TW200536536A - Pyrazolotriazines as kinase inhibitors - Google Patents

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TW200536536A
TW200536536A TW094105272A TW94105272A TW200536536A TW 200536536 A TW200536536 A TW 200536536A TW 094105272 A TW094105272 A TW 094105272A TW 94105272 A TW94105272 A TW 94105272A TW 200536536 A TW200536536 A TW 200536536A
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Timothy J Guzi
Kamil Paruch
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Description

200536536 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於咐唑幷[l,5-a]三嗪化合物,其可用作蛋白 激酶抑制劑(諸如細胞週期蛋白依賴性激酶、分裂素活化 蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3|8)、檢驗 點激酶-l(nCHK-l,,)、檢驗點激酶-2(f,CHK-2’f)、Aurora激 酶(例如Aurora A、B及C)、蛋白激酶B(例如,絲胺酸/穌胺 酸激酶,諸如AKT1、AKT2及AKT3)之抑制劑及其類似 物)、含有該等化合物之醫藥組合物,及使用該等化合物 及組合物治療諸如癌症、炎症、關節炎、病毒疾病、諸如 阿茲海默症(Alzheimer’s disease)之神經退化性疾病、心血 管疾病及真菌疾病之方法。本申請案主張2004年2月25曰 申請之美國臨時申請案第60/547,685號之優先權。 【先前技術】 蛋白激酶抑制劑包含諸如細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK)、分裂素活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶 激酶3(GSK3/3)、檢驗點激酶- l(nCHK-l”)、檢驗點激酶-2(’,CHK-2n)、Aurora激酶(例如 Aurora A、B及 C)、蛋白激 酶B(例如絲胺酸/酥胺酸激酶,諸如AKT1、AKT2及AKT3) 之抑制劑及其類似物之激酶。蛋白激酶抑制劑例如描述於 M。Hale 等人之 W002/22610 A1 及 Y. Mettey 等人之 J· Med· Chem·,(2003) 46 222-236中。細胞週期蛋白依賴性激酶為 絲胺酸/酥胺酸蛋白激酶,其為細胞週期及細胞增殖背後 之驅動力。個別CDK,諸如CDK1、CDK2、CDK3、 99191.doc 200536536 CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8及其類似物,於細 胞週期進展中執行不同任務且可分類為Gl、S或G2M階段 酶。無控制增殖為癌細胞之一特點,且許多重要的實體腫 瘤中高頻率發生CDK功能誤調節。CDK2及CDK4尤其引起 注意,因為在廣泛多種人類癌症中其活性受到頻繁誤調 節。細胞週期由G1進展至S階段需要CDK2活性,且CDK2 為G1檢驗點關鍵組分之一。檢驗點用以保持細胞週期事件 之正常順序且使細胞反應損害或增殖訊號,而喪失癌細胞 中的正常檢驗點控制有助於腫瘤發生。CDK2路徑在腫瘤 遏抑物功能(例如p52、RB及p27)及致癌基因活化(細胞週 期蛋白E)水平上影響腫瘤發生。許多報導已顯示CDK2之 共活化物、鈿胞週期蛋白E及抑制劑p27分別於乳癌、結腸 癌、非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金 氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、印巢癌及其它癌症 中過度表現或表現不足。已展示其表現之改變與增加之 CDK2活性水平與不良總存活率相關聯。該觀察使CDK2及 其調節路徑成為近幾年引人注目之目標,文獻中報導了大 量腺苷5f-三磷酸鹽(ATp)競爭性小有機分子及肽作為用於 潛在治療癌症之CDK抑制劑。U.S. 6,413,974第一欄第23行 至第15攔第10行提供各種CDK及其與各種類型癌症之關係 的良好描述。 CDK已為人所知。舉例而言,弗萊瑞多(fiav〇pirid〇l)(式 I)係正在接受人類臨床試驗之非選擇性CDK抑制劑,Α· M.
Sanderowicz等人,乂 eh·"· On⑶/. (1998)过,2986-2999。 99191.doc 200536536 CH;
式I 其它已知之CDK抑制劑,例如包括奥羅默辛 (olomoucine)(J. Vesely 等人,£^厂· ,( 1994) 224, 771-786)及羅祠維亭(roscovitine)(l. Meijer 等人,Eur. J· Biochem·,(1997) 241, 527-536)。U.S. 6,107,305描述某些 作為抑制劑之吡唑幷[3,4-b]吼啶化合物。‘ 305專利之一例 示性化合物具有式II :
式II K. S. Kim等人,Med· Chem· 45 (2002) 3905-3927及 WO 02/10162揭示某些作為CDK抑制劑之胺基噻唑化合 物。 π比唑幷嘧啶已為人所知。舉例而言,WO92/18504、 99191.doc 200536536
W002/50079 、 W095/35298 、 W002/40485 、 EP 94304104.6、EP 0628559(等同於美國專利第 5,602,136、 5,602,137及 5,571,813 號)、U.S. 6,383,790,Ckm.尸/^削· Bull·, (1999) 47 928? J· Med· Chem·,(1977)^20, 296, J. Med, Chem,, (1976) 19. 5\Ί 反 Chem. Pharm. Bull·,(1962) JjO 620揭示各種吡唑幷嘧啶。其餘相關公開案為·· WO 03/101993(公開於 2003 年 12 月 11 日)、WO 03/091256(公開 於2003年11月6日)、及DE 10223 917(公開於2003年12月11 曰)。此外,申請中之美國專利申請案第10/654,546、 10/653,776、10/654,168、10/654,163、10/653,868 及 10/776,988號揭示各種吡唑幷嘧啶。 吡唑幷三嗪已為人所知。一些揭示吡唑幷三嗪之公開案 為:WO 99/67247(公開於 1999 年 12 月 29 日)、DE 2900288 Al、WO 02/096348(公開於 2002 年 12 月 5 日)及 WO 02/50079(公開於2002年6月27日)。 現存在對新化合物、調配物、治療及治療與CDK相關的 疾病及病症之療法的需求。因此,本發明之一目的為提供 可用於治療或預防或改善該等疾病及病症之化合物。 【發明内容】 在其許多實施例中,本發明提供一類新穎之吡唑幷[1,5-a]三嗪類化合物作為諸如細胞週期蛋白依賴性激酶之激酶 抑制劑,製備該等化合物、包括一或多種該等化合物之醫 藥組合物之方法,製備包括一或多種該等化合物之醫藥調 配物之方法,及使用該等化合物或醫藥組合物治療、預 99191.doc 200536536 防、抑制或改善與激酶(例如CDK)有關之一或多種疾病之 方法。 、< 於一恶樣中,本申請案揭示一化合物、或該化合物醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,該化合物具有如式⑴所 示之通式結構: R2
h,n、r1 式III R3
其中: R1係選自由Η、烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷 基、NR R、環烧基及環烧基烧基所組成之群,其中 該等烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷 基烷基及芳烷基之每一者可未經取代或視情況獨立經 一或多個可相同或不同之部分取代,各部分獨立選自 由鹵基、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基、 OR6、NR6R7、SR6、S02R6、CN、S02N(R6R7)及 Ν02組 成之群; R為烧基、環烧基、烯基、快基、三氟甲基、、_SR7 、羥烷基、i代烷基、芳基、雜芳基、_基、CN、甲 酿基、硝基、烧羰基、芳烷基羰基、雜芳烷基羰基或 伸烧基-N(R8R9)(其中R8及R9獨立表示Η或烷基,或R8 及R9連同與-N(R8R9)中之氮形成一五至七員雜環); 99191.doc -10- 200536536
方烧基亞續酸基;
R4為烷基、環烷基或雜環基,其中該等烷基、環烷基及 雜環基可未經取代或視情況獨立經1 _4個相同或不同之 取代基取代,各取代基係獨立選自由鹵基、烷基、羥 甲基、經乙基、羥丙基、三氟甲基、〇R6、NR6R7、 SR6、S02R6、CN、S02N(R6R7)及 N02 組成之群; R為H、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環烷基、雜環 基、酸基或雜芳基烧基; R6為Η、烷基或芳基; R7為Η或烷基; R10為鹵基、烷基、羥烷基、三氟甲基、〇R6、NR6R7、 SR6、S02R6、CN、S02N(R6R7)或 N02 ;且 n為〇至4,且當n為2-4時,n部分可相同或不同,各係進 行獨立選擇, 其具有以下限制條件: ⑴當R2為CVC4烷基且r5為η,則以4不為Cl-c4烷基; (ii)當R2為鹵基、CN、甲醯基、硝基、烷羰基、芳烷基 罗炭基、雜芳烷基羰基或伸烷基-N(R8R9),則:⑷R3不為 Η、烧硫基、芳烷硫基、烷基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基 或-NR4R5,及(b)n不為 〇 ; 及(iii)當R2為烷基、環烷基、烯基或炔基時,則R3不為 99191.doc -11 - 200536536 NH( f 基)、N,N(二 γ 基)、 基)。 NH(乙醯基)4N(甲基)(乙醯
