TW200536516A - New alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds - Google Patents

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TW200536516A
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chlorophenyl
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ethyl
ethoxy
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Dirk Stenkamp
Stephan Georg Mueller
Philipp Lustenberger
Torsten Lehmann-Lintz
Gerald Juergen Roth
Klaus Rudolf
Marcus Schindler
Leo Thomas
Ralf Lotz
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200536516 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎快類化合物，其生理學上可接受之 ' 鹽，以及其作為MCH拮抗劑之用途，及其在製備醫藥製劑 上之用途，該醫藥製劑係適用於預防及/或治療因mch所造 成或以某種其他方式與MCH有原因地連接之病徵及/或疾 • 病。本發明亦關於根據本發明之化合物，在哺乳動物中， ^ 影響進食行為並降低體重及/或預防任何體重增加之用 途。其進一步關於含有根據本發明化合物之組合物與藥劑 及其製法。 μ Θ 【先前技術】 食物攝取及其在身體中之轉化係為全部彳生命生物之必 要部份。因此，在食物攝取與轉化上之偏差一般會導致問 題以及疾病。於最近數十年來，特別是在已工業化國家中°， • Α類生活方式與營養上之改變已促進發病過重（亦稱為發 # #或肥胖）。在已罹患之人們中，肥胖係直接導致受限制之 移動性及生命品質上之降低。肥胖為經常會導致其他疾病 之另外因素，例如糖尿病、月旨血症障礙、高血麼、動脈硬 化及冠狀心臟疾病。再者，高體重單獨對支撐與移動哭官 ::加增加之應變’其可能會導致慢性疼痛與疾病，譬二關 節炎或骨關節炎。因此’肥胖為社會之重大健康問題。 肥胖一詞係意謂在身體中之過量脂肪組織。就此而論， 肥胖基本上係被視為增加之油脂程度，其會導致健康危 險。在正常個人與患有肥胖者之間沒有鮮明差別，但當油 100599 200536516 月曰之程度增加時，伴隨著肥胖之健康危險係被假設為持續 上升。為簡化之緣故，於本發明中，具有身體質量指數(bmi) (/、係被疋義為以千克度量之體重除以高度（以米表示）平 方）鬲於數值25，且更特定言之，高於3〇之個人，係優先被 認為患有肥胖。 除了身體活動與營養上之改變以外，目前無有效降低體 • 重之令人信服治療選擇。但是，由於肥胖為在嚴重且甚至 修威脅生命疾病發展上之主要危險因子，故最重要的是獲取 用於預防及/或治療肥胖之醫藥活性物質。近來已提出之一 項迷控係為MCH拮抗劑之治療用途（參閱尤其是 WO 01/21577, WO 01/82925)。 黑色素聚集激素（MCH)為包含19個胺基酸之環狀神經肽 。其主要係在哺乳動物之下丘腦中合成，且藉由丘腦下部 神經兀之突出部份，自該處運行至腦部之其他部份。其生 Φ 物學活性係在人類中經過兩種不同G-蛋白質偶合受體 • (GPCR)所媒介，該受體係來自視紫質相關GPCR族群，意即 MCH 受體 1 與 2 (MCH-1R、MCH-2R)。 在動物模式中，MCH功能之探查已提供肽在調節能量平 衡意即改變代謝活性與食物攝取上之角色之良好指徵 [1·2]。例如，MCH在大白鼠中之室内投藥後，與對照動物 比較，食物攝取會增加。此外，產生比對照動物較多 之轉基因大白鼠，當給予高脂肪飲食時，會比未具有實驗 上改變之MCH含量之動物，經由顯著地增加較多體重而作 出回應。亦已發現在大白鼠之下丘腦中，於增加對食物需 J00599 200536516 求與MCHmRNA量之階段間有正相關。但是，使用MCH剔除 老鼠之實驗在証實MCH功能上特別重要。神經肽之喪失會 造成瘦動物具有降低之脂肪質量，其係比對照動物顯著地 取用較少食物。
在齧齒動物中，MCH之減食慾作用於推測上係經過GVs-偶合之MCH-1R所媒介[3-6]，因為，與靈長類動物、白鼬及 狗不同，迄今尚未在齧齒動物中發現第二種MCH受體亞 型。在失去MCH-1R後，剔除老鼠具有較低脂肪質量、增加 之能量轉換，且當進食高脂肪飲食時，與對照動物比較， 並不會增加體重。MCH系統在調節能量平衡上之重要性之 另一項指徵，係得自使用受體拮抗劑（SNAP-7941)之實驗結 果[3]。在長期試驗中，以拮抗劑治療之動物會失去顯著量 之體重。 除了其減食慾作用以外，MCH-1R拮抗劑SNAP-7941亦在對 於大白鼠之行為實驗中達成其他解焦慮與抗抑鬱作用[3]。 因此，MCH-MCH-1R系統有明顯指徵，顯示其不僅涉及調節 能量平衡，且亦涉及情感。 文獻： \. QyxJX專k，黑色素聚集激素在進食行為之中樞調節上之 肩芑· Nature，1996. 380(6571):第 243-7 頁。 2. Shimada，M.等人，鉍乏黑芑#衮桌激素之老虞4 # #不' β 輿瘦廢· Nature，1998. 396(6712):第 670-4 頁。 你仰观]專k，黑色素聚集激素-1受體拮抗劑之抗抑 鬱、磨窟羞及減#慾作房.NatMed，2002.8(8):第825-30頁。 100599 200536516 V 專k，黑色素聚集激素受體_丨作為標的之瓦解，會 造成攝食過度與對飲食引致肥胖之抵抗力、Έτίάος:ήΆςΑς^， 2002. 143(7):第 2469-77 頁。 5· Marsh，D.J·專人，！芑資聚秦激責7受禮款乏之老歲為瘦 弱、活動過度及攝食過度，且具有改變之新陳代謝作用·
Proc Natl Acad Sci USA，2002· 99(5):第 3240-5 頁。 L ％ k，T-226296 :新穎口服活性與選擇性黑色素 衷袭激爹受禮 # 技漱· Eur J Pharmacol，2002. 438(3):第 129_35 頁0 在專利文獻中，某些胺化合物係被提出作為mch拮抗劑。 因此，WO 01/21577 (Takeda)係描述下式化合物 〇片
Ri
Ar1—X-Ar-Y-N^ 、R2
其中Ar1表示環狀基團，x表示間隔基，¥表示一個鍵結或 間隔基，Ar表示芳族環，其可與非芳族環_合，以與^互 相獨立表示Η或烴基，同時r1#r2和相鄰N原子可—起形成 含N雜環，且亦可形成螺環狀環，r與相鄰n原^及 Y可-起形成含N雜環，作為職拮抗劑，用於治療肥胖。 再者，WO 01/^2925 (Takeda)亦描述下式化合物
Ar——X—Ar-Y— ,R丨 、 0 R2
1 w _ /R 其崎示環狀基團，取表示間隔基，&amp;表示視情、 =取代之稠合多環狀芳族環，R1#R2互相獨立表 同時彻和相鄰N原子可一起形成含 與相鄰N原子及Y可一起形成含N雜環，作為尤其是㈣ 100599 200536516 胖之MCH拮抗劑。 WO 2004/024702係提出式I敌酸酸胺化合物
-B R—N Y N A- i)2 I 3 R R3 其中Y、A及B可表示環狀基團，且X、z及W可表示橋基 或鍵結，作為MCH-拮抗劑。
WO 04/039780 A1係描述式I炔類化合物 R\ — '
0/N—X—Y——Z —W—A—Β I 其中Υ、Α及Β可表示環狀基團，且χ、ζ及W可表示橋基 或鍵結，作為MCH-拮抗劑。 WO 04/039764 A1係描述式I醯胺化合物 ^ 兄 Μ
Ν—X—Υ— Ζ —N—C-W-A——Β I
R &amp; 了 L 其中Υ、A及B可表示環狀基團，且χ表示次烷基橋基，z 表示橋基或鍵結，及W係選自包括-CR6aR6b-0、-CR7a=CR7c、 -CR6aR6b-NR8、-CR7aR7b-CR7cR7d-及-NR8-CR6aR6b-，作為 MCH- 拮抗劑。 【發明内容】 本發明之目的係為確認新穎炔類化合物，特別是尤其有 效作為MCH拮抗劑者。本發明亦陳述提供新穎炔類化合 物，其可用以影響哺乳動物之飲食習慣，並達成體重降低， 特別是在哺乳動物中，及/或預防體重增加。 本發明係進一步陳述提供新穎醫藥組合物，其係適用於 I00599 -10- 200536516
預防及/或治療因MCH所造成或以其他方式有原、因地連接 至MCH之病徵及/或疾㉟。特定言之，本發明之目的係為提 供醫藥組合物，用於治療代謝病症，譬如肥胖及/或糖尿病， 以及與肥胖及糖尿病有關聯之疾病及/或病症。本發明之其 他目的係關於証實根據本發明化合物之有利用途。本發明 亦陳述提供一種製備根據本發明醯胺化合物之方法。本發 明之其他目的將為熟練人員自前文與隨後之論述而立即明 瞭。 在第一方面，本發明係關於炔類化合物，選自包括以下 之清單 编號名稱 1.1 (2-{4-[5_(4-氯苯基）_吡啶基乙炔基；μ]-甲基-苯氧芙} 乙基）-環丙基甲基-胺 1.2 (2]4-[5_(4-氣苯基）_吡啶-2-基乙炔基]曱基_苯氧美} 乙基）-環戊基-胺 1
1.3 d[5-(4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧美卜 乙基）-環戊基甲基-胺 1.4 5-(4-氯苯基）-2_{4-[2-(⑻_2-甲氧基甲基-四氫吡咯-1-基）_ 乙氧基]-3-甲基-苯基乙快基}-峨σ定 1.5 5-(4-氣苯基）-244-[2-((R)-2-甲氧基甲基-四氫吡咯-1-基）-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔基}-P比α定 1.6 1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）_吡啶_2_基乙炔基]·2-甲基-苯氧基}_ 乙基）-4-三氟甲基-六氫ρ比π定—4-醇 1.7 氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧 基} •乙基）-六氫吡啶_4_基]-2,2,2-三氟-乙醇 100599 -11- 200536516 1·8 Η1^4^4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]_2_甲芙_策董 基}-乙基）_六氫吡啶-4-基]-2,2,2-三氟-乙酮 &amp; 1.9 (2-{4-[5-(4-氯苯基）_峨咬-2-基乙炔基]I甲基_策負美y 乙基）-¾己基-環戍基·胺 1.10 (3S，4R)-1-(2-{4-[5-(4-氯苯基比咬·2_基乙炔基]_2甲基_笨 氧基}-乙基）_4_三氟甲基-六氫峨咬_3,4_二醇 U1 (3氏沾)-1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）_吡啶-2_基乙炔基]-2-甲基-笨 氧基卜乙基）-4-三氟甲基-六氫峨。定_3,4-二醇 U2 2-(2-{4-[5-(4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]甲基-苯氧基卜 乙胺基）-2-甲基-丙-1 _醉 1·13 [H2-{4_[5_(4-氯苯基）-峨咬-2-基乙炔基]甲基·苯氧 基}-乙胺基）-環戊基]-甲醇 2.1 (2-{4·[5-(4-氣苯基）-?比唆-2·基乙炔基]_2_甲基-苯氧基卜 乙基）-環己基環丙基甲基-胺 ι 2.2 (2-{4-[5-(4-氣苯基）·^比咬_2_基乙炔基]甲基·苯氧基卜 乙基）-二環戊基·胺 ^ 2.3 (2-{4-[5-(4-氣苯基）_外1：唆-2-基乙炔基]_2_曱基-苯氧基卜 乙基）-¾戍基-¾丙基甲基-胺 2.4 (2-{4-[5-(4-氣苯基）_叶[：咬-2-基乙炔基]甲基《«笨氧基卜 乙基）-環戊基曱基-環丙基甲基-胺 &amp; 2.5 (2-{4-[5-(4-氯苯基）-?比。定-2-基乙炔基]_2_曱基-笨氧基卜 乙基）_環戊基-環戊基曱基-胺 2.6 (2-{4-[5-(4-氯苯基）-峨唆-2-基乙炔基]_2-甲基-苯氧其卜 乙基）-環己基-環戊基甲基-胺 &amp; 3.1 2-[(2-{4-[5-(4-氣苯基）-?比咬-2-基乙炔基]甲基_苯氧 基}-乙基）-環戊基-胺基]-乙醇 3.2 H(2-{4-[5-(4-氯苯基）-p比咬-2-基乙炔基]_2_曱基_苯氧 基}-乙基）-環戊基-胺基]-丙-1-醇 100599 -12- 200536516 3.3 3-[(2-{4-[5-(4-氣苯基）-π比淀-2_基乙炔基]-2-甲基-苯氧 基}-乙基）-環戊基甲基-胺基]-丙-1-醇 3.4 2-[(2-{4-[5-(4-氣苯基）-?比口定-2-基乙快基]-2-甲基-苯氧 基}-乙基）-環戊基甲基-胺基]乙醇 4.2 (2-{4-[5-(4_氣苯基比咬-2-基乙快基]-苯氧基卜乙基）_環 己基-環丙基甲基-胺 4.3 1-(2-{4-[5-(4-氣苯基）-外1:咬-2_基乙快基]-苯氧基卜乙 基）-4-三氟曱基-六氫吡啶斗醇
4.4 HH2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶1基乙炔基]_苯氧基卜乙 基）-六氫？比咬-4-基]-2,2,2·三氟-乙醇 4.5 氯苯基）_外1： °定-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）-六氫吡啶-4-基]-2,2,2_三氟-乙酮 4.6 (2_{4-[5_(4-氯苯基）_吡咬-2-基乙炔基]-苯氧基}_乙基）_環 丙基曱基-丙基·胺 4.7 (3S，4R)_H2-{4_[5-(4-氯苯基）_峨咬-2-基乙块基]•苯氧基卜 乙基）-4-三氟甲基-六氫π比σ定-3,4-二醇 4.8 (3氏48)-1-(2-{4-[5-(4-氣苯基）^比咬-2-基乙快基]-苯氧基}_ 乙基）-4-三氟甲基-六氫p比σ定·3,4-二醇 4.9 8-(2-{4-[5-(4_氣苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）-3-甲基各氮-雙環并[3.2.1]辛-3_醇 4_10 8-(2爷[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）-3-乙基-8-氮-雙環并[3_2_1]辛各醇 4.11外向各(2-{4_[5-(4_氣笨基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜 乙基）-3-三氟曱基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛各醇 4.12内向-8-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-笨氧基卜 乙基）各三氟甲基-8-氮-雙環并[3·2·1]辛各醇 土 4.13 (R)_2-(2_{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧美 胺基）-丙-1-醇 ^ 100599 -13 - 200536516 4·14 2-(2_{4-[5-(4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}_乙胺 基）-2-甲基-丙小醇 4.15 [H2-{4-[5_(4-氣苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙胺 基）-環戊基]-甲醇 5.1 (2-{4-[5-(4-氣苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}_乙基）_環 戍基-¾丙基甲基-胺 6.1 3-[(2_{4-1&gt;(4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]•苯氧基卜乙基）_ 環丙基甲基-胺基]-丙-1-醇
7.2 2_[冬(2一乳四圜小基_乙氧基）-苯基乙炔基]_5·(4-氯苯 基）-3-氟比咬 7.3 5普氯苯基）各氟基-2-{4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-四氫吡咯 -1-基）_乙氧基]-苯基乙炔基卜?比σ定 7.4 8-(2-{4-[5_(4-氯苯基）各氟·吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）_8_氮-雙環并[3.2.1]辛-3-醇 7.5 [1-(2_{4·[5-(4-氯苯基）·3Κ啶-2-基乙块基]-苯氧基卜 乙基）-六氫吡啶-4-基]-甲醇 7.6 氣苯基）各氣-峨啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）-六氫峨咬-3-醇 7.7 (3R，4S)-l-(2-{4_[5-(4-氯苯基)各氟-峨啶-2-基乙炔基]-苯氧 基}-乙基）-4-甲基-六氫p比π定_3,4_二醇 7.8 1-(2-{4-[5-(4-氣苯基）各氟-峨啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）-4-三氟甲基-六氫峨咬冰醇 7.9 H(S)-l-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-3K 啶 _2_基乙炔基]-苯氧 基}-乙基）_四氫卩比略-2-基]-環丙醇 8.1 [(S)-l-(2-{4-[5-(4·氯苯基）-3-氟-Ρ比咬-2-基乙炔基]-2-甲基_ 苯氧基卜乙基）-四氫吡咯-2-基]-甲醇 8.2 Η4·氣苯基）各氟基-2-{4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-四氫峨略 -1-基）-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔基卜比。定 100599 -14 - 200536516 8.3 8.4 8.5 8.6 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 10.1 10.2 10.3 10.4 5-(4-氣本基）-3-氟基-2-{3-甲基-4-[2-(4-甲其丄a* 基）-乙氧基]-苯基乙炔基卜吡啶 土 -，、虱峨咬-1- 8二(2二{4-[5-士氯气基&gt;3-氟_,比咬_2-基乙块基p 氧基}_乙基）_8-氮-雙環并[3.2.1]辛_3_醇 土本 };3_a 'Ptk ^ ·2'&amp; 6 ^ ^ &gt;2-^ 基-本虱基}-乙基）-四氫吡咯-2-基]-環丙醇 H2-{4-[5-(4-氯苯基）冬氟-峨啶冬基乙炔基 氧基}-乙基）-4-甲基六氫？比σ定冰醇 土本 [⑻小(2-{2-溴基-4_[5-(4-氯苯基）各氟^比啶1基 苯氧基}-乙基）-四氫ρ比嘻_2-基]-甲醇 、土] 1他)小(2-{2_漠，基邻-(4-氯苯基）各氟—比啶_2_美 基]-苯氧基}-乙基）-四氫g比略_2_基]-環丙醇 土 、 2-{3-溴基斗[2-((S)-2-曱氧基甲基_四氫吡咯+美 基]-苯基乙炔基}-5-(4-氯苯基）-3_氟_吡啶 J G乳 1- (2·{2_漠基-4-[5-(4-氯苯基）-3-氟^比啶基乙供美 氧基}-乙基）-4-甲基-六氫峨n定冰醇 、土 2- {3-溴基-4-[2-(4-甲基-六氫吡啶+基）_乙氧基 炔基卜5-(4-氯苯基）-3-氟哋啶 ·！ + 土 ^ 8-(2-{2-漠基-4-[5-(4-氯苯基）-3-氟-吡啶-2-基乙快笑 氧基}-乙基）-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-醇 5-[5-(4-氯苯基）-p比啶-2-基乙炔基]小[2_(4_甲基-六氣叶匕 啶小基）-乙基]-1H-4唑 二 [(S)-l-(2-{5-[5-(4-氯苯基X咬-2-基乙炔基;ϋ唾小基卜 乙基）-四氮卩比咯-2-基]-甲醇 1·(2-{5-[5-(4-氯苯基）-峨咬-2-基乙炔基]_4丨唾+基卜乙 基）-4-甲基-六氫吡啶-4-醇 &amp; 5-[5-(4-氯苯基）-ρ比咬-2-基乙快基]-i_[2-(2,6-二甲基-六氫 口比ϋ定-1-基）-乙基]ϋ坐 100599 -15- 200536516 11.1 5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶_1-基）-乙氧基]-3-乙烯基-苯基乙炔基}-吡啶 11.2 1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]_2_乙烯基-苯氧 基卜乙基）冰甲基六氫P比σ定-4-醇 11.3 [⑻小(2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-乙烯基-苯 氧基}-乙基）-四氫ρ比洛-2-基]-甲醇 11.4 5-(4-氣苯基）_2-{4-[2-(4,4-二甲基-六氫峨。定小基）-乙氧 基]-3-乙稀基-苯基乙炔基卜P比σ定
12.1 5-(4-氯苯基）-2-{3-異丙烯基·4_[2_(4_甲基-六氫吡啶_1_ 基）-乙氧基]-苯基乙快基比。定 12.2 [(8)-1-(2-{4-[5-(4-氣苯基）-峨。定-2-基乙炔基]-2-異丙烯基_ 苯氧基}-乙基）-四氫吡咯-2-基]-甲醇 12.3 1-(2-{4-[5-(4-氯苯基比π定-2-基乙快基]-2-異丙浠基-苯 氧基}•乙基）-4-甲基·六氫ρ比π定-4-醇 12.4 5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4,4-二甲基-六氫p比ϋ定-1-基）_乙氧 基]-3-異丙稀基-苯基乙快基}•^比α定 12.5 1-(2-{4-[5-(4·氣苯基）-ρ比唆-2-基乙快基]-2-異丙烯基-笨 氧基}-乙基）-4-三氟曱基-六氫Ρ比咬_4_醇 13.1 L{5-[5_(4-氯苯基）-p比咬-2-基乙快基]-2-[2·(4-甲基-六氫 吡啶-1-基）-乙氧基]-苯基}_乙酮 13.2 1-{5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]_2-[2-((S)-2_羥甲基_ 四氫吡咯-1-基）_乙氧基]-苯基卜乙酮 13.3 1-{5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(4-羥基-4-甲基 -六氫外b咬-1-基）-乙氧基]-苯基卜乙酮 13.4 1-{5-[5-(4-氣苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(4,4-二甲基-六 氫外b咬-1-基）-乙氧基]-苯基} 乙酮 13.5 1-{5-[5-(4-氣苯基）吡啶-2-基乙炔基]-2_[2-(4-羥基斗三氟 甲基-六氫p比唆小基）-乙氧基]-苯基}•乙酉同 100599 •16- 200536516 14_1 5-[5-(4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基&gt;2-[2-(4-甲基-六氫吡 唆-1-基）-乙氧基]-苯甲駿办甲基_月亏 14.2 5-[5-(冬氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]_2-[2-((S)-2-羥甲基-四 氩外(：嘻-1-基）-乙氧基]·苯甲醛_〇_甲基. 14·3 5-[5—(4_氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]冬[2-(4-羥基-六氫吡 咬-1-基）-乙氧基]-苯甲駿_〇_甲基·月亏 14.4 5-[5·(4-氯苯基）_吡啶_2_基乙炔基；|-2-[2-(2,6-二曱基-六氫 吡啶小基）-乙氧基]苯甲醛办甲基·月亏
14·5 5_[5-(4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(3,5-二甲基-六氫 吡啶-1-基）-乙氧基]-苯甲醛曱基·月亏 15.1 5-[5_(4_氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(4-甲基-六氫吡 °定-1-基）-乙氧基]·苯甲酸·月亏 15.2 5-[5-(4_氣苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-((S)-2-羥曱基-四 氫吡咯-1-基）-乙氧基]-笨甲醛一月亏 15·3 5-[5_(4_氣苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(4-羥基-六氫吡 啶-1-基）-乙氧基]-苯甲醛-月亏 15.4 5_1&gt;(4-氯苯基）_吡啶基乙炔基]-2-〇(2,6-二甲基-六氫 吡啶-1-基）-乙氧基]-苯甲醛_月亏 15.5 5~1&gt;(4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(3,5-二甲基-六氫 吡啶-1-基）-乙氧基]-苯曱醛·月亏 16.1 3-溴基_5-(4_氣苯基）-2-{4-[2-(4_甲基-六氫吡啶小基）_乙 氧基]本基乙快基}-P比σ定 17·1 5-(4-氯本基）各甲基-2·{4-[2-(4»•曱基·六氫ρ比σ定小基）《«乙 氧基]-苯基乙炔基}-p比σ定 18.1 3-曱基-2-{4-[2-(4-曱基-六氫吡啶-1-基）_乙氧基 &gt;苯基乙 炔基}-5-對-曱苯基-ρ比。定 19.1 5·(4_氯苯基）-2-{4-[2-(4-曱基-六氫吡啶小基）_乙氧基]_苯 基乙炔基}-吡啶-3-基胺 100599 -17- 200536516 20.1 {4·[5-(4-氣苯基）-τι比咬-2-基乙炔基]-2-曱基-苯基}-[2-(4-甲基-六氫吡啶小基）-乙基]-胺 21.1 3-氣基-5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4-曱基-六氫吡啶小基）_乙 氧基]-苯基乙炔基}-吡啶 21.2 [(S)-l_(2-{4_[3·氯基-5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧 基}-乙基）-四氫p比11 各-2-基]-甲醇 21.3 1-(2-{4-[3-氣基-5-(4-氣苯基）-p比咬-2-基乙炔基]•苯氧基卜 乙基）-4-甲基-六氳p比π定-4-醇
22.1 5·(4-氣苯基）-2-[2-(4-曱基，六氫峨淀-1-基甲基）_苯并问 p塞吩-5-基乙快基]-p比唆 22.2 (⑸-1-{5·[5-(4-氣苯基)-p比π定-2-基乙快基]-苯并肿塞吩-2- 基甲基卜四氫吡咯_2·基）-甲醇 22.3 1-{5-[5-(4-氣本基）-?比π定_2-基乙快基]-苯并^^塞吩-基 曱基}-4-甲基-六氫p比咬-4-醇 22.4 M5-[5-(4-氯苯基）-?比。定-2-基乙快基]-苯并[吵塞吩-2-基 曱基}-4-三氟曱基-六氫p比π定-4-醇 23.1 5-(4-氣苯基甲基-4-[3-(4-甲基-六氫吡啶4-基）·丙 基]-苯基乙炔基}-吡啶 24.1 氯苯基）-2-[3-乙基-4-(2-四氫p比洛-1-基-乙氧基）_笨 基乙炔基]-吡啶 25·1 4-(6_{4-1&gt;(4·甲基-六氫吡啶小基）-乙氧基]-苯基乙炔 基}-0比σ定-3-基）-苯甲駿 26.1 i-IXX4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-四氫吡咯-1_基 -乙氧基）-苯基]-乙醇 &amp; 27.1 Η5·[5-(4·氯苯基X咬-2-基乙快基]-2-[2-(4-甲基·六氯 叶匕σ定-1-基）-乙氧基]•苯基}-乙醇 28.1 d(4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-噻吩-3-基}-[2-(4-甲 基-六氫吡啶-1·基）-乙基]-胺 100599 -18- 200536516 29.1 5-(4-^一氣甲基-本基）-2-{4-[2-(4-曱基-六氯p比σ定-i-基）_乙 氧基l·苯基乙炔基卜吡啶 30·1 氣本基）-峨。定-2-基乙快基]-2-(2-四氣P比p各-1-基_ 乙氧基）-爷胺 31.1 Ν-(5-(4-氯苯基）-2-{4_[2-(4-甲基-六氫吡啶小基）_乙氧基]_ 苯基乙快基}-?比17定-3-基）-乙酸胺 32.1 6-[5-(4-氣苯基）-?比唆-2-基乙炔基]-4-甲基-2-(4-甲基-六 氮ρ比。定-1-基甲基）-P奎淋
33.1 5-[5-(4_氯苯基比咬-2-基乙快基]-2-(2-四氫？比洛-1-基-乙氧基）-酚 34.1 5·(4_氣苯基）-2-[3-丙氧基-4-(2-四氳峨略-1-基-乙氧基）- 苯基乙炔基]-吡啶 34.2 5-(4_氣苯基）-2-[3-乙氧基4-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）_苯 基乙快基]-0比σ定 35.1 5-(4-氣苯基）-2_[3-異丙氧基-4-(2_四氫峨0各-1-基-乙氧 基）-苯基乙炔基]-P比π定 36·1 CHHH4-氣苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-吡啶_2—基卜丙 基）-4-曱基-六氫Ρ比σ定 37.1 (s)-2-({4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯基胺基卜曱 基）-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 38.1 2-{4-[5_(4_氣苯基）_吡啶-2-基乙炔基]_苯氧基卜NN_二乙 基-苯甲醯胺 ’ ~ 39.1順式冬曱基小(H4-[2-(4-甲基-六氫吡啶+基）_乙氧基 本基乙快基}-峨咬-3_基）-環己醇 40.1反式冰曱基小(6-{4-[2-(4-曱基-六氫吡啶小基 &gt; 乙氧美^ 苯基乙炔基卜吡啶-3-基）-環己醇 土」 41·1 氣本基）-峨°定-2-基乙炔基]_2·[2-(4-甲基《六氣 口比啶-1-基）-乙氧基]-苯基卜2,2,2-三氟乙醇 10059° -19 200536516 42.1 {4_[5_(4_氯苯基）-p比啶·2_基乙炔基]-苯基}_(s)-i_四氫吡 各-2-基曱基-胺 43.1 (5·(4_氯苯基）-2_{4-P-(4-甲基-六氫吡啶+基）_乙氧基&gt; 苯基乙炔基}-吡啶-3-基）-甲基-胺 44.1 (5_(4-氯苯基）_2-{4-[2-(4-甲基-六氫峨。定-1-基）_乙氧基]_ 本基乙快基}-1?比°定-3-基）-二甲基-胺 45.1 5普甲基-環己小烯基）-2-{4-[2-(4-曱基·六氫吡啶小基）· 乙氧基]-苯基乙快基}^比咬
46.1 N-{5-[5-(4-氣苯基X唆-2-基乙块基]—比。定基卜NN-雙 -環丙基甲基-乙-1，2·二胺 ’ 47.1 4-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]_苯基Η_環丙基甲 基-六氫峨咬-4-醇 &amp; 包括其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物 及其鹽。 因此’本發明之第一項目的亦包括炔類化合物，選自包 括以下之清單 編號名稱 1.14 i-PM-IX4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]_2_甲基_苯氧美 乙基）-4-異丙基-六氮P比σ定-4-醇 U5 (lR，3R，5S)-8-(2-{4-[5-(4-氣苯基）4啶-2_基乙炔基 -苯氧基}-乙基）-3-甲基-8-氮-雙環并[3·2·1]辛醇 土 1.16 (lR，3R，5S)-8-(2-{4-[5_(4-氣苯基）-p比 11定 _2_基乙炔基]_2_甲美 -苯氧基卜乙基）-3-乙基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛各醇 土 1.17 (lR，3S，5S)-8-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-p比。定 _2_基乙炔基]_2·曱其 -苯氧基卜乙基）各三氟甲基各氮-雙環并[3 21]辛_3_醇^ 1.18 (lR，3R，5S)-8-(2-{4-[5-(4_氯苯基比咬 _2·基乙快基]_2_ 曱其 -苯氧基卜乙基）-3-三氟甲基-8-氮-雙環并[3 21]辛_3_醇^ 100599 -20- 200536516 1.19 l-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-i?比咬-2-基乙快基]_2_甲基-笨氧基卜_ 乙基）-4-乙基-六氮P比咬-4-醉 4.16 1-(2·{4-[5-(4-氯苯基）-?比唆-2-基乙炔基]_苯氧基卜乙 基）-4-異丙基-六氮p比咬-4-酵 4.17 卜(2_{4-[5-(4-氯苯基）-外|：淀-2-基乙炔基]_笨氧基卜乙 基）-4-乙基-六鼠？比咬-4-龄 48.1 1-(2·{4-[5-(4-氯苯基）-p比啤-2-基乙炔基]_苯氧基卜乙 基）-4-二氣甲基-六氮说咬-4-酵 48.2 1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-?比_ _2_基乙炔基]_苯氧基卜乙 基）-4-甲基-六氮P比σ定-4-Sf· 48.3 2-(4-氣苯基）-5-{4-[2-(4,4-二甲基-六氫峨咬_ι·基）_乙氧 基]•苯基乙炔基}-吡畊 48.4 2-(4-氣苯基）-5-{4-[2-(4-甲基-六氫？比π定小基）_乙氧基]-苯 基乙炔基}-ρ比呼 48.5 (2-{4-[5-(4-氯苯基）-峨ρ井-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙基）_環 戊基-胺 48.6 1-(2-{4-[5-(2,4-二氯-苯基）-υ比ρ井_2-基乙炔基]_苯氧基卜乙 基）-4-甲基-六氮1?比π定-4-if* 48.7 卜(2-{4-[5-(4-氯基-2-甲基-苯基X。井_2-基乙炔基]-苯氧 基}-乙基）_4-甲基-六氫ρ比σ定-4-醇 49.1 3-氟基-5-(4-甲基-環己-1-浠基）-2-{4_[2-(4-甲基-六氫ρ比α定 -1-基）_乙氧基]-苯基乙炔基}-ΐ7比Π定 49.2 1-(2-{4-[3-氟基-5-(4•曱基環己小烯基）^比唆_2_基乙炔 基]-苯氧基卜乙基）-4-甲基-六氫峨咬_4_醇 50.1 (2-{4-[5-(4_氯苯基X啶-2-基乙炔基]-苯基卜乙基）_環戊 基-胺 50.2 1_(2-{4-[5_(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯基}•乙基）冰 甲基-六氫外1： ϋ定-4-醇 100599 -21- 200536516 50·3 5-(4-氣苯基）-2-{4-[2-(4,4_二甲基-六氫吡啶小基）_乙美 苯基乙炔基卜吡啶 土」 5〇·4 5~(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶_丨_基）·乙基1茇美 乙炔基}-吡啶 签 5〇·5 Η4-氯苯基&gt;2-{3-甲基-4-[2-(4-甲基-六氫吡啶+基）_乙 基]-苯基乙快基}-ρ比咬 5U (5-{4_[5-(4-氯苯基）-吡啶冬基]-丁 _3-炔基卜吡啶-2_基ν昱 丙基-胺
包括其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物 及其鹽。 因此，本發明亦關於呈個別光學異構物形式之化合物， 個別對掌異構物或外消旋物之混合物，呈互變異構物形式 與呈自由態鹼形式，或與藥理學上可接受酸之相應酸加成 鹽。 於第二方面，本發明係關於炔類化合物，選自包括以下 之清單 編號 4.1 7.1 及其鹽 名稱 [ρ)-1-(2_{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶基乙炔基苯氧基 基 &gt;四氫吡咯-2-基]-甲醇， jS)-l-(2-{4-〇(4-氯苯基）_3_氟-峨啶基乙炔基]_笨氧 基}•乙基）-四氫峨略-2-基]-甲醇， 因此，本發明亦關於呈互變異構物形式與呈自由態鹼形 式之化合物，或與藥理學上可接受酸之相應酸加成鹽。 根據本發明之化合物，包括生理學上可接受之鹽，與已 於結構上類似之化合物比較’尤其有效作為mch受體之 100599 -22- 200536516 才口抗J特別是MCH-1受體，並於MCH受體結合研究中， 展丁極良好親和力。此外，根據本發明之化合物關於 又體八有阿至極鬲選擇性。一般而言，根據本發明之化合 物具有低毋性，其係良好地藉由口腔途徑被吸收，且具有 良好大腦内運送性，特別是腦部易接受性。 本發明之主題亦包括根據本發明之化合物，包括其鹽， φ 其中一或多個氫原子係被氘置換。 • 本t月亦包括根據本發明炔類化合物之生理學上可接受 之鹽，如上文與後文所述。 /、被本U所涵I者為組合物，其含有至少—種根據本 毛明之块類化合物及/或根據本發明之鹽，視情況伴隨著一 或多種生理學上可接受之賦形劑。 亦破本發明所涵蓋者為醫藥組合物，其含有至少一種根 據本發明之炔類化合物及/或根據本發明之鹽，視情況伴隨 • 者一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 • |發明亦關於至少-種根據本發明之炔類化合物及/或 根據本發明之鹽，供影響哺乳動物進食行為之用途。 本發明進—步關於至少-種根據本發明之快類化合物及 或根據本l a月之鹽，供降低哺乳動物體重及，或預防其體 重增加之用途。本發明亦關於至少一種根據本發明之块類 化合物及/或根據本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該 醫藥組合物具有MCH受體_枯抗活性，特別是具有紙职受 體-拮抗活性。 本發明亦關於至少-種根據本發明之炔類化合物及/或 100599 -23 - 200536516 根據本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合物 係適用於預防及/或治療因MCH所造成或以其他方式有原 因地與MCH連接之病徵及/或疾病。 本發明之進一步目的為至少一種根據本發明之炔類化合 物及/或根據本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥 、'且合物係適用於預防及/或治療代謝病症及/或進食病症， • 特別是肥胖、貪食、貪食神經質、惡病質、厭食、神經性 •厭食及攝食過度。 本發明亦關於至少一種根據本發明之炔類化合物及/或 根據本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合物 係適用於預防及/或治療與肥胖有關聯之疾病及/或病症， 特別疋糖尿病，尤其是第π型糖尿病，糖尿病併發症，包 括糖尿病患者之視網膜病、糖尿病患者之神經病、糖尿病 患者之腎病，胰島素抗藥性、病理學葡萄糖容許度、腦出 • ^、心臟機能不全，心血管疾病，特別是動脈硬化與高血 藝壓，關節炎及膝關節炎。 此外，本發明係關於至少一種根據本發明之炔類化合物 或根據本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥组 5物係適用於預防及/或治療高脂血症、蜂窠纖炎、脂肪蓄 積、、惡性著色性蓴麻療、系統著色性#麻療、感情病症、 障感病症、抑鬱、焦慮、睡眠病症、生殖病症、性病症、 。己fe病症、癲癇、癡呆症之形式及激素病症。 本^明亦關於至少一種根據本發明之炔類化合物及/或 根據本务明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合物 100599 -24- 200536516 仏適用於預防及/或治療泌尿問題，例如尿失禁、膀胱活動 過度、尿急、夜搜症及遺尿。 本發明進一步關於至少一種根據本發明之炔類化合物及 /或根據本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合 物係適用於預防及/或治療依賴性及/或戒除徵狀。 本發明進一步關於製備根據本發明醫藥組合物之方法， # 其特徵在於藉由非化學方法，將至少一種根據本發明之炔 _ 類化合物及/或根據本發明之鹽，摻入一或多種惰性載劑及 /或稀釋劑中。 本發明亦關於醫藥組合物，其含有第一種活性物質，選 自根據本發明之炔類化合物及/或其相應之鹽，以及第二種 活[生物貝選自包括用於治療糖尿病之活性物質，用於治 療糖尿病併發症之活性物質，用於治療肥胖之活性物質， 較佳為MCH拮抗劑以外者，用於治療高血麼之活性物質， § 用於治療脂血症障礙或高脂血症（包括動脈硬化）之活性物 | f ’用於治療關節炎之活性物質，用於治療焦慮狀態之活 性物質，及用於治療抑繫之活性物質，視情況伴隨著一或 多種惰性載劑及/或稀釋劑。 在根據本發明之合成中所制之起始物f與中間產物及 所述合成之實際方法，亦為本發明之主題。 發明詳述 經結合D原子（亞胺基或胺基）之Η原子，可於各情況 被可在活體内分裂之基團置換。所謂可在活體内自Ν原子 分裂之基團係指例如經基，酿基，譬如苯甲酿基或咐。定酿 100599 -25- 200536516
