TW200804341A - Amido compounds and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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Wenqing Yao
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200804341 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於ll-β羥基類固醇去氫酶！型（UpHSD1)之調 節劑，其組合物及使用其之方法。 【先前技術】 糖皮負激素為具有調節包含發育、神經生物學、發炎、 血壓及代謝之大量生物過程之能力的類固醇激素。在人類 中，主要内因性產生之糖皮質激素為皮質醇。核激素受體 總科之兩個成員，即糖皮質激素受體（GR)及鹽皮質素受體 (MR)為活體内皮質醇功能之關鍵介體。該等受體擁有直接 調節經由DNA結合鋅指域及轉錄活化域之轉錄之能力。然 而，該機能視首先結合配位體（皮質醇）之受體而定；因而， w亥專受體#稱為’配位體依賴性轉錄因子，。 皮質醇係在稱為下丘腦_垂體·腎上腺（HpA)軸之短期神 經内分泌回饋電路控制下，在腎上腺皮質之束狀帶中合 成。皮質醇之腎上腺產生在促腎上腺皮質激素（ACTH)控制 下進行，该激素為由前垂體產生及分泌之因子。在前垂體 中ACTH之產生其自身受到高度調節，並藉由由下丘腦之室 旁核所產生之促皮質素釋放激素（CRH)驅動。HpA軸之功能 為在受限制的極限内，在以日最大值前向驅動時或在因負 回饋迴路快速衰減之壓力期間維持循環皮質醇濃度，該負 回饋迴路由於皮質醇抑制在前垂體中之ACTH產生及在下 丘細中之CRH產生之能力引起。 ΗΡΑ軸在控制糖皮質激素漂移中之重要性自以下事實而 118321.doc 200804341 為明顯的：因過量或不足分泌或作用而破壞該恆定狀態會 分別造成庫興氏症候群（Cushing，s syndr〇rne)或艾迪森氏病 (Addison’s disease) ，（Miller 及 Chrousos (2001)
Endocrinology and Metabolism 編。Felig 及 Frohman (McGraw-Hill，New York)，第 4版：387-524)。有趣地是， 庫興氏症候群患者之表型極其類似於瑞文代謝症候群 (Reaven’s metabolic syndromeK亦稱為症候群X或胰島素抵 抗症候群）之表型，瑞文代謝症候群包含内臟肥胖、葡萄糖 不耐性、胰島素抵抗、高血壓及高脂質血症（Reaven(1993) Ann· Rev. Med. 44: 121-131)。然而，反常地，在代謝症候 群患者中，循環糖皮質激素含量通常為正常的。 十年來’據信糖皮質激素作用之主要決定子受3個主要因 素限制：1)糖皮質激素（主要由ΗΡΑ軸驅動）之循環含量，2) 循環中糖皮質激素之蛋白質結合（95〇/。以上）及3)目標組織 内部中之胞内受體密度。近期，已識別出糖皮質激素功能 之第四決疋子·組織特異前受體代謝。酶1 1 _ β經基類固醇 去氫酶1型（llpHSDl)及ll-β羥基類固醇去氫酶2型 (11PHSD2)可催化活性皮質醇（嚅齒動物中之皮質固酮）及 惰性皮質酮（嚆齒動物中之11-去氫皮質固酮）之相互轉化。 11 pHSD 1已展不為NAD Ρ Η依賴性還原酶，其催化皮質醇自 惰性皮質酮之活化（Low等人.（1994) J· Mol· Endocrin. 13: 167-174)，相反地，11 0HSD2為NAD依賴性去氫酶，其催化 皮質醇至皮質酮之鈍化（Albiston等人.（1994) Mol· Cell. Endocrin. 105:R11-R17)。如由在任一基因中之突變引起人 118321.doc 200804341 類病理學之事實所顯示’該等酶之活性對糖皮質激素生物 學具有深遠影響。舉例而言，110HSD2在諸如遠端腎單位、 唾液腺及結腸黏膜之醛固酮敏感性組織中表現，在該等組 織中，其皮質醇去氫酶活性用以保護内在非選擇性鹽皮質 素受體避免被皮質醇非法佔有（Edwards等人.（1988) Lancet 2: 986-989)。具有110HSD2突變之個體缺乏該皮質醇鈍化活 性且因此呈現為表觀鹽皮質素過量症候群（亦稱為 ‘ SAME’），其特徵在於高血壓、低鉀血症、及鈉滯留（霄…⑽ 等人.（1998) Proc· Natl· Acad. Sci. 95: 10200-10205)。同 樣，llpHSDl之突變及輔助定位1^八]〇1&gt;11產生酶、己醣卜磷 酸去氫酶（H6PD)可造成皮質酮還原酶缺乏（亦稱為crd ;
Draper 等人.（2003) Nat· Genet· 34: 434-439)。CRD患者實際 上將所有糖皮負激素作為皮質g同代謝物（四氫皮質g同）與低 或缺皮質醇代謝物（四氫皮質醇）排出。當用經口皮質酮攻毒 時，CRD患者顯示異常低血漿皮質醇濃度。該等個體呈現 ACTH介導之雄激素過多（多毛症、月經紊亂、雄性素過多 症），即類似多囊卵巢症候群（PC〇s)之表型。 假設11 PHSD1自惰性循環皮質_再生皮質醇之能力，對 其在放大糖皮質激素功能中之作用給予大量關注。 11PHSD1在許多關鍵富GR組織中表現，該等富GR組織包含 具有大量代謝重要性之組織，諸如肝、脂肪及骨骼肌肉， 且因此已假設其有助於具有胰島素功能之糖皮質激素介導 之拮抗作用的組織特異增效。鑒於a)糖皮質激素過量（庫興 氏症候群）與代謝症候群（後者具有正常循環糖皮質激素）之 118321.doc 200804341 間的表型相似性，以及b) 11 PHSD1以組織特異方式自無活 性皮質酮產生活性皮質醇之能力，已暗示在症候群X中之中 心型肥胖及相關代謝併發症由llpHSDl在脂肪組織内增加 之活性而產生，並造成，網膜之庫興氏疾病，（Bujaiska等人· (1997) Lancet 349: 1210-1213)。的確，lipHSDl 已展示在 肥胖％齒動物及人類之脂肪組織中向上調節（Livingst〇ne 等人.（2000) Endocrinology 131: 560-5 63 ; Rask等人.（2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 141 8-1421 ; Lindsay 等 人.（2003) J· Clin· Endocrinol. Metab· 88: 2738-2744 ; Wake 等人.（2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。 該概念之額外支持來自小鼠轉殖基因模型中之研究。在 小鼠中之aP2促進劑控制下，lipHSDl之脂肪特異過度表現 會產生顯著使人想起人類代謝症候群之表型（Masuzaki等 人.（2001) Science 294: 2166-2170 ; Masuzaki等人.（2〇〇3)了·
Clinical Invest. 112·· 83_90)。重要地是，該表型發生而不會 增加總循環皮質固酮，而由在脂肪儲存物内局部產生皮質 固酮來驅動。在該等小鼠中11PHSD1之活性增加（2-3倍）極 其相似於在人類肥胖中所觀察到的彼者（Rask等人.（2〇〇 υ J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421)。其暗示，局部 11 PHSD1介導轉化惰性糖皮質激素為活性糖皮質激素可對 整個身體胰島素敏感性具有深遠影響。 基於該資料，可預測，由於活性糖皮質激素含量中之組 織特異性缺乏，11 pHSD 1之損失將會導致胰島素敏感性及 葡萄糖耐受性之增加。事實上，其為如在用由同源重組所 118321.doc 200804341 產生之11PHSD1缺乏小鼠之研究中所展示之狀況 (Kotelevstev 等人.（1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94： 14924-14929 ; Morton 等人（2001) J. 5ζ·ο/· C/zem· 276: 41293-41300 ; Morton等人.（2004) ία 53: 931-938)。 該等小鼠完全缺乏11-酮還原酶活性，其證實lipHSDl僅編 碼能夠自惰性11 -去氮皮質固g同產生活性皮質固g同之活 性。lipHSDl缺乏之小鼠對食物及壓力誘發之高血糖症有 抗力，顯示肝糖質新生酶（PEPCK，G6P)之衰減誘發，展示 脂肪内增加之胰島素敏感性且具有改良之脂質分佈（降低 之三甘油酯及增加之心臟保護性HDL)。另外，該等動物展 示對高脂肪食物誘發之肥胖之抗性。另外，1 l-β去氫酶， I lbHSD2之脂肪組織過度表現，其將胞内皮質固酮鈍化為 II -去氫皮質固酮，類似地衰減高脂肪食物之增重，改善葡 萄糖耐受性且提高胰島素敏感性。總之，該等轉殖基因小 鼠研究證實糠皮質激素之局部再活化在控制肝及周邊胰島 素敏感性中之作用且暗示抑制11 PHSD1活性可在治療包含 肥胖、胰島素抵抗、高血糖症及高脂質血症之大量糖皮質 激素相關病症中證明有益性。 已公開支持該假設之資料。近期，據報導11 PHSD1在中 心型肥胖之發病機制及人類中代謝症候群之出現中起作 用。11 PHSD1基因之增加表現與肥胖婦女中代謝異常相關 且懷疑該基因之增加表現對肥胖個體之脂肪組織中之皮質 酮局部轉化為皮質醇的增加有貢獻（Engeli等人，（2〇〇4) 及以.12: 9-17)。 118321 .doc -10- 200804341 新穎類型之11 pHSD 1抑制劑，即芳基績醯胺基噻唑展示 會改善肝胰島素敏感性且降低小鼠之高血糖菌株之血糖含 量（Barf等人.（2002) 乂 Med· CTzem. 45: 3813-3815 ; Alberts 等人⑽/og；； (2003) 144: 4755-4762)。另外，據近期 報導11PHSD1之該等選擇性抑制劑可改善在遺傳糖尿病性 肥胖小鼠中之嚴重高血糖症。使用結構相異系列之化合物 之資料’金剛烧基三唑（Hermanowski_Vosatka等人.（2005) MeA 202: 5 17-527)亦指示在具有胰島素抵抗力及糖尿 病之嚅齒動物模型中之功效，且另外說明在具有動脈粥樣 硬化之小鼠模型中之功效，可能會暗示皮質固酮在嚅齒動 物血管壁中之局部效應。因此，11 PHSDl為治療代謝症候 群之有希望之醫藥目標（Masuzaki等人，（2〇〇3) 仏叹
Targets Immune Endocr· Metabol· Disord. 3·· 255-61、。 A ·肥胖及代謝症候群 如上文所述，一連串之證據暗示，抑制upHSD1活性可 在對抗肥胖及/或包含葡萄糖不耐性、胰島素抵抗力、高血 糖症、高血壓、高脂質血症及/或動脈粥樣硬化/冠狀動脈心 臟病之代謝症候群叢集之態樣中為有效的。糖皮質激素為 已知之胰島素作用拮抗劑，且因抑制胞内皮質酮向皮質醇 轉化之局部糖皮質激素含量之降低應該會增加肝及/或周 邊胰島素敏感性並且會潛在地降低内臟肥胖症。如上文所 述11 PHSD1基因剔除小鼠對高血糖症有抗力，顯示關鍵 肝糖質新生酶之衰減誘發，展示在脂肪内之顯著增加之騰 島素敏感十生’且具有改良之脂質分佈。另外，該等動物展 118321.doc 11 200804341 示對高脂肪食物誘發之肥胖之抗性（K〇teievstev等 人.（1997) iVoc. ivw/· Scz·. 94: 14924-14929 ; Morton 等人（2001) X Bb/· 276: 41293-41300; Morton 等 人.（2004) D/Mwa 53: 931-93 8)。用多個化學骨架之活體内 藥理學研究已證實llbHSDl在調節胰島素抵抗力、葡萄糖 不耐性、血脂異常、高血壓及動脈粥樣硬化中之關鍵作用。 因此，預測抑制llpHSDl在肝、脂肪、骨骼肌肉及心臟中 具有多個有益效應，並尤其係關於減輕代謝症候群、肥胖 及/或冠狀動脈心臟病之組份。 B. 胰腺功能 已知糖皮質激素會抑制來自胰腺β細胞之胰島素之葡萄 糖受激分泌（Billaudel及 Sutter (1979) /form· Μβίαδ. Λα. 11 ·· 555-560)。在庫興氏症候群及糖尿病性Zucker /α//α大鼠 中，葡萄糖受激胰島素分泌顯著降低（Ogawa等人.（1992) 乂 C7z·/?· /πναί· 90:497_504)。已報導在ob/ob小鼠之胰腺胰島 細胞中之11 PHSDl mRNA及活性且用甘ίό酸（carbenoxolone)， 一種lipHSDl抑制劑來抑制該活性可改良葡萄糖受激之胰 島素釋放（Davani 等人.（2000) J.价〇/· C/zem. 275: 34841-34844)。因此，預測抑制11PHSD1對胰腺具有有益效應， 其包含增強葡萄糖受激之胰島素釋放及衰減胰腺β細胞失 償之能力。 C. 認知及癡呆 輕度認知障礙為老化之普通特徵，其可最終係關於癡呆 之進程。在年老動物及人類中，一般認知功能之内部個體 118321.doc -12- 200804341 差異與長期暴露於糖皮質激素之變化性聯繫（Lupien等 人.（1998) Nat. Neurosci· 1: 69-73)。另外，已建議造成慢性 暴露於在某些腦亞區中過量之糖皮質激素的ΗΡΑ軸之困難 調節貢獻於認知功能之下降（McEwen及Sapolsky (1995) Curr· Opin· Neurobiol· 5: 205-216)。lipHSDl在腦中為豐富 的且在包含海馬區、前皮質及小腦之多個亞區中表現 (Sandeep等人.（2004) Proc. Natl. Acad· Sci. Early Edition: 1-6)。用lipHSDl抑制劑甘珀酸處理初級海馬細胞可保護該 等細胞避免糖皮質激素介導之刺激性胺基酸神經毒性加重 (Rajan 等人.（1996) J. Neurosci· 16: 65-70)。另外，缺乏 11 pHSDl之小鼠受到保護避免與老化相關之糖皮質激素相 關海馬功能障礙（Yau 等人.（200 1) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。在兩個隨機化、雙盲、安慰劑對照交叉研究中， 投與甘ίό酸可改善口頭流暢性及口頭記憶（Sandeep等 人.（2004) Proc· Natl. Acad· Sci.早期版本：1_6)。因此，預 測抑制11 PHSD1會降低在腦中暴露於糠皮質激素且保護以 避免對神經元功能之不利糖皮質激素效應，包含認知障 礙、瘋呆及/或抑鬱。 D.目艮内壓 糖皮質激素可局部及全身性地用於廣泛範圍之臨床眼科 學中之病狀。使用該等治療方案之一特定併發症為皮質類 固醇誘發之青光眼。該病理學之特徵在於眼内壓（I〇p)之顯 著增加。在其最晚期及未治療形式中，IOP可導致部分視場 損失及最終失明。][〇 p係由水狀液產生與排液之間的關係產 118321.doc -13- 200804341 生。水狀液產生發生在非色素上皮細胞（NPE)中且其排液係 經由小梁網狀物之細胞。llpHSDl已定位於NPE細胞 (Stokes 等人.（2000) Invest· Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683 ; Rauz 等人.（2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)且其功能可能相關於該等細胞中糖皮質激 素活性之放大。該概念已由以下觀察所證實：游離皮質醇 濃度大大超過水狀液中皮質酮之濃度（14:1比率）。已在健康 志願者中使用抑制劑甘珀酸評估11PHSD1在眼中之功能顯 著性（Rauz 等人.（2001 )Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 203 7-2042)。在7天之甘珀酸治療後，IOP減小18%。因此， 預測在眼中抑制11 PHSD1會降低局部糠皮質激素濃度及 ΙΟΡ，並在控制青光眼及其他視覺病症中產生有益效應。 Ε ·南血壓 已建議諸如瘦素及血管緊縮素原之由脂肪細胞產生之致 高血壓物質包含於肥胖相關高血壓中之發病機制中 (Matsuzawa等人.（1999) Ann. Ν.Υ. Acad· Sci. 892: 146-154 ; Wajchenberg (2000) Endocr· Rev. 21: 697-738)。在 aP2- 11 PHSD 1轉殖基因小鼠中過量分泌之瘦素（Masuzaki等 人.(2003) J. Clinical Invest· 112: 83-90)可活化包含調節血 壓之彼等者之各種交感神經系統路徑（Matsuzawa等 人.（1999) Ann· N.Y. Acad. Sci· 892: 146-154)。另外，腎素-血管緊縮素系統（RAS)已展示為血壓之主要決定子（Walker 等人.（1979) Hypertension 1: 287-291)。在肝及脂肪組織中 所產生之血管緊縮素原為腎素之關鍵受質且驅動RAS活 118321.doc -14- 200804341 化。金漿血管緊縮素原含量在aP2-11|3HSDl轉殖基因小鼠 中顯著提高，血管緊縮素Π及醛固酮同樣如此（MaSuzaki等 人.（2003) J. Clinical Invest· 112: 83_90)。該等力量可能會 驅動在aP2-l 1 pHSDl轉殖基因小鼠中觀察到之高血壓。使 用低劑量之血管緊縮素Π受體拮抗劑治療該等小鼠會消除 此高血壓（Masuzaki 等人，（2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。該資料說明在脂肪組織及肝中局部糖皮質激素再活 化之重要性，且暗示高血壓可由lipHSDl活性而引起或加 重。因此，預測抑制lipHSDl及降低脂肪及/或肝糖皮質激 素含ϊ對向血壓及高血壓相關心血管病症具有有益效應。 F·骨疾病 糖皮質激素可對骨骼組織具有不利效應。連續暴露於甚 至適度之糖皮質激素劑量可造成骨質疏鬆症（Cannalis (1996) J· Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)且增加骨 折風險。活體外之試驗證實糖皮質激素對骨再吸收細胞（亦 稱為蝕骨細胞）及骨形成細胞（成骨細胞）之不利效應。已展 示11PHSD1存在於人類初級成骨細胞以及來自成年骨之細 胞’可能為餘骨細胞及成骨細胞之混合物的培養物中 (Cooper等人.（2000) Bone 27: 3 75_381)且已展示 llpHSDl抑 制劑甘珀酸會衰減糖皮質激素對骨節結形成之副效應 (Bellows 等人.（1998) Bone 23: 119-125)。因此，預測抑制 11 PHSDl會降低成骨細胞及蝕骨細胞内之局部糠皮質激素 濃度，並在包含骨質疏鬆症之各種形式之骨疾病中產生有 益效應。 118321.doc -15- 200804341 當前開發11 PHSD1之小分子抑制劑以治療或預防諸如上 文所述之彼等者之11 0HSD1相關疾病。舉例而言，某些以 醯胺為主之抑制劑報導於WO 2004/089470、WO 2004/ 089896、WO 2004/056745 及 WO 2004/065351 中。已在人類 臨床試驗中評估pHSD 1之拮抗劑（Kurukulasuriya等人， (2003) Curr. Med, Chem. 10: 123-53) 〇 根據指示11 PHSD1在糖皮質激素相關病症、代謝症候 群、高血壓、肥胖、胰島素抵抗力、高血糖症、高脂質血 症、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、雄激素過多（多毛症、月 經紊亂、雄性素過多症）、多囊卵巢症候群（pc〇S)及其他疾 病中之作用之實驗資料，以在llpHSDl含量下，藉由調節 糖皮質激素信號轉導來增大或抑制該等代謝路徑為目標之 治療劑為理想的。 此外’因為MR以相等親和力結合至醛固酮（其天然配位 體）及皮質醇，所以經設計以與1丨pHSD1之活性位點（其結合 至皮質酮/皮質醇）相互作用之化合物亦可與MR相互作用且 充當拮抗劑。因為MR牵涉於心臟衰竭，高血壓及包含動脈 粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、栓塞、絞痛症、周 邊血管疾病、血管壁損傷及中風之相關病理學中，所以mr 拮抗劑為理想的且亦可適用於治療包含脂質代謝之病症之 複雜心血管、腎及發炎性病理學，其包含血脂異常或高脂 蛋白血症、糖尿病性血脂異常、混合血脂異常、高膽固醇 血症、高甘油三酯血症，以及與丨型糖尿病、2型糖尿病、 肥胖、代謝症候群及胰島素抵抗力及全^隨固酮相關目 118321.doc -16 - 200804341 標器官損壞相關之彼等者。 如本文所表明，持續需要以11PHSD1為目標之新穎及改 良藥物。本文所述之化合物、組合物及方法幫助符合該需 要及其他需要。 【發明内容】 本發明提供（尤其）式la或lb之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中構成元素定義於本 文中。 本發明另外提供藉由將11|3118]〇1與本發明之化合物接觸 來調節11PHSD1之方法。 本發明另外提供藉由將11|3HSD1與本發明之化合物接觸 來抑制llpHSDl之方法。 本發明另外提供藉由將細胞與本發明之化合物接觸來抑 制細胞中之皮質酮向皮質醇轉化的方法。 本發明另外提供藉由將細胞與本發明之化合物接觸而抑 制在細胞中產生皮質醇之方法。 本t月另外k供治療與i丨PHDS丨之活性或表現相關之疾 本發明另外提供用於治療之本發明之化合物。 118321.doc 200804341 本發明另外提供用於製備供治療使用之藥劑的本發明之 化合物。 【實施方式】 本發明提供（尤其）式la或lb之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： L為不存在、s(〇)2、s(0)、S、S(0)2NR2、c(〇)、c(0)0、 (:(0)0-((^.3 伸烷基）或 c(0)NR2 ; L1為 Ο、CH2 或 NRn ; L2為 CO或 S(0)2 ; 其限制條件為當L1為NRn時，L2為S02 ; 0為Η、Cw烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；
Ar為芳基或雜芳基，各自視情況經1、2、3、4或5個 -W-X-Y-Z取代； R1為 Η、C(0)〇Rb·、S(0)Ra· ' S(0)NReRd·、S(0)2Ra·、 S(〇)2NRCRd、C1-10 烷基、Cl-ίο 鹵烷基、c2_10 烯基、〇2.10快 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳 基烧基、環烧基烧基或雜環烧基烧基，其中該等烧基、 Ci-i〇鹵烧基、Cm浠基、Cm炔基、芳基、環烧基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜 118321.doc -18- 200804341 環院基烧基中之每一者視情況經1、2或3個R14取代； R2為Η或Cw烷基； R為Η、Cw烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 其中C!-6烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基中之每一 者視情況經1、2或3個-\^，-乂，-丫，-2，取代； 或 R3為 NR3aR3b或 OR3。； R及R係獨立地選自Η、Cw烧基、芳基 '環烷基、雜 芳基及雜環烧基，其中Cw烷基、芳基、環烧基、雜芳基及 雜環烧基中之每一者視情況經1、2或3個取代； 或R3a及R3b連同其所連接原子形成扣14員雜環烷基， 其視情況經1、2或3個-|，1，-¥，-2，取代； R3e為Η、Cw烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 其中C!-6烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基中之每一 者視情況經1、2或3個 R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio 及 Rll係獨立地選自 h、 0C(0)Ra’、OC(0)ORb·、c(0)0Rb·、〇C(〇)NRc,Rd，、NrH NReC(0)Ra,、NRc.C(〇)〇Rb，、S(0)Ra.、s(〇)NRCRd·、 S(〇)2Ra·、S(〇)2NRe，Rd·、SRb·、Ci.i〇烧基、c⑽齒烷基、^ 烯基、C2_1()炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中 該等Cuo烧基、烧基、C 2.10烯基、C2-10炔基、芳基、 環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳基燒基、雜芳基烧基、環 烧基烧基及雜環烧基烧基中之每一者視情況經1、2或3個 R14取代； 118321.doc -19- 200804341 或R及R連同其所連接之碳原子及插入_NR2c〇_部分形 成4-14員雜環烧基，其視情況經1、2或3個r14取代； 或R4及R5連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或雜 環烧基’其視情況經1、2或3個R14取代； 或R及R7連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或雜 ί衣烧基’其視情況經1、2或3個R14取代； 或R8及R9連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或雜 環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R。及R11連同其所連接之碳原子形成％14員環烷基或 雜環烷基，其視情況經丨、2或3個Ri4取代； 或R4及R6連同其所連接之碳原子形成3_7員稠合環烷基 或3-7員稠合雜環烷基，其視情況經1、2或3個尺14取代； 或R及R8連同其所連接之碳原子形成3_7員稠合環烷基 或3-7員稠合雜環烷基，其視情況經丨、2或3個尺14取代； 各R14獨立地為鹵基、Cw烷基、Cm鹵烷基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、〇Ra·、SRa.、C(0)Rb，、 C(0)NRc Rd、C(〇)〇Ra’、〇C(〇)Rb.、〇c(〇)NRC Rd、NRC Rd·、 NRcC(0)Rd 、NRc’C(0)〇Ra.、NRc.S(0)2Rb，、S(0)Rb’、 S(0)NRCRd、S(0)2Rb，或 S(〇)2NRc，Rd,; w、w’及w&quot;係獨立地選自不存在、C16伸烷基、c2_6伸烯 基、C2.6伸炔基、〇、S、NRe、c〇、c〇〇、c〇NRe、s〇、 so2' 及NRec〇NRf，其中該等Ci 6伸烷基、C2 6伸烯 基及C2-6伸快基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地選自 鹵基、OH、Cw烷氧基、Ci4_烷氧基、胺基、ci4烷基胺 118321.doc -20- 200804341 基及C2·8一烧基胺基之取代基取代·， X、 X’及X&quot;係獨立地選自不存在、C1-6伸烷基、c2-6伸烯 基、C2·6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中 該等Ci·6伸烷基、Cw伸烯基、c2 6伸炔基、環烷基、雜芳 基及雜環烧基中之每一者視情況經卜2或3個獨立地選自以 下各基中之取代基取代：鹵基、CN、N02、OH、Cw烷基、 C!·4鹵烷基、Cw烷氧基烷基、Cl-4烷氧基、Cl-4鹵烷氧基、 Cm烧氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、c(〇)〇Ra、 C(0)NReRd、胺基、Ci4烷基胺基及c28二烷基胺基； Y、 Y’及Y’’係獨立地選自不存在、Gw伸烷基、^以申烯 基、c2_6伸炔基、〇、S、NRe、c〇、c〇〇、c〇NRe、s〇、 S02、SONR4NReCONRf，其中該等(31-6伸烷基、c2-6伸烯 基及CM伸炔基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地選自 鹵基、OH、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、c1-4烷基胺 基及C2·8二烷基胺基之取代基取代； Z、 Z’及Z&quot;係獨立地選自η、鹵基、CN、N02、〇H、q 4 烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、Cl·4烷基胺基、Cw二烷基 妝基、Cw烷基、C2·6烯基、（：2·6炔基、芳基、環烷基、雜 芳基及雜環烧基，其中該等Cw烷基、C2.6浠基、c2_6炔基、 芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基中之每一者視情況經i、 2或3個獨立地選自以下各基中之取代基取代：_基、Ci 烷基、C2·6烯基、CM炔基、Cw鹵烷基、芳基、環烷基、 雜芳基、雜環烧基、CN、N〇2、〇Ra、SRa、C(〇)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、〇C(0)Rb、〇C(0)NRcRd、NRcRd、 118321.doc -21 - 200804341 NR C(〇)Rd、NReC(Q)QRa、s(Q)Rb、s(Q)NReRd、s(〇)2Rb 及 S(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之_W-X_Y_Z視情況形成夂“員 %烧基或3-14員雜環烷基，其視情況經1 ' 2或3個 取代； 其中兩個連接至相同原子之-W，_X，_Y，-Z，視情況形成3_14 員環烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經丨、2或3個 -W&quot;-X&quot;-Y&quot;_z&quot;取代； 其中-W-X-Y_z不為Η ; 其中^’-丫’-2：，不為11; 其中-W&quot;-X&quot;-Y&quot;_Z，，不為 η ;