式HI之化合物可用作蛋白激酶抑制劑且可用於治療及預 防增殖性疾病,例如癌症、炎症及關節炎。其亦可用於治 療諸如阿茲海默症之神么 心评、、二退化性疾病、心血管疾病、病毒 性疾病及真菌性疾病。 【實施方式】 在只%例中,本發明揭示表示為式⑴之σ比唑幷[丨5叫 三嗪化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋, 其中不同的部分如上文所述。 在另-實施例中,係選自烧基、芳基、雜芳基、雜芳 基烧基、^基或nr6r7,其巾該等烧基、芳基、雜芳 基、雜芳烷基及芳烷基之每一者可未經取代或視情況獨立 經-或多個相同或不同之取代基取代’各取代基係獨立選 自由齒基、烧基、彡基、雜芳基、三氣甲基、〇r6、 NR6R7、SR6、S〇2r6、CN、s〇2N(r6r7)及 n〇2 組成之群。 在另一實施例中,R2為烷基、環烷基、炔基、三氟甲 基、-OR7或-SR7。 在另一實施例中,R3為NR4R5、,〜JR。、 广N,R / 或 人人 R10 〇 在另一實施例中,R4為烷基、環烷基或雜環基,其中爷 等烷基、環烷基或雜環基之每一者可未經取代或視情況獨 立經一或多個可相同或不同之部分取代,各部分係獨立選 99191.doc -12- 200536536 自由ii基、炫基、經甲基、經乙基、經丙基、三氟甲基、 OR6、NR6R7、SR6、S02R6、CN、S02N(R6R7)及 n〇2 組成 之群。 在另一實施例中,r5為H、烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基或雜芳烷基。 在另一實施例中,η為1至2。 在另一實施例中,R6為Η、烷基或芳基。 在另一實施例中,r7為Η或烷基。 在另一實施例中,R10為鹵基、烷基、羥甲基、經乙 基、羥丙基、三氟甲基、OH、NR6R7、SR6、s〇2R6、cn 或 so2nr6r7。 在另一實施例中,Ri係選自由苯基、咪唑基、咪唑 基氧化物、吡啶基、。比啶基_N•氧化物、吡嗪基、吡嗪 基氧化物、苯乙基、吡啶酮…((^士吡啶基、 吡啶_N-氧化物、-(CH2)-吡嗪基、-嗪基_1氧2化 物、_(CH2)-吼啶酮及-(CH2)-咪唑基I氧化物組成之群, 其中該等苯基、味唾基、α比σ定基、σ比。定自同及。比嗓基之每 者可未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同之部 分取代,各部分係獨立選自由i基、曱某、7直 一— |丞 乙基、二鼠甲 基、OH、烧氧基、NH2、SH、s〇2CH3、⑶及 so2nh(ch2)2ch3 組成之群。 在另一實施例中’ R2係選自由甲基、乙基、環丙基、環 丁基、環戊基、乙烯基、-CF3、羥基、甲氧基及乙氧基組 成之群。 99191.doc -13- 200536536 在另一實施例中,η為1。 在另一實施例中,R3係選自由下列物質組成之群· (i) 經經甲基或經乙基取代之旅σ定基; (ii) 經羥甲基或羥乙基取代之吨唤基; (以)經沒甲基或經乙基取代之σ比洛σ定基; (iv) 經羥甲基或羥乙基取代之環己基; (v) 經羥甲基或羥乙基取代之環戊基; (νι)-Ν(Η)(經羥甲基或羥乙基取代之哌啶基); (vii)-N(H)(經經甲基或經乙基取代之環己基); (vm)-N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之環戊基); (ix) -N(H)(經經甲基或沒乙基取代之。比洛σ定基);及 (x) -N(H)[CH(羥甲基)(異丙基)]。 在另一實施例中,R4為烷基或環烷基。 在另一實施例中,R5為Η。 在另一實施例中,R6為Η或烷基。 在另一實施例中,R7為烷基。 在另一實施例中,R10為羥甲基或羥乙基。 在又一實施例中,R1係選自由咪唑基、咪唑基_Ν_氧化 物、吡啶基、吡啶基-Ν-氧化物、吡嗪基' 吡嗪基_Ν_氧化 物、苯乙基、吼啶酮、-(CH2)-。比啶基、_(CH2)_e比啶基_Ν_ 氧化物、-(CH2)-吡嗪基、-(CHA吡啶_及_(现)_吡嗪 基-Ν-氧化物組成之群; R2係選自由甲基、乙基及環丙基組成之群· η為1 ; 99191.doc -14- 200536536 R3係選自由下列物質組成之群: ⑴經羥甲基或羥乙基取代之哌啶基; (ii) 經羥甲基或羥乙基取代之。比嗪基; (iii) 經羥甲基或羥乙基取代之吡咯啶基; (iv) 經羥甲基或羥乙基取代之環己基,· (v) 經經甲基或經乙基取代之環戊基; (vi) -N(H)(經經甲基或羥乙基取代之哌。定基); (vii) -N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之環己基 (viii) -N(H)(經經甲基或輕乙基取代之環戊基); (ix) -N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之0比洛σ定基); (x) -N(H)[CH(羥曱基)(異丙基)]; R4為烷基或環烷基; R5 為 Η ; R6為Η或烷基;且 R7為烷基。
又一實施例揭示表1所示本發明之化合物。 表1
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㈣動物”意謂人類及其它伽物。 ’’烧基"意謂脂族烴基,其可為直鏈或支鏈,且鏈中包括 、勺1至、、、勺20個石反原子。較佳之烧基在鍵中含有約】至約12碳 原子。更佳之烷基在鏈中含有約i至約6個碳原子。支鏈指 諸如曱基、乙基或丙基之一或多個低碳烷基與直鏈烷基連 接。’’低碳烧基’’意謂鏈中具有約1至約6個碳原子之基團, 99191.doc -18- 200536536 其可為直鍵或支鏈。術語,,經取代之烷基,,意謂該烷基可經 一或多個可相同或不同之取代基取代,各取代基係獨立選 自由鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、 烷硫基、胺基、-NH(烷基)、_NH(環烷基)、-N(烷基、羧 基及-C(0)0-烷基組成之群。適當烷基之非限制性實例包 含甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。 炔基思4 έ有至少一個碳_碳三鍵之脂族烴基且其可為 直鏈或支鏈且鏈中包括約2至約15個碳原+。較佳之快基 在鏈中/、有、力2至約12個碳原子;且更佳在鏈中約2至約4 個碳原子。支鏈意謂-或多個諸如甲基、乙基或丙基之低 石反坑基與直鏈快基鏈連接。,,低碳絲”意謂可為直鍵或支 鍵之鍵中有約2至約6個碳原子。適當絲之非限制性實例 包含乙炔基、丙炔基、2·丁炔基及”基丁炔基。術語,,經 取代之块基"意謂該块基可☆ 一 」、、工或夕個可相同或不同之取 代基取代,各取代基係獨 成之群。 、自μ基、方基及環烧基組 π芳基π意謂芳族單環戋多 —夕衣玉衣糸統,其包括約ό至約14 们妷原子,較佳約6至約1〇個 一弋夕加4 m 1 丁 β方基可視情況經 或夕個相同或不同且如本文 代。、态去w甘 疋義之^糸統取代基丨丨取 適吾方基之非限制性實例包含苯基及萘基。 Π雜芳基”意謂芳族置择+、夕w 月方鉍早%或多環環系統, 丨4個碳原子’較佳約5至約1〇個碳原子 括广至、力 之-或多個為除碳之外的元素 "中5亥寻環原子 或硫。較佳雜芳A人古”彳如早獨或組合之氮、氧 敉仫減方基含有約5至 们衣原子。”雜芳基”可視 99191.d〇( -19- 200536536 情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之”環系統 取代基”取代。在雜芳基詞根前之前綴”氮雜”、”氧雜,,或 ”硫雜”分別意謂至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存 在。可視情況將雜芳基之氮原子氧化成相應N_氧化物。適 當雜芳基之非限制性實例包含··处啶基、α比嗪基、咬喃 基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包含Ν-經取代之吡啶_)、 異°惡σ坐基、異嗟嗤基、嗔σ坐基、嗟σ坐基、σ比唾基、咬咕 基、吡咯基、吡唑基、三唑基、丨,2,4_噻二唑基、吡嗪 基、噠嗪基、喹喏啉基、呔嗪基、羥吲哚基、咪唑幷以,^^ 吼咬基、味唾幷[2,^]噻唑基、苯幷呋咕基、吲哚基、氮 雜吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噻吩基、喹啉基、咪唑基、 噻吩幷吡啶基、喹唑啉基、噻吩幷嘧啶基、吡咯幷吡啶 基、咪唑幷σ比啶基、異喹啉基、苯幷氮雜吲哚基、1,2,‘ 二嗪基、苯幷噻唑基及其類似物。術語,,雜芳基,,亦係指部 分飽和雜芳基部分,諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其 類似物。 π芳烷基π或”芳基烷基”意謂芳基-烷基-基團,其中該芳 基及烷基如先前所述。較佳之芳烷基包括一低碳烷基。適 當芳烷基之非限制性實例包含苄基、2-苯乙基及萘基甲 基。連向母體部分之鍵係經由烷基。 ”烷芳基"意謂烷基-芳基-基團,其中烷基及芳基如先前 所述。較佳之烷芳基包括一低碳烷基。適當烷芳基之非限 制性實例為曱苯基。連向母體部分之鍵係經由芳基。 ”環烷基”意謂非芳族單環或多環環系統,其包括約3至 99191.doc '20. 200536536 :ι〇個碳原子’較佳約5至約1〇個碳原子。較佳之環烷基 %、含有約5至約7個環原子。該環烧基可視情況經—或多個 可相同或不同且如上文所定義之”環系統取代基”取代。適 當單環環燒基之非限制性實例包含環丙基、環戍基、環己 基、壤庚基及其類似物。適當多環環烧基之非限制性實例 包含1;:氫萘基、降宿基、金剛烷基及其類似物,以及諸 如一氫印基、四氫萘基及其類似物之部分飽和種類。 ’’鹵素"意謂氟、a、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。 、"環系統取代基”意謂與—芳族或非芳族環i统連接之取 代基’其例如置換該環系統之可用氫。環系統取代基可相 同或不同’各係獨立選自由烧基、稀基、块基、芳基、雜 芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳烷基'雜芳烯基,㈣炔 基、烧基雜芳基、經基、經烧基、烧氧基、芳氧基、芳烧 氧基:醯基、芳醯基、齒基、硝基、氰基、絲、烧氧幾 基、芳氧減、芳燒氧幾基、烧《基、芳伽基、雜芳 石黃醯基、烧硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳貌硫基、雜芳烷 硫基、環烧基、雜環基、_C(=N_叫題2、侍叫媽 、-c(=NH)-NH(貌基)、YiY2N_、m 燒基·、 ΥΐΥ2Ν<:(0)-、YlY2NS〇2-及-S02NYJ2 組成之群,其中 & 及Y2可相同或不同且係獨立選自由氫、烧基、芳基、環烷 ,及芳烧基組成之群。H統取代基”亦可意㈣時置: 裱糸統上兩個相鄰碳原子上之兩個可用氫(各碳上一個氫) 的單獨部分。該種部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二二氧 基、-C(CH3)2·及其類似物,其形成諸如: 99191.doc -21- ⑧ 200536536
之部分 ”雜環基”意謂非芳族飽和單環或多環環系統,其包括約 3至約H)個環原子,較佳約5至約_環原子,其中環系統 上之或夕個&原子為除碳之外的元素,例如單獨或組合 T氮、氧或硫。環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。 較佳雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基詞根前之前綴 "氮雜:,、"氧雜"或”硫雜,,分別意謂作為環原子存在之至少 一個氮、氧或硫原子。雜環基環中之任何-NH可以绪 如-n(B〇c)、_N(CBz)、·Ν(τ〇δ)基團及其類似物之形式經保 護存在;該等保護亦認為是本發明之部分。該雜環基可視 情況經一或多個相同或不同且如本文所定義之”環系统取 代基”取代。可視情況將雜環基之氮或硫原子氧化成相岸 之Ν'氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當單環雜Μ 環之非料m㈣包含_基、対❹、料基、嗎: 基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、M-二噁烷基、四氫呋喃 基、四氫硫苯基、内醯胺、内酯及其類似物。 應注意在本發明含有雜原子之環系統中,相鄰於N、0 或s之碳原子上沒有經基,同時相鄰於另一雜原子之碳上 k有N或S基團。因此,例如在下環·
99191.doc -22- 200536536 其中無-OH直接與標記為2及5之碳連接。 亦應注意互變異構形式,諸如以下部分:
