TW200806662A - 8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives - Google Patents

Description

200806662 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷衍生物、包含此 等化合物的藥學組成物以及彼等用於治療的用途。 【先前技術】 單胺再吸收抑制劑已經發現在治療上有廣泛的用途， 尤其是在憂鬱症的治療上，憂鬱症係常見、嚴重且對生命 有威脅之的病症，帶有持續且致衰弱的副作用。較舊的三 環單胺再吸收抑制劑，包括丙咪嗪（imipramine)及阿米 替林（amitriptyline )，係有效的抗憂鬱劑，但是此等化 合物另外具有有害的心血管及抗膽鹼副作用，因而在劑量 過大時造成嚴重的毒性且導致病患服藥遵從性不佳。較新 的藥物，諸如，選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs )， 雖然有優於較舊之抗憂鬱劑的改良，但是依然具有彼等所 特有之種類的副作用，包括睡眠障礙、胃腸道症狀及性功 能障礙。經指出，單胺再吸收抑制劑還可用於治療其他疾 患’諸如’疼痛、恐慌症、憂戀症、焦慮症、注意力缺陷 過動症（ADHD )或強迫症。 鑒於目前現有之單胺再吸收抑制劑的缺點，人們持續 在搜尋硏發安全且有效的新穎化合物。詳而言之，人們對 於在一或多個血清素、左旋去甲腎上腺素及多巴胺轉運子 上抑制單胺再吸收之藥物重新燃起興趣。 WO 04/1 1 3 3 34揭示了 8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物 (2) 200806662 ，其經指出爲單胺神經傳遞物質再吸收抑制劑，且因而可 用於治療對於中樞神經系統內單胺神經傳遞物質再吸收之 抑制有反應的疾病或疾患。 經證實會弱結合至血清素及多巴胺轉運子上之8 -氮雜 二環[3.2.1]辛烷衍生物的另一例，係揭示於Bioorg· and Med. Chem· Lett·，2002，12，2225-2228。已經揭示之所有 多巴胺轉運子配體的一重要特徵係2-苯基喹唑啉基。所揭 示之8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物並未被指出可抑制血清 素或多巴胺的再吸收。 GB 1164555揭示了托平（tropin)衍生物（包括8 -院 基-3-芳氧基-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷），其經指出具有有 效且出乎意外的樂理活性。特別揭不出者爲8 -甲基-3 -( 2-苯基苯氧基）氮雜二環[3 ·2.1]辛烷。 【發明內容】 在一態樣中’本發明提供了式1之8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ] 辛烷衍生物 R1 /

式I 或是彼等之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物’ 其中， R1示Η或Cl-5烷基； 200806662 (3) Y 示 Ο、S 或 O ( CH2) m ; m示 1或 2 ; n示0或1 ; A r 1示伸苯基或伸吡啶基，該伸苯基及伸吡 於Ο及Y (當η爲1時）以及Ar2 (當η爲0 1，3 -鍵結的，該伸苯基或伸啦Π定基係任意經一或 選自下列的取代基所取代：鹵素、Cb5烷基、Ci. 、C3_6環烷基、C2_5烯基、C2_5炔基、苯基、CN 其中該烷基及（^_5烷氧基係任意經一至三個 代且其中該羥基的氧可任意鍵結至Ar2，而形成-

Ar2示苯基或5-6員雜芳基，該苯基或5-6 係任意經一至三個獨立選自下列的取代基所取代 Cu 烷基、C"烷氧基、CN、CONR2R3、co2r4、 及羥基，其中該烷基及山_5烷氧基係任意經 鹵素所取代且其中該羥基的氧可任意鍵結至Ar1 一 5員環； R2-R4係獨立示Η或Cw烷基且 R5不Ci-5院基。 本文所用到的烷基一詞係指具有1-5個 含支鏈或無支鏈的烷基基團。如是基團的例子有 乙基、異丙基、第三丁基及戊基。 本文所用到的烷氧基一詞係指具有I-5 之含支鏈或無支鏈的烷氧基基團。如是基團的例 u定基相Θ 時）係呈 二個獨立 .5烷氧基 及羥基’ 鹵素所取 - 5員環 員雜芳基 :鹵素、 NHCOR5 一至三個 ，而形成 碳原子之 :甲基、 個碳原子 子有：甲 -8- 200806662 (4) 氧基、乙氧基、異丙氧基以及第三丁氧基。 本文所用到的c3_6環烷基一詞係指具有3_6個碳原子 之含支鏈或無支鏈的環狀烷基基團。如是基團的例子有： 環丙基、環戊基及2 -甲基環戊基。 本文所用到的C2_5烯基一詞係指具有2-5個碳原子以 及至少一個雙鍵之含支鏈或無支鏈的烯基基團。如是基團 的例子有：乙烯基及丙烯基。 本文所用到的C2_5炔基一詞係指具有2-5個碳原子以 及至少一個叁鍵之含支鏈或無支鏈的炔基。如是基團的例 子有：乙炔基及丙炔基。 本文所用到的5_6員雜芳基環係指包含1-2個選自N 、0及S之雜原子的5-6員雜芳族環。如是基團的例子有 :呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、咪唑基、 噻唑基以及嘧啶基。 本文所用到的鹵素一詞係指F、Cl、Br或I原子。 習於此藝之士可瞭解到，當At*1示相對於Ο及Y (當 η示1 )以及A r2 (當η示〇 )呈1，3 -鍵結的伸1¾ D定基時， 「1，3-鍵結」一詞係指該伸苯基與〇及Y (當n示1 )以 及Ar2 (當η示0 )的鍵結關係。因此，習於此藝之士可 瞭解到，就伸吡啶基的命名編號來看，Ar1爲，例如， 2,6-伸吡啶基或2,4-伸吡啶基，而非l，3-伸吡啶基。 在本發明之一體系中，R1係示Η。 在另一*體系中’ R1係示甲基。 在另一體系中，η係示〇。 -9- (5) 200806662 於另〜體系中，γ示〇且η示1。 或二 Cl.5 0定基 基或 環[3 在另一體系中，Ar1示伸苯基或伸吡啶基，任意經一 個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、c ! _5烷基、 院氧基、或CN。在另一體系中，Ai*1示伸苯基或伸啦 ’任意經一或二個獨立選自氯基、氟基、甲基、甲氧 CN的取代基所取代。 在另一體系中，本發明係關於式II所示之8-氮雜二 • 2 · 1 ]辛烷衍生物

Z，、 如前 示之 CH， 或5 所取 烷基 示苯 選自 取代 其中，Z，、Z”及Z，，，係CH或N，但是先決條件爲： Z”及Z”’中僅有一者可同時爲n且其中，R1及Ar2係 文所定義。在又另一個體系中，本發明係關於式n所 8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷衍生物，其中Z，及z，，，係示 z”示CH或N且其中，R1及Ar2係如前文所定義。 在另一體系中，A,示苯基或5_6員雜芳基，該苯其 員雜芳基係任意經一或二個獨立選自下列的取 代：鹵素、Ci_5院基、Cu院氧基及CN，其中琴〇 係任意經1 - 3個鹵素所取代。在又另一體系 a尔甲，Ar2 基或吡啶基，該苯基或吡啶基係任意經〜或〜 〜個獨立 氯基、氟基、甲基、甲氧基、CN或CF3的百 Μ代基所 -10- 200806662 (6) 本發明之另一體系係關於式III所示的8-氮雜二環 [3 · 2 · 1 ]辛烷衍生物 R1 /

N

式III 其中，R1及Ar1如前文所定義且其中，X示CH或N 且R6示H、甲氧基、氟基、氯基、CN或CF3。 在又另一體系中，本發明係關於式IV所示的8-氮雜 二環[3 · 2.1 ]辛烷衍生物

其中，R1係如前文所定義，Z，、Z”及Z”’示CH或N ，先決條件爲：Z5、Z”及Z”’中僅有一者可同時爲N且其 中，X示CH或N且R6示H、甲氧基、氟基、氯基、CN 或 CF3。 本發明之另一體系係關於選自下列的8-氮雜二環 [3.2.1 ]辛烷衍生物： 3 -外向-(5 -氯基聯苯-3 -基氧基）-8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ] 辛烷； 外向5- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧基）聯苯-3-甲 -11 - (7) (7)200806662 腈； 外向3- (8 -氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧基）-5 -苯氧基 苄腈； 3-外向-(4’-甲氧基聯苯-3-基氧基）-8-氮雜二環 [3 · 2.1 ]辛烷； 外向3’- ( 8-氮雜二環[3 ·2·1]辛-3-基氧基）聯苯-4-甲 腈； 3-外向-(3-吡啶-4-基苯氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛 院； 外向 2-{6- ( 8 -氣雑_哀[3.2.1]羊-3-基氧基）-4 -氯基 吡啶-2-基}苄腈； 外向 2- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧基）-6- ( 2-氰 基苯基）異菸鹼甲腈； 外向3-[(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基）氧基]-5-(3-氯 基吡啶-2-基）苄腈； 外向 3- ( 8 -氣雑一哀[3.2.1]半-3-基氧基）-5 -氛基苯 基）菸鹼甲腈； 外向3- ( 8 -氣雑[3.2.1]羊-3-基氧基）-5- ( 3 -鏡基口比 啶-2-基）苄腈； 外向35- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧基）聯苯-2-甲 腈； 外向2-[6-(8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基氧基）吡啶-2- 基]苄腈； 3’- ( 8 -氣雑一哀[3.2.1]半-3-外向-基氧基）-2’-氣基 -12- (8) 200806662 聯苯-4-甲腈以及 2- ( 8 -氮雜二環[3_2.1]辛-3-外向-基氧基）-6 -苯基異 菸鹼甲腈， 或是彼等之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 式I之8-氮雜二環[3·2·1]辛烷衍生物係藉由有機化學 技藝上熟知的方法製備而得的，參見，例如，J. March， 'Advanced Organic Chemistry’ 4th Edition，John Wiley and Sons。在合成順序中，可能有需要及/或宜將任何相關之 分子上的敏感或反應性基團保護起來。這可藉助於習用的 保護基團，諸如，T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis’ 3rd Edition，John Wiley and Sons，1 999所記述者來達成。保護基可任意地 在後續之便利的階段，使用技藝上已知的方法，予以去除

還原性胺化 R 或 r/ 流程1 式1化合物（其中尺1、11、丫、八1'1及八1*2係如前文所 定義’但是R1不爲H)可藉由式V化合物與適當的醛類 ’在適當的還原劑（諸如，氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼 氫化鈉）存在下、於適當的溶劑（諸如，甲醇）內，進行 還原性胺化反應，而製備得。另外，例如，式I化合物亦 -13- 200806662 (9) 可藉由式V化合物與烷基鹵或烷基磺酸鹽，在鹼（諸如， 碳酸鉀或碳酸鉋）存在下、於適當的溶劑（諸如，乙腈或 乙酸乙酯）內，進行院化反應，而製備得（流程1 )。 通式V化合物可藉用式vi化合物（其中η、Y、Ar1 及Ar2如前文所定義）取代8_氮雜二環[3·2·1]辛烷-3-α-醇或8-氮雜二環[3.2」]辛烷^ —醇（氮暫時被保護基 PG[諸如’對酸不安定的第三丁氧羰基（Boc )基團]所保 護）上的羥基，而製備得。例如，該取代反應係採用光延 反應（Mitsunobu reaction )，借助於有機化學技藝上已知 的偶合劑[諸如，D E A D (偶氮二羧酸二乙酯）以及P P h 3 ( 三苯基膦）、ADDP ( 1,1，-偶氮二羰基）二哌啶]以及PBu3 (三丁基膦）、或（4,4 -二曱基-1，1-二酮基-1，2,5 -噻二唑 啶-2-基）三苯基鳞]，於溶劑中（諸如，THF或DCM )進 行，而得到式VII之N-經保護的3-經取代的8-氮雜二環 [3.2 · 1 ]辛烷化合物。用適當的試劑來處理式v 11化合物， 以去除保護基，諸如，用三氟乙酸來去除第三丁氧羰基（ B〇c)基團，而得到式v之3_經取代_8_氮雜二環[3.2.1]辛 烷（流程2 )。 -14- 200806662 (10)