Ra及Ra’係獨立地選自Η、CM烷基、Gw鹵烷基、C2 6烯基、 C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該等 烷基、Cm鹵烷基、（：2·6烯基、C2 6炔基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環烷基中之每一者視情況經〇H、胺基、齒基、
Cw烷基、齒烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基 烷基、環烷基或雜環烷基取代；
Rb&amp;Rb係獨立地選自H、Cl·6烷基、Ci6鹵烷基、CM烯基、 C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該等ci6 烷基、Cw鹵烷基、C：2·6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、 雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 及雜環烷基烷基中之每一者視情況經〇11、胺基、鹵基、Cw 烷基、Cw鹵烷基、Cw由烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 118321.doc -22- 200804341 雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；
RlRd係獨立地選自Η、Cmo烷基、Ci_6_烷基、C2-6烯 基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷 基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該等 Cl-ίο烧基、Ci-6_烧基、C2-6浠基、C2-6快基、芳基、雜芳 基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烧基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經〇H、胺基、鹵 基、Cl·6院基、Ci_6_烧基、Ci-6_烧基、芳基、芳基院基、 雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re及《^連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或7 員雜環烷基；
Re’及Rd’係獨立地選自Η、Cm。烷基、Cb6_烷基、C2_6烯 基、CM炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷 基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該等 Cl-ίο燒基、Ci-6鹵烧基、C2-6浠基、C2-6炔基、芳基、雜芳 基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烧基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經〇H、胺基、鹵 基、C!.6烷基、Cl-0鹵烷基、Cl·6鹵烷基、芳基、芳基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或ReARd•連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或7 員雜環烷基； R及Rf係獨立地選自Η、Ci-i〇烧基、Ci.6鹵烧基、c2.6烯 基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烧 基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該等 Π 8321 .doc -23- 200804341
Cl-io燒基、Ci.6_烧基、C2-6稀基 、C2_6快基、芳基、雜芳 基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烧基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經OH、胺基、鹵 基、Cw烧基、Ci_6鹵烧基、Ci_6_烧基、芳基、芳基烧基、 雜芳基、雜芳基烧基、環烧基或雜環院基取代； 或…及以連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或7 員雜環烷基； R^H、CN、N02、C(0)NH2或 CN6烷基；且 q為0、1或2。 在一些實施例中，當化合物具有式la ; q為1 ; L為 C(0)CH2 ; L1 為 CH2 ; L2為 S(0)2 ; R4、R5、r6、R7、r8、r9、 R10及R11各為H; R3為NR3aR3b;且R3a及R3b連同其所連接之 N原子形成視情況經取代4-14員雜環烷基時，則R3不為經雜 芳基取代之哌啶基，其中該雜芳基視情況經芳基烷基取代。 在一些實施例中，當化合物具有式la，q為〇 , L為 C(0)CH2，R3為NR3aR3b且R3a及R3b連同其所連接原子形 成視情況經取代4-14員雜環烷基時，則&amp;不為視情況經取 代之芳基。 在一些實施例中，當化合物具有式:U，9為〇，[為(：〇或 S(O)2，R3為NR3aR3b且0及連同其所連接之子形成 視情況經取代4-14員雜環烷基時，則R4、、r6、r7、r8、 R9、R10 及 R11 中之每一者不為 〇c(0)Ra.、〇c(〇)〇Rb.、 C(0)0Rb 或 0C(0)NRc Rd. 〇 在一些實施例中，當化合物具有式。、為㈧乙為不存在， 118321.doc -24- 200804341 R3 為 NR3aR3b且R3a乃 p3b、垂 m 孙 連同其所連接之N原子形成視情 經取代4-14員雜環烷基時，則3 九 &amp; f 不為視情驗取代之哌唪 基或視&amp;況經取代之3_側氧基_哌嗪基。 、 在一些實施例中，！^s(〇)2。 •在一些實施例中，L為不存在。 在一些實施例中，L為CO。 在一些實施例中，L1為〇及L2為C〇。 在一些實施例中，L1為CH2&amp;L2為CO。 在一些實施例中，L1為CH2及L2為S(0)2。 在一些實施例中，L1為NH及L2為S(0)2。 在一些實施例中，L1為Ο及L2為S(0)2。 在一些實施例中，RN為《[或心·6烷基。在另一些實施例 中，1^為11。 在一些實施例中，R1為H、C^o烷基、烷基、C2, 稀基、Cm炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基燒基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基。 在一些實施例中，R1為Η、CN6烷基或CN6鹵烷基。 在一些實施例中，R3為NR3aR3b ; 1^為11或Cb6烷基；且 R3b為視情況經1、2或3個-1，-又，-丫，-2，取代之4-14員雜環燒 基。 在一些實施例中，R3為NR3aR3b ; ^^為匸“烷基；且R3b 為視情況經1、2或3個-冒，-又，-丫，-2，取代之4-7員雜環烷基。 在一些實施例中，R3為NR3aR3b ; ^^為匕―烷基；且R3b 為員雜環烷基。 H832l.d〇( -25- 200804341 在一些實施例中，R3為NR3aR3b且R3a&amp;R3b連同其所連接 之N原子形成視情況經1、2或3個-界，-又，1，-2，取代之4-14員 雜環烷基。 在一些實施例中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ri〇及 Rll 係獨立地選自 H、NRe Rd，、NRc，C(0)Ra·、NRe，C(0)0Rb，、 S(〇)Ra’、S(0)NRc’Rd’、S(0)2Ra’、S(0)2NRc Rd·、SRb·、CN10 燒基、Cl-10鹵烧基、C2-10烯基、C2-IO炔基、芳基、環院基、 雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 及雜環烷基烷基。 在一些實施例中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、尺10及 R11 係獨立地選自H、CK6烷基、Ci-6鹵烷基、C2_6烯基、C2-6炔 基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳 基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基。 在一些實施例中，R4、r5、r6、r7、r8、r9、Rl〇 及 r11 係獨立地選自η、Cw烷基、Cl_6鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔 基0
在一些實施例中，r4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及 RU 係獨立地選自H、Cw烷基及Ci6_烷基。 在一些貫施例中，各R!4獨立地為鹵基、C14烷基、Cw 鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、N〇2、 〇Ra’或 SRa，。 在一些實施例中， 烷基、CN、Ν〇2、 在一些實施例中， 鹵 各R獨立地為鹵基、C 1 _ 4烧基、C 1 -4 〇Η、-OCw烷基或-SCw烷基。 q為〇或1。在另一些實施例中，q為1。 118321.doc -26- 200804341 在一些實施例中，本發明之化合物具有式n:
八中R及R連同其所連接原子形成4_丨4員雜環烷基， 其視情況經1、2或3個取代。 在式II化合物之一些實施例中，雜環烷基之成環原子係選 自N、C及〇 〇 在式II化合物之一些實施例中，L為不存在、s(〇)2或CO。 在式II化合物之一些實施例中，q為〇或丨。在另一些實施 例中，q為1。 在一些實施例中，本發明之化合物具有式ΠΙ :
其中環Β為4-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3個 -冒、又，_丫’_2’取代。 在式III化合物之一些實施例中，L為不存在、S(0)2或CO。 在式III化合物之一些實施例中，化合物具有式IVa、IVb、 IVc 或 IVd: 118321.doc -27- 200804341
IVa
在一些實施例中，環B之成環原子選自n、C及〇。 在一些實施例中，環Β為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、8_ 氮雜雙環[3_2·1]辛-8-基、9-氮雜雙環[3·3·1]壬-9-基或2-氧 雜6 -氮雜二環[3·3· 1 · 1 (3,7)]癸-6-基，各自視情況經1、2或3 個-貿，_乂，-丫，1’取代。 在一些實施例中，環Β經1個〇Η取代。 在一些實施例中，本發明之化合物具有式IVa或式lvb。 在另一些實施例中，本發明之化合物式。 在一些實施例中，Ar為視情況經卜2、3、4或5個 取代之芳基。 在一些實施例中，Ar為苯基或萘基，各自視情況經卜2、 3、4或 5個-W-X-Y-Z取代。 在一些實施例中’ Ar為苯基或萘基，各自視情況經丨、2、 3、4或5個獨立地選自以下各基中之取代基取代：_基、 CN、N02、Cm烷氧基、雜芳基氧基、c2 6炔基、^ ^烷 氧基、NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、c(〇)NRCRd、NRCRd、 118321.doc -28 - 200804341 NReS(0)2Rb、Cm鹵烷基、cN6烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基，其中該等Cw烷基、芳基及雜芳基中之每一者視情況 經1、2或3個獨立地選自以下各基中之取代基取代·· 基、
Ci-6 烧基、Ci_4 鹵烧基、CN、NO〗、ORa、SRa、C(0)NRcRd、 NRcC(0)RdAC00Ra 〇 在一些實施例中，Ar為苯基或萘基，各自視情況經1、2、 3、4或5個獨立地選自以下各基中之取代基取代· _基、 CN、N02、NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、NReRd、CN6烷基、 芳基及雜芳基，其中該等芳基及雜芳基中之每一者視情況 經1、2或3個獨立地選自Cl·6烷基及c(〇)NRcRd之取代基取 代。 在一些實施例中，Ar為視情況經卜2、3、4或5個-W-X_Y-Z 取代之雜芳基。 在一些實施例中，Ar為雜芳基，其視情況經1、2、3、4 或5個獨立地選自以下各基中之取代基取代：鹵基、CN、 N〇2、C〗.4烧氧基、雜芳基氧基、Cw炔基、Cl-4鹵烷氧基、 NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、C(0)NRcRd、NRcRd、NReS(0)2Rb、 C!_4_烷基、C!·6烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該 等C1 _6烧基、芳基及雜芳基中之每一者視情況經1、2或3個 獨立地選自以下各基中之取代基取代：鹵基、ci6烷基、Cu4 鹵烧基、CN、N〇2、〇Ra、SRa、C(0)NRcRd、NRcC(0)Rd 及 COORa〇 在一些實施例中，Ar為吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑 基、喹啉基、2,1，3-苯幷噁二唑基、異喹啉基或異噁唑基， 118321.doc -29- 200804341 各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基中之取 代基取代··鹵基、CN、N02、Cw烷氧基、雜芳基氧基、 C2-6 炔基、Cm 鹵烷氧基、NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、 C(0)NRcRd、NReRd、NReS(0)2Rb、Cw鹵烷基、Cw烷基、 雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該等Ci-6烷基、芳基及雜芳 基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基中之 取代基取代：鹵基、CN6烷基、CN4鹵烷基、CN、N02、ORa、 SRa、C(0)NRcRd、NRcC(0)Rd及 COORa。 在一些實施例中，Ar為吡啶基，其視情況經1、2、3、4 或5個獨立地選自以下各基中之取代基取代：_基、cn、 N〇2、Cw烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、Cl_4鹵烷氧基、 NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、C(0)NRcRd、NRcRd、NReS(0)2Rb、 C】·4鹵烷基、C!·6烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該 等。！·6烧基、芳基及雜芳基中之每一者視情況經1、2或3個 獨立地選自以下各基中之取代基取代：_基、Cl6烷基、Cl-4 鹵院基、CN、N02、〇Ra、SRa、C(0)NRcRd、NRcC(0)Rd 及 COORa。 在一些實施例中，本發明之化合物具有式Va、Vb或vc :
r為 1、2、3、4或 5 ;且 118321.doc -30- 200804341 R3a&amp;R3b連同其所連接之N原子形成4-14員雜環烷基，其 視情況經1、2或3個-W，-X，-Y、Z、R。 在一些實施例中，本發明之化合物具有式Ia ; Li為〇 ; L2 為CO ·，q為1 ;化3為抓3&amp;;^ ; R3a為Ci6烷基；且R3b為扣7員 雜壤烧基。 在一些實施例中，各-W-X-Y-Z係獨立地選自鹵基、硝基、 氰基、OH、Ci-4烷基、Cw鹵烷基、c1-4鹵烷氧基、胺基、 C!·4烷氧基、環烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷基磺醯 基胺基、環烷基烷基羰基胺基、醯基（烷基）胺基、烷基胺基、 一烧基胺基、二烷基胺基績醯基、二烧基胺基羰基、二烷 基胺基羰基烷氧基、烷基羰基（烷基）胺基、環烷基羰基（烷 基）胺基、烧氧基羰基（烧基）胺基、燒氧基羰基、烧基確醯 基、芳基磺醯基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基氧基、環烧基氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、芳基 烧基氧基及酿胺基； 其中該等芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基 氧基及雜環院基氧基中之每一者視情況經1或多個獨立地 選自以下各基中之取代基取代：_基、Cw院基、OH、Ci-4 烧氧基、環烧基胺基羰基、烷氧羰基、氰基、醯基、醯胺 基、烷基磺醯基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基及胺基羰 基。 在一些實施例中’各-W-X-γ_ζ係獨立地選自鹵基、CN、 N〇2、C&quot;烧氧基、雜芳基氧基、C2·6炔基、Cw鹵烷氧基、 NReC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、C⑼NRCRd、败CRd、NRes(〇)2Rb、 118321.doc -31 - 200804341 C〗_4鹵烷基、Cw烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該 等C!·6烷基、芳基及雜芳基中之每一者視情況經丨、2或3個 獨立地選自以下各基中之取代基取代：鹵基、Ci6烷基、 鹵烧基、CN、N〇2、〇Ra、SRa、C(0)NRcRd、NRcC(0)Rd 及 COORa 〇 在一些實施例中，各-|，-又，-¥，-2，係獨立地選自鹵基、 OH、氰基、硝基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw鹵烷基、Cw 鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥烷基、芳基、 芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、 環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環烷基烷基、雜環 烷基烷基、雜環烷基氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二 烷基胺基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺醯基及芳基磺醯基； 其中該等芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基 烷基、雜芳基氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、 雜環烷基烷基、雜環烷基烷基及雜環烷基氧基中之每一者 視情況經1或2個獨立地選自以下各基中之取代基取代：鹵 基、OH、氰基、硝基、Cm烷基、Cw烷氧基、Cw鹵烷基、 Cm鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥烷基及烷 氧羰基。 在一些實施例中，各- 系獨立地選自鹵基、 OH、氰基、硝基、Cw烷基、Cm烷氧基、Cw鹵烷基、Cy 鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥烷基、芳基、 芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、 環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環烷基烷基、雜環 118321.doc -32- 200804341 烧基烧基、雜壞烧基氧基、胺基魏基、烧基胺基戴基、二 烷基胺基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺醯基及芳基磺醯基。 在一些實施例中，各-W’’_X，，-Y，，_Z，，係獨立地選自鹵基、 OH、氰基、硝基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw鹵烷基、Cle4 鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥烷基、芳基、 务基烧基、务基氧基、雜务基、雜芳基烧基、雜芳基氧基、 環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環烷基烷基、雜環 烷基烷基、雜環烷基氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二 烷基胺基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺醯基及芳基磺醯基。 在一些實施例中，Z、z’及Z，，係獨立地選自H、_基、CN、 N02、OH、Cm烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、Ci-4烷基胺 基、C2_8二烷基胺基、C!_6烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、芳基、 環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該等Cn6烷基、c2 6烯基、 C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基中之每一者視 f月況經1、2或3個獨立地選自以下各基中之取代基取代：_ 基、Cw烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、Cw鹵烷基、芳基、環 烧基、雜方基、雜環烧基、CN、N〇2、ORa、SRa、C；⑴、 C(0)NRcRd、C(0)ORa、〇C(〇)Rb、〇c(〇)NRcRd、NReRd、 NReC(〇)Rd、NRcC(0)〇Ra、S(〇)Rb、s⑼NRCRd、s(〇)2Rb 及 S(0)2NRcRd 〇 在本說明書之各個位置，本發明之化合物之取代基以群 組或以範圍來揭示。尤其希望本發明包含該等群組及範圍 之成員之各個及每一個別次組合。舉例而言，特別希望術 語&quot;Cw烷基”個別地揭示曱基、乙基、a烷基、q烷基、 118321.doc -33- 200804341 烷基及c6烷基。 應進v瞭解，為清晰起見而描述於分離實施例之上下 文中之本發明的某些特徵亦可組合提供於單個實施例中。 相反地，為簡短起見而描述於單個實施例之上下文中之本 發明的各㈣徵亦可分離地或以任—適當次組合來提供。 術語”η員”(其中η為整數）通常描述在一部分中之成環原 子數’其中成環原子數為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環 烧基環之實例MW.四氫·萘為1〇員環烧基之實例。 如本文所使用，術語&quot;烷基&quot;意謂係指為直鏈或支鏈之飽 和烴基。烧基之實例包含甲基（Me)、乙基⑻）、丙基（例如， 正丙基及異丙基）、丁基（例如，正丁基、異丁基、第三丁基）、 戊基（例:¾正戊基、異戊基、新戊基）及其類似基團。院基 可含有1至約20 ’ 2至約20，丨至約1〇，丨至約8，丨至約6，i 至約4或1至約3個碳原子。術語&quot;伸烷基&quot;係指二價烷基鍵聯 基團。 如本文所使用，，，烯基&quot;係指具有一或多個碳_碳雙鍵之烷 基。實例烯基包含乙烯基、丙稀基、冑己烯基及其類似基 團。術語”伸烯基’’係指二價鍵聯烯基。 如本文所使用，•，炔基”係指具有一或多個碳_碳三鍵之烷 基。實例炔基包含乙炔基、丙炔基及其類似基團。術語,,伸 炔基”係指二價鍵聯炔基。 如本文所使用，&quot;幽烷基&quot;係指具有一或多個齒素取代基 之烷基。實例鹵烷基包含cf3、c2f5、CHF2、CC13、CHC12、 C2C15、CH2CF3及其類似基图。 118321.doc -34- 200804341 方基”係指單環或多環（例如，具有2 戈口尽文所使 或4個稠環）芳烴，諸如苯基、茇美茛y ， 基、節基及其類似基團。在；二Η 2〇個碳原子。 -“列中，芳基具有6至約 女本文所使用，&quot;環烧基，，係指 一 ^ X η ^ ^ 卩方無銥烴，其包含環化 烷基烯基及炔基。環烷基可包含星 9 ^ , S早&amp;或多環（例如，具有 2、3或4個稠環）環系統以及- ^ 子可視情況經側氧基或硫離子基取代。^之成環碳原 两基、環丁基、環戊基、環己Π庚ΓΓ包含環 己烯基、壤己二烯基、環庚三婦基、降宿基、降蔽基、 norcarnyl、金剛烷基及其類似 、土 ^ ^ 丞图亦包含於環烷基之定 義中的為具有一或多個稠合（亦即，盘 ^ |兴其共用一個鍵）至環烷 土環之茅環之部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷及其類 似物之苯幷或噻吩基衍生物。 如^文所使用，&quot;雜芳基”基團係指具有至少一個諸如 硫、氧或氮之雜原子環成S之芳族雜環。雜芳基包含單環 及多環（例如，具有2、3或4個稠環）系统。雜芳基之實例包 含（但不限於）吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪美、：嗪美、 呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、 吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯幷呋喃基、笨幷噻吩基、苯 幷噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、 1，2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯幷噻吩基、嘌呤基、咔唑基、 苯幷味嗤基、叫h朵琳基及其類似基團。成環N原子可視情況 經側氧基取代。在一些實施例中，雜芳基具有i至約2〇個碳 118321.doc -35- 200804341 原子且在其他實施例中，具有約3至約2〇個碳原子。在一些 實施例中，雜芳基含有3至約14, 3至約7,或⑻個成環； 子。在一些實施例中’雜芳基具有丨至約4個，丨至約3或1至 2個雜原子。 如本文所使用，&quot;雜環烷基&quot;係指非芳族雜環，其中成環 原子中之—或多者為諸如〇、N«之雜原子。雜環烷基可 為單環或多環的(例如，稠合及螺系統)。實例&quot;雜環烷基&quot; 包含嗎琳基、硫嗎琳基、旅嗪基、四氫π夫喃基、四氣售吩 基、2,3-二氫苯幷呋喃基、丨，3_苯幷二噁茂、苯幷_1，心二噁 =”底咬基L定基、異㈣咬基、㈣如定基…比唾 =基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基及其類似基團。雜 壞烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經一或多個側氧基 或硫離子基取代。亦包含於雜環烧基之定義中的為具有— 或f個稠合（亦即’與其共用同一個鍵）至非芳族雜環之芳環 之邛刀，例如笨二醯亞胺基、萘二醯亞胺基及雜環之笨幷 知生物。在一些實施例中，雜環烷基具有1至約20個碳原子 且在其他實施例中，具有約3至約20個碳原子。在一些實施 例中’雜環燒基含有3至約14, 3至約7，或5至6個成環原子。 在一些實施例中，雜環烷基具有1至約4個，1至約3或丨至2 個雜原子。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。 在些實施例中，雜環烧基含有〇至2個三鍵。 如本文所使用，基&quot;或&quot;齒素&quot;包含氟基、氯基、溴基及 峡基。 女本文所使用，”烧氧基&quot;係指烷基。實例燒氧基包含 HB321.doc -36- 200804341 甲氧基、乙氧基、丙氧基（例如，正丙氧基及異丙氧基）、第 三丁氧基及其類似基團。 如本文所使用，丨丨鹵烧氧基”俏扣 土1糸心鹵烷基。實例鹵烷氧 基為ocf3。 如本文所使用，”烧氧基烧基”係指經烧氧基取代之烧 基。烷氧基烷基之一實例為-CH2_〇CH3。 如本文所使用，&quot;烧氧基烧氧基&quot;係指經院氧基取代之烧 氧基。烧氧基烧氧基之一實例為。 如本文所使用，”芳基烷基”係指經芳基取代之烷基且&quot;環 烷基烷基”係指經環烷基取代之烷基。實例芳基烷基為苄 基。 如本文所使用’ π雜芳基烧基”係指經雜芳基取代之烧基。 如本文所使用，&quot;胺基π係指νη2。 如本文所使用，”烷基胺基”係指經烷基取代之胺基。 如本文所使用’’’二烧基胺基，，係指經兩個烧基取代之胺 基。 如本文所使用，”二烧基胺基幾基”係指經二烧基胺基取 代之羰基。 如本文所使用’ π二烧基胺基幾基院氧基”係指經戴基取 代之烷氧基，該羰基又經二烷基胺基取代。 如本文所使用，”環烷基羰基（烷基）胺基π係指經羰基取代 (在烷基胺基之Ν原子上）之烷基胺基，該羰基又經環烷基取 代。術語”環烷基羰基胺基”係指經羰基取代（在胺基之Ν原 子上）之胺基，該羰基又經環烷基取代。術語’’環烷基烷基 118321.doc -37- 200804341 羰基胺基”係指經羰基取代（在胺基之N原子上）之胺基，該 羰基又經環烷基烷基取代。 如本文所使用，’’烷氧羰基（烷基）胺基&quot;係指在烷基胺基之 N原子上經烷氧羰基取代之烷基胺基。術語”烷氧基羰基胺 基π係指在胺基之N原子上經烷氧羰基取代之胺基。 如本文所使用，π烷氧基羰基&quot;係指經烷氧基取代之羰基。 如本文所使用，’'烷基磺醯基”係指經烷基取代之磺醯 基。術語’’烷基磺醯基胺基”係指經烷基磺醯基取代之胺基。 如本文所使用，π芳基磺醯基π係指經芳基取代之磺醯基。 如本文所使用，”二烷基胺基磺醯基”係指經二烷基胺基 取代之磺醯基。 如本文所使用，’’芳基烷基氧基’’係指-〇-芳基烷基。芳基 烷基氧基之實例為苄基氧基。 如本文所使用，π環烷基氧基’’係指-〇-環烷基。環烷基氧 基之實例為環戊基氧基。 如本文所使用，&quot;雜環烷基氧基’’係指雜環烷基。 如本文所使用，’’雜芳基氧基Π係指雜芳基。實例為I!比 啶氧基。 如本文所使用，π醯胺基’’係指經烷基羰基（醯基）取代之胺 基。術語’’醯基（烷基）胺基’’係指經烷基羰基（醯基）及烷基取 代之胺基。 如本文所使用，’’烷基羰基π係指經烷基取代之羰基。 如本文所使用，π環烷基胺基羰基&quot;係指經胺基取代之羰 基，該胺基又經環烷基取代。 118321.doc -38 - 200804341 如本文所使用，’1胺基羰基”係指經胺基取代之羰基（亦即 CONH2) 〇 如本文所使用，”羥烷基&quot;係指經羥基取代之烷基。實例 為-CH20H。 如本文所使用，”烷基羰基氧基&quot;係指經羰基取代之氧 基，该幾基又經烧基取代[亦即，七_C(〇)_(烧基）]。 如本文所使用，”鹵硫基”係指具有一或多個鹵素取代基 之硫基。實例_硫基包含諸如SFS之五齒硫基。 如本文所使用，術語”取代（substitute)”或”取代作用 (substitution)”係指用非氫部分置換氣。 本文所述之化合物可為不對稱的（例如，具有一或多個立 體中心）。除非另外指示，否則希望為諸如對映異構體及非 對映體之所有立體異構體。含有經不對稱取代之碳原子之 本發明化合物可以光學活性或外消旋形式來分離。如何自 光學活性起始物質製備光學活性形式之方法在此項技術中 為已知的’諸如藉由離析外消旋混合物或藉由立體選擇性 ==。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構 蓋二太：本文所边之化合物中’且所有該等穩定異構 = = 之化合物之順式及反式幾何異 來分離。 或為〃刀離異構體形式 化合物之外消旋混合物之離 若干方法t之任-者來進杆。^、 術巾已知之 性、成越有機_ ^ 歹1方法包含使用為光學活 有仏之對旱性離析酸之分步再結晶。用於分步 118321.doc -39- 200804341 再結晶方法之適合解析劑為（例如）諸如D及L形式之酒石 酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果 酸、乳酸之光學活性酸或諸如β-樟腦磺酸之各種光學活性 樟腦磺酸。適於分步結晶法方法之其他解析劑包含立體異 構純形式之α-甲基苄胺（例如，夕及及形式或非對映異構純形 式）、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃素、；^曱基麻黃素、 環己基乙胺、1，2 -二胺基環己烧及其類似物。 外消旋混合物之離析亦可藉由在填裝光學活性解析劑 (例如’二确基苄醯基苯基甘胺酸）之管柱上溶離來進行。適 合之溶離溶劑組成可由熟習此項技術者來確定。 本發明之化合物亦包含互變異構形式。互變異構形式由 單鍵與相鄰雙鍵之交換伴隨質子遷移而產生。互變異構形 式包含貝子移變互變異構體，其為具有相同經驗式及總電
