為0，n為1，L為鍵結，Q為苯基與心為 .ocf2cf2h 〇cf2cf2h (uu) m為0，n為1，L為鍵結，心為
與Q為 (vv) m為0，n為1，L為鍵結，^為 .〇cf3 〇cf2cf2h 與 Q—R2 基團為
10 (ww) m為0，n為1、2或3，L為鍵結，Q為苯基與1 ^^ocf2cf2h >〇^〇cf3 為 或
與各R2分別獨立選 自：F、一CF3 與一Ο一CF3 ; r2 (XX) m為0，n為2或3，L為鍵結，Q為
或 r2 r2
r2 ，及各R2分別獨立選自：一0—CF3、一CF: 或F ; -42- 200808752 (yy) m為0，n為1，L為鍵結，Q為
與r2為一ch3 r2 -CH2CH3、一CH(CH3)2、一C(0)H、CN、OH、 -0-CH(CH3)2、F、a、一CF3、一0-CH3、-o-cf3 或一0—CH(CH3)2 ;或 其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或醫 藥上可接受之鹽類；或如上述(a)_(yy)之任何可能組合。 另一方面，本發明進一步係有關一種式（lb)化合物：
R4 ιυ 式(lb) 其中z
Rl為Ci_i〇烧基、C2-IO稀基、C2-IO快基、C3-I0環烧基或 5-或6-貝雜芳基，其中該Ci_i〇烧基、C2-10婦基、C2-10 炔基、c3_1()環烷基或5-或6-員雜芳基可視需要經鹵 15 基、氰基或羥基、側氧基、Cw烷基或Cw烷氧基取 代； 或仏為可視需要經1至2個選自Ra與Rb之組員取代之苯 -43- 200808752 基，其中仏與化分別獨立選自下列各物所組成群中： Cw烷基、鹵化Cw烷基、苯基Ci·4烷基、烷氧 基、齒化Cl_4烷氧基、苯基Cm烷氧基、Ci4烷硫基、 鹵化烧硫基、齒基、氰基與羥基，或
Ra與Rb與其所附接本環上碳原子共同形成一個與 苯環稠合之5_或6-員雜環基；該雜環基可視需要 經1或2個分別獨立選自齒基、Ci 3烧基、氛基 與羥基之組員取代； R3 =lb與R2c分別獨立為不存在或選自下列各物所組 ^群中：縣、經基、氰基、u氧基、鹵化Ci4 几乳基、Cm烧基、鹵化C"烧基與—c(〇)h ; R4 ^存在或選自下列各物所組成群中1烧基、C" 元氧基、i基、氰基與羥基； 15 20 ^1·10烧基、4化c㈣烧基或苯基C"烧基，其中 =Μ(^基、自化CM以基或苯基c"絲可視需 = 1-3個分別獨立選自下列各物所組成群中之組員 基:喊、Ci_4烧氧基、函化Ci·4烧氧基、 3·8衣烷基、鼠基、雜環基與一NRcRd，其中
Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之Cm H C(〇)Cl·3 ㈣、一C(〇)〇~Cl.3 烧基與 一S〇2CK3 烷基； 醫心鹽::辦映異構物、互變異構物、溶合物或 " 本發明之特色為一種式（lb)化合物，其令 -44 - 200808752
Rl 為經 Cm 烧基、鹵化 n ^ ^ ^ Μ·4沉基、CU4烷氧基、函化（^_4 烷氧基、鹵基、氰基或羥基取代之苯基。 特定言之，本發明之特色為一種式（Ib)化合物，其中 Ri為經鹵化Cw烷基或_化ci 4烷氧基取代之苯基，較佳 為R!為經-OCF2CF2H，〜CF3或-〇cf3取代之苯基。 10 15 20 特定言之，本發明之特色為一種式(Ib)化合物，其中 Ri為經Cm烷基、_化Ci4烷基、Ci4烷氧基、鹵化& * 烷氧基、函基、氰基、羥基、函化Cm烷硫基或與苯環稠 合形成雙環系之可視需要經取代之5員雜環基取代^笨 特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，复 Ri為經羥基、Cw烷氧基、侧氧基、齒基或氰美二 烷基。 土狀代之 特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，复
Ri為可視需要經Cw烷基、Cw烷氧基、羥基或氰美取 之吱π南基或嗟吩基。 4' 特定言之，本發明之特色為一種式（Ib)化合物，其 Rh與Rh均不存在且Rh為選自鹵基、鹵化C〗·4烷基^ 化Cm烷氧基，較佳為r2c為一〇CF2CF2H或〜。、來 特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，其 Rh、Ra與Rk分別獨立不存在或選自鹵基、鹵化… 基與_化Cw烷氧基，較佳為Rza、與為分別== 不存在、-OCF2CF2H、-〇CF3 或 F。 特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，其中 -45- 200808752 R4為經1或2個分別獨立選自侧氧基、經基、q 4烧氧基、 鼠基與雜環基之組員取代之Cu燒基；較佳為R#為經經 基、Cw烷氧基或氰基取代之Cw烷基。 特定言之，本發明之特色為一種式(lb)化合物，其中 5 R4為經一NRcRd取代之Ci_5烧基，其中
Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之Cl_3烷基、 一CCCOCu 烷基、一C(0)0—Cu 烷基與—s〇2ci 3 烷基。 特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，其中 R4為經侧氧基、經基、Cm烧氧基或氰基取代之鹵化c1-4 10 烧基；較佳為R4為經經基取代之敦化C1-3烧基。 特定言之，本發明之特色為一種式（lb)化合物，其中 R4為苯基Cw烷基，其中該苯基經羥基、c1-4烷氧基、氰 基或_化Cm燒氧基取代，較佳為R4為苯基Cw烧基， 其中該苯基經_化Cm烷氧基取代。 15 特定言之，本發明係有關一種式(lb)化合物，其中
Rl為可視需要經Cm烷基、鹵化Cm烷基、Cw烷氧基、 鹵化Cm烧氧基或氰基取代之苯基； 各' R2b與Rh分別獨立為不存在或選自鹵基、羥基、 氰基、Ci_4炫乳基、鹵化Ci_4烧氧基、Ci_4烧基、鹵 20 化Cm烷基與一C(0)H ;與 r4為經1至2個分別獨立選自羥基、Cm烷氧基、側氧 基、鹵化Cm烧氧基、C3_8環烧基、氰基取代之Cle5 燒基；或R4為經羥基、Ci-4烧氧基、侧氧基、或氰基 取代之函化Ci-4烧基。 •46- 200808752 特定言之，本發明係有關一種如上述式（lb)化合物， 其中： (a) 心為經羥基、侧氧基、或Cw烷氧基取代之Cu烷基； 5 10 (b) 心為可視需要經Cw烷基或Cw烷氧基取代之噻吩 基； (c) R〗為可視需要經1或2個選自Ra與Rb之組員取代之 苯基，其中
Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成群中：Ci_4烷 基、i化Cw烷基、Cm烷氧基、i化Cm烷氧基、 苯基Ci_3烷氧基、-S-CF3、鹵基、氰基與羥基，或 Ra與Rb與其所附接之碳原子共同形成與苯環稠合之 5-或6-員雜環基； (d)
Ri為苯基、
och2ch3
15 (e) I為可視需要經取代之5-或6_員雜芳基，較佳為 ch2ch3 -丨-o,十0, %
或
αΓ3 (f) R2a、R2b與R2c分別獨立不存在或選自鹵基、羥基、 -47- 200808752 氰基、Cm烷氧基、鹵化Cw烷氧基、（^_4烷基、鹵 化Cw烷基與一C(0)H ;較佳為不存在或選自一ch3、 -CH2CH3、-C(0)H、—〇一ch3、—〇-CF3、 -〇—ch(ch3)2、-CH(CH3)2、CN、OH、F、Cl 與-CF3 ; 更佳為不存在或選自一0—CF3、F與一CF3 ; (g) R4 為一C(0)0—Ci-4 烷基，較佳為-c(〇)〇—ch3 或 一C(0)0-CH2CH3 ; 10 (h) R4為Ci_5烧基，其可視需要經i或2個分別獨立選自 侧氧基、羥基、CU4烷氧基、c3_8環烷基、CN、雜環 基與一NRcRd之組員取代，其中
Rc與Rd分別獨立選自· Η、一S(0)2—Ci-4烧基、Ci-3 烷基、一CCCO—Cm烷基與一C(0)0—Cw烷基、 (1) 1^為Cu烷基，其可視需要經1或2個分別獨立選自 15 侧氧基、羥基、一NH: -N(CH3)2 ο—ch3 一ο—ch2ch:
丨3 Μ
、Ν， Η κι
、？ 、HN、C〇CH3、 ch3 > 丫 och3 ο Η νΝ OCH ο 、H3coos’NH 與 /Ν、 S〇2CH3之組員取代， (j) R4為鹵化Cm烷基，其可視需要經侧氧基、羥基、Cl-4 烧氧基或氰基取代；較佳為R4為經羥基取代之氟化
Ci-3烧基； 更佳為R4為
OH -48- 200808752 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或 醫藥上可接受之鹽類；或如上述實例（a)-⑴之任何可能組 合。 另一方面，本發明進一步係有關一種式（Ic)化合物：
式(Ic) 其中： 10 各R2a、R2b與分別獨立為不存在或選自下列各物所組 成群中：齒基、羥基、氰基、C|4烷氧基、鹵化Cm 烷氧基、Cm烷基、鹵化Cm烷基與一 C(0)H ; R4 為C^o烷基、鹵化C^o烷基或苯基CU3烷基，其中 該C^o烷基、鹵化C^o烷基或苯基Cw烷基可視需 15 要經1-3個分別獨立選自下列各物所組成群中之組員 取代：_基、側氧基、羥基、Cw烷氧基、C3_8環烷 基、氰基、雜環基、雜芳基、第三丁基二曱基矽烷基 氧與一NRcRd，其中
Rc與Rd分別獨立選自：Η、可視需要經取代之Cm -49- 200808752 $、;一C⑼Cl.3 院基一C(〇)〇-Cl禮基與 3 r5為選自下列各物所組成群中：€ι·4烷義、 基、Cw烷氧基、鹵化Ci 4烷氧基、c々化Ci-4烷 基、氰基與羥基； Μ烷硫基、鹵 及其對映異構物、非對映異構物、互變 醫藥上可接受之鹽類。 、溶合物或 特定言之，本發明係有關一種式(Ic)化入 10 15 20 為不存在、鹵基、或齒化Ci3烧基；較佳為【 P或CF3’更佳為％不存在。 2a為不存在、 特定言之，本發明係有關一種式(Ic)化 不存在或為鹵基；較佳為Rzb不存在或為F ; I、R2b 不存在。 更彳土為R2b 特定言之，本發明係有關一種式(Ic)化八 為齒基、經基、氰基、Cl 4烧氧基、鹵化c°〉、中R2c 燒基或齒化Cm炫基；較佳為R2c為_基、M =基、Q-4 或鹵化Ci_4烷氧基；更佳為Rk為_Cf3、_〇cp W烷基 特定言之，本發明係有關一種式(Ic)化合物二 為經1或2個分別獨立選自側氧基、羥基、Cl、二 氰基與雜環基之組員取代之Gw烷基；較佳〇元氧基、 基、烷氧基或氰基取代之烷基。“、4為經翹 ，定言之’本，明之特色為一種式(Ic)化合物 尺4為經一 NReRd取代之Cw烷基，其中 ，、甲
Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之 一 L1-3燒基、 -50- 200808752 一CCCOCw 烷基、一C(0)0—Cr3 烷基與_S〇2cN3 烷基。 特定言之，本發明之特色為一種式（Ic)化合物，其中 R4為經側氧基、羥基、Cm烷氧基或氰基取代之鹵化 5 10 is 2〇 燒基；較佳為R4為經羥基取代之氟化C13烷基。 、特定言之，本發明之特色為一種式(Ic)化合物，其中 ^為苯基Cl·3烧基，其中該苯基經羥基、Ci4烷氧基、象 ς =鹵化cK4烧氧基取代’較佳為苯基Ci 3縣，其中該 本基經i化Cl 4烷氧基取代。 特定言之，本發明係有關一種式⑽化合物，其中R4 美經侧氧基、μ基、Cl.4烧氧基或氰基取代之鹵化Ci4炫 土，較佳為r4為經經基取代之氣化Ci.·;更佳為R4 he、 為 0H 為〜CF3、〜ocp"或";；4烷虱基或_基；較佳為R5 或、ocf2cf2h。3 5 2 f2h ’ 更佳為 R5 為-ocf3 中之之，本發明係有關—種選自下列各物所組成群 醇； 本开[1，4]°亏κ基l·丙烷-2- 4Η-Μ·苯并科4補，2,3·:氫-HHUM-四氟 -51 - 200808752 乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]-〇Κ三氟甲 基)-，(3S，aS)·; 4H-1，4-苯并畤畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3_(l，l，2,2-四氟 乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]-a-(三氟甲 5 基)-，(3S，aR)-; 4H-1，4-苯并4畊-4_乙醇，2,3-二氳-3_[3-(1，1，2,2_四氟 乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]_a-(三氟曱 基)-，(3R，aS)-; 3-[3,8-雙-(3-三氟曱氧基-苯基）-2,3-二氫-苯并 ίο [1，4]噚畊-4-基]-1，1，1_三氟-丙烷-2-醇； 4H-1，4-苯并啐畊-4-乙醇，2,3-二氳-3,8-雙[3-(三氟曱 氧基）苯基]-α-(三氟曱基)_，(3S，aS)-; 4H-1，4-苯并噚畊-4-乙醇，2,3-二氬-3,8-雙[3-(三氟曱 氧基）苯基]-a_(三氟曱基)-，(3S，aR)-; 15 3-[3-(3-苯曱基-苯基)-8-(3-二氣曱氧基-苯基)-2,3-二 氩-苯并[1，4]崎畊基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇； 3_[3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二噚茂-5-基)-8-(3-三氟甲氧 基-苯基）-2,3-二氬-苯并[1，4]畤畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烷 -2-醇； 20 1，1，1-二氟-3_[8-(3-三氟甲氧基-苯基）-3_(3-三氟i曱基 硫烷基甲基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]畤畊-4-基]-丙烷-2-醇； 1，1，1-三氟-3-[8-(3-三氟曱氧基-苯基）-3-(3-三氟i曱基 硫烧基-苯基)-2,3-二鼠-苯弁[1，4] ^亏^井-4-基]-丙烧-2 -醇， -52- 200808752 尸#3-[3-(3_乙氧基_苯基）_8_(3-三氟甲氧基-苯基）_2,3•二 氮-苯并[1，4]令井·4_基]山三氟_丙烷|醇； j<3_(2,2-二氟·苯并[1，3]二啐茂-5_基)-8-(3-三氟甲氧 基-苯基）-2,3-二氫-苯并[丨⑷噚畊冰基卜丨丄^三氟-丙烷 5 -2_ 酮； 3- 1>(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]_8-(3_三氟曱氧基_苯 基)-2,3-二氫-苯并ρ，4]σ号畊-4_羧酸曱酯； 3_[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯 基)-2,3-二氫·苯并[i，4]u号u井-4-叛酸乙酯； ° 心[2-(第三丁基_二曱基_矽烷基氧 >乙 基]-3_[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟曱氧基_苯 基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]喝畊； 2-[3-[3·(1，1，2,2-四氟_乙氧基)_苯基]各(3-三氟甲氧基 -笨基)_2,3-二氳-苯并[ι，4]π号畊-4-基]-乙醇； 5 4-(2-甲氧基-乙基）-3-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯 基]木(3-三氟甲氧基-苯基)_3,4_二氩_2Η_苯并[Μ]σ号畊； 4- [3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧>丙 基]3-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟甲氧基-苯 基；)-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊； 0 [3*·[3-(1,1,2,2 -四氣-乙乳基）_苯基]_8-(3-三氣甲氧基 •本基)-2,3-二氳-苯并[1，4]σ等口井-4-基]-丙烧-1-醇； 4_(3_甲氧基-丙基，:2,2_四氟_乙氧基）_苯 基]-心(3_三氟甲氧基-苯基)-3,4_二氫-2H-苯并[1，4]令井； 二甲基-{2-[3-[3-(1，1，2,2·四氟-乙氧基 >苯基]-8-(3_三 -53- 200808752 氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并Π，4]σ^σ井-4-基]-乙基卜胺； 4-(2-旅0井-1_基-乙基）-3-[3-(1，1，2,2-四鼠-乙氧基）_苯 基]-8-(3-三氣曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2Η-苯并[ι，4]π号u井； 4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_笨 5 基]·8·(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氩-2H-苯并[1，4]〇号a井； 4-[2-(4-曱基-娘11井-1-基）-乙基]-3-[3_(1，1，2,2-四氟-乙 氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基）-3,4-二氫·2Η-笨并 [1，4]令井； 4-甲基-3_[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]_8-(3-三|^甲 1〇 氧基-苯基)-3,4-二氮-2Η_苯弁[1，4]4 σ井； 4-乙基_3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟甲 氧基-苯基)-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊； 4-丙基-3-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3-三氟甲 氧基-苯基)-3,4-二氩-2Η-苯并[1，4]啐_ ; 15 4Η]，4_苯并令井-4-乙醇，2,3-二氫_α甲基 -3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]各[3_(三氟甲氧基）苯 基]OSjfxR)-; 4Η·1，4-苯并十井冰乙醇，2,3_二氫_α_甲基 -3-[3·(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]_8_[3_(三氟曱氧基）笨 2〇 基]-，(3S.，aS)-; 2-丙酮 ’ 3_[(3S)_2,3-二氫 四氟乙氧基） 苯基]-8-[3-(二氟曱氧基）苯基]_4h14-苯并崎啡_4_ 基]·1，1，1-三氟-; 2-丙酮 ’ 1-[(33)-2,3_二氫-3-[3_(1，1，2,2_四氟乙氧基） -54 - 200808752 本基]-8-[3-(二氟曱乳基）本基]-4H-1，4-苯并〇号η井-4-基]-; 2-[3_[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)·笨基]_8_(3_三氟曱氧基 -苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]噚畊|基]-乙基胺； Ν-{2-[3_[3-(1，1，2,2-四氟_乙氧基兴苯基]_8_(3_三氟甲 5 氧基-苯基)_2,3-二氫-苯并[丨，4],畊-4-基]-乙基卜乙醯胺； {2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]·8_(3_5氟甲氧 基-苯基)_2,3_二氳-苯并[1，4]畤畊_4_基]-乙基}_胺曱酸甲 酯； 曱基-{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基 > 苯基]_8_(3_三氟 1〇 曱氧基-苯基)_2,3_二氳-苯并[Μ；Κ畊-4-基]_乙基}-胺曱酸 甲酯； Ν-{2-[3-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]_8_(3_三氟甲 氧基苯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]口号畊-4-基]•乙基}•甲石黃醯 胺； 15 1^_曱基"^-{2-[3-[3-(1，1，2,2-四敦-乙氧基)-苯基]_8-(3- 三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-乙基卜曱 磺醯胺； 2Η-1，4·苯并崎11 井 ’ 4-[[(4S)-2,2-二曱基-l，3-二 σ号茂烧 -4-基]甲基]-3,4-二氳-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯 20 基]-8-[3-(三氟曱氧基)苯基]-，(3S)-; 2H-1，4-苯并畤畊，4-[[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二喝茂燒 -4-基]曱基]-3,4-二氳·3-[3-(1，1，2,2_四氟乙氧基）笨 基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基;K(3R)·; 1，2-丙二醇，3-[(3S)-2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧 -55- 200808752 基）笨基]二氟甲氧基）苯基]―犯-丨，‘苯并呤啡一4_ 基]-，(2S)-; 1，2-丙二醇 ’ 3-[(3R)-2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧 基）苯基]-8·[3-(三氟甲氧基）苯基]-411-14-苯并喝畊_4_ 5 基]-，(2S)-; 2- 曱基-l-[3-[3-(l，l，2,2-四氟_乙氧基)_苯基]_8_(3-三氟 甲氧基-本基)-2,3-一虱-苯并[1，4]4η井-4-基]-丙烧-2-醇； 3- [3-烯丙基-8_(3-三氟甲氧基-苯基）_2,3_二氫-苯并 [1，4]4。井-4-基]-1，1，1_ 三氟-丙烧 醇； 10 3-[4-(3,3,3_二氟-2-爹里基-丙基）-8-(3-三氟曱氧基-苯 基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-3·基]-丙烷-1-醇； 1，1，1-三氟-3-〇(3-甲氧基-丙基)-8-(3_三氟曱氧基_苯 基)-2,3-二氫_苯并[1，4]哼畊-4-基]-]丙烷-2-醇； 3-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基）-8-(3-三氟甲氧基_苯 15 基)-3,4-二氫苯并[1，4]咩啡-3-基]-丙烧-1-醇； 1’1’1-二氣-3-[3-(3-曱氧基-丙基)-8-(3-三敦曱氧基_苯 基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烧-2-醇； 3,3-二甲基-l-[4-(3,3,3-三氟_2_經基-丙基）各(3-三氣 曱氧基本基）_3,4_ _氮-2H-苯弁[1，4] 口亏u井-3_基]-丁烧_2_ 2〇 酮； 3-[3-(5-乙基·噻吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)·2,3_ 二氩-苯并[1，4]呤畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇； 1，1，1-三氟-3·[3-(3-曱氧基塞吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧 基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]畤畊-4-基]-丙烷-2-醇； -56- 200808752 1，1，1-三氣-3-[3-(5-甲氧基“塞吩·2·基）_8_(3-三氟甲氧 基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]σ等u井-4-基]-丙烧·2_醇； 3-{8-(3,5-二氟-苯基）-3-[3_(1，1，2,2_四氟_乙氧基）_苯 基]-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基}-1，1，1·三氟_丙烷_2_醇，· 5 10 15 1，1，1-三氟-3-{8-(3_氟-苯基）-3-[3-(1，1，2,2-四氟_乙氧 基)-苯基]-2,3-二氫-苯并[1，4]哼畊-4-基卜丙烷醇； 1-氟-3-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]冬(I三氟甲 氧基-笨基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊基]_丙烧_2_醇； 1，1，1-三氟_3-[8-(3-三氟甲氧基_苯基)_3_(3-三氟甲美 苯基)-2,3-二氫-苯并Π，4]啐畊_4_基]_丙烷_2_醇； 土 4Η-1，4-本弁喝畊-4-乙 ^ w —齓尽丞二氫 -3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]_α_(三氟甲基)_，(3s，叫； 4H-M-苯并啊I乙醇，8_(3,5二氣苯基)_n -3-[3-(U’2,2^氟乙氧基)苯基]令(三氣甲基)_，(3S，叫； 4H-M_苯并°号啡-4-乙醇，2,3-二氫·α_氟甲其 3-[3-(U，2,2-四氟乙氧基）苯基]_8_[3 (三氟曱 ^ 基]-，(3S，aR)-; ’本 20 二氫-3_[3_(l，l，2,2_ 四氟 -笨基]-a-(三氟甲 4H-M-苯并今啡I乙醇，2,3-乙氧基）苯基]_8_[3 4,5三氟 基）-，(3S，aS)·; 4H-1，4-苯并.井_4_ 乙醇，2,3· -57- 200808752 乙氧基）苯基]-8-[3,4,5_三氟-苯基]_心（三氟曱 基K(3S，aR)-; 4H-1，4-苯并啤畊斗乙醇，2,3_二氫各^七丄^四氟 乙氧基）苯基]-8-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_心（三氟曱 基K(3S，aS)-; 4H_1，4-苯并’畊·4·乙醇，2,3_二氫冬[3七，丨，2，孓四氟 乙氧基）苯基]-8-[3,5-雙（三氟甲基）苯基>α_(三氟曱 基K(3S，aR)-; 4H-1，4-苯并崎口井-4-乙醇，2,3_二氫_3_[3_(三氟甲氧基) 苯基]各[3,5-(二氟)苯基](三氟曱基)_，(3S，aS>; 4H-1，4-苯并啐畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(三氟曱氧基) 苯基]-8-[3,5-(二氟）苯基]-a-(三氟曱基)_，(3S，aR>; 4H-1，4-苯并畤畊-4-乙醇，2,3·二氳-3-[3-(三氟曱氧基) 苯基]-8-[3,4,5-(三氟）苯基]-a_(三氟甲基)_，(3S，aS)-; 4H-1，4-苯并畤畊-4-乙醇，2,3-二氳-3-[3-(三氟曱氧基) 苯基]_8-[3,4,5-(三氟）苯基]-a_(三氟甲基)_，(33，αΙι)_ ; 3-曱基_1-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基；|-8_(3_三氟 甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4] 口号畊_4_基]-丁烧-2-醇； 1，1，1-三氟-3-[3_(3-曱基嗟吩-2_基)-8-(3-三氣曱氧基_ 本基)-2,3-二氩·苯并[1，4]σ号口井-4_基]-丙烧-2-醇； 3·[3-(3-乙基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)_2,3_ 二氫-笨并[1，4]今畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇； 1,1，1-三氟-3-[3-σ夫11 南-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-2,3-二氫-苯并[1，4]畤畊-4-基]-丙烷醇； -58- 200808752 1，1，卜二 H[3_[2-(l，l，2,2-四氟-乙氧基）-苯基]_8_(3 三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮畊_4-基]_丙烷一2 醇； 5 10 20 1，1，1·三氟-3-[3-苯基_8-(3-三氟曱氧基-苯基）_2,3_二 氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇； 1，1，1-二氟-3_[3-(4-三氟曱氧基-苯基）-8-(3-三氟甲氧 基-苯基)-2,3-二氫-苯并[ι，4]π号畊-4-基]-丙烷_2_醇； 1，1，1-二氟-3_[3-(3_甲氧基-苯基)-8_(3-三氟曱氧基-苯 基)-2,3-二氫-苯并[1，4]崎畊-4-基]-丙烧-2-醇； 3-[3-(3-氯·苯基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)_2,3-二氫_苯 并[1，4]畤畊-4_基]三氟-丙烷_2_醇； ’ 1，1，1_三氟-3-[3_噻吩_2·基_8·(3-三氟曱氧基_苯 基)-2,3-二氳-苯并[1，4]嘮畊-4-基]-丙烷-2-醇； 1，1，1-二氟-3_[3-吱喃-3-基-8-(3-三氟曱氧基-苯 基)-2,3_一虱-苯并[ι，4]π夸π井_4_基]-丙烧醇； ” 1，1，1-三氟-3-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基苯基 :氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[Μ]噻畊_心基]_丙烷_2_ 醇；與其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶人 物或醫藥上可接受之鹽類。 口 特定言之，本發明係有關一種選自下表i之式( (^)、（lb)或⑽化合物與其對映異構物、非對映異構物、、 互變異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。 更特定言之’本發明係有關—種選自下列之化合物： -59- 200808752
60- 200808752
及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或 醫藥上可接受之鹽類。 特定言之，本發明係有關一種下式化合物：
或其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或 醫藥上可接受之鹽類。 -61 - 200808752 本發明化合物亦可呈醫藥上可接受之鹽型。本發明化 合物用於醫學之鹽類係指無毒性“醫藥上可接受之
鹽’（參 I International J. Pharm·，1986，33，2QU217 ·，J 尸/^mH 1997(Jan)，你1}。然而相關技藝已知之其他 5 鹽亦適用於製備根據本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽類。代表性有機酸或無機酸包括（但不限於）：鹽酸、氫 溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、 乙醇@文二乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石 I #檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯 10 =酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對曱苯磺酸、環己胺 磺酸、水揚酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性有機鹼或無機 鹼包括（但不限於）：鹼性或陽離子性鹽類，如：雙苄基乙 一胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡糖 胺、普魯卡因、|呂、H M。 15 本發明範圍包括本發明化合物之前藥。通常此等前藥 為化合物之功能性衍生物，很容易於活體内轉化成所需化 合物。因此在本發明處理法中，術語“投藥，，一詞應包括使 用已明確揭示或未明確揭示，但在投與患者後可於活體内 轉化成該明確化合物之化合物處理已說明之各種病變。常 20 ^於選擇及製備合適前藥衍生物之方法說明於例如·· “前 藥设計學（Design Of prodrugs)”，H Bundgaard 編輯，
ElseVler，1985。代表性羥基前藥型包括（但不限於）：Cw 烷基醚類、經取代之Ci *烷基醚類與Cm烷基酯類。 本發明另一項具體實施例為包含本發明化合物之右 -62- 200808752 旋對映異構物之組合物，其中該組合物實質上不含該化合 物之左旋異構物。本文中，實質上不含係指低於25%，較 佳為依下列公式計算之左旋異構物含量低於ίο%，更佳為 低於5%，甚至更佳為低於2%與甚至更佳為低於1%。 5 (左旋異構物質量） %左旋異構物=--- χι〇〇 (右旋異構物質量）+ (左旋異構質量） 10 本發明另一項具體實施例為一種包含本發明化合物 之左旋對映異構物之組合物，其中該組合物實質上不含該 化合物之右旋異構物。本文中，實質上不含係指低= 25%，較佳為依下列公式計算之左旋異構物含量低於 10%，更佳為低於5%，甚至更佳為低於2%與甚至更佳為 15 低於1%。 … (右旋異構物質量） %右旋異構物=---_一 _ νΐΛη (右疑異構物質量）+ (左旋異構質量） 20 若根據本發明化合物具有至少一個對掌性中心時，其 可能出現對映異構物。若該化合物具有二個或多個對掌性 中心時，其可能亦出現非對映異構物。咸了解，所有此等 異構物及其混合物均包括在本發明範圍内。此外，化合物 25 之有些結晶塑可能出現多晶型，因此亦包括在本發明範圍 内。此外，有些化合物可能與水形成溶合物（亦即水合物） -63- 200808752 或與常用之有機溶劑形成溶合物，此等溶合物亦包括在本 發明範圍内。 若根據本發明化合物製法產生立體異構物之混合物 時’此等異構物可利用習知技術分離，如：製備性層析法。 5 化合物可能製成消旋型，或可能由對映異構物專一性合成 法或解析法製成個別對映異構物。該等化合物可例如：經 標準技術解析成其對映異構物成份，如··與光學活性酸 (如··（_)_二-對甲苯基-d_酒石酸與/或(+)-二-對甲苯基小酒 石酸)形成鹽，得到一對非對映異構物，然後進行分段結 10 晶法及再形成游離驗。化合物亦可經由形成非對映異構性 酉旨類或或酿胺進行解析，然後經層析法分離並排除對掌性 輔劑。或者，化合物可採用對掌性HPLC管柱解析。 術语“保護基”指可依相關技藝已知用於遮蔽官能基 之部份基團；保護基可在接續之合成轉形作用期間脫除或 15 經由代謝性或其他活體内投藥條件脫除。本發明化合物之 任何製法期間，可能有必要及/或需要保護任何相關分子 上敏感性或反應性基團。此作法可利用常用之保護基達 成，如彼等說明於”有機化學之保護基(Protective Gn)ups in Organic Chemistry)”，J.F.W· McOmie 編輯，Plenum press， 20 1973 ;與 T.W· Greene & RG.M· Wuts 之”有機合成法之保 護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版， John Wiley & Sons，1999。保護基可在隨後任何合宜步驟 採用相關技藝已知方法脫除。 另一方面’本發明係有關一種包含一種或多種本文所 -64- 200808752 說明化合物、鹽類或溶合物與醫藥上可接受
劑或稀釋狀混合物，射触合物可祕 直接或間接媒介之病症。 X 雖然本發㈣合物（包括其對映異騎 料上可接受之鹽與《切接受^ Γ醫操作法選用之醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑 10 15 20 :賦形劑或稀釋劑之醫藥與獸醫用組合 柯人1如·本發明醫藥組合物中，可由本發明化合物斑任 與/^=7辦）、峨w、包衣劑(群） -兩=，？劑或膠囊可一次投與一粒或若適當時投 藥兩粒或更多粒。化合物亦可呈持續釋放調配物型式投 於，、本發明化合物可經吸入投藥或可呈塞劑或陰道 ^又樂或可呈洗液、乳霜、油膏或細粉型式局部施用。 2利用皮膚貼布穿皮式投藥。例如：討加至由聚乙二 '或液態石躐之水性乳液組成之乳霜中。其亦可依i至 量比之濃度加至由白€或白色軟蝶基質與可能需 要之安定劑及防腐劑組成之油膏中。 —有些用途中’組合物以包含賦形劑，如：澱粉或乳糖 之錠蜊型式或以單獨或混合賦形劑之膠囊或卵型囊型式 -65- 200808752 或以包含調味劑或著色劑之酏劑、溶液或懸浮液型式口服 投藥較佳。 5 10 15 20 組合物（及單獨使用化合物時）亦可非經腸式注射，例 如··腔内、靜脈内、肌内或皮下注射。此時級合物應包含 合適載劑或稀釋劑。 非經腸式投藥時，組合物可呈無菌水溶液型式投藥， 其中可包含其他物質，例如··足以形成血液之等張性溶液 之鹽類或單醣。 經頰内或舌下投藥之組合物可呈依習知方式調配成 之錠劑或糖錠型式。 例如：包 種或多種本文所说明化合物作為活性成 份之醫藥組合物製法玎依據習知之製藥技術均勻混合化 合物或化合物群與醫藥載劑。依據所需投藥途徑（例如： 口服、非經腸式），載劑可呈多種不同型式。因此用於如： 懸浮液、酏劑與溶液之口服液態製劑之合適載劑與添加劑 包括水、甘醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、安定劑、 著色劑，等等；用於如··粉劑、膠囊與錠劑之固態口服製 劑之合適載劑與添加物包括殿粉、糖類、稀釋劑、製粒劑、 潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等。固態口服製劑亦可包覆 如··糖之物質或可包覆腸溶性包衣，以調控主要吸收位 置。供非經腸式投藥時，載劑經常由無菌水組成，且可添 =他可提高溶解度或防腐性之物f。亦可使 與適當添加㈣備以㈣雜或雜。 H 本發明化合物宜採用每日單—劑量投藥或每日總劑 -66- 200808752 量可分成一天2、3或4次投藥。此外，本發明化合物可 利用局部施用之合適皮内用媒劑呈鼻内投藥型式或利用 習此相關技藝之人士習知之穿皮式貼布投藥。呈穿皮式傳 送系統之投藥裘式中，投藥療程中之投藥劑量當然為持續 5 性而非間歇性。 本醫藥組合物每個劑量單位(例如：錠劑、膠囊、粉劑、 注射劑、茶匙劑，等等）通常包含約0.001至約50毫克/ 公斤。一項具體實施例中，本醫藥組合物每個劑量單位包 含約0·01至約20毫克/公斤化合物且較佳為約〇 〇5至約 0 1〇毫克/公斤。相關技藝已知用於決定本醫藥組合物之醫 療有效劑量之方法。投與人體之醫樂組合物之醫療有效量 可由例如·習此相關技藝之人士利用已建立之動物模式争 定。 、 用於醫藥組合物中本化合物之醫療有效量之劑量範 圍包括約0.01毫克至約1，000毫克，較佳為約至約800 毫克，特定言之約25毫克至約750毫克或更特定言之， 對平均（70公斤）人類每日投藥約丨至4次之療程而;，活 性成份之劑量範圍在約50毫克至約4〇〇毫克；但習此相 關技藝之人士咸了解本發明活性化合物之醫療有效量將 > 隨所處理病症變化。 口服投藥之醫藥組合物呈包含〇 〇1、〇 〇5、〇」、〇 5、 10、2·5、5·0、1〇·〇、15·0、25·0、50.0、100、150、200、 250與500毫克活性成份之錠劑型較佳，可隨所處理個體 之症狀調整劑量。某些具體實施例中，可在每天約〇〇1 -67- 200808752 毫克/公斤至約謂毫克/公斤體重或其中任 下提供藥物有效量。較佳範圍為每天約Q 5 = ，體重。更佳為每天約1.0至約5.。毫克/公斤體= 中任何範圍。化合物之投藥療程可每天投藥丨至4次h 習此相關技藝之人士咸了解，本發明活性化合物 合二醫:療有效量將隨所需效龜^ f疋取適§劑1 ’且將隨所使用之肢化合物、投藥模 症發展變化。此外’隨所處理個體相關 制旦4括個體年齡、體重、m食與投藥時間，將需調整 V !至適當醫療程度。因此上述劑量僅為平均病例之實 ?個別病例當然有可能採用較高或較低劑量範圍， 均在本發明範圍内。 15 20 本發明化合物可依上述任何組合物與劑量療程 :、利用相關技藝已知需要使用本發明化合物作為CETP抑 制劑時之組合物及劑量療程投藥。 一本發明亦提供一種醫藥或獸醫用套裝或套組，其包含 1或多個容器’内裝本發明w藥或獸醫用組合物之一種 或多種成份。可視需要在此等容器上組合使 ，府當局所規定之說明書，告知其已經管:局 乂、使用或販賣供人體投藥用。
