TW200806704A - Bio-degradable/absorbable polymer having reduced metal catalyst content, and process for production thereof - Google Patents

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200806704 九、發明說明： 【發明所屬之技彳标領域】 本發明係有關於金屬催化劑之含量（殘留量）少之活體内 分解吸收性高分子及其製法。具體來說，係有關利用金屬 . 5催化劑合成活體内分解吸收性高分子後，減低所得之活體 . 内分解吸收性高分子中之金屬催化劑含量的技術。 I[先前身支名好]| 以往作為活體内分解吸收性高分子已知為聚乳酸、聚 ® 乙醇酸、聚己内酯、三亞甲基碳酸酯、聚二氧陸圜及其共 10聚物，這些活體内分解吸收性高分子係因可於活體内分 解、吸收，故作為縫合線、骨接合材等醫療用植入物利用。 合成如此高分子化合物時，因使用了許多如辛酸錫等 重金屬系之催化劑，故所合成之高分子化合物中將會殘留 金屬催化劑。當此高分子化合物作為醫療用植入物使用 15時，隨著高分子之分解，金屬催化劑將會暴露於體内。金 屬催化劑依該種類而有所不同，但到達一定以上之濃度 ® 時，便可能會對人體引起免疫毒性、遺傳毒性、神經毒性 等不好的影響。因此，將這些高分子作為醫療用植入物使 用時，必須盡量減少金屬催化劑之殘留量。 L 20 另一方面，作為植入物使用之高分子必須具有一定以 • 上之分子量、強度等特性，為得到如此之高分子，於聚合 過程中須要添加一定程度以上之金屬催化劑，因此，必須 除去於水合反應後殘留於兩分子之金屬催化劑。然而，除 去金屬催化劑並不容易且在工業上十分困難。 5 200806704 例如：有將高分子化合物藉有機溶劑溶解後，使金屬 催化劑再沉澱而除去之方法(例如專利文獻1}，但，此方法 不但需要大量溶劑，且會引起高分子之溶解而造成分子量 大幅降低，故不適合作為製造如醫療用具等需要一定以上 強度的材料。又，再沉澱時，因高分子會變成含有許多氣 泡的形狀，故造成成形後容易含有氣泡等問題，不適合工 業生產。 又，專利文獻2中，揭示了丙交g旨與ε -己内醋之共聚 物之製造法’但沒有記載最終之金屬催化劑之含量。此公 10報中，記載了相對於單體使用1〇-7〜10_3m〇l/m〇l之催化劑， 但其實施例中只記載了於單體之每莫耳加入 l(T5mol/mol(金屬含量為22ppm)的催化劑量，沒有具體揭示 將金屬催化劑之含量減少。 又’專利文獻3中’記載了於丙交醋與己内醋添加金屬 15 催化劑1〜2〇ppm、高級醇〇·〇ι〜〇.5wt%，於減壓狀態下聚合 10〜40天，而得到高分子量之活體内分解吸收性高分子之方 法。然而，此方法所得之高分子因末端經高級醇修飾，被 認為與目前為止所使用之活體内吸收性高分子具有不同的 物性(例如：吸收性、安全性），需要多加驗證。又，因金屬 20 催化劑量之使用量過少，聚合時間較長，工業上不適用。 【專利文獻1】專利公表公報昭60-501217號之實施例I 等 【專利文獻2】專利公表公報平6—501045號 【專利文獻3】專利公開公報2000-191753號 6 200806704 本發明係以提供保持適合醫療用植入物等所需之物 性，且金屬催化劑含量極低之安全的活體内分解吸收性高 分子及其製法為目的，又，本發明係以提供可利用於工^ 規模之減低活體内分解吸收性高分子令之金屬催化劑含量 5 的方法為目的。 【發明内容3 本發明人為解決上述課題進行努力研究的結果，發現 在金屬催化劑存在下，藉由將依預定莫耳比之丙交酯（乳酸 裱狀二聚物）與ε -己内酯共聚合所得之活體内分解吸收性 1〇高分子用含有預定體積比之醋酸與異丙醇之混合溶劑洗 淨，可使金屬催化劑之含量經金屬換算為為小於lppm。 具體來說，本發明人發現使用金屬催化劑，藉由將莫 耳比為40/60〜60/40之丙交酯（乳酸環狀二聚物）與£ _己内酯 共聚合而得共聚物，將該共聚物用含有體積比為 15 25/75〜45/55範圍内之醋酸與異丙醇之混合溶劑洗淨及乾燥 後，分子量不會大幅降低，且可有效地除去金屬催化劑。 以下，稱此發明為「第I發明」。 又’本發明人發現藉由使用金屬催化劑將莫耳比為 65/35〜85/15之丙交酯（乳酸環狀二聚物）與ε •己内酯共聚合 20而得共聚物，將該共聚物用含有體積比為45/55〜55/45範圍 内之醋酸與異丙醇之混合溶劑洗淨及乾燥後，分子量不會 大幅降低’且可有效地除去金屬催化劑。