而空間上固定於一種形式中。
及非溶劑合物形式。 及溶劑合物，以及無水
同原子數但不同 H8321.doc 匕合產生於中間物或最終化合物中 同位素包含具有相同數但 200804341 貝夏數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包含氚及氘。 在些實施例中，本發明之化合物及其鹽係大體上經分 離。&quot;大體上經分離”意謂化合物至少部分地或大體上自環 境分離，在該環境中形成或偵測該化合物。部分分離可包 含（例如）富集本發明之化合物之組合物。大體上分離可包含 3有至少約50重量％、至少約6〇重量％、至少約7〇重量％、 至少約80重量％、至少約9〇重量％、至少約％重量％、至少 約97重量％或至少約99重量％之本發明之化合物或其鹽的 組合物。分離化合物及其鹽之方法在此項技術中為常規的。 在本文中使用短語”醫藥學上可接受”以指彼等化合物、 物質、組合物及/或劑型，其在可靠醫學判斷範疇内，適用 於與人類及動物之組織接觸，而無過量毒性、刺激、過敏 反應或其他問題或併發症，並與合理之受益/風險率相當。 本發明亦包含本文所述之化合物之醫藥學上可接受的 鹽。如本文所使用，”醫藥學上可接受之鹽&quot;係指所揭示化 合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現存酸或鹼部分轉 化成其鹽形式來改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包含， 但不限於諸如胺之驗性殘基之無機或有機酸鹽；諸如羧酸 之酸性殘基之鹼性或有機鹽·，及其類似物。本發明之醫藥 學上可接受之鹽包含（例如）自非毒性無機或有機酸所形成 之母體化合物之習知非毒性鹽。本發明之醫藥學上可接受 之鹽可藉由習知化學方法，自含有鹼性或酸性部分之母體 化合物來合成。通常’該等鹽可藉由在水中或在有機溶劑 中或兩者之混合物中’使游離酸或鹼形式之該等化合物與 118321.doc -41 - 200804341 化學計量之量的適當鹼或酸反應來製備；通常，如乙醚、 乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳的。 適合鹽之清翠 I 於 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第 1418 頁及 Jowr⑽/ o/P/zarmacewiica/ 66，2 (1977)中，其 每一者以引用之方式全部併入本文。 本發明亦包含本文所述之化合物之前藥。如本文所使 用’ ”前藥’’係指任一共價結合之載劑，當投與哺乳動物受 檢者時，其釋放活性母體藥物。前藥可藉由改質存在於化 合物中之官能基來製備，並以此方式以至在常規操作或活 體内’將改質體分解為母體化合物。前藥包含其中羥基、 月安基、氫硫基或羧基鍵結至任一基團之化合物，其中當投 與哺乳動物受檢者時，該基團分解以分別形成游離羥基、 胺基、氫硫基或羧基。前藥之實例包含（但不限於）本發明之 化合物中之醇及胺官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍 生物。前藥之製備及用途討論於A.C.S· Symposium Series Τ· Higuehi 及 ν· Stella 之 ’’Pro-drugs as Novel Delivery SysteiXls，f,第 14 卷中及 Carriers in Drug
Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Ass〇eiati〇rl and Pergamon Press，1987 中，兩者因此均以引 用之方式全部併入本文。 合成 t發明之新穎化合物可以熟習有機合成之技術者已知之 各種方式來製備。本發明之化合物可使用如後文所述之方 118321.doc -42- 200804341 法來合成，以及使用如由熟習該項技術者所瞭解，在合成 有機化學技術中已知之合成方法或其變體來合成。 本發明之化合物可使用以下通用方法及程序，自易購得 之起始物質來製備。應瞭解，其中在給出典型或較佳方法 條件(/亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑\ 壓力等）之處；除非另外規定，亦可使用其他方法條件。最 佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但該 等條件可由熟習此項技術者，藉由常規最佳化程序來確定。 本文中所述之方法可根據此項技術中已知之任一適合方 法來監控。舉例而t，產物形成可藉由光譜方式，諸如核 磁共振光譜（例如，lH4nCNMR)，紅外光普（ir)、分光光 度計（例如，UV-可見），或質譜，或藉由層析，諸如高效液 相層析（HPLC)或薄層層析來監控。 化合物之製備可包含各種化學基團之保護及去保護。保 護及去保護之需要及適當保護基之選擇可易於由熟習此項 技術者確定。保護基之化學結構可見於（例如）Greene等人，
Protective Groups in Organic Synthesis、％ 2版，W\\qj 8l
Sons，1991，其以引用之方式全部併入本文。 本文中所述方法之反應可在可易於在由熟習有機合成之 技術者選擇之適合溶劑中進行。適合溶劑可為在進行反應 之溫度下，亦即在可在溶劑之凝固溫度至溶劑之沸點溫度 的範圍内之溫度下，大體上不與起始物質（反應物）、中間物 或產物反應的。給定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之 混合物中進行。可視特定反應步驟而選擇用於特定反應步 118321.doc -43- 200804341 驟之適合溶劑。 本發明之化合物可（例如）使用如下文所述之反應路徑及 技術來製備。 一系列式1-5之〇-(哌啶基）胺基甲酸酯可由描述於流 程1中之方法來製備。可在諸如三乙胺之鹼存在下，用氯甲 酸對硝基苯酯或羰基二咪唑處理(第三丁氧基羰基）_3_羥 基-哌啶1-1以提供諸如對硝基苯基碳酸酯（亦即，碳酸 酯）1-2或相應咪唑胺基甲酸酯之活性物質。諸如對硝基苯基 碳酸酯1-2之活性物質可與適當胺NHR3aR3b反應以得到所 要胺基甲酸酯1-3。可在適合條件下，諸如藉由用丨，4_二噁 烧中之HC1處理或藉由用三氟乙酸處理移除化合物^之 Boc保護基以得到相應HC1鹽1-4或相應TFA鹽，其可進一步 與適當氯化物ArLCl偶合以得到式1-5之化合物。又如流^ AB-1中所展示’式A_l-5及B-1-5之化合物可藉由相似於描 述於流程1中之彼等者之自適當起始物質的轉變來製造。 流程1
118321.doc -44- 200804341 流程AB-1
Boc A-1-1 NI.
Yo
a 3 RIN R3b A-1-5
OH
B-1-1 p3a p3b 1 、〇 、hT I Boc
、N B-1-5 或者，如流程2中所示，一系列式2-4之0-(哌啶-3-基）胺 基甲酸酯（與流程1中之式1-5相同）可以如描述於流程1中之 相似方式，但改變偶合次序來製備。又如流程AB-2中所展 示，式A-2-4及B-2-4之化合物可藉由相似於描述於流程2中 之彼等者之自適當起始物質的轉變來製造。 流程2
Η H-C 丨 2-1
OH
ArLCI, Na〇H
、N
Ql_l p-N〇2*Ph-OC(0)CI, Et3N
YU N〇2 2-2 2-3
3b R 3a R H N
YO o
a r 3 、 RIN % -4 nil 2 \ Ar -45- 118321.doc 200804341 流程AB-2
B-2-1 A「’L B-2-5 系列式3-2之胺基甲酸酯化合物可由概述於流程3中之 方法來製傷。π辰σ定_3_基胺基甲酸酯3-1可在諸如二曱亞石風之 有機溶劑中，在諸如第三丁氧化物之鹼存在下，偶合至諸 如溴苯之芳基鹵化物或雜芳基鹵化物ArX(其中心可為芳基 或雜芳基，其母一者視情況經一或多個諸如鹵基或烧基之 取代基取代）以得到式3-2化合物。當Ar為雜芳基時，偶合 藉由在諸如N·甲基吡咯啶酮之適合溶劑中，在諸如二異丙 基乙胺之適合鹼存在下，加熱3-1及ArX而達成。或者，式 3-2之胺基甲酸酯化合物可藉由如由patrick。瓜等人（乂 CT^m. 2002,么179)所描述，由乙酸銅催化，將 偶合至視情況經取代之芳基目朋酸或雜芳基_酸來製備。胺 基甲酸酉曰化合物3-1亦可如由Stephen Buchwald等人（&lt;9rg· ie&quot;· 2002，4，581)所描述，在碘化銅及乙二醇存在下，偶 合至視情況經取代芳基鹵化物或雜芳基鹵化物ArX;或在諸 如參（二亞苄基丙S同）二把雙（二苯膦基）_ 118321.doc -46- 200804341 1，1，-聯萘（Buchwald，S.等人，乂 叙以隱 ^ i996，⑽ 7215)之熟f有機合成之技術者已知的適㈣觸媒存在下’ 來偶合。 又如流程AB-3中所展示，式A-3-2&amp;B_3-2之化合物可藉 由相似於描述於流程3中之彼等者之自適當起始物質的轉 變來製造。 流程3 R3a Y^R3b 3-2 R3a
ArX，KO-t-Bu, DMSO,加熱 或：ArX，·卜Pr2NEt，NMP，180oC (Ar =雜芳基 &gt;
或:ArB(0H)2, Cu(0Ac)2, Et3N, MS 4A
或：ArX，Cul，H〇(CH2)2OH，BuOH，100〇C
或：ArX，Pd2(dba)3, BINAP, NaO-t-Bu，PhMe，100〇C 流程AB-3
H H-CI A-3-1 R3a
Ar R3b A-3-2 R3U3b
B H-Cl B-3-1
或者，如流程4中所示，一系列式4_4之〇-(哌啶基）胺 基甲酸酯（與流程3中之3-2相同）可以如描述於流程3中之相 I18321.doc -47- 200804341 似方式，但改變偶合次序來製備。又如流程AB - 4中所展示， 式A-4-4及B-4_4之化合物可藉由相似於描述於流程4中之 彼等者之自適當醇開始的轉變來製造。 流程4
OH
H-CI 4-1
ArX, KO-t-Bu，DMSO,加熱 或:ArX, i-Pr2NEt，NMP，180〇C (Ar =雜芳基〉 或:ArB(〇H)2, Cu(〇Ac)2, Et3N, MS 4A ArX, Cul, HO(CH2)2〇H, BuOH, 100°C 或:ArX, Pd g〇H Ar 4-2
p-N02-Ph-0C(0)CI, Et3N
‘N i Ar ϊ°χ&gt; N02&quot;
Et3N 4-3 NHR3aR3b
流程AB-4
OH
cl I H \ NH
NIA
Yo
a 3 RIN R3b A-4-1 A-4-4
或者，一系列式5-5之胺基甲酸酯（與流程4中之4-4及流程 3中之3-2相同）可根據概述於流程5中之方法製備。在諸如 EDC之適合偶合試劑存在下，用胺ArNH2(諸如苯胺或雜芳 118321.doc -48- 200804341 基胺）處理2-羥基戊二酸或其鹽（諸如化合物5-1)提供醯亞 胺5-2 ’其在還原後產生3-羥基哌啶衍生物5-3。經由活性對 石肖基本基奴酸S旨中間物5-4將3-經基旅咬衍生物5-3偶合至 所要胺NHR3aR3b得到所要產物5_5。
p-N〇2-Ph-OC(0)CI, Et3N 流程5 ArNH2, EDC H〇Bt w
BH3.SMe2 Ar 5-2
N02 Ar 54
Et3N NHR3aR3b
5-5 一系列式6-10之5-經取代3-羥基哌啶可根據概述於流程6 中之方法製備。使2-羥基戊二酸二甲基酯6-1與苄基溴反應 以得到受苄基保護之化合物6-2。在諸如氫化鈉、Lda或 LiHMDS之適合鹼存在下及在諸如dmF或THF之適合溶劑 中’用烧基i化物RX1 (其中R可為視情況經〇H、CN等取代 之烧基，且X1為溴化物或碘化物）處理化合物6-2，提供4_ 烷基二甲基酯6-3。用諸如LiAlH4之適合還原試劑還原化合 物6-3之酯基’得到雙-經基化合物。化合物之經基可 藉由在適合條件下，使化合物6-4與MsCl反應而轉化成諸如 OMs之更好離去基’以得到化合物6-5。所要5_經取代3_經 基派啶6-7可藉由用节胺處理化合物6_5，接著鈀催化氫化來 製備。5-經取代3-羥基哌啶6-5可隨後轉變成式6-10之〇-(哌 咬-3-基）胺基甲酸酯（其中乙可為一鍵（亦即，空）、s(〇)2、 118321.doc -49- 200804341 s(〇)、s、S(0)2NH、c(0)、c(0)0、c(〇)(HCi3伸烷基）、 C(〇)NH等）。或者，雙甲磺酸酯化合物6_5可與ArNH2(諸如 苯胺或雜芳基胺）反應以提供化合物6_8，其在移除苄基後可 轉化成其中L為不存在（亦即一鍵）之式6-1〇化合物。 流程6
OH
LiHMDS, THF --&gt; RX 6·1
MsCI, DCM Et3N 6-3
系列式7-7之螺羥基哌啶可以如流程7中所示之相似 觜中r可為1、2、3、4或5。二醋化合物7-1可在 諸如THF夕、态人 &lt;週a溶劑中及在諸如UHMDS之適合驗存在 下與諸如二溴烷基化合物Br(CH2)rCH2Br之二鹵化物反 應以侍到環烷基化合物7-2。化合物7-2之酯基可藉由諸如 L i A1H 4之搞人、菩π； σ遷原試劑還原以得到7-3之二經基化合物。螺 J匕^斗勿7 7石「4备 -&quot;精由使用相似於概述於流程6中之程序，自二 118321.doc -50- 200804341 3得到 羥基化合物7 流程7
LiAIH4 / LiHMDS, THF 、〇〆-- 7-6
OBn 7-1
H2&gt; Pd/C
MsCl, PCM Ms〇 Et3N
ΒΓΧ^Βγ ，'、〇N^N、R3b 一糸 卜· 、式8-4之3-經取代_3_羥基哌啶可根據概述於流程8 之方法來製備’其中Ri可為烷基、芳基、芳基烷基、環 烷基、環烷基烷基等。可用諸如RlMgBr之格林納試劑 (Gngnard叫叫處s酮化合物w以得到化合物8小化合 物8-2之f基可藉由用叙作為觸媒之氫化作用而移除以得 到所要3-經取代3_羥基·哌啶衍生物8_3。哌啶8_4可藉由與 上文所述之彼等者相似之方法，進一步轉變成式Μ之 〇-(哌啶-3-基）胺基甲酸酯。又如流程AB_8t所展示，式 A-8-4及B-8-4之化合物可藉由相似於描述於流程8中之^ 等者之自適當起始物質的轉變來製造。 流程8
N I Bn 8-1 R1MgBr
OH R1 N i Bn 8-2
H2, Pd/C
OH R1 、N H 8-3
R1。P 丫％北 Ο
Ar〆 8-4 Π 8321.doc -51 - 200804341 流程AB-8
B'8'1 Ar，L B-8-4 系歹j式9-4之哌啶_3_基乙醯胺化合物可根據概述於流 壬 之方法製備。（1-Boc-哌啶-3-基）乙酸9-1可在用於醯胺 鍵开y成之適合偶合試劑存在下，及在諸如極性非質子性有 機/合;1彳（例如，N，N二甲基甲醯胺）之適合有機溶劑中轉化成 鯭fee化合物9-2。適合偶合試劑之一些非限制性實例包含 幾基-二咪唑、N-(二甲胺基丙基）-N，-乙基碳化二醯亞 月女/、氟鱗酸苯幷三唑-1-基氧基-參（二甲胺基）鱗（bop)、 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）_碳化二醯亞胺（EDC)及丙烧磷 酸酐。或者，可用亞硫醯氯或乙二醯氣處理酸9-1以產生酸 氯化物中間物，在諸如三乙胺或吡啶之適合鹼存在下，其 又可與胺NHR3aR3b反應以產生相應醯胺9-2。可在適合條件 下，諸如藉由用1，4-二噁烷中之HC1之處理或藉由用三敗乙 酸之處理移除化合物9-2之Boc保護基以得到相應HC1鹽9-3 或相應TFA鹽。HC1鹽9-3可隨後使用類似於描述於流程3中 之程序轉化成式9-4之化合物。 118321.doc -52- 200804341 流程9 R3a 3a NHR3aR3b 八八 ώ Λ C^TT edcotb^p q^y ^3b ζΤΎ R3b 9-1 9-2 9-3 R3a
ArX，KO-t-Bu，DMSO,加熱 或：ArX, i-Pr2NEt，NMP，180〇C (Ar =雜芳基） , 或：ArB(OH)2, Cu(OAc)2, Et3N, MS 4A Ar 或：ArX, Cul, HO(CH2)2〇H，BuOH，100oC 9_4
或：ArX, Pd2(dba)3, BINAP, NaO-t-Bu，PhMe, 100〇C 方法 本發明之化合物可調節11 PHSDl之活性。術語，，調節，，意 謂係指增加或降低酶活性之能力。因此，本發明之化合物 可用於藉由將酶與本文所述之化合物或組合物中之任何一 或多者接觸來調節11PHSD1之方法中。在一些實施例中， 本發明之化合物可充當IIPHSDI之抑制劑。在其他實施例 中，本發明之化合物可用以在需要調節酶之個體中，藉由 投與調節量之本發明之化合物調節Uj3HSDl活性。 本發明另外提供抑制在細胞中皮質酮向皮質醇轉化之方 法’或抑制在細胞中產生皮質醇之方法，其中向皮質醇轉 化或產生皮質醇係至少部分地由11βΗ8Ι)1活性介導。量測 皮質酮向皮質醇轉化及反之亦然之轉化率之方法，以及量 測細胞中皮質酮及皮質醇含量之方法在此項技術中為常^ 的。 本發明另外提供藉由將細胞與本發明之化合物接觸而增 加細胞之胰島素敏感性之方法。量測姨島素敏感性之方^ 118321.doc -53- 200804341 在此項技術中為常規的。 本發明另外提供藉由向個體（例如，患者）投與治療有效量 或劑篁之本發明化合物或其醫藥組合物，治療與在需要該 治療之個體中11PHSD1活性或表現（包含異常活性及過度 表現）相關的疾病之方法。實例疾病可包含任一直接或間接 關聯於酶或受體之表現或活性之疾病、病症或病狀。 11 PHSD1相關疾病亦可包含任一可藉由調節酶活性而預 防、改善或治癒之疾病、病症或病狀。 11 PHSDl相關疾病之實例包含肥胖、糖尿病、葡萄糖不 耐性、胰島素抵抗力、高血糖症、高血壓、高脂質血症、 認知障礙、癡呆、抑鬱（例如，精神抑鬱）、青光眼、心血管 病症、骨質疏鬆症及發炎。11PHSD1相關疾病之其他實例 包含代謝症候群、冠狀動脈心臟病、2型糖尿病、腎上腺皮 質醇過多症（hypercortisolemia)、雄激素過多（多毛症、月經 紊亂、雄性素過多症）及多囊卵巢症候群（PC〇s)。在一些實 施例中’疾病為肥胖。在一些實施例中，疾病為糖尿病。 如本文所使用，術語”細胞”意謂係指活體外、離體或活 體内之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳 動物之生物體切下之組織樣本的部分。在一些實施例中， 活體外細胞可為於細胞培養基中之細胞。在一些實施例 中，活體内細胞為存活於諸如哺乳動物之生物體中之細 胞。在一些實施例中，細胞為脂肪細胞、胰腺細胞、肝細 胞、神經元或構成眼之細胞。 如本文所使用，術語”接觸π係指將所指示部分一起帶入 118321.doc -54- 200804341 活體外系統或活體内系統中。舉例而言，將upHSD1酶與 本發明之化合物&quot;接觸，，包含將本發明之化合物投與具有 11PHSD1之諸如人類之個體或患者，以及（例如）將本發明之 化合物引入含有含11PHSD1酶之細胞或純化製劑之樣本 中〇 如本文所使用，交替使用之術語”個體，，或&quot;患者”係指任一 動物，其包含哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚅齒動 物、兔、犬、猫、豬、牛、羊、馬或靈長動物，且最佳為 人類。 如本文所使用，術語”治療有效量，，係指引起生物或醫學 反應之活性化合物或醫藥劑之量，該生物或醫學反應由研 九者、獸醫師、醫學博士或其他臨床醫師在組織、系統、 動物、個體或人類中搜尋。 如本文所使用，術語&quot;治療&quot;係指預防疾病；例如，在可 易感染於疾病、病狀或病症，但未經歷或顯示錢之病理 學或症狀學之個體中預防疾病、病狀或病症；2)抑制疾病; 例如’在經歷或顯示疾g、病狀或病症之病理學或症狀學 之個體中抑制疾病、病狀或病症(亦即，阻止病理學及/或症 狀學之進一步發展），或3)改善疾病；例如，在經歷或 疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中改善疾病、 病狀或病症（亦即使病理學及/或症狀學反向）。 醫樂調配物及劑型 當用作醫藥品時，本發明之化合物可以醫藥組合 A投與。該等組合物可以醫藥技術中之熟知方式來製備， 1 】8321,doc -55- 200804341 且可視局部或全身性治巍η $ &amp; &amp; —— /D療疋否為所要及視待治療之區域而 定’藉由各種路線投與。投藥可為局部的（包含眼用的及投 與黏膜’其包含鼻内、陰道及直腸傳遞）、肺部的（例如，藉 由粉末或氣溶膠之吸人或噴人，#包含藉由噴霧器；氣管 7、鼻内、表皮及經皮之吸入或噴入）、經眼、經口或非經 腸的。經眼傳遞之方法可包含局部投藥（滴眼劑）、結膜下注 射：眼周注射或玻璃體内注射或藉由外科置放於結膜囊中 之軋囊導管或眼用插入物來引入。非經腸投藥包含靜脈 内、動脈内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或注人；或顧内， :如椎官内或心室内投藥。非經腸投藥可呈單一大丸劑劑 量形式，或可（例如）藉由連續灌注抽取投藥。用於局部投藥 ，醫藥組合物及調配物可包含經皮貼片、軟膏、洗劑、乳 膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉末。習知醫藥載 劑、水溶液、粉末或油性鹼、增稠劑及其類似物可為必要 的或理想的。 本务明亦包含醫藥組合物，其含有與一或多種醫藥學上 可接又之载劑組合之作為活性成份的上述本發明化合物中 之或多者。在製造本發明之組合物時，活性成份通常與 賦形劑混合，被賦形劑稀釋或密封於呈（例如）膠囊、藥囊、 紙或其他容器形式之該載劑中。當賦形劑用作稀釋劑時， 其可為固體、半固體或液體物質，其充當活性成份之媒劑、 載劑或介質。目此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸；、 散劑、口含劑、藥囊、藥包、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、 糖漿、氣溶膠（呈固體或於液體介質中）、含有（例如）至多1〇 118321.doc -56 - 200804341 量％之活性化合物之斂春 &lt;松β軟及硬明膠膠囊、栓劑 可注射溶液及無菌封襞粉末 在製備調配物時’活性化合物可在與其他成份組合前經 研磨以提供適當粒度^活性化合物為大體上不可溶的， 則其可研磨至小於2 ft 0娘| g β+ 、、”罔目之粒度。若活性化合物為大體上 水溶性的’則粒度可藉由研磨調整以在調配物中提供大體 上均勻分佈’例如約4 〇網目。 適口賦形劑之一些實例包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨 :醇、甘露糖醇、殿粉、阿拉伯膠、構賴、海藻酸鹽、 汽曰膠月膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、 、戴、准素水、糖漿及ψ基纖維素。調配物可另外包含：諸 /月石硬知酸鎂及礦物油之潤滑劑；濕潤劑；乳化劑及 懸 &gt;于劑’ It如苯甲甲§旨及苯甲酸丙基經基g旨之防腐劑； 甜未州，及凋味劑。本發明之組合物可經調配以便在藉由 使用在此項技術巾已知之程序投與患者後，提供活性成份 之快速、持續或延遲釋放。 組合物可調配於單位劑型中，各劑量含有約5至約1〇〇 mg ’更通常為約丨〇至約3〇 mg之活性成份。術語&quot;單位劑型，， 係心適合作為用於人類受檢者及其他哺乳動物之整體劑量 之物理上離散單位，各單位含有與適合醫藥賦形劑結合之 經計异以產生所要治療效應之預定量的活性物質。 活性化合物可在廣泛劑量範圍内有效且通常以醫藥學有 效量來投與。然而應瞭解，實際投與之化合物之量將通常 由4師’根據相關情況，包含待治療之病狀，所選投藥路 118321.doc -57- 200804341 線，實際投與之化合物，個別患者之年齡、重量及反應， 患者症狀之嚴重性及其類似因素來確定。 為製備諸如鍵劑之㈣組合物，將主活性成份與醫藥賦 形劑混合以形成含有本發明之化合物之均質混合物的固體 預調配組合物。當提及呈均質狀之該等預調配組合物時， 活性成份通常均勻分散遍及組合物以便組合物可易於再分 至諸如錠劑、丸劑及膠囊之均等有效單位劑型中。該固體 預調配物隨後再分至含有（例如）01至約5〇〇 mg之本發明之 活性成份的上文所述類型之單位劑型中。 本發明之錠劑或丸劑可包衣或另外混合以提供獲得延長 作用之優點之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包括内部劑 量及外部劑量組份，後者呈於前者上之包膜形式。腸溶層 可將兩種組份分開，該腸溶層用以抵抗胃中之崩解且使得 内部組份完整傳送至十二指腸中或延遲釋放。各種物質可 用於該等腸溶層或包衣，該等物質包含大量聚合酸及聚合 酸與如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之該等物質之混合物。 在八中本备明之化合物及組合物可合併用於經口投藥或 藉由注射投藥之液體形式包含水溶液，適合之調味糖漿， 水性或油性懸浮液及具有諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或 7匕生油之食用油之調味乳液，以及酏劑及相似醫藥媒劑。 用於吸入或喷入之組合物包含於醫藥學上可接受、水性 或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。 ^ 月 文所述，液體或固體組合物可含有適合的醫藥學上可接受 之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或鼻呼吸路 H832l.doc •58· 200804341 線來投與用於局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性 氣體而喷霧。喷霧溶液可直接自喷霧裝置呼吸或嗔霧裝置 可附著至面部遮罩帳或間歇正性壓力呼吸機。溶液、鱗浮 液或粉末組合物可自以適當方式傳遞調配物之裝置經口或 經鼻投與。 投與患者之化合物或組合物之量將視投與何物、諸如預 防或治療之投藥目的、患者之狀態、投藥方式及其類似因 素而定。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分 地阻止疾病之症狀及其併發症之量投與已遭受疾病之串 者。有效劑量將視欲治療之疾病病狀而定以及由主治臨床 醫師視諸如疾病嚴重性、患者之年齡、重量及一般病狀及 其類似因素之因素而定作出之判斷來確定。 投與患者之組合物可呈上文所述之醫藥組合物形式。該 等組口物可藉由習知滅菌技術來滅菌或可無菌過濾。水溶 液可經封裝以原樣使用，供凍乾使用，該凍乾製劑在投藥 丽與無菌水性载劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與 11，更佳5至9且最佳7至8之間。應瞭解，使用某些前述賦 形劑、載劑或穩定劑將會造成醫藥鹽之形成。 本發明之化合物之治療劑量可根據（例如）進行治療之特 疋用返杈與化合物之方式，患者之健康及病狀及處方醫 師之判斷1¾變化。本發明之化合物在醫藥組合物中之比例 〆 視匕δ劑里、化學特徵（例如，疏水性）及投藥路線 之大里因素而變化。舉例而言，本發明之化合物可提供於 έ有、力〇· 1至約i〇% w/v之化合物的生理缓衝水溶液中用於 118321.doc -59- 200804341 非經腸投藥。-些典關量範圍為每天每公斤體重約丄叫 至約i g。在-些實施例中’劑量範圍為每天每公斤體重約 〇.〇1 mg至約HH) mg。劑量可能視如以下者之該等變數而 定：疾病或病症進程之類型及程度、牿 ^ ^ 得疋患者之總健康狀 態、所選化合物之相對生物功#、賊十丨 卿叨效賦形劑之調配物及其投 藥路線。有效劑量可自得自活體外式 曰，石篮外或動物模型測試系統之 劑量-反應曲線來外推。 本發明之化合物亦可與-或多種可包含諸如抗病毒劑、 抗體、免疫抑制劑、消炎劑及其類似物之任―醫藥劑之額 外活性成份組合調配。 標記化合物及檢定方法 本發明之另-態樣係關於本發明之標記化合物（放射性 標記、螢光標記等），其不僅可用於放射性成像而且可用於 活體外及活體内檢定中以在包含人類之組織樣本中定位及 定量酶及藉由抑制標記化合物之結合而識別配位體。因 此，本發明包含含有該等標記化合物之酶檢定。 本發明另外包含本發明之同位素標記化合物。&quot;同位素地 或&quot;放射性標記的&quot;化合物為本發明之化合物，其中一或多 ，原子經具有不為通常天然所見（亦即，天然產生）之原子質 置或質量數之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併 入f發明之化合物中之適合的放射性核包含（但不限 於）2H(亦寫作D表示氘）、3h(亦寫作τ表示氚）、&quot;c、Uc、“c、 13 N、15N、15〇、17〇、18〇、、35
