EP1737823A2 - Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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EP1737823A2
EP1737823A2 EP05737015A EP05737015A EP1737823A2 EP 1737823 A2 EP1737823 A2 EP 1737823A2 EP 05737015 A EP05737015 A EP 05737015A EP 05737015 A EP05737015 A EP 05737015A EP 1737823 A2 EP1737823 A2 EP 1737823A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
chloro
pyridin
methyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05737015A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Stenkamp
Stephan Georg Mueller
Philipp Lustenberger
Thorsten Lehmann-Lintz
Gerald Jürgen Roth
Klaus Rudolf
Marcus Schindler
Leo Thomas
Ralf R. H. Lotz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1737823A2 publication Critical patent/EP1737823A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Definitions

  • New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds are described in detail below.
  • the present invention relates to novel alkyne compounds, their physiologically acceptable salts and their use as MCH antagonists and their use for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH are in a different causal relationship, is appropriate.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior as well as for reducing the body weight and / or for preventing an increase in the body weight of a mammal.
  • compositions and medicaments, each containing a compound according to the invention, and processes for their preparation are the subject of this invention.
  • the term obesity refers to an excess of adipose tissue in the body.
  • obesity is basically considered to be any elevated level of body fat, leading to a health risk.
  • the individuals having a body mass index (BMI) are above the value of 25, especially above 30, as being obese considered suffering.
  • BMI body mass index
  • MCH antagonists inter alia WO 01/21577, WO 01/82925.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • MCH-1 R G ⁇ s -coupled MCH-1 R in rodents [3-6], since in contrast to primates, ferrets and dogs, no second MCH receptor has been detected in rodents. Loss of MCH-1 R leads to lower fat mass, increased energy expenditure in "knock out” mice and no weight increase in high-fat diets compared to control animals.Another indication of the importance of the MCH system in the regulation of the energy balance comes from experiments with one Receptor antagonists (SNAP-7941) [3] In long-term trials, the animals treated with this antagonist lose significant weight.
  • SNAP-7941 Receptor antagonists
  • WO 01/82925 also compounds of the formula in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
  • Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
  • Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
  • an object of the present invention to provide novel medicaments suitable for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Further objects of the present invention relate to the demonstration of advantageous uses of the compounds of the invention. It is likewise an object of this invention to provide processes for the preparation of the alkyne compounds according to the invention.
  • Other objects of the present invention will become apparent to those skilled in the art directly from the foregoing and following embodiments.
  • a first subject of the present invention are alkyne compounds selected from the list consisting of
  • the first subject of the present invention also includes alkyne compounds selected from the list consisting of
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • a second object of the present invention are alkyne compounds selected from the list consisting of
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • Compounds have a particular effect as antagonists of the MCH receptor, in particular the MCH-1 receptor, and show very good affinities in MCH receptor binding studies.
  • the compounds of the invention have a high to very high selectivity with respect to the MCH receptor.
  • the compounds according to the invention have a low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain clearance.
  • Also included in the subject matter of this invention are the compounds of the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • physiologically acceptable salts of the alkyne compounds according to the invention described above and below are also an object of this invention.
  • compositions comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt erf ⁇ ndungshackes next optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • medicaments comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or an inventive salt in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents are the subject of the present invention.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • an object of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH in one other causal relationship is appropriate.
  • Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia , Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is suitable.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of obesity-related diseases and / or disorders, in particular diabetes, especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • diabetes especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • the present invention has the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of hyperiipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders,
  • the subject of the study is depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders.
  • a further subject of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia and enuresis ,
  • the subject of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
  • an object of this invention relates to processes for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical means.
  • a further subject of this invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a first active ingredient selected from the alkyne compounds and / or the corresponding salts, and a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, agents for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, agents for the treatment of Hypertension, agents for the treatment of Dyslipidemia or Hyperiipidemia, including arteriosclerosis, agents for the treatment of arthritis, drugs for the treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
  • An H atom (imino or amino group) bonded to an N atom in a compound according to the invention may in each case be replaced by a residue which can be split off in vivo.
  • a radical which can be split off from an N atom in vivo is understood as meaning, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • R f is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, C 5 . 7 -cycloalkyl or phenyl group and
  • R g is a hydrogen atom, a C
  • the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.
  • the compounds of the invention have partially basic groups such as amino functions.
  • Compounds of the invention may therefore be present as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid).
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained by the preparation process according to the invention which is explained in more detail in the experimental part.
  • stereoisomeric compounds according to the present invention can be separated by customary methods.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example, with (R) - (+) - - phenylethylamine, (S) - (-) - 1 -Phenylethylamine or (S) -Brucin arise.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example, with (R
  • the racemate of a compound according to the invention is reacted with one of the abovementioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts are separated by utilizing their different solubilities.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the compounds according to the invention can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts.
  • These salts can be used as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the invention
  • the compounds according to the present invention include the physiologically acceptable salts, have an activity as antagonists of the MCH receptor, in particular of the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor.
  • the compounds of the invention are advantageously useful as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • the compounds according to the invention have a low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain clearance.
  • MCH antagonists which have at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH include, in particular, metabolic disorders, such as obesity, and eating disorders, such as bulimia, including bulimia nervosa.
  • the indications of obesity include especially exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal obesity, central obesity. Furthermore, cachexia, anorexia and hyperphagia are to be mentioned in this indication environment.
  • compounds of the invention may be useful in reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior, and / or inducing satiety.
  • the diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH may include hyperiipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, mood disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders , Memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders.
  • Compounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, especially those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • diseases and / or disorders especially those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • an alimentary therapy such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • Another area of indication for which the compounds of the invention are advantageously useful is the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • the compounds of the invention are potentially useful to prevent and / or treat dependencies such as alcohol and / or nicotine addiction and / or withdrawal symptoms, such as weight gain in nicotine withdrawal from smokers.
  • dependencies is here generally an irresistible urge to take an addictive substance and / or perform certain acts, in particular either to achieve a feeling of well-being or to eliminate discomfort understood.
  • an addictive dependency is understood here as “dependency”.
  • “Withdrawal symptoms” are generally understood here to be symptoms that occur or may occur in the withdrawal of addictive substances in patients dependent on one or more such addictive substances.
  • the compounds of the present invention are potentially useful as agents to reduce or stop the consumption of tobacco, to treat or prevent nicotine dependence and / or to treat or prevent nicotine withdrawal symptoms, reduce cravings for tobacco and / or nicotine and generally Remedy for smoking.
  • the compounds of the present invention may be useful to prevent or at least reduce the weight gain associated with nicotine withdrawal from smokers.
  • the substances can furthermore be suitable as active ingredients which prevent or at least reduce the craving for and / or relapse into dependence on addictive substances.
  • Addictive substances are understood to mean in particular but not exclusively psycho-motor active substances, such as narcotics or intoxicants, in particular alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 5 mg / kg body weight, by intravenous or subcutaneous administration, and from 0.01 to 50 mg / kg by oral, nasal or inhalative administration Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times daily.
  • the compounds according to the invention optionally in combination with other active substances, as described in more detail below, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, Incorporating powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories.
  • inert conventional carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, micro
  • compositions comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • Such compositions may, for example, also be foodstuffs which may be solid or liquid, in which the compound according to the invention is incorporated.
  • suitable further active substances are, in particular, those which, for example, enhance the therapeutic effectiveness of an MCH antagonist according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of an MCH antagonist according to the invention.
  • one or more further active substances are selected from the group consisting of
  • Dyslipidemia including arteriosclerosis, - agents for the treatment of arthritis,
  • insulin sensitizers examples include glitazones, especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • Insulin secretion enhancers include sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, giiciazide, glimepiride. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
  • Biguanides include metformin, buformin, phenformin.
  • Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins enzymatically synthesized from animal-derived insulin, human insulin obtained by genetic engineering, for example from Escherichia coli or yeasts. Further, insulin is understood as meaning insulin zinc (containing 0.45 to 0.9% by weight of zinc) and protamine insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin. In addition, insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g., INS-1, etc.).
  • Insulin may also include different types, for example, with regard to the time of onset and duration of action ("ultra-immediate action type”, “immediate action type”, “two-phase type”, “intermediate type”, “extended action type”, etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patients.
  • ⁇ -glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.
  • ⁇ 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
  • drugs for the treatment of diabetes include ergoset, pramlintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, glyburide.
  • Agents for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.
  • Aldose reductase inhibitors include, for example, Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
  • Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
  • DPPIV blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well as 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
  • GLP-1 analogs are for example Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
  • SGLT-2 inhibitors are AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson).
  • Agents for the treatment of obesity include lipase inhibitors and anorectics.
  • a preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
  • preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
  • Other than the aforementioned drugs for the treatment of obesity include lipstatin.
  • anorectics are also counted for the purposes of this application to the drug group of anti-obesity drugs, the ß 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists are highlighted.
  • CCK-A cholecystokinin-A
  • a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor such as sibutramine
  • a sympathomimetic agent such as sibutramine
  • a serotonergic agent such as dexfenfluramine, fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such as BVT.933 or APD356, or duloxetine
  • a dopamine agonist such as bromocriptine or Pramipexole
  • melanocyte-stimulating hormone receptor agonist or mimetic an analog of the melanocyte-stimulating hormone
  • a cannabinoid receptor antagonist rimonabant, ACOMPLIA TM
  • anorectives include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucogon-like peptide-1 receptor, such as exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV Inhibitors and ciliary neurotrophic factors, such as axokines.
  • therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
  • Agents for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
  • Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
  • Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
  • Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
  • Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
  • Active agents for the treatment of hyperlipidemia including arteriosclerosis
  • HMG-CoA reductase inhibitors fibrate compounds.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.
  • Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
  • Agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis include e.g. Drugs that increase HDL spotting, such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Drugs that increase HDL spotting such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • NSAIDs non-steroidal antiinflammatory drugs
  • COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen.
  • Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cioxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
  • Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
  • the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety.
  • the eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, the compounds of the invention find advantageous application for reducing body weight.
  • Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight.
  • it is preferably a non-therapeutic use.
  • a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition.
  • the compounds according to the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, in particular humans, who have no diagnosed disorders of eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, in particular urinary incontinence.
  • the compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25, lies.
  • BMI body mass index
  • Chamber saturation determined.
  • the R r values determined under the name Alox are determined using TLC plates alumina 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation.
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the indicated volume units at NH 3 refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 my.
  • Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 microns, item no: 1.01097.9050) is used.
  • HPLC data are measured under the parameters listed below: Analytical columns: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) - C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 ⁇ L; Detection at 254 nm (Methods A, B and C).
  • Method B Water: acetonitrile: formic acid 9: 1: 0.01 to 1: 9: 0.01 over 4 min, then 6 min 1: 9: 0.01
  • Method E Water: acetonitrile: formic acid 9: 1: 0.01 to 1: 9: 0.01 over 4 min, then 6 min 1: 9: 0.01
  • Method F water: acetonitrile: formic acid 9: 1: 0.01 to 4: 6: 0.01 over 8 min
  • Method G Water: acetonitrile: formic acid 9.5: 0.5: 0.01 to 1: 9: 0.01 over 9 min
  • Method H Water: acetonitrile: formic acid 9.5: 0.5: 0.01 after 1: 9: 0.01 over 4 min and then 6 min at this gradient
  • Preparative columns Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) - C18; 3.5 ⁇ m; 30 x 100 mm;
  • the collection of products is mass-controlled, the product-containing fractions are combined and freeze-dried. Temperatures are given in degrees Celsius (° C); Periods are usually in
  • New-DAST bis (2-methoxyethyl) amino) -sulfur trifluoride (50% in toluene)
  • ZP 3a 4- (2,2,2-trifluoro-acetyl) -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester
  • the org. Phase was dried over sodium sulfate and i. vac. concentrated.
  • the catalyst was filtered off and the filtrate i. vac. concentrated.
  • ZP 6a (3R, 4S) -1-Benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-dioI
  • the product was obtained analogously to intermediate ZP 5c starting from intermediate ZP5b and AD-Mix-Alpha.
  • the crude product was purified by HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 amide phase 5 ⁇ m, gradient 0.15% formic acid in water / acetonitrile 10/90 -> 90/10 v / v).
  • ZP 6b (3R, 4S) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
  • the product was prepared analogously to intermediate ZP 5d starting from (3R, 4S) -1-benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol receive.
  • the product was obtained analogously to ZP 5b starting from 10.0 g (45.5 mmol) of 1-benzyl-4-methylpyridinium chloride.
  • reaction mixture kept at this temperature for 5 h.
  • the reaction solution was cooled in an ice bath, the precipitate was filtered and washed with toluene until the
  • Example ZP 5d The product was prepared analogously to Example ZP 5d from 9.85 g (42.2 mmol) of 1-benzyl-4-isopropyl-piperidin-4-ol.
  • the reaction mixture was i. vac. concentrated and the residue taken up in 800 mL EtOAc.
  • the org. Phase was washed with water and sat. aq. NaCl solution, dried over sodium sulfate and i. vac. concentrated.
  • the crude product was purified by column chromatography (silica gel, gradient DCM / EtOAc 90:10 ⁇ 80:20).
  • Example 4.1a (2- ⁇ 4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl) -cyclopropyl-methyl-amine
  • the product was prepared analogously to Example 4.1f from methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl ester (Example 4.1e) and C-cyclopropylmethylamine.
  • the reaction mixture was diluted with water, washed with sat. aq. Potassium carbonate solution is made basic and the aq. Phase extracted with EtOAc. The united org. Phases were dried over sodium sulfate and i. vac. concentrated.
  • the crude product was purified by column chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / concentrated aqueous ammonia 98: 2: 0.2) and stirred with DIPE.
  • Example 5.1a The product was prepared analogously to Example 3.1 starting from (2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine (Example 5.1a) and Bromopropanol obtained.
  • the resulting diazonium salt was filtered off, with cold Washed water, isopropanol and diethyl ether and in a desiccator i. vac. dried.
  • PE 100-140 ° C
  • the reaction mixture was cooled to RT, washed with sat. aq. Sodium carbonate solution made alkaline and the aq. Phase extracted with MTBE exhaustively.
  • the united org. Phases were with sat. aq. Sodium carbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and i. vac. concentrated.
  • the precipitate was filtered off, washed with PE and dried in air.
  • Example 7.1f The product was prepared analogously to Example 1.1g starting from methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl ester (Example 7.1f) and ( S) -1-
  • Example 7.1f The product was prepared analogously to Example 7.1f starting from 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy ⁇ -ethanol.
  • the product was prepared analogously to Example 7.1g starting from methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy ⁇ -ethyl ester and (S. ) -1-pyrrolidin-2-yl-methanol.
  • the product was prepared analogously to Example 1.1a.
  • the product was obtained analogously to Example 7.1g starting from methanesulfonic acid 2- ⁇ 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -indazol-1-yl ⁇ -ethyl ester and 4-methylpiperidine.
  • the product was prepared analogously to Example 7.1e starting from 2- (4-iodo-2-vinyl-phenoxy) -ethanol and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine.
  • Example 12.1 5- (4-Chloro-phenyl) -2- ⁇ 3-isopropenyl-4- [2- (4-methylpiperidin-1-yl) -ethoxy] -phenylethynyl ⁇ -pyridine 12.1a 1 - [5-Bromo-2- (2-hydroxy-ethoxy) -phenyl] -ethanone The product was prepared analogously to Example 1.1a starting from 1- (5-bromo-2-hydroxyphenyl) -ethanone.
  • the product was prepared analogously to Example 7.1 e starting from 2- (4-iodo-2-isopropenyl-phenoxy) - ethanol and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine.
  • Example 7.1f The product was prepared analogously to Example 7.1f starting from 1- [5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2- (2-hydroxy-ethoxy) -phenyl] -ethanone.
  • Example 16.1 3-Bromo-5- (4-chloro-phenyl) -2- ⁇ 4- [2- (4-methylpiperidin-1-yl) -ethoxy] -phenylethynyl ⁇ -pyridine 16.1a 5- (4-Chloro-phenyl) -3-nitro-pyridin-2-ol Under an argon atmosphere was added a mixture of 22.10 g (100.91 mmol) of 5-bromo-3-nitro-pyridin-2-ol, 23.46 g (150.00 mmol) 4-chlorophenylboronic acid, 0.73 g (1.00 mmol) bis (diphenylphosphine) ferrocene] -palium (II) chloride and 200 mL 2N aq.
  • Example 7.1b The product was prepared analogously to Example 7.1b starting from 2,3-dibromo-5- (4-chloro-phenyl) -pyridine and trimethylsilylacetylene.
  • Example 7.1f The product was obtained analogously to Example 7.1f starting from 2- ⁇ 4- [3-bromo-5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy ⁇ -ethanol.
  • the Reakti ⁇ sgemisch was i. vac. concentrated and the residue taken up in EtOAc.
  • the org. Phase was washed with 5% aq. Washed with ammonia, dried over magnesium sulfate and i. vac. concentrated.
  • the crude product was purified by column chromatography (silica gel, EtOAc).
  • Example 7.1e The product was prepared analogously to Example 7.1e starting from 3-chloro-5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine and 2- (4-iodo-phenoxy) -ethanol.
  • reaction solution was added to a solution of 552 mg (14.62 mmol) of NaBH 4 in 5 mL of water so that the temperature did not exceed 30 ° C.
  • the mixture was stirred for 2 h at RT, added cautiously with KHS0 solution to acidic reaction, basified with saturated Na 2 C0 3 solution, extracted exhaustively with DCM, washed the combined org. Phase twice with water and dried over MgS0. After removal of the drying agent and solvent, the residue was triturated with PE, filtered off with suction and dried in air.
  • Example 11.1 b The product was obtained analogously to Example 11.1 b, starting from 5-bromo-2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzaldehyde.
  • the crude product was purified by column chromatography
  • Example 7.1e The product was obtained analogously to Example 7.1e starting from 1- [2- (4-iodo-2-ethyl-phenoxy) -ethyl] -pyrrolidine and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine.
  • Example 27.1 1- ⁇ 5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2- [2- (4-methylpiperidin-1-yl) -ethoxy] -phenyl ⁇ -ethanol
  • Reaction mixture was diluted with DCM, the org. Phase with sat. aq.
  • Example 7.1e The product was obtained analogously to Example 7.1e starting from 4-bromo-iodobenzene and 5- (4-chlorophenyl) -2-ethynylpyridine.
  • Extracts were washed with half, aq. Washed sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and i. vac. concentrated. The residue was chromatographed
  • Example 41.1 1- ⁇ 5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2- [2- (4-methylpiperidin-1-yl) -ethoxy] -phenyl ⁇ -
  • Example 45.1 5- (4-Methyl-cyclohex-1-enyl) -2- ⁇ 4- [2- (4-methylpiperidin-1-yl) -ethoxy] -phenylethynyl ⁇ -pyridine
  • cis-4-methyl-1- (6- ⁇ 4- [2- (4-methylpiperidin-1-yl) -ethoxy] -phenylethynyl ⁇ -pyridin-3-yl ) -cyclohexanol (Example 40.1c) in 40 mL of toluene was added at RT 0.15 mL (2.08 mmol) of thionyl chloride and the mixture heated to 100 ° C for 2 h.
  • Example 48.6 1- (2- ⁇ 4- [5- (2,4-Dichloro-phenyl) -pyrazino-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl) -4-methyl-piperidin-4-ol
  • Example 48.1a The product was prepared analogously to Example 48.1a from 1.74 g (10.0 mmol) of 5-bromo-pyrazin-2-ylamine and 1.91 g (10.0 mmol) of 2,4-dichlorophenylboronic acid.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft einzelne Alkin-Verbindungen mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, die sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas und Diabetes, eignen.

Description

Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Femer sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung.
Hintergrund der Erfindung
Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.
Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1, 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.
Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs- gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1 R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.
Literatur:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30. 4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben. Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen.
In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben.