基，或Α」6-烷醯基，譬如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯 基、戊醯基或己醯基，烯丙氧基羰基，Ci_i6_烷氧羰基，譬 如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰 基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰基、壬 氧羰基、癸氧羰基、十一基氧羰基、十二基氧羰基或十六 基氧羰基，苯基-Ciw烷氧羰基，譬如芊氧羰基、苯基乙氧 碳基或苯基丙氧羰基，Ci 3_烷基磺醯基_C24_烷氧羰基、 c卜3_烧氧基_C2_4_烷氧基烷氧裁基或 0-C0-基團，其中 心表示Cn烧基、c5 ^環烷基、苯基或苯基_Ci 3_烷基， Rf表示氫原子、Cn烧基、C5_7-環烷基或苯基，及 Rg表示氫原子、Cy烷基或l^cO-CKRfCRgH)-基團，其中 Re至Rg均如前文定義， 然而’鄰苯二曱醯亞胺基係為胺基之另一種可能性，且上 文所提及之酯基亦可作為可於活體内被轉化成羧基之基團 使用。 根據本發明之通式I化合物可具有鹼性基團，譬如胺官能 基。因此，根據本發明之化合物可以内鹽，以與藥學上可 使用之無機酸類（譬如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸）或有機酸 類（例如順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸或醋酸） 之鹽存在。 根據本發明之化合物可使用原則上已知之合成方法獲 得。化合物較佳係以類似更完整地解釋於實驗段落中之製 備方法獲得。 100599 -26- 200536516 根據本發明之立體異構化合物可主要藉習用方法分離。 非對映異構物係以其不同物理化學性質為基礎被分離，例 如自適當溶劑藉由分級結晶，藉由高壓液體或管柱層析， 使用對掌性或較佳為非對掌性固定相。 外消旋物可例如藉HPLC，於適當對掌固定相上分離（例 如對掌性AGP，Chiralpak AD)。含有鹼性或酸性官能基之外消 • 旋物亦可經由非對映異構光學活性鹽分離，該鹽係在與光 _ 學活性酸，例如㈩或（·)_酒石酸、㈩或（_)_二乙醯基酒石酸、 ㈩或（-)-酒石酸單曱酯或㈩樟腦磺酸，或光學活性鹼，例如 與（R)-㈩-1-苯基乙胺、⑻七)小苯基乙胺或⑻-番木鰲鹼反應時 產生。 根據分離異構物之習用方法，根據本發明化合物之外消 旋物係與等莫耳量上文所提及之光學活性酸或鹼之一，在 /合W]中反應，而其所形成之結晶性非對映異構光學活性鹽 _ 係、利用其不同溶解度分離。此反應可在任何類型之溶劑中 鲁進行，其條件是，以鹽溶解度觀之，其係充分不同。較佳 係使用甲醇、乙醇，或其例如以體積比5〇 : 5〇比例之混合 物。然後，使各光學活性鹽溶於水中，以鹼，譬如碳酸鈉 或碳酸舒，《以適當酸，例如以稀鹽酸或甲烧石黃酸水溶液， 小心地中和，且依此方式，以⑴或㈠形式獲得其相應之自 由態化合物。 根據本Is日月之單獨⑻或（s)對掌異構物，或兩種光學活性 非對映異構化合物之混合物，亦可經由以呈⑻或⑸組態之 適當反應成份’進行上述合成而獲得。 100599 •27- 200536516 正如已述及者，式（i)化合物可被轉化成其鹽，特別是對 於醫藥用途，成為其生理學上與藥理學上可接受之鹽。於 一方面，此等鹽可以式①化合物與無機或有機酸類之生理 學上與藥理學上可接受之酸加成鹽存在。酸加成鹽可例如 使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、構酸、曱烧石黃酸、乙燒錯酸、 甲苯續酸、苯磺酸、醋酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、 檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸製成。再者，可使用上文所 •及酸之混合物。 根據本發明之化合物，包括生理學上可接受之鹽，係有 效作為MCH受體之拮抗劑，特別是MCHj受體，並在mch 叉體結合研究中展示良好親和力。關於MCH-拮抗性質之藥 理學試驗系統係描述於下文實驗段落中。 作為MCH受體之拮抗劑，根據本發明之化合物係有利地 適合作為醫藥活性物質，以預防及/或治療因MCH所造成或 以某種其他方式與MCH有原因地連接之病徵及/或疾病。一 般而言，根據本發明之化合物具有低毒性，其係藉由口腔 途徑充分吸收，且具有良好大腦内運送性，特別是腦部易 進入性。 因此，含有至少一種根據本發明化合物之MCH拮抗劑特 別適合在哺乳動物中，例如大白鼠、老鼠、天竺鼠、野兔、 狗、貓、綿羊、馬、豬、牛、猴子及人類，用於治療及/ 或預防因MCH所造成或以其他方式有原因地與MCH連接之 病徵及/或疾病。 因MCH所造成或以其他方式有原因地與mch連接之疾 100599 -28- 200536516 病’特別是代謝病症，例如月p脸 . J戈肥胖，與進食病症，例如貪食， 包括貪食神經質。肥胖適應徵特別是包括外因肥胖、胰島 • 素過多肥胖、血漿過多肥胖、血氣過多肥胖、血聚不足肥 . m腺機能不足肥胖、丘腦下部肥胖、徵候肥胖、幼 兒肥胖、上身肥胖、營養肥胖、性腺功能不足肥胖、中柩 肥胖。此範圍之適應徵亦包括惡病質、食慾缺乏及攝食過 • 度。 • 根據本發明之化合物可特別適合降低叙餓、抑制食慾、 控制進食行為及/或引致饜足感。 此外，因顧所造成或⑽他方μ原因地與職連接 之疾病亦包括高脂血症、蜂窠纖炎、脂肪蓄積、惡性著色 ^麻瘡、系統著色性#歸、感情病症、情感病症、抑 鬱、焦慮狀態、生殖症托、祕 /病症、記憶病症、癲癇、癡 呆症之形式及激素病症。 鲁 根據本發明之化合物亦適合作為活性物質，以預防及/ • &amp;治療其他疾病及/或病症’特別是伴隨肥胖者，例如多尿 症，糖尿病，特別是第„型糖尿病，高血糖 高血糖，糖尿病併發症，包括糖展生 匕祜糖尿病患者之視網膜病、糖 p丙…者之神經病、糖尿病患者之腎病等，胰島素抗藥性、 病理學葡萄糖容 ’、 、 度恥出血、心臟機能不全，心血管疾 病特別疋動脈硬化與高血壓，關節炎及膝關節炎。 •乂據本％明之MCH拮抗劑與配方可有利地併用飲食療 例如飲食糖尿病治療與運動。 ’、 根據本發明化合物有利地適合之另-範圍適應徵，係為 100599 -29- 200536516 預防及/或治療排尿病症’例如尿失禁、膀胱活動過度、夜 搜症、遺尿，同時膀胱活動過度與尿失禁可以或可以不與 良性前列腺增生連接。 一般而言，根據本發明之化合物係潛在地適用於預防及/ 或治療依賴性，例如酒精及/或菸鹼依賴性，及/或戒除徵 狀，例如，在脫離菸鹼之吸煙者中之體重增加。所謂π依賴 性，，於此處係一般性地指服用易上瘾物質及/或進行某些活 動之無法抵抗催促，特別是為了達成無論是安寧感覺或為 了消除負面情感。特定言之，&quot;依賴性，，—詞，於此處係用 、表示對於易上瘾物貝上之依賴性。所謂&quot;戒除徵狀，，，於 此處係-般性地意謂當易上瘾物質被抽離依賴一或多種此 種物質之病患時所發生或可能發生之徵候。根據本發明之 口物係'a在地特別適合作為活性物質，用於減少或終止 煙草消耗，治療或預防菸鹼依賴 ^ 、双依賴〖生及/或治療或預防菸鹼戒 除徵狀，降低煙草及/或菸 ,. 、、双辟，且一般作為抗吸煙劑。根 本發明之化合物亦可用於 # 1 + 7、預防或至少降低當吸煙者脫離 於驗時典型上所見及 活 體重〜加。此等物質亦可適合作為 f生物貝，其會預防或至 物皙&gt; π π 降低癖好及/或復發成為易上瘾 物貝之依賴性。易上癮物 -30- 200536516 公斤體重，而藉由口服或鼻途徑，或藉吸入，為〇〇1至5〇 毫克/公斤體重，較佳為CU至30毫克/公斤體重，於各情況 中，每曰1至3次。 對此項目的而言，根據本發明所製成之化合物可經調 配，視情況搭配如後文所述之其他活性物質，以及一或多 種惰性習用載劑及/或稀釋劑’例如玉米澱粉、乳糖、葡萄 糖、微晶性纖維素、硬脂酸鎖、聚乙烯基四氮峨錢、檸 樣酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/花楸醇、水/ 聚乙二醇、丙二醇、録躐基硬脂基醇、繞甲基纖維素，或 脂肪物質，譬如硬質脂肪或其適當混合物，以製造習用蓋 倫製劑’譬如平素或經塗層之片劑、膠囊、錠劑、粉末、 顆粒、溶液、乳化液、糖漿、供吸入之氣溶膠、軟膏或栓 劑。 除了醫藥組合物以外’本發明亦包括含有至少一種根據 本發明之炔類化合物及/或根據本發明之鹽，視情況伴隨著 —或多種生理學上可接受賦形劑之組合物。此種組合物亦 可為例如食品’其可為固體或液體，其中係摻入根據本發 明之化合物。 關於上文所提及之組合，其可與其他活性物質一起使用， 特別疋例如會強化根據本發明]^(：11拮抗劑之療效者，以上 =適應徵之-為觀點’及/或使其能夠降低根據本發明乂⑶ 才口抗d之劑1者。一或多種其他活性物質較佳係選自以下 之中 •治療糖尿病之活性物質， 100599 200536516 - 治療糖尿病併發症之活性物質， - 治療肥胖之活性物質，較佳為MCH拮抗劑以外者， - 治療高血壓之活性物質， - 治療高脂血症（包括動脈硬化）之活性物質， -治療關節炎之活性物質， -治療焦慮狀態之活性物質，
- 治療抑鬱之活性物質。 上文所提及之活性物質種類，現在將更詳細地利用實例 作解釋。 治療糖尿病之活性物質之實例為胰島素敏化劑、胰島素 分泌加速劑、雙縮胍、胰島素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、/33 腎上腺受體催動劑。 胰島素敏化劑包括葛塔宗類（glitazones)，特別是皮歐葛 塔宗（pioglitazone)及其鹽類（較佳為鹽酸鹽）、卓葛塔宗 (troglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitazone)及其鹽類（較佳為 順丁烯二酸鹽）、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、 DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702 及 GW-1929。 胰島素分泌加速劑包括磺醯基脲類，例如曱苯磺丁 脲、氯丙醯胺（chloropropamide)、甲磺氮萆脲、醋石黃環己 脲、輕乙峨酿胺（glyclopyramide)及其銨鹽、優降糖 (glibenclamide)、葛利可拉再（gliclazide)、葛利美皮利得 (glimepiride)。胰島素分泌加速劑之其他實例為瑞巴葛奈 (lOpaglinide)、拿貼葛奈（nateglinide)、米提葛奈（mitiglinide) (KAD-1229)及 JTT-608。 100599 -32- 200536516 脈（buformin)及苯 雙縮胍包括二甲雙胍（metformirO、 乙雙胍（phenformin)。 胰島素包括得自動物者’特別是得自牛或豬，半合成 人類胰島素，其係以酵素方式 人 飞仗侍自動物之胰島素
=二學得自例如大腸桿菌或酵母之人 員胰島素。再者，繼一詞亦包括胰島素_辞(含有 〇必至0.9重量％鋅），與魚精蛋白_胰島素·鋅，可得自 氣化鋅、魚精蛋白硫酸鹽及胰島素。冑島素亦可得自 胰島素片段或衍生物（例如取义丨等）。 胰島素亦可包括不同種類’例如關於作用之展開時間 與延續時間（·，超立即作用型&quot;、”立即作用型，，、&quot;兩階 段型&quot;、&quot;中間型&quot;、”長期作用型”等），其係依病患之 病理學症狀作選擇。 ①葡萄糖甞酶抑制劑包括阿卡糖（acarb〇se)、沃葛利糖 (verbose)、米葛利妥㈣glit〇1)、約米葛利特。 谷3月上腺素受體催動劑包括AJ_9677、bms_196〇85、 SB-226552、AZ40140。 用於治療糖尿病而上文所提及者除外之活性物質，係 包括婀果謝特（ergoset)、普拉林太扣啦丨如此）、勒帕茄鹼、 BAY-27-9955，以及肝糖磷酸化酶抑制劑、花楸醇脫氫 酶抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1]3抑制劑、二肽基蛋 白酶抑制劑、葛來疊氮(glipMde)、葛來布賴得（glyburide)。 治療糖尿病併發症之活性物質，包括例如醛糖還原酶抑 制；=i彳糖化作用抑制劑與蛋白質激酶C抑制劑、DPPIV阻斷 100599 •33 - 200536516 劑、GLP-1或GLP-2類似物及SGLT-2抑制劑。 醛糖還原酶抑制劑為例如妥列史塔（tolrestat)、約巴瑞史 塔（epalrestat)、衣米瑞史塔（imirestat)、拮那瑞史塔 (zenarestat) &gt; SNK-860 ' A (zopolrestat) - ARI-50i - AS-3201。 糖化作用抑制劑之實例為皮馬加定（pimagedine)。
蛋白質激酶C抑制劑為例如NGF、LY-333531。 DPPIV 阻斷劑為例如 LAF237 (Novartis)、MK431 (Merck)以及 815541、823093 及 825964(均得自 GlaxoSmithkline)。 GLP-1類似物為例如利拉葡肽（liraglutide)(NN2211) (Novordisk)、CJC1131 (Conjuchem)、約辛那太得（exenatide) (Amylin) ° SGLT-2 抑制劑為例如 AVE-2268 (Aventis)與 T-1095 (Tanabe， Johnson &amp; Johnson) ° 用於治療糖尿病併發症而上文所提及者除外之活性物 質，係包括阿普史達迪（alprostadil)、p塞普來得（thiapride) 鹽酸鹽、西洛史塔唆（cilostazol)、慢心利（mexiletine)鹽酸 鹽、廿五碳酸乙S旨、美漫汀（memantine)、皮馬加定 (pimagedine)(ALT_711)。 治療肥胖之活性物質，較佳為MCH拮抗劑以外者，包括 脂肪酶抑制劑與減食慾藥。 脂肪酶抑制劑之較佳實例為奥麗斯特（orlistat)。 較佳減食慾藥之實例為吩特明（phentermine)、氯苯咪啕 噪（mazindol)、氟西汀（fluoxetine)、希布拉胺（sibutramine)、 100599 -34- 200536516 巴依胺（baiamine)、（S)-希布拉胺（sibutramine)、SR-141716、 NGD-95-1。 用於治療肥胖而上文所提及者除外之活性物質，係包 括制脂菌素。
再者，對本申請案之目的而言，抗肥胖活性物質之活 性物質組群亦包括減食慾藥，其中/¾催動劑、擬曱狀 腺活性物質及NPY拮抗劑應被強調。可被認為是較佳 抗肥胖或減食慾活性物質之物質，其範圍係藉由下列 附加清單指示作為實例：苯丙醇胺、麻黃鹼、假麻黃 驗、吩特明（phentermine)、縮膽囊肽-A (於後文稱為 CCK-A)催動劑、單胺再攝取抑制劑（例如希布拉胺 (sibutramine))、擬交感活性物質、5-經色胺能活性物質（例 如迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、芬弗拉胺（fenfluramine)或 5-HT2C催動劑，譬如BVT.933或APD356，或杜奥西汀 (duloxetine))、多巴胺拮抗劑（例如溴麥角環肽或普拉米 佩索（pramipexol))、促黑細胞激素受體催動劑或擬似物、 促黑細胞激素類似物、類大蔴苷受體拮抗劑（利夢那班 (rimonabant)，ACOMPLIATM)、MCH 拮抗劑、OB 蛋白質（於 後文稱為勒帕茄鹼）、勒帕茄鹼類似物、脂肪酸合成酶 (FAS)拮抗劑、勒帕茄鹼受體催動劑、高良薑黃素拮抗 劑、GI脂肪酶抑制劑或減少劑（例如奥麗斯特（orlistat))。 其他減食慾藥，包括朋貝辛（bombesin)催動劑、脫氫表 雄甾酮或其類似物、類皮質糖受體催動劑與拮抗劑、 奥瑞辛（orexin)受體拮抗劑、尿可體素結合蛋白質拮抗 100599 200536516 劑，似胰高血糖激素肽-ι受體催動劑，例如乙先素 (exendin)、AC 2993、CJC-1131、ZP10 或 GRT0203Y，DPPIV 抑制劑，及睫狀神經營養因子，例如約克索活素 (axokine)。關於此點，亦應提及經由在末梢組織中增加 脂肪酸氧化作用而產生體重減輕之治療形式，例如乙 醯基-CoA羧化酶抑制劑。
治療高血壓之活性物質，包括血管收縮素轉化酶抑制 劑、鈣拮抗劑、鉀通道開啟劑及血管收縮素II拮抗劑。 血管收縮素轉化酶抑制劑，包括卡普脫普利（captopril)、 安那拉普利（enalapril)、阿拉謝普利（alacepril)、迪拉普利 (delapril)(鹽酸鹽）、利辛諾普利（lisinopril)、衣米達普利 (imidapril)、貝那皆普利（benazepril)、席拉札普利 (cilazapril)、天莫卡普利（temocapril)、特蘭多普利 (trandolapril)、曼尼地平（manidipine)(鹽酸鹽）。 1弓拮抗劑之實例為确苯说淀（nifedipine)、胺若地平 (amlodipine)、約逢尼地平（efonidipine)、尼卡地平 (nicardipine)。 钟通道開啟劑，包括列可馬卡林（levcromakalim)、 L-27152、AL0671、ΝΠΜ21。 血管收縮素II结抗劑，包括貼米沙坦（telmisartan)、若沙 坦（losartan)、坎地沙坦-西列西提（candesartan cilexetil)、法 沙坦（valsartan)、愛貝沙坦（irbesartan)、CS-866、E4177。 治療高脂血症（包括動脈硬化）之活性物質，包括 HMG-CoA還原酶抑制劑、纖維酸酯化合物。 100599 -36- 200536516
HMG-CoA還原酶抑制劑，包括普拉伐制菌素 (pravastatin) 辛伐制菌素（simvastatin)、洛伐制菌素 (lovastatin)、阿托瓦制菌素（at〇rvastatin)、弗伐制菌素 (fluvastatin)、利潘提爾（lipantil)、些利伐制菌素 (cerivastatin)、愛他伐制菌素（itavastatin)、ZD-4522 及其鹽。 纖維酸自旨化合物’包括苯雜纖酸I旨（bezafibrate)、可利諾 纖酸酯（clinofibrate)、氯苯丁酯（dofibrate)及降酯丙二醇 酯。 治療脂血症障礙（包括動脈硬化）之活性物質，包括例如 會提升HDL含量之藥劑，譬如菸鹼酸與衍生物及其製劑， 譬如尼阿斯潘（niaspan)，以及菸鹼酸受體之催動劑。 治療關節炎之活性物質，包括NSAID (非類固醇消炎藥 物），特別是COX2抑制劑，例如美氧胺（meloxicam)或異丁苯 丙酸（ibuprofen)。 治療焦慮狀態之活性物質，包括甲胺二氮萆、苯甲二氮 萆、号吐蘭（oxozolam)、去氧安定、可若薩卓蘭（cloxazolam)、 漠叶b二氮萆、羅拉吉片（lorazepam)、阿普拉唆蘭（alprazolam)、 弗代吉片（fludiazepam)。 治療抑鬱之活性物質，包括氟西汀（fluoxetine)、氟伯斯胺 (fluvoxamine)、丙口米卩井、帕西汀（paroxetine)、色他林（sertraline)。 此等活性物質之劑量可合宜地為最低正常建議劑量之 1/5，至高達正常建議劑量之1/1。 於另一項具體實施例中，本發明亦關於至少一種根據本 發明之炔類化合物及/或根據本發明之鹽影響哺乳動物進 100599 -37- 200536516 食行為之用途。此項用 疋你特別以下列畜杳炎 本發明之化合物可適用 爭員為基礎，根據 • 降低飢餓、遏制舍欲、^ 行為及/或引致饜足感。 &lt; 心控制進食 心艮仃為係有利地香 _ 夠減少食物攝取。因此，t 又心響，以致能 於降低體重。根據本發明 係、有利地用 月t另一項用途為預 例如在先前已採取減失體重 a加， . .,p, . 驟且對於保持其較低體重 #感興趣之人們中。根據此項具體實施例，其較 用途。此種非治療用途可為美觀用途. '化 W 夭蜆用途’例如改變外觀，痠 改善一般健康狀態之應用。根據 〆 π艨本I明之化合物對未患有 任何經診斷進食病症、無診斷肥胖、貪食、糖展病及/或益 診斷排尿病症（特別是尿失禁）之哺乳動物，特別是人類， 較佳係以非治療方式使用。根據本發明之化合物在其麵 (身體質量指數X被定義為其體重（以千克表示）除以其高 度（以米表示）平方）低於30之程度，特別是低於乃之人們 % 中，較佳係適用於非治療用途。 φ 【實施方式】 下文實例係意欲說明本發明： 先行備註 通常，已獲得所製成化合物之IR、1H-NMR及/或質譜。 除非另有述及，否則Rf值係使用現成矽膠60 TLC板F254 (Ε· Merck, Darmstadt，項目編號1.05714)測得，未使用展開槽飽 和。於導向Alox下所獲得之Rf值係使用現成氧化鋁60 TLC板 F2 5 4 (E· Merck，Darmstadt，項目編號1.05713)測得，未使用展開槽 飽和。對於溶離劑所指定之比例係以討論中溶劑之體積比 100599 •38- 200536516 單位為基準。在NH3之情況中，所指定之體積比單位係關於 NH3在水中之濃溶液。關於層析純化，係使用由取 Millip0re所製造之矽膠（MATREXTM，35_7〇微米）。關於層析純 化，係使用Alox (E. Merck，Darmstadt，標準化氧化鋁9〇, 63_2〇〇微 米，項目編號：1.01097.9050)。所指定之HPLC數據係在下文指 示之參數下度量：
分析管柱：
Zorbax 管柱（Agilent 技術），SB (Stable Bond) - C18 ; 3.5 微米； 4·6 x 75毫米；柱溫：30°C ;流量：〇_8毫升/分鐘；注射體積： 5微升；於254毫微米下偵測（方法A、B及C)。
Zorbax 管柱（Agilent 技術），B〇nus-RP _ C14 ; 3_5 微米；4·6 X 75 毫 米；柱溫：30°C ;流量：〇·8毫升/分鐘；注射體積：5微升； 於254毫微米下偵測（方法D、E及F)。 方法A :水：乙腈：曱酸9 : 1 ·· 〇·01至1 : 9 : 〇·〇1，歷經9 分鐘 方法Β :水：乙腈：曱酸9 : 1 : 0·01至1 : 9 : 〇·〇1 ’歷經4 分鐘，然後，6分鐘1 : 9 : 〇·01 方法C :水：乙月青··甲酸9 : 1 · 〇.〇1至4 ·· 6 ·· 0.01，歷經8 分鐘 方法D :水··乙腊··甲酸9 ·· 1 · 〇·〇1至1 ·· 9 ·· 0.01，歷經9 分鐘 方法Ε :水：乙腈··甲酸9 ·· 1 : 0·01至1 : 9 : 0_01 ’歷經4 分鐘，然後，6分鐘1 : 9 : 〇·〇1 方法F :水：乙腈：甲酸9 : 1 : 0.01至4 : 6 : ’歷經8 100599 -39- 200536516 分鐘 方法G :水：乙腈：甲酸9·5 : 0.5 : 0.01至1 : 9 : 0·01，歷經 9分鐘 方法Η :水：乙腈：甲酸9.5 : 0.5 : 0.01至1 : 9 : 0.01，歷經 4分鐘，然後，在此梯度液下6分鐘 預備管柱：
Zorbax 管柱（Agilent 技術），SB (Stable Bond) - C18 ; 3.5 微米； 30 x 100毫米；柱溫：環境溫度；流量：30毫升/分鐘；於254 毫微米下偵測。
Zorbax 管柱（Agilent 技術），Bonus - C14; 3.5 微米；30 X 100 毫来； 柱溫：環境溫度；流量：30毫升/分鐘；於254毫微米下偵 測。
Waters Symmetry C18, 3.5微米；30x 100 毫米；柱溫：環境溫 度；流量：30亳升/分鐘；於254毫微米下偵測。 在預備HPLC純化中，通常係使用當獲得分析HpLC數據聍 所使用之相同梯度液。 於質量控制下收集產物，將含有產物之溶離份合併，教 康乾。 ^ 溫度係以攝氏度數fC )表示；時間一般係以分鐘（加⑴、 小時⑻或天⑹表示。若無關於組態之特定資訊，則為不明 瞭是否有純對掌異構物，或是否已發生部份或甚至完 消旋作用。 下列縮寫係使用於上文與後文中： abs 無水 100599 -40- 200536516 CDI 羰基二咪唑 eye 環己烧 DCM 二氯曱烷 DIPE 二異丙基醚 DMF 二甲基曱醯胺 dppf 1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇
Fp 炫點 i.vac. 在真空中
MeOH 甲醇 MTBE 甲基-第三-丁基醚
New-DAST (雙-(2-甲氧基乙基）-胺基）-三氟化硫（甲苯中之 50%) PE 石油醚 PPh3 三苯基磷烷 RT 環境溫度（約20°C ) TBAF 氟化四丁基銨三水合物 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 verd. 稀釋 -&gt; * 表示基團之結合位置 中間產物之合成 中間產物1 100599 41 200536516 4_三氟甲基-六氫外卜定_4_醇
OH
ZP la 1-芊基-4·三氟甲基-六氫P比咬-4-醇
將0.38克（151.90毫莫耳）氟化铯添加至4.63毫升（25.00毫莫 耳）1-苄基-六氫吡啶-4_酮在1〇〇毫升THF中之溶液内，使混合 物冷卻至-5°C，慢慢添加12_50毫升（142.20毫莫耳）三甲基-三 氟甲基矽烷（2·5 Μ，在THF中），及將混合物於_5°c下攪拌1.5 小時。添加另外6.25毫升（71.1毫莫耳）三曱基-三氟甲基矽 烷，並將混合物於20°C下攪拌1小時。添加1〇〇毫升1 n HC1 水溶液，並將混合物攪拌1小時。藉由添加飽和碳酸鉀水溶 液使反應混合物呈鹼性，並分離液相。使有機相以硫酸鈉 脫水乾燥，並於真空中蒸乾。將此粗產物使用於下一反應 步驟中，無需進一步純化。 產量：6.48克（定量產率）
Cl 3 6 F3 NO (M= 259.267) 計算值：分子峰(M+H)+ : 260實測值：分子峰（m+H)+ : 260 HPLC-MS : 4.15 分鐘（方法 A) ZP lb 4-三氟^甲基-六氫u比咬_4_醇 使6.48克（25.00宅莫耳）1-爷基冰三氟甲基-六氫u比π定_4-醇 與810毫克Pd/C (10%)在1〇〇毫升MeOH中之懸浮液，於室溫及 3巴氫壓力下氫化17小時。濾出觸媒，並使濾液於真空中蒸 乾。 產量·· 4.22克（定量產率） 100599 -42- 200536516 〇 F3 NO (M= 169.145) 計算值：分子峰（M+H)+ : 1?〇實測值：分子峰(m+h)+ : i7〇 Rf 值·· 0·00 (石夕膠，cyc/EtOAc 2 : 1) 中間產物2 2,2,2-三氟-1-六氫口比口定-4-基《乙醇
OH
NH ZP 2a4-(2,2,2-二氟-1-羥基-乙基）_六氫吡啶小羧酸苄酯 產物係類似中間產物la，自7·42克（3〇 〇〇毫莫耳）4_甲醯基 六氫吡啶-1-羧酸苄酯開始而獲得。使粗產物藉由管柱層析 純化（矽膠，cyc/EtOAc 4 : 1)。 產量·· 4.15克（理論值之44%)
Ci5Hi8F3N03 (M= 317.304) 計算值：分子峰(M+H)+ : 318實測值：分子峰（M+H)+ : 318 HPLC-MS ·· 8.33 分鐘（方法 A) ZP 2b 2,2,2-二氣六氯p比。定_4_基·乙醇 使3.11克（9.80毫莫耳）4-(2,2,2-三氟小無基-乙基）-六氫？比咬 -1-羧酸芊酯與300毫克Pd/C (10%)在30毫升MeOH中之懸浮 液’於室溫及3巴氫壓力下氫化4小時。濾出觸媒，並使濾 液於真空中蒸乾。 產量：1·82克（定量產率） C7H12F3NO (M= 183.172) 計算值：分子峰（M+H)+ : 184實測值：分子峰（M+H)+ : I84 Rf 值·· 0.20 (矽膠，EtOAc/MeOH/ 濃氨水 5 ·· 5 : 0·5) 100599 -43 - 200536516 中間產物3 2,2,2-二氟-1-六氫叶匕口定基-乙_ 〇 νΛ〇 ZP 3a 4-(2,2,2-三氟-乙醯基）·六氫吡啶]•羧酸芊酯 將1.00克（83.15毫莫耳）4_(2,2,2-三說+羥基_乙基）_六氫吡啶 Φ 小羧S夂下S日與4·95克（11.66毫莫耳} Dess-Martin-過碘烷在3〇毫 φ 升DCM中之混合物，於室溫下攪拌20小時，然後，以飽和 碳酸鉀水溶液使其呈鹼性。過濾反應混合物，並分離濾液 之液相。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中蒸乾。 產量：896毫克（理論值之9〇%)
Ci 5 Hi 6 F3 N〇3 (M= 315.288) 計算值：分子峰（M-Η)- : 314實測值：分子峰（M-Η)· : 314 Rf值·· 0.39(石夕膠，cyc/EtOAc2: 1) 修 ZP 3b 2,2,2-二氣-1-六氮p比唆基-乙酉同 # 產物係類似中間產物2b，自900毫克（2·85毫莫耳）4-(2,2,2-三氟-乙酿基）-六氫吡啶小羧酸苄酯開始而獲得。 產量：516毫克（定量產率） C7H10F3NO (M= 181.156) 計算值：分子峰（M+H)+ : 182實測值：分子峰（M+H)+ : 182 Rf 值：0.18 (矽膠，EtOAc/MeOH/ 濃氨水 5 : 5 : 0.5) * 中間產物4 六氫吡啶_4_酮-〇-曱基-肟 100599 -44- 200536516
Ip
將3.84克（25.00毫莫耳）4_六氫吡啶-鹽酸鹽與2.51克（30.00 毫莫耳）0-甲基羥胺·鹽酸鹽在50毫升Me0H中之混合物，於 6〇°C下攪拌8小時，然後，在真空中蒸乾。將殘留物與飽和 碳酸鉀水溶液一起攪拌，並以DCM萃取水相。使合併之有 機相以硫酸鈉脫水乾燥，於真空中蒸乾，及乾燥。 產量：2.80克（理論值之87%) C6H12N20(M= 128.172) 計算值：分子峰（M+H)+ : 129實測值：分子峰（M+H)+ : 129 HPLC-MS : 1.44 分鐘（方法 c) 中間產物5 (3S，4R)-4-三氟甲基-六氫？比σ定_3,4_二醇 ΟΗ
ZP 5a氣化1-字基三氣甲基、比錠 將7.59毫升（65.94毫莫耳）氣化苄在1〇毫升乙腈中之溶液， 添加至10.00克（65.94毫莫耳）4_三氟甲基_,比啶在4〇毫升乙腈 中之溶液内，並將混合物於8(rc下攪拌2小時。添加另外15 毫升氯化苄，並將混合物於8(rc下攪拌22小時。使反應混 合物冷卻至室溫，並與MTBE合併。渡出沉澱物，以m^be 洗蘇’於真空中乾燥，及儲存在乾燥器内。 產量：14.48克（理論值之80%) -45- '00599 200536516 C13H11F3N*C1 (Μ- 273.681) 計算值：分子峰（M+H)+ ·· 238實測值：分子峰（m+H)+ : 238 ZP 5b 1-卞基-4-三氟甲基-1，2,3,6-四氫4比σ定 將3.00克（79.36毫莫耳）硼氫化鈉分批添加至14.48克（52.91 宅莫耳）氯化1-苄基-4-三氟甲基比錠在1〇〇毫升Et〇H中之溶 液内，並於0°C下強冷卻，然後，停止冷卻，及將反應混合 物於14 C下攪拌1.5小時。於冷卻同時，在3〇分鐘内添加50 宅升水，然後為50毫升EtOH。將反應混合物再攪拌3〇分鐘， 過渡所形成之懸浮液，及使濾液於真空中蒸乾。 產量：11.72克（理論值之92%) C13H14F3N(M= 241.252) 計算值：分子峰(M+H)+ : 242實測值：分子峰: 242 HPLC-MS : 3.60 分鐘（方法 B) ZP 5c (3S，4R)-1_芊基-4-三氟甲基-六氫p比咬-3,4_二醇 將43.80克AD-Mix-冷置於3000毫升第三-丁醇/水（1 : 〇中， 並於室溫下搜拌20分鐘。使混合物冷卻至〇它，添加2.97克 (31.25毫莫耳）曱烷磺醯胺與7·54克（31.25毫莫耳）μ爷基三 氟甲基-1，2,3,6-四氫-峨啶，移除冷卻浴，及將混合物於室溫 下稅拌8天。添加另外22克AD-Mix-万與1.5克曱烧績醯胺， 並於室溫下再一次攪拌混合物，歷經7天。添加η ·2克亞硫 酸鈉，並將混合物攪拌丨小時。添加2〇〇毫升半飽和碳酸氫 鈉水溶液，並以DCM徹底萃取水相。使合併之有機相以硫 酸鈉脫水乾燥，並於真空中蒸乾。使粗產物藉由MpLC_MS 純化（Grom-Sill20ODS4, 10微米，梯度液為水中之〇15%甲酸 100599 -46- 200536516 /乙月膏90 : 10— 10 : 90，在10分鐘内）。將溶離液合併，於真 空中蒸乾，及以100毫升半飽和碳酸氫納水溶液中和。以 EtOAc萃取水相，使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及在 真空中蒸乾。 產量：1.51克（理論值之17%)
Ci 3 H! 6 F3 N02 (M= 275.267)
計算值：分子峰（M+H)+ : 276 實測值：分子峰（M+H)+ : 276 Rf值·· 0·40(矽膠，cyc/EtOAc2: 1) ZP 5d (3S，4R)-4-三氟甲基-六氫吡啶-3,4-二醇 使1.50克（5.45毫莫耳）(3S，4R)-1-苄基-4_三氟甲基-六氫吡啶 -3,4-二醇與170毫克Pd/C (10%)在17毫升MeOH中之混合物，於 室溫及3巴氫壓力下氫化5小時。濾出觸媒，並使濾液於真 空中蒸乾。 產量：910毫克（理論值之90%) C6H10F3NO2(M= 185.144) 計算值：分子峰（M+H)+ : 186 實測值：分子峰（M+H)+ : 186 Rf 值·· 0.35 (矽膠，EtOAc/MeOH/濃氨水 7 ·· 3 ·· 0.3) 中間產物6 (3R，4S)-4-三氟甲基-六氫吡啶-3,4-二醇 OH ΟΗ Ξ
ZP 6a (3R，4S)-1-芊基-4-三氟曱基-六氫吡啶-3,4-二醇 產物係類似中間產物ZP 5c，自中間產物ZP5b與AD-Mix-a 開始而獲得。使粗產物藉HPLC-MS純化（Zorbax Bonus C18醯胺 100599 200536516 相5微米’梯度液為水中之0.15%甲酸/乙腈i〇 / 90— 90 / 10 v/v) ° 產量：1.09克（理論值之16%)
Ci 3 Hi 6 F3 N〇2 (M= 275.267) 計算值：分子峰（M+H)+ : 276實測值：分子峰(M+H)+ : 276 HPLC-MS: 3·70 分鐘（方法 A) φ ZP 6b (3R，4S)_4-i氟甲基六氫吡啶-3,4-二醇 I 產物係類似中間產物Zp 5d，自（3R，4S)-1-苄基-4-三氟曱基- 六氫外1：σ定-3,4-二醇開始而獲得。 產量：665毫克（理論值之91%)
Hi 〇F3N02(M= 185.144) 計算值：分子峰（M+H)+ : 186實測值：分子峰（m+H)+ : 186 Rf 值：0.35 (矽膠，EtOAc/MeOH/ 濃氨水 7 : 3 : 0.3) 中間產物7 春 （3R，4S)-4-甲基-六氫批α定_3,4_二醇 ΟΗ
ZP 7a 1-爷基-4-曱基-1，2,3,6-四氫-叶1： 〇定 產物係類似ZP 5b，自10.0克（45.5毫莫耳）氯化1-芊基-4-甲 基比4定開始而獲得。 產量：7.15克（理論值之84%) C13H17N(M= 187.281) 計算值：分子峰(M+H)+ ·· I88實測值：分子峰（M+h)+ : 188 Rf值：0.95(矽膠，EtOAc/MeOH/NH39: 1 : 0.1) 100599 -48 - 200536516 ZP 7b (3R，4S)-1-苄基-4-甲基-六氫吡啶-3,4-二醇
將50毫升水與50毫升第三-丁醇中之14克AD-Mix- α置於 氮大氣下，並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著，使其 冷卻至0°C，添加0.95克（10.0毫莫耳）甲烷磺酸醯胺與1.87克 (10.0毫莫耳）1-苄基-4-甲基-1，2,3,6-四氫_吡啶，移除冷卻浴， 及將反應混合物於室溫下攪拌24小時。將3.5克亞硫酸鈉添 加至反應混合物中，將其攪拌1小時。添加200毫升DCM與 200毫升飽和NaHC03溶液，分離出有機相，及以100毫升 KHS04溶液萃取。以飽和K2C03溶液使水相呈鹼性，以200 毫升EtOAc萃取，及使有機相以Na2S04脫水乾燥。於乾燥劑 與溶劑已被脫除後，使粗產物藉層析純化（矽膠， EtOAc/MeOH/NH319 : 1 : 0.1)。 產量：1.23克（理論值之56%) C13H19N〇2 (M= 221.296) 計算值··分子峰（M+H)+ : U2 實測值··分子峰（M+H)+ ·· 222 心值：0.56(矽膠，EtOAc/MeOH/NH319: 1 : 0.1) ZP 7c (3R，4S)-4-甲基-六氩吡啶-3,4-二醇 產物係類似ZP 5d，自1.23克（5.57毫莫耳）(3R，4S)-1-芊基斗 甲基-六氫吡啶-3,4-二醇開始而獲得。 產量：730毫克（定量產率） C6H13N02(M= 131.173) 計算值··分子峰(M+H)+ : 132 實測值：分子峰（M+H)+ : 132 HPLC-MS : 0.93 分鐘（方法 C) 100599 -49 - 200536516 中間產物8 (S)-l-四氫吡咯-2-基-環丙醇
CN 一 H
ZP 8a 1-((S)-1-爷基-四氫吡咯基》環丙醇
首先，將6·91耄升（23.57毫莫耳）異丙氧化鈦（IV);然後為 14.3笔升（42.9宅莫耳，3 M，在乙醚中）溴化乙基鎂，慢慢逐 滴添加至5.0克（21.43毫莫耳）N-芊基心脯胺酸乙酯在8〇毫升 無水乙醚中之已經冷卻至七它之溶液内，並將反應混合物 於此溫度下攪拌30分鐘。接著，於約1〇r下，添加5 4毫升 (42.9毫莫耳）二氟化硼-乙醚複合物，並將混合物於室溫下再 攪拌75小時。於冷卻時，添加5〇毫升丨MNa〇H，將混合物 在室溫下攪拌1小時，與1〇〇毫升乙醚合併，分離出有機相， 及以NadC^脫水乾燥。於乾燥劑與溶劑已被脫除後，使殘 留物藉層析純化（矽膠，Et〇Ac)。 產量：0.745克（理論值之16%) C14H19NO (M= 217.307) 計算值：分子峰(M+H)+ : 218實測值：分子峰（M+H)+ ·· 218 Rf值：0.17(矽膠，EtOAc) ZP 8b (S)-l_四氫峨略：基-環丙醇 產物係類似ZP 5d，自745毫克（3.43毫莫耳）1-((S)-1-苄基-四 氫吡咯-2-基）-環丙醇開始而獲得。 100599 -50- 128 200536516 產量：350毫克（理論值之80%) C7H13N〇（M 二 127.184) 計算值：分子峰（M+H)+ : 128 實測值：分子峰（M+H)— &amp;值：0.10(矽膠，EtOAc/MeOH/NH35 : 5 : 0.5) 中間產物9 内向-3·甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-醇
HO
NH
HX ZP 9a内向-8-苄基-3-曱基各氮-雙環并[3.2.1]辛-3-醇 將16毫升（25.55毫莫耳）MeLi(1.6M，在乙醚中），於氬氣及 -5°C下，添加至5.00克（23.22毫莫耳）N-芊基去甲顛茄酮在50 毫升THF中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌2小時。添 加另外16毫升（25.55毫莫耳）MeLi (1·6 Μ，在乙醚中），並將混 合物於室溫下攪拌16小時。在以冰冷卻時，將反應混合物 與水合併，以EtOAc萃取水相，使合併之有機萃液以硫酸鈉 脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使粗產物藉由MPLC純化 (Alox，DCM/Et〇Ac 9 : 1)。 產量·· 1.40克（理論值之26%) C15H21NO (M= 231.333) 計算值：分子峰（M+H)+ : 232 實測值：分子峰（M+H)+ : 232 Rf值：〇.33(Alox，DCM/EtOAc85: 15) ZP 9b内向-3-曱基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-醇 產物係類似ZP 5d，自8-苄基-3-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3- 醇開始而獲得。 100599 -51 - 200536516 產量：0.90克（理論值之78%) C8H15NO(M= 141.211) 計算值：分子峰（M+H)+ : 142 實測值：分子峰（M+H)+ : 142 Rf值：〇·33(Α1οχ，DCM/EtOAc5: 1) 中間產物10 内向-3-乙基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛_3•醇
ZP 10a内向-8-芊基-3-乙基-8_氮-雙環并[3.2.1]辛-3-醇 將15.5毫升（46.45毫莫耳）溴化乙基鎂（3M，在乙醚中），於 氬氣下，逐滴添加至5.00克（23.22毫莫耳）N-苄基去曱顛茄酮 在50毫升丁HF中之溶液内，並將混合物於40°C下攪拌3小 時。在以冰冷卻時，將反應混合物與水合併，以EtOAc萃取 水相，使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中 蒸乾。使粗產物藉由MPLC純化（Alox，DCM/EtOAc 9 : 1)。 產量·· 2.90克（理論值之51%) C16H23NO(M= 245.360) 計算值：分子峰（M+H)+ : 246 實測值：分子峰（M+H)+ : 246 ZP 10b内向-3-乙基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-醇 產物係類似ZP 5d，自8-苄基-3-乙基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3- 醇開始而獲得。 產量：1.70克（理論值之93%) C9H17NO (Μ- 155.237) 計算值：分子峰(Μ+Η)+ : 156 實測值··分子峰（Μ+Η)+ : 156 100599 -52- 200536516 中間產物11 外向各三氟甲基-8-氮-雙環并[3·21]辛各醇
ZP 11a 8-苄基-3-三氟曱基各氮-雙環并[3·21]辛各醇 產物係類似ZP 10a，自開始队苄基去甲顛茄酮而獲得。使
粗產物藉管柱層析純化（石夕膠，cyc/EtOAc 4 : 1)。獲得2種溶 離份： 溶離份1 :外向-8-苄基-3-三氟甲基各氮·雙環并[3 21]辛士醇 產量：1.60克（理論值之24%)
Cl 5 Hi 8 F3 NO (M= 285.305) 计异值·分子译（M+H)+ : 286實測值：分子峰（M+H)+ : 286 溶離份2 :内向-8-苄基-3-三氟甲基各氮-雙環并[3·2·1]辛·3-醇 產量：3.60克（理論值之54%)
Cl 5 Hi 8 F3 NO (M= 285.305) 計算值：分子峰（M+H)+ : 286實測值：分子峰（M+H)+ : 286 ZP lib外向-3-三氟甲基-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-3-醇 產物係類似ZP 5d ’自外向-8-爷基-3-三氟甲基_8_氮_雙環并 [3.2.1]辛-3-醇（ZP 11a，溶離份1)開始而獲得。 產量：0.90克（理論值之94%) C8H12F3NO(M= 195.182) 計算值：分子峰(M+H)+ : 1%實測值：分子峰（M+H)+ : ι96 HPLC-MS : 2.56 分鐘（方法 C) 100599 -53- 200536516 中間產物12 内向-3-三氟甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛_3_醇
Η f3c 產物係類似ZP 5d ’自内向-8-字基-3-三氣甲基各氮-雙環并 [3.2.1]辛-3-醇（ZP 11a，溶離份2)開始而獲得。 產量：2.30克（理論值之96%)
