CN1942497A - 用于二阶段或多阶段固化的生物相容性聚合物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于生物医学应用的生物相容性聚合物组合物，其包含基础分子、连接分子和至少一种引发剂化合物，所述基础分子具有至少两个不同的官能团，所述连接分子具有与所述基础分子的至少一个所述官能团反应的官能团，所述基础分子的所述至少两个官能团的第一官能团通过与所述连接分子的官能团反应而实现所述聚合物组合物的第一固化阶段，所述基础分子的第二和任意其它官能团实现所述聚合物组合物的第二和任选其它固化阶段，所述第一、第二和任意其它固化阶段能够根据需要相互同时或单独激活。本发明还提供本发明的聚合物组合物在生物医学应用例如组织过程、干递送、用作创伤治疗中的生物粘合剂、骨替代物或支架、牙或牙周应用中的粘固剂以及用作抗粘剂或保护性屏障的用途。

Description

用于二阶段或多阶段固化的生物相容性聚合物组合物
技术领域
本发明涉及用于生物医学应用的生物相容性聚合物组合物，其能够根据需要在具有相同或不同特征的两个或多个阶段中固化，所述固化同时、先后或逐步进行。该组合物可以是生物可降解或生物稳定的，因而可用于生物医学应用中，如组织工程、药物递送、作为创伤治疗的生物粘合剂、骨替代物或支架、牙或牙周应用中的粘固剂以及作为抗粘剂或保护性屏障。
背景技术
用于生物医学的合成聚合物的特性和化学随应用而变化。通常，其需要具备的优于其它材料的优点是能够制成任意形状和在能够就其力学性能进行调节以适合所要进行的应用。该聚合物可被调节成具有各种官能团，使其与所放置的环境融为一体。例如，一些可植入聚合物是生物可降解的并且降解成碎片，所述碎片可通过身体用来清除所不需要产物的新陈代谢途径而容易地被再吸收。
合成生物医学聚合物可广义分为非生物可降解和生物可降解聚合物。在医疗装置需要置于不确定部位或例如当决定所述装置不再需要时可安全移除，例如永久固定装置的情况下，广泛使用的材料是非生物可降解的。这些聚合物要求在其所放置的环境中是完全不可降解或具有最小降解性质，这些聚合物例如广泛用于诸如乳房植入物、矫形外科应用如骨固定装置以及最近用于替代重要组织如心脏瓣膜的装置。
聚硅氧烷、聚氨酯和/或其共聚物广泛用于上述应用中。
所研究的大多数生物可降解聚合物属于聚酯家族。其中，这些α-羟基酸如聚乙醇酸、聚乳酸及其一系列共聚物在包括了历史上大部分所公开的生物可降解聚酯材料并且具有用作临床应用中的生物可降解材料的长久历史。这些应用中，最广泛使用的是聚乙醇酸、聚乳酸及其共聚物、聚对二氧环己酮、以及三亚甲基碳酸酯与乙交酯的共聚物。其主要应用包括可重吸收的缝合线、药物递送系统和矫形固定装置例如钉、杆和螺钉。在合成聚合物家族中，在这些应用用途中聚酯最有吸引力，这是因为其容易通过其酯键水解而降解，事实上其降解产物具有在某些情况下通过新陈代谢途径被重吸收以及对其结构进行调整而改变降解速率的潜力。
几乎所有此类聚合物，包括生物可降解的和生物稳定的聚合物，均在应用之前进行预制或预固化和模制。在少数情况下，在应用之前迅速将两种或多种不同反应物混合在一起，使得使用者在聚合物开始固定或固化并变得不可处理之前具有特定的时间窗口。在骨固定装置中，可将两部分的混合物在混合后但在其固化成支撑缺陷的硬物质之前施加或注射至特定部位。作为无机物质如水泥和聚合物的混合物的其它杂化材料已经针对矫形修复进行了深入研究。这些聚合物系统还是依赖于采用通过混合两部分系统的非可控固化以得到最终固化固体材料。虽然这些材料具有预制孔尺寸和优越的力学性能的优点，但是其缺点在于难以成型为所需几何形状。
文献报道了可通过多种固化方法和步骤固化的聚合物组合物，其设计用于诸如表面涂层和胶粘剂的应用。然而，这种组合物不适合生物医学应用，因为存在为了满足各种产品要求而引入的大量高度复杂的特性。
本发明的一个目的是提供用于生物医学应用的多官能团聚合物组合物，其固化过程可受控制以方便使用，并且其设计可以调节以适合特定应用。理想的是聚合物能够引入生物组分例如细胞、生长因子和其它组分如纳米颗粒羟基磷灰石、磷酸钙或可以是所选应用中的附属物的其它颗粒。