In der WO 04/039764 A1 werden Amid-Verbindungen der Formel
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR6aR6b-O-, -CR7a=CR7c-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- und -NR8-CR6aR6b- als MCH-Antagonisten beschrieben.
Aufgabe der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen ausgewählt aus der Liste bestehend aus
Nr. Name
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 1 1 cyclopropylmethyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyI)-cyclopentyl-
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 1 3 cyclopentylmethyl-amin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-methyl- 1 4 phenylethinyl}-pyrιdin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-((R)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-methyl- 1 5 phenylethinyl}-pyridin
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- Λ R trifluormethyl-piperidin-4-ol
1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-piperidin- 1 ,7 4-yl]-2,2,2-trifluor-ethanol
1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-piperidin- 1 -8 4-yl]-2,2,2-trifluor-ethanon
(2-{4-[5-(4-ChIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclohexyl- 1 9 cyclopentyl-amin
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- 1 10 trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- 1 11 trifluormethyl-piperidin-3,4-diol 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyI-phenoxy}-ethylamino)-2- 1 12 methyI-propan-1-ol
[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylamino)-
1 13 cyclopentylj-methanol
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyI)-cyclohexyl-
2 1 cyciopropylmethyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-dicyclopentyl-
2.2 amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-
2 3 cyclopropylmethyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
2 4 cyclopentylmethyl-cyclopropylmethyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl- 5 cyclopentylmethyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclohexyl- cyclopentylmethyl-amin
2-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 1 cyclope,ntyl-amino]-ethanol
3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 2 cyclopentyl-amino]-propan-1 -ol
3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 3 cyclopentylmethyl-amino]-propan-1 -ol
2-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 4 cyclopentylmethyl-amino]-ethanol
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclohexyl- 2 cyclopropylmethyl-amin 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-trifluormethyl- 4.3 piperidin-4-ol
1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin-4-yl]- 4.4 2,2,2-trifluor-ethanol
1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin-4-yl]- 4.5 2,2,2-trifluor-ethanon
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-
4.6 propyl-amin
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-
4.7 trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-
4.8 trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-3-methyl-8-aza-
4.9 bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-3-ethyI-8-aza- 4, 1 0 bicyclo[3.2.1]octan-3-ol exo-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-3-trifluormethyl- 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol endo-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-3-trifluormethyl- 4' 12 8-aza-bicyclo[3.2.1 ]octan-3-ol
4.13 (R)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 -ol
2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-2-methyl-
4 14 propan-1-ol
[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-cyclopentyl]-
4 15 methanol (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl- 5.1 cyclopropylmethyl-amin
3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- 6.1 amino]-propan-1-ol
7 2 2-[4-(2-Azetidin-1-yI-ethoxy)-phenylethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-
7.3 phenylethinyl}-pyridin
8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-8-aza-
7.4 bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin-4-
7.5 yl]-methanol
7 g 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin-3-ol
(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-
7.7 methyI-piperidin-3,4-diol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-yiethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-
7.8 trifluormethyl-piperidin-4-ol
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-
7.9 pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyI-phenoxy}-ethyl)-
8.1 pyrroiidin-2-yl]-methanol
5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yI)-ethoxy]-3-
8.2 methyl-phenylethinyl}-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{3-methyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- o phenylethinyl}-pyridin 8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-8- 8.4 aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol 1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- 8.5 ethyl)-pyrro!idin-2-yl]-cyclopropanol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-4-ol
[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-
9 1 pyrrolidin-2-yl]-methanol
1-[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-
9 2 pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol
2-{3-Brom-4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-5-(4-
9 3 Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin
1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-ChIor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-
9 4 methyl-piperidin-4-ol
2-{3-Brom-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-5-(4-Chlor-phenyI)-3-
9 5 fluor-pyridin
8-(2-{2-Brom-4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-8-aza- 9-6 bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1 -[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-1 H-
10.1 . . . indazol
[(S)-1-(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol-1-yl}-ethyl)-pyrrolidin-2- yl]-methanol
1-(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol-1-yl}-ethyl)-4-methyl-piperidin- 10 3 4-OI
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1 -[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-1 H-
10.4 i .nd .azol . 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-vinyl-phenylethinyl}- pyπdin
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-4-ol
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethyl)-pyrroIidin- 2-yl]-methanol
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-vinyl- phenylethinyl}-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-isopropenyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenylethinyl}-pyridin
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethyI)- pyrrolidin-2-yl]-methanol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-4-oI
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-isopropenyl- phenylethinyl}-pyridin
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethyl)-4- trif luormethyl-pi perid in-4-ol
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenyl}-ethanon
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1- yl)-ethoxy]-phenyl}-ethanon
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydroxy-4-methyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-phenyl}-ethanon
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- ' phenyl}-ethanon 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydroxy-4-trifluormethyl- 13 5 piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenyl}-ethanon
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 14 1 benzaldehyd-O-methyl-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- 14 2 ethoxy]-benzaldehyd-O-methyl-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
14 3 benzaldehyd-O-methyl-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
144 benzaldehyd-O-methyl-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
14 5 benzaldehyd-O-methyl-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
15 1 benzaldehyd-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-
15 2 ethoxy]-benzaldehyd-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]- benzaldehyd-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- benzaldehyd-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
15 5 benzaldehyd-oxim
3-Brom-5-(4-Chior-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yI)-ethoxy]-phenylethinyl}-
16.1 . .. pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-
17 1 pyridin 18. 3-Methyl-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-5-p-tolyl-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3- 19 1 ylamin
{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenyl}-[2-(4-methyl-piperidin-1- 20' 1 yl)-ethyl]-amin
3-ChIor-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-
21 1 pyridin
[(S)-1-(2-{4-[3-Chlor-5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-
21 2 pyrrolidin-2-yl]-methanol
1-(2-{4-[3-Chlor-5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-
21 3 piperidin-4-ol
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-benzo[b]thiophen-5-
22 1 ylethinyl]-pyridin
((S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yiethinyl]-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl}-
22 2 pyrrolidin-2-yl)-methanol
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen-2-ylmethyI}-4-methyl-
22 3 piperidin-4-ol
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl}-4-
22 4 trifluormethyl-piperidin-4-ol
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propyl]-phenylethinyl}-
23 1 pyridin
24.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-ethyl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin
25.1 4-(6-{4-[2-(4-Methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)-benzaldehyd 1-[5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]- 26 -1 ethanol
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 27 1 phenyl}-ethanol
{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-thiophen-3-yl}-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- 28-1 ethyl]-amin
5-(4-Difluormethyl-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-
29 1 pyridin
30.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-benzylamin
N-(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin- 31 ,1 3-yl)-acetamid
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-
32 1 chinolin
33 1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenol
34.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-propoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin
34.2 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-ethoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin
35.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-isopropoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin
36.1 (3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-pyridin-2-yl}-propyI)-4-methyl-piperidin
(S)-2-({4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenylamino}-methyl)-pyrrolidin-1-
37 1 carbonsäure-tert-butylester 38.1 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-N,N-diethyl-benzamid cis-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- 39 1 cyclohexanol trans-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3- 40 1 yl)-cyclohexanol
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 41 1 phenyl}-2,2,2-trifluor-ethanol
42.1 {4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-(S)-1-pyrrolidin-2-ylmethyl-amin
(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yI)-ethoxy]-phenyIethinyl}-pyridin-3- 43 1 yl)-methyl-amin
(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3- 44 1 yl)-dimethyl-amin
5-(4-Methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- 45 1 pyridin
N'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-N,N-bis-cyclopropylmethyl- 46 1 ethan-1,2-diamin
4-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-cyclopropylmethyl-piperidin-4- 47 1 ol
einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Der erste Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst auch Alkin-Verbindungen, die aus der Liste bestehend aus
Nr. Name 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4-isopropyl- 1.14 piperidin-4-ol
(1 R,3R,5S)-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 1.15 3-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
(1R,3R,5S)-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yIethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 1.16 3-ethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
(1R,3S,5S)-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 1.17 3-trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]octan-3-ol
(1 R,3R,5S)-8-(2-{4-[5-(4-ChIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 1.18 3-trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4-ethyl-
1.19 piperidin-4-ol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-isopropyl-piperidin-
4.16 4-ol
4 17 1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-ethyI-piperidin-4-ol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-trifluormethyl-
48 1 piperidin-4-ol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin-4-
48.2 . ol
2-(4-Chlor-phenyl)-5-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-
48.3 pyrazin
48.4 2-(4-Chlor-phenyI)-5-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyrazin
48.5 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyI-amin 1-(2-{4-[5-(2,4-Dichlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- 48.6 . . .. . . pιperιdιn-4-ol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- 48 7 piperidin-4-ol
3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 49 1 phenylethinyl}-pyridιn
1-(2-{4-[3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- 49 2 methyI-piperidin-4-ol
50.1 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-cyclopentyl-amin
50.2 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl-piperidin-4-ol
50.3 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylethinyl}-pyridin
50.4 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylethinyl}-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylethinyl}- 50.5 . .. pyridin
51.1 (5-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-yl]-but-3-inyl}-pyridin-2-yl)-isopropyl-amin
ausgewählt sind, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen ausgewählt aus der Liste bestehend aus
Nr. Name
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- 4 1 methanol,
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 7 1 2-y[]-methanol, und deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren
Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfϊndungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.
Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperiipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.
Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sowie die beschriebenen Synthesen selbst sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) in einer erfindungsgemäßen Verbindung kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C- e-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C^-alkoxycarbonylgruppe wie die
Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C^s-Alkylsulfonyl-Ca^-alkoxycarbonyl-, C1.3-Alkoxy-C2.4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-0-CO-Gruppe, in der Re eine Cι.8-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C^-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine C-^-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine C|.3-Alkyl- oder ReCO-0-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen teilweise basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen auf. Erfindungsgemäße Verbindungen können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den im experimentellen Teil näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
Stereoisomere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulen- Chromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)- Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)- - Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten. Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, erfindungsgemäßer diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Wie vorstehend genannt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH-
Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.
Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet. Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.
Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperiipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen zählen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden. Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.
Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
- Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes, - Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.
Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert. Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten. Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929. Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Giiciazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.
Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden.
Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden. α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate. ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140. Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.
Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren. Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine. Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.
DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline). GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211 ) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711 ).
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat. Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1. Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin. Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten. Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride). Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.
Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121. Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen
HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.
HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.
Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.
Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors.
Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen.
Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cioxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung. In einerweiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nichttherapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen:
Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, ^ H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne
Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A, B und C).
Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus-RP - C14; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektipn bei 254 nm (Methoden D, E und F)
Methode A: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 1 :9:0.01 über 9 min
Methode B: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1 :9:0.01
Methode C: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 4:6:0.01 über 8 min
Methode D: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min
Methode E: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1:9:0.01 Methode F: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 4:6:0.01 über 8 min
Methode G: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9.5:0.5:0.01 nach 1 :9:0.01 über 9 min
Methode H: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9.5:0.5:0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min und dann 6 min bei diesem Gradienten
Präparative Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 30 x 100 mm;
Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm.
Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus - C14; 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur:
Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm.
Waters Symmetry C18, 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm.
Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der "analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.
Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in
Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. absolut CDI Carbonyldiimidazol Cyc Cyclohexan DCM Dichlormethan DIPE Diisopropylether DMF Dimethyiformamid dppf 1 ,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocen EtOAc Essigsäureethylester
EtOH Ethanol
Fp Schmelzpunkt i. vac. im Vakuum
MeOH Methanol
MTBE Methyl-tert-butylether
New-DAST (Bis-(2-methoxyethyI)-amino)-schwefeltrifluorid (50% in Toluol)
PE Petrolether
PPh3 Triphenylphosphan
RT Raumtemperatur (ca. 20°C)
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt
_>* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests
Synthese der Zwischenprodukte
Zwischenprodukt 1 4-Trifluormethyl-piperidin-4-ol
ZP 1a 1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 4.63 mL (25.00 mmol) 1-Benzyl-piperidin-4-on in 100 mL THF wurde 0.38 g (151.90 mmol) Cäsiumfluorid zugegeben, das Gemisch auf -5 °C gekühlt, langsam 12.50 mL (142.20 mmol) Trimethyl-trifluormethylsilan (2.5 M in THF) zugegeben und 1.5 h bei -5 °C gerührt. Weitere 6.25 mL (71.1 mmol) Trimethyl-trifluormethylsilan wurden zugegeben und das Gemisch 1 h bei 20 °C gerührt. 100 mL 1 N wässr. HCI wurden zugegeben und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von ges. wässr. Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und die Phasen getrennt. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.
Ausbeute: 6.48 g (quant. Ausbeute) C13H16F3NO (M= 259.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 260 gef.: Molpeak (M+H)+: 260
HPLC-MS: 4.15 min (Methode A)
ZP 1 b 4-Trifluormethyl-piperidin-4-ol
Eine Suspension von 6.48 g (25.00 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol und 810 mg
Pd/C (10%) in 100 mL MeOH wurde bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 17 h hydriert. Der
Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 4.22 g (quant. Ausbeute)
C6H10F3NO (M= 169.145) ber.: Molpeak (M+H)+: 170 gef.: Molpeak (M+H)+: 170
RrWert: 0.00 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)
Zwischenprodukt 2
2,2,2-Trifluor-1-piperidin-4-yl-ethanol
ZP 2a 4-(2,2,2-Trifluor-1 -hydroxy-ethyl)-piperidin-1 -carbonsäure-benzylester Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt 1a ausgehend von 7.42 g (30.00 mmol) 4- Formyl-piperidin-1 -carbonsäure-benzylester erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 4.15 g (44% d. Theorie) C15H18F3NO3 (M= 317.304) ber.: Molpeak (M+H)+: 318 gef.: Molpeak (M+H)+: 318 HPLC-MS: 8.33 min (Methode A)
ZP 2b 2,2,2-Trifluor-1-piperidin-4-yl-ethanol Eine Suspension von 3.11 g (9.80 mmol) 4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-ethyl)-piperidin-1- carbonsäure-benzylester und 300 mg Pd/C (10%) in 30 mL MeOH wurde bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 4 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 1.82 g (quant. Ausbeute) C7H12F3NO (M= 183.172) ber.: Molpeak (M+H)+: 184 gef.: Molpeak (M+Hf: 184 Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 5:5:0.5)
Zwischenprodukt 3 2,2,2-TrifIuor-1-piperidin-4-yl-ethanon
ZP 3a 4-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-1 -carbonsäure-benzylester
Ein Gemisch von 1.00 g (83.15 mmol) 4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-ethyl)-piperidin-1- carbonsäure-benzylester und 4.95 g (11.66 mmol) Dess-Martin-Periodinan in 30 mL DCM wurde 20 h bei RT gerührt und anschliessend mit ges. wässr. Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Phasen des Filtrats getrennt.
Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 896 mg (90% d. Theorie)
C15H16F3N03 (M= 315.288) ber.: Molpeak (M-H)": 314 gef.: Molpeak (M-H)': 314 Rr-Wert: 0.39 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 )
ZP 3b 2,2,2-Trifluor-1-piperidin-4-yl-ethanon
Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt 2b ausgehend von 900 mg (2.85 mmol) 4- (2,2,2-Trifluor-acetyI)-piperidin-1 -carbonsäure-benzylester erhalten. Ausbeute: 516 mg (quant. Ausbeute) C7H10F3NO (M= 181.156) ber.: Molpeak (M+H)+: 182 gef.: Molpeak (M+H)+: 182 Rr-Wert: 0.18 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 5:5:0.5) Zwischenprodukt 4 Piperid in-4-on-O-methyl-oxim
Ein Gemisch von 3.84 g (25.00 mmol) 4-Piperdinon-hydrochlorid und 2.51 g (30.00 mmol) O- Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 50 mL MeOH wurde 8 h bei 60 °C gerührt und anschliessend i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit ges. wässr. Kaliumcarbonat- Lösung verrührt und die wässr. Phase mit DCM extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und getrocknet. Ausbeute: 2.80 g (87% d. Theorie) C6H12N2O (M= 128.172) ber.: Molpeak (M+H)+: 129 gef.: Molpeak (M+H)+: 129 HPLC-MS: 1.44 min (Methode C)
Zwischenprodukt 5 (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
ZP 5a 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid
Zu einer Lösung von 10.00 g (65.94 mmol) 4-Trifluormethyl-pyridin in 40 mL Acetonitril wurde eine Lösung von 7.59 mL (65.94 mmol) Benzylchlorid in 10 mL Acetonitril zugegeben und das Gemisch 2 h bei 80 °C gerührt. Weitere 1.5 mL Benzylchlorid wurden zugegeben und das
Gemisch 22 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und mit MTBE versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit MTBE gewaschen, i. vac. getrocknet und im
Exsikkator gelagert.
Ausbeute: 14.48 g (80% d. Theorie) C^HnFaN * Cl (M= 273.681) ber.: Molpeak (M+H)+: 238 gef.: Molpeak (M+H)+: 238
ZP 5b 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
Zu einer Lösung von 14.48 g (52.91 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid in 100 mL EtOH wurde unter starker Kühlung bei 0 °C portionenweise 3.00 g (79.36 mmol)
Natriumborhydrid zugegeben, anschliessend die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 14 °C gerührt. Unter Kühlung wurden innerhalb von 30 min 50 mL Wasser und anschliessend 50 mL EtOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weiter 30 min gerührt, die entstandenen Suspension filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 11.72 g (92% d. Theorie) Cι3H14F3N (M= 241.252) ber.: Molpeak (M+H)+: 242 gef.: Molpeak (M+H)+: 242 HPLC-MS: 3.60 min (Methode B)
ZP 5c (3S,4R)-1-Benzyl-4~trifluormethyl-piperidin-3,4-diol 43.80 g AD-Mix-Beta wurde in 3000 mL tert-Butanol/Wasser (1:1 ) vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt, 2.97 g (31.25 mmol) Methansulfonamid und 7.54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin zugegeben, das Kühlbad entfernt und 8 d bei RT gerührt. Weitere 22 g AD-Mix-Beta und 1.5 g Methansulfonamid wurden zugegeben und erneut 7 d bei RT gerührt. 11.2 g Natriumsulfit wurden zugegeben und 1 h gerührt. 200 mL halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung wurde zugegeben und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 μm, Gradient 0.15% Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 90:10 → 10:90 in 10 min) gereinigt. Die Eluate wurden vereinigt, i. vac. eingeengt und mit 100 mL halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Die wässr. Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Phasen über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 1.51 g (17% d. Theorie) C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276 RrWert: 0.40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)
ZP 5d (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
Ein Gemisch von 1.50 g (5.45 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol und 170 mg Pd/C (10%) in 17 mL MeOH wurde bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 5 h hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 910 mg (90% d. Theorie)
C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 7:3:0.3) Zwischenprodukt 6 (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
ZP 6a (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-dioI Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt ZP 5c ausgehend von Zwischenprodukt ZP5b und AD-Mix-Alpha erhalten. Da Rohprodukt wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -» 90 / 10 v/v) gereinigt.
Ausbeute: 1.09 g (16% d. Theorie) C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276 HPLC-MS: 3.70 min (Methode A)
ZP 6b (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt ZP 5d ausgehend von (3R,4S)-1-Benzyl-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol erhalten.
Ausbeute: 665 mg (91% d. Theorie)
C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 7:3:0.3)
Zwischenprodukt 7 (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol
ZP 7a 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
Das Produkt wurde analog ZP 5b ausgehend von 10.0 g (45.5 mmol) 1-Benzyl-4-methyI- pyridiniumchlorid erhalten.