某些具體實施例中，本發明進一步係有關 發明化合物之方法。 I 作為CETP抑制劑之本發明化合物適用於治療、預防 5抑制喷乳動物疾病或病症發展之方法，該疾病或病症可 -68· 200808752 因抑制CETP而受影響。 預防之哺㈣難料㈣效療或 合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物本文斤。兄明本發明化 物，之關疾:種二療;，個體(特定言之哺乳動 一種治療或預防個體之疾病或 X明係有關 可因調控CETP而受影響，誃方^ /二該疾病或病症 預防之個體投與醫療有效量之本^ 此等治療或 物、其醫藥上可接受之鹽或溶合物。 本發明化合 之方包^^有關之—Λ提高個體之HDL~C 本文所說明本發明化合物、=醫之藥個上體;^療有致量之 物。 又之鹽或溶合 15 20 再另一方面，本發明係有關一 古 總膽固醇比例之方法，該方法包括m趙之心c/ 醫療有效量之本文所說明本發明化合物、=之個體投與 之鹽或溶合物。 、醫藥上可接灸 再另一方面，本發明係有關—種 又 HDL-C/LDL-C比例之方法，該方法包括 而個體之 體投與醫療有效量之本文所㈣本發明化合^此需要之個 可接受之鹽或溶合物。 0物、其醫藥上 再另-方面，本發明係有關—種降低 J-HDL-C膽固醇中—者或二者之方法—+ LDl、c 讀方法包括對 200808752 有此需要之個體投與醫療有效量之本文所說明本發明化 合物、其醫藥上可接受之鹽或溶合物。 本發明範圍内之疾病與病症實例包括（但不限於）：動 脈粥樣硬化、周邊血管疾病、血脂異常症（包括血三酸甘 5 油酯過高症、血膽固醇過高症、混合血脂過高症與過低 _HDL-血膽固醇症）、過高-LDL-血膽固醇症、血中貝他脂 蛋白過高症、血中阿發脂蛋白過低症、家族性-血膽固醇 過高症、心血管病變、狹心症、絕血症、心臟絕血症、中 風、心肌梗塞、再灌流傷害、血管造型術後再狹窄、高血 ίο 壓、及糖尿病、肥胖與代謝症候之併發症。 本發明化合物較適用於治療血脂異常症（包括血三酸 甘油酯過咼症、血膽固醇過高症、混合金脂過高症與過低 -HDL-血膽固醇症）與動脈粥樣硬化。 雖然本發明包括包含一種或多種本發明化合物之組 15 合物，但本發明亦包括包含用於製造本發明化合物之中間 物之組合物。 本發明化合物、其醫藥上可接受之鹽或溶合物亦適用 於併用一種或多種其他化合物進行組合療法，該其他化合 物為例如：HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯 20 轉移蛋白質（ΜΤΡ)/Αρ〇 B分泌抑制劑、ppAR活化劑、膽 酸再吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制 劑、降脂纖維酸酯、於鹼、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT 抑制劑、膽酸螯合劑及/或"抗高金壓劑”(抗高血壓劑實例 包括1弓通道阻斷劑、ACE抑制劑、A-η(血管收縮素—η受 200808752 體)擷抗劑、利尿劑、β-腎上腺激導性受體阻斷劑、α_腎上 腺激導性受體阻斷劑或血管舒張劑）。 術語“組合有效量”用於本文中係指各活性化合物或 藥劑之用量（單獨或組合)之用量可在研究者、獸醫、醫師 5 或其他臨床專家所探討之組織系統、動物或人體中誘發生 物或醫學反應之用量’該反應包括減輕所處理病症或病變 之症狀。用於預防目的（亦即抑制病變發病和發展）時，術 語“組合有效量，，係指各活性化合物或藥劑（單獨或組合)之 用量可在研究者、獸醫、醫師或其他臨床專家所探討之個 10 體中處理或抑制病症或疾病發病或發展。因此另一方面， 本發明提供兩種或多種藥物之組合，其中例如：（a)分別獨 立投與醫療或預防有效量之各藥物；（b)組合中至少一種藥 物之投藥量為低於單獨使用時之醫療用量或低於單獨使 用時之預防用量，但當與根據本發明第二藥物或其他藥物 15 ，合使用時，則為醫療或預防用量；或(C)兩種藥物之投藥 里均低於單獨使用時之醫療用量或低於單獨使用時之預 防用量，但當組合投藥時則為醫療或預防用量。 某些具體實施例中，本發明提供一種治療或預防個體 之一種或多種如本文所說明疾病或病症之方法，該方法 20 括 (a) 對該個體投與組合有效量之一種如本文所說明式 (I) Λ (la)、（lb)或(Ic)化合物或其對映異構物、非對映 異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；及 (b) 對該個體投與組合有效量hmg-CoA還原酶抑制劑、 -71 - 200808752 :粒，三酸甘油酯轉移蛋白質(MTP)/Apo B分泌抑制 二PAR活化劑、鱗再吸收_劑、膽固醇 ‘子醇ί成抑制劑、降脂纖維酸醋、終驗、 劑及糊、Α⑽咖、膽酸螯合 =2藥法可依任何順序進行，且合併之組合有效量可 k供所需之醫療或預防效力。 里可 =體實施例中’本發明提供一種治療 =一種或多種如本文所制疾病或病症之方法，該方法^ 15 對該個體投與組合有效量之一種如本文所說 (I)、（la)、（lb)或(1C)化合物或其對映異構物、非^ 異構物、互變異構物或醫藥上可接受之趟·及 、 對該個體投與組合有效量HMG_c〇A還^酶
該共同投藥法可依任何順序進行，且合併之組合有J 提供所需之醫療或預防效力。 20 (a) (b) 此等組合包括依實質上同時之方式共同投與此等醫 療劑，如：以具有固定活性成份比例之單—膠囊投藥或以 包含各藥劑之多4分離膠囊投藥。此外此等投藥法亦 以連續方式使用各種醫療劑。 本發明所使用HMG-COA還原酶抑制劑可為任何 HMG-CoA _酶抑·，其較佳為可降低血衆中低密产 脂蛋白、總膽固醇或二者之濃度。較佳方面中，hmg c〇l 還原酶抑制劑係選自通常稱為史達汀抑制素atin -72- 200808752 療劑。可使用之hmg-c〇a還原酶抑制劑實例包括(但不 限於）：洛瓦抑制素（l〇vastatin)(Mevacor⑧）、辛瓦抑制素 (simvastatin)(Zocor®) 、 帕瓦 抑制素 (pravastatin)(Pravachol®)、帕瓦抑制素（pravastatin)之内 5 酯、弗瓦抑制素（fluvastatin)(Lescol®)、弗瓦抑制素 (fluvastatin)之内酯、特瓦抑制素（atorvastatin)(Lipitor®)、 特瓦抑制素（atorvastatin)之内酯、希瓦抑制素 (cerivastatin)(亦稱為利瓦抑制素（riVastatin)與 Baychol®)、希瓦抑制素(cerivastatin)之内酯、樂瓦抑制素 ίο (rosuvastatin)(Crestor®)、樂瓦抑制素（rosuvastatin)之内 酉旨、抑瓦抑制素(itavastatin)、尼瓦抑制素(nisvastatin)、非 瓦抑制素(visastatin)、阿瓦抑制素(atavastatin)、貝瓦抑制 素(bervastatin)、康貝汀(compactin)、二氳康貝汀、達瓦抑 制素(dalvastatin)、氟英抑制素(fluindostatin)、皮瓦抑制素 15 (pitivastatin)、美瓦抑制素（mevastatin)與偉樂抑制素 (velostatin)(亦稱為辛菲林(synvin〇iin))與其醫藥上可接受 之型式。較佳HMG-CoA還原酶抑制劑為選自下列各物所 組成群中：弗瓦抑制素（fluvastatin)、洛瓦抑制素 (lovastatin)、帕瓦抑制素（pravastatin)、特瓦抑制素 20 (atorvastatin)、辛瓦抑制素（Simvastatin)、希瓦抑制素 (cerivastatin)、利瓦抑制素（rivastatin)、美瓦抑制素 (mevastatin)、偉樂抑制素(vei〇statin)、康貝汀（c〇mpactin)、 達瓦抑制素(dalvastatin)、氟英抑制素(fluindostatin)、樂瓦 抑制素(rosuvastatin)、皮瓦抑制素(pitivastatin)、二氫康貝 -73- 200808752 汀(compactin)與其醫藥上可接受之型式。 本發明一項具體實施例提供一種組合療法，其包括使 用第一份用量之一種如本文所說明式（I)、（Ia)、（Ib)或（Ic) 化合物或其對映異構物、非對映異構物、互變異構物或醫 藥上可接受之鹽與第二份用量之適用於預防或治療血脂 過高症、動脈粥樣硬化或血膽固醇過高症之11]^(}(：：〇八還 ，酶抑制劑化合物，其中該第—用量與第二用量共同形成 症有效量、抗動脈粥樣硬化病症有效量或抗血 膽固醇過南症有效量之化合物。 二1般合成法 明代表性化合物可 及下列實例說明之方.人> l Κ奴口成决 15 發明不應受限於所。㈣反簡係供說明用，本 種不同起始物之^;^化學反應與條件。反圖所使用各 衣去均在本發明範圍内。 一般反應圖
-74- 200808752 依據一般反應圖1，其中當R3為Cm烷基、Cm烷氧 基、齒基、或氣基’及Ri、R2、R4、m、η、L與Q如本 文所定義時，還原GA1，產生GA2。由GA2與α·鹵基-酮進行0-烷化，產生GA3。由GA3進行還原性胺化反應， 5 產生GA4。由GA4進行過渡金屬催化之交叉偶合反應， 產生GA5。由GA5與各種不同親電子物進行烷化反應， 產生式(Id)化合物。當R3為ΟΗ時，可先保護呈OTBS-GA1 之GA1中之OH，然後依據上述一般反應圖1說明之相同 反應順序，產生式(II)化合物， 10 ^2(η) &
11 r4 其中R3’為OTBS與111、1^2、114、111、11、1^與（5如本文戶斤 定義，然後脫除TBS保護基，產生式(Ie)化合物：
一般反應圖2(方法B) -75- 15 200808752
依據一般反應圖2,其中R3為Cm烷基、Cw烷氧基、 鹵基、或氰基，及1、尺2、&4、111、11、1^與（^如本文所 定義，由GA1與(CH3)2NCsC1反應後，以KOH處理，產 5 生GB2。還原GB2，產生GB3。由GB3與α·鹵基-酮進行 S-烷化反應，產生GB4。由GB4進行還原胺化反應，產 生GB5。由GB5進行過渡金屬催化之交叉偶合反應，產 生GB6。由GB6與各種不同親電子物進行烷化反應，產 生式(If)化合物。當R3為ΟΗ時，可先保護呈OTBS-GA1 10 之GA1中之OH，然後依據上述之相同反應順序，產生式 (II)化合物，
^2(η) L
(δ -76- 200808752 其中 w為 〇TBS 與 Rl、R2、R4、m、nL^Q4^ 定義，然後脫除TBS保護基，產生式_匕合物：
5 10 15 法，ί::之對掌性化合物可於對掌性固相上進行層本 Ϊ掌對映異構物。或者，本發明驗性化合㈣ 曰法μΓΓ ° ’轉化成非對映異構性鹽，然後經分段式矣 日日法解析成其對映異構物。 ，常㈣為自反應混合物之其他成份分離出各㈣ ” 固別產物，先純化後再作為下一個反應梦驟之起女 :二典型分離技術包括蒸發、萃取、沉澱與^。典型知 化技術包括管柱層析法(Still，w C等人之乂 ，2921)、薄層層析法、結晶法與蒸餾法。終產物 中間物與起始物之結構式係利用光譜測定、光度測定與έ 括核磁共振_R)、質譜_與液相層析法(肌c)之分和 判斷—本發明化合物製法說明中，常用之醚類溶劑為乙 醚-四氫呋喃與二噚烷；典型烴溶劑為苯、甲苯、己烷病 庚、元代表性南化煙溶劑為二氯甲烧與二氯乙炫。若所專 離/之f物為酸加成鹽時，可依習此相關技藝之人士已知之 技術彳于到游離鹼。若所單離之產物為酸加成鹽時，該鹽可 -77- 20 200808752 包含一當量或更多當量酸。本發明化合物之對映異構物可 採用對掌性HPLC分離。 縮寫 5 Ac =ch3c(o)- Aq =水溶液 Cpd，Cmpd =化合物 con =濃縮 DCE =二氯乙烧 10 DCM =二氯曱烧 DIEA =二異丙基乙基胺 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO =二甲亞颯 DPPF =二苯基膦二茂絡鐵 15 Et =乙基 EtOAc =乙酸乙酯 h或hr =小時 HATU 20 =N-[(二曱基胺基）(3H-1，2,3-三唑并 (4,5-b户比啶-3-基氧）亞曱基]甲基曱 銨六氟磷酸鹽 HDL =高密度脂蛋白 HDL-C =高密度脂蛋白膽固醇 IDL =中密度脂蛋白 LAH =氮化链銘 -78- 200808752 LDL =低密度脂蛋白 LDL-C 二低密度脂蛋白膽固醇 LiN(TMS)2 二雙（三甲基矽烷基）胺化鋰 Me =曱基 5 min =分鐘 NBS =N-溴坡珀醯亞胺 Ph =苯基 PPA =聚構酸 psi =每平方叶之巴斯卡壓力 10 Rf =滯留時間 Boc =第三丁氧羰基 TBSO =第三丁基二曱基秒烧基氧 t-Bu =第三丁基 TEA =三乙基胺 15 TFA =三氟乙酸 THF =四氫吱口南 TLC =(薄層層析法) TMS =三甲基秒烧基 TMSOTf =三甲基矽烷基三氟曱磺酸鹽 20 Tol =甲苯 VLDL =極低密度脂蛋白 Yb(OTf)3 =參-三氟甲石黃酸鏡 【實施方式】 -79- 200808752 實例1
1，1，1-三l-3-[3-(3-(l，l，2,2-四氟-二氧基)苯基)-8-(3-二氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯 并[1，4]呤畊-4-基]丙烧-2-醇 反應圖A1
A1a, 73% ότ νη2 A1a 2-胺基-6-溴-笨酚 j 在60°C之含2-溴-6-硝基-苯酚（15.0克，68·8毫莫耳) 之EtOH(200毫升）混合物中滴加含Na2S204(50.0克，287 毫莫耳）之溫水溶液（180毫升）中。添加Na2S204溶液時， 反應混合物轉呈深橙色。添加約一半量Na2S204溶液後， 1〇 深橙色轉呈淡黃色。反應混合物冷卻至室溫，真空排除
EtOH。殘質過濾，固體經水洗滌與真空乾燥。濾液經 CH2C12萃取。合併之有機層脫水(Na2S04)與濃縮。合併固 200808752 體’產生11·1克（86%)Ala之白色結晶物質：hNMRpOO MHz，CDC13) δ 6·87 — 6.83(m，1 Η)，6·66 - 6.63(m，2 H)， 5.39(brs，1 Η)，3.85(brs，2 Η) ; MS(ES) m/z : 188(Μ+Η+)。 反應圖A2 chf2cf2o
O
CHO chf2cf2o
A1a
Br
OH NH2
PhSOCHCI2, LDA EtMgBr Br A2a，49% Cs2C03, CH3CN Br
化合物2，26% 較低Rf化合物
A2a 2-氮-143-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基〗-乙酮 -81 - 200808752 在—78 C之含二氯苯基甲基亞砜(5·94克，28·4毫莫 耳，Κ· C· Tin & τ· Dust，Aira· Le"· 1970, 4643)之 THF(100 耄升）溶液中添加LDA(18 M之THf溶液，2〇·5毫升，36·9 宅莫耳）。反應混合物於一78〇c下攪拌15分鐘後，添加 3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基>苯曱醛(6·94克，μ」毫莫耳）。 於-78oC下攪拌45分鐘後，添加EtMgBr(1〇 μ之t-BuQMe 溶液，ό〇毫升，60毫莫耳）。反應混合物於一78〇c下再攪 拌40分鐘’以NH/l水溶液中止反應，以1 NHC1酸化。 分離有機層’以萃取水層。合併之有機相脫水 (NaJO4)’濃縮，經管柱層析法純化，產生413克(49%)入2& 之黃色油狀物：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.89(dd，J = 7·6, 2·6 Hz，1 H)，7.81(s，1 H)，7·58 - 7.46(m，2 H)，5.95(tt， J = 53·0，2·7 Hz，1 H)，4.68(s，2 H) ; MS(ES) m/z : 293(M+Na+)。
2乙$胺基-6各笨氧基外叫以幻书氟-乙氧基^苯基]- 取含 Ala(2.59 克，ΐ3·8 毫莫耳）、A2a(4.10 克，15·2 毫莫耳)與Cs2C〇3(4.49克，13·8毫莫耳）之CH3CN(40毫 升）混合物於室溫下攪拌2.5 h。過濾固體，以THF與CH2C12 20 洗滌。濾液濃縮，經管柱層析法純化，產生3·87克(67%)A2b 之褐色油狀物：NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.84(s，1 H)， -82- 200808752 7.76(d，= 7·8 Hz，1 H)，7.51(t，/ = 8·0 Hz, 1 Η)，7·41 -7·36(ιη，3 H)，6.93(t，7.9 Hz，1 H)，5.95(mt，53·0 Hz， 1 H)，5.17(s，2 H) ; MS(ES) m/z : 404(M-H2〇)。
8-溴-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氩-2//»苯并 [1，4]哼畊 在含 A2b(2.77 克，6·56 毫莫耳)與 NaB(〇Ac)3H(2.78 克，13·1毫莫耳）之1，2-二氯乙烷(40毫升）混合物中添加三 氟乙酸(0.500毫升，6·5毫莫耳）。於室溫下攪拌45分鐘後， 添加NaHC〇3飽和溶液’以CH2CI2卒取水層。合併之有 機相脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生2.67 克（100%)A2c 之黃色油狀物：iHNMRQOO MHz，CDC13) δ 7.42(t，8·2 Ηζ，1 Η)，7.31(d，7·7 Ηζ，1 Η)，7.26(s，1 Η)，7.22(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6.96(d，J= 7·8 Ηζ，1 Η)，6,72 — 6.62(m，2 Η)，5.92(bt，/= 45·8 Ηζ，1 Η)，4.55(bd，8.5 Ηζ， 1 Η)，4.42(bd，J = 10·7 Ηζ，1 Η)，4.12(brs，1 Η)，4·07 -4·〇2(πι，1 Η) ; MS(ES) m/z : 406(Μ+Η+)。
3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氩-27/-笨 并[1，4]嘮畊 -83- 200808752 取含A2c(2.00克，4·93毫莫耳）、3·三氟曱氧基-苯二 羥硼酸(2·03克，9.85毫莫耳)與2NK2C03(7.4毫升，14·8 毫莫耳）之1，4_二畤烷(50毫升）混合物經Ν2沖刷15分鐘， 添加PdCl2(PPh3)2(210毫克，0.299毫莫耳）。反應混合物 5 再經N2沖刷10分鐘，於95QC下加熱20 h。冷卻至室溫 後，添加NH4C1水溶液，混合物經CH2C12萃取。合併之 有機層脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生2.09 克(87%)A2d 之透明油狀物：ΑΝΜί^ΟΟΜΗζ,ΟΟαΟδ 7·49 - 7·14(ιη，8 H)，6.89(t，/= 7·7 Hz，1 Η)，6·78 - 6.70(m， ίο 2 Η)，5.91(tt，53·1，2·8 Ηζ，1 Η)，4.58(dd，8·2, 2·7 Ηζ， 1 Η)，4.32(dd，10.6, 1·9 Ηζ，1 Η)，4.14(brs，1 Η)，3.99(dd， 10.6, 6.4 Hz, 1 Η) ； MS(ES) m/z ： 488(M+H+) 〇
化合物1 較高Rf化合物 1，1，1-二氣-3-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]各(3-三氟甲氧基-苯 基)-2,3-二氫-苯并[1，4]今°井-4-基]-丙烧-2-醇 取含A2d(38毫克，〇·〇78毫莫耳）、2·三氟曱基-環氧 乙烷(44毫克，〇·39毫莫耳)與Yb(S〇3CF3)3(5毫克，0·008 毫莫耳）之CH2C12(0.35毫升）混合物於密封管中，於5〇〇c 下加熱18 h。冷卻至室溫後，粗產物混合物經薄層層析法 • 84 - 15 200808752 純化(20%EtOAc之己烧溶液），產生8毫克（π%)較高Rf 化合物1之透明油狀物：4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·44 — 7·35(πι，4 Η)，7.22 - 7.12(m，4 Η)，7.01(t，7·9 Ηζ， 1 Η)，6·81 - 6.76(m，2 Η)，5.89(tt，53·1，2·7 Ηζ，1 Η)， 5 4.86(t，3·8 Ηζ，1 Η)，4.40(m，1 Η)，4.27(dd，J = ΐι·〇, 3.2 Ηζ，1 Η)，4.17(dcW = 11.0, 4·7 Ηζ，1 Η)，3.82(d，J = 15·6 Ηζ，1 Η)，3.32(dd，15·7, 9·6 Ηζ，1 Η)，2.47(brs，1 Η); MS(ES) m/z : 600(Μ+Η+)。 ΐ〇 實例2
化合物2 1 1 U氟·3-[3-[3-(1 1 2 2阳〃較低Rf化合物 氫-[苯y 乙II左·|基W3-三氟甲氧基-苯 於合成化合物1之相同反應中單離出較低Rf化合物 之化合物2(26%，透明油狀物）：1hnMR(3〇〇 MHz，CDC13) δ 7·45 - 7.34(m，4 Η)，7 19 — 7j·，3 H)，7.09(s，1 H)， 7.02(t，J= 7·9 Hz，1 H)，6.89(d，7.3 Hz，1 H)，6.78(d，J = 7.6 Hz, 1 H)，5.88(tt，j > 53丄 2 7 Hz，！ H)，4 55(υ = 2 9 -85- 15 200808752
Hz，1 Η)，4·34 - 4.20(m，3 H)，3.70(dd，J = 15.7, 6·5 Hz，1 H)，3.56(dd，15·7, 5·2 Hz，1 H)，2.30(brs，1 H) ; MS(ES) m/z ·· 600(M+H+) 〇 5 實例3 反應圖C 1
cf3 化合物3 4H-1，4-苯并4畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟 甲氧基)苯基1-α-(三氟甲基)-，(3S,aS)- -86- 200808752
〇cf2cf2h
C1a 5 消旋性混合物A2d(1.5 g)係利用對掌性HPLC分離 (管柱：Chiralcel OJ ;溶離液：90%庚烷與10%乙醇之等 濃度混合物），產生對映異構物Cla(第一個自HPLC流出， 0·63 g)與Clb(第二個自HPLC流出，0.54g)。Cla之光譜 -87- 200808752 如下：[a]20D +34.4°(c = 1，CHC13) ; 1H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.49 - 7.11(m，8 H)，6.90(t，J = 7.7 Hz，1 H)， 6.78 — 6.71(m，2 H)，5.91(tt，53·1，2·6 Hz，1 H)，4.58(dd， J = 8·3, 2·6 Hz，1 H)，4.31(dd，J = 10.6, 2·3 Hz，1 H)， 4.15(brs，1 H)，3.99(dd，J = 10.6, 8.4 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 488(M+H+) 〇
10 Clb 之光譜如下：[a]20D -35.7〇(c = 1，CHC13) ; 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.50 - 7.12(m，8 H)，6.90(t，J = 7.7 Hz，1 H)，6.79 - 6.70(m，2 H)，5.90(tt，《/= 53·1，2·8 Hz， 1 H)，4.59(dd，8.2, 2·7 Hz，1 H)，4.31(dd，10·6, 1·9 Hz，1 H)，4.15(brs，1 H)，3.99(dd，10·6, 6·4 Hz，1 H); 15 MS(ES) m/z : 488(M+H+)〇 -88- 200808752
3化合物3 4H-1，4-苯并咩畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟 甲氧基)苯基l-α-(三氟甲基)-，(3S,aS)- 由A2d改用Cla替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生化合物3與4。化合物3之光譜如下： 5 [a]20D -69.6°(c = 1? CHC13) ； !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·44 一 7.35(m，4 H)，7·22 - 7」2(m，4 H)，7.01(t，7·9 Hz， 1 H)，6·81 - 6·77(ιη，2 H)，5.90(tt，53·1，2·7 Hz，1 H)， 4.87(t，3.8 Hz，1 H)，4.40(m，1 H)，4.28(dd，11.0, 3.2 Hz, 1 H)? 4.18(dd? J = 11.0, 4.7 Hz? 1 H)? 3.82(d9 J - 15.6 ίο Hz，1 H)，3.34(dd，15·7, 9.6 Hz，1 H)，2.50(brs，1 H); MS(ES) m/z : 600(M+H+)。分析：計算值 C26H19F1()N04 : C，52.10 ; H，3·19 ; N，2.34。實測值：C，51.95 ; H，2·82 ; N，2.34。 15 實例4 -89- 200808752
化合物4 4H-1，4-苯并呤畊斗乙醇，2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟 甲氧基)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3S，aR)- 化合物4之光譜如下：1，CHC13);巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·42 - 7·32(ιη，4 Η)，7·19 -5 7.10(m，3 Η)，7.09(s，1 Η)，7.02(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.89(d， =8·1 Ηζ，1 Η)，6.79(d，7·6 Ηζ，1 Η)，5.87(tt，53.1， 2.6 Ηζ，1 Η)，4.54(s，1 Η)，4·36 - 4.20(m，3 Η)，3.70(dd，J = 15.8, 6·5 Ηζ，1 Η)，3.56(dd，15·7, 5·2 Hz, 1 Η)，2.30(brs，
1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 600(M+HV ίο 實例5 -90- 200808752
化合物5 4H-1，4-苯并十井-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟 甲氧基)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3民〇^)- 由A2d改用Clb替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生化合物5與6。化合物5之光譜如下：[a]2GD +68.4°(c - 1, CHC13) ； !H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 7.44 -7·35(ιη，4 H)，7·22 - 7.12(m，4 H)，7.01(t，7·9 Hz，1 H)， 6·81 - 6.77(m，2 H)，5.90(tt，53·1，2·7 Hz，1 H)，4.87(t，J =3·8 Hz，1 H)，4.40(m，1 H)，4.28(dd，11.0, 3.2 Hz，1 H)， 4.18(dd，J = 11·0, 4·7 Hz，1 H)，3.82(d，J = 15·6 Hz，1 H)， 3.34(dd，J = 15.7, 9.6 Hz，1 H)，2.50(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 600(M+H+) 〇 實例6 200808752
〇cf2cf2h 化合物6
4H-1，4-苯并嘮畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(U，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲 氣基)苯基l-α-ί三氟甲基V，i3R,aSV
化合物 6 之光譜如下：[a]2%+71。(。= 0.33, CHC13); ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.42 ^ 7.32(m? 4 H), 7.19 -5 7.10(m，3 H)，7.09(s，1 H)，7.02(t，7·9 Hz，1 H)，6.89(d，J =8·1 Hz，1 H)，6.79(d，J = 7·6 Hz，1 H)，5.87(tt，J = 53·1， 2·6 Hz，1 H)，4.54(s，1 H)，4·36 — 4.20(m，3 H)，3.70(dd，J = 15·8, 6·5 Hz，1 H)，3.56(dd，15.7, 5.2 Hz，1 H)，2.30(brs， 1 H) ; MS(ES) m/z : 600(M+H+) 〇 10 反應圖C2 -92- 200808752
NaBH4l THF
)3NaBH Η
Br
OCF2CF2H (HO)2B^^〇CF3 Pd(PPh3)2CI2, K2C03
Br
1 〜,/t\^OCF2CF2H r'〇r C2b 2H-1，4-苯并十井，3,4-二氫-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-溴-，(38)_ 在一78 C 之含 C2a(6.94 克，1〇·2 毫莫耳；S· Atarashi，Η·
Tsurumi，Τ· Fujiwara 與 Ι· Hayakawa，CTzem. 1991，28, 329)之二氯曱烧(25毫升）溶液中添加含A2b(2.06 克’4·88毫莫耳)之CH2C12(11毫升）溶液後，添加TFA(0.37 宅升，4.88毫莫耳）。於-78〇c下攪拌211後，添加NaHC〇3 -93- 200808752 飽和溶液’以CH2C12萃取水層。合併之有機相脫水 (NajO4)，濃縮，經管柱層析法純化，產生ι·7克(86%)C2b 之黃色油狀物·· [a]'+66.0〇(c = 1，CHC13) ; !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.42(t，8·2 Hz，1 H)，7.31(d，7·7 Hz， 1 H)，7.26(s，1 H)，7.22(d，J = 8·1 Hz，1 H)，6.96(d，J = 7·8 Hz，1 H)，6·72 — 6.62(m，2 H)，5.92(bt，45·8 Hz，1 H)， 4.55(bd，J = 8.5 Hz，1 H)，4.42(bd，J = 10.7 Hz，1 H)， 4.12(brs，1 H)，4·07 — 4.02(m，1 H) ; MS(ES) m/z : 406(M+H+) 〇 10
2H-1，4-苯并嘮畊，3,4-二氫-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯 基1-8-丨3-(三氟甲氧基)笨基1-,(3SV
由A2c改用C2b替代，並依化合物A2d之相同製程 製備，產生化合物 Cla(89%): [a]2°D +33.5°(c = 1，CHC13); 15 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·49 - 7.14(m，8 H)，6.89(t，J =7.7 Hz，1 H)，6.78 - 6.70(m，2 H)，5.91(tt，53.1，2·8 Hz 1 H)，4.58(dd，J = 8.2, 2·7 Hz，1 H)，4.32(dd，J = 1〇·6, ！ 9
Hz，1 H)，4.14(brs，1 H)，3.99(dd，10.6, 6·4 Hz，1 H); MS(ES) m/z : 488(M+H+)〇 -94- 20 200808752 實例7
化合物7 較高Rf化合物 3-[3,8-雙-(3·三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊冬基]-1，U- 三氟-丙烷-2-醇
5 反應圖D
Pd(PPh3)2CI2, K2C03 二嘮烷 ，h2o
(HO)2B
XX〇CF 3 pr0CF3Cc0H nh2 〇 F3C〇y^A^CIUb； Cs2C03, ch3cn D2, 52% -95- 200808752
cf3
Yb(S03CF3)3, CH3CN
化合物7，34% 較高Rf化合物
化合物8，41% 較低Rf化合物
D1 2-乳-1-(3-二氣甲乳基-苯基)-乙嗣 5 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯甲醛改用3-三氟-甲氧 基-苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生 化合物 Dl(49%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.89(d，J = 7·6 Hz，1 H)，7.82(s，1 H)，7·60 - 7.46(m，2 H)，4.68(s，2 H) 〇 -96· 10 200808752
D2 3-胺基-3，-三氟曱氧基-聯苯-2-醇 取含2-胺基-6-溴-苯酚(255毫克，L36毫莫耳）、間_ 三氟甲氧基-苯基二羥硼酸（560毫克，2.72毫莫耳）、 " K2C〇3(2.0M，2.0毫升，4·0毫莫耳）之二畤烷(8毫升) 混合物於氮蒙氣下脫氣10分鐘，添加PdCl2(PPh3)2(95毫 克，〇·14毫莫耳）。混合物再經N2沖刷1〇分鐘後，於i〇〇〇c 下加熱17 h。冷卻至室溫後，分離有機層，以〇：112(：12萃 取水層。合併之有機層脫水(NajO4)，濃縮，經管柱層析 10 法純化，產生191毫克（52%)D2之黃色油狀物： NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·54 - 7.40(m，2 H)，7.35(s，1 H)， 7.24(m，1 H)，6·88 - 6.77(m，2 H)，6·70 - 6.62(m，1 H)， 5.20(brs，1 H), 3.78(brs，2 H) ; MS(ES) m/z : 270(M+H+)。
ϊ^ί·3’·三氟甲氧基·聯苯·2·基氧W3·三氟甲氧基-笨 在含苯酚（145毫克，0.539毫莫耳）、醯基氯（141毫克， •97- 15 200808752 0.591毫莫耳)與DMF(1 ·5 €升)之溶液中添加K2C〇3(82毫 克，0·59耄莫耳）。於室溫下攪拌211後，反應混合物分溶 於Et2〇與水之間。有機層經水洗滌，水層經Et20回萃取。 合併之有機萃液脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純 化’產生100毫克(39%)D3之黃色油狀物：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.87(s，1 Η)，7·79((1，/二 7·9 Hz，1 Η)，7·55 -7.30(m，7 Η)，7.28 - 7.19(m，1 Η)，7.13(t，7·8 Ηζ，1 Η)， 5.03(s，2 Η) ; MS(ES) m/z : 454(Μ-Η2〇+Η+)。
由A2b改用D3替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 D4(88%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·50 - 7.12(m，8 Η)，6.90(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·79 - 6.70(m， 15 2 Η)，4.57(bd，8·2 Ηζ，1 Η)，4·32(πι，1 Η)，4.13(brs，1 Η)， 3.98(dd，10·7, 8·3 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 456(Μ+Η+)。 -98 - 200808752
化合物7 較高Rf化合物 3-[3,8-雙-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并【1，4Η畊·4-基]-1,1，1-二氣-丙烧-2-醇 由A2d改用D4替代，並依化合物1與2之相同製程 5 製備，產生較高Rf化合物7(34%)與較低Rf化合物8(溶 離液：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物7之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·42 - 7.34(m，4 Η)，7·22 — 7·10(πι，4 Η)，7.01(t，7·9 Ηζ，1 Η), 6·81 - 6.76(m，2 Η)， 4.87(t，3·8 Ηζ，1 Η)，4.41(m，1 Η), 4.27(dd，11·0, 3·1 ίο Ηζ，1 Η)，4.16(dd，J = 11.0, 4·6 Ηζ，1 Η)，3.83(d，J = 15·6 Ηζ，1 Η)，3.31(dd，15·7, 9·6 Ηζ，1 Η)，2.46(d，3·5 Ηζ， 1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 568(Μ+Η+)。 實例8 -99- 200808752
化合物8 i交低iif化合物 3-[3,8-雙-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-4-基]-1，1，1-二氣-丙烧-2-醇 化合物8(41%)之光譜如下"HNMRQOOMHz，CDC13) δ 7.40 - 7.31(m，4 H)，7·20 - 6.99(m，5 H)，6.89(d，8·2 5 Hz，1 H)，6.78(d，7.6 Hz，1 H)，4.55(t，2·9 Hz, 1 H)， 4.36 - 4.20(m，3 H)，3.70(dd，15·7, 6.5 Hz，1 H)，3.55(dd， J = 15.7, 5.2 Hz? 1 H), 2.29(brs5 1 H) ； MS(ES) m/z ： 568(M+H+)〇 , 實例9
cf3 化合物9 4H-1，4-苯并十井-4-乙醇，2,3-二氫-3,8-雙[3-(三氟曱氧基)苯基]-α-(三氟 甲基 K(3S，aS)- -100- 200808752
反應圖E
化合物9 化合物10
E1 2H-1，4-苯并嘮畊，3,4-二氫-3,8-雙P-(三氟甲氧基)苯基]-，(3S)-5 消旋性混合物D4係利用對掌性HPLC分離（管柱： Chiralcel OJ ;溶離液：90%庚烷與10%乙醇之等濃度混合 物），產生對映異構物El(首先自HPLC管柱流出）與E2(其 次自HPLC管柱流出）。Ε1之光譜如下：[0^^)+33.40(0 = 1， ίο CHCI3) ； ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.50 - 7.12(m, 8 Η), • 101 - 200808752 6.90(t，J=7.7Hz，lH)，6.79 - 6.70(m，2H)，4.57(bd，J = 8·2 Hz，1 H)，4.32(m，1 H)，4.13(brs，1 H)，3.98(dd，10.7,
8·3 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 456(M+HV
5 2沁1，4-苯并嘮咮3,4-二氫-3,8-雙[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(311)- E2 之光譜如下：[a]2°D —29.0°(c = 1，CHC13);巾 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.50 - 7.12(m? 8 H)? 6.90(t, J = 7·7 Hz，1 H)，6·79 - 6.70(m，2 H)，4.57(bd，8·2 Hz，1 H)， ίο 4.32(m，1 H)，4.13(brs，1 H)，3.98(dd，J = 10·7, 8·3 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 456(M+H+)〇
化合物9 4H-1，4-苯并呤畊-4-乙醇，2,3-二氫-3,8-雙[3-(三氟甲氧基)苯基]-a-(三氟 甲基)-，(3S，aS)- 15 由A2d改用El替代，並依化合物1與2之相同製程 -102- 200808752 製備，產生化合物9與10。化合物9之光譜如下：]η NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·42 - 7.34(m，4 Η)，7.22 -7.10(m，4 Η)，7.01(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6·81 — 6·76(ιη，2 Η)， 4.87(t，3·8 Ηζ，1 Η)，4.41(m，1 Η)，4.27(dd，11·〇, 3·1 Ηζ，1 Η)，4.16(dd，J = 11·0, 4·6 Ηζ，1 Η)，3.83(d，J = 15·6 Ηζ，1 Η)，3.31(dd，15·7, 9·6 Ηζ，1 Η)，2.46(d，《/= 3·5 Ηζ， 1 Η) ； MS(ES) m/z : 568(Μ+Η+)。分析：計算值 C25H18F9N04 : C，52.92 ; Η，3·20 ; Ν，2·47 〇 實測值：c， 52·79 ; Η，3·00 ; Ν，2·43 〇 ίο 實例10
CF3 化合物10 4Η-1，4-苯并十井本乙醇，2,3-二氫-3,8-雙[3-(三氟甲氧基)苯 基]-α-(三氟甲基)-，(3S，aR)- 化合物10之光譜如下：bNMRpOOMI^CDClja 15 7·40 - 7.31(m，4 Η)，7·20 - 6.99(m，5 H)，6.89(d，8·2 Hz， 1 H)，6.78(d，/ = 7·6 Hz，1 H)，4.55(t，J = 2·9 Hz，1 H)， 4.36 - 4.20(m，3 H)，3.70(dd，15.7, 6.5 Hz，1 H)，3.55(dd， J - 15.7, 5.2 Hz? 1 H)5 2.29(brs? 1 H) ； MS(ES) m/z ： -103- 200808752
568(M+HV 實例11
化合物11 較高Rf化合物 3-[3-(3-苯甲基-苯基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4H啡-4-基]-1，1，1 -三氟·丙烷-2-醇
反應圖F
D2 F2,70% 104- 200808752
Br
化合物11，45% 化合物12，45% 較高Rf化合物 較低Rf化合物
F1 1-(3-苯甲基-苯基)-2-氣-乙Μ 5 由3-(1，1，2,2-四氟·乙氧基)-苯甲醛改用3-苯甲基-苯 曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 Fl(36%) : NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·60 - 7.50(m，2 H)， 7.48 - 7.32(m，6 H)，7.25 - 7.20(m，1 H)，5.12(s，2 H)， 4.68(s，2 H)。 -105- 10 200808752
