TW200804367A - Novel compounds - Google Patents

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200804367 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 再吸收抑 本發明係關於有用於作為單胺神經傳導物質 制劑之新穎8_氮雜雙環[3.2.1]辛烧衍生物。 ，本發明係關於這些化合物於治療方法上的 为一方面 用途及關於包含本發明化合物的醫藥組成物 【先前技術】 近來’血清素再吸收抑制劑(SSRIs)用在數種 糸統障礙治療的治瘩p呈古4 s , 工 口屎上具有效果，包括抑鬱症及驚 :RIs因其效果、良好的耐受性及易於服用而廣為：神病 酉師及基層保健醫療師接受。然@，其伴隨著一 特徵。 一人的 因此，當考慮到單胺神經傳導物質血清素、多巴胺及 正腎上腺素的再吸收活性時，有優化藥理學數據的化合物 仍是非常需要的，諸如血清素再吸收對去甲腎上腺素及多 巴胺再吸收的活性比率。 ' WO 2004/1 13334(NeuroSearch A/S)揭示 了有用於作為 単胺神經傳導物質再吸收抑制劑之8_氮雜_雙環[3·2•丨]辛烷 衍生物。 & 【發明内容】 第一方面，本發明提供一分子式I的化合物： 200804367 H— R (I) 可t*化5物之異構物或任何此化合物之異構物混合物， 或其2學上可接受之鹽類，其中Ra定義如下。 第二方面，本發明提供一醫藥組成物，包括本發明化 口物在治療上的有效量、任何此化合物之異構物或任何此 化合物之異構物混合物，或其藥學上可接受之鹽類，伴隨 至少一種藥學上可接受之載體、賦形劑或稀釋液。 另一方面，本發明提供本發明化合物，任何此化合物 之異構物或任何此化合物之異構物混合物，或其藥學上可 接受之鹽類的用途，其係用於製造用於治療、預防或減輕 哺乳動物包括人類之疾病、障礙或症狀的醫藥組成物，此 疾病、IV礙或症狀乃為在中樞神經系統中，對單胺神經傳 導物質再吸收的抑制之反應。 又另方面，本發明係關於治療、預防或減輕活動物 體’包括人類，之疾病、障礙或症狀的方S，該疾病、障 礙或症狀係中樞神經系統中對單胺神經傳導物質再吸收的 抑制之反應，該方法包括對該活動物體投與其所需之治療 有效量的本發明化合物、任何此化合物之異構物或任何;此 化合物之異構物混合物，或其藥學上可接受之鹽類。σ 從以下詳述及實施例，本發明另外的目的對於熟習此 技術者為明顯的。 【實施方式】 7 200804367 分子式I的化合物：