Ausbeute: 7.15 g (84% d. Theorie)
C13H17N (M= 187.281) ber.: Molpeak (M+H)+: 188 gef.: Molpeak (M+H)+: 188
RrWert: 0.95 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1) ZP 7b (3R,4S)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol Unter Stickstoffatmosphäre wurden 14 g AD-Mix-Alpha in 50 mL Wasser und 50 mL tert- Butanol vorgelegt und die Mischung 20 min bei RT gerührt. Anschliessend wurde auf 0°C gekühlt, 0.95 g (10.0 mmol) Methansulfonsäureamid und 1.87 g (10.0 mmol) 1-Benzyl-4- methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin zugegeben, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 3.5 g Natriumsulfit zugegeben und 1 h nachgerührt. Man versetzte mit 200 mL DCM und 200 mL gesättigter NaHCO3-Lösung, trennte die organische Phase ab und extrahiert diese mit 100 mL KHSO - Lösung. Die wässrige Phase wurde mit gesättigter K2CO3-Lösung alkalisch gestellt, mit 200 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2S04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde das Rohprodukt chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1) gereinigt. Ausbeute: 1.23 g (56% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.56 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)
ZP 7c (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-dioI Das Produkt wurde analog ZP 5d ausgehend von 1.23 g (5.57 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-4- methyl-piperidin-3,4-diol erhalten.
Ausbeute: 730 mg (quant. Ausbeute)
C6H13N02 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 HPLC-MS: 0.93 min (Methode C)
Zwischenprodukt 8 (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol
ZP 8a 1-((S)-1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclo Apropanol
Zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.43 mmol) N-Benzyl-L-prolinethylester in 80 mL trockenem Diethylether wurden zuerst langsam 6.91 mL (23.57 mmol) Titan(IV)- isopropoxid und dann 14.3 mL (42. 9 mmol, 3 M in Diethylether) Ethylmagnesiumbromid zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschliessend wurden bei ca. 10°C 5.4 mL (42.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether Komplex zugesetzt und weitere 75 h bei RT gerührt. Unter Kühlen wird mit 50 mL 1 M NaOH versetzt, 1 h bei RT nachgerührt, mit 100 mL Diethylether versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt. Ausbeute: 0.745 g (16% d. Theorie) C14H19NO (M= 217.307) ber.: Molpeak (M+H)+: 218 gef.: Molpeak (M+H)+: 218 RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc)
ZP 8b (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol
Das Produkt wurde analog ZP 5d ausgehend von 745 mg (3.43 mmol) 1-((S)-1-Benzyl- pyrrolidin-2-yl)-cyclopropanol erhalten. Ausbeute: 350 mg (80% d. Theorie) C7H13NO (M= 127.184) ber.: Molpeak (M+H)+: 128 gef.: Molpeak (M+H)+: 128 RrWert: 0.10 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
Zwischenprodukt 9 endo-3-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
ZP 9a endo-8-Benzyl-3-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Zu einer Lösung von 5.00 g (23.22 mmol) N-Benzylnortropinon in 50 mL THF wurde unter Argon bei -5 °C 16 mL (25.55 mmol) MeLi (1.6 M in Diethylether) zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Weitere 16 mL (25.55 mmol) MeLi (1.6 M in Diethylether) wurden zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Alox, DCM/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 1.40 g (26% d. Theorie) C15H2ιNO (M= 231.333) ber.: Molpeak (M+H)+: 232 gef.: Molpeak (M+Hf: 232 Rf-Wert: 0.33 (Alox, DCM/EtOAc 85:15)
ZP 9b endo-3-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Das Produkt wurde analog zu ZP 5d ausgehend von 8-Benzyl-3-methyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol erhalten.
Ausbeute: 0.90 g (78% d. Theorie) C8H15NO (M= 141.211) ber.: Molpeak (M+H)+: 142 gef.: Molpeak (M+H)+: 142 RrWert: 0.33 (Alox, DCM/EtOAc 5:1)
Zwischenprodukt 10 endo-3-Ethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
ZP 10a endo-8-Benzyl-3-ethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Zu einer Lösung von 5.00 g (23.22 mmol) N-Benzylnortropinon in 50 mL THF wurde unter Argon 15.5 mL (46.45 mmol) Ethylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether) zugetropft und das Gemisch 3 h bei 40 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Alox, DCM/EtOAc 9: 1 ) gereinigt.
Ausbeute: 2.90 g (51% d. Theorie)
C16H23NO (M= 245.360) ber.: Molpeak (M+H)+: 246 gef.: Molpeak (M+H)+: 246
ZP 10b endo-3-Ethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Das Produkt wurde analog zu ZP 5d ausgehend von 8-Benzyl-3-ethyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol erhalten.
Ausbeute: 1.70 g (93% d. Theorie)
C9H17NO (M= 155.237) ber.: Molpeak (M+H)+: 156 gef.: Molpeak (M+H)+: 156
Zwischenprodukt 11 exo-3-Trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol ZP 11a 8-Benzyl-3-trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Das Produkt wurde analog zu ZP 10a ausgehend von N-Benzylnortropinon erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Es wurden 2 Fraktionen erhalten: Fraktion 1: exo-8-Benzyl-3-trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Ausbeute: 1.60 g (24% d. Theorie) C15H18F3NO (M= 285.305) ber.: Molpeak (M+H)+: 286 gef.: Molpeak (M+H)+: 286 Fraktion 2: endo-8-Benzyl-3-trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Ausbeute: 3.60 g (54% d. Theorie) C15H18F3NO (M= 285.305) ber.: Molpeak (M+H)+: 286 gef.: Molpeak (M+H)+: 286
ZP 11b exo-3-Trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Das Produkt wurde analog zu ZP 5d ausgehend von exo-8-Benzyl-3-trifluormethyl-8-aza- bicydo[3.2.1]octan-3-ol (ZP 11a, Fraktion 1) erhalten.
Ausbeute: 0.90 g (94% d. Theorie)
C8H12F3NO (M= 195.182) ber.: Molpeak (M+H)+: 196 gef.: Molpeak (M+H)+: 196
HPLC-MS: 2.56 min (Methode C)
Zwischenprodukt 12 endo-3-Trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Das Produkt wurde analog zu ZP 5d ausgehend von endo-8-Benzyl-3-trifluormethyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol I (ZP 11a, Fraktion 2) erhalten. Ausbeute: 2.30 g (96% d. Theorie) C8H12F3NO (M= 195.182) ber.: Molpeak (M+H)+: 196 gef.: Molpeak (M+H)+: 196
Zwischenprodukt 13 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin ZP 13a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 mL trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei -7 °C 0.80 g (4.20 mmol) Cul und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-palIadium(ll)-chIorid zugegeben und das Gemisch 30 min bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute) C13H18BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) RrWert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1 )
ZP 13b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin
Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan wurden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na2C03-Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C19H22CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (Cl) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8: 1 )
ZP 13c5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM wurden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen. Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie) C13H8CIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1)
Zwischenprodukt 14 6-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin
ZP 14a Λ/-(4-Brom-phenyl)-3-oxo-butyramid Zu einer Lösung von 51.0 g (288 mmol) 4-Bromanilin in 200 mL Toluol wurde bei 90°C eine
Lösung von 25.72 mL (336 mmol) Diketen in 100 mL Toluol zugetropft und das
Reaktionsgemisch 5 h bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionslösung wurde im Eisbad gekühlt, der ausgefallene Niederschlag filtriert und solange mit Toluol gewaschen, bis das
Produkt nahezu farblos war. Anschliessend wurde bei 50°C im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 50.0 g (68% d. Theorie)
C10H10BrNO2 (M= 256.096) ber.: Molpeak (M+H)+: 256/258 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 256/258 (Br) HPLC-MS: 4.7 min (Methode B)
ZP 14b 6-Brom-4-methyl-1H-chinolin-2-on
Eine Lösung von 50.0 g (195 mmol) Λ/-(4-Brom-phenyl)-3-oxo-butyramid in 217 mL konzentrierter Schwefelsäure wurde 1 h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde die
Reaktionslösung auf 1.5 L Eiswasser gegeben, 30 min nachgerührt, der entstandene Niederschlag filtriert und dieser mit 4 L Wasser nachgewaschen. Anschliessend wurde bei
35°C im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 24.0 g (52% d. Theorie)
C10H8BrNO (M= 238.081) ber.: Molpeak (M+H)+: 238/240 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 238/240 (Br) HPLC-MS: 4.8 min (Methode B)
ZP 14c 6-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin
Zu 2.7 g (11.34 mmol) 6-Brom-4-methyl-1H-chinolin-2-on (Beispiel 1 b) wurden 25 mL
Phosphoroxychlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde portionenweise in 250 mL 10% NH3-Lösung gegeben, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 30°C getrocknet. Ausbeute: 2.7 g (93% d. Theorie) C10H7BrCIN (M= 256.526) ber.: Molpeak (M+H)+: 256/258/260 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 256/258/260 (BrCI) RrWert: 0.95 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)
Zwischenprodukt 15 1 -[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin-4-ol
ZP 15a Methansulfonsäure-2-(4-iod-phenoxy)-ethylester
Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1f (mit DCM als Lösungsmittel) aus 34.4 g (130 mmol) 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol hergestellt.
Ausbeute: 41.5 g (45 % d. Theorie) ber.: Molpeak (M+NH4)+: 360 gef.: Molpeak (M+NH4)+: 360
RrWert: 0.65 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1).
ZP 15b 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethylj-4-methyl-piperidin-4-ol
Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1g (3 h bei 70°C, Kaliumcarbonat als Base) aus 4.79 g
(14.0 mmol) Methansulfonsäure-2-(4-iod-phenoxy)-ethylester und 1.94 g (16.8 mmol) 4-
Methyl-piperidin-4-ol hergestellt. Ausbeute: 3.40 g (67 % d. Theorie)
C14H20INO2 (M= 361.219) ber.: Molpeak (M+H)+: 362 gef.: Molpeak (M+H)+: 362
RrWert: 0.20 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
Zwischenprodukt 16
4-lsopropyl-piperidin-4-ol
ZP 16a 1-Benzyl-4-isopropyl-piperidin-4-ol Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei -15°C zu 200 mL (400 mmol, 2 M in THF) Isopropylmagnesium-chlorid-Lösung zuerst 700 mL einer THF/Diethylether Mischung (2:1) und dann eine Lösung von 53.0 mL (283 mmol) N-Benzyl-4-piperidon in 200 mL einer THF/Diethylether Mischung (2:1 ) langsam zugegeben und die Reaktionsmischung 1 h zwischen -3°C und -6°C gerührt. Unter Eiskühlung wurden 600 mL Wasser langsam zugetropft und 30 min gerührt. Dann wurden 400 mL EtOAc und 100 mL Diethylether hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na2S0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2) gereinigt. Ausbeute: 9.85 g (15 % d. Theorie) C15H23NO (M= 233.349) ber.: Molpeak (M+H)+: 234 gef.: Molpeak (M+H)+: 234
HPLC-MS: 4.1 min (Methode G).
ZP 16b 4-Isopropyl-piperidin-4-ol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel ZP 5d aus 9.85 g (42.2 mmol) 1 -Benzyl-4-isopropyl- piperidin-4-ol hergestellt.
Ausbeute: 1.13 g (19 % d. Theorie) C8H17NO (M= 143.227) ber.: Molpeak (M+H)+: 144 gef.: Molpeak (M+H)+: 144
RrWert: 0.07 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5).
Beispiel 1.1 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropyimethyl-amin
1.1a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol
Unter N2-Atmosphäre wurden zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 0.48 g (11 mmol) NaH in 50 mL THF 2.34 g (10 mmol) 4-lod-2-methyl-phenol portionsweise zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurden 0.85 mL (12 mmol) 2- Bromethanol, gelöst in 5 mL THF, zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Man versetzte mit 5 mL DMF und erhitzte das Reaktionsgemisch für 8 h auf 70°C. Man engte i. vac. ein, nahm den Rückstand in Wasser auf, extrahierte erschöpfend mit EtOAc und trocknete über Natriumsulfat. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 0.39 g (14% d. Theorie) C9HnlO2 (M= 278.091) ber.: Molpeak (M+H)+: 279 gef.: Molpeak (M+H)+: 279 RrWert: 0.28 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)
1.1b 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol Zu einer entgasten Lösung von 2.225 g (8.000 mmol) 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) Trimethylsilylacetylen, 185 mg (0.160 mmol) Tetrakis- triphenylphosphan-palladium und 2.38 mL (24.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF wurden unter Argon 31 mg (0.160 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. wässr. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 ) ergab hellbraune Kristalle. Ausbeute: 1.70 g (86% d. Theorie) C14H20O2Si (M= 248.393) ber.: Molpeak (M+H)+: 249 gef.: Molpeak (M+H) +: 249 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 )
1.1c 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol
Zu einer Lösung von 16.8 g (67.6 mmol) 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)- ethanol in 500 mL THF wurde bei RT 20.8 g (74.4 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch
3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in
EtOAc gelöst. Die org. Phase wurde mit Wasser und ges. wässr. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere
Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 12.0 g (quant. Ausbeute)
C11H1202 (M= 176.212) ber.: Molpeak (M)+: 176 gef.: Molpeak (M) +: 176 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 ) 1.1d 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl-phenoxy]-ethanol Zu einer entgasten Lösung von 11.98 g (68.00 mmol) 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol 16.11 g (68.00 mmol) 2,5-Dibrompyridin, 0.96 g (1.36 mmol) Bis-triphenylphosphan- palladium(II)-chlorid und 19.22 mL (136.00 mmol) Diisopropylamin in 500 mL THF wurden 0.26 g (1.36 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in 800 mL EtOAc aufgenommen. Die org. Phase wurde mit Wasser und ges. wässr. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient DCM / EtOAc 90:10 → 80:20) gereinigt. Ausbeute: 13.20 g (58% d. Theorie) C16H14BrN02 (M= 332.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 332/334 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 332/334 (Br) RrWert: 0.39 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1 :1)
1.1 e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol
Zu einer Suspension von 13.20 g (39.74 mmol) 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl- phenoxy]-ethanol, 9.32 g (59.60 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure und 2.30 g (1.99 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-palladium in 400 mL 1 ,4-Dioxan wurden 40 mL 2 N wässr. Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben und das Gemisch 12 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 4.66 g 4-Chlorphenylboronsäure und 1.14 g Tetrakis-triphenylphosphan-palladium wurden zugegeben und das Gemisch 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mit EtOAc und Wasser verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 10.70 g (74% d. Theorie) C22Hι8CIN02 (M= 363.837) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366 (Cl) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/EtOAc 2:1)
1.1f Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester
Zu einer Lösung von 10.70 g (29.41 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethanol und 4.08 mL (29.41 mmol) Triethylamin in 500 mL THF wurde bei 0 °C 2.74 mL (35.29 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Wasser verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 11.00 g (85% d. Theorie) C23H20CINO4S (M= 441.928) ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl) gef.: Molpeak (M+H) : 442/444 (Cl) HPLC-MS: 6.36 min (Methode C)
1.1g (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Eine Mischung von 1.00 g (2.26 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.99 mL (11.32 mmol) C-Cyclopropylmethylamin und 1.92 mL (11.32 mmol) Ethyldiisopropylamin in 15 mL DMF wurde 3 Tage bei 60 °C gerührt und anschliessend i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie
(Kieselgel, EtOAc/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 19:1 :0.1) gereinigt. Der Rückstand wurde in
DCM gelöst, die org. Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet.
Ausbeute: 270 mg (29% d. Theorie)
C26H25CIN20 (M= 416.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) RrWert: 0.39 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 9:1 :0.1) HPLC-MS: 8.21 min (Methode A)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chIor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 1.1f) hergestellt:
Beispiel 2.1
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclohexyl- cyclopropylmethyl-amin
Zu einer Lösung von 60 mg (0.14 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 10 mL THF wurden 30 μL (0.29 mmol) Cyclohexanon, 1 Tropfen AcOH und 128 mg (0.68 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt. 5 mL DCM, 30 μL (0.29 mmol) Cyclohexanon und 36 mg (0.58 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurden zugegeben und das Gemisch weitere 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die org. Phase wurde mit halbkonz. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1 :1) gereinigt und mit PE verrieben.
Ausbeute: 4.5 mg (6% d. Theorie) C32H35CIN20 (M= 499.086) ber.: Molpeak (M+H)+: 499/501 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 499/501 (Cl) HPLC-MS: 9.85 min (Methode A) Analog wurden folgende Beispiele hergestellt:
Beispiel 3.1
2-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amino]- ethanol
Zu einer Lösung von 86.2 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin in 2 mL DMF wurden 55 mg (0.40 mmol) Kaliumcarbonat und 28 μL (0.40 mmol) 2-Bromethanol zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt. Weitere 55 mg (0.40 mmol) Kaliumcarbonat und 28 μL (0.40 mmol) 2- Bromethanol wurden zugegeben und das Gemisch 8 h bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in DCM aufgenommen. Die org. Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Kieselgel, EtOAc/MeOH 95:5) und dann MPLC (Alox, Cyc/EtOAc 8:2) gereinigt und mit DIPE verrieben. Ausbeute: 2.9 mg (3% d. Theorie) C-29H31CIN2O2 (M= 475.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) RrWert: 0.26 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 95:5)
Analog wurden folgende Beispiele hergestellt:
Beispiel 4.1 [(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanoI 4.1a 2-(4-Trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1 b ausgehend von 15.10 g (57.18 mmol) 2-(4-lod- phenoxy)-ethanol erhalten. Ausbeute: 12.20 (91% d. Theorie) C13H1802Si (M= 234.366) RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4)
4.1 b 2-(4-Ethinyl-phenoxy)-ethanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1c ausgehend von 12.20 g (52.05 mmol) 2-(4- Trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol erhalten. Ausbeute: 7.70 g (91% d. Theorie) C10H10O2 (M= 162.185) ber.: Molpeak (M+H)+: 163 gef.: Molpeak (M+H)+: 163 RrWert: 0.32 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4)
4.1 c 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyI)-phenoxy]-ethanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1d ausgehend von 7.70 g (47.48 mmol) 2-(4-Ethinyl- phenoxy)-ethanol und 11.37 g (48.00 mmol) 2,5-Dibrompyridin erhalten. Ausbeute: 7.40 g (49% d. Theorie) C15H12BrN02 (M= 318.165) ber.: Molpeak (M+H)+: 318/320 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 318/320 (Br) RrWert: 0.20 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4)
4.1 d 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1e aus 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-phenoxy]- ethanol und 5.47 g (35.00 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure hergestellt. Ausbeute: 4.40 g (54% d. Theorie) C2ιH16CIN02 (M= 349.810) ber.: Molpeak (M+H)+: 350/352 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 350/352 (Cl) HPLC-MS: 9.10 min (Methode A) 4.1 e Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1f ausgehend von 4.40 g (12.58 mmol) 2-{4-[5-(4- ChIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten. Ausbeute: 4.50 g (84% d. Theorie) C22H18CIN04S (M= 427.901 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (Cl) RrWert: 0.88 (Kieselgel, EtOAc)
4.1f [(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- methanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und (S)-1 -Pyrrolidin-2-yl-methanol hergestellt.
Ausbeute: 170 mg (79% d. Theorie) C26H25CIN202 (M= 432.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl) HPLC-MS: 4.75 min (Methode B)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 4.1 e) hergestellt:
Beispiel 5.1 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethiriyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-cyclopropylmethyl- amin
5.1a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 4.1f ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 4.1e) und C-Cyclopropylmethylamin hergestellt. Ausbeute: 700 mg (43% d. Theorie) C25H23CIN20 (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (Cl) HPLC-MS: 5.08 min (Methode B)
5.1 b (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl- cyclopropylmethyl-amin
Eine Mischung von 80.6 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, 35 μL (0.40 mmol) Cyclopentanon und ein Tropfen AcOH in 10 mL THF wurde 15 min gerührt. 169.5 mg (0.80 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt. Weitere 17.5 μL Cyclopentanon und 85 mg Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben und nochmals 24 h bei RT gerührt. Das Rektionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit ges. wässr. Kaliumcarbonat-Lösung basisch gestellt und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 98:2:0.2) gereinigt und mit DIPE verrührt. Ausbeute: 22 mg (23% d. Theorie) C30H31CIN2O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) HPLC-MS: 5.83 min (Methode B)
Beispiel 6.1 3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amino]- propan-1-ol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 3.1 ausgehend von (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin (Beispiel 5.1a) und 3-Brompropanol erhalten.