以下，稱此發明 為「第II發明」。 以下，詳述本發明。 7 200806704 第i發明 i.活體内分解吸收性高分+ 本發明活體内分解吸收性高分子係為丙交酯/ ε •己内 酯共聚物，且丙交酯與己内酯之莫耳比為40/60〜60/40，較 5佳為45/55〜55/45之範圍内所組成之共聚物。 本發明活體内分解吸收性高分子之重量平均分子量 (Mw)為約50000〜800000，特別為約100000〜500000。由該 範圍内之強度、分解性、及加工性等物性之觀點來看，適 合作為醫療用植入物。 10 活體内分解吸收性高分子所含有之金屬係來自於後述 之活體内分解吸收性高分子製造時用於聚合反應之金屬催 化劑’該金屬可舉例如··納、鉀、鋁、鈥、鋅、及錫等， 例如聚合反應時，使用辛酸錫時，主要含有之金屬為錫。 本發明活體内分解吸收性高分子之該高分子中的金屬 催化M S里極少’經金屬換算為小於。高分子中之金 屬催化劑含量（金屬換算）宜為〇」〜〇 95ppm，較佳為 〇.1〜0.7ppm，更佳為01〜05ppm。因此，本發明活體内分解 吸收性馬分子即使作為醫剌植人物，也幾乎不會有對人 體引起免疫毒性、遺傳毒性及神經毒性等疑慮。 金屬催化劑含量（金屬換算）之測定的實施方式係於高 分子中加入硫酸/石肖酸混合溶液(體積比1: 1)，將此加熱分 解有機成分後，以金屬標準液為基準，將該溶液中含有之 金屬利用电聚發光分析機定量。以辛酸錫為催化劑時之測 疋例係顯示於試驗例1-1(1)。 8 200806704 . 5 • 2任體内分解吸收性高分子之鬚诰 本發明金屬催化劑含量少之活體内分解吸收性高分子 的製造方法係於金屬催化劑存在下，將丙交酯與ε -己内酯 聚合以製造共聚物，該共聚物藉含有體積比為25/75〜45/55 範圍内之醋酸與異丙醇之混合溶劑洗淨及乾燥。利用此製 造方法，可將活體内分解吸收性高分子中之金屬催化劑含 量（金屬換算）減低至小於Ippm。 以下，說明具體的製法。 (1)共聚物之製造 10 首先，共聚物係由丙交酯與ε -己内酯於金屬催化劑存 在下共聚合而製造。 構成丙交酯之乳酸可為L型、D型或DL型中任一者，較 佳者為L型。 15 金屬催化劑係為含有鈉、鉀、鋁、鈦、鋅及錫等金屬 之金屬催化劑，具體來說，可舉例如：乙醇鈉、鉀+丁氧、 • 三乙基鋁、鈦酸四丁酯、辛酸錫（Π)、2-異辛酸錫、醋酸三 苯鍚、氧化鍚、二丁基氧化錫、草酸鍚、氯化錫、及二丁 基二月桂酸錫等。其中，由聚合反應之反應性、安全性等 觀點來看，適合者為辛酸錫(H)。 20 金屬催化劑之使用量對應丙交酯及ε -己内酯之混合 重量為約100〜l〇〇〇ppm (金屬換算為29〜290ppm)，較佳為約 200〜700ppm (金屬換算為48〜203ppm)。 藉由使用該範圍内之金屬催化劑，具有適合作為植入 物用之分子量、強度等特性之共聚物可於較短時間内製 9 200806704 、 5 • 造。若添加的金屬催化劑過少，將會殘留許多未反應之單 體，且因反應時間過長而不適合工業生產，且，由得不到 聚合度大（高分子量之）高分子之觀點來看也不適合。 共聚物可於金屬催化劑存在下，藉由將丙交酯與ε-己 内酯塊狀聚合等之已知之聚合反應製造。具體來說，將丙 父酯與ε _己内酷放入容器内，於當中添加金屬催化劑使含 量達到約200〜700ppm (金屬換算為48〜203ppm)，於氮環境 下，或藉一般方法減壓下，於110〜180°C塊狀聚合2〜20天。 所得乳酸-ε _己内酯共聚物之重量平均分子量(Mw)為 10 約 50000〜800000，較佳為約 looooo〜500000。 又，此時共聚物中之金屬催化劑之含量（金屬換算)相當 於由聚合反應時使用之金屬催化劑而來金屬之含量，為 48〜203ppm 〇 (2)共聚物之洗淨 15 將上述（1)所得之共聚物於小於4〇°C之溫度下用含有體 • 積比為25/75〜45/55範圍内之醋酸與異丙醇之混合溶劑洗 淨，金屬催化劑之含量(金屬換算）可減低至小於lppm。 首先，為提昇金屬含量高之共聚物之洗淨效率，利用 粉碎機將共聚物粉碎至平均粒子徑為約0.3〜4mm為佳。 ， 20 又，平均粒子徑之計算方法係透過各種篩孔尺寸之篩，由 重量比算出，或，抽樣後經顯微鏡觀察算出。 洗淨溶劑為含有醋酸與異丙醇之混合溶劑，此混合溶 劑含有浸潤於高分子中後使醋酸與金屬催化劑生成螯合物 並萃取至溶液中之功能。混合溶劑中之醋酸和異丙醇之體 10 200806704 積比之範圍為25/75〜45/55，且較佳之範圍為27/73〜43/57。 