TW200536524A - Aryloxyalkylcarbamate-type derivatives, their preparation and their application in therapy - Google Patents

Aryloxyalkylcarbamate-type derivatives, their preparation and their application in therapy Download PDF

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Garcia Antonio Almario
Jacques Froissant
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Description

200536524 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於芳氧基烷基胺甲酸酯衍生物、其製備及其 於治療上之應用。 【發明内容】 本發明之化合物符合通式（I):
X
又 (ch2)、~r4 m代表ο、1、2或3 ; η代表Ο、1、2或3 ; X代表氧原子或硫原子或so或s〇2基團；
Ri及R2彼此獨立地代表氫原子或烷基，或心及心一 起形成基團-(CH2)P-，其中p代表在1至5範圍内之整數以使 得n+p為2至5範圍内之整數； R3代表氫原子或氟原子或羥基或甲基； 以4代表通式CHR5CONHR6基團，其中 R5代表氫原子或cN6烧基且 R6代表氫原子或Cw烷基、c3_7環烷基或c3_7環烷基-Cw 伸烷基； γ代表 尤其選自下列基團之基團Y】：苯基、吡啶基、嗒嗪基、 98449.doc 200536524 ’咬基、咐嗪基、三嗪基、嗟唾基、萘基、喹啉基、異喹 啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喑σ定基、畔σ若琳 基、苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、二氣苯 幷噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、苯幷味唾基、 本幷°惡σ坐基、笨幷異°惡唾基、苯幷嗟σ坐基、苯幷異嗟唾 基、本幷二ϋ坐基、本幷°惡一^坐基及苯幷σ塞二σ坐基；該基團 Υ1視情況經^一或多個彼此相同或不同之取代基γ2取代，或 經基團Υ3取代 Υ2代表鹵原子或氰基、硝基、Cw烷基、Cl_8烧氧基、 Cl-8硫代烷基、Cw氟烷基、Cw氟烷氧基、c1-8氟硫代烧 基、C3_7環烷基、C3_7環烷氧基、C3_7環烷基-Cw伸烧基、 C3-7環烧基-Ch烧氧基、經基、NR7R8、NHCOR7、 nhso2r7、COR7、c〇2R7、CONR7R8、S〇2R7、 S02NR7R8、-0-((^3伸烷基）-〇_、苯氧基、笨硫基、苯 基-CVC8伸烧基、苯基-CVCs烷氧基或苯基硫基； Y3代表尤其選自下列基團之基團：苯基、σ比啶基、嘴唆 基、啦嗪基或塔嗪基；該或該等基團Υ3可經一或多個彼此 相同或不同之基團Υ2取代； R7及彼此獨立地代表氫原子或Cl_6烷基、或與載有其 之氮原子形成視情況經(^_3烷基或苄基取代之氮雜環丁 烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜革或六氫 吼σ秦環。 在通式（I)之化合物中，化合物之第一組為如下之化合 物，其中： 98449.doc 200536524 γ代表 尤其遥自下列基團之其· 之基團Υι ·本基、吡啶基、嘧啶基、 嗟唾基、萘基、口奋啦其 S犬W甘n 土啉基、異喹啉基及苯幷噁唑基；
γ丨視情況經一 口戈多初俶△计订L M h個取代基取代，更特定言之經-個或兩 個彼此相同或不同之取 取代基Y2取代，或經基團γ3取代； Υ2代表鹵原子，象^ 备 ^ 寺疋曰之虱、齓或溴，氰基' cN8烷 基’更特定言之甲其、 土 /、丙基、丁基、第三丁基或四甲基
定言之苯基（1，1_二甲基亞甲基）； 丁基，CI·8烷氧基’更特定言之甲氧基、乙氧基或丙氧 基二"氟烷基’更特定言之三氟甲基，CN8氟烷氧基，更 。之一氟甲氧基' 苯氧基或苯基-Ci — Q伸烷基，更特 Υ3代表苯基；Υ3可經-或多個基團取代，更特定言之經 一個或兩個彼此相同或不同之基團Υ2取代。 在如上文所界定之第一組化合物中，化合物之第二組對 如下之化合物，其中： Υ代表 尤其選自下列基團之基團Υι :苯基或萘基；該基團1視 h况經一或多個取代基取代，更特定言之經一個或兩個彼 此相同或不同之取代基Y2取代，或經基團Υ3取代； Υ2代表鹵原子，更特定言之氣、氟或溴，氰基、Ci 8烷 基，更特定言之甲基、異丙基、丁基、第三丁基或四甲基 丁基’ Cw烧氧基，更特定言之曱氧基、乙氧基或丙氧 基’ Cw氟烧基，更特定言之三氟曱基，ci8氟烷氧基，更 特&言之三氟曱氧基、笨氧基或苯基-C1-C8伸烷基，更特 98449.doc 200536524 定言之苯基〇，；!_二甲基亞甲基）； Y3代表苯基；Y3可經一或多個基團取代，更特定言之經 一個或兩個彼此相同或不同之基團γ2取代。 在通式（I)之化合物中’化合物之第三組為如下之化合 物，其中： m代表〇、；[、2或3 ;及/或 η代表〇、1、2或3 ;及/或
Ri及R2彼此獨立地代表鼠原子或Cw烧基，或I及一 起形成基團-(CH2)p-，其中p代表在1至5範圍内之整數以使 得n+p為2至5範圍内之整數； 其限制條件為當心及尺2彼此獨立地代表氫原子或Ci 3烧 基時，m+n>l 〇 在如上文所界定之第三組化合物中，化合物之第四組為 如下之化合物，其中： m代表〇、；ι、2或3 ;及/或 n代表0、1、2或3 ;及/或 R1及R2—起形成基團-(CH2)P-，其中ρ代表在1至4範圍内 之整數以使得n+p等於4。 在通式（I)之化合物中，化合物之第五組為如下之化合 物’其中X代表氧原子。 在通式（I)之化合物中，化合物之第六組為如下之化合 物’其中r3代表氫原子。 第七級由如下之化合物形成，其中Rl、r2、I、、 R5 R6、R7、r8、χ、γ、γ〗、γ2、Υ3、同時如以上 98449.doc -10 - 200536524 化合物之子組中所界定。 通式⑴之化合物可包括一或多個不對稱碳。其可以對映 *構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體及非對 映異構物體、亦及其之混合物，包括外消旋混合物形成本 發明之部分。 n 、通式⑴之化合物可以驗或酸加成鹽形式存在。該等酸加 成鹽形成本發明之部分。 此等鹽最好由醫：单卜 < 垃為分 柰上了接文之酸來製備，雖然（例如）適 用於純化或分離通式（1)之化合物的其它酸之鹽同樣形成本 發明之部分。通式⑴之化合物可以水合物或溶劑合物形式 存在，意即以與-❹個水分子或與溶騎合或組合之形 式存在。該等水合物及溶劑合物同樣形成本發明之部分/ 在本發明之本文中，術語理解如下·· -其中t及Z可採用之值的z為可具有&個碳原子 之碳鏈：例如，Cl-3為可具有⑴個碳原子之碳鍵；、 -烧基為飽和、線性或分枝的脂族基團；例如，c"烧 基代表1至3個碳原子之線性或分枝碳鍵，更特定言之為^ 基、乙基、丙基或1-甲基乙基； -伸烧基為飽和、線性或分枝的二價烧基；例如，C" 伸院基代表1至3個碳原子之線性或分枝的二價碳鍵，更特 定言之為亞甲基、伸乙基、“甲基伸乙基、伸丙基或 二甲基亞甲基； ’ -環烧基為環狀烧基；例如，^。環烧基代表…個碳 原子之環狀碳基團’更特定言之為環丙基、環丁基或環戊 98449.doc 200536524 基； -伸烯基為含有2個碳原子之二價不飽和脂族基團，更 特定言之為伸乙烯基； -烷氧基為具有飽和、線性或分枝脂族鏈之烷基； -I代烷基為具有飽和、線性或分枝脂族鏈之_s_烷基； -氟烧基為烧基，其中—或多個氫原子已經氟原子取 代； 取代 氟烷氧基為烷氧基，其中一或多個氫原子已經氟原子 -氟硫代烷基為硫代烷基’其中一或多個氫原子已經氟 原子取代；及 -鹵原子為氟、氣、溴或峨。 【實施方式】 本發明之化合物可根據不同方法來製備，其藉由以下流 程來說明。 & 因此，一種製備方法（流程υ包含在0至8〇。(：之間之溫产 下’於諸如甲苯或二氣乙燒之溶劑中，使通式
γ、X、R,、R2、R3、η^η如通式⑴中所界定）之胺與通式 ⑽（其中2代表氫原子或硝基，R5如通式⑴中所界定且R 代表曱基或乙基）之碳酸s旨進行反應。隨後藉由利用通式 R6NH2(其中R6如通式⑴中所 二 、^ γ所界疋）之胺的胺基分解將 之通式（IV)之胺甲酸酯轉換A、s m、 ^ 得換為通式（I)之化合物。胺基分 反應可在诸如甲醇或乙醇之您亦丨士 子 < 心劑中或在諸如曱醇與四
喃之溶劑的混合物中進行。 工X 98449.doc 12 200536524
/{CH2)m (Μ) 、3 r
Ri (CH2)n.N.H I R2
^/(CH2)n.NX〇 R〇
Rc
r6nh2 獲得通式（I)之化合物（其中R2更特定古 — 〇心代表氫原子）之 另一方法（流程2)包含使通式（IIa)(其中％代表羥義'、廿 酸酯基團或甲苯石黃酸酯基團或氣原子、漠 甲/、 、’了、卞或碟原子， 且其中Y、X、Rl、R3、如通式⑴中所界定）之衍生物
與通用結構（V)之噁唑烷二酮（其中Rs如通式⑴中所界定）進 行反應以產生通用結構（VI)之噁唑烷二_衍生物。在〜代 表羥基之狀況下，該反應可根據Mitsun〇bu條件（Spthesis， 1981，1-28)來進行，例如，在三苯基膦存在下藉由偶氮二 羧酸二乙醋或偶氮二羧酸二異丙酯之作用來進行。在w代 表氣原子、/臭原子或磁原子或甲石黃酸I旨基團或甲苯石黃酸酉旨 基團之狀況下，該反應可在諸如四甲基胍、氫化 鈉或第三丁醇鈉之鹼存在下，於諸如四氫呋喃、乙腈或二 甲基甲醯胺之溶劑中，於〇。〇至溶劑回流溫度之間之溫度 下來進行。隨後藉由利用通式r6NH2(其中R6如通式（I)中所 98449.doc -13- 200536524 界定）之胺的胺基分解將所得之通式（VI)之鳴唑烷二_衍生 物轉換為通式（I)之化合物。 流程2
、x/(CH2)m^/(CH2)n、w (lla) Ri
—► Ο) r6nh2 獲得通式（1)(其中X更特定言之代表氧原子）之化合物的 另一變體（流程3)包含使通式（Vila)、（vilb)或（Vile)之醇類 鲁 讨生物（例如〉根據Mitsunobu反應條件(Synthesis，198 1，1 _ 28)或改質條件（Tetrahedr〇n LeUers ι993，丛 1639 1642)與 通用結構YOH之酚類衍生物（其中γ如通式⑴中所界定）進 行反應’隨後藉由利用通用結構ΚόΝΗ2(其中r6如通式⑴中 所界定）之胺的胺基分解反應將胺甲酸酯（IVa)及噁唑烷二 _ (Via)衍生物轉換為通式⑴之化合物。 在通式（Vila)、（Vilb)及（Vile)中，R!、R2、R3、r5、 Re、m、n及R基團如上文戶斤界定。 98449.doc -14- 200536524
HOfCH^i -(ΟΗ^η.^Λ R2 Ο (Vila)
Rg Y〇H^ Y0(c叫，Ί人。' r、 Ri (IVa) R2 0 R 〇 Rs H H〇(CH>^^(CH>^A〇X N. Rt
VOH (I) (VI lb) R6NH.
十(1 Ri HOlphym^/fChgn 0 (Vile)
YOH 0 Υ〇(〇Η>ν^(〇Η2)η^^ (Via) 1 Rs 獲得通式⑴之化合物（其中Y更特定言之代表芳基_芳基 型、芳基-雜芳基型、雜芳基-芳基型或雜芳基_雜芳基型之 基團Y1-Y3)之另一變體（流程4)包含使通用結構（yin)之芳 基鹵衍生物（其中U為漠原子或峨原子且γ!、X、R ^、 • R3、R5、Κ、11及m如通式⑴中所界定）根據Suzuki反應條 件（Chem. Rev. 1995,以，2457-2483)與式 Y3b(〇H)2(其中 Y3 如通式（I)中所界定）之芳基晒酸或雜芳基_酸衍生物進行 反應或根據Stille反應條件（Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 11，504-524)與式Y3Sn(R’）3(其中Y3如通式（I)中所界定）之芳 基-三烷基錫烷或雜芳基-三烷基錫烷衍生物進行反應。 98449.doc -15- 200536524
γ〜x，(CH2)m R. r R, (CH2)n、
丫 3B(〇H)2 (I) (VIII) 當通式（II)、（Ila)、（m)、（v)、（VIIa)、（VIIb)、（Vlic) 及（VIII)之化合物及通用結構γ〇Ή之盼類衍生物之製備方 法未加彳田述呀，其係市售或描述於文獻中，要不然可根據
/、中所4田述之方法或熟悉此項技術者所已知之方法來製 備。 、 通式R6NH2之胺係市售的。 以下貫例說明本發明之某些化合物的製備。此等實例並 非為限制性且僅說明本發明。微量分#、爪及圓尺光譜及 /或LC-MS(與質譜連用之液相層析)確認所得化合物之結構 及純度。
中 m.p.fC)代表以攝氏度為單位熔點。 實例標題之圓括號中所指示之數字與此後表格之第一行 之彼等數字相對應。 and Applied 之化合物。例 IUPAC(International Union 〇f pure
Chemistry)命名法已用於命名下列實例中 如，對於聯苯基而言，已考慮下列編號： 4'
5， 6·
6 5 98449.doc -16- 200536524 實例1(化合物1) {2-[(4-氣苯基）_氧基】乙基}胺甲酸2-(甲胺基）_2_氧代乙醋 Ο Η J^0^A0丫 CH3 1·1·[(苯氧基羰基）氧基]乙酸乙酯 在周圍溫度下將25 g(240 mmol)乙醇酸乙酯及55 ml(315 mmol)二異丙基乙胺於500 ml甲苯中之溶液與32 ml(256 mmol)氯甲酸苯酯緩慢混合。在周圍溫度下繼續攪拌2小 時。分離出所形成之鹽且於減壓下濃縮濾液。此產生53.7 g油狀產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。 1.2. {[({2-[(4-氯苯基）氧基]乙基}-胺基）幾基]氧基丨乙酸 乙酯 將 0.6g(3.5 mm〇l)[(4·氯-苯基）氧基]乙胺（Chim· Ther. 1973，及，259-270)及 1.3 g(5.8 mmol)步驟 ι·ι.中所製備之 [(苯氧基羰基）氧基]乙酸乙酯於30 ml甲苯中之溶液在印^ 下加熱隔夜。將其蒸發至乾並藉由矽膠層析將產物純化， 其以乙酸乙酯與環己烷之30/70之混合物溶離。此產生ο.? g含有約10%環化噁唑烷二酮產物之油狀產物，將其以原 有狀態用於下列步驟中。 1_3· {2-[(4-氯苯基）氧基]乙基}胺甲酸2_(甲胺基）_2_氧 代乙酯 將3.5 ml(7 mmol)於四氫呋喃中之2 Μ甲胺溶液添加至 〇·7 g(2.3 mmol)步驟1.2·中所製備之{[({2-[(4_氯苯基）_氧 基]乙基}胺基）^基]氧基}乙酸乙醋於5 nil甲醇中之溶液。 98449.doc 200536524 讓混合物在周圍溫度下反應隔夜。將其蒸發至乾並以己烷 及接者以二異丙基鍵洗蘇以餘固體’以產生0.59 g為粉末 形式之產物。 熔點（°C) ·· 147-149 LC-MS: M+H=287 NMR (DMSO) δ (ppm): 7.75 (m，1H)、7_40 (m，1H)、 7.25 (d，2H)、6_95 (d，2H)、4_35 (s，2H)、3.95 (t，2H)、 3.35 (m，2H)、2.60 (d，3H)。 實例2(化合物ii) (2_[(4-氪基苯基）氧基】乙基）-胺甲酸2-胺基-2-氧代乙醋 2.1 3-(2-羥乙基）-1，3-噁唑烷-2,4-二酮
將3 ml(39.6 mmol)乙醇酸甲酉旨於25 ml四氫π夫喃中溶液 經2小時逐滴添加至49 ml(95 mmol)於曱苯中之ι·9 μ碳酸 氯溶液，以5 0 ml四氫呋喃將其稀釋並使用冰浴將其冷 卻。隨後將混合物在周圍溫度下攪拌1 6小時並將其蒸發至 乾。以30 ml二氣甲烷進行4次共蒸發。使殘餘物溶解於4〇 ml乙腈中並經1小時將其逐滴添加至3.4 mi(59.4 mm〇i)乙 醇胺與30 ml(i78 mmol)二異丙基乙胺於乙腈與二氯甲烷之 50/10混合物中之溶液，使用冰浴將其冷卻。隨後將混合 物在周圍溫度下攪拌16小時。使其經矽藻土過濾並蒸發至 乾且藉由石夕膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯與正己烧之 98449.doc -18- 200536524 70/30及接著80/20之混合物溶離，以產生4.9 g為白色固體 形式之產物。 2·2· (2-[(4-氰苯基）氧基]乙基）胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酯 將〇·6 1 ml(l .35 mmol)於甲苯中之2·2 Μ偶氮二緩酸二乙 酯溶液逐滴添加至0.13 g(0.88 mmol)步驟2·1·中所製備之3-(2-羥乙基）-1，3-噁唑烷-2,4-二酮、0.35 g(1.35 mmol)三苯 基膦與0.10 g(0.89 mmol)4-羥基苄腈於2 ml苯中之溶液， 使用冰浴將其冷卻。隨後將反應混合物在周圍溫度下攪拌 16小時。將其蒸發至乾並藉由矽膠層析將產物純化，其以 二氯甲烷與乙酸乙酯之99/1及接著98/2之混合物溶離。使 產物溶解於1·5 ml於曱醇中之7M氨（10.5 mmol)溶液中。將 此溶液攪拌1小時。濾出沈澱物並以乙酸乙酯洗滌，以產 生0.035 g白色固體。 熔點（°C) : 204-206 LC-MS: M+H=264 iH NMR (DMSO) δ (ppm)·· 7.55 (d，2H)、7.05 (m，1H)、 6.90-6.80 (m+d，4H)、4.35 (s，2H)、4.05 (t，2H)、3.45 (m， 2H)。 實例3(化合物58) [4_(1-萘氧基）丁基卜胺甲酸2_胺基氧代乙酯
3·1· 3-[4-(l-萘氧基）丁基]3-0惡峻烧-2,4-二酮 98449.doc -19- 200536524 將 3.1 g(ll.l mm〇l)l-[(4-溴丁基）氧基]萘（Eur· j· Med· Chem· 1997，32，175-179)與 1·35 g(13.3 111111〇1)1，3-°惡嗤烧-2,4-二酮（J· Med· Chem· 1991，34，1542-1543)於 30 ml 四氫 呋喃中之溶液與2.55 g(22.2 111111〇1)1，1，3,3-四甲基胍於15 ml四氫吱喃中之溶液逐滴混合。將混合物回流加熱8小 時。添加 0·28 g(2.7 mmol)l，3-噁唑烷-2,4-二酮及 0.32 g(2.7 mmol)l，l，3,3-四甲基脈並將混合物再回流加熱4小時。使 用冰☆將反應混合物冷卻，並添加1 〇〇 ml乙酸乙g旨及接著 添加50 ml 1Μ含水鹽酸。將系統傾析並以2χ8〇 ml乙酸乙 酯萃取水相。隨後以80 ml水及接著以80 ml飽和的氯化鈉 水溶液洗滌有機相。使其經硫酸鈉乾燥並接著蒸發至乾。 藉由矽膠層析將產物純化，其以環己烷與乙酸乙酯之 80/20之混合物溶離，以產生2() g產物，將其以原有狀態 用於下列步驟中。 3·2· [4-(1-萘氧基）丁基]胺甲酸2_胺基_2_氧代乙酯 使1·5〇 g(5.0 mmol)步驟31•中所製備之3-[4_(1_萘氧基） 丁基]-1，3-噁唑烷-2,4_二酮溶解於1〇…四氫呋喃與28…於 甲醇中之7 NIU2GG随叫溶液之混合物中。讓該溶液在 周圍μ度下反應隔夜及接著蒸發至乾。藉由矽膠層析將產 物純化’ m甲垸與甲醇之97/3之混合物溶離。將其 自乙酉义乙酉曰再結晶且接著以二乙基醚洗滌，以產生Ο.?) g 為白色固體形式之產物。 熔點（°C) : 80-82 LC-MS: M+H=317 98449.doc -20- 200536524 4 NMR (CDC13) δ (ppm) : 8.25 (dd，1H)、7.80 (dd，1H)、 7.55-7.30 (m，4H)、6.80 (d，1H)、6.00 (m，1H)、5.65 (m， 1H)、5.05 (m，1H)、4.65 (s，2H)、4.20 (t，2H)、3.35 (m， 2H)、2.00 (m，2H)、1.90 (m，2H)。 實例4(化合物85) 4-[(4’ -氟基-4-聯苯基）氧基]-1-六氫。比σ定羧酸2-(甲胺基）_2_ 氧代乙酯
4·1· 4-[(4-溴苯基）氧基]-1-六氫吡啶羧酸丨，卜二曱基乙酯 將2.01 g(l〇 mmol)4-羥基-1-六氫吡啶羧酸丨，^二甲基乙 酯於20 ml二甲基甲醯胺中之溶液與在礦物油中為5〇%之7 g(40 mmol)l-溴基-4-氟苯及2.5 g(50 mmol)氫化鈉混合。 將混合物在100°C下攪拌3小時並接著蒸發至乾。使殘餘物 溶解於50 ml冰-水中並以二氯甲烷萃取。將有機萃取物蒸 毛至乾，以產生3 · 5 g油狀產物，將其以原有狀態用於下列 步驟中。 4·2· 4-[(4-溴苯基）氧基]六氫^比啶 將3.5 g(9.83 mmol)步驟4丄中所製備之4_[(4_溴苯基）氧 基]-ι-六氫吡啶羧酸二甲基乙酯於20 ml二氯甲烷中之 /合液與10 ml二氟乙酸混合並將該溶液在周圍溫度下攪拌^ 小日守。將其洛發至乾並接著使殘餘物溶解於3 〇 μ甲笨 中，將其再次条發至乾。隨後以戊烷洗滌殘餘物並接著使 98449.doc -21 - 200536524 之混合物中。 經硫酸鈉乾燥 ，將其以原有 其溶解於60 ml二氯甲烧與20 ml 4N氨水溶、夜 將其用力攪拌15分鐘並接著將有機相傾析、 及蒸發至乾，以產生2·7 g為油狀形式之產物 狀態用於下列步驟中。 4.3· 4-[(4-溴-苯基）氧基]-l-六氫。比啶羧酸孓（乙氧基）^ 氧代乙酯 將2.7 g(7.58 mmol)步驟4.2.中所製備之4_[(4_溴笨基）氧 基]六氫吡啶與1.70 g(7.6 mmol)根據實例1;1所製備之川苯 氧基）羰基]氧基}乙酸乙酯在40 ml甲苯中混合並使該溶液 在50°C下加熱歷時20小時。經冷卻後，將其蒸發至乾並藉 由矽膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯與環己烷之4〇/6〇 之混合物溶離。隨後將溶離液在二異丙基醚中濕磨，以產 生2.9 g為粉末形式之產物。 熔點（°C) : 4·4· 4-[(4-溴苯基）氧基]-1 _六氫。比唆叛酸2_(甲胺基）_2_ 氧代乙西旨 將2·9 g(7.5 mmol)步驟4·3·中所製備之4-[(4-溴-苯基）氧 基]-1-六氫。比啶羧酸2_(乙氧基氧代乙酯於1〇如33〇/〇之 甲胺之乙醇溶液中的溶液在周圍溫度下攪拌20小時。在蒸 魯後’藉由矽膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯溶離，以 產生0·8 g為膠形式之產物，將其以原有狀態用於下列步驟 中0 4·5· 4_[(4f-氟基-4-聯苯基）氧基]-1-六氫吼啶羧酸2-(甲 胺基）-2-氧代乙酯 98449.doc -22- 200536524 將 0·1 g(0.27