S 36
Cl 82
Br、75Br 76
Br 77Br、U3I、124i、⑵工及 134 併入瞬時放射性標記化合物中 118321.doc -60 - 200804341 之放射性核將視彼放射性標記化合物之特定應用而定。舉 例而言，對活體外受體標記及競爭檢定而言，併入3H、&quot;c、 82Br、1251、ι^、3^或之化合物將通常為最有效的。對放 射性成像應用而言 uc、18F、1251、1231、、131l、75Br、 76Br或77Br將通常為最有效的。 應瞭解，”放射性標記化合物”為已併入至少一個放射性 核之化合物。在一些實施例中，放射性核係選自3 MC、 125I、35S及 82Br。 在些實施例中’本發明之標㊂己化合物含有營光標記。 將放射性同位素及螢光標記併入有機化合物中之合成方 法在此項技術中為熟知的。 本發明之標記化合物（放射性標記、螢光標記等）可用於筛 檢檢定以識別/評估化合物。舉例而言，可藉由當經標記之 新近合成或識別之化合物（亦即，測試化合物）與upHsDi 接觸，經由追蹤標記來監控其濃度變化，而評估其結合 11PHSD1之能力。舉另一例而言，可評估測試化合物g經標 記）降低另一已知結合至UPHSDI的化合物之結合之能力 (亦即，標準化合物）。因此，測試化合物與標準化合物競爭 結合至upHSD1之能力直接與其結合親和力相關α。相反 地’在-些其㈣檢檢定中，標準化合物經標記且測試化 合物為未經標記的。因此，監控經標記標準化合物之濃产 以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因此確 認測試化合物之相對結合親和力。 套組 118321.doc -61 - 200804341 病或二適用於(例如)治療或預防i_sm相關疾 套:且丙二：胖、糖尿病及本文中提及之其他疾病之醫藥 、…、匕含-或多種含有包括治療有效量 藥組合物之容器。如對熟習該項技術者而言顯而 卜/等套、、且可另外包含（若須要）諸如具有-或多種醫 二予可接受之載劑之容器、額外容器等之各種習知醫藥 套組組件中的一或多者。指示待投與組份之量之說明書， 如插頁或如標籤，投藥指引及/或混合組份之指引亦可包含 於套組中。 本發明將以特定實例方式更詳細地描述。提供以下實例 用於％明目的，且不欲妹—方式限制本發明。熟習此項 技術者將易於認識可改變或修改以得到大體上相同結果之 各種非臨界參數。根據提供於本文中之檢定中之一或多 者’發現實例之化合物為llpHSD1之抑制劑。 實例 實例1 旅咬-1-甲酸1-(1_萘基績醯基）旅咬基西旨
步驟1 · 1-(1 -萘基磺醯基）旅σ定醇。 向於1.00 Μ之氫氧化鈉中之（3S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽（0.100 g，0.000727 mol)於水（2.18 mL)及二氯甲烷（3 ·〇〇 mL，〇〇468 118321.doc -62 - 200804341 mol)中之混合物添加1-萘磺醯氯（〇·ι 65 g，0.000727 mol)。 在室溫下，將反應混合物攪拌隔夜且用二氯曱烷萃取。將 有機層組合，用鹽水洗滌，乾燥且蒸乾。將粗混合物直接 用於下一步驟（203 mg，95.87%)。LCMS (Μ+Η) 292·1。 步驟2、11 辰17定-1-甲酸1-(1-秦基石黃酿基）旅σ定-3-基醋。 向1-(1-萘基石黃醯基）旅咬-3-醇（30.0 mg，0.000 103 mol)於 二氯甲烷（0.50 mL，0.0078 mol)中之混合物添加n，N-羰基 二咪唑（18.4 mg，0.000113 mol)。在室溫下將反應攪拌2 h， 咪唑中間物之LCMS (M+H) 386.2。隨後，在室溫下用哌啶 (0·01 53 mL，0·0001 54 mol)將反應混合物處理隔夜。蒸乾 後，用乙腈（AcCN)及水將殘餘物稀釋且施加於RP-HPLC上 以得到所要產物（38 mg，92%)。LCMS (M+H) 403.2。據信 最終產物具有基於起始物質之3S立體化學。 實例2 4-經基派唆-1-甲酸1-(1-茶基確酿基）痕咬-3-基6_
該化合物係使用類似於實例1之程序來製備。LCMS (M+H): 419.2。 實例3 3_羥基-8·氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-(1-萘基磺醯基）哌 118321.doc -63- 200804341 咬-3 -基6旨 V 〇 ο=έ 二 ο
步驟1· 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸第三丁酯。 將3-側氧基-8-氮雜雙環[3·2· 1]辛烷_8_甲酸第三丁酯 (20.0 g，0.0888 mol)溶於四氫呋喃（129.4 mL，1.596 mol) 中且將反應混合物冷卻至-72°C (内部溫度）。經30 min，向 反應混合物逐滴添加於己烷中之二異丁基鋁氫化物（1 ·〇 Μ，120 mL)且將溫度保持在-63°C以下。在小於-70°C之溫 度下，將混合物另外攪拌3.5小時；且LCMS展示優勢軸向 醇。用水（2 · 5 mL)中止反應混合物。移除冷浴且將反應混合 物溫至-30°C且又添加水（2.5 mL)。混合物達到_2〇°c之溫度 後’鼓泡停止。緩慢添加額外6 mL之水且將反應混合物溫 至〇 C ’轉移至分液漏斗且用乙酸乙酯（Et〇Ac)及水稀釋。 隨後，添加飽和酒石酸鈉鉀以分解所得乳液/凝膠。將層分 #且用EtOAc洗條水層。將有機層組合，乾燥（經Ν_〇4)， 過濾且濃縮以得到白色固體。使固體自二氣甲烷結晶兩次 以得到純產物（15 g，74.33%)，據信其具有内構型。LCMS (M+Na) 250.2 〇 步驟2· 8 -氮雜雙環[3·2·1]辛炫-3 -醇鹽酸鹽 在室溫（rt)下，用於1，4_二噁烷（4·00 Μ，82.5 mL)中之氣 118321.doc •64- 200804341 化氫將3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸第三丁酯 (15·0 g，0.0660 mol)處理隔夜。蒸乾後，將所得HC1鹽直接 用於下一步驟（10.7g，99_08%)。LCMS (M+H): 128.2。 步驟3· 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸i-(1_萘基磺 酉监基）°定-3 -基醋。 該化合物係使用類似於實例1之程序來製備。LCMS (Μ+Η): 44 5.2。據信產物具有基於起始物質之38立體化學及 3 -内構型。 實例4 3-羥基-8-氮雜雙環[3e2a]辛烷_8_甲酸1-(2_氟_4_硝基苯基） 哌啶-3-基酯
步驟1· 1-(2-氟-4-硝基苯基）哌啶_3_醇。 向（3S)-哌啶 _3·醇鹽酸鹽（2 〇〇〇 g，〇 〇1453 m〇1)KNN^ 曱基曱醯胺（17.46 mL，0.2256 mol)中之攪拌溶液添加1，2-二氟-4-硝基苯（2·43 g，0.0153 m〇1)及碳酸鉀（5 〇2 g，〇 〇363 mol)。在90°C下繼續攪拌13 h。將反應混合物冷卻後，用 EtOAc將混合物稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥且真 空濃縮。將所得殘餘物用於下一步驟（3·35 g，95%)。在 RP-HPLC上純化分析純樣本。LCMS (M+H): 241 2。 118321.doc -65- 200804341 步驟2，3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-(2-氟-4-硝 基苯基）哌啶-3-基醋 向卜(2-氟-4-硝基苯基）旅咬-3-醇（300.0 mg，0.001249 mol)及氯甲酸對硝基苯基酯（277 mg，0.00137 mol)於二氯 甲烷（5.16 mL，0.08 04 mol)中之混合物添加三乙胺（0.522 mL，0.00375 mol)。在室溫下將混合物攪拌2 h，隨後濃縮 至乾燥。用5 mL之二甲基甲醯胺（DMF)將殘餘物稀釋且在 室溫下，用（3-内）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽（0.245 g，0.00150 mol)及0.5 mL之三乙胺（TEA)處理隔夜。將反應 混合物施加於RP-HPLC上以得到所要產物（362 mg，74%)。 LCMS (M+H): 3 94.2。據信產物具有基於起始物質之3S立體 化學及3-内構型。 實例5 3-經基-8-氮雜雙環[3.2.1】辛烧-8-甲酸1-(4_胺基-2 -氟苯基） 哌啶-3-基酯
在30 mg之10% Pd/C存在下，在氫氣球下將3-羥基-8-氮雜 雙環[3.2.1]辛烧-8-甲酸1-(2-氟-4 -石肖基苯基）α辰咬_3_基酉旨 (0.300 g，0.000762 mol)(參見實例 4)於 5 mL之 MeOH 中之混 合物氫化隔夜。在濾出觸媒後，將濾液濃縮至乾燥且將殘 118321.doc -66- 200804341 餘物直接用於下一步驟（〇·274 g，99%)。藉由RP-HPLC獲得 分析純樣本。LCMS (M+H): 364.2。據信產物具有基於起始 物質之3S立體化學及3-内構型。 實例6 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷_8_甲酸1-(2-氟-4-[(異丙氧基 数基）胺基】苯基）11辰咬_3_基-g旨
向3-經基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-(4•胺基-2-氟 苯基）哌啶-3-基酯（20.0 mg，0.0000552 mol)於二氯甲燒 (0·25 mL，0.0039 mol)中之混合物添加ι·〇〇 M之於水 (0.08277 mL)中之氫氧化鈉，接著添加氣甲酸異丙酯 (0·00845 g，0.0000690 mol)。在室溫下將反應混合物攪拌i h，隨後蒸乾。在RP-HPLC上純化殘餘物以得到所要產物（23 mg，93%)。LCMS (M+H): 450.3。據信產物具有基於起始 物質之3S立體化學及3-内構型。 實例7 3_羥基-8_氮雜雙環[m】辛烷甲酸1-(2-氟-4-[(曱氧基羰 基）胺基】苯基）旅唆-3-基酯 118321.doc -67- 200804341
該化合物係使用類似於實例6 &lt; ^
(M+H): 422.2。 序來製備。LCMS 實例8 3·羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷_8_甲 胺基]-2 -氟苯基）旅咬_3_基輯
該化合物係使用類似於實例6之程序來製備。LCMS (Μ+Η): 436·3。 實例9 1-(2-氟-4-[(丙氧基羰基）胺基]苯基）哌啶_3_基-3-羥基氮 雜雙環[3.2.1】辛烷-8-甲酸酯 118321.doc -68 - 200804341
來製備。LCMS 該化合物係使用類似於實例6之程序 (M+H)·· 450.3。 實例10 3_羥基_8_氮雜雙環[3·2·1]辛烷_8_曱酸1β(2翁 τ吸1 Μ氟-4_[(異丁氧基 幾基）胺基]苯基）旅咬-3-基g旨
該化合物係使用類似於實例 (M+H): 464.3 〇 實例11 6之程序來製備
0 LCMS 3-羥基_8_氮雜雙環[3·2·ΐ】辛烷•甲酸工[2氟 0比咯啶-1·基）苯基]哌啶-3-基酯 側氧基
118321.doc -69- 200804341 向3-羥基-8-氮雜雙環[3·2.1]辛烷_8_甲酸1-(4-胺基-2-氟 苯基）哌啶-3-基酯（20.0 mg，0.0000552 mol)及4-二甲胺基吡 啶（10·llmg，8.277E-5mol)於四氫呋喃（0·51mL，0·0062 mol)中之混合物添加4-溴-丁醯基氯（〇 00798 mL，0.0000690 mol)。在室溫下將混合物攪拌1 h，隨後在室溫下，用i.oo μ 之於四氫呋喃（THF)(0.221 mL)中之第三丁醇鉀處理2h，隨 後蒸乾。在RP-HPLC上純化殘餘物以得到產物（2〇 mg， 83%)。LCMS (M+H): 432·2。據信產物具有基於起始物質之 3S立體化學及3-内構型。 實例12 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1】辛烷-8-甲酸側氧基_ 1，3-噁唑啶-3-基）苯基】哌啶-3-基酯
OH
F
該化合物係使用類似於實例1丨之程序 (Μ+Η): 434·2。 來製備
。LCMS 實例13
CN 118321.doc -70- 200804341 哌啶-1-甲酸1-(4-氱基氟苯基）哌啶-3-基酯 步驟1. 3-氟-4-[3-羥基哌啶-1-基]苯甲腈。 在 120°C 下，將（3S)-哌啶-3·醇鹽酸鹽（60.0 mg，0.000436 mol)、3，4-二氣苯甲腈（66.7 mg，0.000480 mol)及碳酸舒（1 5 1 mg，0.00109 mol)於N，N-二甲基甲醯胺（2·1 mL，0.027 mol) 中之混合物加熱隔夜。用水中止後，用EtOAc萃取混合物。 將有機層組合，用水、鹽水洗滌，乾燥且蒸乾。將粗殘餘 物直接用於下一步驟（88 mg，92%)。LCMS (M+H): 221.2。 步驟2·哌啶-1-甲酸1-(4-氰基-2-氟苯基）哌啶-3-基酯。 向3-氟-4-[3-羥基哌啶-1-基]苯曱腈（30_0 mg，0.000136 mol)及氯甲酸對硝基苯基酯（30.2 mg，0_000150 mol)於二氣 甲烷（0.562 mL，0.00878 mol)中之混合物添加三乙胺 (0.0570 mL，0.000409 mol)。在室溫下將混合物攪拌1 11(1^1^8(1^+11) 3 86.1指示碳酸酯中間物之形成）。 向所得混合物添加旅唆（0.0202 mL，0.000204 mol)。在 室溫下將反應攪拌2 h，隨後蒸乾。用水及AcCN將殘餘物稀 釋且隨後在RP-HPLC上純化以得到所要產物（28 mg， 63%” LCMS (M+H): 3 32.2 〇據信產物具有基於起始物質之 3S立體化學。 實例14 4-羥基哌啶-1-甲酸1-(4-氰基-2-氟苯基）哌啶-3-基酯
rr0H V 〇
CN 118321.doc -71 - 200804341
該化合物係使用類似於實例13 (M+H) 348.2。 ^序來製備。LCMS 實例15 (4_氦基-2-氟苯基） 3-羥基_8_氮雜雙環卩·2」】辛烷-8_甲酸工 旅咬-3 -基輯
cyA0H V 0
CN 該化合物係使用類似於實例13之程序來製備。lcms (M+H): 374.2 〇 實例16 3-經基·8_氮雜雙環丨以斯^甲酸^【(環己基叛基） 胺基】-2 -氟苯基）略咬-3•基酯
向3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸丨气扣胺基-2-氟 苯基）旅啶-3-基酯（20.0 mg，0.0000550 m〇l)於二氣曱烧 (0·5 0 mL，0.0078 mol)中之混合物添加4-二甲胺基吼咬 (10.08 mg，8.25 5E-5 mol)，接著添加環己烷羰基氯（9.35 118321.doc -72- 200804341 μΐ^，0.000068 8 mol)。在室溫下將反應攪拌1 h，隨後蒸乾。 用MeOH將殘餘物稀釋且在室溫下，用IN LiOH處理隔夜3 天。在RP-HPLC上純化所得混合物以得到所要產物（18 mg，69%)。LCMS (M+H): 474.3。 實例17 3-羥基_8_氮雜雙環[3.2.1】辛烷-8-甲酸1-(4-[(環戊基羰基） 胺基】-2-氟苯基）哌啶-3-基酯
該化合物係使用類似於實例16之程序來製備。LCMS (M+H): 460.3 〇 實例18 3•羥基-8_氮雜雙環[3.2.1】辛烷_8-甲酸1-(4-[(環丁基羰基） 胺基】-2-氣苯基）旅咬-3-基酉旨
該化合物係使用類似於實例16之程序來製備。LCMS 118321.doc -73- 200804341 (M+H): 446.3。 實例19 3-羥基-8-氮雜雙環[m】辛烷甲酸i-(4-[(環丙基羰基） 胺基】-2-氟苯基）派咬-3-基酯 ^λΤ〇η rrV^ V 〇
〇 該化合物係使用類似於實例1 6之程序來製備。LCMS (M + H): 432.3 〇 實例2 0 哌啶-1-甲酸1-[4-(環戊烷羰基-胺基）-2-氟-苯基卜哌啶-3-基酯
該化合物係使用類似於實例16之程序來製備。LCMS (M+H): 417.3。 實例21 哌啶-1-甲酸1-(4-氰基-2,6-二氟苯基）哌啶-3-基酯 118321.doc -74- 200804341
CN 步驟1 ·3,5-二氟-4-[3-M基派唆-1-基]苯甲腈。 在120。(^下，將（38)-旅°定-3-醇鹽酸鹽（68.5 11^’0.000498 mol)、3，4,5-三氟苯曱腈（86·〇 mg，0.000547 mol)及碳酸鉀 (172 mg，0.00124 mol)於N，N-二甲基甲醯胺（2.4 mL ’ 0.031 m ο 1)中之混合物加熱隔伙。用水中止後’用E t Ο A c卒取混合 物。將有機層組合，用水、鹽水洗滌’乾燥且蒸乾。將粗 殘餘物直接用於下一步驟（110 mg，93%)。LCMS (M+H): 239.2 〇 步驟2.派咬-1 -甲酸1 -(4-氰基-2，6-二氟苯基）旅唆-3-基酯。 向3,5-二氟-4-[3-羥基哌啶-1-基]苯甲腈（32.4 mg， 0.000136 mol)及氣甲酸對硝基苯基酯（30.2 mg，0.000150 mol)於二氯甲烧（〇·562 mL，0.00878 mol)中之混合物添加三 乙胺（0.0570 mL，0.000409 mol)。在室溫下，將混合物攪 拌1 h。向所得混合物添加哌啶（0.0202 mL，0.000204 mol)。 在室溫下將反應攪拌2 h，隨後蒸乾。用水及AcCN將殘餘物 稀释且在RP-HPLC上純化以得到所要產物（32 mg，67%)。 LCMS (M+H): 3 50.2。據信產物具有基於起始物質之3S立體 化學。 實例22 4-羥基哌啶-1-甲酸1-(4-氰基-2,6-二氟苯基）哌啶-3-基酯 118321.doc -75- 200804341
rr0H
CrYJ
CN 該化合物係使用類似於實例21之程序來製備。LCMS (M+H): 366.2 〇 實例23 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1】辛烷甲酸^(仁氰基_2，一二氟 苯基）派咬-3-基醋 ^Γ〇Η ^γ〇 丫 V 0
V
CN 該化合物係使用類似於實例21之程序來製備w (Μ+Η): 392·2 〇 實例24 3-經基-9-氮雜雙環[m】壬烧冬甲酸1，氣基_2敗苯基） 旅咬-3 _基6旨 。丫纩 V 0
CN 步驟1、9-苄基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-_ 118321.doc -76- 200804341 在〇°C下，將1，3-丙酮二甲酸（5〇·〇 g，0.342 mol)添加至戊 二酸二虱化物（68.6 g，0.342 mol)於水（50%)中之及苄胺鹽 酸鹽（58·9 g，0.410 mol)於水（146 mL，8.11 mol)中之溶液， 其後將乙酸鈉（11 g，0· 14 mol)溶於水（114 mL，6.31 mol) 中之溶液（10 %之乙酸納）添加至反應混合物。在室溫下，將 混合物擾拌lh且隨後在50°C下擾拌4 h。此後，用10% HC1 將反應混合物調整至pH 2且隨後用乙醚（3x200 mL)洗滌； 隨後，用重碳酸鈉將其調整至pH 6且用二氯甲烷（3x200 mL)萃取。將組合有機萃取物乾燥且蒸發以得到淺橘色糊狀 物，將其溶解於熱乙&amp;1(10x150 mL)中。將乙鱗溶液濃縮至 一半體積且所要產物以淺黃色固體（62.3 g，79.31%)形式擠 出。LCMS (M+H): 230.2。 步驟2· 9-苄基-9-氮雜雙環[3·3·1]壬-3-醇。 向四氫鋁酸鋰（98.5 mg，0.00260 mol)於無水乙醚（18.0 mL，0.171 mol)中之懸浮液逐滴添加9-苄基-9-氮雜雙環 [3·3·1]壬-3·酉同（0.248 g，0.00108 mol)於乙醚中之溶液，且 隨後在回流攪拌下，將混合物加熱2 h。此後，將反應混合 物冷卻且藉由依次添加0.1 mL之水、0.1 mL之15% NaOH及 0·3 mL之水分解過量試劑。在室溫下，將混合物攪拌隔夜， 過濾，乾燥且蒸乾（219 11^，87.54%)。1^]^8(1^+：9：):232.2。 步驟3· 9-氮雜雙環[3· 3、1]壬-3-醇乙酸鹽（鹽）。 在10% Pd/C存在下，在氫之氣球壓力下將9-苄基-9-氮雜 雙環[3·3·1]壬-3-醇（0.220 g，0.000951 mol)於乙酸（5.00 mL，0 ·0879 mo 1)中之混合物氫化隔夜。在濾出觸媒後，將 118321.doc 77- 200804341 濾液濃縮至乾燥且將殘餘物直接用於下一步驟（丨9〇 mg， 99.27%)。LCMS (M+H): 142.2。 步驟4· 3-羥基-9-氮雜雙環[3、3、1]壬烷_9-甲酸1-(4-氰基-2-貌苯基）哌啶-3-基酯。 向9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-醇乙酸鹽（HC1鹽）（15.7 mg， 0.0000778 mol)及三乙胺（0.0326 mL，0.000234 mol)之混合 物添加於一氣甲烧（0.60 mL，0.0094 mol)中之碳酸1_(4 •氰 基-2 -氟苯基）旅咬-3-基酯4-石肖基苯基酯（3〇.〇 mg，0.0000778 mol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，隨後濃縮至乾燥。 用水及AcCN將殘餘物稀釋且在RP-HPLC上純化（26 mg， 87%) ° LCMS: (M+H) 388.2。據信產物具有基於起始物質之 3S立體化學及3-内構型。 實例25 派咬-1-曱酸1-(2,4-二敗苯基）α底咬-3-基酉旨
F 步驟1. 1-(2,4-二氟苯基）哌啶-3-醇。 在100°C下，在氮下將（3S)_哌啶-3-醇鹽酸鹽（〇.5〇 g， 0.003 6 mol)、1，3-二氟-4-埃苯（0.522 mL，0.00436 mol)、埃 化銅（1)(140 mg，0.00073 mol)、磷酸鉀（3.08 g，0.0145 mol) 及 1，2-乙二醇（0.810 mL，0.0145 mol)於 1-丁醇（7·28 mL， 0.0796 mol)中之混合物加熱2晚。用水將反應混合物處理且 118321.doc -78- 200804341 隨後用EtOAc萃取。將有機層組合，用鹽水洗滌，乾燥且蒸 乾。無需進一步純化即將殘餘物直接用於下一步驟（529 mg，69%)。LCMS (M+H): 214.2。 步驟2.哌啶-1-甲酸1-(2,4-二氟苯基）哌啶-3-基酯。 向 1-(2,4-二氟苯基）哌啶-3-醇（40.0 mg，0.000188 mol)於 二氯曱院（0.800 mL，0·0125 mol)中之混合物添加氯曱酸對 硝基苯酯（45.4 mg，0.000225 mol)，接著添加三乙胺（0.0784 mL，0.0005 63 mol)。在室溫下將反應攪拌2 h且LCMS展示 379.2(碳酸對硝基苯基酯之M+H)。隨後，在室溫下用哌啶 (0.0278 mL，0.000281 mol)將反應處理隔夜。蒸乾後，用 AcCN及水將殘餘物稀釋且在RP-HPLC上純化以得到所要 產物（52 mg，85%)。LCMS (M+H): 325.2。據信產物具有基 於起始物質之3S立體化學。 實例26 4-羥基哌啶-1-曱酸1-(2,4-二氟苯基）哌啶-3-基酯
rr0H ^γ〇γ〇 V 0
該化合物係使用類似於實例25之程序來製備。LCMS (M+H): 341.2。 實例27 3-羥基-8-氮雜雙環[3丄1]辛烷-8_甲酸1-(2,4-二氟苯基）哌 118321.doc -79- 200804341 咬-3 ~基醋
該化合物係使用類似於實例25 (M+H): 367.2 〇 實例28 之私序來製備
。LCMS 羥基氮雜雙環[3·3·1]壬烷_9-甲 咬-3 -基S旨 酸ι(2,4-二a苯基)哌
OH
。LCMS 該化合物係使用類似於實例25之程序來掣 (M+H): 381.2。 、備 實例29 哌啶-1-甲酸1_(2-氟_4_甲基苯基）哌啶_3_基酯
步驟1. 1-(2-氟-仁甲基苯基）哌啶_3_醇。 118321.doc 200804341 在100°C下，在氮下將（3S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽（0.50 g， 0.0036 mol)、2-氟-1-碘-甲基苯（1.03 g，0.00436 mol)、碘 化銅（1)(140 mg，0.00073 mol)、石粦酸钾（3.08 g，0.0145 mol) 及1，2-乙二醇（0.810 1111^，0.0145 111〇1)於1-丁醇（7.28 11^， 0.0796 mol)中之混合物加熱2晚。用水將反應混合物處理且 隨後用EtOAc萃取。將有機層組合，用鹽水洗滌，乾燥且蒸 乾。將殘餘物直接用於下一步驟（519 mg，69%)。LCMS (M + H): 210.2。 步驟2、旅咬-1 -曱酸1-(2 -氣-4-甲基苯基）17定-3-基醋。 向 1-(2-氟-4-甲基苯基）哌啶-3-醇（40.0 mg，0.000191 mol) 於二氯甲烧（0.815 mL，0_0 127 mol)中之混合物添加氯甲酸 對石肖基苯酯（46.2 mg，0.000229 mol)，接著添加三乙胺 (0.0799 mL，0.0005 73 mol) 〇在室溫下將反應混合物攪拌2 h且LCMS展示375.2(相應碳酸對硝基苯基酯之M+H) 〇隨 後，在室溫下用哌啶（0.0284 mL，0.000287 mol)將反應混 合物處理隔夜。蒸乾後，用AcCN及水將殘餘物稀釋且在 RP-HPLC上純化以得到所要產物（51 mg ， 84%)。LCMS (M+H》321.2〇據信產物具有基於起始物質之3S立體化學。 實例30 4-經基旅唆-1-曱酸1-(2-氣-4-甲基苯基）旅唆-3-基醋
118321.doc -81 - 200804341
° LCMS 該化合物係使用類似於實例29之程序來製 (M+H): 337.2 〇 實例31 甲基苯基） 3_羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-(2_氣 旅咬-3 -基6旨 Γ^)Τ〇Η ΓΎ°ΥΝ^ V 0
該化合物係使用類似於實例29之程序來製備，LCMS (Μ+Η):363·2。 實例32 3_羥基-9-氮雜雙環[3.3.1】壬烷-9-甲酸1-(2-氟_4_甲基苯基） 派咬-3 -基醋 V 0
F 該化合物係使用類似於實例29之程序來製備。LCMS (M+H): 377.2。 實例33 3_羥基_8_氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-(3-甲基-5-硝基啦 啶-2-基）哌啶-3-基酯 118321.doc -82 - 200804341
r^f0H V o no2 步驟1，3-羥基-8-氮雜雙環[3·2,1]辛烷-8_甲酸哌啶_3_基醋 鹽酸鹽 向（3S)_3-羥基哌啶_1_甲酸第三丁酯（2〇〇 g，〇〇〇994 m〇1) 於二氣曱烷（40·0 mL，0.624 mol)中之混合物添加氯曱酸對 硝’基苯酯（2.10 g ’ 0.0104 mol)，接著添加三乙胺（4· 16 mL， 0.0298 mol)。在室溫下將反應混合物攪拌2 h且LCms展示 3 8 9 ·2(相應被酸對石肖基苯基|旨之]y[+Na)。隨後，在室溫下用 (3-内）-8-氮雜雙環[3 ·2·1]辛-3-醇鹽酸鹽（1.79 g，0.0109 mol) 將反應混合物處理隔夜。蒸乾後，用EtOAc將殘餘物稀釋， 用1 N NaOH、水及鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥且濃縮至 乾燥。LCMS (M+Na) 3 77.2。在室溫下，用4.00 Μ之於1，4- 二噁烷（12.4 mL)中之氯化氫將粗胺基曱酸酯處理隔夜。蒸 乾後，將所得HC1鹽直接用於下一步驟（2.40 g，82%)。LCMS (M+H): 255.2。 步驟2· 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-(3-曱基-5-石肖基σ比咬-2 -基）派咬-3 -基醋。 在90°C下，將3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸哌啶_ 3_基酯鹽酸鹽（0.500 g，0.00172 mol)、2-氯-3-甲基-5_硝基 口比啶（0.3 12 g，0.00180 mol)及碳酸鉀（0.3 56 g，0.0025 8 mol) 於N，N-二甲基甲醯胺（3.00 mL，0.0387 mol)中之混合物加 118321.doc -83- 200804341 熱隔夜。冷卻至室溫後，用EtOAc將混合物稀釋，用水、鹽 水洗條且乾燥。將所得殘餘物直接用於下一步驟。藉由 RP-HPLC獲得分析純樣本（590 mg 88°/。）。LCMS (M+H): 391.2。據信產物具有基於起始物質之38立體化學及3•内構 型。 實例34 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1】辛烷-8-甲酸1-(5-胺基-3-曱基吡 唆-2-基）旅咬-3-基6旨