又，視需要可於異丙醇中添加少量醋酸乙醋，此時，異丙 醇與醋酸乙醋之體積比為約99/1〜70/30即可，又，將混合溶 劑之PH值調整至約2〜6即可。 、先淨用之a，谷劑之量（浴比）係，例如：每次洗淨，相 對於冋刀子之ikg乾燥重量為1L以上，較佳為几以上，更佳 為約3 10L。洗淨方法係採用使洗淨之混合溶劑之溫度小於 4〇C ’較佳為15〜3(rc，將高分子浸潰於其中並擾摔之方 法此口 ’合劑之父換次數為5次以上，較佳為約6〜12次，總 〇。十之洗淨％間為48小時以上，較佳為約〜％小時。 洗甲初期時，因高分子中之金屬催化劑殘留量較多， 劑之浴比相對之下較大(例如：相對於高分子之 ’乾燥重量為約4〜8L)，及/或，縮短每次洗淨溶劑之交換 時=。洗乎後半階段時，則宜縮小溶劑之浴比⑼如 :相對 15於网y刀子之lkg乾燥重量為約3〜6L)，及/或，加長洗淨時間。 又最好接著藉由使用異丙醇適當洗淨除去醋酸，以 解除長期保存時分子量降低之疑慮。 。洗甲後之向分子，供應至乾燥步驟。乾燥係以約15〜60 f #又仏為約2G〜5〇°c，經6小時以上，較佳為約1()〜15〇小 了乾爲除去有機溶劑。又，最好先於約加〜饥經約1〇〜3〇 小時預備乾燥除去異丙醇後，再於⑽〜5ΌΌ經約4〇〜100 守乾燥任乾燥時具有常壓〜減壓(例如··約0·01〜O.lPa) ^條件即可’特別是於姻.Gl〜G.G5Pa進行真空乾燥較佳。 藉才木用該乾無條件，可極力抑制高分子分子量的降低。 11 200806704 本發明活體内分解吸收性高分子係依上述步驟製造， 能體时解吸收性高分子之金屬催化狀含量（金屬換 介）j於lppm ’適宜為〇1〜〇 95ppm，較佳為〇 ι〜〇 7ρ脾， 更佳為0.1〜〇.5ppm。 5 X ’讀内分解趙性高分子之重量平均分子量(Mw) 為約5_〜8G_，較佳為約1GGGGG〜65GGGG，更佳為約 2麵0〜觸()〇，_是相練洗賴洗淨狀共聚物之 重里平均分子ϊ之保持率達75%以上，甚至鮮。以上。依本 發明方法，可極力抑制分子量於洗淨步驟時降低。 10 3.用途 本發雜㈣分解载性高分子之特徵係包含金屬催 化劑之含量極低至小於丨麟、即使埋人活體内也狼安全， 且般之成形加工也很容易，因此，適合作為醫療用具原 料(醫療用植入物等）。醫療用植入物可舉例如：縫合線、骨 15接合材、骨折用固定材、組織填補材、組織補強材、組織 被覆材、組織再生用基材、組織修補材、癒合防止材、人 工血官、人工瓣膜、支架、夾子、纖維布、止血材、接著 劑及披覆劑等，以上任-者皆可依已知之成形方法成形。 第II發明— 20 1.活體内分解吸收性；I;公羊 本發明活體内分解吸收性高分子係為丙交醋/卜己内 酯共聚物，且丙交酯與己内酯之莫耳比為65/35〜85/15，較 佳為70/30〜80/20之範圍内所組成之共聚物。 本發明活體内分解吸收性高分子之重量平均分子量 12 200806704 (Mw)為約50000〜800000，特別是約looooo〜500000。由該 範圍内之強度、分解性、及加工性等物性之觀點來看，適 合作為醫療用植入物。 活體内分解吸收性高分子内含有之金屬係來自於後述 5之活體内分解吸收性高分子製造時用於聚合反應之金屬催 化劑，該金屬可舉例如··鈉、鉀、铭、鈥、鋅、及錫等， 例如聚合反應時，使用辛酸錫時，主要含有之金屬為錫。 本發明活體内分解吸收性高分子之該高分子中的金屬 催化劑含量極少，經金屬換算為小於lppm。高分子中之金 10屬催化劑含® (金屬換异）宜為〇. 1〜〇.95ppm，較佳為 0·1〜0.7ppm，更佳為〇·ΐ〜〇.5ppm。因此，本發明活體内分解 吸收性高分子即使作為醫療用植入物，也幾乎不會有對人 體引起免疫毒性、遺傳毒性及神經毒性等疑慮。 金屬催化劑含量（金屬換算）之測定的實施方式係於高 15分子中加入硫酸/硝酸混合溶液(體積比1 : 1)，將此加熱分 解有機成分後，以金屬標準液為基準，將該溶液中含有之 金屬利用電漿發光分析機定量。以辛酸錫為催化劑時之測 定例係顯示於試驗例ΐμΐ(1)。 2·鱼邀ϋ金解吸收性高分子之製造 20 本發明金屬催化劑含量少之活體内分解吸收性高分子 的製造方法係於金屬催化劑存在下，將丙交酯與ε _己内酯 聚合以製造共聚物，該共聚物藉含有體積比為45/55〜55/45 範圍内之醋酸與異丙醇之混合溶劑洗淨及乾燥。利用此製 造方法，可將活體内分解吸收性高分子中之金屬催化劑含 13 200806704 ^ 5 • 10 量（金屬換算）減低至小於Ippm。 以下，說明具體的製法。 (1)共聚物之製造 首先，共聚物係將丙交酯與ε -己内酯於金屬催化劑存 在下共聚合而製造。 構成丙交酯之乳酸可為L型、D型或DL型中任一者，較 佳者為L型。 金屬催化劑係為含有鈉、奸、铭、鈦、辞及錫等金屬 之金屬催化劑’具體來祝’可舉例如：乙醇納、卸丁氧、 二乙基铭、欽酸四丁 S曰、辛酸錫(II)、2-異辛酸锡、醋酸二 苯錫、氧化鍚、二丁基氧化錫、草酸錫、氣化鍚、及二丁 基一月桂酸錫等。其中’由聚合反應之反應性、安全性等 觀點，適合者為辛酸錫(II)。 15 金屬催化劑之使用量相對丙交酯及ε -己内酯之混合 重量為約100〜lOOOppm (金屬換算為29〜290ppm)，較佳為約 200〜700ppm (金屬換算為48〜203ppm)。 籍由使用該範圍内之金屬催化劑，具有適合作為植入 物用之分子量、強度等特性之共聚物可於較短時間内製 造。若添加的金屬催化劑過少，將會殘留許多未反應之單 ' 20 體’且因反應時間過長而不適合工業生產，且，由得不到 聚合度大（高分子量之）高分子之觀點來看也不適合。 共聚物可於金屬催化劑存在下，藉由將丙交酯與ε-己 内醋塊狀聚合等已知之聚合反應製造。具體來說，將丙交 醋與ε-己内酯放入容器内，於當中添加金屬催化劑使含量 14 200806704 - 達到約200〜700PPm (金屬換算為48〜203ppm)，於氮環境 下，或藉一般方法減壓下，於110〜18〇°c塊狀聚合2〜20天。 所得乳酸-ε -己内酯共聚物之重量平均分子量(Mw)為 約 50000〜800000，較佳為約 100000〜5〇〇〇〇〇。 5 又，此時共聚物中之金屬催化劑之含量（金屬撗算)相當 於由5^合反應時使用之金屬催化劑而來金屬之含量，為 48〜203ppm。 (2)共聚物之洗淨 • 將上述（1)所得之共聚物於小於4(TC之溫度下用含有體 10積比為45/55〜55/45範圍内之醋酸與異丙醇之混合溶劑洗 淨，金屬催化劑之含量（金屬換算）可減低至小於lppm。 首先’為提昇金屬含量高之共聚物之洗淨效率，利用 粉碎機將共聚物粉碎至平均粒子徑為約〇.3〜4mm為佳。 又，平均粒子徑之計算方法係透過各種篩孔尺寸之篩，由 15重量比算出，或，抽樣後經顯微鏡觀察算出。 洗淨溶劑為含有醋酸與異丙醇之混合溶劑，此混合溶 • 劑含有浸潤於高分子中後使醋酸與金屬催化劑生成螯合物 並萃取至溶液中之功能。混合溶劑中之醋酸和異丙醇之體 積比之範圍為45/55〜55/45，且較佳之範圍為47/53〜53/47。 ' 20又，視需要可於異丙醇中添加少量醋酸乙酯，此時，異丙 _ 醇與醋酸乙酯之體積比為20%以下，較佳為約1〇〇/0。 洗淨用之混合溶劑之量（浴比)係，例如··每次洗淨，相 對於高分子之1kg乾燥重量為1L以上，較佳為3l以上，更佳 為約3〜10L。洗淨方法係採用使洗淨之混合溶劑之溫度小於 15 200806704 4〇c ’較佳為〜3(rc ’將高分子浸潰於其中並攪掉之 法。混合溶劑之交換次數為4次以上，較佳為約5〜9文之方 計之洗淨時間為30小時以上，較佳為約3〇〜72小時。久，總 洗淨初期時，因高分子中之金屬催化劑殘留量較夕 5故宜使溶劑之浴比彳目對之下較大(例如：相對於高分夕’ 1kg乾燥重量為約4〜8L)，及/或，縮短每次洗淨溶劑=之 時間。洗淨後半階段時，則宜縮小溶劑之浴比(例如人換 對於高分子之lkg乾燥重量為約3〜6l)，及/或，加·相 間為佳。 食洗淨時 1〇 又，最好接著藉由使用異丙醇適當洗淨除去醋酸、 解除長期保存時分子量降低之疑慮。 ' 洗淨後之高分子，供應至乾燥步驟。乾燥係以約“Μ C，較佳為約20〜5(TC，經6小時以上，較佳為約1〇〜15〇= 時乾燥除去有機溶劑。又，最好先於約2〇〜35t經約]、 15小時預備乾燥除去異丙醇後，再於約35〜50°C經約4〇 1〇〇 小時乾燥。任一乾燥時具有常壓〜減壓(例如：約〇 〇1〜〇卟= 之條件即可，特別是於約0·01〜〇.〇5Pa進行真空乾燥較佳1 藉採用該乾燥條件，可極力抑制高分子之分子量的降低 本發明活體内分解吸收性高分子係依上述步驟製造， 20該活體内分解吸收性高分子之金屬催化劑之含量（金屬換 算）小於lPPm，適宜為0.1〜〇.95ppm，較佳為〇1〜〇·7ρ帅，、 更佳為0·1〜0.5ppm。 又，活體内分解吸收性高分子之重量平均分子量(Mw) 為約50000〜800000，較佳為約looooo〜65〇〇〇〇，更佳為約 16 200806704 5 U^MOCKKH)以對於洗料洗淨後之共聚物之 重里平均分子1之保持率達75%以上，甚至8_上。