发明内容
为此，提供一种用于生物医学应用的生物相容性聚合物组合物，其包含基础分子、连接分子和至少一种引发剂化合物，所述基础分子具有至少两个不同的官能团，所述连接分子具有与所述基础分子的至少一个所述官能团反应的官能团，所述基础分子的至少两个官能团的第一官能团能够通过与所述连接分子的官能团反应实现所述聚合物组合物的第一固化阶段，所述基础分子的第二和任意其它官能团能够实现所述聚合物的第二和任选其它固化阶段，所述第一、第二和任意其它固化阶段能够根据需要相互同时或单独激活。
本发明还提供一种用于生物医学应用的生物相容性预聚物组合物，其包含基础分子、连接分子和至少一种引发剂化合物的反应产物，所述基础分子具有至少两个不同的官能团，所述连接分子具有与所述基础分子的至少一个所述官能团反应的官能团，所述反应产物是第一固化阶段的产物，其中所述基础分子的所述至少两个官能团的第一官能团与所述连接分子的官能团反应形成所述预聚物组合物。
优选生物相容性预聚物组合物可流动并可注射。
本说明书中，术语“预聚物”是指通过基础分子和连接分子的结合在第一固化阶段形成但在第二或其它固化阶段中不再固化的聚合物组合物。
本发明还提供一种用于生物医学应用的固化生物相容性聚合物最终产物，其包含基础分子、连接分子和至少一种引发剂化合物的反应产物，所述基础分子具有至少两个不同的官能团，所述连接分子具有与所述基础分子的至少一个所述官能团反应的官能团，所述最终产物是第一固化阶段和第二其它固化阶段及其它固化阶段的产物，在第一固化阶段中所述基础分子的所述至少两个官能团的第一官能团与所述连接分子的官能团反应，在第二及其它固化阶段中所述引发剂化合物被激活以引发所述基础分子的至少所述第二官能团的自由基聚合。
已经发现根据本发明的组合物具体可用于需要两种或多种独立且互不干扰的固化方法的应用中。例如在骨和软骨或组织工程应用中，可使用一种固化模式在植入物中产生基本孔隙率，同时使用另一固化模式使递送时自由流动可注射的材料交联。此外，第一固化模式可例如用于增加组合物的粘度，使得材料可以成型或模制成期望的形状或形式，并且可以使用第二固化模式来固定最终形状。根据本发明的组合物还可设计成在选择性官能团存在下固化，产生结合基质的强共价键，或根据需要通过同时和/或一前一后和/或逐步固化成硬的空隙填充材料。该组合物可选择设计成生物相容的和生物可降解的或用于永久固定件的生物稳定的材料，根据要求在体内或体外、水性或有机环境下固化。其可制成可流动的因而可注射的，实现非侵入性外科修复应用。当组合物中存在水时，最终固化材料是多孔的，使得生物组分例如细胞或生长因子能够递送，并且供应养分以支持组织工程产品和疗法中的细胞生长。此外，可以引入其它组分例如纳米颗粒羟基磷灰石、磷酸钙和其它颗粒。已经发现本发明的组合物通常可根据要求利用1-2分钟辐射固化成硬的、任选多孔的材料。因而，根据本发明的聚合物组合物、预聚物组合物和固化最终产物还发现可用于牙齿和牙周修复、创伤修复，包括用作外科粘合剂、抗粘屏障、保护性屏障，例如用于溃疡保护和支架制造中。
优选基础分子和连接分子可各自相互独立地为单一有机分子或作为替代方案为由两个或多个基础单体形成的低聚物。当基础分子或连接分子是低聚物时，优选其分子量小于2000，更优选小于1000，最优选小于500。
本发明的组合物还可以包含自由基抑制剂以防止预聚物组合物(由基础分子和连接分子结合形成)在储存期间过早聚合，和/或包含敏化剂或促进剂以帮助激活第二和/或其它固化步骤。
更优选本发明的组合物还可包含分散剂或成孔剂(porogen)例如但不限于水；生物组分例如细胞、生长因子；生物活性分子包括生物药剂和药物活其它组分如纳米颗粒羟基磷灰石、磷酸钙或其它颗粒。
