TW200536536A

TW200536536A - Pyrazolotriazines as kinase inhibitors

Info

Publication number: TW200536536A
Application number: TW094105272A
Authority: TW
Inventors: Timothy J Guzi; Kamil Paruch
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2004-02-25
Filing date: 2005-02-22
Publication date: 2005-11-16
Also published as: US20060122389A1; CN1922185A; EP1720883B1; JP4571969B2; US7354921B2; US20050187219A1; JP2007523953A; AR047969A1; US7166602B2; AU2005217617B2; IL177278A0; ZA200606683B; CA2557184A1; EP1720883A1; JP2010180247A; CA2557184C; KR20070015514A; US7038045B2; US20070032495A1; WO2005082908A1

Description

200536536 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於咐唑幷[l，5-a]三嗪化合物，其可用作蛋白激酶抑制劑（諸如細胞週期蛋白依賴性激酶、分裂素活化蛋白激酶（MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3|8)、檢驗點激酶-l(nCHK-l，，）、檢驗點激酶-2(f，CHK-2’f)、Aurora激酶（例如Aurora A、B及C)、蛋白激酶B(例如，絲胺酸/穌胺酸激酶，諸如AKT1、AKT2及AKT3)之抑制劑及其類似物）、含有該等化合物之醫藥組合物，及使用該等化合物及組合物治療諸如癌症、炎症、關節炎、病毒疾病、諸如阿茲海默症（Alzheimer’s disease)之神經退化性疾病、心血管疾病及真菌疾病之方法。本申請案主張2004年2月25曰申請之美國臨時申請案第60/547,685號之優先權。【先前技術】蛋白激酶抑制劑包含諸如細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK)、分裂素活化蛋白激酶（MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3/3)、檢驗點激酶- l(nCHK-l”）、檢驗點激酶-2(’，CHK-2n)、Aurora激酶（例如 Aurora A、B及 C)、蛋白激酶B(例如絲胺酸/酥胺酸激酶，諸如AKT1、AKT2及AKT3) 之抑制劑及其類似物之激酶。蛋白激酶抑制劑例如描述於 M。Hale 等人之 W002/22610 A1 及 Y. Mettey 等人之 J· Med· Chem·，（2003) 46 222-236中。細胞週期蛋白依賴性激酶為絲胺酸/酥胺酸蛋白激酶，其為細胞週期及細胞增殖背後之驅動力。個別CDK，諸如CDK1、CDK2、CDK3、 99191.doc 200536536 CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8及其類似物，於細胞週期進展中執行不同任務且可分類為Gl、S或G2M階段酶。無控制增殖為癌細胞之一特點，且許多重要的實體腫瘤中高頻率發生CDK功能誤調節。CDK2及CDK4尤其引起注意，因為在廣泛多種人類癌症中其活性受到頻繁誤調節。細胞週期由G1進展至S階段需要CDK2活性，且CDK2 為G1檢驗點關鍵組分之一。檢驗點用以保持細胞週期事件之正常順序且使細胞反應損害或增殖訊號，而喪失癌細胞中的正常檢驗點控制有助於腫瘤發生。CDK2路徑在腫瘤遏抑物功能（例如p52、RB及p27)及致癌基因活化（細胞週期蛋白E)水平上影響腫瘤發生。許多報導已顯示CDK2之共活化物、鈿胞週期蛋白E及抑制劑p27分別於乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma)、印巢癌及其它癌症中過度表現或表現不足。已展示其表現之改變與增加之 CDK2活性水平與不良總存活率相關聯。該觀察使CDK2及其調節路徑成為近幾年引人注目之目標，文獻中報導了大量腺苷5f-三磷酸鹽（ATp)競爭性小有機分子及肽作為用於潛在治療癌症之CDK抑制劑。U.S. 6,413,974第一欄第23行至第15攔第10行提供各種CDK及其與各種類型癌症之關係的良好描述。 CDK已為人所知。舉例而言，弗萊瑞多（fiav〇pirid〇l)(式 I)係正在接受人類臨床試驗之非選擇性CDK抑制劑，Α· M.

Sanderowicz等人，乂 eh·"· On⑶/. (1998)过，2986-2999。 99191.doc 200536536 CH；

式I 其它已知之CDK抑制劑，例如包括奥羅默辛 (olomoucine)(J. Vesely 等人，£^厂· ，（ 1994) 224, 771-786)及羅祠維亭（roscovitine)(l. Meijer 等人，Eur. J· Biochem·，（1997) 241, 527-536)。U.S. 6,107,305描述某些作為抑制劑之吡唑幷[3,4-b]吼啶化合物。‘ 305專利之一例示性化合物具有式II :

〇

式II K. S. Kim等人，Med· Chem· 45 (2002) 3905-3927及 WO 02/10162揭示某些作為CDK抑制劑之胺基噻唑化合物。 π比唑幷嘧啶已為人所知。舉例而言，WO92/18504、 99191.doc 200536536

W002/50079 、 W095/35298 、 W002/40485 、 EP 94304104.6、EP 0628559(等同於美國專利第 5,602，136、 5,602，137及 5,571，813 號）、U.S. 6,383,790，Ckm.尸/^削· Bull·, (1999) 47 928? J· Med· Chem·，(1977)^20, 296， J. Med, Chem,, (1976) 19. 5\Ί 反 Chem. Pharm. Bull·，（1962) JjO 620揭示各種吡唑幷嘧啶。其餘相關公開案為·· WO 03/101993(公開於 2003 年 12 月 11 日）、WO 03/091256(公開於2003年11月6日）、及DE 10223 917(公開於2003年12月11 曰）。此外，申請中之美國專利申請案第10/654,546、 10/653,776、10/654，168、10/654，163、10/653,868 及 10/776,988號揭示各種吡唑幷嘧啶。吡唑幷三嗪已為人所知。一些揭示吡唑幷三嗪之公開案為：WO 99/67247(公開於 1999 年 12 月 29 日）、DE 2900288 Al、WO 02/096348(公開於 2002 年 12 月 5 日）及 WO 02/50079(公開於2002年6月27日）。現存在對新化合物、調配物、治療及治療與CDK相關的疾病及病症之療法的需求。因此，本發明之一目的為提供可用於治療或預防或改善該等疾病及病症之化合物。【發明内容】在其許多實施例中，本發明提供一類新穎之吡唑幷[1，5-a]三嗪類化合物作為諸如細胞週期蛋白依賴性激酶之激酶抑制劑，製備該等化合物、包括一或多種該等化合物之醫藥組合物之方法，製備包括一或多種該等化合物之醫藥調配物之方法，及使用該等化合物或醫藥組合物治療、預 99191.doc 200536536 防、抑制或改善與激酶（例如CDK)有關之一或多種疾病之方法。、< 於一恶樣中，本申請案揭示一化合物、或該化合物醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，該化合物具有如式⑴所示之通式結構： R2

h，n、r1 式III R3

其中： R1係選自由Η、烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷基、NR R、環烧基及環烧基烧基所組成之群，其中該等烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基及芳烷基之每一者可未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同之部分取代，各部分獨立選自由鹵基、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基、 OR6、NR6R7、SR6、S02R6、CN、S02N(R6R7)及 Ν02組成之群； R為烧基、環烧基、烯基、快基、三氟甲基、、_SR7 、羥烷基、i代烷基、芳基、雜芳基、_基、CN、甲酿基、硝基、烧羰基、芳烷基羰基、雜芳烷基羰基或伸烧基-N(R8R9)(其中R8及R9獨立表示Η或烷基，或R8 及R9連同與-N(R8R9)中之氮形成一五至七員雜環）； 99191.doc -10- 200536536

方烧基亞續酸基；

R4為烷基、環烷基或雜環基，其中該等烷基、環烷基及雜環基可未經取代或視情況獨立經1 _4個相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自由鹵基、烷基、羥甲基、經乙基、羥丙基、三氟甲基、〇R6、NR6R7、 SR6、S02R6、CN、S02N(R6R7)及 N02 組成之群； R為H、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、酸基或雜芳基烧基； R6為Η、烷基或芳基； R7為Η或烷基； R10為鹵基、烷基、羥烷基、三氟甲基、〇R6、NR6R7、 SR6、S02R6、CN、S02N(R6R7)或 N02 ;且 n為〇至4，且當n為2-4時，n部分可相同或不同，各係進行獨立選擇，其具有以下限制條件： ⑴當R2為CVC4烷基且r5為η，則以4不為Cl-c4烷基； (ii)當R2為鹵基、CN、甲醯基、硝基、烷羰基、芳烷基罗炭基、雜芳烷基羰基或伸烷基-N(R8R9)，則：⑷R3不為 Η、烧硫基、芳烷硫基、烷基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基或-NR4R5，及（b)n不為〇 ; 及（iii)當R2為烷基、環烷基、烯基或炔基時，則R3不為 99191.doc -11 - 200536536 NH( f 基）、N，N(二 γ 基）、基）。 NH(乙醯基）4N(甲基）（乙醯

