TW200806672A - Buprenorphine derivatives and uses thereof - Google Patents

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200806672 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於丁基原啡因（buprenorphine)衍生物及其 用途。 【先前技術】 以較安全、長效之類鴉片取代濫用之鴉片以治療鴉片 濫用及成癮經常爲成功之藥治學干預策略。海洛因，一種 廣泛濫用之鴉片，可作爲mu-鴉片受體（mu-opioid receptor，MOR)之激動劑。海洛因使用靜脈注射而經常被濫 用，經常因成癮者間共用針頭，而導致致命性感染（例如C 型肝炎及HIV/AIDS)之傳播。已使用持沙酮（Methadone)作 爲替代性M0R激動劑。持沙酮爲口服有效者，且具有足夠 之持續作用時間而可以每日單一劑量給予。近來，已將丁 基原啡因1，21-(環丙基-7a -[(S)-l-羥基-1，2,2-三甲基丙 基]-6，14-內-乙醇-6,7,8，14-四氫-奧列巴文（〇!^&乂丨1^)，一種 M0R部分激動劑，作爲藥劑療法（參見，例如，U.S. Pat· No· 4,935,428)。關於部分M0R激動劑，其對M0R·調節之作用 較完全M0R激動劑（例如，持沙酮）具有較低之上限。因此， 丁基原啡因較完全M0R激動劑具有較高之安全性限度。此 外，丁基原啡因亦具有長持續作用時間。丁基原啡因之增 強的安全性，伴隨其延長之持續時間，可達到相當長之給 藥間隔，典型地爲每24小時，但其可延長至每72小時或 以上。 200806672

相對於持沙酮，丁基原啡因之較佳的安全性槪況已使其成 爲門診醫生之藥方，實質上其降低治療成本，以及增加成 癮者於藥劑療法治療之人數。 爲了治療鴉片濫用及成癮，丁基原啡因係調配成舌下 投予之錠劑，且以商標名Subutex®販售。Subutex®之每日維 持劑量爲4_16毫克之範圍。Subutex®可立即溶於水性介 質，使其可供成癮者藉由將該錠劑溶於水中而濫用該調配 物，然後注射所得之溶液。爲抵銷此濫用，丁基原啡因係 與MOR拮抗劑納洛酮（nal〇xone)以4 ·· 1比例調配成混合物 (Suboxone®) 〇 丁基原啡因之舌下投予具有數種缺點，顯著地爲經口 投予時需避免呑下該錠劑因爲丁基原啡因之生物利用率低 (〜5%)。相較下，經舌下吸收時丁基原啡因之生物利用率約 50% (參見，例如，；[asinski 及 Preston，B uprenorphine，Ed. A Cowan, JW Lewis, Wiley-Lis, NY pp. 189-211)。

Stinchcomb 等人於 Phn ( 1 995)，12，1 526- 1 529 中 說B月數SI 丁基原啡因之酯衍生物。已說明該酯類之物理化 200806672 學特性，且與丁基原啡因鹽酸鹽及其游離鹼之特性比較。 Stinchcomb 等人亦於 5k/· Phn ( 1 996)，19，263-267 and Phn (1996)，13，1519-1523 中說明此等酯類之 經皮吸收。已公開之美國專利申請案第2005/0075361號之 Wang等亦說明某些丁基原啡因衍生物，經由肌肉或皮下遞 送時顯著地其可用於舒緩疼痛。 【發明內容】 本文係說明丁基原啡因1 (結構如下所示）之酚性羥基 之酯衍生物。通常，此等衍生物包含一連結至前述酚性羥 基之氧之部分。該部分可包含，例如，末端羧酸基團，或 羧酸基團之酯。如本文所述，許多此等衍生物可藉由將丁 基原啡因與二羧酸、相對應之酸酐或其等同物，例如具有 良好離去基（例如，甲苯磺酸鹽、碘、溴、或氯）之二殘酸 之酯反應而製造。該新穎之酯類，例如，呈固體劑型，可 用於治療身體上依賴鴉片，或遭受疼痛，例如，嚴重或慢 性疼痛之人士。該固體劑型具有極佳之安全性槪況，增強 之持續作用時間，及降低之濫用的可能性。 於一觀點中，本發明之特徵爲結構I之化合物，或其 200806672

R1爲 (1) Ci-Ci。直鏈或支鏈伸烷基，可經芳香環取代， (2) -(CH2)PCH = CH(CH2)P-，其中各p獨立地爲0至4之 整數， 或（3) -(CH2)nX(CH2)n-，其中各η爲0至2之整數，X 爲〇、S、ΝΗ、N(C〇〇CH2Ph)，

具有1，2-、1，3-、或1，4-取代，其中Y爲〇、S或NH， 具有1，2-、1,3-、或1，4-取代或

200806672 其中m爲1至4之整數； R2爲11或直鏈或支鏈烷基。 另一觀點中，本發明之特徵爲結構IA之化合物，或其鹽；

IA R1爲 (1) Ci-Cio直鏈伸烷基， (2) 經1至4個甲基或1個苯基取代之直鏈伸烷基， 或（3) -(CH2)PCH = CH(CH〇P-，其中各p獨立地爲0至3 之整數。 另一觀點中，本發明之特徵爲結構IA1之化合物，或其 200806672

IAl 另一觀點中，本發明之特徵爲結構IA2之化合物，或其

又另一觀點中，本發明之特徵爲結構II之化合物，或 其鹽； -10- 200806672

II 各η爲0至2之整數，X爲〇、S、NH、N(C〇〇CH2Ph)

具有1，2-、1，3-、或1，4-取代，其中Y爲〇、S或NH 具有1，2-、1，3-、或1，4-取代’或 其中m爲1至4之整數。 本文所述之化合物及/或組成物包含可呑食之固體劑 型，供舌下及/或經頰施用。本文所述之化合物及/或組成物 亦可經由其他途徑投予，例如靜脈內、肌內或經皮投予。 -11- 200806672 另一觀點中，本發明之特徵爲於患者中治療鴉片濫用 及/或成癮之方法，該方法係藉由對該患者投予治療有效量 之一或多種本文所述之化合物及/或組成物。 另一觀點中，本發明之特徵爲於患者中，例如人類患 者，減輕或治療疼痛之方法，該方法係藉由對該患者投予 治療有效量之一或多種本文所述之化合物及/或組成物。 各觀點或具體實施例可具有任一項下列優點，或下列優點 之組合。本文所述之化合物及/或組成物係用於治療鴉片成 癮。某些化合物及/或組成物可減少濫用之可能性，至少一 部分濫用之可能性因爲其親水性降低且於水中之可溶性降 低。治療只需簡單使用且較少出現不正確之傾向。該化合 物及/或組成物可於醫院外之治療時使用。該化合物及/或組 成物爲強效之止痛劑其可減輕中等-至-嚴重程度之疼痛。 該化合物及/或組成物可藉由各種便利的途徑投予，包含經 口、舌下、經頰、靜脈內、肌內或經皮投予。該化合物及/ 或組成物可由多種不同狀態提供，包含固體及液體。該化 合物及/或組成物可由多種便利的型式提供，包含錠劑、粉 末及貼片。該化合物及/或組成物可呈水-可溶性或水-不溶 性。該組成物具有增強之生體利用率及增強之持續作用時 間。相較於丁基原啡因該化合物及/或組成物具有較緩慢之 開始作用。 除非另行界定，本文中所使用之所有技術性及科學性名 詞具有熟於本發明所屬技藝者一般了解之相同意義。本發 明所使用之方法及材料詳述於本文中；其他，亦可使用此 技藝中已知之方法及材料。該材料、方法、及實施例僅供 -12- 200806672 示範而不應視爲限制。本文中提及之所有刊物、專利申請 案、專利、及其他參考資料其完整內容係以參考資料合倂 於本文。若產生衝突，本說明書，包含定義，會控制。 本發明之其他特徵及優點將由下列實施方式及圖示，及 申請專利範圍之詳細說明而明瞭。 【實施方式】 本文係說明丁基原啡因之酚性羥基之新穎之酯衍生 物。該新穎之酯類可用於，例如，治療身體上依賴鴉片之 人士。可提供包含一或多種新穎酯類之各種固體劑型。該 固體劑型爲，例如，可吞食、或經由舌下施用。 丁某原啡因衍生物 該酯衍生物通常如結構I之化合物或結構I之化合物 之鹽類所述。