基]-l-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基）-2-氧代乙酯、〇〇1 §肆（
〇·5 ml乙醇。將該混合物在8(rc下攪拌加熱歷時2小時。在 其冷卻後’添加1 ml水及2 ml甲苯。抽取有機相並藉由石夕 膠層析將產物純化’其以二氣甲燒與甲醇之95/5之混合物 溶離。使產物再溶解於1 ml乙醇中並接著藉由添加2如水 來使其再沈殿’以產生0 · 0 3 1 g為粉末形式之產物。 熔點（°C):117-119 LC-MS: M+H= 387 咕 NMR (CDC13) δ (ppm): 7·70 (dd，2H)、7.65 (d，2H)、 7.30 (dd，2H)、7.20 (d，2H)、6·25 (寬 s，1H)、4·80 (s+m， 3H)、4.00-3.70 (m，4H)、3.05 (d，3H)、2.25-2.00 (m， 4H)。 實例5(化合物120) 4_{[(4_溴苯基）氧基]甲基}·1-六氩吨啶羧酸2_(甲胺基）-2-氧 代乙酯
5.1. 4· {[(4-溴苯基）氧基]甲基卜卜六氫σ比啶-羧酸1，1-二 曱基乙酯 重複實例4.1.中所述之程序。自2·5 mmol)4-(羥甲 98449.doc -23- 200536524 基）-1-六氫"比σ定-羧酸1，1-二甲基乙酯及8· 13 g(46.4 mmol) 1- 溴~心氟苯起始，產生5.75 g為油狀形式的粗產物。 5·2· 4_{[(4-溴苯基）氧基]甲基}六氫σ比啶 重複貫例4.2·中所述之程序。自5·75 g步驟51.中所製備 之4-{[(4-溴苯基）氧基]$基}六氫σ比啶-羧酸丨，卜二甲基 乙酯起始，產生3 g為油狀形式的產物。 5·3· 4-{[(‘溴苯基）氧基]甲基卜^六氫σ比啶羧酸2_(乙氧 基）-2-氧代乙酯 重複貝例4_3·中所述之程序。自16 g(5 9 mm〇1)步驟5 2· 中所製備之4-{[(4-溴苯基）氧基]甲基}六氫吼啶及1.32 g(5.9 mmol^x據實例L1•所製備之{[(苯氧基）羰基]氧基}乙 酸乙醋起始，產生為油狀形式的產物。 5·4· 4-{[(4·溴苯基）氧基]曱基卜i •六氫吡啶羧酸2_(甲胺 基）_2_氧代乙酯 重硬貫例4.4.中所述之程序。自步驟5·3•中所製備之 {[(4_>臭苯基）氧基]甲基卜1-六氫^比啶羧酸Μ乙氧基）1氧 代乙酿起始，產生1_1 g為粉末形式產物。 熔點（。〇 : 163-165 LC-MS: M+H=386 咕 NMR (CDCl3) δ (PPm): 7·35 (d，2H)、6 75 (d, 2H)、 6.05 (ts, 1H) ^ 4.70-4.50 (m, 2H) . 4.30-4.10 (m, 2H)， (d，2H)、3.00-2.75 (m，2H)、2 85 (d，3H)、2 i〇 i 8〇 (m，3H)、1.45-1.20 (m，2H)。 實例6(化合物154) 98449.doc •24- 200536524 4-{[(4’-(三氟曱基）-4-聯笨基）氧基】甲基六氫„比啶羧酸 2-(甲胺基）-2-氧代乙酯
重複貝例4.5·中所述之程序。自〇· 1 g(〇·26 mmol)根據實 例5所製備之4-{[(4-溴苯基）氧基]甲基卜丨_六氫吡啶羧酸2_ (甲胺基）-2_氧代乙酯及〇·〇74 g(〇.389 mmol)4-三氟甲基苯 基_晒酸起始，產生0.049 g為粉末形式的產物。 熔點（°C) : 197-199 LC-MS: M+H=451 4 NMR(DMSO) δ (ppm): 7.85-7.65 (m，7H)、7.05 (d， 2H)、4.35 (s5 2H)、4.05 (寬 d5 2H)、3.90 (d，2H)、2.85 (m，2H)、2.60 (d，3H)、2.00 (m，ih)、1.80 (寬 d，2H)、 1·35-1·1〇 (m，2H)。 實例7(化合物137) 4_[(1-萘氧基）甲基】-1-六氫吡啶羧酸2-胺基-2-氧代乙酯
7· 1· 4-[(卜萘氧基）甲基]-1-六氫吼啶羧酸丨，^二甲基乙醋 將在氮氣氣下猎由冰浴冷卻之5.0 g(23.2 mmol)4-(經甲 基）-1-六氫吡啶-羧酸1，1-二甲基乙酯、4.3 g(29.8 98449.doc -25- 200536524 萘醇及7·82 g(29.8 mmol)三苯基膦於120 ml四氫呋喃中之 溶液與6.03 g(29.8 mmol)偶氮二羧酸二異丙酯之溶液逐滴 混合。允許該反應混合物回復至周圍溫度且繼續攪拌隔 夜。添加2 ml甲醇及接著將混合物蒸發至乾。使殘餘物溶 解於200 ml二氯甲烷中並使其相繼經1〇0/〇硫酸氫鉀水溶 液、水及1 Μ氫氧化鈉水溶液洗滌。使該系統經硫酸鈉乾 燥並將其蒸發至乾。藉由矽膠層析將產物純化，其以環己 烧與二氯曱烧之80/20及接著70/30及50/50之混合物溶離， 以產生7.96 g固化之油狀形式的產物。 熔點（°C) : 97-100 7·2· 4-[(1-萘氧基）曱基]六氫α比σ定 將7.96 g(29.1 mmol)步驟7.1.中所製備之4-[(l-萘氧基）曱 基l·卜六氫吼啶羧酸1，1-二甲基乙酯於12〇 ml甲醇及28 ml 3 5 /〇含水鹽酸中之溶液在6〇下加熱歷時6小時。將其冷卻 至周圍溫度並蒸發至乾，及接著以乙醇進行兩次共蒸發。 使固體殘餘物經二乙基醚洗滌及接著在五氧化二磷存在下 將其真空乾燥，以產生3.1 g白色固體。 使該固體溶解於80 ml水中並添加30%的氫氧化鈉水溶液 直至獲得驗性PH值，之後以150⑹二乙基醚萃取該系統兩 次。使萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾，以產生2.75 §油 狀固體，將其以原有狀態用於下列步驟中。 7·3· 4-[(1-萘氧基）曱基；六氫π比啶羧酸2_(乙氧基）_2_ 氧代乙酉旨 將2.75 g(11.4 mmol)步驟7·2.中所製備之4_[(1-萘氧基）甲 98449.doc -26- 200536524 基]六氫吡啶及2.56 g(11.4 mmol)根據實例M所製備之[(苯 氧基羰基）氧基]乙酸乙酯於8〇 m丨甲苯中之溶液在5〇亡下加 熱夜。將其条發至乾並使殘餘物溶解於水、二氯甲烷與 飽和的碳酸氫鈉水溶液之混合物中。將有機相傾析、經硫 酸鈉乾燥並蒸發至乾。藉由矽膠層析將產物純化，其以環 己烷與二氯甲烷之50/50之混合物及接著以二氯〒烷及以& 二氯甲烷與乙酸乙酯之95/5之混合物溶離。此產生2.〇5 g 為油形式之產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。 7_4· 4-[(1-奈氧基）甲基]_丨_六氫吡啶羧酸2_胺基氧代 乙酯 將1.0 g(2.69 mmol)步驟7·3·中所製備之4-[(1_萘氧基）甲 基]-1-六氫吡啶羧酸2-(乙氧基）-2_氧代乙酯溶解於12…於 甲醇中之7Ν氨（84 mmol)溶液中。讓該溶液在周圍溫度下 反應3天。將其蒸發至乾並藉由矽膠層析將殘餘物純化， 其以一氣甲烧與乙酸乙酯之90/10及接著80/20、70/30及 50/50之混合物溶離及接著以乙酸乙g旨與甲醇之Μα之混合 物溶離。隨後使該溶離液自乙酸乙酯再結晶，以產生〇.77 g產物。 熔點（°C) : 135-136 LC-MS: M+H=343 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.15 (dd，1H)、7_80 (dd，1H)、 7.50-7.30 (m，4H)、7.30 (m，ih)、7.15 (m，1H)、6·95 (d， 1H)、4.35 (s，2H)、4.15-4.00 (m+d，4H)、4.90 (m，2H)、 2.10 (m，1H)、1.90 (d，2H)、1.45-1.25 (m，2H)。 98449.doc -27- 200536524 實例8(化合物148)
4-[(7-喹啉氧基）甲基】-1-六氫吡啶-綾酸2-胺基-2-氧代乙g旨 8.1. 4-(羥甲基）-1-六氫吡啶羧酸2-(甲氧基>2_氧代乙酯 重複實例2.1.中所述之程序，使用6.84 g(59 4 mmQl)4_ •(經甲基）六氫吼唆代替乙醇胺，以產生7.85 g為無色油形 式的產物。 8.2. 4-[(7-喹啉氧基）甲基]-1-六氫吡啶羧酸孓胺基_2_氧 代乙酯 將0.26 g(l.〇3 mmoiyj’j偶氮二羰基）二六氫吡啶 (ADDP)添加至藉由冰浴來冷卻之〇 16 g(〇的叫步驟 8· 1 _中所製備之4-(羥甲基）_1_六氫吡啶羧酸2_(甲氧基 氧代乙酯、0.26 ml(1.03 mmol)三正丁基膦及〇13 g(〇9〇 # mm〇1)7-經基啥琳於2·5 mi苯中之溶液。將混合物在代下 攪拌15分鐘且接著在周圍溫度下攪拌“小時。使其經矽藻 土 ^濾亚經二乙基醚沖洗。將濾液蒸發至乾並藉由矽膠層 析來、、、屯化，其以乙酸乙酯與正己烷之70/30之混合物溶 •使所得產物溶解於3 mU21 mmol)7M於甲醇中之氨溶 液中。將該溶液攪拌3小時並接著蒸發至乾。藉由石夕勝層 析將產物純化，其以乙酸乙酯與乙醇之90/10之混合物溶 二自乙馱乙I曰再結晶，以產生〇 · 1丨5 g為白色固體形式 98449.doc * 28 - 200536524 之產物。 熔點（°C) : 137-139 LC-MS: M+H-344 4 NMR (CDC13) δ (ppm): 7·80 (dd，1H)、8.05 (dd，1H)、 7.70 (d，1H)、7.40 (d，1H)、7.30-7.15 (m，2H)、6·05 (m， 1H)、5.65 (m，1H)、4.60 (s，2H)、4.25 (m，2H)、4.00 (d， 2H)、2.90(m，2H)、2.1〇(m，iH)、1.95(d，2H)、1.5〇-1.30 (m，2H)。 實例9(化合物168) 4_{2_[(4_溴苯基）氧基】乙基}小六氫„比啶羧酸2-(甲胺基）_2_ 氧代乙酯
n ο^γ ch3 9.K 4_{2-[(4_漠苯基）氧基]乙基}_丨_六氫吡啶羧酸丨，丨-二 甲基乙酯 重硬貫例4·1·中所述之程序。自193 g(M麵。”4_(2_經 乙基M-六氫吡啶-羧酸u_二甲基乙酯及5 88 mmol)1务4_敗苯起始，產生4丨g為油形式之粗產物。 9·2· 4-{2_[(4-溴苯基）氧基]乙基}六氫吡啶 重複實例4·2·中所述之程序。自步鲈 斤目步私9.1·中所製備之‘ {2-[(4-漠苯基）氧基]乙基卜丨_六氫吡啶羧酸1山二甲基乙醋 起始，產生1.79 g為粉末形式的產物。 曰 熔點（°C) : 100_102 9.3. 4-{2-[(4-溴苯基）氧基]乙基卜}•丄 」土丨1，、虱吡啶羧酸2-(乙 98449.doc -29- 200536524 氧基）-2-氧代乙酯
基}-乙酸乙g旨起始，產生1.4 g為油形式之產物。 9·4· 4-{2-[(4->臭苯基）氧基]乙基卜1_六氫口比口定緩酸(甲 胺基）-2-氧代乙酯 重複灵例4.4.中所述之程序。自1.3 g(3 · 14 mmol)步驟 9.3.中所製備之4-{2-[(4-溴苯基）氧基]乙基卜1-六氫17比唆魏 酸2-(乙氧基）_2_氧代乙S旨起始，產生〇·95 g為粉末形式的 產物。 熔點（°C) ·· 101-103 LC-MS: M+H=400 咕 NMR (CDC13) δ (ppm): 7.55 (d，2H)、7.00 (d，2H)、 6.25 (寬 s，NH)、4.90-4.70 (m，2H)、4.50-4.25 (m，2H)、 4.20 (t，2H)、3.20-2.90 (m，2H)、3.10 (d，3H)、2.05-1.90 (m，5H)、1.55-1.30 (m，2H)。 實例10(化合物186) 4-{2_[(4，-氣基-4-聯苯基）氧基】乙基}-l-六氫e比咬叛酸2-(甲 胺基）·2-氧代乙酯
重複實例4.5.中所述之程序。自0.1 g(0·25 mmo1)根據貫 98449.doc •30- 200536524 例9所製備之4-{2-[(4-溴苯基）氧基]乙基}_丨-六氫啦啶羧酸 2 (甲月女基）-2-氧代乙酯及g(〇75 氯苯基_酸 起始’產生0.087 g為粉末形式的產物。 熔點（°C) ·· 104-106 LC-MS: M+H-431 1h NMR (CDC13) δ (ppm): 7.70-7.50 (m，6H)、7.10 (d， 2H)、6.20 (寬 s，NH)、4.85-4.60 (m，2H)、4.45-4.15 (m， 2H)、4.20(t，2H)、3.15-2.95(m，2H)、3.05(d，3H)、2.10- • 1·85 (m，5H)、1.50-1.25 (m，2H)。 實例11(化合物183) 4-【2_(7-異喧琳氧基）乙基】-1_六氫11比唆胺甲酸2-胺基_2_氧 代乙醋 〇 j^nA〇-ynh2 11·1· 4-(2-羥乙基）-1-六氫吡啶羧酸2-(甲氧基氧代乙醋 重複實例2.1.中所述之程序，使用7.6 g(59.4 mmQl)4_(i 羥乙基）六氫吡啶代替乙醇胺，以產生7· 1 g為無色油形式 之產物。 11·2·4-[2-(7 -異嗤’木氧基）乙基]-1-六氫ϋ比σ定胺甲酸2_胺 基-2 -氧代乙酯 重複實例8.2·中所述之程序，自4 ml笨中之〇46 g(1 84 mmol)ADDP、〇·3〇 gO·24 mmol)步驟 11.1·中所製備之4 (2 經乙基）-1-六氫。比σ定叛酸2-(甲氧基）-2-氧代乙酯、〇 46 mi 98449.doc -31 - 200536524 二正丁基膦及0_26 g(1.84 mmo 1) 7 -經基異σ奎琳起始。藉由 石夕膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯溶離且隨後以乙酸乙 酯與乙醇之95/5之混合物溶離，以產生〇·25 g為白色固體 形式之產物。 熔點（°C) : 179-181 LC-MS: M+H = 358 4 NMR (CDC13) δ (ppm): 9.15 (s，1H)、8.45 (d，1H)、7.60 (d，1H)、7.35 (dd5 1H)、7.20 (d，1H)、6.05 (m，1H)、5·75 (m，lH)、4.60(s，2H)、4.20(t，4H)、2.90(m，2H)、1.9〇- 1·70 (m，5H)、1.40-1.20 (m，2H)。 實例12(化合物83) 3-[(1·萘氧基）曱基】-1·吡咯啶羧酸2-胺基_2_氧代乙醋
12·1· 3-[(1-萘氧基）甲基]-1-吡咯啶羧酸丨，^二曱基乙醋 將在氮氣鼠下藉由冰浴冷卻之1 ·〇 g(4.9 mmol)3(經甲 基）-1-吼咯啶羧酸1，1_二甲基乙酯㈠苗述於w〇 〇〇66557 中）、〇·95 g(6.4 mmol)l-萘醇及 1.4 g(6.9 mmol)三正丁基膦 於40 ml甲笨及20 ml四氫呋喃中之溶液與1.74 g(6.9 mmol)ADDP溶液逐滴混合。允許反應混合物回復至周圍溫 度並繼續攪拌24小時。將該混合物過濾並以甲苯沖洗沈殺 物。將其蒸發至乾。使殘餘物溶解於二氣曱烷中並經1 M IL氧化鈉水溶液洗;:條。使其經硫酸納乾燥並蒸發至乾。藉 98449.doc -32- 200536524 由矽膠枉層析將該殘餘物純化盆，、， 〜μ一虱甲烷溶離及接著 以二氣甲烷與甲醇之98/2之混 >々 奶♦離’以產生0.80 2為 幾色油形式之產物。 一 12.2. 3-[(1-萘氧基）甲基]-σ比咯啶 將 0.42 g(1.28 mmol)步驟 12·1·中所萝 田装1， L々 衣備之3-[(l-萘氧基） 甲基]-1 -吡咯啶羧酸1丨_ -甲其7 ，甲基乙酯於1〇 ml 1，4_二峄烷及 :m: 2 N鹽酸水溶液中之溶液授拌6小時。將其蒸發：乾並 接者以甲苯進行兩次共蒸發。使固體殘餘物經二乙祕 蘇。使該㈣溶解於二氯甲烧中並添加經濃縮之氨溶液直 至獲得驗性师。將該系統在Whatman 濾筒上過滤 並將有機相濃縮，以產生〇 2 1 g油壯姦私 /生王U.Z1 g油狀產物，將其以原有狀 態用於下列步驟中。 12·3· 3-[(1-萘氧基）甲基]小吼咯啶羧酸2_(乙氧基）_2_氧 代乙酯 將〇·20 g(0.88 mm〇l)步驟12·2·中所製備之3_[(1_萘氧基） φ 甲基]—吡咯啶及〇·35 gG·5 mmo1)根據實例1.1所製備之[(苯 氧基羰基）氧基]乙酸乙酯於6 ml甲苯中之溶液在6〇。〇下加 熱隔夜。將其蒸發至乾並使殘餘物溶解於水、二氣甲烷與 飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物中。將有機相傾析，經硫酸 鈉乾燥並蒸發至乾。藉由矽膠管柱層析將殘餘物純化，其 以一氯甲烷溶離及接著以二氣曱烷與曱醇之99/1之混合物 >谷離。此產生0.24 g為油形式之產物，將其以原有狀態用 於下列步驟中。 12·4. 3-[(1-萘氧基）甲基]β1_吡咯啶羧酸2_胺基-2_氧代乙酯 98449.doc -33- 200536524 將〇·24 g(〇.67 mmol)步驟12_3.中所製備之3_[(1_萘氧基） 甲基]-丨-吡咯啶羧酸2_(乙氧基）_2_氧代乙g旨溶解於^爪丨7 N於甲醇中之氨（1()5 mm()1)溶液中。將該溶液在一塞上塞 子：管中於周圍溫度下攪拌3天。將其蒸發至乾並藉由矽 膠g柱層析將殘餘物純化’ #以二氯甲烷與甲醇之π。之 混合物溶離及接|以二a甲燒肖甲醇之爾之混合物溶 離。將所得固體在二乙基鍵中濕磨並過渡，以產生〇l5 g 產物。
熔點（°C) : 161-163 LC-MS: M+H=329 士 NMR (DMS0) δ (ppm): 8 15 (m,㈤、7 75 ⑽，m)、 7.50 7.30 (m，4H)、7.10-6.90 (s，2H)、6 8〇 (m, 1H)、4 4〇 (s，2H)、4.20-4.05 (m, 2H)、3 9()_3 3() (m，4H)、2 9〇 2 7〇 (ΑΐΗ)、2.30_2.1〇(ϊη，1Η)、2〇5_ΐ85^，ιΗ)。 按照根據本發明之某些化合物之化學結構及物理性能的 表格。 表
Y\x^(CH2)mV (CH2)nXNA〇/R4 Ri R ιχ2 98449.doc •34- (I) 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 r4 m.p.°C (或 M+H) 1. 4-氯苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conhch3 147-149 2. 4-氣苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 128-130 3. 4-氯苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 108-110 4. 4-氣苯基 〇 0 3 Η Η Η ch2conh2 116-118 5. 3-氯苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 114-116 6. 3-氯苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 90-92 7. 3-氯苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 114-116 8. 2-氯苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 128-130 9. 2-氯苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 128-130 10. 2-氣苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 110-112 11. 4-氣基苯基 〇 0 1 Η Η Η ch2conh2 204-206 12. 4-乳基苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 173-175 13. 4-氣基苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 169-171 14. 3-氰基苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 142-143 15. 3-氰基苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 129-131 16. 3-氰基苯基 〇 0 3 Η Η Η ch2conh2 123-125 17. 4-異丙基苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 95-97 18. 4-異丙基苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 (295) 19. 4-異丙基苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 103-105 20. 3-異丙基苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 96-98 21. 3-異丙基苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 (295) 98449.doc -35- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 r4 m.p.°C (或 M+H) 22. 3-異丙基苯基 〇 0 3 Η Η Η CH2CONH2 88-90 23. 4-第三丁基苯基 〇 0 2 Η Η Η CH2CONH2 90-92 24. 4-第三丁基苯基 〇 0 3 Η Η Η CH2CONH2 (323) 25. 3-第三丁基苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 (309) 26. 3-第三丁基苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 (323) 27. 4-(1，1，3,3-四甲基 丁基）苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 (365) 28. 4_(1，1，3,3_ 四甲基 丁基）苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 (379) 29. 4-(1，1-二甲基苯基 甲基）苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 (357) 30. 