2'(2-胺基春溴·苯氧基)小(3·苯甲基氧-苯基)-乙酮 由A2a改用F1替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 F2(70%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.63(s, 1 Η)? 7.50 - 7.32(m9 9 Η)? 7.13(bd, J = 7.6 Hz, 1 Η)? 6.91(t，J >79Ηζ，1 Η)，5.15(s，4 η) ; MS(ES) m/z : 394(M-H2〇) 〇
Br
3·(3·笨甲基氧-苯基)_8_漠·3,4·二氩-2丑·苯并畊 10 15 由A2b改用F2替代，並依化合物A2c之相同製程製 備’產生化合物 F3(80%):NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·45 - 7.22(m，6 H)，7·02 - 6·89(ιη，4 H)，6.66(t，7·8 Hz， 1 H)，6.59(d，8·0 Hz，1 H)，5.06(s，2 H)，4.47(bd，7·7 Hz，1 H)，4.4l(bd，《/= 10·6 Hz，1 H)，4·07 - 3.99(m，2 H); MS(ES) m/z : 398(M+2)。 -106- 200808752
3-(3-苯甲基氧-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氮-2//~ 苯并[1，4]哼畊 由A2c改用F3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 F4(89%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 5 7·50 — 7.28(m，9 Η)，7.16(d，8·1 Ηζ，1 Η)，7.05(s，1 Η)， 6.99(d，J = 7·7 Ηζ，1 Η)，6.95(dd，J = 8·2, 2·5 Ηζ，1 Η)， 6.88(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6.74(d，7·6 Ηζ，1 Η)，6.70(d，J = 7·8 Ηζ，1 Η)，5.07(s，2 Η)，4.52(dd，8·5, 2·6 Ηζ，1 Η)， 4.30(dd，10·6, 2·4 Ηζ，1 Η)，4.11(brs，1 Η)，3.98(dd，J = ίο 10.3, 8·9 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 478(Μ+Η+)。
化合物11 較高Rf化合物 3-[3-(3-苯曱基氧-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [l，4]tf 亏 〇井-4-基]-1，1，1-二氣-丙炫-2-醇 由A2d改用F4替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物11(45%)與較低Rf化合物12(管 -107- 15 200808752 柱之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物11之光譜如 下：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.45 - 7.28(m，9 H)，7.14(d， 7·8 Hz，1 H)，7·02 — 6.83(m，4 H)，6·76(ιη，2 H)，5.06(d， 11·9 Hz，1 H)，5.00(d，11·9 Hz，1 H), 4.75(t，J 二 4·1 Hz，1 H)，4·30 - 4.20(m，2 H)，4·18 - 4·10(ιη，1 H)，3.70(d，J =15.5, 1 H)，3.31(dd，15.7, 9.6 Hz，1 H)，2.38(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 590(M+H+)。 實例12
cf3 化合物12 較低Rf化合物
化合物12(45%)之光譜如下：NMR(300 MHz， CDC13) δ 7·45 一 7.23(m，10 H)，7.14(d，J = 7·9 Hz，1 H)， 7.01(W = 7.9 Hz，1 H)，6.92(d，J = 8.2 Hz，1 H)，6.80(m，3 H)? 5.04(d5 J - 11.9 Hz? 1 H)5 4.96(d, J = 12.0 Hz, 1 H) 4.45(t，/= 3·0 Hz，1 H)，4.22(d，3.1 Hz，2 H)，4.12(m，1 H)，3·57(ιη，2 H)，2.10(brs，1 H); MS(ES) m/z : 590(M+H+)。 -108- 200808752 實例13
化合物13 較高Rf化合物 3-[3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二嘮茂-5-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烧-2-醇
反應圖G 〇
D2 G2,39%
-109- 200808752 cf3
Yb(S〇3CF3)3’ CH3CN
X F F 化合物13，38% 化合物14，38% 較高Rf化合物 較低Rf化合物
G1 2-氣-1-(2,2-二氟-苯并[1，3]二啐茂-5-基)-乙酮 5 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯曱醛改用2,2-二氟-茚滿 -5-曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化 合物 Gl(42%) : !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.78(d，8·4 Hz，1 H)，7.71(d，3·2 Hz，1 H)，7.18(d，8.4 Hz，1 H)， 4.63(s，2 H) 〇
ID
F F 2-(2-胺基-6- >臭-苯氧基)-1 -(2,2-二敗-苯弁 [1，3]二呤茂-5-基)-乙酮 由A2a改用G1替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 G2(39%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 15 7.83(s，1 Η)，7.54(d，8·4 Ηζ，1 Η)，7·39 - 7.34(m，2 Η)， -110- 200808752 7.15(d，8·4 Hz，1 H)，6.92(d，《/= 7·9 Hz，1 H)，5.14(s，2 H) ; MS(ES) m/z : 368(M-H20)。
Br
8-漠-3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二呤茂-5-基)-3,4-二氫-2//-苯并[ΜΗ畊 由A2b改用G2替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 G3(94%) ··巾 NMR(300 MHZ，CDC13) δ 7·13 — 7.04(m，3 Η)，6.94(d，7·9 Ηζ，1 Η)，6.68(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.61(d，8·0 Ηζ，1 Η)，4.50(dd，8·1，2.3 Ηζ， 10 1 Η)，4.36(bd，</= 10·8 Ηζ，1 Η)，4.08(brs，1 Η)，3.99(dd，J = 10.7, 8·4 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 370(Μ)。
3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二哼茂-5-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫 -2私苯并[1，4]呤畊 15 由A2c改用G3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 G4(96%) ·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·50 - 7·39(ιη，3 H)，7·20 - 7.10(m，3 H)，7.06(d，8·2 Hz， -111 - 200808752 1 H)，6.89(t，/ = 7·8 Hz，1 H)，6.77(d，= 7·6 Hz，1 H)， 6.71(d，7.8 Hz，1 H)，4.55(bd，5·7 Hz，1 H)，4.28(dd， 10·7, 2·1 Hz，1 H)，4.11(brs，1 H)，3.95(dd，10.6, 8·3 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 452(M+H+) 〇
化合物13 較高Rf化合物 3-[3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二嘮茂-5-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)_2,3_二鼠-苯弁[1，4]〇亏〇井-4-基]-1，1，1-二鼠-丙烧-2-酵 由A2d改用G4替代，並依化合物1與2之相同製程 ίο 製備，產生化合物13與14(38%)。化合物13之光譜如下： NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.42 - 7.32(m，3 H)，7.14(d，J =7·6 Hz，1 H)，7·05 - 6.85(m，5 H)，6.78(d，J= 7·6 Hz，1 H)， 4.52(t? J = 2.8 Hz, 1 H)? 4.25 - 4.13(m9 3 H)5 3.69(dd? J = 15·7, 6·5 Hz，1 H)，3.53(dd，15·8, 5·2 Hz，1 H)，2.40(brs， 15 1 H) ; MS(ES) m/z : 564(M+H+)。 實例14 -112- 200808752
化合物14 i交低lif化合物 3-[3-(2,2-二I-苯并[1，3]二嘮茂-5-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯 基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊冰基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇 化合物14(38%)之光譜如下：iH NMR(300 MHz， CDC13) δ 7·45 - 7.34(m，3 H)，7.15(d，/ = 7·4 Hz，1 H)， 7·07 — 6.96(m，4 H)，6.80 - 6.72(m，2 H)，4.85(t，3.8 Hz，
1 H)，4.44(bm，1 H)，4.25(dd，10.9, 3·1 Hz，1 H)，4.12(dd， J= 11.0, 4.6 Hz, 1 H)5 3.82(d, 15.6 Hz, 1 H), 3.30(dd? J =15.7, 9.7 Hz, 1 H)? 2.48(d5 J = 3.1 Hz, 1 H) ； MS(ES) m/z : 564(M+H+) 〇 實例15
cf3 化合物15 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基硫烷基甲基-苯基)-2,3-二氫-苯 并[1，4]4畊-4-基]-丙烷-2-醇 -113- 200808752 反應圖Η
Br
(H〇)2B^^OCF3 SCF3 Pd(PPh3)2CI2, K2C03
scf3
scf3 化合物15，43% 較高Rf化合物 化合物16，43% 較低Rf化合物
2-氣-1-(3-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙酮 -114- 200808752 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯甲醛改用3-三氟甲基硫 烷基-苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產 生化合物 Hl(53%):巾 NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.24(s，1 Η)，8.08(m，1 Η)，7.91((1,/= 7·8 Ηζ，1 Η)，7.59(t，J= 7·8 Ηζ， 1 Η)，4.69(s，2 Η)。 Br ο
2-(2-胺基-6-漠-苯氧基)-1-(3-三氟曱基硫烷基-苯基)-乙酮 由A2a改用H1替代，並依化合物A2b之相同製程製 10 備，產生化合物 H2(60%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.22(s，1 Η)，8.01(d，7·9 Ηζ，1 Η)，7.80(t，7·8 Ηζ，1 Η)，7.56(t，/= 7·8 Ηζ，1 Η)，7.39(m, 2 Η)，6.93(t，7·9 Ηζ， 1 Η)，5.18(s，2 Η) ; MS(ES) m/z ·· 388(Μ-Η20) 〇
Br
cf3 8-溴-3-(3-三氟曱基硫烷基-苯基)-3,4-二氫-2从苯并 [1，4]呤畊 由A2b改用H2替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 H3(94%) : NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·70 - 7.61(m，2 H)，7·55 - 7.41(m，2 H)，6.96(dd，7.7, -115· 15 200808752 1·7 Hz，1 Η)，6·72 - 6.60(m，2 H)，4.56(bd，8·3 Hz，1 H)， 4·44 - 4.38(m，1 H)，4.12(brs，1 H)，4.05(dd，10.8, 2.5 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 390(M)，392(M+2)。
8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-三氟曱基硫烷基-苯基)-3,4·二氫 5 -2/f-苯并[1，4]啐畊
由A2c改用H3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 H4(87%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.70(s，1 Η)，7.64(d，J = 7·5 Ηζ，1 Η)，7.54(d，J = 7·7 Ηζ，1 ίο Η)，7·50 - 7.39(m，4 Η)，7.16(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6.89(t，J = 7·7 Ηζ，1 Η)，6·80 - 6.71(m，2 Η)，4.60(bd，6·5 Ηζ，1 Η)， 4.31(d，10·7 Ηζ，1 Η)，4.15(s，1 Η)，4.00(dd，10.7, 8·3 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 472(M+HV
化合物15 較高Rf化合物 ΛΓ 1，1，1 -三氟-3-[8·(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基硫烷基-苯基)-2,3-二氫- 15 苯并[1，4Η畊-4-基]-丙烷-2-醇 -116- 200808752 同製 程 由A2d改用H4替代，並依化合物1與2 製備，產生較高Rf化合物15(43%)與較低Rf化人目 柱之溶劑·· 20%EtOAc之己烷溶液）。化合物15"为16(管 下··NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.61(d，J = 6 9 ^2光譜如 7.56(s，1 Η)，7·45 — 7.33(m，5 H)，7.14(d，7」1 H)， 7.〇2(t，7·9 Hz，1 H)，6·81 — 6.76(m，2 H)，（88(t H)，
Hz，1 h)，4.41(m，1 H)，4.27(dd，J = U.〇, 3 2 " 3*8 4·17(〇 11·〇, 4·6 Hz，1 H)，3.83(t，J = ι5·7 H:’ 1 H)， 3.31(dd, J = 15.7, 9.6 Hz, 1 H), 2.49(brs, 1 H) ; m/z : 584(M+H+)。 ） 實例16
||食智/1合物 祕3·(3·肅基硫膝苯基)·2,3,二氫· 化合物16(40%)之光譜如下：NMR(300 ΜΗζ， CDC13) δ 7.60(d，J = 7·3 Ηζ，1 H)，7.52(s，1 Η)，7·44 -7.31(m，5 Η)，7.14(d，7·8 Ηζ，1 Η)，7.03(t，厂 7·9 Ηζ，1 -117- 200808752 H)，6.90(d，/= 8·2 Hz，1 H)，6.79(d，7·6 Hz，1 H)，4.57(s， 1 H)，4·36 - 4.19(m，3 H)，3.70(dd，14.6, 6.2 Hz，1 H)， 3.55(dd，^/二 15.7, 5.2 Hz，1 H)，2.30(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 584(M+H+) 〇 實例17
化合物17 較高Rf化合物 3-[3-(3-乙氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯 并[1，4]呤畊斗基]三氣-丙烷-2-醇
10 反應圖I -118- 200808752
Et〇
PhSOCHCI2, LDA EtMgBr
〇 EtO
11,40%
D2
Cs2C03l CH3CN
12, 62%
NaBH(OAc)3
TFA
化合物17，43% 較高Rf化合物 化合物18，43% 較低Rf化合物
11 2-乳-1 -(3-乙乳基-苯基)-乙嗣 -119- 200808752 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯曱搭改用3-乙氧基-苯 曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 11(40%) ： 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.47(m5 2 Η), 7.39(t, 7·9 Ηζ，1 Η)，7.14(m，1 Η)，4.70(s，2 Η)，4.〇9(q，7·0 Ηζ，2 Η)，1.44(t，7·0 Ηζ，3 Η)。
12 2-(2-胺基-6-漠-苯氧基)-1 -(3 ·乙氧基-苯基)-乙_ 由A2a改用II替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 I2(62%):NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.53(s，1 H)，7·40 — 7.33(m，4 H)，7.07 — 7.03(m，1 h)， 6.91(t，8·0 Hz，1 H)，5.16(s，2 H)，4.12(q，7·〇 Hz，2 H)，1.45(t，7 〇 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : 332(Μ·Η20)。
13 8-溴-3-(3-乙氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]呤畊 由A2b改用12替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 I3(99%) : NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.29(t，/== 8·0 Hz，1 H)，6·98 - 6.84(m，4 H)，6.67(t，7·9 Hz，1 H)，6.61(d，7·9 Hz，1 H)，4.48(bd，8·7 Hz，1 H)， -120- 20 200808752 4·43 — 4.39(m，1 Η)，4·09 — 3.99(m，4 H)，1.42(t, 7·0 Hz， 3 H) ; MS(ES) m/z : 334(M)，336(M+2)。
3-(3-乙氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氮-2//> 苯并[1，4]哼呼 5 由A2c改用13替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 14(87%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·51 - 7.38(m，3 Η)，7.28(t，8·1 Ηζ，1 Η)，7.15(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6·98 - 6.95(m，2 Η)，6·95 - 6.84(m，2 Η)，6·76 — ίο 6.67(m，2 Η)，4.51(dd，8.5, 2·5 Ηζ，1 Η)，4.31(d，10·5 Ηζ，1 Η)，4·11 一 3.92(m，4 Η)，1.41(t，J = 7·0 Ηζ，3 Η); MS(ES) m/z : 416(Μ+Η+) 〇
化合物17較高Rf化合物 3-[3-(3-乙氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]噚畊-4-基] 二乱-丙烧-2-醇 -121 - 15 200808752 由A2d改用14替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物17(43%)與較低Rf化合物18(管 柱之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物17之光样如 下…H NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·47— 7.36(m，3 H)，7^9 — 7.22(m，1 H)，7.15(d，8·1 Hz，1 H)，6.99(t，7·9 Hz 1 H)，6.88 — 6.75(m，5 H)，4.77(dd，J = 5·2, 3·3 Hz，i H)， 4.34(t，J = 7·4 Hz，1 H)，4.26(dd，J ==： 10·9, 3·2 Hz，i H)’， 4-l5(dd5 J = 10.9, 5.4 Hz? 1 H)? 4.〇〇(q? j = 7.0 Hz, 2 U)[ ”8(d，J = 5.7 Hz，1 H)，3.37(dd，J = ι5·7, 9.7 Hz，1 H): 2.49(s，1 h)，1.39(t，J = 7.0 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : 528(M+H+) 〇 實例18
化合物18 較低Rf化合物 3-[3-(3-乙氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氩-苯 并Π，4Κ畊-4-基]三氟-丙烷-2-醇 化合物18(43%)之光譜如下：4 NMR(300 ΜΗζ， CDC13) δ 7·45 - 7.34(m，3 H)，7.25(t，/ = 7·9 Ηζ，1 Η)， -122- 200808752 7.13(d，J = 7·9 Hz，1 H)，7.00(t，/ =7·9Ηζ，1Η)，6·90-6.75(m，5 H)，4.47(t，3·3 Hz, 1 H)，4·32 - 4.20(m，3 H)， 3.98(q，7·0 Hz，2 H)，3·69 - 3.58(m，2 H)，2.23(brs，1 H)， 1.38(t，J= 7.0 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : 528(M+H+)。 實例19
化合物19 3-[3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二嘮茂-5-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烷-2-酮
反應圖J rT^V〇CF3 ^^〇cf3 迪斯-馬丁過碘烷 2〇ί 10 cf3 化合物14 ch2ci2 ir^°vF y Wf cf3 化合物19 在4°C之含化合物14(25毫克，0·044毫莫耳）之 -123- 200808752 CH2C12(1毫升）溶液中添加迪斯-馬丁全碘烷pess-Martin periodinane)(28 毫克，0.066 毫莫耳）。於 4。(：下擾拌 2 h 後，添加Na2S203與NaHC03水溶液，激烈攪拌溶液〜15 分鐘。以CH2CI2萃取混合物。合併之有機萃液脫水(Na2S〇4) 5 與濃縮，產生化合物19之油狀物：4 NMR(300 MHz， CDCI3) δ 7·47 - 7.38(m，3 H)，7.17(d，J 二 7·9 Hz，1 H)， 7.09 - 6.92(m? 4 H)5 6.82(d? J= 1.1 Hz? 1 H), 6.49(d? J= 8.1 Hz，1 H)，4.65(d，19·6 Hz，1 H)，4.58(d，5.9 Hz，1 H)， 4.30(dd9 11.0,3.2 Hz, 1 H)? 4.17 - 4.10(m, 2 H)； MS(ES) 10 m/z : 581(M+K+)〇 實例20
化合物20 3-[3-(l，l，2,2-四說-乙氧基)·苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]啐畊-4-羧酸甲酯 15 反應圖k -124- 200808752
化合物20，25% 取含A2d(40毫克，0·082毫莫耳）、吼啶(0.040毫升， 〇·50毫莫耳)與氯甲酸曱酯（0.026毫升，0·34毫莫耳))之 5 CH2C12(1毫升）之混合物於室溫下攪拌24h。混合物濃縮， 經管柱層析法純化，產生11毫克(25%)化合物20之油狀 物：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.93(t，J = 3·9 Hz, 1 H)， 7·40 — 7.09(m，8 H)，7.01(m，2 H)，5·86(«，53·1，2·8 Hz， 1 H)，5.72(m，1 H)，4.62(dd，11·4, 2·4 Hz，1 H)，4.39(dd， 10 = 11·4，3·3 Hz，1 H)，3.85(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 546(M+H+)。 實例21
化合物21 3-[3-(1，1，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并Π，外？畊-4-羧酸乙酯 -125- 200808752
反應圖L
由氯曱酸曱酯改用氣甲酸乙酯替代，並依化合物20 5 之相同製程製備，產生化合物21(76%): hNMRGOOMHz， CDC13) δ 7.99(t，*7 = 4·9 Hz，1 Η)，7·42 - 7.09(m，8 H)， 7.02(s，1 H)，7.00(s，1 Η)，5·86(«，53·1，2·8 Hz，1 H)， 5.71(m? 1 H)5 4.59(dd, J= 11.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.38(dd? J = 11.4, 3.4 Hz，1 H)，4·37 — 4.24(m, 2 H)，1.30(t，7.1 Hz，3 ίο H) ; MS(ES) m/z : 560(M+H+)。 實例22
化合物22 4-[2-(第三丁基-二甲基-石夕烷基氧)-乙基]-3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯 基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]十井 -126- 200808752 反應圖Μ
化合物22，33%
Bu4NF THF
化合物24，100%
4-P-(第三丁基-二甲基-石夕烷基氧)·乙争t3-1^1，1，2,2·四氧-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟 甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]°亏命 ίο 取含 A2d(50 毫克，010 毫莫耳）、TBSOCH2CHO(54 毫克，〇·31毫莫耳）、分子篩（3A，〇·62克）之EtOH(1.2毫 升）混合物於65°C下加熱1 h，冷卻至室溫。 -127- 200808752 取含 NaBH3CN(26 毫克，〇 41 毫莫耳）、ZnCl2(〇 5 μ 之THF溶液，〇·41亳升，0.20毫莫耳）與ΕΐΟΗ(0·5毫升) 之混合物於室溫下攪拌丨11後，加至上述混合物中，所得 反應混合物於室溫下攪拌一夜與過濾。濾液濃縮及分溶於 CH2Cb與水之間。有機層脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層 析法純化，產生22毫克(33%)化合物22: NMR(400 MHz，
CDC13) δ 7·46 - 7.32(m，4 H)，7.2卜 7.10(m，4 H)，6.98(t，J =7.9 Hz? 1 H)? 6.85(d, 8 2 Hz? 1 H), 6.70(d? 7.6 Hz, 1 H)，5.89(bt，J = 53.1 Hz, 1 H)，4.73(t，J = 3.7 Hz，1 H)， 4.21(dd，1〇·9, 3·2 Hz, 1 h)，4.14(dd，10·9, 4·4 Hz，1 H)，3.93 - 3.85(m，1 H)，3·70 — 3.51(m，2 H)，3·32 - 3.23(m， 1 H), 〇.87(s5 9 H)? 0.00(S? 6 H) ； MS(ES) m/z ： 646(M+H+) 〇 實例23
在含化合物22(160毫克，0.248毫莫耳)之THF(2毫 -128- 200808752 升）溶液中添加Bu4NF(1.0 Μ之THF溶液，0·3毫升，0·3 毫莫耳）。於室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物濃縮，經 管柱層析法純化，產生87毫克(> 66%)化合物23 : 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.45 - 7.32(m，4 H)，7.21 -5 7.10(m，4 Η)，6.98(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.88(d，/= 7·8 Ηζ，1 Η)，6.73(山 7.6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，/= 53·1，2·7 Ηζ，1 Η)，
4.67(t，/ = 3·5 Ηζ，1 Η)，4.26(dd，J = 10·9, 3·1 Ηζ，1 Η)， 4.18(dd，ι〇·9, 4·1 Ηζ，1 Η)，3·92 — 3.83(m，1 Η)，3.79 — 3·71(ιη，1 Η)，3.60(dt，15·2, 5·0 Ηζ，1 Η)，3·41 — 3.31(m， ο 1 Η)，1.26(t，7·1 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 532(M+HV 實例24
4基ft甲4-¾¾¾¾¾碰-乙氧基戌釗邻-王氟甲氧基-苯 在έ化合物23(11宅克，0.021毫莫耳)之thf(〇.6毫 升）溶液中添加NaH(60%礦物油中，大幅過量），然後添加 Mel(大幅過量）。反應混合物於室溫下攪拌5h後，分溶於 •129· 15 200808752 CH2C12與水之間。有機層脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層 析法純化，產生13毫克（100%)化合物24之透明油狀物： ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.44 - 7.31(m? 4 Η), 7.20 -7.10(m，4 H)，6.98(t，7·9 Hz，1 H)，6.84(d，8·2 Hz，1 5 H)，6.71(d，/= 7·6 Hz，1 H)，5.88(tt，53·1，2·7 Hz，1 H)， 4.69(t，J = 3.5 Hz，1 H)，4.21(dd，J = 10.8, 3·1 Hz，1 H)， 4.15(dd，10.8, 4.2 Hz，1 H)，3.70 — 3.56(m，2 H)，3.49 -3.41(m，1 H)，3·39 - 3.31(m，1 H)，3.29(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 546(M+H+)。 10 實例25
反應圖N -130- 200808752
Bu4NF
4-[3 -(第三丁基-二甲基-石夕烧基氧)-丙基]-3 -[3 -(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯 基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氩-2H-苯并[1，4]呤畊 由 TBSOCH2CHO 改用 tbsoch2ch2cho 替代，並依 化合物22之相同製程製備，產生化合物25(22%):巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.43 - 7.30(m，4 H)，7.19 -7·09(ιη，4 H)，7.00 - 6.87(m，2 H)，6.67(d，/= 7·4 Hz，1 H)， -131- 200808752 6.70(d，7·5 Hz，1 Η)，5·86(Μ，53·1 Hz，1 H)，4.54(t，J =3·6 Hz，1 H)，4·23 — 4.10(m，2 H)，3.60(t，5·7 Hz，2 H)， 3.58 - 3·44(πι，1 H)，3.30 - 3.18(m，1 H)，1·83 - 1.65(m，2 H)，0.86(s，9 H)，0.00(s，6 H) ; MS(ES) m/z : 660(M+H+) 〇 實例26
3-[3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基）-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-丙烷-1-醇 由22改用25替代，並依化合物23之相同製程製備， ίο 產生化合物 26: 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.45 — 7.31(m， 4 Η)，7·21 - 7.10(m，4 Η)，6.99(t，/= 7·8 Ηζ，1 Η)，6.88((1,7 =7·6 Ηζ，1 Η)，6.70(d，7·5 Hz, 1 Η)，5.88(tt，7= 53·1， 2·8 Ηζ，1 Η)，4.56(t，3.6 Ηζ，1 Η)，4.22(dd，1〇·8, 3·3 Ηζ，1 H)，4.16(dd，J= 11·0,4·2Ηζ，1 H)，3.68(t， 15 2 Η)，3·63 - 3.51(m，1 Η)，3·31 - 3·19(ιη，1 Η)，1·95 - 1·72(ιη，2 Η)，1.36(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z : 546(Μ+Η+)。 實例27 -132- 200808752
4-(3-甲氧基-丙基)-3-[3-(l，l，2,2-四敗-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊
由23改用26替代，並依化合物24之相同製程製備， 產生化合物 27: 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.46 - 7.31(m， 5 4 Η)，7·21 - 7.10(m，4 Η)，6.99(t，8·0 Ηζ，1 Η)，6.86(d，J 二 8·2 Ηζ，1 Η)，6.69(d，7·6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，53·1， 2·6 Ηζ，1 Η)，4.52(t，3·5 Ηζ，1 Η)，4.21(dd，10·9, 3·1 Ηζ，1 Η)，4」6(dd，10·8, 4·1 Ηζ，1 Η)，3·59 — 3.50(m，1 Η)，3·41 - 3.32(m，2 Η)，3.30(s，3 Η)，3·28 - 3.18(m，1 Η)， 、 1·89 - 1.79(m，2 Η) ; MS(ES) m/z ·· 560(Μ+Η+) 〇 實例28 -133 200808752
二甲基-{2-[3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-4-基]-乙基}•胺 反應圖0
HNMe2 CS2CO3 CH3CN
MsCI, Et3N
-134- 200808752
并[ΜΗ奴歡3旨'四氟乙氧基苯基]邻-三氟甲氧基· 苯基)-1 2,3、二氫·苯 在o〇c之含23(87毫克，〇16 宅升，0.33亳莫耳)之CH2Cl2(2亳;^耳)與_(〇.〇46 (0.019 ^，0.25 ..^ |僧，溶液於室溫下攪 拌3 h。反應混合物濃縮，經管柱層析法純化，產生97毫 克（100%)化合物〇1之透明油狀物：ijj NMR(400 MHz CDCl3) S 7·43 - 7.33(m，4 Η)，7·22 - 7.11(m，4 Η)，7·_，; =7·9 Hz，1 H)，6.82(d，8·1 Hz，1 H)，6.77(d，J= 7·6 Hz， 10 -135- 1 H)，5.89(tt，53·1，2.8 Hz，1 H)，4.64(t，3·8 Hz，1 H)， 2 4·48 — 4.38(m，1 H)，4·31 - 4.21(m，2 H)，4.16(dd，J= 11.1， 4·6 Hz, 1 H)，3.79(dt，15·8, 5·2 Hz，1 H)，3·59 — 3·50 (m， 3
1 H)，2.91(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 610(M+HV 200808752
二甲基-{2-[3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]噚畊-4·基]-乙基}-胺 取含 01(20 毫克，0.033 毫莫耳）、HNMe2.HCl(67 毫 克，0.82毫莫耳）、Cs2C03(24毫克，0·074毫莫耳）與 5 Et3N(0.14毫升，1·01毫莫耳）之CH3CN(1毫升）混合物於 密封管中，在7CTC下加熱2天。冷卻至室溫後，反應混 合物濃縮及分溶於CH2C12與水之間。有機層脫水 (Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生7毫克(38%) 化合物28之黃色油狀物：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ ίο 7·48 - 7.31(m，4 Η), 7·22 - 7.10(m，4 Η)，6.99(t，7·9 Ηζ， 1 Η)，6.84(d，J = 7·7 Ηζ，1 Η)，6.71(d，J = 7.5 Ηζ，1 Η)， 5.88(bt，53.1 Ηζ，1 Η)，4.62(t，3·8 Ηζ，1 Η)，4.20(dd， J = 10·8, 3·2 Ηζ，1 Η)，4.14(dd，J = 10.9, 4·6 Ηζ，1 Η)， 3·59 - 3.45(m，1 Η)，3·30 - 3.18(m，1 Η)，2·62 - 2.50(m，1 15 Η)，2·45 - 2·32(ιη，1 Η)，2.20(s，6 Η) ; MS(ES) m/z : 559(Μ+Η+)。 實例29 -136- 200808752
基()-3，i二氫^乙為^舞2,2书氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三I甲氧基-苯
反應圖P
取含01(17毫克，0.028毫莫耳）、嗎啉(〇 〇7毫升，〇 〇8〇 笔莫耳）與Cs2C〇3(ll耄克’ 〇 034毫莫耳）之ch3cn(1毫 升）混合物於密封管中，在65〇c下加熱一夜。冷卻至室溫 後，反應混合物濃縮及分溶於CH2C12與水之間。有機層 10 脫水(N^SO4)’?辰知’經管柱層析法純化，產生3毫克（18%) 化合物 29: 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·46 - 7.35(m，4 H)， -137- 200808752 7·21 — 7.11(m，4 H)，6.99(t，7·9 Hz，1 H)，6.84(d，/= 8·0 Hz，1 H)，6.71(d，7·6 Hz，1 H)，5·89(«，53·1，2·7 Hz， 1 H)，4.66(t，3·9 Hz，1 H)，4.21(dd，10·8, 3.3 Hz，1 H)，4.14(dd，10.9, 4.8 Hz, 1 H)，3.67(t，4·6 Hz，4 H)， 5 3·59 - 3.49(m，1 H)，3·31 - 3.21(m，1 H)，2.18 - 2·58 (m，1 H)，2·50 — 2.35(m，5 H) ; MS(ES) m/z : 601(M+H+)。 實例30