式HI之化合物可用作蛋白激酶抑制劑且可用於治療及預防增殖性疾病，例如癌症、炎症及關節炎。其亦可用於治療諸如阿茲海默症之神么心评、、二退化性疾病、心血管疾病、病毒性疾病及真菌性疾病。【實施方式】在只％例中，本發明揭示表示為式⑴之σ比唑幷[丨5叫三嗪化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋，其中不同的部分如上文所述。在另-實施例中，係選自烧基、芳基、雜芳基、雜芳基烧基、^基或nr6r7,其巾該等烧基、芳基、雜芳基、雜芳烷基及芳烷基之每一者可未經取代或視情況獨立經-或多個相同或不同之取代基取代’各取代基係獨立選自由齒基、烧基、彡基、雜芳基、三氣甲基、〇r6、 NR6R7、SR6、S〇2r6、CN、s〇2N(r6r7)及 n〇2 組成之群。在另一實施例中，R2為烷基、環烷基、炔基、三氟甲基、-OR7或-SR7。在另一實施例中，R3為NR4R5、，〜JR。、广N，R / 或人人 R10 〇在另一實施例中，R4為烷基、環烷基或雜環基，其中爷等烷基、環烷基或雜環基之每一者可未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同之部分取代，各部分係獨立選 99191.doc -12- 200536536 自由ii基、炫基、經甲基、經乙基、經丙基、三氟甲基、 OR6、NR6R7、SR6、S02R6、CN、S02N(R6R7)及 n〇2 組成之群。在另一實施例中，r5為H、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。在另一實施例中，η為1至2。在另一實施例中，R6為Η、烷基或芳基。在另一實施例中，r7為Η或烷基。在另一實施例中，R10為鹵基、烷基、羥甲基、經乙基、羥丙基、三氟甲基、OH、NR6R7、SR6、s〇2R6、cn 或 so2nr6r7。在另一實施例中，Ri係選自由苯基、咪唑基、咪唑基氧化物、吡啶基、。比啶基_N•氧化物、吡嗪基、吡嗪基氧化物、苯乙基、吡啶酮…（(^士吡啶基、吡啶_N-氧化物、-(CH2)-吡嗪基、-嗪基_1氧2化物、_(CH2)-吼啶酮及-(CH2)-咪唑基I氧化物組成之群，其中該等苯基、味唾基、α比σ定基、σ比。定自同及。比嗓基之每者可未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同之部分取代，各部分係獨立選自由i基、曱某、7直一— |丞乙基、二鼠甲基、OH、烧氧基、NH2、SH、s〇2CH3、⑶及 so2nh(ch2)2ch3 組成之群。在另一實施例中’ R2係選自由甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、乙烯基、-CF3、羥基、甲氧基及乙氧基組成之群。 99191.doc -13- 200536536 在另一實施例中，η為1。在另一實施例中，R3係選自由下列物質組成之群· (i) 經經甲基或經乙基取代之旅σ定基； (ii) 經羥甲基或羥乙基取代之吨唤基； (以）經沒甲基或經乙基取代之σ比洛σ定基； (iv) 經羥甲基或羥乙基取代之環己基； (v) 經羥甲基或羥乙基取代之環戊基； (νι)-Ν(Η)(經羥甲基或羥乙基取代之哌啶基）； (vii)-N(H)(經經甲基或經乙基取代之環己基）； (vm)-N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之環戊基）； (ix) -N(H)(經經甲基或沒乙基取代之。比洛σ定基）；及 (x) -N(H)[CH(羥甲基）（異丙基）]。在另一實施例中，R4為烷基或環烷基。在另一實施例中，R5為Η。在另一實施例中，R6為Η或烷基。在另一實施例中，R7為烷基。在另一實施例中，R10為羥甲基或羥乙基。在又一實施例中，R1係選自由咪唑基、咪唑基_Ν_氧化物、吡啶基、吡啶基-Ν-氧化物、吡嗪基' 吡嗪基_Ν_氧化物、苯乙基、吼啶酮、-(CH2)-。比啶基、_(CH2)_e比啶基_Ν_ 氧化物、-(CH2)-吡嗪基、-(CHA吡啶_及_(现）_吡嗪基-Ν-氧化物組成之群； R2係選自由甲基、乙基及環丙基組成之群· η為1 ; 99191.doc -14- 200536536 R3係選自由下列物質組成之群： ⑴經羥甲基或羥乙基取代之哌啶基； (ii) 經羥甲基或羥乙基取代之。比嗪基； (iii) 經羥甲基或羥乙基取代之吡咯啶基； (iv) 經羥甲基或羥乙基取代之環己基，· (v) 經經甲基或經乙基取代之環戊基； (vi) -N(H)(經經甲基或羥乙基取代之哌。定基）； (vii) -N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之環己基 (viii) -N(H)(經經甲基或輕乙基取代之環戊基）； (ix) -N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之0比洛σ定基）； (x) -N(H)[CH(羥曱基）（異丙基）]; R4為烷基或環烷基； R5 為 Η ; R6為Η或烷基；且 R7為烷基。

又一實施例揭示表1所示本發明之化合物。表1

99191.doc -15- 200536536

99191.doc -16- 200536536

99191.doc 17- 200536536

㈣動物”意謂人類及其它伽物。 ’’烧基"意謂脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且鏈中包括、勺1至、、、勺20個石反原子。較佳之烧基在鍵中含有約】至約12碳原子。更佳之烷基在鏈中含有約i至約6個碳原子。支鏈指諸如曱基、乙基或丙基之一或多個低碳烷基與直鏈烷基連接。’’低碳烧基’’意謂鏈中具有約1至約6個碳原子之基團， 99191.doc -18- 200536536 其可為直鍵或支鏈。術語，，經取代之烷基，，意謂該烷基可經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自由鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷基）、_NH(環烷基）、-N(烷基、羧基及-C(0)0-烷基組成之群。適當烷基之非限制性實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。炔基思4 έ有至少一個碳_碳三鍵之脂族烴基且其可為直鏈或支鏈且鏈中包括約2至約15個碳原+。較佳之快基在鏈中/、有、力2至約12個碳原子；且更佳在鏈中約2至約4 個碳原子。支鏈意謂-或多個諸如甲基、乙基或丙基之低石反坑基與直鏈快基鏈連接。，，低碳絲”意謂可為直鍵或支鍵之鍵中有約2至約6個碳原子。適當絲之非限制性實例包含乙炔基、丙炔基、2·丁炔基及”基丁炔基。術語，，經取代之块基"意謂該块基可☆ 一」、、工或夕個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨成之群。、自μ基、方基及環烧基組 π芳基π意謂芳族單環戋多 —夕衣玉衣糸統，其包括約ό至約14 们妷原子，較佳約6至約1〇個一弋夕加4 m 1 丁 β方基可視情況經或夕個相同或不同且如本文代。、态去w甘疋義之^糸統取代基丨丨取適吾方基之非限制性實例包含苯基及萘基。 Π雜芳基”意謂芳族置择+、夕w 月方鉍早％或多環環系統，丨4個碳原子’較佳約5至約1〇個碳原子括广至、力之-或多個為除碳之外的元素 "中5亥寻環原子或硫。較佳雜芳A人古”彳如早獨或組合之氮、氧敉仫減方基含有約5至们衣原子。”雜芳基”可視 99191.d〇( -19- 200536536 情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之”環系統取代基”取代。在雜芳基詞根前之前綴”氮雜”、”氧雜，，或 ”硫雜”分別意謂至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在。可視情況將雜芳基之氮原子氧化成相應N_氧化物。適當雜芳基之非限制性實例包含··处啶基、α比嗪基、咬喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包含Ν-經取代之吡啶_)、異°惡σ坐基、異嗟嗤基、嗔σ坐基、嗟σ坐基、σ比唾基、咬咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、丨，2,4_噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、呔嗪基、羥吲哚基、咪唑幷以，^^ 吼咬基、味唾幷[2，^]噻唑基、苯幷呋咕基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩幷吡啶基、喹唑啉基、噻吩幷嘧啶基、吡咯幷吡啶基、咪唑幷σ比啶基、異喹啉基、苯幷氮雜吲哚基、1，2，‘ 二嗪基、苯幷噻唑基及其類似物。術語，，雜芳基，，亦係指部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似物。 π芳烷基π或”芳基烷基”意謂芳基-烷基-基團，其中該芳基及烷基如先前所述。較佳之芳烷基包括一低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例包含苄基、2-苯乙基及萘基甲基。連向母體部分之鍵係經由烷基。 ”烷芳基"意謂烷基-芳基-基團，其中烷基及芳基如先前所述。較佳之烷芳基包括一低碳烷基。適當烷芳基之非限制性實例為曱苯基。連向母體部分之鍵係經由芳基。 ”環烷基”意謂非芳族單環或多環環系統，其包括約3至 99191.doc '20. 200536536 :ι〇個碳原子’較佳約5至約1〇個碳原子。較佳之環烷基 %、含有約5至約7個環原子。該環烧基可視情況經—或多個可相同或不同且如上文所定義之”環系統取代基”取代。適當單環環燒基之非限制性實例包含環丙基、環戍基、環己基、壤庚基及其類似物。適當多環環烧基之非限制性實例包含1;:氫萘基、降宿基、金剛烷基及其類似物，以及諸如一氫印基、四氫萘基及其類似物之部分飽和種類。 ’’鹵素"意謂氟、a、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。、"環系統取代基”意謂與—芳族或非芳族環i统連接之取代基’其例如置換該環系統之可用氫。環系統取代基可相同或不同’各係獨立選自由烧基、稀基、块基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳烷基'雜芳烯基，㈣炔基、烧基雜芳基、經基、經烧基、烧氧基、芳氧基、芳烧氧基:醯基、芳醯基、齒基、硝基、氰基、絲、烧氧幾基、芳氧減、芳燒氧幾基、烧《基、芳伽基、雜芳石黃醯基、烧硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳貌硫基、雜芳烷硫基、環烧基、雜環基、_C(=N_叫題2、侍叫媽、-c(=NH)-NH(貌基）、YiY2N_、m 燒基·、 ΥΐΥ2Ν<：(0)-、YlY2NS〇2-及-S02NYJ2 組成之群，其中 & 及Y2可相同或不同且係獨立選自由氫、烧基、芳基、環烷，及芳烧基組成之群。H統取代基”亦可意㈣時置: 裱糸統上兩個相鄰碳原子上之兩個可用氫（各碳上一個氫）的單獨部分。該種部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二二氧基、-C(CH3)2·及其類似物，其形成諸如： 99191.doc -21- ⑧ 200536536

及

之部分 ”雜環基”意謂非芳族飽和單環或多環環系統，其包括約 3至約H)個環原子，較佳約5至約_環原子，其中環系統上之或夕個&原子為除碳之外的元素，例如單獨或組合 T氮、氧或硫。環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基詞根前之前綴 "氮雜:，、"氧雜"或”硫雜，，分別意謂作為環原子存在之至少一個氮、氧或硫原子。雜環基環中之任何-NH可以绪如-n(B〇c)、_N(CBz)、·Ν(τ〇δ)基團及其類似物之形式經保護存在；該等保護亦認為是本發明之部分。該雜環基可視情況經一或多個相同或不同且如本文所定義之”環系统取代基”取代。可視情況將雜環基之氮或硫原子氧化成相岸之Ν'氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當單環雜Μ 環之非料m㈣包含_基、対❹、料基、嗎: 基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、M-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内酯及其類似物。應注意在本發明含有雜原子之環系統中，相鄰於N、0 或s之碳原子上沒有經基，同時相鄰於另一雜原子之碳上 k有N或S基團。因此，例如在下環·