4-(1，1-二甲基苯基 甲基）苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 (371) 31. 4-(1，1-二甲基苯基 甲基）苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 (385) 32. 4-苯基苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 196-198 33. 4-苯基苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 187-189 34. 4-苯基苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 192-194 35. 4-(4-氣苯基）苯基 〇 0 1 Η Η Η ch2conh2 193-195 36。 4-(3-氯苯基）苯基 〇 0 1 Η Η Η ch2conh2 168-170 37. 4-(2-氣苯基）苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 114-116 38. 4-(4-曱氧基苯基） 苯基 〇 0 1 Η Η Η CH2CONH2 194-196 98449.doc -36- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 R4 m.p.°C (或 M+H) 39. 4-(3-甲氧基苯基） 苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 (345) 40. 4-(2-甲氧基苯基） 苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 127-129 41. 3-苯基苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 126-128 42. 3-苯基苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 110-112 43. 3-苯基苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 127-129 44. 3-(4-氯苯基）苯基 〇 0 1 Η Η Η ch2conh2 137-139 45. 3-(3-氯苯基）苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 90 - 92 46. 3-(2-氯苯基）苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 55-57 47. 3-(4-曱氧基苯基） 苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 168-170 48. 3-(3-甲氧基苯基） 苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 86-88 49. 2-苯基苯基 〇 0 1 Η Η Η ch2conh2 92-94 50. 2-苯基苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 (329) 51. 2-苯基苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 (343) 52. 2-(4-氯苯基）苯基 〇 0 1 Η Η Η ch2conh2 130-132 53. 2-(3-氯苯基）苯基 〇 0 1 Η Η Η ch2conh2 88-90 54. 2-(2-氯苯基）苯基 〇 0 1 Η Η Η ch2conh2 (349) 55. 2-(4-曱氧基苯基） 苯基 〇 0 1 Η Η Η CH2CONH2 7.4-76 56. 奈-1 -基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 (289) 98449.doc -37- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 r4 m.p.°C (或 M+H) 57. 奈-1 -基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 (303) 58. 奈_ 1 基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 80-82 59. 萘-1-基 0 0 3 Η Η Η ch2conhch3 90-92 60. 4-氣奈-1 -基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 142-144 61. 4-氣奈-1 -基 0 0 3 Η Η Η ch2conhch3 108-110 62. 奈-2-基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 (289) 63. 奈-2-基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 158-160 64. 奈·2·基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 171-173 65. 4-苯氧基苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 158-160 66. 4-苯氧基苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 141-143 67. 4-苯氧基苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 144-146 68. 口比σ定-3 -基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 135-137 69. °比。定-3 -基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 119-121 70. 定-3-基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 96-98 71. 5 -氣喧琳-8 -基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 232-234 72. 5 -氣啥淋-8 -基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 183-185 73. 5 -氣喧°林-8 -基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 184-186 74. 苯基 〇 1 0 Η Η ch3 CH2CONH2 90-92 75. 4-CF3-苯基 0 0 2 (CH2)2 Η ch2conh2 115-117 76. 4-C1-苯基 S02 0 2 (CH2)2 Η ch2conh2 164-166 77. 4-C1-苯基 S〇2 0 2 (CH2)2 Η CH2CONHCH3 168-170 98449.doc •38- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 Rs r4 m.p.°C (或 M+H) 78. 3-CF3-苯基 S〇2 0 2 (ch2)2 H ch2conh2 148-150 79. 3-CF3_苯基 so2 0 2 (CH2)2 H ch2conhch3 163-165 80. 奈_ 1 -基 0 0 1 (CH2)2 H ch2conhch3 111-113 81. 奈-1 -基 0 1 1 ch2 H ch2conh2 176-178 82. 奈-1 -基 0 1 1 ch2 H CH2CONHCH3 112-114 83. 奈 1 -基 0 1 1 (CH2)2 H CH2CONH2 161-163 84. 奈 1 _基 0 1 1 (CH2)2 H CH2CONHCH3 99-101 85. 4-(4-F-苯基）苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 117-119 86. 4-(4_Cl-苯基）苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 134-136 87. 4-(4-CH3-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 121-123 88. 4-(4-正丁基-苯基） 苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 105-107 89. 4-(4-CF3-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 141-143 90. 4-(4-CH30-苯基）- 笨基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 152-154 91. 4-(4-C2H50-苯基） 苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 145-147 92. 4-(4-CF30-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 131-133 93. 4-(3-F，4-CH30-苯 基）苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (417) 94. 4-(3-Cl，4-F-苯基） 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 124-126 98449.doc -39- 200536524
γ R, X R, R, m/p/C :或 M;H) 物 ί I 1 I I | ! 1 1 ! ί ί j ί i ! I j 苯基 95. 4-(3,4-Cl2-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (438) 96. 3-(4-F-苯基）苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (387) 97. 3_(4-Cl-苯基）苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2C〇NHCH3 (403) 98. 3-(4-CH3-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H ch2conhch3 (383) 99. 3-(4-正丁基苯基） 苯基 0 0 2 (CH2)2 H ch2conhch3 (425) 100. 3-(4-CF3-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H ch2conhch3 (437) 101. 3-(4-CH30-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (399) 102. 3-(4-C2H50-苯基） 苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (413) 103. 3-(4-CF30-苯基）苯 基 〇 0 2 (CH2)2 H ch2conhch3 (453) 104. 3-(3-F，4_CH3〇-苯 基）苯基 〇 0 2 (CH2)2 H ch2conhch3 (417) 105. 3-(3-Cl，4-F-苯基）- 苯基 〇 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (421) 106. 3-(3,4-Cl2-苯基）苯 基 〇 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (438) 107. 3-(2,4-Cl2-苯基）苯 基 〇 0 2 (CH2)2 H ch2conhch3 (438) 98449.doc -40- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 R4 m.p.°C (或 M+H) 108. 奈_ 1 _基 〇 0 2 (CH2)2 H CH2CONH2 137-138 109. 奈_ 1 -基 〇 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 121-122 110. 奈-2麵基 0 0 2 (CH2)2 H ch2conh2 118-120 111. 啥t^木-8 -基 0 0 2 (CH2)2 H ch2conh2 (330) 112. 苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 123-125 113. 4-C1-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 152-154 114. 4-C1-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 166-168 115. 4-C1-苯基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 130-132 116. 4-C1-苯基 so2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 131-133 117. 3-C1-苯基 〇 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 131-133 118. 3-C1-苯基 S 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 94-96 119. 3-C1-苯基 so2 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 100-102 120. 4-Br-苯基 〇 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 163-165 121. 4-CH30-苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 128-130 122. 3-CH30-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 119-121 123. 4-正丙氧基苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 141-143 124. 4-CF3-苯基 〇 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 134-136 125. 4-CF3-苯基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 129-131 126. 4-CF3-苯基 so2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 103-105 127. 3-CF3-苯基 〇 1 2 (CH2)2 H ch2c〇nh2 120-121 128. 3-CF3-苯基 s 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 167-169 98449.doc -41 - 200536524 化 合 物 Y X m n Ri r2 R3 R4 m.p.°C (或 M+H) 129. 3-CF3-苯基 S〇2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 141-143 130. 4-CF30-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 118-120 131. 3-CF30-苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 132-134 132. 4-異丙基苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 113-115 133. 3-異丙基苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 119-121 134. 2,3-Cl2-苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 160-162 135. 2,4-Cl2_ 苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 144-146 136. 3,4-Cl2_ 苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 113-115 137. 奈 1 -基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 135-136 138. 奈-1 -基 〇 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 151-152 139. 奈-1 -基 〇 1 1 (CH2)3 H ch2conh2 149-151 140. 奈_ 1 -基 0 1 1 (CH2)3 H CH2CONHCH3 (357) 141. 奈 1 -基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 127-129 142. 奈_ 1 _基 S02 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 154-156 143. 奈_2_基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 142-144 144. 奈-2-基 s 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 111-113 145. 奈_2_基 S〇2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 105-107 146. 4-氯萘-1-基 〇 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 166-168 147. 4-氯奈-1 -基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 163-165 148. 口奎口林-7 -基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 137-139 149. 異啥琳-7 -基 0 1 2 (CH2)2 H ch2c〇nh2 162-164 150. 4-(4-F-苯基）苯基 〇 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 150-152 98449.doc -42- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 r4 m.p.°C (或 M+H) 151. 4-(4-Cl-苯基）苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 167-169 152. 4-(4-CH3-苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 164-166 153. 4-(4-正丁基-苯基）- 苯基 〇 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 171-173 154. 4-(4-CF3_ 苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 197-199 155. 4-(4-CH30-苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 172-174 156. 4-(4-C2H50-苯基） 苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 173-175 157. 4-(4-CF30-苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 152-154 158. 4-(3-F，4-CH30-苯 基)-苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 156-158 159. 4-(3-Cl，4-F-苯基）-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 132-134 160. 4-(3,4-Cl2-苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 163-165 161. 4-(2,4-Cl2-苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 177-179 162. ，唆-2-基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 109-111 163. 5-苯基噻唑-2-基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (406) 164. 苯幷噁唑-2-基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (364) 165. 苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 136-138 98449.doc -43- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 R4 m.p.