二氟甲氧基-笨 4-(2-哌畊-1-基-乙基)各[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-基V3,4-二氫-2H-笨并『1,414畊 ίο
反應圖Q -138- 200808752
H 化合物30 4-(2-哌畊-1-基-乙基)-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-3，4·二氫-2H-苯并[1，4]吟畊 5 由嗎琳改用旅17井替代，並依化合物29之相同製程製 備，產生化合物30(油狀物，41%) : NMR(300 MHz， -139- 200808752 CDC13) δ 7·47 - 7.31(m，4 Η)，7·21 - 7.10(m，4 H)，6.98(t，J =7·9 Hz，1 H)，6.84(d，8·2 Hz，1 H)，6.70(d，7·6 tjz 1 H)，5.89(tt，53.1，2·7 Hz，1 H)，4.65(t，3·7 Hz，i jj)’ 4.25 - 4.09(m，2 H)，3.60 — 3.49(m，1 H)，3·32 - 3.2〇(m 夏 H)，2.69 - 2.58(m，1 H)，2·51 - 2.29 (m，5 H)，1·44 - U1(m 4 H) ; MS(ES) m/z ·· 600(M+H+) 〇 ’ 實例31
化合物31 古争5¾¾¾ V，2,2,敗-乙氧基> 苯基]-8_(3-三氟 取含30(8毫克，0.013毫莫耳)與HCHO(37%水溶液， 13毫克，〇·13毫莫耳）之ci^Cl2混合物於室溫下授拌3〇 分鐘。添加NaB(OAc)3H(14毫克，0.066毫莫耳），反應混 合物於室溫下攪拌1 h。添加NaHC〇3飽和溶液，以CH2Cl2 萃取水層。合併之有機相脫水(NajO4)，濃縮，經管柱層 析法純化，產生3毫克(37¾)化合物31之黃色油狀物： NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·48 - 7.22(m，4 H)，7 22 - -140- 200808752 7.10(m，4 H)，6.98(t，J = 7·8 Hz，1 H)，6.84(d，J = 8·0 Hz，1 H)，6.70(d，7·0 Hz，1 H)，5.89(tt，53.1，2·6 Hz，1 H)， 4.65(t，J = 3·6 Hz，1 H)，4.20(dd，c/ = 10.9, 3.2 Hz，1 H)， 4.13(dd，10·9, 4.6 Hz，1 H)，3·60 - 3.48(m，1 H)，3·31 -5 3·19(πι，1 H)，2·20 - 2.59(m，1 H)，2.44(m，5 H)，2.28(s，3 H)，1.82(s，4 H) ; MS(ES) m/z ·· 614(M+H+)。 實例32
反應圖R
4-甲基-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫 -2H·苯并[1，4]哼畊
由TBSOCH2CHO改用HCHO替代，並依化合物22 -141 - 200808752 之相同製程製備，產生化合物32(55%): ]Η NMR(300 MHz， CDC13) δ 7·48 - 7.32(m，4 Η)，7·23 - 7.11(m，4 H)，7.00(t，J =7.9 Hz，1 H)，6.83(d，8.1 Hz，1 H)，6.74(d，7·6 Hz， 1 H)，5.89(tt，J= 53.1，2·8 Hz，1 H)，4.39((1^/= 5.7, 3·1 Hz， 5 1 H)，4.26(dd，11.0, 3·2 Hz，1 H)，4.10(dd，10.9, 5.8
Hz，1 H)，2.85(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 502(M+H+) 〇 實例33
反應圖S
4-乙基-3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊
-142- 200808752 由A2b改用A2d替代，添加CH3CHO，並依化合物 A2c之相同製程製備，產生化合物33(透明油狀物，79%): NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.46 - 7.33(m, 4 H)? 7.25 -7.11(m，4 H)，6.99(t，J= 7·9 Hz，1 H)，6.85(d，7.4 Hz，1 H)，6.70(d，7·6 Hz，1 H)，5.88(tt，53·1，2.8 Hz，1 H)， 4.51(t，4·1 Hz，1 H)，4.21 - 4Jl(m，2 H)，3.59 — 3.48(m， 1 H)，3·20 — 3.10(m，1 H)，l.ll(t，7.1 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z ·· 516(M+H+)。 實例34
化合物34 4-丙基-3-[3-(l，l，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯 基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4] 4 畊
反應圖T -143- 200808752
由CH3CHO改用CH3CH2CHO替代，並依化合物33 之相同製程製備，產生化合物34(透明油狀物，92%):巾 5 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·45 — 7.31(m，4H)，7.21-
7.09(m，4 Η)，6.98(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.80(d，8·2 Ηζ，1 Η)，6.68(d，7·6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，/= 53.1，2·8 Ηζ，1 Η)， 4.53(t，J = 3·7 Ηζ，1 Η)，4.20(dd，J = 10.9, 3.3 Ηζ，1 Η)， 4.15(dd，10.8, 4·3 Ηζ，1 Η)，3·46 - 3.33(m，1 Η)，3·08 -ίο 2.93(m，1 Η)，1·70 - 1.52(m，2 Η)，0.89(t，7·4 Ηζ，3 Η); MS(ES) m/z : 530(M+HV 實例35 -144- 200808752
ocf2cf2h 化合物35 4H-1，4-苯并噚畊-4-乙醇，2,3-二氫-α-甲基-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯 基1-8-『3-(三氟甲氧基)苯基V,(3S，aR)-
反應圖U
丨、^^OCF2CF2H 4H-1，4-苯并呤畊-4-乙醇，2,3-二氫-α-甲基-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯 基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(3§，aR)- 由2-三氟甲基·環氧乙烷改用2-曱基-環氧乙烷替代， 並依化合物3與4之相同製程製備，產生化合物35與36。 -145- 200808752 化合物 35 之光譜如下：iHNMRGOO MHz, CDC13) δ 7.44 — 7.32(m，4 Η)，7·19 - 7.09(m，4 Η)，6.98(t，7·9 Ηζ，1 Η)， 6.82(d，J = 7·4 Ηζ，1 Η)，6.73(d，J = 7.6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，J =53·1，2.7 Ηζ，1 Η)，4.77(t，= 3·1 Ηζ，1 Η)，4.30(dd，J = 5 10·9, 3·0 Ηζ，1 Η)，4·32 - 4.17(m，2 Η)，3.46(dd，15·2, 2·4 Ηζ，1 Η)，3.05(dd，15·2, 9·7 Ηζ，1 Η)，1.82(brs，1 Η)， 1.18(d，6·3 Ηζ，3 Η) ; MS(ES) m/z : 546(Μ+Η+)。 實例36
化合物36 4Η-1，4-苯并喝畊-4-乙醇，2,3-二氫-α-甲基·3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯 10 基]-8-[3-(三氟曱氧基)苯基]-，(3§，aS)· 化合物36之光譜如下：NMR(400 MHz, CDC13) δ 7·42 — 7.30(m，4 H)，7·19 - 7.08(m，4 H)，7·01 - 6.91(m，2 H)，6.73(d，7.3 Hz，1 H)，5.87(tt，53·1，2·6 Hz，1 H)， is 4.61(d，J = 2.4 Hz，1 H)，4.29(dd，J = 10.8, 2.8 Hz，1 H)， 4.24(dd，10.8, 2.7 Hz，1 H)，4.20 - 4.12(m，1 H)，3.49(dd， J = 15.0, 7.6 Hz，1 H)，3.15(dd，J = 15.1，4.8 Hz，1 H)， 1.67(brs，1 H)，1.24(d，J = 6.2 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : -146- 200808752 546(M+H+)〇 實例37
反應圖V
迪斯-馬丁全碘烷，CH2C12 ocf2cf2h 化合物3
化合物37 2-丙酮，3-[(3S)-2,3-二氫-3-[3·(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲 氧基)苯基]-4ίί-1，4-苯弁〇亏σ井基]-1，1，1 -三敗-
ocf2cf2h 化合物37，71% 在4°C之含化合物3(27毫克，0.045毫莫耳）之 10 CH2C12(1.5毫升）溶液中添加迪斯-馬丁全碘烷 (Dess_Martinperiodinane)(30 毫克，0.071 毫莫耳）。於 4〇C 下攪拌30分鐘後，再於室溫下攪拌30分鐘。添加Na2S203 與NaHC03水溶液，激烈攪拌溶液〜5分鐘。以CH2C12萃 -147- 200808752 取溶液。合併之有機萃液脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層 析法純化，產生39與水合物之混合物。混合物經2 Μ HCl/Et20之CH2C12溶液(2毫升）處理3 h，以水洗滌，脫 水(Na2S04)與濃縮，產生純化合物37(19毫克，71%):屯 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.49 - 7.37(m，4 Η)，7·29 -7.09(m，4 Η)，6.95(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.81(d，7·6 Ηζ，1 Η)，6.49(d，J = 7·9 Ηζ，1 Η)，5·89(Μ，J = 53·0 Ηζ，1 Η)， 4·70 - 4.59(m，2 Η)，4.32(dd, */= 11·1，3·1 Ηζ，1 Η)，4·20 -4.08(m，2 Η) ; MS(ES) m/z : 616(Μ+Η20+Η+)。 實例38
化合物38 2-丙酮，l-[(3S)-2,3-二氫-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟 甲氧基)苯基]-4Η-1，4-苯并十井-4-基]-
反應圖W -148- 200808752
OCF2CF2H
Dess-Martin Periodinane, CH2CI2
在4GC之含化合物35(36毫克，0.066毫莫耳）之 CH2C12(1.5毫升）溶液中添加迪斯-馬丁全碘烷 5 (Dess-Martin periodinane)(56 毫克，0·13 毫莫耳）。於 4°C 下攪拌45分鐘後，添加Na2S203與NaHC03水溶液，激 烈攪拌溶液〜10分鐘。以CH2C12萃取溶液。合併之有機萃 液脫水(Na2S〇4)，濃縮，經管柱層析法純化，產生化合 物 38(10 毫克，28%) : 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·47 -ίο 7.36(m，4 Η)，7·23 - 7.12(m，4 Η)，6.93(t，7·9 Hz, 1 Η)， 6,75(d，7.7 Ηζ，1 Η)，6.48(d，8·1 Ηζ，1 Η)，5.89(tt，J =53.1，2.8 Ηζ，1 Η)，4.61(dd，5.3, 3·3 Ηζ，1 Η)，4.31(dd， 11.0, 3.3 Ηζ，1 Η)，4.21(d，18·7 Ηζ，1 Η)，4.17(dd，J =11.0, 5·5 Ηζ，1 Η)，3.74(d，8·7 Ηζ，1 Η)，2.13(s，3 Η); 15 MS(ES) m/z ·· 544(Μ+Η+)。 實例39 -149- 200808752
反應圖X
化合物39 2-[3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯 基)-2,3-二氫-笨并Π ,仆寻畊-4-基1-乙基胺
NH3 MeOH
取含01(33毫克，0.054毫莫耳）與NH3(2 MMeOH溶 液，2毫升，4毫莫耳）之混合物於密封管中，在70QC下 加熱23 h。冷卻至室溫後，反應混合物濃縮及分溶於 CH2C12與飽和NaHC03溶液之間。有機層脫水(Na2S04)與 濃縮，產生30毫克（100%)化合物39 : 4 NMR(300 MHz， CDC13) δ 7·46 - 7.32(m，4 Η)，7·21 - 7.10(m，4 H)，6.98(t，J =7·9 Hz，1 H)，6.87(d，7.3 Hz，1 H)，6.71(d，7.5 Hz， -150- 10 200808752 1 H)，5.88(tt，J= 53·1，2·8 Hz，1 H)，4.61(t，3·3 Hz，1 H)， 4.24(dd，10.8, 3.1 Hz，1 H)，4.17(dd，10·8, 4·1 Hz，1 H)，3·57 - 3.42(m，1 H)，3·29 - 3.15(m，1 H)，3·05 - 2.80(m， 2 H) ； MS(ES) m/z ： 531(M+H+) 〇 實例40 10
反應圖Y
化合物40 斗{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 乳-苯并[1，4]11亏11井-4-基]-乙基}-乙酿胺
CH3COCI, Et3N CH2CI2 化合物39
化合物40，59°/〇 -151 - 200808752 取含化合物39(11毫克，0.021毫莫耳）、乙醯氯（1滴） 與Et3N(0.016毫升，0·11毫莫耳）之CH2C12(1毫升）之混合 物加熱24 h與濃縮。殘質經管柱層析法純化，產生7毫 克(59%) 化合物40:1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7·45-7.32(m，4 Η)，7·21 - 7.10(m，4 Η)，7·05 - 6.95(m，2 H)， 6.73(dd，6·9, 2·2 Hz，1 H)，5.89(tt，53·1，2·8 Hz，1 H)， 5.46(brs，1 H)，4.54(t，3·6 Hz，1 H)，4.23 — 4.11(m，2 H)， 3·58 - 3.35(m，4 H)，1.86(m，3 H) ; MS(ES) m/z : 573(M+H+)。 實例41
化合物41 {2-[3-[3-(1，1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-乙基}-胺甲酸甲酯
反應圖Z -152- 200808752
化合物39 化合物41，59%
NaH, Mel, THF
化合物42
化合物41 {2-[3-[3-(1，1,2,2-四敗-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4H畊-4-基]-乙基卜胺甲酸甲酯 5 由乙醯氯改用氯甲酸甲酯替代，並依化合物40之相 同製程製備，產生化合物41 : iHNMRGOOMHz.CDCUW 7·44 — 7.31(m，4 H)，7.20 - 7.10(m，4 Η)，7·04 - 6·93(ιη，2 Η)，6.73(d，7·7 Ηζ，1 Η)，5·89(«，53.0, 2.6 Ηζ，1 Η)， -153- 200808752 4.71(brs，1 H)，4.55(t，3·6 Hz，1 H)，4.22(dd，11·0, 3.1 Hz，1 H)，4.16(dd，11.0, 4·0 Hz，1 H)，3.65(s，3 H)， 3.59 - 3.49(m，1 H)，3.34(m，3 H) ; MS(ES) m/z : 589(M+HV 實例42
曱基-{2-[3-[3-(1，1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]哼畊-4-基]-乙基}-胺甲酸甲酯 化合物42 由23改用41替代，並依化合物24之相同製程製備， 產生化合物 42: 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.46 — 7·32(ιη， 4 Η)，7·23 - 7.11(m，4 Η)，7·05 - 6·99(ιη，2 Η)，6.73(m，1 Η)， 5.92(bt，/= 52·9 Ηζ，1 Η)，4.56(d，25·0 Ηζ，1 Η)，4·24 -4.10(m，2 Η)，3.65(s，3 Η)，3·55 — 3·20(ιη，4 Η)，2.88(s，3 Η) ; MS(ES) m/z : 603(Μ+Η+)。 實例43 -154- 200808752
化合物43 Ν-{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4H畊-4-基]-乙基}-甲磺醯胺
反應圖A A
化合物44 -155- 200808752
化合物43 Ν-{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]•乙基}-甲磺醯胺 由23改用39替代，並依化合物01之相同製程製備， 產生化合物 43: NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·42 — 7.35(m，
5 4Η)，7·21 — 7·10(ιη，4Η)，7·01(η·/=7·9Ηζ，1 H)，6.88(d，J =8·2 Ηζ，1 Η)，6.76(d，7·6 Ηζ，1 Η)，5·89(«，二 53.1， 2·8 Ηζ，1 Η)，4.59(t，J= 3·6 Ηζ，1 Η)，4.35(t，6·4 Ηζ，1 Η)，4.26(dd，11·0, 3·2 Ηζ，1 Η)，4.17(dd，11.0, 4·3 Ηζ， 1 Η)，3·66 - 3.57(m，1 Η)，3·49 - 3.19(m，3 Η)，2.89(s，3 ίο Η) ; MS(ES) m/z ·· 609(Μ+Η+) 〇 實例44 -156· 200808752
化合物44 N-甲基-Ν-{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4H畊-4-基]-乙基卜甲磺醯胺
由23改用39替代，並依化合物24之相同製程製備， 產生化合物 44:NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.45 — 7.35(m， 5 4 H)，7.26 - 7.11(m，4 H)，7.01(t，8.0 Hz，1 H)，6.88(d，J =7.0 Hz，1 H)，6.74(d，7·6 Hz，1 H)，5.90(tt，53.1， 2·8 Hz，1 H)，4.62(t，3.9 Hz，1 H)，4.24(dd，11·0, 3.2 Hz，1 H)，4.16(dd，J = 11.0, 4·7 Hz，1 H)，3·68 - 3.58(m，1 H)，3.44 — 3.32(m，2 H)，3·19 - 3.09(m，1 H)，2.80(s，3 H)， ίο 2.76(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 623(M+H+)。 實例45 -157- 200808752
OCF2CF2H 化合物45 2H-1，4-苯并十井，4-[[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二哼茂烧-4-基]甲基]-3,4-二氫 -3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3·(三氟甲氧基)苯基]-，(3S)-
反應圖BB
-158- 200808752
2Η-1，4·苯并十井，4-[[(4S)-2,2-二曱基-1，3-二嘮茂烧冰基]甲基]·3,4·二氫 -3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟曱氧基)苯基]-，(3S)- 由 CH3CHO 改用（RH+)-2,2_二曱基-[1，3]二噚茂烷-4-曱醛替代，並依化合物33之相同製程製備，產生化合物 5 45與46。化合物45之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·47 - 7.31(m，4 Η)，7·21 - 7.11(m，4 H)，6.98(t，7·9 Hz，1 H)，6.81(d，/= 7·6 Hz，1 H)，6.72(d，J= 7·6 Hz，1 H)， 5.88(tt, J = 53.2, 2.8 Hz, 1 H)? 4.83(t9 J = 3.8 Hz, 1 H)5 4·50 — 4.41(m，1 H)，4.24(dd，1〇·8,3·2Ηζ，1 H)，4.14(dd， i〇 J = 10·9, 4·5 Hz，1 H)，3.97(dd，/ = 8.3, 6.4 Hz，1 H)， 3.58(dd，15·5, 3·1 Hz，1 H)，3.47(dd，8·3, 6·6 Hz，1 H)，3.22(dd，15·5, 8·1 Hz，1 H)，1.38(s，3 H)，1.31(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 602(M+H+)〇 15 實例46 -159 200808752
化合物46 2H-1，4-苯并呤啡，4-[[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二嘮茂烧-4-基]甲基]-3,4-二氫 -3-[3-(1,1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(3R)- 化合物46之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·42 - 7·31(πι，4 Η)，7·19 - 7.10(m，3 Η)，7.07(s，1 Η)， 5 6.99(t，/= 7·9 Ηζ，1 Η)，6.84(d，7.7 Ηζ，1 Η)，6.72(d，/ = 7.3 Hz, 1 Η), 5.87(bt, J= 53.1 Hz, 1 H)5 4.65(t, J= 2.9 Hz9 1 H)，4.38 - 4.27(m，2 H)，4.21(dd，J = 10.9, 3.1 Hz，1 H)， 4.06(dd，J = 8·1，6·1 Hz，1 H)，3.70(t，J = 7·5 Hz，1 H)， 3.62(dd，J二 15.3, 4.6 Hz，1 H)，3.31(dd，/= 15·4, 5·9 Hz，1 . H)，1.40(s，3 H)，1.33(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 602(M+H+)。 實例47 •160- 200808752
化合物47 1，2-丙二醇，3-[(3S)-2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3·(三氟 甲氧基)苯基]-4Η-1，4-苯并嘮畊-4-基]-，(2S)-
反應圖CC
取含化合物45(5毫克）與PTSA(11毫克）之MeOH(l 毫升）混合物攪拌1 h與濃縮。殘質經PLc純化(5〇%Et〇Ac 之己炫溶液），產生化合物47 : hNMRGOOMHzJDCb) δ 7.44 - 7.32(m，4 Η)，7·20 — 7.10(m，4 H)，6.98(t，J = 7·9 ίο Hz，1 H)，6.85(d，8·2 Hz，1 H)，6.74(d，7·6 Hz，1 H)， 5.88(tt，J = 53·1，2·8 Hz，1 h)，4.77(t，J = 3.4 Hz，1 H)， 4.29(dd，10.9, 3.1 Hz，1 h)，4.20(dd，10.9, 4.0 Hz，1 -161 - 200808752 H)，4.10(m，1 H)，3.70(d，10·8 Hz，1 Η)，3·56 — 3.48(m，2 H)，3.22(dd，15·3, 9·1 Hz，1 H)，2.27(brs，1 H)，1.78(brs， 1 H) ； MS(ES) m/z ： 562(M+H+) 〇 5 實例48
反應圖DD
1，2-丙二醇，3-[(3R)-2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3-(三 氟甲氧基)苯基]-4H-1，4-苯并。寻畊-4-基]-，(2S)-
由45改用46替代，並依化合物47之相同製程製備， 產生化合物 48: !H NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.42 — 7.31(m， -162- 10 200808752 4 Η)，7·19 - 7.08(m，4 H)，7.00(t，7·9 Hz，1 H)，6.92(d，J =7.2 Hz，1 H)，6.73(d，6·1 Hz，1 H)，5.88(bt，53·2 Hz， 1 H)5 4.63(t? J= 3.0 Hz, 1 H), 4.28(dd, J= 10.7, 3.0 Hz, 1 H)，4.23(dd，10.8, 3·1 Hz，1 H)，4.08(m，1 H)，3.79(d，J = 5 14·4 Hz，1 H)，3.63 - 3.53(m，2 H)，3.30(dd，15·1，6·8 Hz， 1 H)，2.08(brs，1 H)，1.84(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 562(M+H+)。 實例49
2-甲基小[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-丙烧-2·醇 反應圖ΕΕ
-163- 200808752 取含化合物A2d(23毫克，0.047毫莫耳）與2,2-二曱基 -環氧乙烷(〇·1毫升，1.13毫莫耳）之EtOH(0.2毫升）之混 合物於密封管中，在110QC下加熱5天。冷卻至室溫後， 混合物濃縮，經管柱層析法純化，產生5毫克（19%)化合 5 物 49 之油狀物：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.40 - 7.29(m， 4 Η)，7·15 - 6.92(m，6 Η)，6.71(d，7·2 Ηζ，1 Η)，5.86(bt， 53.1 Ηζ，1 Η)，4·82(πι，1 Η)，4.38(dd，10.7, 2·5 Ηζ，1 Η)，4.32(d，19·0, 2·4 Ηζ，1 Η)，3.52(d，15·3 Ηζ，1 Η)， 3.16(d，J= 15·4Ηζ，1 Η)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H);MS(ES) ίο m/z : 560(Μ+Η+) 〇 實例50
cf3 化合物50(較高Rf化合物） 3-[3-烯丙基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫·苯并[1，4]啐畊-4-基]-1，1，1 -二氣-丙统-2-醉
15 反應圖FF -164- 200808752
Br
CICH2COCI, K2C03
Br
Pd(PPh3)2CI2, K2C〇3 FF1, 100%
(HO)2B
3
PTSA, EtOH
^\^SiMe3 BF3_〇Et2
H FF6, 72%
化合物50，41% 化合物51，48% 較高Rf化合物 較低Rf化合物
Br
8-溴-4//-苯并[1，4]呤畊-3-酮 -165- 200808752 在含Ala(l.3〇克，⑶毫莫耳)之2_丁綱(35 液中添加含K2C〇3(3.34克，24.2毫莫耳)之水溶液(5毫)升 後，添加氯乙醯氯(0.8毫升，1〇毫莫耳）。於室溫下攪拌2 h後，再於80°C下2 h’混合物冷卻，於室溫下靜置二夜。 濾出沉澱晶體，以EtsO洗滌與真空乾燥，產生i 58克 (100%)化合物FF1之粉紅色結晶：1H NMR(4〇〇 MHz， CDC13) δ 8.21(brs，1 H)，7.22(m，1 H)，6.85(t，8·0 Hz，1’ H)，6.76(d，7·9 Hz，1 H)，4.73(s，2 H) 〇 ^w〇cf3 、N 'Ο H FF2 10 8-(3-三氟甲基-苯基)-4//-苯并[1，4]嘮畊-3-酮 由A2c改用FF1替代，並依A2d之相同製程製備， 產生化合物 FF1(92%) ·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.91(brs，1 H)，7·49 - 7.39(m，3 H)，7·09 - 7·03(ιη，2 Η), 15 6.87(dd，5.8, 3·6 Ηζ，1 Η)，4.63(s，2 Η) ; MS(ES) m/z : 332(M+Na+)。 -166- 200808752
Boc FF3 3-側氧基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-3-羧酸第三 丁酯 在含 FF2(3.27 克，10·6 毫莫耳)與 Boc2O(3.50 克，16.1 毫莫耳）之CH2C12(60毫升）溶液中添加DMAP(0.25克，2·05 5 毫莫耳)與Et3N(2.3毫升，16·5毫莫耳）。攪拌1 h後，混 合物濃縮，經管柱層析法純化，產生4.05克(94%)化合物 FF3 之黃色油狀物：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.45 — 7.43(m，2 H)，7.37(s，3 H)，7.26 - 7.11(m，4 H)，4.53(s，2 H)， 1.63(s，9 H) ; MS(ES) m/z : 432(M+Na+)〇 10
3-羥基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-3-羧酸第三 丁酯 在-78GC之含FF3(3.20克，7.8毫莫耳）之THF(35毫 升）溶液中添加DIBAL(1.0M之己烷溶液，14毫升，14毫 15 莫耳）。於-78°C下攪拌30分鐘後，依序以飽和NH4C1與 •167- 200808752 酒石酸鉀鈉（aq)中止反應。使反應混合物冷卻至室溫，分 離有機層，以CH2C12萃取水層。合併之有機萃液脫水 (Na2S04)與濃縮，產生2.96克(92%)化合物FF4之黃色油 狀物：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.91 — 7.88(m，1 H)， 7·44 - 7·38(ιη，3 H)，7.18(d，7·5 Hz，1 H)，7·04 - 7.01(m， 2 H)，5·93(ιη，1 H)，4·11 - 4.09(m，2 H)，3.45(d，4·9 Hz， 1 H)，1.59(s，9 H) ; MS(ES) m/z : 434(M+Na+)。
3二乙氧基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4H畊-3-羧酸第 取含化合物FF4(2.95克，7·18毫莫耳)與PTSA(0.71 克，3·2毫莫耳）之EtOH(40毫升）混合物攪拌22h與濃縮。 殘質經管柱層析法純化，產生2.97克(94%)化合物FF5之 油狀物：NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.73(m，1 H)，7.49 — 15 7.36(m，3 H)，7.16(m，1 H)，7.04(d，e/= 7·6 Hz，1 H)，6.96(t， J = 7·9 Hz，1 H)，5.78(s，1 H)，4.41(d，J = 11.2 Hz，1 H)， 4.14(dd，J = 11.2, 2.2 Hz, 1 H)，3.63(q，J = 7.2 Hz，2 H)， 1.57(s，9 H)，L17(W = 7.1 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : 462(M+Na+) 〇 -168 - 20 200808752
3-烯丙基-8-(3-三氟甲氧基-苯基苯并[^仆号〇井 在4°C之含FF5(86亳克，〇·2〇毫莫耳)與烯丙基三曱 基矽烷（156毫升，0.98毫莫耳)之CH2Cl2(2 5毫升）溶液中 5 添加BF3.OEt2(0.075毫升，〇·59毫莫耳）。使反應混合物 回升至室溫及攪拌2.5 h。再加烯丙基三曱基矽烷(0.080 毫升，0·49毫莫耳)與BF3.OEt2(0.050毫升，0.39毫莫耳）， 再攪拌反應混合物1 h。添加飽和NaHC03中止反應，所 得混合物經CH2C12.萃取。合併之有機萃液脫水(Na2S04)， 1〇 濃縮與純化，產生47毫克（72%)化合物FF6之透明油狀 物：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·50 — 7.35(m，3 H)，7.15(d， 8·2 Ηζ，1 Η)，6.83(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6.69(d，/= 7·6 Ηζ， 1 Η)，6.61(d，J= 7·6 Ηζ，1 Η)，5·91 - 5.75(m，1 Η)，5.20(d，J =12·2 Ηζ，2 Η)，4.25(dd，10.5, 2·8 Ηζ，1 Η)，3.91(brs，1 15 Η)，3.87(dd，J = 10·5, 7·6 Ηζ，1 Η)，3·49 - 3.43(m，1 Η)， 2·40 - 2·28(πι，1 Η)，2·26 - 2.11(m，1 Η) ; MS(ES) m/z : 336(Μ+Η+) 〇 -169- 200808752
化合物50 3-[3-烯丙基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮_-4-基]-1，1，1-二敦-丙烧-2-醇 由A2d改用FF6替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物50(41%)與較低Rf化合物51(管 5 柱之溶劑：20%EtOAc之己炫溶液）。化合物50之光譜如 下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·49 - 7.38(m，3 H)，7.17(d， 7·8 Hz，1 H)，6.94(t，7.9 Hz，1 H)，6.76(d，7·6 Hz， 1 H)，6.70(d，8·1 Hz，1 H)，5·92 - 5.78(m，1 H)，5.17(s，1 H)，5」2(d，5·3 Hz，1 H)，4.36(m，1 H)，4.22(dd，10.7, ίο 1·7 Hz，1 H)，3.99(dd，J = 10·7, 2.4 Hz，1 H)，3.75(dd，J = 15·1，2·0 Hz，1 H)，3.49 - 3.36(m，2 H)，2.62(d，3·2 Hz，1 H)，2.36(m，2 H) ; MS(ES) m/z : 448(M+H+)。 實例51 -170- 200808752
cf3 化合物51(較低Rf化合物） 3-[3·烯丙基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]三氟-丙烷-2-醇 化合物51(48%)之光譜如下：1HNMR(300 MHz， CDC13) δ 7·49 - 7.38(m，3 H)，7.16(d，J = 7·8 Hz，1 H), 5 6.94(t，7·9 Hz，1 H)，6·80 - 6.71(m，2 H)，5·91 - 5.78(m， 1 H)，5.14(d，12·1 Hz，2 H)，4.29(m，1 H)，4.23(dd，= 10.7, 1.6 Hz，1 H)，3.94(dd，10·6, 2·2 Hz，1 H)，3·70 -3·53(πι，2 H)，3.31(dd，10·6, 8·2 Hz，1 H)，2.64(d，4.2 Hz，1 H)，2.50 - 2.31(m，2 H) ; MS(ES) m/z : 448(M+H+)。 實例52 -171 - 200808752
cf3 化合物52 3-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]呤畊-3-基]-丙烧-1-醇
反應圖GG
化合物50
化合物53，94%
化合物52 3-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]呤畊-3-基]-丙烷小醇 -172- 200808752 在4〇C之含5〇(18毫克，0.040毫莫耳）之THF(1毫升） 溶液中添加BH^SMeX2 Μ之THF溶液，〇·〇5〇毫升，〇·1〇 毫莫耳）。反應混合物於4°C下攪拌10分鐘後’於室溫下 2 h。再加Me0H中止反應後，添加ι 〇 m Na〇H(〇 3毫升） 與3〇%H2〇2((U毫升）。攪拌1 h後，混合物分溶於CH2Cl2 與鹽水之間。有機層脫水⑽机），濃縮，經管 純化，產生η毫克(69取合物52之透明油㈣ NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·49 〜7 ^ Q ， /•38(m5 3 Η), 7Λ6(ή j = 7·7 Hz，1 H)，6.93(W= 7·9 HZ，i Hw 7偷，〇 5 W)5 6.73(bt, 8.2 Hz 2 10 15 H)，4.36(m，1 H)，4.20(d，J ”〇 7 ! „， ，
Hz，1 H)，4.02(dd，J =：
10.7, 2.4 Hz，1 H)，3.78(d，h 15 】 ！ u、Q
Hz，1 H)，3.66(m，2 H) 3.44 - 3.35(m5 2 H), 3.02(m? 1 m ι 71 i c 1.71 - 1.62(m? 5 H)；
MS(ES) m/z : 466(M+H+) 〇 J 實例53 X)CF‘
〇Me 三氟-3-[3-(3-曱氧基-丙基二& 二氫-苯并[1，4H畊-4-基]-]丙烷•二l甲氧基-苯基)-2,3- 之相同製 由化合物26改用52替代，並依化合物27 •173- 200808752 程製備，產生化合物53(94%) : ΑΝΜΚ^ΟΟΜΗζ,ΟϋαΟ δ 7.47(d, J - 7.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.38(m, 2 H), 7.16(d9 J = 8·0 Hz，1 H)，6.93(t，J 二 7.9 Hz，1 H)，6.69(d，7·6 Hz，1 H)，6.61(d，J = 7.8 Hz，1 H)，4.21(d，J = 10.6 Hz，1 H)， 5 3.97 - 3.89(m，2 H)，3.80(d，15.5 Hz，1 H)，3.54(s，3 H)， 3·39 - 3.32(m，6 H)，1.68 — 1.56(m，5 H) ; MS(ES) m/z : 494(M+H+) ° 實例54
化合物54 3·[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-8-(3-三氟甲氧基-笨基)-3,4-二氫-2H-笨并 Π，414畊-3-基I-丙烷-1-醇
反應圖GG
化合物51 化合物54，64% 化合物55，63% -174- 200808752
化合物54 3-[4-(3,3,3-二氣-2-經基-丙基)-8-(3-二氣曱氧基-苯基)-3,4-二氮-2H-苯弁 『1，4H畊-3-基1-丙烷小醇 由化合物50改用51替代，並依化合物52之相同製 程製備，產生化合物54(64%) : hNMRpOOMH^CDCh) 5 δ 7.49 - 7.38(m9 3 H)? 7.16(d5 J - 7.6 Hz? 1 H), 6.93(t, J - 7.9 Hz，1 H)，6.74(bt，7.4 Hz, 2 H)，4.30(m，1 H)，4.20(d， = 9·7 Hz，1 H)，3.95(dd，J = 10·8, 2·3 Hz，1 H)，3·78 -3.44(m，5 H)，3.34(m，1 H)，1·89 - 1.59(m，5 Η) ; MS(ES) m/z : 466(M+H+)。 10 實例55
cf3 化合物55 1，1，1 -三氟-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-]丙烷-2-醇 -175- 200808752 由化合物26改用54替代，並依化合物27之相同製 程製備，產生化合物 55(63%) : bNMRGOOMHz.CDCb) δ 7·47 — 7.45(m，1 Η)，7·42 - 7.38(m，2 H)，7.16(d，8·0 Hz，1 H)，6.93(t，J = 7·9 Hz，1 H)，6·71 - 6.66(m，2 H)， 5 4.20(d，10.7 Hz，1 H)，3.93(d，10·7 Hz，1 H)，3.79(m， 1 H)，3.61 - 3.57(m，5 H)，3.39(m，2 H)，3.32(s，3 H)，1·73 -1.58(m5 5 H) ； MS(ES) m/z ： 494(M+H+) 〇 實例56
化合物56(較高Rf化合物） 3,3-二甲基-l-[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊-3-基]-丁 烷-2-酮
反應圖HH -176· 200808752
χ Me3C^OSiMe3 BFg.OEt?