99191.doc -22- 200536536 其中無-OH直接與標記為2及5之碳連接。亦應注意互變異構形式，諸如以下部分：

被認為等同於本發明之特定實施例。 ’’炔基烷基”意謂炔基-烷基-基團，其中炔基及烷基如先 g 前所述。較佳之炔基烷基含有低碳炔基及低碳烷基。連向母體部分之鍵係經由烷基。適當炔基烷基之非限制性實施例包含炔丙基甲基。 ’’雜芳烷基π意謂雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基及烷基如先前所述。較佳之雜芳烧基含有低碳烧基。適當芳烧基之非限制性實例包含吡啶基曱基及喹啉-3-基甲基。連向母體部分之鍵係經由烧基。 ’’羥烷基’’意謂ΗΟ-烷基-基團，其中烷基如先前所述。較 φ 佳之羥烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例包含經甲基及2_經乙基。 ’’醯基’’意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-，其中各種基團如先前描述。連向母體部分之鍵係經由羰基。較佳之醯基含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例包含甲醯基、乙醯基及丙醯基。 ’’芳醯基’’意謂芳基-C(O)-基，其中芳基如先前所述。連向母體部分之鍵係經由羰基。適當基團之非限制性實例包含苯甲醯基及1_萘甲醯基。 99191.doc -23- 200536536 ’’烷氧基’’意謂烷基-ο-基，其中烷基如先前所述。適當烷氧基之非限制性實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。連向母體部分之鍵係經由醚氧。 ’’芳氧基’’意謂芳基基，其中芳基如先前所述。適當芳氧基之非限制性實例包含苯氧基及萘氧基。連向母體部分之鍵係經由醚氧。 ”芳烷氧基’’意謂芳烷基-0-基，其中烷氧基如先前所述。適當芳烷氧基之非限制性實例包含苄氧基及1-萘甲氧基或2 -奈甲氧基。連向母體部分之鍵係經由驗氧。 ’’烷硫基”意謂烷基-S-基，其中烷基如先前所述。適當烷硫基之非限制性實例包含甲硫基及乙硫基。連向母體部分之鍵係經由該硫。 ”芳硫基”意謂芳基-S-基，其中芳基如先前所述。適當芳硫基之非限制性實例包含苯硫基及萘硫基。連向母體部分之鍵係經由該硫。 ’’芳烷硫基π意謂芳烷基-S-基，其中芳烷基如先前所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。連向母體部分之鍵係經由該硫。 ’’烷氧羰基’’意謂烷基-ο-co-基。適當烷氧羰基之非限制性實例包含曱氧羰基及乙氧羰基。連向母體部分之鍵係經由遠#炭基。 ff芳氧羰基”意謂芳基-ο-co-基。適當芳氧羰基之非限制性實例包含苯氧羰基及萘氧羰基。連向母體部分之鍵係經由該獄基。 99191.doc -24- 200536536 ’’芳烷氧基羰基”意謂芳烷基-o-c(〇）-基。適當芳烷氧羰基之非限制性實例為苄氧羰基。連向母體部分之鍵係經由該幾基。 ’’烷磺醯基”意謂烷基-s(o2)-。較佳之基團為彼等其中烷基為低碳烷基者。連向母體部分之鍵係經由該磺醯基。 ’’芳磺醯基”意謂芳基-s(o2)-。連向母體部分之鍵係經由該績醯基。術語’’經取代π意謂指定原子上之一或多個氫經所示基團之一選擇置換，其限制條件為不超過實際狀態下指定原子之正常價，且該取代產生穩定化合物。取代基之組合及/ 或變化體僅當該等組合產生穩定化合物時才許可。’’穩定化合物’’或’’穩定結構’’意謂化合物充分穩固以經受住從反應混合物分離至有用純度，及調配成有效治療劑。術語’’視情況經取代的’’意謂視情況經特定基團、基、部分取代。用於化合物之術語經分離’’或”經分離之形式’’係指該化合物自合成過程或其自然源或其組合分離後之物理狀態。用於化合物之術語π經純化π或’’以經純化形式’’係指自本文描述或已為熟練技工熟知之純化過程後得到之該化合物之物理狀態，其具有充分純度以可藉由本文描述或為熟練技工熟知之標準分析技術表徵。亦應注意本文之正文、流程、實例及表格中任何具有不飽和價數之雜原子假定具有氫原子以平衡價數。當化合物中之官能基稱為’’經保護的π，此意謂該基團為 99191.doc -25- 200536536 經改質形式，以預防在該化合物經受一反應時該經保護部位發生不當副反應。普通熟悉此項技術者以及藉由參考諸士口 T. W. Greene 等人，Protective Groups in organic (1991)，Wiley，New York之標準教材應可認知合適的保護基團。當任何組成物或式III中存在多於一次任何變量（例如芳基、雜環基、R2等）時，其在各情況下之定義係獨立於其於所有其它情況下之定義。本文所用術語’’組合物’’意欲容納包括特定量特定成份之產物，及任何直接或間接由特定量特定成份之組合產生之產物。本發明之化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。本文採用之術語”前藥”表示作為藥物前驅體之化合物，將經投藥至一受驗者後藉由新陳代謝或化學過程經歷化學轉化以得到式III之化合物或其鹽及/或溶劑合物。一種前藥之討論提供於 A.C.S. Symposium Series 之 Τ· Higuchi 及 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14. J 及 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中，兩者皆以引用之方式併入本文中。 ’’溶劑合物’’意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子之物理性締合。該物理性締合包括不同程度之離子及共價鍵結，包含氫鍵結合。在特定情況中溶劑合物將能夠分離，例如當結晶固體之晶格中併入一或多個溶劑分子時。’’溶 99191.doc -26- 200536536 劑合物”容納溶液相及可分離溶劑合物兩者物之非限制性實例包含乙醇化物、甲醇化物 ’’水合物”為其中溶劑分子為H2〇之溶劑合物。適當溶劑合及其類似物。 π有效劑量”或”治療有效劑量”用以描因而產生所要之治療、改善、抑制或預發明化合物或組合物。述有效抑制CDK且防作用之劑量的本

式⑴之化合物可形成鹽，其亦在本發明之料内。除非另有說明，本文引用式m之化合物應理解為包含對其鹽之引用。本文採用之術語"鹽，，表㈣無機及/或有機酸形成之酸性鹽，及由無機及/或有機驗形成之鹼性鹽。另外，當式III之化合物既含有鹼性部分（諸如但不限於吡啶或^ 唑），又含有酸性部分（諸如但不限於羧酸）時，可形成兩性離子内鹽”）且其包含於本文所用術語"鹽，，中。雖然亦可用其它鹽，但較佳為醫藥學上可接受之（即無毒性、生理學上可接受的）鹽。例如，可藉由使式ΙΠ之化合物與一定量（諸如一當量）酸或鹼於介質（諸如鹽沉澱於其中之介質）或含水介質中反應、隨後進行凍乾來形成式ΙΠ之化合物。例示性酸加成鹽包含：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、才早腦酸鹽、樟腦續酸鹽、反丁稀二酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碳酸鹽、乳酸鹽、順丁稀二酸鹽、甲績酸鹽 '萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、號珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氮酸鹽、f苯績酸鹽 (toluenesulfonate或tosylate)及其類似物。另外，〆般認為 99191.doc -27- 200536536 適於由基本醫藥化合物形成醫藥學上有用之鹽的酸例如討為於 S · 專尺 ’ Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19 ，P. Gould, International J. 〇f