8-氮雜-雙環[m]辛烷衍生物 首先，本發明提供一分子式I 任何此化合物之異構物或任何此化合物 ( 之異構物混合物，

甲氧基、氰基、羥基、胺基、硝基、 基、三氟甲基、三氟 氧代、烷氧基、環烷

氧基、烧基、環烷基、環烷烷基、烯基和炔基。 在一個具體實例中，Ra代表經_〇_Rb取代的萘基 在另外的具體實例中，Ra代表

在更進一步的具體實例中，Ra代表 Ο—Rb

在另外的具體實例中，Rb代表氫。 在更進一步的具體實例中，Rb代表烷基，諸如曱基、 乙基或異丙基。 在一特別的具體實例中，本發明化合物為外型_3_(卜曱 氧基-萘紛-2-基氧基）-8 -氮雜-雙環[3·2·1]辛烧；外型_6_(8_氣 8 200804367 雜-雙環[3.2·1]辛基-3-基氧基）_蔡盼士醇；外型^(卜乙氧基 -萘酚-2-基氧基）_8_氮雜-雙環[3 21]辛烷；外型_3气卜異丙氧 基-萘盼-2-基氧基）-8-氮雜_雙環[3·21]辛烷；外型_3_(7·甲氧 基-萘紛-2-基氧基）-8-氮雜.雙環[3·21]辛烧；任何此化合物 之異構物或任何此化合物之異構物混合物，或其藥學上可 接受之鹽類。 任何二個或更多上述具體實例的組合皆被考慮落於本 發明的範圍中。 ~ ' 丞j戈基定義 在本發明内容中’鹵基表示氟、氣、溴或礙。 在本發明内容中，烷基基團係指單價飽合、直鏈或分 支的氫鏈。該碳氫鍵較佳含有一至六個碳原子（c 1 6_燒 基），包括戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基及異己 基。在一較佳的具體實例中，烷基代表CM烷基基團，包 括丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在另外本發明較 佳的具體實例中，烷基代表Cm烷基基團，其特別是甲基、 乙基、丙基或異丙基。 在本發明内容中’烯基基團係指含有一或多個雙鍵的 石反鏈，包括二稀、三稀及多稀。在一較佳的具體實例中， 本發明的烯基基團包含二至六個碳原子（(：2^烯基），其包 括至少一個雙鍵。在一最佳的具體實例中，本發明的烯基 基團為乙烯基；1-或2-丙嫦基；1-、2-或3-丁烯基或1_、3 丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1，3-己二烯基或1，3,5_ 己三稀基。 9 200804367 在本發明内容中’聽基團係指含有一或多個參鍵的 碳鏈，包括二炔、三炔及多炔。在一較佳的具體實例中， 本發明的炔基基團包含二至六個碳原子（C26_炔基），其包 括至少一個參鍵。在一最佳的具體實例中，本發明的炔基 基團為乙炔基；1-或2-丙炔基；1_、2_或3_丁炔基或丨_、3· 丁二炔基：丨-^^…肛戊炔基或丨^戊二炔基：卜、】-、 3-、4-或5-己炔基或ι，3-己二炔基或丨，3,5_己三炔基。 在本發明内容中，環烧基基團係指環狀的燒基基團， 較佳係包含三至七個碳原子（ο：3·7·環烷基），包括環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。 丈元氧基為0 -烧基’其中院基定義如上。 壞烧氧基意指0-環烷氧基，其中環烷基定義如上。 環烧烧基意指如上述之環烧基及如上述之烧基，例如 環丙基甲基。 胺基為NH2或NH_烷基或N_(烷基）2，其中烷基定義如 上述。 藥_學上可接辱之鹱 本發明之化合物可以任何適當的型式被提供用於所欲 的投藥。適當的型式包括藥學上（例如生理學上的）可接受 之鹽類及本發明化合物的前體藥物及前驅藥物形式。 藥學上可接受之添加鹽的例子但不僅限於此，包括無 毒性無機及有機酸添加鹽，諸如鹽酸、溴酸鹽、靖酸鹽、 過氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、蟻酸鹽、醋酸鹽、烏頭酸鹽、 抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、 10 200804367 恩波酸鹽、庚酸鹽、焦磷酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乳 酸鹽、馬來酸鹽、縮蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲基磺酸鹽、 秦紛-2 -績酸鹽、鱗苯二甲酸鹽、水揚酸鹽、山梨酸鹽、硬 脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽及類似者。 這些鹽類的製程已廣為人所知並詳述於文獻中。 