C8H12F3NO (M= 195.182) 計算值：分子峰（M+H)+ ·· 196實測值：分子峰（M+H)+ ·· 196 中間產物13 5-(4-氣苯基）-2-乙快基-^比。定
2?1335-溴基-2-[(第三-丁基-二甲基_石夕烧基）_乙炔基]_被0定 於氬大氣及-7°C下，將0.80克（4.20毫莫耳）Cul與2.90克（4.13 毫莫耳）雙-三苯基磷烷-氯化鈀（II)添加至49.90克（201.0毫莫 耳）2,5-一 &gt;臭基p比σ定與43.0笔升（225.6毫莫耳）第三-丁基-乙炔 基-二甲基-石夕烷在5〇〇毫升無水THF與12〇毫升三乙胺中之溶 液内，並將混合物於0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物於室 溫下再擾拌3_5小時，然後過濾，及使濾液於真空中蒸乾。 使殘留物溶於1升EtOAc中，將有機相以水與飽和NaC1溶液 洗滌，以NazSO4脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使粗產物進 一步反應，無需純化。 產量：59.5克（定量產率） 100590 -54- 200536516 C13H18BrNSi (M= 296.278) 計算值：分子峰（M+H)+ ·· 296/298 (Br) 實測值··分子峰（M+H)+ : 2%/298 (Br)
Rf值：0.75(矽膠，cyc/EtOAc8: 1) ZP 13b 2-[(第三-丁基-二甲基-矽烷基）-乙炔基]-5-(4-氣苯基）- 叶匕咬
將250毫升MeOH、220毫升2NNa2C03溶液及1.80克（2.46毫 莫耳）PdCl2 (dppf)，添加至59_5克（201.0毫莫耳）5-溴基-2-[(第三 -丁基-二甲基-石夕烷基）-乙炔基]-吡啶與36.5克（233.4毫莫耳）4-氯苯基硼酸在600毫升1，4-二氧陸圜中之溶液内，並使混合 物回流1小時。使反應混合物於真空中蒸乾，並以EtOAc稀 釋。將有機相以水與半飽和NaHC03溶液洗滌，以Na2S04脫 水乾燥，及在真空中蒸乾。將殘留物藉管柱層析純化（矽膠， cyc/EtOAc 9 : 1)。 產量：38.5克（理論值之58%) C19H22ClNSi (M= 327.923) 計算值：分子峰（M+H)+ : 328/330 (Cl) 實測值··分子峰（M+H)+ ·· 328/330 (Cl) 心值：0.60(矽膠，cyc/EtOAc 8: 1) ZP 13c 5-(4-氯苯基）_2_乙炔基-吡啶 將43.66克（156.0毫莫耳）TBAF，於室溫下，添加至46.50克 (142.0毫莫耳）2-[(弟二-丁基-二甲基-石夕烧基）-乙快基]-5-(4-氣 苯基）-吡啶在1升DCM中之溶液内，並將混合物攪拌2小時。 將有機相以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中蒸乾。 100599 -55 - 200536516 及以PE洗滌 將殘留物與DIPE —起攪拌，濾出沉澱物 產量：26.0克（理論值之86%) C13H8 C1N (Μ-213.662) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 214/216 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 214/216 (Cl)
Rf值：0.30(矽膠，cyc/EtOAc4: 1) 中間產物14 6-&gt;臭基-2-氯基-4-甲基-峻琳
ZP 14a N-(4-溴苯基）-3-酮基-丁醯胺 將25.72毫升（336毫莫耳）雙烯酮在100毫升曱苯中之溶液， 於90°C下，逐滴添加至51.0克（288毫莫耳）4-溴基苯胺在200 毫升曱苯中之溶液内，並使反應混合物保持在此溫度下， 歷經5小時。使反應溶液在冰浴中冷卻，過濾所形成之沉澱 物，及以甲苯洗滌，直到產物實質上呈無色為止。接著， 使其於50°C下，在循環空氣乾燥器中乾燥，直到獲得恒重 為止。 產量：50.0克（理論值之68%)
Cl0Ul0 BrN02 (M= 256.096) 計算值：分子峰(M+H)+ : 256/258 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 256/258 (Br) HPLC-MS : 4.7 分鐘（方法 B) ZP 14b 6-&gt;臭基-4-甲基-ΙΗ-峻淋-2-酉同 100599 -56- 200536516 將50.0克（195毫莫耳）N-(4-溴苯基）-3-酮基-丁醯胺在217毫 升濃硫酸中之溶液，加熱至120°C，歷經1小時。於冷卻至 室溫後，將反應溶液添加至1.5升冰水中，攪拌30分鐘，過 濾所形成之沉澱物，及以4升水洗滌。接著，於35°C下，在 循環空氣乾燥器中乾燥，直到達成恒重為止。 產量：24·0克（理論值之52%)
C10H8BrNO (M= 238.081) 計算值：分子峰（M+H)+ : 238/240 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 238/24〇 (Br) HPLC-MS : 4·8 分鐘（方法 B) ZP 14c 6-&gt;臭基-2-氣基-4-甲基-峻淋 將25毫升氯化磷醯添加至2.7克（11.34毫莫耳）6-溴基-4-甲 基-1H-喹啉-2-酮（實例lb)中，並使反應混合物回流2小時。 於冷卻後，將混合物分批添加至250毫升10% NH3溶液中， 濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在30°C下，於循環空 氣乾燥器中乾燥。 產量：2.7克（理論值之93%) C10H7BrClN(M= 256.526) 計算值：分子峰（M+H)+ : 256/258/260 (BrCl) 實測值：分子峰(M+H)+ : 256/258/260 (BrCl)
Rf值：0.95(矽膠，DCM/MeOH9: 1) 中間產物15 1-[2-(4-蛾-本氧基）-乙基]-4-甲基-六氮说σ定-4-酵 100599 -57- 200536516
HO
ZP 15a甲烧磺酸2-(4-峨-苯氧基）-乙酯 產物係類似實例l.lf (以DCM作為溶劑），自34.4克（130毫 莫耳）2-(4-碘-苯氧基）-乙醇獲得。 產量：41.5克（理論值之45%) C9 Hj j I〇4 S (M= 342.152)
計算值：分子峰(M+NH4)+ : 360 實測值：分子峰(M+NH4)+ : 360 Rf值：0_65(矽膠，PE/EtOAcl : 1)_ ZP 15b 1-[2-(4-破-本氧基）-乙基]-4-甲基-六氮p比σ定-4-醇 產物係類似實例Ug (3小時，於70°C下，碳酸鉀作為鹼）， 自4.79克（14.0愛莫耳）曱烧石黃酸2-(4-破-苯氧基）-乙g旨與1_94克 (16.8毫莫耳）‘甲基-六氫吡啶-4-醇獲得。 產量：3.40克（理論值之67%) C14H20INO2 (M= 361.219) 計异值：分子峰（M+H)+ : 362實測值：分子峰（m+H)+ : 362 Rf值：0.20(矽膠，DCM/Me0H9: 1). 中間產物16 4-異丙基-六氫吡啶-4-醇
HO
XX ZP 16a 1-+基·4-異丙基-六氫ϊΐ比σ定-4-醇 於氮大氣下，首先將700毫升THF/乙醚混合物（2 :丨），然 1^0509 -58- 200536516
後為53_0毫升（283毫莫耳）N-芊基-4-六氫吡啶酮在200毫升 THF/乙醚混合物（2 : 1)中之溶液，於-15°C下，慢慢添加至200 毫升（400毫莫耳，2 Μ，在THF中）異丙基氯化鎂溶液内，並 將反應混合物在-3°C與-6°C之間攪拌1小時。在以冰冷卻時， 慢慢逐滴添加600毫升水，並將混合物攪拌30分鐘。然後， 添加400毫升EtOAc與100毫升乙醚。分離出有機相，並以 Na2 S〇4脫水乾燥。於乾燥劑與溶劑已被脫除後，使殘留物 藉層析純化（矽膠，DCM/MeOH/NH3 98 : 2 : 0.2)。 產量：9.85克（理論值之15%)
Ci 5 3 NO (M= 233.349) 計异值：分子峰（M+H)+ : 234實測值：分子峰（m+H)+ : 234 HPLC-MS · 4.1 分鐘（方法 G). ZP 16b 4-異丙基-六氫p比咬-4-醇 產物係類似實例ZP 5d，得自9.85克（42.2毫莫耳）μ爷基冰 異丙基-六氮批σ定-4-醇。 產量：1.13克（理論值之19%) C8H17NO (Μ- 143.227) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 144實測值：分子峰（Μ+Η)+ : Μ4
Rf值：0.07(矽膠，EtOAc/MeOH/NH35: 5: 0.5). 實例1.1 (2-{4-[5-(4-氯苯基）-说。定-2-基乙快基]-2-甲基-苯氧基乙基）_環 丙基曱基-胺 100599 -59* 200536516
1 · 1 a 2-(4-峨基-2-曱基-苯氧基）-乙醇 於A大氣下，將2·34克（10毫莫耳）4-礙基冬甲基身分批添 加至0.48克（11宅莫耳）NaH在50毫升THF中經冷卻至〇。〇之 懸浮液内，並將混合物於此溫度下再攪拌3〇分鐘。然後， 逐滴添加已溶於5毫升THF中之0_85毫升（12毫莫耳）2-漠基 乙醇，並將混合物於室溫下攪拌18小時。添加5毫升dmf， 並將反應混合物加熱至70°C，歷經8小時。使其在真空中蒸 乾，使殘留物溶於水中，以EtOAc徹底萃取，及以硫酸鈉脫 水乾燥。於乾燥劑與溶劑已被脫除後，使殘留物於矽膠上 藉層析純化（cyc/Et〇Ac 7 : 3)。 產量：〇·39克（理論值之14%) C9HnI02 (M= 278.091) 計算值：分子峰（M+H)+ : 279實測值：分子峰（M+H)+ : 279 Rf值：0.28(矽膠，cyc/EtOAc2: 1) 1.1b 2-(2-曱基斗三曱基矽烷基乙炔基·苯氧基乙醇 將31毫克（0.160毫莫耳）CuI，於氬氣下，添加至2225 (8.000毫莫耳）2-(4-碘基-2-甲基-苯氧基）_乙醇、122毫升（8.8〇 笔莫耳）二曱基矽烷基乙炔、185毫克（〇16〇毫莫耳）肆-三苯 基磷烷-飽及2·38毫升（24.00毫莫耳）六氫吡啶在5〇毫升thf 中之經脫氣溶液内，並將混合物於室溫下攪拌1小時。以水 100599 -60- 200536516 稀釋反應混合物，並以Et0Ac徹底萃取水相。將合併之有機 相以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中蒸乾。使粗產物藉管柱層析純化（矽膠，cyc/Et〇Ac2: |)， 產生淡褐色結晶。 產量：1.70克（理論值之86%)
Ci 4 〇 〇2 Si (M= 248.393) 計算值：分子峰（M+H)+ : 249實測值：分子峰（M+H)+ ·· 2奶 Rf 值：0.24 (石夕膠，cyc/EtOAc 2 ·· 1)
Uc 2-(4-乙炔基-2-甲基-苯氧基）-乙醇 將20.8克（74.4毫莫耳）TBAF，於室溫下，添加至16·8克（67·6 *莫耳）2-(2-甲基-4-三甲基矽烷基乙炔基_苯氧基）_乙醇在 500毫升THF中之溶液内，並將混合物於室溫下授拌3小時。 使反應混合物在真空中蒸乾，並使殘留物溶於Et〇Ac中。將 有機相以水與飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及在真空中蒸乾。將此粗產物使用於下一反應步驟中，無 需進一步純化。 產量：12.0克（定量產率）
Cl 1 Hi 2〇2(M-176.212) 計算值：分子峰（M)+ : Π6實測值：分子峰(M)+ : 176 Rf 值：0.24(矽膠，cyc/EtOAc 2: 1)
Ud2-[4-(5-溴^比啶-2-基乙炔基）-2-曱基-苯氧基]-乙醇 將〇·26克（1.36毫莫耳）Cul添加至11.98克（68.00毫莫耳）2-(4-乙炔基-2-甲基-苯氧基）-乙醇、16.11克（68.00毫莫耳）2,5-二溴 基吡啶、0.96克（1.36毫莫耳）雙-三苯基磷烷-氯化鈀（Π)及 100599 -61 - 200536516 19.22毫升（136.00毫莫耳）二異丙基胺在500毫升THF中之經 脫氣溶液内，並將混合物於室溫下攪拌4小時。使反應混合 物在真空中蒸乾，並使殘留物溶於800毫升EtOAc中。將有 機相以水與飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及 在真空中蒸乾。使粗產物藉管柱層析純化（矽膠，梯度液為 DCM/EtOAc90 : 10— 80 : 20)。 產量：13.20克（理論值之58%)
Ci 6 Hi 4 BrN〇2 (M= 332.192) 計算值：分子峰（M+H)+ : 332/334 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 332/334 (Br)
Rf值：0.39(矽膠，cyc/EtOAcl : 1) l.le 2-{4-[5-(4-氣本基比σ定-2-基乙快基]-2-曱基-苯氧基}-乙醇 將40毫升2 Ν碳酸氫鈉水溶液添加至13.20克（39.74毫莫 耳）2-[4-(5-&gt;臭比ϋ定-2-基乙快基）-2-甲基-苯氧基]-乙醇、9_32克 (59.60毫莫耳）4-氯苯基硼酸及2.30克（1.99毫莫耳）肆-三苯基 磷烷-鈀在400毫升1，4-二氧陸圜中之懸浮液内，並使混合物 回流12小時。添加另外4.66克4-氣苯基硼酸與1.14克肆-三苯 基磷烷-鈀，並使混合物回流8小時。使反應混合物於真空 中蒸乾，並將殘留物與EtOAc及水一起攪拌。濾出沉澱物， 以乙醚洗滌，及在真空中乾燥。 產量：10.70克（理論值之74%) C22H18C1N02 (M= 363.837) 計算值：分子峰（M+H)+ : 364/366 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 364/366 (Cl) 100599 -62- 200536516
Rf值：0.47(矽膠，DCM/EtOAc2: 1) l.lf甲烧磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基比σ定-2-基乙块基]-2-曱基-苯氧 基卜乙酯 將2.74毫升（35.29毫莫耳）氯化甲烷磺醯，於〇艺下，逐滴 添加至10.70克（29.41毫莫耳）2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔 基]-2-曱基-苯氧基}-乙醇與4.08毫升（29.41毫莫耳）三乙胺在 500宅升THF中之溶液内，然後，將混合物於室溫下授拌2 小時。過濾反應混合物，並使濾液於真空中蒸乾。將殘留 物與乙醚及水一起攪拌，濾出沉澱物，及在真空中乾燥。 產量：11.00克（理論值之85%) C2 3 Η2 〇 C1N04 S (M= 441.928) 計算值：分子峰（M+H)+ : 442/444 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 442/444 (Cl) HPLC-MS : 6.36 分鐘（方法 〇 l.lg (2-{4-[5-(4-氯苯基）-峨啶-2-基乙炔基]-2-甲基_苯氧基卜乙 基環丙基甲基-胺 將1.00克（2.26毫莫耳）甲烷磺酸2-{冬[5-(4-氯苯基）_吡啶基 乙炔基]-2-甲基-苯氧基卜乙酯、〇·99毫升（1132毫莫耳）c_環丙 基甲胺及1.92耄升（11.32毫莫耳）乙基二異丙基胺在15毫升 DMF中之混合物，於6(rc下攪拌3天，然後，在真空中蒸乾。 使粗產物藉管柱層析純化（矽膠，Et〇Ac/Me〇H/飽和氨水19 : 1: 0.1)。使殘留物溶於DCM中，將有機相以水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及在真空令蒸乾。將殘留物與pE 一起攪 拌，濾出沉激物，及在真空中乾燥。 100599 •63- 200536516 產量：270毫克（理論值之29%) C2 6 H2 5 C1N2 Ο (Μ- 416.942) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 417/419 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 417/419 (Cl)
Rf值：0.39(矽膠，EtOAc/MeOH/飽和氨水9 : 1 : 0.1) HPLC-MS : 8.21 分鐘（方法 A)
下列實例係自曱烷磺酸2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔 基]-2-甲基-苯氧基卜乙酯（實例l.lf)開始，以類似方式製成：
/CI
實例 R 產率(％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 1.2 Q ,Ν 〜·· Η/ 66 C27H27CIN2O 431/433 [M+H]+ 8.90 (A) 1.3 42 C28H29C1N20 445/447 [M+H]+ 5.91 (B) 1.4 〇、 \〇&gt; 30 C28H29C1N202 461/463 [M+H]+ 8.65 (A) 1.5 26 C28H29C1N202 461/463 [M+H]+ 8.65 (A) 1.6 ΟΗ p3cf^ * 66 C28H26C1F3N202 515/517 [M+H]+ 8.50 (A) 1.7 OH 28 C29H28C1F3N202 529/531 [M+H]+ 8.85 (A) 100599 -64- 200536516
1.8 11 C29H26C1F3N202 527/529 [M+H]+ 8.85 (A) 1.9 Q 0 6 C33H37CIN2O 513/515 [M+H]+ 6.12(B) 1.10 OH]H * 39 C28H26C1F3N203 531/533 [M+H]+ 8.20 (A) 1.11 9h?h * 15 c28h26cif3n2o3 531/533 [M+H]+ 8.30 (A) 1.12 86 C26H27C1N202 435/437 [M+H]+ 5.20 (B) 1.13 HO ? &amp;' 81 C28H29C1N202 461/463 [M+H]+ 5.45 (B) 1.14 C )H α * 54 C30H33C1N2O2 489/491 [M+H]+ 5.1 (H) 1.15 真 98 C30H31C1N2O2 487/489 [M+H]+ 1.16 92 C31H33C1N202 501/503 [M+H]+ 5.04 (H) 1.17 孤. 84 C30H28C1F3N2O2 541/543 [M+H]+ 5.18(H) 1.18 :成 82 c3〇h28cif3n2o2 541/543 [M+H]+ 5.13 (H) 1.19 ( 〕Η h * 93 C29H31C1N202 475/477 [M+H]+ 4.9 (H) 100599 -65 - 200536516 實例2.1 (2-{4-[5-(4-氯苯基）4唆-2-基乙炔基]-2-甲基_苯氧基卜乙基）·環 己基-環丙基甲基-胺
將30微升（0.29毫莫耳）環己酮、1滴AcOH及128毫克（〇说 毫莫耳）三乙醢氧基侧氫化納，添加至6〇毫克（〇·ΐ4毫莫耳） (2-{4-[5-(4-氣苯基）-?比唆-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基卜乙基）_環 丙基甲基-胺在10毫升THF中之溶液内，並將混合物於室溫 下攪拌24小時。添加5毫升DCM、30微升（〇·29毫莫耳）環己 酮及36毫克（0.58毫莫耳）氰基棚氫化鈉，並將混合物再授拌 3天。使反應混合物在真空中蒸乾，並使殘留物溶於段〇Ac 中。將有機相以半濃碳酸氫納水溶液洗務，以硫酸納脫水 乾燥，及在真空中蒸乾。使殘留物藉管柱層析純化（石夕膠， cyc/EtOAc 1 : 1)，並以 PE 研製。 產量：4.5毫克（理論值之6%) c3 2 H3 5 C1N2 ο (Μ= 499.086) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 499/501 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 499/501 (Cl) HPLC-MS : 9.85 分鐘（方法 A) 下列實例係以類似方式製成： 100599 -66· 200536516
實例 (得自 實例） R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留時間 (分鐘)（方法） 2.2 (得自 1.2) Q N〜* 3 C32H35CIN2O 499/501 [M+H]. 2.3 (得自 1.2) 3… 45 C31H33CIN2O 485/487 [M+H]+ 6.50 (B) 2.4 (得自 1.3) 37 C32H35CIN2O 499/501 [M+H]. 6.91 (B) 2.5 (得自 1.3) 81 C33H37CIN2O 513/515 [M+H]+ 7.10(B) 2.6 (得自 1.3) 0 62 C34H39CIN2O 527/529 [M+H]+ 7.60 (B) 實例3.1 2-[(2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-曱基-苯氧基卜乙基）-環戊基-胺基]-乙醇
將55毫克（0.40毫莫耳）碳酸鉀與28微升（0.40毫莫耳）2-溴 基乙醇，添加至86.2毫克（0.20毫莫耳）(2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶 100599 -67 - 200536516
-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙基）-環戊基-胺在2毫升DMF 中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌24小時。添加另外 55毫克（0.40毫莫耳）碳酸鉀與28微升（0.40毫莫耳）2-溴基乙 醇，並將混合物於50°C下攪拌8小時。使反應混合物在真空 中蒸乾，並使殘留物溶於DCM中。將有機相以水洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使粗產物藉由MPLC (矽 膠，EtOAc/MeOH 95 : 5)，然後藉由 MPLC (Alox，cyc/EtOAc 8 : 2) 純化，並以DIPE研製。 產量：2.9毫克（理論值之3%) C2 9 H31 C1N2 〇2 (Μ- 475.021) 計算值：分子峰(M+H)+ : 475/477 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 475/477 (Cl) &amp;值：0.26(矽膠，EtOAc/MeOH95: 5) 下列實例係以類似方式製成：
實例 (得自 實例） R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留時間 (分鐘）（方法） 3.2 (得自 1.2) Q HO—/ 23 C30H33CIN2O2 489/491 [M+H]+ 5.60(B) 3.3 (得自 1.3) HO—/ 28 C31H35CIN2O2 503/505 [M+H]+ 6.07 (B) 100599 -68- 200536516 3.4 (得自 1.3) 0~\N Ν , 13 C30H33C1N2O2 489/491 [M+H]+ 5.96(B) --------- 實例4.1 [(S)-l-(2-{4-[5-(4-氯苯基）_吡啶1基乙炔基]_苯氧基}_乙基）_四 氫吡嘻-2-基]-曱醇
4.1a2-(4-三甲基矽烷基乙炔基_苯氧基）_乙醇 產物係類似實例ub，自mo克（57·18毫莫耳）2_(冬礎-苯氧 基）-乙醇開始而獲得。 產量：12.20(理論值之91%) ci 3 H1802 Si (M= 234.366)
Rf值·· 0.40(矽膠，PE/EtOAc6: 4) 4· lb 2-(4-乙块基·苯氧基）·乙醇 產物係類似實例Uc，自12.20克（52.05毫莫耳）2-(4-三甲基 矽烧基乙炔基-笨氧基）-乙醇開始而獲得。 產量：7.70克（理論值之91%) C10H10〇2(M= 162.185) 計算值：分子峰（M+H)+ : ία實測值：分子峰（M+H)+ : 163 Rf值·· 0.32(矽膠，PE/EtOAc6·· 4) 4.1C 2-[4-(5-溴·吡啶-2-基乙炔基）-苯氧基]-乙醇 產物係類似實例l.ld，自7.70克（47.48毫莫耳）2_(4_乙炔基-笨氧基）-乙醇與11.37克（48.00毫莫耳）2,5-二溴基吡啶開始而 100599 -69- 200536516 獲得。 產量：7.40克（理論值之49%)
ClsUl2 BrN02 (M= 318.165) 計算值：分子峰（M+H)+ : 318/320 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 318/320 (Br)
Rf值：0·20(矽膠，PE/EtOAc6: 4) _ 4·Μ2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙醇 • 產物係類似實例l.le，得自2-[4-(5-溴比咬-2-基乙炔基）-苯 氧基]-乙醇與5.47克（35.00毫莫耳）4-氯苯基硼酸。 產量：4.40克（理論值之54%) Q 1 6ClN〇2 (M= 349.810) 計算值：分子峰（M+H)+ : 350/352 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 350/352 (Cl) HPLC-MS : 9.10 分鐘（方法 a) 鲁 4.1e曱烧磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙酯 春產物係類似實例l.lf，自4.40克（12.58毫莫耳）2-{4-[5-(4-氯苯 基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙醇開始而獲得。 產量：4.50克（理論值之84%) Q 2 Hi 8 C1N04 S (M= 427.901) 計算值：分子峰（M+H)+ : 428/430 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 428/430 (Cl) R# : 0.88(矽膠，EtOAc) 4.1f [(S)-l-(2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}•乙基）- 四氮卩比略-2-基]-曱醇 100599 200536516 產物係類似實例l.lg，自曱烷磺酸2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶 -2-基乙炔基]•苯氧基卜乙酯與（S)-l-四氫吡咯-2-基-甲醇開始 而獲得。 產量：170毫克（理論值之79%) C2 6 H25C1N202(M= 432.942) 計算值：分子峰（M+H)+ : 433/435 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 433/435 (Cl) HPLC-MS : 4·75 分鐘（方法 B) 下列實例係自曱烷磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔 基]-苯氧基}-乙酯（實例4.1e)開始，以類似方式製成：
實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 4.2 Q ^ N〜, D&gt;-^ 41 C31H33C1N20 485/487 [M+H]+ 6.24 (B) 4.3 OH ρ30-ΡΊ 50 C27H24C1F3N202 501/503 [M+H]+ 5.26 (A) 4.4 OH * 9 C28H26C1F3N202 515/517 [M+H]+ 5.38 (B) 100599 -71 - 200536516
4.5 19 C28H24CIF3N2O2 513/515 [M+H]+ 8.04 (A) 4.6 N— * 66 C28H29CIN2O 445/447 [M+H]+ 5.61 (B) 4.7 oh?h * 45 C27H24CIF3N2O3 517/519 [M+H]+ 7.70 (A) 4.8 oh?h * 22 C27H24CIF3N2O3 517/519 [M+H]+ 7.90 (A) 4.9 :成 80 C29H29C1N202 473/475 [M+H]+ 5.35 (B) 4.10 92 C3〇H3iC1N2〇2 487/489 [M+H]+ 5.31 (B) 4.11 孤. c29h26cif3n2o2 527/529 [M+H]+ 5.58 (B) 4.12 f3c v ' 46 c29h26cif3n2o2 527/529 [M+H]+ 4.13 OH 80 c24h23cin2o2 407/409 [M+H]+ 4.95 (B) 4.14 83 c25h25cin2o2 421/423 [M+H]+ 4.98 (B) 4.15 HO V 87 C25H25C1N202 447/449 [M+H]+ 5.26(B) 4.16 C )H * 53 C29H31C1N202 475/77 [M+H]+ 4.9 (H) 4.17 c V- 〕H 76 C28H29C1N202 461/463 [M+H]+ 4.7 (H) 100599 -72- 200536516 實例5.1 (2-{4-[5-(4-氯苯基）胃吡啶_2_基乙炔基苯氧基卜乙基）_環戊基_ 環丙基曱基-胺
# 5.la (2-{4-[5-(4_氯苯基）_吡啶冬基乙炔基]·苯氧基卜乙基）·環丙 | 基甲基•胺 產物係類似實例4.1f，自甲烷磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基）_吡啶-2. 基乙快基]-苯氧基卜乙酯（實例4.1e)與C-環丙基-甲基胺開始 而獲得。 產量：700毫克（理論值之43%) 5 3 C1N2 Ο (M= 402.916) 計算值：分子峰（M+H)+ : 403/405 (Cl) _ 實測值：分子峰（M+H)+ : 403/405 (Cl) 鲁 HPLC-MS : 5·08分鐘（方法B) 5.1b (2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙基）_環戊 基-壞丙基曱基-月安 將80.6毫克（0.20毫莫耳）(2-{4-[5-(4-氯苯基吡啶_2_基乙炔 基]-本氧基}-乙基）-¼丙基甲基-胺、35微升（0.40毫莫耳）環戍 酮及一滴AcOH在10毫升THF中之混合物，攪拌15分鐘。添 加169.5宅克（0.80宅莫耳）三乙醯氧基棚氫化納，並將混合物 於室溫下攪拌24小時。添加另外17.5微升環戊酮與85毫克二 100599 -73 - 200536516 乙醯氧基硼氫化鈉，並將混合物於室溫下再一次攪拌24小 時。將反應混合物以水稀釋，以飽和碳酸卸水溶液使其呈 鹼性，及以EtOAc萃取水相。使合併之有機相以硫酸鈉脫水 乾燥，並於真空中蒸乾。使粗產物藉管柱層析純化（矽膠， EtOAc/MeOH/ 濃氨水 98 ·· 2 : 0.2)，並與 DIPE — 起攪拌。 產量：22毫克（理論值之23%)
C3 〇 H3! C1N2 Ο (Μ= 471.033) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 471/473 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 471/473 (Cl) HPLC-MS : 5·83 分鐘（方法 B) 實例6.1 3-[(2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙基）-環丙基 甲基-胺基]-丙小醇
產物係類似實例3.1，自（2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔 基]-苯氧基}-乙基）-環丙基甲基-胺（實例5.1a)與3-溴基丙醇開 始而獲得。 產量：9毫克（理論值之10%) C2 8 H2 9 C1N2 〇2 (M= 460.995) 計算值：分子峰（M+H)+ : 461/463 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 461/463 (Cl) 100599 -74- 200536516 HPLC-MS ·· 5·14 分鐘（方法 B) 實例7.1 [(S)-l-(2-{4-|&gt;(4-氯苯基）-3-氟-吡啶-2-基乙炔基苯氧基卜乙 基）-四鼠p比略-2-基]-甲醇
7.1&amp;2,5-二&gt;臭基-3-氟_?比。定 將1.78克（25.80毫莫耳）亞硝酸鈉在3·5毫升水中之溶液，於 -5°C下，逐滴添加至6.50克（25.80毫莫耳）2,5-二溴比啶各基胺 與15毫升濃HC1水溶液（180.62毫莫耳）在15毫升水中之溶液 内’並將混合物攪拌30分鐘。於〇。〇下，添加11.41毫升（77 41 毫莫耳）六氟磷酸（水中之60%)，並將混合物在下授掉】 小時。濾出所形成之重氮鹽，以冷水、異丙醇及乙醚洗滌， 及在真空中，於乾燥器中乾燥。將PE (10(M4(rc )加熱至9〇 °C，分批添加重氮鹽，及將混合物攪拌，直到可察覺有氣 體之進一步發展為止。使反應混合物冷卻至室溫，以飽和 碳酸鈉水溶液使其呈鹼性，及以MTBE徹底萃取水相。將人 併之有機相以飽和碳酸鈉水溶液與水洗滌，以硫酸鎮脫水 乾燥，及在真空中蒸乾。使殘留物溶於DCM中，經過石夕膠 過濾，及使濾液在真空中蒸乾。 產量：3.30(理論值之51%) C5H2Br2FN (M= 254.883) 100599 -75- 200536516 計算值：分子峰（M+H)+ : 253/255/257 (2Br) 實測值：分子峰（M+H)+ ·· 253/255/257 (2Br)
Rf值：0.63(矽膠，PE/EtOAc9: 1)
7.1b 5-漠基-2-[(第三-丁基-二甲基-石夕烧基）-乙炔基]_3_氟巧比。定 於氬大氣下，將2.62毫升（13.811毫莫耳）第三-丁基-乙炔基 -二曱基-石夕烷，在15°C下，添加至3·20克（12.56毫莫耳）2,5-二 溴基-3-氟-吡啶、5.22毫升三乙胺（37.67毫莫耳）、59.8毫克（0.31 毫莫耳）Cul及220.3毫克（0.31毫莫耳）雙-三苯基鱗烷-氯化鈀 (II)在30毫升無水THF中之溶液内，並將混合物於室溫下授 拌2小時。添加1毫升第三-丁基-乙炔基-二甲基_石夕烧，並將 混合物於室溫下再一次撲;拌1小時。使反應混合物在真空中 蒸乾，並使殘留物溶於EtOAc中。將有機相以半飽和碳酸氫 鈉水溶液、5%氨水及水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真 空中蒸乾。使粗產物藉管柱層析純化（矽膠，PE/DCM 9 : 1)。 產量：1.62克（理論值之41%)
Ci 3 Hi 7 BrFNSi (M= 314.269) 計算值：分子峰（M+H)+ : 314/316 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 3l4/316(Br) HPLC-MS : 7·85 分鐘（方法 B) 7.1〇2-[(第三-丁基-二曱基-矽烷基&gt;乙炔基]-5-(4_氯苯基）_3-氟_ 外匕。定 將10毫升MeOH、10毫升2N碳酸鈉水溶液及94毫克（0.13 宅莫耳）[1，Γ-雙-(二苯基膦）·二環戊二烯鐵]_氣化鈀（H)，添加 至1.61克（5.14毫莫耳）5-溴-2-[(第三-丁基-二甲基-矽烷基）_乙 100599 -76 - 200536516 炔基]-3-氟-咐啶與〇·9〇克（5.65毫莫耳）4-氯苯基硼酸在30毫升 1，4-一氧陸圜中之溶液内’並使混合物回流15分鐘。使反應 混合物於真空中蒸乾，並以Et〇Ac稀釋。將有機相以水與半 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中蒸乾。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，pE/DCM 1 :丨）。 產量：1.25克（理論值之70%)
C19H21ClFNSi (M= 345.913) 計算值：分子峰（M+H)+ : 346/348 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ ·· 346/348 (Cl) HPLC-MS : 8·83 分鐘（方法 B) 7.1d 5-(4-氯苯基）-2-乙炔基各氟^比啶 將L14克（3.61毫莫耳）TBAF，於室溫下，添加至⑶克（3.61 毫莫耳）2-[(第三-丁基-二曱基-石夕烷基）_乙炔基]_5•…氯苯 基）-3-氟-峨啶在30毫升DCM中之溶液内，並將混合物搜拌2 小日守將有機相以水洗丨條’以硫酸納脫水乾燥，及在直空 中蒸乾。將殘留物與PE —起攪拌，濾出沉澱物，以PE洗滌， 及在空氣中乾燥。 產量：0.72克（理論值之86%) C13H7C1FN(M= 231.653) 計算值：分子峰（M+H)+ : 232/234 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 232/234 (Cl) HPLC-MS : 5.81 分鐘（方法 Β) 7.1e 2-{4-[5-(4-氯苯基）各|^比啶-2-基乙炔基]-苯氧基}_乙醇 於氬大氣下，將14.8毫克（0.078毫莫耳）CuI添加至0.82克 100599 -77- 200536516 (3.11笔莫耳）2-(4-峨基-2-甲基-苯氧基）-乙醇、0.72克（2.11毫莫 耳）5-(4-氯苯基）-2-乙炔基-3-氟-吡啶、57毫克（0.078毫莫耳） [1，1 -雙-(二苯基膦）_二環戊二烯鐵]_氯化纪⑼及〇·86毫升（6.22 毫莫耳）三乙胺在20毫升THF中之溶液内，並將混合物於室 溫下攪拌16小時。將反應混合物與Et〇Ac合併，濾出沉澱物， 及以EtOAc洗滌。將濾液與有機洗滌溶液以5%氨水及水洗 _ 務’以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使粗產物藉管 .柱層析純化（矽膠，pE/Et〇Ac 1 : 1)。 產量：0.20克（理論值之18%) c2! Hi 5 C1FN02 (M= 367.800) 計算值：分子峰（M+H)+ : 368/370 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 368/370 (Cl) HPLC-MS : 5·94 分鐘（方法 Β) 7.1f甲烧磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基）-3-H定·2-基乙炔基]-苯氧 • 基}-乙酉旨 ® 於〇 C下，將63微升（0.810毫莫耳）氯化甲烷磺醯逐滴添加 至〇·20克（0.544毫莫耳）2-{4-[5-(4-氯苯基）-3-氟-吡啶-2-基乙炔 基]-苯氧基卜乙醇與0.11毫升（0·816毫莫耳）三乙胺在1〇毫升 DCM中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加 另外0.11毫升（0.816毫莫耳）三乙胺與63微升（〇 816毫莫耳）氯 化曱烷磺醯，並將混合物攪拌8小時。以DCM稀釋反應混 合物’將有機相以水與稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，及在真空中蒸乾。 產量：0·24克（理論值之99%) 100599 -78 - 200536516 c2 2 Hi 7 C1FN04 s (M= 445.892) 計算值：分子峰（M+H)+ : 446/448 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 446/448 (Cl) HPLC-MS : 6.19 分鐘（方法 B) 7.1g [(S)_l-(2-{4_[5-(4-氯苯基）_3-氟比咬-2-基乙炔基]-苯氧基卜 乙基）_四氫吡咯-2-基]-甲醇 _ 產物係類似實例l.lg，自甲烧石黃酸2-{4-[5-(4-氯苯基）-3-氟一 鲁咐唆-2-基乙炔基苯氧基}_乙酯（實例71f)與⑻小四氫吡咯 -2-基-甲醇開始而獲得。 產量：35毫克（理論值之43%) c2 6 H2 4 C1FN2 〇2 (M= 450.932) 計算值：分子峰（M+H)+ : 451/453 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 451/453 (Cl) HPLC-MS ·· 4.91 分鐘（方法 B) • 下列實例係自曱烷磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基&gt;3_氟-吡啶i基乙 鲁炔基]-苯氧基}-乙酯（實例7_lf)開始，以類似方式製成：
實例 -----' 產率（％) 實驗式 Ύη HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 7.2 Cn- 38 C24H20CIFN2O 407/409 [μ+η]+ 7.33(方法 F) 100599 -79- 200536516 7.3 〇、 ; * 75 C27H26C1FN202 465/467 [M+H]+ 4.69(方法 D) 7.4 H。次， 76 c28h26cifn2〇2 477/479 [M+H]+ 4.54(方法 D) 7.5 H0&quot;Y^ ★ 62 c27h26cifn2o2 465/467 [M+H]+ 4.42(方法 D) 7.6 HcXX * 82 c26h24cifn2o2 451/453 [M+H]+ 4.43(方法 D) 7.7 oh?h * 73 c27h26cifn2o3 481/483 [M+H]+ 5.24(方法 D) 7.8 OH F3〇-h ★ 60 C27H23C1F4N202 519/521 [M+H]+ 5.78(方法 D) 7.9 9、 HO令 19 C28H26C1FN202 477/479 [M+H]+ 5,55(方法 D)