Yb(S03CF3)3 CF3
化合物56，43% 較高Rf化合物
化合物57，48% 較低Rf化合物
3,3-二甲基小[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]嘮畊-3-基]-丁烧-2-酮 5 由烯丙基三曱基矽烷改用（1-第三丁基-乙烯基氧)-三 曱基-矽烷替代，並依FF6之相同製程製備，產生化合物 HH1(50%):巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.41 - 7.30(m，3 Η)，7.08(d，7·9 Ηζ，1 Η)，6.76(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6.61(d， J = 7·6 Ηζ，1 Η)，6.52(d，J = 7·8 Ηζ，1 Η)，4.47(brs，1 Η)， -177· 200808752 4.11(dd，10·5, 2·4 Hz，1 Η)，3·92 — 3.79(m，2 H)，2.66(d， 6.1 Hz，2 H)，L08(s，9 H) ; MS(ES) m/z : 394(M+H+)。
化合物56 較高Rf化合物 3,3-二曱基-l-[4-(3,3,3-二氟^2·經基-丙基)-8-(3-二氣曱氧基-苯基)-3,4-二氮 -2H-苯弁[1，4]0亏^井-3-基]-丁院-2-綱 5 由A2d改用HH1替代，並依化合物1與2之相同製 程製備，產生較高Rf化合物56(43%，管柱溶離液： 20%EtOAc之己烷溶液）與較低Rf化合物57(48%)。化合 物 56 之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.45 -ίο 7.40(m? 3 Η), 7.19(m? 1 Η), 6.96(t? 7.8 Hz, 1 H), 6.84 - 6.77(m，2 H)，4.42(m，1 H)，4J2(d，10·6 Hz，1 H)，4.05 -3.91(m，2 H)，3.61(dd, J = 15.1，2·5 Hz，1 H)，3.43(dd，J = 15.0, 9·5 Hz，1 H)，3」2(brs，1 H)，2.84(dd，17.7, 7·4 Hz， 1 H)，2.68(dd，17.7, 5·8 Hz，1 H)，1.09(s，9 H) ; MS(ES) 15 m/z : 506(M+H+) 〇 實例57 -178- 200808752
化合物57 較低Rf化合物 3,3-二甲基-l-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-3-基]-丁烷-2-_ 化合物57之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·47 - 7·39(πι，3 Η)，7.19(d，6·8 Ηζ，1 Η)，6.97(t，J二 7·8 5 Ηζ，1 Η)，6.85(d，7·6 Ηζ，1 Η)，6.78(d，8.2 Ηζ，1 Η)， 4.36(brs，1 Η)，4·14 - 4.02(m，2 Η)，4·00 — 3·88(πι，2 Η)， 3.66(dd，15.1，3·7 Ηζ，1 Η)，3.40(dd，15·3, 7·6 Ηζ，1 Η)，2.93(dd，J= 17·9, 7·2 Ηζ，1 Η)，2.75(dd，18·0, 6·0 Ηζ， 1 Η)，l.ll(s，9 Η) ; MS(ES) m/z : 506(Μ+Η+)。 實例58 -179- 200808752
化合物58(較高Rf化合物） 3-[3-(5-乙基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]0亏σ井-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烧-2-醇
反應圖II
化合物58，39% 較高Rf化合物 化合物59，49% 較低Rf化合物 -180- 200808752
3-[3-(5-乙基-養吩-2-基)-8-(3-二氣甲氧基-苯基)·2,3·二氮-苯 并[1，4]噚畊-4-羧酸第三丁酯 在4QC之含FF5(75毫克，0.17毫莫耳）與2-乙基-噻吩 (100毫克，0.89毫莫耳）之CH2C12(2毫升）溶液中添加 5 BF3.OEt2(0.026毫升，0.21毫莫耳）。反應混合物於4QC下 攪拌40分鐘，以飽和NaHC03中止反應。以CH2C12萃取 溶液。合併之有機萃液脫水(Na2S04)，濃縮，經管柱層析 法純化，產生75毫克（87%)化合物III之透明油狀物： NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.89(d, J = 7.0 Hz, 1 H)? 7.50 -ίο 7.37(m，3 H)，7.16(d，7.4 Hz，1 H)，7·01 - 6.95(m，2 H)， 6.83(d, J - 3.5 Hz, 1 H), 6.57(t? J= 3.5 Hz, 1 H), 5.85(s, 1 H)，4.57(dd，11.1，1.7 Hz，1 H)，4.35(dd，J= 11.1，3.2 Hz， 1 H)，2.74(q，J = 7.4 Hz，2 H)，1.57(s，9 H)，1.24(t，J = 7.5 Hz，3 H) ; MS(ES) m/z : 528(M+H+)。 15 -181 - 200808752
3-[3-(5-乙基-嗟吩-2-基)-8-(3-二氣甲氧基-苯 基)-3,4-二氩-27/-苯并[1，4]呤畊 取含111(70毫克，0.14毫莫耳）與TFA(0.25毫升）之 CH2C12(1毫升）混合物於室溫下攪拌1 h與濃縮。殘質分溶 5 於NaHC03與CH2C12之間。有機層脫水(Na2S04)，濃縮， 經管柱層析法純化，產生45毫克（80%)化合物112之黃色 油狀物·· 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·51 - 7.38(m，3 H)， 7.16(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6·88 - 6.73(m，2 Η)，6.74(d，7·6 Ηζ，1 Η)，6·68 — 6.65(m, 2 Η)，4.79(dd，8.1，2.9 Ηζ，1 Η)， ίο 4.34(dd，10·6, 3·0 Ηζ，1 Η)，4.19(brs，1 Η)，4.06(dd，= 10,5, 8,2 Ηζ，1 Η)，2,82(q，7·5 Ηζ，2 Η)，L30(t，7·5 Ηζ，3 Η) ; MS(ES) m/z ·· 406(Μ+Η+)。
cf3 化合物58較高Rf化合物 3-[3-(5-乙基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]畤畊冰基]-1，1，1-三氟-丙烷·2-醇 200808752 由A2d改用112替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物58(39%，管柱之溶劑：2〇%Et〇" 之己烧溶液)與較低Rf化合物59(49%)。化合物％之光譜 如下：4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·50 〜7.38(m，3 H) 5 7.16(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6.97(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6·84((1，J = 3·4 Ηζ，1 Η)，6·78 - 6·74(ιη，2 Η)，6.65(d，3.4 Ηζ，1 Η)， 4.92(m，1 Η)，4·34 - 4.21(m，3 Η)，3.70(d，15·6 Ηζ，1 Η)， 3.50(dd，J = 15·6, 9·5 Ηζ，1 Η)，2.80(q，J == 7·5 Ηζ，2 Η)， 2.50(brs，1 Η)，1.28(t, J = 7·6 Ηζ，3 Η) ; MS(ES) m/z : ίο 518(Μ+Η+)〇 實例59
化合物59 較低Rf化合物 3-[3-(5-乙基-嗟吩-2-基)-8-(3-二氟^甲乳基-本基—鼠-本弁 [1，4] 〇夸0井-4-基]-1，1，1 -三氟-丙燒-2-醇 15 化合物59之光譜如下：4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·51 - 7.38(m，3 Η)，7.16(d，J= 8·2 Ηζ，1 Η)，6.98(t，/= 8.0 Ηζ，1 Η)，6·84 — 6.77(m，3 Η)，6.65(d，= 3·4 Ηζ，1 Η)， -183- 200808752 4.67(t，J = 2·9 Hz，1 Η)，4·34 - 4.23(m，3 H)，3.69(dd，J = 15.6, 4·8 Hz，1 H)，3.57(dd，15.5, 7.0 Hz，1 H)，2.78(q，J =7·5 Hz，2 H)，2.34(brs，1 H)，1.27(t，J = 7·5 Hz，3 H);
MS(ES) m/z : 518(M+HV 實例60
化合物60(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(3-曱氧基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇
反應圖JJ -184- 200808752
<£^cf3 Yb(S03CF3)3
化合物60，28% 較高Rf化合物
化合物61，36% 較低Rf化合物
JJ1 3-(3-甲氧基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]呤畊-4-羧酸第三丁酯 5 由2-乙基-噻吩改用3-曱氧基噻吩替代，並依化合物 III之相同製程製備，產生化合物JJ1(50%) : hNMRpOO MHz, CDC13) δ 7.88(d，7·9 Hz，1 Η)，7·47 — 7.36(m，3 H)， 7.15(d，8·0 Hz，1 H)，7·03 - 6.98(m，3 H)，6.79(d，J= 5·4 Hz，1 H)，6.13(t，2.5 Hz，1 H)，4.46(dd，10.8, 2·0 Hz, ίο 1 H)，4.31(dd，10.8, 2·2 Hz，1 H)，3.86(s，3 H)，1.54(s，9 -185- 200808752 Η) ; MS(ES) m/z ·· 530(M+Na+) 〇
3-(3-甲氧基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]啐畊 5 由III改用JJ1替代，並依化合物112之相同製程製 備，產生化合物 JJ2(81%) : 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·52 - 7.38(m，3 Η)，7·19 - 7.12(m，2 Η)，6·89 - 6.81(m，2 Η)，6.74(d，J = 7·6 Ηζ，1 Η)，6.66(d，J = 7.8 Ηζ，1 Η)， 4.98(dd，7.7, 3.0 Ηζ，1 Η)，4.35(dd，10·5, 3·0 Ηζ，1 ίο Η)，4.18(brs，1 Η)，4.06(dd，10.5, 7·8 Ηζ，1 Η), 3.86(s，3 Η) ; MS(ES) m/z : 408(Μ+Η+)。
化合物60 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-(3-曱氧基-嘆吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇 15 由A2d改用JJ2替代，並依化合物1與2之相同製程 -186- 200808752 製備，產生較高Rf化合物60(28%)與較低Rf化合物 61(35%，管柱之溶劑：20%EtOAc之己烧溶液）。化合物 60 之光譜如下·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·52 - 7.38(m， 3 Η)，7·21 - 7.12(m，2 Η)，6.96(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6.87(d，J =5·5 Ηζ，1 Η)，6.76(d，8·0 Ηζ，2 Η)，5.12(t，3·9 Ηζ，1 Η)，4.29(d，J = 3.9 Ηζ，2 Η)，4·24(ιη，1 Η)，3.90(s，3 Η)， 3.67(dd，15·6, 2·6 Ηζ，1 Η)，3.47(dd，15·6, 9·6 Ηζ，1
Η)，2.84(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z : 520(M+HV 10 實例61
化合物61 較低化合物 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲氧基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氣甲氧基-苯基)-2,3-二 氮-苯弁ί 1，4] 0亏0井-4-基]-丙烧-2-醉 化合物61之光譜如下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·53 - 7.38(m，3 Η)，7.20 - 7.12(m，2 Η)，6.95(t，7·5 Ηζ， 15 1 Η)，6.86(d，J = 5·5 Ηζ，1 Η)，6.78(d，J = 7·6 Ηζ，2 Η)， 4.93(W = 2·9 Ηζ，1 Η)，4·41 — 4.26(m，3 Η)，3.88(s，3 Η)， 3·65 - 3.49(m，2 Η)，2.60(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z : 520(Μ+Η+)〇 -187- 200808752 實例62
化合物62(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(5-曱氧基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基苯基)-2,3-二 Sr苯弁[1，4]°亏11务-4-基]-丙烧-2-醇
反應圖KK
BF3.〇Et:
OMe TFA, CH2CI2
<5^CF3
Yb(S03CF3)3 化合物62 化合物63 較高Rf化合物 較低Rf化合物 -188 200808752
3-(5-曱氧基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2i/-苯并[1，4]嘮畊 由3-甲氧基-噻吩改用2_甲氧基噻吩替代，並依化合 物JJ1之相同製程製備，產生低收量之受B〇c保護之中間 物（不純物）。 由JJ1改用上述中間物替代，並依化合物JJ2之相同 製移製備，產生化合物KK1 : hNMRpOOMI^CDClOa 7 52 - 7·38(πι5 3 H)，7.17(d，/= 7·5 Hz，1 Η)，6·89 - 6·80(ιη， 2 H)，6.74(d，J = 7·5 Ηζ，1 H)，6.66(d，/ = 7·7 Ηζ，1 Η)， 6.62(d，= 5·8 Ηζ，1 Η)，4.75(dd，J = 8·2, 3·0 Ηζ，1 Η)， 4 3l(dd，10·5, 3·1 Ηζ，1 Η)，4·11 - 4·03(ιη，2 Η)，3.95(s， 3 Η) ; MS(ES) m/z : 408(Μ+Η+) 〇
化合物62(較高Rf化合物） 1 l，l:f氟-3-[3-(5-甲氧基-噻吩·2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基>2>二 政-笨并[1，4]今α井-4-基]-丙坑-2-醇 -189- 15 200808752 由A2d改用KK1替代，並依化合物1與2之相同製 程製備，產生較高Rf化合物62與較低Rf化合物63(管柱 之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物62之光譜如下： ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.49 - 7.38(m? 3 H)? 7.15(d, J 5 = 7.9 Hz, 1 H)，6.96(t，7.9 Hz，1 H)，6.79 - 6.74(m，2 H)， 6.67(d，5·9 Hz，1 H)，6-59(d，5·9 Hz，1 H)，4.85(t，J = 4.3 Hz，1 H)，4.25 4.15(m，3 H)，3.95(s，3 H)，3.66(dd，J = 15.6, 2·4 Hz，1 H)，3.41(dd，15·6, 9.6 Hz，1 H)，2.60(brs， 1 H) ； MS(ES) m/z ： 520(M+H+) 〇 10 實例63
化合物63 較低Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-(5-曱氧基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫·苯并[1，4]呤畊-4-基]-丙烧-2-醇 化合物63之光譜如下：4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 15 7·49 - 7.38(m，3 Η)，7.16(d，8·2 Ηζ，1 Η)，6.97(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6·81 — 6·75(πι，2 Η)，6.70(d，J = 6.0 Ηζ，1 Η)， 6.60(d, J = 5.7 Ηζ? 1 Η)? 4.66(t, J = 3.5 Hz, 1 Η)? 4.34 -4.22(m，3 Η)，3.96(s，3 Η)，3·57 - 3.55(m，2 Η)，2.37(brs，1 -190- 200808752
Η) ; MS(ES) m/z : 520(M+HV 實例64
化合物64(較高Rf化合物) 3-{8-(3,5-二氣-苯基)-3-[3-(1,1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-2,3-二氫-苯并 [1，4]噚畊斗基}-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇
反應圖LL
化合物64，35% 化合物65，45°/〇 較高Rf化合物 較低Rf化合物 -191 - 200808752
没齡并氣 10 由3-三氟曱氧基-苯-二羥硼酸改用3,5-二氟-苯-二羥 硼酸替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 LL1 :巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.41(t，7·9 Hz, 1 H)， 7·35 — 7.19(m，3 H)，7.09(d，2·2 Hz，1 H)，7.06(d，J= 2·1 Hz，1 H)，6.88(t，= 7·7 Hz，1 H)，6·29 - 6.69(m，3 H), 5.90(tt，J= 53·1，2·7 Hz，1 H)，4.56(dd，*/= 7·2, 2·5 Hz，1 H)， 4.32(d，J = 8·3 Hz，1 H)，4.14(brs，1 H)，3.98(dd，J = 10.6, 8·3 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 440(M+H+)〇
化合物64較高Rf化合物 3-{8-(3,5-二氟-苯基)-3·[3·(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-2,3-二 Sr 苯并[1，4]σ·^σ务-4-基}-1，1，{-二氣-丙烧-2-醇 由A2d改用LL1替代，並依化合物1與2之相同製 -192- 200808752 程製備，產生較高Rf化合物64與較低Rf化合物65(管柱 之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物64之光譜如下： !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.39(t, J- 7.9 Hz, 1 H), 7.19(s, 1 H)，7.17(s，1 H)，7.11(s，1 H)，7.08 — 6.97(m，3H)，6.83 — 6.69(m，3 H)，5.89(tt，53·1，2·8 Hz，1 H)，4.86(t，3·8 Hz，1 H)，4.39(m，1 H)，4.27(dd，《7 = 10·9, 3·2 Hz，1 H)， 4.18(dd，J = 11.0, 5.7 Hz，1 H)，3.82(t，J = 15·5 Hz，1 H)， 3.33(dd，J = 15.7, 9·6 Hz，1 H)，2.44(d，= 3.7 Hz，1 H); MS(ES) m/z : 552(M+H+) 〇 10 實例65
化合物65較低Rf化合物 3-{8-(3,5-二氟-苯基)-3-[3-(l，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-2,3-二氫·苯并[1，4]吟畊-4-基}-1，1，1-三I-丙烷-2-醇 化合物65之光譜如下：]H NMR(300 MHz，CDC13) δ 15 7.37(t，7·9 Hz，1 H)，7·21 - 6.99(m，6 H)，6.90(d，7·3
Hz，1 H)，6·79 - 6.69(m，2 H)，5.88(tt，53·1，2·8 Hz，1 H)， 4.55(t? J = 2.8 Hz? 1 H), 4.37 - 4.21(m, 3 H)9 3.70(dd, J = -193- 200808752 15·7, 6·4 Hz，1 H)，3.56(dd，15·7, 5.1 Hz，1 H)，2.28(d，J =4·5 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 552(M+H+)。 實例66
化合物66(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-{8-(3-氟-苯基)-3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯 基]-2,3-二氫-苯并[1，4]哼畊-4-基}-丙烷-2-醇
反應圖MM
化合物66，44% 化合物67，47% 匕高lif化合物 較低Rf化合物 -194- 200808752
〇cf2cf2h 氫-2//-苯并[1，4]嘮畊 -多 AStBll·1，2,2-四氟-乙氧基)-糊-3,4-二 由3-三氟曱氧基-苯_二羥硼酸改用3-氟-苯-二羥硼酸 5 替代，並依化合物A2d之相同製程製備，產生化合物 MM1 ： lH NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.43 - 7.23(m, 6 H)5 7.20(d，J = 8·0 Hz，1 H)，7.00(bt，J = 8·0 Hz，1 H)，6.89(t, J =7·7 Hz，1 H)，6.77(d，/= 7·6 Hz，1 H)，6.72(d，7.8 Hz， 1 H)，5.91(tt，/= 53·1，2·7 Hz, 1 H)，4.58(d，8·1 Hz，1 H)， i〇 4.31(dt，/= 10.7, 2.3 Hz，1 H)，4.13(brs，1 H)，3.98(dd，J = 10.6, 8·4 Hz, 1 H) 〇
化合物66 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3·{8-(3-氟-苯基）-3-[3-(l，l，2,2-四氟·乙氧基）-苯 基]·2,3-二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基卜丙烷-2-醇 -195- 200808752 由A2d改用MM1替代，並依化合物1與2之相同製 程製備，產生較高Rf化合物66與較低Rf化合物67(管柱 之溶劑：20%EtOAc之己烧溶液）。化合物66之光譜如下： !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.41 - 7.23(m, 6 H)? 7.12(s? 1 H), 7.02 - 6.95(m, 2 H), 6.81 - 6.76(m9 2 H)? 5.88(tt, J = 53.1，2·8 Hz，1 H)，4.85(t，3.8 Hz，1 H)，4·46 - 4.32(m，1 H)，4.26(dd，10·9, 3·2 Hz，1 H)，4.16(dd，10·9, 4·7 Hz， 1 H)? 3.82(d5 J = 15.7 Hz, 1 H)5 3.32(dd9 15.7, 9.6 Hz? 1 H) ; MS(ES) m/z : 534(M+H+)〇 實例67
化合物67 較低Rf化合物 1，1，1-三氟-3-{8-(3-氟-苯基）-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）-苯 墓]-2,3-二氮-苯弁[1，4]。亏。井-4-基}-丙邊-2-醇 化合物67之光譜如下：hNMRpOO MHz, CDC13) δ 15 7·40 - 7.12(m，6 Η)，7.08(s，1 Η)，7·05 — 6.94(m，2 Η)， 6.88(d，8·0 Ηζ，1 Η)，6.78(d，7·5 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，J =53·1，2·7 Ηζ，1 Η)，4.54(t，J = 2·8 Ηζ，1 Η)，4.31(dd，J = -196- 200808752 12.3, 6.4 Hz, 1 H)? 4.24(d5 J - 3.0 Hz, 2 H)? 3.69(dd, J = 15.7, 6·5 Hz，1 H)，3.56(dd，15.7, 5.2 Hz，1 H)，2.31(brs， 1 H) ; MS(ES) m/z : 534(M+H+)。 5 實例68 反應圖00
化合物68(較高Rf化合物)
較高Rf化合物
較低Rf化合物 -197- 10 200808752
1-氟-3-[3-[3·(1，1，2,2-四氟·乙氧基）-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯 基）-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮畊·4-基]-丙烷-2-醇 由2-二氣曱基-ί哀氧乙烧改用2 -氣甲基-環氧乙烧替 代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生較高Rf化 5 合物68與較低Rf化合物69(管柱之溶劑：20%EtOAc之 己烷溶液）。化合物68之光譜如下：4 NMR(400 MHz， CDC13) δ 7·43 - 7.22(m，4 H)，7·20 - 7.09(m，4 H)，6.99(t，J =7·9 Hz，1 H)，6.83(d，8·2 Hz，1 H)，6.75(d，7.6 Hz， 1 H)，5.88(tt，53·1，2.7 Hz，1 H)，4.79(t，3·3 Hz，1 H)， ίο 4·51 - 4.18(m，5 H)，3.60(dd，15.4, 3.0 Hz，1 H)，3.22(dd， J = 15.4, 8.8 Hz9 1 H), 2s17(brs5 1 H) ； MS(ES) m/z ： 564(M+H+)。 實例69 200808752
化合物69 較低Rf化合物 1-氟-3-[3-[3-(l，l，2,2-四氟^乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫· 苯并[1，4]哼畊-4-基]-丙烷-2-醇 化合物69之光譜如下：hNMRGOO MHz，CDC13) δ 7·43 - 7.32(m，4 Η)，7.14(m，3 Η)，7.08(s，1 Η)，7.00(t，J = 7·9 Ηζ，1 Η)，6.90(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6.75(d，7.6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，J = 53·1，2·6 Ηζ，1 Η)，4·61 - 4.39(m，3 Η)， 4.29(dd，10·9, 2·9 Ηζ，1 Η)，4.22(dd，11.0, 3.2 Ηζ，1 Η)，4.13(m，1 Η)，3.61(dd，15.2, 5·8 Ηζ，1 Η)，3.32(dd，J =15·2，7·3 Ηζ，1 Η)，2.04(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 564(Μ+Η+)。 實例70 -199- 200808752
化合物70(較高Rf化合物） 1，1，1-三說-3-[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-三氟曱基-苯基)-2,3-二氮-苯并[1，4]噚畊-4-基]-丙烷-2-醇
反應圖PP
-200- 200808752
PP3, 91%
化合物70，34% 化合物71，39% 較高Rf化合物 較低Rf化合物
PP1 2-氣-1-(3-二氣甲基-苯基)-乙嗣 5 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯甲醛改用3-三氟-苯曱 醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 PP1(42%)： NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.22(s? 1 H), 8.16(d9 7·8 Hz，1 H)，7.89((1,/= 7.8 Hz，1 H)，7.67(t，7.9 Hz， 1 H)，4.71(s，2 H) 〇 -201 · 200808752
2-(3-胺基-3 三氟甲基-聯苯-2-基氧)-1-(三氟甲基-苯基)-乙酮 由D2改用PP1替代，並依化合物D3之相同製程製 備，產生化合物 PP2(28%):巾 NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.25(s，1 Η)，8.09(d，8.0 Ηζ，1 Η)，7.76(d，7·8 Ηζ，1 Η)，7.62(t，J = 7·8 Ηζ，1 Η)，7·51 - 7·41(ιη，3 Η)，7·30 -7.20(m，3 Η)，7.14(t，7·7 Ηζ，1 Η)，5.07(s，2 Η) ; MS(ES) m/z ： 438(Μ-Η2〇+Η+) 〇
8-(3-三氟甲氧基-苯基)·Η3·三I甲基-苯基)-3,4-二氩 10 -2乐苯并[ΜΗ畊 由D3改用ΡΡ2替代，並依化合物D4之相同製程製 備，產生化合物 Ρρ3(91%) ·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.69(s，1 H)，7.62(m，2 H)，7·53 — 7.38(m，4 H)，7.16(d，J = 15 8.1 Hz，1 H)，6.90(t，7.8 Hz，1 H)，6.79 - 6.70(m，2 H)， 4.63(bd，8·2 Hz，1 H)，4·34 - 4.30(m，1 H)，4.14(brs，1 -202- 200808752 H)，4.00(dd，《/ 二 10·3，8·6 Hz，1 Η) ; MS(ES) m/z : 440(M+H+)。
化合物70較高Rf化合物 1，1，1-三氣-3-[8-(3-三氟i曱氧基-苯基)-3-(3-三I曱基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮畊-4-基]-丙烷-2-醇 5 由A2d改用PP3替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物70(34%)與較低Rf化合物 71(39%，管柱之溶劑：20%EtOAc之己烷溶液）。化合物 70 之光譜如下·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.51 -ίο 7.33(m，7 Η)，7.13(d，7·3 Ηζ，1 Η)，7.02(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6·78(ηι，2 Η)，4.94(t，J = 3·8 Ηζ，1 Η)，4·44(πι，1 Η)， 4.28(dd，11·0, 3·2 Ηζ，1 Η)，4.17(dd，11.0, 4·7 Ηζ，1 Η)，3.85(d，15.7 Ηζ，1 Η)，3.28(dd，15.7, 9·6 Ηζ，1 Η)， 2.45(d，3·8 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 552(Μ+Η+)。 實例71 -203 - 15 200808752
化合物71較低Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3·二氫-苯并[1，4]哼畊-4-基]-丙烷-2-醇 化合物71之光譜如下·· ΑΝΜΚ^ΟΟΜΗζ,ΟϋαΟδ 7·60 - 7.31(m，7 H)，7.13(m，1 H)，7.03(t，J= 7·8 Ηζ，1 Η)， 5 6.90(d,/=8.2 Hz, 1 H)? 6.79(d? J - 7.6 Hz, 1 H), 4.60(t5 J = 3·0 Hz，1 H)，4.37 - 4.19(m，3 H)，3.71(dd，15·7, 6·5 Hz，
1 H)，3.52(dd，15.7, 5·2 Hz，1 H)，2.30(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 552(M+HV ίο 實例72
^/OCF2CF2H cf3 化合物72 4H-1，4-苯并呤畊-4-乙醇，8·(3,5-二氟苯基)-2,3-二氫 -3-[3-(l，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-α·(三氟甲基)-，(3S，aS)- -204- 200808752
反應圖QQ
Η C2b
2Η-1，4-苯并哼畊，8·(3,5·二氟苯基)-3,4-二氫 -3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-，(33)- 由C2b改用A2c替代，並依化合物LL1之相同製程 製備，產生化合物 QQ1: 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.41(t， 7·9 Ηζ，1 Η)，7·35 — 7.19(m，3 Η)，7.09(d，2·2 Ηζ，1 Η)，7.06(d，2·1 Ηζ，1 Η)，6.88(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·29 - -205 - 200808752 6.69(m，3 H)，5.90(tt，J = 53·1，2·7 Hz，1 H)，4.56(dd，J = 7.2, 2.5 Hz，1 H)，4.32(d，J 二 8·3 Hz，1 H)，4.14(brs，1 H)， 3.98(dd，10.6, 8·3 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 440(M+H+)。
4H-1，4-苯并噚畊-4-乙醇，8-(3,5-二氟苯基)-2,3-二氩-3-[3-(l,l，2,2-四氟乙 5 氧基)苯基]-〇K三氟甲基)-，(3S，aS)- 由A2d改用QQ1替代，並依化合物1與2之相同製 程製備，產生化合物72與73。化合物72之光譜如下： [a]20D -88.8°(c = 1? CHC13) ； !H NMR(300 MHz, CDC13) δ ίο 7.39(t，7·9 Hz，1 H)，7.19(s，1 H)，7.17(s，1 H)，7.11(s，1 H)，7.08 — 6.97(m，3 H)，6·83 — 6.69(m，3 H)，5.89(tt，J = 53.1，2·8 Hz，1 H)，4.86(t，3.8 Hz，1 H)，4.39(m，1 H)， 4.27(dd，10·9, 3·2 Hz，1 H)，4.18(dd，11·0, 5·7 Hz，1 H)，3.82(t，15·5 Hz，1 H)，3.33(dd，15·7, 9·6 Hz，1 H)， 15 2.44(d，3·7 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 552(M+H+)。 實例73 -206- 200808752
化合物73 4H-1，4-苯并4畊-4-乙醇，8·(3,5-二氟苯基)-2,3-二氫-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3S，aR)- 化合物73之光譜如下：^ΝΜίΐρΟΟΜΗζ,ΟΟαΟδ 7.37(t，J= 7·9 Ηζ，1 Η)，7.21 - 6.99(m，6 H)，6.90(d，J= 7·3 5 Hz，1 H)，6·79 - 6.69(m，2 H)，5.88(tt，53.1，2·8 Hz，1 H)， 4.55(t, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.37 - 4.21(m? 3 H), 3.70(dd, J = 15.7, 6·4 Hz，1 H)，3.56(dd，15.7, 5.1 Hz，1 H)，2.28(d，J =4.5 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 552(M+H+)。 i〇 實例74
F 化合物74 4H-1，4-苯并嘮畊-4-乙醇，2,3·二氫-α-氟甲基-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙 氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(3S，cxR)- -207- 200808752
反應圖RR
〇cf2cf2h 化合物74 H1，4二毛并十井冰乙醇，2,3_二氫-α—氟甲基-H3-(U，2,2-四氟乙 氧基)苯基]-8-[3-(三氟曱氧基)苯基]-，(3S，aR)- 由A2d改用Cla替代，並依化合物68與69之相同製 程製備，產生化合物74(30%)與75(22%)(管柱之溶劑： 25%EtOAc之己烷溶液）。化合物74之光譜如下： [a]20D -63.4°(c = 1? CHC13) ； ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ i〇 7.43 — 7.22(m，4 H)，7·20 — 7.09(m，4 H)，6.99(t，7·9 Hz， 1 H)，6.83(d，J = 8.2 Hz，1 H)，6.75(d，J = 7·6 Hz，1 H)， 5.88(ttr J = 53.1, 2.7 Hz? 1 H)? 4.79(t, J = 3.3 Hz5 1 H), 4.51 — 4.18(m，5 H)，3.60(dd，15·4, 3·〇 Hz，1 H)，3.22(dd， J = 15·4，8.8 Hz，1 H)，2.17(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : -208- 200808752 564(M+H+)。 實例75