I 結構I中，R !爲（1) C ! - C ^。直鏈或支鏈伸烷基部分，可經芳 -13- 200806672 香環取代，例如，碳環或雜環芳香環；（2) -(CH2)PCH = CH(CH2)P-部分其中各P獨立地爲0至4> 或（3) -(CH〇nX(CH2)n-部分，其中各η爲〇至2之整 爲〇、S、ΝΗ、結構2 (下式）所示之5-員環（該結構 1，2-(下式結構2Α)、1，3- (2Β)、或1，4-取代（2C)其中 S或ΝΗ)、結構3 (下式）所示之苯環（該結構3具有 (3Α)、1，3- (3Β)、或 1,4-取代（3C)其中 Υ 爲〇、S 或 或5-、6-、7-或8-員烷基環，如結構4 (下式）所示 爲5-、6-、7 -或8 -員院基環之實例中，可利用各個 之所有位置異構物，例如，5 -員環之1，2 ·及1，3 -耳又# I中，R2爲11或Ci-Ce直鏈或支鏈烷基。 之整數； 數，X 2具有 Y爲〇、 1,2-NH)、 。於X 環系統 t。結構

3A 3B ^

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Ci-Ci。直鏈或支鏈烷基部分之某些實例包含，例如 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2·、-CH2CH2CH2CH2CH2-及下 式結構5、6、7、及8。

經芳香族環取代之G-Cm)直鏈或支鏈烷基部分之某些 實例包含下式結構9、10、11、及1 2。

-15- 200806672 該芳香族環可爲，例如，單環或稠合環。該芳香族環可爲 碳環（例如，苯環或萘環系統）、雜環（例如噻吩衍生物、呋 喃衍生物、或吡咯衍生物）或稠合碳環及雜環。 特定具體實施例中，Ri爲-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2- ^ -CH2CH(CH3)CH2. > -CH2C(CH3)2CH2- ' -CH2〇CH2-、-CH2SCH2-、-CH2NHCH2-、或 -CH2N(C〇〇CH2Ph)CH2-。 於R2爲Ci-C6直鏈或支鏈烷基部分之例中，r2可爲，例 如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁 基、第三-丁基、戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲 基丙基、戊基、己基、4-甲基戊基、甲基戊基、2-甲基戊 基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2,2-三甲基丙基、及1，1,2-三甲基丙基。 某些具體實施例中，R2爲H，以提供結構IA之化合物， 或其鹽類。

此等實例中，結構IA中，L爲（1) Ci-Cn直鏈伸烷基部分； (2)經1至4個甲基或1個碳環芳香族環（例如，苯基）取代 -16- 200806672 之Ci-Cs直鏈伸院基部分；或（3) -(CDpCH^CHCCH^p·部分 其中各P獨立地爲0至3之整數。 某些具體實施例中，結構IA之化合物或鹽類爲其中 ^爲C2-C5直鏈伸烷基者，例如，-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2- ' -CH2CH2CH2CH2CH2- ^ -CH2CH(CH3)CH2. 或-CH2C(CH3)2CH2-。 特定具體實施例中，該化合物爲結構IA1或IA2之化 合物，或其鹽。

某些具體實施例中，r2爲Η，以及R!爲 -(CH2)nX(CH2)n-，以提供結構II之化合物，或其鹽類。 -17- 200806672

(CH2)n

HO

II 此等實例中，-((：112)11又（(：112)11-可爲上述任一部分。於特定具 體實施例中，各事件中n爲1以及X爲S、NH、N(C〇〇CH2Ph) 或〇。 製造丁基原啡因衍牛物之方法 結構I之化合物可由，例如，該酸/游離-鹼（IA)製備， 其係藉由將該酸/游離鹼溶於醇，例如，甲醇或乙醇，然後 以所欲之R2之重氮烷（R2-H)N2 13處理該酸/游離鹼溶液。 某些具體實施例中，係使用過量之重氮烷。某些具體實施 例中，重氮烷係溶於醚，例如乙醚。某些具體實施例中， 重氮烷係於降溫下，例如，5 0 °C以下，添加至該酸/游離鹼 中，添加後，使該溶液溫熱至室溫。利用重氮化合物進行 竣酸類之酯化作用係討論於Furrow，入Ziner. Soc.， 126，1 2222- 1 222 3 (2004)。該酯之純化作用可藉由將粗反應 混合物通過含有吸附劑（例如，氧化鋁或氧化矽）之層析管 柱，然後使所得之物質再結晶而完成。 -18- 200806672

>°

通常’結構ΙΑ之化合物可由，例如，丁基原啡因1或 丁基原啡因之苯氧基金屬鹽1 Α (例如，鈉鹽）與二羧酸14， 或其酸酐15製備。例如，該二羧酸可爲丙二酸、琥珀酸、 戊二酸、3-甲基戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、己二酸、庚二 酸、氧二乙酸（diglyC〇iic acid)、硫代氧二乙酸（thiodigiycolic acid)、亞胺基二乙酸、苄氧基羰基亞胺基二乙酸、對苯 二甲酸、間苯二甲酸、1，2-萘·二羧酸、1H_吡咯-2,5-二羧酸、 噻吩-2,5-二羧酸及呋喃-2,5-二羧酸。 -19- 200806672

ΙΑ 尤其，結構I之化合物係由，例如三種方法之一種， 所製備。第一種方法中，係製備且單離苯氧基鹽1 A，例如 丁基原啡因之鈉鹽。例如，丁基原啡因之鈉鹽可藉由將溶 於溶劑例如乙醇/水之丁基原啡因與氫化鈉反應而製備。然 後將苯氧基鹽1 A與所欲之酸酐反應。藉由，例如，1 Μ鹽 酸之稀釋處理將所得之粗鹽轉變成鹽酸鹽。中和該鹽酸鹽 而得酸/游離鹼I。第二種方法中，丁基原啡因係於無水溶 劑內，例如，乙醚與乙腈之混合物，與所欲之酸酐反應。 典型地，於室溫靜置一整夜後，可得所欲之半-酯。第三種 方法中，利用所欲之二羧酸藉由將相當過量之二羧酸，例 如，超過5-莫耳以上，與丁基原啡因於無水溶劑（例如四氫 呋喃）中組合，並使用過量之偶合劑例如Ν，Ν’ -二環己基碳 二醯亞胺（DCCI)可得半-酯類。 -20- 200806672 丁某原啡因衍_生物之作用樽式 不欲受限於任何特定理論，咸信本文所述之半·酯化合 物及其鹽類爲可於活體內釋放活性藥物丁基原啡因之前 藥。前藥可界定爲一種母藥之遞送系統，其於吸收後經過 代謝上的轉化，例如，生物轉化俾釋放活性藥物，例如， 水解。通常，前藥可保護母藥免於過早之失活及抵達其作 用處前遭到排泄。例如，海洛因（3，6·二乙醯基嗎啉）爲一種 前藥，然而主要非爲嗎啉，但爲6-乙醯基嗎啉。此例中， 6-乙醯氧基通常較3-乙醯氧基於代謝上更穩定。 尤其，咸信所揭示之半酯爲可於患者體內水解後釋放 丁基原啡因之前藥（如下所示）。