實例8.1 [(S)-l-(2-{4_[5_(4-氯苯基）-3-氣-^比唆-2-基乙快基]-2-甲基-本氧 基}-乙基）-四氮1^比洛-2-基]-甲醇
8.1 a 2-(4-鐵基-2-曱基-本乳基）-乙醉 產物係以類似實例1.1a之方式製成。 產量：11.4克（理論值之96%) C9HuI02 (Μ- 278.087) 心值：0.40(矽膠，PE/EtOAc3: 2) 100599 -80- 200536516 8.1b 2-{4·[5-(4-氯苯基）-3-氟-峨啶-2-基乙炔基]_2_甲基澤氧基 乙醇 產物係類似實例7.le，自2_(4_碳基1甲基_苯氧基）_乙醇與 5-(4-氯苯基）-2-乙炔基-3-氟-峨啶開始而獲得。 產量：1.40克（理論值之68%) C2 2 Hi 7 C1FN02 (M= 381.827)
計算值：分子峰（M+H)+ : 382/384 (α) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 382/384 (Cl) HPLC-MS : 6.29 分鐘（方法 B) 8.1c曱烷磺酸2-{4-[5_(4-氯苯基）-3K啶基乙炔基]_2-甲基_ 苯氧基}-乙酉旨 產物係類似實例7.1f，自2-{4-[5-(4-氯苯基）各氟^比唆基乙 快基]-2-甲基-苯氧基卜乙醇開始而獲得。 產量：0.77克（理論值之46%) Q 3 Hi 9 CIFNO4 S (M= 459.918) 計算值：分子峰（M+H)+ : 460/462 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 460/462 (Cl) HPLOMS : 6·51 分鐘（方法B) 8.1d [(S)-l-(2-{4-[5-(4-氯苯基）各氟-ρ比啶-2-基乙炔基]—2-甲基-苯 氧基卜乙基）-四氫吡咯-2_基]-甲醇 產物係類似實例7.1g，自曱烷磺酸2-{4-〇(4-氯苯基）-3-氟-口比α疋-2-基乙快基]-2·曱基·苯氧基卜乙g旨與⑻四氫p比略基 -甲醇開始而獲得。 產量：36毫克（理論值之59%) 100599 -81 - 200536516 C2 7 H2 6 C1FN2 〇2 (M= 464.959) 計算值：分子峰（M+H)+ : 465/467 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 465/467 (Cl) HPLC-MS ·· 5.60 分鐘（方法 d)
下列實例係自甲烧績酸2-{4-[5-(4-氯苯基）-3-^ 比。定-2-基乙 炔基]-2-甲基-苯氧基}-乙酯（實例8_lc)開始，以類似方式製 成：
實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 8.2 〇、 c ★ 74 C28H28C1FN202 479/481 [M+H]+ 5.83(方法 D) 8.3 XX * 70 c28h28cifn2o 463/465 [M+H]+ 6.01 (方法 D) 8.4 69 c29h28cifn2o2 491/493 [M+H]+ 5.66(方法 D) 8.5 ηοΛ7 34 c29h28cifn2o2 491/493 [M+H]+ 5.79(方法 D) 8.6 OH h3c^F^1 ★ 78 c28h28cifn2o2 479/481 [M+H]+ 5.60(方法 D) 100599 -82- 200536516 實例9.1 [(S)-l-(2-{2-溴基-4·[5-(4-氯苯基）_3-氟比啶4基乙炔基]•苯氧 基}-乙基）-四氫峨哈-2-基]-甲醇
9.1a 2-(2-溴基-4-碘_苯氧基）-乙醇 產物係類似實例1.1a獲得。 產量：18·5克（理論值之52%)
Cg Hg BrI〇2 (Μ= 342.956)
Rf值：0.18(矽膠，PE/EtOAc4: 1) 9.1b 2-{2-溴基_4-[5-(4-氣苯基）-3-氟比啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜 乙醇 產物係類似實例7_le，自2-(2-溴基斗碘-苯氧基）-乙醇與5_(4_ 氣苯基）_2·乙炔基-3-氟-π比咬開始而製成。 產量：1.60克（理論值之82%) 〇2 14 BrClFN〇2 (M= 446.697) 計算值：分子峰（M+H)+ : 446/448/450 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 446/448/450 (BrCl) HPLC-MS : 6.38 分鐘（方法 B) 9.1c曱烷磺酸2-{2-溴基-4-[5-(4-氣苯基）各氟4啶冬基乙块基]_ 苯氧基}-乙酯 產物係類似實例7.1f，自2-{2-溴基斗[5-(4-氯笨基）-3_氟_峨咬 100599 -83- 200536516 -2-基乙快基]-本氧基卜乙開始而製成。 產量：1.00克（理論值之53%) C2 2 Hi 6 BrClFN04 S (M= 524.788) 計算值：分子峰（M+H)+ : 524/526/528 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 524/526/528 (BrCl) HPLC_MS : 6.58 分鐘（方法 B)
9.1d [(S)-l-(2-{2-溴基-4-[5-(4-氯苯基）-3-氟4啶-2-基乙炔基]-笨 氧基卜乙基）-四氫吡咯-2-基]-甲醇 產物係類似實例7.1g，自甲烷磺酸2-{2-溴基-4-[5-(4-氯笨 基）-3-氟-?比°定-2-基乙快基]-苯氧基}-乙S旨與（S)小四氫p比。各 基-曱醇開始而獲得。 產量：37毫克（理論值之61%) C2 6 H2 3 BrClFN2 02 (M= 529.828) 計算值··分子峰（M+H)+ : 529/531/533 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ ·· 529/531/533 (BrCl) HPLC-MS : 5.69 分鐘（方法 D) 下列實例係自甲烷磺酸2-{2-溴基-4-[5-(4-氯苯基）_3-氟_吨。定 冬基乙炔基]-苯氧基卜乙酯（實例9.1c)開始，以類似方式製 成：
100599 -84- 200536516 實例 R 產率 (%) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 9.2 9、 ho^7 17 C28H25BrClFN2〇2 555/557/559 [M+H]+ 5.88 (方法D) 9.3 〇、 * 63 C27H25BrClFN202 543/545/547 [M+H]+ 6.00 (方法D) 9.4 OH η3〇-ΡΊ ★ 64 C27H25BrClFN202 543/545/547 [M+H]+ 5.68 (方法D) 9.5 XX •k 55 C27H25BrClFN20 527/529/531 [M+H]+ 6.12 (方法D) 9.6 H〇^., 69 C28H25Bi*C1FN202 555/557/559 [M+H]+ 5.77 (方法D) 實例10.1
5-[5-(4-氣苯基）-4b唆-2-基乙快基]-l-[2-(4-甲基-六氮说咬-1-基）-乙基]-1H-啕唑
10.1a 2-(5-碘唑-1-基）-乙醇 產物係類似實例1.1a製成。 產量：1.70克（理論值之42%) C9H9IN20(M= 288.085) 100599 -85- 200536516 計算值：分子峰（M+H)+ : 289實測值：分子峰（m+H)+ : 289 10.1b 2-{5-[5-(4-氯苯基）-ρ比咬-2-基乙快基]卜坐-l-基}-乙醇 產物係類似實例7.1e，自2-(5-埃丨唾-1-基）·乙醇與5-(4-氯苯 基）-2-乙快基比咬開始而製成。 產量：1.60克（理論值之73%) C2 2 Hi 6 C1N3 Ο (Μ= 373.835)
計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 374/376 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ ·· 374/376 (Cl) 10.1c甲烧石頁酸2-{5-[5-(4-氣苯基）-?比σ定-2-基乙快基]唾-1_ 基卜乙酯 產物係類似實例7.1f，自2-{5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙块 基]TJ圭小基}•乙醇開始而製成。 產量：1.80克（理論值之77%) 。2 3 Hi 8 C1N3 03 S (M= 451.926) 計算值：分子峰（M+H)+ : 452/454 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 452/454 (Cl) HPLC-MS : 5.87 分鐘（方法 Β) lO.ld 5-[5-(4-氯笨基）-Ρ比啶-2-基乙炔基]小[2-(4-甲基-六氫吡咬 -1-基）-乙基]-1Η-Ή丨嗤 產物係類似實例7.1g，自甲烷磺酸2-{5-[5-(4-氯苯基）-吡变 -2-基乙炔基]-啕唑-1-基卜乙酯與4-甲基六氫吡啶開始而獲 得。 產量：78毫克（理論值之78%) 8 7 CIN4 (M= 454.994) 100599 -86- 200536516 計算值：分子峰（M+H)+ : 455/457 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 455/457 (Cl) HPLC-MS : 5.53 分鐘（方法 D) •下列實例係自甲烷磺酸2-{5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔 基丨唑小基}-乙酯（實例10.1c)開始，以類似方式製成： 實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 10.2 ; * HO&gt; 92 C27H25C1N40 457/459 [M+H]+ 5.16 (方法D) 10.3 C h3c〆 )H * 77 c28h27cin4o 470/472 [M+H]+ 5.17 (方法D) 10.4 9； 35 C29H29C1N4 469/471 [M+H]+ 5.54 (方法D) 實例11.1
5-(4-氣苯基）-2-{4-[2-(4-曱基-六氫吡啶-1-基）-乙氧基]-3-乙烯基- 苯基乙炔基}-吡啶 100599 -8' 200536516
11.1a 2-(2-經基-乙氧基）-5-峨-苯甲酸 於氬大氣下，將0.91克（4.80毫莫耳）Qil、14.37克（95.89毫 莫耳）Nal及6.13毫升（57.53毫莫耳）N，N，_二甲基·乙烷]义二 胺，添加至11.75克（47.945毫莫耳）5-漠基-2-(2-羥基-乙氧基）- 苯甲醛在50毫升1，4-二氧陸圜中之溶液内，並將混合物於11〇 C下撥拌16小時。添加另外6.13毫升（57·53毫莫耳）N，N，-二甲 基-乙烷-1，2-二胺，並將混合物於11〇它下攪拌8小時。使反應 混合物冷卻至室温，以12%HC1水溶液酸化，及攪拌3〇分鐘。 以EtOAc徹底卒取水相，將有機相以稀氨水溶液與水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中蒸乾。 產量：9.78克（理論值之52%) C9H9IO3 (M= 292.070) 計算值：分子峰（M+H)+ : 292實測值··分子峰（M+H)^ 292 11.1b 2-(4-破基-2-乙浠基-苯氧基）_乙醇 於氬大氣下，將6.85毫升（17.12毫莫耳）n_BuLi(2.5M，在己 烷中），於0°C下，添加至6.36克（17.80毫莫耳）溴化甲基_三苯 基鱗在無水THF中之溶液内，並將混合物於〇t：下攪拌15分 鐘。添加2.00克（6·85毫莫耳）5-漠基_2_(2_羥基-乙氧基）·苯甲 醛，並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加飽和氯化銨水 溶液，並以EtOAc徹底萃取水相。使粗產物藉管柱層析純化 100599 -88 - 200536516 (矽膠，PE/EtOAc 3 : 2)。 產量：0.53克（理論值之27%) C10HuIO2 (M= 290.098) 計算值：分子峰（M+H)+ : 291實測值：分子峰（M+H)+ ·· 291 Rf 值：0.23(矽膠，PE/EtOAc 3 : 2)
11 · 1 c 2- {4-[5-(4-氯苯基)-吡啶-2-基乙炔基]-2-乙烯基-苯氧基}-乙醇 產物係類似實例7.1e，自2-(4-碘基_2_乙烯基-苯氧基）-乙醇 與5-(4-氣苯基）-2-乙炔基^比唆開始而獲得。 產量：0.66克（理論值之96%) C2 3 Hi 8 C1N02 (M= 375.847) 計算值：分子峰（M+H)+ : 376/378 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 376/378 (Cl) HPLC-MS : 6.21 分鐘（方法 B) ll_ld甲烷確酸2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡唆-2-基乙炔基]-2-乙烯基- 苯氧基}-乙酯 產物係類似實例7.1f，自2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔 基]-2-乙烯基-苯氧基卜乙醇開始而獲得。 產量·· 0.23克（理論值之29%) C24H2 〇 C1N04 S (M= 453.939) 計算值：分子峰(M+H)+ : 454/456 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 454/456 (Cl) HPLC-MS : 6.40 分鐘（方法 B) ll.le 5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4·甲基-六氮外ti 11定-1-基）-乙氧基]-3-乙 烯基-苯基乙炔基}-吡啶 100599 •89- 200536516 產物係類似實例7.1g，自2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔 基]-2-乙坤基-苯氧基}-乙基甲烧石黃酸醋與4-甲基-六氮批σ定開 始而獲得。 產量：40毫克（理論值之72%) C2 9 H2 9 C1N2 Ο (Μ= 457.006) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 457/459 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ ·· 457/459 (Cl) HPLC-MS : 6·06 分鐘（方法 A) 下列貫例係自甲烧績酸2-{4-[5-(4-氣苯基）-?比唆-2-基乙快 基]-2-乙烯基-苯氧基}-乙酯（實例ll.ld)開始，以類似方式製 成：
實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 11.2 OH 35 C29H29CIN2O2 473/475 [M+H]+ 5.68 (方法A) 11.3 HO〆、 72 C28H27CIN2O2 459/461 [M+H]+ 5.67 (方法A) 11.4 16 c30h31cin2o 471/473 [M+H]+ 6.64 (方法A) 100599 -90- 200536516 實例12.1 5-(4-氯苯基）-2-{3-異丙烯基-4-[2-(4-甲基-六氫吡啶小基）-乙氧 基]-苯基乙块基比σ定
_ 12.1a 1-[5-溴基-2-(2-經基-乙氧基）_苯基]-乙酉同 g 產物係類似實例1.1a，自1-(5-溴基-2-羥基-苯基）-乙酮開始 而製成。 產量：7.30克（理論值之30%) C10HnBrO3 (M= 259.097) 計算值：分子峰（M+H)+ : 259/261 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 259/261 (Br)
Rf值：0.25(矽膠，PE/EtOAcl : 1) Φ 12.lbH2-(2-羥基-乙氧基）-5-碘苯基]-乙酮 # 產物係類似實例11.1a，自1-[5-溴基-2-(2-羥基-乙氧基）-苯 基]-乙酮開始而製成。 產量：7.50克（理論值之87%)
Ci〇HnI03 (M= 306.097) 計算值··分子峰（M+H)+ : 307實測值：分子峰（M+H)+ : 307 HPLC-MS · 4.79 分鐘（方法 B) 12.1c 2-(4-蛾基-2-異丙稀基-苯氧基）-乙醇 產物係類似實例11.1b，自1-[2-(2-羥基-乙氧基）-5-蛾苯基]- K 0599 -91 - 200536516 而製成。 乙酮開始，並使用第三-丁醇鉀作為於 產量：2·5〇克（理論值之43%) C11 Hi 3 Ι〇2(Μ-304.124) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 305 實測值：分子聲（Μ+Η)+ ·· 305 HPLC-MS : 5.65 分鐘（方法 Β) 乙块基]_2_異丙烯基-苯氧
12·Μ2-{4-[5-(4_氯苯基）_吡啶 _2_基 基}-乙醇 產物係類似實例7.1e，自2-(木诚其？思二&amp; # ^ 1碾基1異丙烯基-苯氧基）-乙 醇與5-(4-氯苯基）-2-乙炔基比啶開始而製成。 產量：1.00克（理論值之60%) c2 4 H2 〇 C1N02 (M= 389.874) 計算值··分子峰（M+H)+ : 390/392 (Cl；) 貫測值：分子峰（Μ+Η)+ : 390/392 (Cl)
Rf值：0.30(矽膠，PE/EtOAcl ·· 1) 12.1e甲烧磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基 &gt;吡啶-2_基乙炔基]1異丙歸 基-苯氧基卜乙酉旨 產物係類似實例7.1f，自2_{4-[5_(4_氯苯基）-吡啶冬基乙块 基]-2-異丙烯基-苯氧基卜乙醇開始而製成。 產量：0.95克（理論值之79%) c2 5 H2 2 C1N04 S (M= 467.965) 計算值：分子峰（M+H)+ : 468/470 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 468/470 (Cl)
Rf值：0.95(矽膠，DCM/MeOH9: 1) 100599 -92- 200536516 12.1f5-(4-氯苯基）-2-{3-異丙烯基-4-[2-(4-甲基-六氫吡啶小基）-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶 產物係類似實例7.1g，自甲烷磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶 -2-基乙炔基]-2-異丙烯基-苯氧基卜乙酯與4-甲基-六氫吡啶開 始而製成。 產量：53毫克（理論值之75%) C3 〇H31C1N2 Ο (Μ- 471.033)
計算值：分子峰(Μ+Η)+ : 471/473 (C1) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 471/473 (Cl) HPLC-MS : 6.15 分鐘（方法 D) 下列實例係自甲烧石黃酸2-{4-[5-(4-氣苯基）-7比。定-2-基乙快 基]-2-異丙烯基-苯氧基}-乙酯（實例12.1f)開始，以類似方式 製成·
實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 12.2 &lt; H〇&gt; X * 83 C29H29CIN2O2 473/475 [M+H]+ 5.80 (方法D) 12.3 C h3c〆 )H 82 C30H31CIN2O2 487/489 [M+H]+ 5.80 (方法D) 100599 -93 - 200536516 12.4 * 30 C31H33CIN2O 485/487 [M+H]+ 6.30 (方法D) 12.5 OH P3C^1 53 C33H28CIF3N2O2 541/543 [M+H]+ 6.15 (方法D) 實例13.1
l-{5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-[2_(4-甲基-六氫吡啶-1· 基）-乙氧基]-笨基}-乙酉同
13.1a 1-[5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-羥基-乙氧基）-苯 基]-乙酮 產物係類似貫例7.1e ’自1-[2-(2-控基-乙氧基）-5-蛾苯基]-乙 酮與5-(4-氣苯基）-2-乙炔基-吡啶開始而製成。
產量：0.90克（理論值之70%) C23H18ClN〇3 (Μ-391.847) 計算值··分子峰（Μ+Η)+ ·· 392/394 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 392/394 (Cl)
Rf值：0.55(矽膠，DCM/MeOH9: 1) 13.1b曱烷磺酸2-{2-乙醯基-4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]- 苯乳基}-乙酉旨 產物係類似實例7.1f，自1-[5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔 基]-2-(2·羥基-乙氧基）-苯基]-乙酮開始而製成。 產量：0.90克（理論值之83%) 100599 -94- 200536516 C2 4 H2 〇 C1N05 S (M= 469.938) 計算值：分子峰（M+H)+ : 470/472 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 470/472 (Cl)
Rf值：0.65(矽膠，DCM/MeOH9: 1) 13.1c l-{5-[5-(4-氣本基）-峨°定-2-基乙快基]-2-[2-(4-甲基-六鼠外匕 。定-1-基乙氧基]本基}-乙嗣
產物係類似實例7.1g，自甲烷磺酸2-{2-乙醯基-4-[5-(4-氯苯 基）-^咬-2-基乙快基]-本氧基}-乙S旨與4-甲基-六鼠ρ比ϋ定開始 而製成。 產量：0.40克（理論值之88%) C2 9 H2 9 C1N2 〇2 (M= 473.006) 計算值：分子峰（M+H)+ : 473/375 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 473/475 (Cl)
Rf值·· 0.30(矽膠，DCM/MeOH9: 1)
下列實例係自曱烷磺酸2-{2-乙醯基·4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙酯（實例13.1b)開始，以類似方式製成：
實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 13.2 HO〆 54 C28H27C1N203 475/477 [M+H]+ 4.92 (方法B) 100599 -95 - 200536516 13.3 ( h3c〆 55 C29H29C1N203 489/491 [M+H]+ 4.88 (方法B) 13.4 -hi * 30 C30H31CIN2O2 487/489 [M+H]+ 5.79 (方法D) 13.5 C F, )H * 60 C29H26aF3N203 543/545 [M+H]+ 5.70 (方法D) 實例14.1
5-[5-(4-氣苯基）-说唆-2-基乙快基]-2-[2-(4-甲基-六氮ρ比^定-1-基）_ 乙氧基]-苯甲醛-0-甲基-月亏
14.la 5-[5-(4-氣苯基)-1?比°定-2-基乙快基]-2-(2-經基-乙氧基)-苯甲酸 產物係類似貫例7.1e ’自2-(2-經基-乙氧基）-5-峨-苯甲酸與 5-(4-氯苯基）-2-乙炔基-吡啶開始而製成。 產量：5.53克（理論值之86%) C22H16C1N03 (M= 377.820) 計算值：分子峰(M+H)+ : 378/380 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 378/380 (Cl) HPLC-MS : 5_79 分鐘（方法 B) 14.1b曱烷磺酸2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-曱醯基 苯氧基}-乙酯 產物係類似實例7.1f，自5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔 100599 •96- 200536516 基]-2-(2_羥基-乙氧基）_苯甲醛開始而製成。 產量：3.40克（理論值之50%) ^2 3^! 8C1N05 S (M= 455.911) 計算值：分子峰（M+H)+ : 456/458 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 456/458 (Cl) HPLC-MS : 6.05 分鐘（方法 B)
14.1c 5-[5-(4-氣苯基）-吡啶_2_基乙炔基]-2-[2-(4-甲基-六氫吡啶 -1-基）-乙氧基]-苯甲酸 產物係類似實例7.1g，自甲烷磺酸2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶 -2-基乙炔基]-2-甲醯基苯氧基}_乙酯與4-甲基-六氫吡啶開始 而製成。 產量：186毫克（理論值之62%) 8 H2 7 C1N2 02 (M= 458.979) 計算值：分子峰（M+H)+ : 459/461 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 459/461 (Cl) HPLC-MS : 5.45 分鐘（方法 B) 下列中間產物係自曱烷磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶丨基乙 炔基]-2-甲醯基苯氧基卜乙酯（實例141b)開始，以類似方式製 成：
R
CI 100599 -97- 200536516 實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 14.2c 〇、 : * HO〆 86 C27H25C1N203 461/463 [M+H]+ 7.47 (方法B) 14.3c H〇 丫^ 66 C27H25C1N203 461/463 [M+H]+ 4.86 (方法B) 14.4c ςχ. 92 C29H29C1N202 473/475 [M+H]+ 5.48 (方法D) 14.5c Λ * 48 C29H29C1N202 473/475 [M+H]+ 5.60 (方法B) 14.6c 〇、 ★ 37 C26H23C1N202 431/433 [M+H]+ 4.90 (方法B)
14.1d 5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(4-甲基-六氫吡啶 -1-基）-乙氧基]-本甲-0-曱基-月亏 將22毫克（0.257毫莫耳）0-甲基-羥胺-鹽酸鹽與36微升 (0.257毫莫耳）三乙胺，添加至85毫克（0.185毫莫耳）5-[5-(4-氯 苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙氧基]-苯曱醛（實例14.1c)在2毫升乙腈/EtOH (1 : 1)中之溶液内，並 將混合物於75°C下攪拌16小時。將反應混合物以水稀釋， 並以DCM徹底萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾 燥，並於真空中蒸乾。 產量：40毫克（理論值之44%) C2 9 H3 〇 C1N3 〇2 (M= 488.020) 計算值：分子峰（M+H)+ : 488/490 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 488/490 (Cl) 100599 -98- 200536516 HPLC-MS : 6·04 分鐘（方法 A) 下列實例係以類似方式製成：
實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 14.2 (得自 14.2c) 9、 HO&gt; 92 C28H28CIN3O3 490/492 [Μ+Η]+ 5.04 (方法A) 14.3 (得自 14.3c) ΗΟγ^ ★ 14 C28H28CIN3O3 490/492 [Μ+Η]+ 5.60 (方法A) 14.4 (得自 14.4c) ςχ. 26 C30H32CIN3O2 502/504 [Μ+Η]+ 6.04 (方法A) 14.5 (得自 14.5c) Λ * 31 C30H32CIN3O2 502/504 [Μ+Η]+ 6.19 (方法A) 實例15.1 -[5-(4-鼠本基）-峨唆-2-基乙快基]-2-[2-(4-甲基-六氮说°定-1-基）-乙氧基]-苯甲醛-月亏
產物係類似實例14.1d，自5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔 基&gt;2-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙氧基]-苯甲醛（實例14.1c)與 100599 -99- 200536516 羥胺開始而獲得。 產量：40毫克（理論值之46%) C2 8 H28C1N302(M= 473.994) 計算值：分子峰（M+H)+ : 474/476 (Cl)實測值··分子峰 (M+H)+ ： 474/476 (Cl) HPLC-MS : 5·68 分鐘（方法 A) 下列實例係以類似方式製成：
實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 15.2 (得自 14.2c) 〇、 ; * HO^ 54 C27H26C1N303 476/478 [M+H]+ 6.31 (方法A) 15.3 (得自 14.3c) H〇p * 10 C27H26C1N303 476/478 [M+H]+ 5.23 (方法A) 15.4 (得自 14.4c) 30 C29H30C1N3O2 488/490 [M+H]+ 5.67 (方法A) 15.5 (得自 14.5c) * 28 C29H30C1N3O2 488/490 [M+H]+ 5.85 (方法A) 實例16.1 臭基-5-(4-氣苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六鼠晚σ定-1-基）-乙氧基]-本 基乙快基}-0比。定 100599 -100- 200536516
16.1a 5-(4-氣苯基）-3-破基-p比σ定醇 於氬大氣下，將22.10克（ΐ〇〇·91毫莫耳）5-溴基各硝基^比啶 -2-醇、23.46克（150.00 t莫耳）4-氣苯基棚酸、〇·73克（1·〇〇毫莫 耳）雙-(二苯膦）-二環戊二烯鐵]-氯化鈀（Η)及2〇〇毫升2 Ν碳 酸鈉水溶液在400毫升丙酮中之混合物，於仞艽下攪拌16小 時’然後’在真空中蒸乾。使水相以16〇毫升1 Μ擰檬酸溶 液中和，並以EtOAc與少量之MeOH徹底萃取。使合併之有 機相以石瓜I鎮脫水乾燥’並於真空中蒸乾。將殘留物以少 量EtOAc研製，濾出沉澱物，及乾燥。 產量·· 9.70克（理論值之22%)
Cx 2 H7 C1N2 〇3 (M~ 250.638) 計算值：分子峰(M-Η)- : 249/251 (Cl) 實測值：分子峰（M-H)- : 249/251 (Cl) HPLC-MS : 6.83 分鐘（方法 A) 16.1b 2-溴基-5-(4-氯苯基）-3_确基^比啶 將13.20克（93.00毫莫耳）五氧化二磷，添加至9 7〇克（38·7〇 笔莫耳）5_(4β氯苯基）各硝基-峨啶-2-醇與14.51克（45.00毫莫 耳）四丁基〉臭化銨在1〇〇毫升甲苯中之溶液内，並將混合物 於95 C下搜拌ι·5小時。傾析有機相，並將殘留物以曱苯洗 1 2χ。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥，及在真空中蒸乾。 100599 -101 - 200536516 產量：4·90克（理論值之40%) C{! H6BrClN2 〇2 (M= 313.534) 計算值：分子峰（M+H)+ : 313/315/317 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 313/315/317(BrCl) HPLC-MS : 6·01 分鐘（方法 B) 16.1c 2·&gt;臭基-5-(4-氣苯基）-1?比咬-3-基胺
使5.60克（17.861毫莫耳）2-溴基-5-(4-氯苯基）-3-硝基-吡啶、 20.31克（90.00毫莫耳）氯化錫（II)及18.90克（225.00毫莫耳）碳 酸氫鈉在300毫升冰醋酸中之混合物回流30小時，然後，冷 卻至室溫，及過濾。使濾液於真空中蒸乾，並以少量DCM 研製。濾出沉澱物，並於真空中乾燥。 產量：3.50克（理論值之69%)
CnH8BrClN2 (M= 283.551) 計算值：分子峰（M+H)+ : 283/285/287 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 283/285/287 (BrCl) HPLC-MS : 5.45 分鐘（方法 B) 16.1d 2,3-二 &gt;臭基-5-(4-氣苯基）-ρ比σ定 將0.33克（4.85毫莫耳）亞硝酸鈉在1.9毫升水中之溶液，於 0°C下，添加至1.25克（4.41毫莫耳）2·溴基-5-(4-氯苯基）-吡啶-3-基胺在9.90毫升（88.16毫莫耳）48% HBr水溶液與9.90毫升水 中之懸浮液内，並激烈攪拌，及於ot下再攪拌10分鐘。接 著，添加0.95克（6.61毫莫耳）CuBr在3.47毫升48% -iger HBr水溶 液中之溶液，並將混合物於60t下攪拌1小時。將反應混合 物以水稀釋，並以Et〇Ac徹底萃取。將合併之有機萃液以飽 100599 -102- 200536516 和碳酸氫鈉水溶液與水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真 空中蒸乾。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，PE/DCM 1 : 1)。 產量：1.00克（理論值之65%) C2! H6 Br2 C1N (M= 347.433) 計算值：分子峰（M+H)+ : 346/348/350/352 (2Βι€1) 實測值：分子峰（M+H)+ : 346/348/350/352 (2BrCl) 16.le 3-、/臭基-5-(4-氣苯基）-2-二甲基砍烧基乙快基比唆
產物係類似實例7.1b，自2,3-二溴基_5-(4-氣苯基）-吡啶與三 甲基矽烷基乙炔開始而製成。 產量：1·〇〇克（理論值之95%)
Cl6Hl5 BrCINSi (M= 364.739) 計算值：分子峰（M+H)+ : 364/366/368 (Βι€1) 實測值：分子峰（M+H)+ : 364/366/368 (Βι€1) 16.If 3-&gt;臭基-5-(4-氣苯基）-2-乙快基-?比。定 產物係類似實例7.1d，自3-溴基-5-(4-氯苯基）-2-三曱基矽烷 基乙炔基-吡啶開始而製成。 產量·· 0.44克（理論值之55%) C13H7BrClN (Μ- 292.558) 計算值：分子峰(Μ+Η)+ : 292/294/296 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 292/294/296 (BrCl) HPLC-MS : 6·21 分鐘（方法 B) 16.1g 2-{4-[3-&gt;臭基-5-(4-氯苯基）^比。定-2-基乙快基]-苯氧基}-乙醇 產物係類似實例7.1e，自3-溴基-5-(4-氯苯基）-2-乙炔基-吡啶 與2-(4-碘-苯氧基）-乙醇開始而製成。 100599 • 103 - 200536516 產量：〇·18克（理論值之28%) C2 ! Hi 5 BrClN02 (Μ- 428.706) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 428/430/432 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 428/430/432 (BrCl) 16·Πι甲烷磺酸2-{4-[3-溴基-5·(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯 氧基}-乙酯
產物係類似實例7.1f，自2-{4-[3-溴基_5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙醇開姶而獲得。 產量：〇·17克（理論值之80%) C2 2 Hi 7 BrClN〇4 S (M= 506.797) 計算值：分子峰（M+H)+ : 506/508/510 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 506/508/510 (Bi€l) HPLC-MS : 6.58 分鐘（方法 B) 16.1i 3-溴基-5-(4-氣苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙氧 基]-苯基乙炔基}-吡啶 產物係類似實例7.1g，自甲烷磺酸2-{4-[3-溴基-5-(4-氣苯 基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙酯與4-甲基六氫吡啶開始 而獲得。 產量：〇·15克（理論值之88%) C2 7 H2 6 BrClN2 Ο (Μ= 509.865) 計算值··分子峰(Μ+Η)+ : 509/511/513 (BrCl) 實測值：分子峰(M+H)+ : 509/511/513 (BrCl) HPLC-MS : 6.11 分鐘（方法 A) 100599 -104- 200536516 實例17.1 5-(4-氯苯基）-3-甲基-2-{4-[2-(4-甲基_六氫p比唆-1-基）-乙氧基]_苯 基乙快基}-外1：咬
將2·5毫升2 Μ碳酸鈉水溶液與15毫克（0.013毫莫耳）肆_三 苯基磷烷-鈀，於氬氣下，添加至130毫克（0.255毫莫耳）3-溪 基-5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫ρ比π定_ι_基）_乙氧基]-苯基 乙炔基卜峨σ定與18.9愛：克（0.306毫莫耳）甲基棚酸在5毫升Μ· 二氧陸圜中之懸浮液内，並使混合物回流5小時。添加另外 18·9毫克（0.306毫莫耳）曱基硼酸，並使混合物再一次回流2 小時。以EtOAc徹底萃取反應混合物，將合併之有機相以飽 和碳酸氩鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中 蒸乾。使殘留物藉HPLC-MS純化（對稱性C18，梯度液為水 中之0.15%甲酸/乙腈10/90— 50/50Wv)，並使產物溶離份束 乾。 產物溶離份1 : 產量：12毫克（理論值之11%) c2 8 H2 9 C1N2 Ο (Μ= 444.995) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 445/447 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 445/447 (Cl) HPLC-MS : 4.00 分鐘（方法 E) 100599 -105- 200536516 實例18.1 3-甲基-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶小基^乙氧基]_苯基乙炔基卜5_ 對-甲苯基-吡啶
產物係以實例17.1中之副產物獲得，並以產物溶離份2單 離： 產量：1.5毫克（理論值之1%) C2 9 Η32Ν20(Μ= 424.577) 計算值：分子峰（M+H)+ : 425 實測值：分子峰（M+H)+ : 425 HPLC-MS : 3.73 分鐘（方法 E) 膏例19.1 5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫ρ比η定_ι·基）_乙氧基]_苯基乙快 基}-被唆-3-基胺
19.1a 1-[2-(4-峨-苯氧基）-乙基]-4-曱基-六氫峨π定 將1.55克（52.50毫莫耳）4_埃酚、8.50克（52_57毫莫耳）1-(2_氣_ 乙基）-4-曱基-六氫峨。定及14.51克（105.00毫莫耳）碳酸钟在2〇〇 毫升DMF中之懸浮液，於80°C下攪拌6小時，使反應混合物 100599 -106- 200536516 冷卻至室溫，過濾，及使濾液於真空中蒸乾。使殘留物溶 於EtOAc中，將有機相以2MNaOH水溶液洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，及在真空中蒸乾。使粗產物藉管柱層析純化（矽膠， 梯度液為 EtOAc/MeOH/飽和氨水 1〇〇 : 〇 : 〇— 95 : 5 : 〇 5)。 產量：12.90克（理論值之71%)
Ci4H2〇INO (M= 345.219)
計算值：分子峰（M+H)+ : 346實測值：分子峰（M+H)+ : 346