在10 % Pd/C存在下，在氫氣球下將於10 中之 粗3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-(3 -曱基-5-硝基 口比唆-2-基）派。定-3-基酯（〇·6〇〇 g，0.00154 mol)氫化2 h。在 渡出觸媒後，將渡液濃縮至乾燥且直接用於下一步驟。藉 由 RP-HPLC獲得分析純樣本（549 mg，100%)。LCMS (M+H): 361.3。 實例35 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1】辛烷_8_甲酸1-(5-[(甲氧基羰基） 胺基】-3-甲基°比咬-2-基）旅咬-3-基醋 118321.doc -84- 200804341
向3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷_8_甲酸胺基_3_曱 基吡啶-2-基）哌啶 _3-基酯（25.0 mg，〇·〇〇〇〇694 m〇1)&amp;1〇〇 Μ之於水（0·139 mL)中之氫氧化鈉於二氯甲烷（〇·5〇 mL， 0.0078 mol)中之混合物添加氣曱酸甲酯（8〇4此，〇.〇〇〇1〇4 mol)。在室溫下將混合物攪拌30 min，隨後汽提除去二氯甲 烧。用AcCN將殘餘物稀釋且在rp_hplc上純化以得到所要 產物（25 mg，86%)。LCMS (M+H): 419.2。據信產物具有基 於起始物質之3S立體化學及3-内構型。 實例36 3-羥基-8-氮雜雙環[m】辛烷《^甲酸乙氧基羰基） 胺基卜3-甲基啦唆-2-基）旅咬-3-基酯
該化合物係使用類似於實例35之程序來製備。LCMS (Μ+Η)·· 433·2 〇 實例37 118321.doc -85- 200804341 3_羥基-8-氮雜雙環[3·2·1】辛烷甲酸1-(3-甲基-5-[(丙氧基 羰基）胺基]吡啶_2_基）哌啶-3-基酯
該化合物係使用類似於實例35之程序來製備。LCMS (M+H): 447.3 〇 實例38 3_羥基-8-氮雜雙環[Hi]辛烷_8-甲酸異丙氧基羰 基）胺基卜3-甲基吡啶_2_基）哌啶-3-基酯
該化合物係使用類似於實例35之程序來製備。LCMS (M+H): 447.3 〇 實例39 3_經基-8_氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8_甲酸1·(5-[(異丁氧基羰 基）胺基卜3_甲基吡啶-2-基）哌啶-3-基酯 118321.doc -86- 200804341
〇 該化合物係使用類似於實例35之程序
τ外求製備。LCMS (Μ+Η): 461.3 〇 實例40 2-氧雜_6-氮雜三環[3·3·1·1(3,7)]癸燒-6-甲酸ι(4氣基2 氟苯基）哌啶-3-基酯
步驟1· 3-羥基-9-氮雜雙環[3·3·1]壬烷_9_甲酸第三丁醋。 向（3 -内）_9-氮雜雙壤[3.3.1]壬-3-醇乙酸鹽（鹽）（ι〇 〇〇 &amp;， 0.04969 mol)及1·00 Μ之於水（149 mL)中之氫氧化鈉於四氫 呋喃（150.0 mL，1.849 mol)中之混合物添加二碳酸二第三 丁酯（16.3 g’ 0.0745 mol)。在室溫下將反應授拌隔夜，隨 後汽提除去THF。用EtOAc萃取殘餘物。將有機層組合，用 水、鹽水洗滌，乾燥且蒸乾。矽膠層析殘餘物，用〇至8〇%
EtOAc溶離以得到所要產物（11.3 g，94.32%)。LCMS (M+Na) 264.2 〇 步驟2· 2-氧雜-6-氮雜三環[3.3丄1(3,7)]癸烷-6-曱酸第三丁 118321.doc -87- 200804341 酉旨。 在回流下，將無水苯（500.0 mL，5.594 mol)、四乙酸錯 (50.00 g，0.1128 mol)及碳酸鈣（25.00 g，0.2498 mol)之混 合物加熱15 min。隨後，添加3-經基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬 烷-9-曱酸第三丁酯（10.60 g，0.04392 mol)溶於苯（400.00 mL，4.475 6 mol)中之溶液及峨（21.00 g，0.08274 mol)且繼 續回流3 h。將冷卻溶液過濾且用10% Na2S203水溶液及水 洗滌濾液。將溶液乾燥及蒸乾後，矽膠管柱層析殘餘物， 用於己烷中之0至30% EtOAc溶離以得到所要2-氮雜-6-氧 雜金剛烷化合物（3.69 g，35%)，LCMS (M+Na) 262.2。 步驟3, 2-氧雜-6-氮雜三環[3·3·1·1(3,7)]癸烷鹽酸鹽。 在室溫下，用4·00 Μ之於1，4-二噁烷（39.7 mL)中之氯化氫 將2-氧雜-6_氮雜三環[3·3·1·1(3,7)]癸烷-6·甲酸第三丁酯 (1.90 g，0.00794 mol)處理隔夜。將混合物蒸乾後，將所得 HC1 鹽（1.39 g，99.67%)直接用於下一步驟。LCMS (M+H) 140.0。 步驟4,2-氧雜-6-氮雜三環[3.3丄1(3,7)]癸烷-6-甲酸1-(4-氰 基- 2- 0L苯基）^σ定-3-基s旨。 向粗碳酸1 -(4-氰基-2- IL苯基）娘唆-3-基-4-琐基苯g旨 (30.0 mg，0.0000778 mol)及三乙胺（0.0326 mL，0.000234 mol)於二氣甲烷（1.18 mL，〇·〇183 mol)中之混合物添加2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1.1 (3，7)]癸烷鹽酸鹽（0.0164 g， 0.0000934 mol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將混合 物蒸乾後，用AcCN及水將殘餘物稀釋且在RP-HPLC上純化 118321.doc -88 - 200804341 以得到所要產物（14 mg，46.7%)。LCMS (M+H) 386.0。據 信產物具有基於起始物質之3S立體化學。 實例41 2-氧雜-6-氮雜三環[3·3·1·1(3,7)]癸烷-6-甲酸1-(2-氟-4-硝 基苯基）旅咬-3-基S旨
向 1-(2-氟-4-硝基苯基）哌啶-3-醇（200.0 mg，0.0008325 mol)及氯甲酸對硝基苯基酯（0.184 g，0.0009 16 mol)於二氯 甲烷（4.00 mL，0.0624 mol)中之混合物添加三乙胺（0.464 mL，0.003 3 3 mol)。在室溫下將混合物攪拌2 h後，LCMS 展示胺基甲酸酯中間物之形成，（M+H) 406.1。向反應混合 物添加2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1.1 (3，7)]癸烷鹽酸鹽（0.175 g，0.000999 mol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。用二 氣甲烷將混合物稀釋，用1 N NaOH、鹽水洗滌且乾燥，蒸 乾。將粗殘餘物直接用於下一步驟（3 04 mg，90.07%)。藉 由RP-HPLC獲得分析純樣本。LCMS (M+H) 406.2。 實例42 2-氧雜_6_氮雜三環[3·3·1·1(3,7)]癸烷-6_甲酸1_(2·氟-4-甲 基苯基）派唆-3-基6旨 118321.doc -89· 200804341
向 1-(2-氟-4-曱基苯基）旅 σ定-3 -醇（25.0 mg，〇 ·〇〇〇 119 mol)(參見實例4)及氯曱酸對硝基苯酯（〇·〇265 g，〇.〇〇〇131 mol)於二氟甲焼（1 ·〇〇 mL，〇·〇 1 56 mol)中之混合物添加三乙 胺（0.0666 mL，0.000478 mol)。在室溫下將混合物攪拌2 h 後，LCMS展示活化碳酸酯中間物之形成，（m+H) 375.1。 向反應混合物添加2-氧雜-6-氮雜三環[3·3· 1· 1(3，7)]癸烷鹽 酸鹽（0.0252 g，0.000143 mol)。在室溫下將所得混合物搜 拌隔夜，且隨後蒸乾。在RP-HPLC上純化殘餘物以得到所 要產物（36 mg，80.9%)。LCMS (M+H) 3 75.1。據信產物具 有基於起始物質之3S立體化學。 實例43 2_氧雜氮雜三環[3·3·1·1(3,7)】癸烷-(5-甲酸1-(2,4-二襄苯 基）略咬-3-基醋
該化合物係使用類似於實例25之程序來製備。LCMS (Μ+Η): 379.0 〇 118321.doc -90- 200804341 實例44 2 -氧雜-6 -氮雜三環[3·3·1·1(3,7)】癸烧_6_甲酸1-(4-胺基-2-氟苯基）哌啶-3-基酯
在10% Pd/C存在下，在氫氣球下將2_氧雜_6_氮雜三環 [3·3· 1 · 1 (3，7)]癸烧-6-曱酸1-(2-氟-4-硝基苯基）旅唆—3-基酯 (0.236 g ’ 0.000582 mol)氫化2 h。在濾出觸媒後，將濾液 濃縮至乾燥且將殘餘物直接用於下一步驟（2丨7 mg， 99.29%)。藉由RP-HPLC獲得分析純樣本。LCMS (M+H) 376.2。據信產物具有基於起始物質之立體化學。 實例45 2-氧雜-6_氣雜三環[3·3·1·1(3,7)】癸燒甲酸[(甲 氧基戴基）胺基]苯基）派咬-3-基酯
向2-氧雜_6_氮雜三環[3·311(3,7)]癸烷_6_曱酸卜^-胺基-2-氟苯基）哌啶-3-基酯（〇·〇2〇〇 g，〇·〇〇〇〇534 111〇1)及1 〇〇 Μ 118321.doc -91 - 200804341 之於水（0.107 mL)中之氫氧化鈉於二氯甲烷（0·500 mL， 0.00780 mol)中之混合物添加氯曱酸甲酯（6.1903 pL， 8 ·011 7E-5 mol)。在室溫下，將反應混合物攪拌30 min。移 除二氣甲烷後，以RP-HPLC直接純化殘餘物以得到所要產 物（20 mg，87°/。）。LCMS (M+H) 434.2。據信產物具有基於 起始物質之3S立體化學。 實例46 2_氧雜_6_氮雜三環[3·3·1·1(3,7)】癸燒_6_甲酸1-4_[(乙氧基 羰基）胺基】-2-氟苯基哌啶_3-基酯
5
0 LCMS 該化合物係使用類似於實例45之程序來製備 (M+H): 448.2 〇 實例47
氧基Μ基）胺基】苯基）TI辰唆基輯 -6-甲酸 1-(2•氟-4·[(丙
118321.doc -92- 200804341 備。lcms 该化合物係使用類似於實例45 ^私序來製 (M+H): 462.2。 實例48 2_氧雜_6_氮雜三環[3.311(3,7)】癸燒_6_ 丙氧基羰基）胺基】苯基）哌啶-3-基酯 _4-[(異
。LCMS 該化合物係使用類似於實例45之程序來製備 (M+H): 462.3。 實例49 2 -氧雜_6_氮雜三環丨3 ^ _4_(異 雖一艰【3·3·1·1(3,7)】癸烷+甲酸η 丁醯基胺基）苯基]哌啶-3-基酯
0 LCMS 該化合物係使用類似 (Μ+Η): 446.2 〇 實例50 於實例45之程序來製備 118321.doc 200804341 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-曱酸1-(4-溴-2_氟苯基）哌 咬-3 -基醋
步驟1· 3-[(3-側氧基-8-氮雜雙環[3·2· 1]辛-8-基）羰基]胺基 旅啶-1 -甲酸第三丁酯。 向3-[(4 -硝基苯氧基）獄基]胺基旅唆-1-甲酸第三丁酉旨 (2·00 g，0.00547 mol)及8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮鹽酸鹽 (0.804 g，0.0049 8 mol)於乙腈（40.72 mL，0.7796 mol)中之 混合物添加三乙胺（2.08 mL，0.0149 mol)。在室溫下，將 反應混合物攪拌隔夜，且隨後用二氣甲烷稀釋，分別用1 N NaOH及鹽水洗滌，乾燥且濃縮。矽膠純化殘餘物，用於己 烷中之0至100% EtOAc溶離以得到所要產物（1.63 g， 93%) 〇 LCMS (M-Boc+H) 252.2。 步驟2· 3-羥基-8-氮雜雙環[3,2· 1]辛烷-8-甲酸哌啶-3-基酯 鹽酸鹽 將3-[(3-侧氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-羰基]-胺基哌 口定-1-甲酸第三丁酯（2.60 g, 0.00740 mol)溶於四氫吱喃（51 111乙，0.63 111〇1)中且冷卻至-72°(：(内部溫度）。經3 7 111丨11，向 混合物逐滴添加1.0 Μ之於己烷（11 mL)中之二異丁基鋁氫 化物且將反應溫度保持在-63 °C以下。隨後在小於_70°C下， 118321.doc -94- 200804341 將混合物攪拌3.5小時；且LCMS展示單一純產物。隨後， 繼續在低溫下將混合物攪拌丨小時且隨後用水（〇.2 mL)將混 合物中止。移除冷浴且使反應混合物溫至_3(rc且又添加水 (0·2 mL)。達到-20 C後，鼓泡停止。逐滴添加額外〇.4 ml 之水。將反應混合物溫至〇°C ;隨後轉移至分液漏斗。隨後 用EtOAc及水將混合物稀釋，且添加1 μ酒石酸納鉀以分解 乳液/凝膠。自水層分離有機層且用1Μ酒石酸鈉鉀水溶液 (3 X)及水洗滌有機層。向組合水層添加固體酒石酸鹽直至 溶液澄清。用EtOAc洗滌水溶液。將組合有機層乾燥（經 Na2S04)，過濾，蒸發以得到白色固體。LCMS (M+H) 354.3。 用二噁烷中之4 N HC1處理粗3-([3_羥基-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基]羰胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（2.32 g，88.72%)以產 生相應HC1鹽。 步驟3· 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-(4-溴-2-氟 苯基）哌啶基醋 在100°C下，在氮下將哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-8-甲酸酯鹽酸鹽（1.67 g，0.00574 mol)、4-溴-2-氟-1-碘苯（2·07 g，0,00689 mol)、碘化銅（ι)(〇·ΐΐ g，0.00057 mol)、磷酸鉀（3.66 g，0.0172 mol)及 1，2-乙二醇（0.640 mL， 0.0115 mol)於 1-丁醇（5.63 mL，0·0616 mol)中之混合物加熱 2天。用水將反應混合物處理且隨後用乙醚萃取。將有機層 組合，分別用水及鹽水洗滌’乾燥且蒸乾。矽膠純化殘餘 物，用己烷中之0至50% Et0Ac溶離以得到所要產物（1·98 g，80.68%)。LCMS (Μ+Η) 427.1。據信產物具有基於起始 118321.doc -95- 200804341 物質之3S立體化學及3-内構型。 實例51 2-氧雜-6-氮雜三環[3·3·1·1(3,7)]癸烷-6-曱酸1-[2-氟_4_(2-侧氧基°比洛咬-1-基）苯基】略咬-3-基酯
向2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1 · 1(3,7)]癸烧-6-甲酸1-(4-胺基-2 -氟本基）派口定 _3·基酯（20.0 mg，0.0000533 mol)及 4_二曱胺 基吼咬（9.762 mg，7.991E-5 mol)於四氫呋喃（〇·49 mL， 0.0060 mol)中之混合物添加4-溴丁醯基氯（〇 〇〇771瓜乙， 0·0000666 mol)。在室溫下將混合物攪拌1 h，隨後在室溫 下，用1.00 Μ之於四氫吱喃（0.213 mL)中之第三丁醇鉀處理 2 h ’且隨後蒸乾。用稀HC1中和殘餘物，隨後在Rp_HPLC 上純化以得到產物（20 mg，84.65%)。LCMS (M+H) 444.1。 據信產物具有基於起始物質之3S立體化學。 實例52 2-氧雜-6_氮雜三環[3·3·1·1(3,7)]癸烧_6_甲酸1·[2-氟-4·(2-側氧基_1，3-噁唑啶-3-基）苯基】旅咬-3-基酯 118321.doc -96 - 200804341 ο
向2-氧雜-6-氮雜三環[3·3·l·l(3,7)]癸烷-6_甲酸l-(4-胺基-2-氟苯基）旅啶_3-基酯（20·0mg，0·0000533mol)及4-二甲胺 基^ 比咬（9.762 mg，7.991Ε-5 mol)於四氫吱喃（0.49 mL， 0.0060 mol)中之混合物添加氯甲酸2_氯乙酯（〇 〇〇688 mL， 0.0000666 mol)。在室溫下將混合物攪拌1 h，隨後在室溫 下’用1.00M之於四氫吱喃（0.213 mL)中之第三丁醇鉀處理 2 h ’且隨後蒸乾。用稀HC1中和殘餘物，且隨後在Rp_HpLC 上純化以得到產物（15 mg，63.21%)。LCMS (M+H) 446.2。 實例53 2-氧雜-6_氮雜三環【3·3·1·1(3,7)】癸烷-6-甲酸1-[2-氟_4-(2-側氧基-1，3_氧氮雜環己烷-3-基）苯基]哌啶-3 —基酯
向氧雜-6-氮雜三環-[3.3.1.1(3,7)]癸烷-6-曱酸1-(4-胺 基 氟苯基）哌啶-3-基酯（20.0 mg，0.0000533 mol)及 4-二 118321.doc •97- 200804341 曱胺基°比口定（9.762 mg，7.991E-5 mol)於四氫吱喃（0_49 mL，0.0060 mol)中之混合物添加氯甲酸3-氯丙酯（0.00803 mL，0.0000666 mol)。在室溫下將混合物攪拌1 h，隨後在 室溫下，用1·00 Μ之於四氫呋喃（0.213 mL)中之第三丁醇鉀 處理2 h，且隨後蒸乾。用稀HC1中和殘餘物，且隨後在 RP-HPLC上純化以得到產物（14 mg，57.19%)。LCMS (M+H) 460.2。據信產物具有基於起始物質之3S立體化學。 實例54 2-氧雜-6-氮雜三環[3·3·1·1(3,7)]癸烷-6-甲酸1-[2_氟_4-(2-侧氧基派咬-1 -基）苯基]略咬-3-基S旨
向2-氧雜-6-氮雜三環[3·3·l·l(3,7)]癸烷·6-甲酸l-(4-胺基· 2-氟苯基）哌啶-3-基酯（20_0mg，0·0000533mol)及4·二曱胺 基吼咬（9.762 mg，7.991Ε-5 mol)於四氫吱。南（0.33 mL， 0.0041 mol)中之混合物添加5-溴戊醯基氯（0.00891 mL， 0.0000666 mol)。在室溫下將混合物攪拌1 h，隨後在室溫 下，用1.00 Μ之於四氫呋喃（0.213 mL)中之第三丁醇鉀處理 2 h，且隨後蒸乾。用稀HC1中和殘餘物，且隨後在RP-HPLC 上純化以得到產物（22 mg，90.26%)。LCMS (M+H) 458.3。 118321.doc -98- 200804341 據信產物具有基於起始物質之3S立體化學。 實例55 2-氧雜_6_氮雜三環[3·3·1·1(3,7)]癸烷-6·甲酸1-(2•氟_4_[(異 丁氧基羰基）胺基】苯基）哌啶基酯
該化合物係使用類似於實例45之程序來製備。LcmS (Μ+Η): 476.3。 實例56 3-經基-8-氣雜雙環[3.2.1】辛燒-8-甲酸1-(2-氣苯基）旅咬_ 基酉旨
在10 % P d/C存在下’在氫氣球下將3 _經基_ § -氮雜雙環 [3·2·1]辛烷-8-甲酸1-(4-溴_2-氟苯基）哌啶-3_基酯（〇 〇1〇 g，0.000023 mol)於0.5 mL之MeOH中之混合物氫化2 h。濾 出觸媒後，將濾液蒸乾以得到所要產物（8 mg，98.12%)。 LCMS (Μ+Η) 349·2。據信產物具有基於起始物質之“立體 118321.doc -99- 200804341 化學。 實例57 3-羥基_8_氮雜雙環[3·2·1】辛烷-8-甲酸1_(2_氟-4_'6_ [(曱胺 基）幾基】σ比唆-3-基苯基）派咬-3-基醋
IN U Η 用氮將3-羥基-8_氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-(4-溴-2-氟苯基）哌啶-3-基酯（25.0 mg，0.0000585 mol)、N_ 甲基 _5-(4,4,5,5-四甲基- l，3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶_2_甲醯胺 (23·0 mg，0.0000878 mol)及碳酸鉀（24.2 mg，0.000176 mol) 於N，N_二甲基甲醯胺（〇」〇 mL，0.0064 mol)中之混合物淨 化5 min。添加[1，1，_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（π)與二 氣甲烷（1:1)(7.17 11^，8.78£-6 111〇1)之複合物後，在120。(：下 將所得混合物加熱4 h。用AcCN及水將反應混合物稀釋，經 由〇·3 U膜過濾。將過濾物施加於rp-HPLC上以產生所要產 物（21 mg，74.5%)。LCMS (Μ+Η) 483.2。據信產物具有基 於起始物質之3S立體化學及3-内構型。 實例58 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8·甲酸1-(2-氟-4·吡啶-3-基 118321.doc -100- 200804341 苯基）旅淀-3-基酉旨
該化合物係使用類似於實例57之程序來製備。LCMS (M+H): 426.2 〇 實例59 3_羥基-8-氮雜雙環[3.2]]辛烷甲酸ι_(2_氟-‘吡啶_4_基 苯基）哌啶-3-基g旨
該化合物係使用類似於實例57之 (M+H): 426.2 〇 程序來製備
° LCMS 實例60 3_羥基-8-氮雜雙環丨3.21】辛烷_8_甲酸l 苯基）哌啶_3_基酯 嘧啶-5-基 H8321.doc 200804341
N〜N 程序來製備
° LCMS 該化合物係使用類似於實例5 7之 (M+H): 427.2 〇 實例61 3-經基-8·氮雜雙環【3.2·!】辛烧·8_甲酸氟_4七甲基 1H-吼基）苯基】略咬基酯
該化合物係使用類似於實例57之程序來製備。LCMS (M+H): 429.2 ° 實例62 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-4，-[(環丙胺基）羰 基】-3-氟聯苯-4-基旅咬-3-基酯 118321.doc -102- 200804341
該化合物係使用類似於實例57之程序來製備。LCMS (M+H): 508.2。 實例63 3-羥基_8_氮雜雙環[Hi】辛烷_8-甲酸3^(4-(6-[(二甲胺基） 幾基】吸啶-3-基）-2-氟苯基）哌啶-3-基酯
該化合物係使用類似於實例57之程序來製備。LCMS (M+H): 497.2 〇 實例64 3_經基氮雜雙環[3.2.1】辛烷-8-甲酸1-(4-(6-[(乙胺基）羰 基】ϋ比咬_3_基）-2-氟苯基）派啶-3-基酯 118321.doc 200804341
Η 該化合物係使用類似於實例57之程序 (Μ+Η): 497.2 〇 實例65 3_羥基氮雜雙環[3·2·1】辛烷-8-甲酸u(4 羰基】吼啶-3-基）-2-氟苯基）哌啶-3-基輯V 0
來製備。LCMS
[(二乙胺基）
該化合物係使用類似於實例57之程序 (M+H): 525.3 〇 實例66 3_羥基_8_氮雜雙環[3·2·1]辛烷_8_甲酸 故聯苯-4-基】娘唆-3-基醋
來製備。LCMS 、胺基羰基）-3- 118321.doc -104- 200804341
〇，nh2 該化合物係使用類似於實例57之程序來製備。LCMS (M+H): 468.2 〇 實例67 3,5-二氟-4-(3-2·[3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基卜2-側氧 基乙基哌啶-1-基）苯甲腈
步驟1，8-(哌啶-3-基乙醯基)-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-醇鹽酸鹽 向[1-(苐二丁氧基辕基）旅σ定-3-基]乙酸（148.7 mg， 0.00061 1 1 mol)及（3-内）-8-氮雜雙環[3 ·2·1]辛-3-醇鹽酸鹽 (100.0 mg，0.0006111 mol)於Ν，Ν-二甲基曱醯胺（2.00 mL， 0.0258 mol)中之混合物添加六氟磷酸苯幷三唑-1-基氧基參 (二甲胺基）鱗（297·3 mg，0.0006722 mol)。在室溫下，將反 應混合物攪拌15 min，隨後在室溫下，用n，N-二異丙基乙 胺（0.2661 mL，0.00152 8 mol)另外處理 2 h。LCMS指示偶合 118321.doc -105- 200804341 產物之形成，（M+H) 353 ·2。用水將混合物稀釋，隨後用 EtOAc萃取。依次用重碳酸鈉水溶液、水及鹽水將組合有機 層洗滌，乾燥且濃縮至乾燥。在室溫下，用1，4-二噁烷（4. 〇〇 Μ，3·06 mL)中之氯化氫將殘餘物處理4 h。將其濃縮至乾 燥後’將所得HC1鹽直接用於下一步驟（170 mg，96%)。LCMS (M+H) 253.2。 步驟 2· 3,5-二氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8- 基]-2-側氧基乙基旅啶-1-基）苯甲腈。 在100C下，將8_(旅咬-3-基乙醯基氮雜雙環[3 2.1]辛_ 3-醇鹽酸鹽（0.035 g，0.00012 m〇l)、3,4,5_三氟苯甲腈 (0.0209 g，0.000133 mol)及碳酸鉀（〇·〇419 g，0.0003 03 mol) 於N，N_二甲基甲醯胺（0·700 mL，〇.〇〇9〇4 m〇1)中之混合物 加熱隔夜。用水中止後，用Et0Ac萃取混合物。將有機層組 合’依次用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸乾。在RP-HPLC上純 化殘餘物以得到所要產物（36 mg，77%)。LCMS (M+H) 390·2。據信產物具有基於起始物質之3_内構型。 實例68 8-[1-(2-氟-4-硝基苯基）哌啶基】乙醯基_8_氮雜雙環 [3·2·1]辛-3-醇
118321.doc -106- 200804341 在100°C下，將（3-内）-8-(哌啶-3-基乙醯基）-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽（〇.28(^，0.000969 111〇1)、3,4-二氟硝 基苯（0.1 70 g，0.00107 mol)及碳酸鉀（0.335 g，0.00242 mol) 於N，N-二甲基曱醯胺（5.60 mL，0.0723 mol)中之混合物加 熱隔夜。用水中止後，用EtOAc萃取混合物。將有機層組合， 依次用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸乾。在RP — HPLC上純化殘 餘物以得到所要產物（349 mg，92%)。LCMS (M+H) 392.2。 據信產物具有基於起始物質之3-内構型。 實例69 8-[1-(4-胺基-2-氟苯基）哌啶-3-基】乙醯基-8-氮雜雙環 [3.2.1】辛_3_醇
在室溫下，在10% Pd/c存在下，在氫氣球下氟-4-硝基苯基）哌啶_3_基]乙醯基_8_氮雜雙環[3·21]辛_3_醇 (0.36 g，0·〇〇〇92 mol)於5 mL· 之 MeOH中之混合物氫化2 h。 過濾混合物後且將過濾物蒸乾。將殘餘物直接用於下一步 驟。藉由RP-HPLC獲得分析純樣本。LCMS (M+H) 362 2。 據k產物具有基於起始物質之3_内構型。 實例70 [3-氟羥基_8_氮雜雙環基】侧氧基 118321.doc -107- 200804341 乙基哌啶-ι_基）苯基]胺基甲酸甲酯
向8-[ 1-(4-胺基-2-氟苯基）哌啶-3-基]乙醯基-8-氮雜雙環 [3 ·2·1]辛-3-醇（0.030 g，0.000083 mol)及氫氧化鈉於水中之 溶液（1.00 Μ，0.166 mL)於二氣曱烷（0.5 00 mL，0.00780 mol) 中之混合物添加氯曱酸甲酯（0.0118 g，0.000124 mol)。在 室溫下將反應混合物攪拌30 min，且汽提除去二氯曱烷。 在RP-HPLC上純化殘餘物以得到所要產物（32 mg，92%)。 LCMS (M+H) 420.2。據信產物具有基於起始物質之3 -内構 型。 實例71 [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環ρ·2·1]辛_8_基卜2_侧氧基 乙基哌啶-1-基）苯基】胺基甲酸乙酯
LCMS 該化合物係使用類似於實例7〇之程序來製備 118321.doc -108- 200804341 (M+H): 434.3。 實例72 [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-8-基]-2-側氧基 乙基哌啶-1-基）苯基】胺基甲酸丙酯