Pharmaceutics (1 986)11 20 1-21 7 ; Anderson 等人，77ze Practice of Medicinal Chemistry (1996)? Academic Press, New York ;及7726 ㈣ge 華盛頓特區美國食品及藥物管理局在其網站上）。此等揭示内容以引用之方式併入本文中。例示性驗性鹽包含：銨鹽，諸如納鹽、鐘鹽及卸鹽之驗金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽之鹼土金屬鹽，諸如二環己基胺、第二丁基胺之與有機鹼（例如有機胺）形成的鹽，及與諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸形成的鹽及其類似物。鹼性含氮基團以諸如下列物質之試劑四級化：低碳烷基鹵化物 (例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯）、 φ 長鏈鹵化物（例如癸基、月桂基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（例如苄基溴及苯乙基溴）及其它試劑。所有該等酸性鹽及鹼性鹽意欲作為本發明範疇内的醫藥學上可接^:之鹽，且認為所有酸性鹽及鹼性鹽等同於供本發明之目的的游離形式之相應化合物。本發明化合物醫藥學上可接受之酯包含以下基團：（工）藉由羥基酯化作用所得之羧酸酯，其中該酯羧酸部分之非羧酸部分係選自：直鏈或支鏈烷基（例如乙醯基、正丙 9919 丨.doc -28- 200536536 基、第二丁基或正丁基）、烷氧烷基（例如甲氧基曱基）、芳烷基（如苄基）、芳氧烷基（例如苯氧基甲基）、芳基（例如視情況例如經鹵素、Cw烷基或Cl_4烷氧基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基（例如甲 . 磺醯基）；（3)胺基酸|旨（例如L_纈胺醯基或L_異白胺醯基）； (4)膦酸酯及（5)單、二或三磷酸酯。該等磷酸酯可例如進一步由醇或其反應性衍生物、或由2,3_二（(：：6_24)醯基 $ 甘油進行酯化。式III之化合物及其鹽、溶劑合物及前藥可以其互變異構形式存在（例如fc胺或亞胺基醚）。所有該等互變異構形式作為本發明之部分涵蓋於本文中。本發明化合物（包含彼等化合物之鹽、溶劑合物及前藥以及該等前藥之鹽及溶劑合物）之所有立體異構體（例如幾何異構體、光學異構體及其類似物），諸如彼等由於不同取代基上之不對稱碳而存在者，包含對映異構形式（其可 # 在甚至沒有不對稱碳時存在）、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映體形式涵蓋於本發明之範疇内，位置異構體 (諸如4-吼σ定基及3-。比σ定基）亦涵蓋於其中。本發明化合物之個別立體異構體（例如）可大體上不含其它異構體，或可 (例如）作為消旋體或與其它所有立體異構體、或其它經選擇之立體異構體摻混。本發明之對掌性中心可具有如 IUPAC 1974標準所定義之8或R組態。使用術語，，鹽，，、，，溶劑合物”、”前藥”及其類似物意欲同等應用於本發明化合之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構 9919l.doc -29- 200536536 體、位置異構體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物及# 藥。式III之化合物之多晶型形式，及式III之化合物之鹽、溶劑合物及前藥意欲包含於本發明中。 , 本發明之化合物具有藥理學性質；詳言之，式ΙΠ之化合物可為蛋白激酶抑制劑，諸如細胞週期蛋白依賴性激酶 (例如 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5及其類似物）、分裂素活化蛋白激酶（MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶 3(GSK3/5)、檢驗點激酶-l("CHK_r)、檢驗點激酶-2(”CHK-2，f) 、Aurora激酶（例如AuroraA、B及C)、蛋白激酶B(例如，絲胺酸/酥胺酸激酶，諸如AKT1、AKT2及AKT3)及其類似物之抑制劑。細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK)例如包含： CDC2 (CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7及 CDK8。預期式III之新穎化合物可用於諸如癌症、自體免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經學疾病/神經退 . 化性疾病、關節炎、炎症、抗增生（例如眼睛視網膜病）、神經元、脫髮症及心血管疾病之增殖性疾病治療。許多此等疾病或病症列於先前引用之U.S. 6,413,974，其揭示内容併入本文中。更具體言之，式III之化合物可用於治療各種癌症，包含 (但不限於）如下癌症：癌瘤，包含膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟、肺（包含小細胞肺癌）、食道、膽囊、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚之癌瘤，包含鱗狀細胞癌瘤； 99191.doc -30- 200536536 淋巴系統造血腫瘤，包含白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、丁細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤及伯奇氏淋巴瘤（Burkett's lymphoma); 脊椎系統造血腫瘤，包含急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良徵候群及前骨髓細胞白血病；間葉細胞源腫瘤，包含纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及周邊神經系統腫瘤，包含星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及其匕腫瘤，包含黑色素瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、色素性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波濟氏肉瘤（Kaposi’s sarcoma)。由於CDK於一般細胞增殖調節中之關鍵作用，抑制劑可充當可有用於治療具有反常細胞增殖特徵之任何疾病過程的可逆細胞抑制劑，例如良性前列腺增生、家族性腺上皮增生息肉病，神經纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節k牛皮癬、絲球體性腎炎、血管成形術或血管手術後再狹窄、肥厚性疤痕形成、發炎性腸疾病、移植排斥反應、内毒素性休克及真菌感染。如新近發現，即CDK5涉及τ蛋白質磷酸化作用（乂（1995) m，741·749)所表明，式m之化合物亦可有用於治療阿茲海默症。式ΠΙ之化合物可誘發或抑制細胞凋零。細胞凋零反應在夕種人類疾病中是異常的。作為細胞凋零調節劑之式ΙΠ之 99191.doc -31 - 200536536 化合物將可用於治療：癌症（包括但不限於彼等於上文提及之類型）、病毒性感染（包括但不限於疱疹病毒、痘病毒、艾普斯坦-巴爾病毒（Epstein- Barr virus)、辛德畢斯病毒（Sindbis virus)及腺病毒），預防AIDS在受HIV感染個體中之發展、自體免疫疾病（包含但不限於全身性紅斑性狼瘡症、自體免疫調節之絲球體性腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸疾病及自體免疫糖尿病）、神經退化性 _ 病症（包含但不限於阿茲海默氏症、AIDS相關性癡呆、帕金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、脊骨遠肌肉萎縮、小腦退化）、骨髓發育不良症候群、再生不良性貝血·、與心肌梗塞有關之缺血性損傷、中風及再灌注損傷、心律不整、動脈粥樣硬化、毒素誘發或與酒精相關之肝病、血液病（包含但不限於慢性貧血及再生不良性貧血）、肌肉骨骼系統退化性疾病（包含但不限於骨質疏鬆症及關節炎）、阿司匹林敏感性鼻竇炎、囊腫性纖維化、多 φ 發性硬化、腎臟病及癌症疼痛。式III之化合物作為CDK抑制劑可調整細胞RNA& DNA合成水平。該等藥劑將因此可用於治療病毒性感染（包含但不限於HIV、人類乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、艾普斯坦-巴爾病毒、辛德畢斯病毒及腺病毒）。式ΙΠ之化合物亦可用於化學預防癌症。化學預防係定義為藉由阻斷起始誘變事件或阻斷已遭受損害之癌前細胞進程或抑制腫瘤復發來抑制侵襲性癌症發展。式III之化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。 99191.doc -32- 200536536 式III之化合物亦可充當其它蛋白激酶例如蛋白激酶c、 her2、raf i、MEK1、MAP激酶、EGF受體、pDGF受體、腹受體、PI3激酶、weel激酶、Src、AM之抑制劑，且因 . 此有效治療與其它蛋白激酶關聯之疾病。 • 纟發明之另—態樣為—治療患有與CDK有關之疾病或症狀的哺乳動物(例如人類)之方法，其係藉由向該哺乳動物投與治療有效劑量之至少一種式m之化合物、或該化合物 φ 之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。式III之化合物之較佳劑量為約〇〇〇1至5〇〇毫克/公斤體重 /天。式III之化合物、或該化合物醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯之尤其較佳劑量為約001至25毫克/公斤體重 /天。本叙明之化合物亦可與一或多種抗癌治療（諸如放射療法）及/或選自由以下藥劑所組成之群的一或多種抗癌藥劑、、且a (共同或依序投藥）使用··、細胞抑制齊！、細胞毒素劑（諸籲如但不限於DNA交互劑（諸如順氯胺鉑或亞德裏亞黴素 (doxorubicin)));紫杉烷（例如紫杉德（MW)、紫杉醇）；拓撲異構酶π抑制劑（諸如依託泊苷（et〇p〇side));拓撲異構酶I抑制劑（諸如伊立替康（irin〇tecan)(或cpTei D、凱普斯達（camptostar)或拓朴替康（top〇tecan));微管蛋白父互作用劑（諸如太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇（docetaxel)或埃博黴素（epothilones));激素劑（諸如他莫西芬 (tam〇xifen));胸苷酸合酶抑制劑（諸如5_氟尿嘧啶）,·抗代藥物（5者如甲胺喋呤（meth〇xtrexate));烷基化劑（諸如替 99191.doc -33- 200536536

莫唾胺（temozolomide)(TEMODARTM 購自 Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、環碌醯胺）；法呢基 (farnesyl)蛋白轉移酶抑制劑（諸如8八尺八8人111^(4-[2-[4-[(111〇-3，10_二溴-8-氯-6，11-二氫-511-苯幷[5,6]環庚[1，2-1)] 吡啶-11-基-]-l-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲醯胺，或購自 Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey 之 SCH 66336)、吉西他濱（tipifarnib)(購自 Janssen Pharmaceuticals之 Zarnestra® 或 R115777)、L778，123(Merck & Company，Whitehouse Station，New Jersey之法呢基蛋白轉移酶抑制劑）；BMS 214662(Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey之法呢基蛋白轉移酶抑制劑）；訊號傳導抑制劑（諸如艾瑞莎（Iressa)(購自英

國 Astra Zeneca Pharmaceuticals)、它赛瓦（Tarceva)(EGFR 激酶抑制劑）、抗EGFR抗體（例如C225)、格列衛 (GLEEVEC™) (Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey之C-abl激酶抑制劑）；干擾素，諸如内含子（購自Schering-Plough Corporation)、聚乙二醇化内含子（購自 Schering-Plough Corporation);激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、阿黴素（adriamycin)、癌得星（cytoxan)及吉西他濱（gemcitabine)) 〇其它抗癌（亦稱抗腫瘤）劑包含但不限於：尿嘧啶芥 (Uracil mustard)、氮芥（Chlormethine)、異環鱗醯胺、美法余（Melphalan)、苯丁酸氮芥（Chlorambucil)、σ底泊漠烧 (Pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、 99191.doc -34-

200536536 白消安（Busulfan)、卡氮芥（Carmustine)、環己亞硝脲 (Lomustine)、鏈佐星（Streptozocin)、氮烯唑胺（Dacarbazine)

、尿苷（Floxuridine)、阿糖胞苷（Cytarabine)、6-疏基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓（fludarabine)磷酸鹽、奥賽力鉑（oxaliplatin)、亞葉酸（leucovirin)、奥賽力鉑（益樂鉑定 (ELOXATINtm)，購自法國 Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals) 、噴司他丁（Pentostatine)、長春花驗、長春新驗、長春地辛（Vindesine)、博萊黴素（Bleomycin)、放線菌素 D(Dactinomycin)、道諾黴素（Daunorubicin)、亞德裏亞黴素、表柔比星（Epirubicin)、黃膽素、光神黴素（Mithramycin) 、脫氧柯福黴素（Deoxycoformycin)、絲裂黴素C、L_天冬醯胺酶、替尼泊武（Teniposide) 17 α -乙快雌二醇、己烯雌驗、睾S同、潑尼松（prednisone)、氟輕甲睾酮、屈他雄_丙酸S旨（Dromostanolone propionate)、睾内自旨、乙酸甲地孕酮 (Megestrolacetate)、甲潑尼龍（Methylprednisolone)、甲基睾甾_、潑尼龍、去炎松（Triamcinolone)、氯三芳乙烯 (Chlorotrianisene)、經孕酮、安魯米特（Aminoglutethimide)、雌氮芬(Estramustine)、乙酸甲經孕酮(Medroxyprogesteroneacetate) 、亮丙瑞林（Leuprolide)、氟他胺（Flutamide)、托瑞米芬 (Toremifene)、戈舍瑞林（goserelin)、順氯胺鉑、卡波鉑 (Carboplatin)、經基脲、安吖唆（Amsacrine)、甲基苄肼 (Procarbazine)、米托坦（Mitotane)、米托蒽醌（Mitoxantrone) 、左旋四咪口坐（Levamisole)、納維苯（Navelbene)、阿那曲口坐（Anastrazole)、來曲唾（Letrazole)、卡西他賓（Capecitabine) 99191.doc -35- 200536536 、雷洛芬尼（Rel0xafine)、卓洛芬尼⑴⑹咖㈣或三聚氰胺。 N > 當向需要該投藥之患者投與—組合療法時，該組合之治 :#劑’或包括該等治療劑之—或多種組合物可以任何次序 .投樂’諸如依序、並行、共同、同時及其類似方式。在該組合，法中不同活性部分之劑量可為不同量（不同劑量）或相同量（相同劑量）。因此，為非限制性說明之目的，式爪籲之化合物及額外治療劑可於單一劑量單位（例如谬囊、鍵劑及其類似物）中存在固定量（劑量）。該種含有固定量之兩種不同活性化合物之單一劑量單位商業實例為 VYTORIN®(^lt i Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth，New Jersey)。若凋配成固定劑量，該等組合產品採用本文所述劑量範圍内之本發明化合物’及另一醫藥學活性藥劑或在其劑量範圍内之治療。舉例而言，已發現CDC2抑制劑歐羅目辛 • (olomucine)與已知的細胞毒素劑協同作用誘發細胞凋零（乂心"&z·，（1995) IM，2897)。當組合調配物不適合時，式 III之化合物亦可與已知之抗癌劑或細胞毒素劑依序投藥。本發明不限於投藥順序；式III之化合物可在已知之抗癌或細胞毒素劑投藥之前或之後而投藥。舉例而言，細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑弗萊瑞多之細胞毒素活性受與抗癌片’J才又表之順序影響，C㈣（ 1 997) 57, 3375。該等技術既在熟習此項技術者又在主治醫師之範圍内。因此’在一態樣中，本發明包含組合，其包括一定量至