Ausbeute: 9 mg (10% d. Theorie) C28H29CIN2θ2 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) HPLC-MS: 5.14 min (Methode B)
Beispiel 7.1
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-ChIor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- methanol
HO
7.1a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin
Zu einer Lösung von 6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konz. wässr. HCI (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wurde bei -5°C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol) Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min gerührt. Bei 0 °C wurden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei 0 °C gerührt. Das gebildete Diazoniumsalz wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i. vac. getrocknet. PE (100-140 °C) wurde auf 90 °C erhitzt, portionenweise das Diazoniumsalz zugegeben und das Gemisch gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, mit ges. wässr. Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und die wässr. Phase mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. wässr. Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in DCM gelöst, über Kieselgel filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 3.30 (51% d. Theorie) C5H2Br2FN (M= 254.883) ber.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2Br) RrWert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)
7.1b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridin Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5-Dibrom- 3-fluor-pyridin, 5.22 mL Triethylamin (37.67 mmol), 59.8 mg (0.31 mmol) Cul und 220.3 mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid in 30 mL abs. THF bei 15 °C 2.62 mL (13.811 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan wurde zugegeben und erneut 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die org. Phase wurde mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung, 5%- igem wässr. Ammoniak und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/DCM 9:1 ) gereinigt. Ausbeute: 1.62 g (41 % d. Theorie) C13H17BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) HPLC-MS: 7.85 min (Methode B)
7.1 c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin
Zu einer Lösung von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3- fluor-pyridin und 0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 mL 1 ,4-Dioxan wurde 10 mL MeOH, 10 mL 2 N wässr. Natriumcarbonat-Lösung und 94 mg (0.13 mmol) [1 ,1 '-Bis- (diphenylphosphin)-ferrocenJ-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die org. Phase wurde mit Wasser und halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/DCM 1 :1 ) gereinigt. Ausbeute: 1.25 g (70% d. Theorie) C19H2ιCIFNSi (M= 345.913) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) HPLC-MS: 8.83 min (Methode B)
7.1 d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin
Zu einer Lösung von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin in 30 mL DCM wurden bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die org. Phase wurde mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit PE verrührt, der
Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet.
Ausbeute: 0.72 g (86% d. Theorie) C13H7CIFN (M= 231.653) ber.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (Cl) HPLC-MS: 5.81 min (Methode B)
7.1 e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 0.82 g (3.11 mmol) 2-(4-lod-2- methyl-phenoxy)-ethanol, 0.72 g (2.11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin, 57 mg (0.078 mmol) [1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphin)-ferrocen]-palladium(ll)-chlorid und 0.86 mL (6.22 mmol) Triethylamin in 20 mL THF 14.8 mg (0.078 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat und die org. Waschlösungen wurden mit 5%-igem wässr. Ammoniak und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1) gereinigt. Ausbeute: 0.20 g (18% d. Theorie) C2ιH15CIFN02 (M= 367.800) ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 368/370 (Cl) HPLC-MS: 5.94 min (Methode B) 7.1f Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 0.20 g (0.544 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fiuor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.11 mL (0.816 mmol) Triethylamin in 10 mL DCM wurden bei 0 °C 63 μL (0.816 mmol) Methansulfonylchlorid zugetropft und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Weitere 0.11 mL (0.816 mmol) Triethylamin und 63 μL (0.816 mmol) Methansulfonylchlorid wurden zugegeben und das Gemisch 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM verdünnt, die org. Phase mit Wasser und verd. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.24 g (99% d. Theorie) C22H17CIFN04S (M= 445.892) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (Cl) HPLC-MS: 6.19 min (Methode B)
7.1g [(S)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-f luor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2- yl]-methanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 7.1f) und (S)-1-
Pyrrolidin-2-yl-methanol erhalten. Ausbeute: 35 mg (43% d. Theorie)
C26H24CIFN202 (M= 450.932) . ber.: Molpeak (M+H)+: 451/453 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 451/453 (Cl) HPLC-MS: 4.91 min (Methode B)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 7.1f) hergestellt:
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 2-yl]-methanol
HO 8.1a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1a hergestellt. Ausbeute: 11.4 g (96% d. Theorie) C9H11I02 (M= 278.087) RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)
8.1 b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.40 g (68% d. Theorie) C22H17CIFN02 (M= 381.827) ber.: Molpeak (M+H)+: 382/384 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 382/384 (Cl) HPLC-MS: 6.29 min (Methode B)
8.1c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxy}-ethylester
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor- pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol hergestellt.
Ausbeute: 0.77 g (46% d. Theorie) C23H19CIFN04S (M= 459.918) ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) HPLC-MS: 6.51 min (Methode B)
8.1 d [(S)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-f luor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-methanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester und (S)-1 -Pyrrolidin-2- yl-methanol erhalten.
Ausbeute: 36 mg (59% d. Theorie) C27H26CIFN2θ2 (M= 464.959) ber.: Molpeak (M+H)+: 465/467 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 465/467 (Cl) HPLC-MS: 5.60 min (Methode D)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 8.1 c) hergestellt:
Beispiel 9.1
[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2- yrj-methanol
9.1a 2-(2-Bom-4-iod-phenoxy)-ethanol
Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1a hergestellt.
Ausbeute: 18.5 g (52% d. Theorie) C8H8BrlO2 (M= 342.956) RrWert: 0.18 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1)
9.1b 2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(2-Bom-4-iod-phenoxy)-ethanol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.60 g (82% d. Theorie) C21H14BrCIFN02 (M= 446.697) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448/450 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448/450 (BrCI) HPLC-MS: 6.38 min (Methode B)
9.1c Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethylester
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3- fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 1.00 g (53% d. Theorie) C22H16BrCIFN04S (M= 524.788) ber.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 (BrCI)
HPLC-MS: 6.58 min (Methode B)
9.1d [(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-methanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-
[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und (S)-1 -Pyrrolidin-2-yl- methanol erhalten.
Ausbeute: 37 mg (61 % d. Theorie)
C26H23BrCIFN202 (M= 529.828) ber.: Molpeak (M+H)+: 529/531/533 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 529/531/533 (BrCI) HPLC-MS: 5.69 min (Methode D)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 9.1c) hergestellt:
Beispiel 10.1
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1 -[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-1 H-indazol
10.1a 2-(5-lod-indazol-1 -yl)-ethanol
Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1a hergestellt. Ausbeute: 1.70 g (42% d. Theorie) C9H9IN20 (M= 288.085) ber.: Molpeak (M+H)+: 289 gef.: Molpeak (M+H)+: 289 10.1b 2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol-1 -yl}-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(5-lod-indazol-1-yl)-ethanol und 5- (4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.60 g (73% d. Theorie) C22H16CIN30 (M= 373.835) ber.: Molpeak (M+H)+: 374/376 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 374/376 (Cl)
10.1 c Methansulfonsäure-2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyi]-indazol-1 -yl}-ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-indazol-1-yl}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 1.80 g (77% d. Theorie) C23H18CIN303S (M= 451.926) ber.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (Cl) HPLC-MS: 5.87 min (Methode B)
10.1d 5-[5-(4-Chlor-pheny[)-pyridin-2-ylethinyl]-1-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-1 H- indazol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol-1-yl}-ethyiester und 4-Methylpiperidin erhalten.
Ausbeute: 78 mg (78% d. Theorie) C28H27CIN4 (M= 454.994) ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl) HPLC-MS: 5.53 min (Methode D)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{5-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol-1-yl}-ethylester (Beispiel 10.1c) hergestellt:
Beispiel 11.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-vinyl-phenylethinyl}-pyridin
11.1a 2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-iod-benzaldehyd
Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 11.75 g (47.945 mmol) 5-Brom-2- (2-hydroxy-ethoxy)-benzaldehyd in 50 mL 1 ,4-Dioxan 0.91 g (4.80 mmol) Cul, 14.37 g (95.89 mmol) NaI und 6.13 mL (57.53 mmol) N,N'-Dimethyl-ethan-1 ,2-diamin zugegeben und das Gemisch 16 bei 110 °C gerührt. Weitere 6.13 mL (57.53 mmol) N,N'-Dimethyl-ethan-1,2- diamin wurden zugegeben und das Gemisch 8 h bei 110 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, mit 12%-iger wässr. HCI angesäuert und 30 min gerührt. Die wässr. Phase wurde mit EtOAc erschöpfend extrahiert, die org. Phase mit verd. wässr. Ammoniak- Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 9.78 g (52% d. Theorie) ber.: Molpeak (M+H)+: 292 gef.: Molpeak (M+H)+: 292
11.1b 2-(4-Iod-2-vinyl-phenoxy)-ethanol Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 6.36 g (17.80 mmol) Methyl- triphenylphosphoniumbromid in abs. THF bei 0 °C 6.85 mL (17.12 mmol) n-BuLi (2.5 M in Hexan) zugegeben und 15 min bei 0 °C gerührt. 2.00 g (6.85 mmol) 5-Brom~2-(2-hydroxy- ethoxy)-benzaldehyd wurden zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Ges. wässr.
Ammoniumchlorid-Lösung wurde zugegeben und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2) gereinigt. Ausbeute: 0.53 g (27% d. Theorie)
C10H11IO2 (M= 290.098) ber.: Molpeak (M+H)+: 291 gef.: Molpeak (M+H)+: 291 RrWert: 0.23 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)
11.1c 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethanol
Das Produkt wurde analog Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(4-lod-2-vinyl-phenoxy)-ethanol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt.
Ausbeute: 0.66 g (96% d. Theorie)
C23H18CIN02 (M= 375.847) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl)
HPLC-MS: 6.21 min (Methode B)
11.1d Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}- ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 0.23 g (29% d. Theorie) C24H20CINO4S (M= 453.939) ber.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (Cl) HPLC-MS: 6.40 min (Methode B) 11.1e 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-vinyl-phenylethinyl}- pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethylester und 4-Methyl-piperidin erhalten. Ausbeute: 40 mg (72% d. Theorie) C29H29CIN20 (M= 457.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) HPLC-MS: 6.06 min (Methode A)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 11.1d) hergestellt:
Beispiel 12.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-isopropenyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin 12.1a 1 -[5-Brom-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-ethanon Das Produkt wurde analog zu Bespiel 1.1a ausgehend von 1-(5-Brom-2-hydroxy-phenyl)- ethanon hergestellt. Ausbeute: 7.30 g (30% d. Theorie) doHnBrOs (M= 259.097) ber.: Molpeak (M+H)+: 259/261 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 259/261 (Br) RrWert: 0.25 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1) 12.1b 1-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-iod-phenyl]-ethanon
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 11.1a ausgehend von 1-[5-Brom-2-(2-hydroxy-ethoxy)- phenyl]-ethanon hergestellt. Ausbeute: 7.50 g (87% d. Theorie) C10H11IO3 (M= 306.097) ber.: Molpeak (M+H)+: 307 gef.: Molpeak (M+H)+: 307 HPLC-MS: 4.79 min (Methode B)
12.1c 2-(4-lod-2-isopropenyl-phenoxy)-ethanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 11.1b ausgehend von 1-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-iod- phenylj-ethanon und unter Verwendung von Kalium-tert-butylat als Base hergestellt. Ausbeute: 2.50 g (43% d. Theorie) CnH13IO2 (M= 304.124) ber.: Molpeak (M+H)+: 305 gef.: Molpeak (M+H)+: 305
HPLC-MS: 5.65 min (Methode B)
12.1 d 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1 e ausgehend von 2-(4-lod-2-isopropenyl-phenoxy)- ethanol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt.
Ausbeute: 1.00 g (60% d. Theorie) C24H2oCIN02 (M= 389.874) ber.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1)
12.1e Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl- phenoxy}-ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 0.95 g (79% d. Theorie) C25H22CIN04S (M= 467.965) ber.: Molpeak (M+H)+: 468/470 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 468/470 (Cl) RrWert: 0.95 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)
12.1f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-isopropenyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenylethinyl}-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethylester und 4-Methyl-piperidin hergestellt. Ausbeute: 53 mg (75% d. Theorie) C30H31CIN2O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) HPLC-MS: 6.15 min (Methode D)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 12.1f) hergestellt:
Beispiel 13.1 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}- ethanon
13.1a 1 -[5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-ethanon Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-iod- phenyl]-ethanon und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 0.90 g (70% d. Theorie) C23H18CIN03 (M= 391.847) ber.: Molpeak (M+H)+: 392/394 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 392/394 (Cl) RrWert: 0.55 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)
13.1 b Methansulfonsäure-2-{2-acetyl-4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 1-[5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-ethanon hergestellt. Ausbeute: 0.90 g (83% d. Theorie) C24H20CINO5S (M= 469.938) ber.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl) RrWert: 0.65 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1) 13.1c 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenyl}-ethanon Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{2-acetyl-4- [5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 4-Methyl-piperidin hergestellt. Ausbeute: 0.40 g (88% d. Theorie) C29H29CIN2θ2 (M= 473.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 473/375 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{2-acetyl-4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 13.1b) hergestellt:
Beispiel 14.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd- O-methyl-oxim
14.1a 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzaldehyd Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 2-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-iod- benzaldehyd und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 5.53 g (86% d. Theorie) C22H16CIN03 (M= 377.820) ber.: Molpeak (M+H)+: 378/380 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 378/380 (Cl) HPLC-MS: 5.79 min (Methode B)
14.1b Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-formyl-phenoxy}- ethylester
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzaldehyd hergestellt. Ausbeute: 3.40 g (50% d. Theorie) C23H18CIN05S (M= 455.911) ber.: Molpeak (M+H)+: 456/458 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 456/458 (Cl) HPLC-MS: 6.05 min (Methode B)
14.1c 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- benzaldehyd Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-formyl-phenoxy}-ethylester und 4-Methyl-piperidin hergestellt.
Ausbeute: 186 mg (62% d. Theorie) C28H27CIN2θ2 (M= 458.979) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) HPLC-MS: 5.45 min (Methode B) Analog wurden folgende Zwischenprodukte ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-formyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 14.1b) hergestellt:
14.1d 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- benzaldehyd-O-methyl-oxim Zu einer Lösung von 85 mg (0.185 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (Beispiel 14.1c) in 2 mL Acetonitril/EtOH (1:1) wurden 22 mg (0.257 mmol) O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid und 36 μL (0.257 mmol) Triethylamin zugegeben und das Gemisch 16 h bei 75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 40 mg (44% d. Theorie) C2gH3oCIN302 (M= 488.020) ber.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) HPLC-MS: 6.04 min (Methode A) Analog wurden folgende Beispiele hergestellt:
Beispiel 15.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd- oxim
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 14.1 d ausgehend von 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yI)-ethoxy]-benzaIdehyd (Beispiel 14.1c) und Hydroxylamin erhalten. Ausbeute: 40 mg (46% d. Theorie) C28H28CIN3θ2 (M= 473.994) ber.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (Cl) HPLC-MS: 5.68 min (Methode A)
Analog wurden folgende Beispiele hergestellt:
Beispiel 16.1 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin 16.1a 5-(4-Chlor-phenyl)-3-nitro-pyridin-2-ol Unter einer Argonatmosphäre wurde ein Gemisch aus 22.10 g (100.91 mmol) 5-Brom-3-nitro- pyridin-2-ol, 23.46 g (150.00 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure, 0.73 g (1.00 mmol) Bis- (diphenylphosphin)-ferrocen]-palIadium(II)-chlorid und 200 mL 2 N wässr. Natriumcarbonat- Lösung in 400 mL Aceton 16 h bei 60 °C gerührt und anschliessend i. vac. eingeengt. Die wässr. Phase wurde mit 160 mL 1 M Zitronensäure-Lösung neutralisiert und mit EtOAc und wenig MeOH erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig EtOAc verrieben, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 9.70 g (22% d. Theorie) CHH7CIN2O3 (M= 250.638) ber.: Molpeak (M-H)-: 249/251 (Cl) gef.: Molpeak (M-H)": 249/251 (Cl) HPLC-MS: 6.83 min (Methode A)
16.1b 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-3-nitro-pyridin
Zu einer Lösung von 9.70 g (38.70 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-3-nitro-pyridin-2-ol und 14.51 g (45.00 mmol) Tetrabutylammoniumbromid in 100 mL Toluol wurden 13.20 g (93.00 mmol) Phosphorpentoxid zugegeben und das Gemisch 1.5 h bei 95 °C gerührt. Die org. Phase wurde abdekantiert und der Rückstand 2x mit Toluol gewaschen. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt, Ausbeute: 4.90 g (40% d. Theorie) C11H6BrCIN202 (M= 313.534) ber.: Molpeak (M+H)+: 313/315/317 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 313/315/317 (BrCI) HPLC-MS: 6.01 min (Methode B)
16.1c 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-3-ylamin
Ein Gemisch aus 5.60 g (17.861 mmol) 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-3-nitro-pyridin, 20.31 g (90.00 mmol) Zinn(ll)-chlorid und 18.90 g (225.00 mmol) Natriumbicarbonat in 300 mL Eisessig wurde 30 h unter Rückfluss erhitzt, anschliessend auf RT gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde i. vac. eingeengt und mit wenig DCM verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 3.50 g (69% d. Theorie) C11H8BrCIN2 (M= 283.551) ber.: Molpeak (M+H)+: 283/285/287 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 283/285/287 (BrCI) HPLC-MS: 5.45 min (Methode B)
16.1 d 2,3-Dibrom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer Suspension von 1.25 g (4.41 mmol) 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-3-ylamin in 9.90 mL (88.16 mmol) 48%-iger wässr. HBr und 9.90 mL Wasser wurde bei 0 °C unter kräftigem Rühren eine Lösung von 0.33 g (4.85 mmol) Natriumnitrit in 1.9 mL Wasser zugegeben und weitere 10 min bei 0 °C gerührt. Anschliessend wurde eine Lösung von 0.95 g (6.61 mmol) CuBr in 3.47 mL 48%-iger wässr. HBr zugegeben und das Gemisch 1 h bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieslegel, PE/DCM 1 :1) gereinigt. Ausbeute: 1.00 g (65% d. Theorie) CnHβBraCIN (M= 347.433) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348/350/352 (2BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348/350/352 (2BrCI)
16.1e 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1b ausgehend von 2,3-Dibrom-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin und Trimethylsilylacetylen hergestellt.
Ausbeute: 1.00 g (95% d. Theorie) C16H15BrCINSi (M= 364.739) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (BrCI)
16.1f 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Das Produkt wurde analog Beispiel 7.1d ausgehend von 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 0.44 g (55% d. Theorie) C13H7BrCIN (M= 292.558) ber.: Molpeak (M+H)+: 292/294/296 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 292/294/296 (BrCI) HPLC-MS: 6.21 min (Methode B) 16.1g 2-{4-[3-Bromo-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-phenoxy}-ethanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin und 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol hergestellt. Ausbeute: 0.18 g (28% d. Theorie) C21H15BrCIN02 (M= 428.706) ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430/432 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430/432 (BrCI) 16.1h Methansulfonsäure-2-{4-[3-brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{4-[3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten.
Ausbeute: 0.17 g (80% d. Theorie) C22H17BrCIN04S (M= 506.797) ber.: Molpeak (M+H)+: 506/508/510 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 506/508/510 (BrCI) HPLC-MS: 6.58 min (Methode B)
16.1 i 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[3-brom-
5-(4-chIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 4-Methylpiperidin erhalten.