°C (或 M+H) 166. 4-C1-苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 115-117 167. 3-C1-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 91-93 168. 4-Br-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conhch3 101-103 169. 4-CH30-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 108-110 170. 3-CH30-苯基 〇 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 (337) 171. 4 -正丙氧基-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 121-123 172. 4-CF3-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 112-114 173. 3-CF3-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 94-96 174. 4-CF30-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 79-81 175. 3-CF30-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 (391) 176. 4-異丙基苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 75-77 177. 3 -異丙基苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 (349) 178. 3,4-Cl2-苯基 〇 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 103-105 179. 奈_ 1 -基 〇 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 134-135 180. 奈-1 _基 〇 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 108-109 181. 奈_2·基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 (357) 182. 口金琳-7 -基 〇 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 164-166 183. 異啥琳-7 -基 0 2 2 (CH2)2 H ch2c〇nh2 179-181 184. 4-苯基苯基 〇 2 2 (CH2)2 H ch2conhch3 124-126 185. 4-(4-F -笨基）笨基 〇 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 120-122 186. 4-(4-Cl-苯基）苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 104-106 98449.doc -44- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 r3 r4 m.p.°C (或 M+H) 187. 4-(4-CF3-苯基）苯 基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conhch3 137-139 188. 4-(3-CF3-苯基）苯 基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 98-100 189. 4-(4-CH30-苯基）苯 基 〇 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 141-143 190. 4-(4-CF30-苯基）苯 基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conhch3 116-118 191. 4-(4-異丙基苯基） 苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conhch3 121-123 192. 4-(2,4-Cl2-苯基）苯 基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 112-114 本發明之化合物經受允許測定其對於FAAH酶（脂肪酸胺 水解酶）之抑制效應的藥理學測試。 該抑制活性係在輻射酶檢定法中證明，該檢定法依據量 測内源性大麻酯[乙醇胺1-3H]經FAAH水解之產物（乙醇胺 [l-3R])(Life Sciences (1995), 56, 1999-200 5 Sl Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734)。因此，將鼠腦（除去小腦）移除並將其儲存 於-80°C下。需使用時，藉由將組織在P〇lytr〇n勻漿器中、 於含有 150 mM NaCl及 1 mM EDTA之 10 mM Tris-HCl緩衝 液（pH 8.0)中均勻化來製備膜勻漿。接著在70 μΐ含有無脂 肪酸之小牛血清蛋白（1 的緩衝液中進行酶反應。相 繼添加不同濃度之測試化合物、經冷内源性大麻酯稀釋至 98449.doc -45- 200536524 10 μΜ之内源性大麻酯[乙醇胺1-3H](特異活性·· 15-20 Ci/mmol)及膜製備物（400 pg冷凍組織/檢定）。在25°C下15 分鐘後，藉由添加140 μΐ氯仿/甲醇（2:1)來終止該酶反應。 將混合物攪拌10分鐘並接著在3500 g下離心15分鐘。藉由 液體閃爍計數法來將含有乙醇胺[1 -3H]之水相等分試樣 (30 μΐ)計數。 在此等條件下，本發明之最具活性化合物展示0.001與1 μΜ之間之ICw值（抑制FAAH之控制酶活性之50%的濃度） 為。舉例而言，表中之化合物58展示0.47 μΜ之IC5Q。 因此，本發明之化合物對FAAH酶具有抑制效應是明顯 的。 本發明化合物之活體内活性可在痛覺缺失測試中評估。 因此，對體重25至30 g之雄性OF1小鼠經腹膜内（i.p)投 與PBQ(苯基苯醌，在含有5%乙醇之〇·9%氯化鈉溶液中為2 mg/kg)引起腹部拉伸，在注射後5至1 5分鐘之時間段中， φ 平均有30次扭曲或收縮·。在PBQ投藥之前60分鐘或12〇分 鐘’將測試化合物作為Tween 80中之0.5%懸浮液來經口投 與。在此等條件下，本發明之最有效化合物在丨與 30 mg/kg之間之劑量範圍中使由pBQ誘導之拉伸數減小了 35至70%。舉例而言，表中之化合物“在丄mg/kg之劑量下 在2小時時將由PBQ誘導之拉伸數減小了 51%。 FAAHm(Chemistry and Physics of Lipids, (20〇〇)5 1〇8 107-121)催化醯胺之内因性衍生物及各種脂肪酸騎的水 解，諸如沁花生四烯醯基-乙醇胺（内源性大麻酯）、象棕櫚 98449.doc -46- 200536524 醯基乙醇胺、油酿基·乙醇胺、油醒胺或2_花生四稀醯基 甘油。此等何生物尤其藉由與大麻驗及香草精類受體相互 作用來發揮各種藥理學活性。 本發明之化合物阻斷降解路徑並增大此等内因性物質之 組織含量。由此方面，其可用於預防及治療其中涉及經 FAAH酶代谢之内因性大麻鹼及/或任何其它基質的病變。 例如，下列疾病及病症可被提及：疼痛，尤其是神經性 ㉟之急性或慢性疼痛：偏頭痛、神經性疼痛，包括與疱疹 病毒及糖尿病相關聯之形式；與下列炎性疾病相關聯之急 性或慢性疼痛··關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎 痛風血’义、克羅恩氏病（Crohn’s diease)、大腸急 躁症； 急性或慢性的周邊疼痛； 眩暈、嘔吐、噁心，尤其是化學治所連續之彼等； 飲食障礙，尤其是各種食慾減退及惡病質； φ 神經病變及精神病變：發抖、運動障礙、肌張力異常、痙 擎、強迫性行為、妥瑞氏症候群（T〇urette，s syndr〇me)、任 意種類及原因之抑鬱及焦慮的所有形式、情緒失調、精神 病；急性或慢性的神經退化性疾病：帕金森氏症 (Parkinson、disease)、阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)、老年性癡呆、亨廷頓氏舞蹈病（Huntingt〇n，s chorea)、與大腦局部缺血及頭蓋骨與髓質損傷相關聯之病 變； 癲癇症； 98449.doc -47- 200536524 睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停； 〜血官病’尤其是高血壓、心律失常、動脈硬化、心臟病 發作、心臟局部缺血； 腎局部缺血； 癌症··良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤及腦瘤、前列腺腫瘤、腦 腫瘤(膠質母細胞瘤、髓上皮瘤、成神經管細胞瘤、神經 母’ 1廇胚胎起源腫瘤、星形細胞瘤、星形母細胞瘤、 室管膜瘤、少突神經膠質瘤、叢狀腫瘤、神經上皮瘤、松 果腺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤、惡性黑 色素瘤、神經鞘瘤（schwannomas)); 免疫系統失調，尤其是自體免疫性疾病·1皮癖、紅斑性 狼瘡症、結締組織疾病或膠原f疾病、氏症候群、 強直性脊椎關節炎、未分化之脊椎關節炎、貝西氏症 (Behcet’s disease)、溶血性自體免疫貧血症、多發性硬 化、肌萎縮性側索硬化、澱粉樣變性、移植排斥、影響漿 細胞株之疾病； 過敏性疾病··即刻或遲發超敏反應、過敏性鼻炎或結膜 炎、接觸性皮炎； 可生性、病毒性或細菌性傳染病：愛滋病（AIDS)、腦膜 火，火性疾病，尤其是關節病症：關節炎、風濕性關節 炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩氏症 (Crohn’s dlsease)、大腸急躁症；骨質疏鬆症；眼部疾病： 眼部血壓過高、青光眼； 肺邛疾病·呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳漱、哮喘、慢性 98449.doc -48· 200536524 支氣官炎、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫； 腸胃疾病··大腸急躁症、腸内炎性病症、潰瘍、腹瀉； 尿失禁及膀胱炎。 呈鹼、鹽、水合物或醫藥上可接受之溶劑合物形式之式 (I)化合物用於製備意欲治療上述病變之醫藥產物的用途形 成本發明之主要部分。 本叙明同樣提供包含式（I)化合物、或式⑴化合物之鹽或 水合物或醫藥上可接受之溶劑合物的醫藥產物。此等醫藥 產物係用於治療中，詳言之上述病理之治療中。 根據本發明之另一態樣，本發明提供包含至少一作為活 f生組伤之式（I)化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物包括 有效知丨塁之根據本發明之化合物、或該化合物之鹽或水合 物或醫藥上可接受之溶劑合物、及視情況之一或多種醫藥 上可接受之賦形劑。 該等賦形劑係根據醫藥形式及所要的投藥模式選自熟習 _ 此項技術者所已知之常見賦形劑。 在用於、、二口、經舌下、經皮下、經肌肉内、經靜脈内、 經表面局部（topical)、經局部（local)、經鞘内、經鼻内、 經經皮、經肺部、經眼部或直腸投藥之本發明醫藥組合物 中，以上式（I)活性組份、或適當時其鹽、溶劑合物或水合 物T作為與4知醫藥賦形劑之混合物以單一投藥劑型投與 動物及人類以預防或治療上述病症或疾病。 適當之單位劑量投藥形式包括諸如錠劑、軟明膠或硬明 膠膠囊、散劑、顆粒、口香糖或經口溶液或懸浮液之經口 98449.doc -49- 200536524 幵V式、,工舌下I頌、經氣管、經眼内及經鼻内投藥形式 及藉由吸入之投藥形式、經皮下、經肌肉内或經靜脈内^ 藥形式及經直腸或陰措+执1 乂k逼之投樂形式。對於局部應用而言， 根據本U之化口物可以乳膏、軟膏或洗劑形式使用。 舉例而言式之單—投藥劑型的根據本發明化 合物可包含下列組份·· 如本發明之化合物 ^ ^ 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 mg 玉米殿粉 一 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸錤 3.0 mg 根據植物制齋丨开彡4 J.V. σσ . t 开式，这早一劑型含有允許0.01至20 mg 活性組份/kg體量之曰投與的劑量。 可存在其中較高或較低劑量適當之特定情況’·該等劑量 亦屬於本發明。根據通常實踐，各患者所適當之劑量藉由 醫生根據投藥方法、該患者體重及反應來確定。
根據本發明$ g A ^ 一恶樣’本^明亦提供治療上文所指示 之病變的方法^ # -匕S投與有效劑量之根據本發明之化合 #勿、《Μι之逾 . 、 /、可接文之鹽之一、或該化合物之溶劑合物 或水合物。 98449.doc -50-

Claims (1)

  1. 200536524 十、申請專利範圍： 1 · 一種呈鹼、酸之加成鹽、水合物或溶劑合物形式、符合 式⑴之化合物， Y\x/(CH2)m^p^ (CH2)n、N人。為 R1 R2 (I) 其中 • m代表0、1、2或3 ; η代表Ο、1、2或3 ; X代表氧原子或硫原子或S〇或§〇2基目； 心及尺2彼此獨立地代表氫原子或c13烷基，或心及心 一起形成基團_(CH2)p-，其中p代表在範圍内之整數 以使得n+p為2至5範圍内之整數； R3代表鼠原子或氟原子或經基或曱基； • R4代表通式CHR5CONHR6基團，其中 Rs代表氫原子或CN6烧基且 R6代表氫原子或Cw烷基、c3_7環烷基或c3_7環烷 基-C 1 伸烧基； Y代表 • 尤其選自下列基團之基團Y!:苯基、吼啶基、嗒嗪 • 基、嘧啶基、σ比嗪基、三嗪基、噻唑基、萘基、喹啉 基 異17圭琳基、S太嗔基、喧嗤嚇^基、嗤σ若淋基、奈σ定 基、4¾琳基、苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、苯幷噻 98449.doc , 200536524 % 土、二氫苯幷噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉 基苯幷味"坐基、苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻 唑基、苯幷異噻唑基、苯幷三唑基、苯幷噁二唑基及苯 丄基’ δ亥基團Υ1視情況經一或多個彼此相同或不 同之取代基Υ2取代，或經基團Υ3取代； Α代表鹵原子或氰基、硝基、Ci 8烷基、8烷氧基、 Cl_8硫代烷基、Cw氟烷基、Cl_s氟烷氧基、Cl_8氟硫代 烷基、Cw環烷基、Cp環烷氧基、c3_7環烷基弋N8伸烷 基〇3_7壞烧基-Cw烷氧基、羥基、nr7r8、NHCOR7、 丽⑽2117、C0R7、c〇2R7、conr7rs、S02R7、 S()2NR7R8、-〇-(ci-3伸烷基）-〇-、苯氧基、苯硫基、苯 基-CrC8伸烷基、苯基_Ci-Cs烷氧基或苯基-Ci_C8烷硫 基； Y3代表尤其選自下列基團之基團：苯基、吼啶基、嘧 疋基、吡嗪基或嗒嗪基；該或該等基團Υ3可經一或多個 彼此相同或不同之基團γ2取代； R7及彼此獨立地代表氫原子或Ci0烷基、或與載有 -氮原子$成視情況經c 1 _3烧基或苄基取代之氮雜環 丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜革或 六氫°比嗓環。 2·如睛求項1之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或溶劑合物形 式之式（I)化合物，其特徵在於·· Y代表 尤其選自下列基團之基團Y1:苯基、σ比啶基、嘧啶 98449.doc 200536524 基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基及苯幷噁唑基； 該基團Y!視情況經一或多個彼此相同或不同之取代基γ 取代，或經基團γ3取代； t代表鹵原子、氰基、C1_8烷基、c18烷氧基、CI 8氟 烷基、Cw氟烷氧基、苯氧基或苯基_Ci-C8伸烷基； Y3代表苯基；Y3可經一或多個彼此相同或不同之基團 Y 2取代。 3_如請求項1或2之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或溶劑合物 形式之式（I)化合物，其特徵在於·· Y代表 尤其選自下列基團之基團γ1:苯基或萘基；該基團Υι 視情況經一或多個彼此相同或不同之取代基取代，或 經基團Υ3取代； Υ2代表鹵原子、氰基、Cw烷基、Cl_s烷氧基、Ci 8氟 烧基、Cl-δ氟烧氧基、苯氧基或苯基-(^-(^伸烧基； Y3代表苯基；Y3可經一或多個彼此相同或不同之基團 Y 2取代。 4·如請求項1至3中任一項之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或 溶劑合物形式之式（I)化合物，其特徵在於： m代表〇、1、2或3 ; η代表0、1、2或3 ; Ri及R2彼此獨立地代表氫原子或Ch烷基，或心及^ 起形成基團-(CH2)P-，其中p代表在1至5範圍内之整數 以使得n+p為2至5範圍内之整數； 98449.doc 200536524 其限制條件為當1及1^彼此獨立地代表氳原子或cN: 烧基時，m+n> 1。 5 ·如請求項1至4中任一項之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或 溶劑合物形式之式（I)化合物，其特徵在於： m代表〇、i、2或3 ;及/或 η代表〇、1、2或3 ;及/或 Ri及I一起形成基團-(CH2)p-，其中ρ代表在範圍 内之整數以使得n+p等於4。 ® 6·如請求項丨至5中任一項之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或 溶劑合物形式之式⑴化合物，其特徵在於又代表氧原 子。 ' 7. 如請求項1至6中任一項之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或 溶劑合物形式之式⑴化合物，其特徵在於&代表氫原 子。 、 8. 一種製備如請求項丨至7中任一項之式⑴化合物的方法， • 其包含藉由式R6NH2(其中h如請求項1之式⑴中所界定） 之胺的胺基分解轉換式（IV)化合物的步驟，
    Y、x^CH2)m\^^(CH2)n、NA (IV) /、中γ、X、l、R2、R3、R5、^ m如請求項i至7中任 一項所界定且R代表甲基或乙基。 9. 一種醫藥組合物，包含至少一錄a ▲主七= 5 種如请求項丨至7中任一 之呈醫藥上可接受之驗、赜、k八你 、 ^水合物或溶劑合物形式之 98449.doc 200536524 式（i)化合物及視情況之一或多種醫藥上可接受之賦形 劑。 1 〇·如睛求項1至7中任一項之呈鹼、鹽、水合物或醫藥上可 接受之溶劑合物形式之式（I)化合物，其係用作一醫藥產 品°
    11 · 一種如請求項1至7中任一項之呈鹼、鹽、水合物或醫藥 上可接受之溶劑合物形式之式（I)化合物的用途，係用於 製備意欲預防或治療其中涉及經酶FAAH代謝之内因性 大麻鹼及/或任何其它基質之病變的醫藥產品。 12. —種如請求項1至7中任一項之呈鹼、鹽、水合物或醫藥 上可接受之溶劑合物形式之式⑴化合物的用途，係用於 製備意欲預防或治療下列疾病之一醫藥產品：急性或慢 性疼痛、眩暈、嘔吐、噁心、飲食障礙、神經病變及精 神病變、急性或慢性神經退仆w . r、工返化f生疾病、癲癇症、睡眠障 礙、心血管病、腎局部缺血、疠、产 ^ ^ ^ 六血癌症、免疫系統失調、過 敏性疾病、寄生性、病毒性或知# ^ ^ ^ 毋Γ及細囷性傳染病、炎性疾 病、骨質疏鬆症、眼部疾病、姑 展病肺部疾病、腸胃疾病或尿 夭禁。 98449.doc 200536524 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇 Y\x/(CH2)m^ (CH2)n^^ A〇/R4 (I) 98449.doc 200536524 發明專利說明書 t 年月曰 修正丨 i' 中文說明書替換本(94年8月） (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號·· ※申請曰期：^丨^丨 ※【卩。分類：A61K： 一、發明名稱：（中文/英文） AL/K )心r 芳氧基烷基胺曱酸酯型衍生物，其製備及其於治療上之應用 ARYLOXYALKYLCARBAMATE-TYPE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THERAPY 二、申請人：（共1人) 姓名或名稱：（中文/英文） 法商赛諾菲_安萬特公司 SANOFI-AVENTIS 代表人：（中文/英文） 伊莉莎白紹瑞特-里麥崔 THOURET-LEMAITRE, ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文） 法國巴黎市法蘭西大道174號 174 AVENUE DE FRANCE, FR-75013 PARIS, FRANCE 國籍：（中文/英文） 法國 FRANCE 98449-940802.doc 200536524 三、發明人：（共4人) 姓名：（中文/英文） L亞梅亞布德拉 ABOUABDELLAH, AHMED 2. 安東尼奥歐馬利歐佳希亞 ALMARIO GARCIA, ANTONIO
    3. 賈奎斯佛洛山特 FROISSANT, JACQUES 4. 克里斯坦豪奈特 HOORNAERT, CHRISTIAN 國籍：（中文/英文） 1.3.均法國 FRANCE 2.西班牙 SPAIN 4.比利時 BELGIUM
    98449-940802.doc 200536524 四、聲明事項： □主張專利法第二十二條第二項□第一款或□第二款規定之事實，其 事實發生曰期為：年月曰。 3申請前已向下列國家（地區）申請專利： 【格式請依··受理國家（地區）、申請日、申請案號順序註記】 0有主張專利法第二十七條第一項國際優先權： 1. 法國；2004年01 月 16 日；0400389 2. □無主張專利法第二十七條第一項國際優先權：