Rf 值：0.30(矽膠，DCM/MeOH/飽和氨水 95: 5: 0.5) 19.1b 5-(4-氣苯基）-2-三甲基矽烷基乙炔基_吡啶士基胺 產物係類似實例7.1b，自2-溴基-5-(4-氣苯基）_吡啶各基胺 (實例16.1c)與三甲基矽烷基乙炔開始而獲得。 產量：1·09克（理論值之51%) 6 Hi 7 C1N2 Si (M= 300.858) 計算值：分子峰（M+H)+ : 301/303 (Cl) 實測值：分子峰(M+H)+ : 301/303 (Cl) 19.1c 5-(4-氯苯基）-2-乙炔基-吡啶-3-基胺 產物係類似實例7.1d，自5-(4-氣苯基）-2-三曱基矽烷基乙炔 基-峨啶-3-基胺開始而製成。 產量：0.45 (定量產率） C13H9C1N2(M= 228.677) 計算值：分子峰（M+H)+ : 229/231 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 229/231 (Cl) HPLC-MS : 4.93 分鐘（方法 Β) 19.1d 5-(4-氣苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙氧基]_苯基 100599 -107- 200536516 乙快基比°定-3-基胺 產物係類似實例7.1e，自5-(4-氯苯基）-2-乙炔基-峨啶-3-基胺 與1-[2-(4-碘-苯氧基）-乙基]-4-甲基·六氫吡啶開始而製成。 產量：0_63 (理論值之75%) C2 7 H2 8 C1N3 Ο (Μ= 445.984) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 446/448 (Cl)
實測值：分子峰（M+H)+ : 446/448 (Cl) HPLC_MS ·· 5.05 分鐘（方法 D) 實例20.1 {4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-曱基-苯基}·[2_(4-甲基-六 氫吡啶-1-基）-乙基]-胺
20.1&amp;(4-溴基-2-甲基-苯基）_[2-(4-甲基-六氫吡11定_1-基）_乙基]_胺 於氬氣下，將5.00克（35.00毫莫耳）2_(4·甲基_六氫吡啶+ 基）-乙胺添加至10.39克（35.00毫莫耳）4_漠基+碘基·2_曱基_ 苯、0.33克（1.75毫莫耳）CuI、30·〇克（141.〇〇毫莫耳）磷酸鉀及 4.34克⑽G毫莫耳）乙二醇在35毫升異丙醇中之⑥合物内， 並使混合物回流15小時。使反應混合物在真空中蒸乾，並 使殘留物溶於EtQAe中。將有機相以5%氨水洗滌’，、以硫酸 鎮脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使粗產物藉管柱層析純化 (矽膠，EtOAc)。 100599 -108- 200536516 產量：1·20克（理論值之ιι〇/0)
Ci 5H23BrN2(M= 311.261) 計算值：分子峰（M+H)+ : 311/313 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ ·· 311/313 (Br) HPLC-MS ·· 4·24 分鐘（方法 B)
20.1b (4-硬基-2-甲基-苯基）-[2-(4-甲基·六氫吡啶-i_基）_乙基]-胺 於氬氣下，將73毫克（0.386毫莫耳）Cul、1.16克（7.71毫莫 耳）Nal及Ν,Ν’-工甲基乙烧-1，2-二胺，添加至ι·2〇克（3·86毫莫 耳）(4-&gt;臭基-2-甲基-苯基）-[2-(4_甲基-六氫π比唆_1_基）_乙基]_胺在 3.9毫升1，4-二氧陸圜中之溶液内，並將混合物於η〇ι下擾 拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以Et〇Ac稀釋。將 有機相以10%氨水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中 蒸乾。 產量：1.22克（理論值之88%)
Ci 5 3 IN〗(M= 358.261) 計算值：分子峰（M+H)+ : 359 實測值：分子峰（M+H)+ : 359 HPLC-MS : 6.24 分鐘（方法 A) 20.1C {4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯基}·[2-(4-甲 基-六鼠ρ比ϋ定-1-基）-乙基]-胺 產物係類似實例7.1e，自（4-埃基-2-甲基-苯基）-〇(4-甲基_ 六氫吡啶-1-基）-乙基]-胺與5-(4-氯苯基）-2-乙炔基-吡啶開始而 製成。 產量：60毫克（理論值之20%) 100599 -109 - 200536516 8 H3 〇 C1N3 (M^ 444.011) 計算值：分子峰（M+H)+ : 444/446 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 444/446 (Cl) HPLC-MS ·· 5.53 分鐘（方法 B)
實例2U
3-氯基_5-(4_氣苯基）-2-{4-[2-(4-甲基六氫吡啶小基）_乙氧基]-苯 基乙快基}-P比σ定
21_la 2-&gt;臭基-3-氣基-5-(4-氯苯基）-p比σ定 產物係類似實例16.1d，自2-溴基-5-(4-氯苯基）-吡啶-3-基胺 開始而獲得。 產量：0.54克（理論值之51%)
CnH6BrCl2N(M= 302.981) 計算值··分子峰（M+H)+ : 301/303/305/307 (Br2Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 301/303/305/307 (Br2Cl) HPLC-MS ·· 6.64 分鐘（方法 B) 21.1b 3-氣基-5-(4-氯苯基）-2-三甲基矽烷基乙炔基^比啶 產物係類似實例7.1b，自2-溴基-3-氯基-5-(4-氯苯基）-吡啶 與三甲基矽烷基乙炔開始而獲得。 產量：〇·57克（定量產率） C16H15Cl2NSi (Μ-320.288) 100599 -110- 200536516 計算值··分子峰（M+H)+ : 320/322/324 (2C1) 實測值：分子峰（M+H)+ : 320/322/324 (2C1) HPLC-MS : 8·02 分鐘（方法 B) 21.1c 3-氯基-5-(4-氯苯基）-2-乙快基。定 產物係類似實例7.1d，自3-氣基-5-(4-氯苯基）-2-三甲基矽烷 基乙炔基-吡啶開始而獲得。
產量：0.40克（理論值之91%) C13H7C12N(M= 248.107) 計算值：分子峰（M+H)+ : 247/249/251 (2C1) 實測值：分子峰（M+H)+ : 247/249/251 (2C1) 21 _Id 2-{4-[3-氣基-5-(4-氣苯基比σ定-2-基乙快基]-苯乳基}-乙醇 產物係類似實例7.1e，自3-氣基-5-(4-氣苯基）-2-乙炔基4啶 與2-(4-碘-苯氧基 &gt; 乙醇開始而製成。 產量：0.48克（理論值之66%) C2 ! Hi 5 C12N02 (Μ- 384.255) 計算值：分子峰(Μ+Η)+ ·· 384/386/388 (2C1) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 384/386/388 (2C1) HPLC-MS : 6.24 分鐘（方法 Β) 21.1e 2-{4-[3-氣基-5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜曱 烷磺酸乙酯 產物係類似實例7.If，自2-{4-[3-氯基-5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-笨氧基}-乙醇開始而獲得。 產量·· 0·36克（理論值之73%) C2 2 Hi 7 Cl2 N〇4 S (M= 462.346) 100599 -Ill - 200536516 計算值：分子峰（M+H)+ : 462/464/466 (2C1) 實測值：分子峰（M+H)+ : 462/464/466 (2C1) 21.1f3-氣基-5-(4-氯苯基）-2-{4·[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙氧 基]-苯基乙炔基}-吡啶 產物係類似實例7.1g，自甲烷磺酸2-{4-[3-氯基-5-(4-氯苯 基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙酯與4-甲基·六氫吡啶開始 而獲得。
產量：70毫克（理論值之58%) C2 7 H2 6 Cl2 Ν2 Ο (M= 465.414) 計算值：分子峰（M+H)+ : 465/467/469 (2C1) 實測值：分子峰（M+H)+ : 465/467/469 (2C1) HPLC-MS : 5.99 分鐘（方法 D) 下列實例係自甲烷磺酸2-{4-[3·氯基-5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基 乙炔基]-苯氧基}-乙酯（實例21.1e)開始，以類似方式製成：
實例 R 產率 (%) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 21.2 9、. H〇&gt; 41 C26H24C12N202 467/469/471 [M+H]+ 5.66 (方法D) 21.3 ( h3〆 〕H ★ 72 C27H26C12N202 481/483/485 [M+H]+ 5.65 (方法D) 100590 -112- 200536516 實例22.1 5-(4-氯苯基）-2-[2-(4-甲基-六氩吡啶-1-基甲基）·苯并[b]嘧吩-5- 基乙炔基]-吡咬
22.1a 5-破-苯并[b]p塞吩-2-魏酸曱@旨 於氬大氣下，將0.35克（1.84毫莫耳）Qil、5.53克（36.88毫莫 耳）Nal及0.39毫升（3.67毫莫耳）N，N，-二甲基乙二胺，添加至 5.0克（18.4毫莫耳）5-溴-苯并[b]嘧吩-2-羧酸甲酯在18毫升1，4-二氧陸圜中之溶液内’並在以氬再一次沖洗後，將反應混 合物加熱至110°C過夜。於冷卻後，將反應混合物與30%氨 水及水合併，以EtOAc徹底萃取，將合併之有機相以水洗滌 兩次’及以MgS〇4脫水乾燥。於乾燥劑與溶劑已被脫除後， 將殘留物以DIPE與MTBE研製，抽吸過濾，及在空氣中乾燥。 產量·· 3.4克（理論值之58%) C10H7IO2S(M=318.132) 計算值：分子峰（M)+ : 318實測值：分子峰(m)+ : 318 HPLC-MS : 6.4 分鐘（方法 B) 22.1b 5-[5-(4-氯苯基）-吡啶_2_基乙炔基]_苯并阳]嘧吩_2_羧酸曱酯 於氬大氣下’將3.7毫升（26.72毫莫耳）三乙胺添加至3.4克 (10.69毫莫耳）5-破-笨并[b]嘧吩_2_羧酸曱酯與2.48克（10.69毫 100599 113- 200536516 莫耳）5-(4-氯苯基）-2-乙炔基-吡啶在20毫升THF中之溶液内， 並將反應混合物抽氣三次，及於各情況中，以氬充氣。然 後，添加195毫克（0.267毫莫耳）PdCl2 (dppf)*DCM複合物與51 毫克（0.267毫莫耳）Cul，並將反應混合物於室溫下攪拌70小 時。添加EtOAc，濾出沉殿產物，以少量EtOAc洗務，及在 空氣中乾燥。
產量：3.0克（理論值之70%) C2 3 Hi 4 C1N02 S (M= 403.881) 計算值：分子峰（M+H)+ : 404/406 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 404/406 (Cl) HPLC-MS : 7·3 分鐘（方法 B) 22.1c 5-[5-(4-氣苯基比ϋ定-2-基乙快基]-苯弁[b]遠吩-2-竣酸 將22.3毫升INNaOH添加至3.0克（7.43毫莫耳）5·[5-(4-氣苯 基）-ρ比°定-2-基乙快基]-苯弁[b]p塞吩-2-竣酸甲S旨在100宅升 EtOH中之懸浮液内，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。 使反應溶液冷卻至〇°C，並藉由逐滴添加INHC1調整至 pH 6。濾出沉澱產物，以EtOH洗滌，及在空氣中乾燥。因 產物仍然含有離析物，故重複上述水解作用。 產量·· 2.7克（理論值之93%) C2 2 Hi 2 C1N02 S (M= 389.855) 計算值：分子峰（M+H)+ : 390/392 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 390/392 (Cl) 1^值：0.89(矽膠，PE/EtOAcl : 1) 22.1d {5-[5-(4-氯苯基)-说啶-2-基乙炔基]-苯并[b]嘧吩-2-基卜甲醇 100599 -114- 200536516 將2·37克（R62毫莫耳）CDI添加至1.9克（4.87毫莫耳）5-[5-(4-氯苯基）-咐咬-2-基乙炔基]_苯并[b]嘧吩羧酸在4〇毫升DMF 中之懸浮液内’並將反應混合物加熱至兄。C過夜。於冷卻 至室溫後，將反應溶液添加至552毫克（14·62毫莫耳）NaBH4 在5毫升水中之溶液内，其方式係致使溫度不超過3〇。〇。將 混合物於室溫下攪拌2小時，與khS〇4溶液小心混合，直到 獲得酸性反應物為止，以飽和Na2C〇yg液使其呈鹼性，以 DCM徹底卒取，將合併之有機相以水洗滌兩次，及以MgSc^ 脫水乾燥。於乾燥劑與溶劑已被脫除後，將殘留物以沌研 製’抽吸過濾，及在空氣中乾燥。 產量：1.1克（理論值之60%) C2 2 4 C1N0S(M= 375.871) 計算值··分子峰（M+H)+ : 376/378 (Cl) 實測值··分子峰（Μ+Η)+ : 376/378 (Cl) HPLC-MS : 6.2 分鐘（方法 B) • 22.le 2-(2-氯基曱基-苯并[b]嘍吩彳基乙炔基)-5-(4-氯苯基比啶 將1.07耄升（15毫莫耳）二氣化亞硫醯添加至u克（2.93毫 莫耳）{5-[5-(4-氯苯基）_吡啶-2·基乙炔基]•苯并[冲塞吩-2_基卜甲 醇在20毫升DCM中之溶液内，冷卻至〇t，並將反應混合物 於室溫下授拌7G小時。於真空中蒸乾，將殘留物與半飽和 NaHC〇3溶液合併，以DCM徹底萃取，將合併之有機相以水 洗滌兩次，及以MgS〇4脫水乾燥。於乾燥劑與溶劑已被脫除 後，使殘留物藉層析純化（矽膠，pE/Et〇Ac 7 : 3)。 產量：0.65克（理論值之56%) 100599 -115 - 200536516 C2 2 Hi 3 Cl2 NS(M- 394.317) 計算值：分子峰（M+H)+ : 394/396/398 (2C1) 實測值：分子峰（M+H)+ : 394/396/398 (2C1) HPLC-MS : 7.6 分鐘（方法 B) 22.1f 5-(4-氯苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吡啶-1-基甲基）-苯并[b]嘍 吩-5-基乙炔基]-吨。定
將105毫克（0.266毫莫耳）2-(2-氯基甲基-苯并[b]嘧吩-5-基乙 炔基）-5-(4-氣苯基）-吡啶與0.31毫升（2.66毫莫耳）4-甲基六氫 吡啶在2毫升DMF中之溶液，於60°C下攪拌2小時。將反應 混合物以半飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以EtOAc徹底萃取 水相。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中 蒸乾。使粗產物藉HPLC-MS純化（Zorbax Bonus C14，梯度液為 水中之 0.15% 甲酸 / 乙腈 10 / 90— 90 /10 v/v)。 產量：9毫克（理論值之7%) C2 8 H2 5 C1N2 S (M= 457.030) 計算值：分子峰（M+H)+ : 457/459 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 457/459 (Cl) HPLC-MS : 5.68 分鐘（方法 A) 下列實例係自2-(2-氯基甲基·苯并[b]噻吩-5-基乙炔基）-5-(4-氣苯基）-吡啶（實例22.1e)開始，以類似方式製成：
100599 -116- 200536516 實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留 時間（分鐘） (方法） 22.2 HO〆 56 C27H23C1N20S 459/461 [M+H]+ 5.58 (方法D) 22.3 C h3c〆 〕H a * 24 c28h25cin2os 473/475 [M+H]+ 5.56 (方法D) 22.4 c )H n 35 c28h22cif3n2os 527/529 [M+H]+ 5.17 (方法D) 實例23.1 5-(4-氯苯基）-2-{3-甲基_4-[3-(4-曱基-六氫吡啶-1-基）-丙基]-苯基 乙炔基}-吡啶
23.1 a 3-(4-&gt;臭基-2-甲基-苯基）-丙酸 將1.00克（3.39毫莫耳）4-溴基-1-碘基-2-甲基·苯、0.58克 (10.00毫莫耳）烯丙醇、0.69克（8.20毫莫耳）碳酸氫納、0.92克 (3.30毫莫耳）四丁基氣化銨及22毫克（0.10毫莫耳）醋酸鈀（II) 在5毫升DMF中之混合物，於45°C及氬氣下攪拌16小時。將 反應混合物以EtOAc稀釋，將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，及在真空中蒸乾。使殘留物藉管柱層析純化（石夕膠， PE/M)Ac 4 : 1)。 產量：0.60 (理論值之78%) C10HuBrO (M= 227.098) 100599 -117- 200536516 計算值：分子峰（M+H)+ : 226/228 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 226/228 (Br)
Rf值：0.45(矽膠，PE/EtOAc4: 1) 23.1b l-[3-(4-演基-2-甲基-苯基）-丙基]-4-甲基-六氫p比咬
將0.70克（3.30毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉與0.16毫升冰 醋酸添加至0.32毫升（2.70毫莫耳）冬甲基六氫吡啶與0.60克 (2.64毫莫耳）3-(4-溴基-2-甲基苯基）-丙醛在1〇毫升THF中之 溶液内，並將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以 EtOAc稀釋，將有機相以半飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫 酸鎮脫水乾燥，及在真空中蒸乾。 產量：0.65 (理論值之78%) C16H24BrO (M= 310.273) 計算值：分子峰（M+H)+ : 310/312 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 310/312 〇Br)
Rf值·· 0.28(矽膠，PE/EtOAc3 : 2) 23.1c 1-[3-(4-碘基-2-曱基-苯基）-丙基]冰曱基-六氫吡啶 產物係類似實例20_lb，自1-[3-(4-溴基-2-甲基-苯基）-丙基&gt;4-曱基-六氫吡啶開始而獲得。 產量·· 0.70克（理論值之94%)
Ci 6 % 4 I〇(M= 357.273) 計算值··分子峰(M+H)+ ·· 358實測值··分子峰（M+H)+ ·· 358 HPLC-MS : 6.42 分鐘（方法 A) 23.1d5-(4-氣苯基）-2-{3-甲基-4-[3-(4-曱基-六氫吡啶-1-基）_丙基]- 苯基乙炔基}-吡啶 100599 -118- 200536516 產物係類似貫例7.1e ’自l-[3-(4-峨基-2-甲基-苯基）·丙基]| 甲基-六氫1^比σ疋與5-(4-氯苯基）-2-乙快基·^比σ定開始而獲得。 產量：29毫克（理論值之9%) C29H3iClN2(M= 443.023) 計算值：分子峰（M+H)+ ·· 443/445 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 443/445 (Cl) HPLC-MS : 8.55 分鐘（方法 A) 實例24.1 5-(4-氣苯基）-2-[3-乙基_4-(2-四氫p比略-1-基-乙氧基）_苯基乙炔 基]-吡啶
24.1a 5-溴基-2-(2-四氫吡咯-1·基-乙氧基）苯甲醛 將6.00克（29·85宅莫耳）5-溴基-2-經基-苯曱盤、5.84克（3 43 毫莫耳）1-(2-氯-乙基 &gt;四氫吡咯及12·38克（89.54毫莫耳μ炭酸 钟之懸浮液’於50 C下授掉2小時’並於75°C下授拌2小時， 冷卻至至溫，過濾，及在真空中蒸乾。使粗產物藉管柱層 析純化（矽膠，梯度液為Et〇Ac/Me〇H 1〇〇 : 〇— 85 : 15)。 產量：5.89克（理論值之66%)
Cl3Ul6 BrN02 (M= 298.176) 計算值：分子峰（M+H)+ : 298/300 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 298/300 (Br) 10(:599 -119- 200536516 HPLC-MS : 4.82 分鐘（方法 A) 24.1b l-[2-(4-漠基-2-乙浠基-苯氧基）-乙基]_四氩p比略 產物係類似實例11.1b，自5-溴基-2-(2-四氫吡咯_1_基_乙氧 基）-苯甲醛開始而獲得。使粗產物藉管柱層析純化（石夕膠， PE/EtOAc 3 ： 2) 〇 產量：1·03克（理論值之35%)
Cl4Uls BrNO (M= 296.203) 計算值：分子峰（M+H)+ : 296/298 (Βγ) 實測值：分子峰（M+H)+ : 296/298 (Br) HPLC-MS : 6.00 分鐘（方法 A) 24.1c l-[2-(2-乙基-苯氧基）-乙基]-四氫1?比口各 使〇·41克（L38毫莫耳）1-[2普溴基-2-乙烯基-苯氧基）_乙基]_ 四氫吡咯與0.41毫升（2.94毫莫耳）三乙胺在25毫升MeOH中 之溶液，以氬脫氣，然後，與35.5毫克（0.072毫莫耳）雙（i，5-環辛二烯）-二氯化二铑（I)及57J毫克（0138毫莫耳）丨，3-雙（二 苯基膦基）-丙烧合併。使混合物於室溫及3巴氫壓力下氫 化。使反應混合物於真空中蒸乾，將殘留物與EtOAc —起攪 拌，過濾，及使濾液在真空中蒸乾。 產量·· 0.26克（理論值之87%) C14H21NO (M= 219.330) 計算值··分子峰（M+H)+ : 220實測值：分子峰（M+H)+ : 220 24.1d 1-[2-(4-峨基-2-乙基-苯氧基）-乙基]-四氫p比略 將〇_8克矽膠（0.2-0.5毫米）與0.41克（1.00毫莫耳）硝酸鐵（Π)-九水合物之精密研製混合物，添加至〇·44克（2.01毫莫耳） 1005 外 -120- 200536516 l-[2-(2-乙基-苯氧基）_乙基]-四氫吡咯與〇·28克（11〇毫莫耳）硬 在5毫升DCM中之溶液内，並將混合物於室溫下擾拌12小 日。過渡反應混合物，並使濾液於真空中蒸乾。使殘留物 藉管柱層析純化（矽膠，DCM/MeOH/飽和氨水9 : 1 : 0.1)。 產量：0.286克（理論值之41%) C14H2〇INO (M= 345.219)
計异值：分子峰（M+H)+ : 346實測值：分子峰（m+h)+ : 346 HPLC-MS : 6·74 分鐘（方法 A) 24.1e 5-(4-氯本基）-2-[3-乙基-4-(2-四氫p比I?各-1_基_乙氧基）_苯基 乙炔基]-峨唆 產物係類似實例7.1e，自1-[2-(4-峨基-2-乙基-苯氧基）-乙基]-四氫吡咯與5-(4-氯苯基）-2-乙炔基-峨啶開始而獲得。 產量：44毫克（理論值之12%) C2 7 H2 7 C1N2 Ο (Μ= 430.969) 計算值：分子峰(Μ+Η)+ : 431/433 (Cl) 實測值··分子峰(M+H)+ : 431/433 (Cl) HPLC-MS · 5·74 分鐘（方法 A) 實例25.1 4-(6-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙氧基]-苯基乙炔基卜吡啶 -3-基）-苯甲酸
100599 -121 - 200536516 25.1a 5-&gt;臭基-2-{4-[2-(4-甲基-六氮口比°定-1-基）-乙氧基]-苯基乙块 基}-吡啶 產物係類似實例7.1e，自1-[2-(4-碘-苯氧基）-乙基]-4-曱基-六氫峨σ定與5-溴基-2-乙炔基比咬開始而製成。 產量：1.00克（理論值之62%) C2! H2 3 ΒγΝ2 Ο (Μ= 399.324)
計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 399/401 (Br) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 399/401 (Βι〇 HPLC-MS : 4.64 分鐘（方法 A) 25.1b 4-(6-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶小基）_乙氧基]-苯基乙炔基}-叶匕σ定-3-基）-笨曱盤 產物係類似實例l.le，自5-溴基-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶小 基）-乙氧基]_苯基乙炔基}-吡啶與4-甲醯基苯基硼酸開始而 獲得。 產量：〇·20克（理論值之47%) ^2 8 ^2 8 ^2 〇2 (Μ= 424.534) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 425 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 425 Rf值：0.40(矽膠，DCM/MeOH9: 1) 實例26.1 1-[5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧 基）-苯基]-乙醇 100599 -122 - 200536516
於氬氣下，將200微升（0·60毫莫耳）溴化甲基鎂（3M，在乙 醚中），在室溫下，慢慢添加至107毫克（0.25毫莫耳）5-[5-(4-氣苯基吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）_苯甲 駿（實例14.6c)在1毫升乙醚中之懸浮液内，並將混合物於室 溫下攪拌16小時。將反應混合物傾倒在冷5%氣化銨水溶液 上’並以DCM與少量MeOH萃取水相。將合併之有機萃液以 水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中蒸乾。以MTBE與 少量異丙醇研製殘留物，濾出沉澱物，及在真空中乾燥。 分離產物，為其鹽酸鹽。 產量·· 30毫克（理論值之25%) c2 7 H2 7 C1N2 02 *HC1 (M= 483.429) 計算值：分子峰（M+H)+ : 447/449 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 447/449 (Cl) HPLC-MS · 7.40 分鐘（方法 A) 實例27.1 l-{5-[5-(4-氯苯基比咬基乙炔基]-2·[2-(4-甲基·六氫说啶-1-基）-乙氧基]•苯基}乙醇 100599 -123 - 200536516
將30宅克（0.74毫莫耳）硼氫化鈉在3毫升水中之溶液，添 加至0.32克（〇·68毫莫耳）H5_[5-(4_氯苯基）·吡啶基乙炔 基]_2-[2普甲基-六氫峨σ定+基）_乙氧基]-苯朴乙^實例 13.1)在8毫升EtOH中之溶液内，並將混合物於5〇。〇下攪拌邓 分鐘。使反應混合物於真空中蒸乾，將殘留物與4毫升 1NHC1水溶液一起攪拌5分鐘，以Et〇Ac稀釋，及以飽和碳 酸氫鈉水溶液中和。分離液相，並以Et〇Ac萃取水相。使八 併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中蒸乾。將殘 留物以乙腈與少量EtOAc研製，濾出沉澱物，及在空氣中 燥。 L 產量：100毫克（理論值之31〇/0) C29H31 C1N2 〇2 (M= 475.021) 計算值：分子峰（M+H)+ : 475/477 實測值：分子峰（M+H)+ : 475/477 HPLC-MS : 5.20 分鐘（方法 A) 實例28.1 {5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]•嘧吩-3_基卜[2_(4_曱基-六氣 外匕。定-1-基）-乙基]-胺 i00599 -124- 200536516
28.1a 2-(4-漠-喧吩_2_基乙炔基氯苯基^比啶
產物係類似實例7.1e，自2,4-二溴基嘧吩與5-(4-氯苯基）-2-乙炔基比啶開始而獲得。 產量：0.78克（理論值之50%)
Ci 7 H9 BrCINS (M= 374.683) 計算值：分子峰（M+H)+ : 374/376/378 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 374/376/378 (BrCl) HPLC-MS : 7.40 分鐘（方法 b) 28.1b 5-(4-氯苯基）-2-(4-碘-u塞吩·2·基乙炔基）-吡啶 產物係類似實例20.1b，自2-(4-溴-魂吩_2_基乙炔基）_5-(4_氯 苯基）-吡啶開始而獲得。將此粗產物使用於下述反應步驟 中，未進行任何進一步純化。 產量：0.20克（理論值之90%) C17H9 C1INS (M= 421.683)
Rf值：0.90(矽膠，PE/EtOAc3: 2) 28.1c {5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-嘧吩-3-基卜[2-(4-甲基_ 六氫吡啶-1-基）-乙基]-胺 產物係類似實例20.1a，自5-(4-氯苯基）_2·(4-碘塞吩冬基乙 炔基）-吡啶與2-(4-甲基六氫吡啶-1-基乙胺開始而獲得。 產量：3毫克（理論值之1%) 1005^9 -125- 200536516 5 6 CIN3 S (M^ 436.013) 計算值：分子峰（M+H)+ : 436/438 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 436/438 (Cl) HPLC-MS : 5.10 分鐘（方法 B) 實例29.1 5-(4-二氟甲基-苯基）-2-{4_[2-(4-甲基-六氳吡啶小基）_乙氧基]_ 苯基乙炔基}_吡啶
將74被升（0.200毫莫耳）New-Dast (50%，在甲苯中）添加至5〇 宅克（0.118毫莫耳）4-(6-{4-|&gt;(4-甲基-六氫吡啶基）_乙氧基扣 苯基乙炔基卜吡啶各基）-苯甲醛（實例25.1)在〇·5毫升DCM中 φ 之溶液内，並將混合物於35°C下攪拌16小時。添加另外74 φ 微升（0·200毫莫耳）New_Dast(5〇%，在甲苯中），並將混合物於 35°C下攪拌24小時。將反應混合物與5毫升2 M碳酸鈉水溶 液合併，並以DCM徹底萃取。將合併之有機相以半飽和碳 酸鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中蒸乾。 使殘留物藉由MPLC純化（Zorbax Stable Bond C18，梯度液為水 中之〇」5%甲酸/乙赌1〇 / 9〇—&gt; 90 /10 v/v)。 產量：1.2毫克（理論值之2%) c2 8 H2 8 F2 Ν2 Ο (M= 446.532) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 447實測值：分子峰（M+H)+ : 447 100599 -126 - 200536516 HPLC-MS : 8.00 分鐘（方法 A) 實例30.1 5-[5·(4-氯本基）-说°疋-2-基乙炔基]_2_(2_四氫p比略小基-乙氧基）_ 苄胺
30.1a [5-溴基-2-(2-四氫峨嘻·1-基-乙氧基）_苯基]_甲醇 將3.4 ^:升（3.40宅莫耳）氫化鐘銘溶液（1 μ，在THF中），於 氬氣及〇°C下，添加至1.00克（3.35毫莫耳）5_溴基四氫峨 咯小基-乙氧基）-苯甲醛（實例24.1a)在20毫升THF中之溶液 内，並將混合物於室溫下攪拌2小時。添加另外6·8毫升氫 化鋰鋁溶液（1 Μ，在THF中），並將混合物於室溫下攪拌2 小時。將反應混合物與飽和氣化鏔水溶液慢慢合併，並以 EtOAc徹底萃取水相。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾 燥，並於真空中蒸乾。因仍然可偵測出一些起始物質，故 以1.7耄升氣化鋰铭溶液（1 Μ，在THF中）重複反應，並重複 處理。 產量：0.82克（理論值之81%) C13H18BrN02(M-300.192) 計算值：分子峰（M+H)+ : 300/302 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 300/302 (Br) HPLC-MS · 4.62 分鐘（方法 A) 100590 -127- 200536516 30.1b l-[2-(4-溴基-2-氣基曱基-苯氧基）_乙基]_四氫p比洛
將0.16毫升（2.20毫莫耳）二氯化亞硫醯，於_i〇°c下，添加 至0.60克（2.00毫莫耳）[5-溴基-2-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）-苯 基]-甲醇與〇·42毫升（3.00毫莫耳）三乙胺在30毫升THF中之 溶液内，並將混合物於室溫下攪拌丨6小時。將冰與稀碳酸 氫鈉水溶液添加至反應混合物中，並分離液相。以DCM徹 底萃取水相，將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，及在真空中蒸乾。 產量·· 〇·39克（理論值之62%)
Cl3Ul7BrCINO (M= 318.637) 計算值：分子峰（M+H)+ : 318/320/322 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 318/320/322 (BrCl) HPLC-MS · 5.84 分鐘（方法 A) 30.1c l-[2-(2-g氮基甲基-4-溴-苯氧基）_乙基]-四氫峨洛 將0.33克（5.00毫莫耳）疊氮化鈉添加至5〇〇毫克（157毫莫 耳）1-[2-(4-&gt;臭基-2-氯基甲基·苯氧基 &gt; 乙基]•四氫？比σ各在5毫升 DMF中之溶液内，並將混合物於35。〇下攪拌16小時。添加 水，並为離液相。以DCM徹底萃取水相，，將合併之有機 萃液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及 在真工中蒸乾。將此粗產物使用於下一反應步驟中，未進 行任何進一步純化。 產量：0.42克（理論值之82%)
Ci 3 Hi 7 BrN4 Ο (Μ= 325.204) HPLC-MS ·· 5.62 分鐘（方法 A) 100599 -128- 200536516 30.1d 5-溴基-2-(2-四氫外I:嘻-1-基乙氧基）_爷胺 將0.66克（2.50毫莫耳）三苯膦添加至〇·4〇克（123毫莫耳） 1-[2-(2-豐氮基甲基-4-溴-苯氧基）-乙基]-四氫吡咯在$毫升 THF中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。添加 水，並以DCM徹底萃取水相。使合併之有機萃液以硫酸鎂 脫水乾燥，並於真空中蒸乾。 產量：0.185克（理論值之50%)
Ci 3 Hi 9 BrN2 Ο (Μ= 299.207) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 299/301 (Br) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 299/301 HPLC-MS: 1.38 分鐘（方法 A) 30.1e 5-鐵基-2-(2-四氫卩比略-l-基_乙氧基）_爷基胺 產物係類似實例20.1b，自5_溴基冬(2,氫吡咯小基_乙氧 基）-爷胺開始而獲得。 產量：74毫克（理論值之36%) C13H19IN20(M= 346.207) 計算值：分子峰（M+H)+ : 347實測值：分子峰（M+H)+ : 347 HPLC-MS : 2.77 分鐘（方法 A) 30.1f 5-[5-(4_氯苯基）-吡啶_2_基乙炔基]_2-(2_四氫吡嘻小基_乙 氧基）-爷胺 產物係類似貫例7.1e ’自5-埃基-2-(2-四氫峨洛小基·乙氧 基）-芊胺與5-(4·氣苯基）-2-乙炔基比啶開始而獲得。 產量：28毫克（理論值之11%) C26H26C1N30(M- 431.957) 100599 -129- 200536516 計算值：分子峰（M+H)+ : 432/434 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 432/434 (Cl) HPLC-MS : 3.90 分鐘（方法 B) 實例31.1 N-(5-(4-氯苯基）-2-{4_[2-(4-甲基-六氯峨淀-1-基）_乙氧基]-苯基乙 炔基卜吡啶-3-基）-乙醯胺
將125微升（1.345毫莫耳）醋酸酐，於室溫下，添加至100 毫克（0.224毫莫耳）5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙氧基]-苯基乙炔基卜吡啶-3-基胺（實例19.1d)與62微升 (0.448毫莫耳）三乙胺在5毫升DCM中之溶液内，並使混合物 回流72小時。以DCM稀釋反應混合物，將有機相以飽和碳 酸氫鈉水溶液、水及12% HC1水溶液洗務，以硫酸鑛脫水乾 燥，及在真空中蒸乾。以DIPE研製殘留物，濾出沉澱物， 及在真空中乾燥。使粗產物藉HPLC-MS純化（Zorbax Stable Bond C18，梯度液為水中之0.15%曱酸/乙腈10 / 90— 90 /10 v/v)。 產量：23毫克（理論值之21%) C2 9 H3 〇 C1N3 〇2 (M= 488.020) 計算值：分子峰（M+H)+ : 488/490 (Cl) 實測值··分子峰（M+H)+ : 488/490 (Cl) HPLC-MS : 5.01 分鐘（方法 B) 100599 -130- 200536516 實例32.1 6-[5-(4-氯苯基）-咐咬-2-基乙炔基]冬甲基-2普甲基-六氫吡啶 -1-基甲基）-峻琳
32.1a 6-溴基-4-甲基-峻琳羧酸甲酯 將1.10克（4_29毫莫耳）6_溴基冬氣基斗甲基^奎啉、〇·24克 (0.43耄莫耳）1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵、97毫克⑴％ 耄莫耳）醋酸鈀（II)及1.25毫升（9·〇〇毫莫耳）三乙胺在6〇毫升 DMF/MeOH (1 : 1)中之溶液，於5〇cc及2巴c〇壓力下攪拌1〇 分鐘。使反應混合物於真空中蒸乾，將殘留物與Et〇Ac合併， 渡出沉殺物，及使濾液蒸乾。使殘留物藉管柱層析純化（矽 膠’梯度液為 PE/EtOAc 8 : 6 : 4)。 產量：0·65克（理論值之54%) C12H10BrNO2 (M= 280.117) 計算值：分子峰（M+H)+ : 280/282 (Br) 實測值··分子峰（M+H)+ ·· 280/282 (Br) HPLC-MS : 8.55 分鐘（方法 A) 32.1b (6-漠基-4-曱基-峻p林-2-基）-甲醇 於氮大氣及0°C下，將1.50毫升（1.50毫莫耳）氫化鋰鋁溶液 (1 Μ ’在THF中）慢慢添加至〇·65克（2.32毫莫耳）6_溴基冰曱基 -4琳-2-羧酸甲酯在30毫升丁HF中之溶液内，並將混合物於〇 10050() -131 - 200536516 °C下攪拌30分鐘。添加另外0.25毫升氫化鋰鋁溶液（1 Μ，在 THF中），並將混合物於0°C下攪拌20分鐘。將反應混合物與 數滴EtOAc合併，使用Fieser-Fieser方法處理，濾、出沉殿物， 及以EtOAc洗滌。使濾液於真空中蒸乾。 產量：0.25克（理論值之43%)
CnH10BrNO(M= 252.107) 計算值：分子峰(M+H)+ : 252/254 (Br)
實測值：分子峰(M+H)+ : 252/254 (Br)
Rf值：0.25(矽膠，PE/EtOAc3 : 2) 32.1c (6-碘基-4-曱基-喹啉-2-基）-甲醇 產物係類似實例11.1a，自（6-溴基-4-甲基-喳啉-2-基）-甲醇開 始而獲得。 產量：0.20克（理論值之67%)
CnH10INO (M= 299.108) 計算值：分子峰（M+H)+ : 300 實測值：分子峰（M+H)+ : 300 HPLC-MS : 3.98 分鐘（方法 B) 32.1d {6-[5-(4-鼠苯基）-p比σ定-2-基乙快基]-4-甲基奎琳-2-基}-甲Sf· 產物係類似實例7.1e，自（6-碘基-4-曱基-喳啉-2-基）-甲醇與 5-(4-氣苯基）-2-乙炔基-吡啶開始而獲得。 產量：50毫克（理論值之19%) C24H17C1N20(M=384.857) 計算值：分子峰(M+H)+ : 385/387 (Cl) 實測值：分子峰(Μ+Η)+ : 385/387 (Cl) HPLC-MS : 5.50 分鐘（方法 B) 100599 -132- 200536516 32.1e 6-[5-(4-氣苯基”比啶_2_基乙炔基]_4_甲基_2_(4_甲基-六氫 叶匕σ定-1-基甲基奎琳 將16微升（0.20毫莫耳）二氯化亞硫醯，於室溫下，添加至 50毫克（0.13毫莫耳）{6-[5-(4-氯苯基）哋啶1基乙炔基]冰甲基· ^奎琳-2-基卜甲醇與52微升（〇·65耄莫耳）峨。定在3毫升DCM中 之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌2小時。以DCM稀釋 反應混合物，將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使殘留物溶於3毫升dmf 中，與60微升（0.51毫莫耳）4-甲基六氫吡啶合併，及在室溫 下攪拌16小時。使反應混合物於真空中蒸乾，udcm稀釋， 將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，及在真工中蒸乾。使粗產物藉管柱層析（秒膠，梯度液 為 DCM/MeOH/ 飽和氨水 1〇〇 : : 95 ·· 5 : 〇 5)與 HpLc_Ms (ZorbaxB〇miSC18醯胺相5微米，梯度液為水中之〇15%甲酸/ 乙腈 10 / 90-&gt; 90 /10 v/v)純化。 產量：4毫克（理論值之7%) C3〇H28ClN3 (M= 466.016) 計算值··分子峰（M+H)+ : 466/468 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 466/468 (Cl)