99191.doc -36- 200536536 少-種式III之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合或酉曰及疋里列於上文之抗癌治療及抗癌劑中之一或夕種，其中化合物/治療之量產生所要治療效果。 έ本發明化合物之藥理學性質可由大量藥理學檢定確認。隨後所要描述之例示性藥理學檢定可以本發明之化合物及其鹽進行。本發明亦係針對醫藥組合物，其包括至少—種式m之化合物，或該化合物醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋及至少一種醫藥學上可接受之載劑。對於由本發明描述之化合物製備醫藥組合物而言，惰性醫藥學上可接受之載劑彳為固體或液體。目態製劑包含散劑、錠劑、可分散難、膠囊、藥囊及栓劑。散劑及旋劑可匕括、力5至約95百分比之活性成份。適當之固體載劑在此項技術中已為人所知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、散劑、藥囊及膠囊可用作適於口服投藥之固體劑型。醫藥學上可接受之載劑及各種組合物之製造方法的實例可發現於Α· Gennar〇(編），及㈣峋⑽〜簡⑽"，第 18 版，（199〇)，

Publishing Co·，Easton，Pennsylvania。液態製劑包含溶液、懸浮液及乳液。作為一實例可提及用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液或添加甜味劑及遮光劑以用於Π服溶液、懸浮液及乳液。液態製劑亦可包含用於鼻内投藥之溶液。適於吸入之氣霧劑製劑可包含溶液及粉末狀固形物，其 99191.doc -37- 200536536 可與醫藥學上可接受之載劑組合，諸士 ^ 口渚如惰性壓縮氣體，例如氮氣。亦包含固態製劑’其意欲僅在使用前轉化成用於口服或非經腸投藥之液態製劑。該等液態形式包含溶液、歸浮液及乳液。 " 本發明之化合物亦可經皮傳送。經皮組合物可採取乳霜、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式〜巧五可包含於此項技術中用於此目的之習知基質或儲槽型經皮貼片中。本發明之化合物亦可經皮下傳送。該化合物較佳經口服或靜脈内投藥。该醫藥製劑較佳為一單位劑型在 N i 在邊型式中，該製劑細分為含有適當量活性組分之合適尺寸單位劑量(例如有效劑量）以達成所要目的。根據特殊應用’單位劑量製劑中活性化合物之量可約【 ^改變或調節至約_叫，較佳約！ mg至約50mg，更佳約1 mg至約25 mg。 —所㈣之實㈣量可視患者要求及受治療症狀嚴重性而疋進订改變。針對一特殊情況確定適當給藥方案係在此項技術範圍内。為方便起見’每曰總劑量可按要求分開且一天内按份投藥。旦投與本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之劑里及頻率應根據主治臨床醫生考慮諸如患者年齡、症狀及尺寸以及受治療病狀嚴重性而進行調整。用於口服投藥之典型推薦日常給藥方案可在約1毫克/天至約500毫克/天之 99191.doc -38- 200536536 範圍内，較佳1毫克/天至200毫克/天，分成兩至四份分開劑量。本發明之另一態樣為一套組，其包括治療有效劑量之至少一種式III之化合物，或該化合物醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。本發明之另一態樣為一套組，其包括一定量至少一種式 III之化合物、或該化合物醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯及一定量至少一種上文所列抗癌療法及/或抗癌藥劑，其中該等兩種或兩種以上成分產生所要治療效果。本發明於本文所揭示者由以下製備方法、建議路徑及實例所例示，其不應理解為限制揭示内容之範疇。替代性機械路徑及類似結構對熟習此項技術者應顯而易見。當給出NMR資料時，1Η光譜獲得於Varian VXR-200 (200 MHz，4)，Varian Gemini-300 (300 MHz)或 XL-400 (400 MHz)上，且以自Me4Si之低磁場ppm方式與順便說明之質子數、多重度及以赫茲為單位之偶合常數一起記錄。當給出 LC/MS資料時，使用 Applied Biosystems API-100質譜儀及 Shimadzu SCL-10A LC 柱進行分析：Altech 鉑 C18，3微米，33 mm X 7 mm ID ;梯度流：〇 min - 10% CH3CN，5 min - 95% CH3CN，7 min - 95% CH3CN，7.5 min 10% CH3CN，9 min-停止，且給出滯留時間及觀測到之母離子。下列溶劑及試劑可以其縮寫引用：

薄層層析法：TLC 99191.doc -39- 200536536 二氯甲烷·· CH2C12 乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc 甲醇：Me〇H 三氟乙酸酯：TFA 三乙胺：Et3N或TEA 丁氧幾基：n-Boc或Boc 核磁共振光譜：NMR 液相層析質譜：LCMS 高解析度質譜：HRMS 毫升：mL 毫莫耳：mmol 微升：μΐ 公克：g 毫克：mg 室溫或rt(周圍）：約25°C。二甲氧基乙烷：DME 實例一般可如流程1所示製備本發明描述之化合物。醯化適當經取代之3-胺基吡唑1及鹼催化之環化作用產生硫醇2。 99191.doc 40 200536536

2) NaOH 1)iii基異

1) m-CPBA 2) 親梭試劑

甲基化、氯化、及經所要胺置換產生4，其可藉由氧化及親核置換轉化成所要產物5。製備實例100 :

將BOC20(3.3 g，1.1當量）及TEA加入至4-胺曱基吡唆 (1_41 mL，13.87 mmol)之 CH2C12(50 mL)溶液中，且於室溫下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物以H2〇(5〇 mL)稀釋且以CKhCh萃取之。令組合之有機物經Na2S〇4乾燥、過濾且進行減壓濃縮。藉由急驟層析法使用5%(丨Me〇H 中之NH4〇H)CH2Cl2溶液作為溶離劑純化該粗產物得到黃色油狀物（2.62g，產率 91%)。LCMS : MH+=209。 99191.doc -41 - 200536536 製備實例101 :

藉由與製備實例100所陳述之程序基本上相同之程序僅代換3-胺甲基吡啶，製得呈黃色油狀物之卜、+、1 义上述化合物 (2.66 g，產率 92%)。LCMS : MH+=209。製備實例200 :

I 〇在〇°C下向製備實例100製得之化合物（0 2〇 g，〇 96 mmol)之 CH2C12(5 mL)溶液中加入間 CPba(0.17 g，1·〇當 Φ 量）且於〇 C下攪拌所得溶液2小時並於4°c下儲存隔夜，此時將反應混合物溫至室溫且攪拌3小時。將反應混合物以 Η"稀釋且以萃取之。令組合之有機物經Na2S〇4乾燥、過慮及；辰縮。藉由急驟層析法使用1 〇%( 1 〇% Me〇fj中之ΝΗβΗ)溶液作為溶離劑純化該粗產物：LCMS : MH+=255。製備實例201 : 99191.doc -42- 200536536

向溶於MeOH(200 mL)及H2O(250 mL)中之製備實例101 製得之化合物（27 g，0·13 mol)及 NaHC03(21.8 g，2.0 eq·) 中逐滴加入過硫酸氫鉀（5 8.6 g)之H2_O(250 mL)溶液。將所得溶液於室溫下攪拌隔夜。以CH2C12(500 mL)稀釋且過濾該反應混合物。分離該等層且以CH2C12萃取含水層。令該組合之有機物經Na2S04乾燥、過濾，且減壓濃縮以產生白色固體（21.0 g，產率 72%)。MS: MH+=255。製備實例300 :

在二噁烷（0.97 mL)中之4 M HC1中攪拌製備實例200製得之化合物（0.29 g，1.29 mmol)2小時。反應混合物真空濃縮且其使用不經進一步純化。LCMS: MH+=125。製備實例301 :

99191 doc -43- 200536536 藉由與製備實例201所提出之程序基本上相同之程序，僅代換製備實例20 1製得之化合物，製得上文所示之化合物。LCMS: MH+=125。製備實例400 :

步驟A :

將乙醛（50 g，0.41 mol)[例如參見WO 0232893]之 MeOH(300 mL)溶液冷卻至 0°C，且以 NaBH4(20 g，0.53 mol，分六批）小心處理20分鐘。隨後使反應溫至20°C且攪拌其4小時。將混合物再次冷卻至0°C且以飽和NH4C1水溶液小心淬冷並進行濃縮。急驟層析（5-10% 7N NH3-MeOH/CH2Cl2)產生呈淡黃色固體之第一醇（31 g，62%)。步驟B 將溶於CH2C12(500 mL)中之來自製備實例400步驟A之醇 (31 g，0.25 mol)漿料冷卻至 0°C 且以 S〇C12(55 mL，0.74 mol經30分鐘）緩慢處理。將該反應隨後於20°C下攪拌隔夜。濃縮該材料，使其於丙酮中變成漿液，且接著過濾。所得米色固體經真空隔夜乾燥（38.4 g，52%，HC1鹽）。步驟C : 向配有一攪拌棒之15 mL壓力管中加入來自製備實例400 99191.doc -44- 200536536 步驟B之氯化物（150 mg，0.83 mmol)，隨後加入7 Μ NH3/MeOH(10 mL)。於rt下攪拌所得溶液48 h，隨之減壓濃縮該混合物產生淡黃色固體（0.146 g，83%)。M+H (游離驗）=140。製備實例401 :

h2n 2 HCI

根據WO 00/37473製備該已知第一醇，且根據WO 02/06421 1按照類似於製備實例400之方式將其轉化成所要之二氫氯化胺。製備實例500 : ,ΝΗ

OH 將溶於95%EtOH(260 mL)中之哌啶-2-乙醇（127 g，980 mmol)加入至溶於95%EtOH(150 mL)中之（S)-(+)-樟腦石黃酸 (228.7 g，1.0當量），且將所得溶液溫至回流。向該溫溶液中加入Et2〇(600 mL)，且將溶液冷卻至室溫並靜置3天。過濾及真空乾燥所得晶體（25 g) : mp 173-173°C(確切值 168°C)。接著將該鹽溶於Na〇H(3 Μ，100 mL)中且攪拌2小時，並以CH2C12 (5 X 100 mL)萃取所得溶液。令組合之有機物經Na2S04乾燥、過濾且減壓濃縮以產生（S)-哌啶-2-乙 99191.doc -45 - 200536536 醇（7·8 g) ’其一部分自Et20再結晶：mp = 69-7(TC (確切值68 69°C) ; [a]D=14.09°(CHCl3，c=〇.2)。製備實例501 :

