TW200533385A - Biocompatible polymer compositions for dual or multi staged curing - Google Patents
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Description
200533385 九、發明說明： 【發日月所屬之技術領域】 發明領域 本發明關於一種生物可相容聚合物組成物，其用於生 5物西方面的應用，該應用係可依需要以二或更多之階段 HHt ’該等固化階段具有相同或相異的特性，且係同時、 一别一後或逐步地進行。該組成物可具有生物分解性或生 物安定性’因此而可用於生物醫學的應用，諸如：組織工 程、藥物傳送、作為傷口癒合之生物黏著劑、作為骨取代 10物或支架、作為應用於齒科與牙週的黏固粉；以及作為抗 黏性或保濩性障蔽物。
H lltr 冬好]J 發明背景 用於生物醫學應用之天然及化學合成的聚合物依應用 15而異。整體而言，該等聚合物必須具有超越其他材料之可 製成任何形狀的優點，以及在其等之與應用相關的機械性 質範圍内儘可能被修改之能力。這類聚合物亦可修改成含 有各種可讓該等聚合物融入其等要被置放的環境中之官能 基。一些可植入的聚合物具有例如生物分解性而可分解成 20 一種片段，這種片段易於通過身體用以清除本身不要的產 物代之謝途徑而被再吸收。 可廣義地將合成的生物醫學聚合物分類成非生物分解 性及生物分解性聚合物。該等具非生物分解性者用於醫療 器材普遍使用於需要無限期地在一位置或該器材部在一位 200533385 被人為不再被需要時而可安全移出之時，亦即在永久 性的固㈡材之時。鱗聚合物須具有完全的非生物分解性 或在-等要被置入的環境中具有最小分解性質，例如廣泛 用=如胸部植入物之類的領域，在骨科方面的應用諸如骨 5固定及最近用以取代重要的組織，例如心瓣膜。 來石夕减、聚絲甲酸S旨及/或其等之共聚物係廣泛用 於該等應用中。 10 15 ^八外物受到研究的具分解性聚合物係屬 取_族y六τ 聚(讀酸)諸如聚（乙醇酸）、聚(乳酸)及各種其等之共聚物 該等共聚物長久絲包含大量印㈣料之具㈣分解性 的聚知及具有作為—些臨床應用之合成性生物可分解材料 的長久歷史。在該等應用中，聚（乙醇酸）、聚(乳酸)及其等 共聚物、聚(ρ二氧_及三甲撐她旨及乙錢之共聚物 業丄廣泛使用。其等之主要應用包括可吸收縫線、藥物 傳送系統及骨科固定器材，諸如叙、 Α . 彳干及録絲。在合成聚 合物族中，聚酯對於這些應用係且 λα t ，、有吸弓I力的，因為聚酯 的酯鍵結物易經水解而分解，且太 些例子中其等分解產 物係可透過代謝途徑再吸收，且可 J依其4結構加以修改而 改變分解速率。 幾乎所有該等聚合物，包括生物分解性及生物安定性 兩者，都會在躺前先經縣製造_先固化及模造。在 少部份的例子中，是在使用前夕將二或多個相異的反應物 種混合在-起，因此使騎在該聚合物㈣定型或固化及 變成無法操作前會有-段空窗期。就”"㈣言，__ 200533385 種兩部份的混合物可在混合後但在該混合物固化成一硬物 前施加或注射至該特定的部位以支撐缺陷。其他無機物混 合物（諸如陶製物及聚合物）之混雜物係受到廣泛研究而用 於骨科修護。這些聚合物系統都要靠使用一種無法控制固 5化過程，該固化過程係藉由將一種兩部份系統混合以獲得 最後固化的硬質材料。雖然其等具有預設之孔洞尺寸及優 越的機械強度的優點，但是卻有無法成型為所欲幾何形狀 的缺點。
10
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20 又馱T已報V—些聚合物組成物，該等聚合物組成物可藉由設利於諸如表面塗層及黏著劑之應用的數種固化 =法及步驟固化。但是，此類組成物因為存有數種為了符 合各種產品需求而併人之化合物，造成其高度複雜的性質 而不適於生物醫學的應用。 、 ^發明目的在於提供-種用於“醫學的應用之多功 合物組成物，其等之固化方法可受控 :等二娜被調整成適合特定的應用。吾易人二 ^ ^-物可併人生物性組份中，諸如細胞、生 =^庫諸如奈米化顆粒性_灰石、魏-可配合 、擇之應用的其他顆粒。 【劈^明内容】 發明概要
^ itC 容聚合物翻於生物醫學_之生物可相 起始劑:1广包含一基本分子、—叫^ 。物，該基本分子具有至少兩個不㈣官能基， 200533385 及該鍵結分子具有一可與一該基本分子之至少一官能基反 應的官能基，該基本分子之至少兩個官能基中的第一個官 能基’藉由與該鍵結分子之官能基反應而使該聚合物組成 物進行第一固化階段’以及該基本分子之第二與任何其他 5官能基可使該聚合物組成物發生第二及任擇其他之固化階 段’該第一、第二及任何其他固化階段可依照需求同時活 化或各自分別活化。 本發明亦提供一種用於生物醫學應用之生物可相容預 聚合物組成物，其包含一基本分子、一鍵結分子及至少一 10起始劑化合物之之反應性產物，該基本分子具有至少兩個 不同的官能基，以及該鍵結分子具有一與該基本分子之至 少一官能基反應之官能基，該反應性產物係該第一固化階 段的結果，其中該基本分子之至少兩個官能基中的第一個 官能基與該鍵結分子之官能基反應以形成該預聚合物組成 15 物。 以該生物可相容預聚合物組成物係可流動及可注射為 較佳。 本案發明說明書通篇所用之術語”預聚合物”係用來表 示該聚合物組成物係在一第一階段藉由將一基本分子及一 20 鍵結分子組合固化而形成但尚待在一第二或其他固化階段 行進一步之固化。 本發明亦提供一種用於生物醫學應用之固化的生物可 相谷聚合物中產物，其包含一基本分子、一鍵結分子及至 少一起始劑化合物之反應產物，該基本分子具有至少兩個 200533385 不同的官能基，及該鍵結分子具有一與該基本分子之至少 一吕此基反應之官能基，該終產物係下列過程的結果：第 -固化階段之中’該基本分子之至少兩個官能基中的第一 個官能基與該鍵結分子之官能基反應，及在第二進一步固 5化階段及任擇的其他固化階段中該起始劑化合物經活化而 影響該基本分子官能基之至少二官能基的自由基聚合。 已發現本發明組成物特別係可用於希望包括二或多個 各別不互相干擾的固化方法之應用。例如，在骨及軟骨或 組織工程的應用。可使用一種固化模式在移植物上產生必 10要的的孔洞性，同時可用其他模式使游離的流動可注射材 料在傳送時交聯。再者，例如可用該第一固化模式增加該 組成物的黏性，藉此可將材料塑型或模造成所欲的形狀及 形式，且可用第二階段固化模式固定最後的形狀。亦可將 本發明組成物以工程改造成在該特定功能基群的存在下發 15生強烈的共價結合至該材料而固化，或視需要藉由同時及/ 或一前一後及/或逐步交聯而固化成呈一硬質之空隙填充 材料。可選擇將該組成物經工程改造成具有生物可相容性 及生物分解性或永久性固定所需之生物安定性，依需要在 體内或試管内以及在水性或有機環境中固化。可將其等製 20成具有可流動性而可注射因此可用於非侵入性手術修護的 應用。當該組成物存在有水時，該最終固化材料具有多孔 ϋ而可傳送生物性組份(諸如細胞或生長因子)及供應營養 以支持細胞生長在組織經過工程改造之產物及治療物。再 者，可併入有其他組份諸如奈米_顆粒性羥磷灰石、磷酸鈣 200533385 及其他顆粒。經發現本發明組成物基本上可在1〜2分鐘之輻 射下依需要固化成一硬質、任擇之多孔性材料。因此，吾 人發現本發明聚合物組成物、預聚合物組成物及固化的終 產物可應用於牙科及牙週修護、傷口修護，包括用作為一 5手術黏著劑、作為一抗黏著障蔽物、作為保護性障蔽物， 例如潰瘍保護物及支架的製造。 以該基本分子及該鍵結分子可分別各自為一單一之有 機分子或任擇地由二或多個基質單體性成之寡聚物為較佳 。當该基本或鍵結分子具有寡聚性時，以具有少於2〇〇〇之 10分子量為較佳，以少於1000為更佳，以少於500為尤佳。 本發明組成物亦可包含一自由基抑制劑以防止預聚合 物組成物（該基本與鍵結分子結合而成）之聚合作用在儲存 期間提早發生，及/或可包含一感受劑（sensitizer)或一促進 劑以助於活化該第二及/或進一步的固化步驟。 15 同樣的較佳的是，以本發明組成物亦可包含分散劑或 造孔劑，諸如（但不受限於)水；生物性組份諸如細胞，生長 因子，生物活性分子包括生物性藥物及藥物或其他組份諸 如奈米-顆粒性羥璘灰石。磷酸鈣或其他顆粒。 就造孔劑，以存在於本發明組成物中的水量不超過該 20組成物之總重的40%為較佳。若該組成物中亦存在有乳化 劑日守，亦可併入較高的水量。在此例子中，可併入不高於 80%之水量。添加乳化劑有助於控制孔洞的尺寸及分佈。 可使用任何的乳化劑，但在生物醫學應用方面以使用下列 乳化劑為較佳，諸如：聚乙二醇與聚丙醇之嵌段共聚物 200533385