其它的酸類諸如草酸，其可能為藥學上所不能接受， 仁在配製鹽類時於配製本發明化合物及其藥學上可接受之 添加鹽時可能作為有用的中間物。 本發明化合物的藥學上可接受之陽離子鹽類包括但不 僅限於，含有陰離子基團之本發明化合物的鈉、鉀、約、 鎂辞銘、鐘、膽鹼、離銨及銨鹽及類似者。此類陽離 子鹽類可以為人熟知的製程形成並詳述於此技藝中。 、本發明内容中，含有N-之化合物的“鑌鹽，，，亦被認 ^可作為藥學上可接受鹽類。較佳的鐵鹽包括烧基·鐵鹽二 壞烧基-鏽鹽及環烷烷基_鑌鹽。 本發明化合物的前體或前驅藥物形式的例子，依 : 月適合的前體藥物實例包括受過-或多個反應性或可衍I =修:的母化合物。其中特別令人感興趣的為在㈣ ^或胺基受到修飾的化合物。適t㈣生物例子為^ 可接以可溶或不可溶的形式伴隨藥學上 括水合形式：單二：=;類似者二不：溶形式可能包 及類似者。—般 :7》、半水合、三水合、四水合 對於本發明的目的，可溶的形式被認為 11 200804367 等同於不可溶的形式。 本發明化合物可能存在 技術者所理解，…你门的立體異構物可被熟按此 異構物。 匕鏡像異構物、非鏡像異構物、或順反 本發明包括所有 旋性混合物。 此類異構物及任合其混合物 包括消 、^位於8_亂雜，雙環f3·2·1]辛院之分子式骨架 位置3上的取代基-〇-Rb，可特別為外或内構形。在本發明 的一個具體實例中，位i 3上的取代基為外構形。在本發 明的另—個具體實例中，位置3上的取代基為内構形。 旋性混合物。 本發明包括所有此類異構物及任合其混合物，包括消 消旋性形式可能能用已知的方法及技術分出光學相反 物。-個分離異構鹽的方法，乃是藉由光學活性酸的利用， 並藉由鹼處理而放出光學活性胺化合物。另外從旋性混合 物分出光學相反物的方法，乃是基於對光學活性的混合物 的色層分析法。因此本發明的消旋性化合物可能能被分出 其光學相反物，例如藉由1或1-(酒石酸、扁桃酸或樟腦磺 酸）鹽類的部分結晶作用。 可藉由將本發明化合物與光學活性被活化的羧酸反應 形成非鏡像異構性胺來分離本發明化合物，其中該光學活 性被活化的羧酸例如衍生自（+)或㈠苯丙胺酸、（+)或㈠苯 甘胺酸、（+)或㈠樟腦烷酸者，或藉由將本發明化合物與光 12 200804367 學活性氣曱酸鹽或相似者反應形成非鏡像異構性胺基曱酸 鹽來分離本發明化合物。 其它分出光學異構物的方法為此技藝中已知者。此類 方法包括在由 Jaques J， Collet A ^ 。 a，& Wilen S 於 ^Enantiomers, racemates, and Resolutions» j〇hn Wiley and sons，New York (1981)中所述者。 光學活性化合物亦能被以光學活性啟始物質或中間物 來備製。 標記化合物 本發明化合物可以其標記或無標記形式使用。在本發 明的内容中記化合物具有一或多個原子被具有與自： 界中常發現的原子質量或原子數不同的原子所置換。標記 可使此處所指化合物易於被定量债測。 ,本發明被標記的化合物在作為谓測工具上、放射線追 縱劑、不㈣測方法的彳貞_及作為活體内受體影像的目 的上，可能有其功能。 本發明被標記異構物，以至少含有—個放射性核種作 為標記者較佳。發出放射性核種的正電子適用於各方面。 :本發明的内容中，放射性核種由2h(重氫)、3h(氣)々、 C、1311、1251、1231及 18f 中選取較佳。 ^伯測本發明被標記異構物的物理方法，可由正子斷層 ^田（PET)、I光子電腦斷層攝影（SPECT)、核磁共振光譜 RS)、核磁共振影像（mri)及電腦斷層掃描（⑽）或其合 併使用的方式中來選擇。 13 200804367 製備方法 本發明化合物可由傳統化合物合成的方式製備，例如 已洋述於操作實施例中者。用於本發明應用中所描述方法 的起始物質為已知或可容易地從商業可獲得的化學品以慣 用方法製備。 σ 貝 本發明的一個化合物亦可能利用傳統的方法轉變成本 發明的其它化合物。 此處所述之反應終產物可藉由傳統技術分離出，例如 藉由萃取、結晶、蒸餾、色層分析等等。 生物活性 本發明的化合物可能被測試其在神經突觸 巴胺、正腎上腺素及，清素的抑制再吸收能力， 於W〇 97/30997者。基於在這些測試觀察到的被平衡活性， 本發明化合物被認為對哺乳動物包括人類的疾病、失碉、 症狀的治療或纾緩具有效果，這些疾病、失調或症狀在中 樞神經系統中’會對單胺神經傳導物質再吸收的抑制有所 反應。 