    2. □主張專利法第二十九條第一項國内優先權： 【格式請依：申請曰、申請案號順序註記】 □主張專利法第三十條生物材料： □須寄存生物材料者： 國内生物材料【格式請依：寄存機構、日期、號碼順序註記】
    國外生物材料【格式請依：寄存國家、機構、曰期、號碼順序註記】 □不須寄存生物材料者： 所屬技術領域中具有通常知識者易於獲得時，不須寄存。 98449-940802.doc 200536524 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於芳氧基烷基胺甲酸酯衍生物、其製備及其 於治療上之應用。 【先前技術】 這些衍生物係為FAAH酶（脂肪酸醯胺水解酶）之抑制 劑。有些FAAH酶抑制劑已在諸如以下之文件中敘述過： ^ WO Q2IQ名Ί569 、 Q3I0659名9 Sl Journal of medicinal Chemistry (2003)，42, 12, 2352-2360 〇 發現並發展FAAH酶之抑制劑是一直以來的需求，而本 發明提供了在體外與體内FAAH酶有效的新穎化合物以符 ' 合這種需求。 、 【發明内容】 本發明之化合物符合通式（I): • 'χ，Η今 又，4 (I) 其中 m代表0、1、2或3 ; η代表0、1、2或3 ; X代表氧原子或硫原子或so或so2基團； 1及112彼此獨立地代表氫原子或CN3烷基，或1^及尺2 — 起形成基團-(CH2)P-，其中p代表在1至5範圍内之整數以使 98449-940802.doc 200536524 得n+p為2至5範圍内之整數； &代表氫原子或氟原子或羥基或甲基； 尺4代表通式CHR5CONHR6基團，其中 1代表氫原子或Cl-6烷基且 &代表氫原子或Cl·6烷基、Cw環烷基或c37環烷基 伸烷基； Y代表 尤其選自下列基團之基團Yl ••苯基、吡啶基、嗒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、萘基 '喹啉基、異喹 啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喑啶基、啐喏啉 基、苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、二氫苯 幷噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、苯幷咪唑基、 苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑 基、苯幷三唑基、苯幷噁二唑基及苯幷噻二唑基；該基團 Υι視情況經一或多個彼此相同或不同之取代基I取代，或 經基團Υ3取代 Υ2代表鹵原子或氰基、硝基、Cl·8烷基、Cl-8烷氧基、 C〗-8硫代烷基、C!-8氟烷基、Cw氟烷氧基、Ci8氟硫代烷 基、C3·7環烷基、C：3·7環烷氧基、C3·7環烷基_Ci 8伸烷基、 C3-7環烧基-Ci-8烧氧基、經基、nr7r8、nhc〇r_7、 nhso2r7、C0R7、c〇2R7、c〇NR7R8、s〇2R7、 S02NR7R8、-CKCu伸烷基）-0-、笨氧基、苯硫基、苯 基-CVC8伸烧基、苯基-Cl-C8烧氧基或笨基_Ci_C8烷硫基； Y3代表尤其選自下列基團之基團：笨基、吼啶基、鳴咬 98449-940802.doc 200536524 基、D比嗪基或嗒嗪基；該或該等基團γ3可經一或多個彼此 相同或不同之基團Υ2取代； 及Rs彼此獨立地代表氫原子或Cl_6烷基、或與載有其 之氮原子形成視情況經Cw烷基或苄基取代之氮雜環丁 烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜萆或六氫 °比嗪環。
    在通式（I)之化合物中，化合物之第一組為如下之化合 物，其中： Y代表 尤其選自下列基團之基團Υι:苯基、吼咬基、㈣基、 嘆峻基、奈基、㈣基、異啥琳基及苯㈣絲；該基團 情況經-或多個取代基取代，更特定言之經—個或兩 個彼此相同或不同之取代基Υ2取代，或經基團γ3取代； Υ2代表_原子’更特定言之氣、氣或漠，氰基、c】.8燒 基更特疋。之甲基、異丙基、丁基、第三丁基或四甲基 丁基’C1·8烷氧基，更特定言之甲氧基、乙氧基或丙氧 基〜氟烧基’更特定言之三氟甲基，cl-8_ 特定言之三氟曱氧基、贷#甘上_ 本氣基或本基- Ci-Cs伸燒基，更牲 定言之苯基（1，1-二甲基亞曱基）； Y3代表苯基；γ3可經 一個或兩個彼此相同或 在如上文所界定之第 如下之化合物，其中： 一或多個基團取代，更特定言之經 不同之基團γ2取代。 組化合物中，化合物之第二級對 Υ代表 98449-940802.doc 200536524 尤其選自下列基團之基團苯基或萘基；該基團Υι視 f月況經一或多個取代基取代，更特定言之經一個或雨個彼 此相同或不同之取代基γ2取代，或經基團Υ3取代； Υ2代表鹵原子，更特定言之氯、氟或溴，氰基、Cl-8烷 基’更特定言之甲基、異丙基、丁基、第三丁基或四甲基 丁基’C!·8烧氧基，更特定言之甲氧基、乙氧基或丙氧 基，c〖·8氟烷基，更特定言之三氟甲基，cN8氟烷氧基，更 特定言之三氟甲氧基、苯氧基或苯基_Ci-C8伸烷基，更特 定言之苯基（1，1_二甲基亞甲基）； Y3代表本基，Ys可經一或多個基團取代，更特定言之經 一個或兩個彼此相同或不同之基團Y2取代。 在通式（I)之化合物中，化合物之第三組為如下之化合 物，其中： m代表〇、1、2或3 ;及/或 η代表0、1、2或3 ;及/或 心及汉2彼此獨立地代表氫原子或Cl-3烷基，或心及化一 起形成基團-(CH2)p-，其中p代表在1至5範圍内之整數以使 得n+p為2至5範圍内之整數； 其限制條件為當Ri及R2彼此獨立地代表氫原子或C^ 3产 基時，m+n> 1。 在如上文所界疋之弟二組化合物中’化合物之第四組為 如下之化合物，其中： m代表0、1、2或3 ;及/或 η代表0、1、2或3 ;及/或 98449-940802.doc -10- 200536524 R〗及R2—起形成基團-(CH2)P-，其中p代表在J至4範圍内 之整數以使得n+p等於4。 在通式（I)之化合物中，化合物之第五組為如下之化合 物，其中X代表氧原子。 在通式（I)之化合物中，化合物之第六組為如下之化合 物’其中R3代表氫原子。
    第七組由如下之化合物形成， R5、R6、R7、R8、X、γ、Yi、γ2 化合物之子組中所界定。 其中 Ri、R2、r3、r4、 、Y3、n及m同時如以上 通式（I)之化合物可包括一或多個不對稱碳。其可以對映 異構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體及非對 映異構物體、亦及其之混合物，包括外消旋混合物形成本 發明之部分。 通式（I)之化合物可以鹼或酸加成鹽形式存在。該等酸加 成鹽形成本發明之部分。
    此等鹽最好由醫藥上可接受之酸來製備，雖然（例如）適 用於純化或分離通式⑴之化合物的其它酸之鹽同樣形成本 發明之部分。通式⑴之化合物可以水合物或溶劑合物形式 存在，意即以與一或多個水分子或與溶劑締合或組合之形 式存在。該等水合物及溶劑合物㈣形成本發明之部分。 在本發明之本文中，術語理解如下·· -山其中t及Z可採用丨至8之值的Ctz為可具有1至2個碳原子 人’連，例如，c!_3為可具有1至3個碳原子之碳鏈，· -烷基為飽和、線性或分枝的脂族基團；例如，Cw烷 98449-940802.doc 200536524 基代表1至3個碳原子之線性或分枝碳鏈，更特定言之為甲 基、乙基、丙基或1-曱基乙基； _伸烷基為飽和、線性或分枝的二價烷基；例如，Ci 3 伸烷基代表1至3個碳原子之線性或分枝的二價碳鏈，更特 定言之為亞甲基、伸乙基、卜甲基伸乙基、伸丙基或以· 二甲基亞甲基； ’ -裱烷基為環狀烷基；例如，Cw環烷基代表3至5個碳 原子之環狀碳基團，更特定言之為環丙基、環丁基或環戊 基； -伸烯基為含有2個碳原子之二價不飽和脂族基團，更 特定言之為伸乙烯基； _烷氧基為具有飽和、線性或分枝脂族鏈之_〇_烷基，· -硫代烧基為具有飽和、線性或分枝脂族鏈H烧基； •敗烧基為烧基，其中一或多個氫原子已經氟原子取 代；
    -氟烧氧基為絲基，其中—或多個氫原子已經氣原子 取代； •敦硫代院基為硫代院基，其中一或多個氫原子已經氟 原子取代；及 -鹵原子為氟、氯、溴或碘。 【實施方式】 本發明之化合物可根據不同方法來製備’其藉由以下流 程來說明。 8 0 °C之間之溫度 因此，一種製備方法（流程υ包含在〇至 98449-940802.doc -12 - 200536524 下，於諸如甲苯或二氯乙烷之溶劑中，使通式（^)(其中 Y、X、Ri、R2、&、m&n如通式⑴中所界定）之胺與通式 (111)(其中Z代表氫原子或硝基，&如通式⑴中所界定且尺 代表甲基或乙基）之碳酸酯進行反應。隨後藉由利用通式 R6NH2(其中R0如通式⑴中所界定）之胺的胺基分解將所得 之通式（IV)之胺甲酸酯轉換為通式⑴之化合物。胺基分^ 反應可在諸如甲醇或乙醇之溶劑中或在諸如甲醇與四氫呋 喃之溶劑的混合物中進行。 流程1
    丫、X 一 CH2) (II)
    (CH2)n、 Η R2
    (CH2)n、
    R6NH2 (I) 獲得通式⑴之化合物（其中I更特定言之代表氫原子）之 另一方法（流程2)包含使通式（na)(其中貿代表羥基、甲碏 酸酯基團或曱苯磺酸酯基團或氣原子、溴原子或碘原子， 且其中Y、X、Rl、R3、m&n如通式⑴中所界定）之衍生物 與通用結構（V)之噁唑烷二酮（其中Rs如通式⑴中所界定）進 仃反應以產生通用結構（VI)之噁唑烷二酮衍生物。在…代 98449-940802.doc -13- 200536524 表羥基之狀況下。該反應可根據Mitslin〇bu條件（Synihesis 1981，1-28)來進行，例如，在三苯基膦存在下藉由偶氮二 羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯之作用來進行。在w代 表氯原子、溴原子或碘原子或甲磺酸酯基團或甲苯磺酸酯 基團之狀況下，該反應可在諸如Μ，3,3·四甲基胍、氫化 鈉或第三丁醇鈉之鹼存在下，於諸如四氫呋喃、乙腈或二 曱基曱醯胺之溶劑中，於〇。〇至溶劑回流溫度之間之溫度 • 下來進行。隨後藉由利用通式ΚΝΗ2(其中R6如通式⑴中所 界定）之胺的胺基分解將所得之通式（VI)之噁唑烷二酮衍生 物轉換為通式（I)之化合物。 流程2
    Υ\χ，Η> r3 个(CH2)n 、w (lla) Ri
    —► (I) r6nh2 獲得通式（1)(其中X更特定言之代表氧原子）之化合物的 另一變體（流程3)包含使通式（Vila)、（Vlib)或（Vile)之醇類 衍生物（例如）根據Mitsunobii反應條件（Synthesis，1981，1- 98449-940802.doc -14- 200536524 28)或改質條件（Tetrahedron Letters 1993, M，1639-1642)與 通用結構YOH之酚類衍生物（其中γ如通式（i)中所界定）進 行反應，隨後藉由利用通用結構R6NH2(其中R6如通式（I)中 所界定）之胺的胺基分解反應將胺甲酸酯（IVa)及噁唑烷二 酮（Via)衍生物轉換為通式（I)之化合物。 在通式（Vila)、（Vllb)及（Vile)中，I、r2、r3、r5、 R6、m、n及R基團如上文所界定。 籲 流程3
    丨十(cha
    Ri (IVa)
    獲得通式（I)之化合物（其中Y更特定言之代表芳基_芳基 型、务基-雜务基型、雜芳基-方基型或雜芳基-雜芳基型之 基團Y1-Y3)之另一變體（流程4)包含使通用結構（yin)之芳 基鹵衍生物（其中U為溴原子或埃原子且、X、&、&、 R3、、I、η及m如通式⑴中所界定）根據Suzuki反應條 98449-940802.doc -15- 200536524 件（Chem. Rev. 1995, 95_? 2457-2483)與式 Y3B(OH)2(其中 γ3 如通式（I)中所界定）之芳基醐酸或雜芳基g朋酸衍生物進行 反應或根據 Stille反應條件（Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 504-524)與式Y3Sn(R’)3(其中Y3如通式⑴中所界定）之芳 基-二烧基錫烧或雜方基-三烧基錫院衍生物進行反應。 流程4
    R3 i? Η Υ3Β(ΟΗ)2 阿、人八Νχ -- (I) r2 ο (VIII) 當通式（II)、（Ila)、（III)、（V)、（Vila)、（vnb)、（VIIc) 及（VIII)之化合物及通用結構Y0H之酚類衍生物之製備方 法未加描述時，其係市售或描述於文獻中，要不然可根據 其中所描述之方法或熟悉此項技術者所已知之方法來製 備0 通式RgNH:之胺係市售的。 以下實例說明本發明之某些化合物的製備。此等實例並 非為限制性且僅說明本發明。微量分析、IR&NMR光譜及 /或LC-MS(與質譜連用之液相層析）確認所得化合物之結構 及純度。 m.p.(°C)代表以攝氏度為單位熔點。 實例標題之圓括號中所指示之數字與此後表格之第一行 中之彼等數字相對應。 IUPAC(International Uni〇n 〇f pure _ Applied 98449-940802.doc -16- 200536524 Chemistry)命名法已用於命名下列實例中之化合物。例 如，對於聯苯基而言，已考慮下列編號：
    實例1(化合物1) {2_[(4_氣苯基）·氧基】乙基}胺甲酸2-(甲胺基）_2_氧代乙酯
    H [(苯氧基羰基）氧基]乙酸乙酯 在周圍溫度下將25 g(240 mmol)乙醇酸乙酯及55 ml(315 mmol)二異丙基乙胺於500 ml甲苯中之溶液與32 ml(256 mmol)氯曱酸苯酯緩慢混合。在周圍溫度下繼續攪拌2小 時。分離出所形成之鹽且於減壓下濃縮濾液。此產生53.7 g油狀產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。 ϊ·2· {[({2-[(4-氣苯基）氧基]乙基卜胺基）羰基]氧基}乙酸 乙酉旨 將 0.6g(3.5 mmol)[(4-氯-苯基）氧基]乙胺（chim. Ther· 1973，及，259-270)及 1·3 g(5.8 mmol)步驟 1·1·中所製備之 [(苯氧基羰基）氧基]乙酸乙酯於30 ml甲苯中之溶液在60°C 下加熱隔夜。將其蒸發至乾並藉由矽膠層析將產物純化， 其以乙酸乙酯與環己烷之30/70之混合物溶離。此產生ο.? g含有約10%環化0惡σ坐烧二酮產物之油狀產物，將其以原 有狀態用於下列步驟中。 98449-940802.doc -17- 200536524 1.3. 代乙酯 {2-[(4-氯苯基）氧基]乙基}胺 甲酸2-(甲胺基）-2_氧 讓混合物在周圍溫度下反應隔夜。將其蒸發至乾並以己烷 及接著以二異丙基醚洗滌殘餘固體，以產生〇·59 g為粉末
    將3.5 ml(7匪〇1)於四氯咬喃巾之2心胺溶液添加至 0.7 g(2.3 mmol)步驟h2•中所製備之{[({2-[(4_氣苯朴氧 基]乙基}胺基）羰基]氧基}乙酸乙醋於5 ml甲醇中之溶液。 形式之產物。 熔點（°C) : 147-149 LC-MS: M+H=287 4 NMR (DMSO) δ (ppm)·· 7.75 (m，1H)、7.40 (m，iH) 7.25 (d，2H)、6.95 (d，2H)、4·35 (s，2H)、3·95 (t，2H) 3.35 (m，2H)、2.60 (d，3H) ° 實例2(化合物11) (2-[(4-氰基苯基）氧基】乙基）-胺甲酸2_胺基_2_氧代乙g旨 2.1 3-(2-羥乙基）-l，3-噁唑烷-2,4-二酮 將3 ml(39.6 mmol)乙醇酸曱酯於25 ml四氫吱喃中溶液 經2小時逐滴添加至49 ml(95 mmol)於曱苯中之19 M碳醯 氣溶液，以5〇 ml四氫呋喃將其稀釋並使用冰浴將其冷 卻。隨後將混合物在周圍溫度下攪拌16小時並將其蒸發至 乾。以30 ml二氣曱烷進行4次共蒸發。使殘餘物溶解於4〇 98449-940802.doc -18 - 200536524 W乙腈中並經！小時將其逐滴添加至34 mi(59 4麵叫乙 醇胺與3〇ml(178mmol)二異丙基乙胺於乙猜與二氣甲烧之 50/10混合物中之溶液’使用冰浴將其冷卻。隨後將混合 物在周圍溫度下攪拌16小時。使其經矽藻土過濾並蒸發至 乾且藉由矽膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯與正己烷之 70/3 0及接著80/20之混合物溶離，以產生49 g為白色固體 形式之產物。 2 ·2· (2-[(4-氰苯基）氧基]乙基）胺甲酸2·胺基氧代乙酯 將0.61 ml(1.35 mmol)於甲苯中之2·2 Μ偶氮二致酸二乙 酯溶液逐滴添加至0.13 g(0.88 mmol)步驟2·1·中所製備之3_ (2-羥乙基）-1，3-噁唑烷-2,4·二酮、〇·35 g(1.35 mmol)三苯 基膦與0·10 g(0.89 mmol)4-羥基苄腈於2 ml苯中之溶液， 使用冰浴將其冷卻。隨後將反應混合物在周圍溫度丁攪掉 16小時。將其蒸發至乾並藉由矽膠層析將產物純化，其以 二氣甲烷與乙酸乙酯之99/1及接著98/2之混合物溶離。使 產物溶解於1·5 ml於曱醇中之7M氨（10.5 mmol)溶液中。將 此溶液攪拌1小時。濾出沈澱物並以乙酸乙酯洗滌，以產 生〇·〇35 g白色固體。 熔點（°C) : 204-206 LC-MS: M+H=264 NMR (DMSO) δ (ppm): 7·55 (d5 2H)、7·05 (m，1H)、 6·90-6·80 (m+d，4H)、4.35 (s，2H)、4·05 (t，2H)、3.45 (m， 2H)。 實例3(化合物58) 98449-940802.doc -19· 200536524 [4-(l-萘氧基）丁基卜胺甲酸2_胺基_2_氧代乙酯
    nh2
    3·1· 3-[4-(l-萘氧基）丁基]4,3-噁唑烷-2,4_二酮 將 3.1 g(ll.l 溴丁基）氧基]萘斤111*·】·]^^ Chem. 1997，32，175-179)與 1.35 g(13.3 111111〇1)1，3-°惡嗤烧-2,4-二酮（J· Med· Chem· 1991，34，1542-1543)於 30 ml 四氫 呋喃中之溶液與2.55 g(22.2 mmol)l，l，3,3-四甲基胍於15 ml四氫呋喃中之溶液逐滴混合。將混合物回流加熱8小 時。添加 0.28 g(2.7 mmol)l，3-嗔嗤烧-2,4-二酮及 0.32 g(2.7 mmol) 1，1，3,3 -四甲基脈並將混合物再回流加熱4小時。使 用冰浴將反應混合物冷卻，並添加1 〇〇 ml乙酸乙酯及接著 添加50 ml 1M含水鹽酸。將系統傾析並以2x8〇 mi乙酸乙 酯萃取水相。隨後以80 ml水及接著以80 ml飽和的氯化納 水溶液洗滌有機相。使其經硫酸鈉乾燥並接著蒸發至乾。 藉由石夕膠層析將產物純化，其以環己燒與乙酸乙醋之 80/20之混合物溶離，以產生2.0 g產物，將其以原有狀態 用於下列步驟中。 3·2· [4-(1-萘氧基）丁基；]胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酉旨 使1·50 g(5.0 mmol)步驟3·1·中所製備之3-[4_(1_萘氧基） 丁基]-1,3-。惡嗤烧-2,4-二酮溶解於1〇 ml四氫呋喃與28…於 曱醇中之7 N氨（200 mmol)溶液之混合物中。讓該溶液在 周圍溫度下反應隔仪及接著蒸發至乾。藉由石夕膠層析將產 98449-940802.doc -20- 200536524 物純化，其以二氣甲烷與甲醇之97/3之混合物溶離。將其 自乙酸乙酯再結晶且接著以二乙基醚洗滌，以產生〇.73 g 為白色固體形式之產物。 熔點（°C) : 80-82 LC-MS: M+H=317 !H NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8 25 (dd) 1Η) . 7.8Ο (dd5 1Η) > 7.55-7.30 (m，4H)、6·80 (d，1H)、6·00 (m，1H)、5.65 (m， 1H)、5.05 (m，1H)、4.65 (s，2H)、4·20 (t，2H)、3.35 (m， 2H)、2.00 (m，2H)、1·9〇 (m，2H)。 實例4(化合物85) 4-[(4’-氟基-4-聯苯基）氧基卜卜六氫0比啶羧酸2•(甲胺基 氧代乙酯
    4·1· 4-[(4-溴苯基）氧基]六氫吡啶羧酸1?1•二甲基乙醋 將2.01 g(l〇 mm〇i)4_羥基六氫吡啶羧酸二甲基乙 酯於20 ml二甲基甲醯胺中之溶液與在礦物油中為5〇%之7 g(40mm〇l)l-溴基氟苯及2·5 g(50mm〇i)氫化鈉混合。 將混合物在100°C下攪拌3小時並接著蒸發至乾。使殘餘物 溶解於50 ml冰-水中並以二氯甲烷萃取。將有機萃取物蒸 發至乾，以產生3·5 g油狀產物，將其以原有狀態用於下列 步驟中。 4·2· 4-[(4-溴苯基）氧基]六氫。比σ定 98449-940802.doc -21 - 200536524 將3.5 g(9.83 mmol)步驟4.1.中所製備之4·[(‘溴苯基）氧 基]-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯於2〇 ml二氯甲烷中之 洛液與10 ml三氟乙酸混合並將該溶液在周圍溫度下攪拌又 小時。將其蒸發至乾並接著使殘餘物溶解於3〇 Μ甲苯 中，將其再次蒸發至H麦以戊燒洗務殘餘物並接著使 其溶解於60 ml二氣甲烷與20 ml 4>^氨水溶液之混合物中。 將其用力攪拌15分鐘並接著將有機相傾析、經硫酸納乾燥 及蒸發至乾，以產生2.7 g為油狀形式之產物，將其以原有 狀態用於下列步驟中。 4.3.4-[(4-/臭-笨基）氧基]_1_六氫0比啶羧酸2_(乙氧基）_2_ 氧代乙酯 將2.7 g(7.58 mmol)步驟4.2.中所製備之4·[(4_溴苯基）氧 基]六氫吡啶與1.70 g(7.6 mmol)根據實例丨.丨所製備之{[(苯 氧基m基]氧基}乙酸乙醋在40如甲苯中混合並使該溶液 在5〇°C下加熱歷時2〇小時。經冷卻後，將其蒸發至乾並藉 由石夕膠層析將產物純化，其以乙酸乙g旨與環己烧之4〇/6〇 之混合物溶離。隨後將溶離液在二異丙基醚中濕磨，以產 生2 · 9 g為粉末形式之產物。 熔點（°C) : 87-88 4·4· 4-[(4·/臭苯基）氧基]+六氫吡啶羧酸甲胺基）·^ 氧代乙酯 將2·9 g(7·5 mm〇1)步驟（3·中所製備之4很漠·苯基）氧 基]-!-六氫吼㈣酸2_(乙氧基）_2_氧代乙㈣ι〇 μ洲之 甲胺之乙醇溶液中的溶液在周圍溫度下攪拌小時。在蒸 98449-940802.doc -22- 200536524 毛後藉由石夕勝層析將產物純化，其以乙酸乙酉旨溶離，以 產生〇·8 g為㈣式之產物，將其以原有狀態用於下列步驟 中0 4·5· 4 [(4-氟基-4·聯苯基）氧基]_卜六氫吡啶羧酸2_(甲 胺基）-2-氧代乙酉旨 將〇·1 g(0.27 mmol)步驟4.4·中所製備之溴苯基）氧 基]-1_六氫吡啶羧酸2-(甲胺基）·2•氧代乙酯、〇〇1 (三 ® 苯膦）鈀（〇)及0·057 g(0·4 mmol)‘氟苯基目朋酸置放於具有擋 止物之玻璃管中。添加4 ml甲苯、2 ml 21^碳酸鈉水溶液及 0·5 ml乙醇。將該混合物在川它下攪拌加熱歷時2小時。在 其冷卻後’添加1 ml水及2 ml甲苯。抽取有機相並藉由矽 膠層析將產物純化，其以二氯甲烧與甲醇之95/5之混合物 * 溶離。使產物再溶解於1 ml乙醇中並接著藉由添加2…水 來使其再沈殺，以產生〇.〇3 1 g為粉末形式之產物。 熔點（°C):117-119 i LC-MS: M+H= 387 4 NMR (CDC13) δ (ppm): 7.70 (dd，2H)、7.65 (d，2H)、 7.30 (dd，2H)、7.20 (d，2H)、6·25 (寬 s，1H)、4.80 (s+m， 3H)、4.00-3.70 (m，4H)、3.05 (d，3H)、2.25-2.00 (m， 4H) 〇 實例5(化合物120) 4-{[(4-溴苯基）氧基]甲基卜1-六氫啦啶羧酸2_(曱胺基）-2·氧 代乙酯 98449-940802.doc -23- 200536524 Br