Ausbeute: 0.15 g (88% d. Theorie) C27H26BrClN20 (M= 509.865) ber.: Molpeak (M+H)+: 509/511/513 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 509/511/513 (BrCI) HPLC-MS: 6.11 min (Methode A)
Beispiel 17.1
5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin Zu einer Suspension von 130 mg (0.255 mmol) 3-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl- piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin und 18.9 mg (0.306 mmol) Methylboronsäure in 5 mL 1,4-Dioxan wurden unter Argon 2.5 mL 2 M wässr. Natriumcarbonat-Lösung und 15 mg (0.013 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-Palladium zugegeben und das Gemisch 5 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 18.9 mg (0.306 mmol) Methylboronsäure wurden zugegeben und erneut 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc erschöpfend extrahiert, die vereinigten org. Phasen mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC-MS (Symmetry C18, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 →- 50 / 50 v/v) gereinigt und die Produktfraktionen lyophilisiert. Produktfraktion 1: Ausbeute: 12 mg (11% d. Theorie) C28H29CIN20 (M= 444.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl)
HPLC-MS: 4.00 min (Methode E)
Beispiel 18.1 3-Methyl-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-5-p-toIyl-pyridin
Das Produkt konnte in Beispiel 17.1 als Nebenprodukt erhalten werden und wurde als Produktfraktion 2 isoliert: Ausbeute: 1.5 mg (1% d. Theorie) ber.: Molpeak (M+H)+: 425 gef.: Molpeak (M+H)+: 425
HPLC-MS: 3.73 min (Methode E) Beispiel 19.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyI-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-ylamin
19.1a 1 -[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin Eine Suspension von 1.55 g (52.50 mmol) 4-lodphenol, 8.50 g (52.57 mmol) 1-(2-Chlor- ethyl)-4-methyl-piperidin und 14.51 g (105.00 mmol) Kaliumcarbonat in 200 mL DMF wurde 6 h bei 80 °C gerührt, das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt, filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, die org. Phase mit 2 M wässr. NaOH-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient EtOAc/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 100:0:0 → 95:5:0.5) gereinigt. Ausbeute: 12.90 g (71 % d. Theorie) C14H20INO (M= 345.219) ber.: Molpeak (M+H)+: 346 gef.: Molpeak (M+H)+: 346 RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 95:5:0.5)
19.1 b 5-(4-Chlor-phenyI)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-ylamin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1b ausgehend von 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-3-ylamin (Beispiel 16.1c) und Trimethylsilylacetylen hergestellt. Ausbeute: 1.09 g (51 % d. Theorie) C16H17CIN2Si (M= 300.858) ber.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Cl)
19.1c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin-3-ylamin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1d ausgehend von 5-(4-Chlor-phenyl)-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-ylamin hergestellt. Ausbeute: 0.45 (quant. Ausbeute) C13H9CIN2 (M= 228.677) ber.: Molpeak (M+H)+: 229/231 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 229/231 (Cl) HPLC-MS: 4.93 min (Methode B) 19.1d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3- ylamin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl- pyridin-3-ylämin und 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin hergestellt Ausbeute: 0.63 (75% d. Theorie) C27H28CIN30 (M= 445.984) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (Cl) HPLC-MS: 5.05 min (Methode D) Beispiel 20.1
{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-2-methyl-phenyl}-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyi]- arriin
20.1 a (4-Brom-2-methyl-phenyI)-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amin Zu einem Gemisch von 10.39 g (35.00 mmol) 4-Brom-1-iod-2-methyl-benzol, 0.33 g (1.75 mmol) Cul, 30.0 g (141.0 O. mmol) Kaliumphosphat und 4.34 g (70.00 mmol) Ethylenglycöl in 35 mL Isopropanol wurden unter Argon 5.00 g (35.00 mmol) 2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)- ethylamin zugegeben und das Gemisch 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktiόήsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die org. Phase wurde mit 5%-igem wässr. Ammoniak gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt.
Ausbeute: 1.20 g (11% d. Theorie) C15H23BrN2 (M= 311.261) ber.: Molpeak (M+H)+: 311/313 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 311/313 (Br) HPLC-MS: 4.24 min (Methode B)
20.1b (4-lod-2-methyl-phenyl)-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin Zu einer Lösung von 1.20 g (3.86 mmol) (4-Brom-2-methyl-phenyl)-[2-(4-methyl-piperidin-1- y -ethyl^amin in 3.9 mL 1 ,4-Dioxan wurden unter Argon 73 mg (0.386 mmol) Cul, 1.16 g (7.71 mmol) NaI und N,N'-Dimethyl-ethan-1,2-diamin zugegeben und das Gemisch 20 h bei 110 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und mit EtOAc verdünnt. Die org. Phase wurde mit 10%-igem wässr. Ammoniak gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 1.22 g (88% d. Theorie) C15H23IN2 (M= 358.261) ber.: Molpeak (M+H)+: 359 gef.: Molpeak (M+H)+: 359 HPLC-MS: 6.24 min (Methode A)
20.1 c {4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenyl}-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von (4-lod-2-methyl-phenyl)-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 60 mg (20% d. Theorie) C28H3oCIN3 (M= 444.011 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 444/446 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 444/446 (Cl) HPLC-MS: 5.53 min (Methode B)
Beispiel 21.1 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin
21.1a 2-Brom-3-chlor-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 16.1d ausgehend von 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-3-ylamin erhalten. Ausbeute: 0.54 g (51% d. Theorie) CnHβBrCfeN (M= 302.981) ber.: Molpeak (M+H)+: 301/303/305/307 (Br2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 301/303/305/307 (Br2CI) HPLC-MS: 6.64 min (Methode B) 21.1b 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1b ausgehend von 2-Brom-3-chlor-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin und Trimethylsilylacetylen erhalten. Ausbeute: 0.57 g (quant. Ausbeute) C16H15CI2NSi (M= 320.288) ber.: Molpeak (M+H)+: 320/322/324 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 320/322/324 (2CI) HPLC-MS: 8.02 min (Methode B)
21.1c 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1d ausgehend von 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.40 g (91% d. Theorie) C13H7CI2N (M= 248.107) ber.: Molpeak (M+H)+: 247/249/251 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 247/249/251 (2CI)
21.1d 2-{4-[3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin und 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol hergestellt.
Ausbeute: 0.48 g (66% d. Theorie) C2ιH15CI2N02 (M= 384.255) ber.: Molpeak (M+H)+: 384/386/388 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 384/386/388 (2CI) HPLC-MS: 6.24 min (Methode B)
21.1 e Methansulfonsäure-2-{4-[3-chlor-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1f ausgehend von 2-{4-[3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten. Ausbeute: 0.36 g (73% d. Theorie) C22H17CI2N04S (M= 462.346) ber.: Molpeak (M+H)+: 462/464/466 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 462/464/466 (2CI)
21.1f 3-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyI-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1g ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[3-chlor- 5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 4-Methyl-piperidin erhalten. Ausbeute: 70 mg (58% d. Theorie) C27H26CI2N20 (M= 465.414) ber.: Molpeak (M+H)+: 465/467/469 (2CI) gef.: Molpeak (M+H) : 465/467/469 (2CI) HPLC-MS: 5.99 min (Methode D)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[3-chlor-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 21.1e) hergestellt:
Beispiel 22.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-benzo[b]thiophen-5-ylethinyl]-pyridin
22.1 a 5-lod-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 5.0 g (18.4 mmol) 5-Brom- benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 18 mL 1 ,4-Dioxan 0.35 g (1.84 mmol) Cul, 5.53 g (36.88 mmol) NaI und 0.39 mL (3.67 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin zugegeben und nach erneutem Spülen mit Argon wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf 110 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 30%-igem wässr. Ammoniak und Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE und MTBE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 3.4 g (58% d. Theorie) C10H7IO2S (M= 318.132) ber.: Molpeak (M)+: 318 gef.: Molpeak (M)+: 318 HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)
22.1b 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 3.4 g (10.69 mmol) 5-lod- benzo[6]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 2.48 g (10.69 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin in 20 mL THF 3.7 mL (26.72 mmol) Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch dreimal evakuiert und jeweils mit Argon begast. Dann wurden 195 mg (0.267 mmol) PdCI2(dppf)*DCM-Komplex und 51 mg (0.267 mmol) Cul zugegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Man versetzte mit EtOAc, filtrierte das ausgefallene Produkt ab, wusch dieses mit wenig EtOAc nach und trocknete es an der Luft. Ausbeute: 3.0 g (70% d. Theorie) C23H14CIN02S (M= 403.881 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 404/406 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 404/406 (Cl) HPLC-MS: 7.3 min (Methode B)
22.1 c 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-benzo[ö]thiophen-2-carbonsäure
Zu einer Suspension von 3.0 g (7.43 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[o]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 100 mL EtOH wurden 22.3 mL 1 N NaOH gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 0 °C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 1 N HCI auf pH 6 gebracht. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet. Da das Produkt noch Edukt enthielt, wurde die oben beschriebene Hydrolyse wiederholt. ' Ausbeute: 2.7 g (93% d. Theorie) C22H12CIN02S (M= 389.855) ber.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (Cl) RrWert: 0.89 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)
22.1 d {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[jb]thiophen-2-yl}-methanol Zu einer Suspension von 1.9 g (4.87 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[j ]thiophen-2-carbonsäure in 40 mL DMF wurden 2.37 g (14.62 mmol) CDI gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 50°C erwärmt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung so zu einer Lösung von 552 mg (14.62 mmol) NaBH4 in 5 mL Wasser zugegeben, dass die Temperatur 30 °C nicht überschritt. Man rührte 2 h bei RT nach, versetzte vorsichtig mit KHS0 -Lösung bis zur sauren Reaktion, stellte mit gesättigter Na2C03-Lösung basisch, extrahierte erschöpfend mit DCM, wusch die vereinigten org. Phasen zweimal mit Wasser und trocknete über MgS0 . Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit PE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 1.1 g (60% d. Theorie) C22H14CIN0S (M= 375.871) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B)
22.1 e 2-(2-Chlormethyl-benzo[b]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin
Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von 1.1 g (2.93 mmol) {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-benzo[i ]thiophen-2-yl}-methanol in 20 mL DCM wurden 1.07 mL (15 mmol)
Thionylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Man engte i. vac. ein, versetzte den Rückstand mit halbgesättigter NaHC03-Lösung, extrahierte erschöpfend mit DCM, wusch die vereinigten org. Phasen zweimal mit Wasser und trocknete über MgS04.
Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch
(Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) gereinigt.
Ausbeute: 0.65 g (56% d. Theorie) C22H13CI2NS (M= 394.317) ber.: Molpeak (M+H)+: 394/396/398 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 394/396/398 (2CI) HPLC-MS: 7.6 min (Methode B)
22.1f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-benzo[b]thiophen-5-ylethinyl]- pyridin
Eine Lösung von 105 mg (0.266 mmol) 2-(2-Chlormethyl-benzo[ib]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin und 0.31 mL (2.66 mmol) 4-Methylpiperidin in 2 mL DMF wurde 2 h bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C14, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 9 mg (7% d. Theorie) C28H25CIN2S (M= 457.030) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) HPLC-MS: 5.68 min (Methode A)
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von 2-(2-Chlormethyl-benzo[jb]thiophen-5~ ylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin (Beispiel 22.1e) hergestellt:
Beispiel 23.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propyl]-phenylethinyl}-pyridin
23.1 a 3-(4-Brom-2-methyl-phenyl)-propionaldehyd Ein Gemisch aus 1.00 g (3.39 mmol) 4-Brom-1-iod-2-methyl-benzol, 0.58 g (10.00 mmol) Allylalkohol, 0.69 g (8.20 mmol) Natriumbicarbonat, 0.92 g (3.30 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid und 22 mg (0.10 mmol) Palladium(ll)-acetat in 5 mL DMF wurden unter Argon 16 h bei 45 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, die org. Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 0.60 (78% d. Theorie) doHnBrO (M= 227.098) ber.: Molpeak (M+H)+: 226/228 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 226/228 (Br) RrWert: 0.45 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1)
23.1b 1-[3-(4-Brom-2-methyl-phenyl)-propyl]-4-methyl-piperidin
Zu einer Lösung von 0.32 mL (2.70 mmol) 4-Methylpiperidin und 0.60 g (2.64 mmol) 3-(4- Brom-2-methyl-phenyl)-propionaIdehyd in 10 mL THF wurden 0.70 g (3.30 mmol)
Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.16 mL Eisessig zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, die org. Phase mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac eingeengt. Ausbeute: 0.65 (78% d. Theorie)
C16H24BrO (M= 310.273) ber.: Molpeak (M+H)+: 310/312 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 310/312 (Br) RrWert: 0.28 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)
23.1c 1-[3-(4-lod-2-methyl-phenyl)-propyl]-4-methyl-piperidin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 1 -[3-(4-Brom-2-methyl-phenyl)- propyl]-4-methyl-piperidin erhalten. Ausbeute: 0.70 g (94% d. Theorie) C16H24IO (M= 357.273) ber.: Molpeak (M+H)+: 358 gef.: Molpeak (M+H)+: 358 HPLC-MS: 6.42 min (Methode A)
23.1 d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propyl]-phenylethinyl}- pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1 e ausgehend von 1-[3-(4-lod-2-methyl-phenyl)- propyl]-4-methyl-piperidin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 29 mg (9% d. Theorie) C29H3ιCIN2 (M= 443.023) ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) HPLC-MS: 8.55 min (Methode A)
Beispiel 24.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-ethyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin
24.1a 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzaldehyd Eine Suspension von 6.00 g (29.85 mmol) 5-Brom-2-hydroxy-benzaldehyd, 5.84 g (3.43 mmol) 1-(2-Chlor-ethyl)-pyrrolidin und 12.38 g (89.54 mmol) Kaliumcarbonat wurde 2 h bei 50 °C und 2 h bei 75 °C gerührt, auf RT gekühlt, filtriert und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient EtOAc/MeOH 100:0 → 85:15) gereinigt. Ausbeute: 5.89 g (66% d. Theorie) C13H16BrN02 (M= 298.176) ber.: Molpeak (M+H)+: 298/300 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 298/300 (Br) HPLC-MS: 4.82 min (Methode A)
24.1 b 1-[2-(4-Brom-2-vinyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 11.1 b ausgehend von 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-benzaldehyd erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie
(Kieselgel, PE/EtOAc 3:2) gereinigt.
Ausbeute: 1.03 g (35% d. Theorie) C14H18BrNO (M= 296.203) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) HPLC-MS: 6.00 min (Methode A)
24.1 c 1 -[2-(2-Ethyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Eine Lösung von 0.41 g (1.38 mmol) 1-[2-(4-Brom-2-vinyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin und 0.41 mL (2.94 mmol) Triethylamin in 25 mL MeOH wurde mit Argon entgast und anschliessend mit 35.5 mg (0.072 mmol) Bis(1,5-cyclooctadien)-dirhodium(l)-dichlorid und 57.1 mg (0.138 mmol) 1 ,3-Bis(diphenylphosphino)-propan versetzt. Das Gemisch wurde bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand mit EtOAc verrührt, filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.26 g (87% d. Theorie) C14H2ιNO (M= 219.330) ber.: Molpeak (M+H)+: 220 gef.: Molpeak (M+H)+: 220
24.1 d 1 -[2-(4-lod-2-ethyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Zu einer Lösung von 0.44 g (2.01 mmol) 1-[2-(2-Ethyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin und 0.28 g (1.10 mmol) lod in 5 mL DCM wurde eine fein geriebene Mischung aus 0.8 g Kieselgel (0.2- 0.5 mm) und 0.41 g (1.00 mmol) Eisen(II)-nitrat-nonahydrat zugegeben und das Gemisch 12 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 9:1:0.1) gereinigt.
Ausbeute: 0.286 g (41% d. Theorie) C14H20INO (M= 345.219) ber.: Molpeak (M+H)+: 346 gef.:. Molpeak (M+H)+: 346
HPLC-MS: 6.74 min (Methode A)
24.1e 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-ethyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-2-ethyl-phenoxy)- ethyl]-pyrroIidin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten.
Ausbeute: 44 mg (12% d. Theorie) C27H27CIN20 (M= 430.969) ber.: Molpeak (M+H)+: 431/433 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 431/433 (Cl) HPLC-MS: 5.74 min (Methode A)
Beispiel 25.1 4-(6-{4-[2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)-benzaldehyd
25.1 a 5-Brom-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin und 5-Brom-2-ethinyl-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.00 g (62% d. Theorie) C21H23BrN20 (M= 399.324) ber.: Molpeak (M+Hf: 399/401 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 399/401 (Br) HPLC-MS: 4.64 min (Methode A)
25.1 b 4-(6-{4-[2-(4-Methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)-benzaldehyd Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1e ausgehend von 5-Brom-2-{4-[2-(4-methyl- piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin und 4-Formylphenylboronsäure erhalten. Ausbeute: 0.20 g (47% d. Theorie) C28H28N2O2 (M= 424.534) ber.: Molpeak (M+H)+: 425 gef.: Molpeak (M+H)+: 425 RrWert: 0.40 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)
Beispiel 26.1 1-[5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethanol
Zu einer Suspension von 107 mg (0.25 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzaldehyd (Beispiel 14.6c) in 1 mL Diethylether wurde unter Argon bei RT langsam 200 μL (0.60 mmol) Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether) zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf kalte, 5%-ige wässr. Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und die wässr. Phase mit DCM und wenig MeOH extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit MTBE und wenig Isopropanol verrieben, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Das Produkt wurde als Hydrochlorid-Salz isoliert. Ausbeute: 30 mg (25% d. Theorie) C27H2 CIN2θ2 *HCI (M= 483.429) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (Cl) HPLC-MS: 7.40 min (Methode A)
Beispiel 27.1 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}- ethanol
Zu einer Lösung von 0.32 g (0.68 mmol) 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-ethanon (Beispiel 13.1) in 8 mL EtOH wurde eine Lösung von 30 mg (0.74 mmol) Natriumborhydrid in 3 mL Wasser zugegeben und das Gemisch 30 min bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand 5 min mit 4 mL 1 N wässr. HCI gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril und wenig EtOAc verrieben, der Niederschlag abfiltriert und an Luft getrocknet. Ausbeute: 100 mg (31% d. Theorie) C29H31CIN2O2 (M= 475.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl)
HPLC-MS: 5.20 min (Methode A)
Beispiel 28.1
{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-thiophen-3-yl}-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- amin
28.1 a 2-(4-Brom-thiophen-2-ylethinyl)-5-(4-ch!or-phenyl)-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 2,4-Dibromthiophen und 5-(4- Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.78 g (50% d. Theorie) C17H9BrCINS (M= 374.683) ber.: Molpeak (M+H)+: 374/376/378 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 374/376/378 (BrCI) HPLC-MS: 7.40 min (Methode B)
28.1b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-thiophen-2-ylethinyl)-pyridin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 2-(4-Brom-thiophen-2-ylethinyl)-
5-(4-chlor-phenyl)-pyridin erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.
Ausbeute: 0.20 g (90% d. Theorie) C17H9CIINS (M= 421.683)
RrWert; 0.90 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)
28.1c {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-thiophen-3-yl}-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethyl]-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1a ausgehend von 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod- thiophen-2-ylethinyl)-pyridin und 2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethylamin erhalten. Ausbeute: 3 mg (1% d. Theorie) C25H26CIN3S (M= 436.013) ber.: Molpeak (M+H)+: 436/438 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 436/438 (Cl) HPLC-MS: 5.10 min (Methode B)
Beispiel 29.1 5-(4-Difluormethyl-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin
Zu einer Lösung von 50 mg (0.118 mmol) 4-(6-{4-[2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenylethinyl}-pyridin-3-yl)-benzaldehyd (Beispiel 25.1) in 0.5 mL DCM wurden 74 μL (0.200 mmol) New-Dast (50% in Toluol) zugegeben und das Gemisch 16 h bei 35 °C gerührt. Weitere 74 μL (0.200 mmol) New-Dast (50% in Toluol) wurden zugegeben und das Gemisch 24 h bei 35 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 mL 2 M wässr. Natriumcarbonat- Lösung versetzt und mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit halbges. wässr. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels MPLC (Zorbax Stable Bond C18, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -» 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 1.2 mg (2% d. Theorie) C28H28F2N20 (M= 446.532) ber.: Molpeak (M+H)+: 447 gef.: Molpeak (M+H)+: 447
HPLC-MS: 8.00 min (Methode A)
Beispiel 30.1
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzylamin
30.1a [5-Brom-2-(2-pyrrolid in- 1 -yl-ethoxy)-phenyl]-methanoI
Zu einer Lösung von 1.00 g (3.35 mmol) 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzaldehyd (Beispiel 24.1a) in 20 mL THF wurde unter Argon bei 0 °C 3.4 mL (3.40 mmol) einer
Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Weitere 6.8 mL Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) wurden zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam mit ges. wässr.
Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.
Da noch immer Ausgangsmaterial nachgewiesen wurde, wurde die Reaktion mit 1.7 mL
Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) und die Aufarbeitung wiederholt.
Ausbeute: 0.82 g (81% d. Theorie)
C13H18BrN02 (M= 300.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 300/302 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 300/302 (Br) HPLC-MS: 4.62 min (Methode A) 30.1b 1 -[2-(4-Brom-2-chlormethyl-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin Zu einer Lösung von 0.60 g (2.00 mmol) [5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]- methanol und 0.42 mL (3.00 mmol) Triethylamin in 30 mL THF wurden bei -10°C 0.16 mL (2.20 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Eis und verd. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässr. Phase wurde mit DCM erschöpfend extrahiert, die vereinigten org. Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.39 g (62% d. Theorie) C13H17BrCINO (M= 318.637) ber.: Molpeak (M+H)+: 318/320/322 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 318/320/322 (BrCI) HPLC-MS: 5.84 min (Methode A)
30.1c 1-[2-(2-Azidomethyl-4-brom-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin
Zu einer Lösung von 500 mg (1.57 mmol) 1-[2-(4-Brom-2-chlormethyl-phenoxy)-ethyl]- pyrrolidin in 5 mL DMF wurden 0.33 g (5.00 mmol) Natriumazid zugegeben und das Gemisch 16 h bei 35 °C gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässr. Phase wurde mit DCM erschöpfend extrahiert, die vereinigten org. Extrakte mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 0.42 g (82% d. Theorie) C13Hι7BrN40 (M= 325.204) HPLC-MS: 5.62 min (Methode A)
30.1 d 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-benzylamin
Zu einer Lösung von 0.40 g (1.23 mmol) 1-[2-(2-Azidomethyl-4-brom-phenoxy)-ethyl]- pyrrolidin in 5 mL THF wurden 0.66 g (2.50 mmol) Triphenylphosphin zugegeben und das Gemisch 30 min bei RT gerührt. Wasser wurde zugegeben und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.185 g (50% d. Theorie) C13H19BrN20 (M= 299.207) ber.: Molpeak (M+H)+: 299/301 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 299/301 (Br) HPLC-MS: 1.38 min (Methode A) 30.1 e 5-lod-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-benzylamin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 5-Brom-2-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-benzy!amin erhalten. Ausbeute: 74 mg (36% d. Theorie) C13H1glN20 (M= 346.207) ber.: Molpeak (M+H)+: 347 gef.: Molpeak (M+H)+: 347 HPLC-MS: 2.77 min (Methode A) 30.1 f 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-benzyIamin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 5-lod-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- benzylamin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 28 mg (11% d. Theorie) C26H26CIN30 (M= 431.957) ber.: Molpeak (M+H)+: 432/434 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 432/434 (Cl)
HPLC-MS: 3.90 min (Methode B)
Beispiel 31.1
N-(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- acetamid
Zu einer Lösung von 100 mg (0.224 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1- yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-ylamin (Beispiel 19.1d) und 62 μL (0.448 mmol) Triethylamin in 5 mL DCM wurden bei RT 125 μL (1.345 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben und das Gemisch 72 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM verdünnt, die org. Phase mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und 12%- iger wässr. HCI gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Stable Bond C18, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -» 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 23 mg (21% d. Theorie) C29H30CIN3O2 (M= 488.020) ber.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) HPLC-MS: 5.01 min (Methode B) Beispiel 32.1 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-chinolin
32.1 a 6-Brom-4-methyl-chinolin-2-carbonsäuremethylester
Eine Lösung von 1.10 g (4.29 mmol) 6-Brom-2-chlor-4-methyl-chinoIin, 0.24 g (0.43 mmol) 1 ,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, 97 mg (0.43 mmol) Palladium(ll)-acetat und 1.25 mL (9.00 mmol) Triethylamin in 60 mL DMF/MeOH (1:1) wurde 10 min bei 50 °C und 2 bar CO- Druck gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand mit EtOAc versetzt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE/EtOAc 8:2 → 6:4) gereinigt. Ausbeute: 0.65 g (54% d. Theorie) C12H10BrNO2 (M= 280.117) ber.: Molpeak (M+H)+: 280/282 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 280/282 (Br)
HPLC-MS: 8.55 min (Methode A)
32.1 b (6-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)-methanol
Zu einer Lösung von 0.65 g (2.32 mmol) 6-Brom-4-methyl-chinolin-2-carbonsäuremethylester in 30 mL THF wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C langsam 1.50 mL (1.50 mmol) einer Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) zugegeben und das Gemisch 30 min bei 0 °C gerührt. Weitere 0.25 mL Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) wurden zugegeben und 20 min bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einigen Tropfen EtOAc versetzt, nach der Fieser-Fieser-Methode aufgearbeitet, der Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.25 g (43% d. Theorie) C11H10BrNO (M= 252.107) ber.: Molpeak (M+H)+: 252/254 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 252/254 (Br)
RrWert: 0.25 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2) 32.1 c (6-lod-4-methyl-chinolin-2-yl)-methanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 11.1a ausgehend von (6-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl)- methanol erhalten. Ausbeute: 0.20 g (67% d. Theorie) CnH10INO (M= 299.108) ber.: Molpeak (M+H)+: 300 gef.: Molpeak (M+H)+: 300 HPLC-MS: 3.98 min (Methode B)
32.1 d {6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-chinolin-2-yl}-methanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von (6-lod-4-methyl-chinolin-2-yl)- methanol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 50 mg (19% d. Theorie) C24H17CIN20 (M= 384.857) ber.: Molpeak (M+H)+: 385/387 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 385/387 (Cl) HPLC-MS: 5.50 min (Methode B)
32.1 e 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1 -ylmethyl)- chinolin Zu einer Lösung von 50 mg (0.13 mmol) {6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl- chinolin-2-yl}-methanol und 52 μL (0.65 mmol) Pyridin in 3 mL DCM wurden bei RT 16 μL
(0.20 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit DCM verdünnt, die org. Phase mit ges. wässr.
Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 mL DMF aufgenommen, mit 60 μL (0.51 mmol) 4-
Methylpiperidin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, mit DCM verdünnt, die org. Phase mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient DCM/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 100:0:0 → 95:5:0.5) und HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient 0.15 %
Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -» 90 / 10 v/v) gereinigt.
Ausbeute: 4 mg (7% d. Theorie)
C30H28CIN3 (M= 466.016) ber.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (Cl) RrWert: 0.38 (Kieselgel, DCM/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 9:1:0.1) Beispiel 33.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenol
33.1a 1 -[2-(4-Brom-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 24.1a ausgehend von 4-Brom-2-methoxy-phenol und
1-(2-Chlor-ethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid erhalten.
Ausbeute: 3.96 g (45% d. Theorie)
C13H18BrN02 (M= 300.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 300/302 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 300/302 (Br) HPLC-MS: 4.67 min (Methode A)
33.1b 1-[2-(4-lod-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 1 -[2-(4-Brom-2-methoxy- phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin erhalten. Ausbeute: 4.19 g (93% d. Theorie) C13H18IN02 (M= 347.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 348 gef.: Molpeak (M+H)+: 348
HPLC-MS: 4.65 min (Methode A)
33.1c 5-lod-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenol
Ein Gemisch aus 3.10 g (8.93 mmol) 1-[2-(4-Iod-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin und 4.50 g (38.94 mmol) Pyridinium-hydrochlorid wurde für 5 min auf 200-250 °C erhitzt, auf RT gekühlt und mit DCM versetzt. Die org. Phase wurde mit Wasser und ges. wässr. NaCI- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 0.75 g (25% d. Theorie) C12H16IN02 (M= 333.165) ber.: Molpeak (M+H)+: 334 gef.: Molpeak (M+H)+: 334
HPLC-MS: 5.02 min (Methode A) 33.1 d 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 5-lod-2-(2-pyrroIidin-1-yl-ethoxy)- phenol und 5-(4-ChIor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.75 g (48% d. Theorie) C25H23CIN2θ2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl) HPLC-MS: 7.33 min (Methode A)
Beispiel 34.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-propoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin
Eine Suspension von 0.15 g (0.36 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenol (Beispiel 33.1d), 38 μL (0.43 mmol) 1-Brompropan und 148 mg (1.07 mmol) Kaliumcarbonat in 2 mL Acetonitril wurde 2 h bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 4 mg (2% d. Theorie) C2δH29CIN2θ2 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) HPLC-MS: 9.68 min (Methode A)
Analog wurde folgendes Beispiel ausgehend von 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenol (Beispiel 33.1d) hergestellt:
Beispiel 35.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-isopropoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin
35.1 a 1 -[2-(4-lod-2-isopropoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin
Eine Suspension von 0.15 g (0.45 mmol) 5-lod-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenol (Beispiel 33.1 c), 52 μL (0.55 mmol) 2-Brompropan und 186 mg (1.35 mmol) Kaliumcarbonat in 2 mL Acetonitril wurde 2 h bei 75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 77 mg (46% d. Theorie) C15H22IN02 (M= 375.245) ber.: Molpeak (M+H)+: 376 gef.: Molpeak (M+H)+: 376
HPLC-MS: 5.86 min (Methode A)
35.1b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-isopropoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-Iod-2-isopropoxy- phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 7 mg (8% d. Theorie) C28H29CIN202 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) HPLC-MS: 10.50 min (Methode A)
Beispiel 36.1 (3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-propyl)-4-methyl-piperidin
36.1a 3-(5-lod-pyridin-2-yl)-propan-1 -ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 11.1a ausgehend von 3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-propan- 1-ol erhalten.
Ausbeute: 0.83 g (68% d. Theorie) C8H10INO (M= 263.076) ber.: Molpeak (M+H)+: 264 gef.: Molpeak (M+H)+: 264 HPLC-MS: 4.84 min (Methode A)
36.1b 3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-propan-1-ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 3-(5-lod-pyridin-2-yl)-propan-1-ol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.80 g (74% d. Theorie) C2ιH17CIN20 (M= 348.825) ber.: Molpeak (M+H)+: 349/351 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 349/351 (Cl) HPLC-MS: 8.24 min (Methode A)
36.1c 3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-propionaldehyd
Zu einer Lösung von 0.70 g (2.01 mmol) 3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2- yl}-propan-1-ol in 50 mL DCM wurden 1.62 mL (20.07 mmol) Pyridin und 8.51 g (3.01 mmol) Dess-Martin-Periodinan-Lösung (15% in DCM) zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung wurde zugegeben und die wässr. Phase mit MTBE extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid- Phase 5 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 115 mg (17% d. Theorie) C21H15CIN20 (M= 346.809) ber.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (Cl) HPLC-MS: 6.70 min (Methode A)
36.1d (3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-propyl)-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 100 mg (0.288 mmol) 3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- pyridin-2-yl}-propionaldehyd und 34 μL (0.288 mmol) 4-Methylpiperidin in 6 mL THF wurden 74 mg (0.35 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 41 μL (0.73 mmol) HOAc zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung wurde zugegeben und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 44 mg (35% d. Theorie) C27H28CIN3 (M= 429.984) ber.: Molpeak (M+H)+: 430/432 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 430/432 (Cl) HPLC-MS: 7.65 min (Methode A)
Beispiel 37.1
(S)-2-({4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenylamino}-methyl)-pyrrolidin-1- carbonsäure-tert-butylester
37.1 a 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 4-Brom-iodbenzol und 5-(4-Chlor- phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten.
Ausbeute: 7.10 g (90% d. Theorie)
C19HnBrCIN (M= 368.654) ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCI) HPLC-MS: 7.60 min (Methode A)
37.1 b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenylethinyl)-pyridin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin erhalten.
Ausbeute: 0.80 g (64% d. Theorie) C19H11CIIN (M= 415.655) ber.: Molpeak (M+H)+: 416/418 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 416/418 (Cl) HPLC-MS: 7.90 min (Methode B)
37.1 c (S)-2-({4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenylamino}-methyl)-pyrrolidin-1 - carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Mischung von 4.16 g (10.00 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenylethinyl)- pyridin, 3.10 g (15.00 mmol) (S)-2-Aminomethyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-tert-butylester, 194 mg (1.00 mmol) Cul, 0.77 g (4.00 mmol) N,N-Diethylsalicylamid in 10 mL DMF wurden unter Argon 4.90 g (20.00 mmol) Kaliumphosphat-monohydrat zugegeben und das Gemisch 16 h bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 mL 5%-igem wässr. Ammoniak versetzt, verrührt, und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde mittels MPLC (Hyperprep HS C18, 8 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Es wurden 2 Fraktionen isoliert. Fraktion 1 :
Ausbeute: 0.48 g (10% d. Theorie) C2gH3oCIN302 (M= 488.020) ber.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 488/490 (Cl) RrWert: 0.60 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)
Beispiel 38.1 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-N,N-diethyl-benzamid
Das Produkt wurde als Fraktion 2 bei der Synthese von Beispiel 37.1 erhalten. Fraktion 2: Ausbeute: 0.30 g (6% d. Theorie) C3oH25CIN202 (M= 480.984) ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)
Beispiel 39.1 cis-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- cyclohexanol
39.1a 1-{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4-methyl-cyclohexanol Zu einer Lösung von 4.50 g (15.19 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin in 50 mL Diethylether und 60 mL THF wurden unter Argon bei -70°C langsam 9.5 mL (16.19 mmol) n-BuLi (1.6 M in THF) zugegeben und das Gemisch nach beendeter Zugabe noch 2 min gerührt. 1.86 mL (15.19 mmol) 4-Methylcyclohexanon wurde zugegeben und das
Gemisch langsam auf RT erwärmt. 150 mL ges. wässr. Ammoniumchlorid-Lösung wurden zugegeben und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org.
Extrakte wurden mit halbes, wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch
(Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) gereinigt. Es wurden 2 Fraktionen isoliert:
Fraktion 1 : cis-1-{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin-3- yl}-4-methyl-cyclohexanol
Ausbeute: 1.40 g (28% d. Theorie) C20H3ιNOSi (M= 329.552) ber.: Molpeak (M+H)+: 330 gef.: Molpeak (M+H)+: 330
RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1 )
Fraktion 2: trans-1 -{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin- 3-yl}-4-methyl-cyclohexanol
Ausbeute: 1.00 g (20% d. Theorie) . C20H3ιNOSi (M= 329.552) ber.: Molpeak (M+H)+: 330 gef.: Molpeak (M+H)+: 330 RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1)
39.1b cis-1 -(6-Ethynyl-pyridin-3-yl)-4-methyl-cyclohexanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1d ausgehend von cis-1 -{6-[(tert-Butyl-dimethyl- silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4-methyl-cyclohexanol (Beispiel 30.1a, Fraktion 1) erhalten. Ausbeute: 1.10 g (99% d. Theorie) C14H17NO (M= 215.291) ber.: Molpeak (M+H)+: 216 gef.: Molpeak (M+H)+: 216 RrWert: 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)
39.1c cis-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- cyclohexanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin und cis-1 -(6-Ethinyl-pyridin-3-yl)-4-methyl-cyclohexanol erhalten. Ausbeute: 1.10 g (50% d. Theorie) C28H36N2θ2 (M= 432.598) ber.: Molpeak (M+H)+: 433 gef.: Molpeak (M+H)+: 433
HPLC-MS: 4.70 min (Methode B)
Beispiel 40.1 trans-4-MethyI-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- cyclohexanol
40.1b trans-1-(6-Ethinyl-pyridin-3-yl)-4-methyl-cyclohexanol
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1d ausgehend von trans-1-{6-[(tert-Butyl-dimethyl- silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4-methyl-cyclohexanol (Beispiel 39.1a, Fraktion 2) erhalten. Ausbeute: 0.50 g (77% d. Theorie) C14H17NO (M= 215.291) ber.: Molpeak (M+H)+: 216 gef.: Molpeak (M+H)+: 216
RrWert: 0.45 (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1) 40.1c trans-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- cyclohexanol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin und trans-1-(6-Ethinyl-pyridin-3-yl)-4-methyl-cyclohexanol erhalten. Ausbeute: 0.40 g (40% d. Theorie) C28H36N2O2 (M= 432.598) ber.: Molpeak (M+H)+: 433 gef.: Molpeak (M+H)+: 433 HPLC-MS: 4.60 min (Methode B)
Beispiel 41.1 1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-
2,2,2-trifluor-ethanol
Zu einer Lösung von 0.39 g (0.85 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (Beispiel 14.1c) und 13 mg (0.087 mmol) Caesiumfluorid in 10 mL THF wurden bei -10°C langsam 0.523 mL (1.05 mmol) Trimethyl- trifluormethylsilan (2 M in THF) zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei -10°C gerührt. 7 mL 1 M wässr. HCI wurden zugegeben und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von ges. wässr. Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und die Phasen getrennt. Die wässr. Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 95:5:0.5) gereinigt. Ausbeute: 25 mg (5% d. Theorie) C29H28CIF3N202 (M= 528.993) ber.: Molpeak (M+H)+: 529/531 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 529/531 (Cl)
HPLC-MS: 5.95 min (Methode B)
Beispiel 42.1 {4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-(S)-1-pyrrolidin-2-ylmethyl-amin 42.1a (4-Brom-phenyl)-(S Zu einer Mischung aus 1.42 g (5.00 mmol) 1-Brom-4-iodbenzol, 1.00 g (5.00 mmol) (S)-2- Aminomethyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-tert-butylester, 48 mg (0.25 mmol) Cul und 97 mg (0.50 mmol) N,N-Diethylsalicylamid in 5 mL DMF wurden unter Argon 2.45 g (10.00 mmol) Kaliumphosphat-monohydrat zugegeben und das Gemisch 160 h bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, mit 100 mL 4 M wässr. HCI versetzt und 1 h bei RT gerührt. Die wässr. Phase wurde mit MTBE gewaschen, mit konz. wässr. Ammoniak basisch gestellt und mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Hyperprep HS C18, 8 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Die Eluate wurden i. vac. eingeengt und der Rückstand mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Die wässr. Phase wurde mit DCM extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.20 g (16% d. Theorie) C11H15BrN2 (M= 255.2) ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br)
HPLC-MS: 3.90 min (Methode B)
42.1b (4-lod-phenyl)-(S)-1-pyrrolidin-2-ylmethyl-amin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von (4-Brom-phenyl)-(S)-1- pyrrolidin-2-ylmethyl-amin hergestellt. Ausbeute: 0.24 g (quant. Ausbeute) CnH15IN2 (M= 302.2) ber.: Molpeak (M+H)+: 303 gef.: Molpeak (M+H)+: 303
HPLC-MS: 5.50 min (Methode A)
42.1 c {4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-(S)-1 -pyrrolidin-2-ylmethyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von (4-lod-phenyl)-(S)-1-pyrrolidin-2- ylmethyl-amin und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Hyperprep HS C18, 8 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Die Eluate wurden i. vac. eingeengt und der Rückstand mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Die wässr. Phase wurde mit DCM extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 35 mg (11% d. Theorie) C24H22CIN3 (M= 387.904) ber.: Molpeak (M+H)+: 388/390 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 388/390 (Cl) HPLC-MS: 5.0 min (Methode B)
Beispiel 43.1 (5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- methyl-amin
43.1 a [2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
Zu einer Lösung von 0.50 g (1.76 mmol) 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-3-ylamin (Beispiel 16.1c) in 20 mL Acetonitril wurden 1.32 mL (17.63 mmol) Formalin-Lösung (37% in Wasser) und 443 mg (7.05 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben, das Gemisch mit HOAc auf pH
4 angesäuert und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 M wässr. HCI angesäuert und 1 h bei RT gerührt. Mit ges. wässr. Natriumcarbonat-Lösung wurde alkalisch gestellt und die wässr. Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Gradient PE/DCM 50:50 → 100:0) gereinigt.