在-個特別的具體實例中，本發明化合物被認為對情 感性疾病、憂鬱症、非典型憂鬱症、憂鬱症引起的疼痛、 重憂鬱、幸里憂營、躁鬱症、第一型雙極性疾病、第二型雙 極性疾病、循環情緒症、因—般醫學狀況造成的情感性^ 病、物㈣發之情感性疾病、假性礙呆、甘瑟氏症、強迫 症、恐te症、無瞻野恐懼并M j &症的恐怙症、伴隨曠野恐懼症的 恐慌症、無恐慌症病史的瞻野恐懼症、恐慌發作、記憶損 14 200804367 隹害：失憶、注意力不足過動障礙症、肥胖、焦慮、廣泛性 焦慮症、飲食性疾病、帕金森氏症、帕金森症狀、失智症、 老化失智症、老年癡呆、阿茲、、备 M U〜人 么海众症、後天免疫缺乏症候 、，失:絲合症、老化造成記憶異常、特定對象畏懼症、 杜會畏懼症、杜會焦慮障礙、創傷後壓力症、急性壓力障 礙、藥瘸症、藥物濫用、可卡因濫用、尼古丁濫用、於草 濫用、酒瘾證、酒精中卷、 、 知竊狂、疼痛、慢性疼痛、發 炎疼痛、神經病變性疼痛、三又神經痛、緊縮型頭痛、憂 鬱症伴隨疼痛、纖維肌痛、 丨眉“mi關節炎、類風濕 杜關即穴、背痛、癌症疼痛、燥腸疼痛、燥腸症、手術後 疼痛、切除後疼痛症狀（PMPS)、中風後疼痛、藥物引起神 經病變、糖尿錢神經病變、交㈣㈣統維持性疼痛、 二叉神經痛、牙疼、肌筋膜疼痛、幻肢痛、暴食症、經前 症候群m慮症候群、後黃體期症候群、創傷 群、慢性疲勞症候群、尿失禁、急迫性尿失禁、夜間遺尿、、 性：能障礙、早洩、勃起困難、勃起異常、女性器官早熟、 不寧腿症候群、週期性肢動症、飲食障礙、心因性厭食症、 睡眠障礙、廣泛性發展障礙、自閉症、亞斯柏格症、雷特 氏症候群、兒童期崩解症、學習障礙、動作技能異常、不 語症、拔毛症、猝睡病、中風後憂鬱、中風引起腦部受損、 :風引起神經受損、妥瑞症候群、耳鳴、抽蓄異常、身體 又开y症、對立反抗症或中風後障礙的治療或纾緩呈有效 果。在-較佳的具體實例中、本發明化合物被認為對憂繫 的治療、預防或減輕是有用的。 ^ 15 200804367 現在思考適當的活性藥理成分（API)的劑量，為每天約 ^至約咖毫克API，每天約10至約5⑼毫克剔更佳、， :天約30至約1〇〇毫克Αρι最佳，依投藥的模式、投藥 時藥物的形式、指示考量、受 ，里又忒f及包括党試者體重、醫 師及被醫的偏好或經驗來做考量。 本發明化合物，以次微莫耳濃度及微莫耳濃度的範圍 内而能表現出生物活性者較佳。例如從低於U約⑽微 莫耳濃度。 醫藥组合物 在另-方面，本發明提供新賴醫藥組 發明化合物在治療上的有效量。 ^括本 當本發明化合物用於治療時，可能以未經加工化合物 的形式投樂’其操作上較偏向於以生理可接受鹽類的形 ?、在藥物組合物中’與一或更多的佐劑、賦形劑、載體、 綾衝液、稀釋液及/或其它習慣上藥物輔助劑，以表現豆活 性成分。 〃 在-較佳的具體實例中，本發明提供了醫藥組合物， :I本::明的化合物或藥理學上可接受之鹽類或其衍 勿伴Ik著一或多個藥理學上可接受之载體及操作上已 :二：技藝中已使用的其他治療性及/或預防性成 體Γ意義上能與其他配方成分相容並且不會傷害其接 受者。 士如^ ^ W W藥組成物可為該些適於口服投藥、肛門投 藥、支氣管投筚、畠牌如M . 樂腔叙樂、肺部投藥、局部（包括口腔及 16 200804367 舌下）投藥、經皮投藥、陰道岑非趾¥ 、A非腸道投藥（包括皮膚、 下、肌肉、腹膜内、靜脈内、動r μ 動脈内、腦内、眼内注射或 灌入）或藉由吸入或吹入以適當的 k田的形式投藥，包括以粉末 及液態汽化投藥或藉由緩釋李絲批# ^ 事糸、、先投樂者。適當的緩釋系統 的例子包括含有本發明化合物的主 切的牛可透性固態疏水性聚合 物模組，此模組可為經塑形物σ ° 仏物口口的形式，舉例如片狀或為 微膠囊。 馬 本發明化合物，伴隨慣用的#十 通Γ貝用的佐劑、載體或稀釋劑，可 被做成醫藥組成物及其單位劑量的形式，此形式包 體，特別是藥片、填充膠囊、粉末、粒狀型式，液體 別是水狀或非水狀溶液、料液、乳化液、凝㈣或為填 充這^液體之填祕囊’全部可作為口服、肛Η栓劑投藥 及無菌可注射性非腸道投藥。這些藥物組合及其單位劑量 形式，可能包含依傳統比例加入的傳統成分，具有或不罝 有添加性主要活性化合物，而這些單位劑量形式可能包括 任合適合的相當於每日劑量的有效量範圍的活性成分。 “本發明化合物可能以多種不同的口服及非腸道形式投 :。Τ於熟知此方面技術者明顯的是，以下劑量型式可包 3不疋本發明化合物’就是本發明化合物在藥學上可 之鹽類作為活性成分。 又 為了從本發明化合物製備醫藥組成物，醫藥上可接受 ，體可為固體或液體。固體型式製備物，包括粉末、藥片^ 樂丸、膠囊、藥包、栓劑及分散性粒劑。目 -或更多物質，此物質可能為一或更多物質，其作二 17 200804367 如稀釋劑、香味劑、溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑、保 存劑、藥片崩解劑或披覆劑。 在粉末狀中’載體為極細分開的固體，其係與極細分 開的活性成分混合。 在藥片中’活性成分與具有必要結合力的載體，依適 當比例包裝成想要的形狀及大小。 