被認為等同於本發明之特定實施例。 ’’炔基烷基”意謂炔基-烷基-基團,其中炔基及烷基如先 g 前所述。較佳之炔基烷基含有低碳炔基及低碳烷基。連向 母體部分之鍵係經由烷基。適當炔基烷基之非限制性實施 例包含炔丙基甲基。 ’’雜芳烷基π意謂雜芳基-烷基-基團,其中雜芳基及烷基 如先前所述。較佳之雜芳烧基含有低碳烧基。適當芳烧基 之非限制性實例包含吡啶基曱基及喹啉-3-基甲基。連向母 體部分之鍵係經由烧基。 ’’羥烷基’’意謂ΗΟ-烷基-基團,其中烷基如先前所述。較 φ 佳之羥烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例包 含經甲基及2_經乙基。 ’’醯基’’意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-,其中 各種基團如先前描述。連向母體部分之鍵係經由羰基。較 佳之醯基含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例包含甲 醯基、乙醯基及丙醯基。 ’’芳醯基’’意謂芳基-C(O)-基,其中芳基如先前所述。連 向母體部分之鍵係經由羰基。適當基團之非限制性實例包 含苯甲醯基及1_萘甲醯基。 99191.doc -23- 200536536 ’’烷氧基’’意謂烷基-ο-基,其中烷基如先前所述。適當 烷氧基之非限制性實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基及正丁氧基。連向母體部分之鍵係經由醚氧。 ’’芳氧基’’意謂芳基基,其中芳基如先前所述。適當 芳氧基之非限制性實例包含苯氧基及萘氧基。連向母體部 分之鍵係經由醚氧。 ”芳烷氧基’’意謂芳烷基-0-基,其中烷氧基如先前所 述。適當芳烷氧基之非限制性實例包含苄氧基及1-萘甲氧 基或2 -奈甲氧基。連向母體部分之鍵係經由驗氧。 ’’烷硫基”意謂烷基-S-基,其中烷基如先前所述。適當烷 硫基之非限制性實例包含甲硫基及乙硫基。連向母體部分 之鍵係經由該硫。 ”芳硫基”意謂芳基-S-基,其中芳基如先前所述。適當芳 硫基之非限制性實例包含苯硫基及萘硫基。連向母體部分 之鍵係經由該硫。 ’’芳烷硫基π意謂芳烷基-S-基,其中芳烷基如先前所述。 適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。連向母體部分之 鍵係經由該硫。 ’’烷氧羰基’’意謂烷基-ο-co-基。適當烷氧羰基之非限制 性實例包含曱氧羰基及乙氧羰基。連向母體部分之鍵係經 由遠#炭基。 ff芳氧羰基”意謂芳基-ο-co-基。適當芳氧羰基之非限制 性實例包含苯氧羰基及萘氧羰基。連向母體部分之鍵係經 由該獄基。 99191.doc -24- 200536536 ’’芳烷氧基羰基”意謂芳烷基-o-c(〇)-基。適當芳烷氧羰 基之非限制性實例為苄氧羰基。連向母體部分之鍵係經由 該幾基。 ’’烷磺醯基”意謂烷基-s(o2)-。較佳之基團為彼等其中烷 基為低碳烷基者。連向母體部分之鍵係經由該磺醯基。 ’’芳磺醯基”意謂芳基-s(o2)-。連向母體部分之鍵係經由 該績醯基。 術語’’經取代π意謂指定原子上之一或多個氫經所示基團 之一選擇置換,其限制條件為不超過實際狀態下指定原子 之正常價,且該取代產生穩定化合物。取代基之組合及/ 或變化體僅當該等組合產生穩定化合物時才許可。’’穩定 化合物’’或’’穩定結構’’意謂化合物充分穩固以經受住從反 應混合物分離至有用純度,及調配成有效治療劑。 術語’’視情況經取代的’’意謂視情況經特定基團、基、部 分取代。 用於化合物之術語經分離’’或”經分離之形式’’係指該化 合物自合成過程或其自然源或其組合分離後之物理狀態。 用於化合物之術語π經純化π或’’以經純化形式’’係指自本文 描述或已為熟練技工熟知之純化過程後得到之該化合物之 物理狀態,其具有充分純度以可藉由本文描述或為熟練技 工熟知之標準分析技術表徵。 亦應注意本文之正文、流程、實例及表格中任何具有不 飽和價數之雜原子假定具有氫原子以平衡價數。 當化合物中之官能基稱為’’經保護的π,此意謂該基團為 99191.doc -25- 200536536 經改質形式,以預防在該化合物經受一反應時該經保護部 位發生不當副反應。普通熟悉此項技術者以及藉由參考諸 士口 T. W. Greene 等人,Protective Groups in organic (1991),Wiley,New York之標準教材應可認知合 適的保護基團。 當任何組成物或式III中存在多於一次任何變量(例如芳 基、雜環基、R2等)時,其在各情況下之定義係獨立於其 於所有其它情況下之定義。 本文所用術語’’組合物’’意欲容納包括特定量特定成份之 產物,及任何直接或間接由特定量特定成份之組合產生之 產物。 本發明之化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。本 文採用之術語”前藥”表示作為藥物前驅體之化合物,將經 投藥至一受驗者後藉由新陳代謝或化學過程經歷化學轉化 以得到式III之化合物或其鹽及/或溶劑合物。一種前藥之 討論提供於 A.C.S. Symposium Series 之 Τ· Higuchi 及 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14. J 及 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche 編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中,兩者皆以引用之方式併入本文中。 ’’溶劑合物’’意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子之 物理性締合。該物理性締合包括不同程度之離子及共價鍵 結,包含氫鍵結合。在特定情況中溶劑合物將能夠分離, 例如當結晶固體之晶格中併入一或多個溶劑分子時。’’溶 99191.doc -26- 200536536 劑合物”容納溶液相及可分離溶劑合物兩者 物之非限制性實例包含乙醇化物、甲醇化物 ’’水合物”為其中溶劑分子為H2〇之溶劑合物。 適當溶劑合 及其類似物。 π有效劑量”或”治療有效劑量”用以描 因而產生所要之治療、改善、抑制或預 發明化合物或組合物。 述有效抑制CDK且 防作用之劑量的本
式⑴之化合物可形成鹽,其亦在本發明之料内。除非 另有說明,本文引用式m之化合物應理解為包含對其鹽之 引用。本文採用之術語"鹽,,表㈣無機及/或有機酸形成之 酸性鹽,及由無機及/或有機驗形成之鹼性鹽。另外,當 式III之化合物既含有鹼性部分(諸如但不限於吡啶或^ 唑),又含有酸性部分(諸如但不限於羧酸)時,可形成兩性 離子内鹽”)且其包含於本文所用術語"鹽,,中。雖然亦可 用其它鹽,但較佳為醫藥學上可接受之(即無毒性、生理 學上可接受的)鹽。例如,可藉由使式ΙΠ之化合物與一定 量(諸如一當量)酸或鹼於介質(諸如鹽沉澱於其中之介質) 或含水介質中反應、隨後進行凍乾來形成式ΙΠ之化合物。 例示性酸加成鹽包含:乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸 鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、 才早腦酸鹽、樟腦續酸鹽、反丁稀二酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴 酸鹽、氫碳酸鹽、乳酸鹽、順丁稀二酸鹽、甲績酸鹽 '萘 磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、 號珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氮酸鹽、f苯績酸鹽 (toluenesulfonate或tosylate)及其類似物。另外,〆般認為 99191.doc -27- 200536536 適於由基本醫藥化合物形成醫藥學上有用之鹽的酸例如討 為於 S · 專尺 ’ Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19 ,P. Gould, International J. 〇f
Pharmaceutics (1 986)11 20 1-21 7 ; Anderson 等人,77ze Practice of Medicinal Chemistry (1996)? Academic Press, New York ;及7726 ㈣ge 華盛頓特區美國食品及藥 物管理局在其網站上)。此等揭示内容以引用之方式併入 本文中。 例示性驗性鹽包含:銨鹽,諸如納鹽、鐘鹽及卸鹽之驗 金屬鹽,諸如鈣鹽及鎂鹽之鹼土金屬鹽,諸如二環己基 胺、第二丁基胺之與有機鹼(例如有機胺)形成的鹽,及與 諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸形成的鹽及其類似物。鹼性 含氮基團以諸如下列物質之試劑四級化:低碳烷基鹵化物 (例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫 酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、 φ 長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂醯基之氯化物、溴 化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基溴及苯乙基溴)及 其它試劑。 所有該等酸性鹽及鹼性鹽意欲作為本發明範疇内的醫藥 學上可接^:之鹽,且認為所有酸性鹽及鹼性鹽等同於供本 發明之目的的游離形式之相應化合物。 本發明化合物醫藥學上可接受之酯包含以下基團:(工) 藉由羥基酯化作用所得之羧酸酯,其中該酯羧酸部分之非 羧酸部分係選自:直鏈或支鏈烷基(例如乙醯基、正丙 9919 丨.doc -28- 200536536 基、第二丁基或正丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基曱基)、芳 烷基(如苄基)、芳氧烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如視 情況例如經鹵素、Cw烷基或Cl_4烷氧基或胺基取代之苯 基);(2)磺酸酯,諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲 . 磺醯基);(3)胺基酸|旨(例如L_纈胺醯基或L_異白胺醯基); (4)膦酸酯及(5)單、二或三磷酸酯。該等磷酸酯可例如進 一步由醇或其反應性衍生物、或由2,3_二((::6_24)醯基 $ 甘油進行酯化。 式III之化合物及其鹽、溶劑合物及前藥可以其互變異構 形式存在(例如fc胺或亞胺基醚)。所有該等互變異構形式 作為本發明之部分涵蓋於本文中。 本發明化合物(包含彼等化合物之鹽、溶劑合物及前藥 以及該等前藥之鹽及溶劑合物)之所有立體異構體(例如幾 何異構體、光學異構體及其類似物),諸如彼等由於不同 取代基上之不對稱碳而存在者,包含對映異構形式(其可 # 在甚至沒有不對稱碳時存在)、旋轉異構形式、滯轉異構 體及非對映體形式涵蓋於本發明之範疇内,位置異構體 (諸如4-吼σ定基及3-。比σ定基)亦涵蓋於其中。本發明化合物 之個別立體異構體(例如)可大體上不含其它異構體,或可 (例如)作為消旋體或與其它所有立體異構體、或其它經選 擇之立體異構體摻混。本發明之對掌性中心可具有如 IUPAC 1974標準所定義之8或R組態。使用術語,,鹽,,、,,溶 劑合物”、”前藥”及其類似物意欲同等應用於本發明化合 之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構 9919l.doc -29- 200536536 體、位置異構體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物及# 藥。 式III之化合物之多晶型形式,及式III之化合物之鹽、溶 劑合物及前藥意欲包含於本發明中。 , 本發明之化合物具有藥理學性質;詳言之,式ΙΠ之化合 物可為蛋白激酶抑制劑,諸如細胞週期蛋白依賴性激酶 (例如 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5及其類似物)、 分裂素活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶 3(GSK3/5)、檢驗點激酶-l("CHK_r)、檢驗點激酶-2(”CHK-2,f) 、Aurora激酶(例如AuroraA、B及C)、蛋白激酶B(例如, 絲胺酸/酥胺酸激酶,諸如AKT1、AKT2及AKT3)及其類似 物之抑制劑。細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)例如包含: CDC2 (CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7及 CDK8。