Her ^Ar2 活化劑 溶劑

νιι 去保護 Η

流程2 另外，通式VII之化合物亦可藉由使用適當的鹼（ 如，氫化鈉），在溶劑中（諸如，DMF )，用式VI化 物來置換3-經取代-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷VIII (其中 爲離去劑，且p G爲適當的保護基，諸如，對酸不穩定 第三丁氧羰基（B〇c)基團）上的離去基，而製備得。 當的離去基爲，例如，鹵化物或是烷基或芳基磺酸鹽（ 諸 合 LG 的 適 流

PG

活化劑 溶劑 流程3

,^Ar2 H〇/Ar^(Y)n VI

另外，習於此藝之士可瞭解到’通式VII化合物亦 藉由用 8-氮雜二環[3.2.1]辛烷- 醇或 8 -氮雜二 [3.2.1]辛烷-3- /3 -醇的烷氧化物（氮暫時被保護基PG所 護），與諸如IX之化合物（其中η、Υ、Ar1及Ar2如 可 保 一v八 刖 -15- (11) (11)200806662 文所定義且Hal示鹵素）進行親核芳族取代反應（包含鹵 素（例如，氟）的置換）。供形成烷氧化物的適當鹼包括 ，例如，在溶劑（諸如，DMF )內的氫化鈉（流程4 )。

流程4 式VI化合物（其中n、Y、Ar1及Ar2如前文所定義 )可得自商業來源，或是可藉由習於此藝之士已知之文獻 上的方法程序或文獻上之方法程序的改良，製備而得。例 如，在η示0的情況下，通式XI化合物可藉由適當之芳 基或雜芳基硼酸與適當的芳基或雜芳基鹵或三氟甲磺酸鹽 ，進行鈴木反應（Suzuki reaction)，而製備得（（a )流 程5，其中Q示鹵化物或三氟甲磺酸鹽）。此外，習於此 藝之士亦可輕易瞭解到，通式XI之化合物亦可藉由使用 反相的偶合夥伴（opposite coupling partner)而製備得， 例如，（b )流程5。另外，通式VI之化合物亦可藉由習 於此藝之士已知之各種經金屬催化的碳-碳鍵形成反應， 製備而得，參見，例如 Ei-ichi Negishi ( Editor) ，Armin de Meijere ( Associate Editor ) Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons，2002 o -16- 200806662 (12)

X

Ar2-Q B(〇H)2

⑻

XII 鈴木 Ar2-B(OH)2

XI (b) 流程5

通式VI的化合物（其中！！示1且Υ示〇)可藉由採 用先目I[已記載於文獻中的方法（Steven V. Ley, Andrew W. Thomas, Angewandte Chemie International Edition，2003, Volume 42? Issue 44, 5400-5449 )，由硼酸 XIII (其中 PG 係適當的保護基，諸如，甲酯）與適當的親核化合物Ar2-OH (其中Ar2如前文所定義）製備而得。用適當的試劑來 處理式XIV化合物以去除保護基，諸如，用吡啶氫氯化物 或三溴化硼來去除甲酯，可得到式VI化合物（其中Y示 〇且η示1 )(流程6)。此外，習於此藝之士還可瞭解 到，通式VI化合物亦可藉由使用反相的偶合夥伴製備而 得，例如，（b )流程6。 -17- (13) (13)200806662 PGv Λ ι xn^Arv Αγ2ΎΗ n. λ 1 ，Α「2 ，Ar—(Y)n 去保護 1 /A〆 -ΗΠ^ΑΓ (Υ)π B(〇H)2 I HO XIII PG XIV VI ⑻ PG\ > r\^ v Ar2-B(OH)2 〇 -Ar^(Y)7Ar2 去保護‘ ,/ΑΓ: ΗΟ^ΑΓ (Υ)π ° XYH I riU PG VI XV (b) 流程6 另外，通式VI之化合物（其中；η示1)亦可藉由適 當之親核化合物（諸如，酚）及適當之式XVI芳基或雜芳 基化合物（其中Q示鹵化物或三氟甲烷磺酸鹽，暫時被保 護基PG所保護）的烏耳曼偶合反應（Ullmann coupling) ，製備而得。適當的觸媒包括在適當之極性、非質子溶劑 (諸如，DMF )內的CuBr連同鹼（諸如，碳酸絶），（a )流程7。習於此藝之士可輕易瞭解到，通式VI的化合 物亦可藉由適當親核化合物（諸如，酚）與適當的親電子 化合物（諸如，式XVI之化合物，其中Q示鹵素，宜爲 氟基，暫時被保護基PG所保護）所進行的親核芳族取代 反應，而製備得。適當的鹼包括在極性、非質子溶劑（諸 如，DMF )內的氫化鈉。此外，習於此藝之士可輕易瞭解 到，通式VI之化合物亦可藉由使用反相的偶合夥伴而製 備得，例如，（b )流程7，其中η、Y、Ar1、Ar2、PG及 Q如前文所定義。 -18- 200806662

PG (14)

a)

b)

XVII 烏耳曼 / 或 SNAr PG 反應 PG-0 姑YH /ArL(Y):Ar2 去保護 烏耳曼 Ϊ 或 SNAr PG 反應 流程7

H〇 /Αγ^(Υ)Γ

VI 通式X、XII、XIII、XV、XVI及XVII係得自商業來 源，或是藉由習於此藝之士已知之文獻上的方法程序或文 獻上之方法程序的改良，製備而得的。例如，藉由親核芳 族取代反應，諸如，以溴或Ν-溴基琥珀醯亞胺所進行的 溴化反應；以，例如，Ν-氯基琥珀醯亞胺及三氟乙酸，於 溶劑（諸如，DCM )中所進行的氯化反應；重氮化反應以 及後續之使用亞硝酸鈉及濃硫酸所進行之市售苯胺前驅物 的水解反應，或是採用，例如，氰化鋅（II )與適當之觸 媒（諸如，肆（三苯基膦）鈀（〇 )，於適當溶劑內（諸 如，DMF)所進行的氰化反應。參見，例如，Leo Paquette， Editor-in-Chief， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1 995 o 習於此藝之士可輕易瞭解到，通式I的化合物可藉由 採用呈任何順序之前述通用方法步驟及/或反應程序，製 備而得。例如，雖然在前文所詳述之方法中，提到在光延 偶合反應之前進行之A+Q及（HO) 2Β-Αι:2基團的偶合， 但是，顯然在某些情況下，A^-Q及（OH) 2B-Ar2或Ar1- -19- 200806662 (15) B(OH) 2及Ar2-Q基團可在8-氮雜二環[3·2·1]辛烷- 3-α- 醇的取代反應之後，進行偶合。 本發明在其範圍內還包括本文所揭示之8 -氮雜二環 [3 · 2.1 ]辛烷衍生物的所有立體異構形式。詳而言之，本發 明同時包括當3 -取代基係分別呈外向及內向構型時所造成 的內向及外向立體異構物。就式I化合物或是其鹽類或溶 劑化物的個別立體異構物而言，本發明包括實質上不含（ 亦即，含有小於5 %，宜爲小於2 %且尤指小於1 % )之其 他立體異構物的前述立體異構物。呈任何比例之立體異構 物的混合物亦包括在本發明之範圍內。 本發明在其範圍內還包括了本文所揭示之8-氮雜二環 [3.2.1]辛烷衍生物的所有經同位素標記的形式。例如，經 2H、3H、"C、13C、14C、1311、1251、1231 及 18F 同位素標 記的化合物。該經標記的化合物可在各種的診斷方法中， 用作爲診斷工具、放射性示縱劑或監測劑，以及用於活體 內受體顯像。 本發明在其範圍內還包括呈自由鹼形式及呈藥學上可 接受之鹽類形式的本發明8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物。 此等鹽類亦可藉由用有機或無機酸，諸如，氫氯酸、氫溴 酸、氬捵酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇 酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲烷磺酸、反丁烯二酸、琥珀 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸及抗壞血酸，來處理前述自 由鹼而得到。所有的鹽類，不管其是否爲藥學上可接受者 ，皆包括在本發明的範圍內。 -20- (16) (16)200806662 本發明之8-氮雜二環[3 ·2·1]辛烷衍生物既可呈溶劑化 形式，亦可呈非溶劑化形式’包括水合形式。此二種形式 皆涵蓋在本發明的範圍內。 本發明之8-氮雜二環[3 ·2·1]辛烷衍生物亦可呈非晶型 。亦可能爲多晶型。所有此等物理形式皆包括在本發明的 範圍內。 本發明之8-氮雜二環[3 ·2·1]衍生物尤其可作爲神經傳 遞物質再吸收抑制劑，這已藉由彼等在活體外抑制經人類 血清素、左旋去甲腎上腺素及多巴胺轉運子穩定轉染之細 胞內之一或多種血清素、左旋去甲腎上腺素及多巴胺的能 力，獲得證實。因而，本發明之8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍 生物可用於治療。照此，本發明8-氮雜二環[3· 2.1]辛烷衍 生物可用於製造藥物，供治療或預防一或多種單胺類的再 吸收抑制對於治療效果有所貢獻的疾病。在進一步的體系 中，本發明之8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物可用於製造藥 物，供治療或預防對於單胺神經傳遞再吸收有所反應之中 樞及末梢神經系統的疾病或疾患。 在另一態樣中，本發明之8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生 物可用於治療或預防憂鬱症、焦慮症、疼痛、恐慌症、注 意力缺陷過動症（ADHD )或強迫症。本發明之8-氮雜二 環[3.2.1]辛烷衍生物以及彼等之藥學上可接受的鹽類及溶 劑化物特別可有效地予以治療的憂鬱狀態係於Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition- Text Revised，American Psychiatric Association， -21 - 200806662 (17)