粉末和藥片較佳含有百分之五或十到約百分之七十的 活性化合物。適當的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、 糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維 素、纖維素膠、低熔點臘、可可脂及與以上類似者。名詞 ▲備 忍指包括具有包覆性物質的活性化合物的配方， 此時載體提供一膠囊，在此膠囊中具有載體或不具載體的 活性成分被載體所包圍，而因此連接一起。包括藥包及錠 w亦相似。藥片、粉末、膠囊、藥丸、藥包及鍵劑，能以 固態型式來口服投藥。 為了製備栓劑，一種低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油脂或 可可脂的混合物首先會被熔解，之後活性成分藉由攪拌而 被均質地打散。熔解後的均質混合物，填充入方便的大小 鳞模中，以冷卻固化。 適合做為陰道投藥成分者，可能以子宮套、止血棉塞、 乳脂、凝膠、糊、泡沫或喷霧的形式呈現，其除了活性成 分外，含有此技藝中已知的載體。 液態製備物，包括溶液、懸浮液及乳化劑，例如水或 水-丙烯乙二醇溶液。例如，腸道外注射液體製備物，能與 18 200804367 水丙浠乙二醇溶液配置成溶液。 根據本發明的化合物可能被配製成腸胃外投藥（例如注 射，舉例如快速注射或連續性注射）並可能於濃縮液中以單 位劑量的型式、針筒裝注射劑、小量注射或已添加保存劑 之多劑量保存器呈現。這些組成物可能採取如油水混合的 懸浮液、溶液或乳化劑的型<，並可能包含配方劑，諸如 ㈣=、穩定化及/或打散性則彳。或者，活性成分可能為 從無菌分離所得到的滅過菌的固體粉末或將溶液冷來乾燥 所獲得者，在使用前加人適當的載體L滅過菌的、、 無菌的水。 、適合口服使用的水狀溶液，可隨所要的方式，藉由液 化活性成分於水中，並添加適當的著色劑、調味劑、穩定 或增濃劑來製備。 〜 t適合口服使用的水狀溶液，可藉由打散極細分離的活 ，成分於帶有黏性物質的水中，諸如自然或合成的膠、樹 脂、甲基纖維素或其它已知的懸浮劑的方式被製造出來。 义亦I 3固體型式製備物，為了達到口服的目的，使用 前先快速轉換成液體形式製備物。這類液體型式 :人！于液及乳化液。㊉了活性成分外，這些製備物可能 匕含著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝液、人造或自然 劑、分散劑、增濃劑、溶劑及與類似者。 為了達到局部投藥至表皮的目的，本發明化合 处 或塗:或穿Γ片的方式配製。例如軟膏b 此不添加適當的增濃性及/或膠化性試劑，以被配 19 200804367 製成水或油狀物。塗劑可能被配製成水狀或油狀物，並且 敛亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、 增 >辰劑或著色劑。 適合從口部局部投藥的成分，包括有調味基料之活性 劑的鍵劑’通常為魏及阿拉伯膠或特拉加康斯樹膠；軟 糖包含有惰性基料之活性成分，諸如明膠及甘油或蔑糖及 阿拉伯膠；漱口水包含有適當液體載體的活性成分。 溶液或懸浮液藉由傳統工具，直接使用於鼻腔，例如 滴管、移液管或噴劑。組成物可能為單一或多種劑量型式。 呼吸道投藥可能藉由噴霧劑來達成，其中活性成分由 具有適當推進劑的麗力包提供’諸如氟氯碳化物（CFC)， :如二氯二氟甲烧、三氯氟，院、二氯四氟…二氧化 奴或其它適合的氣體。喷霧可能亦含有界面活性劑，諸如 卵磷脂。藥物的劑量可能藉由定量筏控制。 ^ ’活性成分可能以乾粉末的形式提供，例如本 合物與適合的粉末基料的粉末 I柯士铷丄， 例如礼糖、澱粉、 ^订生# ’如Μ丙基甲基纖維素及聚 (pvp)。相當方便地 μ各说晌 物不戟體會在鼻腔膠化。 可能以單位劑量的型式呈現，二末成刀 或透明包裝，摔此可菇士 a 现例如明膠 衣糟此可精由吸入器等方式投藥。 為了達到啤吸道投藥目的組成物，包括鼻 此化5物—般為小顆粒，例％ 5微米或更級。？ ’ 顆粒大小可能可由p $ ^ 等、及。這樣的 …t 的方法獲得，例如微小化。 *而要時，組成物可改變成 文成有效成分而能持續釋放的 20 200804367 方式使用。 醫藥製備物較佳為單位劑量型式。在這種形式 u 備物被次分成包含適當有效成分劑量的單位劑二製 量形式可能為包裝製備’包含不連續製備量，諸如=立劑 片、膠囊及裝有粉末的小藥瓶或精華 = 膠囊、藥片、•包或㈣丨，或者是以包裝形式;;::: 些方式的適當藥量。 、作為口服投藥的藥片或膠囊及作為靜脈投藥以許 庄射的液體為較佳的組成物。 、 對於配方及投藥技術的更詳細敘述可於最新編錄的