(Pluronic，可得自bASF)、聚矽氧烷與聚乙二醇之嵌段共聚 物。可購得之可能適合的乳化劑包括Symper〇nicPEFi27及 Symperonic PE LlOl(Uniqema)。本案發明說明書通篇中的 術語”起始劑化合物，，是表示在受能量來源活化時會造成 5遠組成物在一第二及/或進一步的固化步驟中產生自由基 之分子或分子的混合物。該第二及/或進一步的固化步驟以 藉由該組成物外部之方法活化為較佳，諸如，例如，特定 光波的光照射（光起始作用）、藉由熱起始或藉由氧化還原反 應起始，造成自由基聚合作用發生以使該聚合物組成物硬 1〇化。術語’，二階段固化”、”多重固化，，及，，依需要固化”係交替 用來表示一聚合物，其係藉由適合起始劑刺激的應用以一 個以上之階段固化且是在使用者選擇的時機固化。 在光起始的聚合作用中，可添加一敏化劑以增加起妒 15 速率。可併入有其他的有機添加劑以轉換使聚合作用發生 之光波。該敏化劑可為分開之具有可使該聚合物組成物在 特定環境條件下傾向於發生第二或後續固化步驟的化學特 性之分子。因此，本案發明說明書通篇術語”敏化劑”係表 不任何有助於活化及增加一第二或後續固化步驟光 率之分子。 始逮 相似地，在熱起始的聚合作用中，可添加一促進劑以 加速起始速率及/或在一所欲的溫度下起始聚合作用。 可將一催化劑加入本發明組成物中以助於該固化進八 。亦可存有界面活性劑以改變所得產物的特性。 本發明亦提供一種本發明生物可相容聚合物組成物、 11 200533385 生物可相谷預聚合物組成物或一固化的生物可相容聚合性 終產物用於製備該生物醫學移植物之用途。 本發明進一步提供一種本發明生物可相容聚合物組成 物、生物可相容預聚合物組成物或一固化的生物<相容聚 5 口 f生終產物用於製備—生物性黏著劑之用途。
本毛明進一步提供一種本發明生物可相容聚合物組成 物生物可相谷預聚合物組成物或一固化的生物<相容聚 口 I*生〜產物用於製備牙科用或牙週黏固粉之用途。 本發明進一步提供一種本發明生物可相容聚合物組成 1〇物、生物可相容預聚合物組成物或-固化的生物 < 相容聚 口 I*生終產物用於製備—乾燥傳送制之用途。 本發明進一步提供一種本發明生物可相容聚合物組成 物用於IWf-傳送細胞、生長因子及生物活性分子（包栝生 物性藥物及藥物）的水性乳劑之用途。 15 本案發明說明書篇中之術語”包含"或 其文法 上的變化應被視為朗所料徵、完整事物、步驟或组份 之^子在狀態，但是，除_咖，否财排除4更多 之其他特徵、整體、步驟 乂驟、組份或其群組的存在或添加。 圖式間早說明 第1、2及3圖顯示―、三及六個月時之代表性組織微 圖’分職示出細胞浸潤及聚合 【貧施方式】 較佳實施例之詳細說明 在本發明組成物中，較佳者為該基本分子及鍵結分子 12 200533385 以質量而言為兩個主要組份且大致可各別或同時是一適當 的低分子量單一有機化合物或一募聚物，該單一有機化合 物或一寡聚物在混合時及/或反應時，產生一可塑塑型之預 聚合物組成物，以及可注射至欲應用之區域且直到藉由外 5部方法活化第二或進一步的固化步驟前都不會發生硬化為 較佳。吾人希望該基本及鍵結分子各自可擁有至少一可結 合至其他分子官能基群之官能基群，以使用一離子鍵為較 佳，且以使用一共價鍵為更佳，共價鍵具有充分的鍵結性 足以將該組成物以所欲的物理形式保持在欲置放該組成物 10的環境中，直到一第二或進一步的固化步驟受到影響時。 相似地，該起始劑，敏化劑及促進劑分子可含有這種官能 基團。但是，該起始劑、敏化劑或促進劑分子並非一定要 具有該組成物之這種性質來發生固化，依需要特性而定。 u 土本刀子之較佳的一般結構係以一般式I或Η為代 15表，其中式11顯示一樹狀結構。
II η = 1至m 之價數 20 n== 1 至m 之價數 η = 1 至(m，-i) 之價數 在式1代表之基本分子中，Z可以是H、C、0、N、si 25 、S，其餘的變數則依下表定義：
13 200533385 表1 原子 (Z) 價數 _ (鍵結數） R mim-n} C 4 卜一 1' Η,ΟΗ^ 0,H5^0R CH,( Ci〇N3)3, C(〇2H5}3? C(0B13 2 Η;ΟΗ3ί〇Λ 或 CH,t C(CH,);?. C(C,H,)2, C{ORk 3 H, 0!*^€：2卜，5或01^ CH( CcCHa), 0(0,¾). CiQH) 4 無 C(4^) 0 2 1 H, CH3, Ο,Η,ΙόΡ , OH, 0(CiU 0<€：2ΗΑ B 不可是 OR 2 Μ ^ 0 ί . r 4 1 Η, CH3f OR SiH3i Si(CH,bs Sf(C,Hs)3? SK〇B)3 2 Κ CH3f C2HsS OR SiH.s SiiOhl,},, Si;C,Hs)2, SK〇B)^ 3 K ch5i c,hs^ or SiH, Si{CH3), Si(OR) 4 無 Si (4¾¾¾) Η 1 1 無 H (_
在式II所代表之基本分子中，zf可以是H、C、Ο、N、 Si、S。其餘的變數則依表1與下表定義：： 表2 原子 價数 If R* (鍵結數> G : 4 1 或 OR CH,, 〇i〇mh C(C?Hs)2i 〇mk 2： 或 OR GH, C!CH3), CIQHj, C(OR) : 3 無 δ$4鍵結） CT 2 1 無 0 j Si 4 1 R CH3i C,Hs^0R m2t Si!CH3>2i Si(0R)a 2 K ch3< ολ^οβ SiH, SipHa), Si(C^Hs}f Si(OR) 3 無 ip mm) H 1 0 禾能有塞动爵
官能基群A及B可分別是自由基可聚合之不飽和部份 14 v 200533385 ，視所用之方法及起始劑種類而定。官能基群A以可引起聚 合反應發生之方式異於官能基群3者為較佳。官能基群A例 如可以是一可藉由光分解起始劑及/或熱起始劑來起始而 發生聚合作狀丙烯酸醋雙鍵者為較佳。官能基群B例如可 5以是-烯丙基分子部份，該烯丙基分子部份僅在特定自由 基之狀況下起始，但非藉由光化學的方法。該官能基群B 可任擇地僅藉由-相異之起始·合來啟動聚合作用。 該官能基群B可以不是一乙烯族不飽和部份。但是，其 亦可為可經啟動以起始不飽和雙鍵之其他有機部份。 1〇 A鍵結分子係-單-有機分子或者是由二或多個材料 分子形成之寡聚物。在該鍵結分子中的官能基群可以依該 基本分子中的該X或Y官能基群來選擇以與其反應。例如: 如果該基本分子可以是甲基丙烯酸異氰酸基乙醋，則該鍵 結分子可以是任何的多元醇或聚胺。例子包括二級或更高 15級的經基或胺基官能性募聚物，其等主要是聚醋、聚碳: 醋、㈣、聚錢料等。相似地，如果該基本分子中 的該X或Y官能基群係經基或胺基，則該鍵結分子可以藉 由使多itsi與二異級㈣應以設計成具有異氰酸自旨4 能基群。 20 基本及鍵結分子之一種典型反應程序如下： 15 200533385
A
B A 一 Χ B + y Y Y 鹼性分子 鍵結分子 kiWV mmmm --- 可以是一或二痼重複的車位 A:可藉由光分解或熱活化聚合的 B:僅可藉由熱活化聚合的 5 χ-γ:在室溫或高溫下之反應基群 X或Y:可用以產生空隙以形成孔隙 X或γ可用以與環境相結合或相容 • 在上述反應程序中，該基本分子含有A、B及X官能基 10群，其等例子分別是丙烯酸、烯丙基及羥基基群。該鍵結 分子含有官能基群γ，其例子是異氰酸根及硫異氰酸根。該 基本及鍵結分子係經由χ&γ官能基群之反應共價連結。 可將該基本分子或該鍵結分子中的該官能基群χ(或Υ) 用於數種目的。第―，其可用於以共價鍵或離子鍵的方式 15與該鍵結物相連結。例如，χ(或γ)可以是經基、異氮酸根 、魏基、鹵代基杨何其他適合的官能基群。在這些例子 中，該鍵結物中之該官能基群Υ(或X)分別可以是異氰酸根 16 200533385 、經或疏基、減基、縣或任何其他適合的官能基。更 特定言之，吾人希望其等具有可互相高度反應的基群諸 如異氰酸醋與經基、胺基或疏醇基官能基，以使該預聚人 物，成物在施加於欲使用之環境前達到一濃稍狀態。第二 5 藉由技巧性地操作該反應後的剩餘官能基的質量，可用 該官能基群加強與周圍環境的整體性。例如，當χ係經基時 ，剩餘的基群可促進混合及透過氫鍵進一步加強與水性環 境或該組成物中之水組份間的整體性。