依本 發月方法▼極力抑制分子量於洗淨步驟時降低。 3.用途 本發明活體内分解吸收性高分子之特徵係包含金屬催 化劑之含ϊ極低至小於lppm、即使埋人活體内也很安全， 且-般之成形加工缝容胃，目此，適合作為#療用具原 料(醫療用植入物等）。醫療用植入物可舉例如：缝合線、骨 接口材s折用固定材、組織填補材、組織補強材、組織 10 被覆H織再生用基材、組織修補材、癒合防止材、人 工如管、人工瓣膜、支架、夾子、纖維布、止血材、接著 劑及披覆解，以场—者皆可依已知之成形方法成形。 圖式簡單說明 15 第1圖所示係試驗w_3中高分子之乾燥溫度與分子量 保持率之關係之圖表。 第2圖所示係試驗例n_3中高分子之乾燥溫度與分子量 保持率之關係之圖表。 L· * 20 接著藉由以下之製造例、實施例及試驗例更加詳細說 明本發明。 第I發明 [製造例1-1] 於玻璃反應管中加入丙交醋與^己内酿（莫耳比50: 50) ’於其中加入辛酸錫3_m(錫金屬換算：π㈣在 17 200806704 氮玉衣境下，耩般方法聚合後可得重量平均分子量4〇萬之 高分子。將此高分子利用粉碎機粉碎，得到平均粒子徑為 3.0mm之粒狀的咼分子’此高分子中殘留錫量為8〇ppjn。 又’平均粒子徑係利用各種篩孔尺寸之篩而由重量比 5 算出。 [試驗例1_1] 將製造例Μ所得之高分子浸潰於相對於lkg高分子重 篁為5L之表1中所示之混合溶液，利用攪拌裝置於2〇它攪拌 4小時，更換溶液再攪拌4小時，再更換溶液攪拌洗淨“小 10時。重複3次這一系列之操作，即，總時間為72小時，使用 同一組成之溶液共洗淨9次。接著，浸潰於5L2〇〇C之異丙醇 1小時，更換液體後再1小時，進行藉異丙醇之攪拌洗淨。 將所得高分子於30°C真空乾燥(〇.〇ipa)24小時，接著於 40C真空乾燥(〇.〇ipa)48小時除去溶劑。 15 測定所得高分子之金屬催化劑之含量（殘留錫量)與分 子里保持率，其結果顯示於表1。又，測定方法如以下所示。 (1) 金屬催化劑之含量之測定 於所得高分子添加硫酸/硝酸混液(體積比i: ，緩緩 加熱分解有機成分後，以市售之錫標準液（氯化錫二水合 20物’和光純藥（WAKO)製）為標準，利用電漿發光分析機 (CID AP型’日本傑若魯•亞許(ja订en_Ash)製）進行定量。 (2) 分子量之測定 利用三氯甲烷將高分子溶解，藉膠體透析層析儀(GPC) 以♦笨乙烯標準品作為標準，測定重量平均分子量(Mw)。 18 200806704 分子量保持率(％)顯示於下式。 分子量保持率（％ )=(洗淨後之高分子之重量平均分子 量)/(洗淨前之高分子之重量平均分子量)xl〇〇 【表1】

洗淨溶劑之體彩 ί 比(％) 聚合物 狀態 殘留錫 量 分子量 保持率 醋酸 異丙醇 醋酸乙 酯 比較例 1-1 10% 90% - 膨脹 C A 比較例 1-2 20% 80% - 膨脹 Β A 實施例 1-1 30% 70% - 膨脹 A A 實施例 1-2 40% 60% - 膨脹 A A 比較例 1-3 50% 50% - 溶解 \ \ 實施例 1-3 30% 65% 5% 膨脹 A A 5 錫殘留量 A :小於lppm Β ·· 1〜6ppm C : 6ppm以上

分子量保持率A : 75%〜100% B : 60%〜75% C :小於60% 依表1，實施例1-1〜1-3之高分子中，來自金屬催化劑之 錫之殘留量減低至小於Ippm，且洗淨後之分子量保持率高 10 外觀也沒有問題，並且洗淨前後物理上之特性幾乎沒有變 化。 相對於此，比較例1-1、1-2雖分子量保持率良好，但錫 之殘留量較大，又，比較例1_3因醋酸之比例較大而造成高 分子溶解。 15 [試驗例1-2]洗淨溫度與殘留錫量及分子量保持率之 19 200806704 關係 將製造例1-1所得高分子浸潰於相對於lkg高分子重量 為5L之表1之實施例1-1中所示之混合溶液，分別於20°C、 3〇C、40°C時，利用攪拌裝置攪拌4小時、更換溶液再攪拌 5 4小日守、再更換溶液攪拌洗淨16小時，重複3次這一系列之 操作，即，總時間為72小時，使用同一組成之溶液共洗淨9 次。接著，浸潰於5L之異丙醇在2(rci小時，更換液體後再 1小時，進行藉異丙醇之攪拌洗淨。 此洗淨操作之途中，於第3次、第5次、第6次、第8次、 10及第9次洗淨終了時取樣，，將取樣之高分子浸潰於 1〇〇mL之異丙醇中，_裝置於2G°C攪拌1小時，更換 /合液後再攪拌丨小時，即，只用異丙醇洗淨共2小時。將所 得高分子於3代真空乾燥(〇·〇㈣24小_，接著於机真空 乾燥(0.01Pa)48小時除去溶劑。 