水解速率可藉由調適該半·酯之親水性而予以控制。因此， 當結構I之化合物經口（經由呑食）投予至患者時，相較於等 劑量之丁基原啡因所產生者，其可產生較高之丁基原啡因 之血液濃度。相較於丁基原啡因，此特徵亦提供增強之持 -21 - 200806672 續作用時間，以及較緩慢之開始作用。 參照第ΙΑ、IB、2A及2B圖，利用氚化之半己二酸酯 16及藏化之半戊一酸酯17對米格魯犬進行藥動硏究。

第1 A圖爲顯示對第一組米格魯犬經口投予（呑食）1毫 克/公斤劑量之丁基原啡因半己二酸酯後丁基原啡因半己 二酸酯之平均血漿濃度（毫微克/毫升）及水解產物丁基原啡 因呈時間函數之圖表。爲了比較，第1 B圖爲顯示對第二組 米格魯犬經口投予（吞食）0.8毫克/公斤劑量之丁基原啡因 後丁基原啡因之平均血漿濃度（毫微克/毫升）呈時間函數之 圖表。第2B圖爲顯示對第一組米格魯犬經口投予（吞食）1 毫克/公斤劑量之丁基原啡因半戊二酸酯後丁基原啡因半 戊二酸酯之平均血漿濃度（毫微克/毫升）及水解產物丁基原 啡因呈時間函數之圖表。爲了比較，第2B圖爲顯示對第二 組米格魯犬經口投予（吞食）0 · 8毫克/公斤劑量之丁基原啡 因後丁基原啡因之平均血漿濃度（毫微克/毫升）呈時間函數 -22- 200806672 之圖表。此等硏究顯示投予1毫克/公斤之丁基原啡因半_ 酯（不論爲半己二酸酯或半戊二酸酯）達1小時之時間後’ 於血漿中呈現高濃度之完整的酯。此等濃度高於所釋放之 丁基原啡因，但2小時後快速下降至低於丁基原啡因之濃 度。各硏究（第1 B及2B圖）中其他組別之動物係接受等劑 量之未酯化之丁基原啡因。於米格魯犬中經口投予近乎等 於半-酯類之劑量後丁基原啡因之血漿濃度顯著低於該經 由投予半-酯類所得之濃度。因此，該半-酯類各可提供高 於由母藥物所得之2至3倍之丁基原啡因之血液濃度。 霞藥組成物 通常，醫藥組成物爲包含至少一種本文所述之丁基原啡 因半-酯，以及/或其鹽，作爲活性成分者。該醫藥組成物 典型地包含醫藥可接受之載劑。本文所使用之用語「醫藥 可接受之載劑」包含諸如鹽水、溶劑、分散介質、塗層、 錠劑賦形劑、抗菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑之物質， 其可與醫藥投予相容。該組成物中亦可包含補充性活性化 合物。補充性活性化合物之實例爲納洛酮、納曲酮 (naltrexone)及納美芬（nalmefene)。 醫藥組成物典型地係調配成可與其欲投予之途徑相 容。投予途徑之實例包含非經口，例如，靜脈內、皮內、 或皮下；經口；經皮膚（局部）；以及經黏膜（例如，舌下、 經由吸入及直腸）投予。 §周配適虽之醫藥組成物之方法係詳述於，例如，Drugs and the Pharma.SciejI^^eries 〇f Texthn〇k"nd