因此，要變化之剩 餘基群存在數目的範圍視所欲之應用定。第三，若有需要 10可用该X基群產生多孔性。例如，異氰酸酯與水反應產生二 氧化碳，二氧化碳可用來作為一膨脹劑，以於固化前立即 在該聚合物中產生空隙及/或管道，以獲得一所需之具有孔 洞的聚合物。 該基本及鍵結分子可預先混合以提供一組份可固化預 15聚合物系統或於施加前立即調配。 藉由該基本及鍵結分子之第一階段中的聚合作用所形 成的預聚合物之結構，可以是線形或規則的分枝狀(例如一 星狀聚合物或樹狀）或可以是不規則分枝狀(例如高度分枝 的）。 該催化劑可以是選自於(但非僅限於)錫催化劑，諸如乙 基己酸亞錫（II)、油酸亞錫、氯化亞錫、二月桂酸二丁錫 (DBTDL)、氧化二丁錫、二_2_乙基己酸二丁錫；四級胺催 化劑s諸如三亞乙基二胺、四甲基丁烷二胺(TMBDA)，二 甲基乙醇胺、1，8-二氮雜二環[5，4，〇]十一-7-烯、1，4- 17 200533385 重氮[2，2，2]二環-辛烷(DABC〇)、羥基鳥嘌呤、四甲基胍 、N-乙基嗎啉、核黃素；鈦催化劑諸如鈦乙醇胺、Tyzor_ 鈦酸酯（Tyzor 131)、TyZOr有機鈦酸酯、丁氧化鈦；鈦水性 螯合物，其在水中為安定的，諸如Tyz〇r_LA(水性乳酸鈦螯 5合物）、Tyzor 131(水性鈦螯合物）、Tyzor 217(水性乳酸錯） Tyzor 218(水性甘醇酸錯）；及其他催化劑，諸如填酸妈 、卵清蛋白、醋酸鈉及三丁基膦。 為了啟動自由基固化，而依所選擇之起始方法來選擇 存在組成物中之起始劑。 10 起始劑可以是熱、光分解或是以一氧化還原反應為基 礎的組份系統，且以一外部來源為較佳。例如，適合者為 以棒fe&b、氧化鱗為基礎的起始劑，諸如2，4，6-二甲基 苯甲醯基)二苯基氧化膦；及同樣適合之氧化還原反應起始 劑，諸如過硫酸銨及焦亞硫酸鈉。對體内的應用而言，以 15光分解起始劑或氧化還原反應為基礎的系統為較佳。更佳 的是一用電磁輻射UV或可見光區之波長將聚合性組成物 固化的系統。兩者之中，以可見光之起始作用更為適用於 生物醫學的應用。在本發明一具體實施例中，可用一具有 一最大波長為450土 30nm之可見光源。 20 光起始劑的例子包括但不僅限於2，2-二甲氧基-2-苯基 乙醯苯（Irgacure 651)、苯羥烷基酮（1-苯羥環己基酮 (Irgacure 184)、2-甲基-1-(4-(曱硫）苯基-2-(4-嗎啉基)小丙酮 (Irgacure 907)，2-羥小[4-(羥乙氧基）苯基]_2_曱基_1·丙酮 (Darocure 2959) - Darocure 4265 - Darocure ΤΡΟ > Darocure 18 200533385 1173、Irgacure 500、784、907、2959、819、2020、1000 、369、651、1300、819/819W、Irgacure 2005及Irgacure 2010W 及Irgacure、聚矽烷、EsacureeKP150(羥烷基苯基酮）、樟腦 醌、Rosebengal、乙基-4-N，N-二甲基胺基苯曱酸酯 5 (4EDMAB)/三乙醇胺、α烷氧基去氧二苯乙醇酮、α，α-二 烷基乙醯苯(DEAP)、（1-羥-環己基苯基酮）、二苯甲醯基二 硫化物、S-苯基硫代苯曱酸酯、氧化醯基膦、二苯曱醯基 甲烷、0-醯基肟基酮、笨氮二苯基颯、二苯酮、芴酮 、咕吨酮、噻吨酮、偶苯醯、縮酮(2，2-二甲氧基_2_苯基 10乙醯苯DMP)、α-酮基香豆素、蔥醌及對苯二醯苯酮。 2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚可包括於該組成物中作為 自由基抑制劑並有助於該預聚合物組成物在儲存時預先 形成第二階段之聚合作用。 分散劑（如水)可用於該組成物中並有助於產生或修改 15所欲之固化過程所得之固化聚合物的物理性質。例如，使 用晶圓作為含有剩餘異氰酸酷基群之組成物中之分散劑時 ，可在固化時產生二氧化碳，且同時該固化之其他機制使 該材料交聯為一硬質材料。該二階段模式固化使該聚合物 中產生空隙及/或管道以製造_多孔性聚合物。帶有水或營 2〇養基貝之„玄夕孔性聚合性材枓可用於體内生物醫學的應用 。如果不想要有多孔性，可 J另擇不產生二氧化碳之分散劑 來添Au。 -(N，Ν’-四乙基）乙二胺、曱 乙基-4-,一曱基胺基笨曱酸 敏化劑可包括但不限於雙 基丙烯酸N，N-二甲胺基乙醋 19 200533385 酉旨、異丙基嘴吨酮(Q劇贿eITX)、乙基_ρ·二胺基苯甲酸 醋、三乙醇胺、四級胺(N，N_二乙基胺基甲基丙稀酸醋） ’及 Michler’s 酮。 該組成物中之各組份的變化可用以支配該最終固化聚 5合物組成物之化學及物理性質。舉例而言，降低丙稀酸酿 基群的百分比有助於將最終材料修改為軟性，增加百分比 财相反效果。此可藉由在該鮮合物之製備過程中過 齡 4添加併人有丙烯酸s|基群之化合物來達成。因此，該材 料之所欲機械性質可依所欲之應用而修改。增加分散劑的 1可改變馳成物的純，該純具有可將該組成物構形 成所欲之應用的作用。 難的組成物是那频⑺：_動旨官祕之比例係 在1.0-3.0.0.5-3.0之範圍内者。 丨 贿始騎度的變化可控_聚合物可固化成一軟性 或-硬質材料之時間表且同時對固化機制具有作用。例如 • ’於二階段模式異氰酸根/水固化及自由基交聯系統中，在 藉由二氧化碳釋出以產生多孔性時，快速固化(具有高濃度 起始劑）限制該聚合物組成物之膨服。 2〇 本毛月、成物可以經工程改造而在水性或有機環境中 口化且’、有可’主射的黏性或可在試管内或體内形成固體以 適於所欲之應用。 在揭不的具體實施例中，該基本分子為單體性或寡 ΛΚ II且可在藉由自由基之聚合作用併入預聚合物時固化。 “可/、有或夕個異氰酸酯反應官能基群，諸如（但不受限 20 200533385 於)胺基、祕及额基及適合的活化雙鍵基群。更佳的是 ，使用-單體性基本分子，其具有—或多個自由基可聚合 的丙浠酸酉旨官能基群及-對異氰酸醋具有反應性之經基基 群，如使用甘油二曱基丙烯酸g旨。 5 纟另—揭示之具體實施例中，該基本分子是單體性或 募聚性且含有丙稀❹旨及異氰酸s|官能基。例如，該基本 分子甲基丙烯酸異氰酸基乙酿(聰)係與一具有經基或胺 基官能基群之鍵結分子反應，以產生一可在第二階段固化 之預聚合物組成物。在-較佳具體實施例中，該組成物以 10包含一種基本分子及一有機分子為較佳；該基本分子係一 聚胺基甲_/尿素結構，以該結構為具有二或多個官能基 群之核心分子的反應產物為更佳，呈線性或多鍵結，例如（ 但不受限於）可分解的聚酯；該有機分子含有異氰酸酯基群 ，以二異氰酸酯為更佳。然後使該鍵結分子與該基本分子 15反應以使所得到之預聚合物含有終端異氰酸酯終基群以及 自由基可聚合的烯煙基群(如丙烯酸酯），以以將工程改造所 欲材料的化學及物理性質。 用於製備生物可相容及生物分解性固化終產物之較佳 預聚合物組成物以分解性聚酯為主，諸如聚己内酯二醇、 20 聚己内酯三醇、聚（乳酸）二醇、聚（乳酸)三醇、聚（乙醇酸） —醇、聚（乙醇酸)三醉及共聚物一醇及二醇乳酸及乙酵酸。 這類結構的多元醇可以購得，有線型、分枝成星形之變化 ，且其等對特定應用之適用性視所欲之應用的需求而定。 其他多元醇可依照文線所報告之方法來製造。
200533385 對於生物可相容性及生物安定性組成物，以用作為鍵 結分子之較佳寡聚物係藉由使聚醚多元醇、聚矽氧烷多元 ~ 醇、烴基多元醇或其等之混合物與二異氰酸酯（如4，4-二異 氰酸二苯甲烷(MDI))反應而之。聚醚多元醇之例子包括聚( 5四甲撐氧）、聚（己曱撐氧）、聚（辛甲撐氧)及聚（壬甲撐氧) 。以矽氧烧為主之巨型二醇，如α，ω·雙(6-羥-環氧丙基)_ 聚二甲基石夕氧烧（可購自Shin-Etsu，Japan)為特佳之生物可 相容及生物安定性材料。 Φ 較佳的聚合物組成物是以一或多個下列者之組合為主 10 者：聚己内酯二醇(400-2000)、聚己内酯三醇、聚（乳酸)二 醇、聚四乙鱗醇、甘油與一或多個乙基2，6-二異氰酸g旨己 酸(離胺酸二異氰酸乙酯），4，4-甲撐雙苯基異氰酸根）、甲 一 基2 ’ 6_二異氰酸酯己酸（甲基離胺酸二異氰酸酯）、己烷二 異氰酸酯、丁烷二異氰酸酯。用一或多個丙稀酸氰酸基甲 15醋、聚乙二醇丙烯酸酯、甘油二甲基丙烯酸酯或甲基丙烯 酸異氰酸®旨乙基S旨加入烴烯官能基。 • 特別適合之鍵結分子可以藉由使二-或更高級之羥基 或胺基官能性寡聚物（以聚酯、聚碳酸酯、聚醚、聚矽氧烷 #荨為主）與一二異氰酸酯或聚異氰酸根反應而製備。就生 20物刀解性聚合物組成物而言，以聚酯多元醇（以α-經酸為主） 為較佳的，其中就生物安定性而言，以聚合物組成物聚矽 氧烧、聚碳酸酯及以聚醚為主之多元醇為較佳。 特別較佳之基本分子可選自於（但不受限於）下列之基 群： 22 200533385