Rf 值：0·38 (矽膠，DCM/MeOH/ 飽和氨水 9 : 1 : ^ 實例33.1 5-[5-(4-氣笨基）-外1:σ定-2-基乙快基]-2·(2-四氫p比嘻小基_乙氧基)身 100599 -133 - 200536516
33.1a l-[2-(4-溴基-2-甲氧基-苯氧基）-乙基]-四氫p比口各 產物係類似實例24.1a，自4-溴基-2-甲氧基-盼與I#-氣-乙 基）-四氫吡咯·鹽酸鹽開始而獲得。 產量：3.96克（理論值之45%)
Cx 3 Hi 8 BrN02 (M= 300.192) 計算值：分子峰（M+H)+ : 300/302 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 3〇〇/3〇2 (Br) HPLC-MS : 4.67 分鐘（方法 A) 33.1b l-[2-(4-峨基-2-甲氧基-苯氧基）_乙基]-四氳吡略 產物係類似實例20.1b，自1-[2-(4-溴基-2-甲氧基-苯氧基）-乙基]-四氫吡咯開始而獲得。 產量：4.19克（理論值之93%) C13H18IN02 (M= 347.192) 計算值：分子峰（M+H)+ : 348 實測值：分子峰(M+H)+ : 348 HPLC-MS : 4·65 分鐘（方法 A) 33.1c 5-埃基-2-(2-四氫吡咯小基乙氧基）着 將3.10克（8.93毫莫耳）1-[2-(4-碘基冬甲氧基-苯氧基）-乙基]_ 四氫吡咯與4.50克（38·94毫莫耳）吡錠_鹽酸鹽之混合物加熱 100599 -134- 200536516 至200-250 C ’歷經5分鐘。冷卻至室溫，並與DCM合併。將 有機相以水與飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及在真空中療乾。將殘留物與乙腈一起攪拌，濾出沉澱物， 及在真空中乾燥。 產量：0.75克（理論值之25%) C12 Hi 6IN〇2 (μ- 333.165) 計异值：分子峰（Μ+Η)+ : 334實測值··分子峰（M+H)+ : 334 HPLC-MS : 5.02 分鐘（方法 A) 33.1d 5-[5-(4_氣苯基）巧比啶-2_基乙炔基四氫吡咯小基_乙 氧基)-酚 產物係類似實例7.1e，自5-碘基_2-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧 基紛與5-(4-氣本基）-2-乙快基-p比咬開始而獲得。 產量：0.75克（理論值之48%) C2 51¾ 3 C1N2 〇2 (M= 418.915)
計算值：分子峰（M+H)+ : 419/421 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 419/421 (Cl) HPLC-MS ·· 7.33 分鐘（方法 A) 實例34.1 5-(4_氯苯基）-2-[3-丙氧基-4-(2-四氫吡咯-1·•基-乙氧基）-苯基乙 炔基]-吡啶
100599 -135 - 200536516 將0·15克（〇·36毫莫耳）5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-(2-四氫p比洛-1-基-乙氧基&gt;•紛（實例33.Id)、38微升（0.43毫莫耳）1-溴丙烷及148毫克（1.07毫莫耳）碳酸鉀在2毫升乙腈中之懸 浮液，於75°C下攪拌2小時。以水稀釋反應混合物，並以DCM 徹底萃取水相。將合併之有機萃液以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使殘留物藉
HPLC-MS純化（Zorbax Bonus C18醯胺相5微米，梯度液為水中 之 0.15% 曱酸 / 乙腈 1〇 / 90— 90 /10 v/v)。 產量：4毫克（理論值之2%) 8 H2 9 C1N2 〇2 (M= 460.995) 計算值··分子峰（M+H)+ : 461/463 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η广：461/463 (α) HPLC-MS : 9.68 分鐘（方法 A) 下列實例係自5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2·(2-四氫 批洛小基-乙氧基）-盼（實例33.1d)開始，以類似方式製成：
100599 -136 - 200536516 實例35.1 5-(4-氯苯基）-2-[3-異丙氧基-4-(2-四氫吡咯小基-乙氧基）-苯基 乙炔基]唆
35.1a 1-[2-(4-碘基-2-異丙氧基-苯氧基）-乙基]-四氫吡咯 將0.15克（0.45毫莫耳）5-碘基-2-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）-酚（實例33.1c)、52微升（0.55毫莫耳）2-溴丙烷及186毫克（1.35 毫莫耳）碳酸鉀在2毫升乙腈中之懸浮液，於75°C下攪拌2 小時。以水稀釋反應混合物，並以DCM徹底萃取水相。將 合併之有機萃液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，及在真空中蒸乾。 產量：77毫克（理論值之46%) C15H22IN02(M-375.245) 計算值··分子峰（M+H)+ : 376 實測值··分子峰（M+H)+ : 376 HPLC-MS : 5.86 分鐘（方法 A) 35.1b 5·(4-氯苯基）-2-[3-異丙氧基-4-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）_ 苯基乙炔基]-峨σ定 產物係類似實例7.1e，自1-[2-(4-碘基-2-異丙氧基-苯氧基）-乙基]-四氫吡咯與5-(4_氣苯基）-2-乙炔基-吡啶開始而獲得。 產量：7毫克（理論值之8%) 100599 200536516 89 C1N2 〇2 (M= 460.995) 計算值：分子峰（M+H)+ : 461/463 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 461/463 (Cl) HPLC-MS · 10.50 分鐘（方法 a) 實例36.1 (3-{5-[5-(4-氣苯基）-吡啶基乙炔基]-吡啶-2-基}-丙基）冰甲基_ 六氫峨唆
36.1a -1?比 °定-2-基）-丙-1一醇 產物係類似實例11.1a，自3_(5_溴比啶冬基）_丙小醇開始而 獲得。 產量：0.83克（理論值之68%) C8H10INO (M= 263.076) 計算值：分子峰（Μ+ΗΓ : 264實測值：分子峰（M+H)+ : 264 HPLC-MS : 4·84 分鐘（方法 A) 36.1b 3-{5-[5-(4-氣苯基）-吡啶冬基乙炔基]_吡啶_2_基}_丙小醇 產物係類似實例7.1e，自3-(5-碘-峨啶_2-基）_丙小醇與5-(4-氯苯基）-2-乙炔基比α定開始而獲得。 產量：0·80克（理論值之74%) Q 1 Hi 7 C1N2 Ο (Μ= 348.825) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 349/351 (Cl) 100599 • 138 - 200536516 實測值：分子峰（M+H)+ : 349/351 (Cl) HPLC-MS : 8.24 分鐘（方法 A)
36.1c 3-{5-[5-(4-氯苯基）-峨啶-2-基乙炔基]-峨啶-2-基}-丙醛 將1.62毫升（20.07毫莫耳）吡啶與8.51克（3.01毫莫耳）Dess_ Martin-過碘烷溶液（DCM中之15%)，添加至〇·70克（2·01毫莫 耳）3-{5-[5-(4-氯苯基）-吡。定_2_基乙炔基]_?比。定_2-基}•丙-1-醇在 50毫升DCM中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌16小 時。添加半飽和碳酸氫鈉水溶液，並以ΜΤΒΕ萃取水相。使 合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中蒸乾。使 殘留物藉HPLC-MS純化（Zorbax Bonus C18醯胺相5微米，梯度 液為水中之0.15%甲酸/乙腈1〇 / 90— 90 / 10 v/v)。 產量：115毫克（理論值之17%) 1 Hi 5 C1N2 Ο (Μ= 346.809) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 347/349 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 347/349 (Cl) HPLC-MS : 6·70 分鐘（方法 A) 36.1d (3-{5-[5-(4-氣苯基）-说啶-2-基乙炔基]-峨啶-2-基卜丙基）斗 甲基-六氫吡咬 將74笔克（〇·35宅莫耳）三乙驢氧基蝴氫化納與41微升 (0.73 * 莫耳）HOAc，添加至 1〇〇 毫克（0.288 毫莫耳）3-{5-[5-(4- 氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-吡啶基卜丙醛與34微升（0.288毫 莫耳）4·曱基六氫吡啶在6毫升THF中之溶液内，並將混合物 於室 &gt;盈下攪拌16小時。添加飽和碳酸氳鈉水溶液，並以 Et〇Ac卒取水相。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，並 100599 -139- 200536516 於真空中蒸乾。 產量：44毫克（理論值之35%) C2 7 H2 8 C1N3 (M= 429.984) 計算值：分子峰（M+H)+ : 430/432 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 430/432 (Cl) HPLC_MS : 7.65 分鐘（方法 A) 實例37.1 (S)-2-({4-[5-(4-氣苯基）-ρ比σ定-2-基乙快基]-苯基胺基}_甲基）-四 氫吡咯小羧酸第三-丁酯
37.1a 2-(4-&gt;臭苯基乙快基）-5-(4-氯苯基）-峨。定 產物係類似實例7.1e，自4-溴-碘苯與5-(4-氯苯基）-2-乙炔基 -叶匕啶開始而獲得。 產量：7.10克（理論值之90%) C19HnBrClN (M= 368.654) 計算值··分子峰（M+H)+ : 368/370/372 (BrCl) 實測值··分子峰（M+H)+ : 368/370/372 (BrCl) HPLC-MS : 7.60 分鐘（方法 A) 37.1b 5-(4-氣笨基）-2-(4-碳苯基乙快基）-^比咬 產物係類似實例20.1b，自2-(4-溴苯基乙炔基）-5-(4-氣苯基）- 100599 -140 - 200536516 吡啶開始而獲得。 產量：0·80克（理論值之64%) C^HuClIN (M= 415.655) 計算值：分子峰（M+H)+ : 416/418 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 416/418(C1) HPLC-MS : 7.90 分鐘（方法 B)
37.1c (S)-2-({4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯基胺基}•甲 基）-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯 將4.90克（20.00毫莫耳）磷酸鉀-單水合物，於氬氣下，添 加至4.16克（10.00毫莫耳）5-(4-氣苯基）-2-(4-碘苯基乙炔基 &gt;吡 啶、3.10克（15.00毫莫耳）（S)-2-胺基甲基-四氫吡咯-1-羧酸第三 -丁酯、194 毫克（1.00 毫莫耳）Cul、0.77 克（4.00 毫莫耳）N，N-二 乙基柳醯胺在10毫升DMF中之混合物内，並將混合物於100 °C下攪拌16小時。將反應混合物與100毫升5%氨水合併， 授拌，及濾出沉殿物。使沉殿物藉由MPLC純化（Hyperprep HS C18，8微米，梯度液為水中之0.15%曱酸/乙腈10 / 90-&gt; 90 /10 v/v)。單離2種溶離份。 溶離份1 : 產量·· 0.48克（理論值之10%) C2 9 H3 〇 C1N3 〇2 (M= 488.020) 計算值：分子峰（M+H)+ ·· 488/490 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 488/490 (Cl) &amp;值·· 0.60(矽膠，PE/EtOAcl : 1) 實例38.1 100599 -141 - 200536516 2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-n，N-二乙基-苯 曱醯胺
產物係以合成實例37·1中之溶離份2獲得。 溶離份2 : 產量：0.30克（理論值之6%) C3 〇 H2 5 C1N2 〇2 (M= 480.984) 計算值：分子峰（M+H)+ : 481/483 CC1) 實測值：分子峰（M+H)+ : 481/483 (Cl)
Rf值：0.40(矽膠，PE/EtOAcl : 1) 實例39.1 順式-4-曱基-l-(6-{4-[2-(4-曱基-六氫吡啶-1-基）-乙氧基]-苯基乙 快基}-p比咬-3-基）-ί辰己醇
39.1a 1-{6-[(第三-丁基二曱基-石夕烧基）-乙快基]比唆-3-基}-4- 曱基-環己醇 將9.5毫升（16.19毫莫耳）n-BuLi(l_6M，在THF中），於氬氣 100^99 -142- 200536516 及-70°C下，慢慢添加至4·50克（15.19毫莫耳）5-溴基-2-[(第三-
丁基-一甲基-石夕烧基乙炔基]-峨σ定在50毫升乙鱗與60毫升 THF中之溶液内，並在已結束添加後，將混合物再授拌2分 鐘。添加1.86毫升（15.19毫莫耳）4-甲基環己酮，並將混合物 慢慢加熱至室溫。添加150毫升飽和氯化銨水溶液，並以 EtOAc徹底萃取水相。將合併之有機萃液以半飽和碳酸氫鈉 水〉谷液洗(條’以硫酸鎮脫水乾無’及在真空中蒸乾。使殘 留物藉層析純化（石夕膠，ΡΕ/EtOAc 4: 1)。單離2種溶離份： 溶離份1 :順式小{6-[(第三-丁基-二甲基_石夕烷基）_乙炔基]-吡 。定-3-基}-4_曱基-環己醇 產量：1.40克（理論值之28%) ^2 ο H31 NOSi (M= 329.552) 計算值：分子峰（M+H)+ : 330實測值：分子峰（M+H)+ : 330 Rf值：0.40(矽膠，PE/EtOAc4: 1) 溶離份2 ·反式-l-{6-[(第三-丁基·二甲基-石夕烧基）_乙快基]_外匕 °定-3-基}-4-甲基-環己醇 產量：1.00克（理論值之20%) 〇2 〇 H31 NOSi (M= 329.552) 計算值：分子峰（M+H)+ : BO實測值：分子峰（M+H)+ : 330 Rf值：0.30(矽膠，PE/EtOAc4: 1) 39.1b順式小(6-乙炔基-吡啶_3-基）-4-甲基-環己醇 產物係類似實例7_ld，自順式-1-{6-[(第三-丁基-二甲基-石夕 烷基）-乙炔基]-吡啶-3-基}-4-甲基-環己醇（實例3〇.la，溶離份 1)開始而獲得。 100599 143 200536516 產量：1·10克（理論值之99%) C14H17NO (M= 215.291) 計算值：分子峰（M+H)+ : 216實測值：分子峰（M+H)+ : 216 心值：0.55(矽膠，PE/EtOAcl : 1) 39.1C順式-4-甲基小(6_{4_[2_(4_甲基_六氳吡啶+基）_乙氧基]-苯 基乙快基}-咐°定-3-基）-環己醇
產物係類似實例7_le，自H2_(4_. _苯氧基）_乙基]斗甲基_ 六氫吡啶與順式小(6-乙炔基-峨啶_3_基）_4•甲基_環己醇開始 而獲得。 產量：1.10克（理論值之50%) C2 8H36N2 〇2 (M= 432.598) 計算值··分子峰(M+H)+ : 433實測值：分子峰（M+H)+ : 433 HPLC-MS : 4.70 分鐘（方法 B) 實例40.1 反式-4-甲基小(6-{4-[2-(4_甲基-六氫吡啶+基）_乙氧基]_苯基乙 快基}-17比°定-3-基）-環己醇
40.1b反式-1-(6-乙炔基-吡啶_3_基）_‘甲基_環己醇 產物係類似實例7.1d，自反式小{6_[(第三_丁基·二甲基_石夕 烷基）-乙炔基]-峨啶-3-基}_4_甲基-環己醇（實例39九，溶離份 2)開始而獲得。 100599 -144 - 200536516 產量：0.50克（理論值之77%) C14H17NO (M= 215.291) 計算值：分子峰（M+H)+ : 216實測值：分子峰(M+H)+ : 216 Rf值：0.45(矽膠，PE/EtOAcl : 1) 40.1c反式-4-甲基小(6-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶小基）-乙氧基]-苯 基乙炔基}-吡啶-3-基）-環己醇 產物係類似實例7.1e，自1-[2-(4-碘-苯氧基）-乙基]_4_甲基-六氫吡啶與反式-1-(6-乙炔基-峨啶各基）冰甲基-環己醇開始 而獲得。 產量：0.40克（理論值之40%) C28H36N202(M= 432.598) 計算值：分子峰（M+H)+ ·· 433實測值：分子峰（M+H)+ : 433 HPLC-MS ·· 4.60 分鐘（方法 B) 實例41.1 1-{5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]·2-[2-(4-曱基-六氫吡啶-；[· 基）-乙氧基]-苯基}-2,2,2-三I -乙醇
將0.523毫升（1·〇5毫莫耳）三曱基_三氟曱基矽烷（2Μ，在 THF中），於-l〇°C下，慢慢逐滴添加至〇·39克（〇·85毫莫耳） 5-[5-(4-氯苯基）-吡啶_2_基乙炔基]-2_[2_(4_曱基_六氫吡啶+基）_ 乙氧基]-苯曱醛（實例14.1c)與13毫克（0.087毫莫耳）氟化鉋在 100599 -145- 200536516 10毫升THF中之溶液内，並將反應混合物於_1〇〇c下攪拌2小 時。添加7毫升1 MHC1水溶液，並將混合物攪拌。藉由添 加飽和碳酸鉀水溶液使反應混合物呈鹼性，並分離液相。 以EtOAc萃取水相，使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥， 及在真空中蒸乾。使粗產物藉層析純化（矽膠，Et〇Ac/Me〇H/ 飽和氨水95 ·· 5 ·· 0.5)。
產量：25毫克（理論值之5%) C2 9 H2 8 C1F3 N2 02 (M= 528.993) 計算值：分子峰（M+H)+ : 529/531 (α) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 529/531 (Cl) HPLC-MS ·· 5.95 分鐘（方法 B) 實例42.1 {4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯基卜⑸小四氫吡咯·2•基 曱基-胺
42.1a (4-溴苯基）-(S)-l,氫峨略-2-基甲基-胺 將2.45克（10.00毫莫耳）磷酸鉀-單水合物，於氬氣下，添 加至1.42克（5.00毫莫耳）1-漠基冰峨苯、1·⑻克（5•⑻毫莫耳） (S)-2-胺基曱基-四氫吡咯-1-羧酸第三_丁酯、牝毫克（〇·25毫莫 耳）Cul及97毫克（0.50毫莫耳）Ν，Ν_二乙基柳醯胺在5毫升 DMF中之混合物内，並將混合物於1〇〇。〇下攪拌16〇小時。使 100599 -146- 200536516
反應混合物冷卻至室溫，與100毫升4 M HC1水溶液合併，及 在室溫下擾掉1小時。將水相以MTBE洗務’以濃氨水使其 呈鹼性，及以MTBE徹底萃取。使合併之有機萃液以硫酸鎮 脫水乾燥，經過活性炭過濾，及在真空中蒸乾。使粗產物 藉由MPLC純化（Hyperprep HS C18，8微米，梯度液為水中之 0.15%甲酸/乙腈1〇 / 9〇4 90 /10 v/v)。使溶離液於真空中蒸乾， 並使殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將水相以DCM萃 取，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中蒸乾。 產量·· 0.20克（理論值之16%)
Ci 1 Hi 5 BrN2 (M= 255.2) 計算值：分子峰（M+H)+ : 255/257 (Βι〇 實測值：分子峰（M+H)+ : 255/257 (Br) HPLC-MS : 3.90 分鐘（方法 B) 42.1b (4-碘苯基）-(S)-l-四氫吡咯-2-基曱基-胺 產物係類似實例20.1b，自（4-溴苯基）-(S)-l-四氫比u各_2-基甲 基-胺開始而製成。 產量：0.24克（定量產率）
CnH15IN2(M=302.2) 計算值：分子峰（M+H)+ : 303實測值··分子峰（M+H)+ : 303 HPLC-MS : 5.50 分鐘（方法 A) 42.1c {4-[5-(4-氣本基）-p比。定-2-基乙快基]-苯基⑻小四氫p比口各 -2-基甲基-胺 產物係類似實例7.1e，自（4-蛾苯基）-(S)-：U四氫吡咯基甲 基-胺與5-(4-氯苯基）-2-乙快基-P比唆開始而獲得。使粗產物藉 100599 -147- 200536516 由MPLC純化（Hyperprep HS C18，8微米，梯度液為水中之〇15% 甲酸/乙腈10/90— 90/ 10 v/v)。使溶離液於真空中蒸乾，並使 殘留物以飽和碳酸氫納水溶液中和。將水相以DCM萃取， 以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中蒸乾。 產量：35毫克（理論值之11%) C24H22C1N3 (M= 387.904)
計算值：分子峰（M+H)+ ·· 388/390 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 388/390 (Cl) HPLC-MS · 5.0 分鐘（方法 B) 實例43.1 (5-(4-氣苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基）_乙氧基]_苯基乙 炔基}-吡啶-3-基）-曱基-胺
43.1a [2·溴基-5-(4_氣苯基）-吡啶-3-基]-甲基-胺 將1.32毫升（17.63毫莫耳）福馬林溶液（水中之37%)與443 宅克（7.05宅莫耳）乱基a朋氫化納’添加至0.50克（I ·%毫莫耳） 2-溴基-5-(4-氣苯基）-吡啶_3_基胺（實例16.1c)在20毫升乙腸中 之溶液内，以HOAc使混合物酸化至pH4，及在室溫下攪拌 16小時。使反應混合物以4MHC1水溶液酸化，並於室溫下 攪拌1小時。以飽和碳酸鈉水溶液使其呈鹼性，並以dcm 徹底卒取水相。使合併之有機相以硫酸鎮脫水乾燥，並於 100599 -148- 200536516 真空中蒸乾。使殘留物藉層析純化（矽膠，梯度液為pe/dcm 50 : 50-&gt; 100 : 0) ° 產量：0.24克（理論值之46%)
Cl2Ul0 BrClN2 (M= 297.578) 計算值：分子峰（M+H)+ : 297/299/301 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 297/299/301 (BrCl) HPLC-MS : 6.09 分鐘（方法 B)
43.1b [5-(4-氯苯基）-2-三甲基石夕烧基乙炔基-p比咬基]-甲基-胺 產物係類似實例7.1c，自[2-溴基-5-(4-氯苯基）-吡啶-3-基]_ 甲基-胺與三曱基矽烷基乙炔開始而製成。 產量：0.23克（理論值之91%)
Cl7Ul9 C1N2 Si (M= 314.884) 計算值：分子峰（M+H)+ : 315/317 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ ·· 315/317 (Cl) 43.1c [5-(4-氯苯基）-2-乙炔基^比啶各基]-甲基-胺 產物係類似實例7.1d，自[5-(4-氯苯基）-2-三甲基矽烷基乙 快基-峨°定-3-基]&quot;甲基-胺開始而製成。 產量：〇·18克（定量產率） C14HnClN2 (M= 242.703) 計算值：分子峰（M+H)+ : 243/245 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ ·· 243/345 (Cl) HPLC-MS : 5.40 分鐘（方法 B) 43.1d(5-(4-氣苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1·基）_乙氧基]-苯 基乙炔基}-吡啶-3-基）-甲基-胺 100599 •149- 200536516 產物係類似實例7.1e，自l-[2-(4-碘-苯氧基）·乙基]-4-甲基-六氫吡啶與0(4-氣苯基）-2-乙炔基^比啶-3-基]-甲基-胺開始而 製成。 產量：70毫克（理論值之21%) C2 8 H3 〇 C1N3 Ο (Μ= 460.010) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 460/462 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 460/462 (Cl) HPLC-MS : 5·30 分鐘（方法 D) 實例44.1 (5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基）_乙氧基]_苯基乙 快基}^比°定-3-基）-二曱基-胺
44_la [2-溴基-5_(4-氯苯基）-峨啶-3-基]-二曱基-胺 於氮大氣下’將169毫克（3.88毫莫耳）氫化鈉（55%-ige懸浮 液）分批添加至0.50克（1.76毫莫耳）2-漠基-5-(4-氯苯基）-吡啶 各基胺（貫例16.1c)在10毫升DMF中之溶液内，並將混合物於 室溫下攪拌15分鐘。添加〇·22毫升（3.53毫莫耳）硪化曱烷在 0_5笔升DMF中之溶液’並將混合物於室溫下授拌丨6小時。 將反應此合物以半飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以设〇Ac 萃取水相。將合併之有機萃液以水洗務，以硫酸鎭脫水乾 燥，及在真空中蒸乾。 100599 -150-
200536516 產量：〇·47克（理論值之85%) 〇! 3 Hi 2 BrClN2 (M= 311.605) 計算值：分子峰（M+H)+ : 311/313/315 (BrCl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 311/313/315 (BrCl) 44_ lb [5-(4-氯苯基)-2-三曱基石夕烧基乙快基-p比唆-3-基]_二甲基-胺 產物係類似貫例7.1c ’自[2-&gt;臭基-5-(4-氣苯基）-?比σ定_3_基]_ 二甲基-胺與三甲基矽烷基乙炔開始而製成。 產量：0_50克（定量產率） C18H21C1N2 Si (M= 328.911) 計算值：分子峰（M+H)+ : 329/331 (Cl) 實測值：分子峰(Μ+Η)+ ·· 329/331 (Cl) HPLC-MS : 7.41 分鐘（方法 Β) 44.1c [5-(4-氯苯基）-2-乙炔基被啶-3-基]-二甲基-胺 產物係類似實例7.1d，自[5-(4-氣苯基）-2-三曱基矽烷基乙 炔基-吡啶-3-基]-二曱基-胺開始而製成。 產量：〇·39克（定量產率） C15H13C1N2 (M= 256.730) 計算值：分子峰（M+H)+ : 257/259 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 257/259 (Cl) HPLC-MS : 5·80 分鐘（方法 B) 44.1d(5-(4-氣苯基）-2-{4_[2-(4-曱基-六氫吡啶-1-基 &gt; 乙氧基]苯 基乙快基]-外匕°定-3-基）-二曱基-月安 產物係類似實例7.1e，自1-[2-(4-碘-苯氧基）-乙基]-4-曱基-六氫吡啶與[5-(4-氯苯基）-2-乙炔基^比啶-3-基]-二甲基-胺開始 100599 -151 - 200536516 而製成。 產量：34毫克（理論值之5%) C2 9 H3 2 C1N3 Ο (Μ= 474.037) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 474/476 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 474/476 (Cl) HPLC-MS : 5_40 分鐘（方法 D) 實例45.1 5-(4-甲基-環己_1_烯基）·2-{4-[2-(4_甲基·六氫峨π定小基）_乙氧 基]-苯基乙炔基}-ρ比σ定
將0.15 ^:升（2.08毫莫耳）二氯化亞硫醯，於室溫下，添加 至〇·30克（0.69毫莫耳）順式斗甲基小(6-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶 -1-基）-乙氧基]-苯基乙炔基卜吡啶各基）_環己醇（實例401c)在 40宅升曱苯中之溶液内，並將混合物加熱至1〇〇。〇，歷經2 小時。使反應混合物冷卻至室温，過濾，及以DCM稀釋濾 液。將有機相以半飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥’及在真空中蒸乾。將殘留物以乙腈與少量Me〇H研 製，渡出沉殿物，及在真空中乾燥。 產量：90毫克（理論值之31%) C28H34N20(M=414.582) 汁异值：分子峰（M+H)+ : 4I5實測值：分子峰（M+H)+ : 415 100599 -152- 200536516
Rf 值· 0.35(石夕膠，DCM/MeOH9: 1) 實例46.1 N-{5-[5-(4-氯本基比π定_2-基乙炔基]巧比唆基卜ν，Ν-雙-環丙 基曱基-乙烧-1,2-二胺
46.1a [2-(5-溴-峨啶-2-基胺基）-乙基;μ胺基甲酸第三-丁酯 將8.86克（31.20毫莫耳）5-溴基-2_碘基吡啶與10.00克（62.42 毫莫耳）（2-胺基-乙基）-胺基甲酸第三·丁酯之混合物，於170 °C下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以Et〇Ac稀 釋。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥，及在真空中蒸乾。使粗產物藉層析純化（矽膠， cyc/EtOAc 4 : 1)。 產量·· 2.37克（理論值之24%) 〇! 2 Hj 8 BrN3 〇2 (M= 316.194) 計算值：分子峰（M+H)+ : 316/318 (Br) 實測值：分子峰（M+H)+ : 316/318 (Bi*)
Rf 值：0.22(矽膠，cyc/EtOAc 2: 1) 46.1b [2-(5·碘-吡啶-2-基胺基）_乙基]胺基甲酸第三-丁酯 產物係類似實例20.1b，自[2-(4-溴苯基胺基）-乙基]-胺基曱 酸第三-丁酯開始而獲得。 產量：2.76克（定量產率） 100599 -153- 200536516 C12H18IN3 〇2 (M= 363.195) 计异值·分子峰（M+H)+ · 364實測值：分子峰（m+h)+ : 364 HPLC-MS : 6.20 分鐘（方法 A) 46.1c (2-{5-[5-(4-氣苯基比σ定-2-基乙快基]-u比σ定_2_基胺基卜乙 基）-胺基甲酸第三-丁酯
產物係類似實例7.1e，自[2_(4_碘苯基胺基）_乙基]_胺基甲酸 第三-丁酯與5-(4-氯苯基）-2-乙炔基-峨啶開始而獲得。 產量：2.39克（理論值之70%) C2 5 H2 5 C1N4 〇2 (M= 448.944) 計算值：分子峰（M+H)+ : 449/451 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 449/451 (Cl) HPLC-MS : 8·90 分鐘（方法 A) 46.1C1N1 -{5-[5-(4-氣苯基）-?比σ定-2_基乙炔基]-p比咬_2-基}-乙2·&gt; 二胺 將2.39克（5.32宅莫耳）（2-{4-[5-(4-氣苯基）-?比°定-2-基乙炔基]-苯基胺基}-乙基）-胺基甲酸第三-丁 S旨與8.15毫升（106.50毫莫 耳）TFA在100毫升DCM中之溶液，於室溫下攪拌7.5小時， 然後’以15% NaOH水溶液與飽和碳酸奸水溶液使其呈驗 性。濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，並與DIPE —起授掉。 產量·· 1.43克（理論值之77%) C20H17C1N4(M= 348.829) 計算值：分子峰（M+H)+ : 348/350 CC1) 實測值：分子峰(M+H)+ : 348/350 (C1) HPLC-MS : 6.70 分鐘（方法 A) 100599 -154- 200536516 46.1e N-{5-[5-(4-氯本基χ π定-2-基乙块基]―峨。定士基}_n，N-雙_ 壤丙基甲基-乙-1，2-二胺 將0.75克（2.15宅莫耳）N1-{4-0(4-氯苯基X。定基乙快
基]-笨基卜乙-1，2-一胺與0.16耄升（2.15毫莫耳）環丙烧魏甲酸 在60毫升THF中之溶液，於室溫下攪拌1小時，然後，與182 克（8·6〇毫莫耳）二乙醯氧基侧氫化納及〇·49毫升（8.60毫莫 耳）冰醋酸合併’及於室溫下再攪拌16小時。使反應混合物 於真空中瘵乾，與DCM合併，及過濾。將濾液以半飽和碳 酸氫納水浴液洗務’以硫酸納脫水乾燥，及在真空中蒸乾。 使粗產物藉HPLC-MS純化（Zorbax Bonus C18醯胺相5微米，梯 度液為水中之0.15%甲酸/乙腈1〇 / 90— 90 / 10 v/v)，並使產物 溶離份凍乾。 產量：212毫克（理論值之22%) C28H29C1N4(M= 457.010) 計算值：分子峰（M+H)+ : 457/459 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 457/459 (Cl) HPLC-MS : 5.80 分鐘（方法 Β) 實例47.1 4-{4-[5-(4-氯苯基）_吡啶_2_基乙炔基]-苯基卜丨―環丙基曱基_六 氫吡啶-4-醇 100599 -155- 200536516
47.1a 4-(4-峨苯基）-六氫p比咬-4-醇 產物係類似實例20.1b，自4-(4-溴苯基）_六氫吡啶斗醇開始
而獲得。 產量：3.54克（理論值之60%)
CnH14INO (M= 303.139) 計算值：分子峰（M+H)+ : 304實測值：分子峰（M+H)+ : 304 Rf 值：0.17 (石夕膠，EtOAc/MeOH/飽和氨水 6 : 4 : 0.4) 47.1b 4-{4-[5-(4-氣苯基比啶-2-基乙炔基]-苯基}_六氫吡啶冰醇 產物係類似實例7.1e，自4-(4-埃苯基）-六氫p比咬_4_醇與5_(4_ 氯苯基）-2-乙炔基-峨啶開始而獲得。 產量：0.78克（理論值之61%) C2 4 H2 ! C1N2 Ο (Μ= 388.889) 計算值：分子峰(Μ+Η)+ : 389/391 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 389/391 (Cl)
Rf值：0.86(矽膠，EtOAc/cyc4: 1) 47.1c 4-{4-[5-(4-氣苯基比啶-2-基乙炔基]-苯基}_ι_環丙基曱基 -六鼠？比°定-4-醇 將0.78克（2·02毫莫耳）4-{4-[5-(4_氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]一 苯基}-六氫吡啶-4-醇與0.59毫升（8.06毫莫耳）環丙烷羧甲醛 100599 -156- 200536516 在40毫升THF中之溶液，於室溫下攪拌3〇分鐘，然後，與 1.71克（8.06宅莫耳）二乙氧基氳化納及ο%毫升（&amp;〇6毫 莫耳）冰醋酸合併，並於室溫下再攪拌2天。將反應混合物 與DCM合併，將有機相以半飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以 硫酸納脫水乾燥，及在真空中蒸乾。將粗產物與異丙醇一 起攪拌，濾、出沉殿物，及在真空中乾燥。
產量·· 0.19克（理論值之21%) c2 8 H2 7 C1N2 Ο (Μ= 442.980) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ ·· 443/445 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 443/445 CC1) HPLC-MS : 7.26 分鐘（方法 A) 實例48.1 1-(2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啡-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙基）冰三氟 曱基·六氫外b ϋ定-4-醇
48.1a 5-(4-氣苯基）-吡畊-2-基胺 將50宅升2 NNa2C03溶液與1.16克（ι·〇〇毫莫耳）pd(pph3 )4， 添加至8·70克（174宅莫耳）5-漠—比味-2-基胺與7.98克（156毫莫 耳）4-氣苯基·酸在150毫升1，4-二氧陸圜與5〇毫升MeOH中 之溶液内’並將混合物加熱至11〇。(3，歷經2.5小時。使反應 混合物於真空中蒸乾’並以EtOAc稀釋。將有機相以水洗滌， 100599 -157- 200536516 以Na2S04脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使殘留物藉管柱層 析純化（矽膠，DCM -&gt; DCM/MeOH 20 : 1)。 產量：8.30克（理論值之81%) C10H8 C1N3 (M= 205.643) 計算值：分子峰（M+H)+ : 206/208 (Cl) 實測值：分子峰(M+H)+ : 206/208 (Cl) HPLC-MS : 7.15 分鐘（方法 G)
48.1b 2-(4-氯苯基）-5-碘-吡畊 於經保護而隔離光之燒瓶中，將4.90毫升（40.0毫莫耳）亞 硝酸第三-丁酯與7.61克（30.0毫莫耳）碘添加至4.80克（23.5毫 莫耳）5-(4-氯苯基）-吡畊-2-基胺在100毫升四氣化碳與50毫升 DCM中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後，與 100毫升水合併。將有機相以50毫升10%硫代硫酸鈉水溶液 與50毫升水洗務兩次，以MgS〇4脫水乾燥，經過活性炭過濾， 及在真空中蒸乾。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠， PE -〉PE/EtOAc 8 : 2)。 產量：3.40克（理論值之46%) C10H6C1IN2 (M= 316.525) 計算值：分子峰(M+H)+ : 317/319 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 317/319 (Cl)
Rf 值：0.55(矽膠，PE/EtOAc 9: 1) 48.1〇2-{4-[5-(4-氣本基）-0比1：7井-2-基乙快基]-苯氧基}-乙酵 於氬大氣下，將49毫克（0.06毫莫耳）PdCl2(dppf)與11毫克 (0.06毫莫耳）Cul添加至535毫克（3.30毫莫耳）2-(4-氣苯基Μ ι 00599 -158- 200536516 碘-说畊、950毫克（3·30毫莫耳）2-(4-乙炔基-苯氧基）_乙醇及 0.59毫升（6.00毫莫耳）六氫吡啶在5〇毫升THF中之經重複脫 氣溶液内，並將混合物於室溫下攪拌4小時。將沉澱物抽吸 過濾，並以乙腈洗滌。使母液濃縮，濾出所形成之沉澱物， 及以乙腈洗滌。合併沉澱物。 產量：700毫克（理論值之67%)
C2 〇 Hi 5 C1N2 02 (M= 350.798) 計算值：分子峰（M+H)+ : 351/353 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 351/353 (Cl)
Rf值：0.30(矽膠，PE/KOAcl : 1) 48.1d曱烷磺酸2-{4-[5-(4-氣苯基比畊-2-基乙炔基]-苯氧基卜 乙酯 將0.62毫升（7.98毫莫耳）氣化甲烷績醯，於室溫下，逐滴 添加至700宅克（2.00毫莫耳）2-{4-[5-(4-氯苯基X π井_2_基乙炔 基]-苯氧基}-乙醇與〇·65毫升（7.98毫莫耳）p比咬在2〇毫升 DCM中之溶液内，然後，將混合物於室溫下授拌過夜。於 添加另外0.33毫升（3.99毫莫耳）ρ比唆與〇·32毫升（4.12毫莫耳） 氣化曱烧磺醯後’在室溫下，於超音波浴中，將反應混合 物再攪拌2小時。將溶液以30毫升DCM稀釋，分離出有機 相，以60毫升水洗滌三次，及以MgS〇4脫水乾燥。於乾燥劑 與溶劑已被脫除後，使殘留物藉層析純化（矽膠，DCM)。 產量·· 600毫克（理論值之70%) C2! Hi 7 C1N2 〇4 S (M= 428.889) 計算值··分子峰（M+H)+ : 429/431 (Cl) 100599 -159- 200536516 實測值：分子峰（M+H)+ : 429/431 (Cl)
Rf值：0·30(矽膠，DCM/MeOH9: 1) 48.1e l-(2-{4-[5-(4-氣本基比味-2-基乙快基]-苯氧基}-乙基）-4_ 三氟甲基-六氫ρ比ϋ定-4-醇 產物係類似實例l.lg，自64毫克（0.15毫莫耳）甲烷磺酸 2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡畊-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙酯與76毫克 (0.45毫莫耳）4-三氟甲基-六氫吡啶_4_醇開始而製成。
產量：33毫克（理論值之44%) C2 6 H2 3 C1F3 Ν3 Ο (M= 501.928) 計算值：分子峰（M+H)+ : 502/504 實測值：分子峰（M+H)+ : 502/504 HPLC-MS : 5.25 分鐘（方法 G).