Washington D.C. ( 2000 )中被分類爲情感性疾患者，包括 :情感性發作、憂鬱性疾患、兩極型疾患及其他情感性疾 患者。 本發明還包括供治療患有或易患前述任何疾病或疾患 之哺乳動物（包括人類）的方法，該方法包含：投用有效 量之本發明8-氮雜二環[3·2·1]辛烷衍生物或彼等之藥學上 可接受的鹽類或溶劑化物。 本發明之8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物或彼等之藥學 上可接受之鹽類或溶劑化物（在本文中亦稱作爲活性成分 )達到治療效果所需的量，當然，係因特定的化合物、投 藥途徑、服藥者的年齡及狀況、以及受治療之特定疾患或 疾病的不同，而改變。 就前述任何疾患而言，適當的每日劑量係在0.001至 5 0 mg/kg (服藥者（例如人類）的體重/天的範圍內，宜在 0.0 1至20 mg/kg (體重）/天。所需要的劑量可以多個次 劑量（sub-dose )的形式，在一整天中，於適當的間隔投 藥 ° 雖然，該活性成分可單獨投藥，但是，其宜呈藥劑的 形式。因此，本發明亦提供一藥學組成物，其包含根據本 發明的8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷衍生物以及與之摻合的一或 多種藥學上可接受的賦形劑，諸如下列文獻中所記載者： Gennaro et al·，Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 2 01 h E d i t i ο n，L i p p i n c o 11，W i 11 i am s an d W i 1 ki n s， 2000 ；尤其請參見 part 5: pharmaceutical manufacturing -22- 200806662 (18) 。適當的賦形劑係記載於，例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P. J. Weller， American Pharmaceutical Association, Washington，The Pharmaceutical Press, London，1994 ° 組 成物則包括適用於經口、經鼻、局部（包括經頰、經舌下 及經皮）、非經腸（包括經皮下、經靜脈內及經肌肉）或 經直腸投藥的組成物。 根據本發明之8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物及一或多 種藥學上可接受之賦形劑的混合物可壓製爲固體單位劑量 ，諸如，片劑，或是加工爲囊劑或栓劑。借助適用於藥學 上的液體，該化合物亦可以呈溶液、懸浮液或乳液形式的 注射製劑或噴物劑（例如，經鼻或經頰噴霧劑）的形式來 使用。在製造單位劑量時，預期會使用到習用的添加劑， 諸如，塡料、著色劑、高分子黏合劑等等。一般而言，任 何藥學上可接受的添加劑皆可使用。本發明之8-氮雜二環 [3.2.1]辛烷衍生物亦適用於植入物、貼片、凝膠或任何其 他供立即及/或持續釋藥的製劑。 適用於與前述藥學組成物一起製劑且投藥的塡料包括 適量的乳糖、纖維素及其衍生物等等、或是彼等之混合物 【實施方式】 下面的實施例進一步例示本發明之化合物以及彼等之 合成方法。下面的實施例係爲習於此藝之士提供如何製備 及評估本文之化合物、組成物及方法的揭示內容及說明， -23- 200806662 (19) 且僅係用來例示本發明，無意侷限發明人所認定之發明範 圍。除非另有說明，百分比係指特定成分之重量佔整個組 成物之重量的百分比，溫度係以°C表示或係指周溫，且壓 力係指大氣壓或接近大氣壓。市售試劑係直接使用，未進 一步純化。 方法 通用化學方法步驟。所有的試劑係購自商業來源或是 根據文獻上的程序，使用商業來源所合成得的。質譜係在 Shimadzu LC-8 A ( HPLC ) PE Sciex API 150EX LCMS 上記 錄的。分析逆相LCMS分析法係在LUNA Cl 8層柱（5 // ;3 0 χ 4 · 6 m m )上，於梯度條件下（9 0 %水/ 0.1 %甲酸至 9 〇 %乙腈/0.1 %甲酸）、4 m L/分鐘的流速下進行的。s C X (強陽離子交換）濾筒係購自Phenomenex。 縮寫 二甲基甲醯胺（DMF)、二氯甲烷（DCM)、二甲亞 楓（DMSO )、四氫呋喃（THF )、高壓液態層析（HPLC )、二異丙基乙基胺（DIPEA)、三乙胺（TEA)、三氟 乙酸（TFA )、四丁氧羰基（Boc)、乙二醇二甲醚（ DME)、二甲基乙醯胺（DMA)、製備LCMS係指附帶質 譜偵測的製備高壓液態層析。 下面的段落係記載本發明化合物之前驅體及共同中間 物之合成的實施例。 -24- 200806662 (4，4-二甲基-1，卜二酮基-1,2,5-噻二唑啶-2-基）三苯 基鳞

如 J. Org. Chem·，1 994，59，228 9-229 1 所述地來製備 (4,4-二甲基-1，1-二酮基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）三苯基鱗 3 -內向-羥基-8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷-8 -羧酸第三丁酯

將內向-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-醇（3.6 g，28 ·3 mmol )溶於DCM ( 50 ml )並且冷卻至0°C。先後添加三 乙胺（7.8 ml，56.7 mmol )及二碳酸二第三丁酯（7.4 g， 33.9 mmol )。將該反應混合物溫熱至周溫並且予以攪拌 1 2小時。用水稀釋該反應混合物。分離出有機層並且用飽 和的檸檬酸（含水）、水及鹽水予以清洗。令該有機層經 硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃縮，而得到呈白色固體的 3-內向-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（ 6·45 g，28.4 mmol，1〇〇% ) 〇 M.S· ( ESI) ( m/z ): 228 [M + H]+。 -25- 200806662 (21) 3 -外向-8-氮雜二環[3 ·2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯

將偶氮二羧酸二乙酯（1 ·74 mL，1 1 mm〇i )逐滴地添 加至3 -內向-羥基-8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷-8 -羧酸第三丁酯 (2.09 g’ 9.2 mmol)、二本基鱗（2.89 g，11 mmol)及 4-硝基苯甲酸（up g，10 mmol)於THF (25 mL)所形 成的溶液中。於氮氣氛、周溫下，將該反應混合物攪拌1 8 小時。於減壓下去除揮發物，並且利用在矽膠上進行的層 析法，將所得到的殘留物純化。用D C Μ洗提，可得到呈 淺黃色固體的酯（2.6 g，6.9 mmol，75% )。將4Ν氫氧 化鈉（含水）（3.6 mL，14 mmol)添加至該酯於 THF( 2 5 m L )所形成的溶液中，並且在周溫下，將此反應混合 物攪拌3天。將乙醚（35mL)及水（l〇mL)添加至該反 應混合物中。取出有機層，並且將2N氫氧化鈉（含水） 溶液添加於其中，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中，將溶 劑蒸發。利用在矽膠上進行的層析法，將粗製物質純化。 用D CM至5 : 95甲醇：DCM的梯度洗提，可得到3-外 向-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（1.4 g， 6.2 mmol，89%) °M.S.(ESI) (m/z) :228[M + H]+。 3-外向-甲烷磺醯氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸 •26- 200806662 (22) 第三丁酯

於氮氣氛下，攪拌3 -外向-羥基-8 -氮雜二環[3 · 2 · U竿 烷-8-羧酸第三丁酯（23 0 mg，1.0 mmol )及三乙肢（ 0.148 mL，1.1 mm〇l)於 DCM (4 mL)所形成的溶液’並 且予以冷卻至0°C。將甲烷磺醯氯（0.082 mL，1.1 )逐滴地添加至該反應混合物中，然後，令其升溫至周溫 。將該反應混合物再攪拌另外的1 8小時。於真空中’將 該反應混合物蒸發，並且利用在矽膠上進行的層析法’ ^ 所得到的殘留物純化。用D C Μ至2 : 9 8丙酮：D C Μ的梯 度進行洗提，而得到3-外向-甲烷磺醯氧基-8-氮雜二環 [3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（ 298 mg，0.98 mmol，97% 3-內向-甲烷磺醯氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸 第三丁酯

-27- 200806662 (23) 於氬氣氛下，攪拌3-內向-羥基-8-氮雜二環[3·2·1]辛 烷-8-羧酸第三丁酯（5.0 g，22 mmol)及三乙胺（3.3 mL ，24 mmol )於無水DCM ( 40 mL)所形成的溶液並且予 以冷卻至〇°C。將甲烷磺醯氯（1.85 mL，24 mmol)逐滴 地添加至該反應混合物中，令該混合物溫熱至周溫。將該 反應混合物再攪拌另外的1 8小時，並且藉由添加水，將 該反應混合物驟熄。分離出有機層，令其經硫酸鈉乾燥， 將其吸收至矽膠上並且利用在矽膠上進行的層析法，予以 純化。用1 : 4乙酸乙酯：庚烷進行洗提，而得到3 -內向-甲烷磺醯氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（ 4.0 g，13 mmol，60%)。

在〇°C下，將3 -苯氧基酣（ 700 mg，3.8 mmol)置於 DCM(7 mL)中攪拌並且逐滴地添力卩溴（0.154 mL，3.0 mmol)。在周溫下，將該反應液攪拌1 0分鐘，然後，於 真空中，將溶劑去除，而得到一粗製油狀物，利用製備 HP LC，將該油狀物純化，依洗提的順序，可得到4-溴基-3-苯氧基酚（126 mg，0.5 mmol，16%) ，M.S. (ESI)( m/z) : 263，265[M-H]_;以及 4,6-二溴基-3-苯氧基酚（ 201 mg，0.6 mmol，3 9%) ，M.S. ( ESI ) (m/z) ： 341， -28- (24) (24)200806662 3 43，3 45 [M-H]、 依類似方式可製備得： 6 -溴基聯苯-3 _醇 4_溴基聯苯-3-醇 4_氯基-3-苯氧基酚及2-氯基-5·苯氧基酚

將 3-苯氧基酚（！.〇〇 g，5.4 mm〇l)溶於 MeCN(40 mL)及TFA ( 〇·5 mL)中。添加N-氯基琥珀醯亞胺（717 mg，5·4 mmol)並且於周溫下，將該反應液攪拌48小時 。於真空中，將溶劑去除，而得到呈油狀物的粗製產物（ 2.15g)。利用HPLC，將3 00 mg之該粗製物純化，依洗 提的順序，可得到 4-氯基-3-苯氧基酚（68 mg，0.3 1 mmol，4 1%) ，M.S. ( ESI ) ( m/z ) ·· 219，2 2 1 [ M - H ]'； 以及 6 -氯基-3-苯氧基酣（73 mg，0.33 mmol，44%)， M.S. ( ESI ) (m/z) :219，221[M-H]·。 依類似方式可製備得： 6-氯基聯苯-3-醇 4-氯基聯苯-3-醇 4 -氯基-3- ( 4 -氣基本氧基）酣 -29- 200806662 (25)

將2-溴基-1-氯基-4-甲氧基苯（ 200 mg’ 0.9 mmol) 、碳酸鉋（ 588 mg’ 1.8 mmol) 、4 -氟基酸（202 mg，1·8 mmol ) 、Cul(17 mg，0.09 mmol)及 N -甲基吡咯啶（1 mL )密封於一微波用容器中並且於微波器中，在200 °C下 加熱1 8 00秒。利用在矽膠上進行的層析法，將該粗製的 反應混合物純化。用1 〇 : 90乙酸乙酯：庚烷至3 0 ·· 70乙 酸乙酯：庚烷的梯度，進行洗提，而得到1 -氯基-2 - ( 4 -氟基苯氧基）-4 -甲氧基苯（112 mg，0.44 mmol，49%) ο 將上述製備得的1-氯基-2-(4-氣基本氧基）-4_甲氧 基苯（110 mg，0.44 mmol)溶解於 DCM(5.00 mL)並且 於氬氣氛、-78 t下，予以攪拌。然後，添加三溴化硼（ 1.0M，於DCM中，2.20mL)，並且於-78 °C下，將該反 應液攪拌1小時。令該反應液花一整夜的時間，溫熱至周 溫，用飽和的碳酸鈉（含水）予以驟熄，然後’將水層及 有機層分離。於真空中，將溶劑去除並且利用在矽膠上進 行的層析法，將所得到的粗製產物純化。用2 : 9 8乙酸乙 酯：庚烷至20 : 8 0乙酸乙酯··庚烷的梯度’進行洗提’ 而得到4-氯基_3-(4-氟基苯氧基）酚（92 mg，〇·38 mmo1 ，87%) 。M.s· ( ESI) ( m/z) : 23 7，23 9[Μ-ΗΓ。 -30- 200806662 (26) 5-溴基-2-甲基酚

OH 將濃硫酸（6 mL)於蒸餾水（75 mL)所形成 ，添加至5-溴基-2-甲基苯胺（1 g，5.38 mmol )。 所得到的懸浮液加熱至90 °C並且予以攪拌4.5小時 ，使用冰浴，將該反應混合物冷卻，並且將亞硝 3 8 4 m g，5 · 5 7 m m ο 1 )於水（5 m L )所形成的溶液 該0 °C的反應混合物。然後，令該反應液液溫熱至 接著，將該反應混合物添加至濃硫酸（6 mL )於 mL )所形成之已預熱至9 0 °C的溶液中。在9 0 °C下 反應混合物攪拌1小時，並且令其於靜置的情況下 一整夜。可觀察到反應混合物中有沉澱產生。利用 ，收集該沉澱物，用水予以清洗，並且於真空烘箱 乾燥，而得到呈棕色固體的5-溴基-2-甲基酚（51 2.73 mmol，51%) 0M.S.(ESI) (m/z) :185， H]_。 依類似方式可製備得： 3 -氣基-5 -碟基酌· 5 -氟基聯苯-3 -醇 的溶液 將結果 。然後 酸鈉（ 添加至 周溫。 水（75 ，將該 ，冷卻 過濾法 內進行 0 m g， 1 87[M-