預期式III之新穎化合物可用於諸如癌症、自體免 疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經學疾病/神經退 . 化性疾病、關節炎、炎症、抗增生(例如眼睛視網膜病)、 神經元、脫髮症及心血管疾病之增殖性疾病治療。許多此 等疾病或病症列於先前引用之U.S. 6,413,974,其揭示内容 併入本文中。 更具體言之,式III之化合物可用於治療各種癌症,包含 (但不限於)如下癌症: 癌瘤,包含膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟、肺(包含 小細胞肺癌)、食道、膽囊、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、 甲狀腺、前列腺及皮膚之癌瘤,包含鱗狀細胞癌瘤; 99191.doc -30- 200536536 淋巴系統造血腫瘤,包含白血病、急性淋巴細胞性白血 病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、丁細胞淋巴 瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴 瘤及伯奇氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma); 脊椎系統造血腫瘤,包含急性及慢性骨髓性白血病、骨 髓發育不良徵候群及前骨髓細胞白血病; 間葉細胞源腫瘤,包含纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤; 中樞及周邊神經系統腫瘤,包含星形細胞瘤、神經母細 胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤;及 其匕腫瘤,包含黑色素瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉 瘤、色素性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波濟 氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。 由於CDK於一般細胞增殖調節中之關鍵作用,抑制劑可 充當可有用於治療具有反常細胞增殖特徵之任何疾病過程 的可逆細胞抑制劑,例如良性前列腺增生、家族性腺上皮 增生息肉病,神經纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、 關節k牛皮癬、絲球體性腎炎、血管成形術或血管手術 後再狹窄、肥厚性疤痕形成、發炎性腸疾病、移植排斥反 應、内毒素性休克及真菌感染。 如新近發現,即CDK5涉及τ蛋白質磷酸化作用(乂 (1995) m,741·749)所表明,式m之化合物亦可 有用於治療阿茲海默症。 式ΠΙ之化合物可誘發或抑制細胞凋零。細胞凋零反應在 夕種人類疾病中是異常的。作為細胞凋零調節劑之式ΙΠ之 99191.doc -31 - 200536536 化合物將可用於治療:癌症(包括但不限於彼等於上文提 及之類型)、病毒性感染(包括但不限於疱疹病毒、痘病 毒、艾普斯坦-巴爾病毒(Epstein- Barr virus)、辛德畢斯病 毒(Sindbis virus)及腺病毒),預防AIDS在受HIV感染個體 中之發展、自體免疫疾病(包含但不限於全身性紅斑性狼 瘡症、自體免疫調節之絲球體性腎炎、類風濕性關節炎、 牛皮癬、發炎性腸疾病及自體免疫糖尿病)、神經退化性 _ 病症(包含但不限於阿茲海默氏症、AIDS相關性癡呆、帕 金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、脊骨遠 肌肉萎縮、小腦退化)、骨髓發育不良症候群、再生不良 性貝血·、與心肌梗塞有關之缺血性損傷、中風及再灌注損 傷、心律不整、動脈粥樣硬化、毒素誘發或與酒精相關之 肝病、血液病(包含但不限於慢性貧血及再生不良性貧 血)、肌肉骨骼系統退化性疾病(包含但不限於骨質疏鬆症 及關節炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、囊腫性纖維化、多 φ 發性硬化、腎臟病及癌症疼痛。 式III之化合物作為CDK抑制劑可調整細胞RNA& DNA合 成水平。該等藥劑將因此可用於治療病毒性感染(包含但 不限於HIV、人類乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、艾 普斯坦-巴爾病毒、辛德畢斯病毒及腺病毒)。 式ΙΠ之化合物亦可用於化學預防癌症。化學預防係定義 為藉由阻斷起始誘變事件或阻斷已遭受損害之癌前細胞進 程或抑制腫瘤復發來抑制侵襲性癌症發展。 式III之化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。 99191.doc -32- 200536536 式III之化合物亦可充當其它蛋白激酶例如蛋白激酶c、 her2、raf i、MEK1、MAP激酶、EGF受體、pDGF受體、 腹受體、PI3激酶、weel激酶、Src、AM之抑制劑,且因 . 此有效治療與其它蛋白激酶關聯之疾病。 • 纟發明之另—態樣為—治療患有與CDK有關之疾病或症 狀的哺乳動物(例如人類)之方法,其係藉由向該哺乳動物 投與治療有效劑量之至少一種式m之化合物、或該化合物 φ 之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 式III之化合物之較佳劑量為約〇〇〇1至5〇〇毫克/公斤體重 /天。式III之化合物、或該化合物醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或酯之尤其較佳劑量為約001至25毫克/公斤體重 /天。 本叙明之化合物亦可與一或多種抗癌治療(諸如放射療 法)及/或選自由以下藥劑所組成之群的一或多種抗癌藥劑 、、且a (共同或依序投藥)使用··、細胞抑制齊!、細胞毒素劑(諸 籲如但不限於DNA交互劑(諸如順氯胺鉑或亞德裏亞黴素 (doxorubicin)));紫杉烷(例如紫杉德(MW)、紫杉 醇);拓撲異構酶π抑制劑(諸如依託泊苷(et〇p〇side));拓 撲異構酶I抑制劑(諸如伊立替康(irin〇tecan)(或cpTei D、 凱普斯達(camptostar)或拓朴替康(top〇tecan));微管蛋白 父互作用劑(諸如太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇(docetaxel)或 埃博黴素(epothilones));激素劑(諸如他莫西芬 (tam〇xifen));胸苷酸合酶抑制劑(諸如5_氟尿嘧啶),·抗代 藥物(5者如甲胺喋呤(meth〇xtrexate));烷基化劑(諸如替 99191.doc -33- 200536536
莫唾胺(temozolomide)(TEMODARTM 購自 Schering-Plough Corporation,Kenilworth,New Jersey)、環碌醯胺);法呢基 (farnesyl)蛋白轉移酶抑制劑(諸如8八尺八8人111^(4-[2-[4-[(111〇-3,10_二溴-8-氯-6,11-二氫-511-苯幷[5,6]環庚[1,2-1)] 吡啶-11-基-]-l-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲醯胺,或購 自 Schering-Plough Corporation,Kenilworth,New Jersey 之 SCH 66336)、吉西他濱(tipifarnib)(購自 Janssen Pharmaceuticals之 Zarnestra® 或 R115777)、L778,123(Merck & Company,Whitehouse Station,New Jersey之法呢基蛋 白轉移酶抑制劑);BMS 214662(Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals,Princeton,New Jersey之法呢基蛋白轉移 酶抑制劑);訊號傳導抑制劑(諸如艾瑞莎(Iressa)(購自英
國 Astra Zeneca Pharmaceuticals)、它赛瓦(Tarceva)(EGFR 激酶抑制劑)、抗EGFR抗體(例如C225)、格列衛 (GLEEVEC™) (Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey之C-abl激酶抑制劑);干擾素,諸如内含子(購 自Schering-Plough Corporation)、聚乙二醇化内含子(購自 Schering-Plough Corporation);激素療法組合;芳香酶組 合;ara-C、阿黴素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)及吉西 他濱(gemcitabine)) 〇 其它抗癌(亦稱抗腫瘤)劑包含但不限於:尿嘧啶芥 (Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、異環鱗醯胺、美法 余(Melphalan)、苯丁 酸氮芥(Chlorambucil)、σ底泊漠烧 (Pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、 99191.doc -34-
200536536 白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、環己亞硝脲 (Lomustine)、鏈佐星(Streptozocin)、氮烯唑胺(Dacarbazine)
、尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-疏基嘌 呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓(fludarabine)磷酸鹽、奥賽力 鉑(oxaliplatin)、亞葉酸(leucovirin)、奥賽力鉑(益樂鉑定 (ELOXATINtm),購自法國 Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals) 、噴司他丁(Pentostatine)、長春花驗、長春新驗、長春地 辛(Vindesine)、博萊黴素(Bleomycin)、放線菌素 D(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、亞德裏亞黴 素、表柔比星(Epirubicin)、黃膽素、光神黴素(Mithramycin) 、脫氧柯福黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素C、L_天冬 醯胺酶、替尼泊武(Teniposide) 17 α -乙快雌二醇、己烯雌 驗、睾S同、潑尼松(prednisone)、氟輕甲睾酮、屈他雄_丙 酸S旨(Dromostanolone propionate)、睾内自旨、乙酸甲地孕酮 (Megestrolacetate)、甲潑尼龍(Methylprednisolone)、甲基 睾甾_、潑尼龍、去炎松(Triamcinolone)、氯三芳乙烯 (Chlorotrianisene)、經孕酮、安魯米特(Aminoglutethimide)、 雌氮芬(Estramustine)、乙酸甲經孕酮(Medroxyprogesteroneacetate) 、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬 (Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順氯胺鉑、卡波鉑 (Carboplatin)、經基脲、安吖唆(Amsacrine)、甲基苄肼 (Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone) 、左旋四咪口坐(Levamisole)、納維苯(Navelbene)、阿那曲 口坐(Anastrazole)、來曲唾(Letrazole)、卡西他賓(Capecitabine) 99191.doc -35- 200536536 、雷洛芬尼(Rel0xafine)、卓洛芬尼⑴⑹咖㈣或三 聚氰胺。 N > 當向需要該投藥之患者投與—組合療法時,該組合之治 :#劑’或包括該等治療劑之—或多種組合物可以任何次序 .投樂’諸如依序、並行、共同、同時及其類似方式。在該 組合,法中不同活性部分之劑量可為不同量(不同劑量)或 相同量(相同劑量)。因此,為非限制性說明之目的,式爪 籲之化合物及額外治療劑可於單一劑量單位(例如谬囊、鍵 劑及其類似物)中存在固定量(劑量)。該種含有固定量之兩 種不同活性化合物之單一劑量單位商業實例為 VYTORIN®(^lt i Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth,New Jersey)。 若凋配成固定劑量,該等組合產品採用本文所述劑量範 圍内之本發明化合物’及另一醫藥學活性藥劑或在其劑量 範圍内之治療。舉例而言,已發現CDC2抑制劑歐羅目辛 • (olomucine)與已知的細胞毒素劑協同作用誘發細胞凋零(乂 心"&z·,(1995) IM,2897)。當組合調配物不適合時,式 III之化合物亦可與已知之抗癌劑或細胞毒素劑依序投藥。 本發明不限於投藥順序;式III之化合物可在已知之抗癌或 細胞毒素劑投藥之前或之後而投藥。舉例而言,細胞週期 蛋白依賴性激酶抑制劑弗萊瑞多之細胞毒素活性受與抗癌 片’J才又表之順序影響,C㈣( 1 997) 57, 3375。該 等技術既在熟習此項技術者又在主治醫師之範圍内。 因此’在一態樣中,本發明包含組合,其包括一定量至