下列貫例係自甲烧石黃酸2-{4-[5-(4-氣苯基）-?比p井-2-基乙快 基]-苯氧基}-乙酯（實例48.1d)開始，以類似方式製成：
實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留時間 (分鐘)(方法） 48.2 36 C26H26C1N302 448/450 [M+H]+ 5.0 (G) 48.3 &gt;Qn… 33 c27h28cin3o 446/448 [M+H]+ 5.9 (G) 48.4 54 c26h26cin3o 432/434 [M+H]+ 5.7(G) 100599 -160- 200536516 48.5 α 37 C25H24C1N30 418/420 5.8 (G) Ν •k [M+H]+ 實例48.6 l-(2-{4-[5-(2,4-二氯-苯基）-吡畊_2_基乙炔基]_苯氧基卜乙基）冰 曱基-六氫p比淀-4-醇
48.6a 5-(2,4-二氣-苯基吡畊冬基胺 產物係類似實例48.1a，製自1.74克（10.0毫莫耳）5_溴4畊 -2-基胺與1.91克（ΐ〇·〇毫莫耳）2,4-二氯苯基硼酸。 產量：800毫克（理論值之33%) C10H7 C12N3(M= 240.088) 計算值：分子峰（M+H)+ ·· 240/242/244 (2 Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 240/242/244 (2 Cl)
Rf值：0·35(矽膠，PE/EtOAc7: 3). 48.6b 2-(2,4-二氣-苯基）-5-碘 ^比畊 產物係類似實例48.1b，製自800毫克（3·33毫莫耳）5_(2,4_二 氯-苯基）-吡畊-2-基胺。 產量：450毫克（理論值之38%) C10H5 C12IN2(M= 350.970) 計算值：分子峰(M)+ ·· 35〇/35万354 (2 Cl) 實測值：分子峰（M)+ : 350/352/354 (2 Cl) 100599 • 161 - 200536516
Rf值：0.75(#—，PE/EtOAc9:l)· 48.6c 2-(2,4-一氣-苯基）-5-三甲基碎烧基乙快基比呼 產物係類似實例48.1c，製自450毫克（1.28毫莫耳）2-(2,4-二 氯-苯基）-5-碘-峨畊與〇.2〇毫升（1.41毫莫耳）三甲基矽烷基乙 炔（使用三乙胺作為鹼）。 產量：300毫克（理論值之73%)
Ci 5 H! 4 C12N2 Si (M= 321.276) 計算值：分子峰(M+H)+ : 321/323/325 (2 Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 321/323/325 (2 Cl)
Rf值：0.6(矽膠，環己烷/EtOAc9: 1). 48.6d 2-(2,4-二氣_苯基）-5-乙炔基_吡畊 產物係類似實例1.1c，得自300毫克（0.93毫莫耳）2-(2,4-二氣 -苯基）-5-三曱基矽烷基乙炔基-峨啩（於室溫下3〇分鐘，DCm 作為溶劑）。 產量：180毫克（理論值之77%) C12H6C12N2 (M= 249.095) 計算值：分子峰（M+H)+ : 249/251/253 (2 Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 249/251/253 (2 Cl)
Rf值：0·8(矽膠，PE/EtOAc7: 3). 48_6e l-(2-{4-[5-(2,4-二氣-苯基比畊-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）-4-甲基-六氫峨α定-4-醇 產物係類似實例48.1c，製自180毫克（0.72毫莫耳）2-(2,4-二 氣-苯基&gt;5-乙快基比畊與260毫克（0.72毫莫耳）1-[2-(4-峨-苯 氧基）-乙基&gt;4-曱基-六氫u比咬冰醇（ZP 15)(於室溫下將反應混 100599 -162- 200536516 合物攪拌過夜）。 產量：16毫克（理論值之5%) C2 6 H2 5 Cl2 N3 〇2 (M= 482.401) 計算值：分子峰（M+H)+ : 482/484/486 (2 Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 482/484/486 (2 Cl) HPLC-MS : 7.5 分鐘（方法 G). 實例48.7
l_(2-{4-[5_(4-氯基-2-曱基-苯基）-峨畊-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）-4-曱基-六氫p比σ定-4-醇
48.7a 5-(4-氣基-2-甲基-苯基）-吡畊-2-基胺 產物係類似實例48.1a，製自2.61克（15.0毫莫耳）5_漠比啡 -2-基胺與2.56克（15.0毫莫耳）4-氣基_2_曱基_苯基硼酸。 產量：1.70克（理論值之52%) 〇ηΗ10αΝ3 (Μ= 219.670) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 220/222 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 220/222 (Cl)
Rf值·· 0.35(矽膠，PE/EtOAc7: 3). 48.7b 2-(4-氯基冬曱基-苯基）_5_碘-吡畊 產物係類似實例48.1b，製自1.70克（7.74毫莫耳）5_(4_氯基_2 曱基-苯基）-P比p井-2-基胺。 100599 -163- 200536516 產量：1·70克（理論值之66%)
CnH8 C1IN2 (M= 330.552) 計算值：分子峰（M+H)+ : 331/333 (C1) 實測值：分子峰（M+H)+ : 331/333 (Cl)
Rf值：0·7(矽膠，PE).
48.7c 2-(4-氯基-2-甲基-苯基）-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啡 產物係類似實例48上，製自1.70克（5.14毫莫耳）2-(4-氯基-2-曱基-苯基）-5-碘_吡畊與0.80毫升（5.66毫莫耳）三甲基石夕烧基 乙炔（使用三乙胺作為鹼）。 產量：700毫克（理論值之45%)
Cl6ul7C1N2 Si (M= 300.858) 計算值：分子峰（M+H)+ : 301/303 (Cl) 實測值··分子峰（M+H)+ : 301/303 (Cl)
Rf值：0.5(矽膠，PE/EtOAc9: 1). 48.7d 2-(4-氣基-2-甲基-苯基）-5-乙炔基-吡畊 產物係類似實例1.1c，製自700毫克（2.33毫莫耳）2-(4-氣基 -2-甲基-苯基）-5-三甲基石夕烧基乙快基比啡（於室溫下4〇分 鐘，DCM作為溶劑）。 產量：200毫克（理論值之38%) C13H9C1N2 (M= 228.677) 計算值：分子峰（M+H)+ : 229/231 (Cl) 實測值：分子峰(Μ+Η)+ : 229/231 (Cl)
Rf值·· 0.2(矽膠，PE/EtOAc9: 1)· 48.7e 1-(2·{4-[5-(4-氯基-2-甲基-苯基）-p比啡-2-基乙炔基]-苯氧 100599 -164- 200536516 基卜乙基）-4-甲基-六氫吡啶-4-醇 產物係類似實例48.1c，製自200毫克（0.88毫莫耳）2-(4-氯基 -2-甲基-苯基）-5-乙炔基^比畊與316毫克（0.88毫莫耳）1_[2-(4-峨 -苯氧基）-乙基]-4-甲基-六氫吡啶-4-醇（ZP 15)(於室溫下將反 應混合物攪拌過夜）。 產量：30毫克（理論值之7%) C2 7 H2 8 C1N3 02 (M= 461.983)
計算值：分子峰（M+H)+ : 462/464 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 462/464 (Cl) HPLC-MS : 5.43 分鐘（方法 G ; Zorbax-Bonus). 實例49.1 3-氟基-5_(4-甲基-環己-1-烯基）-2_{4·[2-(4-曱基-六氫吡啶十基）一 乙氧基]-苯基乙炔基卜吡啶
Όν。 49.1a 5-溴基-2-[(第三·丁基-二甲基-矽烷基）-乙炔基]各氟〆比咬 產物係類似實例48.1c，製自23.4克（92.0毫莫耳）2,5-;溴基 -3-氟4啶與17_5毫升（92.0毫莫耳）第三-丁基-乙炔基一甲基 -石夕烷（以三乙胺作為鹼，而PdCl2(PPh3)2作為觸媒）。 產量：23.3克（理論值之81%) C13H17BrFNSi (M= 314.269) 計算值：分子峰（M+H)+ : 314/316 (Br) 100599 -165 - 200536516 實測值：分子峰（M+H)+ : 314/316 (Br)· 49.1b 1-{6-[(第三-丁基-二曱基-石夕烷基）-乙炔基]-5-氟^比啶-3-基}冬甲基-環己醇
於氬大氣及-70°C下，將9.38毫升（15.0毫莫耳，1_6 M)正-丁 基鋰慢慢添加至4.71克（15.0毫莫耳）5-溴基-2-[(第三-丁基-二 甲基-矽烷基）-乙炔基]-3-氟-吡啶在100毫升乙醚中之溶液 内，以致使内部溫度不會上升高於-65°C。2分鐘後，添加1.84 毫升（15.0毫莫耳）4-曱基環己酮，然後，移除冷卻浴。將反 應溶液加熱至室溫，然後，與50毫升飽和氯化銨水溶液合 併。分離出有機相，將水相以ΜΤΒΕ萃取兩次，使合併之有 機相以MgS04脫水乾燥，經過活性炭過濾，及在真空中移除 溶劑。使殘留物溶於DIPE中，在冷卻浴中冷卻，及將所形 成之沉澱物（L4克）抽吸過濾。使母液於真空中濃縮，並使 殘留物藉管柱層析純化（矽膠，PE/EtOAc 8 : 2)。獲得另外2.1 克，將其與上述沉澱物合併。以順/反混合物獲得產物。 產量：3.50克（理論值之67%) C2 〇 H3 〇 FNOSi (M= 347.542) 計算值：分子峰（M+H)+ : 348實測值：分子峰（M+H)+ : 348 Rf 值：0.5 (矽膠，PE/EtOAc 8: 2). 49.1c 2-乙炔基各氟基-5-(4-甲基-環己-1-烯基）-峨啶 將0.28毫升（2.00毫莫耳）三乙胺添加至348毫克（〗.〇〇毫莫 耳）1-{6-[(第三-丁基-二曱基，烷基乙炔基氟^比啶各 基}-4-曱基-環己醇在15毫升DCM中溶液之内，然後，逐滴 添加0.15毫升（2.00毫莫耳）氯化甲烷磺醯，同時，使混合物 100599 -166- 200536516 冷卻。將反應物於室溫下攪拌2小時， 古 了恣傻，添加另外0.15 毛升（2.00毫莫耳）氯化甲烷磺醯， I肘此合物於室溫下攪拌 1小時。添加另外毫莫耳)三乙⑯，並將混合物 於室溫下攪拌i小時。將反應混合物與50毫升冰水合併。分 離出有機4目，以水洗滌，及在真空中移除溶劑。使殘留物 溶於25毫升DCM中，並與315毫克（1〇〇毫莫耳）TBAF合併。 將溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後，與水合併。分離出有 機相，以水洗滌數次，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中脫除 溶劑。
產量：130毫克（理論值之45%; 75%產物含量）
Ci4H14FN (M= 215.266) 计异值·分子峰（M+H)+ : 216實測值：分子峰（m+H)+ : 216 49.1d3-氣基-5-(4-甲基-ί辰己-1-細基）-2_{4-[2-(4-甲基-六氫π比u定小 基）-乙氧基]-苯基乙炔基}-U比σ定 產物係類似實例48.1c，製自130毫克（0.60毫莫耳）2-乙炔基 •3-氟基-5-(4-曱基-環己-1-烯基）-吡啶與207毫克（0.60毫莫 耳）1-[2-(4-碘-苯氧基）-乙基]-4-甲基-六氫吡啶（實例19.1a)(於 室溫下24小時，三乙胺作為鹼）。 產量：15毫克（理論值之6%) C28H33FN2〇(M= 432.573) 計算值：分子峰（M+H)+ ·· 433實測值：分子峰（M+H)+ ·· 433 HPLC-MS : 5.60 分鐘（方法 Η)· 100599 -167- 200536516 實例49.2 l-(2-{4-[3-氟基-5-(4-甲基_環己小烯基）_吡啶么基乙炔基]-苯氧 基}-乙基）-4-甲基·六氫峨σ定冰醇
產物係類似實例48.1c，製自130毫克（〇·6〇毫莫耳）2_乙炔基 -3-氟基-5-(4-甲基-環己小稀基卜比σ定與217毫克（〇·6〇毫莫耳） 1-[2-(4-峨-本氧基）-乙基]_4_甲基-六氫ρ比17定_4_醇（zp 15)(於室溫 下24小時，三乙胺作為鹼）。 產量：15毫克（理論值之6%) C2 8 H3 3 FN2 〇2 (M= 448.572) 計算值：分子峰（M+H)+ : 449實測值：分子峰（m+H)+ : 449 HPLC-MS : 5·08 分鐘（方法 Η). 實例50.1 (2-{4-[5-(4-氯本基）-p比17定-2-基乙炔基]-苯基卜乙基）_環戊基_胺
50.1a 2-{4-〇(4-氣苯基）-峨啶-2-基乙炔基]-苯基}_乙醇 產物係類似實例48.1c，製自1.74克（8.06毫莫耳）5-(4-氣苯 100599 • 168 - 200536516 基）-2-乙炔基比啶與2.00克（8.06毫莫耳）2-(4_碘苯基）_乙醇（於 室溫下24小時，三乙胺作為鹼，而乙腈作為溶劑）。 產量：1·80克（理論值之67%) 1 印 6C1N0 (Μ= 333.811) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 334/336 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 334/336 (Cl) 50.1b曱烷磺酸2-{4_[5-(4_氯苯基)-峨啶_2_基乙炔基]-苯基}_乙酯 於〇 C下，將0.06毫升（0.75毫莫耳）氯化甲烷磺醯逐滴添加 至167 ^:克（0.50晕莫耳）2-{4-[5-(4-氯苯基）-ϊί比咬基乙块基]_ 笨基}-乙醇與0.08毫升（1.00毫莫耳）ρ比。定在5毫升DCM中之 溶液内，然後，將混合物於(TC下攪拌1小時。將其與吡啶 (0.08毫升）及氣化甲烷磺醯（0·06毫升）再一次合併，並於室 溫下攪拌1小時。然後，將其與〇·14毫升（ι·〇〇毫莫耳）三乙胺 否併，並於20分鐘後，在室溫下以冰水稀釋。分離出有機 相’以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及在真空中脫除溶劑。 產量：185毫克（理論值之90%) C2 2 Η2 8 C1N03 S (M= 411.902) 計算值：分子峰（M+H)+ : 412/414 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 412/414 (Cl) HPLC-MS : 6·27 分鐘（方法 Η). 50.1c (2-{4-[5-(4-氯苯基）-峨啶-2-基乙炔基]-苯基卜乙基）_環戊基 -胺 產物係類似實例l.lg，製自60毫克（0.15毫莫耳）甲烧績酸 2-{4-[5-(4-氣苯基）_吡啶基乙炔基]-苯基}_乙酯與〇 〇3毫升 100599 -169- 200536516 (0.30毫莫耳）環戊胺（於50°C下6小時，碳酸鉀作為鹼）。 產量：20毫克（理論值之34%) C2 6 H2 5 C1N2 (Μ- 400.943) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 401/403 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 401/403 (Cl) HPLC-MS : 5.0 分鐘（方法 Η).
下列實例係自甲烷磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔 基]-苯基}-乙酯（實例50.1b)開始，以類似方式製成：
實例 R 產率（％) 實驗式 質譜 HPLC滯留時間 (分鐘)(方法） 50.2 48 C27H27C1N20 431/433 [M+H]+ 7.2 (G) 50.3 64 c28h29cin2 429/31 [M+H]+ 5.4 (Η) 50.4 41 C27H27C1N2 415/417 [M+H]+ 5.0 (Η) 實例50.5 5-(4-氣本基-甲基-4-[2-(4-甲基-六氮P比咬-1-基）-乙基]-本基 乙炔基}-批咬 100599 -170- 200536516
50.5a (4-溴基-2-甲基-苯基 &gt;醋酸第三_丁酯 於氛大氣下，將39.6毫升（39.6毫莫耳；1M，在己烷中）鋰― φ 六甲基二矽氮烷添加至145毫克（0.65毫莫耳）醋酸鈀（Π)與 • 875毫克（2.22毫莫耳）2-二環己基膦基-2·(Ν，Ν-二甲基-胺基）聯 笨在40毫升甲苯中之懸浮液内，並將反應溶液於室溫下攪 拌10为4里。然後，使混合物冷卻至，並與3 毫升（24.5 毫莫耳）醋酸弟二-丁酯（以驗性Αίοχ乾燥）合併。於_1〇。〇下迅 速添加4.00毫升（22.2毫莫耳）4-溴基小鐵基-2-甲基-苯，並將 反應溶液加熱至室溫。於反應完成後，以水與Et〇Ac稀釋反 應溶液。分離出有機相，以氯化銨水溶液與水洗滌，及以 馨 MgS〇4脫水乾燥。於乾燥劑與溶劑已被脫除後，使殘留物藉 • 層析純化（石夕膠，PE/Et〇Ac9: 1)。產量：2.0克（理論值之32%; 45%產物含量，根據1H-NMR)
Ci 3H17Br〇2(M= 285.177) 50.5b 2-(4•漠基-2-甲基-苯基）_乙醇 於-5°C下，將6.31毫升（6.31毫莫耳，THF中之1 Μ溶液）氫 化鋰鋁添加至4.00克（6.31毫莫耳）(4-溴基-2_甲基-苯基）_醋酸 第三-丁酯在50毫升THF中之溶液内。將反應混合物加熱至 室溫，並於此溫度下攪拌，直到反應已完成為止。連續添 100599 -171 - 200536516 加〇·3毫升水、0.3毫升15%氫氧化鈉水溶液溶液及〇 9毫升 水。於過濾後，使有機相以MgS〇4脫水乾燥，並於真空中脫 除溶劑。於矽膠上藉管柱層析進行進一步純化（pE/Et〇Ac 8:2)。 產量：1_02克（理論值之75%) C9HuBrO (M= 215.087) 計算值：分子峰(M)+ : 2M/216 (Br) 實測值：分子峰（M)+ : 214/216 (Br)
Rf值：0.59(矽膠，PE/EtOAc8: 2). 50.5c 2-(4-鐵基-2_甲基-苯基）_乙醇 產物係類似貫例11.1a，製自1.02克（4.74毫莫耳）2-(4-漠基_2_ 甲基-苯基）-乙醇（不需要第二次添加N，n，-二甲基-乙烷_二 胺）。 產量：940毫克（理論值之76%) C9 Hi 1 IO(M= 262.088) 計算值：分子峰（M)+ : 262 實測值··分子峰（M)+ ·· 262 50.5d2-{4-[5-(4-氯苯基）·ρ比咬_2_基乙炔基]1甲基-苯基卜乙醇 於氬大氣下，將16毫克（0.02毫莫耳）Pdcl2(dppf)與4毫克 (0·02毫莫耳）CUI添加至940毫克（1·79毫莫耳）2_…碘基么甲基 -苯基）-乙醇、383毫克（L79毫莫耳）5-(4_氣苯基&gt;2_乙炔基_峨啶 (ΖΪΜ3)及0.52毫升（3·77毫莫耳）三乙胺在8毫升乙腈中之經 重複脫氣溶液内，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將沉殺 物抽吸過濾，並以乙腈洗滌。 產量·· 27〇毫克（理論值之43%) 100599 -172- 200536516 C22H18C1N0 (Μ- 347.837) 計算值：分子峰（M+H)+ : 348/50 (Cl) 實測值：分子峰（Μ+Η)+ : 348/50 (Cl) HPLC-MS : 6.15 分鐘（方法 Η). 50.5e曱烷磺酸2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶_2_基乙炔基]-2-甲基-苯 基}-乙酉旨
產物係類似實例50.1b，製自270毫克（0.78毫莫耳）2-{4-[5-(4-氯苯基 &gt;吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯基卜乙醇。 產量：225毫克（理論值之68%) C2 3 H2 〇 C1N03 S (M= 425.929) 計算值：分子峰(M+H)+ : 426/428 實測值：分子峰（M+H)+ : 426/428 HPLC-MS ·· 6.44 分鐘（方法 Η). 50.5f 5-(4-氯苯基）-2-{3-甲基-4-[2-(4-甲基-六氫吡啶小基）-乙基]- 苯基乙炔基卜吡啶 將0.09毫升（0.77毫莫耳）4-甲基六氫吡啶添加至110毫克 (0.26毫莫耳）曱烷磺酸2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯基}-乙酯在2毫升DMF中之溶液内，並加熱至69°C。 於反應已完成後，使反應溶液冷卻，並將所形成之沉澱物 抽吸過漉。 產量：40毫克（理論值之36%) C2 8 H2 9 C1N2 (M= 428.996)C2 8 H2 9 C1N2 計算值：分子峰（M+H)+ : 429/431 (Cl) 實測值：分子峰（M+H)+ : 429/431 (Cl) 100599 -173 - 200536516 HPLC-MS : 5.96 分鐘（方法 g)· 實例51.1 (5-{4-[5-(4-氯苯基）_峨啶丨基]_丁各炔基卜吡啶冬基）·異丙基_胺
N——Η 51.1a (5-碘^比啶-2-基）-異丙基-胺 產物係類似實例11.1a，製自L83克（8·51毫莫耳）(5_演_峨唆 -2-基）-異丙基-胺（不需要第二次添加N，NL二甲基-乙烧-二 胺）。 產量：1·80克（理論值之81%)
Cg Ηι 1 IN] (Μ== 262.091) 計算值：分子峰（Μ+Η)+ : 263實測值：分子峰（μ+η)+ : 263 HPLC-MS : 3.98 分鐘（方法 G). 51.1b 3-(6-異丙基胺-Ρ比啶-3-基）-丙醛 將1·80克（6.87宅莫耳）(5-碳比咬-2-基）-異丙基-胺、1屬毫升 (10.7毫莫耳）丙-2-稀小醇、ι·39克（16.49毫莫耳）碳酸氫鈉、 1.72克（6·18毫莫耳）氯化四丁基銨及46毫克（〇·2〇毫莫耳）醋 酸鈀（II)在10毫升DMF中之混合物，於氬氣及5〇r下攪拌2〇 小時。將反應混合物以水與Et0Ac稀釋，分離出有機相，以 水洗滌數次，及以MgS〇4脫水乾燥。於乾燥劑與溶劑已被脫 除後，使殘留物藉層析純化（矽膠，pE/Ei〇Ac丨：丨）。 !00599 -174- 200536516 產量：300毫克（理論值之23%)
CnH16N20(M= 192.258) 計算值：分子峰（M+H)+ : 193實測值：分子峰（M+H)+ : 193 HPLC-MS : 3_58 分鐘（方法 G)· 51.1c (5-丁 -3-炔基-吡啶-2-基）-異丙基-胺
於氬大氣下，將4毫升MeOH中之361毫克（1.88毫莫耳）〇· 重氮基-2-酮基-丙基）-膦酸二甲酯，添加至3〇〇毫克（1·57毫莫 耳）3-(6-異丙胺-峨啶-3-基）-丙醛與434毫克（3.14毫莫耳）碳酸 卸在6宅升MeOH中之溶液内’並將混合物於室溫下擾掉3 小時。將反應混合物以水與EtOAc稀釋，與飽和碳酸氫納水 溶液合併，分離出有機相，以水萃取，以MgS04脫水乾燥， 過濾，及在真空中移除溶劑。 產量：220毫克（理論值之75%)
Ci 2 Ηι (M= 188.269) 計算值：分子峰（M+H)+ : 189實測值：分子峰（M+H)+ : ι89 HPLC-MS : 4·09 分鐘（方法 G). 51.1d (5-{4-[5-(4-氣苯基）·^比唆-2-基]-丁 -3-快基}_?比咬-2-基）-異丙 基-胺 產物係類似實例50.5d，製自100毫克（〇·53毫莫耳）(5_丁各 炔基-p比咬-2-基）-異丙基-胺與168毫克（0.53毫莫耳）5-(4-氯苯 基）-2-碘-吡啶（藉預備之HPLC-MS純化）。 產量：520毫克（理論值之54%) C23H22C1N3 (M= 375.894) 計算值：分子峰（M+H)+ : 376/378 100599 -175 - 200536516 實測值：分子峰（M+H)+ : 376/378 HPLC-MS : 5.33 分鐘（方法 G).