    Ο Η n^o"^Y^ch3 Ο 5·1· 4-{[(4-溴苯基）氧基]甲基卜卜六氫吡啶-羧酸1，1-二 曱基乙酯
    重複實例4.1 ·中所述之程序。自2·5 g( 11 ·6 mmol)4-(經甲 基）-1-六氫吡啶-羧酸1，1-二甲基乙酯及8.13 g(46.4 mmol) 1-溴-4-氟苯起始，產生5 ·75 g為油狀形式的粗產物。 5·2· 4-{[(4-溴苯基）氧基]甲基}六氫吼啶 重複實例4·2·中所述之程序。自5.75 g步驟5.1.中所製備 之4-{[(4-溴苯基）氧基]曱基卜1-六氫π比啶-羧酸丨，^二甲基 乙醋起始’產生3 g為油狀形式的產物。 5·3· 4-{[(4-溴苯基）氧基]曱基卜1-六氫。比咬緩酸2_(乙氧 基）-2 -氧代乙酉旨 重複貝例4.3·中所述之程序。自1 ·6 g(5·9 mmol)步驟5·2 中所製備之4-{[(4-溴苯基）氧基]甲基}六氫吡啶及132 g(5.9 mmol)根據實例1·1.所製備之{[(苯氧基）羰基]氧基}乙 酸乙酯起始，產生為油狀形式的產物。 5·4· 4-{[(4-溴苯基）氧基]甲基卜丨_六氫吡啶羧酸2_(甲胺 基）-2-氧代乙酯 重複實例4·4·中所述之程序。自步驟5.3·中所製備之4_ {[(4-溴笨基）氧基]曱基}-；1_六氫^比啶羧酸2•(乙氡基）^_氧 代乙酯起始，產生1.1 g為粉末形式產物。 土 虱 熔點（°C) : 163-165 98449-940802.doc -24- 200536524 LC-MS: M+H=386 4 NMR (CDC13) δ (ppm): 7·35 (d 2fJ)、6·75 (d，2H)、 6.05 (寬 s, 1H)、4.70-4.50 (m，2h)、4.30-4.10 (m，2H)、 3.80 (d，2H)、3.00-2.75 (m，2H)、2 85 (d，3H)、2.10-1.80 (m，3H)、1.45-1.20 (m，2H) 〇 實例6(化合物154) 4_{[(4’·（三氟曱基）-4-聯苯基）氧基】甲基卜i六氫吡啶叛酸 2-(甲胺基）-2-氧代乙酯 CF
    W.ch3 0 重複實例4·5.中所述之程序。自G] g(0.26賴。丨）根據實 例5所製備之4-{[(4-演苯基）氧基]甲基η-六氫咬錢酸2_
    (甲胺基）_2·氧代乙S旨及〇謂敗389画。队三氟甲基苯 基-蝴酸起始，產生0.049 g為粉末形式的產物。 熔點 fC) ·· 197-199 LC-MS: M+H=451 4 麵(刪0) δ (ppm): 7 仏7 65 (m，7h)、7 2H)、4.35(S，2H)、4.〇5(n，2H)、3.90(d，2H)、2 85, 2H)'2*60 3H)'2·00 2H)\ 1·35-1·1〇 (m，2H)。 ’ 實例7(化合物137) 4-[(l-萘氧基）甲基】_1β六氫吡啶羧酸入胺基—I氧代乙浐 98449-940802.doc -25· 200536524
    7·1· 4-[(l-萘氧基）甲基]-1-六氫吡啶羧酸i，i_二甲基乙酯 將在氮氣京i下藉由冰浴冷卻之5.0 g(23.2 mmol)4-(經曱 基）-1-六氫吡啶-羧酸1，1_二甲基乙酯、4.3 g(29.8 mmol)l-萘醇及7·82 g(29.8 mmol)三苯基膦於120 ml四氫呋喃中之 溶液與6.03 g(29.8 mmol)偶氮二羧酸二異丙酯之溶液逐滴 混合。允許該反應混合物回復至周圍溫度且繼續攪拌隔 夜。添加2 ml甲醇及接著將混合物蒸發至乾。使殘餘物溶 解於200 ml二氣甲院中並使其相繼經1〇0/〇硫酸氫钟水溶 液、水及1 Μ氫氧化鈉水溶液洗滌。使該系統經硫酸鈉乾 燥並將其蒸發至乾。藉由矽膠層析將產物純化，其以環己 烧與二氣甲烧之80/20及接著70/30及50/5 0之混合物溶離， 以產生7·96 g固化之油狀形式的產物。 熔點（°C) : 97-100 7·2. 4-[(1-萘氧基）甲基]六氫D比啶 將7·96 g(29.1 mmol)步驟7.1·中所製備之4-[(ι_萘氧基）甲 基]-1-六氫吼咬叛酸u•二甲基乙酯於12〇1111罗醇及28 ml 35%含水鹽酸中之溶液在6〇<t下加熱歷時6小時。將其冷卻 至周圍溫度並蒸發至乾，及接著以乙醇進行兩次共蒸發。 使固體殘餘物經二乙基醚洗滌及接著在五氧化二磷存在下 將其真空乾燥，以產生3·ι g白色固體。 使該固體溶解謂如水巾並添加规的氫氧㈣水溶液 98449-940802.doc -26- 200536524 直至獲得驗性PH值，之後以15G ml二乙㈣萃取該系統兩 次。使萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾，以產生厶乃g油 狀固體，將其以原有狀態用於下列步驟中。 7.3. 4-[(1-奈氧基）甲基]六氫吡啶羧酸孓（乙氧基）·2_ 氧代乙酯 將2.75 g(11.4 mm〇l)步驟7·2·中所製備之4·[(1_萘氧基）甲 基L·、氫吡啶及2.5 6 g( 11.4 mmol)根據實例1;[所製備之[(苯 氧基羰基）氧基]乙酸乙酯於80 ml甲苯中之溶液在5〇艺下加 熱隔夜。將其蒸發至乾並使殘餘物溶解於水、二氣甲烷與 飽和的碳酸氫鈉水溶液之混合物中。將有機相傾析、經硫 酸鈉乾燥並蒸發至乾。藉由矽膠層析將產物純化，其以環 己烷與二氯甲烷之50/50之混合物及接著以二氯甲烷及以 一氯甲烷與乙酸乙酯之95/5之混合物溶離。此產生2〇5 g 為油形式之產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。 7·4· 4-[(1-奈氧基）甲基]_卜六氫吡啶羧酸2_胺基·2_氧代 乙酯 將1.0 g(2.69 mmol)步驟7·3·中所製備之4-[(1萘氧基）曱 基;Μ-六氫吡啶羧酸2-(乙氧基）_2_氧代乙酯溶解於12瓜丨於 甲醇中之7Ν氨（84 mmol)溶液中。讓該溶液在周圍溫度下 反應3天。將其蒸發至乾並藉由矽膠層析將殘餘物純化， 其以二氣曱烷與乙酸乙酯之90/10及接著80/20、70/30及 50/50之混合物溶離及接著以乙酸乙酯與曱醇之95/5之混合 物溶離。隨後使該溶離液自乙酸乙酯再結晶，以產生〇.77 g產物。 98449-940802.doc -27· 200536524 熔點（°C) ·· 135-136 LC-MS: M+H=343 NMR (DMSO) δ (ppm): 8·15 (dd，1H)、7.80 (dd，1H)、 7.50-7.30 (m，4H)、7.30 (m，1H)、7.15 (m，1H)、6·95 (d， 1H)、4·35 (s，2H)、4.15-4.00 (m+d，4H)、4.90 (m，2H)、 2.10 (m，1H)、1.90 (d，2H)、1.45-1.25 (m，2H)。 實例8(化合物148) 0〇r。上。 4-[(7-喹啉氧基）甲基卜i六氫吡啶·羧酸八胺基-2_氧代乙酯 8·1· 4-(羥甲基六氫吡啶羧酸2·(甲氧基）-2_氧代乙醋 重複實例2.1.中所述之程序，使用6·84 g(594 mm〇l)4_ (羥甲基）六氫吡啶代替乙醇胺，以產生7.85 g為無色油形 式的產物。 8·2· 4-[(7_喹啉氧基）甲基卜卜六氫吡啶羧酸2_胺基氧 代乙酯 將0·26 g(i.03 mm〇1)1，r_(偶氮二羰基）二六氫吡啶 (ADDP)添加至藉由冰浴來冷卻之0.16 g(0.69 mmol)步驟 Μ ·中所製備之4-(經曱基）·丨_六氫吼啶羧酸2·(甲氧基）_2_ 乳代乙酯、〇.26吨1.03麵〇1)三正丁基膦及0.13 g(0.90 mmol)7·經基㈣於2.5⑹苯中之溶液。將混合物在代下 攪拌15分鐘且接著在周圍溫度下授㈣小時。使其經石夕藻 98449-940802.doc -28 - 200536524 土過濾並經二乙基醚沖洗。將濾液蒸發至乾並藉由矽膠層 析來純化，其以乙酸乙酯與正己烷之70/30之混合物溶 離。使所得產物溶解於3 ml(21 mmol)7M於甲醇中之氨溶 液中。將該溶液攪拌3小時並接著蒸發至乾。藉由矽膠層 析將產物純化，其以乙酸乙酯與乙醇之9〇/1〇之混合物溶 離，並自乙酸乙酯再結晶，以產生〇115 g為白色固體形式 之產物。 熔點（°C) : 137-139 LC-MS: M+H=344 lU NMR (CDC13) δ (ppm): 7.80 (dd5 1H) > 8.05 (dd, 1H) > 7.70 (d，1H)、7.40 (d，1H)、7.30-7.15 (m，2H)、6.05 (m， 1H)、5.65 (m，1H)、4.60 (s，2H)、4.25 (m，2H)、4.00 (d， 2H)、2.90(m，2H)、2.10(m，lH)、1.95(d，2H)、1.50- 1.30 (m，2H)。 實例9(化合物168) 4-{2-[(4-溴苯基）氧基】乙基卜1_六氫11比咬敌酸2_(甲胺基）_2_ 氧代乙酯 Η CH A 9.1· 4-{2_[(4-溴苯基）氧基]乙基·六氫吡啶羧酸丨，卜 曱基乙酯 重複實例4丄中所述之程序。自193 g(84叻瓜〇1)4_(2_羥 乙基）-1-六氫吡啶-羧酸1，1_二甲基乙酯及5 88 g(33 6 mmol) 1·溴-4-氟苯起始，產生4· 1 g為油形式之粗產物。 98449-940802.doc -29- 200536524 9·2· 4-{2-[(4·溴苯基）氧基]乙基}六氫π比啶 重複實例4.2·中所述之程序。自步驟9·1·中所製備之4· {2-[(4-溴苯基）氧基]乙基卜卜六氫吡啶羧酸丨，^二甲基乙酉旨 起始，產生1.79 g為粉末形式的產物。 熔點（°C) ·· 100-102 9_3· 4-{2-[(4-漠本基）氧基]乙基六氫!定叛酸(乙 氧基）-2-氧代乙酯 重複實例4.3.中所述之程序。自g(6.19 mm〇1)步驟 9.2. 中所製備之4-{2-[(4-溴苯基）氧基]乙基}六氫吼啶及 1·3 9 g(6.19 mmol)根據實例1·1·所製備之苯氧基德基]氧 基卜乙酸乙酯起始，產生1.4 g為油形式之產物。 9.4· 4-{2-[(4-漠苯基）氧基]乙基}_丨_六氫吡啶羧酸2_(甲 胺基）-2-氧代乙酉旨 重複實例4·4·中所述之程序。自U3 mm〇l)步驟 9.3. 中所製備之4-{2-[(4-溴苯基）氧基]乙基}_1_六氫1>比啶綾 酸2-(乙氧基）-2_氧代乙醋起始，產生〇95 §為粉末形=二 產物。 熔點（°C) : 101-103 LC-MS: M+H=400 NMR (CDC13) δ (ppm)·· 7.55 (d，2H)、7.00 (d，2H) 6.25 (寬 s，NH)、4.90-4.70 (m，2H)、4.5CM.25 (m，2H) 4.20 (t，2H)、3.20-2.90 (m，2H)、3.10 (d，3H) ' 2 〇5 i % (m，5H)、1·55-1·30 (m，2H)。 實例10(化合物186) 98449-940802.doc -30- 200536524 4β{2-[(4’"·氣基聯笨基）氧基】乙基卜1-六氫”比啶羧酸2-(甲 胺基）-2-氧代乙酯
    重複實例4·5·中所述之程序。自〇1 g(〇25 mm〇i)根據實 例9所製備之4-{2-[(4-溴苯基）氧基]乙基卜六氫吡啶羧酸 2-(甲胺基）-2-氧代乙酯及〇 117 g(〇 75 mm〇1)4氣苯基g朋酸 起始’產生0.087g為粉末形式的產物。 熔點（°C) ·· 104-106 LC-MS: M+H=431 H NMR (CDC13) δ (ppm): 7.70-7.50 (m，6H)、7.10 (d， 2H)、6.20 (寬 s，NH)、4.85-4.60 (m，2H)、4·45-4·ΐ5 (m， 2H)、4.20(t，2H)、3.15-2.95(m，2H)、3.05(d，3H)、2.10- 1.85 (m，5H)、1.50-1.25 (m，2H)。 實例11(化合物183) 4-【2-(7-異喹啉氧基）乙基】-l-六氫吡啶胺甲酸2-胺基_2-氧 代乙酯 〇
    11·1· 4-(2-羥乙基）-1-六氫吡啶羧酸2-(甲氧基氧代乙g旨 重複實例2.1·中所述之程序，使用7.6 g(59.4 ηπηοίμγΐ 羥乙基）六氫17比啶代替乙醇胺，以產生7· 1 g為無色油形式 98449-940802.doc -31 - 200536524 之產物。 11·2· 4-[2-(7-異喹琳氧基）乙基l·1·六氫吡啶胺甲酸2-胺 基·2_氧代乙酯 重複實例8.2.中所述之程序，自4ml苯中之0.46 g(l.84 mmol)ADDP、0.3 0 g(1.24 mmol)步驟 11·1·中所製備之4_(2_ 經乙基）-1-六氫叱σ定叛酸2-(甲氧基）-2-氧代乙酯、ο."如 三正丁基膦及0.26 g(1.84 mmol)7-羥基異喹啉起始。藉由 矽膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯溶離且隨後以乙酸乙 酯與乙醇之95/5之混合物溶離，以產生0·25 g為白色固體 形式之產物。 熔點（°C) : 179-181 LC-MS: M+H=358 NMR (CDC13) δ (ppm): 9·15 (s，1H)、8·45 (d，1H)、7 60 (d，1Η)、7·35 (dd，1Η)、7.20 (d，1Η)、6·〇5 (m，1Η)、5 75 (m，1H)、4.60 (s，2H)、4.20 (t，4H)、2·9〇 (m，2H)、19心 1.70 (m，5H)、1·4(Μ·20 (m，2H)。 實例12(化合物83) 3-[(1-萘氧基）曱基]-1-吡咯啶羧酸2-胺基_2_氧代乙酯
    12·1· 3-[(1-奈氧基）甲基]·ι_π比洛σ定魏酸1 將在氮氣氛下藉由冰浴冷卻之1 9
    -二甲基乙酉旨 mmol)3-(經甲 0066557 98449-940802.doc -32- 200536524
    中）、0·95 g(6.4 mmol) 1 -萘醇及 1·4 g(6.9 mmol)三正 丁基鱗 於40 ml甲苯及20 ml四氫呋喃中之溶液與174 g(6 9 mmol)ADDP溶液逐滴混合。允許反應混合物回復至周圍溫 度並繼續攪拌24小時。將該混合物過濾並以甲苯沖洗沈殿 物。將其蒸發至乾。使殘餘物溶解於二氯甲烷中並經丨Μ 氫氧化鈉水溶液洗滌。使其經硫酸納乾燥並蒸發至乾。择 由矽膠柱層析將該殘餘物純化，其以二氯甲烷溶離及接著 以一氯甲烧與甲醇之98/2之混合物溶離，以產生〇·8〇 ^為 無色油形式之產物。 12·2· 3·[(1-萘氧基）甲基]比π各咬 將〇·42 g(1.28 mm〇l)步驟12.1.中所製備之3·[(1_萘氧基） 甲基]-1-吡咯啶羧酸Μ•二甲基乙酯於1〇 ml 14·二噁烧1及 6 ml 2 N鹽酸水溶液中之溶液授拌6小時。將其蒸發至乾並 接著以甲苯進行兩次共蒸發 使固體殘餘物經二乙基驗洗 蘇。使該固體溶解於二氯甲烧中並添加經濃縮之氨溶液直 至獲得驗性pH值。將該系統在Whatman pTFE濾筒上過滤 f將有機相濃縮，以產生G.21g油狀產物，將其以原有狀 態用於下列步驟中。 12.3. 3·[(1-萘氧基）甲基]·1-η比咯啶羧酸2·⑺氧基Μ·氧 將〇·2〇 g(0.88 _〇1)步驟12.2.中所製備之 甲基].35g㈤mmGl)根據實例κ備之= 氧基裁基）氧基]乙酸乙S旨於6ml甲苯中之料 熱)^仪。將其蒸發至乾並使殘餘物溶解於水、二氯甲⑽ 98449-940802.doc -33 - 200536524 將有機相傾析，經硫酸
    飽和碳酸氫納水溶液之混合物令 鈉乾燥並蒸發至乾。 以二氣甲烷溶離及接著以二氣甲烷與甲 溶離。此產生0.24 g為油形式之產物， 於下列步驟中。 -胺基-2-氧代乙酯
    12·4· 3-[(1-萘氧基）甲基吡咯啶竣酸2 Ν於甲醇中之氨（105 mmol)溶液中。將該溶液在一塞上塞 子之管中於周圍溫度下攪拌3天。將其蒸發至乾並藉由矽 膠管柱層析將殘餘物純化，其以二氯甲烷與甲醇之97/3之 混合物溶離及接著以二氣甲烷與甲醇之94/6之混合物溶 離。將所得固體在二乙基醚中濕磨並過濾，以產生〇15 g 產物。 熔點（°C) ·· 161-163 LC-MS: M+H=329 4 NMR (DMSO) δ (ppm): 8·15 (m，1H)、7·75 (m，1H)、 7.50-7.30 (m，4H)、7·10_6·90 (s，2H)、6.80 (m，1H)、4.40 (s，2H)、4.20-4.05 (m，2H)、3.90-3.30 (m，4H)、2.90-2.70 (m，1H)、2.30-2.10 (m，1H)、2.05-1.85 (m，1H)。 按照根據本發明之某些化合物之化學結構及物理性能的 表格。 98449-940802.doc -34- 200536524 表 ο Y\/(CH2)m^ (CH2)nX|^A〇/R4 Rl (I) 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 r4 m.p.°C (或 M+H) 1. 4-氣苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conhch3 147-149 2. 4-氣苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 128-130 3. 4-氣苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 108-110 4. 4-氯苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 116-118 5. 3-氣苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 114-116 6. 3-氣苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 90-92 7. 3-氣苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 114-116 8. 2-氯苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 128-130 9. 2-氯苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 128-130 10. 2-氯苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 110-112 11. 4-氰基苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 204-206 12. 4-氰基苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 173-175 13. 4·氰基苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 169-171 14. 3-氰基苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 142-143 15. 3-氰基苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 129-131 98449-940802.doc -35- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 r4 m.p.°C (或 M+H) 16. 3-氰基苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 123-125 17. 4-異丙基苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 95-97 18. 4-異丙基苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 (295) 19. 4-異丙基苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 103-105 20. 3-異丙基苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 96-98 21. 3-異丙基苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 (295) 22. 3-異丙基苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 88-90 23. 4-第三丁基苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 90-92 24. 4-第三丁基苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 (323) 25. 3-第三丁基苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 (309) 26. 3-第三丁基苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 (323) 27. 4-(1，1，3,3-四甲基 丁基）苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 (365) 28. 