-31 - 200806662 (27) 於氮氣氛下，將乙酸鈀（II) (2·4 mg，0.01 mmo1) 添加至3-氟基-5-碘基酚（25 0 mg，1.05 mmol )、苯基硼 酸（154 mg，1.26 mmol)及碳酸鈉（3.34 g，3.15 mmol )於水（5 mL )所形成的懸浮液中。在周溫下，將該反應 混合物攪拌1 6小時。然後，令該反應混合物過濾通過矽 藻土濾塞（plug )，以去除黑色沉澱物。用甲醇清洗該矽 藻土。用水（250mL)稀釋濾液，然後，用2MHC1 (含 水）將其調至pH 2。將產物萃取至DCM中，令其經硫酸 鈉乾燥，並且於真空中濃縮。利用在矽膠上進行的層析法 ，將所得到的粗製產物純化。用1 〇 : 9 0乙酸乙酯：庚院 洗提，而得到 5 -氟基聯苯-3 -醇（1 8 6 m g，0.9 8 8 m m ο 1， 9 4%) °M.S.(ESI) ( m/z ) :187[M-H]·。 依類似方式可製備得： 6-氟基聯苯-3-醇 5-溴基聯苯-3-醇 [1，1’；3’，1”]聯三苯-5’-醇 5 -氯基聯苯-3 -醇 3-噻吩-2-基酚 4 -苯基吡啶-2 -醇

將肆（三苯基膦）钯（〇) (164 mg，0.14 mmol)添 加至本基棚酸（ 345 mg’ 2.84 mmol)及4 ·漠基-2 -經基口比 -32- 200806662 (28) 啶（494 mg，2.84 mmol)於 DME( 10 mL)所形成之已攪 拌過的懸浮液中。於氬氣氛下，將該反應混合物攪拌90 分鐘。添加脫過氣的2 N碳酸鉀溶液（含水）（1 〇 m L )， 並且於9 0 °C下加熱的情況下，將該反應混合物攪拌7 2小 時。於真空中，將溶劑蒸發，並且令殘留物分溶於乙酸乙 酯及水。用乙酸乙酯（x2 )清洗水層。將有機物合倂，令 其經硫酸鈉乾燥並且於真空中，將溶劑蒸發。利用在砍膠 上進行的層析法，將所得到的殘留物純化。用DCM至5 : 95甲醇：DCM的梯度，進行洗提，而得到“苯基吡啶 醇（3111^’1.82 1^〇卜64%)。1^."31)(111/2): 1 72[M + H]+。 依類似方式可製備得： 2-苯基吡啶-4-醇 6-苯基吡啶-2-醇 2’-氯基聯苯-3-醇 3 ’ -氯基聯苯-3 -醇 4 ’ -氯基聯苯-3 -醇 4’-三氟甲基聯苯-3-醇 3’-三氟甲氧基聯苯-夂醇 4 ’ -三氟甲氧基聯苯-3、醇 2’-甲基聯苯-3-醇 3’-甲基聯苯-3-醇 3’-羥基聯苯-2-甲腈 3’-羥基聯苯-4-甲腈 200806662 (29) 2 ’ -氟基聯苯-3 -醇 3 ’ -氟基聯苯-3 -醇 2’-三氟甲基聯苯-3-醇 3’-羥基聯苯-3-甲腈 3 -吡啶-3 -基酚 4 -氯基聯本-3 -醇 3 ’ -甲氧基聯苯-3 -醇 2’-氟基聯苯-3-醇 3’-三氟甲基聯苯-3-醇 4’-甲氧基聯苯-3-醇 2’-三氟甲基聯苯-3-醇 2’-甲氧基聯苯-3-醇 3 ’ -甲氧基聯苯-3 -醇 3’-羥基聯苯-3-甲腈 5-羥基聯苯-3-甲腈

將肆（三苯基膦）鈀（0 ) ( 1 16 mg，0 加至在微波用容器內之溶於DMF ( 5 mL)的 3-醇（25 0 mg，1 mmol )及氰化鋅（1 17 mg， 中。將該反應容器密封，然後在200 °C下加熱 水驟熄該反應液並且將產物萃取至DCM中。 濾’然後於真空中進行濃縮。接著利用在矽膠 -34- 1 mmol )添 5-溴基聯苯-1.0 mmol) 3 0 0秒。用 將該溶液過 上進行的層 200806662 (30) 析法，將該粗製的物質純化。用1 0 : 9 0乙酸乙酯：庚烷 進f了洗提’而得到5-經基聯苯-3-甲膳（74 mg，0.379 mol J 3 8%) °M.S.(ESI) ( m/z ) :194[M-H]·。 依類似方式可製備得： 5-羥基聯苯-2-甲腈 2_甲基-3-苯氧基酹

OH 於一微波用容器中，將1-溴基-3-氟基-2-甲基苯（388 mg，2.05 mmol)、及（4 -甲氧基苯基）甲醇（〇·511 mL ，4 mmol )溶解於DMF ( 5 mL)。於氮氣流下，逐份地 添加氫化鈉（呈在礦油中的60%分散液形式，164 mg， 4.0 mmol)，歷時10分鐘。然後，將該反應容器密封並 且在180°C下加熱900秒。將該粗製的反應混合物倒入1 :1水：鹽水（6 mL)及DCM(10 mL)中。於周溫下， 將該二相的混合物攪拌i小時，然後，將有機及水層分離 。令合倂的有機物經硫酸鈉乾燥且於真空中進行濃縮。然 後’利用在矽膠上進行的層析法，將粗製物純化。用5 : 95乙酸乙酯：庚烷進行洗提，可得到1-溴基-3-(4-甲氧 基卞氧基）-2 -甲基苯（ 289 mg，0.9 mmol，46%)。 將氫化鈉（呈在礦油中的6 0 %分散液形式，5 6 m g， 1.4 mmol )逐份地添加至酚的溶液（〇·35 μ，於DMF中， 2 mL )。將所得到的溶液添加至在微波用容器內之1 -溴 -35- 200806662 (31) 基-3- (4 -甲氧基节氧基）-2 -甲基苯（215 mg，0.7 mmol )與碳酸絶（228 mg，0.7 mmol )的混合物。添加溴化銅 (I ) ( 10 mg )，並且將該容器密封，於180°C下，將反 應液加熱900秒。將1N氫氧化鈉（含水）（2 mL)及 DCM ( 5 mL )添加至已冷卻的反應混合物中，分離出有機 層並且於真空中進行濃縮。然後，利用在矽膠上進行的層 析法，將粗製物純化。用5 : 95乙酸乙酯：庚烷進行洗提 ，可得到1-(4-甲氧基苄氧基）-2-甲基-3-苯氧基苯（205 mg，0.64 mmol，91%)。 將1-(4-甲氧基苄氧基）-2-甲基-3-苯氧基苯（205 mg，0.64 mmol)溶解於乙醇（5 mL)並且添加載於炭上 的鈀（10重量％，60 mg)。於氫氣氛下（1大氣壓），將 該反應混合物攪動72小時。令該粗製的反應混合物過濾 通過矽藻土並且於真空中，將溶劑去除。將粗製的產物納 入DCM(4mL)及1N氫氧化鈉（含水）（4mL)中，並 且分離出水層，然後用5N HC1 (含水）予以酸化至pH 1 。用 DCM ( 1 OmL )萃取水層，並且於真空中，將合倂的 有機物濃縮。然後利用在矽膠上進行的層析法，將該粗製 物純化。用5 : 9 5乙酸乙酯：庚烷進行洗提，可得到2 -甲 基-3-苯氧基 (43 mg，0.21 mmol，34%)。 依類似方式可製備得： 2,3-二甲基-5-苯氧基酚 3-苯氧基-4-三氟甲基酣 3-苯氧基三氟甲基酚 -36- 200806662 (32) 4 -甲基-3-苯氧基酣 2-氟基-3-甲氧基-5-苯氧基酣 5 -苯基吡啶-3 -醇

將肆（三苯基膦）鈀（0) (242 mg，0.21 mmol)添 加至苯基硼酸（510 mg，4.18 mmol)及3 -溴基-5-甲氧基 吡啶（786 mg，4.18 mmol )於 DME(lOmL)所形成之已 攪拌過的溶液中。於氬氣氛下，將該反應混合物攪拌3 0 分鐘。添加脫氣的碳酸鉀（含水）（10 mL)，並且在90 °C下，將該反應混合物加熱且攪拌1 8小時。於真空中， 將溶劑蒸發，並且令殘留物分溶於乙酸乙酯及水。用乙酸 乙酯清洗水層。將有機物合倂，令其經硫酸鈉乾燥，並且 於真空中，將溶劑蒸發。利用在矽膠上進行的層析法，將 殘留物純化。用1 〇 : 9 0乙酸乙酯：異己烷至1 5 : 8 5乙酸 乙酯：異己烷的梯度，進行洗提，而得到一黃色油狀物。 將該油狀物溶於DCM中，並且於氮氣氛下，予以冷卻至-78t。於20分鐘期間，逐滴地添加三溴化硼（1·〇 Μ，於 D C Μ中，9.1 5 m L )，並且將該反應混合物溫熱至周溫， 且在該溫度下，予以攪拌1 8小時。利用逐滴地添加飽和 的碳酸氫鈉（含水），將所得到的混合物鹼化至PH 8。移 出有機物並且將水性的殘留物萃取至乙酸乙酯（)。將 有機層合倂，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行蒸發， -37- 200806662 (33) 可得到 5_苯基吡啶-3-醇（245 mg，1.43 mmol，47% )。 M.S.(ESI) (m/z) : 172[M + H]+。 依類似方式可製備得： 2-氟基聯苯醇 2，-氟基-3 ’ -羥基聯苯-4 -甲腈 2，4 -二氯基-6 -經基耻陡

在0°C下，於5分鐘期間，將溶於水（0.6 mL )的亞 硝酸鈉（64 mg，0.93 mmol )逐滴地添加2-胺基- 4,6-二氯 基口比 D定（依照 Reel. T r a v. Chim. Pays-Bas，1950，69，673 所記載的方法製備得的）（126 mg，0.77 mmol )於5%硫 酸（含水）（5 mL)所形成之已攪拌過的溶液中。在〇°C 下’將該混合物攪拌1小時，然後，用水（20 mL )予以 稀釋並且用 DCM(3x20mL)萃取。用鹽水（20mL)清 &合倂的萃出物，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃 縮’而得到 2,4-二氯基-6-羥基吡啶（1 1 6 mg，0.71 mmol ’92%) 〇M.S.(ESI) ( m/z ) :164，166[M + H]+。 T面的實施例進一步例示本發明：

方法步驟I 實施例 1.1: 3-外向-(3-苯氧基苯氧基）-8-氮雜二環 [3·2·1]辛烷 -38- 200806662 (34)

將偶氮基二羧酸二乙酯（1.89 mL，12 mmol )逐滴地 添加至3-內向-羥基-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷_8_羧酸第三丁 醋（2.27 g，10 mmol)、三苯基膦（3.15 g，12 mmol) 以及 3-苯氧基酣（1.93 mL，12 mmol)於 THF(60 mL) 所形成的溶液中。於氮氣氛、周溫下，將該反應混合物攪 拌7 2小時。於減壓下，將揮發物去除。將結果所得到的 物質溶解於DCM(50mL)並且添加TFA(5mL)。在周 溫下，將該反應混合物攪拌12小時。於減壓下，將揮發 物去除，將所得到的粗製產物溶於甲醇（40 mL )並且將 該溶液裝塡於SCX濾筒（20 g)。用甲醇（40 mL)洗提 該濾筒，以去除三苯基膦氧化物。用在甲醇中的氨（2M， 4 0 mL )進行洗提，接著在真空中進行蒸發，可得到呈油 狀物的粗製3 - ( 3 -苯氧基苯氧基）-8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷 。利用在矽膠上進行的層析法，將該粗製物純化。用9 8 : 2 DCM: MeOH 至 90: 10: 0.5 DCM: MeOH:氨的梯度， 進行洗提，可得到呈油狀物的產物。將該產物溶於甲醇（ 5 mL )並且用氫氯酸（於甲醇中）予以處理，直到該溶液 呈酸性爲止。於真空中，將該溶液濃縮，並且添加乙醚， 使產物沉澱析出。利用過濾法，來收集該沉澱物並且令其 自甲醇/乙醚再結晶析出，而得到呈氫氯酸鹽形式的3-外 向-(3 -苯氧基苯氧基）-8 -氮雜二環[3.2.1]辛烷（1·〇8 g， -39- 200806662 (35) 3.26 mmol，33%) °M.S.(ESI) ( m/z ) :296[M + H]+。 依類似方式可製備得： 實施例Ι·2: 3-外向-(4-氯基-3- (4-氟基苯氧基）苯 氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