Monogr,aphA (Dekker，NY)叢書。例如，供非經口、皮內、或 •23· 200806672 皮下施用之溶液或懸浮液可包含下列成分：無菌稀釋劑例 如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二 醇或其他合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或對羥基苯甲酸 甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑， 例如乙二胺四乙酸；緩衝劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷 酸鹽以及調整滲透壓之試劑，例如氯化鈉或葡萄糖。pH可 由酸類或鹼類予以調整，例如鹽酸或氫氧化鈉。非經口製 劑可封入安瓿、拋棄式注射器或玻璃或塑膠製之多劑量瓶。 適用於注射用途之醫藥組成物包含無菌水溶液（水溶性） 或分散液以及用於隨即製備無菌注射溶液或分散液之無菌 粉末。至於靜脈投予，適合的載劑包含生理鹽水、抑菌水、 Cremophor EL™ (BASF, Parsippany，NJ)或磷酸緩衝鹽水 (P B S)。於所有實例中，該組成物必須爲無菌的且應爲可輕 易以注射器推出之程度的液體。其於製造及儲存之條件下 應爲穩定的以及必須爲防腐的以防止微生物（例如細菌及 真菌）之污染作用。該載劑可爲溶劑或分散介質包含，例 如，水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇、液態聚乙二 醇等），以及其適當的混合物。爲維持適當之流動性，例如， 可經由利用包覆物，例如卵磷脂，於分散液之例中經由維 持所需之顆粒大小、以及利用界面活性劑。 爲防止微生 物作用可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑而達成，例如，對羥 基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞（thimerosal) 等。許多實例中，該組成物較佳包含等張劑，例如，糖類、 多元醇類例如甘露醇、山梨醇、或氯化鈉。注射組成物之 延長吸收作用可藉由於該組成物中含有可延遲吸收作用之 -24- 200806672 試劑，例如，單硬脂酸鋁及明膠，而達成。 無菌注射溶液可經由將活性化合物倂入所需量之適當 的溶劑中，該溶劑具有一種上述成分或上述成分之組合， 接著過濾除菌而製備。通常，分散液係經由將活性化合物 倂入無菌之載劑而製備，該載劑包含基礎分散介質以及所 需之上述所列舉之其他成份。於製備無菌注射溶液之無菌 粉末之例中，較佳之製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，其 可產生由活性成分加上得自其先前無菌過濾溶液之任何其 他所欲成分之粉末。 某些具體實施例中，本文所述之組成物特別適用於經口 投予。爲了經口治療投藥之目的，該一或多種半-酯活性化 合物（或其鹽）可與賦形劑合倂且以錠劑、片劑、或膠囊， 例如明膠膠囊，之形式使用；此組成物通常包含惰性稀釋 劑及可食用之載劑。口服組成物亦可利用液體載劑製備以 作爲漱口藥。可包含具有醫藥相容性之黏結劑、及/或佐劑 材料作爲組成物之一部分。該錠劑、藥九、膠囊、片劑等 可包含任何下列成分，或類似性質之化合物：黏結劑例如 微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑例如澱粉或乳糖，崩 解劑例如藻酸或玉米澱粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂；助滑劑 例如膠狀二氧化矽；甜味劑例如蔗糖或糖精；或調味劑例 如薄荷、水楊酸甲酯、或柳橙香料。 本文所述之治療性化合物之全身性投藥亦可經由黏膜 或皮膚之方式。爲了經黏膜或經皮膚投藥，該調配物中係 使用適合滲透阻礙之穿透物。此等滲透劑包含，例如，用 於經黏膜投藥，清潔劑、膽鹽、及梭鏈孢酸衍生物。經黏 -25- 200806672 膜投藥可藉由利用鼻噴霧劑或栓劑而達成。爲了經皮膚投 藥’該一或多種半-酯活性化合物（及/或其鹽類）係調配成軟 膏、油膏、凝膠、或乳霜。 爲經由吸入式投藥，該一或多種半-酯活性化合物（及/ 或其鹽類）係於加壓之容器或分散器調配成氣霧劑噴灑形 式’該容器或分散器含有適當之推進物，例如，氣體如二 氧化碳、或噴霧器。亦可使用乾粉調配物中習用之載劑物 質’例如，單-或雙醣，例如葡萄糖、乳糖、乳糖單水合物、 蔗糖或海藻糖、糖醇類，例如甘露糖醇或木糖醇、聚乳酸 或環糊精、葡萄糖、海藻糖以及尤其爲乳糖單水合物。某 些具體實施例中，該調配物亦可含有二或多種載劑物質。 若需要，除了非可吸入性載劑顆粒外，該調配物亦可包含 一部分可吸入性載劑顆粒；例如除了相當粗糙之乳糖單水 合物載劑顆粒外其可包含一部分之，例如，0. 1至1 0重量％ 之微細化乳糖單水合物，其可具有，例如，最大爲1 0 # m 之顆粒直徑，較佳地最大爲5 // m，至少5 0 %之顆粒。含有 本文所述之化合物之乾粉調配物可用於此技藝中已知之乾 粉吸入器，例如，含有粉末儲存器之多劑量乾粉吸入器， 例如WO97/205 89所述者。藉由吸入以遞送化合物之許多其 他方法及裝置係詳述於，例如，美國專利第6,645,466號。 該醫藥組成物亦可製成栓劑形式（例如，與習用栓劑基 質例如可可脂及其他甘油酯類一起）或保留灌腸劑形式以 用於直腸遞送。 某些具體實施例中，該治療性化合物係與載劑一起製 備，該載劑可保護該治療性化合物免於快速地自身體中排 -26- 200806672 出，例如控制釋放調配物，包含植入物及微粒膠囊遞送系 統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，例如乙烯乙 酸乙烯、聚酸酐、聚羥基乙酸、膠原、聚原酸酯、以及聚 乳酸。此等調配物可使用標準技術製備。該材料亦可由商 業上獲得，例如，得自 Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc o 治療方法 本文所述之方法包含治療鴉片濫用及成癮之方法。某些 具體實施例中，該濫用之鴉片爲海洛因。通常，該方法包 含對需要此等治療之患者或經決定爲需要此等治療之患者 投予治療有效量之本文所述之丁基原啡因半-酯。如本文中 所使用，「治療」鴉片濫用及成癮係指減少或消除該患者 對濫用之藥物的依賴性，自成癮患者體內去除成癮藥物， 以及，某種程度，阻礙該患者重新建立起對該藥物之依賴 性。治療亦指防止或減輕該患者歷經之戒斷症狀或者對藥 物濫用之渴求，例如，藉由採用維持劑量療法。 本文亦說明用於治療疼痛，例如嚴重或慢性疼痛，之方 法。通常，該方法包含對需要此等治療之患者或經決定爲 需要此等治療之患者，例如，遭受疼痛，例如，嚴重或慢 性疼痛者，投予治療有效量之本文所述之丁基原啡因半-酯。如本文中所使用，「治療」疼痛係指改善、減少、或 消除該患者疼痛的感覺。 該化合物之劑量、毒性及療效可經由標準醫藥程序於細 胞培養或實驗動物中決定，例如，測定LD50 (使50%之族 群總數死亡之劑量）以及ED50 (於50%之族群總數中具有療 -27- 200806672 效之劑量）。毒性及療效間之劑量比例爲治療指數’其表示 爲LD50/ED50之比例。 得自動物硏究之數據可用於制定適用於人類之劑量範 圍。此等化合物之劑量較佳係位於循環濃度之範圍內其包 含具有少許或無毒性之ED50。該劑量可根據所採用之劑量 形式及所利用之投藥途徑而於此範圍中改變。本文所述之 方法中所使用之任何化合物，該治療有效劑量起初係由細 胞培養試驗予以評估。如細胞培養中所測定，將劑量配製 爲動物模式以達到循環血漿濃度範圍其包含IC50 (亦即， 測試化合物之濃度可達到症狀之半數最大抑制）。此等資訊 可用於更準確地決定人類所需使用之劑量。血漿中之程度 可藉由，例如，高效液相層析與適當之檢測系統予以測量 以及將該數據用於決定適當之劑量及劑量間隔期間俾將丁 基原啡因維持於防止戒斷作用之濃度且與藉由舌下丁基原 啡因錠劑遞送之臨床上可接受之濃度一致。 「有效量」爲足以產生功效或所欲結果之量·。例如，治 療量爲可達成所欲之治療效果者。有效量可分一次或多次 投予、施用或劑量。例如，該組成物可每日分一或多次投 予或每週分一或多次投予；包含每隔一天投予一次。熟於 此技藝者應明瞭某些因素會影響爲有效治療患者所需之劑 量及時間，包含但非限於該疾病或病症之嚴重程度、先前 之治療、該患者之一般健康及/或年齡、以及其他存在之疾 病。再者，以本文所述之組成物之治療有效量治療患者時 可包含單一治療或一系列之治療。通常，該組成物係每日 投予俾當病患穩疋時使治療中之病患建立提高劑量間隔期 -28- 200806672 間之可能性。然而藉由引導之方式其可說明接受約2-30毫 克結構I之化合物之藥物依賴性劑量處理之人類需要得到 潛在地功效效果。可存在補充性活性化合物例如，納曲酬 或納美芬以制止組成物之濫用。結構I之化合物與爲制止 組成物之濫用而存在之補充性活性化合物（例如，納洛酮、 納曲酮或納美芬）之重量比適當地爲2 : 1至8 : 1之範圍， 較佳爲2.5: 1至6: 1，較佳爲3: 1至5: 1，較佳爲3.5: 1 至 4.5 : 1。 下列實施例係提供說明而非用於限制本發明。 【實施例】 實施例A : 丁基原啡因半琥珀酸酯之合成 苯氧化鈉法 將丁基原啡因（2.35克，0.005莫耳）添加至氫化鈉（50% 懸浮於油；0.24克，0.005莫耳NaH)於2 : 1之乙醇：H2〇 之溫熱的溶液（9毫升）中。攪拌30分鐘後，以苯反覆共沸 俾移除溶劑。最後將殘質於真空中以五氧化二磷乾燥。將 此粗鈉鹽溶於無水苯（30毫升），然後加入琥珀酸酐（0.5克， 0.005莫耳）以及攪拌該混合物1.5小時。移除苯後，將殘質 與2N鹽酸（50毫升）搖動2小時。將所得之鹽酸鹽過濾，以 水洗滌及乾燥。於異丙醇中再結晶接著以熱甲醇洗滌經過 濾之產物而得純的鹽（1.0克），mp 214_216°C (分解）。實測 質（百分比）C， 64.95; H，7.6; N，2.2; C1，6_25。 C33H43N〇7(HC1)(K2 H2〇）需要 C，64·84; Η，7·4; N，2.3; C1 5·8; 3480 (〇Η)，1757 及 1735 公分 酸酐法 -29- 200806672 將丁基原啡因（1.7克，0.0036莫耳）及琥珀酸酐（丨」克， 0.011莫耳）溶於3: 5之無水乙醚：乙腈之溫熱的混合物（40 毫升）中。静置一整夜後，過濾所欲之半琥珀酸酯（1.6 5克） 以及予以乾燥，mp 195-197 °C (分解）。當使其再靜置24小 時，物質（0 · 1克）之進一步定量係得自母液。實測質（百分比） C，69.9; H，7.8; N，2.4。C33H49N〇7 需要 c，70.0; H，7.65 ; N，2.5; 3460 ( OH)，1760 及 1733 公分-1。 實施例B: 丁某原啡因半戊二酸酯之合成