4-(1，1，3,3·四曱基 丁基）苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 (379) 29. 4-(1，1-二甲基苯基 曱基）苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 (357) 30. 4-(1，1-二甲基苯基 甲基）苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 (371) 31. 4-(1，1-二曱基苯基 曱基）苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 (385) 32. 4-苯基苯基 〇 0 1 Η Η Η CH2CONH2 196-198 33. 4-苯基苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 187-189 98449-940802.doc •36- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 Ra r4 m.p.°C (或 M+H) 34. 4-苯基苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 192-194 35. 4-(4-氣苯基）苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 193-195 36. 4-(3-氯苯基）苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 168-170 37. 4-(2-氯苯基）苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 114-116 38. 甲氧基苯基） 苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 194-196 39. 4-(3-甲氧基苯基） 苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 (345) 40. 4-(2-甲氧基苯基） 苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 127-129 41. 3-苯基笨基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 126-128 42. 3-苯基苯基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 110-112 43. 3-苯基苯基 0 0 3 Η Η Η ch2conh2 127-129 44. 3-(4-氯苯基）苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 137-139 45. 3-(3-氣笨基）苯基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 90-92 46. 3-(2-氣笨基)苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 55-57 47. 3-(4-甲氧基苯基） 苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 168-170 48. 3-(3-甲氧基苯基） 苯基 〇 0 Η Η Η ch2conh2 86-88 49. 2-苯基笨基 〇 0 Η Η Η CH2CONH2 92-94 50. 2-苯基笨基 0 0 ： 2 Η Η Η CH2CONH2 (329) 51. 2-苯基笨基 0 0 ： 3 Η Η Η ch2conh2 (343) 98449-940802.doc -37- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 r4 m.p.°C (或 M+H) 52. 2-(4-氯苯基）苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 130-132 53. 2-(3-氣苯基）苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 88-90 54. 2-(2-氣苯基）苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 (349) 55. 2-(4-甲氧基苯基） 苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 74-76 56. 奈 1 _基 〇 0 1 Η Η Η CH2CONH2 (289) 57. 奈-1 -基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 (303) 58. 奈-1-基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 80-82 59· 奈_ 1 -基 0 0 3 Η Η Η CH2CONHCH3 90-92 60. 4-氣蔡-1 -基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 142-144 61. 4-氯奈-1 -基 0 0 3 Η Η Η CH2CONHCH3 108-110 62. 奈-2-基 0 0 1 Η Η Η ch2conh2 (289) 63. 奈-2-基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 158-160 64. 奈-2-基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 171-173 65. 4-苯氧基苯基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 158-160 66. 4-苯氧基苯基 0 0 2 Η Η Η ch2conh2 141-143 67. 4-苯氧基苯基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 144-146 68. ϋ比σ定-3 -基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 135-137 69. 11 比 - 3 -基 0 0 2 Η Η Η CH2CONH2 119-121 70. °比σ定-3 -基 0 0 3 Η Η Η CH2CONH2 96-98 71. 5 -氣啥嚇^8 -基 0 0 1 Η Η Η CH2CONH2 232-234 98449-940802.doc -38 - 200536524
    化 合 物 Y X m n Ri r2 R3 R4 m.p.°C (或 M+H) 72. 5 -氣喧淋-8 -基 0 0 2 H H H CH2CONH2 183-185 73. 5 -氣喧琳-8-基 0 0 3 H H H ch2conh2 184-186 74. 苯基 0 1 0 H H ch3 ch2conh2 90-92 75. 4-CF3-苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONH2 115-117 76. 4-C1-苯基 S02 0 2 (CH2)2 H CH2CONH2 164-166 77. 4-C1-苯基 S02 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 168-170 78. 3-CF3-苯基 S〇2 0 2 (CH2)2 H ch2conh2 148-150 79. 3-CF3-苯基 S〇2 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 163-165 80. 奈-1 -基 0 0 1 (CH2)2 H CH2CONHCH3 111-113 81. 奈-1 -基 0 1 1 ch2 H CH2CONH2 176-178 82. 萘-1 -基 0 1 1 ch2 H CH2CONHCH3 112-114 83. 奈-1 -基 0 1 1 (CH2)2 H CH2CONH2 161-163 84. 奈-1 -基 〇 1 1 (CH2)2 H CH2CONHCH3 99-101 85. 4-(4-F-苯基）苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 117-119 86. 4-(4-Cl-苯基)苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 134-136 87. 4-(4-CH3-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 121-123 88. 4-(4-正丁基-苯基） 苯基 0 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 105-107 89. 4-(4-CF3-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 141-143 90. 4-(4-CH30-苯基）- 0 0 2 (CH2)2 H ch2conhch3 152-154 98449-940802.doc •39- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 r3 r4 m.p.°C (或 M+H) 91· 4-(4-C2H5〇-苯基） 苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 145-147 92. 4-(4-CF3〇-苯基）苯 基 0 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 131-133 93. 4-(3-F，4-CH30·苯 基）苯基 0 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 (417) 94. 4-(3-Cl，4-F-苯基） 苯基 0 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 124-126 95. 4_(3,4-Cl2-苯基）苯 基 0 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 (438) 96. 3-(4-F-苯基）苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (387) 97. 3-(4-Cl-苯基）苯基 0 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 (403) 98. 3-(4-CH3-苯基）苯 基 〇 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 (383) 99. 3-(4-正丁基苯基） 苯基 0 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 (425) 100. 3-(4-CF3-苯基）苯 基 0 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 (437) 101. 3-(4-CH30-笨基）苯 基 0 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 (399) 102. 3-(4-C2H5〇-笨基） 苯基 〇 0 ： 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 (413) 103. 3-(4-CF30-苯基）苯 基 0 0 ： 2 (ch2)2 H ch2conhch3 (453) 98449-940802.doc -40- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 R4 m.p.°C (或 M+H) 104. 3-(3-F，4-CH30-苯 基）苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (417) 105. 3-(3-Cl，4-F-苯基）-苯基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (421) 106. 3-(3,4-Cl2-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (438) 107. 3-(2,4-Cl2-苯基）苯 基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (438) 108. 奈-1 _基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONH2 137-138 109· 奈-1 _基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 121-122 110. 奈-2-基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONH2 118-120 111. 啥嚇► -8-基 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONH2 (330) 112. 苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 123-125 113. 4-C1-苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 152-154 114. 4-C1-苯基 〇 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 166-168 115. 4-C1-苯基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 130-132 116. 4-C1-苯基 S02 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 131-133 117. 3-C1-苯基 〇 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 131-133 118. 3-C1-苯基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 94-96 119. 3-C1-苯基 S〇2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 100-102 120. 4-Br-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 163-165 121. 4-CH30-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 128-130 98449-940802.doc -41 - 200536524 化 合 物 Y X m n Ri r2 R3 r4 m.p.°C (或 M+H) 122. 3-CH30-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 119-121 123. 4-正丙氧基苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 141-143 124. 4-CF3-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 134-136 125. 4-CF3-苯基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 129-131 126. 4-CF3-苯基 so2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 103-105 127. 3-CF3-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 120-121 128. 3-CF3-苯基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 167-169 129. 3-CF3-苯基 S02 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 141-143 130. 4-CF30-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 118-120 131. 3-CF30-苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 132-134 132. 4-異丙基苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 113-115 133. 3-異丙基苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 119-121 134. 2,3-Cl2-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 160-162 135. 2,4-Cl2-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 144-146 136. 3,4-Cl2-苯基 _ 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 113-115 137. 奈-1 基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 135-136 138. 奈_ 1 _基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 151-152 139. 奈-1 -基 0 1 1 (CH2)3 H CH2CONH2 149-151 140. 奈-1 -基 0 1 1 (CH2)3 H CH2CONHCH3 (357) 141. 奈-1 -基 s 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 127-129 142. 奈-1 _基 S〇2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 154-156 98449-940802.doc •42- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 Rs r4 m.p.°C (或 M+H) 143. 奈-2-基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 142-144 144. 奈-2-基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 111-113 145. 萘-2-基 S02 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 105-107 146. 4-氣奈-1 -基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 166-168 147. 4-氣奈-1 -基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 163-165 148. σ奎琳-7 -基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 137-139 149. 異喹啉-7-基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 162-164 150. 4-(4-F-苯基）苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 150-152 151. 4-(4-Cl-苯基）苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 167-169 152. 4-(4-CH3-苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 164-166 153. 4-(4-正丁基-苯基）_ 苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 171-173 154. 4-(4-CF3-苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 197-199 155. 4-(4-CH30-苯基）苯 基 _ 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 172-174 156. 4-(4-C2H50-苯基） 苯基 0 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 173-175 157. 4-(4-CF30-苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 152-154 158. 4-(3_F，4-CH30·苯 基)-苯基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 156-158 159. 4-(3-Cl，4-F-苯基）- 苯基 〇 1 2 (CH2)2 H ch2conhch3 132-134 98449-940802.doc -43 - 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 R4 m.p.°C (或 M+H) 160. 