CI MS (ESI) (m/z) :348，350[M + H]+。 貫施例Ι·3· 3-外向-(5 -氯基聯本-3-基氧基）-8 -氣雑 二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

MS (ESI) (m/z) :314，316[M + H]+。 實施例Ι·4 : 3-外向-(5-溴基聯苯-3-基氧基）-8-氮雜 二環[3 · 2 · 1 ]辛烷 -40- 200806662 (36)

Br M.S.(ESI) ( m/z ) :358，360[M + H]+。 實施例Ι·5 :外向5- ( 8-氮雜二環[3 ·2·1]辛-3-基氧基 )聯苯-3-甲腈

CN MS' (ESI) (m/z) ： 3 05 [M + H]+。 實施例Ι·6 : 3-外向-([1，1’；3’，1”]聯三苯- 5，-基氧基 )-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷

貫施例1.7 · 3-外向-(5 -氣基聯苯-3 -基氧基）-8 -氮雑 -41 - 200806662 (37) 環[3.2.1]辛烷

M.S.(ESI) ( m/z ) :298[M + H]+。 實施例Ι·8: 3-外向-(6-氟基聯苯-3-基氧基）-8-氮雜 二環[3.2.1 ]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) ： 298 [M + H] + 實施例Ι·9: 3-外向-(聯苯-3 -基氧基）-8-氮雜二環

M.S.(ESI) (m/z) :280[M + H]+。 貫5也例I.10 · 3-外向-(6 -氯基聯本-3-基氧基）-8 -氣 -42- 200806662 (38) 雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

M.S. ( ESI ) ( m/z ) :314，316[M + H]+。 貫施例I.11 · 3-外向-(4-氯基-3-本氧基苯氧基）-8_ 氮雜二環[3 · 2.1 ]辛烷

M. S . ( ESI ) (m/z) :330，332[M + H]+。 貫施例Ι·12 · 3-外向-(2 -氯基-5-本氧基本氧基）-8_ 氮雜二環[3 · 2.1 ]辛烷

M.S.(ESI) (m/z) :330，332[M + H]+。 貫施例1.13 · 3-外向-(4-漠基聯本-3-基氧基）-8 -氣 雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷 -43- (39) 200806662

M.S. ( ESI ) ( m/z ) :358，360[M + H]+。 實施例1. 1 4 : 3 -外向-(6 -溴基聯苯-3 -基氧基）-8 -氮 雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) :358，360[M + H]+。 實施例Ι·15: 3-外向-(4 -溴基-3-苯氧基苯氧基）-8-氮雜二環[3 · 2.1 ]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) : 3 74，3 76 [M + H]+。 實施例I · 1 6 :外向-5 - ( 8 -氮雜二環[3 · 2.1 ]辛-3 -基氧 基）聯苯-2-甲腈

NC

-44- 200806662 (40) M.S. ( ESI ) ( m/z ) :305[M + H]+。 實施例I · 1 7 : 3 -外向-(二苯並呋喃-2 -基氧基）-8 -氮 雜二環[3.2 · 1 ]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) :294[M + H]+。 實施例Ι·18 : 3-外向-(3 -苯乙基氧基苯氧基）-8-氮 雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

M.S.(ESI) (m/z) :324[M + H]+。 實施例1.19: 3-外向-(3-噻吩-2-基苯氧基）-8-氮雜 二環[3 · 2.1 ]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) :286[M + H]+。

方法步驟II -45- (41) (41)200806662 實施例Π·1: 3-外向-(4 -氟基-3_苯氧基苯氧基）-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷

將偶氮二羧酸二乙酯（1·65 mL，10.5 mmol)逐滴地 添加至3 -內向-羥基-8_氮雜二環[3·2·1]辛烷-8-羧酸第Η 丁 醋（2.16 g’ 9.5 mmol)、三苯基隣（2.75 g’ 10.5 mmol )及 4-氟基-3-溴基酚（2.0 g，1〇·5 mmol)於 THF(95 mL )所形成的溶液中。於氮氣氛、周溫下，將該反應混合 物攪拌72小時。於減壓下，去除揮發物’然後用5 : 1庚 烷：乙醚硏製所得到的殘留物，接著進行過濾，以去除沉 澱出的三苯基膦氧化物。於真空中，將濾液濃縮。利用在 矽膠上進行的層析法，將所得到的粗製物純化。用1 5 : 8 5 乙酸乙酯··庚烷進行洗提，接著用1N氫氧化鈉（含水） (50 mL )清洗，然後，在真空中進行濃縮，而得到3-外 向-(3-溴基-4-氟基苯氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧 酸第二丁酯（2.18 g，5·5 mmol，57%)。 於一微波用容器中，將3-外向-(3-溴基氟基苯氧 基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（150 mg， 0.37 mmol )、碳酸鉋（ 244 mg，0.75 mmol)、苯酉分（ 70.5 mg，〇·75 mmol)及磺化銅（I) (7 mg，0.04 mmol )與N-甲基吡咯啶（1 mL)合倂在一起。於200°C下，將 該反應物加熱1 800秒。然後，添加TFA ( 1 mL)並且在 -46- 200806662 周溫下，將該反應液攪拌1 6小時。添加D C Μ ( 2 m l )， 接著用1N氫氧化鈉（含水），予以調整至pH 1 〇。將水 層及有機層分離，並且於真空中，將合倂的有機物濃縮。 利用製備LCMS，將粗製的產物純化，而得到呈三氟乙酸 鹽的3-外向-(4 -氟基-3 -苯氧基苯氧基）-8-氮雜二環 [3·2.1]辛烷（20.6 mg，0.05 mmol，13%) 。MS (ESI)( m/z ) : 3 1 4[M + H]+。 依類似方式可製備得： 實施例II·2: 3-外向-(3_(3-氯基苯氧基）-4-氟基苯 氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

M.S. ( ESI ) ( m/z ) :348，350[M + H]+〇 實施例11.3:3-外向- (3-(3，4-二氯基苯氧基）-4-氟 基苯氧基）-8 -氮雜二環[3.2.1]辛院

M.S. ( ESI ) (m/z) :382，384[M + H]+〇 -47- (43) (43)200806662 實施例III.4 : 3-外向-(3- ( 4-氯基苯氧基）-4-氟基 苯氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

CI M.S. ( ESI ) ( m/z ) :348，350[M + H]+。 實施例ΙΙ·5 : 3-外向-(4-氟基-3- ( 3-甲氧基苯氧基） 苯氧基）-8 -氮雜二環[3.2 · 1 ]辛烷

M.S . ( ESI ) (m/z) : 344[M + H]+。 實施例ΙΙ·6 :外向3-[5- ( 8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基 氧基）-2-氟基苯氧基]苄腈

M.S. ( ESI ) (m/z) :339[M + H]+。 實施例II.7 :外向3-[3-(吡啶-3-基氧基）苯氧基]-8- -48- 200806662 (44) 氮雜二環[3 ·2 · i ]半垸

M.S.(ESI) (m/z) :297[M + H]+。

方法步驟III 實施例III· 1 : 3-外向-(6-苯基吡啶-2-基氧基）-8-氮 雜二環[3·2·1]辛烷

將 6 -苯基啦 Π定-2-醇（75 mg，0.44 mmol)於 DMF( 2.5 mL )所形成的溶液，逐滴地添加至氫化鈉（21 mg， 0·53 mmol )於DMF ( 0·5 ml )所形成之已攪拌過的懸浮 液（於微波用容器中）。於氮氣氛下，將所得到的懸浮液 攪拌30分鐘。將3 -內向-甲烷磺醯氧基-8-氮雜二環[3.2.1] 辛烷-8-羧酸第三丁酯（147 mg，0.48 mmol)添加至該反 應混合物中。將該反應容器密封並且在8 0 °C下，予以加熱 6〇秒，然後，在l〇〇°C下加熱12〇0秒。於真空中，將溶 劑去除並且令所得到的殘留物分溶於乙酸乙酯及水。用乙 酸乙酯清洗水層並且將有機物合倂，令其經硫酸鈉乾燥並 且於真空中，蒸發掉溶劑。利用在矽膠上進行的層析法， 將所得到的殘留物純化。用DCM至1 : 99甲醇：DCM的 -49- 200806662 (45) 梯度，進行洗提，而得到一膠狀物。將該粗製物溶解於甲 醇並且將所形成的溶液裝塡於s c x濾筒（5 0 0 m S )。用 甲醇（1 5 m L )清洗該濾筒，以去除未反應的起始物，然 後用氨（於甲醇中，2M，7.5 mL )洗提’接著在真空中， 將氨蒸發掉。將結果所得到的物質溶解於DCM ( 1 .5 mL ) 並且添加TFA(0.5 mL)。於周溫下’將該反應混合物攪 拌1小時。於真空中，將揮發物去除，將所得到的粗製物 溶解於甲醇（3 mL )並且將如此所形成的溶液裝塡於S CX 濾筒（500 mg)。用甲醇（15 mL)洗提該濾筒，以去除 雜質。用氨（於甲醇中’ 2M，7.5 mL )進行洗提’接著於 真空中進行蒸發，可得到 3 -外向-(6 -苯基卩ϋ Π定-2 -基氧基 )-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷（17.1 mg，0.25 mmol，58%) 〇 MS ( ESI) ( m/z ) =2 8 1[M + H]+。 依類似方式可製備得： 實施例III.2: 3-外向-(2-苯基D比卩定-4 -基氧基）-8 -氣 雜二環[3.2.1]辛烷

M.S.(ESI) (m/z) :281[M + H]+。 實施例III.3: 3-外向-(4 -苯基妣D定-2-基氧基）-8-氣 雜二環[3·2·1]辛烷 -50- 200806662

M.S.(ESI) ( m/z ) :281[M + H]+。 實施例III.4 : 3-外向-(3-吡啶-3-基苯氧基）-8-氮雜 二環[3.2 · 1 ]辛烷

M.S.(ESI) (m/z) :281[M + H]+。 實施例ΙΠ.5: 3 -內向-(3 -苯氧基苯氧基）-8 -氮雜二 環[3.2.1 ]辛烷

M.S. ( ESI) (m/z) ： 296[M + H]+。 標題化合物係由3 -外向-甲院磺醯氧基-8 -氮雜二環 [3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯製備而得的。 實施例ΠΙ.6 :外向1-{3’- ( 8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基 氧基）聯苯-4-基}乙酮 -51 - (47) (47)200806662

M.S. ( ESI) ( m/z ) : 322[M + H] +。

方法步驟IV 實施例IV · 1 : 3 -外向-(4 ’ -三氟甲基聯苯-3 -基氧基 )-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷

將（4,4-二甲基-1，1-二酮基-1，2,5-噻二唑啶-2-基）三 苯基鳞（172 mg，0.420 mmol)添加至3-內向-羥基-8-氮 雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（95 mg，0.42 mmol) 、以及 4’-三氟甲基聯苯-3-醇（50 mg，0.21 mmol)於 THF ( 2 mL )所形成的溶液。在周溫下，將該反應混合物 攪拌1 8小時。於減壓下，將揮發物去除。將結果所得到 的物質溶解於DCM(1 mL)並且添加TFA(1 mL)。在 周溫下’將該反應混合物攪拌4小時。於減壓下，將揮發 物去除’將粗製的產物溶解於甲醇（2 mL )並且將所得到 的溶液裝塡於SCX濾筒（5 g )。用甲醇（3x1 0 mL )洗提 該濾同’以去除二苯基膦氧化物。用氨（於甲醇中，2 Μ， 1 0 mL )進行洗提，接著在真空中進行蒸發，而得到呈油 狀物之粗製的3_(4，-三氟甲基聯苯-3_基氧基）氮雜二 200806662 (48) 環[3.2.1]辛烷。然後，用製備LCMS將粗製物純化，可得 到呈三氟乙酸鹽的3-外向-(4’-三氟甲基聯苯-3-基氧基 )-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷（36.9 mg，0.080 mmol，38%) 。M.S. ( ESI) ( m/z ) =348[M + H]+。 依類似方式可製備得： 貫施例IV.2 · 3-外向-(4 -氯基聯本-3-基氧基）-8 -氣 雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