4H-1，4-苯并啐畊斗乙醇，2,3-二氫-α-氟甲基-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基)苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(3S，ocS)- 5 化合物75之光譜如下：hNMRGOO MHz，CDC13) δ 7·43 — 7.32(m，4 Η)，7.14(m，3 Η)，7.08(s，1 Η)，7.00(t，= 7·9 Ηζ，1 Η)，6.90(d，8·1 Ηζ，1 Η)，6.75(d，7.6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，J = 53·1，2·6 Ηζ，1 Η)，4·61 - 4.39(m，3 Η)， .j 4.29(dd，10.9, 2.9 Ηζ，1 Η)，4.22(dd，11·0, 3·2 Ηζ，1 Η)，4.13(m，1 Η)，3.61(dd，15·2, 5·8 Ηζ，1 Η)，3.32(dd，J =15·2，7·3 Ηζ，1 Η)，2.04(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z : 564(Μ+Η+)。 15 實例76 -209- 200808752
F
化合物76 4H-1，4-苯并啐畊-4·乙醇，2,3-二氫-3-[3·(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3,4,5-三 氟-苯基]-a-(三氟甲基)-，(3S，(xS)-
反應讀SS
F
-210- 200808752
3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]-8-[3,4,5-三氟-苯基]-3,4-二 氫-2//-苯并[1，4]嘮畊 由3,5-二氣-苯-二經删酸改用3,4,5-二亂-苯-二經刪酸 替代，並依化合物QQ1之相同製程製備，產生化合物 SS1 ： !H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7Al(t,J= 7.9 Hz, 1 H), 7·37 - 7.12(m，5 H)，6.88(t，7.8 Hz，1 H)，6·74 — 6.68(m， 2 H), 5.91(tt，53.1，2.8 Hz，1 H)，4.57(d，8.2 Hz，1 H)， 4·34 — 4.3〇(m，1 H)，4.16(s，1 H)，3.98(dd，10·7, 8·3 Hz，
1 H) ; MS(ES) m/z : 458(M+HV
cf3 化合物76 4H-1，4-苯并嘮畊-4-乙醇，2,3-二氫·3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3,4,5-三 氟-苯基]·α·(三氟甲基)-，(3S，aS)- 由A2d改用SSI替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生化合物76與77。化合物76之光譜如下： -211 - 200808752 [α]20〇 -79.0°(c = 1, CHC13) ； lU NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.38(t，7·9 Hz，1 H)，7·27 - 7.08(m，5 H)，7.00(t，7·9 Hz，1 H)，6.79(d，8·2 Hz，1 H)，6.71(d，7·7 Hz，1 H)， 5.89(tt，J = 53.1，2·7 Hz，1 H)，4.86(t，J = 3.8 Hz, 1 H)， 4·42 — 4.35(m，1 H)，4.26(dd，10.9, 3·2 Hz，1 H)，4.18(dd， 10·9,4·6Ηζ，1 H)，3.82(d，15.7 Hz，1 H)，3.33(dd，J =15·7, 9·6 Hz，1 H)，2.37(d，J = 4·6 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 570(M+H+) 〇 10 實例77
化合物77 4H-1，4-苯并啐畊-4-乙醇，2,3-二氫·3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]·8-[3,4,5-三 氟-苯基]-α-(三氟甲基)-,(3S，aR)- 化合物77之光譜如下：iHNMRGOO MHz，CDC13) δ 7.37(t，7·9 Ηζ，1 Η)，7·20 — 6.90(m，6 Η)，6.89(d，8·2 15 Ηζ，1 H)，6.72(d，J=7.6Hz，1 Η)，5·88(«，·/=53·1，2·8Ηζ， 1 Η)，4.55(t，3·0 Ηζ，1 Η)，4·38 — 4.19(m，3 Η)，3.69(dd， J = 15.8, 6.5 Ηζ? 1 Η)? 3.55(dd? J = 15.8, 5.2 Ηζ? 1 Η), 2.21(d，5·0 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 570(Μ+Η+)。 •212- 200808752 實例78
cf3 化合物78 反應圖ττ
5 化合物79，14% -213 200808752
由3,5-二氟-苯-二羥硼酸改用3,5-雙-三氟曱基-苯-二羥硼酸替代，並依化合物QQ1之相同製程製備，產生 5 化合物 TT1 : NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.00(s，2 H)， 7.81(s，1 H)，7.42(t，7·8 Hz，1 H)，7·38 - 7·19(ιη，3 H)， 6.93(t，8·3 Hz，1 H)，6.77(d，7·7 Hz，2 H)，5.91(tt，J = 53·1，2.8 Hz，1 H)，4.60(d，/= 8.4 Hz，1 H)，4·36 — 4.30(m，1 H)，4.19(s，1 H)，3.99(dd，10.7, 8.4 Hz，1 H) ; MS(ES) ίο m/z ·· 540(M+H+) 〇
由A2d改用SSI替代，並依化合物1與2之相同製程 15 製備，產生化合物78與79。化合物78之光譜如下：巾 -214- 200808752 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.93(s，2 H)，7.80(s，1 H)，7.39(t， 8.0 Hz，1 H)，7.21 — 7.18(m，2 H)，7.13(s，1 H)，7.04(t， =8·0 Hz，1 H)，6.84(d，7·8 Hz，1 H)，6.78(d，7·6 Hz， 1 H)，5.89(tt，53·1，2·7 Hz，1 H)，4.88(t，4.0 Hz，1 H)， 5 4·43 — 4.36(m，1 H)，4.29(dd，11·0, 3·2 Hz，1 H)，4.18(dd，
J= 11.0, 4.9 Hz, 1 H), 3.83(d, 15.7 Hz, 1 H), 3.34(dd, J =15·7，9·6 Hz，1 H)，2.46(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 652(M+H+) 〇 10 實例79
4H-1，4-苯并噚畊-4·乙醇，2,3-二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-8-[3,5-雙(三氟 甲基)苯基]-〇K三氟甲基)-，(3S，aR)- 化合物79之光譜如下：hNMR^OO MHz，CDC13) δ 7.91(s，2 Η)，7.79(s，1 Η)，7.38(t，7·9 Ηζ，1 Η)，7·19 -15 7·13(ιη，2 Η)，7·09 - 7·02(πι，2 Η)，6.94(d，J = 8·2 Ηζ，1 Η)， 6.78(d，J = 7·6 Ηζ，1 Η)，5.88(tt，J = 53·1，2·7 Ηζ，1 Η)， 4.57(t，J = 3.0 Ηζ，1 Η)，4·34 — 4.21(m，3 Η)，3,71(dd，J = 15·7, 6·5 Ηζ，1 Η)，3.56(dd，15·8, 5·2 Ηζ，1 Η)，2.27(brs， -215- 200808752 1 Η) ; MS(ES) m/z : 652(M+H+)。 實例80
化合物80 4H-1，4-苯并嘮畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-8-[3,5-(-氟)苯基]-〇K三I甲基)-，(3S，aS)-
反應圖UU
Br
(公。2)3—
TFA, CH2CI2 -78°C
Br
0、 F、八讣
s 人 〇rOCF3 B(OH)2
Pd(PPh3)2CI2, K2C03
.〇CF3 UU2, 98% cf3> ch3cn Yb(S03CF3)3,
〇CF3
HO", 〇CF3
n、rV cf3 化合物80，74% r Or CF3 化合物81，10% -216 200808752
Br
Ο
OCF 3 UU1 Will甲氧基-苯基)-乙_ 2-(2-胺基-6-漠-笨氧基)] 由A2a改用2”臭七(3_三氟曱氧基-苯基)_乙嗣替代， 並依化合物A2b之相同製程製備，產生化合物UU1 ·· 5 NMR(3GG 匪2, CDCl3) δ 7.86(s，1 H)，7.77(d，7·9 Hz，1 H)，7.52(t，8·0 Hz，1 h)，7.41 - 7.35(m，3 H)，6·93(ΐ J =
3 8-溴-3-(3-三氟曱氧基-苯基)_3,4_二氫-2//:苯并p仲等畊 10 由A2b改用UU1替代，並依化合物C2b之相同製程 製備，產生化合物 UU2: 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.42(t， /= 7·7 Ηζ，1 Η)，7.38(d，7·6 Ηζ，1 Η)，7·31 - 7.25(m，2 Η)，7·03 — 7.00(m，1 Η)，6·78 - 6.67(m，2 Η)，4.61(d，8·2 Ηζ，1 Η)，4·50 — 4.44(m，1 Η)，4.17(brs，1 Η)，4.10(dd，J = 10·7, 8·2 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 374(Μ) 〇 -217- 15 200808752
8-[3,5-二氟甲基-苯基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基]-3,4-二氫-2H-苯并[1，4H畊 由C2b改用UU2替代，並依化合物Cla之相同製程 製備，產生化合物 UU3 :巾 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.42(t， = 7·9 Ηζ，1 Η)，7.34(d, J = 7·8 Ηζ，1 Η)，7.28(s，1 Η)， 7.20(d，/= 8·0 Ηζ，1 Η)，7·11 — 7·07(ιη，2 Η)，6.89(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·78 - 6.68(m，3 Η)，4.58(d，J = 8·1 Ηζ，1 Η)， 4·34 — 4.30(m，1 Η)，4J5(brs，1 Η)，3.98(dd，10.6, 8·3 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 408(Μ+Η+)。 10
cf3 化合物80 氫雖⑽甲氧基)苯綱w二 由A2d改用UU3替代，並依化合物1與2之相同製 程製備，產生化合物80與81。化合物80之光譜如下： 15 [a]20D ~95.4°(c = 1? CHC13) ； lU NMR(300 MHz, CDC13) δ -218- 200808752 7.39(t，J = 7.9 Hz，1 Η)，7·23 — 7.15(m，2 H)，7.11(s，1 H)， 7·07 - 6.98(m, 3 H)，6·82 — 6.69(m，3 H)，4.87(t，/= 3·8 Hz， 1 H)，4.48 - 4.32(m，1 H)，4.27(dd，10.9, 3.2 Hz，1 H)， 4.17(dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.83(d, J = 15.7 Hz, 1 H)5 3.31(dd, J = 15.7, 9.6 Hz? 1 H), 2.42(d? J - 3.5 Hz? 1 H)； MS(ES) m/z ： 520(M+H+)。分析：計算值 C24H17F8NO3.0.1H2O : C，55.31 ; H，3·33 ; N，2.69。實測值： C，55.07 ; H，3·05 ; N，2·60。 ίο 實例81
cf3 化合物81 三氣曱氧基)苯綱W二 化合物81之光譜如下：hNMRGOO MHz，CDC13) δ 7.38(t，8·0 Ηζ，1 Η)，7.16(bt，6·7 Ηζ，2 Η)，7.07(s，1 15 Η)，7·03 — 6.99(m，3 Η)，6.90(d，J = 8·2 Ηζ，1 Η)，6·77 — 6·70(ιη，2 Η)，4.56(s，1 Η)，4·37 - 4·20(ιη，3 Η)，3.69(dd，J = 15·8, 6·5 Ηζ，1 Η)，3.55(dd，15·7, 5·2 Ηζ，1 Η)，2.36(brs， 1 Η) ; MS(ES) m/z : 520(Μ+Η+)。 -219- 200808752 實例82
cf3 化合物82 4H-1，4-苯并4畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(三氟甲氧基)苯 基]-8-[3,4,5·(三氟)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3S，aS)-
反應圖VV
化合物82，72% 化合物83，12% -220 200808752
〇CF3 2H-1，4-苯并呤咮 8·(3,4,5·三氟-苯基)-3+二氫-3-[3-三氟甲氧基-苯基h(3S)- 由3,5-二氟-苯-二羥硼酸改用3,4,5-三氟·苯-二羥硼酸 替代，並依化合物UU3之相同製程製備，產生化合物 5 VV1 ·· NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.43(t，7·9 Hz，1 H)， 7.34(d, J = 7.7 Hz, 1 H)? 7.26(d, J = 8.4 Hz, 1 H)? 7.22 -7.11(m，3 H)，6.88(t，7.8 Hz，1 H)，6·74 - 6.69(m，2 H)， 4.58(dd，J = 8·1，2·8 Hz，1 H)，4.32(d，= 10·6 Hz，1 H)， 4.16(s，1 H)，3.98(dd，10.6, 8.2 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : ίο 426(M+H+)〇
化合物82 4H-1，4-苯并4畊-4-乙醇，2,3-二氫-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-8-[3,4,5-(三 氟)苯基]-α-(三氟甲基)-，(3S，aS)- -221 · 200808752 由A2d改用VV1替代，並依化合物1與2之相同製 程製備，產生化合物82與83。化合物82之光譜如下： [a]20D —87.6〇(c = 1，CHC13) ; 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.40(t，/ = 7·9 Hz，1 H)，7.19(d，： = 7·7 Hz, 1 H)，7·14 -5 7.07(m，3 H)，7.00(t，7·9 Hz，1 H)，4.87(t，7·9 Hz，1 H)，6.79(d，8·2 Hz，1 H)，6.71(d，7·7 Hz，1 H)，4.87(t， 3.7 Hz，1 H)，4·45 - 4.36(m，1 H)，4.26(dd"= 10.9, 3.2 Hz，1 H)，4.17(dd，10·9, 4·4 Hz，1 H)，3.83(d，15·7 Hz，1 H)，3.31(dd，15·7, 9.6 Hz，1 H)，2.37(d，J= 4·6 Hz， i〇 1 H) ; MS(ES) m/z ·· 538(M+H+) 〇 實例83
化合物83 并全、醇,，2,3-二氫三氟甲氧基)苯基]·8·[3,4,5 齓)本基]+(二乱甲基)-，(3S，aR)- 化合物83之光譜如下：iNMRGOO MHz，CDC13) δ 7.38(t，/= 8·0 Ηζ，1 Η)，7·19 - 6.98(m，6 Η)，6.90(d，8·2 Ηζ，1 Η)，6.73(d，J = 7·7 Ηζ，1 Η)，4.56(t，J = 2·9 Ηζ，1 Η)， 15 200808752 4.34 - 4.26(m，1 H)，4.24(d，= 3·0 Hz，2 H)，3.70(dd，J = 15·8, 6·5 Hz，1 H)，3.55(dd，15·8, 5·2 Hz，1 H)，2.22(d，J =5.7 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 538(M+H+)。 5 實例84
化合物84 3_曱基小[3-[3·(ΐ，ΐ，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 風-苯并[1，4]。亏11井-4-基]-丁烧-2-醇
反應圖WW
由2-三氟曱基-環氧乙烷改用2-異丙基-環氧乙烷替 代，並依化合物1與2之相同製程製備，產生無法分離之 混合物化合物 84 : MS(ES) m/z : 574(M+H+)。 -223 - 10 200808752 實例85
化合物85(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基·苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]呤+4-基]-丙烷-2-醇
反應圖XX
FF5
XX1
化合物85，49% 較高Rf化合物 化合物86，49% 較低Rf化合物 -224- 200808752 〇cf3
3-(3-曱基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2i/-苯并[1，4]噚畊 由2-曱氧基-噻吩改用3-曱基-噻吩替代，並依化合物 KK1之相同製程製備，產生化合物XXI^HNMRPOOMHz， CDC13) δ 7·52 - 7.38(m，3 H)，7.25 - 7.12(m，2 Η)，6·92 -6.82(m，2 H)，6.76(d，7.6 Ηζ，1 H)，6.69(d，7·8 Ηζ，1 Η)，4.90(dd，8·6, 3·0 Ηζ，1 Η)，4.31(dd，10·5, 2·9 Ηζ， 1 Η)，4.18(brs，1 Η)，4.03(dd，/= 10·6, 8·6 Ηζ，1 Η)，2.27(s， 3 Η) ; MS(ES) m/z : 392(Μ+Η+) 〇
化合物85 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并Π，4]嘮畊-4-基]-丙烷-2-醇 由A2d改用VV1替代，並依化合物1與2之相同製 程製備，產生較高Rf化合物85與較低Rf化合物86(PLC 之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物85之光譜如下： 15 200808752 !H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.47(d? J = 1.1 Hz9 1 H)? 7·42 — 7.38(m，2 H)，7·21 - 7.14(m，2 H)，7.01 — 6.96(m，1 H)，6.84(d，J=5.0Hz，lH)，6.78(d，/=7.9Hz，2H)，5.17-5.14(m，1 H)，4·31 -4.22(m，2 H)，4.18(dd，11.0, 6·1 Hz， 1 H)，3.68(d，15·7 Hz，1 H)，3.42(dd，/= 15·7, 9·6 Hz，1 H)，2.41(d，J = 3·8 Hz，1 H)，2.29(s，3 H) ; MS(ES) m/z : 504(M+H+)。 實例86
化合物86(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲基-嗟吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1,4]4 畊-4-基]-丙烷-2-醇 化合物86之光譜如下·· hNMRGOO MHz，CDC13) δ 7.48(d，7·6 Ηζ，1 Η)，7·43 - 7.37(m，2 Η)，7·19 - 7.14(m， 2 Η)，6.99(t，7·9 Ηζ，1 Η)，6·85 - 6.78(m，3 Η)，4.85(t，J 15 = 3.4 Ηζ，1 Η)，4·33 — 4.20(m，3 Η)，3.63(dd，15·7, 4·7 Ηζ，1 Η)，3.54(dd，J = 15·7, 7·1 Hz, 1 Η)，2·32 - 2·21(ιη，4 Η) ; MS(ES) m/z : 504(Μ+Η+) 〇 -226- 200808752 實例87
化合物87(較高Rf化合物） 3·[3-(3-乙基-0¾吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1,4]啐畊-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烷-2-醇
反應圖YY
re/0 F3C-<j , Yb(S03CF3)3, ch3cn
化合物87，36% 較高Rf化合物
化合物88，34% 較低化合物 -227- 200808752
3-(3-乙基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)·3,4-二氫-2i/-苯并[1，4]嘮畊 由2-曱氧基-噻吩改用3-乙基-噻吩替代，並依化合物 KK1之相同製程製備，產生化合物YYl^HNMRGOOMHz， 5 CDC13) δ 7.49(d，J = 7·8 Hz，1 Η)，7·44 - 7.39(m，2 H)， 7.24(d，J = 5·1 Hz，1 H)，7.17(d，J = 8·1 Hz，1 H)，6.92(d，J =5·1 Hz，1 H)，6.88(t，7·7 Hz, 1 H)，6.76(d，7·6 Hz，1 H)，6.69(d，7·8 Hz，1 H)，4.93(dd，8.7, 2.7 Hz，1 H)， 4.31(bd，10·5 Hz，1 H)，4.18(brs，1 H)，4.05(dd，10·6, ίο 8·8 Hz，1 H)，2·76 — 2.59(m，2 H)，1.23(t，7·6 Hz，3 H); MS(ES) m/z : 406(M+H+)〇
化合物87 較高Rf化合物 3-[3-(3-乙基-噻吩-2-基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烷-2-醇 15 由A2d改用YY1替代，並依化合物1與2之相同製 -228- 200808752 程製備，產生較高Rf化合物87與較低Rf化合物88(PLC 之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物87之光譜如下： ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.47(d, J = 7.8 Hz, 1 H)? 7.43 - 7.38(m? 2 H)? 7.22(d5 J = 5.2 Hz, 1 H), 7.18 - 7.15(m5 5 1 H), 6.98(t? J = 8.1 Hz, 1 H), 6.91(d? J - 5.2 Hz, 1 H)5 6.78(d，J = 7.8 Hz，2 H)，5.18(dd，J = 6·1，3·4 Hz，1 H)， 4.32 — 4.26(m，2 H)，4.18(dd，/= 11.0, 6.2 Hz，1 H)，3.67(d， J = 15.7 Hz, 1 H)? 3.42(dd9 J = 15.7, 9.7 Hz, 1 H)5 2.74 -2.62(m，2 H)，2.43(d，J = 4.0 Hz，1 H)，1.23(t，J = 7.6 Hz，3 ίο H) ; MS(ES) m/z : 518(M+H+)。 實例88
化合物88(較低Rf化合物） 3-[3-(3-乙基-0¾吩-2-基)-8-(3-三I甲氧基-苯基)·2,3-二氫-苯弁 [1，4]啐畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇 15 化合物88之光譜如下：4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·52 - 7.38(m，3 H)，7.21(d，5·2 Hz，1 H)，7·19 - 7.14(m， 1 H)，7.02 - 6.92(m，1 H)，6.91(d，5·2 Hz，1 H)，6.85 -6.29(m，2 H)，4.87(t，3·4 Hz，1 H)，4.35 — 4.20(m，3 H)， -229- 200808752 3.69 - 3·49(πι，2 H)，2.72 - 2.58(m，2 H)，2.27(d，4·6 Hz，
1 H)，1·29 - 1.19(m，3 H) ; MS(ES) m/z ·· 518(M+HV 實例89
化合物89(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3·呋喃-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 5 [1，4H畊斗基]-丙烷-2-醇
反應圖ZZ
化合物89，19% 較高Rf化合物 化合物90，19% 較低lif化合物 -230 200808752
ZZ1 3-咬喃-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2J?-苯并[i，4] σ寻p井 取含FF5(29毫克，0.066毫莫耳)與pTsA(25毫克， 〇·13毫莫耳）之呋喃（1毫升）混合物於室溫下授摔2天。混 5 合物分溶於C^Cl2與NaHC〇3水溶液之間。有機層脫$ (Na2S04)，濃縮，經管柱層析法純化，產生5毫克(21%)zzl 之黃色油狀物：iNMRGOO MHz，CDC13) δ 7.47(d，7·8
Hz, 1 Η), 7·43 — 7·38(ιη，3 H)，7.16(d，J = 8 1 Hz 1 H)， 6.87(t, J= 7·7 Hz, 1 H), 6.74(d, J= 7·6 Hz，1 h) 6 69(d = ίο 7.8 Hz, 1 H)，6·38 - 6·29(πι，2 H)，4.68(dd，*/==： 7 〇 2 9 Hz 1 H)，4.41(dd，10.6, 3·0 Hz，1 H)，4·24 〜415(m，2 h); MS(ES) m/z : 362(M+H+)。
化合物89 較高Rf化合物 1，1，1 -三氟-3-[3-呋喃-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-笨# [ί，4] 口亏®异-4-基]-丙烧-2-醇 -231 - 15 200808752 由A2d改用ZZ1替代，並依化合物1與2之相同製 程製備，產生較高Rf化合物89與較低Rf化合物90(PLC 之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物89之光譜如下： NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.47 - 7.36(m? 4 H)5 7.16(d5 J > 7·5 Hz，1 H)，6.96(t，7.9 Hz，1 H)，6·80 — 6.74(m，2 H)， 6·35 - 6.33(m，1 H)，6.27(d，J= 4·3 Hz，1 H), 4.75(t，J= 3·6 Hz，i h)，4.46(dd，J = 10.9, 4·2 Hz，1 H)，4.30 - 4.21(m，2 H)，3.76(d, 15·5 Hz，1 H)，3.52(dd，/= 15·5, 9·7 Hz，1 H)， 2.54(d，3·7 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 474(M+H+)。 實例90
化合物90(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-3·[3-咬喃-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]哼畊-4-基]-丙烧-2-醇 化合物90之光譜如下：iHNMRGOO MHz，CDC13) δ 7·47 一 7.36(m，4 Η)，7.17(d，/= 7·7 Ηζ，1 Η)，6.98(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·82 - 6.78(m，2 Η)，6·37 - 6.35(m，1 Η)，6.28(d，J > 3·1 Ηζ，1 Η)，4.58(t，/= 3·2 Ηζ，1 Η)，4.50(dd，/= 11·0, 3·8 Ηζ，1 Η)，4·39 - 4·30(ιη，1 Η)，4.26(dd, 10·6, 2·8 Ηζ， -232- 200808752
1 H)，3.69(dd，/= 15.6, 4·8 Hz，1 H)，3.61(dd，15.3, 7·5 Hz，1 H)，2.60(d，/ = 4·9 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 474(M+HV 5 實例91
化合物91(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-[2-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟曱氧基-苯 墓)_2,3·二氮-苯弁[1，4] ^亏°井-4-基]烧-2-醇 反應圖aa -233 - 200808752
OHC
PhSOCHCI2 LDATHF EtMgBr
aa2, 39%
OCF2CF2H
較高Rf化合物 化合物92 較低Rf化合物
aa1 2-氣-1 -(2-( 1，1，2,2-四氟-乙氧基)·苯基)-乙酮 5 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯曱醛改用2<1512 氟-乙氧基)-笨曱醛替代，並依化合物A2a之相同製切 備產生化合物 aal(47%) · H NMR(300 MHz，CDCI3) δ 7.78(d，J = 8·〇 Hz，1 H)，6.60(bt，J = 7·9 Hz，1 H)，7.43 -7.33(m，2 H)，6.01(tt，52·9, 2·3 Hz，1 H)，4.62(s，2 Η); -234- 200808752 MS(ES) m/z : 271(M+H+) 〇
aa2 2-(2-胺基-6-漠-苯氧基)-1 -[2-( 1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_乙_ 5 由A2a改用aal替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 aa2(39%):NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.89(d，J = 7·6 Hz, 1 H)，7.52(bt，J = 7·9 Hz，1 h)，7·43 一 7·34(ιη，4 H)，6.94(d，/= 8·0 Hz，1 H)，5.93(tt，52·9, i 9 Hz，1 H)，4.97(s，2 H) ; MS(ES) m/z ·· 404(M-H2〇)。
8-漠-3-[2-(1，1，2,2·四氟-乙氧基)·苯基]-3,4-二氫-2//-苯并[1，4H 畊 由A2b改用aa2替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 aa3(74%):NMR(300 MHz，CDC13) δ 15 7.90(d，J= 8·1 Hz，1 H)，7·38 - 7.28(m，3 H)，6.95(d，7·8
Hz，1 H)，6·72 — 6.60(m，2 Η), 5·96(«，53.0, 2·3 Hz，1 H)， 4.88(d，7·2 Hz，1 H)，4.44 - 4.39(m，1 H)，4.19 一 4.02(m， 2 H) ; MS(ES) m/z : 408(M+2)。 -235· 200808752
3-Ρ-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]冬(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//·苯并 Π，41咩畊 由A2c改用aa3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 aa4(59%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.57(dd，7·7, 2·2 Ηζ，1 Η)，7·50 - 7.29(m，6 Η)，7.15(d，/ =8·2 Ηζ，1 Η)，6.89(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·77 - 6.69(m，2 Η)， 5.95(tt，53·0, 2·4 Ηζ，1 Η)，4·93 — 4.84(m，1 Η)，4.33(dd， 10·6, 3·0 Ηζ，1 Η)，4·06 - 3.99(m，2 Η) ; MS(ES) m/z : 488(Μ+Η+)〇
化合物91 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-[2-(l，l，2,2-四氣-乙軋暴)-笨暴三氟T氧基-苯 基)-2,3 -二氫-苯并[1，4]咩畊-4-基]-丙烷-2-醇 由A2d改用aa4替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物91與較低Rf化合物92(PLC之 溶劑：15%EtOAc之己烧溶液）。化合物91之光譜如下： -236- 15 200808752 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·45 - 7.20(m，7 H)，7.14(d，
=7·7 Hz，1 H)，7.01(t，/= 7·9 Hz，1 H)，6.80 - 6·75(ιη，2 H)， 5.95(tt，/ = 53·0, 2·2 Hz，1 H)，5.17(t，= 3·0 Hz，1 H)， 4.45 - 4.20(m，3 H)，3.81(dd，15.6, 3·2 Hz，1 H)，3.31(dd， 5 J = 15·7，9.5 Hz，1 H)，2.38(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 600(M+HV 實例92
化合物92(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-HH2-(1，1，2,2-四乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-2,3 -二氫-苯并[1，4]呤畊-4-基]-丙烷-2-醇 化合物92之光譜如下·· WNMRPOO MHz，CDC13) δ 7·45 - 7.30(m，5 Η)，7·25 - 7·19(ιη，2 Η)，7.13(d，/= 7·7 Ηζ， 1 Η)，7.02(t，·/ = 7·9 Ηζ，1 Η)，6.90(d，= 8·2 Ηζ，1 Η)， 6.77(d，7·6 Ηζ，1 Η)，5·95(Μ，/= 53·0 Ηζ，1 Η)，4·92(ί，/ 15 = 2·3 Ηζ，1 Η)，4·45 - 4·20(πι，3 Η)，3.69(dd，J = 15·7, 6·7 Ηζ，1 Η)，3.50(dd，15·7, 5·2 Ηζ，1 Η)，2.23(brs，1 Η); MS(ES) m/z : 600(Μ+Η+)。 -237- 200808752 實例93
化合物93(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-[2-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯 基)-2,3-二氫-苯并[1，4]4畊-4-基]-丙烷-2-醇 反應圖bb
bb1, 39%
OCF2CF2H -238 - 200808752
化合物94 化合物93 較低fif化合物 較高Rf化合物
bb1 2-氣-l-[4-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基)-乙酮
由3-(1，1，2,2_四氣-乙氧基)-苯曱搭改用4-(1，1，2,2-四 氟-乙氧基)-苯甲醛替代，並依化合物A2a之相同製程製 備，產生化合物 bbl(39%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.02(d? 8.7 Hz, 2 H)? 7.34(d? 8.3 Hz, 2 H), 5.94(tt, J =53.0, 2.7 Hz，1 H)，4.67(s，2 H)。 -239- 10 200808752
〇cf2cf2h bb2 2-(2-胺基-6->臭-苯氧基)-1 -[4·( 1，1，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-乙嗣 由A2a改用bbl替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 bb2(48%) ·· 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 5 7.96(d，8·8 Hz，2 H)，7·45 - 7·31(ιη，4 H)，6.92(t，8·0
Hz，1 H)，5.94(tt，53·0, 2·8 Hz，1 H)，5.17(s，2 H)。
Br
8-漠-3-[4-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氩-2//-苯并[1，4]°等畊 10 由A2b改用bb2替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 bb3(50%) : 4 NMR(300 MHz，DC13) δ 7·53 - 7.39(m，3 Η)，7·28 - 7.18(m，1 Η)，6.95(d，7·8 Ηζ， 1 Η)，6·72 - 6.60(m, 2 Η)，5.92(tt，53·1，2·8 Ηζ，1 Η)， 4.54(dd，8·4, 2.1 Ηζ，1 Η)，4.44 - 4·38(πι，1 Η)，4·22 -15 4.00(m，2 Η) ; MS(ES) m/z ·· 408(Μ+Η+)。 -240- 200808752
由A2c改用bb3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 bb4(52%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 5 7·52 - 7.39(m，6 Η)，7.33 - 7·11(ιη，2 Η)，6.89(t，7·7 Ηζ，
1 Η)，6.76(d，J = 7·6 Ηζ，1 Η)，6.71(d，J = 7·7 Ηζ，1 Η)， 5·91(Κ / = 53·0 Ηζ，1 Η)，4·62 - 4.54(m，1 Η)，4·36 -4.26(m，1 Η)，4.12(s，1 Η)，3.98(dd，10·6, 8·4 Ηζ，1 Η); MS(ES) m/z : 488(M+HV