Ausbeute: 0.24 g (46% d. Theorie)
C12H10BrCIN2 (M= 297.578) ber.: Molpeak (M+H)+: 297/299/301 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 297/299/301 (BrCI) HPLC-MS: 6.09 min (Methode B)
43.1b [5-(4-Chior-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-yl]-methyI-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1c ausgehend von [2-Brom-5-(4-chlor-phenyI)- pyridin-3-yl]-methyl-amin und Trimethylsilylacetylen hergestellt. Ausbeute: 0.23 g (91% d. Theorie) C17H19CIN2Si (M= 314.884) ber.: Molpeak (M+H)+: 315/317 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 315/317 (Cl)
43.1c [5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin-3-yl]-methyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1d ausgehend von [5-(4-Chlor-phenyl)-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-yl]-methyl-amin hergestellt. Ausbeute: 0.18 g (quant. Ausbeute) C^HnCINs (M= 242.703) ber.: Molpeak (M+H)+: 243/245 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 243/345 (Cl) HPLC-MS: 5.40 min (Methode B)
43.1 d (5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-pheny!ethinyl}-pyridin-3- yl)-methyl-amin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin und [5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin-3-yI]-methyl-amin hergestellt. Ausbeute: 70 mg (21% d. Theorie) C28H30CIN3O (M= 460.010) ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) HPLC-MS: 5.30 min (Methode D)
Beispiel 44.1
(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)- dimethyl-amin
44.1 a [2-Brom-5-(4-chIor-phenyl)-pyridin-3-yl]-dimethyl-amin
Zu einer Lösung von 0.50 g (1.76 mmol) 2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-3-ylamin (Beispiel 16.1c) in 10 mL DMF wurden unter einer Stickstoffatmosphäre portionsweise 169 mg (3.88 mmol) Natriumhydrid (55%-ige Suspension) eingetragen und das Gemisch 15 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 0.22 mL (3.53 mmol) Methyliodid in 0.5 mL DMF wurde zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.47 g (85% d. Theorie) C13H12BrCIN2 (M= 311.605) ber.: Molpeak (M+Hf: 311/313/315 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 311/313/315 (BrCI)
44.1b [5-(4-Chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-yl]-dimethyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1c ausgehend von [2-Brom-5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-3-yrj-dimethyl-amin und Trimethylsilylacetylen hergestellt. Ausbeute: 0.50 g (quant. Ausbeute) C18H2ιCIN2Si (M= 328.911) ber.: Molpeak (M+H)+: 329/331 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 329/331 (Cl)
HPLC-MS: 7.41 min (Methode B)
44.1 c [5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin-3-yl]-dimethyI-amin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1 d ausgehend von [5-(4-Chlor-phenyl)-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin-3-yI]-dimethyl-amin hergestellt.
Ausbeute: 0.39 g (quant. Ausbeute) C15H13CiN2 (M= 256.730) ber.: Molpeak (M+Hf: 257/259 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 257/259 (Cl) HPLC-MS: 5.80 min (Methode B)
44.1d (5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3- yl)-dimethyl-amin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin und [5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin-3-yl]-dimethyl-amin hergestellt. Ausbeute: 34 mg (5% d. Theorie) C29H32CIN30 (M= 474.037) ber.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (Cl) HPLC-MS: 5.40 min (Methode D)
Beispiel 45.1 5-(4-Methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin Zu einer Lösung von 0.30 g (0.69 mmol) cis-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)-cyclohexanol (Beispiel 40.1c) in 40 mL Toluol wurde bei RT 0.15 mL (2.08 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 2 h auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, filtriert und das Filtrat mit DCM verdünnt. Die org. Phase wurde mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril und wenig MeOH verrieben, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 90 mg (31% d. Theorie) C28H34N20 (M= 414.582) ber.: Molpeak (M+Hf: 415 gef.: Molpeak (M+H)+: 415
RrWert: 0.35 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 )
Beispiel 46.1 N'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-N,N-bis-cyclopropyImethyl-ethane- 1,2-diamin
46.1a [2-(5-Brom-pyridin-2-yIamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
Ein Gemisch aus 8.86 g (31.20 mmol) 5-Brom-2-iodpyridin und 10.00 g (62.42 mmol) (2- Amino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester wurde 3 h bei 170 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und mit EtOAc verdünnt. Die org. Phase wurde mit ges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 2.37 g (24% d. Theorie) C12H1eBrN302 (M= 316.194) ber.: Molpeak (M+Hf: 316/318 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 316/318 (Br) RrWert: 0.22 (Kieselgei, Cyc/EtOAc 2:1)
46.1 b [2-(5-lod-pyridin-2-ylamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von [2-(4-Brom-phenylamino)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 2.76 g (quant. Ausbeute) C12H18IN302 (M= 363.195) ber.: Molpeak (M+Hf: 364 gef.: Molpeak (M+H)+: 364 HPLC-MS: 6.20 min (Methode A)
46.1c (2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-ylamino}-ethyl)-carbaminsäure- tert-butylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von [2-(4-lod-phenylamino)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 2.39 g (70% d. Theorie) C25H25CIN402 (M= 448.944) ber.: Molpeak (M+Hf: 449/451 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 449/451 (Cl)
HPLC-MS: 8.90 min (Methode A)
46.1d N1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-ethan-1 ,2-diamin
Eine Lösung von 2.39 g (5.32 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenylamino}-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 8.15 mL (106.50 mmol) TFA in 100 mL DCM wurde 7.5 h bei RT gerührt und anschliessend mit 15%iger wässr. NaOH und ges. wässr. Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit DIPE verrührt. Ausbeute: 1.43 g (77% d. Theorie) C20H17CIN4 (M= 348.829) ber.: Molpeak (M+Hf: 348/350 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 348/350 (Cl)
HPLC-MS: 6.70 min (Methode A)
46.1e N,-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-N,N-bis-cyclopropylmethyl- ethan-1 ,2-diamin
Eine Lösung von 0.75 g (2.15 mmol) N1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- ethan-1 ,2-diamin und 0.16 mL (2.15 mmol) Cyclopropancarbaldehyd in 60 mL THF wurde 1 h bei RT gerührt, anschliessend mit 1.82 g (8.60 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.49 mL (8.60 mmol) Eisessig versetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, mit DCM versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 -» 90 / 10 v/v) gereinigt und die Produktfraktionen lyophilisiert. Ausbeute: 212 mg (22% d. Theorie) C28H29CIN4 (M= 457.010) ber.: Molpeak (M+Hf: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl)
HPLC-MS: 5.80 min (Methode B)
Beispiel 47.1 4-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-ol
47.1 a 4-(4-lod-phenyl)-piperidin-4-ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 20.1b ausgehend von 4-(4-Brom-phenyl)-piperidin-4-ol erhalten.
Ausbeute: 3.54 g (60% d. Theorie) CnH14INO (M= 303.139) ber.: Molpeak (M+Hf: 304 gef.: Molpeak (M+H)+: 304 RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/ges. wässr. Ammoniak 6:4:0.4)
47.1 b 4-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-piperidin-4-ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 7.1e ausgehend von 4-(4-lod-phenyl)-piperidin-4-ol und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin erhalten. Ausbeute: 0.78 g (61% d. Theorie) C24H21CIN20 (M= 388.889) ber.: Molpeak (M+Hf: 389/391 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 389/391 (Cl)
RrWert: 0.86 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 4:1 ) 47.1c 4-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-ol Eine Lösung von 0.78 g (2.02 mmol) 4-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- piperidin-4-ol und 0.59 mL (8.06 mmol) Cyclopropancarbaldehyd in 40 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, anschliessend mit 1.71 g (8.06 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.46 mL (8.06 mmol) Eisessig versetzt und weitere 2 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM versetzt, die org. Phase mit halbges. wässr. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Isopropanol verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 0.19 g (21% d. Theorie) C28H27CIN20 (M= 442.980) ber.: Molpeak (M+Hf: 443/445 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) HPLC-MS: 7.26 min (Methode A)
Beispiel 48.1 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol
48.1 a 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin
Zu einer Lösung von 8.70 g (174 mmol) 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 7.98 g (156 mmol) 4- Chlorphenylboronsäure in 150 mL 1,4-Dioxan und 50 mL MeOH wurden 50 mL 2 N Na2C03-
Lösung und 1.16 g (1.00 mmol) Pd(PPh3)4 zugegeben und das Gemisch 2.5 h auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM -> DCM/MeOH 20: 1 ) gereinigt.
Ausbeute: 8.30 g (81 % d. Theorie)
C10H8CIN3 (M= 205.643) ber.: Molpeak (M+Hf: 206/208 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 206/208 (Cl)
HPLC-MS: 7.15 min (Methode G)
48.1 b 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin In einem gegen Lichteinfluß geschützten Kolben wurden zu einer Lösung von 4.80 g (23.5 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin in 100 mL Tetrachlorkohlenstoff und 50 mL DCM 4.90 mL (40.0 mmol) tert-Butylnitrit und 7.61 g (30.0 mmol) lod gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit 100 mL Wasser versetzt. Die organische Phase wurde je zweimal mit je 50 mL 10%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung und 50 mL Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, über Aktiv-Kohle filtriert und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE -> PE/EtOAc 8:2) gereinigt.
Ausbeute: 3.40 g (46% d. Theorie) C10H6CIIN2 (M= 316.525) ber.: Molpeak (M+Hf: 317/319 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 317/319 (Cl) RrWert: 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)
48.1 c 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Unter Argonatmosphäre wurden zu einer mehrfach entgasten Lösung von 535 mg (3.30 mmol) 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin, 950 mg (3.30 mmol) 2-(4-Ethinyl-phenoxy)-ethanol und 0.59 mL (6.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF 49 mg (0.06 mmol) PdCI2(dppf) und 11 mg (0.06 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Die Mutterlauge wurde konzentriert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Niederschläge wurden vereinigt.
Ausbeute: 700 mg (67% d. Theorie) C20H15CIN2O2 (M= 350.798) ber.: Molpeak (M+Hf: 351/353 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 351/353 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)
48.1 d Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 700 mg (2.00 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.65 mL (7.98 mmol) Pyridin in 20 mL DCM wurden bei RT 0.62 mL (7.98 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0.33 mL (3.99 mmol) Pyridin und 0.32 mL (4.12 mmol) Methansulfonsäurechlorid im Ultraschallbad wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit 30 mL DCM verdünnt, die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 60 mL Wasser gewaschen und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM) gereinigt. Ausbeute: 600 mg (70% d. Theorie) C21H17CIN204S (M= 428.889) ber.: Molpeak (M+Hf: 429/431 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)
48.1 e 1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-trifluormethyl- piperidin-4-ol Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1g ausgehend von 64 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyI)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 76 mg (0.45 mmol) 4-Trifluormethyl-piperidin-4-ol hergestellt. Ausbeute: 33 mg (44 % d. Theorie) C26H23CIF3N30 (M= 501.928) ber.: Molpeak (M+H)+: 502/504 gef.: Molpeak (M+H)+: 502/504
HPLC-MS: 5.25 min (Methode G).
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 48.1d) hergestellt:
Beispiel 48.6 1-(2-{4-[5-(2,4-Dichlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin-4-ol
48.6a 5-(2,4-Dichlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin
Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1a aus 1.74 g (10.0 mmol) 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 1.91 g (10.0 mmol) 2,4-Dichlorphenylboronsäure hergestellt.
Ausbeute: 800 mg (33 % d. Theorie)
C10H7CI2N3 (M= 240.088) ber.: Molpeak (M+H)+: 240/242/244 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 240/242/244 (2 Cl) RrWert: 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3).
48.6b 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-5-iod-pyrazin Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1 b aus 800 mg (3.33 mmol) 5-(2,4-Dichlor-phenyl)- pyrazin-2-ylamin hergestellt. Ausbeute: 450 mg (38 % d. Theorie) C10H5CI2IN2 (M= 350.970) ber.: Molpeak (M)+: 350/352/354 (2 Cl) gef.: Molpeak (M)+: 350/352/354 (2 Cl) RrWert: 0.75 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1).
48.6c 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-5-trimethylsilanylethinyl-pyrazin
Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 450 mg (1.28 mmol) 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-5- iod-pyrazin und 0.20 mL (1.41 mmol) Trimethylsilylacetylen hergestellt (wobei Triethylamin als Base verwendet wurde). Ausbeute: 300 mg (73 % d. Theorie) C15H14CI2N2Si (M= 321.276) ber.: Molpeak (M+H)+: 321/323/325 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 321/323/325 (2 Cl) RrWert: 0.6 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 9:1 ).
48.6d 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-5-ethinyl-pyrazin Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1c aus 300 mg (0.93 mmol) 2-(2,4-Dichlor-phenyI)-5- trimethylsilanylethinyl-pyrazin hergestellt (30 min bei RT, DCM als Lösungsmittel). Ausbeute: 180 mg (77 % d. Theorie) C12H6CI2N2 (M= 249.095) ber.: Molpeak (M+H)+: 249/251/253 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 249/251/253 (2 Cl) RrWert: 0.8 (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3).
48.6e 1-(2-{4-[5-(2,4-Dichlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-4-oI
Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 180 mg (0.72 mmol) 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-5- ethinyl-pyrazin und 260 mg (0.72 mmol) 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin-4-ol (ZP 15) hergestellt (wobei das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt wurde). Ausbeute: 16 mg (5 % d. Theorie) C26H25CI2N302 (M= 482.401 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 482/484/486 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 482/484/486 (2 Cl) HPLC-MS: 7.5 min (Methode G).
Beispiel 48.7 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin-4- ol
48.7a 5-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-pyrazin-2-ylamin Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1a aus 2.61 g (15.0 mmol) 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 2.56 g (15.0 mmol) 4-Chlor-2-methyl-phenylboronsäure hergestellt. Ausbeute: 1.70 g (52 % d. Theorie) C11H10CIN3 (M= 219.670) ber.: Molpeak (M+H)+: 220/222 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 220/222 (Cl) RrWert: 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3).
48.7b 2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-5-iod-pyrazin Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1b aus 1.70 g (7.74 mmol) 5-(4-Chlor-2-methyl- phenyl)-pyrazin-2-ylamin hergestellt. Ausbeute: 1.70 g (66 % d. Theorie) CuHsCIlNz (M= 330.552) ber.: Molpeak (M+H)+: 331/333 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 331/333 (Cl) RrWert: 0.7 (Kieseigel, PE).
48.7c 2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-5-trimethylsilanylethinyl-pyrazin Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 1.70 g (5.14 mmol) 2-(4-Chlor-2-methyI- phenyl)-5-iod-pyrazin und 0.80 mL (5.66 mmol) Trimethylsilylacetylen hergestellt (wobei Triethylamin als Base verwendet wurde). Ausbeute: 700 mg (45 % d. Theorie) C16Hι7CIN2Si (M= 300.858) ber.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Cl)
RrWert: 0.5 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1).
48.7d 2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-5-ethinyl-pyrazin
Das Produkt wurde analog Beispiel 1.1c aus 700 mg (2.33 mmol) 2-(4-Chlor-2-methyl- phenyl)-5-trimethylsilanylethinyl-pyrazin hergestellt (40 min bei RT, DCM als Lösungsmittel). Ausbeute: 200 mg (38 % d. Theorie) C13H9CIN2 (M= 228.677) ber.: Molpeak (M+H)+: 229/231 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 229/231 (Cl)
RrWert: 0.2 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1).
48.7e 1-(2-{4-[5-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-4-ol
Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 200 mg (0.88 mmol) 2-(4-Chlor-2-methyl- phenyl)-5-ethinyl-pyrazin und 316 mg (0.88 mmol) 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4-methyl- piperidin-4-ol (ZP 15) hergestellt (wobei das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt wurde). Ausbeute: 30 mg (7 % d. Theorie) C27H28CIN302 (M= 461.983) ber.: Molpeak (M+H)+: 462/464 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 462/464 (Cl) HPLC-MS: 5.43 min (Methode G; Zorbax-Bonus).
Beispiel 49.1 3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyI)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- pyridin
49.1 a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridin
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 48.1c aus 23.4 g (92.0 mmol) 2,5-Dibrom-3-fluor- pyridin und 17.5 ml (92.0 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan hergestellt (mit Triethylamin als Base und PdCI2(PPh3)2 als Katalysator).
Ausbeute: 23.3 g (81 % d. Theorie) C13H17BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br).
49.1 b 1 -{6-[(te .-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-fluor-pyridin-3-yl}-4-methyl- cyclohexanol Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 4.71 g (15.0 mmol) 5-Brom-2-[(tetf- butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridin in 100 mL Diethylether bei -70°C 9.38 mL (15.0 mmol, 1.6 M) n-Butyllithium langsam zugegeben, so dass die Innentemperatur nicht über - 65°C stieg. Nach 2 min wurden 1.84 mL (15.0 mmol) 4-Methylcyclohexanon zugegeben und dann das Kältebad entfernt. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt und dann mit 50 mL wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgS04 getrocknet, über Aktiv-Kohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wurde in DIPE aufgenommen, im Kältebad abgekühlt und der entstandene Niederschlag (1.4 g) abgesaugt. Die Mutterlauge wurde i.vac. konzentriert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2) gereinigt. Es wurden weitere 2.1 g erhalten, die mit obigem Niederschlag vereinigt wurden. Das Produkt fiel als cis/trans Gemisch an. Ausbeute: 3.50 g (67 % d. Theorie) C20H30FNOSi (M= 347.542) ber.: Molpeak (M+H)+: 348 gef.: Molpeak (M+H)+: 348 RrWert: 0.5 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2).
49.1c 2-Ethinyl-3-fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin
Zu einer Lösung von 348 mg (1.00 mmol) 1-{6-[(ferf-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-fluor- pyridin-3-yl}-4-methyl-cyclohexanol in 15 ml DCM wurden 0.28 mL (2.00 mmol) Triethylamin gegeben und unter Kühlung dann 0.15 mL (2.00 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Die Reaktion wurde 2 h bei RT gerührt und dann wurden weitere 0.15 mL (2.00 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben und das Gemisch. 1 h bei RT gerührt. Weitere 0.58 mL (4.00 mmol) Triethylamin wurden zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 mL Eiswasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wurde in 25 mL DCM gelöst und mit 315 mg (1.00 mmol) TBAF versetzt. Die Lösung wurde 30 min bei RT gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 130 mg (45 % d. Theorie; 75% Gehalt an Produkt) C14H14FN (M= 215.266) ber.: Molpeak (M+H)+: 216 gef.: Molpeak (M+H)+: 216
49.1d 3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenylethinylj-pyridin
Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1 c aus 130 mg (0.60 mmol) 2-Ethinyl-3-fluor-5-(4- methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin und 207 mg (0.60 mmol) 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin (Beispiel 19.1a) hergestellt (24 bei RT, Triethylamin als Base). Ausbeute: 15 mg (6 % d. Theorie) C28H33FN20 (M= 432.573) ber.: Molpeak (M+H)+: 433 gef.: Molpeak (M+H)+: 433
HPLC-MS: 5.60 min (Methode H).
Beispiel 49.2 1 -(2-{4-[3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1 -enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-4-ol Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 130 mg (0.60 mmol) 2-Ethinyl-3-fluor-5-(4- methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin und 217 mg (0.60 mmol) 1-[2-(4-lod-phenoxy)-ethyl]-4- methyl-piperidin-4-ol (ZP 15) hergestellt (24 bei RT, Triethylamin als Base). Ausbeute: 15 mg (6 % d. Theorie) C28H33FN202 (M= 448.572) ber.: Molpeak (M+H)+: 449 gef.: Molpeak (M+H)+: 449
HPLC-MS: 5.08 min (Methode H).