現在描述測定MCH-受體拮抗活性之一些試驗方法。此 外，可使用熟練人員所已知之其他試驗方法，例如經由抑 制MCH-受體所媒介之cAMP生產抑制，如由HoogduijnM.等人 在’’黑色素聚集激素及其受體係被表現於人類皮膚中及其 中之功能性 ’’，Biochem· Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698_701 中 所述者，與經由在拮抗物質存在下，藉由電漿激元共振， 生物感測度量MCH之結合至MCH受體，如由Karlsson OP與 Lofas S在nG-蛋白質偶合受體之流動所媒介之表面上重組， 供應用於表面電漿激元共振生物感測器上’’，Anal. Biochem. 300 (2002)，132-138中所述者。測試對於MCH受體拮抗活性之 其他方法係包含在前文所提及之參考資料與專利文件中， 且所使用試驗方法之說明係據此併於本申請案中。 MCH-1受體結合試驗 方法： MCH結合至hMCH-lR轉染細胞 物種： 人類 待測細胞： 經hMCH-lR安定轉染至CHO/Galpha 16細胞中 結果： IC5〇值 使得自以人類hMCH-lR安定轉染之CHO/Galpha 16細胞之細 胞膜，使用注射器（針頭0.6x25毫米）再懸浮，並在試驗緩 衝劑（50 mM HEPES，10 mM MgCl2，2 mM EGTA，pH 7.00 ; 0.1% 牛血 清白蛋白（不含蛋白酶），0.021%桿菌肽，1微克/毫升抑肽酶， 1微克/毫升亮肽素及1 //M磷醯胺酮）中稀釋至濃度為5至 100599 -176- 200536516 15微克/毫升。
使200微升此細胞膜離份（含有1至3微克蛋白質），於環境 溫度下，與1〇〇ρΜ之125I-酪胺醯基黑色素聚集激素 (125I-MCH可市購得自NEN)及在最後體積250微升中漸增濃 度之待測化合物一起培養60分鐘。於此培養後，使用細胞 採集器，經過〇.5%PEI處理之玻璃纖維濾器（GF/B， Unifilter Packard)過渡反應物。然後，在添加閃燦器物質（Packard Microscint 20)後，於度量裝置（Packard之頂部計數器）中，測定 被保留在濾器上之細胞膜結合放射活性。 非專一性結合係被定義為於1微莫耳MCH存在下，在培 養期期間之結合放射活性。 濃度結合曲線之分析係於一個受體結合位置之假設下進 行。 標準： 未經標識之MCH係與經標識之1 25I-MCH競爭受體結合， 具有IC50值在0·06與0·15ηΜ之間。 放射配位體之KD值為0.156 ηΜ。 MCH-1受體偶合之Ca2 +移動試驗 方法： 使用人類MCH之鈣移動試驗（FLIPR3 84) 物種： 人類 待測細胞： 以hMCH-Rl安定轉染之CHO/Galpha 16細胞 結果： 第1次度量值：參考物（MCH 10_6M)之％刺激 第2次度量值：pKB值 試劑： HBSS (10x) (GIBCO) 100599 -177- 200536516 HEPES 緩衝劑（1M) (GIBCO)
Pluronic F-127 (Molecular Probes)
Fluo-4 ( Molecular Probes) 魏苯石黃胺（probenecid) (Sigma) MCH (Bachem) 牛血清白蛋白（不含蛋白酶）(Serva) DMSO (Serva)
Ham 氏 F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-麩醯胺 （GIBCO) 潮霉素B(GEBCO) PENStrep (BioWhittaker) 吉歐黴素（Zeocin) (Invitrogen) 使無性繁殖系CHO/Galpha 16 hMCH-Rl細胞在Ham氏F12細 胞培養基（具有L-麩醯胺；BioWhittaker;目錄編號：BE12-615F) 中培養。其每500毫升含有10% FCS，1% PENStrep，5毫升L-麩醯 胺（200 mM儲備溶液），3毫升潮霉素B (50毫克/毫升，在PBS 中）及1.25毫升吉歐黴素（zeocin)(100微克/毫升儲備溶液）。於 實驗前一天，將細胞在密度為每孔穴2500個細胞下，覆蓋 於384-井微滴定板（黑色壁，具有透明底部，由Costar製造） 上，並於37°C，5%C02及95%相對濕度下，在上述培養基中 培養過夜。於實驗當天，在37°C下，使細胞與2 mM Fluo-4與 4.6 mM魏苯續胺（probenicid)已被添加至其中之細胞培養基一 起培養45分鐘。於添加螢光染料後，將細胞以已與0.07%羧 100599 -178- 200536516 苯磺胺合併之Hanks緩衝溶液（1 x HBSS，20 mM HEPES)洗滌四 次。將待測物質在Hanks緩衝溶液中稀釋，與2.5% DMSO合 併。未經刺激細胞之背景螢光係於FLIPR3 84裝置（分子裝置； 激發波長：488毫微米；發射波長：光譜通帶51〇至570毫微 米）中之最後洗務步驟後五分鐘，於物質存在下，在384-井 微滴定板中度量。為刺激細胞，故於最後洗滌步驟後35分 鐘’將MCH在具有0.1% BSA之Hanks緩衝劑中稀釋，以吸量 管吸取至384-井細胞培養板中，然後，在flipr3 84裝置中度 量MCH刺激螢光。 數據分析： 第1次度量值：細胞Ca2 +移動係以相對螢光之峰值減去背 景進行度量，且係以參考物（MCH1(T6M)最大信號之百分比 表示。此度量法係用以確認待測物質之任何可能催動作用。 第2次度量值··細胞Ca2 +移動係以相對螢光之峰值減去背 景進行度量，且係以參考物（MCH10_6M，信號係經標準化 至100%)最大信號之百分比表示。MCH劑量活性曲線之EC5〇 值，具有與未具有待測物質（限定濃度），係藉由 Prism2.01曲線程式，以圖形方式測得。MCH拮抗劑會造成 MCH刺激曲線在所繪成之圖表中向右邊移位。 抑制係以pKB值表示·· pKB二l〇g(EC5 〇 (待測物質 + M c H) / EC5 〇 (M c Η) -1) -l〇g C(待測物質） 根據本發明之化合物，包括其鹽，在上文所提及試驗中， 係展示MCH-受體拮抗活性。使用上述mcH-Ι受體結人$ 驗’獲彳于拮抗活性在劑量範圍從約1 〇至5 Μ，特別Η 100599 &gt; 179- 200536516 icr9至 ict6m。 下列ic5〇值係使用上述mch-i受體結合試驗測得：
根據以下 實例編號之 化合物 物質名稱 IC50 值 1.9 (2-{4-[5-(4-氯苯基）-T?比咬-2-基乙快 基]-2-甲基-苯氧基卜乙基）-環己基-環戊基-胺 6.2 nM 22.3 ΓΤ{5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔 基]-苯并[b]嘍吩-2-基甲基卜4-甲基-六氫说°定_4_醇 31 nM 一些配方實例將於後文描述，其中，，活性物質，，一詞表示 根據本發明之一或多種化合物，包括其鹽。在具有一或多
種所述活性物質之組合之一之情況中，&quot;活性物質，，一詞亦 包括附加之活性物質。 含有1亳象活神 組成： 之膠囊含有： 1·0毫克 20.0毫克 50.0毫克 1顆供粉末吸入 活性物質 乳糖 硬明膠朦囊 將活性物 研磨至吸入所雲|夕私7 活性物質與乳糖均〃子大小。將已研磨之 _勻犯口。將混合物寰填至硬日月#膠囊中。 100599 '180- 200536516
實例B 供Respimat®用之可吸入溶液，含有1毫克活十生物質 組成： 1.0毫克 0.002毫克 0.0075毫克 15.0微升
1個喷霧劑含有 活性物質 氯化苄烷氧銨 乙底酸二鈉 純水至 製備方法： 使活性物質與氯化芊烷氧銨溶於水中，並裝填至 Respimat® 藥筒内。
實例C 用於霧化罐之可吸入溶液，含有1毫克活性物質 組成： 〇·1克 0.18 克 0.002 克 20.0毫升 1個小玻瓶含有 活性物質 氯化納 氣化苄烧氧銨 純水至 製備方法： 使活性物質、氯化納及氣化苄烧氧銨溶於水中。
實例D 推進劑類型之經計量劑量氣溶膠，含有1毫克活性物質 組成： 100599 -131 - 200536516 1個喷霧劑含有·· 活性物質 卵磷脂 推進劑氣體至 製備方法·· L〇毫克 0.1% 50.0微升
使微粉化活性物質均勻地懸浮於卵磷脂與推進劑氣體之 混合物中。將此懸浮液轉移至具有計量閥之加壓容器中。 實例E邊1_噴霧劑 組成：
活性物質 氯化納 氯化芊烷氧銨 乙底酸二鈉 純水至 製備方法: ι·〇毫克 0.9毫克 0.025毫克 0.05毫克 〇.1毫升
使活性物質與賦形劑溶於水中 實例F ，並轉移至相應之容器中。 可注射溶液 組成： 活性物質 葡萄糖 活性物質 5毫克 250毫克 人類血清白蛋白 10毫克 糖呋喃醛 250毫克 100599 -182- 200536516 注射用水至 5毫升 使糖吱喃醛與葡萄糖溶於注射用水（wfI)中；添加人類血 清白蛋白；使活性成份溶解，並加熱；以wfI補足至所指定 之體積；於氮氣下轉移至安瓿瓶中。
組成：
使聚花楸酸酯80、氯化鈉 溶於注射用水（wfI)中；添加人類血清白 ㈡蛋白；使活性成必 洛解’並加熱·’以WfI補足至所指定之體接· ^ ^ 艰積，轉移至安瓿并 活性物質 磷酸二氫單鉀= kh2po4 磷酸氫二鈉=Na2HP〇4 · 2H2Q 氣化鈉 人類血清白蛋白 聚花楸酸酯80 〉主射用水至
中 100毫克 12毫克 2毫克 180毫克 5〇毫克 2〇毫克 20毫升 +酉欠一氫單鉀及磷酸氫二鈉 含有ίο亳克活性物質 組成： 活性物質 10毫克 100599 -183 - 200536516 甘露醇 300毫克 人類血清白蛋白 20毫克 製備： 使甘露醇溶於注射用水（Wfl)中；添加人類血清白蛋白； 使活性成份溶解，並加熱；以Wfl補足至所指定之體積；轉 移至小玻瓶中；凍乾。 凍乾物用之溶劑：
聚花楸酸醋80 = Tween 80 20毫克 甘露醇 200毫克 注射用水至 10毫升 製備： 使聚花楸酸酯80與甘露醇溶於注射用水（Wfl)中；轉移至 安瓿瓶内。
實例I 片劑，含有20毫克活性物質 組成： 活性物質 20毫克 乳糖 120毫克 玉米澱粉 40毫克 硬脂酸鎂 2毫克 波威酮（Povidone) K 25 18毫克 製備： 將活性物質、乳糖及玉米澱粉均勻混合；以波威酮 (Povidone)水溶液粒化；與硬脂酸鎂混合；在壓片機中壓縮； 100599 -184- 200536516 片劑重量200毫克。
實例J 膠囊，含有20毫克活性物1 組成： 活性物質 20毫克 玉米澱粉 80毫克 高度分散之矽膠 5毫克 硬脂酸鎂 2.5毫克 製備：
將活性物質、玉米澱粉及矽膠岣勻混合；與硬脂酸鎂混
合；在膠囊裝填機中，將混合物裝填至3號硬明膠膠囊内。 實例K 检劑，含有50毫克活性物質 組成： 活性物質 50毫克 硬質脂肪（動物脂固體）足量至 1700毫克 製備： 使硬質脂肪於約38。(：下熔解；使經研磨之活性物質均勺 地分散在熔融態硬質脂肪中；於冷卻至約35°C後，將其甸 入經急冷之模具中。
實例L 射溶液，每1毫升二U 10毫土声性物質 組成： 活性物質 10毫克 100599 -185 - 200536516 甘露醇 50毫克 人類血清白蛋白 10毫克 注射用水至 1亳升 製備： 使甘露醇溶於注射用水（Wfl)中；添加人類血清白蛋白； 使活性成份溶解，並加熱；以Wfl補足至所指定之體積；於 氮氣下轉移至安瓿瓶中。
100599 186-

Claims (1)

  1. 200536516 十、申請專利範圍： 1· 一種炔類化合物，其係選自以下清單： 編號 名稱 1.1 (2-{4-[5-(4-氯苯基比咬-2-基乙快基]-2-甲基-苯氧 基卜乙基）-環丙基甲基-胺 1.2 (2-{4-[5-(4-氯苯基）-外[：π定-2-基乙快基]-2-甲基-苯氧 基卜乙基）-¾戍基-胺 • 1.3 (2-{4-[5-(4-氯苯基）-峨咬-2-基乙炔基]甲基-笨氧 基}-乙基）-環戊基甲基-胺 i 1.4 5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-((S)-2-甲氧基甲基_四氫吡咯小 基）-乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔基卜吡啶 1.5 5-(4-氣苯基）-2-{4_[2-((R)-2-甲氧基甲基·四氫峨口各小 基）-乙氧基]-3-曱基-苯基乙炔基卜吡啶 1.6 1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-峨。定-2-基乙快基]-2-甲基-苯氧 基}-乙基）-4-三氟甲基-六氫p比η定-4-醇 1.7 1-[1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-峨唆_2_基乙块基]_2_曱基-苯 氧基}-乙基）-六氫吡啶-4-基]-2,2,2-三氟-乙醇 • 1.8 1-[1-(2·{4-[5-(4-氣苯基比π定_2_基乙快基]_2_甲基_苯 氧基}-乙基）-六氫p比α定-4-基]-2,2,2-三氣-乙酮 • 1.9 (2-{4-[5-(4-氯苯基比。定-2-基乙块基]_2_曱基惫 基卜乙基）-環己基-環戊基-胺 1.10 (3S，4R)-l-(2_{4_[5-(4-氣苯基）_ϊτ比 α定·2_基乙炔基]_2_ 甲基 _ 苯氧基}-乙基）-4-三1甲基-六氫ρ比咬·3,4_二醇 1.11 (3R，4S)-l-(2-{4_[5_(4-氯苯基）-ρ比 n定·2-基乙炔基]_2_ 甲基 _ 苯氧基}-乙基）-4-三氟曱基-六氫峨π定_3,4-二醇 1.12 2-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-说唆-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧 基}-乙胺基）-2-甲基-丙-1-醇 1.13 [1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-p比咬_2_基乙炔基]甲基·苯氧 基}-乙胺基）-環戊基]-曱醇 100599 200536516 1.14 ^(2-(445-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]_2-甲基-苯氧 基·}-乙基）-4-異丙基-六氫p比咬-4-醇 1.15 (1氏3氏53)-8-(2-{4-[5-(4-氣苯基）-峨咬-2-基乙炔基]-2-甲 基-苯氧基卜乙基）各甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-醇 1.16 (爪，3氏58)_8-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-峨咬_2-基乙炔基]-2-甲 基-苯氧基}-乙基）各乙基-8·氮-雙環并[3.2.1]辛_3-醇 1.17 (lR，3S，5S)-8-(2-{4-[5_(4-氯苯基 X。定-2-基乙快基]_2-甲 基-苯氧基卜乙基）各三氟甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛 -3-醇
    1.18 (lR，3R，5S)-8-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-峨。定 _2_基乙快基]_2_ 甲 基-苯氧基}-乙基）-3-三氟甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛 -3-醇 1.19 1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）_?比口定—2-基乙块基]_2_甲基_苯氧 基}-乙基）-4-乙基-六氫P比σ定-4-醇 2.1 (2-{4-[5-(4-氯苯基比π定-2-基乙炔基]-2-甲基-笨氧 基}-乙基）-環己基-環丙基甲基-胺 2.2 (2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧 基}-乙基）-二環戊基-胺 2.3 〇{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-甲基-笨氧 基}_乙基）-環戊基-環丙基曱基-胺 2.4 〇{4-[5-(4-氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]_2_甲基-苯氧 基}-乙基）-環戊基甲基-環丙基甲基-胺 2.5 (2-{4-[5-(4·氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-曱基-苯氧 基}-乙基）_環戊基-環戊基甲基-胺 2.6 (2-{4-[5-(4-氣苯基）-ρ比α定_2_基乙快基]-2-甲基-苯氧^ 基}-乙基）-環己基-環戊基曱基-胺 3.1 2-[(2-{4-[5-(4-氯苯基）-ρ比唆-2-基乙炔基]-2-曱基笨氧 基}-乙基）-環戊基·胺基]-乙醇 3.2 3-[(2-{4-[5-(4-氣苯基）-ρ比咬_2·基乙快基]-2-甲基·》苯氧 基}-乙基）-環戊基-胺基]-丙-1-醇 100599 200536516 3.3 3-[(2-{4-[5-(4-氯苯基）-p比唆-2-基乙快基]甲基-苯氧 基}-乙基）-環戊基曱基-胺基]-丙-1-醇 3.4 2-[(2-{4-[5-(4-氯苯基）^比°定·2-基乙炔基]-2-甲基-苯氧 基}-乙基）-環戊基甲基-胺基]-乙醇 4_2 (2]4H氣苯基）-吡啶-2_基乙炔基]-苯氧基卜乙基）_ 環己基-環丙基甲基-胺 4_3 氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]•苯氧基卜乙 基）-4-三氟甲基-六氫U比σ定-4_醇 4.4 氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）-六氫吡啶-4-基]-2,2,2-三氟-乙醇 4.5 氣苯基）-吡咬-2_基乙炔基]_苯氧基卜乙 基）-六氫说ϋ定-4-基]-2,2,2_三氟-乙酮 4·6 (2-{4-[5-(4-氣苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙基）_ 環丙基曱基-丙基·胺 4.7 (犯，41〇小(2]4-[5-(4-氯苯基）-吡啶_2_基乙炔基]-苯氧 基}-乙基）-4-三氟曱基-六氫峨。定_3,4_二醇 4·8 (3R，4S)小(2-{4-[5-(4-氯苯基）-吹唆-2-基乙快基]-苯氧 基}-乙基）-4-三氟甲基-六氫吨。定_3,4_二醇 4_9 8-(2-{4K4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）各甲基冬氮-雙環并[3.2.1]辛各醇 4.10 8-(2-{4-[5-(4-氣苯基）^比°定-2-基乙快基]-苯氧基卜乙 基：h3-乙基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛各醇 4.11 外向-8_(2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶_2_基乙炔基]-苯氧 基}-乙基）-3-三氟曱基_8_氮-雙環并[3·2·1]辛各醇 4.12 内向-8-(2-{4-[5-(4-氯苯基）_吡啶·2-基乙炔基;μ笨氧 基}-乙基）各三氟曱基各氮-雙環并[3.2.1]辛_3_醇 4.13 ⑻-2-(2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜 乙胺基）-丙-1-Sf· 100599 200536516 4.14 2-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶基乙炔基]-苯氧基卜乙胺 基)-2-甲基-丙-1-Sf· 4.15 [丨乂2-!4^4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 胺基）-環戊基]-甲醇 4.16 1-(2-{4Χ4-氯苯基X咬-2-基乙炔基]-苯氧基}_乙 基）-4-異丙基-六鼠被°定-4-醇 4.17 Η2-{4·[5-(4-氯苯基）-峨°定-2-基乙炔基]—苯氧基卜乙 基）-4-乙基-六氮ρ比σ定-4-酵 5.1 (2-{4-[5-(4-氣苯基）-?比唆-2_基乙快基]•苯氧基卜乙基）_ 環戊基-環丙基甲基-胺 6.1 3·[(2-{4-[5-(4-氯苯基）-外I：。定-2-基乙快基]-苯氧基卜乙 基）-環丙基甲基-胺基]-丙-1-醇 7.2 2-[4-(2_—氮四圜-1-基-乙氧基）·苯基乙炔基]-5-(4-氯 苯基）-3-氣-吨咬 7.3 5-(4·氣苯基）_3-氣基-2-{4-[2-((S)-2·甲氧基甲基-四氫外匕 17各_1·基）-乙氧基]-苯基乙炔基}-P比U定 7.4 8-(2-{4-[5-(4-氣苯基）_3_氟^比啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基）各氮-雙環并[3.2.1]辛-3_醇 7.5 [K2-{4-[5-(4-氣苯基）各氟-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧 基}-乙基）-六氫吡啶-4-基]-甲醇 7.6 1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-3-氟-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基）-六氫叶1:唆-3-醇 7.7 (3R，4S)-l-(2-{4-[5-(4-氣苯基）-3_氟-吡啶-2-基乙炔基]-苯 氧基}•乙基M-甲基-六氫吡啶-3,4-二醇 7.8 K2-{4-[5-(4-氣苯基）-3•氟-吡啶-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基）斗三氟曱基-六氫吡啶斗醇 7.9 l-[(S)-l-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-3_氟-吡啶-2-基乙炔基]-苯 氧基卜乙基）-四鼠卩比洛-2-基]·壤丙酵 100599 200536516 8.1 防)小(2-{4-[5-(4-氣苯基）-3-氟-外1；11定-2-基乙快基]«&lt;2-甲 基苯氧基}-乙基）-四氫π比洛-2-基]-甲醇 8.2 5-(4-氯苯基）—3-氟基-2-{4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-四氫峨 咯-1-基）_乙氧基]-3-甲基-苯基乙炔基}•吡啶 8.3 5-(4-氣苯基）-3-氟基-2-{3-甲基-4-[2-(4-甲基-六氫吡咬 -1-基）-乙氧基]-苯基乙炔基卜吡啶 8·4 8-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-3-敦^比。定-2-基乙炔基]_2-曱基_ 苯氧基}•乙基）-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-3-醇 8.5 H(S)-l-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-3-氟比咬 _2_基乙快基 &gt;2-甲 基-苯氧基}-乙基）_四氫？比洛-2-基]-環丙醇 8.6 1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-3-敦-外匕。定-2-基乙块基]甲基_ 本氧基}_乙基）-4-甲基-六氯TI比ϋ定-4-醇 9.1 [(S)-H2_{2·溴基-4·[5-(4-氯苯基）-3-氟―比咬_2_基乙炔 基]-苯氧基}-乙基）-四氫峨洛_2_基]-甲醇 9.2 Η⑸小(2·{2-溴基冰[5-(4-氯苯基）-3-氟^比啶_2_基乙快 基]-本乳基}-乙基）-四氮吹洛-2-基]-環丙醇 9.3 2·(3_溴基-4-[2-((s)-2-曱氧基曱基-四氫吡π各小基）_乙 氧基]-苯基乙快基}_5-(4-氯苯基）-3_貌-峨。定 9.4 Κ2·{2-溴基_4-[5-(4·氣苯基）·3Κ咬-2-基乙快基]一 苯氧基卜乙基）-4-甲基-六氫Ϊ?比σ定_4_醇 9.5 2-{3·溴基-4-[2-(4-甲基-六氫ρ比。定_1_基）_乙氧基苯基 乙快基}-5-(4-氣苯基）-3-氟-ρ比π定 9·6 8_(2-{2-溴基-4H氯苯基）-3•氣-峨啶_2-基乙快基ι_ 苯氧基}-乙基）-8-氮·雙環并[3·2·1]辛-3-醇 10.1 5-[5-(冬氯苯基）-吡咬-2-基乙炔基]_ι_[2_(4_甲某_六氮 外匕。定-1_基乙基]_lH-p弓丨唾 10.2 [⑸以2]5-!^4-氣笨基）-吡啶冬基乙炔基Η卜坐小 基}-乙基）-四氫峨略-2-基]-甲醇 100599 200536516 10.3 l-(2-{5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-啕唑小基卜乙 基.)-4-曱基-六氮峨σ定-4-醇 10.4 5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]小[2-(2,6-二甲基-六 氣口比咬-1-基）-乙基]吐 11.1 5_(4*·氣苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫峨a定_ι_基）_乙氧 基]-3-乙稀基-苯基乙快基}-7比唆 11.2 ^(^-{^[^-(斗-氯苯基”比唆冬基乙快基^^-乙烯基-苯 氧基}-乙基）-4-甲基·六氫外1： σ定-4-醇 11.3 [(s)-l-(2-{4-[5-(4-氯苯基Χ淀-2·基乙炔基]-2-乙烯基· 苯乳基}-乙基）-四氮p比洛_2_基]-甲醇 11.4 孓(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4,4-二甲基-六氫p比a定小基）-乙氧 基]-3-乙稀基-苯基乙快基}-?比σ定 12.1 氣本基）*&quot;2-{3-異丙細基·4-[2-(4_甲基·六氮ρ比σ定小 基）-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶 12.2 [(S)-l-(2-{4-[5_(4-氯苯基）-ρ比α定_2_基乙炔基]_2·異丙稀 基-苯氧基}-乙基）-四氫卩比洛-2-基]-曱醇 12.3 Κ2-{4_[5-(4-氣苯基）_p比σ定-2_基乙炔基]_2_異丙烯基_ 苯氧基}-乙基）-4-甲基-六氳ϋ比σ定-4-醇 12.4 5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4,4-二甲基-六氫υ比咬小基）乙氧 基]-3-異丙烯基-苯基乙炔基卜吡啶 12·5 1_(2-{4·[5-(4-氣苯基）·吡啶-2-基乙炔基]-2-異丙烯基一 苯氧基}-乙基）-4-三氟甲基-六氫ρ比α定_4_醇 13.1 1-{5-[5-(4-氣苯基）-外(：咬_2-基乙快基]_2-[2-(4-甲基·六 氫叶b 0定-1-基）-乙氧基]-苯基卜乙_ 13·2 M5-[5-(4-氯苯基比咬-2-基乙快基]-2-[2-((S)-2-經甲 基-四氫吡咯-1-基）-乙氧基]苯基}-乙酮 13.3 H5-[5-(4-氯苯基）^比°定-2-基乙炔基]-2-[2-(4-經基-4-曱 基-六氫吡啶-1-基）-乙氧基]-苯基卜乙酮 100599 200536516 13.4 1-{5-[5-(4-氯苯基）_吡啶 _2_基乙炔基]-2-[2-(4,4-二甲基- 六氫吡啶小基）-乙氧基]-苯基卜乙酮 13.5 1-{H5_(4·氯苯基）_吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(4-羥基-4-三 氟甲基-六氫吡啶-1-基）-乙氧基]-苯基卜乙酮 14.1 5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2·基乙炔基]-2-[2-(4-甲基-六氫 叶匕σ定-1-基）-乙氧基]-苯甲駿-〇-曱基-月亏 14.2 5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]_2-[2-(⑸-2-羥甲基-四氫吡咯小基）-乙氧基]-苯甲醛_〇_甲基月亏
    14.3 5-[5_(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(4-羥基-六氫 外匕咬-1-基）-乙氧基]·苯甲酸-〇_甲基-月亏 14.4 5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2_基乙炔基]-2_[2-(2,6-二甲基-六 氫叶匕咬小基）-乙氧基]·苯甲酸：-〇-甲基-月亏 14.5 5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(3,5·二甲基-六 氫吡啶-1-基）-乙氧基]-苯甲醛甲基_月亏 15.1 5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(4-甲基-六氫 外匕咬-1_基）-乙氧基]-苯甲酸-月亏 15.2 5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-((S)-2_羥甲基_ 四氫吡咯-1-基）-乙氧基]-苯甲醛-月亏 15.3 5_1&gt;(4-氣苯基）_吡啶基乙炔基]-2-[2-(4_羥基-六氯 吡啶-1-基）-乙氧基]-苯甲醛-月亏 15.4 5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(2,6-二甲基-六 氫外匕°定-1-基）-乙氧基]-苯甲酸-月亏 15.5 5-[5-(4-氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-2-[2-(3,5-二甲基·六 氫吡啶小基）-乙氧基]-苯甲醛-辟 ’、 16.1 3-溴基-5-(4-氣苯基）_2·{4-[2-(4-曱基·六氫外(：咬小基） 乙氧基]-苯基乙炔基卜吡啶 &amp; ~ 17.1 5-(4-氯苯基）各甲基-2-{4-[2-(4-甲基·六氫ρ比咬_；[•基） 乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶 &amp; &gt; 100599 200536516
    18.1 19.1 20.1 21.1 21.2 21.3 22.1 22.2 22.3 22.4 23.1 24.1 25.1 26.1 3-甲基-2-{4-[2-(4-曱基-六氫外1： °定-1-基）-乙氧基]•苯基 乙炔基}-5-對-甲苯基-吡啶 5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4_甲基-六氫吡啶+基）_乙氧基]_ 苯基乙炔基卜吡啶各基胺 {4-[5-(4-氯苯基）-外{：咬-2-基乙炔基]甲基_苯 基}-[2-(4-甲基-六氮ρ比σ定-1-基）-乙基]-胺 3-氣基-5-(4-氯苯基）-2·{4-[2-(4-甲基_六氫峨0定+基）_ 乙氧基]-苯基乙炔基卜吡啶 [(S)-l-(2-{4-[3-氯基·5_(4-氣苯基）-?比咬_2_基乙炔基]•苯 氧基}-乙基）-四氮卩比洛-2-基]-曱醇 1-(2-{4-[3_氯基-5-(4_氯苯基）-ρ比咬-2-基乙故美1贫® 基}-乙基）_4-甲基六氫吡啶_4_醇 、土 5-(4-氯苯基）-2-[2-(4-甲基-六氫π比咬+基甲基）_苯并 [b]噻吩-5_基乙炔基]-吡啶 &amp; ((S)-l-{5-[5-(4·氯苯基）_峨啶-2-基乙炔基；μ苯并问p塞吩 -2-基曱基}-四氫P比洛_2_基）-甲醇 1-{5-[5-(4-氣苯基）-说啶-2-基乙炔基;μ苯并[吵塞 基曱基}-4-甲基-六氫外(：π定*4-醇 1-{5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯并[b]嘍吩_2_ 基甲基M-三氟甲基-六氫响唆_4_醇 5-(4-氯苯基）-2-{3-曱基-4_[3-(4_甲基_六氫吡咬+其） 丙基]-苯基乙炔基卜吡啶 土 ’ 5-(4-氣笨基）-2-[3-乙基-4-(2-四氫吡洛_1_基_乙氧美、 苯基乙炔基]-吡啶 4-(6-{4-[2_(4_甲基·六氫吡啶+基）·乙氧基]·苯基乙 基卜吡啶_3_基）·苯甲醛 1-[5-[5_(4-氯苯基）-吡啶|基乙炔基]_2-(2-四氫吡 基-乙氧基）-苯基]-乙醇 ^ 100599 200536516
    27.1 28.1 29.1 30.1 31.1 32.1 33.1 34.1 34.2 35.1 36.1 37.1 38.1 39.1 H5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2_基乙炔基]-2-〇(4-甲基-六 氮口比。定-1-基）-乙氧基]-苯基}-乙醉 {5-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基;μ塞吩-3-基}-[2-(4-曱基-六鼠p比淀-1-基）-乙基]&quot;•胺 5-(4-二鼠甲基-苯基）-2-{4-[2-(4-甲基·六氮π比σ定-1-基）_ 乙氧基]•苯基乙炔基}-吡啶 5- [5-(4-氣苯基）-?比°定-2-基乙快基]-2-(2-四氫？比π各-1-基 -乙氧基）-爷胺 N-(5-(4-氯苯基）-2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶小基）·乙氧 基]本基乙快基丨-说°定-3-基）-乙隨胺 6- [5-(4-氯苯基）-吡唆-2-基乙炔基]_4_甲基-2-(4-甲基- 六鼠口比σ定-1-基曱基）-峻琳 5-[5-(4-氣苯基比淀-2-基乙快基]-2-(2-四氫ρ比洛-1-基 -乙氧基）-盼 5-(4-氣苯基）_2·[3-丙氧基-4-(2-四氫峨略小基-乙氧 基）-苯基乙炔基]比咬 5-(4-氯苯基）-2-[3-乙氧基4-(2-四氫p比洛_ι_基—乙氧基）_ 苯基乙炔基]-吡啶 5-(4-氣苯基）-2-[3-異丙氧基-4-(2-四氫峨洛+基_乙氧 基）-苯基乙炔基]-吡啶 (3-{5·[5-(4-氯苯基）-吡啶_2_基乙炔基]_吡啶_2_基卜丙 基）-4-曱基-六氮峨σ定 (S)-2-({4-[5-(4-氯苯基 &gt;吡啶基乙炔基苯基胺基}_ 曱基）-四氫叶1：略-1-緩酸第三_丁酉旨 2-{4-[5-(4_氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]•苯氧基卜NN_二 乙基-苯甲醯胺 順式-4-曱基_1_(6-{4-〇(4_曱基-六氫峨 基]-苯基乙炔基}-p比咬_3_基）_環己醇 σ定-1-基）-乙氧 100599 200536516 4〇·1 反式·4_甲基+(6-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶+基 &gt; 乙氧 基.]-苯基乙炔基}-ρ比咬-3-基）-環己醇 41.1 ΗΗΗ4-氯苯基X σ定-2-基乙快基]_2-[2-(4-甲基-六 氫外(：啶-1-基）·乙氧基]-苯基卜2,2,2-三氟-乙醇 42.1 {4-[5-(4-氣苯基）_吡啶_2·基乙炔基]_苯基卜⑻+四氫 外匕洛-2-基甲基-胺 43.1 (5-(4_氣苯基）-2-{442-(4-甲基-六氳？比σ定小基）_乙氧基]_ 本基乙快基}_0比咬-3-基）-甲基-胺 44.1 (5_(4_氯苯基）-2-{4-[2-(4_甲基-六氫吨σ定-μ基）_乙氧基]_ 苯基乙炔基}-吡啶-3-基）-二甲基-胺 45.1 5普甲基-環己小烯基）-2_{4-[2-(4_甲基-六氫吡啶小 基）-乙氧基]-苯基乙炔基}-吡啶 46.1 仏{5-[5-(4-氯苯基）^比咬-2-基乙炔基]_峨唆_2-基卜;^，乂 雙-環丙基甲基-乙烷_1，2_二胺 ^ 47.1 4-{冬[5_(4-氣苯基）_峨啶-2-基乙炔基]•苯基}_ι_環丙基 甲基-六氫吡啶冰醇 48.1 1-(2-{4-[5-(4-氣苯基）-吡畊-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙 基）-4-三氟甲基-六氫叶1： σ定-4-醇 48.2 1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啡-2-基乙炔基]-苯氧基卜乙 基）-4-甲基-六氫ρ比。定-4-醇 48.3 2-(4-氯苯基）-5_{4-[2-(4,4-二甲基_六氫π比n定-1-基）_乙氧 基]-苯基乙炔基卜吡畊 48.4 2-(4-氣苯基）-5-{4-[2-(4-甲基·六氫峨α定-1-基）_乙氧基]_ 苯基乙炔基}-峨_ 48.5 (2-{4·[5-(4-氣苯基）_吡畊_2-基乙炔基]-苯氧基卜乙基）_ 環戊基-胺 48.6 1-(2-{4·[5-(2,4-二氯·苯基）-吡畊-2-基乙炔基]-苯氧基}-乙基）-4_甲基-六氫p比咬-4-醇 100599 -10 - 200536516 48.7 l-(2-{4-[5-(4-氯基-2-甲基-苯基）-p比啡-2-基乙炔基]-苯 氧基}-乙基）-4-甲基-六氮p比咬-4-醇 49.1 3-氟基-5-(4-甲基-環己-1-稀基）-2-{4-[2-(4-甲基六氯p比 啶小基）-乙氧基]-苯基乙炔基卜吡啶 49.2 1-(2-{4-[3-氟基-5-(4-甲基-環己-1-稀基）-u比σ定-2-基乙块 基]-苯氧基}-乙基）-4-甲基-六氫Ρ比α定-4-醇 50.1 (2-{4-[5-(4_氣苯基）-吡啶-2-基乙炔基]-苯基卜乙基）_環 戊基-胺
    50.2 1-(2-{4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基乙炔基]•苯基}•乙 基Η-甲基-六氫吡啶斗醇 50.3 5-(4-氯苯基）-2-{4-[2_(4,4-二甲基-六氫ρ比咬小基）_乙 基]-苯基乙炔基卜吡啶 50.4 氯苯基）-2-{4_[2-(4-甲基-六氫p比π定小基）_乙基]_苯 基乙炔基}-吡啶 50.5 氣苯基）-2-{3-曱基-4-[2-(4-甲基胃六氫π比咬小基）_ 乙基]-苯基乙炔基}•外b 17定 51.1 (5]4-[5-(4-氯苯基）-吡啶-2-基]-丁各炔基}-吡啶-2-基）- 異丙基-胺 包括其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物 及其鹽。 2· —種炔類化合物，其係選自以下清單： 編號 名稱 4·1 [⑶]-(2_{4-[5-(4-氣苯基）·吡啶_2-基乙炔基]_苯氧基卜 乙基）-四氫吡洛-2_基]-甲醇 7，1 [jSH-(2]4-[5-(4-氯苯基）_3_氟—比啶-2-基乙炔基]-苯 氧基}-乙基）-四氫吡咯_2_基]-甲醇 包括其鹽。 3. 種如％求項1或2之炔類化合物之生理學上可接受之 100599 -11 - 200536516 4· 一種組合物，其含有至少一種如請求項丨或2之炔類化合 物及/或如請求項3之鹽，視情況伴隨著一或多種生理學上 可接受之賦形劑。 5. —種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項丨或2之炔類 化合物及/或如請求項3之鹽，視情況伴隨著一或多種惰性 載劑及/或稀釋劑。
    6_ —種如請求項1或2之至少一種炔類化合物及/或如請求項 3之鹽供製備醫藥組合物之用途，該組合物係用於影響哺 乳動物之進食行為。 7. —種如請求項丨或2之至少一種炔類化合物及/或如請求項 3之鹽供製備醫藥组合物之用途，該組合物係用於降低哺 乳動物之體重及/或預防其體重增加。 8· —種如請求項丨或2之至少一種炔類化合物及/或如請求項 3之鹽供製備醫藥組合物之用途，該組合物具有MCH受體 拮抗活性。 9· 一種如請求項丨或2之至少一種炔類化合物及/或如請求項 3之·^ i、備醫藥組合物之用途，該組合物適用於預防及/ 或治療因MCH所造成或以其他方式有原因地與MCH連接 之病徵及/或疾病。 10. /種如請求項1或2之至少一種炔類化合物及/或如請求項 3之鹽供製備醫藥組合物之用途，該組合物適用於預防及/ 戒治療代謝病症及/或進食病症，特別是肥胖、貪食、貪 食神經質、惡病質、厭食、神經性厭食及攝食過度。 100599 12 200536516 1L種如明求項1或2之至少一種炔類化合物及/或如請求項 3之鹽供製備醫藥組合物之用途，該組合物係適用於預防 及/或治療與肥胖有關聯之疾病及/或病症，特別是糖尿 病，尤其是第II型糖尿病，糖尿病之併發症，包括糖尿病 患者之視網膜病、糖尿病患者之神經病、糖尿病患者之腎 病’胰島素抗藥性、病理學葡萄糖容許度、腦出血、心臟 機能不全，心血管疾病，特別是動脈硬化與高血壓，關節 炎及膝關節炎。 12· —種如請求項1或2之至少一種炔類化合物及/或如請求項 3之鹽供製備醫藥組合物之用途，該組合物適用於預防及/ 或治療高脂血症、蜂窠纖炎、脂肪蓄積、惡性著色性蓴麻 珍、系統著色性蓴麻疹、感情病症、情感病症、抑蠻、焦 慮、睡眠病症、生殖病症、性病症、記憶病症、癲癇、癡 呆症之形式及激素病症。 13. —種如睛求項1或2之至少一種快類化合物及/或如請求項 3之鹽供製備醫藥組合物之用途，該組合物適用於預防及/ 或治療排尿病症，例如尿失禁、膀胱活動過度、尿急、夜 搜症及遺尿。 14· 一種如請求項1或2之至少一種炔類化合物及/或如請求項 3之鹽供製備醫藥組合物之用途，該組合物適用於預防及/ 或治療依賴性及/或戒除徵狀。 15. 一種製備如請求項4、5及8至14中一或多項之組合物或醫 藥組合物之方法，其特徵在於藉由非化學方法，將至少一 種如請求項1或2之炔類化合物及/或如請求項3之鹽，摻 100599 -13- 200536516 入一或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。 16· —種醫樂組合物，其含有 第種’舌性物質，其係選自如請求項丨或2之炔類化合物 及/或如請求項3之鹽，與 - 弟種’舌丨生物貝，選自包括治療糖尿病之活性物質，治療 糖尿病併發症之活性物質，治療肥胖之活性物質，較佳為 • MCH拮抗劑以外者，治療高血壓之活性物質，治療高脂血 症（包括動脈硬化）之活性物質，治療關節炎之活性物質， /σ療焦慮狀態之活性物質，及治療抑鬱之活性物質， 視情況伴隨著一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 -14- &gt;0599 200536516 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (無）
    100599
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