M.S.(ESI) (m/z) :314，316[M + H]+。 貫施例IV.3 · 3-外向-(2’-氣基聯本-3-基氧基）-8-氣 雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) :314，316[M + H]+。 貫施例IV.4 · 3-外向-(3’-氯基聯苯-3-基氧基）-8 -氣 雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷 -53- (49) 200806662

M.S. ( ESI ) ( m/z ) :314，316[M + H]+。 實施例IV.5 : 3-外向-(4’-氯基聯苯-3-基氧基）-8-氮 環[3.2 · 1 ]辛烷

CI M.S. ( ESI ) (m/z) :314，316[M + H]+。 實施例IV.6 : 3-外向-(2’-氟基聯苯-3-基氧基）-8-氮 雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

實施例IV.7 : 3-外向-(4’-氟基聯苯-3-基氧基）-8-氮 雜二環[3.2.1]辛烷

F -54- (50) 200806662 M.S. ( ESI ) ( m/z ) :298[M + H]+。 聯本· 3 _基氧基 實施例IV.8 : 3-外向-(2’-三氟甲基 )-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

M.S.(ESI) (m/z) :348[M + H]+。 基-5-苯氧基苯 實施例IV.9 :3-外向-(2-氟基-3-甲氧 氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) ： 344[M + H]+。 基聯苯-3-基氧 實施例IV. 10 : 3-外向-(3’-三氟甲氧 基）-8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

〇cf3 M.S. ( ESI ) (m/z) :364[M + H]+。 -3 -基氧基）-8 - 實施例IV.l 1 : 3-外向-(2’-甲基聯苯 -55- 200806662 (51) 氮雜二環 [3.2.1]辛烷

M.S. 實施 氮雜二環 (ESI ) ( m/z ) ： 294[M + H]+。 例IV· 12 : 3-外向-(35-甲基聯苯-3-基氧基）-8-[3.2.1]辛烷

M.S. 實施 )-8-氮雜 (ESI ) ( m/z ) · 294[M + H]+。 例IV.13 :3-外向-(3-苯氧基-4-三氟甲基苯氧基 二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

M.S. 實施 基）聯苯 (ESI ) ( m/z ) ： 3 64[M + H]+。 例IV· 14 :外向3’- ( 8-氮雜二環[3.2·1]辛-3-基氧 -2-甲腈 -56- (52) (52)200806662

M.S. ( ESI ) ( m/z ) ·· 3 05 [M + H]+。 實施例IV. 15 :外向3’- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）聯苯-3-甲腈

M.S. ( ESI) (m/z) :305[M + H]+。 實施例IV· 16 :外向3’- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）聯苯-4-甲腈

M.S. ( ESI ) (m/z) :305[M + H]+。 實施例IV.17: 3-外向-(3-苯氧基-5-三氟甲基苯氧基 )-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷

-57- (53) 200806662 M.S. ( ESI ) ( m/z ) :364[M + H]+。 實施例IV· 18 : 3-外向-(4-甲基-3-苯氧基苯氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

〇 M.S. ( ESI ) (m/z) :310[M + H]+。 實施例IV.19: 3-外向-(3-氯基-5-苯氧基苯氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) :330，332[M + H]+。 實施例IV.20 :外向3- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧

-5 -苯氧基予腈

M.S. ( ESI ) (m/z) :321[M + H]+。 實施例IV.21 · 3-外向-(3’-氣基聯本-3-基氧基）-8- -58- (54) 200806662 氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

M.S. ( ESI ) ( m/z ) :298[M + H]+。 實施例IV.22 : 3-外向-(3’-三氟甲基聯苯-3-基氧基 )-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

實施例IV· 23 ·· 3-外向-(4’-三氟甲氧基聯苯-3-基氧 基）-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷

ocf3 M.S. ( ESI) (m/z) :364[M + H]+。 實施例IV· 24 : 3-外向-(2’-甲氧基聯苯-3-基氧基）-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷 -59- (55) 200806662 M.S. ( ESI )

實施例IV.25 : 3-外向-(3’-甲氧基聯苯-3-基氧基） 8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

M.S. (ESI) ( m/z ) ： 310[M + H]+。 實施例IV. 26 : 3-外向-(4’-甲氧基聯苯-3-基氧基） 8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

M.S.(ESI) (m/z) :310[M + H]+。 貫施例 IV.27 · 3-外向-(5 -本基卩比D疋-3-基氧基）-氮雜二環[3·2·1]辛烷 -60- 200806662 (56)

M.S. ( ESI ) ( m/z ) :281[M + H]+。 實施例IV.28 : 3-外向-(2-氟基聯苯-3-基氧基）-8-氮雜二環[3.2 · 1 ]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) :298[M + H]+。 實施例IV· 29 : 3-外向-(4-甲基聯苯-3-基氧基）-8-氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) :294[M + H]+。 實施例IV.30 :外向3’- ( 8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基氧 基）-2’-氟基聯苯-4-甲腈 -61 - 200806662 (57)

M.S. ( ESI ) ( m/z ) :323[M + H]+。 實施例IV.31 :外向3- ( 2，-三氟甲氧基聯苯-3-基氧 基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) ： 3 64[M + H]+。 實施例IV· 32 :外向3’ - ( 8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基氧 基）-聯苯甲腈

CN M.S. ( ESI ) (m/z) :305[M + H]+。

方法步驟V 實施例V.1 :外向3’- ( 8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1 ]辛- 3-基氧基）聯苯-4-甲腈 -62- (58) (58)200806662

將3，- ( 8-氮雜二環[3·2·1]辛_3-外向-基氧基）聯苯_4-甲腈（10 mg，0.029 mmol)溶解於甲醇（〇·5 mL)並且 添加甲醛於水所形成的37%溶液（1丨.5 # L )。添加三乙 醯氧基硼氫化鈉（1 2.5 mg )，並且在周溫下’將該反應 液攪拌2小時。然後，將DCM ( 3 mL )及1N氫氧化鈉（ 含水）（3 mL )添加至該反應液中，將有機及水層分離， 並且於真空中，將有機層濃縮。利用製備LCMS，將粗製 的產物純化，而得到呈三氟乙酸鹽的3 ’ - ( 8 -甲基-8 -氮雜 二環[3.2.1]辛-3-外向-基氧基）聯苯-4-甲腈（6.4 mg， 0.015 mmol ^ 5 2%) 。M.S.(ESI) (m/z) =319[M + H]+。 依類似方式可製備得： 實施例V·2:3-外向—（3_氯基-5-苯氧基苯氧基） 甲基-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷

方法步驟VI : 實施例VI · 1 : 3 -外向-(6 _甲基聯苯-3 _基氧基）-8 _氮 -63- 200806662 (59) 雜二環[3 · 2 · 1 ]辛院

將碳酸鈉（659 mg，4.27 mmol)、苯基硼酸（388 mg，3.18 mmol) 、2 -漠基-4-¾ 基甲本（0.20 ml’ 1·59 mmol )、以及肆（三苯基膦）鈀（〇 ) ( 92 mg，5莫耳％ )連同DME(3 mL)密封於微波用容器內，並且在80 °C 下，予以加熱1 2 0 0秒，然後，在1 2 0 °C下加熱1 2 〇 0秒。 添加乙酸乙酯（5 mL)並且將反應液過濾，且於真空中進 行濃縮。然後，利用在矽膠上進行的快速層析法，將粗製 物純化。用1 〇 : 90乙酸乙酯：庚烷進行洗提，而得到3 -氟基-6-甲基聯苯（ 253 mg，1.36 mmol’ 86%)。 在氮氣氛中，將3-外向-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（122 mg，0.563 mmol)於 DMF ( 1.5 mL )所形成的溶液添加至氫化鈉（60%，於礦油中，22 mg， 0.536 mmol)於DMF (0.5 mL)所形成之已攪拌過的懸浮 液中。於周溫下，將該反應液攪拌1小時。然後，添加3 _ 氟基-6-甲基聯苯（50 mg，0.268 mmol)於 DMF( 0.5 mL )所形成的溶液，並且於微波器中，在1 8 0 °C下，將該反 應液加熱1 200秒。於真空中，將該反應混合物濃縮，添 加DCM ( 1 mL )及TFA ( 1 mL)，並且將該反應攪拌2 小時。將該粗製的反應混合物裝塡至SCX濾筒。用甲醇 (3 X 1 0 mL )洗提該濾筒，以去除雜質。用氨（於甲醇中 -64 - (60) 200806662 ，2M，10 mL )進行洗提，接著在真空中進行蒸發，而得 到粗製的3-外向-(6-甲基聯苯_3_基氧基）-8_氮雜二環 [3.2.1]辛烷。然後，利用製備LCMS，將粗製物純化，而 得到呈三氟乙酸鹽的3 -外向-(6 _甲基聯苯-3 _基氧基）—8 _ 熱雑—*^[3.2.1]半火兀（13 mg，0.032 mmol，12%) 。M.S. (ESI ) m/z = 294[M + H]+ 〇 依類似方式製備得：

實施例V I · 2 : 3 -外向-(4 _甲基聯苯-3 _基氧基）—8 _氮 雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷 M.S . ( ESI ) ( m/z ) : 294[M + H]+。 實施例VI.3 : 3-外向-(6_三氟甲基聯苯-3-基氧基）-8 -氮雜二環[3.2.1]辛烷

M.S.(ESI) (m/z) :348[M + H]+。 實施例VI·4 :外向3- ( 3-氟基-5-吡啶-4-基苯氧基）_ 8-氮雜二環[3·2·1]辛烷 -65- 200806662

M.S. ( ESI ) ( m/z ) :299[M + H]+。 實施例VI.5 :外向3- ( 3-氯基-5-吡啶-4-基苯氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

M.S. ( ESI ) (m/z) :315，317[M + H]+。 貫方也例VI.6 ·外向3-[4 -氣基-3-(卩比卩疋-3-基氧基）苯 氧基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

CI

M.S.(ESI) (m/z) :315，317[M + H]+。 實施例VI.7 :外向3- ( 4-甲基-3-吡啶-4-基苯氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷 -66- (62) (62)200806662

M.S. ( ESI) ( m/z ) ： 295 [M + H]+。 實施例 VI.8 :外向 5- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）-聯苯-3,4’-二甲腈

M.S. ( ESI ) (m/z) ： 3 3 0 [M + H] + 實施例 VI.9:外向 3’- (8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）-5’-氣基聯苯-4-甲膳

MS ( ESI) ( m/z ) ： 3 3 9，341 [M + H] + 方法步驟VII 實施例VII. 1 : 3-外向-(4-氯基-6-苯基吡啶-2-基氧基 )-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷 -67- (63) (63)200806662