該化合物係使用類似於實例70之程序來製備。LCMS (M+H): 448.3。 實例73 [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1】辛-8-基】-2-側氧基 乙基派唆-1_基）苯基】胺基甲酸異丙酯
該化合物係使用類似於實例 (Μ+Η): 448.3 〇 實例74 [3_ 氟-4-(3-2-[3-羥基_
70之程序來製備。LCMS 氮雜雙環[3.2.1】辛-8_基卜2_側氧基 118321.doc &gt; 109- 200804341 乙基旅淀-1-基）苯基]胺基甲酸異丁酯
〇 該化合物係使用類似於實例7〇之程序來製備。LCMS (M+H): 462.3 〇 實例75 3-氟-4-(3-(2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-8-基】-2-側氧基 乙基）哌啶-1-基）苯甲腈
CN 步驟1· 8-[哌啶-3-基乙醯基]-8-氮雜雙環[3·2·1]辛乃-醇鹽 酸鹽。 向[(3R)-l-(第三丁氧基羰基）哌啶-3_基]乙酸（1.000 g， 0.004110 mol)及（3 -内）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽 (0.6726 g，0.004110 mol)於N，N-二曱基甲醯胺（I3·4 mL， 0.1 74 mol)中之混合物添加六氟麟酸苯幷三咬-1-基氧基參 (二甲胺基）鱗（2.000 g，〇·〇 〇4 521 mol)。在室溢下，將反應 混合物擾拌1 5 min，隨後在室溫下，用n，N-二異丙基乙胺 118321.doc -110- 200804341 (1·790 mL，0.01028 mol)另外處理2 h。LCMS指示偶合產物 之形成，（Μ+Η) 353·2。用水將混合物稀釋，且用Et〇A(^ 取。依次用重碳酸鈉水溶液、水及鹽水將組合有機層洗滌， 乾燥且蒸乾。在室溫下，用L4-二噁烷（4.00 Μ，20.55 mL) 中之氯化虱將殘餘物處理4 h。將其蒸乾後，將所得HC1鹽 直接用於下一步驟（1.19 g，99·91%)。LCMS (M+H) 25 3.2。 步驟2，3 -氟- 4-(3-(2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8-基]-2- 側氧基乙基）哌啶-1-基）苯曱腈。 在120°C下，將8-[哌啶-3-基乙醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽（0.020 g，0.000069 mol)、3,4·二氟苯甲腈（0.0106 g’ 0.0000762 mol)及碳酸鉀（0.0239 g，0.000173 mol)於 n，N- 二甲基甲醯胺（0.400 mL，0.005 16 mol)中之混合物加熱隔 夜。用水中止後，用EtO Ac萃取混合物。將有機層組合，依 次用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸乾。在RP-HPLC上純化殘餘 物以得到所要產物（21 mg，81.64%)。LCMS (M+H): 372.2。 據信產物具有基於起始物質之3R立體化學及3-内構型。 實例76 8-[1-(5•氣_3_氟β比咬基）旅咬-3-基]乙酿基氮雜雙環 [3·2·1]辛-3-醇
H8321.doc -111 - 200804341 在180°C下，將8-[旅啶-3_基乙醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽（27.4 mg，0.0000950 mol)、5-氯-2,3-二氟吡啶 (0.0156 g，0.000104 mol)及 N，N-二異丙基乙胺（〇·〇496 mL， 0.000285 mol)於N-甲基口比略咬酮（0.500 mL，0.00518 mol) 中之混合物微波加熱20 min。將所得混合物施加於 RP-HPLC上以得到所要產物（16 mg，44%)。LCMS (M+H) 382.2 ° 實例77 8-(1-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]哌啶-3-基乙醯基）-8-氮雜雙 環[3.2.1】辛-3_醇
該化合物係使用類似於實例76之程序來製備。lcms (Μ+Η) 398·2 〇 實例78 辛-3-醇 8-[1-(3-氣吡啶_2_基）哌啶-3_基】乙醯基_8氮雜雙環[3·21]
該化合物係使
用類似於κ例76之程序來製備。[CMS 118321.doc -112- 200804341 (M+H) 364.2 〇 實例79 醯基）-8-氮 8-(1-[3-氣_5_(三氟甲基）σ比咬4基卜辰咬I基乙 雜雙環[3.2.1】辛-3-醇
CI
該化合物係使用類似於實例 (M+H) 432.1 〇 實例80 76之程序來製
備0 LCMS 甲基（四氫_2H_哌喃_4_基）胺基甲酸i_(2_氟 咬-3 -基西旨 _4_甲基苯基）哌
向1-(2-氟-4-甲基苯基）哌啶_弘醇（3〇〇 mg，〇.〇〇〇143 mol)(參見實例29)及氯甲酸對硝基苯酯（3〇·3 mg，〇 〇〇〇15〇 mol)於二氯甲烷（0·500 mL，〇〇〇78〇 m〇1)中之混合物添加三 乙胺（0.0999 mL，0.000717 mol)。在室溫下將混合物攪拌 30 min，隨後在室溫下用1甲基四氫-2H_哌喃-扣胺鹽酸鹽 (23·9 mg，0.000158 mol)處理隔夜。蒸乾後，在 RP_Hp]Lc 118321.doc -113- 200804341
上、、、屯化所得混合物以得到所要產物（3丨，59%)。LCMS (M+H) 351.2。據信產物具有基於起始物質之3§立體化學。 實例81 ^甲基嗎琳I甲酸H2-氟-4-甲基苯基）旅咬冬基酯
該化合物係使用類似於實例80之程序來製備。LCMS (M+H) 337.2 〇 實例82 3-甲基嗎啉-4_甲酸1-(2，‘二氟苯基）哌啶_3_基酯 V^o
F
LCMS °亥化口物係使用類似於實例80之程序來製備 (M+H) 341.2。 ’ 實例83 甲基（氫哌喃-4-基）胺基甲酸1_(2,4-二氟苯基）哌啶_ 3-基酯 118321.doc -114- 200804341 ζΤΎΌ
F
F 該化合物係使用類似於實例80之程序來製備。LCMS (M+H) 355.2 〇 實例84 (4-羥基環己基）甲基胺基甲酸1-(2,4-二氟苯基）哌啶_3_基酯
OH 該化合物係使用類似於實例80之程序來製備。LCMS (M+H) 369.1 〇 實例85 (4-經基環己基）_甲基胺基甲酸1-(2-氟_4-甲基苯基）哌啶_3- 基酯
OH 該化合物係使用類似於實例80之程序來製備。LCMS (M+H) 365.2 〇
實例A 118321.doc •115· 200804341 11PHSD1之酶檢定 所有活體外檢定都用澄清溶菌液作為11 PHSDl活性源來 執行。藉由離心作用採集表現全長人類liPHSDl之抗原決 定基標籤版之HEK-293瞬間轉染物。將粗略2χΐ〇7個細胞再 懸浮於40 mL之溶解緩衝液（25 mM Tris_HC卜pH 7.5，〇.1 μ NaCl，1 mM MgCl2及250 mM蔗糖）中且溶解於微射流均質 機（microfluidizer)中。藉由離心作用使溶菌液澄清且將上清 液等分且冷凍。 測試化合物抑制11PHSD1係藉由親近閃爍檢定 (Scintillation Proximity Assay，SPA)在活體外評估。以 5 mM 將無水測試化合物溶於DMSO中。在DMSO中將該等者稀釋 至用於SPA檢定之適合濃度。將0.8 pL之化合物之2倍連續 稀釋液點於DMSO中之384孔板上以便包含3 logs之化合物 濃度。將20 kL之澄清溶菌液添加至各孔中。藉由添加20 pL 之於檢定緩衝液（25 mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1 M NaC卜 1 mM MgCl2)中之受質輔因子混合物使反應開始直至400 μΜ NADPH，25 ηΜ 3Η_皮質酮及 0.007%氚核（Triton)X-lOO之最 終濃度。在37°C下，將板培養一小時。藉由添加40 pL之已 用10 μΜ甘珀酸及皮質醇特異性單株抗體預培養之抗小鼠 塗佈SPA珠粒中止反應。在於Topcount閃燦計數器上讀取之 前，在室溫下，將中止板培養最少30分鐘。常規運作無溶 菌液、抑制溶菌液及無mAb之對照組。在該等條件下，在 未受抑制反應中，由11PHSD1降低粗略30%之輸入皮質酮。 根據該檢定，具有小於約20 μΜ之IC5G值之測試化合物視 118321.doc -116- 200804341 為活性的。
實例B 以細胞為主之檢定用於HSD活性 由Ficoll密度離心，自正常人類志願者分離周邊血液單核 細胞（PBMC)。以4x105個細胞/孔將細胞塗於96孔板中之200 叫之AIM V(Gibco_BRL)培養基中。用50 ng/ml重組人類 IL-4(R&amp;D系統）使細胞受激隔夜。第二天早上，在各種濃度 之化合物存在下或無化合物存在下添加2〇〇 nM皮質酮 (σ)。將細胞培養48小時且隨後採集上清液。藉由市售 ELISA(檢定設計）測定皮質酮向皮質醇之轉化。 根據該檢定，具有小於約2〇_之1(：5〇值之測試化合物視 為活性的。 H外，本發明之各種修改對熟習該 項技術者而言將自前女# ^ Λ ^ 】Μ相為明顯的。該等修改亦屬於 申請專利範圍之範疇内。引用 5丨用於本申請案中之包含所有專 利、專利申請案及公開宰 寻 入本文中。 ’案之各參照案以引用之方式全部併 118321.doc -117-

Claims (1)

  1. 200804341 十、申請專利範圍： 1· 一種式la或lb之化合物
    Ar—L·Wq R1 L 丨一L2—R3 Ar—L- R8 R7 r6
    R11 R4 R5 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中·· L為不存在、s(〇)2、s(0)、S、s(o)2nr2、c(o)、c(o)o、 C(〇)〇-(ci-3 伸烷基）或 C(0)NR2 ; L1為 O、CH2 或 NRn ; L2為 CO或 S(〇)2 ; 其限制條件為當L1為NRn時，L2為S02 ; RNSH、c!.6燒基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基； Ar為芳基或雜芳基，各自視情況經1、2、3、4或5個 -W-X-Y-Z取代； Rl 為 Η、C(〇)ORb，、S(0)Ra.、s(〇)NRC.Rd.、s(〇)2Ra,、
    R2為烷基； 118321.doc 200804341 R為H、c!-6烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 其中該等（：！·6烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基中 之每一者視情況經1、2或3個-W，-X，-Y，-Z&gt;R; 或 R3為 NR3aR3l〇R3C ; R3a及R3b係獨立地選自H、cN6烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環烷基，其中該等Ci6烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環烷基中之每一者視情況經1、2或3個 -W、X，U 取代； 或R3a&amp;R3b連同其所連接原子形成冬14員雜環烷 基’其視情況經1、2或3個 R3e為H、C!·6烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 其中該等C!·6烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基中 之每一者視情況經1、2或3個-W，-X，-Y，-Z^R; R4、R5、R6、R7、R8、Ri。及 rh 係獨立地選自 η、 〇C(〇)Ra、〇c(0)ORb、C(0)0Rb’、〇C(0)NRc Rd·、NRC Rd、 NRc’C(0)Ra’、NRc,C(0)0Rb·、S(0)Ra,、S(0)NRc，Rd.、 S(0)2Ra·、S(0)2NW、SRb’、Ci_i()烧基、Cii〇 函烷基、 C2-1G烯基、Cm炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷 基’其中該等Cl-ίο烧基、Ci-10_烧基、C2-10稀基、C2-10 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基中之每一者視 情況經1、2或3個R14取代； 或R1及R3連同其所連接之碳原子及插入-NR2CO-部分 118321.doc 200804341 形成4_14員雜環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R及R5連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或 雜環烧基，其視情況經1、2或3個取代； 或R6及R7連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或 雜環烧基，其視情況經丨、2或3個Ri4取代； 或R8及R9連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或 雜環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R1G及R11連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基 或雜環烧基’其視情況經1、2或3個R14取代； 或R4及R6連同其所連接之碳原子形成3-7員稠合環烷基 或3-7員稠合雜環烷基，其視情況經1、2或3個Ri4取代； 或R6及R8連同其所連接之碳原子形成弘7員稠合環烷基 或3-7員稠合雜環烷基，其視情況經1、2或3個1114取代； 各R14獨立地為_基、C!-4烷基、Cwi烷基、芳基、環 烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、〇Ra，、SRa，、C(0)Rb，、 C(0)NRcRd、（:(0)0Ra,、〇c(〇)Rb’、〇C(0)NRcRd’、 NReRd、NReC(0)Rd’、NRcC(0)0Ra,、NRc’S(0)2Rb’、 S(0)Rb、S(0)NRc’Rd’、S(0)2Rb·或 S(0)2NRc’Rd·; W、W’及W&quot;係獨立地選自不存在、Cl_6伸烷基、C2-6伸 烯基、C2-6伸炔基、〇、s、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S02、SONRl NReCONRf，其中該等(31-6伸烷基、c2_6伸 烯基及C：2·6伸炔基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地 選自鹵基、OH、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、Cw 烷基胺基及CM二烷基胺基之取代基取代； 118321.doc 200804341 X、χ·及X&quot;係獨立地選自不存在、Ci 6伸烷基、c2-dt 稀基、C2.6伸炔基、芳基、環職、雜芳基及雜環烧基， 其中泫等(^·6伸烷基、C2·6伸烯基、c2_6伸炔基、環烷基、 雜芳基及雜裱烷基中之每一者視情況經i、2或3個獨立地 選自以下各基中之取代基取代：鹵基、CN、N〇2、〇H、 Cw烷基、CwiS烷基、c2-8烷氧基烷基、Cm烷氧基、Cm 鹵烷氧基、C2_8烷氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、 C(0)0Ra、C(0)NReRd、胺基、Ci-4烷基胺基及c28二烷基 胺基； γ、γ’及γ&quot;係獨立地選自不存在、Ci 6伸烷基、c2 6伸 烯基、（：2_6伸炔基、〇、s、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S02、SONRe及NReC0NRf，其中該等Cl』烷基、c26伸 浠基及C2_6伸炔基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地 選自鹵基、OH、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、c1-4 烷基胺基及C2·8二烷基胺基之取代基取代； Z、Z’及Z&quot;係獨立地選自η、鹵基、CN、N02、〇H、Cb4 烧氧基、Ci_4鹵烧氧基、胺基、Cw烧基胺基、〇：28二烧基 胺基、Cw烷基、C：2·6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜 芳基、雜環烷基、鹵硫基、CN ' N02、0Ra、SRa、C(；0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、〇C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、 NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、 S(0)Rb、S(〇)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd，其中該等 Cl 6 烧基、Cw浠基、C2·6快基、芳基、環烧基、雜芳基及雜 環烷基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地選自以下各 118321.doc 200804341 基中之取代基取代：鹵基、Ci-6烷基' C2-6烯基、C2_6炔基、 C〗_4 _烧基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環院基、ί硫基、 CN、Ν02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb、〇C(0)NReRd、NReRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2RlS(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之-W-X-Y_z視情況形成3-14 員環烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3個 -W'X&quot;-Y&quot;-Z&quot;取代； 其中兩個連接至相同原子之-冒，-又，4，-2，視情況形成 3-14員環烧基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3個 取代； 其中-W-X-Y-Z不為Η ; Ra及Ra·係獨立地選自H、Ci 6烷基、Ci 6鹵烷基、Cw 烯基、Cw炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中該等cN6烷基、Cl-6i烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、 衣烷基、雜芳基及雜環烷基中之每一者視情況經〇h、胺 f _基、CN6烧基、cK6函烧基、芳基、芳基烧基、雜 芳基雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 、RlRb’係獨立地選自H、Cw烷基、Cl_6齒烷基、b 稀基、C2.6炔基、芳基、環烧基、雜蒡基、雜環烧基、芳 基烷基、雜方基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 118321.doc 200804341 中該等Cw烷基、Cw鹵烷基、C2·6烯基、C26炔基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經 OH、胺基、鹵基、cN6烷基、cN6鹵烷基、（:κ鹵烷基、 芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、環烧基或雜環 烷基取代； …及Rd係獨立地選自Η、Cmg烷基、Cl-6 _烷基、c2 6 烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等c^o烷基、Cw鹵烷基、CM烯基、c2-6炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烧基烧基及雜環烧基烧基中之每一者視情況經〇H、胺 基、i基、cN6烷基、（^·6_烷基、c^ii烷基、芳基、芳 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或…及以連同其所連接之&gt;^原子形成4員、5員、6員或7 員雜環烷基； Re&amp;Rd係獨立地選自Η、Cuo烷基、Ci.6鹵烷基、c2.6 烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等C^o烷基、C!·6鹵烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烧基烧基及雜環烧基烧基中之每一者視情況經0H、胺 基、li基、cN6烧基、c!-6鹵烷基、Cw鹵烷基、芳基、芳 基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 118321.doc -6- 200804341 或Re&amp;Rd’連同其所連接之]^原子形成4員、5員、6員或 7員雜環烷基； …及Rf係獨立地選自Η、Cl.1G烷基、Cl-6 _烷基、C2 6 烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中忒等CN10烷基、C!·6鹵烷基、（：2·6烯基、c2-6炔基、芳基、 雜芳基、環烧基、雜環烧基、芳基烧基、雜芳基燒基、 環烷基烷基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經〇H、胺 基、齒基、C!_6烷基、Cw鹵烷基、（^6_烷基、芳基、芳 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re及Rf連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或7 員雜環烷基； 、CN、N02、CCCONHdCu烷基；且 q為〇、1或2 ; 其限制條件為·· ⑷當該化合物具有式ia ; 9為！；[為c(0)CH2 ; L1為 CH2，· L2為 S(0)2 ; R4、R5、R6、R7、r8、R9、Rl0及 Rll各 為H , R3為NR3aR3b ;且R3a及尺315連同其所連接之N原子形 成視情況經取代4-14員雜環烷基時，則R3不為經雜芳基取 代之哌啶基，其中該雜芳基視情況經芳基烷基取代； (b)當該化合物具有式la，q為〇，l為C(0)CH2，R3為 NR3aR3b且反以及連同其所連接之N原子形成視情況經 取代4-14員雜環烧基時，則Ar不為視情況經取代之芳基； (幻當該化合物具有式la，q為〇，L為C0或S(0)2，R3為 118321.doc 200804341 NR3aR3ba R3a&amp; 連同其所連接之N原子形成視情況經 取代4-14員雜環烷基時，則r4、r5、r6、r7、r8、r9、 R10 及 R11 甲之每一者各不為 〇c(〇)Ra·、〇c(〇)〇Rb，、 C(0)0Rb’或 0C(0)NRe’Rd,;且 ^化口物具有式Ia,q為〇，L為不存在，…為 NR3aR3b R3a 3b 次K連冋其所連接原子形成視情況經 取代4_14員雜環烷基時，則R3 土才只j κ不為視情況經取代之哌嗪基 或視情況經取代之3·側氧基_哌嗪基。 2· 如清求項1之化合物，或豆醫雖/ 又八醫梁學上可接受之鹽，其中L 為 S(0)2 〇 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L· 3 ·如請求項1之化合物 為不存在。 4. 如請求項1之化合物， 為CO。 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L· 5. 6. 8. 如請求項1之化合物， 為Ο且L2為CO。 如請求項1之化合物， 為 CH2il2為 CO。 如請求項1之化合物， 為 CH2iL2為 s(0)2。如請求項丨之化合物， 為 NH且 L2為 S(0)2。 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 9.:==r二 118321.doc 200804341 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基或雜環烷基烷基。 ίο. 11. 12. 13. 14. 15. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rl 為H、Cw烷基或Cw鹵烷基。 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為NR3aR3b且！^3及R3b連同其所連接之子形成4_14員 雜環烷基，其視情況經1、2或3個取代。 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R R、R6、R7、R8、R9、R1G 及 R11係獨立地選自 H、、 NReC(0)Ra，、NRc’C(〇)〇Rb·、s(〇)Ra.、s(〇)NRC，Rd·、 _S_NRH SR、基、^ ^ 烧基、 C^G烯基、Cm炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、方基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷 基。 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，1中 R4、R5、R6、R7、R8mRn_^i^H/Cl.6 烷基Cw鹵烷基、c：2 6烯基、C2 6炔基、芳基、環烷基、 雜方基、雜環烧基、芳隸基、雜芳基院基、環炫基烧 基及雜環烷基烷基。 如4請求項1之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽，直中 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R、Rn_iL_H、Cl.6 院基、C1·6鹵炫基、C2-6烯基及c2-6炔基。 如請求項1之化合物’或其醫藥學上可接受之趟，苴中 R4、〜、R' R、R9、R、Rll係獨立地選二心 118321.doc 200804341 烷基及CN6 _烧基。 16. 17. 18. 如明求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q 為0或1。 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q 為1 〇 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該 化合物具有式II :
    其中R3a及R3b連同其所連接之N原子形成4-14員雜環烷 基’其視情況經1、2或3個-W，-X，-Y，-Z，*R。 19. 20. 21. 22. 如明求項1 8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 該雜環烷基之成環原子係選自N、C及〇。 如請求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 為不存在、S(0)2或CO。 如請求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q 為〇或1。 如睛求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 該化合物具有式III :
    III 118321.doc 200804341 其中環B為4-14員雜環烷基，其視情況經1 、 1,0^，-2，取代。 、&amp; 、2 或 3 個 其中L 其中 23.如請求項22之化合物，或其醫藥學上可接受之骑 為不存在、S(0)2或CO。 24·如請求項22之化合物，或其醫藥學上可接受之_ 該化合物具有式IVa、IVb、IVc或IVd :
    IVc