Remington^ Pharmaceutical Science (Maack Publishing Co

Easton，PA)中得知。 ·’ 一治療上有效劑量意指能減輕症狀及病情的活性成分 的量。治療效果及毒性，例如ed ^ m 50 ^ 可精由針對細 胞培養及實驗性動物之標準藥理學流程決定。治療性及毒 性影響的劑量比率就是治療指數，並可以ΙΑ〆 EDS。的比 率來表示。藥物組合以能表現出較大的治療指數者較0f圭。 投藥的劑量當然必須小心地依年齡、體重及個人治療 狀怨而有所調整，就像投藥的路徑、劑量形式及療法、邦 要的結果及準確的劑量，也一樣由操作人員視情況決定。 貝際劑罝乃需視疾病被治療時的的本質及嚴重性，並 由醫師斟酌來決定，而這可能依本發明的特殊情境有所不 同以產生想要的療效。然而，現在考慮適當治療的藥物組 成，包含每單獨劑量約0.1至約500毫克的活性成分，較 21 200804367 佳為約1至約100毫克，最佳為約1至約ίο毫克。 活性成分可能以每天一或數種劑量的方式投藥。在某 例中，一個滿意的結果可能由低到〇1微克/公斤1义及工 微克/公斤ρ·ο·獲得。劑量範圍的上限被認為約在毫克/ :斤1.V·及100耄克/公斤p 〇·。以約〇1微克/公斤至約⑺ 毛克A斤/天1.V·的範圍及約i微克/公斤至約1⑽毫克/公 斤/天ρ·0·被認為較佳。 Α 治療方式 本發明另-方面提供治療、預防或減輕活體動物包括 =…丙、障礙或症狀的方法’該疾病、障礙或症狀係 在中樞神㈣統中’對單胺神經傳導物質再吸收對抑制之 考慮適當的劑量範圍為每天0.…_毫克、每天 10-500毫克，特別是每天3〇1 式、被投藥時的形式、投率指亍的：广依一般投藥的模 之體重及精神病醫師、基向、受試者及受試者 與其它文獻已知的化合物二的偏好及經驗。當 被減少。 以疾病治療時，劑量可能 實施例 本毛明更進一步的參考下歹 預细本在丨士又 實施例來闡釋’此例並不 預期去限制本發明所主張的範圍。 般··所有的反應包括氣體 敏感性試劑或中間物皆在氮 及 22 200804367 無水溶劑下進行。在製造流程中，硫酸鎂以乾燥試劑使用 而溶劑則以減壓的方式蒸發掉。 内·苯甲酸8_甲基_8_氮雜-雙環[3 21】辛_3基輯 虱甲苯（84.3克，600毫莫耳）在3〇分鐘期間内、下， 持續加至托品鹼（70·6克，5〇〇毫莫耳）、第三丁基醇鉀π?·) 克，_毫莫耳）及THF(500毫升）的混合物中。此混合物 在室溫下授拌2小時。加人水（1升），接著以二乙基乙鱗 (2x500毫升）萃取。有機相以水（2χ2〇〇毫升）洗兩次，接著 加入氯化鈉（200毫升）飽和水。將醚相乾燥移除掉並加入 含有鹽酸的乙醇（170 €升，3Μ)溶液。過渡沉㈣氯化氯 並以二乙基乙醚清洗。藉由加入過量的氨水，接著以乙酸 乙酯及二乙基乙醚萃取後得到自由鹼。產生66·8克04%)。 内-苯甲酸8-氮雜-雙環[3.2.1】辛-3基酯 2,2,2-三氯乙基氯曱酸酯（75〇毫升，544毫莫耳）逐滴的加 至内-苯甲酸8-甲基-8-氮雜-雙環口丄:^辛」基酯（66·8克， 272宅莫耳）及脫水甲苯（5〇〇毫升）的混合物中。此混合物 在室溫攪拌1小時，接著在10(rc攪拌15小時。接著加水 (250毫升）攪拌1小時。液相分離並且有機相以水⑻ *升）洗兩次。將中間物3-苯甲醯8-氮雜·雙環[3.2.1]辛烷_ 8-羧酸二氯甲基酯混合物乾燥蒸發。加入醋酸（35〇毫升）， 接著加入鋅（5 3.4克，817毫莫耳）歷時3小時的時間。加 入水（100毫升），藉由加入冰來降溫並藉由加入濃縮氨水 23 200804367 (· 00耄升）來製造驗，之後以二氣曱烧（2x300毫升）萃取 之。產生44.5克（61%)。 内苯甲81氡_8-氮雜-雙環[3.2.1】辛烷-8羧酸第三丁酯 於〇·5小時内、室溫中，持續加入溶於THF(l〇〇毫升）的二 -第二-丁基-二碳酸酯（39 9克，183毫莫耳）至内-苯甲酸8_ 氮雜-雙環[3.2.1]辛-3基酯（44 5克，166·4毫莫耳）、三乙 胺（67.4克，666毫莫耳）及THF(25〇毫升）之攪拌混合物中， 接著攪拌1小時。加入水（1公升）並以二乙基乙鍵萃取 (2x300毫升）。收集的醚相以水（2χ2〇〇毫升）清洗兩次，乾 燥並蒸發。產生60.1克（loo% )。 内·3-羥基8-氮雜·雙環[3·^】辛烷_8羧酸第三丁基酯 將内-3_苯甲醯氧_8_氮雜_雙環[3·21]辛烷_8羧酸第三丁基 酯（55.0克、166毫莫耳）、氫氧化鈉（11·2克、199毫莫耳） 及乙醇（99%、400毫升）之混合物在室溫下攪拌3小時。 藉由過濾分離出苯甲酸鈉並且將濾液蒸發。加入二乙基乙 醚（200毫升）並且殘餘的苯甲酸鈉藉由過濾分離出來並且 將濾液蒸發。以石油磨碎產物。產生3〇 〇克（8〇%)。熔點 139.5-140.8t：。 外型-3-(6-甲氧基-萘酚-2-基氧基）-8-氩雜-雙環[3·2 j】辛烷_ 8-羧酸第三丁基酯 將二苯基膦（13.8克、52.8毫莫耳）溶於二氧陸圜（1〇〇毫升） 24 200804367 並冷卻至8°C。將二乙基偶氮二羧酸酯（9·2克、52·8毫莫 耳）在低於15°C情況下加至此混合物，接著攪拌15分鐘。 將内-3-羥基-8-氮雜-雙環[3·2·1]辛烷-8羧酸第三丁基酯 (1〇·〇克、44.0毫莫耳）及6_甲氧基-2-萘酚（8.4克、48.4毫 莫耳）加至此混合物。由於放熱反應導致溫度升至32〇c。 此化合物於室溫攪拌1 5小時。加入鹽酸（3 〇〇毫升、1莫耳 濃度）後，藉由二乙基乙醚（2x200毫升）進行萃取。將此混 合物乾燥並蒸發。以二氯甲烷及5 %甲醇作為溶劑，於矽 膠上進行色層分析。將粗產物溶於二乙基乙醚（5〇〇毫升） 並以氫氧化鈉水溶液（3x200毫升、1莫耳濃度）洗之。將產 物乾燥並蒸發。產生11·〇克（65%)。