將THF ( 20 mL)中的2,4-二氯-6-羥基吡啶（696 mg ，4.2 mmol) 、3 -外向-羥基-8 -氮雜二環[3.2 · 1 ]辛烷-8 -羧 酸第三丁酯（ 965 mg，4·2 mmol)及（4,4-二甲基-1，1-二 酮基_1，2,5-噻二唑啶-2-基）三苯基鳞（4.3 lg，10.5 mmol )攪拌16小時。添加乙酸乙酯（50 mL)及水（20 mL) ，並且將有機及水層分離。令有機層經硫酸鈉乾燥，並且 於真空中進行濃縮。然後，利用在矽膠上進行的層析法， 將該粗製物純化。用1 〇 : 90乙酸乙酯：庚烷進行洗提， 而得到3-外向-(4,6-二氯基吡啶-2-基氧基）-8-氮雜二環 [3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（1.29 g，3.6 mmol，82% ) 〇 M.S. (ESI) ( m/z ) =373，375[M + H]+。 於微波器中，在1 〇 〇 °C下，將3 ·外向-(4，6 -二氯吡 啶-2-基氧基）-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（ 200 mg，0.54 mmol)、苯基硼酸（78 mg，0.64 mmol) 、肆（三苯基膦）鈀（0 ) ( 3 1 mg，5莫耳％ )以及碳酸 鉀（201 mg，1.45 mmol)(於 2.5mLDME 中）力口熱 900 秒。添加乙酸乙酯（2 0 m L )及水（1 0 m L )，並且將水層 及有機層分離，用硫酸鈉進行乾燥並且於真空中進行濃縮 。然後，利用在矽膠上進行的層析法，將該粗製物純化。 用5 : 95乙酸乙酯：庚烷進行洗提，而得到3-外向-(4- -68- (64) (64)200806662 氯基-6-苯基卩比d定-2-基氧基）-8 -氮雜二環[3.2.1]辛院-8-錢 酸第二丁酯（68 mg，0.16 mmol，30%) 。MS (ESI) m/z = 4 1 5，4 1 7 [M + H] +。 將3-外向-(4_氯基-6_苯基吡啶-2_基氧基）氮雜二 環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（30 mg，0.072 mmol)溶 解於DCM(2 mL)及TFA(2 mL)中，並且予以攪拌30 分鐘，然後，於真空中，將溶劑移除。接著利用製備 LCMS，將該粗製物純化，而得到呈三氟乙酸鹽的3-外向-(4 -氯基-6-苯基吡啶-2-基氧基）-8 -氮雜二環[3·2·1]辛烷 (13 mg，0.03 0 mmol，42% ) 。MS ( ESI ) m/z = 3 1 5， 3 1 7[M + H]+。 依類似方式可製備得： 實施例VII.2 : 外向-(4,6-二苯基吡啶基氧基）- 8 -氮雜二環[3.2.1]辛院

M.S. ( ESI) m/z ： 3 57[M + H]+ ° 實施例VII.3:外向4-[6-(8-氮雜二瓌[3.2·1]羊基 氧基）-4 -氯基Π比π定-2 -基]节腈 -69- (65) 200806662

M.S. ( ESI ) m/z ： 340，342[M + H]+。 實施例V 11.4 :外向4 - [ 2 - ( 8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛-3 -氧 基）-6-氯基吡啶-4-基]苄腈

CI

M.S. ( ESI ) m/z ： 340，342[M + H]+。 實施例VII.5 : 3-外向-(3-吡啶-4-基苯氧基）-8-氮雜 二環[3·2·1]辛烷

M.S. (ESI) m/z: 281[Μ + Η]+。 實施例VII.6 :外向4-[6- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基 氧基）吡啶-2-基]苄腈 -70- (66) 200806662

實施例VII_7 :外向2-{4- ( 8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基 氧基）-6 -氯基卩比H定-2-基}节膳

CI

M.S. ( ESI ) m/z ： 3 40，342[M + H]+。 實施例VII.8 :外向2-{6- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基 氧基）-4 -氯基卩比Π定-2-基}节膳

CI

M.S. ( ESI ) m/z ： 340，342 [M + H]+。 實施例VII.9 :外向2-{6- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基 氧基）-4-氯基吡啶-2-基}苄醯胺 -71 - (67) 200806662

Cl

M.S. ( ESI ) m/z ： 358，360[M + H]+。 實施例 VII. 10 :外向2-[2- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3 基氧基）-6 -氯基卩比D疋-4-基]卞膳

CI

M.S. ( ESI ) m/z ： 340，342 [M + H]+。 實施例 VII. 1 1 ··外向 2-[ 6- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3 基氧基）吡啶-2-基]苄腈

M.S. ( ESI ) m/z ： 3 06 [M + H]+。 實施例 VII. 12 :外向 4-[2- ( 8-氮雜二環[3 ·2·1]辛-3 基氧基）吡啶-4-基]苄腈 -72- (68) (68)200806662

M.S. ( ESI ) m/z ： 3 06 [M + H]+。 實施例 VII.13:外向 4-[4-(8 -氮雜二環[3.2.1]辛-3- 基氧基）吡啶基]苄腈

M.S. ( ESI ) m/z : 306[M + H]+。 實施例 VII. 14 :外向3- ( 4,5-二氟基聯苯-3-基氧基 )-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

M.S. ( ESI) m/z : 316[M + H]+。 實施例 VII.15 :外向3- ( 5-三氟甲基聯苯-3-基氧基 )-8 -氮雜二環[3.2.1]辛院 -73- (69) 200806662

M.S. ( ESI ) m/z ： 3 48 [M + H]+ 0 方法步驟VIII .1]辛-3-外向-基氧 實施例VIII.l : 2_ ( 8_氮雜二瓌[3· 基）-6 -苯基異菸鹼甲腈

將如前文所製備得的3-外向-(4-| 基）-8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛烷-8 -羧酸第 0.072 mmol)、氰化鋅（II) (5 mg， 及肆（三苯基膦）鈀（0 ) ( 4.2 mg，5 mL DMF中）密封於一微波用容器中， 予以加熱900秒。令該粗製的反應混合 矽藻土濾墊。然後，利用製備LCMS， 而得到3-外向-(4-氰基-6-苯基吡啶-2-環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（20 mg 1 mL)及TFA ( 1 mL)予以處理，並i 後，於真空中，將溶劑移除。利用製備 R基-6-吡啶-2-基氧 三丁酯（30 mg， 0.043 mmol)、以 莫耳％ )(於0.5 並且於1 8 0 °C下， 物過濾通過一短的 將該粗製物純化， 基氧基）-8-氮雜二 )，直接用DCM ( 【攪拌3 0分鐘，然 LCMS，將該粗製 -74- (70) (70)200806662 物純化，可得到呈三氟乙酸鹽的 2- ( 8-氮雜二環[3.2.1] 羊-3 -外向-基氧基）-6 -苯基異於驗甲膳（4.2 mg，0.010 mmol，14%) 。M.S. ( ESI) m/z = 306[M + H]+。 依類似方式可製備得者： 實施例乂111.2:外向2-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）-6- (4-氰基苯基）異菸鹼甲腈

M.S. ( ESI ) m/z ： 331[M + H]+。 實施例VIII.3 :外向2- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）-6- (2_氰基苯基）異菸鹼甲腈

M.S.(ESI) m/z: 331[M + H]+。 實施例V 111 · 4 :外向2 - ( 8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛-3 -基氧 基）-6- (2_三氟甲基苯基）異菸鹼甲腈 -75- 200806662

M.S. ( ESI ) m/z ： 3 74 [M + H]+。 實施例VIII· 5 :外向2- ( 8-氮雜二環[3· 2.1]辛-3-基氧 基）-6- (2 -甲氧基苯基）異蘇驗甲腈

NC

M.S. (ESI) m/z ： 336[M + H]+。 實施例 VIII.6 ··外向 2-{6- ( 8-氮雜二環[3·2·1]辛- 3- 基氧基）-4-氯基吡啶-2_基}苯甲酸 ΟΗ

CI

M.S. ( ESI ) m/z ： 3 50 [M + H]+。 -76- (72) (72)200806662 實施例VIII.7:外向2-(8·氮雜二環[3·2·1]羊-3-基氧 基）-6- (3 -氟基苯基）異菸鹼甲腈

M.S. ( ESI ) m/z ： 3 24[M + H]+。

方法步驟IX 實施例IX」：外向3- ( 8-氮雜二環[3· 2· 1]辛-3-基氧 基）-5- ( 3-氟基吡啶-2-基）苄腈

將3-溴基-5-氟基苄腈（8.62 g，43 mmol )溶解於 DMF ( 20 mL )。於氮氣氛下，逐份地添加氫化鈉（2.46g ，62 mmol)。然後，添加外向3 -控基-8-氣雑一 [3.2.1] 辛烷-8-羧酸第三丁酯（7.0g，31 mmol)，接著’在周溫 下，將該反應混合物攪拌3 0分鐘。用水驟熄該反應液’ 然後，用DCM萃取該溶液。將有機相合倂並且令其經硫 酸鎂乾燥。將有機層濃縮至剩下一棕色膠狀物，將該膠狀 物溶於DCM(50 mL)並且用水（3x40 mL)予以清洗。 -77- (73) (73)200806662 將有機層合倂並且令其經硫酸乾燥。於真空中，將有機層 濃縮至剩下一棕色膠狀物。然後，利用在矽膠上進行的層 析法，將該粗製物純化。用1 0 ·· 9 0乙酸乙酯：庚烷進行 洗提，而得到呈淡黃色固體的外向3 - ( 3 -溴基-5 -氰基苯 氧基）-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（7.23 g， 17.8 mmol » 58%)。 用硼酸三異丙酯（3.3 ml，2·7 g，14 mmol)處理外 向3- ( 3-溴基-5-氰基苯氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（2.1 g，5.2 mmol)(於 20.6 ml 之 THF 中 )，接著，於氮氣氛、-7 8 °C下，用1 .6 Μ之在己烷中的 正丁基鋰（4.0 mL，6.4 mmol)予以處理5分鐘。於-78 °C 下，將該反應液攪拌2小時，然後，令其於60分鐘期間 溫熱至周溫。將該反應混合物倒入2N HC1 ( 20 mL )中， 並且用乙醚予以萃取。於真空中，將合倂的有機萃出物濃 縮，而得到粗製的產物。令該粗製產物經過一短的矽膠濾 墊（先後使用25 : 75乙酸乙酯：庚烷及甲醇），進行純 化，以去除雜質，可得到外向3-[8-(第三丁氧羰基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-氰基苯基硼酸（1.72 g， 4 · 6 m m ο 1，9 0 % )。 將外向3-[8-(第三丁氧羰基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-氰基苯基硼酸（80 mg，0.21 mmol )、2-氯 基-3-氟基吡 D定（22 mg，17//L，〇·2 mmol) 、PCy3(7·2 mg，0.03 mmol ) 、Pd2 ( dba) 3(6.5 mg，7·1/ζπι〇1)、 及K3P〇4(78 mg，0·37 mmol)置於5 mL的微波用容器 -78- 200806662 (74) 內，接著添加二噁烷（2 m L )及水（〇 · 5 m L )。然後’將 該容器密封。於l〇(TC下，將該反應液加熱600秒。藉由 添加乙酸乙酯（10 mL )及水（5 mL )，將該反應液驟熄 ，並且將水層及有機層分離。用水（2x5 mL)清洗有機層 ，然後，令其經硫酸鎂乾燥，並且於真空中進行濃縮。然 後，利用在矽膠上所進行的層析法，將粗製物純化。用1 :3乙酸乙酯：庚烷進行洗提，而得到外向3-[3-氰基-5-(3-氟基吡啶-2-基）苯氧基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧 酸第三丁酯（84 mg，0.20 mmol，92%)。 將外向3-[3-氰基-5- ( 3-氟基吡啶-2-基）苯氧基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（84 mg，0.20 mmol )溶於DCM ( 2 mL)。添加TFA ( 1 mL )並且將該反應 液置於機械攪拌器內1小時。然後，於真空中去除溶劑。 將所得到的粗製反應混合物裝塡於S CX濾筒。用甲醇（3 X 1 0 mL )洗提該濾筒，以去除雜質。用氨（於甲醇中， 2 Μ，1 0 m L )進行洗提，接著於真空中進行蒸發，而得到 外向3- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧基）-5- ( 3-氟基吡 D定-2-基）卞膳（37 mg，0.12 mmol，58%) 。MS (ESI) m/z: 324[M + H]+。 依類似方式可製備得： 實施例ΙΧ·2 :外向3- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）-5- ( 3-氯基吡啶-2-基）苄腈 -79- (75) 200806662

M.S. ( ESI) m/z ·· 340，3 42 [M + H]+。 實施例IX.3 :外向6- ( 3- ( 8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基 氧基）_5_·気基苯基）於驗甲膳