    25如請求項24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B之成環原子係選自N、C及Ο。 26·如請求項24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、8-氮雜雙環[321]辛 8-基、9-氮雜雙環[3·3·1]壬-9-基或2-氧雜-6_氮雜三環 [3.3.1.1(3,7)]癸-6-基’各自視情況經1、2或3個-\\^，·^，- Υ^Ζ’取代。 27·如請求項24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環Β經1個〇Η取代。 28.如請求項24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 118321.doc 11 - 200804341 該化合物具有式IVa或式IVb。 29. 30. 31. 32. 33. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar 為視情況經1、2、3、4或5個-W-Χ-Υ-Ζ取代之芳基。 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar 為苯基或萘基，各自視情況經1、2、3、4或5個_冒^名 取代。 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar 為苯基或萘基，各自視情況經丨'2、3、4或5個獨立地選 自以下各基中之取代基取代：鹵基、CN、N〇2、Cw烷氧 基雜芳基氧基、C2·6炔基、Cw _烷氧基、NRcC(〇)Rd、 NRCC(0)0Ra、C⑼NRCRd、NRCRd、NRes⑼2Rb、Cl』 烷基、Cw烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該等ci 6 烷基、芳基及雜芳基中之每一者視情況經i、2或3個獨立 地選自以下各基中之取代基取代：齒基、Ci_6烷基、Cm _ 烷基、CN、N02、OM、SRa、C(〇)NRCRd、NRec(〇)Rd 及 C〇〇Ra 〇 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar 為苯基或萘基，各自視情況經卜2、3、4或5個獨立地選 自以下各基中之取代基取代：鹵基、Cn、Nq2、 fc(〇)Rd、NReC(〇)〇Ra、NRCRd、Ci-6烷基、芳基 ^ 雜 芳基，其中該等芳基及雜芳基中之每一者視情況經i、2 或3個獨立地選自Cl·6烷基及c(〇)NReRd2取代基取代。 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中沿 為視情況經1、2、3、4或5個-W-X_Y-Z取代之雜芳基。 118321.doc 12 200804341 34·如請求化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基中之取 代基取代之雜芳基：鹵基、CN、n〇2、Cm烷氧基、雜芳 基氧基、C2-6炔基、Cw _烷氧基、NReC(0)Rd、 NRCC(〇)〇Ra、C(〇)NRCRd、脈CRd、皿es(〇)2Rb、Ci 4 鹵 烷基、Ci·6烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該等ci 6 烧基、芳基及雜芳基中之每一者視情況經1、2或3個獨立 地選自以下各基中之取代基取代：ώ基、烷基、cl-4 _ 烷基、CN、N02、〇Ra、SRa、C(0)NRcRd、NRcC(0)Rd 及 CO〇Ra 〇 3 5 ·如請求項}之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中μ 為吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、，弘苯 幷°惡一嗤基、異喹琳基或異噁唑基，各自視情況經1、2、 3、4或5個獨立地選自以下各基中之取代基取代：豳基、 CN、N02、Cl-4烷氧基、雜芳基氧基、c2-6炔基、c1-4鹵烷 氧基、NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、C(0)NRcRd、NRcRd、 NReS(〇)2Rb、CMii烷基、Cu烧基、雜環烷基、芳基及 雜芳基，其中該等Cw烷基、芳基及雜芳基中之每一者視 情況經1、2或3個獨立地選自以下各基中之取代基取代： 鹵基、CN6烧基、（^-4 鹵烧基、CN、N02、〇Ra、SRa、 C(0)NRcRd、NReC(0)Rd及 COORa。 36.如請求項！之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基中之取 代基取代之吡啶基：鹵基、CN、N〇2、Cw烷氧基、雜芳 118321.doc -13- 200804341 基氧基、C2-6炔基、Ci-4 _烷氧基、NReC(0)Rd、 NRcC(0)〇Ra、C(0)NW、NRCRd、皿乂⑼#、Ci 4 鹵 烷基、C〗·6烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該等c1-6 烧基、芳基及雜芳基中之每一者視情況經1、2或3個獨立 地選自以下各基中之取代基取代：齒基、Cl-6烷基、Cl-4 鹵烷基、CN、N02、〇Ra、SRa、c(〇)NRcRd、NRcC(0)Rd 及 CO〇Ra 〇 3 7.如請求項丨之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該 化合物具有式Va、Vb或Vc :
    其中： r為 1、2、3、4或 5 ;且 R及11313連同其所連接之N原子形成4-14員雜環烷基， 其視情況經1、2或3個-冒，-1，_丫，-2，取代。 38·如請求項！之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該 化5物具有式Ia · L為Ο ; L2為CO ; q為1 ; r3為NR3aR3b ; 汉為C1-6烧基；且尺31)為4_7員雜環燒基。 39· —種化合物，其選自： 辰X-1-甲酸1-(1-萘基石黃醢基）旅。定基酯； 羥基哌啶-1-曱酸1-(1-萘基磺醯基）哌啶_3_基酯； 鉍基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1_(1_萘基磺醯 118321.doc 200804341 基）哌啶-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-(2·氟-4-硝基 苯基）哌啶-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸胺基-2-氟 苯基）哌啶-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸卜2-氟_4_[(異丙 氧基羰基）胺基]苯基哌啶-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-2-氟_4-[(甲氧 基羰基）胺基]苯基哌啶-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸卜4_[(乙氧基羰 基）胺基]-2-1苯基旅咬-3-基自旨； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷_8_甲酸1-2•氟_4-[(丙氧 基藏基）胺基]苯基派π定-3-基酯； 3_羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷_8-甲酸1-2-氟·4_[(異丁 氧基羰基）胺基]苯基旅唆-3-基8旨； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2^辛烷_8_曱酸 氧基吡咯啶-1·基）苯基]哌啶_3·基酯； 3-經基冬氮雜雙環[3.2.辛烧_8_曱酸叩.氟_4々·側 氧基-1，3-噁唑啶_3_基）苯基]哌啶_3_基酯； 哌啶_1_甲酸i-(4·氰基_2·氟苯基）哌啶-3-基酯； 4_經基錢小甲酸1-…氰基Μ苯基）錢基醋； 3-經基冬氮雜雙環[山]辛烧_8_f i♦氮基 苯基）哌啶-3_基酯； 3-經基錢雜雙環[(環己基幾 118321.doc -15· 200804341 基）胺基]-2-氟苯基哌啶-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷_8-曱酸心[(環戊基羰 基）胺基]-2 -氣苯基旅咬_3_基自旨； 3-經基-8-氮雜雙環[3.2. q辛院_8_甲酸i冬[(環丁基羰 基）胺基]-2-氟苯基旅咬_3_基酯； 3- 羥基-8-氮雜雙環[m]辛烷_8_甲酸卜仁[(環丙基羰 基）胺基]-2-氟苯基哌啶基酯； 旅。定-m[4_(環戊烧幾基_胺基）_2务苯基卜底唆_ 3 -基酉旨； 哌咬小甲酸U(4-氰基_2,6·二氣苯基）娘咬-3-基醋； 土辰定甲酸丨_(4·氰基-2,6-二氟苯基）哌啶-3-基 m y &gt; 土氮雜雙^t3·2·1]辛烷-8-甲酸^氰基-2,6-二 乱本基）哌啶_3_基酉旨· ^基9_氡雜雙環MM心甲-氰基1氟 本基）°辰唆_3、基_ ; 口辰咬小甲酸Κ(2,4-二氟苯基）派咬|基醋； 4 -經基略吟 1 甲酸W2,4_二氟苯基）〇辰咬I基醋； 美w 氮雜雙裱[孓2·1]辛烷I甲酸1-(2,4-二氟笨 基）哌啶-3-基_ ; 3 _ 罗呈 - 9 - Aw ”雙裱^3·3·1]壬烷_9_甲酸^(24·二氟苯 基）哌啶-3-基崎； 口底啶_1_甲酸] (2_鼠甲基苯基）哌啶_3_基酯； 4- 羥基哌啶、】 -甲氟-4-甲基苯基）哌啶_3_基酯； 118321.doc -16- 200804341 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷 苯基）哌啶-3-基酯； -甲酸1-(2-氟·4_甲基 3-羥基-9-氮雜雙環[3.3· η壬燒_9 苯基）哌啶-3-基酯； -8-曱酸κ(3_甲基硝 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛燒 基吡啶-2-基）哌啶—3-基酯； -甲酸Κ(5-胺基_3_甲 3-羥基-8-氮雜雙環[3 .2.1]辛燒_8 基吡啶-2-基）哌啶-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2a]辛烷_8_甲酸1-5_[(甲氧基羰 基）胺基]-3-甲基。比σ定-2-基旅咬-3-基酉旨； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸丨_5_ [(乙氧基幾 基）胺基]-3-甲基π比咬_2·基旅。定-3-基 3-經基-8-氮雜雙環[3·2.1]辛燒_8_甲酸1-3_甲基_5_ [(丙 氧基羰基）胺基]吡啶-2-基哌啶-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-5-[(異丙氧基 幾基）胺基]-3-甲基咕唆-2-基旅咬-3-基酯； 3·羥基-8·氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸1-5-[(異丁氧基 羰基）胺基]·3·甲基吡啶-2-基哌啶-3-基酯； 2-氧雜-6_氮雜三環[3.3丄1(3,7)]癸烷-6-甲酸1_(4-氰基-2-氟苯基）哌啶-3-基酯； 2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1.1(3,7)]癸烷-6-甲酸1_(2-氟-4-硝基苯基）派啶-3-基酯； 2-氧雜-6_氮雜三環[3.3.1.1(3,7)]癸烷-6-甲酸1_(2-氟-4-甲基笨基）哌啶基酯； 118321.doc -17- 200804341 2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1.1(3,7)]癸烷_6-甲酸1-(2,4-二 氟苯基）哌啶-3-基酯； 2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1.1(3,7)]癸烷_6_甲酸1-(4-胺基_ 2 -氟苯基）派咬-3-基醋； 2-氧雜-6-氮雜三環[3_3.1.1(3,7)]癸烷_6_甲酸1-2-氟_ 4-[(甲氧基羰基）胺基]苯基哌啶-3-基酯； 2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1 · 1(3,7)]癸烷-6_甲酸卜4-[(乙 氧基羰基）胺基]-2-氟苯基哌啶-3-基酯； 2-氧雜-6·氮雜三環[3.3.1.1 (3,7)]癸烷甲酸1-2-氟_心 [(丙氧基羰基）胺基]苯基哌啶-3·基酯； 2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1.1(3,7)]癸烷•甲酸1-2-氟-心 [(異丙乳基^厌基）胺基]苯基略。定-3-基_ ; 2- 氧雜-6-氮雜三環[3.3.1· 1(3，7)]癸烷-6-甲酸1-[2-氟-4-(異丁醢基胺基）苯基]派咬-3-基自旨； 3- 經基-8·氮雜雙環[3 ·2·1]辛烧-8-甲酸1-(4-溴-2-氟苯 基）哌啶-3-基酯； 2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1.1(3,7)]癸烷-6_甲酸1-[2-氟-4-(2-側氧基°比咯啶-1-基）苯基]哌啶-3-基酯； 2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1.1(3,7)]癸烷-6_甲酸1-[2-氟-4-(2-側氧基-Μ-噁唑啶-3-基）苯基]哌啶_3_基酯； 2-氧雜-6-氮雜三環[3.3.1.1(3,7)]癸烷_6_甲酸1-[2-氟-4· (2-側氧基-1，3-氧氮雜環己烷-3-基）苯基]旅啶-3-基酯； 2-氧雜-6-氮雜三環[3.3·l·l(3,7)]癸烷-6甲酸l-[2-氟-4-(2-側氧基哌啶-l-基）苯基]哌啶-3基酿； 118321.doc -18· 200804341 2- 氧雜-6-氮雜三環[3.3.1.1(3,7)]癸烷-6-甲酸1_2-氟-4_ [(異丁氧基羰基）胺基]苯基哌啶-3-基酯； 3- 羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-(2-氟苯基）哌 咬-3 -基g旨； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-(2-氟-4-6-[(甲 胺基）幾基]σ比咬-3 _基苯基）旅咬-3 -基醋， 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1_(2_氟-4_°比啶_ 3- 基苯基）派咬-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8_甲酸1彳2-氟吡啶_ 4- 基苯基）派咬-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-甲酸氟嘧啶― 5- 基苯基）派淀-3-基酯； 3-羥基-8-氮雜雙環[m]辛烷-8-甲酸氟甲 基-基）苯基]旅α定-3-基S旨； 3_羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-4’-[(裱丙胺基） 罗炭基]-3-1聯苯-4-基略σ定-3-基S旨； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸卜（4-6-[(二曱胺 基）羰基]吼啶-3-基-2-氟苯基)哌啶-3-基醋； 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸I-(心乙胺基） 夢炭基]°比咬-3 -基-2 _說苯基）α瓜t?定-3 -基S曰’ 3-羥基-8-氮雜雙環[3·2· 1]辛烷-8-甲酸^(心6七二乙胺 基）羰基]吡啶-3-基-2-氟苯基）哌啶-3-基_ ; 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸i_[4 _(胺基羰 基）-3 -敦聯苯-4-基]派咬-3-基酉旨； 118321.doc -19- 200804341 3,5-二氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-側乳基乙基派0定-1 _基）苯甲猜； 8-[1-(2 -氣-4 -琐基苯基）旅°定-3-基]乙酿基-8 -氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-醇； 8-[1-(4 -胺基-2 -氣苯基）略唆-3-基]乙酿基-8-氮雜雙環 [3·2.1]辛-3-醇； [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-側 氧基乙基哌啶-1-基）苯基]胺基甲酸甲酯； [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-側 氧基乙基派啶-1-基）苯基]胺基曱酸乙酯； [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-側 氧基乙基哌啶-1-基）苯基]胺基曱酸丙酯； [3-氟-4-(3-2_[3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-側 氧基乙基哌啶-1-基）苯基]胺基曱酸異丙酯； [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-側 氧基乙基哌啶-1-基）苯基]胺基曱酸異丁酯； 3-氟_4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-側氧 基乙基哌啶-1-基）苯曱腈； 8-[ 1-(5-氯-3-氟吼啶-2-基）哌啶-3-基]乙醯基-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-醇； 8-(1-[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]哌啶-3-基乙醯基）-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-醇； 8-[1-(3-氯啦啶-2-基）哌啶-3-基]乙醯基-8·氮雜雙環 [3·2·1]辛-3-醇； 118321.doc -20- 200804341 8-(1-[3·氯-5-(三氟甲基）吼咬-2_基]〇辰咬1 基）-8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3_醇； — 3-甲基嗎琳-4-甲酸i♦氣_4_甲基苯基）旅咬_3·基顆； 3-甲基嗎啉-4-甲酸^^‘二氟苯基）哌啶基酯； (4-羥基環己基)甲基胺基甲酸i _(2,4_二氟苯基二辰’啶丄 基酉旨；及 (4-經基環己基）-甲基胺基曱酸甲基笨 咬-3 -基酉旨， 或其醫藥學上可接受之鹽。 40· —種化合物，其選自： 甲基（四氫-2H-哌喃-4-基）胺基甲酸^^—氟_4_甲基苯 基）哌啶-3-基酯；及 甲基（四氫-2H-哌喃·4_基）胺基曱酸1-(2,4_二氟苯基）哌 °定-3 -基g旨， 或其醫藥學上可接受之鹽。 41· 一種組合物，其包括如請求項中任一項之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之 載劑。 118321.doc 42· —種活體外調節UpHSD1之方法，其包括將該upHSm 與式la或lb之化合物：
    la lb •21 200804341 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥接觸，其中： L為不存在、s(o)2、s(o)、s、s(o)2nr2、c(o)、c(o)o、 C(0)0-(CN3 伸烷基）或 c(〇)NR2 ; L1為 0、CH2 或 NRn ; L2為 CO或 S(〇)2 ; 其限制條件為當L1為NRn時，L2為S02 ; R、H、Cw烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基； Ar為芳基或雜芳基，各自視情況經1、2、3、4或5個 •W-X-Y-z取代； R 為 Η、C(0)〇Rb、S(0)Ra、S(0)NRe，Rd,、S(0)2Ra、 S(〇)2NReRd、Cl l。烷基、Cnig_ 烷基、烯基、G w 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該等 烷基、鹵烷基、Cm烯基、Cm炔基、芳基、環烷基、 雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷 基及雜％烷基烷基中之每一者視情況經丨、2或3個取 代； R2為11或cN6烷基； R為《、Cb6烧基、芳基、環絲、雜芳基或雜環烧基， -中β等烧基、芳基、環燒基、雜芳基及雜環烧基中 之每一者視情況經1、2或3個-ψ，-χ，·γ，·ζ、κ; 或 R3為 NR3aR3b4〇R3c ; R3aAR3b係獨立地選自η Cl·6烧基、芳基、環烧基、 雜芳基及雜環烷基 其中該等Cl-6烷基、芳基、環烷基、 118321.doc •22- 200804341 雜务基及雜環烧基中之每一者視情況經1、2或3個 或R3a&amp;R3b連同其所連接之N原子形成4-14員雜環烷 基，其視情況經1、2或3個-\¥，-又，-丫，-2，取代； R3e為H、Cw烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 其中該等烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基中 之每一者視情況經1、2或3個-W，-X，_Y，-Z，aR; R4、R5、R6、R7、R8、R9、及 Rn 係獨立地選自 Η、 〇C(0)Ra，、〇C(0)〇Rb.、C(0)0Rb·、〇C(0)NRc Rd·、NRc，Rd，、 NReC(0)Ra·、NRcC(0)0Rb·、S(0)Ra·、S(0)NRc，Rd,、 s(o)2Ra’、s(o)2mie’Rd·、SRb·、Ci i。烧基、函烷基、 C2-10烯基、Cm炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷 基，其中該等Cmo烷基、Ci-i〇齒烷基、c2-1〇烯基、c2-1〇 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烧基、環烧基烧基及雜環烧基烧基中之每一者視 情況經1、2或3個R14取代； 或R及R連同其所連接之碳原子及插入部分 幵&gt; 成4-14員雜環烧基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R及R5連同其所連接之碳原子形成3-14員環烧基或 雜環烧基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R6及R7連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或 雜環烧基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R8及R9連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或 118321.doc -23- 200804341 雜環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R1G及R11連同其所連接之碳原子形成3-14員環烷基 或雜環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R4及R6連同其所連接之碳原子形成3-7員稠合環烷基 或3-7員稠合雜環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R6及R8連同其所連接之碳原子形成3-7員稠合環烷基 或3-7員稠合雜環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 各R14獨立地為鹵基、Cw烷基、Cl-4_烷基、芳基、環 烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、〇Ra，、SRa，、C(0)Rb’、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra’、〇c(〇)Rb.、〇c(〇)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rd·、NRc’C(0)〇Ra·、NRc S(0)2Rb、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb·或 s(〇)2NRcRd’ ； w、W’及W’’係獨立地選自不存在、d-6伸烷基、C2_6伸 烯基、（：2_6伸炔基、〇、s、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S〇2、SONRe及NReCONRf’其中該等Cl_6伸烷基、c2.6伸 晞基及C2·6伸炔基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地 選自鹵基、OH、Cm烷氧基、烷氧基、胺基、Cl-4 烧基胺基及CM二烧基胺基之取代基取代； X、X’及X&quot;係獨立地選自不存在、Cl_6伸烷基、c2_6伸 稀基、C2-6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基， 其中該等伸烷基、C2-6伸烯基、c2_6伸炔基、環烷基、 雜芳基及雜環烷基中之每一者視情況經i、2或3個獨立地 選自以下各基中之取代基取代：鹵基、CN、n〇2、OH、 Ci-4院基、（：ι·4鹵烷基、C2-8烷氧基烷基、Cl_4烷氧基、C】_4 118321.doc -24- 200804341 鹵烷氧基、c2_8烷氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、 C(0)0Ra、C(0)NReRd、胺基、Cm 烷基胺基及 C2.8二烷 基胺基； Y、 Y’及Y&quot;係獨立地選自不存在、Ci.6伸烷基、c2_6伸 烯基、C2-6伸炔基、Ο、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S02、S0NRe及NReC0NRf，其中該等Ci-6伸烷基、C2_6伸 烯基及C2-6伸炔基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地 選自鹵基、OH、Cw烷氧基、Cle4鹵烷氧基、胺基、Cw 烧基胺基及C2_8二.烧基胺基之取代基取代； Z、 Z’及Z&quot;係獨立地選自Η、鹵基、CN、N02、OH、Cw 烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、Cw烷基胺基、C2_8二烷基 胺基、Cle6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜 芳基、雜環烷基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、 NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd，其中該等 Cu 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜 環烷基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地選自以下各 基中之取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 Cw鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、鹵硫基、 CN、N02、0Ra、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ; 118321.doc -25- 200804341 其中兩個連接至相同原子之-w_x_Y_z視情況形成3_14 員％烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經丨、2或3個 取代； 其中兩個連接至相同原子之_|，_乂，_丫，_2，視情況形成 3-14員環烷基或3_14員雜環烷基，其視情況經i、2或3個 -W&quot;-X&quot;_Y&quot;_Z’’取代； 其中-W-Χ-Υ-Ζ不為Η ; 其中 其中-W&quot;-X&quot;-Y&quot;_Z&quot;不為 η ; R及Ra係獨立地選自H、Ci 6烷基、Cu鹵烷基、Cw 烯基、CM炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中該等Cu烧基、Cu鹵烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、芳基、 環烷基、雜芳基及雜環烷基中之每一者視情況經〇H、胺 基、鹵基、Cw烷基、Cw函烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； Rb及Rb·係獨立地選自H、Cw烷基、Cl-6鹵烷基、c2_6 稀基、C2_6炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等Cw烧基、Cw鹵烷基、C2-6烯基、C2·6炔基、芳 基、環烧基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基燒 基、環烧基烧基及雜環烧基烧基中之每一者視情況參τ&lt; OH、胺基、鹵基、Cw烷基、CN6鹵烷基、c1-6_烷基、 芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、環烧基或雜環 烷基取代； 118321.doc -26- 200804341 R及Rd係獨立地選自H、Cl i〇烷基、C16鹵烷基、Cw ,1!1 烯基、C2·6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 ；;i 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等(：!·!〇烷基、Cl·6鹵烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、芳基、 丨 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環燒基院基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經OH、胺 基、ii基、烷基、Cw鹵烷基、Cwi烷基、芳基、芳 基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或RlRd連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或7 員雜環烷基； ReiRd•係獨立地選自Η、Cmo烷基、Cb6鹵烷基、C2.6 烯基、Ch炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等Cmo烧基、cN6鹵烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烧基烧基及雜環烧基烧基中之每一者視情況經〇H、胺 基、i基、cle6烷基、CN6鹵烷基、Cw鹵烷基、芳基、芳 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Ref及Rd’連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或 7員雜環烷基； Rf係獨立地選自Η、Cmo烷基、Cb6 i烷基、C2_6 烯基、Cm炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烧基，其 中該等C^o烷基、Cw鹵烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、芳基、 118321.doc -27- 200804341 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烧基烧基及雜％燒基烧基中之每一者視情況經QH、胺 基、鹵基、Cl-6烧基、Ci·6鹵烧基、Ci-6鹵烧基、芳基、芳 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re&amp;Rf連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或7 員雜環烷基； R^H、CN、N02、qCONHdCw烷基；且 q為〇、1或2。 43·如請求項42之方法，其中該調節為抑制。 44· 一種式ia或Ib之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥 在製造用於治療患者疾病之藥劑中的用途，