OH 藉由與製備實例500所提出之程序基本上相同之程序，籲僅代換（R)-(-)-樟腦績酸，製得（R)-旅。定_2_乙醇。（1.27 g) ·· [a]D=11.30(CHCl3，c=0.2) 〇製備實例502 :

^^λΝΗΒπ .'Ί

OH 向裝有順（lR，2S)-(+)-2-(苄基胺基）環己基甲醇（1 g，

4.57 mmol)之MeOH(35 mL)溶液的壓力瓶中以一份加入2〇重里％Pd(OH)2(0.3 g，濕度>5〇〇/0)。在_巾白爾（parr)氫化裝置中於50 psi之H2中振盈該混合物12 h。以a吹掃該混合物且使其經由矽藻土墊過濾。以Me〇H(2 X 25 mL)充分洗務該墊且減壓濃縮所得濾液產生G 57 g(97%)白色固體。 M + H=1 3 0 〇製備實例507 : 99l91.doc -46- 200536536 HCOOEt - t-BuOK Et2〇

CH〇 N2H4 H2〇

EtOH AcOH

在配有一加料漏斗之5 L燒瓶中，於N2下無水Et2〇(3.0 L)中攪拌 t-BuOK(112.0 g，1.00 mol)。逐滴加入丁腈（69·0 g，1.00 mol)與甲酸乙酉旨（77.7 g，1.05 mol)之混合物歷時3 小時，接著於室溫下將該反應混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻至0°C，添加AcOH(57 mL)，過濾混合物，且以 Et20(500 mL)洗滌該固體。於室溫下以一旋轉蒸發器 (rotovap)蒸發該合併濾液產生淺黃色油狀物（95.1 g)。將該油狀物溶於無水EtOH(100 mL)中，添加99%單水合肼（48 mL)，接著添加AcOH(14 mL)，且將該混合物在化中回流隔夜。蒸發溶劑且將所得油狀物經矽膠以MeOH中之 CH2C12:7N NH3進行層析。得到22.4 g(20%)呈清澈油狀物之3-胺基-4-乙基吡唑，其經靜置固化。製備實例508 :

藉由與製備實例507所提出之程序基本上相同之程序，僅代換適當原料，製得胺基吡唑508。製備實例509-511 : 藉由與製備實例507所提出之程序基本上相同之程序， 99191.doc 200536536 表500 僅代換適當之原料，製得表5〇〇第2行所示之胺基π比唑

製備實例 ——------ 弟2行 509 V Η 510 f3。 ΝΗ2 Η 511 V/NH^ H

製備實例512 :

(nh2

ft —步驟A NT Η

步驟A 在〇°C下向溶於無水CH2Cl2(5〇 mL)中之來自製備實例 5 0 7之經稅拌σ比唾（3 · 3 3 g，3 00 mmo 1)溶液中逐滴加一乙氣罗炭基異硫氰酸醋（3.54 mL，3 ·00 mmol)。於室溫下产掉戶得混合物24小時，此時過濾沉澱物，將其以 mL)洗滌，且真空乾燥之。得到白色固體（3·5〇 g，48%) LCMS: MH+=243。Mp = 177_179〇C。步驟B : 99191.doc -48- 200536536 攪拌溶於無水乙腈（20 mL)中之製備實例5 12步驟A(800 mg，3.30 mmol)與 K2CO3(1.37 g，9.90 mmol)之固體混合物，且使其在氮氣中回流4小時。將該混合物冷卻至 25°C，以乙酸（5 mL)酸化且以水（20 mL)稀釋之。蒸發溶劑 . 且使殘餘物懸浮於水中（50 mL)。濾除固體且將其以水 (2x20 mL)經過濾器洗滌並真空乾燥。得到灰白色固體（548 mg，85%)。LCMS: MH+=197。Mp=25 1-253〇C。製備實例513 :

—

步驟A : 向製備實例512中描述之化合物（500mg，2.55 mmol)的 EtOH溶液中逐滴力a入溶於H20(3 mL)中之NaOH(204 mg， 5·10 mmol)及接著 Mel(362 mg，2.55 mmol)。於室溫下攪 ® 拌所得混合物1小時，將其以1 M HC1(5 mL)酸化，且蒸發溶劑。由矽膠管柱層析以CH2Cl2/MeOH(15:l)作為溶離劑純化殘餘物，產生白色固體（442 mg，83%)。LCMS: MH+=211。Mp=182-184〇C。步驟B : 向溶於？0013(6 1111〇中的製備之513步驟人描述之化合物 (400 mg，1.90 mmol)溶液中加入N，N-二曱苯胺（460 mg， 3.80 mmol)，且在氮氣中將混合物加熱回流歷時1 8小時。 99191.doc -49- 200536536 將所得溶液傾於碎冰上（200 g)且以ch2C12(2x50 mL)萃取之。以H2〇(100 mL)洗滌該合併之萃取物，將其經Na2S04 乾舞、過濾、且％發溶劑。以CH2C12用作溶離劑，藉由矽膠管柱層析純化殘餘物得到淺黃色固體（275 mg，63%)。 LCMS: M+=229。製備實例514 : 製備實例. 第2行第3行 514 Λ^νη2 Ν Η ΝγΝ、Ν Cl 藉由與製備實例512-513所提出之程序基本上相同之程序’製得製備實例5 14中給出之化合物。

製備實例515_517 : 藉由與製備實例512_513所提出之程序基本上相同之程序，僅代換表501第2行所示之化合物，製得表5〇1第3 示之化合物。 7版表501 ~------- 製備實例 ------- 第2行第3行 515 ^^nh2 ί }η Ν Η ‘丫 ΝγΝ、Ν Cl 99191.doc

-50- 200536536 —---- 516 ---—- F3C nh2 Η 1 cf3 syM Ν 丫 Ν、ν” Cl 517 V/NH^ η ι χ〇 SYNH ΝγΝ、/ Cl 製備實例518 :

於70 C下在N2中攪拌溶於無水乙腈（3 mL)中之製備實例 513 製得之化合物（no mg，〇·57 mmol)、胺（94 mg，0.68 mmol)及 NaHC〇3(96 mg，1·14 mmol)之混合物 20小時。減壓移除該等溶劑，且以CH2Cl2/MeOH(20:l)用作溶離劑，藉由矽膠管柱層析純化該殘餘物，得到白色固體50 mg，80%)。LCMS: MH+=331。Mp=162-164°C。製備實例519-527 : 藉由與製備實例5 1 8所提出之程序基本上相同之程序，僅代換表502第2行之胺類及展示於表502第3行之氯化物，製得展示於表502第4行之化合物。表502 99191.doc -51 - 200536536

99191.doc 52- 200536536

523 H2NU，0 1 ΝγΝ^Ν7/ Cl ΝγΝ、Ν” HNu& 1 rC ΝγΝ、/ 524 VN- HN - l i Cl vn- Ϊ H2Ni 1 ") Vny^> N 丫 N'n〆/ 525 (Γη Ύ Y^> HN V N 丫 N、/ λ s〇2ch3 Cl 0 XcH3 h2n I Ϋ Vy^ 526 0 SYNH ΝγΝ^Ν7/ ΝγΝ、Ν’/ HN Cl A 99191.doc -53 - 200536536

步驟A : 向來自製備5 1 8製得之化合物（80 mg，0.24 mmol)的 CH2C12(5 mL)溶液中加入 70% m-CPBA(60 mg，0.24 mmol)。於室溫下隔夜攪拌所得溶劑，接著再加入 • CH2C12(15 mL)。以NaHCO3(2x20 mL)飽和水溶液洗滌該溶液，將其經MgSCU乾燥、過濾，且蒸發溶劑。由此所得白色固體（55 mg)直接用於步驟b。步驟B : 於100°C下在N2中攪拌溶於無水ΝΜΡ(0·2 mL)中之來自實例1000步驟A之化合物（55 mg)與來自製備實例5〇0之胺基醇（60 mg)的混合物5小時。減壓移除nmP且以 CH2Cl2/MeOH(5:l)作為溶離劑，藉由製備型矽膠TLC純化殘餘物得到淺黃色蠟狀物（3〇 mg，51%)。lcms: 99191.doc -54- 200536536 MH+=412。實例 1001-1010 : 藉由與實例1000所提出之程序基本上相同之程序，僅代換表1000之第2行中之適當胺及表1000第3行中之硫醚，製得表1000第4行中之化合物。

99191.doc -55- 200536536

99l91.doc -56- 200536536

藉由與實例1000所提出之程序基本上相同之程序，僅代換表2000第2行中之適當胺及表2000第3行中之適當硫醚，可製得表2000第4行中之化合物。

表 2000 實例第2行第3行第4行 2001 Oh s ΝγΝ、/ ΗΝ OH ΗΝ OH λ 99191.doc -57- 200536536

,ΝΗ 2002 2003 2004 2005 2006 99191.doc

OH

ΝΗ

OH

ΝΗ

OH .ΝΗ

HO" Η〇〆

,ΝΗ

58- 200536536

Oh 2007 ξ

2008 )^nh2

2009 产^nh2

2010 H〇h

2011 h〇h

99191.doc 59- 200536536

、^〇 \^〇 2014

OH

2015

OH

2016

OH

99191.doc -60- 200536536

2017 o:NH2 ΝγΝ、/ HN\ ^\^、丨 Ν丫Ν、ν 〇Η ΗΝ、 OH Λ 以〇— 2018 CT ΝγΝ、/ HN A』丫 Νγ^ 丨 Ν丫Ν'/ OH HN 1 OH λ λ 、人〇 1 1 A，、、nh2 ‘丫4 ΝγΝ、/ o:V；^ 2019 ϋ.、 HN 〇Η ΗΝ、 OH Λ Λ V- V、〇〇 2020 Oh ΝγΝ、/ HN 0ΝτΝγΛ ^ NyN./ OH HN OH ri ΝγΝ νη2 ΝγΝ nh2 99191.doc -61 - 200536536

99191.doc 62- 200536536 2025 o:NH2 ΝγΝ^7/ HN Π’丫丨 N丫N、n OH HN OH Λ Λ /N」 /N」 2026 0:;H2 OH N 丫 N、n” HN. o:V；^ OH HN N^N N^N 2027 O：；2 OH ΝγΝ^ HN Jl o:V；^ OH HN V 2028 O：；2 OH ΝγΝ^ΝΧ/ 1 fYK 丫 *\^、丨 N丫N、n 1 99191.doc -63 - 200536536