方法A 外型_3_(6-甲氧基·萘紛-2-基氧基）-8-氮雜-雙環[3.2.1】辛烧 隻酸亶 室溫下攪拌於醋酸中之外型_3_(6_甲氧基—萘酚·2_基氧基）_ 8-氮雜，雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁基酯（ii.o克、24.7 毫莫耳）及氣化氫（60毫升、1莫耳濃度）混合物三個小時。 加入二乙基乙醚（2〇〇毫升），以過濾分離產物。生產7·2克 (91%)。熔點 237-239°C。 外-6-(8_氮雜-雙環[3.2.1】辛基-3-基氧基）-萘_2-酚盪酸籮 依據方法A製備之。溶點293.5-293.9°C。 25 200804367 外型-3-(6 _乙氧基-茶紛-2-基氧基-氣雜-雙環[3 ·2·ΐ】辛烧 躉酸鹽 依據方法Α製備之。溶點2 11 -2 19°C。 外型-3-(6-異丙氧基-萘紛-2-基氧基）-8 -氣雜-雙環[3 ·2·1]辛 烷盥酸蠆 依據方法Α製備之。熔點23 5-23 9°C。 外型-3-(7-甲氧基-萘玢-2-基氧基）-8-氮雜-雙環[3.2·^辛烧 亶酸叟 依據方法A由3-(7-甲氧基-萘酚-2-基氧基）-8_氮雜-雙環 [3·2·1]辛烧_8_羧酸第三丁基酯製備之。炼點255°C。 蜊試範例 體外活性抑制 ^測試一些化合物於神經突觸體，抑制單胺神經傳導物 夕巴胺（DA)、去甲腎上腺素（NA)及血清素（5七丁）的再吸 收活性，如於專利w〇 97/16451中所述。 之測試值定義為ic^能抑制3H-da、3H_NA或3η_5·ητ 之專:性結合至50%的測試物質之濃度（微莫耳濃度）。 猎由測試本發明選擇之化合物獲得測試結果如下： 26 200804367 表格1 測試化合物 DA-吸入 ΙΟ50(μΜ) ΝΑ，吸入 ΙΟ50(μΜ) 5-ΗΤ-吸入 ΙΟ50(μΜ) 實施例A的第一個化合物：外型_ 3-(6-甲氧基-秦盼-2-基氧基)_8-氮 雜-雙環[3.2.1]辛烷 0.42 0.015 0.026 實施例A的最後一個化合物：外 型-3-(7_甲乳基-奈盼-2-基氧基)-8_ 氮雜-雙環[3.2.1]辛烷 1.4 0.50 0.00042 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 27

Claims (1)