作为成孔剂，优选水在本发明组合物中的量至多为组合物总重量的40％。如果在组合物中还存在乳化剂，则可以引入更高水平的水。在这种情况下，可引入至多80％的水量。加入乳化剂还可有助于控制孔尺寸和孔分布。可以使用任意乳化剂，但是对于生物医学应用优选例如聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(购自BASF的Pluronic)、聚硅氧烷和聚乙二醇的嵌段共聚物。可适合的商业可得到的乳化剂包括Symperonic PEF127和Symperonic PEL101(Uniqema)。
本说明书中，术语“引发剂化合物”是指一种分子或分子混合物，其在第二和/或其它固化步骤中，在被能量源激发时迅速导致所述组合物自由基聚合。第二和/或其它固化步骤优选通过组合物外部的手段来激发，例如通过特定波长的光辐射(光引发)、热引发或氧化还原引发，导致发生自由基聚合而使聚合物组合物硬化。术语“双重固化”、“多重固化”和“根据要求固化”可互换用于指示聚合物可在一个以上阶段和使用者选择的时间段内通过应用合适的引发剂刺激而固化。
在光引发聚合中，可加入敏化剂以提高引发速率。可以引入其它有机添加剂来改变发生聚合的波长。敏化剂可以是单独的分子，其具有一定环境条件下使所述聚合物组合物预先倾向于第二或后续固化步骤的化学特性。因此，本说明书中，术语“敏化剂”是指帮助激发第二和/或其它固化步骤和提高第二和/或其它固化步骤的光引发速率的任意分子。
类似地，在热引发聚合中，可以加入促进剂以加快引发速率和/或在所期望温度下引发聚合。
还可在本发明组合物中加入催化剂以帮助固化过程。还可以存在表面活性剂以改变所得产物的特性。
还提供根据本发明的生物相容性聚合物组合物、生物相容性预聚物或固化的生物相容性聚合物最终产品在制备生物医学植入物方面的用途。
进一步提供根据本发明的生物相容性聚合物组合物、生物相容性预聚物或固化的生物相容性聚合物最终产品在制备生物粘合剂方面的用途。
进一步提供根据本发明的生物相容性聚合物组合物、生物相容性预聚物或固化的生物相容性聚合物最终产品在制备牙或牙周粘合剂方面的用途。
进一步提供根据本发明的生物相容性聚合物组合物、生物相容性预聚物或固化的生物相容性聚合物最终产品在制备干递送媒介方面的用途。
进一步提供根据本发明的生物相容性聚合物组合物在制备用于递送细胞、生长因子和包括生物药剂和药物的生物活性分子的水乳液方面的用途。
本说明书中，术语“包含”或“包括”或其语法变化形式是指存在所指出的特征、整体、步骤或组分，但不排除存在或加入一个或多个其它未具体提及的特征、整体、步骤、组分或其集合。
具体实施方式
在根据本发明的组合物中，基础分子和连接分子优选是两个主要重量组分，并且通常可以是单一有机化合物或具有适当低分子量的低聚物或其二者，当基础分子和连接分子混合和/或反应时生成能够成型的预聚物组合物，其优选可流动并且直至通过外部方法激发第二和/或其它固化步骤时才表现为固体。理想的是，基础分子和连接分子各自可具有能够与其它分子的官能团结合的至少一个官能团，优选利用离子键，更优选利用共价键，所述键具有足够的键合特性以使组合物在所处环境下保持所期望的物理形态，直至发生第二和/或其它固化步骤。同样，引发剂、敏化剂和促进剂分子可包含该官能团。然而，引发剂、敏化剂和促进剂分子具有此种性质对于组合物具有根据要求固化的特性并不重要。
基础分子的优选一般结构由通式I或II代表，其中式II表示树状结构。
Figure A20058001141100111
在由式I表示的基础分子中，Z可以是H、C、O、N、Si、S。其余参数可随后根据下表限定：
表1
  原子(Z)   化合价(m)   n(臂)   R   ZR(m-n)
  C   4   1   H，CH3，C2H5或OR   CH3，C(CH3)3，C(C2H5)3，C(OR)3
  2   H，CH3，C2H5或OR   CH2，C(CH3)2，C(C2H5)2，C(OR)2
  3   H，CH3，C2H5或OR   CH，C(CH3)，C(C2H5)，C(OR)
  4   无   C(4臂)
  O   2   1   H，CH3，C2H5或OR   OH，O(CH3)，O(C2H5)，R不能是OR
  2   无   O