將丁基原啡因（2.1克，0.0045莫耳）及戊二酸酐（1.6克， 0.014莫耳）於無水之3: 5乙醚：乙腈（50毫升）之溶液於室 溫攪拌5天，期間丁基原啡因半戊二酸酯戊二酸鹽係呈緊 密之白色固體沉澱。濾出該固體且以無水乙醚洗滌（40毫 升）。此洗滌可得白色結晶固體之鹽（1.4克），熔點爲 160-161.5 °C。將該鹽溶於最少量之冷甲醇（12毫升）中，然 後加入過量之無水乙醚（60毫升）接著加入醚製之HC1。此 產生白色固體沉澱，將其過濾且無水乙醚洗滌。自甲醇/乙 醚中再結晶而得純的丁基原啡因半戊二酸酯呈鹽酸鹽單水 合物（0.9克），熔點爲214-21 5 °C (分解）。實測質（百分比）c 63.85; Η 7.75; N 2.08。 C34H47N〇7(HC1)(H2〇）需要 C 64.18; Η 7.92; N 2.20; 3340 (OH)，1750 及 1720 公分-1。 實施例C : 丁某原啡因半己二酸酯之合昧 將丁基原啡因（9 6克，0 · 2莫耳）溶於新鮮之無水四氫呋 喃。於其中加入己二酸（129.2克，0.8莫耳）及DCCI (100 克，0.48莫耳）。將該混合物攪拌6天，然後進一步定量己 二酸（30克）及添加DECI (25克）。將此反應混合物攪拌三 -30- 200806672 天。此時間後，停止攪拌且使該混合物沉澱三天。濾出該 固體然後自可溶性物質移除溶劑。溶於最少量之甲醇中， 接著添加乙醇/HC1以提供丁基原啡因半己二酸酯之固體鹽 酸鹽（8 6克），其係於乙醇中再結晶而純化。經純化之物質 的熔點爲270-272°C (分解）。實測質（百分比）C，66.49 ; Η， 8.12; Ν，2.23; Cl，5.53。C35H5〇N〇7Cl 需要 C, 66.49; Η， 7.97 ； Ν，2.22 ； Cl > 5.61 ； 3440 (〇 Η)，1762 及 1739 公分 \ 替代法：於4 -二甲胺基吡啶（1 · 2 3 2克，〇 . 〇 1 〇莫耳，醯化催 化劑）於四氫呋喃（1.5升，THF)之經攪拌之溶液中加入丁基 原啡因游離鹼（93.534克，0.20莫耳）接著加入己二酸 (23 9.95 2克，1.64莫耳）。將該懸浮液攪拌20分鐘且以約 30分鐘之時間加入二環己基碳二醯亞胺（45.409克，0.22 莫耳）同時以冷水冷卻將內部溫度維持於1 6 - 2 1 °C間。持續 攪拌一整夜。於真空下藉由過濾移除不溶之沉澱物（多數爲 二環己基尿素）且以較多之THF洗滌。於真空下自濾液（回 收9 6 0毫升）中移除溶劑。藉由過濾移除沉殿物（主要爲己二 酸）且以多一點的THF洗滌然後風乾。 將合倂之濾液於 示溫攪拌且以濃鹽酸（20.606克，0.20莫耳）處理。藉由過 濾移除所得之沉澱物，以THF洗滌然後風乾。使該粗產物 於乙醇/二氯甲烷中以熱過濾結晶以及於真空下移除溶劑 而濃縮該懸浮液。藉由過灑移除固體，以乙醇洗條及乾燥 而得丁基原啡因半己二酸酯鹽酸鹽（87.525克）。該物質之 鑑定係由完整辨識之4及13C NMR光譜並將此等光譜與丁 基原啡因鹽酸鹽之NMR光譜比較而證實。 亶...施._例D : 丁基原啡因半-3 -甲基戊二酸酯之合故 -31- 200806672 室溫下將丁基原啡因（6.8克，0.0146莫耳）與3-甲基戊 二酸酐（5.13克，0.04莫耳）之溶液於3: 5之無水乙醚：乙 腈之混合物（160毫升）中攪拌兩天，之後TLC (Si〇2，甲醇/ 乙酸乙酯/880氨，25: 74.5: 0.5)顯示有顯著量之丁基原啡 因殘留。再加入定量之酸酐，以及再持續攪拌24小時。將 反應混合物倒入至無水乙醚（600毫升）中，然後加入醚製之 H C1。過濾所得之沉澱物且於甲醇/乙醚中結晶。可得呈白 色結晶固體之丁基原啡因半-3-甲基戊二酸酯鹽酸鹽水合 物（4 · 5克）。使該固體再結晶三次以上而得1.8克，熔點爲 213-2 16°C (分解）。實測質（百分比）C 63.7 3 ; Η 8.16 ; Ν 2.10 ; C35H47N〇6(HC1)(H2〇）需要 C 64.65 ; Η 8.06 ; Ν 2.15。 實施例Ε: 丁基原啡因半-3.3-二甲基戊二酸酯之合成 於丁基原啡因（7.05克，0.015莫耳）於1: 3之無水乙醚 /苯之混合物（200毫升）之溶液中加入氫化鈉（0.72克，0.015 莫耳，50%懸浮於油）。於室溫攪拌0.5小時後，加入3,3-二甲基戊二酸酐（4.26克，0.03莫耳）。持續攪拌7小時， 之後再加入定量之氫化鈉（0.72克，0.015莫耳）及3,3-二甲 基戊二酸酐（4.0克，0.028莫耳）。於室溫下兩天後將該混 合物蒸發至乾以及加入甲醇（20毫升）。將該溶液使用氧化 矽管柱以乙酸乙酯/0.5% 8 80氨洗提。前三段分液含有純的 丁基原啡因；其餘分液係由所欲之半-酯組成。合倂該分 液，溶於最小量之甲醇（1 0毫升）以及加入過量之乙醚接著 加入醚製之HC1。濾出沉澱之固體以及於乙醇/乙醚中再結 晶5次而得呈白色結晶固體之丁基原啡因半-3，3-二甲基戊 二酸酯鹽酸鹽（1.5克）熔點爲21 6-2 19 °C (分解）。實測質（百 -32- 200806672 分比）C 66.39; Η 8.50; N 2.16; C36H”N〇7(HC1)需要 C， 66·91; Η，8·11; N，2.17; 3300 (〇H)，1730 及 1720 公分-1。 1施例F : 丁基原啡闵半氣二乙酸酯之合成 將丁基原啡因（6.8克，0.0146莫耳）與氧二乙酸酐（5.1 克’ 0.04 4莫耳）於3: 5之無水乙醚/乙腈之混合物（100毫 升）之溶液於室溫攪拌一整夜。加入醚製之HC1接著加入無 水乙醚（500毫升），產生緊密之白色沉澱物，將其濾出，以 無水乙醚洗滌及乾燥。