靡氧基-苯 由A2d改用bb4替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物96與較低Rf化合物97(PLC之 -241 - 200808752 溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物96之光譜如下： ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.50 - 7.11(m? 8 H)? 7.01(^ j =7·9 Hz，1 H)，6.77(t，/= 7·5 Hz，2 H)，5·90(«，53·1，2·8 Hz，1 H)，4.86(t，J = 3·9 Hz，1 H)，4.45 - 4.33(m，1 h)， 4.27(dd，11·0, 3·2 Hz，1 H)，4.15(dd，10·8, 4·7 Hz，1 H)，3.81(d，J= 15·6 Hz，1 H)，15·7, 9.6 Hz，1 h)， 2.45(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 600(M+H+) 〇 實例94
cf3 化合物94(較低Rf化合物） ocf2cf2h
化合物94之光譜如下：bNMRpOO MHz，CDC13) δ 7.97(d，/= 8.8 Hz，1 Η), 7·47 — 7·11(ιη，7 H)，7.02(t，7.7 Hz，1 H)，6.90(d，7.7 Hz，1 H)，6.78(d，7·6 Hz，1 H)， 15 5.90(tt，J = 53·0, 2·7 Hz，1 H)，3.55(t，J = 3.0 Hz，1 H)， 4.36 — 4.19(m，3 H)，3.70(dd，15·5, 6·7 Hz，1 H)，3.54(dd， J = 15·7，5·3 Hz，1 H)，2.28(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : -242· 200808752 600(M+H+)。 實例95
化合物95(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-P-苯基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [ί，4] °亏σ办-4-基]-i 烧-2-醇
反應圖CC
Br
-243 - 200808752 6〉,Yb(S03CF3)3 ch2ci2
化合物95 較高Rf化合物
化合物96 較低Rf化合物
cc1 2-氣-1-苯基-乙酮 由3-(1，1，2,2-四氟_乙氧基)_苯甲醛改用苯曱醛替代， 並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物ccl(23%): H >iMR(300 MHz，CDC13) δ 7.97(d，J = 7.5 Hz，2 H)， 7.65 - 7.60(m，1 H)，7.53 - 7.46(m，1 H)，7·41 - 7.37(m，1 H)，4.72(s，2 H)。 ’
cc2 2-(2-胺基-6-漠-苯氧基)-1 -苯基-乙酮 由A2a改用ccl替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 cc2(44%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 15 7.93(dd，/= 7·5, 2·5 Ηζ，2 Η)，7·52 - 7.45(m，3 Η)，7·40 - 7.30(m，2 Η)，6.92(t，8·0 Ηζ，1 Η)，5.19(s，2 Η) 〇 -244- 200808752
Br
8-溴-3-苯基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]呤啡 由A2b改用cc2替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 cc3(44%) : 1H NMR(300 MHz，CDC13) δ 5 7·47 — 7.32(m，5 Η)，6.94(d，7·7 Ηζ，1 Η)，6·70 — 6.59(m， 2 Η)，4.52(d，8·5 Ηζ，1 Η)，4.44 - 4.39(m，1 Η)，4·12 -4.00(m，2 Η) 〇
3-苯基8-(3-三氟甲氧基-苯基)·3,4-二氫-2//-苯并[1，4]呤畊 由A2c改用cc3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 cc4(69%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·51 - 7.14(m，9 Η)，6.88(d，7·8 Ηζ，1 Η)，6·76 — 6.69(m， 2 Η)，4.55(dd，8.5, 2·9 Ηζ，1 Η)，4.32(d，10·4 Ηζ，1 15 Η)，4.12(s，1 Η)，4.00(dd，10.5, 8·8 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 372(Μ+Η+)。 -245- 200808752
化合物95 較高Rf化合 1，U-三氟-3-[3-苯基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]噚畊-4-基]-丙烧-2-醇 由A2d改用cc4替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物95與較低Rf化合物96(PLC之 5 溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物95之光譜如下： 1HNMR(300 MHz，CDCl3)3 7.50 — 7.22(m，8H)，7.16-7.10(m，1 H)，7.00(t，7·9 Hz，1 Η)，6·82 — 6.69(m，2 H)， 4.80(t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.40 - 4.23(m? 2 H), 4.17(dd? J = 11·0, 5.3 Hz，1 H)，3.78(d，J = 15·7 Hz，1 H)，3.36(dd，J = ίο 15·7, 9·6 Hz，1 H)，2.40(d，4·4 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 484(M+H+) 〇 實例96 -246- 200808752
化合物96(較低Rf化合物） 三氟-3-[3-苯基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]4畊-4-基]-丙烷-2-醇 化合物96之光譜如下：hNMRQOO MHz，CDC13) δ 7·48 - 7.20(m，8 Η)，7.11(d，7·8 Ηζ，1 Η)，7.01(t，7·9 5 Ηζ，1 Η)，6.88(d，8·2 Ηζ，1 Η)，6.99(d，7·6 Ηζ，1 Η)， 4.52(t，3·3 Ηζ，1 Η)，4·33 - 4.21(m，3 Η)，3·66 - 3.60(m， 2 Η)，2.15(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z ·· 484(Μ+Η+)〇 實例97
化合物97(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(4·三氟甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3·二 氫-苯并[1，4]嘮畊-4-基]-丙烷-2-醇 反應圖dd -247- 200808752
〇CF3 CHO Cl PhSOCHCI2 LDA, THF EtMgBr
Cs2C03, AcCN OCF3 dd1,23%
Br
OH NH2
NH2 dd2, 44% 〇CF3
NaB(OAc)3H TFA, DCE
F3C〜 r> ,Yb(S02CF3h ch2ci2
化合物98 較低Rf化合物 化合物97 較高Rf化合物
〇cf3 dd1 5 2-氣-1-(4-三氟曱氧基-苯基)-乙酮 由3_(1，1,2,2_四氟-乙氧基)-苯曱醛改用4-三氟曱氧基 -苯曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化 合物 ddl(29%): NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.03(d，8·8 -248- 200808752
Hz, 2 H), 7.33(d, J= 8.5 Hz, 2 H), 4.67(s, 2 H) °
Br
2-(2-胺基-6-漠-苯氧基)-1-(4-三l甲氧基-苯基)-乙嗣 5 由A2a改用ddl替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 dd2(31%) ··咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.97(d，8·6 Ηζ，2 Η)，7·39 — 7.31(m，4 Η)，6.93(t，7·9 Ηζ，1 Η)，5.17(s，2 Η) ; MS(ES) m/z : 372(Μ·Η20)。
Br
1〇 8->臭-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]0寻〇井 由A2b改用dd2替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 dd3(50%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.42(d，J = 8·7 Ηζ，2 Η)，7.24(d，J = 7·9 Ηζ，2 Η)，6.95(d，J =7·8 Ηζ，1 Η)，6·72 - 6.60(m，2 Η)，4.54(d，8·3 Ηζ，1 Η)， 15 4·43 - 4.37(m，1 Η)，4·14 - 4.00(m，2 Η) 〇 -249- 200808752
3-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3，4-二 氫-2i/-苯并[1，4]呤畊 由A2c改用dd3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 dd4(74%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·51 — 7.38(m，5 Η)，7·29 - 7·12(πι，3 Η)，6.89(t，7·7 Ηζ， 1 Η)，6·78 — 6·69(ιη，2 Η)，4.58(d，《/= 8·1 Ηζ，1 Η)，4.33 — 4.27(m，1 Η)，4.11(brs，1 Η)，3.98(dd，10·6, 8.4 Ηζ，1 Η) ; MS(ES) m/z : 456(Μ+Η+)〇
化合物97 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 1〇 氫-苯并[1，4] 4畊-4-基]-丙烧-2-醇
由A2d改用dd4替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物97與較低Rf化合物98(PLC之 溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物97之光譜如下： 15 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.47 - 7.11(m? 8 H), 7.01(t? J -250- 200808752 =7·9 Hz，1 H)，6.77(d，7·9 Hz，2 H)，4.87(d，3·8 Hz， 1 H)，4.45 — 4.35(m，1 H)，4.27(dd，J = 10·9, 3·1 Hz，1 H)， 4.15(dd, J= 10.7, 4.3 Hz9 1 H)? 3.82(d, J= 14.5 Hz? 1 H)? 3.30(dd，J = 15.7, 9.6 Hz，1 H)，2.40(brs，1 H) ; MS(ES) 5 m/z : 568(M+H+)。 實例98
化合物98(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基·苯基)-2,3-二氫 -苯并[1，4]啐畊-4·基]-丙烷-2-醇 化合物98之光譜如下：4 NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.32(m，3 Η)，7.28 — 7·10(ιη，5 Η)，7.02(t，7·9 Ηζ， I Η)，6.89(d，J = 8·1 Ηζ，I Η)，6.78(d，J = 7.5 Ηζ，I Η)， 4.55(m，I Η)，4·37 - 4·18(πι，3 Η)，3.70(dd，15.7, 6·5 Ηζ， I Η)，3.53(dd，15·7, 5·4 Ηζ，I Η)，2.23(brs，I Η) ; MS(ES) is m/z : 568(Μ+Η+)。 實例99 251 - 200808752
化合物99(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]噚畊-4-基]-丙烷-2-醇 反應圖ee
CHO
PhSOCHCI2
eel, 38%
Br
OH NH〇
ee2, 22%
h3co LD^THF" EtMgBr OS2OO31 AcCN
化合物99 化合物100 較高Rf化合物 較低Rf化合物 -252- 200808752
eel 2-氣-1-(3-甲氧基-苯基)-乙嗣 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯曱醛改用3-曱氧基-苯 曱醛替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 5 eel(38%): !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.55 - 7.48(m，2 H)， 7.40(d，7·9 Hz，1 H)，7.19 - 7.14(m，1 H)，4.70(s，2 H)， 3.87(s，3 H)。
och3 nh2 ee2 2-(2-胺基-6->臭-苯氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙綱 10 由A2a改用eel替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 ee2(22%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.55(m，1 Η)，7·45 - 7.32(m，4 Η)，7·10 - 7.02(m，1 Η)， 6.91(t，7·9 Ηζ，1 Η)，5.17(s，2 Η)，3.90(s，3 Η) 〇 15 Βγ
8-溴-3-(3-甲氧基·苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4Η畊 -253 - 200808752 由A2b改用ee2替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 ee3(72%) : 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·35 - 7·28(πι，1 Η)，7·02 - 6.91(m，4 Η)，6·71 - 6.59(m，2 Η)，4.49(dd，8·6, 3.0 Ηζ，1 Η)，4.42(dd，10·6, 3·0 Ηζ， 5 1 Η)，4.12 - 4.00(m，2 Η)，3.82(s，3 Η) ; MS(ES) m/z : 320(Μ) 〇
3-(3-甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4·二氫-2/ί-苯 并[1,4]啐畊 10 由A2c改用ee3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 ee4(57%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·52 — 7.38(m，3 Η)，7·35 - 7.26(m，1 Η)，7.16(d，7·9 Hz， 1 Η)，7·02 — 6·95(ιη，2 Η)，6·91 - 6.85(m，2 Η)，6·79 — 6.68(m，2 Η)，4.53(dd，J = 8·4, 2·7 Ηζ，1 Η)，4.32(bd，J = 15 10·4 Ηζ，1 Η)，4.11(brs，1 Η)，3.99(dd，10·5, 8·7 Ηζ，1 Η)， 3.82(s，3 Η) ; MS(ES) m/z ·· 402(Μ+Η+)。 -254- 200808752
1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基·苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4H畊-4-基]-丙烧-2-醇 由A2d改用ee4替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物99與較低Rf化合物100(PLC 5 之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物99之光譜如下： lU NMR(300 MHz9 CDC13) δ 7.49 ^ 7.28(m? 4 H)? 7.14(d, J =8·0 Hz, 1 H)，6.99(t，7·8 Hz，1 H)，6.90 - 6.72(m，5 H)， 4.77(dd，5.2, 3.4 Hz，1 H)，4·40 — 4.21(m，2 H)，4」6(dd， 11.3, 5.6 Hz，1 H)，3.83 - 3.75(m，4 H)，3.37(dd，15.6, ίο 9·7 Hz，1 H)，2.37(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 514(M+H+) 〇 實例100
化合物100(較低Rf化合物) -255 - 200808752 化合物100之光譜如下：ΑΝΜΙΐρΟΟΜΗζ,ΟϋαΟδ 7.47 - 7.28(m, 4 H), 7.15(d, 7.8 Hz, 1 H)5 7.00(t, J= 7.9
Hz，1 H)，6·90 - 6.72(m，5 H)，4.48(t，J = 3.4 Hz，1 H)， 4.35 - 4.21(m，3 H)，3·80 - 3.75(m，4 H)，3.63(t，5·3 Hz， 1 H)，2.17(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 514(M+HV 實例101
cf3 化合物101(較高Rf化合物) 3-[3-(3-氣-苯基)-8-(3-二象甲氧基-苯基)-2,3-二氮-苯弁 [1，4H畊-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烷-2-醇 反應圖ff -256- 200808752
Br
化合物101 化合物102 較高Rf化合物 較低Rf化合物
ff1 5 2-氣-1-(3 -氣-苯基)-乙酮 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯曱醛改用3-氯-苯甲醛 替代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 ffl(30%): NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.94(s，1 H)，7.84(d， ίο 7.8 Hz，1 H)，7·62 - 7.58(m，1 H)，7.45(t，二 7·9 Hz，1 -257- 200808752 H), 4.67(s, 2 Η)。
2-(2-胺基·6->臭-苯氧基)-1-(3-氯-苯基)-乙嗣 5 由A2a改用ffl替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 ff2(46%):巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.97(s，1 Η)，7.73(d，7·6 Ηζ，1 Η)，7·50 — 7.35(m，4 Η)， 6.93(t，J = 7·9 Ηζ，1 Η)，5.15(s，2 Η) ; MS(ES) m/z : 362(M+Na+)。
8-溴-3-(3-氣-苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噚畊 由A2b改用ff2替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 ff3(64%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 15 7.45 - 7.19(m，4 Η)，6.95(d，7·7 Ηζ，1 Η)，6·71 — 6·60(ιη， 2 Η)，4.50(d，J = 8.3, 2·5 Ηζ，1 Η)，4·42 - 4.37(m，1 Η)， 4·21 — 3.95(m，2 Η) ; MS(ES) m/z : 326(Μ+Η+)。 -258 - 200808752
3-(3-氣-苯基)-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2杯苯并[1，4]4畊 由A2c改用ff3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 ff4(63%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 5 7·51 - 7.22(s，7 Η)，7.16(d，8·0 Ηζ，1 Η), 6.89(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·78 - 6.69(m，2 Η)，4.54(d，J = 7·3 Ηζ，1 Η)， 4·33 - 4·27(πι5 1 Η)，4.11(brs，1 Η)，3.97(d，10·6, 8·4 Ηζ， 1 Η) ; MS(ES) m/z : 406(Μ+Η+)。
3-[3-(3-氣-苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 10 [1，4]呤畊冰基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇 由A2d改用ff4替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物101與較低Rf化合物102(PLC 之溶劑：15%EtOAc之己烧溶液）。化合物101之光譜如 15 下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·48 — 7.33(m，4 H)，7.32 - -259- 200808752 7.25(m，2 Η)，7·19 - 7.11(m，2 H)，7.01(t，7·9 Hz，1 H)， 6.77(t，J = 7·9 Hz，2 H)，4.83(t，J 二 3·9 Hz，1 H)，4·46 -4.35(m, 1 H)? 4.25(dd, J= 10.9, 3.2 Hz, 1 H), 4.14(dd? J = 10·7, 4.8 Hz，1 H)，3.83(d，J = 15.7 Hz，1 H)，3.31(dd，J = 15·7, 9·6 Hz，1 H)，2.40(d，4·2 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 518(M+H+)〇 實例102
化合物102 較低Rf化合物 3-[3-(3-氣·苯基)-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]崎畊-4-基]-1，1，1 -三氟-丙烷-2-醇 1〇 化合物102之光譜如下：iHNMRpOOMHz’CDClja 7·45 - 7·20(ιη，6 Η)，7·19 - 7.09(m，2 H)，7.02(t，7·8 Hz， 1 H)，6.89(d，J = 8·0 Hz，1 H)，6.78(d，J = 7·5 Hz，1 H)， 4.51(t? J = 2.9 Hz, 1 H), 4.36 - 4.18(m, 3 H), 3.70(dd5 J = 15 15.7, 6.6 Hz，1 H)，3.54(dd，15·7, 5·1 Hz，1 H)，2.23(d，/ =5.1 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z ·· 518(M+H+)〇 實例103 -260- 200808752
化合物103(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-嗟吩-2-基-8-(3-三敗甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]噚啡冰基]-丙烷-2-醇 反應圖gg F3c LDA, THF EtMgBr
Br NaB(OAc)3H TFA, DCE
Br ，SVCHO PhSOCHCI2
ggi,26%
、NH2 gg2,23% N H gg3, 67%
PdCI2(PPh3)2, K2C03
(HO)2B 〇CF3
^>,Yb(S03CF3)3 ch2ci2
化合物104 較低Rf化合物 化合物103 較高Rf化合物 -261 - 200808752
ggi 2-氣-1 -嗟吩-2-基-乙嗣 由3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯曱醛改用噻吩-2-曱醛替 代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 5 ggl(26%) ： !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 7J9(d,J=3J Hz5 1 H)? 7.73(d5 J = 4.9 Hz, 1 H)9 7.17(t, J = 4.5 Hz, 1 H)? 4.59(s，2 H) 〇
由A2a改用ggl替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 gg2(23%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.58(d9 5.0 Hz, 1 H), 7.44(d? 3.8 Hz9 1 H)5 7.34(d5 J =8.0 Hz，2 H)，7.15(t，4.4 Hz，1 H)，6.90(t，7·9 Hz，1 15 H)，5.11(s，2 H) 〇
Br
〇
N H 993 8-溴-3-噻吩-2-基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]呤畊 -262- 200808752 由A2b改用gg2替代，並依化合物A2c之相同製程製 備，產生化合物 gg3(67%) : NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.31(d，/= 4·9 Hz，1 H)，7.09(d，3·0 Hz，1 H)，7.02(t，J = 4·8 Hz，1 H)，6.95(d，7·9 Hz，1 H)，6.68(t，7.9 Hz，1 5 H)，6.60(d，J = 7.9 Hz，1 H)，4.86(d，J = 6.5 Hz，1 H)， 4.47(bd，10.5 Hz，1 H)，4.21(brs，1 H)，4.15(dd，10.6, 8.2 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z : 298(M+2) 〇
3-°塞吩-2-基-8-(3-二氣甲氧基-苯基)-3,4-二氮-2//-苯弁[1，4]σ^σ井 10 15 由A2c改用gg3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 gg4(89%):屯 NMR(300 MHz, CDC13) δ 7·51 - 7.38(m，3 Η)，7.30(d，5·0 Ηζ，1 Η)，7·18 - 7.14(m， 1 Η)，7.09(d，3·4 Ηζ，1 Η)，7·03 — 6·90(ιη，1 Η)，6.88(t， =7·5 Ηζ，1 Η)，6.76(d，7·6 Ηζ，1 Η)，6.69(d，/= 7·8 Ηζ， 1 Η), 4.89(d? J= 6.3 Hz, 1 Η), 4.36(bd? J= 10.6 Hz, 1 H), 4.24(brs5 1 H)? 4.10(dd? J = 10.5, 8.1 Hz? 1 H) ； MS(ES) m/z : 378(M+H+)〇 -263 - 200808752
化合物103較高Rf化合物 1，1，1-二氟-3-[3_售吩-2-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氮-苯弁 [1，4]呤畊-4-基]-丙烧-2-醇 由A2d改用gg4替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物103與較低Rf化合物104(PLC 5 之溶劑：15%EtOAc之己烷溶液）。化合物103之光譜如 下：巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·50 - 7.36(m，3 Η)，7·31 -7·25(ηι，1 Η)，7.16(d，8·0 Ηζ，1 Η)，7·08 — 6.93(m，3 Η)， 6.77(t，《7 = 8·1 Ηζ，2 Η)，5.03(t，= 3·7 Ηζ，1 Η)，4·38 -4.25(m5 3 Η), 3.72(d? J = 15.7, 2.1 Ηζ? 1 Η), 3.48(dd9 J = 10 15·7，9·5 Ηζ，1 Η)，2.47(brs，1 Η) ; MS(ES) m/z : 490(Μ+Η+)。 實例104 -264- 200808752
cf3 化合物104(較低Rf化合物) μ:織纖r(3-三氣甲氧議料 化合物104之光譜如下"HNMRpOOMHz.CDCbM 7·51 - 7.37(m，3 Η)，7·30 - 7.23(m，1 H)，7.16(d，8·1 Hz, 1 H)，7·04 — 6.95(m，3 H)，6·84 — 6.78(m，2 H)，4.77(t，J = 2.7 Hz，1 H)，4.39 - 4.25(m，3 H)，3.71 - 3.52(m，2 H)，
2.31(brs，1 H) ; MS(ES) m/z : 490(M+HV 實例105
cf3 化合物105(較高Rf化合物) 1，1，1-三氟-3-[3-呋喃-3-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4H畊斗基]-丙烷-2-醇 -265- 200808752 反應圖hh
Br
F3C > CH2CI2 ，Yb(S03CF3)3
化合物105 化合物106 較高Rf化合物 化合物 Ο
hh1 2-氣-1 夫味-3 -基-乙嗣 由3-(1，1，2,2-四氣-乙氧基)-笨甲醛改用呋喃冬曱醛替 代，並依化合物A2a之相同製程製備，產生化合物 ίο hhl(25%) ： ]Η NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.15(s5 1 H), -266- 200808752 7.48(m，1 H)，6.81(s, 1 H)，4.42(s，2 Η)。
hh2 2-(2-胺基-6->臭·苯氧基)-1-ϋ夫喃-3-基-乙嗣 5 由A2a改用hhl替代，並依化合物A2b之相同製程製 備，產生化合物 hh2(31%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.87(s, 1 Η)，7.53(t，2·0 Ηζ，1 Η)，7·35 — 7·31(πι，2 Η)， 6.97(s，1 Η)，6.90(t，8·0 Ηζ，1 Η)，4.93(s，2 Η)。
Br
10 8-溴-3-呋喃各基-3,4-二氫-27/-苯并[1，4]4啡 ^ 由A2b改用hh2替代，並依化合物A2C之相同製程製 備，產生化合物 hh3(80%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7.48(s，1 Η)，7.43(s, 1 Η)，6.93(d，7·8 Ηζ，1 Η), 6.66(t，J 15 = 7.9 Ηζ，1 Η)，6.57(d，7·9 Ηζ，1 Η)，6.40(s，1 Η)，4.52(d， J = 8.1 Ηζ5 1 Η), 4.41(bd, J = 10.6 Hz, 1 Η)? 4.09(dd5 J = 10.6, 8·2 Ηζ，1 Η)，4.00(brs，1 Η); MS(ES) m/z : 282(Μ+2)。 -267- 200808752
3-σ夫喃-3-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-苯并[1，4] 〇夸口井 由A2c改用hh3替代，並依化合物A2d之相同製程製 備，產生化合物 hh4(63%) : 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 5 7·50 — 7.36(m，5 Η)，7.16(d，7·4 Ηζ，1 Η)，6.86(t，7·7 Ηζ，1 Η)，6.74(d，7·7 Ηζ，1 Η)，6.66(d，7.8 Ηζ，1 Η)， 6.41(s，1 Η)，4.55(dd，J = 8·2, 2·8 Ηζ，1 Η)，4.31(dd，J = 10.5, 2·9 Ηζ，1 Η)，4·06 - 3.99(m，2 Η) ; MS(ES) m/z : 262(Μ+Η+)。
化合物105較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[3-呋喃-3-基-8-(3-三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]噚畊-4-基]•丙烧-2-醇 由A2d改用hh4替代，並依化合物1與2之相同製程 製備，產生較高Rf化合物105與較低Rf化合物106(PLC 之溶劑：15%EtOAc之己烧溶液）。化合物105之光譜如 -268- 15 200808752 下：4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 7·49 - 7.38(m，5 H)，7.16(d， 7·7 Hz, 1 H)，6.96(t，7·9 Hz，1 H)，6.74(bt，7·6 Hz， 2H)，6.34(s，1 1 Η)，4·38 - 4.18(m，3 H)，3.71(d，J= 15·5 Hz，1 H)，3.46(dd，15·6, 9·4Ηζ，1 H)， 5 2.46(d，J= 4·4 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z ·· 474(M+H+)。 實例106
化合物106(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[3-呋喃-3-基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1，4]4畊-4-基]-丙烧-2-醇 化合物106之光譜如下^ΗΝΜΠΟΟΟΜΗζ,αϋΟΙΟδ 7·48 — 7.37(m，5 Η)，7.17 - 7.14(m，1 H)，6.96(t，7·9 Ηζ， 1 H)，6·82 - 6.74(m，2 H)，6.34(s，1 H)，4.43(t，3·1 Hz，1 H)，4·32 - 4.22(m，3 H)，3·65 - 3.52(m，2 H)，2.36(d，4.8 Hz，1 H) ; MS(ES) m/z ·· 474(M+H+)。 表1中式(I)化合物1至108係依據本文說明之反應圖 及實例所述方法製備。 表性化合物 -269- 200808752
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生物實例 arp活體内分析法 化合物之CETP抑制活性係採用自 Amersham 5 Biosciences(Catalog #TRKQ7005)取得之商品套組測定。 採用改良方法於人體血漿中測定抑制活性（Connolly， D.T·等人之 Biochemistry, 39. 13870-13879‘ 2000)。簡言 之，取80μ1人體血漿（得自正常自願者），約 25pg/ml(20pl)[3H]CE-HDL(來自 Amersham Biosciences 之 10 套組TRKQ7005)與Ιμΐ化合物溶於DMSO，於37°C下培 養至少4小時，並在相應培養盤中，於4°C下培養（空白 組），測定非專一性轉移。培養結束後，添加1〇μ1 l%Dextralip 50/0.5Μ MgCl2，pH 7·4 之溶液，渦轉混合， 於室溫下培養10分鐘。培養盤再於l〇°C與3000rpm下， 15 於Sorvall RT6000B離心機中離心30分鐘。取50微升上 清液移至含 100μ1 Microscint 40(Perkin Elmer)之培養板 Picoplate(Packard)中，使用培養板混合機混合30分鐘。採 用TopCount(Perkin Elmer)計算放射活性，採用下列公式 測定樣本之控制％ ••相對於媒劑對照組之轉移％(控制％)= -296- 200808752 [空白組cpm -試驗組cpm]/空白組cpm /對照組cpm] x 100。由控制％相對於化合物濃度作圖，計算IC50。 已製備及測試許多種實例化合物，得到一系列活體外 結果。下表2為代表性化合物與相應數據；有些例子中若 5 出現多重IC50時，則表示曾進行多次測定。當然，式(I) 中不同化合物之活性可能不同於下列任一化合物。 表2.本發明代表性化合物之活體外數據 化合物編號 抑制％ @ ΙμΜ ICs〇bM) 1 96 0.052，0.038 2 73 0.276 ^ 0.131 3 91 0.026 4 26 未測定 5 23 未測定 6 14 未測定 7 64，66 0.104，0.11 8 21 未測定 9 68 ， 72 ， 67 0.071 ^ 0.195 10 23 未測定 13 48 0.104，0.437 15 67，69 0.36 16 20 未測定 -297- 200808752 17 55，56 0.49 18 8 未測定 19 0 未測定 20 16 未測定 21 2 未測定 22 13 未測定 23 29 未測定 24 25 未測定 25 13 未測定 26 10 未測定 27 29 未測定 28 9 未測定 29 0 未測定 30 0 未測定 31 17 未測定 32 0 未測定 33 24 未測定 34 38，39 0.190 35 47，52 0.026，0.117，0.121 36 28 未測定 37 5 未測定 38 5 未測定 39 2 未測定 40 0 未測定 -298- 200808752 41 2 未測定 42 8 未測定 43 0 未測定 44 0 未測定 45 25 未測定 46 20 未測定 47 27 未測定 48 13 未測定 49 34，24 0.560 50 10 未測定 51 0 未測定 52 13 未測定 53 0 未測定 54 1 未測定 55 0 未測定 56 9 未測定 57 0 未測定 58 60，96 0.502 59 0 未測定 60 0 未測定 61 3 未測定 62 19 未測定 63 17 未測定 64 121 ， 101 ， 119 0.1 ^ 0.117 -299- 200808752 65 86，76 0.99 66 104 ， 79 ， 107 0.001 ^ 0.322 67 97，83 0.78 68 79，91 0.127 69 50 未測定 70 37 未測定 71 2 未測定 72 100 0.05 73 76 0.46 74 77 0.014 75 55 0.147 76 106 ， 101 0.041 77 80，82 0.22 78 55，62 0.58 79 43，40 5.0 80 100 0.193 82 9卜96 0.094 83 29 未測定 84 84，87 0.1，0.158 85 20 未測定 86 2 未測定 87 8 未測定 88 12 未測定 89 17 未測定 -300- 200808752 90 17 未測定 91 6 未測定 92 1 未測定 93 33 未測定 94 11 未測定 95 43 未測定 96 1 未測定 97 38 未測定 98 10 未測定 99 29 未測定 100 6 未測定 101 6卜63 0.214 102 0 未測定 103 20 未測定 104 0 未測定 105 2 未測定 106 0 未測定 107 59，87 0.134，0.198 108 34，39 >2.925 C^7T活體内分析法 測定試驗化合物之活體内效力時，先對倉鼠餵食中度 高膽固醇飼料(Research Diets，D5012801)2周後，才開始 5 處理。利用胃管，對動物經口投與媒劑（10%solutol(聚乙 -301- 200808752 二醇硬脂酸酯），5%乙醇，85%D5W)與試驗化合物5天， 在投與最後一劑2小時後殺死動物。取得血漿，測定脂質 參數(HDL-C、LDL-C、總膽固酵、三酸甘油酯）。 化合物3之結果示於表3。 表3.化合物3對银食膽固醇之倉多.：^脂質參數4影1響· 劑 量 HDL LDL 總贍固醇 三酸甘油酯 HDL-C/LDL (mg/kg) (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) 比例 媒劑 145 ±7 37 ±2 218土11 228 士 20 3.9 土 0.3 3mg/kg 136 ±6 36 ±3 207 土 7 278 士 21 3.7 ±0.2 10mg/kg 158 ±10 30±2 217土12 282 ±16 5·2±0·4 30mg/kg 167 ±5 27 ±2 226 ±5 ______-—J 300 土 36 6.2 ± 0.3 數據以平均值土SEM表示。 雖然上述教示已說明本發明之原理，且提供實例說 明，但咸了解，本發明之操作包栝下列申請專利範圍内之 所有適用變化，擷用與/或修飾法，與其同等物。 -302-