99191.doc -36- 200536536 少-種式III之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 或酉曰及疋里列於上文之抗癌治療及抗癌劑中之一或 夕種,其中化合物/治療之量產生所要治療效果。 έ本發明化合物之藥理學性質可由大量藥理學檢定確認。 隨後所要描述之例示性藥理學檢定可以本發明之化合物及 其鹽進行。 本發明亦係針對醫藥組合物,其包括至少—種式m之化 合物,或該化合物醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋及 至少一種醫藥學上可接受之載劑。 對於由本發明描述之化合物製備醫藥組合物而言,惰性 醫藥學上可接受之載劑彳為固體或液體。目態製劑包含散 劑、錠劑、可分散難、膠囊、藥囊及栓劑。散劑及旋劑 可匕括、力5至約95百分比之活性成份。適當之固體載劑在 此項技術中已為人所知,例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 糖或乳糖。錠劑、散劑、藥囊及膠囊可用作適於口服投藥 之固體劑型。醫藥學上可接受之載劑及各種組合物之製造 方法的實例可發現於Α· Gennar〇(編),及㈣峋⑽〜 簡⑽",第 18 版,(199〇),
Publishing Co·,Easton,Pennsylvania。 液態製劑包含溶液、懸浮液及乳液。作為一實例可提及 用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液或添加甜味劑及遮 光劑以用於Π服溶液、懸浮液及乳液。液態製劑亦可包含 用於鼻内投藥之溶液。 適於吸入之氣霧劑製劑可包含溶液及粉末狀固形物,其 99191.doc -37- 200536536 可與醫藥學上可接受之載劑組合,諸士 ^ 口渚如惰性壓縮氣體,例 如氮氣。 亦包含固態製劑’其意欲僅在使用前轉化成用於口服或 非經腸投藥之液態製劑。該等液態形式包含溶液、歸浮液 及乳液。 " 本發明之化合物亦可經皮傳送。經皮組合物可採取乳 霜、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式 〜巧五可包含於此項技術 中用於此目的之習知基質或儲槽型經皮貼片中。 本發明之化合物亦可經皮下傳送。 該化合物較佳經口服或靜脈内投藥。 该醫藥製劑較佳為一單位劑型在 N i 在邊型式中,該製劑細 分為含有適當量活性組分之合適尺寸單位劑量(例如有效 劑量)以達成所要目的。 根據特殊應用’單位劑量製劑中活性化合物之量可約【 ^改變或調節至約_叫,較佳約! mg至約50mg,更佳 約1 mg至約25 mg。 —所㈣之實㈣量可視患者要求及受治療症狀嚴重性而 疋進订改變。針對一特殊情況確定適當給藥方案係在此項 技術範圍内。為方便起見’每曰總劑量可按要求分開且一 天内按份投藥。 旦投與本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之劑 里及頻率應根據主治臨床醫生考慮諸如患者年齡、症狀及 尺寸以及受治療病狀嚴重性而進行調整。用於口服投藥之 典型推薦日常給藥方案可在約1毫克/天至約500毫克/天之 99191.doc -38- 200536536 範圍内,較佳1毫克/天至200毫克/天,分成兩至四份分開 劑量。 本發明之另一態樣為一套組,其包括治療有效劑量之至 少一種式III之化合物,或該化合物醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或酯及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 本發明之另一態樣為一套組,其包括一定量至少一種式 III之化合物、或該化合物醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或酯及一定量至少一種上文所列抗癌療法及/或抗癌藥 劑,其中該等兩種或兩種以上成分產生所要治療效果。 本發明於本文所揭示者由以下製備方法、建議路徑及實 例所例示,其不應理解為限制揭示内容之範疇。替代性機 械路徑及類似結構對熟習此項技術者應顯而易見。 當給出NMR資料時,1Η光譜獲得於Varian VXR-200 (200 MHz,4),Varian Gemini-300 (300 MHz)或 XL-400 (400 MHz)上,且以自Me4Si之低磁場ppm方式與順便說明之質 子數、多重度及以赫茲為單位之偶合常數一起記錄。當給 出 LC/MS資料時,使用 Applied Biosystems API-100質譜儀 及 Shimadzu SCL-10A LC 柱進行分析:Altech 鉑 C18,3微 米,33 mm X 7 mm ID ;梯度流:〇 min - 10% CH3CN,5 min - 95% CH3CN,7 min - 95% CH3CN,7.5 min 10% CH3CN,9 min-停止,且給出滯留時間及觀測到之母離 子。 下列溶劑及試劑可以其縮寫引用:
薄層層析法:TLC 99191.doc -39- 200536536 二氯甲烷·· CH2C12 乙酸乙酯:AcOEt或EtOAc 甲醇:Me〇H 三氟乙酸酯:TFA 三乙胺:Et3N或TEA 丁氧幾基:n-Boc或Boc 核磁共振光譜:NMR 液相層析質譜:LCMS 高解析度質譜:HRMS 毫升:mL 毫莫耳:mmol 微升:μΐ 公克:g 毫克:mg 室溫或rt(周圍):約25°C。 二甲氧基乙烷:DME 實例 一般可如流程1所示製備本發明描述之化合物。醯化適 當經取代之3-胺基吡唑1及鹼催化之環化作用產生硫醇2。 99191.doc 40 200536536
2) NaOH 1)iii基異
1) m-CPBA 2) 親梭試劑
甲基化、氯化、及經所要胺置換產生4,其可藉由氧化及 親核置換轉化成所要產物5。 製備實例100 :
將BOC20(3.3 g,1.1當量)及TEA加入至4-胺曱基吡唆 (1_41 mL,13.87 mmol)之 CH2C12(50 mL)溶液中,且於室 溫下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物以H2〇(5〇 mL)稀 釋且以CKhCh萃取之。令組合之有機物經Na2S〇4乾燥、過 濾且進行減壓濃縮。藉由急驟層析法使用5%(丨Me〇H 中之NH4〇H)CH2Cl2溶液作為溶離劑純化該粗產物得到黃 色油狀物(2.62g,產率 91%)。LCMS : MH+=209。 99191.doc -41 - 200536536 製備實例101 :
藉由與製備實例100所陳述之程序基本上相同之程序 僅代換3-胺甲基吡啶,製得呈黃色油狀物之卜、+、1 义上述化合物 (2.66 g,產率 92%)。LCMS : MH+=209。 製備實例200 :
I 〇 在〇°C下向製備實例100製得之化合物(0 2〇 g,〇 96 mmol)之 CH2C12(5 mL)溶液中加入間 CPba(0.17 g,1·〇 當 Φ 量)且於〇 C下攪拌所得溶液2小時並於4°c下儲存隔夜,此 時將反應混合物溫至室溫且攪拌3小時。將反應混合物以 Η"稀釋且以萃取之。令組合之有機物經Na2S〇4乾 燥、過慮及;辰縮。藉由急驟層析法使用1 〇%( 1 〇% Me〇fj中 之ΝΗβΗ)溶液作為溶離劑純化該粗產物:LCMS : MH+=255。 製備實例201 : 99191.doc -42- 200536536
向溶於MeOH(200 mL)及H2O(250 mL)中之製備實例101 製得之化合物(27 g,0·13 mol)及 NaHC03(21.8 g,2.0 eq·) 中逐滴加入過硫酸氫鉀(5 8.6 g)之H2_O(250 mL)溶液。將所 得溶液於室溫下攪拌隔夜。以CH2C12(500 mL)稀釋且過濾 該反應混合物。分離該等層且以CH2C12萃取含水層。令該 組合之有機物經Na2S04乾燥、過濾,且減壓濃縮以產生白 色固體(21.0 g,產率 72%)。MS: MH+=255。 製備實例300 :
在二噁烷(0.97 mL)中之4 M HC1中攪拌製備實例200製得 之化合物(0.29 g,1.29 mmol)2小時。反應混合物真空濃縮 且其使用不經進一步純化。LCMS: MH+=125。 製備實例301 :
99191 doc -43- 200536536 藉由與製備實例201所提出之程序基本上相同之程序, 僅代換製備實例20 1製得之化合物,製得上文所示之化合 物。LCMS: MH+=125。 製備實例400 :
步驟A :
將乙醛(50 g,0.41 mol)[例如參見WO 0232893]之 MeOH(300 mL)溶液冷卻至 0°C,且以 NaBH4(20 g,0.53 mol,分六批)小心處理20分鐘。隨後使反應溫至20°C且攪 拌其4小時。將混合物再次冷卻至0°C且以飽和NH4C1水溶 液小心淬冷並進行濃縮。急驟層析(5-10% 7N NH3-MeOH/CH2Cl2)產生呈淡黃色固體之第一醇(31 g,62%)。 步驟B 將溶於CH2C12(500 mL)中之來自製備實例400步驟A之醇 (31 g,0.25 mol)漿料冷卻至 0°C 且以 S〇C12(55 mL,0.74 mol經30分鐘)緩慢處理。將該反應隨後於20°C下攪拌隔 夜。濃縮該材料,使其於丙酮中變成漿液,且接著過濾。 所得米色固體經真空隔夜乾燥(38.4 g,52%,HC1鹽)。 步驟C : 向配有一攪拌棒之15 mL壓力管中加入來自製備實例400 99191.doc -44- 200536536 步驟B之氯化物(150 mg,0.83 mmol),隨後加入7 Μ NH3/MeOH(10 mL)。於rt下攪拌所得溶液48 h,隨之減壓 濃縮該混合物產生淡黃色固體(0.146 g,83%)。M+H (游 離驗)=140。 製備實例401 :
h2n 2 HCI
根據WO 00/37473製備該已知第一醇,且根據WO 02/06421 1按照類似於製備實例400之方式將其轉化成所要 之二氫氯化胺。 製備實例500 : ,ΝΗ
OH 將溶於95%EtOH(260 mL)中之哌啶-2-乙醇(127 g,980 mmol)加入至溶於95%EtOH(150 mL)中之(S)-(+)-樟腦石黃酸 (228.7 g,1.0當量),且將所得溶液溫至回流。向該溫溶液 中加入Et2〇(600 mL),且將溶液冷卻至室溫並靜置3天。 過濾及真空乾燥所得晶體(25 g) : mp 173-173°C(確切值 168°C)。接著將該鹽溶於Na〇H(3 Μ,100 mL)中且攪拌2小 時,並以CH2C12 (5 X 100 mL)萃取所得溶液。令組合之有 機物經Na2S04乾燥、過濾且減壓濃縮以產生(S)-哌啶-2-乙 99191.doc -45 - 200536536 醇(7·8 g) ’其一部分自Et20再結晶:mp = 69-7(TC (確切值68 69°C) ; [a]D=14.09°(CHCl3,c=〇.2)。 製備實例501 :