  Si   4   1   H，CH3，C2H5或OR   SiH3，Si(CH3)3，Si(C2H5)3，Si(OR)3
  2   H，CH3，C2H5或OR   SiH2，Si(CH3)2，Si(C2H5)2，Si(OR)2
  3   H，CH3，C2H5或OR   SiH，Si(CH3)，Si(C2H5)，Si(OR)
  4   无   Si(4臂)
  H   1   1   无   H(R＝0)
在由式II表示的基础分子中，Z’可以是H、C、O、N、Si、S。其余参数如表1和下表所限定：
表2
  原子   化合价   n’   R’   Z’R’(m’-n’)
  (Z’)   (m’)   (臂)
  C   4   1   H，CH3，C2H5或OR   CH2，C(CH3)2，C(C2H5)2，C(OR)2
  2   H，CH3，C2H5或OR   CH，C(CH3)，C(C2H5)，C(OR)
  3   无   C(4臂)
  O   2   1   无   O
  Si   4   1   H，CH3，C2H5或OR   SiH2，Si(CH3)2，Si(C2H5)2，Si(OR)2
  2   H，CH3，C2H5或OR   SiH，Si(CH3)，Si(C2H5)，Si(OR)
  3   无   Si(4臂)
  H   1   0   不能具有基团或原子
官能团A和B可以是不饱和基，其可独立地根据所使用的方法和引发剂类型而自由基聚合。官能团A优选在可触发聚合的方式上不同于官能团B。官能团A例如可以是丙烯酸酯的双键，其可通过光引发剂和/热引发剂引发而传播聚合。官能团B可以是例如烯丙基，其仅可在特定的自由基引发条件下而不能通过光化学手段被引发。作为替代方案，官能团B仅可通过不同的引发剂组合触发聚合。
官能团B不可以是烯类不饱和基。然而，其可以是能够触发或引发不饱和双键聚合的任意有机基团。
连接分子是单一有机分子或作为替代方案是由两个或多个基质分子形成的低聚物。连接分子中的官能团可根据基础分子中的X或Y官能团来选择以与其反应。例如，如果基础分子是甲基丙烯酸异氰酸乙酯，则连接分子可以是任意多元醇或多元胺。例子包括二或更高羟基或氨基官能度的基于聚酯、聚碳酸酯、聚醚、聚硅氧烷等的低聚物。同样，如果基础分子中的X或Y官能团是羟基或氨基，则连接分子可以设计为通过所述多元醇与二异氰酸酯反应而具有异氰酸酯官能团。
基础分子和连接分子之间的典型反应式如下：
Figure A20058001141100131
A：可通过光分解或热激发聚合
B：仅可通过热聚合
X-Y：环境温度或高温下的反应性基团
X或Y：可用于产生导致多孔性的空腔
X或Y可用于与环境结合或相容
在上述反应式中，基础分子含有A、B和X官能团，其实例分别为丙烯酸基、烯丙基和羟基。连接分子含有官能团Y，其实例是异氰酸酯基和硫代异氰酸酯基。基础和连接分子通过X和Y官能团的反应共价连接。
基础分子或连接分子中的官能团X(或Y)可用于多种目的。首先，其可通过共价键或离子键途径结合至连接分子。例如，X(或Y)可以是羟基、异氰酸酯基、羧基、卤素或其它任意合适的官能团。这种情况下，连接分子中的官能团X(或Y)分别可以是异氰酸酯基、羟基或巯基、卤素、羧基或其它任意合适的官能团。更具体而言，希望具有相互之间具有高反应性的基团，例如异氰酸酯基与羟基、氨基或硫醇官能团，使得在应用于使用环境之前实现预聚物组合物的稠度。其次，官能团可通过在反应后有技巧地处理大量残余官能团而用于增强与周围环境的结合。例如，当X是羟基时，残余基团可通过氢键，促进和增强与水性环境或作为组合物组分的水混合和更大程度的结合。因此，存在残余基团数目随应用而变化的范围。再次，基团X可用于根据需要产生多孔性。例如，异氰酸酯与水反应产生二氧化碳，其可用作发泡剂，从而在固化之前立即在聚合物中产生空腔和/或通道，得到需要的多孔聚合物。
基础和连接分子可以预混合以提供一种组分可固化的预聚物系统或者在应用之前立刻配制。
通过在所述基础和连接分子的第一阶段中聚合形成的预聚物结构可以是线型或规则支化的，例如星型聚合物或树状聚合物，或者可以是不规则支化的，例如超支化的。