1. 200804367 十、申請專利範面： 1·一種分子式I之8-氮雜-雙環[3·2· 1]辛烷衍生物：

   任何此化合物之異構物或任何此化合物之異構物混合物， 或其藥學上可接受之鹽類，其中Ra表示萘基，此萘基由_ 0-Rb取代，其中Rb代表氫、烷基、環烷基、環烷烷基、 烯基或炔基；此萘基視情況更進一步地以一或多個獨立選 自如下組成群組之取代基所取代：_基、三氟曱基、二敦 曱氧基、氰基、羥基、胺基、硝基、氧代、烷氧基、環烷 氧基、院基、環烷基、環烷烷基、烯基和炔基。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra代表經 -Ο-Rb取代的萘基。

   3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra代表 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra代表

   Rb代表氫。 •根據申請專利範圍第1〜4項任一項之化合物

   ，其中 28 200804367 參 Rb代表烷基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為外型-3_(6_ 甲氧基-萘酚-2-基氧基）_8_氮雜-雙環[3·21]辛烷；外型-6_(8_ 氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基）-萘酚-2-醇；外型-3-(6-乙氧基 -萘酚-2-基氧基）-8-氮雜_雙環[3H]辛烷；外型-3_(6_異丙氧 基-萘酚-2-基氧基）-8_氮雜_雙環[3·21]辛烷；外型_3_(7_甲氧 基-萘酚-2_基氧基）-8_氮_雜雙環[321]辛烷；或其藥學上可 接受之鹽類。 8 ·種面藥組成物，其包含一種治療上有效劑量的申 睛專利範圍第1〜7項任一項之化合物，任何此化合物之異 構物或任何此化合物之異構物混合物，或其藥學上可接受 之鹽類，伴隨至少一藥學上可接受之載體、賦形劑或稀釋 液。 9· 一種申請專利範圍第丨〜7項任一項之化合物，任何 =化合物之異構物或任何此化合物之異構物混合物，或其 藥予上可接受之鹽類用於製造藥劑的用途。 、10·根據申請專利範圍第9項之用途，其係用於製造用 於/〇療、預防或減輕哺乳動物包括人類之疾病、障礙或症 Ρ的面藥組成物，此疾病、障礙或症狀乃為在中樞神經系 、先中對單胺神經傳導物質再吸收的抑制之反應。 11·根據申請專利範圍第10項之用途，其中該疾病、 ，礙或症狀為情感性疾病、憂繁症、非典型憂鬱症、憂醫 症弓I起的疼痛、重憂鬱、輕憂鬱、躁鬱症、第一型雙極性 Ά第_型雙極性疾病、循環情緒症、因—般醫學狀況 29 200804367 造成的情感性疾病、物質誘發之情感性疾病、假性療呆、 甘必氏症強迫症、恐慌症、無礦野恐懼症的恐慌症 隨瞻野恐懼症的恐慌症、無恐慌症病史的礦野恐懼症、巩 ’議、記憶損害、失憶、注意力不足過動障礙症、肥胖、 焦慮、廣泛性焦慮症、飲食性疾病、帕金森氏症、帕 症狀、失智症、老化失知、片、土 曰症老年癡呆、阿茲海默症、後 =免疫缺乏症料失智症綜合症、老化造成記憶異常、特 疋對象畏懼症、社會畏懼症、社會焦慮障礙、創傷後壓力 症、急性壓力障礙、藥癮症、藥物濫用、可卡因 :丁濫用、於草濫用、酒癌證、酒精中毒、偷竊狂、疼痛^ 性疼痛、發炎疼痛、神經病變性疼痛、三又神經痛 縮型頭痛、憂鬱症伴隨疼痛、纖維肌痛、 關 節炎、類風濕性關節炎、背痛、癌症疼痛、燥 :::手術後疼痛、切除後疼痛症狀⑽PS)、中風後疼痛:、 神經病變、糖尿病性神、_變、交感神經系統維 2性疼痛、三又神經痛、牙疼、肌筋膜疼痛、幻肢痛、晨 ，㈣症候群、經前焦慮症候群、後黃體期症候群： 候群、慢性❹症候群、尿失禁、急迫性尿失禁、 性 —早礙早心勃起困難、勃起異常、女 二早-、、不争腿症候群、週期性肢動症 :㈣症、睡眠障礙、廣泛性發展障礙、自閉症礙亞 ”斤柏袼症、雷特氏症候群、 作砰兒里期朋解症、學習障礙、動 u 、不②症、拔毛症、猝睡病、中風後憂鬱、中 _起觸部受損、中風引起神經受損、妥瑞症候群、耳鳴、 30 200804367 抽蓄異常、身體變形症、對立反抗症或中風後障礙。 12·一種治療、預防或減輕活動物體，包括人類，之疾 病障礙或症狀的方法，該疾病、障礙或症狀乃為在中樞 神經系統中，對單胺神經傳導物質再吸收的抑制之反應， 該方法包括對該活動物體投與其所需之治療有效量的根據 申請專利範圍第1〜7項任一 項之化合物，任何此化合物之 異構物或任何此化合物之s w、， A t /、構物混合物或其藥學上可接受 之鹽類的步驟。 女又 十一、圖式： 4%\\ 31