下文描述一種激酶活性之可用檢定。桿狀病毒構造：藉由PCR細胞週期蛋白A及E選殖至 pFASTBAC(Invitrogen)中，同時在胺基終端添加GluTAG序列（E YMPME)以純化抗GluTAG親合柱。該等經表現之蛋白質尺寸接近46 kDa(細胞週期蛋白E)及50 kDa(細胞週期蛋白A)。亦藉由PCR將CDK2選殖至pFASTBAC中，同時於羧基末端添加血凝集素抗原決定部位標記物（YDVPDYAS)。該經表現之蛋白質尺寸接近34 kDa。生成酶：使表現細胞週期蛋白A、E及CDK2之重組桿狀病毒感染至SF9細胞中歷時48小時，病毒感染劑量（MOI)為 5。於1000 RPM下離心分離10分鐘獲得細胞。使含有細胞週期蛋白（E或A)之糰粒與含有CDK2之細胞團（cell pellet) 相組合，且於溶胞緩衝液之糰粒體積5倍之冰上溶解30分鐘，該溶胞緩衝液含有50 mM Tris(pH 8·0)、0.5% NP40、 1 mM DTT及蛋白酶/填酸酶抑制劑（Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)。攪拌該混合物 30-60 分鐘以促進細胞週期蛋白-CDK2複合物形成。接著使混合溶胞 99191.doc -64- 200536536 產物於15000 RPM下旋轉沉澱（spun down)10分鐘且保留上層清液。接著使用5 ml抗GluTAG球（一公升SF9細胞）捕獲細胞週期蛋白-CDK2複合物。於溶胞緩衝液中洗滌經結合之球三次。以含有100-200 pg/mL GluTAG肽之溶胞緩衝液競爭性溶離蛋白質。於含有50 mM Tris(pH 8.0)、1 mM DTT、10 mM MgCl2、100 μΜ原飢酸納及20%丙三醇之2公升激酶緩衝液中隔夜滲析溶離液。於-70°C下等份儲存酶。活體外激酶檢定：於弱蛋白質結合96孔板中執行CDK2激酶檢定（細胞週期蛋白A或E依賴性）（Corning Inc，Corning， New York)。於含有 50 mM Tris(pH 8.0)、10 mM MgCl2、1 mM DTT及0·1 mM原飢酸納之激酶緩衝液中將酶稀釋至最終濃度為50 pg/ml。該等反應中使用之基質為獲自組蛋白 H1之生物素標記肽（購自Amersham，UK)。該基質於冰上解凍且於激酶緩衝液中稀釋至2 μΜ。化合物於10%DMSO 中稀釋至所要濃度。對於各激酶反應，混合20 μΐ之50 pg/ml酶溶液（1 pg酶）與20 μΐ之1 μΜ基質溶液，接著於各孔中與10 μΐ經稀釋化合物組合以供測試。藉由添加50 μΐ 之 4 μΜ ATP及 1 pCi 之 33Ρ-ΑΤΡ(來自 Amersham，UK)啟動激酶反應。使該反應於室溫下進行1小時。藉由加入200 μΐ 含有 0.1%Triton Χ-100、1 mM ATP、5 mM EDTA及覆有 5 mg/ml抗生蛋白鏈菌素之SPA球的終止緩衝液（來自 Amersham，UK)15分鐘來終止反應。接著使用一 Filtermate綜合收集器（packard/Perkin Elmer Life Sciences) 99191.doc -65 - cl 200536536 將a玄荨SPA球捕獲於一 96孔GF/B滤板（Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。藉由將該等球以2 μ NaCl洗滌兩次接著以具有1 %磷酸之2 M NaC1兩次來消除非特異性訊號。接著使用一 TopCount 96孔液體閃爍計數器（購自 Packaid/Perkin Elmer Life Sciences)量測該放射性訊號。 ICso測定：由產生自抑制性化合物之8點連續稀釋液（各一式兩份）的抑制作用資料繪製劑量_反應曲線。化合物濃度對藉由經處理樣品CPM除以未經處理樣品cpM計算出的激酶活性百分比作圖。為得到1〇^值，接著使劑量_反應曲線擬合標準s形曲線且由非線性回歸分析得到π”值。可藉由使用上述檢定使用細胞週期蛋白A或細胞週期蛋白^得到激酶活性。一些本發明化合物之1(：5〇示於下表2 ··

200536536

99191.doc 67- 200536536

雖然本發明已結合上述特定實施例進行描述，但對普通熟習此項技術者而言其許多替代方案、修正及變化應顯而易見。所有該等替代方案、修正及變化意欲屬於本發明之精神及範疇内。

99191.doc -68-

Claims

200536536 十、申請專利範園： 1. 一種由以下結構式表示之化合物：

溶劑合物或酯，其或該化合物之醫藥學上可接受之鹽中： R1

係選自由H、&基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷基、NW、環烷基及環烷基烷基組成之群，其中該等烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基及芳烷基之每一者可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之基團獨立取代，各基團獨立選自由鹵基、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基、OR6、NW、W、S〇2R6、CN、s〇2N(r6r7) 及no2組成之群；

π為烷基、環烷基、烯基、炔基、三氟甲基、_0R7、 -SR7、羥烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鹵基、 CN、甲醯基、硝基、烷羰基、芳烷羰基、雜芳烷基羰基或-伸烷基-N(R8R9)(其中獨立表示η或烷基，或R8&R9連同-N(R8R9)中之氮一起形成一五至七員雜環）； R3 為-NR4R5

99191.doc 200536536 .R5 、(R'、H、烷基、垸硫基、芳院硫基、炫基亞石黃酿基、或芳烷基亞磺醯基； R 為院基.、環烧基或雜環基，其中該等縣、環燒基及雜環基之每一者可未經取代或視情況經可相同或不同之1 4個取代基獨立取代，|取代基係獨立選自由由基、烷基、經甲基、經乙基、經丙基、三氟甲基 OR NR R、SR、s〇2R6、cn、S02N(R6R7)及

N〇2組成之群； R為Η、烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、環炫基、雜環基、醯基或雜芳烷基； R 為Η、烧基或芳基； R7為Η或烧基； R為鹵基、烧基、美翌烧基、三氟甲基、〇尺6、Nr6r7、 SR6、S02R6、CN、S02N(R6R7)*N〇2 ;且

η為〇至4，且當η為2-4時，該等η部分可相同或不同，各係經獨立選擇，其具有以下限制條件： (1)當R^Ci-C^烷基且R5為Η時，則R4不為Cl-C4烷基； (ii)當R2為鹵基、CN、甲醯基、硝基、烷羰基、芳燒羰基、雜芳烷基羰基或-伸烷基-N(R8R9)時，貝,j(a)R3不為 Η、烷硫基、芳烷硫基、烷基亞磺醯基、芳烷基亞續酿基或-NR4R5，及（b)n不為〇 ; 及（iii)當R為烧基、壞烧基、細基或快基時，則r3不為 99191.doc 200536536 NH(甲基）、N，N(二甲基）、基）。 NH(乙酸基）或N(甲基）（乙· 2.如請求们之化合物，其中Rl係選自烷基、芳基、雜芳基芳炫基、芳烧基或nr6r7，其中該等烧基、芳基一方基、雜芳烧基及芳烧基之每一者可未經取代或視情況經—或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取代基係獨立選自由鹵基、烷基、芳基、雜芳基、三氟甲基、〇R6、NW、sr6、S〇2R6、⑶、⑽耀^及 N〇2組成之群。 3·如：求項1之化合物，其中R2為烧基、環烧基、炔基二氟甲基、-QR7或_SR7。 4·如明求項1之化合物，其中R3為NR4R5、/iC3~R10 〇R1° r^R5 5·如請求項丨之化合物，其中R4為烷基、環烷基或雜環基其中該等烷基、環烷基或雜環基之每一者可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之基團獨立取代，各基團係獨立選自由^基、烷基、羥甲基、羥乙基、羚丙基、三氟曱基、OR6、NR6R7、SR6、S02R6、CN、 S02N(R6r7)及N〇2組成之群。 6·如請求項1之化合物，其中R5為H、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。 7·如請求項1之化合物，其中η為1至2。 8·如清求項1之化合物，其中R6為Η、烷基或芳基。 99191.doc 200536536 9·如凊求項1之化合物，其中R7為η或烷基。 1〇_如凊求項1之化合物，其中r1〇為鹵基、烷基、羥甲基、备乙基、羥丙基、三氟甲基、〇H、NR6R7、SR6、 S02R6、CN或 S02NR6R7。 11_如請求項2之化合物，其中R1係選自由苯基、咪唑基、味峻基氧化物、吡啶基、吡啶基善氧化物、吡嗪基、π比嗪基-N-氧化物、苯乙基、吡啶酮、-(CH2)_吡嗪基、_(CH2)吼啶基-N-氧化物、-(CH2)-吼嗪基、-(CH2)-^比嗓基氧化物、-(CH2)·吼啶酮及-(CH2)-咪唑基-N-氧化物組成之群，其中該等苯基、咪唑基、σ比啶基、σ比啶嗣、及。比嗪基之每一者可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之基團獨立取代，各基團係獨立選自由鹵基、甲基、乙基、三氟甲基、〇Η、烷氧基、NH2、SH、 so2ch3、CN&s〇2NH(CH2)2CH3組成之群。 12.如请求項3之化合物，其中R2係選自由甲基、乙基、環丙基 1 衣丁基、壞戊基、乙稀基、-CF3、經基、甲氧基及乙氧基組成之群。 1 3.如请求項7之化合物，其中η為1。 14.如請求項4之化合物，其中R3係選自由以下基團組成之群： (i) 經經甲基或經乙基取代之。辰σ定基； (ii) 經經甲基或經乙基取代之U比嗪基； (iii) 經羥甲基或羥乙基取代之吡咯。定基； (iv) 經羥曱基或羥乙基珥代之環己基； 9919i.doc 200536536 (V)經羥甲基或羥乙基取代之環戊基； (v〇-N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之哌啶基）； (νπ)-Ν(Η)(經羥甲基或羥乙基取代之環己基）； (vm)-N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之環戊基）； (ιχ)-Ν(Η)(經羥甲基或羥乙基取代之π比咯啶基）；及 O〇-N(H)[CH(羥甲基）（異丙基）]。 15.如請求項5之化合物，其中R4為烷基或環烷基。 1 6 ·如睛求項6之化合物，苴中r5為η。 17·如請求項8之化合物，其中R6為η或烷基。 18.如請求項9之化合物，其中R7為烷基。 19·如請求項10之化合物，其中Rl0為羥甲基或羥乙基。 20.如請求項丨之化合物，其中： R仏适自由咪嗤基、咪唑基氧化物、呢σ定基、。比唆基-Ν-氧化物、吡嗪基、吡嗪基_Ν_氧化物、苯乙基…比啶酮、_(CH2)-吡啶基、-吡啶基氧化 φ 物、-(CH2)-吡嗪基、-(CH2)·呲啶酮及_(CH2)_吡嗪基氧化物組成之群； R2係選自由甲基、乙基及環丙基組成之群； η 為1 ; R 係遠自由下列物質組成之群： (i)經备甲基或經乙基取代之旅σ定基； (Π)經羥甲基或羥乙基取代之吡嗪基； (Hi)經羥曱基或羥乙基取代之。比嘻σ定基； (iv)經羥甲基或羥乙基取代之環己基； 99191.doc 200536536 (V)經羥甲基或羥乙基取代之環戊基； (vi) -N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之哌σ定基）· (vii) -N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之環己基）； (viii) -N(H)(經羥甲基或羥乙基取代之環戊基）； (ix) -N(H)(經經甲基或經乙基取代之π比洛σ定基）；及（x)-N(H)[CH(羥甲基）（異丙基）]; R4為烷基或環烷基； R5 為 Η ; R6為Η或烷基；及 R7為烷基。 2 1. —種化合物，其選自由以下物質組成之群：