羥基丙基甲基丙烯酸酯 亞乙基二酵乙烯醱 OCN j 異氫酸基乙基甲基丙烯酸磨
V OCM，0 異氰酸基乙基丙烯酸醋 OCfv 關酸基乙基烯丙基酯 /== OCN- Η / Υ :醇乙烯醚 繽水甘油基甲基丙烯酸醋 縮水甘油基丙烯酸醋 〇 膜丁烯二酸酐 0 ΟΗ 5-羥基-2(5Η)-〇^晡
9H (CH3)3Si-CH
~\ (CH3)3Si—NhT X ΤΗ、/ O、si/NH1久 (U羥基烯丙基）三甲基矽烷烯丙基胺基三甲基矽烷 1.3Λ7-四乙烯基丄3T5,7-四甲基環.四铲氮烷
r^〇 三丙烯酸季戊四醇酯 23 200533385 以下例示出其他較佳的具體實施例。下列討論僅係藉 由例子來做說明且不應被認為將本發明侷限於所述之結構 、官能基群或組份結合及固化定型的方式。 在一較佳具體實施例中，該鍵結分子係以離胺酸二異 5 氰酸乙酯及聚（己内酯二醇)形成。
乙基測酿二異氧(ELDI)
該聚合物組成物如以下所說明般在一第一階段固化：
在此例子中該基本分子係可購得之甘油曱基丙烯酸酯 ，該甘油二甲基丙烯酸酯用於覆蓋該鍵結分子終端。該鍵 結物易於藉由將適當比例之分子量約400的聚己内酯二醇 24 10 200533385 與離胺酸二異氰酸乙酯混合而製備，可藉由選定該比例以 決定所欲終產物之性質。該終產物之親水性可視所欲之應 用藉由變化丙烯酸酯及多元醇之比例來調整。在此例子中 ，催化劑並非必要，但是，癸酸亞錫的存在增加異氰酸根 5 與該羥基基群間的反應速率。該組成物是可流動的、可透 過一 18號針注射的及可在適合的自由基起始劑的存在下 用單色可見光固化的。 另一較佳具體實施例係以一基本分子為主，該基本分 # 子係以甘油二曱基丙烯酸酯及離胺酸二異氰酸乙酯製成且 10 該鍵結物係一多元醇。
25 200533385 在此例子中，任何具有一適合之分子量在200至約2000 之範圍内之任何結構、線性或分枝的多元醇或一胺基官能 性分子，皆可用作為該組成物中之鍵結物。 在該上述例子中，鍵結物：基本分子大致係以一 4 : 1 5 之莫耳比存在。在該上述較佳的具體實施例中，水可以是 一分散劑。以不超過40重量％之水混合以達到一穩定的乳 化狀混合物為較佳。在此例子中，其餘的異氰酸酯基群與 水反應以產生二氧化碳及發揮如一膨脹劑之作用而產生多 孔性。結果產生之胺基基群加強該固化聚合物表面之親水 10 性。亦可將一界面活性劑加入該組成物中以控制孔洞尺寸 及分佈。可藉由包括有自由基可聚合的單體作為該組成物 之另一組份，來進一步增加親水性，該自由基可聚合的單 體可作用如相容劑，以改變親水性/疏水性比例，藉此將該 聚合物組成物調整為使用環境。 15 其他的另一較佳具體實施例係以一基本分子為主，該 基本分子係以季戊四醇三丙烯酸酯及離胺酸二異氰酸乙酯 與一多元醇之鍵結物製成。 20 26 200533385
OCN" 乙基離胺酸二異氰酸酯（EU)” 乂。 1
+ 任何多元醇 鍵結分子 O CO2C2H5 〇an^anco Η 卜鹼性分子
讓觀的多 在此例子中，任何多元醇或一胺基官能性分子具有一 範圍在200至約2000之適合分子量及任何線性或分枝的結 5 構以用作為該組成物之鍵結物。 在一其他較佳具體實施例中，二階段固化聚合物組成 物亦可用己内酯三醇作為鍵結物與以離胺酸二異氰酸甲酯 及甲基丙烯酸異氰酸基乙酯為主之寡聚物來製備： 27 200533385
以上例示之組成物可藉由習知的光分解或輕射發動之 起始劑及符合任何輻射頻率之單色光而固化。任何起始劑 5 化合物或可形成起始劑自由基以發揮自由基聚合作用之化 合物是適合的。對於生物醫學的應用而言，以可見光為較 佳。就上述例子而言，可用樟腦醌與四級胺一起(例如二甲 胺乙基丙烯酸酯）及聚集在450nm之可見光達成固化。視該 起始劑的量，在非常短的時間期間内達到完整固化。用〇1% 10之起始劑，一20_6〇秒之1000mW/Cm2的藍光照射足以完成 固化。 可變化該基本與鍵結分子之比例以改變該固化材料之 性質。例如，用一多量之被視為軟性的鍵結物(諸如聚（己内 醋二醇))與一較低之交聯性使該最終材料成為軟性具有高 15度延長性。可另擇地增加交聯性以製備延長性較低之硬質 材料。 、 吾人欲以下列實施例說明本發明之範圍及再現性及比 28 200533385 較。無論以何種方式，皆不欲用該等實施例限制本發g月揭 示之範圍。 , 貫施方式 下列實施例例示出適於第二及進一步的固化階段之預 5 聚合物組成物。實施例1-5例示出用於本發明組成物之鍵会士 分子的製備。 實施例1 材料：使用前，將具有平均分子量為之400之聚己内西旨 馨 二醇(PCLD 400)(Era Polymers或 Aldrich)在 90。。真空狀離下 10 (40mm Hg)預先乾燥歷時至少2小時以消除任何剩餘水。使 用收自供應商之乙基2，6-二異氰酸基己酸酯（ELDIXKyQwa 、 Hakko Kogyo Co. Ltd ) 〇 • 程序·將預先乾燥的PCL400(6.0g，15 mmoL)放入一圓 底錐形瓶中秤重，該圓底錐形瓶備有一磁性攪拌器、一氮 15氣入σ及一乾燥管。將ELDI(8.48g，37.5mmoL)加入該錐形 瓶同時攪拌，並在氮氣環境下加熱至70X：歷時兩小時。移 • 出加熱槽後於室溫下將混合物擾拌一整夜。去除所得產物 中之氣並貯存於一充滿氮氣的冷凍庫中。可用2_乙基己酸 亞錫(0.1%之總質量）作為催化劑以加速反應。 20 實施例2 材料：使用前，在90°C真空狀態下(40mm Hg)將具有平 均分子量為1 〇〇〇之聚己内酯二醇(PCLD丨000)(Era p〇iymers 或Aldrich)預先乾燥歷時至少2小時以除去任何剩餘水。使 用收自供應商之乙基2，6-二異氰基己酸酯（ELDI)(Kyowa 29 200533385
Hakko Kogyo Co. Ltd )。 程序：將如上所述般預先乾燥的pcu〇〇〇(15 〇〇g，i5 mm〇L)放入-圓底錐形甑中秤重，該圓底錐形甑備有一磁 性攪拌器、一氮氣入口及一乾燥管。將乙基2, 6_二異氰酸 5基己酸酯（8·48§，37·50 mmoL)快速加入二醇中，同時在4〇 C快速麟並加熱至7G°C歷時兩小時。移&加熱槽後於室 1氮氣氣氛下將混合物授拌一整夜。該混合物於二醇與二 異氰酸酯反應時增稠。去除所得產物中之氣並貯存於一充 滿氮氣的冷凍庫中。可用2-乙基己酸亞錫(〇1%之總質量） 10 作為催化劑以加速反應。 實施例3 材料：使用前，將具有平均分子量為為2〇〇〇之聚己内 酯二醇(PCLD2000)(Era P〇lymei^ Aldrich)在 90°C 真空狀 態下(40mm Hg)預先乾燥歷時至少2小時以消除任何剩餘水 15 。使用收自供應商之2，6-二異氰酸基己酸乙酯 (ELDI)(Kyowa Hakko Kogyo Co· Ltd ) 〇 程序：將如上所述般預先乾燥的PCL2〇〇〇(7 5〇g， 3.75mmoL)放入一圓底錐形觀中秤重，該圓底錐形瓶備有一 磁性攪拌器、一氮氣入口及一乾燥管。將2，6-二異氰酸基 20己酸乙酯（2.Ug，9.38mmoL)快速加入二醇中，同時在4〇。〇 快速攪拌並加熱至70°C歷時兩小時。移出加熱槽後於室溫 氮氣氣氛下將混合物攪拌一整夜。該混合物於二醇與二異 氰酸酯反應時增稠。去除所得產物中之氣並貯存於一充滿 氮氣的冷；東庫中。在周圍溫度下，該混合物係一固體，但 30 200533385 是於70°C溶融。 實施例4 材料：使用前’將具有平均分子量為417之聚（乳酸)二 醇(PLA400)在90°C真空狀態下(4〇mm Hg)預先乾燥歷時至 5少2小時以除去任何剩餘水。使用收自供應商之2，6-二異 氰酸基己酸乙 S旨(ELDI)(Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd )。 程序：將如上所述般預先乾燥的PLA400(3.12g，7.5 mmoL)放入一圓底錐形瓶中秤重，該圓底錐形瓶備有一磁 性稅拌态、一氮氣入口及一乾燥管。2，6-二異氰酸基己酸 10乙酯（4.24g，18.75 mmoL)快速加入二醇中，同時在40°C快 速攪拌並加熱至70°C歷時兩小時。移出加熱槽後於室溫氮 氣氣氛下將混合物攪拌一整夜。