15」収所得高分子之金屬催化劑之含量（殘留錫量)與分 子里保持率，其結果係顯示於表2。又，測定方法與試驗例 1-1所記載之方法相同。 一表係貞不洗#溫度與殘留錫量隨時間之變化，表3係 顯示洗淨溫度與分子量簡率隨時間之變化。 20 200806704 【表2】 殘留錫量(ppm) 時間(h) 20°C 30°C 40°C 0 79 79 79 24 2.8 1.6 1.7 32 LI 0.5 0.5 48 0.5 0.5 56 72 斜線部：小於檢驗界限(0.5ppm) 5 【表3】 分子量保持率(％) 時間(li) 20°C 30°C 40°C 0 100 100 100 24 92 89 71 32 87 86 67 48 83 81 57 56 81 82 51 72 82 75 49 依表2,任一溫度皆可能藉本洗淨方法將殘留錫量減低 至小於Ippm，且40°C時將殘留錫量減低至小於lppm之所需 10 時間最短，但根據表3，發現40°c時分子量會隨著時間大幅 減低。 另一方面，洗淨溫度為20°C與30°C時，從表2雖看不出 將殘留錫量減低至小於lppm所需之時間的顯著差別，但表3 中可看出20°C時之分子量保持率較30°C時高的傾向。 15 [試驗例I - 3 ]乾燥溫度與分子量保持率之關係 對製造例1-1所得之高分子進行試驗例1-1之實施例1-1 21 200806704 - ㈣之洗淨方法中中至乾燥之前之操作，且在將洗淨完成 後之高分子於30°C乾燥24小時後，再於奶真空乾燥 _Pa)48小時或於7代真空乾燥_pa)i2小時除去溶 劑。 5 根據第1圖’於4〇°C中乾燥之實施例W之高分子之分子 量㈣率為82.2%’秘巾乾燥之高好之分子量保持 率大幅減低為61.0%。 _ [製造例II-1] 10 於玻璃反應管中加入丙交酿與ε-己内醋（莫耳比75: 25)，於其中加入辛酸錫300ppm(錫金屬換算·· 87ppm)，在 氮環境下，藉-般方法聚合後可得重量平均分子量7〇萬之 高分子。將此高分子利用粉碎機粉碎，得到平均粒子徑為 3.0mm之粒㈣高分子’此高分子中殘㈣量為卿阿。 15 又，平均粒子徑係利用各種篩孔尺寸之筛而由重量比 算出。 _ [試驗例II-1] 將製造例n-i所得之高分子浸潰於相對於ikg高分子重 量為5L之表4中所示之混合溶液，利_拌裝置於贼授摔 ^ 2〇 4小時’、更換溶液再攪拌4小時，再更換溶液授拌洗淨16小 ' ~重複2人、系列之操作，即，總時間為48小時，使用 同-組成之溶液共洗淨6次。接著，浸潰於几之抓之異丙 醇1小時^換液體後再1小時，進行藉異丙醇之攪拌洗淨。 將所付间刀子於3〇c真空乾燥⑼〇叫24小時接著於 22 200806704 4〇°C真空乾燥(〇.〇lPa)48小時除去溶劑。 測定所得高分子之金屬催化劑之含量(殘留錫量）與分 子量保持率，其結果顯示於表4。又，測定方法如以下所示。 (1) 金屬催化劑之含量之測定 於所得高分子添加硫酸/硝酸混液(體積比！ ：1)，缓缓 加熱分解有機成分後，以市售之錫標準液（氯化錫二水合 物’和光純藥（WAKO)製）為標準，利用電漿發光分析機 (CID-AP型’日本傑若魯•亞許(Jarrdl_Ash)製）進行定量。 (2) 分子量之測定 利用二氯甲烷將高分子溶解，藉膠體透析層析儀(GPC) 以聚苯乙烯標準品作為鮮，測定重量平均分子量(Mw)。 分子量保持率（％)顯示於下式。 分子量保持率（％)=(洗淨後之高分子之重量平均分子 置)/(洗淨刖之高分子之重量平均分子量）χΐ〇〇

20 23 200806704 【表4】 洗淨溶劑之體積比(％) 聚合 殘留 鍚量 分子 醋酸 異丙 乙醇 丙酮 醋酸 物狀 量保 醇 酸 乙酯 態 持率 比較 例 II-1 50% 50% - 溶解 \ \ 比較 例 II-2 50% 25% 25% 膨脹 Β C 比較 例 II-3 10% 80% 10% 膨脹 Β A 比較 例 ΙΙ·4 10% 90% - 膨脹 C A 比較 例 ΙΙ-5 30% 70% - 膨脹 Β A 實施 例 ΙΙ-1 50% 50% - 膨脹 A A 比較 例 ΙΙ-6 70% 30% 溶解 \ \ 鍚殘留量 A ··小於lppm B ·· 1〜6ppm C ·· 6ppm以上 分子量保持率A : 75%〜100% B : 60%〜75% C :小於60% 5 依表4，實施例II-1之高分子中，來自金屬催化劑之錫 之殘留量減低至小於lppm，且洗淨後之分子量保持率高外 觀也沒有問題，並且洗淨前後物理上之特性幾乎沒有變化。 