催化剂可选自但不限于锡催化剂，例如乙基己酸亚锡、油酸亚锡、氯化亚锡、二月桂酸二丁基锡(DBTDL)、二氧化二丁基锡、二2-乙基己酸二丁基锡；叔胺催化剂例如三亚乙基二胺、四甲基丁烷二胺(TMBDA)、二甲基乙醇胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯、1，4-二氮杂[2，2，2]双环-辛烷(DABCO)、羟基鸟嘌呤、四甲基鸟嘌呤、N-乙基吗啉、核黄素；钛催化剂例如乙醇胺钛、Tozyr钛酸酯(Tyzor 131)、Tyzor有机钛酸酯、丁氧化钛；在水中稳定的钛的水性螯合物例如Tyzor-LA(水性乳酸钛螯合物)、Tyzor 131(水性钛螯合物)、Tyzor 217(水性锆螯合物)、Tyzor 218(水性羟乙酸锆)；和其它催化剂例如磷酸钙、卵清蛋白、乙酸钠和三丁基膦。
为了触发自由基固化，对于组合物中引发剂的选择取决于所选引发方法。引发可以是热、光分解的或基于组分的氧化还原系统，并且优选通过外源引发。例如，樟脑醌、氧化膦基引发剂如2，4，6-三甲基苯甲酰基二苯基膦氧化物是合适的，氧化还原引发剂例如过硫酸胺和偏亚硫酸氢钠也是合适的。对于体内应用，优选光分解和氧化还原基系统。更优选的是利用波长在UV或可见区域的电磁辐射来固化聚合物组合物的系统。二者当中，在生物医学应用中可见光引发更为理想。在本发明的一个实施方案中，使用最大波长为450±30nm的可见光源。光引发剂的实例包括但不限于2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯(Irgacure 651)、羟烷基苯基酮(1-羟基环己基苯基酮(Irgacure 184))、2-甲基-1-[4-(甲基硫代)苯基]-2-(4-吗啉基)-1-丙酮(Irgacure 907)、2-羟基-1-[4-(羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(Darocur 2959)、Darocur 4265、Darocur TPO、Darocur 1173、Irgacure 500、784、907、2959、819、2020、1000、369、651、1300、819/819W、Irgacure 2005和Irgacure 2010W和Irgacure 2020、聚硅氧烷、Esacure KP150(羟烷基苯基酮)、樟脑醌、玫瑰红(rosebengal)、4-N，N-二甲基氨基苯甲酸乙酯(4EDMAB)/三乙醇胺、α-烷氧基脱氧安息香、α，α-二烷氧基乙酰苯(DEAP)、(1-羟基-环己基苯基酮)、二硫化二苯甲酰、S-苯基-硫代苯甲酸酯、酰基氧化膦、二苯甲酰基甲烷、O-酰基-α-肟基酮、苯基氮杂4-二苯基砜、苯并苯基酮、芴酮、氧杂蒽酮、噻吨酮、联苯酰、酮缩醇(2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯DMP)、α-酮基香豆素、蒽醌和四苯代酚酞。
2，6-二叔丁基-4-甲酚可包括在组合物中作为自由基抑制剂，并且帮助避免在预聚物组合物储存期间过早开始第二阶段聚合。
分散剂例如水可用于组合物中，其目的是在固化过程中产生或调节所得固化聚合物的期望物理性质。例如，在含有残余异氰酸酯基团的组合物中使用水作为分散剂将在固化期间产生二氧化碳，同时其它固化机理使材料交联成硬材料。该双重模式固化使得能够在聚合物中产生空腔和/或通道，从而能够制造多孔聚合物。具有残存水或营养介质的该多孔聚合物材料对于体内生物医学应用是有用的。
敏化剂可包括但不限于双-(N，N’-四乙基)乙二胺、N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸乙酯、4-二甲基氨基苯甲酸乙酯、异丙基噻吨酮(Quantacure ITX)、p-二氨基苯甲酸乙酯、三乙醇胺、叔胺(N，N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)和Michler酮。