OH 藉由與製備實例500所提出之程序基本上相同之程序, 籲 僅代換(R)-(-)-樟腦績酸,製得(R)-旅。定_2_乙醇。(1.27 g) ·· [a]D=11.30(CHCl3,c=0.2) 〇 製備實例502 :
^^λΝΗΒπ .'Ί
OH 向裝有順(lR,2S)-(+)-2-(苄基胺基)環己基甲醇(1 g,
4.57 mmol)之MeOH(35 mL)溶液的壓力瓶中以一份加入2〇 重里%Pd(OH)2(0.3 g,濕度>5〇〇/0)。在_巾白爾(parr)氫化裝 置中於50 psi之H2中振盈該混合物12 h。以a吹掃該混合 物且使其經由矽藻土墊過濾。以Me〇H(2 X 25 mL)充分洗 務該墊且減壓濃縮所得濾液產生G 57 g(97%)白色固體。 M + H=1 3 0 〇 製備實例507 : 99l91.doc -46- 200536536 HCOOEt - t-BuOK Et2〇
CH〇 N2H4 H2〇
EtOH AcOH
在配有一加料漏斗之5 L燒瓶中,於N2下無水Et2〇(3.0 L)中攪拌 t-BuOK(112.0 g,1.00 mol)。逐滴加入丁腈(69·0 g,1.00 mol)與甲酸乙酉旨(77.7 g,1.05 mol)之混合物歷時3 小時,接著於室溫下將該反應混合物攪拌隔夜。將混合物 冷卻至0°C,添加AcOH(57 mL),過濾混合物,且以 Et20(500 mL)洗滌該固體。於室溫下以一旋轉蒸發器 (rotovap)蒸發該合併濾液產生淺黃色油狀物(95.1 g)。 將該油狀物溶於無水EtOH(100 mL)中,添加99%單水合 肼(48 mL),接著添加AcOH(14 mL),且將該混合物在化中 回流隔夜。蒸發溶劑且將所得油狀物經矽膠以MeOH中之 CH2C12:7N NH3進行層析。得到22.4 g(20%)呈清澈油狀物 之3-胺基-4-乙基吡唑,其經靜置固化。 製備實例508 :
藉由與製備實例507所提出之程序基本上相同之程序, 僅代換適當原料,製得胺基吡唑508。 製備實例509-511 : 藉由與製備實例507所提出之程序基本上相同之程序, 99191.doc 200536536 表500 僅代換適當之原料,製得表5〇〇第2行所示之胺基π比唑
製備實例 ——------ 弟2行 509 V Η 510 f3。 ΝΗ2 Η 511 V/NH^ H
製備實例512 :
(nh2
ft —步驟A NT Η
步驟A 在〇°C下向溶於無水CH2Cl2(5〇 mL)中之來自製備實例 5 0 7之經稅拌σ比唾(3 · 3 3 g,3 00 mmo 1)溶液中逐滴加 一 乙氣 罗炭基異硫氰酸醋(3.54 mL,3 ·00 mmol)。於室溫下产掉戶 得混合物24小時,此時過濾沉澱物,將其以 mL)洗滌,且真空乾燥之。得到白色固體(3·5〇 g,48%) LCMS: MH+=243。Mp = 177_179〇C。 步驟B : 99191.doc -48- 200536536 攪拌溶於無水乙腈(20 mL)中之製備實例5 12步驟A(800 mg,3.30 mmol)與 K2CO3(1.37 g,9.90 mmol)之固體混合 物,且使其在氮氣中回流4小時。將該混合物冷卻至 25°C,以乙酸(5 mL)酸化且以水(20 mL)稀釋之。蒸發溶劑 . 且使殘餘物懸浮於水中(50 mL)。濾除固體且將其以水 (2x20 mL)經過濾器洗滌並真空乾燥。得到灰白色固體(548 mg,85%)。LCMS: MH+=197。Mp=25 1-253〇C。 製備實例513 :
步驟A : 向製備實例512中描述之化合物(500mg,2.55 mmol)的 EtOH溶液中逐滴力a入溶於H20(3 mL)中之NaOH(204 mg, 5·10 mmol)及接著 Mel(362 mg,2.55 mmol)。於室溫下攪 ® 拌所得混合物1小時,將其以1 M HC1(5 mL)酸化,且蒸發 溶劑。由矽膠管柱層析以CH2Cl2/MeOH(15:l)作為溶離劑 純化殘餘物,產生白色固體(442 mg,83%)。LCMS: MH+=211。Mp=182-184〇C。 步驟B : 向溶於?0013(6 1111〇中的製備之513步驟人描述之化合物 (400 mg,1.90 mmol)溶液中加入N,N-二曱苯胺(460 mg, 3.80 mmol),且在氮氣中將混合物加熱回流歷時1 8小時。 99191.doc -49- 200536536 將所得溶液傾於碎冰上(200 g)且以ch2C12(2x50 mL)萃取 之。以H2〇(100 mL)洗滌該合併之萃取物,將其經Na2S04 乾舞、過濾、且%發溶劑。以CH2C12用作溶離劑,藉由矽膠 管柱層析純化殘餘物得到淺黃色固體(275 mg,63%)。 LCMS: M+=229。 製備實例514 : 製備實例. 第2行 第3行 514 Λ^νη2 Ν Η ΝγΝ、Ν Cl 藉由與製備實例512-513所提出之程序基本上相同之程 序’製得製備實例5 14中給出之化合物。
製備實例515_517 : 藉由與製備實例512_513所提出之程序基本上相同之程 序,僅代換表501第2行所示之化合物,製得表5〇1第3 示之化合物。 7版 表501 ~------- 製備實例 ------- 第2行 第3行 515 ^^nh2 ί }η Ν Η ‘丫 ΝγΝ、Ν Cl 99191.doc
-50- 200536536 —---- 516 ---—- F3C nh2 Η 1 cf3 syM Ν 丫 Ν、ν” Cl 517 V/NH^ η ι χ〇 SYNH ΝγΝ、/ Cl 製備實例518 :
於70 C下在N2中攪拌溶於無水乙腈(3 mL)中之製備實例 513 製得之化合物(no mg,〇·57 mmol)、胺(94 mg,0.68 mmol)及 NaHC〇3(96 mg,1·14 mmol)之混合物 20小時。減 壓移除該等溶劑,且以CH2Cl2/MeOH(20:l)用作溶離劑, 藉由矽膠管柱層析純化該殘餘物,得到白色固體50 mg,80%)。LCMS: MH+=331。Mp=162-164°C。 製備實例519-527 : 藉由與製備實例5 1 8所提出之程序基本上相同之程序, 僅代換表502第2行之胺類及展示於表502第3行之氯化物, 製得展示於表502第4行之化合物。 表502 99191.doc -51 - 200536536
99191.doc 52- 200536536
523 H2NU,0 1 ΝγΝ^Ν7/ Cl ΝγΝ、Ν” HNu& 1 rC ΝγΝ、/ 524 VN- HN - l i Cl vn- Ϊ H2Ni 1 ") Vny^> N 丫 N'n〆/ 525 (Γη Ύ Y^> HN V N 丫 N、/ λ s〇2ch3 Cl 0 XcH3 h2n I Ϋ Vy^ 526 0 SYNH ΝγΝ^Ν7/ ΝγΝ、Ν’/ HN Cl A 99191.doc -53 - 200536536
步驟A : 向來自製備5 1 8製得之化合物(80 mg,0.24 mmol)的 CH2C12(5 mL)溶液中加入 70% m-CPBA(60 mg,0.24 mmol)。於室溫下隔夜攪拌所得溶劑,接著再加入 • CH2C12(15 mL)。以NaHCO3(2x20 mL)飽和水溶液洗滌該溶 液,將其經MgSCU乾燥、過濾,且蒸發溶劑。由此所得白 色固體(55 mg)直接用於步驟b。 步驟B : 於100°C下在N2中攪拌溶於無水ΝΜΡ(0·2 mL)中之來自實 例1000步驟A之化合物(55 mg)與來自製備實例5〇0之胺基 醇(60 mg)的混合物5小時。減壓移除nmP且以 CH2Cl2/MeOH(5:l)作為溶離劑,藉由製備型矽膠TLC純化 殘餘物得到淺黃色蠟狀物(3〇 mg,51%)。lcms: 99191.doc -54- 200536536 MH+=412。 實例 1001-1010 : 藉由與實例1000所提出之程序基本上相同之程序,僅代 換表1000之第2行中之適當胺及表1000第3行中之硫醚,製 得表1000第4行中之化合物。
99191.doc -55- 200536536
99l91.doc -56- 200536536
藉由與實例1000所提出之程序基本上相同之程序,僅代 換表2000第2行中之適當胺及表2000第3行中之適當硫醚, 可製得表2000第4行中之化合物。
表 2000 實例 第2行 第3行 第4行 2001 Oh s ΝγΝ、/ ΗΝ OH ΗΝ OH λ 99191.doc -57- 200536536
,ΝΗ 2002 2003 2004 2005 2006 99191.doc
OH
ΝΗ
OH
ΝΗ
OH .ΝΗ
HO" Η〇〆
,ΝΗ
58- 200536536
Oh 2007 ξ
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2009 产^nh2
2010 H〇h
2011 h〇h
99191.doc 59- 200536536
、^〇 \^〇 2014
OH
2015
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2016
OH
99191.doc -60- 200536536
2017 o:NH2 ΝγΝ、/ HN\ ^\^、丨 Ν丫Ν、ν 〇Η ΗΝ、 OH Λ 以〇— 2018 CT ΝγΝ、/ HN A』丫 Νγ^ 丨 Ν丫Ν'/ OH HN 1 OH λ λ 、人〇 1 1 A,、、nh2 ‘丫4 ΝγΝ、/ o:V;^ 2019 ϋ.、 HN 〇Η ΗΝ、 OH Λ Λ V- V、 〇 〇 2020 Oh ΝγΝ、/ HN 0ΝτΝγΛ ^ NyN./ OH HN OH ri ΝγΝ νη2 ΝγΝ nh2 99191.doc -61 - 200536536
99191.doc 62- 200536536 2025 o:NH2 ΝγΝ^7/ HN Π’丫 丨 N丫N、n OH HN OH Λ Λ /N」 /N」 2026 0:;H2 OH N 丫 N、n” HN. o:V;^ OH HN N^N N^N 2027 O:;2 OH ΝγΝ^ HN Jl o:V;^ OH HN V 2028 O:;2 OH ΝγΝ^ΝΧ/ 1 fYK 丫 *\^、丨 N丫N、n 1 99191.doc -63 - 200536536