Beispiel 50.1
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-cyclopentyl-amin
50.1 a 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethanol
Das Produkt wurde analog Beispiel 48.1c aus 1.74 g (8.06 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin und 2.00 g (8.06 mmol) 2-(4-lod-phenyl)-ethanol hergestellt (24 bei RT, Triethylamin als Base und Acetonitril als Lösungsmittel). Ausbeute: 1.80 g (67 % d. Theorie) C2ιH16CINO (M= 333.811) ber.: Molpeak (M+H)+: 334/336 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 334/336 (Cl)
50.1b Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- ethylester
Zu einer Lösung von 167 mg (0.50 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- ethanol und 0.08 mL (1.00 mmol) Pyridin in 5 mL DCM wurden bei 0 °C 0.06 mL (0.75 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 1 h bei 0°C gerührt.
Nochmals wurde mit Pyridin (0.08 mL) und Methansulfonsäurechlorid (0.06 mL) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde mit 0.14 mL (1.00 mmol) Triethylamin versetzt und nach 20 min bei RT mit Eiswasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgS04 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 185 mg (90% d. Theorie) C22H18CINO3S (M= 411.902) ber.: Molpeak (M+Hf: 412/414 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 412/414 (Cl) HPLC-MS: 6.27 min (Methode H).
50.1 c (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-cyclopentyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1.1g aus 60 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4- [5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethylester und 0.03 mL (0.30 mmol) Cyclopentylamin hergestellt (6 h bei 50°C, Kaliumcarbonat als Base). Ausbeute: 20 mg (34 % d. Theorie) C26H25CIN2 (M= 400.943) ber.: Molpeak (M+H)+: 401/403 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 401/403 (Cl) HPLC-MS: 5.0 min (Methode H).
Analog wurden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethylester (Beispiel 50.1b) hergestellt:
Beispiel 50.5 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylethinyl}-pyridin
50.5a (4-Brom-2-methyl-phenyl)-essigsäure-tert-butylester
Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Suspension von 145 mg (0.65 mmol) Palladium(ll)- acetat und 875 mg (2.22 mmol) 2-Dicyciohexylphosphino-2-(N,N-dimethyl-amino)biphenyl in 40 mL Toluol 39.6 mL (39.6 mmol; 1 M in Hexan) Lithium-hexamethyldisilazan gegeben und die Reaktionslösung 10 min bei RT gerührt. Dann wurde auf -10°C gekühlt und mit 3.30 mL (24.5 mmol) Essigsäure-tert-butylester (getrocknet über basischem Alox) versetzt. 4.00 mL (22.2 mmol) 4-Brom-1-iod-2-methyl-benzol wurden schnell bei -10°C hinzugegeben und die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionslösung mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 2.0 g (32 % d. Theorie; 45% Gehalt an Produkt gemäss 1H-NMR) C13H17BrO2 (M= 285.177)
50.5b 2-(4-Brom-2-methyl-phenyl)-ethanol
Zu einer Lösung von 4.00 g (6.31 mmol) (4-Brom-2-methyl-phenyl)-essigsäure-tert-butylester in 50 mL THF wurden bei -5°C 6.31 mL (6.31 mmol, 1 M Lösung in THF) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung bei dieser Temperatur gerührt. Es wurden nacheinander 0.3 mL Wasser, 0.3 mL 15% wässrige Natronlauge-Lösung und 0.9 mL Wasser zugegeben. Nach Filtration wurde die organische Phase über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 8:2). Ausbeute: 1.02 g (75 % d. Theorie) C9H11BrO (M= 215.087) ber.: Molpeak (M)+: 214/216 (Br) gef.: Molpeak (M)+: 214/216 (Br) RrWert: 0.59 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2).
50.5c 2-(4-lod-2-methyl-phenyl)-ethanol Das Produkt wurde analog Beispiel 11.1a aus 1.02 g (4.74 mmol) 2-(4-Brom-2-methyl- phenyl)-ethanol hergestellt (wobei keine zweite Zugabe an N,N'-Dimethyl-ethan-diamin erforderlich war).
Ausbeute: 940 mg (76 % d. Theorie) ber.: Molpeak (M)+: 262 gef.: Molpeak (M)+: 262
50.5d 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenyl}-ethanol
Unter Argonatmosphäre wurden zu einer mehrfach entgasten Lösung von 940 mg (1.79 mmol) 2-(4-lod-2-methyl-phenyl)-ethanol, 383 mg (1.79 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl- pyridin (ZP 13) und 0.52 mL (3.77 mmol) Triethylamin in 8 mL Acetonitril 16 mg (0.02 mmol) PdCI2(dppf) und 4 mg (0.02 mmol) Cul gegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 270 mg (43 % d. Theorie) C22H18CINO (M= 347.837) ber.: Molpeak (M+H)+: 348/50 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 348/50 (Cl)
HPLC-MS: 6.15 min (Methode H).
50.5e Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl- phenyl}-ethyl ester Das Produkt wurde analog Beispiel 50.1b aus 270 mg (0.78 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenyl}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 225 mg (68 % d. Theorie) C23H2oCIN03S (M= 425.929) ber.: Molpeak (M+H)+: 426/428 gef.: Molpeak (M+H)+: 426/428 HPLC-MS: 6.44 min (Methode H). 50.5f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- phenylethinylj-pyridin Zu einer Lösung von 110 mg (0.26 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chIor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-2-methyl-phenyl}-ethylester in 2 mL DMF wurden 0.09 mL (0.77 mmol) 4- Methylpiperidin gegeben und auf 69°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung abgekühlt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 40 mg (36 % d. Theorie) C28H29CIN2 (M= 428.996) C28H29CIN2 ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) HPLC-MS: 5.96 min (Methode G).
Beispiel 51.1 (5-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-but-3-inyl}-pyridin-2-yl)-isopropyl-amin
51.1a (5-lod-pyridin-2-yl)-isopropyl-amin
Das Produkt wurde analog Beispiel 11.1a aus 1.83 g (8.51 mmol) (5-Brom-pyridin-2-yl)- isopropyl-amin hergestellt (wobei keine zweite Zugabe an N,N'-Dimethyl-ethan-diamin erforderlich war).
Ausbeute: 1.80 g (81 % d. Theorie) C8H11IN2 (M= 262.091 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 263 gef.: Molpeak (M+H)+: 263
HPLC-MS: 3.98 min (Methode G).
51.1b 3-(6-Isopropylamin-pyridin-3-yl)-propionaldehyd Ein Gemisch aus 1.80 g (6.87 mmol) (5-lod-pyridin-2-yl)-isopropyl-amin, 1.40 mL (10.7 mmol) Prop-2-en-1-ol, 1.39 g (16.49 mmol) Natriumhydrogencarbonat, 1.72 g (6.18 mmol) Tetrabutylammonium-chlorid und 46 mg (0.20 mmol) Palladium(ll)-acetat in 10 mL DMF wurde unter Argon 20 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt, die organische Phase abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1) gereinigt. Ausbeute: 300 mg (23 % d. Theorie) C11H16N20 (M= 192.258) ber.: Molpeak (M+H)+: 193 gef.: Molpeak (M+H)+: 193 HPLC-MS: 3.58 min (Methode G).
51.1c (5-But-3-inyl-pyridin-2-yI)-isopropyl-amin Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 300 mg (1.57 mmol) 3-(6- lsopropylamin-pyridin-3-yl)-propionaldehyd und 434 mg (3.14 mmol) Kaliumcarbonat in 6 mL MeOH 361 mg (1.88 mmol) (1-Diazo-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredi-methylester in 4 mL MeOH gegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
Wasser und EtOAc verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, die organische Phase abgetrennt, diese mit Wasser extrahiert, über MgS04 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 220 mg (75 % d. Theorie) C12H16N2 (M= 188.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 189 gef.: Molpeak (M+H)+: 189
HPLC-MS: 4.09 min (Methode G).
51.1 d (5-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-but-3-inyl}-pyridin-2-yl)-isopropyl-amin Das Produkt wurde analog zu Beispiel 50.5d aus 100 mg (0.53 mmol) (5-But-3-inyl-pyridin-2- yl)-isopropyl-amin und 168 mg (0.53 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-iod-pyridin hergestellt (Reinigung durch präparative HPLC-MS). Ausbeute: 520 mg (54 % d. Theorie) C23H22CIN3 (M= 375.894) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378
HPLC-MS: 5.33 min (Methode G).
Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.
MCH-1 Rezeptorbindungstest Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen Spezies: Human Testzelle: hMCH-1R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen
Resultate: IC50 Werte
Membranen aus mit humanem hMCH-1 R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES,
10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine
Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt.
200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei
Raumtemperatur mit 100 pM 125l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter
Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter
Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem
Messgerät bestimmt (TopCount von Packard). Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1
Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.
Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer
Rezeptorbindungsstelle.
Standard: Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem
IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.
Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest
Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)
Spezies: Human Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen Resultate: 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M) 2. Messung: pKB Wert
Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffer (1 M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% C02 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.
Datenanalyse:
1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.
2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.
Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC5o(Testsubstanz+MCH) / EC50(MCH) _1 ) "Og C(τestsubstanz)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"6 M, insbesondere von 10"10 bis 10"7 M, erhalten.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:
Verbindung IC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr. 1.9 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- 6.2 nM methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclohexyl-cyclopentyl- amin 22.3 1 -{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- 31 nM benzo[b]thiophen-2-ylmethyl}-4-methyl-piperidin- 4-ol Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel B Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel C
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel D
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel E
Nasalsprav mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel F
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung: Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel G Iniektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4'2H2θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel H Lvophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung: Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen. Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel I Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel J
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung: Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen;. mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel K Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel L Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
Alkin-Verbindung ausgewählt aus der Liste Nr. Name
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 1,1 cyclopropylmethyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
1.2 cyclopentyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
1.3 cyclopentylmethyl-amin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-
1.4 methyl-phenylethinylj-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-((R)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-
1.5 methyl-phenylethinyl}-pyridin
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4-
1.6 trifluormethyl-piperidin-4-ol
1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
1.7 piperidin-4-yl]-2,2,2-trifluor-ethanol
1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
1.8 piperidin-4-yl]-2,2,2-trifluor-ethanon
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
1.9 cyclohexyl-cyclopentyl-amin
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-
1.10 ethyl)-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-
1.11 ethyl)-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylamino)- 1 12 2-methyl-propan-1 -ol
[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- 1 13 ethylamino)-cyclopentyl]-methanol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- 1.14 isopropyl-piperidin-4-ol
(1 R,3R,5S)-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- 1.15 ethyl)-3-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
(1 R,3R,5S)-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- 1.16 ethyl)-3-ethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
(1 R,3S,5S)-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-
1.17 ethyl)-3-trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
(1 R,3R,5S)-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-
1.18 ethyl)-3-trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4-
1.19 ethyl-piperidin-4-ol
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
2.1 cyclohexyl-cyclopropylmethyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
2.2 dicyclopentyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
2.3 cyclopentyl-cyclopropylmethyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
2.4 cyclopentylmethyl-cyclopropylmethyl-amin
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
2.5 cyclopentyl-cyclopentylmethyl-amin (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 2.6 cyclohexyl-cyclopentylmethyl-amin
2-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 3.1 cyclopentyl-aminoj-ethanol
3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 3.2 cyclopentyl-amino]-propan-1-ol
3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- 3.3 cyclopentylmethyl-amino]-propan-1-ol
2-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-
3.4 cyclopentylmethyl-amino]-ethanol
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclohexyl-
4.2 cyclopropylmethyl-amin
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-trifluormethyl-
4.3 piperidin-4-ol
1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin-4-
4.4 yl]-2,2,2-trifluor-ethanol
1-[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin-4-
4.5 yl]-2,2,2-trifluor-ethanon
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-
4.6 cyclopropylmethyl-propyl-amin
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-
4.7 trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-
4.8 trifiuormethyl-piperidin-3,4-diol
8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-3-methyl-8-aza-
4.9 bicyclo[3.2.1]octan-3-ol 8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-3-ethyl-8-aza- 4-10 bicy o[3.2.1]octan-3-ol exo-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-3- 4.11 trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol endo-8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-3- 4.12 trifluormethyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
(R)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-
4.13 propan-1-ol
2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-2-methyl-
4.14 propan-1-ol
[1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-
4.15 cyclopentyl]-methanol
1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-isopropyl-
4.16 piperidin-4-ol
1-(2-{4-[5-(4-Chior-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-ethyl-
4.17 piperidin-4-ol
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-
5.1 cyclopropylmethyl-amin
3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-
6.1 cyclopropylmethyl-amino]-propan-1-ol
7 2 2-[4-(2-Azetidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyI]-5-(4-chIor-phenyl)-3-fluor-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-
7.3 ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin
8-(2-{4-[5-(4-ChIor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-8-aza-
7.4 bicyclo[3.2.1]octan-3-ol - 144 - [1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- 7.5 piperidin-4-yl]-methanol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- 7.6 piperidin-3-ol
(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- 7.7 4-methyl-piperidin-3,4-diol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-
7.8 trif luormethyl-pi perid i n-4-ol
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-
7.9 pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-
8.1 ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol
5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-
8.2 ethoxy]-3-methyl-pheny!ethinyl}-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{3-methyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
8.3 phenylethinyl}-pyridin
8-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-
8.4 ethyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-
8.5 phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-
8.6 ethyl)-4-methyl-piperidin-4-ol
[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-
9.1 ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol
1-[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-
9.2 ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol 2-{3-Brom-4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-5- 9 3 (4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin
1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-
9 4 4-methyl-piperιdin-4-ol
2-{3-Brom-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-5-(4-Chlor-
9 5 phenyl)-3-fluor-pyridin
8-(2-{2-Brom-4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- 9-6 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- 10' 1 1 H-indazol
[(S)-1-(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol-1-yl}-ethyl)-
10 2 pyrrolidin-2-yl]-methanol
1-(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indazol-1-yl}-ethyl)-4-methyl-
10.3 . . .. , . pιpeπdιn-4-ol
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-
10.4 ethyl]-1 H-indazol
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-vinyl-
1 1 1 phenylethinyl}-pyridin
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethyl)-4-
1 1 2 methyl-piperidιn-4-ol
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-vinyl-phenoxy}-ethyl)-
11 3 pyrrolidin-2-yl]-methanol
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-vinyl-
11 4 phenylethinyl}-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-isopropenyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
12 1 phenylethinylj-pyridin [(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}- 12 2 ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethyl)- 12.3 4-methyl-piperidin-4-ol
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-isopropenyl-
12.4 phenylethinyl}-pyridin
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-isopropenyl-phenoxy}-ethyl)-
12.5 4-trifluormethyl-piperidin-4-ol
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-
13.1 ethoxy]-phenyl}-ethanon
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-((S)-2-hydroxymethyl-
13.2 pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-ethanon
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydroxy-4-methyl-piperidin-
13.3 1 -yl)-ethoxy]-phenyl}-ethanon
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-
13.4 ethoxy]-phenyl}-ethanon
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-
13.5 piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-ethanon
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
14.1 benzaldehyd-O-methyl-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-
14.2 1-yl)-ethoxy]-benzaldehyd-0-methyl-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-
14.3 ethoxy]-benzaldehyd-0-methyl-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-
144 ethoxy]-benzaldehyd-O-methyl-oxim 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yIethinyl]-2-[2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)- 14 5 ethoxy]-benzaldehyd-0-methyl-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 15 1 benzaldehyd-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin- 1 -yl)-ethoxy]-benzaldehyd-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-
15 3 ethoxy]-benzaldehyd-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-
15 4 ethoxy]-benzaldehyd-oxim
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-benzaldehyd-oxim
3-Brom-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
1 R 1 phenylethinyl}-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
17 1 phenylethinyl}-pyridin
3-Methyl-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-5-p-tolyl-
18.1 . .. pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-
19 1 pyridin-3-ylamin
{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenyl}-[2-(4-methyl- 0 1 piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
3-Chlor-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 1 1 phenylethinylj-pyridin
[(S)-1-(2-{4-[3-Chlor-5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- 1 2 pyrrolidin-2-yl]-methanol 1-(2-{4-[3-Chlor-5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- 21 3 methyl-piperidin-4-ol
5-(4-ChIor-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-benzo[b]thiophen-5- 22 1 ylethinyl]-pyridin
((S)-1-{5-[5-(4-ChIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl}- 22 2 pyrrolidin-2-yl)-methanol
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl}-4-
22 3 methyl-piperidin-4-ol
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl}-4-
22 4 trifluormethyl-piperidin-4-ol
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propyl]-
23 1 phenylethinyl}-pyridin
24.1 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-ethyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin
4-(6-{4-[2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-3-yl)-
25 1 benzaldehyd
1-[5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-
26.1 ,. , ethanol
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-
27 1 ethoxy]-phenyl}-ethanol
{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-thiophen-3-yl}-[2-(4-methyl-piperidin- 28-1 1-yl)-ethyl]-amin
5-(4-Difluormethyl-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
29 1 phenylethinyl}-pyridin
5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-
30.1 . , . benzylamm N-(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- 31 1 pyridin-3-yl)-acetamid
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-4-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1- 32 1 ylmethyl)-chinoIin
33.1 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yI-ethoxy)-phenol
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-propoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-
34 1 pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-ethoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-
34 2 pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-isopropoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-
35.1 . .. pyridin
(3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-pyridin-2-yl}-propyl)-4-methyl-
36.1 . . .. pipendin
(S)-2-({4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenylamino}-methyl)-
37 1 pyrrolidin-1 -carbonsäure-tert-butylester
38.1 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-N,N-diethyl-benzamid cis-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-pyridin-
39 1 3-yl)-cyclohexanol tans-4-Methyl-1-(6-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-
40 1 pyrid i n-3-yl)-cyclohexanol
1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-
41 1 ethoxy]-phenyl}-2,2,2-trifluor-ethanol
{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-(S)-1-pyrrolidin-2-ylmethyl-
42.1 amin (5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- 43 1 pyridin-3-yl)-methyl-amin
(5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}- 44 1 pyridin-3-yl)-dimethyl-amin
5-(4-Methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 45 1 phenylethinyl}-pyridin
N'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-N,N-bis- 46 1 cyclopropylmethyl-ethan-1 ,2-diamin
4-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-cycIopropylmethyl-
47 1 piperidin-4-ol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-
48 1 trifluormethyl-piperidin-4-ol
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-
48 2 piperidin-4-ol
2-(4-Chlor-phenyl)-5-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylethinyl}-
48.3 pyrazin
2-(4-Chlor-phenyl)-5-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyiethinyl}-
48.4 pyrazin
48.5 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin
1-(2-{4-[5-(2,4-Dichlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-
48.6 p .ιper .ιd..ιn-4.-o.l
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-4-ol
3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-
49 1 phenylethinyl}-pyridin 1-(2-{4-[3-Fluor-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- 49 2 ethyl)-4-methyl-piperidin-4-ol
50.1 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-cyclopentyl-amin
1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl- 50.2 . . .. . . pιperιdιn-4-ol
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethyI]-phenylethinyl}- 50.3 . .. pyridin
50.4 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylethinyl}-pyridin
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- 50 5 phenylethinylj-pyridin
51.1 (5-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-but-3-inyl}-pyridin-2-yl)-isopropyl-amin
einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Alkin-Verbindung ausgewählt aus der Liste
Nr. Name
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 4 1 2-yl]-methanol
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- 7 1 pyrrolidin-2-yl]-methanol einschließlich deren Salze.
3. Physiologisch verträgliche Salze der Alkin-Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2.
4. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 3 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 3 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
6. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 3 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
7. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 3 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.
8. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH- Rezeptor antagonistischer Aktivität.
9. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
10. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
11. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
12. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperiipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.
13. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder, eines Salzes gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist.
14. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist.
15. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 4, 5 und 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Alkin-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 3 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
16. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Alkin-Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 und/ oder den Salzen gemäß Anspruch 3 ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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