组合物中各组分的变化可用于支配最终固化聚合物组合物的化学和物理性质。例如，降低丙烯酸酯基团的百分比得优点在于将最终材料调节得更软，而增加上述百分比则正好相反。这可以通过在预聚物制备中过量加入具有丙烯酸酯基团的化合物。因而，材料所需力学性能可方便地调节以满足应用所需。增加分散剂的量改变组合物的浓度，这可具有方便地确保组合物满足应用需要的效果。
优选的组合物的NCO∶丙烯酸酯官能团的比率为1.0-3.0∶0.5-3.0。
引发剂浓度变量可控制时限，其中聚合物可固化成软的或硬的材料，所述时限还影响固化机理。例如，在双重模式异氰酸酯/水固化和自由基交联系统中，快速固化(高浓度引发剂)限制聚合物组合物在通过二氧化碳逸出产生多孔性期间的溶胀。
在所公开的一个实施方案中，基础分子是单体或低聚物，并且可以在通过自由基聚合引入到预聚物中时固化。其可以具有一个或多个异氰酸酯反应官能团，例如但不限于氨基、羟基和硫醇基以及适合激活的双键基团。更优选的是，使用的单体基础分子具有一个或多个可自由基聚合的丙烯酸酯官能团和一个与异氰酸酯反应的羟基基团，例如二甲基丙烯酸甘油酯。
在所公开的作为替代方案的实施方案中，基础分子是单体或低聚的，并含有丙烯酸酯和异氰酸酯官能团。例如，基础分子甲基丙烯酸异氰酸乙酯(IEM)与具有羟基或氨基官能团的连接分子反应，生成可在第二阶段固化的预聚物组合物。在一个优选实施方案中，组合物优选包含具有聚氨酯/脲结构的基础分子，其中所述基础分子更优选是核心分子与两个或更多官能团的反应产物，其是线型或多臂的，例如但不限于可降解聚酯，所述有机分子含有异氰酸酯基团，更优选二异氰酸酯基团。随后，连接分子与基础分子反应，使得所得的预聚物含有末端异氰酸酯端基以及可自由基聚合的烯基例如丙烯酸酯，从而调节所需材料的化学和物理性质。
优选用于制备生物相容的和生物可降解的固化最终产品的预聚物组合物基于可降解聚酯，例如聚己内酯二醇、三醇；聚乳酸二醇、三醇；聚乙醇酸二醇、三醇；和乳酸与乙醇酸的共聚物二醇和三醇。这些多元醇的一系列结构可商业得到并且从线型、支化至星型变化，其对于具体应用的适用性仅取决于所进行的应用的要求。可以根据文献报道的程序合成其它多元醇。
对于生物相容和生物稳定组合物而言，优选用作连接分子的低聚物通过使聚醚多元醇、聚硅氧烷多元醇、烃多元醇或其混合物与二异氰酸酯如4，4-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)反应来制备。聚醚多元醇的例子包括聚环氧丁烷、聚环氧己烷、聚环氧辛烷和聚环氧癸烷。对于生物相容和生物稳定材料，尤其优选硅氧烷基大分子二醇，例如双(6-羟基乙氧基丙基)-聚二甲基硅氧烷(可购自Shin-Tesu，Japan)。
优选的聚合物组合物是基于聚己内酯二醇(400-2000)、聚乳酸二醇、聚四亚甲基醚乙二醇/丙三醇中的一种或多种与2，6-二异氰酸己酸乙酯(赖氨酸二异氰酸乙酯)、4，4-亚甲基-双(苯基二异氰酸酯)、2，6-二异氰酸己酸甲酯(赖氨酸二异氰酸甲酯)、己烷二异氰酸酯、丁烷二异氰酸酯中的一种或多种的组合。利用异氰酸甲基丙烯酸酯、丙烯酸聚乙二醇酯、二甲基丙烯酸甘油酯或甲基丙烯酸异氰酸乙酯中的一种或多种来引入烯基官能团。
特别适合的连接分子可通过使基于聚酯、聚碳酸酯。聚醚、聚硅氧烷等的二或更高羟基或氨基官能团的低聚物与二异氰酸酯或聚二异氰酸酯反应来制备。对于生物可降解聚合物组合物，优选聚酯多元醇(α-羟基酸基)，而对于生物稳定聚合物组合物，则优选聚硅氧烷、聚碳酸酯和聚醚基多元醇。
特别适合的基础分子可选自但不限于以下物质：
Figure A20058001141100171
二甲基丙烯酸甘油酯            二丙烯酸甘油酯        甲基丙烯酸羟乙酯         丙烯酸羟乙酯
甲基丙烯酸丙酯                2-烯丙氧基乙醇        乙二醇乙烯醚
Figure A20058001141100173