該混合物於二醇與二異氰 酸醋反應時增稠。去除所得產物中之氣並貯存於一充滿氮 氣的冷凍庫中。可用二丁基癸酸錫（0.1%之總質量）作為催 15 化劑以加速反應。 實施例5 材料：使用前，在90°C真空狀態下(40mm Hg)將具有平 均分子量為1000之聚四亞甲基醚乙二醇 (PTMEG1000)(Aldrich)預先乾燥歷時至少2小時以除去任 20 何剩餘水。使用收自供應商之4，4，-二異氰酸二苯甲烷 (MDI)(Aldrich) 〇 程序：將如上所述般預先乾燥的PTMEG1000(10.35g， 10.30 mmoL)放入一圓底錐形瓶中秤重，該圓底錐形瓶備有 一磁性攪拌器、一氮氣入口及一乾燥管。將MDI(6.52g，26 31 200533385 mmoL)快速加人二醇中，同時在航快速攪拌並加熱至如 C歷日寸兩個小時。移出加熱槽後於室溫氮氣氣氛下將混合 物攪拌整夜。該混合物於二醇與二異氰酸酯反應時增稠 去除所知產物中之氣並貯存於一充滿氮氣的冷；東庫中。此 5耘序係擷取自技術期刊，，DuPont Terathane，，，可購自網路。 貫施例6-9例是用於本發明基本分子之預聚合物的製 備方式。 & 實施例6 莫耳比；NCO :丙烯酸酯（2 : 1) 10 材料··在80°C真空狀態（0.1 ton〇下將聚己内酯三醇 (MW 300，Aldrich)乾燥一整夜。使用收自供應商之己酸2 ’ 6-二曱基異氰酸酯（MLm，Ky〇wa Yuka c〇，Ltd，japan) 及甲基丙烯酸異氰酸基乙酯及2，6-二_叔_丁基_4_甲基苯酚 。使用前’徹底清潔所有使用之玻璃器孤並在1〇5〇c烘箱中 乾燥一整夜。 程序；使用前，將聚己内酯三醇(4.〇g)放入一圓底錐形 瓶中秤重，該圓底錐形瓶備有一磁性攪拌器、一氮氣入口 及一乾燥管。然後在氮氣環境下陸續加入己酸2，6_二甲基 異氰酸醋（MLDI)(5.65g)、甲基丙烯酸異氰酸基乙酯 20 (IEM)(2.06 g)、2，6-二-叔-丁基_4_ 甲基笨酚(0.002g，〇· 1 wt% 之IEM)。並在黑暗之氮氣環境下將該反應混合物攪拌並加 熱至70°C歷時兩小時。在5〇。(：真空狀態下(〇.1 torr)將均質的 聚合物混合物中之氣體去除，然後在氮氣氣氛中移至一小 瓶中並貯存在冷藏室。以凝膠滲透色層分析法(GPC)測定出 32 200533385 該預聚合物之分子量及黏性，顯示出數量平均分子量及多 分散性各為2116及1·21。 以水相關液體色層分析法(Water Associates Liquid Chromatograph System)(WAaters 717)實施GPC，該系統備有 5 一差示折光計及四μ-Styragel柱（l〇5、l〇4、i〇3及loo人）。流 動相為四氫咬喃（THF)，流速為lmL/min。以50°C溫熱該溶 液歷時lh以使預聚合物溶解於THF並通過0.45微米之過濾 器過濾然後分析。用狹幅分散之聚苯乙烯標準校準系統及 以聚苯乙浠之當量報告分子量。用Bohlin Rheometer(CSRl 0) 10 在測量23°C之黏性。 實施例7 莫耳比；NCO :丙烯酸酯（2.5 : 0.5) 材料：在80°C真空狀態下（0.1 torr)將聚己内酯三醇 (MW 300 ’ Aldrich)乾燥一整夜。使用收到的己酸2，6-二曱 15 基異氰酸酯（MLDI，Kyowa Yuka Co丄td，Japan)及曱基丙浠 酸異氰酸基乙基酯及2，6-二-叔-丁基-4-曱基苯酚。使用前 ，徹底清潔所有使用之玻璃器孤並在l〇5°C烘箱中乾燥一整 夜。 程序：將聚己内酯三醇(4.0g)放入一乾燥三口錐形瓶中 20秤重並預先乾燥，該三口錐形瓶備有一磁性攪拌器、氮氣 入口及乾燥管。 在氮氣環境下陸續將己酸2，6-二甲基異氰酸酯 (MLDI)(7.07g)、甲基丙烯酸異氰酸基乙酯（iEM)(1.03g)、2 ，6-二-叔-丁基冰曱基苯酚(〇.〇〇lg，〇.1加〇/0之正州加入該 33 200533385 錐形瓶中。在氮氣氣氛且黑暗的環境中將該反應混合物混 合及加熱至70°C歷時2h。在50°C真空狀態下（0· 1 toir)將該均 質聚合物混合物中的氣體去除，然後在氮氣氣氛中移入一 、 小瓶中並貯存在冷藏室。 5 實施例8 用起始劑2-羥-1-[4-(羥乙氧基）苯基]-2-甲基-1-丙酮 (Irgacure 2959)共價結合於一基本預聚合物之預聚合物的 製備。 • 莫耳比：NCO :丙烯酸酯：（1.8 : 1.0)
10 材料：在80°C真空狀態（O.ltorr)下將聚己内酯三醇(MW 300，Aldrich)乾燥一整夜。使用收自供應商之己酸2，6-二 - 甲基異氰酸酯（MLDI，Kyowa Yuka Co·，Ltd，Japan)及甲基 。 丙烯酸異氰酸基乙酯及2,6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚(Aldrich) 及Irgacure 2959(Ciba)。使用前，徹底清潔所有使用之玻璃 15 器皿並在105C洪箱中乾燥一整夜。 程序：秤取預先乾燥之聚己内酯三醇(5 〇g)置於一乾燥 • 三口錐形瓶中，該三口錐形瓶備有一磁性攪拌器、氮氣入 口及乾燥管。然後將己酸2,6-二甲基異氰酸酯(MLDI)(6.36g) 、甲基丙烯酸異氰酸基乙g旨(IEM)(2.56g)、2，卜二叔—丁基 20 -4,曱基苯酚(0.002g，0.1 wt%之IEM)及Irgacure 2959(0.786g) 在氮氣環境下陸續加入該錐形瓶。並在黑暗之氮氣環境下 將該反應混合物攪拌並加熱至7〇艺歷時2〜2.5時。在50°C真 空狀悲下(〇·1 torr)將該均質聚合物混合物之氣體去除，然後 在氮氣氣氛中移至一小瓶中及貯存在冷藏室。 34 200533385 實施例9 製備以甘油為主之預聚合物1^(：〇 ••丙烯酸酯（丨：3) 材料··在8(TC真空狀態（〇· i torr)下將甘油(Aldrich)乾燥一 整仪。使用收自供應商之己酸2，6-二甲基異氰酸酯(MLDI 5 ’ Ky〇wa Yuka Co· ’ Ltd ’ Japan)及甲基丙烯酸異氰酸基乙 酯及2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚。使用前，徹底清潔所有 使用之玻璃器孤並在l〇5°c烘箱中乾燥一整夜。 程序：秤取甘油（2.5〇g)置於一乾燥三口錐形瓶，該三 口錐形瓶備有一磁性攪拌器、氮氣入口及乾燥管。然後在 10氮氣環境下陸續將曱基丙烯酸異氰酸基乙酯（EEM)(12.6g) 、2，6_二叔-丁基-4-甲基苯酚(〇.〇〇i2g，〇·ι wi〇/〇之iem)加 入該錐形瓶。並在黑暗之氮氣環境下將該反應混合物攪拌 並加熱至70°C歷時22h。在70°C真空狀態下(0.1 toir)將該均 質聚合物混合物之氣體去除，然後在氮氣氣氛中移至一小 15瓶中及貯存在冷藏室。該預聚合物之數量平均分子量及多 分散性各為607及1.02，此係以GPC分析為主。 除了實施例15以外，實施例10至17例示出用可見或uv 光使預聚合物光固化。下列是有關所用程序之簡要說明。 就可見光固化而言，所用的光源係由31V[企業供應。所 20用的模式是ESPE Elipar Freelight 2，其發出範圍在 430-480nm且強度為1000 mW/cm2的光。該實驗在鐵氟龍壁 進行，從一側開始固化。 程序：將去除氣體之預聚合物放置一玻璃樣本小瓶中 秤重。添加樟腦醌(0.1%)及甲基丙烯酸N，N二曱基胺基乙 35 200533385 基酯(DMAEMA)(0.2%)(或任何其他敏化劑），與預聚合物。 加入不超過40%之質量的水(有或無明膠珠)(依所欲者），π 合成一雙狀的濃稠物並將該混合物裳入—注射筒。具有# 腦醌之組成物須保持在一黑暗環境中，因為自然光會發^ 該固化過程。將該聚合物倒入一圓筒型的鐵氟龍空腔中， 並及用藍光照歷時1-2分鐘，此時發生固化。立即從該模具 將該固體嗔移出，因為1_2分鐘之固化將會使其成為一硬質 固體