    其中： l為不存在、s(0)2、s(0)、s、s(〇)2NR2、C(0)、C(0)0、 C(0)0_(ci-3 伸烷基）或 C(0)NR2 ; L 為 〇、CH2 或 NRn ; L2為 CO或 s(〇)2 ; 其限制條件為當L1為NRn時，L2為S02 ; R為H、Cw烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基； ΑΓ為芳基或雜芳基，各自視情況經1、2、3、4或5個 -W-X-Y-z取代； 118321.doc -28- 200804341 R1為 Η、C(0)0Rb，、S(0)Ra.、S(〇)NRc,Rd,、S(0)2Ra·、 S(0)2NRcRd、Cm〇 燒基、Cm〇 鹵烷基、C21〇 烯基、C2-i〇 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該等 燒基、C^o鹵烧基、Cm烯基、C2_10炔基、芳基、環烷基、 雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷 基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經丨、2或3個Ri4取 代； R2為Η或CN6烷基； R為Η、C!-6烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 其中該等(^-6烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基中 之每一者視情況經1、2或3個 或 R3為 NR3aR3b或 〇R3c ; R3a&amp;R3b係獨立地選自H、Cw烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環烷基，其中該等Cw烷基、芳基、環烷基、 雜芳基及雜環烷基中之每一者視情況經1、2或3個 -Wf-X’-Y’-Zf 取代； 或R3a&amp;R3b連同其所連接原子形成4_14員雜環烷 基，其視情況經1、2或3個-冒，-又，1，-2，取代； R3e為H、Cm烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 其中該等C!_6烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基中 之每一者視情況經1、2或3個_W，-X’-Y，-Z^R; R4、R5、RW、R8、r9、Ri&gt;Ru係獨立地選自 H、 0C(0)Ra、0C(0)0Rb、C(0)0Rb’、〇C(0)NRc Rd，、NRc Rd·、 118321.doc •29- 200804341 NRe.C(0)Ra·、NRc’C(0)〇Rb，、S(0)Ra,、S(〇)NRcRd·、 S(〇)2Ra’、S(0)2nW、SRb’、Cl_1G烧基、烷基、 Cm烯基、C2-1G炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷 基，其中該等c^o烷基、Cl-10鹵烷基、c2 l〇烯基、C210 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基中之每一者視 情況經1、2或3個R14取代； 或R及R連同其所連接之碳原子及插入部分 形成4-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3個1114取代； 或R4及R5連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或 雜環烧基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R6及R7連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或 雜環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R8及R9連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或 雜環烧基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R1G及R11連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基 或雜環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R4及V連同其所連接之碳原子形成弘7員稠合環烷基 或3-7員稠合雜環烷基，其視情況經丨、2或3個尺14取代； 、或R及R連同其所連接之碳原子形成3_7員稠合環烧基 或3-7員稠合雜環烷基，其視情況經丨、2或3個尺14取代； 各R獨立地為齒基、Cl-4燒基、CN4ii烧基、芳基、環 燒基、雜芳基、雜環烧基、CN、N02、〇Ra.、sna,、C(；C〇Ilb·、 118321.doc -30- 200804341 C(0)NRcRd、C(0)0Ra’、〇c(〇)Rb’、〇c(〇)NRcRd’、 NRcRd、NRcC(0)Rd’、NRe,C(0)0Ra,、NRc’S(0)2Rb’、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb’或 S(0)2NRcRd·; W、 W’及W’’係獨立地選自不存在、Ci 6伸烷基、c2 6伸 婦基、〇2_6伸炔基、ο、s、NRe、CO、COO、CONRe、so、 S02、SONRe及NReCONRf，其中該等Cl-6伸烷基、c26伸 烯基及C2·6伸炔基中之每一者視情況經i、2或3個獨立地 選自鹵基、OH、Cw烷氧基、（^4鹵烷氧基、胺基、c1-4 烧基胺基及C2-8二燒基胺基之取代基取代； X、 X’及X’’係獨立地選自不存在、C16伸烷基、（^以申 烯基、C：2·6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基， 其中該等（^_6伸烷基、C2·6伸烯基、c2-6伸炔基、環烷基、 雜芳基及雜環烧基中之每一者視情況經丨、2或3個獨立地 選自以下各基中之取代基取代：鹵基、Cn、N02、OH、 Cm烷基、Cw鹵烷基、c2-8烷氧基烷基、Cl-4烷氧基、Ci 4 鹵烧氧基、C2-8烧氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、 C(〇)〇Ra、C(0)NW、胺基、&amp;烷基胺基及&amp;二烷基 胺基； Y、 Y·及Y’，係獨立地選自不存在、Ci 6伸烷基、^“伸 烯基、匸2_6伸炔基、Q、s、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S〇2、SONRe及NReCONRf，其中該等Ci』烷基、c2 6伸 烯基及CM伸炔基中之每一者視情況經i、2或3個獨立地 選自鹵基、OH、Cw烷氧基、Ci 4鹵烷氧基、胺基、ci 4 烧基胺基及C2·8一烧基胺基之取代基取代； 118321.doc -31- 200804341 Z、Z’及Z&quot;係獨立地選自Η、鹵基、CN、N02、OH、C卜4 烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、Cw烷基胺基、C2-8二烷基 胺基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、芳基、環烧基、雜 芳基、雜環烷基、鹵硫基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、 NRcC(0)Rd &gt; NRcC(0)0Ra ^ C(=NRg)NRcRd ^ NRcC(=NRg)NRcRd -S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd，其中該等 Cw 烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜 環烷基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地選自以下各 基中之取代基取代：鹵基、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、 Cm鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、鹵硫基、 CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb 、OC(0)NRcRd 、NRcRd、NRcC(0)Rd、 NRcC(0)0Ra、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之-\¥1-¥-2視情況形成3-14 員環烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3個 -W’’-X”-Y&quot;-Z’’取代； 其中兩個連接至相同原子之-^^-乂’-丫’-义’視情況形成 3-14員環烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3個 -WM_X&quot;-Y&quot;-Z’’取代； 其中-W-X-Y-Z不為Η ; 其中 其中-W&quot;-X&quot;-Y&quot;-Z&quot;不為 Η ; 118321.doc -32- 200804341 Ra及Ra’係獨立地選自Η、Cw烷基、Cl_6齒烷基、c2-6 烯基、Cl-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中該等Ck烷基、Cj·6鹵烷基、C2-6烯基、c2-6炔基、芳基、 環烷基、雜芳基及雜環烷基中之每一者視情況經OH、胺 基、鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； Rb&amp;Rb係獨立地選自Η、Cb6烷基、Cb6鹵烷基、c2.6 烯基、C：2—6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烧基、雜务基烧基、環烧基烧基及雜環烧基烧基，其 中該等Cw烧基、Ci-6鹵烧基、C2-6烯基、c 2-6快基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經 OH、胺基、鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、Cw鹵烷基、 芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環 垸基取代； RlRd係獨立地選自Η、Cmo烷基、（：1-6鹵烷基、c2e6 烯基、CM快基、芳基、雜芳基、環烧基、雜環烧基、芳 基烧基、雜方基烧基、壞烧基烧基及雜環烧基烧基，其 中該等Cl-ίο烧基、Cl·6鹵烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烧基烧基及雜環烧基烧基中之每一者視情況經〇H、胺 基、鹵基、Cw烧基、Cm函烧基、Ci-6自烧基、芳基、芳 基烷基、雜芳基、雜芳基烧基、環烧基或雜環烧基取代； 或Re及1^連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或7 118321.doc -33- 200804341 貝雜壤烧基； RcjRd•係獨立地選自Η、（：！·!〇烷基、（^·6_烷基、C2.6 烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等C^o烷基、Cw鹵烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烷基烷基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經〇H、胺 基、鹵基、CU6烷基、烷基、Cw鹵烷基、芳基、芳 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或11。’及Rd•連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或 7貝雜ί展烧基； Re&amp; Rf係獨立地選自Η、Cmo烷基、Cb6 i烷基、C2.6 烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等C^o烷基、Cm鹵烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烷基烷基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經0H、胺 基、鹵基、C!_6烷基、（^-6鹵烷基、Cw鹵烷基、芳基、芳 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或…及^/連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或7 員雜環烷基； RgaH、CN、N02、CCCONHzSCu烷基；且 q為〇、1或2 其中該疾病與11 PHSD1之表現或活性相關。 118321.doc -34- 200804341 45.如請求項44之用途，其中該疾病為肥胖、糠尿病、葡萄 糖不耐('生胰島素抵抗力、鬲血^糖症、高血壓、高脂質 血症、認知障礙、癡呆、抑鬱、青光眼、心血管病症、 骨質疏鬆症 '發炎、代謝症候群、動脈粥樣硬化、冠狀 動脈心臟病、2型糖尿病、腎上腺皮質醇過多症、雄激素 過多及多囊卵巢症候群（PCOS)。 46· —種式la或ib之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥 在製造藥劑的用途，
    其中： L為不存在、s(0)2、s(0)、S、s(o)2nr2、c(o)、c(o)o、 C(0)0-(C1-3伸烷基）或 C(0)NR2 ; L1為 O、CH2或NRN ; L2為 CO或 S(0)2 ; 其限制條件為當L1為NRn時，L2為S02 ; R為H、Ci _6烧基、芳基、環烧基、雜芳基或雜環烧基； Ar為方基或雜芳基，各自視情況經1、2、3、4或5個 -W-X-Y-Z取代； R1為 Η、C(0)0Rb·、S(0)Ra·、S(0)NRc Rd·、S(0)2Ra’、 S(0)2NR Rd、C 卜10 烧基、Ci-10 鹵烧基、C2-10 稀基、C2-IO 炔基、方基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳基烧基、 118321.doc -35- 200804341 雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該等a ι〇 烷基、Ci-1G_烷基、I以烯基、炔基、芳基、環烷基丨、〇 雜芳基、雜《基、芳基減、雜芳錢基、環烧基烧 基及雜％烷基烷基中之每一者視情況經丨、2或^固…4取 代； R2為Η或CN6烷基； R3為H、Cl·6烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 其中該等C&quot;烧基、芳基、環烧基、雜芳基及雜環烧基中 之母一者視情況經1、2或3個 或 R3 為 NR3aR3b或 〇R3c ; 、環烷基、 、環烷基、 、2或3個 R3a&amp; R3b係獨立地選自H、Ci-6烷基、芳基 雜芳基及雜環烷基，其中該等Cl-6烷基、芳基 雜芳基及雜環烷基中之每一者視情況經1 或R3a&amp;R3b連同其所連接原子形成4_14員雜環烷 基’其視情況經1、2或3個-W，-X，-Y，-Z&gt;R; R3e為H、C!-6烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基， 其中該等Ci-6烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基中 之每一者視情況經1、2或3個-W，-X，-Y，_Z^R; R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rig及Rn係獨立地選自 H、 〇C(0)Ra’、〇c(〇)〇Rb·、c(〇)〇Rb’、〇C(0)NRc Rd，、NRe,Rd，、 NRcC(0)Ra·、NRcC(0)〇Rb.、S(0)Ra’、S(0)NRcRd·、 S(〇)2Ra·、S(0)2NRcV、SRb’、Cm。烧基、烷基、 C2_1G烯基、Cm炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 118321.doc -36 - 200804341 基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基及雜環烧基烧 基，其中該等Cm烷基、CN10_烷基、C2-10烯基、c2.10 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基中之每一者視 情況經1、2或3個R14取代； 或R1及R3連同其所連接之碳原子及插入_NR2c〇-部分 形成4-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3個r!4取代； 或R4及R5連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基或 雜環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R6及R7連同其所連接之碳原子形成3-14員環烷基或 雜環烷基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R8及R9連同其所連接之碳原子形成3-14員環烷基或 雜環烧基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R1G及R&quot;連同其所連接之碳原子形成3_14員環烷基 或雜環烧基，其視情況經1、2或3個R14取代； 或R4及R6連同其所連接之碳原子形成3_7員稠合環烷基 或3-7員稠合雜環烷基，其視情況經1、2或3個Ri4取代； 或R6及R8連同其所連接之碳原子形成3-7員稠合環烷基 或3-7員稠合雜環烷基，其視情況經1、2或3個1114取代； 各R14獨立地為鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、芳基、環 院基、雜芳基、雜環烧基、CN、N02、ORa，、SRa,、C(0)Rb·、 C(0)NRc’Rd’、C(0)0Ra·、〇c(〇)Rb.、〇c(〇)NRC.Rd·、 NRc’Rd’、NRc’c(〇)Rd·、NRC，c(0)0Ra·、NRC，s(〇)2Rb，、 S(〇)Rb·、S(〇)NRc，Rd，、S(0)2Rb，或 S(0)2NRc，Rd·; 118321.doc -37- 200804341 W、 W1及W’’係獨立地選自不存在、Cl 6伸烷基、c2-6伸 烯基、C2_6伸炔基、0、s、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S02、SONRe及NReC〇NRf，其中該等Cl-6伸烷基、c2-6伸 烯基及C：2·6伸炔基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地 選自鹵基、OH、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、Cm 烧基胺基及C2·8二烧基胺基之取代基取代； X、 X’及X&quot;係獨立地選自不存在、C16伸烷基、c2-6伸 烯基、C2-6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基， 其中該等C!-6伸烷基、伸烯基、c2 6伸炔基、環烷基、 雜芳基及雜環烧基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地 選自以下各基中之取代基取代：鹵基、CN、n〇2、0H、 Cw烷基、Cw鹵烷基、c2-8烷氧基烷基、d 4烷氧基、c1-4 函烧氧基、C2·8烧氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、 c(o)cma、c(o)NReRd、胺基、c1-4烷基胺基及c2_8二烷基 胺基； Y、 Y’及Y&quot;係獨立地選自不存在、伸烷基、C26伸 烯基、c2.6伸快基、〇、s、NRe、CO、COO、CONRe、SO、 S02、SONRe 及 NReCONRf，其中該等c1-6伸烷基、C：2-6 伸 烯基及CM伸炔基中之每一者視情況經丨、2或3個獨立地 選自鹵基、OH、CN4烷氧基、Cy鹵烷氧基、胺基、c14 烷基胺基及C2·8二烷基胺基之取代基取代； z、z及z&quot;係獨立地選自H、鹵基、CN、N〇2、〇H、Cm 烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、4烷基胺基、c2 8二烷基 胺基、Cw烷基、烯基、cw炔基、芳基、環烷基、雜 118321.doc -38- 200804341 芳基、雜環烷基、鹵硫基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、 NRcC(0)Rd、NReC(0)0Ra、C(=NRg)NReRd、NRcC(=NRg)NRcRd、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd，其中該等 Cle6 烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜 環烷基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地選自以下各 基中之取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、 Cm鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、鹵硫基、 CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb&amp;S(0)2NRcRd ; 其中兩個連接至相同原子之-W-X-γ_Ζ視情況形成3_ 14 員環烷基或3-14員雜環烷基，其視情況經1、2或3個 _Wn_X&quot;-Y&quot;-Z’’取代； 其中兩個連接至相同原子之-W’-X，-γ，-ζ，視情況形成 3 -14員環烧基或3 -14員雜環烧基，其視情況經1、2或3個 -W&quot;-X&quot;-Y&quot;-Z&quot;取代； 其中-W-X-Y-Z不為Η ; 其中-\¥，4，-¥，_2，不為1·!; 其中-W&quot;-X&quot;-Y&quot;-Z&quot;不為 Η ; Ra&amp;Ra，係獨立地選自H、C!-6烷基、Cl-6齒烷基、c2—6 烯基、Cm炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其 中忒等Ck烷基、鹵烷基、C2-6烯基、c2-6炔基、芳基、 118321.doc -39- 200804341 環烧基、雜芳基及雜環烧基中之每一者視情況經〇H、胺 基、_基、烧基、Ci_6鹵烧基、芳基、芳基烧基、雜 芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； …及Rb•係獨立地選自Η、Cw烷基、Cw鹵烷基、c2 6 烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等Cw烷基、c!·6鹵烷基、C：2·6烯基、C2_6炔基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經 OH、胺基、鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、Cw鹵烷基、 芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環 烷基取代； RlRd係獨立地選自Η、Cmo烷基、Cb6_烷基、c2_6 烯基、C：2·6快基、芳基、雜芳基、環烧基、雜環烧基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等Cm烷基、Ci·6鹵烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烧基烷基及雜環烧基烧基中之每一者視情況經QH、胺 基、_基、Cw烷基、Cw鹵烷基、Cw鹵烷基、芳基、芳 基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re及Rd連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或7 員雜環烷基； Re·及Rd·係獨立地選自Η、Cb10烷基、Cu鹵烷基、C2_6 烯基、CM炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 118321.doc -40- 200804341 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等C!，烷基、Ci·6鹵烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環燒基烧基及雜環烷基烷基中之每一者視情況經0H、胺 基、鹵基、Cw烷基、〇:1-6鹵烷基、Cl 6鹵烷基、芳基、芳 基燒基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re及…連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或 7員雜環烷基； Re&amp; Rf係獨立地選自Η、Cmo烷基、Cb6鹵烷基、C2_6 烯基、C2·6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該等CN10烷基、Cw鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環燒基烧基及雜環烧基烷基中之每一者視情況經0H、胺 基、鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、Ci-6鹵烷基、芳基、芳 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代； 或Re&amp;Rf連同其所連接之N原子形成4員、5員、6員或7 員雜環烷基； RlH、CN、N02、C^CONHdCw烧基；且 q為0、1或2 ; 忒藥劑係用於治療肥胖、糖尿病、葡萄糖不财性、騰島 素抵抗力、高血糖症、高血壓、高脂質血症、認知障礙、 癡呆、抑鬱、青光眼、心血管病症、骨質疏鬆症、發炎、 代謝症候群、動脈粥樣硬化、冠狀動脈心臟病、2型糖尿 118321.doc -41 - 200804341 〜 病、腎上腺皮質醇過多症、雄激素過多或多囊卵巢症候 群（PCOS)。 118321.doc 42- 200804341 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    la lb 118321.doc
TW096103356A 2006-01-31 2007-01-30 Amido compounds and their use as pharmaceuticals TW200804341A (en)

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