甲基丙烯酸异氰酸乙酯                  丙烯酸异氰酸乙酯                     异氰酸乙酯烯丙基醚
异氰酸乙酯乙烯醚                      甲基丙烯酸缩水甘油酯                 丙烯酸缩水甘油酯
Figure A20058001141100175
5-羟基-2(5H)-呋喃酮            马来酸酐
Figure A20058001141100176
(1-羟基烯丙基)三甲基硅氧烷     烯丙基氨基三甲基硅氧烷         1，3，5，7-四乙烯基-1，3，5，7
                                                              -四甲基环四硅氧烷
三丙烯酸季戊四醇酯
其它优选实施方案图示如下。以下讨论仅为示例，不应被认为限制本发明于所提出的结构、官能团或组分结合和固化的方式。
在一个优选实施方案中，连接分子可由赖氨酸二异氰酸乙酯和聚己内酯二醇形成。
Figure A20058001141100183
赖氨酸二异氰酸乙酯(ELDI)               聚(己内酯二醇)
聚合物组合物在第一阶段的固化如下所示：
该实施例中的基础分子是可商业得到的二甲基丙烯酸甘油酯，其用来封端连接分子。连接物很容易通过混合适当比例的分子量400的聚己内酯和赖氨酸二异氰酸乙酯而制备，选择所述比例以确定最终产物所需的性质。可根据所需应用，通过改变丙烯酸酯和多元醇的比例来调节最终产物的亲水性。在此情况下，催化剂并不重要，然而，辛酸亚锡的存在提高异氰酸酯与羟基之间的反应速率。组合物是可流动的、可通过18号针头注射，并且可以在合适的自由基引发剂存在下利用单色可见光固化。
作为选择的优选实施方案基于由二甲基丙烯酸甘油酯和赖氨酸二异氰酸乙酯制成的基础分子与作为多元醇的连接物。
Figure A20058001141100201
在此情况下，具有200-约2000的适当分子量和任意结构、线型或支化的任意多元醇或氨基官能团分子可用作本组合物中的连接物。
在上述实施例中，通常连接物∶基础分子的摩尔比为4∶1。在以上优选实施方案中水可以是分散剂。优选可以混合至多40重量％的水以得到如混合物般的稳定乳液。在这种情况下，残余异氰酸酯与水反应产生二氧化碳，其用作发泡剂以产生多孔性。随后产生的氨基增强固化聚合物表面的亲水性。可在组合物中加入表面活性剂以控制孔尺寸和分布。通过在组合物中包含作为附加组分的可自由基聚合单体可以进一步提高亲水性，所述单体可用作相容剂，以改变亲水/疏水比，由此调节聚合物组合物以满足使用环境。
另一作为选择的优选实施方案是基于由三丙烯酸季戊四醇酯和赖氨酸二异氰酸乙酯制成的基础分子与作为多元醇的连接物。
Figure A20058001141100211
在该情况下，具有200-约2000的适当分子量和任意结构、线型或支化的任意多元醇或氨基官能团分子可用作本组合物中的连接物。
在另一优选实施方案中，双重固化聚合物组合物也可利用己内酯三醇作为连接物，赖氨酸二异氰酸甲酯低聚物和甲基丙烯酸异氰酸乙酯作为基础分子而制备：
上图所示组合物可通过传统光分解或辐射触发引发剂并配合任意辐射频率的单色光而固化。将形成引发剂自由基从而实现自由基聚合的任意引发剂化合物或任意多种引发剂化合物是适合的。对于生物医学应用优选可见光。对于上述实施例，可以利用樟脑醌和叔胺(例如二甲基氨基乙基丙烯酸酯)一起和中心在约450nm的可见光来实现固化。根据引发剂水平，可在非常短的时间内实现完全固化。使用0.1％的引发剂、1000mW/cm2蓝光的20-60秒脉冲足以完全固化。
可改变基础分子与连接分子之比，以改变固化材料的性质。例如，过量使用低交联的被认为软的连接分子，例如聚己内酯二醇，能够使最终材料较软而具有高伸长率。作为选择，增加交联度允许制备具有较低伸长率的较硬材料。
以下实施例用来说明本发明的范围并且使得能够再现和比较。其并非意图以任何方式来限制所公开的范围。
实施例