下文描述一種激酶活性之可用檢定。 桿狀病毒構造:藉由PCR細胞週期蛋白A及E選殖至 pFASTBAC(Invitrogen)中,同時在胺基終端添加GluTAG序 列(E YMPME)以純化抗GluTAG親合柱。該等經表現之蛋白 質尺寸接近46 kDa(細胞週期蛋白E)及50 kDa(細胞週期蛋 白A)。亦藉由PCR將CDK2選殖至pFASTBAC中,同時於羧 基末端添加血凝集素抗原決定部位標記物(YDVPDYAS)。 該經表現之蛋白質尺寸接近34 kDa。 生成酶:使表現細胞週期蛋白A、E及CDK2之重組桿狀病 毒感染至SF9細胞中歷時48小時,病毒感染劑量(MOI)為 5。於1000 RPM下離心分離10分鐘獲得細胞。使含有細胞 週期蛋白(E或A)之糰粒與含有CDK2之細胞團(cell pellet) 相組合,且於溶胞緩衝液之糰粒體積5倍之冰上溶解30分 鐘,該溶胞緩衝液含有50 mM Tris(pH 8·0)、0.5% NP40、 1 mM DTT及蛋白酶/填酸酶抑制劑(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim,Germany)。攪拌該混合物 30-60 分鐘 以促進細胞週期蛋白-CDK2複合物形成。接著使混合溶胞 99191.doc -64- 200536536 產物於15000 RPM下旋轉沉澱(spun down)10分鐘且保留上 層清液。接著使用5 ml抗GluTAG球(一公升SF9細胞)捕獲 細胞週期蛋白-CDK2複合物。於溶胞緩衝液中洗滌經結合 之球三次。以含有100-200 pg/mL GluTAG肽之溶胞緩衝液 競爭性溶離蛋白質。於含有50 mM Tris(pH 8.0)、1 mM DTT、10 mM MgCl2、100 μΜ原飢酸納及20%丙三醇之2公 升激酶緩衝液中隔夜滲析溶離液。於-70°C下等份儲存 酶。 活體外激酶檢定:於弱蛋白質結合96孔板中執行CDK2激 酶檢定(細胞週期蛋白A或E依賴性)(Corning Inc,Corning, New York)。於含有 50 mM Tris(pH 8.0)、10 mM MgCl2、1 mM DTT及0·1 mM原飢酸納之激酶緩衝液中將酶稀釋至最 終濃度為50 pg/ml。該等反應中使用之基質為獲自組蛋白 H1之生物素標記肽(購自Amersham,UK)。該基質於冰上 解凍且於激酶緩衝液中稀釋至2 μΜ。化合物於10%DMSO 中稀釋至所要濃度。對於各激酶反應,混合20 μΐ之50 pg/ml酶溶液(1 pg酶)與20 μΐ之1 μΜ基質溶液,接著於各 孔中與10 μΐ經稀釋化合物組合以供測試。藉由添加50 μΐ 之 4 μΜ ATP及 1 pCi 之 33Ρ-ΑΤΡ(來自 Amersham,UK)啟動 激酶反應。使該反應於室溫下進行1小時。藉由加入200 μΐ 含有 0.1%Triton Χ-100、1 mM ATP、5 mM EDTA及覆有 5 mg/ml抗生蛋白鏈菌素之SPA球的終止緩衝液(來自 Amersham,UK)15分鐘來終止反應。接著使用一 Filtermate綜合收集器(packard/Perkin Elmer Life Sciences) 99191.doc -65 - cl 200536536 將a玄荨SPA球捕獲於一 96孔GF/B滤板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。藉由將該等球以2 μ NaCl洗滌兩 次接著以具有1 %磷酸之2 M NaC1兩次來消除非特異性訊 號。接著使用一 TopCount 96孔液體閃爍計數器(購自 Packaid/Perkin Elmer Life Sciences)量測該放射性訊號。 ICso測定:由產生自抑制性化合物之8點連續稀釋液(各一 式兩份)的抑制作用資料繪製劑量_反應曲線。化合物濃度 對藉由經處理樣品CPM除以未經處理樣品cpM計算出的激 酶活性百分比作圖。為得到1〇^值,接著使劑量_反應曲線 擬合標準s形曲線且由非線性回歸分析得到π”值。可藉 由使用上述檢定使用細胞週期蛋白A或細胞週期蛋白^得 到激酶活性。一些本發明化合物之1(:5〇示於下表2 ··
200536536
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雖然本發明已結合上述特定實施例進行描述,但對普通 熟習此項技術者而言其許多替代方案、修正及變化應顯而 易見。所有該等替代方案、修正及變化意欲屬於本發明之 精神及範疇内。
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Claims (1)

  1. 200536536 十、申請專利範園: 1. 一種由以下結構式表示之化合物:
    溶劑合物或酯,其 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽 中: R1
    係選自由H、&基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷 基、NW、環烷基及環烷基烷基組成之群,其中該 等烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷 基烷基及芳烷基之每一者可未經取代或視情況經一 或多個可相同或不同之基團獨立取代,各基團獨立 選自由鹵基、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、三氟 甲基、OR6、NW、W、S〇2R6、CN、s〇2N(r6r7) 及no2組成之群;
    π為烷基、環烷基、烯基、炔基、三氟甲基、_0R7、 -SR7、羥烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鹵基、 CN、甲醯基、硝基、烷羰基、芳烷羰基、雜芳烷基 羰基或-伸烷基-N(R8R9)(其中獨立表示η或烷 基,或R8&R9連同-N(R8R9)中之氮一起形成一五至七 員雜環); R3 為-NR4R5
    99191.doc 200536536 .R5 、(R'、H、烷基、垸硫基、芳院硫基、炫基亞石黃 酿基、或芳烷基亞磺醯基; R 為院基.、環烧基或雜環基,其中該等縣、環燒基 及雜環基之每一者可未經取代或視情況經可相同或 不同之1 4個取代基獨立取代,|取代基係獨立選自 由由基、烷基、經甲基、經乙基、經丙基、三氟甲 基 OR NR R、SR、s〇2R6、cn、S02N(R6R7)及
    N〇2組成之群; R為Η、烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、環炫基、雜環 基、醯基或雜芳烷基; R 為Η、烧基或芳基; R7為Η或烧基; R為鹵基、烧基、美翌烧基、三氟甲基、〇尺6、Nr6r7、 SR6、S02R6、CN、S02N(R6R7)*N〇2 ;且
    η為〇至4,且當η為2-4時,該等η部分可相同或不同, 各係經獨立選擇, 其具有以下限制條件: (1)當R^Ci-C^烷基且R5為Η時,則R4不為Cl-C4烷基; (ii)當R2為鹵基、CN、甲醯基、硝基、烷羰基、芳燒 羰基、雜芳烷基羰基或-伸烷基-N(R8R9)時,貝,j(a)R3不為 Η、烷硫基、芳烷硫基、烷基亞磺醯基、芳烷基亞續酿 基或-NR4R5,及(b)n不為〇 ; 及(iii)當R為烧基、壞烧基、細基或快基時,則r3不為 99191.doc 200536536 NH(甲基)、N,N(二甲基)、 基)。 NH(乙酸基)或N(甲基)(乙· 2.如請求们之化合物,其中Rl係選自烷基、芳基、雜芳 基芳炫基、芳烧基或nr6r7,其中該等烧基、芳 基一方基、雜芳烧基及芳烧基之每一者可未經取代或 視情況經—或多個可相同或不同之取代基獨立取代,各 取代基係獨立選自由鹵基、烷基、芳基、雜芳基、三氟 甲基、〇R6、NW、sr6、S〇2R6、⑶、⑽耀^及 N〇2組成之群。 3·如:求項1之化合物,其中R2為烧基、環烧基、炔基 二氟甲基、-QR7或_SR7。 4·如明求項1之化合物,其中R3為NR4R5、/iC3~R10 〇R1° r^R5 5·如請求項丨之化合物,其中R4為烷基、環烷基或雜環 基其中該等烷基、環烷基或雜環基之每一者可未經取 代或視情況經一或多個可相同或不同之基團獨立取代, 各基團係獨立選自由^基、烷基、羥甲基、羥乙基、羚 丙基、三氟曱基、OR6、NR6R7、SR6、S02R6、CN、 S02N(R6r7)及N〇2組成之群。 6·如請求項1之化合物,其中R5為H、烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基或雜芳烷基。 7·如請求項1之化合物,其中η為1至2。 8·如清求項1之化合物,其中R6為Η、烷基或芳基。 99191.doc 200536536 9·如凊求項1之化合物,其中R7為η或烷基。 1〇_如凊求項1之化合物,其中r1〇為鹵基、烷基、羥甲基、 备乙基、羥丙基、三氟甲基、〇H、NR6R7、SR6、 S02R6、CN或 S02NR6R7。 11_如請求項2之化合物,其中R1係選自由苯基、咪唑基、 味峻基氧化物、吡啶基、吡啶基善氧化物、吡嗪 基、π比嗪基-N-氧化物、苯乙基、吡啶酮、-(CH2)_吡嗪 基、_(CH2)吼啶基-N-氧化物、-(CH2)-吼嗪基、-(CH2)-^比嗓基氧化物、-(CH2)·吼啶酮及-(CH2)-咪唑基-N-氧 化物組成之群,其中該等苯基、咪唑基、σ比啶基、σ比啶 嗣、及。比嗪基之每一者可未經取代或視情況經一或多個 可相同或不同之基團獨立取代,各基團係獨立選自由鹵 基、甲基、乙基、三氟甲基、〇Η、烷氧基、NH2、SH、 so2ch3、CN&s〇2NH(CH2)2CH3組成之群。 12.如请求項3之化合物,其中R2係選自由甲基、乙基、環 丙基 1 衣丁基、壞戊基、乙稀基、-CF3、經基、甲氧基 及乙氧基組成之群。 1 3.如请求項7之化合物,其中η為1。 14.如請求項4之化合物,其中R3係選自由以下基團組成之 群: (i) 經經甲基或經乙基取代之。辰σ定基; (ii) 經經甲基或經乙基取代之U比嗪基; (iii) 經羥甲基或羥乙基取代之吡咯。定基; (iv) 經羥曱基或羥乙基珥代之環己基; 9919i.doc 200536536 (V)經羥甲基或羥乙基取代之環戊基; (v〇-N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之哌啶基); (νπ)-Ν(Η)(經羥甲基或羥乙基取代之環己基); (vm)-N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之環戊基); (ιχ)-Ν(Η)(經羥甲基或羥乙基取代之π比咯啶基);及 O〇-N(H)[CH(羥甲基)(異丙基)]。 15.如請求項5之化合物,其中R4為烷基或環烷基。 1 6 ·如睛求項6之化合物,苴中r5為η。 17·如請求項8之化合物,其中R6為η或烷基。 18.如請求項9之化合物,其中R7為烷基。 19·如請求項10之化合物,其中Rl0為羥甲基或羥乙基。 20.如請求項丨之化合物,其中: R仏适自由咪嗤基、咪唑基氧化物、呢σ定基、。比唆 基-Ν-氧化物、吡嗪基、吡嗪基_Ν_氧化物、苯乙 基…比啶酮、_(CH2)-吡啶基、-吡啶基氧化 φ 物、-(CH2)-吡嗪基、-(CH2)·呲啶酮及_(CH2)_吡嗪 基氧化物組成之群; R2係選自由甲基、乙基及環丙基組成之群; η 為1 ; R 係遠自由下列物質組成之群: (i)經备甲基或經乙基取代之旅σ定基; (Π)經羥甲基或羥乙基取代之吡嗪基; (Hi)經羥曱基或羥乙基取代之。比嘻σ定基; (iv)經羥甲基或羥乙基取代之環己基; 99191.doc 200536536 (V)經羥甲基或羥乙基取代之環戊基; (vi) -N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之哌σ定基)· (vii) -N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之環己基); (viii) -N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之環戊基); (ix) -N(H)(經經甲基或經乙基取代之π比洛σ定基); 及(x)-N(H)[CH(羥甲基)(異丙基)]; R4為烷基或環烷基; R5 為 Η ; R6為Η或烷基;及 R7為烷基。 2 1. —種化合物,其選自由以下物質組成之群:
    99191.doc
    200536536
    nh2
    99191.doc 200536536
    99191.doc 200536536
    或其醫藥學上可接受之 22 一種… ^之…創合物或醋。