Claims (1)

  1. 200808752 十、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物： R2(n)
    其中： L 為共價鍵或Ο ; X 為Ο或S ; Q 為。6-1〇 芳基或5-或6-員雜芳基； ίο η 為0至3 ; m 為0至3 ; 〜為C 1-10 烷基、C2_1()烯基、 C2-10 快基、C 3-10 環烷基、 5-或6-員雜芳基，其中各Cuo烷基、C2_10烯基、C2_10 炔基、C3_1()環烷基、5-或6-員雜芳基可視需要經取 15 代； 或Ri為可視需要經1或2個選自Ra與Rb之組員取代之 苯基，其中Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成 群中：可視需要經取代之Cm烷基、鹵化Cm烷基、 可視需要經取代之C2-4烯基、可視需要經取代之C2-4 -303- 200808752 炔基、可視需要經取代之CU4烷氧基、函化Cm 烷氧基、可視需要經取代之Cm烷硫基、鹵基、氰 基與經基，或 Ra與Rb與其所附接之苯環碳共同形成可視需要經 5 取代且與苯環稠合之5-或6-員雜環基； 各R2分別獨立選自：鹵基、羥基、氰基、Cm烷氧基、 函化Ci_4烧乳基、Ci_4烧基、鹵化Ci_4烧基、C2-4 烯基、c2_4炔基與一C(0)H ; 各R3分別獨立選自：C!_4烷基、鹵化Cw烷基、C2_4烯 1〇 基、C2_4炔基、Cm烷氧基、函基、氰基與羥基； R4 為C^o烷基，其可視需要經1-3個分別獨立選自下 列之組員取代：函基、侧氧基、羥基、函化Cw烷 基、Cm烷氧基、C3_8環烷基、CN、第三丁基二曱 基矽烷基氧、可視需要經取代之雜環基與一NReRd， 15 其中Rc與Rd分別獨立選自：Η、可視需要經取代之 Cm烷基、一CXCOCu烷基、一CXCOO—Cu烷基與 —S〇2Ci_3烧基；或 R4 為經雜芳基或苯基取代之Cw烷基，該雜芳基 與苯基則經1至3個分別獨立選自下列之組員 20 取代：鹵基、羥基、Cw烷基、_化Cw烷基、 Cm烷氧基或_化Cm烷氧基； 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物 或醫藥上可接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為0。 -304- 200808752 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為丨或2。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中l為共價鍵。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q為苯基。 6·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中又為〇。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中&為經4 烷基、_化Cw烷基、Cl-4烷氧基、^化Ci4烷氧基二 鹵基、氰基、羥基、齒化Gw烷硫基或與苯環稠合^成 雙環系且可視需要經取代之5員雜環基環取代之苯基。 8·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中&為經 烷基、i化Cw烷基、Cl_4烷氧基、_化Ci4烷氧基丫 鹵基、氰基或羥基取代之苯基。 9·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中&為經鹵化 Ci-4烷基或齒化Cl 4烷氧基取代之苯基。 说根據申請專利範圍第9項之化合物，其中心為 經-〇CF2CF2H5 〜CF3或一〇CF3取代之苯基。 根據申明專利範圍第丨項之化合物，其中Ri為經羥基、 Cl·4烧氧基、側氧基、齒基、或氰基取代之6烧芙。 12. ^據申請專利範圍s 1項之化合物，其中Rl為可視需要 、、’二Cw烷基、Cw烷氧基、羥基，或氰基取代之呋基 或噻吩基。 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為卜2或3 二各R2刀別獨立選自：鹵基、齒化C"烧基與 烷氧基。 14.根據申請專利範園帛13項之化合物，其中各R2分別獨 -305· 200808752 立選自：-OCF2CF2H、-OCF3 或 F 〇 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1與112為 鹵化CU4烷氧基。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中R2 5 為-OCF2CF2H 〇 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為CU5烷 基，其可視需要經1或2個分別獨立選自鹵基、侧氧基、 羥基、鹵化Cm烷基與可視需要經取代之雜環基之組員 取代。 1〇 18.根據申請專利範圍第17項之化合物，其中R4為經2個 分別獨立選自函基、羥基與鹵化Cu烷基之組員取代之 Ci_3烧基。 19· 一種式(la)化合物··
    式(la) 其中： X 為Ο或S ; L 為共價鍵或Ο ; -306- 200808752 Q 為苯基、萘基或選自下列各物所組成群中之雜芳 基：嘆吩基、畤嗤基、嗔嗤基、異噚唾基、啦咬基 與嗒畊基； η 為0至3 ; 5 m 為0至3 ; Rl為Ci_i〇烧基、C2-IO稀基、 C2-10 炔基、C 3-10 環烷基 或5-或6-員雜芳基；其中該C^o烷基、C2_10烯基、 C2-1G炔基、C3-1()環烷基或5-或6-員雜芳基可視需要 經1至3個分別獨立選自鹵基、氰基、羥基、側氧 ίο 基、Cm烷基與Cw烷氧基之組員取代； 或1為可視需要經1至2個選自Ra與Rb之組員取代之 苯基，其中Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成 群中：C!_4烷基、鹵化Cm烷基、苯基Cw烷基、 CK4烷氧基、齒化CU4烷氧基、苯基（^_4烷氧基、 15 Ci_4烧硫基、鹵化C^_4烧硫基、鹵基、氰基與經基， 或 Ra與Rb與其所附接苯環上碳原子共同形成一個與 苯環稠合之5-或6-員雜環基；該雜環基可視需 要經1或2個分別獨立選自函基、Cm烷基、 2〇 氰基與羥基之組員取代； 各R2分別獨立選自下列各物所組成群中：鹵基、羥基、 氰基、Ci_4烷氧基、齒化CV4烷氧基、Cm烷基、鹵 化Cm烷基與一C(0)H ; 各R3分別獨立選自下列各物所組成群中：Cm烷基、Cm -307- 200808752 烧氧基、鹵基、氰基與羥基； R4 為C^o烷基、鹵化<^_10烷基或苯基烷基，其 中該CU10烷基、鹵化C^o烷基或苯基Cw烷基可 視需要經1-3個分別獨立選自下列各物所組成群中 之組員取代··側氧基、羥基、Cm烷氧基、_化Cm 烷氧基、C3_8環烷基、氰基、第三丁基二曱基矽烷 基氧、可視需要經1或2個Cw烷基取代之雜環基 與一NRcRd，其中 Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之 10 15 烷基、一0(0)(^3烷基、一C(0)0—Cu烷基與 —SC^Cu 烷基； 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物 或醫藥上可接受之鹽類。 20. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中X為Ο。 21. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中m為0。 22. 根據申請專利範圍第19項之化合物·，其中η為1或2。 23. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中L為共價鍵。 24. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中Q為苯基。 25. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中&為
    26.根據申請專利範圍第19項之化合物，其中&為 或苯基 -ch2ch2 -308- 20 200808752 27·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中Ri為 一CH2CH2CH2OH 〇 5 28·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中r4為經1或 2個分別獨立選自侧氧基、經基、—〇—CH3與一〇一ch2CH3 之組員取代之Cw烷基。 29·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中&為經 10
    3〇·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中r4為經 ch3 ,OCH3 \N、/OCH3 HN、
    coch3、 〇 員取代之Ci_5烷基 ο h3c〇〇S/ 或/N、s〇2CH3 之組 31·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中為經側氧 基、經基，或一Ο—CH3之組員取代之鹵化c1-4烧基。 32·根據申請專利範圍第31項之化合物，其中r4 為-ch2ch(oh)cf3。 33·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中 X 為〇 ; Q 為苯基； m 為〇 ; n 為1或2 ; -309· 20 200808752 L 為共價鍵； Rl為可視需要經烷基、 基、鹵化^“烷氧基、 各I分別獨立選自：_基、 鹵化Cw烷氧基、c 、！ Cw烷基、齒化Cw烷基、c1-4烷氧 I-4烧氧基、鹵基、或氰基取代之苯基； I自：_基、羥基、氰基、Cl 4烷氧基、 、Cw烧基、_化Cm烧基與 一C(0)H ;與 R"為經1至2個分別獨立選自羥基、CV4烷氧基、側 氧基、卣化Cl_4烷氧基、雜環基、c38環烷基、氰 基之組員取代之Cl 5烷基；或R4為經羥基、C14烷 10 氧基、侧氧基、或氰基取代之鹵化CU4烷基。 34·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中 X 為〇 ; m 為0 ;與 L 為共價鍵。 15 35·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中⑻為1 ; (m)
    為0 ;與Q一R2基團為…。 36·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中（m)為〇 ;與
    37·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中（m)為0與R4
    -310- 20 200808752 38· —種式(lb)化合物：
    fu 式(lb) 5 其中： Ri為C 1-10 烧基、 ^2-10 烯基、C2-1G炔基、C 3-10 環烷基 或5-或6-貝雜芳基；其中該Ci_i〇烧基、C2-10婦基、 C2_1G炔基、C3_1G環烷基或5-或6-員雜芳基可視需要 經鹵基、氰基或羥基、侧氧基、烷基或Cw烷 1〇 氧基取代； 或Rn為可視需要經1至2個選自Ra與Rb之組員取代之 苯基，其中Ra與Rb分別獨立選自下列各物所組成 群中：Cm烷基、鹵化Cm烷基、苯基Cm烷基、 Cm烷氧基、鹵化Cm烷氧基、苯基（^_4烷氧基、 15 Ci_4烧硫基、_化Ci_4烧硫基、_基、氰基與經基， 或 Ra與Rb與其所附接苯環上碳原子共同形成一個與 苯環稠合之5-或6-員雜環基；該雜環基可視需 要經1或2個分別獨立選自齒基、Cw烷基、 -311 - 200808752 氰基與羥基之組員取代； 各R2a、R2b、R2e分別獨立為不存在或選自下列各物所組 成群中：函基、羥基、氰基、Cm烷氧基、齒化Cm 烷氧基、Cm烷基、鹵化Cm烷基與一C(0)H ; 5 R3為不存在或選自下列各物所組成群中：Cm烷基、 Cm烷氧基、函基、氰基與羥基； R4為C 1-10 烧基、ώ化C 1-10 烷基或苯基烷基，其 中該C 1-10 烷基、_化C 1-10 烷基或苯基 Cl-3 烧基可 視需要經1-3個分別獨立選自下列之組員取代：側 1〇 氧基、羥基、Cw烷氧基、鹵化Cm烷氧基、C3_8 環烷基、氰基、雜環基與一NRcRd，其中 Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之 烷基、一CXCOCu烷基、一C(0)0—Cm烷基與 一S〇2Ci_3 烧基； 15 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物 或醫藥上可接受之鹽類。 39.根據申請專利範圍第38項之化合物，其中&為經CU4 烷基、鹵化Cm烷基、Cm烷氧基、鹵化Cw烷氧基、 鹵基、氰基或經基取代之苯基。 20 40.根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R!為 經-OCF2CF2H、—CF3或—OCF3取代之苯基。 41. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R2a、R2b、R2c 分別獨立選自鹵基、齒化CK4烷基與鹵化Cm烷氧基。 42. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R2a與R2b均 -312- 200808752 不存在且R2c為選自_基、鹵化Cm烧基與函化Cm烧 氧基。 43.根據申請專利範圍第42項之化合物，其中R2c 為-ocf2cf2h 或—ocf3.。 5 44.根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R4為經側氧 基、羥基、CV4烷氧基或氰基取代之i化CU4烷基。 45. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R4為經羥基 取代之氟化Ci_3烧基。 46. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R3不存在。 ίο 47· —種式(Ic)化合物：
    式(Ic) 其中： 15 各R2a、R2b、R2e分別獨立為不存在或選自下列各物所組 成群中：鹵基、經基、氛基、Ci _4烧氧基、鹵化Ci _4 烷氧基、Cw烷基、鹵化烷基與一C(0)H ; R4 為Ci_i〇烧基、_化Ci_i〇烧基或苯基Ci_3烧基，其 中該Cl-ίο烧基、鹵化Cl-ίο烧基或苯基Ci_3烧基可 -313- 200808752 視需要經1-3個分別獨立選自下列之組員取代：鹵 基、侧氧基、羥基、Cw烷氧基、C3_8環烷基、氰基、 雜環基、雜芳基、第三丁基二甲基矽烷基氧與 一NRcRd，其中 Rc與Rd分別獨立選自：H、可視需要經取代之CU3 烷基、一CCCOCm烷基、一C(0)0—Cu烷基與 S02Q.3 烷基； 10 R5為選自下列各物所組成群中：Cm烷基、i化Cm 烷基、Cm烷氧基.、鹵化Cm烷氧基、Cm烷硫基、 鹵基、氰基與羥基； 及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物 或醫藥上可接受之鹽類。 48. —種選自下列之化合物
    -314- 15 200808752
    其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物或 醫藥上可接受之鹽類。 49· 一種選自下列之化合物 -315- 200808752
    或其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶合物 5 或醫藥上可接受之鹽類。 50. —種選自下列各物所組成群中之化合物： 1，1，1-三氟 _3-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）-苯 基]-8-(3 -三氣甲氧基-苯基）_2,3_二氳-苯并[1，4]口号σ井-4-基]-丙烧-2-Sf*， 10 4H-1，4-苯并噚畊-4-乙醇，2,3-二氳-3-[3-(l，l，2,2-四 氟乙氧基）苯基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]-α·(三氟曱 基）-，(3S，aS)-; -316- 200808752 4H-1，4-苯并噚畊-4-乙醇，2,3-二氬-3-[3-(l，l，2,2-四 氟乙氧基）本基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]_α-(三氣甲 基)_，(3S，aR)-; 4H-1，4-苯并噚畊_4_ 乙醇，2,3-二氳-3-[3-(l，l，2,2-四 5 氟乙氧基）本基]-8-[3-(三氟甲氧基）苯基]_a_(三氟曱 基)_，(3R，aS)_ ; 3-[3,8-雙-(3-三氟曱氧基-苯基）-2,3_二氫-苯并 Π，4]11 号+4-基]·1，1，1-三氟·丙烧-2-醇； 4Η-1，4-苯并噚畊_4·乙醇，2,3_二氫-3,8_雙[3-(三氟曱 ίο 氧基）苯基]_α-(三氟甲基)-，(3S，aS)-; 4H-1，4-苯并口号口井-4-乙醇，2,3-二氳-3,8-雙[3-(三氟甲 氧基）苯基]_a-(三氟甲基)-，(3S，aR)-; 3_[3_(3_本曱基-苯基)·8·(3_三氟甲氧基-苯基)_2,3-二 氳-苯并[1，4]令井-4-基]-1，1，1_三氟-丙烧_2_醇； 15 3_[3_(2,2-二氧_苯并[1，3]二呤茂-5-基）_8_(3_三氟甲 氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基;μΐ，1，ΐ-三氟-丙 V 烧-2-醇； 1，1，1-三氟-3-[8-(3-三氟曱氧基-苯基)_3-(3-三氟甲基 硫烷基甲基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]崎畊-4-基]-丙烷-2- 20 醇； 1，1，1-三氟-3-[8_(3·三氟甲氧基·苯基)-3-(3-三氟甲基 硫烷基-苯基)-2,3-二氫-苯并[丨〆]噚畊-4-基]-丙烷-2-醇； 3-[3-(3-乙氧基-苯基)三氟甲氧基-苯基)-2,3、二 氫-苯并[1，4]噚畊-4-基]三氟-丙烷_2_醇； •317- 200808752 3-[3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二噚茂基)-8-(3_三氟曱 氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]呤啡-4-基]-1，1，1-三氟-丙 烧-2-綱； 3- [3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟甲氧基一 本基)-2,3-二氫-苯弁[l，4]u号啡-4-竣酸曱醋； 3·[3-(1，1，2,2·四氟-乙氧基)_苯基]·8-(3_三氟曱氧基_ 本基)-2,3-二氳-苯并[1，4]今。井_4·羧酸乙醋； 4- [2-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧）_乙 基>3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8_(3-三氟甲氧基_ 苯基)-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]噚畊； 2-[3·[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]-8-(3_三氟甲氧 基-本基)-2,3-二氫-苯并[1，4]今u井_4_基]-乙醇； 4·(2-甲氧基-乙基）-3_[3_(1，1，2,2-四氟_乙氧基）_苯 基]-8-(3_二鼠曱氧基-本基)_3,4-二氫_2Η-苯并[1，4]σ号啡； 4-[3·(第三丁基-二曱基·矽烷基氧）_丙 基]-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_8_(3_三氟甲氧基_ 苯基)-3,4-二氳-2Η-苯并[1，4]噚畊； 1 3_[3·[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]_8_(3_三氟甲氧 基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啤畊-4-基]-丙燒小醇； 4-(3-曱氧基-丙基）-3·[3-(1，1，2,2-四氟_乙氧基）_笨 基]-8-(3-三氟曱氧基·苯基)-3,4_二氫-2Η-苯并[L4]今畊； 二甲基-{2-[3-[>(1，1，2,2-四氟-乙氧基)·苯基] 三氟曱氧基-苯基)-2,3-二氫_苯并[M]噚畊_4_基]_乙& 胺， -318· 200808752 4-(2-哌哜小基-乙基)_3-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基苯 基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚啡； 4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[3·(1，1，2,2-四氟-乙氧基)·笨 基]-8-(3-三氟曱氧基-苯基)_3,4_二氫-2Η-苯并[1，4]噚啡； 4-[2-(4-甲基-旅畊+基)_乙基]_3_[3-(1，1，2,2_四氟-乙 氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-笨并 [1，4]噚畊； 4-曱基_3-[3-(1，1，2,2_四氟-乙氧基)_苯基]各(3-三氟 甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊； 4-乙基-3-[3_(1，1，2,2_四氟-乙氧基）-苯基]_8-(3-三氟 甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]今啡； 4-丙基-3_〇(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]_8_(3-三氟 甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口号啡； 4H-1，4-苯并令井-4-乙醇，2,3-二氫-α-甲基 -3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基(三氟甲氧基）苯 基]-，(3S，aR)-; 4H_1，4-苯并令井_4·乙醇，2,3_二氳_a曱基 -3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]-8_[3兴三氟曱氧基）苯 基]-，(3S，aS)-; —2 丙酮，3-[(3s)-2,3-二氫_3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基) 苯基]-8·[3-(三氟曱氧基）苯基ΜΗ]，4_笨并畤畊_4_ 基]三氟-; 2-丙酮’一 1-[(3s)-2,3-二氮_3_[3_(u，2,2•四氟乙氧基) 苯基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4Η-1，4-苯并啐畊_4_基]_; -319- 200808752 基-苯基)-2,3-二氫_苯并fl，例畊4_基]_乙基胺； "Ν-{2-[3·[3-(1，ΐ，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]·8_(3_三氣甲 乳基-苯基)_2,3·二氫·苯并叫啊··乙基}•乙酿胺； {2-[3_[3-〇，l，2,2-四氣-乙氧基)_苯基]·8_(3-三氟甲氧 土笨基)-2,3-一氫-苯并[μ]十井冰基]-乙基卜胺甲酸 酯； * :基·{2-[3-[3-(1，1，2,2-四氟_乙氧基)_苯基]_8_(3_三 氟甲氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[Μ]啊_心基]_乙基卜胺 甲酸甲酯； —乙氧基)_苯基]各(3_三氣甲 氣基-苯基)-2,3-二氳-苯并[Μ]噚啡_4_基]•乙基}•甲碏 胺； ~ Ν-甲基-Ν_{2-〇[3-(1，1，2,2-四氟—乙氧基）_笨 基]-8·(3_三氟甲氧基-苯基）_2,3_二氫-苯并π，4；κ畊_4_ 基]-乙基}-甲磺醯胺； 2Η_ 4-苯并十井，4-[[(4s)_2,2_二甲基]，3二喝茂燒 4一基]甲基]-3,4_二氫-3_[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）笨 三氟甲氧基)苯基]-，(3S)-; 2H-1，4-苯并崎口井，4-[[(4S)_2,2-二曱基·ΐ，3-二噚茂燒 <基]曱基]-3,4-二氫-3-[3-(1，1，2,2_四氟乙氧基）苯 基]-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-，(3R)-; 1，2-丙二醇，3-[(3S)-2,3_二氫-3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧 基）苯基]-8-[3-(三氟曱氧基）苯基]-4Η-1，4-苯并今畊·4_ -320- 200808752 基]、(2S)-; 1，2-丙二醇，3-[(3R)-2,3·二氫-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧 基）苯基]-8-[3-(三氟甲氧基）苯基]-4Η-1，4-苯并畤畊-4-基]-，(2S)-; 5 2-曱基-1-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)苯基]-8_(3-三 氟曱氧基_苯基)-2,3-二氳-苯并[1，4]哼啡-4-基]-丙烷-2-醇； 3-[3-烯丙基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氬-苯并 [1，4]畤畊-4_基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇； ίο 3-[4-(3,3,3-二氣-2-组基-丙基)-8-(3-三氣甲氧基-苯 基)-3,4-二氳-2H-苯并[1，4]呤啡-3-基]-丙烷_1_醇； 1，1，1-三氟_3-[3-(3-曱氧基-丙基）-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氳-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇； 3-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基）-8-(3-三氟甲氧基-苯 15 基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]畤畊-3-基]-丙烷-1-醇； ^ 1，1，1-三氟-3-[3-(3 -甲氧基-丙基）-8-(3-三氟甲氧基- 苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇； 3,3-二曱基-l-[4-(3,3,3-二氣-2-經基-丙基)-8-(3-三氟 曱氧基-苯基)-3,4-二氳-2H-苯并[1，4]呤畊-3-基]-丁烷-2-20 酮； 3-[3-(5-〔基-17塞吩-2-基）-8-(3-二氟曱氧基-苯 基)-2,3-二氬-苯并[1，4]啐畊-4-基]-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇； 1，1，1-三氟-3-[3-(3-甲氧基噻吩-2-基）-8-(3-三氟曱 氧基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]啐畊-4-基]-丙烷-2-醇； -321 - 200808752 1，1，1-三氟-3-[3-(5-曱氧基-噻吩-2·基）_8_(3_三氟甲 氧基-苯基)-2,3-二氫_苯并[ι，4]噚畊冬基]-丙烷_2-醇； 3-{8-(3,5-二氣-苯基四氟-乙氧基)·笨 基]-2,3-二氫-苯并[1，4]噚畊_4_基卜丨丄^三氟-丙烷醇； 1，1，1-二氟-3-{8-(3-氟-苯基)_3_[3-(ι，ι，2,2-四氟-乙氧 基)-苯基]-2,3_二氳-苯并[μ]喝畊_4_基丙烷_2_醇；
    10 15 η 20 1·氟-3-[3-[3_(l，l，2,2-四氟-乙氧基苯基]各(3_三氟 曱氧基-苯基):2,3-二氫苯并[M]啊+基丙烧冬醇； 1，1，1-二氟冬[8_(3-三氟甲氧基_笨基)冬(3_三氟曱基 -苯基)-2,3-二氫-苯并[M]啊冰基]_丙烧_2一醇； 4H-1，4-笨并十井冰乙醇，8_(3,5_二氟苯基…-二氫 -3·[Μ1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]_a_u氟甲基)_，(％#&; 心1，4,苯并啊冰乙醇，8_(3,5-二氟苯基)_2,3-二氫 -3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）笨基 三氟甲 基)-，(3S，aR)-; 253-二氳-a-氟曱基 -L[3_(三氟甲氧基）苯 4H-1,4_本弁π号啡_4_乙醇 -3_[3-(1，1，2,2,氟乙氧基）苯基] 基]-，(3S，txR)-， 4H-1，4-本并0^π井_4_乙醇，2,3-二氫{氟曱基 tmr四氟乙氧基）苯基]-8识三氟曱氣基）苯 基]-，(3S，aS)-; 友41^1 Μ匕并口可啡|乙醇，2,3•二氮 =乙氧基）苯基]_Η3,4,5-三氟_ 氟甲 基)-，(3S，aS)- ; J -322- 200808752 4H-1，4-苯并令井-4-乙醇，2,3_二氫_Η3_(1 i 22-四 氟乙氧基）苯基]-8-[3,4,5_三氟苯基’ j氟 基K(3S，aR)-; (—鼠甲 > .Μ-苯并十井-4-乙醇，2，m[3叽⑴一四 5 氟乙氧基）苯基]-8_[3, 雙（三氟甲基）苯基]-心(三氟曱 基)_，(3S，aS)-; # 4Η·1，4-苯并令井冰乙醇， 〇 氟乙氧基）苯基]-8-[3，雙（三氟曱基）苯基]-α-(三氟甲 基K(3S，aR)-; 一 10 々Η·1，4·苯并畤畊乙醇，2,3-二氫-3-[3-(三氟曱氧 基）本基]-8-[3,5_(二氟）苯基;μα_(三氟曱基)、(3s，as)_ ; 4H-1，4-苯并4畊-4_乙醇，2,3-二氫_3_[3-(三氟曱氧 基）苯基]-8-[3,5-(二氟）苯基]-a_(三氟曱基)_，(3s，aR)_ ; 4H_1，4-苯并口夸畊-4-乙醇，2,3-二氫_3_〇(三氣甲氧 15 基）本基]""8_[3,4,5_(二氟）苯基]-α·(三氟甲基)_，(3s，aS)-; 姐·1，‘苯并哼畊冰乙醇，2,3·二氫-3-[3_(三氟i曱氧 基）苯基]-8·[3,4,5_(三 I)苯基]氟曱基)、(3s，aR)_ ; 3-曱基-1-[3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]-8-(3_三 氟曱氧基-苯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]十井冰基]-丁烧_2_ 20 醇； 1，1，1-三氟-3-|>(3-曱基-噻吩-2-基）-8-(3-三氟甲氧 基-笨基)-2,3-二氫_笨并[丨，4]啐畊-4-基]-丙烷-2_醇； 3-[3-(3-乙基-噻吩_2-基）冬(3_三氟曱氧基_苯 基)-2,3-二氫-苯并[1，4]令井+基三氣_丙烧1醇； -323- 200808752 1，1，1-三氟-3-0呋喃-2-基-8-(3-三氟甲氧基-笨 基)-2,3-二氳-苯并[1，4]$ϋ井-4-基]-丙烧-2-醇； 1，1，1-三氟-3·[3-[2-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）-苯 基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]畤畊冰 基]-丙烷-2-醇； 1，1，卜三氟_3-[3-苯基各(3_三氟甲氧基-苯基)_2,3-二 氫-苯并[1，4]#畊-4-基]-丙烷|醇； 1，1，1-三氟_3_[3·(4_三氟甲氧基·苯基)_8_(3_三氟甲氧 基-苯基)-2,3-二虱-苯并[1，4]π号τι井冬基]_丙烧_2_醇； 10 15 20 1，1，1-三氟_3-[3_(3-甲氧基-苯基)-8-(3-三氟甲氧基_ 苯基)-2,3-二氳-苯并[1，4]噚畊-4-基]-丙烧-2-醇； 3-|>(3-氯-苯基)_8_(3_三氟曱氧基-苯基>2,3_二氫_ 苯并[1，4]呤畊-4-基]_1，1，1_三氟_丙烷醇； 1，1，1-三氟-3-[3-噻吩-2-基 _8-(3- 基)_2,3-二氫苯并[I，4]令井1基]_丙烷冬醇； 1，1，1-三氟-3-0呋喃j基冬(3-三氟甲氧基_笨 基)-2,3_二氩-苯并[1，4]呤畊_4_基]_丙烷-2_醇； 1，1，1-三氟 _3-[3_[3-(1，1，2,2_ 四氟 _ 乙氧基）_ 苯 基]邻-王氟甲氧基-苯基)_2,3_二氫_苯并[M]嗔啡 fl·丙烧-2-醇；與其對映異構物、非對映異構物、 異構物、溶合物或醫藥上可接受之鹽類。 I 51.:種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第U 中任一項之化合物、鹽或溶合物，與醫 員 劑、賦形劑或稀釋劑之混合物。 _ 又之栽 -324- 200808752 52. —種以醫療有效量之根據申請專利範圍第1至50項中任 一項之化合物、鹽或溶合物於製造醫藥，供治療或預防 哺乳動物中可受CEPT調控影響之疾病或病症上之用途。 53. —種提高個體之HDL-C之方法，該方法包括對有此需要 5 之個體投與醫療有效量之根據申請專利範圍第1至50項 中任一項之化合物、鹽或溶合物。 54. —種提高個體之HDL-C/總膽固醇比例之方法，該方法包 括對有此需要之個體投與醫療有效量之根據申請專利範 圍第1至50項中任一項之化合物、鹽或溶合物。 10 55. —種提高個體之HDL-C/LDL-C比例之方法，該方法包 括對有此需要之個體投與醫療有效量之根據申請專利範 圍第1至50項中任一項之化合物、鹽或溶合物。 56. —種降低個體之LDL-C與非-HDL-C膽固醇中一者或二 者之方法，該方法包括對有此需要之個體投與醫療有效 15 量之根據申請專利範圍第1至50項中任一項之化合物、 〆 鹽或溶合物。 57. 根據申請專利範圍第51項之醫藥組合物，其中該醫療有 效量包括約0.01毫克至約1，〇〇〇毫克之劑量範圍。 58. 根據申請專利範圍第51項之醫藥組合物，其中該醫療有 2〇 效量包括約10毫克至約800毫克之劑量範圍。 59. 根據申請專利範圍第51項之醫藥組合物，其中該醫療有 效量包括約50毫克至約400毫克之劑量範圍。 60. —種以醫療有效量之根據申請專利範圍第1項之化合 物、鹽或溶合物於製造醫藥，供治療或預防選自下列各 -325- ,200808752 61 10 15 成群中疾病或病症上之用途：動脈粥樣硬化、周 、血官疾病、纟脂異常症（包括血三酸甘油自旨過高症、 =膽固醇過焉症、混合血脂過高症與過低·Ηϋ[_血膽固 ^)、過高.LDL·血膽固醇症、血中貝他脂蛋白過高症、 管病=發脂蛋白過低症、家族性_血膽固醇過高症、心血 塞、i灌ϊγ症、絕血症、心臟絕血症、中風、心肌梗 尿病、肥、血管造型術後再狹窄、高血壓、及糖 -種以St謝曰症候群之血管併發症。 物、鹽或;容人:文里之根據申請專利範圍$ 1項之化合 物所組成鮮^於製造醫藥，供治療或預防選自下列各 高死血膽疾f或病症上之用途：動脈粥樣硬化、過 高症、血膦^口㊁醇症血脂異常症（包括血三酸甘油酯過 血膽固醇症醇過向症、混合血脂過高症與過低-HDL_ ^ 、血官疾病（CVD)、糖尿病與肥胖。 -326- 200808752 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
TW096116730A 2006-05-11 2007-05-11 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine and thiazine derivatives as CETP inhibitors TW200808752A (en)

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