自乙醇/乙醚中兩次再結晶而得丁基 原啡因半氧二乙酸酯呈鹽酸鹽單水合物（4.5克），熔點爲 1 86- 1 89 °C (分解）。實測質（百分比）C 62.04 ; Η 7.73 ; N 2·10; C33H45N〇8(HCl)(H2〇）需要 C，62.10; Η，7.78; Ν，2.19 ; 1 7 80，1 760 及 1 720 公分-1。 實施例G : 丁基原啡因半硫代氣二乙酸酯之合成 根據Morril等人於/.仏公· Cki，26，4 1 03 ( 1 96 1 )之方 法製備硫代氧二乙酸酐。將硫代氧二乙酸（32.4克，0.216 莫耳）及三氯化磷（9.2克，5.5毫升，0.065莫耳）於55 °C氯 仿（40毫升）中攪拌直到無HC1氣體釋出。 然後將該混合 物回流加熱1小時，之後加入額外量（4.6克，2.9毫升，0.033 莫耳）之三氯化磷。添加後，使油沉澱及回流再持續1小時。 然後自油中移除熱氯仿溶液以及置於一旁冷卻。沉澱出白 色結晶固體，將其過濾及乾燥（24.6克）。TLC (Si〇2，氯仿/ 甲醇4 : 1)顯示一主要成分，加上非常少量之起始物二-酸。 將丁基原啡因（6.8克，0.0146莫耳）與硫代氧二乙酸酐（11.6 克，0.088莫耳）於3: 5之無水乙醚/乙腈之混合物（160毫 升）之溶液於室溫攪拌6小時。油沉澱及停止攪拌。使混合 -33- 200806672 物靜置48小時。形成白色固體，將其濾出且溶於熱甲醇（25 毫升）。加入無水乙醚（500毫升）接著加入醚製之HC1。白色 固體沉澱（6.4克）。將2.5克部份之此固體於甲醇/乙醚中再 結晶而得所欲之丁基原啡因半-二硫代氧二乙酸酯鹽酸鹽 單水合物（2.1克）’熔點225 -226X：(分解）。實測質（百分比） C，60.50 ； Η，7.30 ； Ν，2.03 ： C33H45N〇7S(HC1)(H2〇）需 要 C，60.5 7 ; Η，7.39 ; N，2.14 ; 3 300 (〇H)，1 745 及 1710 公分1。 實施例Η : 丁基原啡因半亞胺某二乙酸酯之合成 將Ν-苄氧基羰基亞胺基二乙酸二環己胺鹽溶於10%檸 檬酸與乙酸乙酯之混合物且劇烈搖動。加入固體檸檬酸直 到兩層變澄清；分離出乙酸乙酯層，以水及鹽水洗滌，使 用MgSCU脫水及蒸發而得黃色油。將部份油於〇°C下與等 莫耳量之N，N’ -二環己基-碳二醯亞胺於二氯甲烷中反應1 小時，然後於室溫反應2小時。濾出二環己基尿素以及使 二氯甲烷蒸發而得呈白色固體之酸酐。於乙酸乙酯/石油醚 中再結晶而得呈白色結晶固體之N-苄氧基羰基亞胺基二乙 酸酐。1800，1770，1680 公分-1。 將N-苄氧基羰基亞胺基二乙酸酐（5.9克，0.025莫耳） 及丁基原啡因（4.3克，0.009莫耳）於3 : 5之無水乙醚/乙腈 之混合物（102毫升）之溶液於室溫攪拌24小時。沉澱出丁 基原啡因半·Ν-苄氧基羰基-亞胺基二乙酸酯，將其濾出然 後以乙醚（7.2克）洗滌，熔點爲133-1 37 °C ;實測値（百分比） C 66.64; Η，7.44; N，4.29; C4iH52N2〇9(H2〇）需要 C，67.00 ; Η，7·41; N，3.81)。3400 (〇 Η)，1770 及 1700 公分-1。 -34- 200806672 將丁基原啡因半-N-苄氧基羰基亞胺基二乙酸酯（2.0 克，0.0028莫耳）溶於無水四氫呋喃（1〇〇毫升）以及加入10% Pd/碳（0.25克）。於室溫下攪拌該懸浮液以及通入氫氣。4 小時後，TLC顯示出非常少之起始物殘留。濾出Pd/C且於 濾液中加入無水乙醚（600毫升）。加入醚製之HC1以及，輕 刮燒瓶之一側後，沉澱出白色固體。將其濾出且於真空中 以五氧化二磷乾燥。該固體（1.2克）相當不溶於乙醇，但非 常易溶於甲醇。以乙醇洗滌後，將產物溶於甲醇（將少量之 不溶性固體濾出）以及加入乙醚。可得白色結晶固體，將其 濾出（0.25克）。TLC (Si〇2, CM2 0)顯示一主要產物加上少量 之丁基原啡因污染物。於甲醇/乙醚中再結晶三次以上而得 純化之丁基原啡因半-亞胺基二乙酸酯二鹽酸鹽單水合物 (〇· 1克），熔點爲214°C ;實測質（百分比）C，5 8.96 ; Η，7.59 ; Ν，3.17，C33H“N2〇7(2HC1)(H2〇）需要 C，58·83 ; Η，7.48 ; Ν，4.16。3450 (OH)，1770 及 1630 公分-1。 實施例I : 3-(3-羧甲氧基丙醯基）丁某原眺闵夕合成 將丁基原啡因半琥珀酸酯（2 · 1克）（參見實施例A)於甲 醇（50毫升）中攪拌且以過量之醚製之重氮甲烷（新鮮蒸餾 者）處理。移除甲醇後，將殘質溶於乙酸乙酯以及經由礬土 管柱（等級I ; 9 ” X Γ )過濾。將濾液蒸發以及使殘質於乙 醚/輕石油醚中結晶，而得1.58克之物質，其熔點爲 1 19.5-121°C ;實測質（百分比）C，70.3 ; Η，7.8 ; N，2.5。 C33H45N〇7 需要 C，70.45; Η，7.8; N，2.4。3440 (〇H)，1766 及1 750公分。 該鹽酸鹽係以HC1/乙醚製備，熔點爲254_254.5 °c。實 -35- 200806672 測質（百分比）C，66·0 ; Η，7.8 ; C1，5.9。C34H45N〇7 (HC1) 需要 C，66.3; Η，7.5; N，2.3; C1，5.57)。3450 (OH)，1763、 1 7 35及161 8公分」。 實施例J:試管內之藥動學 丁基原啡因之半-酯類之試管內水解係於各物種之血漿 或血液中測量（結果參見下表1)。 a.放射性化學試劑：經放射性標記之丁基原啡因之半-酯類 係使用上述之酯化法由[15，16- 3H]丁基原啡因18製 備，例如，將1 8與適當之酸酐反應而得所欲之半-酯。 比活性係於20-800 // Ci/毫克之範圍內改變。