M.S. ( ESI ) m/z ： 331[M + H]+。 實施例ΙΧ·4 :外向3- ( 8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基氧

-5- ( 3-(三氟甲基）吡啶-2-基）苄腈

M.S. ( ESI ) m/z ： 3 74[M + H]+。 實施例ΙΧ·5:外向3- (8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 -80- (76) 200806662 基）-5-(吡啶-2-基）苄腈

NC

M.S. ( ESI ) m/z ： 3 06 [M + H]+。

M.S. ( ESI ) m/z ： 374，376，378[M + H]+。 實施例 ΙΧ·7 :外向3- ( 8-氮雜二環[3· 2. 1]辛-3-基氧 基）-5- (3 -甲氧基D比D定-2-基）节膳

M.S. ( ESI ) m/z ： 3 3 6 [M + H]+。 -81 - (77) (77)200806662 實施例ΙΧ·8 :外向Ν- ( 2- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛- 3- 基氧基）-5-氰基苯基）吡啶-3-基）乙醯胺

M.S. ( ESI) m/z ： 3 6 3 [M + H]+。 實施例 ΙΧ·9 :外向 3- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）-5-氰基苯基）菸鹼甲腈

M.S.(ESI) m/z ： 331[M + H]+。 實施例IX.10:外向3-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）-5-(嘧啶-2-基）苄腈

M.S. ( ESI) m/z ： 3 07 [M + H]+。 -82- (78) 200806662 實施例ΙΧ·1 1 :外向3- ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）-5-(嘧啶-5-基）苄腈

N

M.S. ( ESI ) m/z: 307[M + H]+。 實施例IX.12:外向3- (8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧 基）-5-(異喹啉-1-基）苄腈

方法步驟X 實施例X.1 : 3-外向-(5-氯基-6-苯氧基吡啶-2-基氧 基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷

CI

-83- (79) (79)200806662 將根據通用方法步驟I所製備得的3 - ( 5，6 -二氯基吡 啶-2-基氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷羧酸第三丁酯（ 150 mg’ 0.4 mmol)溶解於 DMA(0.5 mL)中，並且將所 得到的溶液添加至本酣（5 6 m g，〇 · 6 m m ο 1 )及氣化納（ 60%，於礦油中，15 mg，0.6 mmol)於 DMA(0.5 mL) 所形成的溶液。使用微波輻射，將該反應液加熱至1 8 0。〇 ，歷時9 0 0秒。添加氫化鈉（6 0 %，於礦油中，1 〇 m g， 0.4 mmol)，並且使用微波輻射，在1 8 0 °C下，予以加熱 另外的9 0 0秒。藉由添加1 Μ含水氫氧化鈉（5 m L )，將 該反應液驟熄並且予以萃取至D C Μ ( 1 0 m L )中。令有機 層經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。然後，利用在 矽膠上進行的層析法，將粗製物純化。用2 0 : 8 0乙酸乙 酉曰·庚1兀進fT洗提’而侍到3 - ( 5 -氯基-6 -苯氧基卩比卩定-2 _ 氧基）-8 -氮雜二環[3.2.1]辛院-8-竣酸第三丁酯（77 mg， 0.18 mmol » 45%) 〇 將3- ( 5_氯基-6-苯氧基啦u定-2-基氧基）-8 -氮雜二環 [3.2.1]半火兀-8-竣酸弟一'丁醋（77 mg，0·18 mmol)溶解於 DCM(2mL)及TFA(1 mL)中，並且於周溫下，予以攪 拌1小時。於真空中，將溶劑去除並且利用製備LCMS， 將粗製物純化’而得到3 -外向-(5 _氯基-6 _苯氧基吡啶—2 _ 基興基）-8 -風雑 一 fe[3.2.1]羊院（7.lmg，〇.〇2mmol，9% )。MS (ESI) m/z: 331，333[M + H]+。 依類似方式可製備得： -84- (80) (80)200806662 實施例X·2 : 3-外向-(6-苯氧基吡啶-2-基氧基）-8-氮雜二環[3·2·1]辛烷

M.S. ( ESI ) m/z ·· 297[M + H]+。 方法步驟XI : 單胺再吸收的分析 在表現人類多巴胺轉運子（hDAT )或人類血清素轉 運子（hSERT )的中國地鼠卵巢細胞內，進行抑制多巴胺 及血清素再吸收的活體外試驗。左旋去甲腎上腺素再吸收 之抑制的活體外試驗係於表現人類左旋去甲腎上腺素（ hNET )的Madin Darby犬的腎細胞（MDCK)內進行的。 簡言之，根據標準的細胞培養技術，將安定地過度表 現適當人類轉運子的細胞系增殖及種植（plated )。在種 植後，讓細胞維持黏著在一起的狀態一或二天。製備受試 化合物及參考化合物的6點系列稀釋液（通常爲1E-5M至 1E-10M )，添加至經過清洗的細胞，且對於過度表現多巴 胺或血清素的細胞，在周溫下，予以培育5分鐘，而對於 表現左旋去甲腎上腺素的細胞，則於3 7°C下培育5分鐘。 接著，添加最終濃度爲 20 nM的適當神經傳遞物質（ [3H]-神經傳遞物質及未標記神經傳遞物質的混合物），並 且對於過度表現多巴胺或血清素的細胞，在周溫下，予以 85- (81) 200806662 培育3或5分鐘，而對於表現左旋去甲腎上腺素的細胞， 則於3 71下培育1 0分鐘。在分析結束後，將 Micro scint-2〇直接添加至細胞內並且利用閃爍計數法，估計細胞所吸 收的放射量。 使用標準的曲線擬合技術（curve fitting techniques ) ’計算pEC5G (單胺再吸收的抑制作用）。 表1示本發明之具代表性化合物的效力。 表1 _實施例 化學名稱 hDAT hNET hSERT IV. 19 外向3-(3-氯基-5-苯氧基苯氧基)-8-氮基二環[3.2.1]辛院 (+++) (+++) ㈩ IV.8 外向3-(2’-三氟甲基聯苯-3-基氧 基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷 ㈩ (+++) (++) IX.3 外向6-(3-(8-氮雜二環[3.2.1]辛一 3-基氧基)_5-氰基苯基)菸鹼甲腈 ㈩ ㈩ (+++) 1.7 3-(5-藏基聯本-3-基氧基)-8-氮雜 二環[3.2.1]辛烷 ㈩ (+++) (++) III.5 3-內向-(3-苯氧基苯氧基)-8-氮雜 二環[3.2.1]辛烷 (+十+) (++) ㈩ IV.9 3-外向-(2-氟基-3-甲氧基苯氧 基苯氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛焼 (+++) (+++) ㈩ VI.8 外向5-(8-氮雜二環[3·2·1]辛|基 氧基)聯苯_3,4’-二甲腈 ㈩ ㈩ (+++) VI.3 3-外向-(6-三氟甲基聯苯-3-基氧 基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷 (+) (+) (++) + + + PEC50〉7 + + ρΕ〇5〇 6-7 + PEC50 < 6 -86-

Claims (1)

1. 200806662 ⑴ 十、申請專利範圍 種式1所示的8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物 N

   Ar1-^； ^Ar 其中 Rl示Η或Cl_5烷基； Y示 〇、8或 〇(ch2) m示1或2 ; 11示〇或i ; ΑΓ $ f申苯基或伸吡啶基，該伸苯基及伸吡啶基相對 於〇及Y (势 ^ η爲丨時）以及Ar2 (當η爲〇時）係呈 I，3-鍵結的，兮_ Μ伸本基或伸吡啶基係任意經一或二個獨立 選自下列的肋#甘& 叫乂代基所取代：鹵素、Cl_5烷基、Cl_5烷氧基 、C 3 6 火 " 赛、C2-5烯基、c2_5炔基、苯基、CN及羥基， 其中該 η 5 &基及烷氧基係任意經一至三個鹵素所取 代且其中袭键基的氧可任意鍵結至Ar2，而形成一 5員環 Α Γ 2 -^=pi /、本基或5-6員雜芳基，該苯基或5-6員雜芳基 ’、0 ^〜至三個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、 Ci-5k 基、CK5 院氧基、CN、CONR2R3、C02R4、NHCOR5 及爽其，宜士 _ ^ 〃中該Ci5烷基及Ci_5烷氧基係任意經一至三個 ®素所取代意其中該羥基的氧可任意鍵結至Ari’而形成 -87- 200806662 (2) 一 5員環； r2-r4係獨立示11或Cu烷基且 r5示CU5烷基； 或是彼等之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 2*如申請專利範圍第1項之8-氮雜二環[3·2.1]辛烷 衍生物，其中R1示Η或甲基。 3·如申請專利範圍第1-2項中任一項之8_氮雜二環 [3 · 2 · 1 ]半院衍生物，其中^示〇。 4. 如申請專利範圍第1-2項中任一項之I氮雜二環 [3.2.1]辛烷衍生物，其中γ示〇且^示1。 5. 如申請專利範圍第1-2項中任一項之8-氮雜二環 [3 · 2.1 ]半院衍生物，其中A r 1示苯基或_ Β定基，係任意經 卜2個選自氯基、氟基、甲基、甲氧基或CN的取代基所 取代。 6. 如申請專利範圍第1-2項中任一項之8-氮雜二環 [3.2.1 ]羊院衍生物，其中A r不苯基或卩比D定基’係任意經 1_2個選自氯基、氟基、甲基、甲氧基、CN或CF3的取代 基所取代。 7· —種8-氮雜二環[HI]辛烷衍生物，其係選自： 3-外向-(5-氯基聯苯-3_基氧基）-8-氮雜二環[3.2.1] 辛烷； 外向5- ( 8 -氮雜二瓌t3.2·1]辛基氧基）聯苯-甲 腈； 外向3- ( 8-氮雜二瓌[3·2·1]辛基氧基）苯氧基 -88- 200806662 (3) 苄腈； 3-外向-(4’ -甲氧基聯苯-3-基氧基）-8-氮雜二環 [3 · 2 · 1 ]辛烷； 外向3’- ( 8-氮雜二環[3.2· 1]辛-3-基氧基）聯苯-4-甲 腈； 3-外向-(3 -卩比Π定-4-基苯氧基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛 烷； 外向 2-{6-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧基）-4-氯基 吡啶-2-基}苄腈； 外向 2- ( 8 -氮雜二環[3.2.1]辛-3-基氧基）-6- ( 2 -氰 基苯基）異菸鹼甲腈； 外向3-[ ( 8-氮雜二環[3.2.1]辛-3 -基）氧基]-5- ( 3 -氯 基吡啶-2-基）苄腈； 外向 3- ( 8 -氮雜二環[3·2·1]辛-3-基氧基）-5 -氰基苯 基）菸鹼甲腈； 外向3- ( 8-氮雜[3.2.1]辛-3-基氧基）-5- ( 3-氟基吡 啶-2-基）苄腈； 外向3’-(8-氮雜二環[3·2.1]辛-3-基氧基）聯苯-2-甲 腈； 外向 2-[6-(8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基氧基）吡啶-2- 基]苄腈； 3’- ( 8 -氣雑—哀[3.2.1]羊-3-外向-基氧基）-2 ’ -氣某 聯苯-4-甲腈以及 2_ ( 8 -氣雑一*環[3.2.1]半-3-外向-基氧基）-6 -本基異 -89 - 200806662 (4) 菸鹼甲腈， 或是彼等之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 8·如申請專利範圍第1-2項中任一項之8_氮雜二環 [3 · 2 · 1 ]辛烷衍生物，其係用於治療。 9. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第I-7項 中任一項之8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物以及與之摻合的 一或多種藥學上可接受的助劑。 10. —種申請專利範圍第1-7項中任一項之氮雜二 環[3.2.1]辛烷衍生物的用途，其係用於製造藥物’供治療 或預防對於神經系統內之單胺神經遞送物質再吸收有反應 的疾病或疾患。 11. 如申請專利範圍第1 0項之用途，其中該藥物係 用於治療或預防憂鬱症或疼痛。 ’ -90- 200806662 七、指定代表圊： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圊之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I

   式I