實施例10 10 秤取去除氣體之聚己内酯三醇的預聚合物（l.〇〇g)與實 細*例1製備之MLDI置於鐵氟龍塊製成的一空腔中 (20x20x10 mm)。將去除氣體後及乾燥後的聚己内酯三醇 (MW 300，0.1819g)、樟腦醌(〇·ι wty〇，〇 〇〇18g)及甲基丙 烯酸N，N二甲胺基乙酯（DMAEMA)(〇.〇03g)混合在一起並 15加入該預聚合物中。在黑暗中攪拌該混合物歷時數分鐘然 後加入明膠珠（10-50重量％)，然後再攪拌歷時5min。該混 合物為一黏性及可注射液體，將其裝入一2·5 ml注射筒並 在多空腔鐵氟龍模具之各圓筒形空腔中（6 mm D χ 12 mm L)各放入〇.29g ’密封並用藍光固化歷時sec(43〇_46〇 nm) 20以生成多孔性圓筒形聚合物測試樣本。 下列實施例中例示UV(光）固化。 實施例11 經標§己之UV起始劑（Irgacure 2959) 秤取除去氣體後的PCLT預聚合物(〇.35g)與實施例8中 36 200533385 製備之IEM及MLDI置於一聚丙烯模具。將甲基丙烯酸n，n 二甲胺基乙酯（DMAEMA)(0.015g)及明膠珠(〇.lg)加入預聚 合物。將該混合物充分混合歷時數分鐘，然後用UV光(365 nm，1 MW/cm288cm，Spectraline)固化以生成一多孔性聚 5 合物測試樣本。 實施例12 將甘油二曱基丙稀酸醋（91mg，0.40mmoL)與實施例5 中製備之組成物（10〇111§，0.1〇111111〇1^)及1111§的2-乙基己酸亞 錫混合在一玻璃小瓶中。使該混合物留在黑暗之氮氣環境 10 下歷時4小時並加入CIBA UV起始劑Darocure(5 mg)。將該 混合物置於一UV燈(365nm，1 MW/cm2@8cm，Spectraline) 下歷時1小時，此時該混合物硬化成一對玻璃具有良好黏著 性之固體。一個沒有自由基起始劑之對照組實驗保持非交 聯狀態。 15 實施例13 將甘油二甲基丙稀酸g旨（45.60 mg，0.20 mmoL)與實施 例中之組成物（17〇11^，〇.2〇111111〇1^)及0.511^之(：16人1；¥起 始劑Darocure混合在一玻璃小瓶中。將該混合物留於黑暗之 氮氣環境下歷時4小時並暴露於UV光（365nm， 20 lMW/cm2@8cm，Spectraline)下歷時1小時，此時該混合物 固化成一種對玻璃具有良好黏著性之硬質固體。一個沒有 自由基起始劑之對照組實驗保持非交聯狀態。 下列實施例例示使用水製造一多孔性材料。 實施例中14 37 200533385 將甘油二甲基丙稀酸I旨（45.60 mg，0.20 mmoL)與一實 施例1中的預聚合物（170 mg，0.20 mmoL)及0.5mg之CIBA UV起始劑Darocure混合在一玻璃小瓶中。將混合物留在黑 暗之氮氣環境下歷時4小時並加入i〇〇mg的水。將該混合物 5 混合成一霜狀組成物並暴露於UV光（365 nm，1 MW/cm2@8cm，Spectraline)歷時1小時，此時該混合物固 化成一硬質多孔性固體。一個沒有自由基起始劑之對照組 實驗保持非交聯狀態。 下列實施例中例示一氧化還原反應起始劑在該第二階 10 段固化步驟之用途。 實施例中15 秤取實施例9中製備之去除氣體後之預聚合物（〇 〇2g) 置於一鐵氟龍塊製成之空腔(2〇X2〇xi〇 mm)中。將一過硫酸 銨(0.04g/ml)(20微升）與焦亞硫酸鈉(〇 〇4g/ml)(2〇微升）及n 15 ，N，N，N四甲基乙二胺(敏化劑）0.1 wt%之溶液加入該預 聚合物。將該混合物攪拌歷時數分鐘並在多空腔鐵氟龍模 具之覆盍有玻璃板的各圓筒形空腔中（6 mm D x 12 mm l) 各放入0.29g然後在37°C下固化以生成多孔性圓筒型聚合 物測試樣本。 20 實施例16 秤取去除氣體之聚己内酯三醇的預聚合物（1〇〇 g)與 實施例1製備之MLDI置於鐵氟龍塊製成的一空腔中 (20x20x10mm)。將去除氣體後及乾燥後的聚己内酯三醇 (MW 300 ’ 0.1819g)、起始劑樟腦親(〇」wt%，〇 〇〇18g)及 38 200533385 甲基丙烯酸N，N二甲胺基乙酯（DMAEMA)(0.003g)混合在 一起及並加入該預聚合物中。在黑暗中攪拌該混合物歷時 … 數分鐘然後加入明膠珠（10-50重量％)，然後再攪拌歷時 , 5min。該混合物為一黏性及可注射液體，將其裝入一2.5 ml 5 注射筒並在多空腔鐵氟龍模具之各圓筒形空腔中（6mm Dx 12mm L)各放入0.29g，密封並用藍光固化歷時 10sec(430-460nm)以生成多孔性圓筒形聚合物測試樣本。 亦用UV光（365nm)與UV起始劑Irgacure2959固化以上 ^ 製備之預聚合物以生成一多孔性聚合物試驗樣本。 10 實施例17 在一圓底錐形瓶中，將ELDI(40.14g)加入四鍵結聚 ：, (D/L-乳酸)(39.47g，Μη 889)。加入2-乙基己酸亞錫（4〇mg . ，0.05%)並將該混合物攪拌歷時12小時。將部份之該上述 反應混合物(24.96g)置於一圓底錐形瓶，加入季戊四醇三丙 15烯酸自旨（16.6g)及MEHQ(32.5mg)。使用前將該混合物（預聚 合物)攪拌歷時12小時。 • 無填充物：科取該預聚合物(6.040g)置於小燒杯並混合 成一霜狀濃稠物，然後加入CQ(20mg)及DMAEMA(40mg) 。在中度真空狀態下C7〇mmHg)去除該混合物之氣體歷時一 20 段時間，以移出任何氣泡並將樣本置於具有6mm X 12mm之 孔的鐵氟龍製板。在該鐵氟龍塊兩側各放一塊玻璃板夾住 並將該聚合物樣本放在該等孔中用藍光照射歷時2-3分鐘 。當照射完成時，將樣本留在模具中歷時24小時。從該模 具將該樣本移出用藍光進一步固化以確保完全固化。所得 39 200533385 結構之機械性質係描述於表3。 TCP-20 ··秤取該預_聚合物（5 478g)及仏三磷酸約 (TCP)(l.G96g)置於小燒杯並混合成—霜狀濃稠物，然後加 入CQ(19.7mg)及DMAEMA(4〇mg)。在中度真空狀態下 5 (7〇mmHg)去除該混合物之氣體歷時一段時間，以移出任何 氣泡，並將樣本置於具有6mm X i2mm之孔的鐵氟龍製板。 在該鐵氟龍塊兩側各放一塊玻璃板夹住，並將該聚合物樣 本放在該等孔中用藍光照射歷時2_3分鐘。當照射完成時，將 樣本留在模具中歷時24小時。從該模具將該樣本移出用藍光 1〇進一步固化以確保完全固化。將該樣本調整為周圍溫度歷時 10天’然後測試機械性質，其細節部分係提供於表3。 HA 20·秤取該違預-聚合物（5/73ig)及經磷灰石（1 i^gg) 置於小燒杯並混合成一霜狀濃稠物，然後加入CQ(2〇mg)& DMAEMA(40mg)。在中度真空狀態下(7〇mmHg)去除該混合 15物之氣體歷時一段時間，以移出任何氣泡並將樣本置於具 有6mmx 12mm之孔的鐵氟龍製板。在該鐵氟龍塊兩側各放 一塊玻璃板夾住，並將該聚合物樣本放在該等孔中用藍光 照射歷時2-3分鐘。當照射完成時，將樣本留在模具中歷時 24小時。從該模具將該樣本移出用藍光進一步固化以確保 20 完全固化。所得結構之機械性質係描述於表3。 實施例18 於一圓底錐形瓶，將ELDI(20.85g)加入四鐽結聚(D/L_ 乳酸)(20.85g ’ Μη 889)。將該混合物擾拌歷時12小時。將 部份之該上述反應混合物（l〇.76g)置於一圓底錐形瓶，加入 40 200533385 甘油二丙烯酸酯（5.47g)及BHT(38mg)。使用前，將該混合 物攪拌歷時12小時。 無填充物：秤取該預-聚合物(4.40g)置於小燒杯並混合 成一霜狀濃稠物，然後加入CQ(4.4mg)及DMAEMA(20mg) 5 。在中度真空狀態下(7〇mmHg)去除該混合物之氣體歷時一 段時間’以移出任何氣泡並將樣本置於具有6mm X 12mm之 孔的鐵氟龍製板。在該鐵氟龍塊兩側各放一塊玻璃板夾住 並將該聚合物樣本放在該等孔中用藍光照射歷時2_3分鐘 。當照射完成時，將樣本留在模具中歷時24小時。從該模 10具將該樣本移出用藍光進一步固化以確保完全固化。所得 樣本之機械性質係描述於表3。 HA-10 ·秤取該預-聚合物(4.卿)及羥磷灰石（〇 44g)置 於小燒杯及混合成一霜狀濃稠物，然後加入CQ(5mg)及 DMAEMA( 1 〇mg)。在中度真空狀態下(7〇mmHg)去除該混合 15物之氣體歷時一段時間，以移出任何氣泡並將樣本置於具 有6mmx 12mm之孔的鐵氟龍製板。在該鐵氟龍塊兩側各放 一塊玻璃板夾住，並將該聚合物樣本放在該等孔中用藍光 照射歷時2-3分鐘。當照射完成時，將樣本留在模具中歷時 24小時。從該模具將該樣本移出用藍光進_步固化以確保 20完全固化。所得樣本之機械性質係描述於表3。 實施例19 將- ELDI(4.52g)加入四鍵結-聚(I乳酸-共-乙醇酸 )(2〇g，Mn4_)之二氣甲烧(2〇mL)之溶液中。