99191.doc

200536536

nh2

99191.doc 200536536

99191.doc 200536536

或其醫藥學上可接受之 22 一種… ^之…創合物或醋。

種如请求項1之化合物之用、^ ,^ ^ 用延，其係用於製造抑制一或多種激酶之藥物。 23. —種如請求項1之化合物用处，其係用於製造用於治療一或多種激酶相關性疾病之藥物。 24·如請求項23之用途，其 /、T A 4 _係為細胞週期蛋白 (cydm)依賴性激酶_1(，，CDK1”）、CDK2、CDK3、cdk4 或CDK5。 25.如請求項23之用途，其中該激酶係為分裂素（mit〇gen)活化蛋白激酶（MAPK/ERK)。 99191.doc (I 200536536 26·如請求項23之用途，其中古玄、數醜# &從丄也人 t 3激_係為肝糖合成酶激酶 3(GSK3/3).、檢驗點激酶](，，CHK_in)、檢驗點气酶-2(，，CHK-2”）、A则ra a、Aur⑽ b、Aun)ra Y、 AKT1、AKT2 或 AKT3 〇 2 7 ·如請求項2 3之用途，其中兮、左、左a T °亥疾病係選自由以下疾病組成之群：膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟、肺、小細胞肺癌、食道、膽囊、印巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚之癌症，包含鱗狀細胞癌；白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、Β細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤 (Hodgkms lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤及伯奇氏淋巴瘤（Burkett，s lymph〇ma); 急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良徵候群及前骨趙細胞白A病；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；黑色素瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、色素性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波濟氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma) 〇 2 8 · —種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯之用途，其係用於製造與至少一種抗癌劑組合而治療一或多種激酶相關性疾病之藥物。 99191.doc -10- 200536536 29.如請求項28之用途，其中該藥物係與放射療法組合使用。

3 0.如請求項2S之用途，其中該抗癌劑係選自由下列各物組成之群：細胞抑制劑、順氣胺鉑、亞德裏亞黴素 (doxorubicin)、紫杉德（taxotere)、紫杉醇、依託泊普 (etoposide)、伊立替康（irinotecan)、訊普斯達 (camptostar)、拓撲替康（topotecan)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、歐洲紫杉醇（docetaxel)、埃博黴素 (epothilones)、他莫西芬（tamoxifen)、5-氟尿口密口定、甲胺口禁吟、5FU、替莫唾胺（temozolomide)、環碟醯胺、SCH 66336、R1 15777、L778，123、BMS 214662、艾瑞莎 (Iressa)、它賽瓦（Tarceva)、抗EGFR抗體、格列衛 (Gleevec)、内含子（intron) 、 ara-C 、阿黴素 (adriamycin)、癌得星（cytoxan)、吉西他濱 (gemcitabine)、尿口密 σ定芥（Uracil mustard)、氣芥 (Chlormethine)、異環石粦 S蓝胺（Ifosfamide)、美法余 (Melphalan)、苯丁酸氮芥（Chlorambucil)、旅泊漠烧 (Pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代填胺、白消安（Busulfan)、卡氮芥（Carmustine)、環己亞石肖脲（Lomustine)、鏈佐星（Streptozocin)、氮烯唾胺 (Dacarbazine)、敗尿苦（？1〇\111*丨(1丨]16)、阿糖胞苦、6-魏基 σ票呤、6-硫鳥σ票吟、氟達拉賓（fludarabine)填酸鹽、奥赛力翻（oxaliplatin)、亞葉酸（leucovirin)、益樂鈾定 (ELOXATINtm)、喷司他丁（Pentostatine)、長春花驗、長 99191.doc 11 200536536

春新驗、長春地辛（Vindesine)、博萊黴素（Bleomycin)、放線菌素 D(Dactinomycin)、道諾黴素（Daunorubicin)、阿黴素、表柔比星（Epirubicin)、黃膽素（Idarubicin)、光神黴素 (Mithramycin)、脫氧柯福黴素 (Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬酿胺酶、替尼泊甙（Teniposide )17 α -乙炔雌二醇、己稀雌紛 (Diethylstilbestrol)、睾酮、潑尼松（prednisone)、氟經甲睾酮、屈他雄晒丙酸自旨（Dromostanolone propionate)、睾内酯、乙酸甲地孕酸I (Megestrolacetate)、甲潑尼龍 (Methylprednisolone)、甲基睾甾酉同、潑尼龍 (Prednisolone)、去炎松（Triamcinolone)、氯三芳乙稀 (Chlorotrianisene)、經孕 _ 、安魯米特 (Aminoglutethimide)、雌氮芥（Estramustine)、乙酸甲經孕 _ (Medroxyprogesterone acetate)、亮丙瑞林 (Leuprolide)、氟他胺（Flutamide)、托瑞米芬 (Toremifene)、戈舍瑞林（goserelin)、卡波始 (Carboplatin)、經基脲、安 σΥ σ定（Amsacrine)、甲基苄肼 (Procarbazine)、米托坦（Mitotane)、米托蒽酉昆 (Mitoxantrone)、左旋四口米吐（Levamisole)、納維苯 (Navelbene)、CPT-11、阿那曲唾（Anastrazole)、來曲唾 (Letrazole)、卡西他賓（Capecitabine)、雷洛芬尼 (Reloxafine)、卓洛芬尼（Droloxafine)或六甲三聚氰胺。 3 1. —種醫藥組合物，其包括治療有效劑量之至少一種如請求項1之化合物與至少一種醫藥學上可接受載劑之組 99191.doc -12- 200536536 合 32.如明求項29之醫藥組合物，其另外包括—或多種選自由下列各物組成之群的抗癌劑··細胞抑制劑、順氯胺始、亞德裏亞徽素、紫杉德、紫杉醇、依託泊芽、伊立替康、姚晋斯達、拓撲替康、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇埃博Μ素、他莫西芬、5_氣尿喷#、甲胺# +、 5FU、替莫唑胺、環磷醯胺、sch 66336、RU5777、

㈣，123、BMS 214662、艾瑞莎、它賽瓦、抗阳戰體秸列術Θ含子、ara_c、阿徽素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶芥子、氯芥、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、娘泊漠烧、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡氮芥、環己亞確腺、鍵佐星、氮稀唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6_巯基嘌呤、6_硫鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、喷司他丁、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、表柔比星、黃膽素、光神黴素、脫氧柯福黴素、絲裂黴素_c、L—天冬醯胺酶、替尼泊甙17 α _乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾酮、潑尼松、氟羥曱睾酮、屈他雄蜩丙酸酯、睾内酯、乙酸曱地孕酮、甲潑尼龍、甲基睾留_、潑尼龍、去炎松、氯三芳乙烯、羥孕酮、安魯米特、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡波鉑、羥基脲、安吖啶、甲基节肼、米托坦、米托蒽酿、左旋四咪唑、納維苯、CPT-U、阿那曲唑、來曲唑、卡西他賓、雷洛芬尼、卓洛芬尼或六曱三聚氰胺。 99191.doc -13 - 200536536 33. —種化合物，其係選自由以下物質組成之群：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 34.種醫藥組合物，其包括一或多種如請求物。、3之化合 35. 36. ns月求項1之化合物，其係為純化形式。一種治療一或多種激酶相關性疾病之量之如过+ σ 具包括一求項1之化合物、或其醫藥學上可接受之踐溶劑合物或酯.及一又之孤日，及疋置之至少一種抗癌劑，其中如 99191.doc -14- 200536536 求項1之化合物及該抗癌劑之量產生一治療效果。 37·如請求項36之組合，其中該藥物係與放射療法組合使用0 38·如請求項36之組合，其中該抗癌劑係選自由下列各物組成之群：細胞抑制劑、順氯胺鉑、亞德裏亞黴素、紫杉德、紫杉醇、依託泊苷、伊立替康、凱普斯達、拓撲替康、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、埃博黴素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、5FU、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、艾瑞莎、它賽瓦、抗EGFR抗體、格列衛、内含子、ara_ C、阿黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶芥、氯芥、異 %磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基二聚氰胺、三伸乙基硫代填胺、白消安、卡氮芥、璟己亞硝腺、鏈佐星、氮烯峻胺、氟尿苦、阿糖胞苷、6_疏基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、奥赛力鉑、亞

茱酉夂、益樂銘定、喷司他丁、長春花驗、長春新驗、^ 春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、亞德裏3 黴素、表柔比星、黃膽f、光神黴素、脫氧柯福黴素絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊甙-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾酮、潑尼松、氟羥甲㈣、屈他雄酉丙酸酯、睾内酯、乙酸曱地孕酮、甲潑尼龍、甲基睾^ 酮、潑尼龍、去炎松、氣三芳乙烯、羥孕酮、安魯; 特、雌氮芥、乙酸曱羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡波鉑、羥基脲、安吖啶、甲基苄 99191.doc 15 200536536 肼、米托坦、米托蒽S昆、左旋四咪唾、納維苯、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡西他賓、雷洛芬尼、卓洛芬尼或六甲三聚氰胺。

9919i.doc 16- 200536536 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

式III

99191.doc