[15，16-3H] 丁基原啡因18之結構；T =氚 b. 血液及血漿:血液係藉由靜脈穿刺得自人類自願者、米 格魯犬或狒狒以及藉由末端心臟穿刺得自其他物種。血 液係收集於經肝素處理之塑膠管中以及，若需要，可藉 由離心（3,000 g，10分鐘）得到血漿。若未立即使用血漿， 則將其儲存於-20°C。 c. 試管內培養:藉由恆溫搖動水浴槽於3 7 °C下進行硏究。 於添加適當量（3-30微升）之半-酯鹽酸鹽水溶液而開始 -36- 200806672 培養前，於錐形玻璃管中將血漿或血液樣本（添加或未添 加緩衝液）溫熱至37 °C。於起始濃度0. 1-30微克/毫升下 進行培養。 於培養期間之各時間點，取出等量之血漿或血液（1〇〇 微升）至Eppendorf塑膠管，於乾冰/丙酮浴中快速冷凍以 及加入甲醇（100微升）。使該管產生渦流然後於Eppendorf 3 200離心機離心（1分鐘）以及如下述取上清液進行層析。 d. 薄層層析=TLC係於Merck矽膠60 F 2 5 4薄板（0.25毫米厚） 上進行。使用下列溶劑系統： i.氯仿_/甲醇 20 : 1 (Wv)含有 0·5% v/v NH4〇H (比重 0.88)。 ii.乙酸乙酯/甲醇75 : 25 (v/v)含有1 % v/v NH4〇H (比重 0.88)。 將前述之甲醇上清液施用至原本之20 X 5公分薄板上， 予以乾燥及於適當之系統中洗提。於短波長U . V .光下可 見酯之有效標記樣本與丁基原啡因共-層析。洗提後將該 矽膠板移動1公分區域至閃爍小瓶中且於2毫升水及5 毫升ES299 (Packard)或類似成分之閃爍劑中搖動。 於 Packard 2450 或 Intertechnique SL 4221 閃爍譜儀中計算 小瓶之3H (以cpm表示）。 e. 結果之處理:放射色譜圖結果係以殘留之完整之酯爲所 回收之總放射活性之百分比表示。該結果以相對於時間 之圖表呈現於半-對數格紙以及由所得之直線得到一級 半衰値。 f.結果：結果顯示於表1。 -37· 200806672 表1 丁基原啡因半己二酸酯於各物種之血漿及經緩衝之 血液中之試管內一級半衰値 物種 起始之酯濃度(微克/«升） t Μ血漿 (小時） t%經緩衝之血液 (小時） 人類 3.0 4.3-4.8 7.5 - 9.6 0.25 3.3-4.8 拳一 狗 3 24 4.6 狒狒 3 5 _ 大鼠 3 0.4 0.18 天竺鼠 3 0.16 0.10 兔 3 0.07 0.03 小鼠 3 0.03 0.02 此等結果證實丁基原啡因半己二酸酯可存在於血漿中 且長時間釋出丁基原啡因。 實施例K :活體內之藥動學 丁基原啡因及丁基原啡因半·酯類之血漿濃度之測定係 對米格魯犬經口投予丁基原啡因半己二酸酯及丁基原啡因 半戊二酸酯後進行，利用氣相層析/質譜法分析（gc/ms)。 a ·活體內投予:選擇米格魯犬作爲酯酶活性之藥動參數模 型，該酯酶係負責於活體內將半-酯類水解爲丁基原啡 因。該選擇係於數種酯類於數種動物物種之全血及血漿 (相較於人類血液及血漿）中之大規模的試管內硏究後決 定。其發現得自囌齒類-大鼠、小鼠、天竺鼠及兔之血液 具有高酯酶活性，可快速地水解該半-酯類而較高等之物 -38- 200806672 種-狗及狒狒，表現與人類血液類似作用較慢水解（參見 表1)。因此，選擇狗作爲較佳之實驗動物。 關於己二酸半-酯，相較於等劑量（50毫克/公斤）之母丁 基原啡因以較高劑量（63毫克/公斤）經口投予至米格魯犬以 重複該藥動學硏究。 b. 血液取樣及儲存：血液樣本（2毫升）係於投予該劑量後之 0.5、1、2、5、8及24小時藉由靜脈穿刺取得。爲了將 半-酯類水解之任何可能性減至最低，血液樣本於收集後 立即儲存於冰上，血漿係於冷卻之離心機中分離，轉移 至採血管，且儲存於-20 °C直到進行試驗。 c. 分析方法 針對游雛之丁基原啡因 所有萃取及衍生操作係於玻璃器皿中進行，而該玻璃 器皿經溶於甲苯之5%三甲基氯矽烷（TMCS)處理予以矽烷 化。 將存在於15毫升錐形離心管中之血漿（0.25毫升）與溶 於甲醇之10微升（1微克）之內部標準品，N-正-丙基丁基原 啡因，混合。加入再蒸餾之AR乙醚（5毫升），將該管渦流 混合1分鐘以及於2000 rpm離心10分鐘。將乙醚層轉移 至乾淨的管中且以4毫升乙醚重複該程序。將合倂之乙醚 層於N2氣流下蒸發至乾以及將含有經萃取之殘質之管子 置於乾燥器以五氧化二磷乾燥16-24小時俾移除微量水 分。於經乾燥之殘質中加入甲苯（再蒸餾AR) (20微升）、溶 於甲苯之三乙胺（0.1M，20微升）以及七氟丁酸酐（HFBA ’ 1 〇微升）。徹底混合1分鐘後，將該溶液於室溫下靜置1 5 -39- 200806672 分鐘。加入磷酸鹽緩衝液（0.5 M，pH 6.0，50微升）以水解 任何未反應之HFBA以及將該管混合30秒。於2000 rpm 離心1〇分鐘後，取出一部分（5微升）之上層有機相進行 gc/ms 〇 針對所有之丁某原啡庆! 將存在於15毫升錐形離心管中之血漿（0.25毫升）與10 微升（1微克）之內部標準品溶液及甘胺酸-氫氧化鈉緩衝液 (經乙醚洗滌，0.2 Μ，pH 10.4，0.25毫升）混合。混合30 秒後將該管以塞子塞住且於室溫下靜置1 8小時俾水解任 何未變化之丁基原啡因己二酸酯。 水解後，將血漿樣本轉移至Clin-Elut™管（CE 1 003型， Scientific Marketing Associates，London)，以及使其吸附於 底部。於該管中倒入三份之再蒸餾乙醚（3x5毫升），以及 收集於乾淨之錐形離心管。於N2氣流下將乙醚蒸發且將該 管轉移至乾燥器以五氧化二磷乾燥。 於乾燥之殘質中加入甲苯（20微升）及七氟丁醯咪唑 (HFBI，20微升），混合1分鐘且於室溫下靜置15分鐘。於 氮氣及於室溫下使反應混合物蒸發至乾且將殘質以甲苯 (30微升）處理。取出部分之此萃取物進行gc/ms。 校準曲線 於得自接受相同劑量之三組犬之所有樣本期間進行分 析前每日由儲備溶液準備校準曲線。關於0.4及4.0毫克/ 公斤劑量，校準範圍係自2-20毫微克/0.25毫升血漿，以 及關於40毫克/公斤劑量爲5-50毫微克/0.25毫升。經由水 解程序進行類似之校準線。峰高比例對所添加之丁基原啡 -40- 200806672 因量之標繪係由每日之分析所構成，且用於定量該期間之 經處理之樣本的結果。 d.儀器配備 使用經由不鏽鋼二-階段噴射分離器連結至LKB 209 1 質譜儀之Pye 104氣體層析進行組合之氣相-層析質譜術 (gc/ms)。以 3% 〇V-l/Gas-Chrom Q™ ( 1 00- 1 20 目）（JJ， s Chromatography, Kings Lynn)塡充該玻璃管柱（1 公尺 X 4 毫米內徑）且於3 00 °C平衡一整夜。氯載體氣體之流速爲30 毫升/分鐘。氣相層析管柱、分離器及離子源之操作溫度分 別爲290°C、2 80°C及2 90°C。使用20 eV之電離電壓及50 // A之捕捉電流。 藉由使用LKB 209 1 -7 1 0 M.I.D.配件快速切換加速電壓 俾進行m/e 562之選擇性離子監測（內部標準品HFB衍生物 之基峰）'m/e 562之3.5 KV電壓校準常數爲52620。其他 M.I.D.操作參數如下：前置放大器增益設定爲3,倍增器電 壓設定爲800，高峰持續時間爲64秒以及M.I.D·增益範圍 爲1 0至5 00。以1公分/分鐘之紙帶轉動速度將監測頻道之 訊號記錄於SE 3006 UV示波記錄器。計算離子之峰高比以 及參照每日校準線予以定量。 e ·結果 第3A圖爲顯示對第一組米格魯犬經口投予（吞食）63毫 克/公斤劑量之丁基原啡因半己二酸酯後丁基原啡因半己 二酸酯之平均血漿濃度（毫微克/毫升）及水解產物丁基原啡 因呈時間函數之圖表；以及第3 B圖爲顯示對第二組米格魯 犬經口投予（吞食）5 0毫克/公斤劑量之丁基原啡因後丁基 -41- 200806672 原啡因之平均血漿濃度（毫微克/毫升）呈時間函數之圖表。 此爲上述結果（參見第1A及1B圖）之重複，相較於幾乎等 劑量（50毫克/公斤，第3B圖）之母丁基原啡因，僅使用較 高劑量（63毫克/公斤，第3A圖）經口投予至米格魯犬。於 較低劑量之例中，完整的酯（未水解的酯）之血漿濃度實質 上高於所釋出之丁基原啡因的濃度且完整的酯之血漿濃度 可維持6小時。由酯而來之丁基原啡因的高峰濃度係於1 小時後達到且爲由未酯化之丁基原啡因所達到之高峰濃度 的約兩倍。 連續28日對米格魯犬每日投予高口服劑量之丁基原啡 因半-己二酸酯之藥動槪況係顯示於第4圖。於第28日， 由酯釋出之丁基原啡因的血漿濃度可維持24小時以上，而 完整的酯之濃度於2小時後迅速下降。雄性及雌性犬皆顯 示此等槪況儘管其品質上非等同。 此等藥動槪況顯示丁基原啡因半-己二酸酯較得自單獨 之丁基原啡因者具有更高之口服生體利用率。以高劑量治 療鴉片濫用時，其認爲本文所述之半-酯類（或其鹽類）的持 續作用時間可比等劑量之丁基原啡因所達到者長久，如反 映於上述半-己二酸酯所維持的血漿濃度。此外，其認爲本 文所述之半-酯類（或其鹽類）達到高峰血漿濃度之時間顯著 地晚於等劑量之丁基原啡因所達到者。 其他具體實施例 應了解儘管本發明已結合其實施方式予以說明，然前述 說明係欲闡明本發明而非限制本發明之範疇，本發明之範 疇係由隨附之申請專利範圍的範疇予以界定。其他觀點、 •42- 200806672 優點、及修飾係包含於下列申請專利範圍之範疇中。 【圖式簡單說明】 第1 A圖爲顯示對第一組米格魯犬經口投予（吞食）1毫 克/公斤劑量之丁基原啡因半己二酸酯後丁基原啡因半己 二酸酯之平均血漿濃度（毫微克/毫升）及水解產物丁基原啡 因呈時間函數之圖表。 第1B圖爲顯示對第二組米格魯犬經口投予（吞食）0.8 毫克/公斤劑量之丁基原啡因後丁基原啡因之平均血漿濃 度（毫微克/毫升）呈時間函數之圖表。 第2A圖爲顯示對第一組米格魯犬經口投予（吞食）1毫 克/公斤劑量之丁基原啡因半戊二酸酯後丁基原啡因半戊 二酸酯之平均血漿濃度（毫微克/毫升）及水解產物丁基原啡 因呈時間函數之圖表。 第2B圖爲顯示對第二組米格魯犬經口投予（吞食）0.8 毫克/公斤劑量之丁基原啡因後丁基原啡因之平均血漿濃 度（毫微克/毫升）呈時間函數之圖表。 第3A圖爲顯示對第一組米格魯犬經口投予（吞食）63毫 克/公斤劑量之丁基原啡因半己二酸酯後丁基原啡因半己 二酸酯之平均血漿濃度（毫微克/毫升）及水解產物丁基原啡 因呈時間函數之圖表。 第3B圖爲顯示對第二組米格魯犬經口投予（吞食）50毫 克/公斤劑量之丁基原啡因後丁基原啡因之平均血漿濃度 (毫微克/毫升）呈時間函數之圖表。 第4圖爲顯示對米格魯犬每日投予高口服劑量之丁基 原啡因半己二酸酯28天後之藥動槪況圖表。 -43- 200806672 【主要元件符號說明】 姐〇