相對於此，比較例II-2〜II-5中錫殘留量超過lppm，且 比較例II-2中分子量保持率大幅降低，又，比較例II-1、II-6 10 中甚至造成高分子溶解。 [試驗例II-2]洗淨溫度與殘留錫量及分子量保持率之 關係 將製造例II-1所得高分子浸潰於相對於1kg高分子重量 24 200806704 — 為5L之表4之實施例Π-l中所示之混合溶液，分別於2〇°C、 40t時，利用攪拌裝置攪拌4小時、更換溶液再攪拌4小時、 再更換溶液攪拌洗淨16小時，重複2次這一系列之操作， 即，總時間為48小時，使用同一組成之溶液共洗淨6次。 . 5 此洗淨操作之途中，於第2次、第3次、第5次、及第6 • 次洗淨終了時取樣2〇g，將取樣之高分子浸潰於lOOmL之異 丙醇中，利用攪拌裝置於20°C攪拌1小時，更換溶液後再攪 拌1小時，即，只用異丙醇洗淨共2小時。將所得高分子於 _ 30°C真空乾燥（〇.〇lpa)24小時，接著於40°C真空乾燥 10 (0.01Pa)48小時除去溶劑。 表5係顯示洗淨溫度與殘留錫量隨時間之變化，表6係 顯示洗淨溫度與分子量保持率隨時間之變化。 【表5】 殘留錫量(ppm) 時間(h) 20°C 40°C 0 " 73~~ 73 8 3.6 1.6 24" 1.0 0.4 32 0.5 48 0.5 15 【表6】 分子量保持率(％) 時間(h) 0 20X 40°C 100 100 8 92 79 24 ] 90 71 32 91 53 48 95 46 25 200806704 - 依表5，任一溫度皆可能藉本洗淨方法將殘留錫量減低 至小於Ippm，且40°C時將殘留錫量減低至小於Ippm之所需 時間最短，但根據表6，發現40°C時分子量會隨時間大幅減 低。另一方面，洗淨溫度為20°C時，48小時後分子量保持 5 率仍維持90%以上。 [試驗例IU]乾燥溫度與分子量保持率之關係 對製造例Π-l所得高分子進行試驗例II-1之實施例IM 所示之洗淨方法中至乾燥之前之操作，且在將洗淨完成後 _ 之高分子於30 t乾燥24小時後，再於40它真空乾燥 10 (0.01Pa)48小時或於70°c真空乾燥（0.01Pa)12小時除去溶 劑。 根據第2圖，於40°C中乾燥之實施例Π-1之高分子之分 子量保持率為78.7%，而於70°C中乾燥之高分子之分子量保 持率大幅減低為54.6%。 15 本發明(第I發明及第II發明）中，藉由將丙交酯與ε-己 内酯共聚合反應後之高分子經預定比例之醋酸與異丙醇混 ® 合溶劑洗淨及乾燥，減低由聚合反應時之金屬催化劑而來 之金屬含量，且，可製造分子量之減少很小之活體内分解 吸收性高分子。所得活體内分解吸收性高分子與以往製品 ^ 20 於物理化學上之特性相比並不遜色，且因可利用一般工業 、 上的方法加工，特別適合利用作為醫療用具原料(醫療用植 入物等）。 【圖式簡單說明3 第1圖所示係試驗例1-3中高分子之乾燥溫度與分子量 26 200806704 〃 保持率之關係之圖表。 第2圖所示係試驗例II- 3中高分子之乾燥溫度與分子量 保持率之關係之圖表。 【主要元件符號說明】 5 無

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Claims (1)

1. 200806704 十、申請專利範圍： -種活體内分解吸收性高分子，係由丙交自旨與卜己内 酉曰之/、承物構成’且金屬催化劑之含量經金屬換算為小 於Ippm者。 5 2·如申凊專利範圍第1項之活體内分解吸收性高分子，係 由莫耳比為40/60〜60/40範圍内之丙交酯與ε_己内酯 的共聚物，或，莫耳比為65/35〜85/15範圍内之丙交酯 與ε-己内酯的共聚物所構成，且金屬催化劑之含量經 金屬換异為為小於Ippm者。 10 3· 一種醫療用植入物，係含有如申請專利範圍第〗或2項 之活體内分解吸收性高分子者。 4· 一種製法，係金屬催化劑之含量經金屬換算為為小於 lppm之活體内分解吸收性高分子之製法，包含：（1)將 莫耳比為40/60〜60/40範圍内之丙交酯與ε _己内酯於 15 金屬催化劑存在下共聚合以製造共聚物之步驟；及(2) 將該共聚物於小於40°C之溫度下，用含有體積比為 25/75〜45/55範圍内之醋酸與異丙醇的混合溶劑洗淨及 乾燥之步驟。 5·如申凊專利範圍第4項之製法，其中前述步驟（〗）中構成 2〇 丙交酯之乳酸為L型、D型、或DL型。 6·如申請專利範圍第4或5項之製法，其中前述步驟(2) 中洗淨時混合溶劑之溫度為約15〜3〇°c。 