將該混合物 攪拌歷時12小時。 200533385 加入甘油二丙烯酸酯（4.56g)在二氯甲烷（5mL)及 BHT(35mg)。使用前，將該混合物攪拌歷時12小時並在高 度真空狀態下將溶劑移除。 無填充物：秤取該預-聚合物（3.34g)置於小燒杯及混合 5成一霜狀濃稠物，然後加入CO(lOmg)及DMAEMA(lOOmg) 。在中度真空狀態下(7〇mmHg)去除該混合物之氣體歷時一 段時間’以移出任何氣泡，並將樣本置於具有6nmi X 12mm 之孔的鐵氟龍製板。在該鐵氟龍塊兩側各放一塊玻璃板夾 住’並將該聚合物樣本放在該等孔中用藍光照射歷時2_3分 10鐘。當照射完成時，將樣本留在模具中歷時24小時。從該 模具將該樣本移出用藍光進一步固化以確保完全固化。所 得結構之機械性質係描述於表3。 實施例20 15 將ELDI(4.70g)加於四鍵結-聚（D/L-乳酸-共乙醇酸，3 :l)(6.18g，Μη 1228)之二氣甲烷(2mL)溶液。將該混合物 攪拌歷時12小時。加入季戊四醇三丙烯酸酯（5 98g)及 BHT(6mg)。使用前，將該混合物攪拌歷時12小時並在高度 真空狀態下將溶劑移除。 20 TCP-20 :秤取該預-聚合物（5.〇79g)及三構酸妈 (TCP)(l.〇15g)置於小燒杯及混合成一霜狀濃稠物，然後加 入CQ(〜15mg)及DMAEMA(〜30mg)。在中度真空狀能下 (70mmHg)去除該混合物之氣體歷時一段時間，以移出任何 氣泡，並將樣本置於具有6mmx 12mm之孔的鐵貌龍製板。 在該鐵氣龍塊兩側各放^一塊玻璃板夹住’並將該聚合物樣 42 200533385 本放在該等孔中，用藍光照射歷時2_3分鐘。當照射完成 時，將樣本留在模具中歷時24小時。從該模具將該樣本移 出用藍光進-步固化以確保完全固化。將該樣本調整為周 圍溫度歷時7天’然後測試機械性質，該機械性質係描述於 5 表3。 實施例21 將ELDI(4.74g)加入一四鍵-聚（D/L_乳酸_共_乙醇酸 )(6.576g ’ Mn i228)之二氣甲烧(2mL)溶液。將該混合物攪 拌歷時12小時。加入季戊四醇三丙烯酸酯（6 2〇幻及 10 BHT(6mg)。使用前，將該混合物攪拌歷時12小時並在高度 真空狀態下將溶劑移除。 TCP-20 :秤取該預-聚合物（5.〇43g)及少三磷酸鈣 (TCP)(1.008g)置於一小燒杯及混合成一霜狀濃稠物，然後 加入CQ(〜15mg)及DMAEMA(〜30mg)。在中度真空狀態下 15 (70mmH§)去除該混合物之氣體歷時一段短暫時間，以移出 任何氣泡’並將樣本置於具有6mm X 12mm之孔的鐵氟龍製 板。在該鐵氟龍塊兩側各放一塊玻璃板夾住，並將該聚合 物樣本放在該等孔中用藍光照射歷時2-3分鐘。當照射完 成時，將樣本留在模具中歷時24小時。從該模具將該樣本 20移出用藍光進一步固化以確保完全固化。將該樣本調節成 周圍溫度歷時7天，然後測試機械性質。該機械性質係描述 於表3。
Table 3 :根據實施例17_21製備之聚合物組成物的機械 性質 43 200533385 樣本編號 極限壓縮強度 (MPa) 壓縮強度@ 產生點(MPa) 壓縮模數<GPa> 配方/註解 實施例口 無塡充物 60±1〇 32±1 0,9±0·2 PLA (900), PETA/No 塡充物 實施例17 TCP-20 65±1〇 55±10 2.1 ±0.5 PLA (900), PETA, TCP (20%) 實施例口 HA-20 61 ±9 32±5 ι·ι±αι PLA (900), PETA, HA (20%) 實施例18 無塡充物 38±1〇 33*7 1.1±0.3 PLA (900), GOA, no :塡充物 實施例18 HA-10 44±β 43±6 1_3±0·3 PLA(900), GDA, HA (10%) 實施例19 無塡充物 * 59±3 26±2 (MPa) P[LA-GA, 3：1 ](4000)f GDA 實施例勿 TCP-20 83±1〇 32±8 1·8±0·3 P(LA：GA, 3:1] (1228); PETA, TCP(20%) 實施掏21 TCP-20 76.0dt0.2 32±6 1.6±0.1 PfLArGA, 1:1] (1228)； PETAr TCP (20%)
實施例22 在本實施例中，例示出本發明聚合物組成物之生物可 5 相容性及生物可分解。 聚合物之製備：於一圓底錐形瓶中，將ELDI(12.43g) 加入線性聚（乙醇酸)(l〇.3g，Μη 411)。加入2-乙基己酸亞錫 (22mg，0.1%)及將該混合物攪拌歷時24小時。 將部份之上述反應混合物（l〇.37g)置於一燒杯，加入甘 10 油二丙烯酸酯（1.37g)、樟腦醌（23.5mg，〇.2〇/())、 DMAEMA(47mg，0·4%)、懸浮於水中之明膠珠(2.4g，2〇%) 及加入BHT(38mg)。固化前，先將該混合物充分混合。將 樣本置於具有6mm(D)xl2mm(H)之孔的鐵氟龍板，在該鐵 氟龍塊兩側各放一塊玻璃板夾住，並將該聚合物樣本放在 44 200533385 該等孔中用藍光照射歷時2-3分鐘。當照射完成時，將樣本 留在模具中歷時24小時。從該模具將該樣本移出用藍光進 一步固化以確保完全固化。 移植程序及結果·用標準方法測試預形成聚合物在母 5 鼠體内之生物相容性及生物分解性之表現。該程序如下： 將八週大母鼠（Sprague Dawley)用一ketmine/xylazine 混合 物麻醉。麻醉後，在鼠背製造一個皮下袋。將兩個6mmD x 10mm Η無菌之預形成聚合物插於該袋中，一個置於開始時 Φ 之切口的左側及另一個置於右側。放於定位後，用一9mm ίο 傷口夾封閉傷口。剛開始的6個小時，每兩個小時監測動物 一次，且前3天每12小時監測動物一次。每兩週進行一次深 -- 切之監視，其包括為該等動物秤重、眼觀手術部位及用數 • 位測徑器測量該聚合物（長度及寬度）以分析分解情況。 在設定的時間點，用Nembutal(戊巴比妥鈉鹽）使動物死 15 亡，收集血清，連同周圍的組織將聚合物一併切除。將該 聚合物以福馬林固定並將其處理以用於組織分析。在將所 ® 有主要器官移出前，先進行肉眼病變之分析。移出後，將 這些器官秤重然後切片處理以用於組織分析。 1及3個月後，所有鼠體内未顯示出任何病徵，全體之 20增重與控制組相似且對於該聚合物未發生水腫或不良反應 。在任何主要器官皆未見到肉眼病變。4個月後，該聚合物 周圍形成有一小而軟的莢膜。未注意到有任何鈣化。1及3 個月時之蘇木精及伊紅染色切片分析顯現出一個正常外觀 之皮膚。雖注意到少許的嗜中性球，但這是一些聚合物之 45 200533385 移動產生之機械剪力所造成的結果。第1、2及3圖顯示一、 三及六個月時之代表性組織微圖，分別顯示出細胞浸潤及 聚合物裂解。 實施例23 5 希望用甲基或離胺酸二異氰酸乙酯之硫化相似物本身 或加入任何其他本文中所述之異氰酸酯形成上述實施例之 聚合物組成物。可能的相似物是：
OGN， 乙基離胺酸二異氰酸酯【ELD〇 CO2C2H5 乙基2-硫代-6-二異氰酸基己酸酯
SCN
乙基離胺酸硫代二異氰酸酯 CO2C2H5
OCN^^^-^NCS 乙基6·硫代么二異氰酸基己酸酯 SCN^ 硫代二異氰酸基乙基 甲基丙烯酸酯(IEM) 二異氰酸基乙基 甲基丙烯酸酯(IEM) 10 例如，當加入離胺酸二硫二異氰酸乙酯時，希望季戊 四醇三丙烯酸酯酸形成下列基本分子之硫化變異物。當將 該基本分子加入任何鍵結多元醇時，則希望該鍵結物形成 硫胺基曱酸酯官能基。 46 200533385
• 設計的預聚合物係可生物分解成一種產物，該產物係 具有生物可再吸收性或生物可相容性之低分子量化合物， 5 其易於經身體廢物處理途徑移出。 本發明組成物在其等最佳的具體實施例中，用附接於 該預聚合物之乙烯系不飽和終端基群之自由基聚合作用， 以形成一交聯的網狀物。用可見光（藍光-440nm)及UV區域 之電磁性輻射歷時一段短暫的時間之後，多孔性及非多孔 10 性聚合物就形成了。製備而得之非交聯預聚合物為低分子 47 200533385 量液體，可經由一 18號針注射且可依需要在濕潤的情況下 交聯。可知道的是，本發明之生物可相容預聚合物、聚合 /物及固化的聚合性終產物，藉由其等二或多階段固化之優 , 點及藉由對其等之整個製備過程具有操控性之優點，而對 5 生物醫學的應用提供獨特的益處。亦可得知的是，本發明 不受限於本文所提供之特定實施例，但亦可製造落於本發 明精神範疇中而未特別例示於本發明之其他生物可相容預 聚合物、聚合物及固化後的終產物。 • 【圖式簡單說明】 10 第1圖顯示一個月時之代表性組織微圖，其顯示細胞 浸潤與聚合物崩解之情形（估計之聚合物崩解程度是在自 ' 30至約50%之範圍）。 ^ 第2圖顯示三個月時之代表性組織微圖，其顯示細胞 浸潤與聚合物分解。 15 第3圖顯示六個月時之代表性組織微圖，其顯示廣泛的 細胞浸潤與聚合物崩解。 • 【主要元件符號說明】 無 48