4-(3,4-Cl2-苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 163-165 161. 4-(2,4-Cl2_ 苯基）苯 基 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 177-179 162. 嘧啶-2-基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 109-111 163. 5-苯基噻唑-2-基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (406) 164. 苯幷噁唑-2-基 S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (364) 165. 苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 136-138 166. 4-C1-苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 115-117 167. 3-C1-苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 91-93 168. 4-Br-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conhch3 101-103 169. 4-CH30-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 108-110 170. 3-CH30-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 (337) 171. 4-正丙氧基-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 121-123 172. 4-CF3-苯基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 112-114 173. 3-CF3-苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 94-96 174. 4-CF30-苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 79-81 175. 3-CF30-苯基 〇 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 (391) 176. 4-異丙基苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 75-77 177. 3-異丙基苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 (349) 178. 3,4-Cl2-苯基 〇 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 103-105 98449-940802.doc -44- 200536524 化 合 物 Y X m η Ri r2 R3 r4 m.p.°C (或 M+H) 179. 秦_ 1 -基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 134-135 180. 奈_ 1 _基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 108-109 181. 奈-2垂基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 (357) 182. 喧琳-7 -基 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 164-166 183. 異喹啉-7-基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 179-181 184. 4-苯基苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 124-126 185. 4-(4-F-苯基）苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 120-122 186. 4-(4-Cl-苯基）苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 104-106 187. 4-(4-CF3·苯基）苯 基 〇 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 137-139 188. 4-(3-CF3-苯基）苯 基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 98-100 189. 4-(4-CH30-苯基）苯 基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 141-143 190. 4-(4-CF30-苯基）苯 基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 116-118 191. 4-(4-異丙基苯基） 苯基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 121-123 192. 4-(2,4-Cl2-苯基）苯 基 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 112-114 本發明之化合物經受允許測定其對於FAAH酶（脂肪酸醯 胺水解酶）之抑制效應的藥理學測試。 該抑制活性係在輕射酶檢定法中證明，該檢定法依據量 98449-940802.doc • 45- 200536524 測内源性大麻酯[乙醇胺1 _3H]經FAAH水解之產物（乙醇胺 Sciences (1995)，56，1999-2005 A Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734)。因此，將鼠腦（除去小腦）移除並將其儲存 於-80°C下。需使用時，藉由將組織在Polytron勻漿器中、 於含有 150 mM NaCl及 1 mM EDTA之 10 mM Tris-HCl緩衝 液（pH 8.0)中均勻化來製備膜勻漿。接著在70 μΐ含有無脂 肪酸之小牛血清蛋白（1 mg/ml)的緩衝液中進行酶反應。相 繼添加不同濃度之測試化合物、經冷内源性大麻酯稀釋至 10 μΜ之内源性大麻酯[乙醇胺iJh](特異活性：15-20 Ci/mmol)及膜製備物（4〇〇 pg冷凍組織/檢定）。在25°C下15 分鐘後，藉由添加140 μΐ氣仿/甲醇（2:1)來終止該酶反應。 將混合物攪拌10分鐘並接著在3500 g下離心15分鐘。藉由 液體閃爍計數法來將含有乙醇胺[1-3H]之水相等分試樣 (30 μΐ)計數。 在此等條件下，本發明之最具活性化合物展示〇·〇〇 1與丄 μΜ之間之1C5 〇值（抑制FA AH之控制酶活性之50%的濃度） 為。舉例而言，表中之化合物58展示0·47 μΜ之IC5〇。 因此，本發明之化合物對FAAH酶具有抑制效應是明顯 的0 本發明化合物之活體内活性可在痛覺缺失測試中評估。 因此，對體重25至30 g之雄性OF1小鼠經腹膜内（ip)投 與PBQ(苯基苯醌，在含有5%乙醇之0.9%氣化鈉溶液中為2 mg/kg)引起腹部拉伸，在注射後5至15分鐘之時間段中， 98449-940802.doc -46· 200536524 平均有30次扭曲或收縮。在pBQ投藥之前6〇分鐘或〗2〇分 鐘，將測試化合物作為Tween 8〇中之〇5%懸浮液來經口投 與。在此等條件下，本發明之最有效化合物在】與 30mg/kg之間之劑量範圍中使由pBQ誘導之拉伸數減小了 3 5至70%。舉例而言，表中之化合物58在！ mg/kg之劑量下 在2小時時將由PBQ誘導之拉伸數減小了 5丨％。 FAAH酶如·心，（2〇〇〇)，1〇8, 107-121)催化醯胺之内因性衍生物及各種脂肪酸酯的水 解，諸如生四烯醯基-乙醇胺（内源性大麻酯）、…棕櫚 醯基乙醇胺、’油醯基·乙醇胺、油醯胺或2_花生四烯醯基 甘油。此等衍生物尤其藉由與大麻鹼及香草精類受體相互 作用來發揮各種藥理學活性。 本發明之化合物阻斷降解路徑並增大此等内因性物質之 組織含量。由此方面，其可用於預防及治療其中涉及經 FAAH酶代謝之内因性大麻鹼及/或任何其它基質的病變。 例如，下列疾病及病症可被提及：疼痛，尤其是神經性 型之急性或慢性疼痛：偏頭痛、神經性疼痛，包括與疮疹 病毒及糖尿病相關聯之形式；與下列炎性疾病相關聯之急 性或慢性疼痛：關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎 炎、痛風、血管炎、克羅恩氏病（Cr〇hn，s以⑸“）、大腸急 躁症； 急性或慢性的周邊疼痛； 眩暈 區吐、°惡心，尤其是化學治所連續之彼等； 飲食障礙，尤其是各種食慾減退及惡病質； 98449-940802.doc -47 - 200536524 神經病變及精神病變：發抖、、I &针、運動障礙、肌張力異常、痙 攣、強迫性行為、妥瑞氏症候錄 」 、， 1夭砰（Tourette，s syndrome)、任 意種類及原因之抑鬱及焦詹的邮 愿的所有形式、情緒失調、精神 病，急性或慢性的神經退彳μ卜 、二退化性疾病：帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、 disease)、老年性癡呆 阿技海默氏症（Alzheimer’s 予廷頓氏舞蹈病（Huntington’s 髓質損傷相關聯之病
    chorea)、與大腦局部缺血及頭蓋骨與 變； 癲癇症； 睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停； 心血管病，尤其是高血壓、心律失常、動脈硬化、心臟病 發作、心臟局部缺血； 腎局部缺血； 癌症：良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤及腦瘤、前列腺腫瘤、腦 腫瘤(膠質母細胞瘤、髓上皮瘤、成神經管細胞瘤、神經 母細胞瘤、胚胎起源腫瘤、星形細胞瘤、星形母細胞瘤f 室管膜瘤、少突神經膠質瘤、叢狀腫瘤、神經上皮瘤、松 果腺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤、惡性^ 色素瘤、神經鞘瘤（schwannomas)); 免疫系統失調，尤其是自體免疫性疾病：牛皮癬、紅斑性 狼瘡症、結締組織疾病或膠原質疾病、Sj0gren氏症候群、 強直性脊椎關節炎、未分化之脊椎關節炎、貝西氏症 (Behcet’s disease)、溶血性自體免疫貧血症、多發性硬 化、肌萎縮性側索硬化、澱粉樣變性、移植排斥、影響漿 98449-940802.doc -48- 200536524 細胞株之疾病； 過敏性疾病：即刻或遲發超敏反應、過敏性鼻炎或結膜 炎、接觸性皮炎； 寄生性、病毒性或細菌性傳染病：愛滋病（AIDS)、腦膜 义，λ性疾病，尤其是關節病症：關節炎、風濕性關節 χ、骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩氏症 (Crohn’s disease)、大腸急躁症；骨質疏鬆症；眼部疾病： 眼部血壓過高、青光眼； 肺部疾病：呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗷、哮喘、慢性 支氣管炎、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫； 腸胃疾病：大腸急躁症、腸内炎性病症、潰瘍、腹瀉； 尿失禁及膀胱炎。 呈驗、鹽、水合物或醫藥上可接受之溶劑合物形式之式 ⑴化合物用於製備意欲治療上述病變之醫藥產物的用途形 成本發明之主要部分。 本發明同樣提供包含式⑴化合物、或式⑴化合物之鹽或 水合物或醫藥上可接受之溶劑合物的醫藥產物。此等醫藥 產物係用於治療中，詳言之上述病理之治療中。 根據本發明之另一態樣，本發明提供包含至少一作為活 性組份之式（I)化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物包括 有效劑置之根據本發明之化合物、或該化合物之鹽或水合 物或醫藥上可接受之溶劑合物、及視情況之一或多種醫藥 上可接受之賦形劑。 該等賦形劑係根據醫藥形式及所要的投藥模式選自熟習 98449-940802.doc -49- 200536524 此項技術者所已知之常見賦形劑。 在用於經口、經舌下、經皮下、經肌肉内、經靜脈内、 經表面局部（t〇pical)、經局部（i〇cal)、經鞘内、經鼻内、 經經皮、經肺部、經眼部或直腸投藥之本發明醫藥組合物 中，以上式（I)活性組份、或適當時其鹽、溶劑合物或水合 物可作為與習知醫藥賦形劑之混合物以單一投藥劑型投與 動物及人類以預防或治療上述病症或疾病。
    適田之單位劑I投藥形式包括諸如鍵劑、軟明膠或硬印 膠膠囊、散劑、顆粒、口香糖或經口溶液或懸浮液之經口 形式、經舌下、經頰、經氣管、經眼内及經鼻内投藥形3 及藉由吸入之杈藥形式、經皮下、經肌肉内或經靜脈内招 藥形式及經直腸或陰道之投藥形式。對於局部應用而言， 康本I月之化合物可以乳膏、軟膏或洗劑形式使用。 舉例而言，為錠劑形式之單一投藥劑型的根據本發明化 合物可包含下列組份： 5 0.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 如本發明之化合物 甘露醇 父聯敌甲基纖維素納 玉米殺粉 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 l 仏 3.0 mg 根據植物制劑形式， x k 4早一劑型含有允許0.01至20 活性組份/kg料之日投與賴^ 可存在其中較高或較低劑量適當之特定情況；該等劑 98449-940802.doc •50· 200536524 亦屬於本發明。根據通常實踐，各患者所適當之齊i量藉由 W生根據投藥方法、該患者體重及反應來確定。 根據本發明之另一態樣，本發明亦提供治療上文所指示 之病變的方法，其包含投與有效劑量之根據本發明之化合 11- 、八之醫藥上可接受之鹽之一、或該化合物之溶劑合物 或水合物。 98449-940802.doc -51 - 200536524 五、中文發明摘要： 本發明係關於呈鹼、酸加成鹽、水合物或溶劑合物开^ 式、符合通式（I)之化合物：
    X /(CH2}m
    I r2 义
    (I) 其中m代表ο、1、2或3 ; η代表0、1、2或3 ; χ代表氧原子 或硫原子或SO或S〇2基團；1^及尺2彼此獨立地代表氯原子 或Cw烷基，或1及1^一起形成基團_(cH2)p-，其中p代表 在1至5範圍内之整數以使得n+p為2至5範圍内之整數；& 代表氫原子或氟原子或羥基或甲基；&代表通式 CHRsCONHR6基團，其中Rs代表氫原子或入6烧基且^代 表氫原子或Cw烷基、CM環烷基或Cy環烷基6伸烷 基；Y代表尤其選自下列基團之基團：苯基…比絲、塔 嗓基、㈣基L基、三♦基、❹基、萘基、哇琳 基、異喹啉基_、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喑啶基、 令若琳基、苯幷.夫喃基、二氫苯幷σ夫喃基、苯㈣吩基、 二氫苯㈣吩基、㈣基、異《基1㈣基、苯幷味 峻基基、料Η減m錄、苯幷異 塞2基、本幷三π坐基、笨幷。惡二峻基及苯幷嗟二唾基，此 基團視情況經取代。 本發明亦係關於其於治療上之應用。 98449-940802.doc 200536524 六、英文發明摘要：
    98449-940802.doc 200536524 十、申請專利範圍： 水合物或溶劑合物形式、符合 1· 一種呈鹼、酸之加成鹽 式（I)之化合物， Y\x/(CH2)m^/ (Ch2、人。％ Ri r2 (I)
    其中 ni代表0、i、2或3 ; n代表Ο、1、2或3，· χ代表氧原子或硫原子或80或8〇2基團； R丨及R2彼此獨立地代表氫原子或Ci3烷基，或 一起形成基團·ΚΗ2)Ρ.，其中p代表在⑴範圍内之整數 以使得n+p為2至5範圍内之整數； R3代表氫原子或氟原子或羥基或甲基； 汉4代表通式CHR5CONHR6基團，其中 R5代表氫原子或cN6烧基且 C3·7環烷基或C3-7環烷 R6代表氫原子或cle6烷基 基伸院基； γ代表 尤其選自下列基團之基團Y1:苯基、吡啶基、嗒嗪 基K基、^秦基、三嗪基、„塞唾基、萘基、喹淋 基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、嗉啶 基、40基、苯幷㈣基、二氫苯幷、笨幷售 98449-940802.doc 200536524 吩基、二氫苯幷噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉 基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻 唑基、苯幷異噻唑基、苯幷三唑基、苯幷噁二唑基及苯 幷土坐基，5亥基團Y1視情況經一或多個彼此相同或不 同之取代基Y2取代，或經基團γ3取代； Υ2代表鹵原子或氰基、硝基、Cw烷基、Ci 8烷氧基、 Cw硫代烷基、Cl_8氟烷基、Cns氟烷氧基、Ci 8氟硫代 烷基、CM環烷基、環烷氧基、CM環烷基伸烷 基、C3-7環烷基-Cw烷氧基、羥基、NR7R8、nhc〇R7、 丽 S02R7、C0R7、c〇2R7、conh、s〇火、 S〇2HR7R8、_0_(Ci 3伸烷基）_〇_、苯氧基、苯硫基、苯 基C】-C8伸烧基、苯基_Ci_Cs烧氧基或苯基_Ci_C8燒硫 基； Y3代表尤其選自下列基團之基團：苯基、。比啶基、嘧 啶基、°比嗪基或嗒嗪基；該或該等基團Y3可經一或多個 彼此相同或不同之基團Y2取代； R7及彼此獨立地代表氫原子或C1 6烧基、或與載有 其之氮原子形成視情況經C1·3烷基或苄基取代之氮雜環 丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜革或 六氫°比嗪環。 2.如請求項1之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或溶劑合物形 式之式（I)化合物，其特徵在於： Y代表 尤其選自下列基團之基團Υι :苯基、σ比啶基、，咬 98449-940802.doc 200536524 基、嗟唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基及苯幷嘆唾基； έ亥基團Y!視情況經一或多個彼此相同或不同之取代其Y — 取代，或經基團γ3取代； Υ2代表鹵原子、氰基、Ci-8烷基、Cw烷氧基、c1-8敦 院基、氟烧氧基、苯氧基或苯基-(^-(^伸烧基； Y3代表苯基；Y3可經一或多個彼此相同或不同之基團 Y 2取代。 〇 3 ·如請求項1或2之呈驗、酸之加成鹽、水合物或溶劑合物 形式之式（I)化合物，其特徵在於： γ代表 尤其選自下列基團之基團Y!:苯基或萘基；該基團Υι 視情況經一或多個彼此相同或不同之取代基γ2取代，或 • 經基團Υ3取代； Υ2代表鹵原子、氰基、cN8烷基、cN8烷氧基、cN8氟 烧基、Cw氟烷氧基、苯氧基或苯基_Cl_c8伸烷基； J Y3代表苯基；γ3可經一或多個彼此相同或不同之基團 Υ 2取代。 4.如請求項1至3中任一項之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或 溶劑合物形式之式（I)化合物，其特徵在於： m代表〇、1、2或3 ; η代表0、1、2或3 ; Ri及R2彼此獨立地代表氫原子或C1-3烧基，或Ri及R2 一起形成基團-(CH2)P-，其中p代表在1至5範園内之整數 以使得n+p為2至5範圍内之整數； 98449-940802.doc 200536524 其限制條件為當心及R2彼此獨立地代表氳原子或Cl 1 烧基時，m+n> 1。 5. 如請求項丨至4中任一項之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或 溶劑合物形式之式⑴化合物，其特徵在於： m代表〇、1、2或3 ;及/或 η代表0、1、2或3 ;及/或 心及h—起形成基團_(CH2)p-，其中ρ代表在丄至4範圍 Ο 内之整數以使得n+p等於4。 6. 如請求項丨至5中任一項之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或 溶劑合物形式之式⑴化合物，其特徵在於又代表氧原 子。 、 7. 如請求項丨至6中任一項之呈鹼、酸之加成鹽、水合物或 ' 溶劑合物形式之式⑴化合物，其特徵在於I代表氫^ 子。 '、 8· 一種製備如請求項}至7中任一項之式⑴化合物的方法， J 其包含藉由式r0NH2(其中R0如請求項1之式⑴中所界— 之胺的胺基分解轉換式（IV)化合物的步驟， 1疋 Y\x，H2)m^^(CH2)、 义。Vr {〜° (IV) 其中γ、X、R!、R2、r3、R5、认m如請求項i至7中 一項所界定且R代表甲基或乙基。 9 · 一種醫藥組合物，包含至少 任 一 如請求項1至7中任一項 之呈醫藥上可接受之鹼、鹽、水合物或溶劑合物步弋、 種 之 98449-940802.doc -4- 200536524 式⑴化合物及視情況之 劑0 或多種醫藥上可接受之職 形 1〇·如，求項1至7中任—項之呈驗、鹽、水合物或醫藥上可 接又之〜| σ物形式之式⑴化合物，其係用作—醫藥產 品0 11.種如:月求項1至7中任一項之呈鹼 '鹽、水合物或醫藥 上可接X之溶劑合物形式之式⑴化合物的用途，係用於 製備意欲預防或治療其中涉及經酶F A A Η代謝之内因性 大麻鹼及/或任何其它基質之病變的醫藥產品。 12 · —種如請求項1至7中 干任一項之呈鹼、鹽、水合物或醫筚 上可接受之溶劑合物裉★ 糸 α 形式之式⑴化合物的用途，係用於 製備意欲預防或―底π以— 、 地“ 列疾病之一醫藥產口口口：急性或慢 性疼痛、眩暈、哺^ U 神病繳、条Μ々 、°心心、飲食障礙、神經病變及精 磁、、、心容^ 丨生疾病、癲癇症、睡眠障 礙、心血官病、腎局部缺血、 早 敏性疾病、寄生性、病毒性^疫糸統失調、過 病、骨質疏鬆症、眼部疾病、:;囷性傳染病 失禁。 #疾病、腸月疾病或尿 98449-940802.doc 200536524 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    98449-940802.doc
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