    種如请求項1之化合物之用、^ ,^ ^ 用延,其係用於製造抑制一 或多種激酶之藥物。 23. —種如請求項1之化合物 用处,其係用於製造用於治 療一或多種激酶相關性疾病之藥物。 24·如請求項23之用途,其 /、T A 4 _係為細胞週期蛋白 (cydm)依賴性激酶_1(,,CDK1”)、CDK2、CDK3、cdk4 或CDK5。 25.如請求項23之用途,其中該激酶係為分裂素(mit〇gen)活 化蛋白激酶(MAPK/ERK)。 99191.doc (I 200536536 26·如請求項23之用途,其中古玄、數醜# &從丄也人 t 3激_係為肝糖合成酶激酶 3(GSK3/3).、檢驗點激酶](,,CHK_in)、檢驗點气 酶-2(,,CHK-2”)、A则ra a、Aur⑽ b、Aun)ra Y、 AKT1、AKT2 或 AKT3 〇 2 7 ·如請求項2 3之用途,其中兮、左、左a T °亥疾病係選自由以下疾病組成 之群: 膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟、肺、小細胞肺癌、 食道、膽囊、印巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列 腺及皮膚之癌症,包含鱗狀細胞癌; 白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性 白血病、Β細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤 (Hodgkms lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋 巴瘤及伯奇氏淋巴瘤(Burkett,s lymph〇ma); 急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良徵候群及前 骨趙細胞白A病; 纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤; 星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘 瘤; 黑色素瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、色素性乾皮 病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波濟氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma) 〇 2 8 · —種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或酯之用途,其係用於製造與至少一種抗癌劑組 合而治療一或多種激酶相關性疾病之藥物。 99191.doc -10- 200536536 29.如請求項28之用途,其中該藥物係與放射療法組合使 用。
    3 0.如請求項2S之用途,其中該抗癌劑係選自由下列各物組 成之群:細胞抑制劑、順氣胺鉑、亞德裏亞黴素 (doxorubicin)、紫杉德(taxotere)、紫杉醇、依託泊普 (etoposide)、伊立替康(irinotecan)、訊普斯達 (camptostar)、拓撲替康(topotecan)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、埃博黴素 (epothilones)、他莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿口密 口定、甲胺 口禁吟、5FU、替莫唾胺(temozolomide)、環碟醯胺、SCH 66336、R1 15777、L778,123、BMS 214662、艾瑞莎 (Iressa)、它賽瓦(Tarceva)、抗EGFR抗體、格列衛 (Gleevec)、内含子(intron) 、 ara-C 、阿黴素 (adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他濱 (gemcitabine)、尿 口密 σ定芥(Uracil mustard)、氣芥 (Chlormethine)、異環石粦 S蓝胺(Ifosfamide)、美法余 (Melphalan)、苯丁 酸氮芥(Chlorambucil)、旅泊漠烧 (Pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代填 胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、環己亞石肖 脲(Lomustine)、鏈佐星(Streptozocin)、氮烯唾胺 (Dacarbazine)、敗尿苦(?1〇\111*丨(1丨]16)、阿糖胞苦、6-魏基 σ票呤、6-硫鳥σ票吟、氟達拉賓(fludarabine)填酸鹽、奥赛 力翻(oxaliplatin)、亞葉酸(leucovirin)、益樂鈾定 (ELOXATINtm)、喷司他丁(Pentostatine)、長春花驗、長 99191.doc 11 200536536
    春新驗、長春地辛(Vindesine)、博萊黴素(Bleomycin)、 放線菌素 D(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、 阿黴素、表柔比星(Epirubicin)、黃膽素(Idarubicin)、光 神黴素 (Mithramycin)、 脫氧柯福黴素 (Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬酿胺酶、替尼 泊甙(Teniposide )17 α -乙炔雌二醇、己稀雌紛 (Diethylstilbestrol)、睾酮、潑尼松(prednisone)、氟經甲 睾酮、屈他雄晒丙酸自旨(Dromostanolone propionate)、睾 内酯、乙酸甲地孕酸I (Megestrolacetate)、甲潑尼龍 (Methylprednisolone)、 甲基睾甾酉同、潑尼龍 (Prednisolone)、去炎松(Triamcinolone)、氯三芳乙稀 (Chlorotrianisene)、 經孕 _ 、 安魯米 特 (Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、乙酸甲經 孕 _ (Medroxyprogesterone acetate)、 亮 丙瑞林 (Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬 (Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡波始 (Carboplatin)、經基脲、安 σΥ σ定(Amsacrine)、甲基苄肼 (Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽酉昆 (Mitoxantrone)、左旋四 口米吐(Levamisole)、納維苯 (Navelbene)、CPT-11、阿那曲唾(Anastrazole)、來曲唾 (Letrazole)、卡西他賓(Capecitabine)、雷洛芬尼 (Reloxafine)、卓洛芬尼(Droloxafine)或六甲三聚氰胺。 3 1. —種醫藥組合物,其包括治療有效劑量之至少一種如請 求項1之化合物與至少一種醫藥學上可接受載劑之組 99191.doc -12- 200536536 合 32.如明求項29之醫藥組合物,其另外包括—或多種選自由 下列各物組成之群的抗癌劑··細胞抑制劑、順氯胺始、 亞德裏亞徽素、紫杉德、紫杉醇、依託泊芽、伊立替 康、姚晋斯達、拓撲替康、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉 醇埃博Μ素、他莫西芬、5_氣尿喷#、甲胺# +、 5FU、替莫唑胺、環磷醯胺、sch 66336、RU5777、
    ㈣,123、BMS 214662、艾瑞莎、它賽瓦、抗阳戰 體秸列術Θ含子、ara_c、阿徽素、癌得星、吉西他 濱、尿嘧啶芥子、氯芥、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸 氮芥、娘泊漠烧、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷 胺、白消安、卡氮芥、環己亞確腺、鍵佐星、氮稀唑 胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6_巯基嘌呤、6_硫鳥嘌呤、氟 達拉賓磷酸鹽、喷司他丁、長春花鹼、長春新鹼、長春 地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、表柔比星、 黃膽素、光神黴素、脫氧柯福黴素、絲裂黴素_c、L—天 冬醯胺酶、替尼泊甙17 α _乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾 酮、潑尼松、氟羥曱睾酮、屈他雄蜩丙酸酯、睾内酯、 乙酸曱地孕酮、甲潑尼龍、甲基睾留_、潑尼龍、去炎 松、氯三芳乙烯、羥孕酮、安魯米特、雌氮芥、乙酸甲 羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡 波鉑、羥基脲、安吖啶、甲基节肼、米托坦、米托蒽 酿、左旋四咪唑、納維苯、CPT-U、阿那曲唑、來曲 唑、卡西他賓、雷洛芬尼、卓洛芬尼或六曱三聚氰胺。 99191.doc -13 - 200536536 33. —種化合物,其係選自由以下物質組成之群:
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 34.種醫藥組合物,其包括一或多種如請求 物。 、3之化合 35. 36. ns月求項1之化合物,其係為純化形式。 一種治療一或多種激酶相關性疾病之 量之如过+ σ 具包括一 求項1之化合物、或其醫藥學上可接受之踐 溶劑合物或酯.及一 又之孤 日,及疋置之至少一種抗癌劑,其中如 99191.doc -14- 200536536 求項1之化合物及該抗癌劑之量產生一治療效果。 37·如請求項36之組合,其中該藥物係與放射療法組合使 用0 38·如請求項36之組合,其中該抗癌劑係選自由下列各物組 成之群:細胞抑制劑、順氯胺鉑、亞德裏亞黴素、紫杉 德、紫杉醇、依託泊苷、伊立替康、凱普斯達、拓撲替 康、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、埃博黴素、他莫西 芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、5FU、替莫唑胺、環磷醯 胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、 艾瑞莎、它賽瓦、抗EGFR抗體、格列衛、内含子、ara_ C、阿黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶芥、氯芥、異 %磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基 二聚氰胺、三伸乙基硫代填胺、白消安、卡氮芥、璟己 亞硝腺、鏈佐星、氮烯峻胺、氟尿苦、阿糖胞苷、6_疏 基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、奥赛力鉑、亞
    茱酉夂、益樂銘定、喷司他丁、長春花驗、長春新驗、^ 春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、亞德裏3 黴素、表柔比星、黃膽f、光神黴素、脫氧柯福黴素 絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊甙-乙炔雌二 醇、己烯雌酚、睾酮、潑尼松、氟羥甲㈣、屈他雄酉 丙酸酯、睾内酯、乙酸曱地孕酮、甲潑尼龍、甲基睾^ 酮、潑尼龍、去炎松、氣三芳乙烯、羥孕酮、安魯; 特、雌氮芥、乙酸曱羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞 米芬、戈舍瑞林、卡波鉑、羥基脲、安吖啶、甲基苄 99191.doc 15 200536536 肼、米托坦、米托蒽S昆、左旋四咪唾、納維苯、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡西他賓、雷洛芬尼、卓洛芬 尼或六甲三聚氰胺。
    9919i.doc 16- 200536536 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無)。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    式III
    99191.doc
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