JWS -44

Claims (1)

1. 200806672 十、申請專利範圍· 1. 一種結構I之化合物，

   I 其中R1爲 (1) Ci-C!。直鏈或支鏈伸烷基，可經芳香環取代， (2) -(CH2)PCH = CH(CH2)P-，其中各p獨立地爲0至4之 整數， 或（3) -(CH2)nX(CH2)n-，其中各η爲0至2之整數，X 爲〇、S、ΝΗ、N(C〇〇CH2Ph)，

   具有1，2-、1，3-、或1，4-取代，其中Y爲0、S或NH，

   具有1，2-、1，3-、或1,4-取代或

   -45- 200806672 其中m爲1至4之整數； 以及其中R2爲11或直鏈或支鏈烷基； 或其鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L係選自 由-CH2CH2-、-CH2CH2CH2·、-CH2CH2CH2CH2-、 -CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2〇CH2-、 -CH2SCH2-、-CH2NHCH2-、及-CH2N(C〇〇CH2Ph)CH2-所 組成之群組。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2爲Η。 4. 一種結構ΙΑ之化合物，

   其中R1爲 (1) Ci-Cio直鏈伸烷基， (2) 經1至4個甲基或1個苯基取代之Ci-Cs直鏈伸烷基， 或（3) -(CH2)PCH = CH(CH〇P-，其中各p獨立地爲0至3之 整數； 或其鹽類。 -46- 200806672 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Ri爲C2-C5直鏈 伸烷基。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中L係選自由 -CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH2CH2CH2CH2-所 組成之群組。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ri爲 -CH2CH2CH2·。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ri爲 -CH2CH2CH2CH2-。 9. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Ri爲 -CH2CH(CH3)CH2-或- CH2C(CH3)2CH2-。 10. —種結構II之化合物，

   II 其中各η爲0至2之整數，以及X爲〇、S、NH、 N(C〇〇CH2Ph)，

   -47- 200806672 具有1，2-、1，3-、或1,4-取代，其中Y爲0、S或NH，

   具有1，2-、1，3-、或1，4-取代，或

   其中m爲1至4之整數； 或其鹽類。 1 1.如申請專利範圍第10項之化合物，其中各η爲1。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中X爲S、ΝΗ或 N(C〇〇CH2Ph)。 13. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中X爲〇。 14. 一種結構IA1之化合物，

   或其鹽類。 15.—種結構IA2之化合物， -48- 200806672

   或其鹽類。 16·-種醫藥組成物，包括申請專利範圍第1、4、1〇、14 或1 5項之化合物。 17·—種於患者中治療鴉片濫用及/或依賴之方法，該方法包 括對該患者投予治療有效量之一或多種申請專利範圍第 1、4、1 0、1 4或1 5項之化合物。 18.如申請專利範圍第17項之方法，其中該一或多種化合 物係經口或舌下投予。 1 9 · 一種於患者中緩和或治療減輕嚴重疼痛之方法，該方法 包括對該患者投予治療有效量之一或多種申請專利範圍 第1、4、1 0、1 4或1 5項之化合物。 20. —種丁基原啡因（buprenorphine)之酹性經基之衍生物， 包含連結至前述酚性羥基之氧之部分，該部分包含一末 端羧酸基團或其鹽。 21 ·—種結構I、ΙΑ、II、IA1或IA2之化合物之用途，係用 於釋放治療用之丁基原啡因（buprenorphine)至病患中。 -49-