7·如申明專利範圍第4項之製法，其中前述步驟(2)中混合 溶劑之父換次數為5次以上，總洗淨時間為48小時以 28 200806704 8.如申請專利範圍第4項之製法，其中前述金屬催化劑係 選自於由辛酸錫(II)、2_異辛酸錫、醋酸三苯錫、氧化 錫、二丁基氧化錫、草酸錫、氯化錫、及二丁基二月桂 5 酸錫所構成之群之至少一種。 9·如申請專利範圍第4項之製法，係於前述步驟(2)中將洗 淨後之共聚物於約20〜351真空乾燥約1〇〜3〇小時後， 再於約35〜50°C真空乾燥約40〜1〇〇小時。 10. —種方法，係使活體内分解吸收性高分子之金屬催化劑 〇 之含量減低至經金屬換算為小於lppm者，該方法包 含·（1)將莫耳比為40/60〜60/40範圍内之丙交酯與ε_ 己内酯於金屬催化劑之存在下共聚合以製造共聚物之 步驟；及(2)將該共聚物於小於4〇°c之溫度下，用含有 體積比為25/75〜45/55範圍内之醋酸與異丙醇之混合溶 5 劑洗淨及乾燥之步驟。 11· 一種製法，係醫療用植入物之製法，包含:(1)將莫耳比 為40/60〜60/40範圍内之丙交酯與ε-己内酯於金屬催 化劑之存在下共聚合以製造共聚物之步驟；（2)將該共聚 物於小於40。〇之溫度下，用含有體積比為25/75〜45/55 ° 範圍内之醋酸與異丙醇之混合溶劑洗淨及乾燥，使金屬 催化劑之含量經金屬換算為小於lppm之步驟；及(3) 將上述(2)中所得之共聚物成形為醫療用植入物之步驟。 12.如申請專利範圍第11項之製法，其中前述醫療用植入 物係選自於由缝合線、骨接合材、骨折用固定材、組織 29 200806704 15

   20 丄斗·如甲請專利範圍 填補材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、 組織修補材、癒合防止材、人工血管、人工瓣膜、支架、 夾子、纖維布、止血材、接著劑及彼覆劑所構成之群之 至少一種。 13. —種製法，係金屬催化劑之含量經金屬換算為小於 Ippm之活體内分解吸收性高分子之製法，包含··將 莫耳比為65/35〜85/15範圍内之丙交酯與己内醋於 金屬催化劑之存在下共聚合以製造共聚物之步驟；及(幻 將該共聚物於小於40°C之溫度下，用含有體積比為 45/5S〜55M5範圍内之醋酸與異丙醇之混合溶劑洗淨及 乾燥之步驟。 成丙交酯之乳酸可為L型、D型、或£^型 15·如申請專利範圍第13或14 製 、一 ^ 左丹甲刖述步驟（2) 中洗淨時混合溶劑之溫度為約15〜3〇它。 16.如申請專職圍第13項之製法，其中前述步驟⑺中混 合溶劑之交換錄為4 :欠以上，總洗淨相為 以上。 17·如申請專利範圍第13項之肢，其巾前述 係選自於由辛酸錫(11)、2•異辛酸錫、醋醆三笨錫、^ 化鍚、二丁基氧化錫、草酸錫、氯化锡、及二一乳 桂酸錫所構成之群之至少一種。 丁基一月 18.==13項之製法’係，叫將洗淨 曼之、水物於約20〜35°C真空乾燥約1〇〜3〇 小時後，再 30 200806704 於約35〜50°C真空乾燥約40〜100小時。 19· 一種製法，係使活體内分解吸收性高分子之金屬催化劑 之έ里減低至經金屬換算為小於Ippm者，該方法包 含·⑴將莫耳比為65/35〜85/15範圍内之丙交酉旨與£-^ 5 己内S旨於金屬催化劑之存在下共聚合以製造共聚物之 ， 步驟；及(2)將該共聚物於小於40°C之溫度下，用含有 體積比為45/55〜55/45範圍内之醋酸與異丙醇之混合溶 $ 劑洗淨及乾燥之步驟。 2〇·種製法，係醫療用植入物之製法，包含：（丨)將莫耳比 為65/35〜85/15範圍内之丙交酯與£_己内酯於金屬催 化劑之存在下共聚合以製造共聚物之步驟；（2)將該共聚 物於小於40。。之溫度下，用含有體積比為 45/55〜55/45 範圍内之醋酸與異丙醇之混合溶劑洗淨及乾燥，使金屬 1 催化背!之含i經金屬換算為小於lppm之步驟；及⑺ 將上述(2)中所得之共聚物成形為醫療用植入物之步驟。 _ 21·如申巧專利範圍第20項之製法，其中前述醫療用植入 物係延自於由縫合線、骨接合材、骨折用固定材、組織 、補材、、且織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、 ,2〇 、组織修補材、癒合防止材、人工血管、人工瓣膜、支架、 ， 夾子、_布、止血材、接著劑及彼覆騎構成之群之 至少一種。 31 200806704 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：