Claims (1)
- 20053338510 1520 十、申請專利範圍： 1. 一種用於生物醫學應用的生物可相容聚合物組成物，其 包含一基本分子、一鍵結分子及至少一起始劑化合物， 該基本分子具有至少兩個不同的官能基，且該鍵結分子 具有一個與該基本分子之至少一官能基反應之官能基 ，該基本分子之至少兩個官能基中的第一個官能基藉由 與該鍵結分子之官能基反應而可使該聚合物組成物之 一第一固化階段發生，及該基本分子之該第二及任何另 外的官能基可使該聚合物組成物發生第二及可擇之另 外的固化階段，該第一、第二及任何另外的固化階段可 視需要而同時地或各自分別地被活化。 2. 如申請專利範圍第1項之生物可相容聚合物組成物，其 具有生物分解性。 3. 如申請專利範圍第1項之生物可相容聚合物組成物，其 具有生物安定性。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之生物可相容聚合 物組成物，其中該基本分子及該鍵結分子係分別各自為 一單一有機分子。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之生物可相容聚合 物組成物，其中該基本分子及該鍵結分子係分別各自為 一由二或多個基質單體所形成之寡聚物。 6. 如申請專利範圍第5項之生物可相容聚合物組成物，其 中基本分子及鍵結分子係各自分別具有一少於2000之 分子量，以少於1000為較佳及以少於500為更佳。 49 200533385 『·如申請專利範圍第1至3中任一項之生物可相容聚合物 組成物，其中該基本分子具有式1 : ⑻ Ι,Β,ΧογΥ 厂ZR(m_n)/ n η = 1 至m m=Z之價數 其中 10 、是一或多個重複單位，N及Μ是整數，A及B是 不飽和部份，Z是Η、C、Ο、N、Si或S以及該等其餘的 變數係定義如下： ΛΛΛΛ. 原子 價数 _ η* (雜數〉 R C 4 1 h( ch3s CHa, ClCH^k C(CA)3, 〇|〇Β), 2 Η, 〇H3f C2Hs^0R OH,, 0(01¾^ C(C,Hfeb, O(OR), 3 η 〇#^或 δ§ CH, C(CH,), C(C2H,}, C(OB| 4 無 δ㈣涵》 ! Ο L—, 1 不可是 OR 2. Μ 0 — — _ \ 1 r 1 ] 4 1 κ CHS, Q,Hsi DR SiH3i SI(CH3|3) Si{CS^ Si(OH|3 | i 2 丨Hs GH>心叱或OB Sfi,, Si(Crb):>; 8ί(Ο^Η5}^ SliOR}3 j Γ 3 Η, ΟΗ^, OR SIH, SiiCH,}, SKC,H,)( Smm 4 無 Si— Η 1 1 無 ΓΉ (B^0) 8.如申請專利範圍第1至3中任一項之生物可相容聚合物 組成物，其中該基本分子具有式II : 50 15 200533385 (b)10II η = 1至m m = Z之價數 η = 1 至(m’-l) m’ = Z’之價數 其中： ΛΛΛΛ 是一或多個重複單位，Ν、Μ、Ν1及Μ1是整數 ，Α&Β是不飽和部份，Ζ是Η、C、Ο、Ν、Si或S且Ζ1是Η 、C、Ο、Ν、Si、S以及該等其餘的變數係定義如下： 原子 (2) 價数_ (m) η (赌数） R 2R{m-n) C 4 1 H, CH3i C2H5orOR CH3, C(CH3)3. C{C2H5)3, C{OR)3 2 H, CH3,C2Hs〇rOR CH8( C(CH3)2i C(CzHe)2, C(OR)2 3 H, CH3, CzHs or OR CH, C(CH3)f C(C2H5), C(OR) 4 無 C(4赌數） 0 2 H, CH3lC2H5〇rOR OH· 0(CH3h 〇(C2Hs>· R 不可是 Oft 2 無 0 Si 4 1 Ht CHg, C2H5 or OR SiH3( Si{CH3)a, Si(C2H5)3, Si(OR)3 2 HfGH3, C2Hs or OR SiH2, SKCHaJz, Si(C2Hs)2, Si(OR)2 3 H,CH3>C2H5〇rOR SiHr Si(CHa)T SiCCzHs), Si(OR) 4 無 Si (4鍵結数） Η 1 1 無 H(R=0) 原子 價数 R rR'im'-n*) (ΖΊ (m1) C 4 1 Η, OH5, CgHc^OR 0H2, C(CH3)2, C(C?H5)2, C(OR)2 2 H, CH3j CaH^OR CH, QCH3)# C(C2Hs)< C(〇RI 3 無 C{4 贿) 0 2 1 無 0 Si 4 1 Si{CH3)2. St(C2Ks)3, Si(OB)2 —2 H/CH3，C2Hfr^OR SiH, SKCHs), SKCaHs), Si(OR) 3 無 SM4 H 1 i 0 不能有i或原子 51 200533385 9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之生物可相容聚合 物組成物，其更包含由自由基抑制劑、敏化劑、促進劑 ^ 、分散劑、造孔劑、催化劑、生物性組份、生物活性分 / 子、羥磷灰石、磷酸鈣及界面活性劑所組成之群中的一 5 或多個。 10. —種用於生物醫學應用的生物可相容預聚合物組成物 ’其包含一基本分子、一鍵結分子及至少一起始劑化合 物之反應產物，該基本分子具有至少兩個不同的官能基 ® ，且該鍵結分子具有一個與該基本分子之至少一官能基 10 反應之官能基，該反應產物是一第一固化階段之結果， 在第一固化階段中該基本分子之至少兩個官能基中之 i 第一個官能基與該鍵結分子之官能基反應以形成該預 々 聚合物組成物。 11. 一種用於生物醫學應用之經固化的生物可相容聚合終 15 產物，其包含一基本分子、一鍵結分子及至少一起始劑 化合物之反應產物，該基本分子具有至少兩個不同的官 ® 能基，且該鍵結分子具有一個與該基本分子之至少一官 能基反應之官能基，該終產物是一第一固化階段及一第 二之進一步固化階段及任擇之進一步固化階段之結果 20 ，在第一固化階段中該基本分子之至少兩個官能基中之 第一個官能基與該鍵結分子之官能基反應，而在該第二 之進一步固化階段及任擇之進一步固化階段中該起始 劑化合物被活化以對該基本分子之至少該第二官能基 的自由基聚合作用產生影響。 52 200533385 12. —種如申請專利範圍第1至9項中任一項之生物可相容 聚合物組成物、如申請專利範圍第10項之生物可相容預 ， 聚合物組成物或如申請專利範圍第11項之經固化的生 . 物可相容聚合終產物的用途，其係使用於製備一生物醫 5 學移植物。 13. —種如申請專利範圍第1至9項中任一項之生物可相容聚 合物組成物、如申請專利範圍第10項之生物可相容預聚 合物組成物或如申請專利範圍第11項之經固化的生物可 • 相容聚合終產物的用途，其係使用於製備生物黏著劑。 10 14. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之生物可相容 聚合物組成物、如申請專利範圍第10項之生物可相容預 » 聚合物組成物或如申請專利範圍第11項之經固化的生 丨 物可相容聚合終產物的用途，其係使用於製備一牙科或 牙周用之黏固粉。 15 15. —種如申請專利範圍第1至9項中任一項之生物可相容 聚合物組成物、如申請專利範圍第10項之生物可相容預 ® 聚合物組成物或如申請專利範圍第11項之經固化的生 物可相容聚合終產物的用途，其係使用於製備一乾燥傳 送載劑。 20 16. —種如申請專利範圍第1至9項中任一項之生物可相容 聚合物組成物、如申請專利範圍第10項之生物可相容預 聚合物組成物之用途，其係使用於製備用於傳送細胞、 生長因子或包括生物性藥物及藥物之生物活性分子的 水性乳劑。 53
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