以下实施例说明适用于第二和其它固化阶段的预聚物组合物的制备。实施例1-5说明用于本发明组合物的连接分子的制备。
实施例1
材料：分子量Mn 400的聚己内酯二醇(PCLD 400)(Era Polymers或Aldrich)，其使用前在90℃下真空(40mmHg)预干燥至少2小时以清除任何残留水。2，6-二异氰酸己酸乙酯(ELDI)(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd)，以从供应商处获得的形式使用。
步骤：将预干燥的PCL400(6.0g，15mmol)称重，装入配备有磁搅拌器、氮气入口和干燥管的圆底烧瓶中。搅拌下往所述烧瓶中加入ELDI(8.48g，37.5mmol)并在氮气下于70℃加热2小时。移除加热浴并将该混合物在室温下搅拌过夜。将所得产物脱气并在氮气氛下储存在冰箱中。可使用2-乙基己酸亚锡(总质量的0.1％)作为催化剂以加速反应。
实施例2
材料：分子量Mn 1000的聚己内酯二醇(PCLD 1000)(Era Polymers或Aldrich)，其使用前在90℃下真空(40mmHg)预干燥至少2小时以清除任何残留水。2，6-二异氰酸己酸乙酯(ELDI)(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd)，以从供应商处获得的形式使用。
步骤：将预干燥的PCL1000(15.00g，15mmol)称重，装入配备有磁搅拌器、氮气入口和干燥管的圆底烧瓶中。搅拌下往所述烧瓶中加入ELDI(8.48g，37.50mmol)并在氮气下于70℃加热2小时。移除加热浴并将该混合物在室温下搅拌过夜。将所得产物脱气并在氮气氛下储存在冰箱中。可使用2-乙基己酸亚锡(总质量的0.1％)作为催化剂以加速反应。
实施例3
材料：分子量Mn 2000的聚己内酯二醇(PCLD 2000)(Era Polymers或Aldrich)，其使用前在90℃下真空(40mmHg)预干燥至少2小时以清除任何残留水。2，6-二异氰酸己酸乙酯(ELDI)(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd)，以从供应商处获得的形式使用。
步骤：将预干燥的PCL2000(7.50g，3.75mmol)称重，装入配备有磁搅拌器、氮气入口和干燥管的圆底烧瓶中。搅拌下往所述烧瓶中加入ELDI(2.11g，9.38mmol)并在氮气下于70℃加热2小时。移除加热浴并将该混合物在室温下搅拌过夜。当二醇与二异氰酸酯之间反应时，混合物变稠。将所述混合物脱气并在氮气下储存在冰箱中。在环境温度下该混合物为固体，但在70℃下熔融。
实施例4
材料：分子量Mn 417的聚乳酸二醇(PLA 400)(Era Polymers或Aldrich)，其使用前在90℃下真空(40mmHg)预干燥至少2小时以清除任何残留水。2，6-二异氰酸己酸乙酯(ELDI)(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd)，以从供应商处获得的形式使用。
步骤：将预干燥的PLA400(3.12g，7.5mmol)称重，装入配备有磁搅拌器、氮气入口和干燥管的圆底烧瓶中。在40℃下高速搅拌的同时，往所述烧瓶中快速加入ELDI(4.24g，18.75mmol)，并在氮气下于70℃加热2小时。移除加热浴并将该混合物在氮气氛下室温搅拌过夜。当二醇与二异氰酸酯之间反应时，混合物变稠。将所述混合物脱气并在氮气下储存在冰箱中。可使用辛酸二丁基锡(总质量的0.1％)作为催化剂以加速反应。
实施例5
材料：分子量Mn 1000的聚四亚甲基醚乙二醇(PTMEG 1000)(Aldrich)，其使用前在90℃下真空(40mmHg)预干燥至少2小时以清除任何残留水。4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)(Aldrich)，以从供应商处获得的形式使用。
步骤：将上述预干燥的PTMEG 1000(10.35g，10.30mmol)称重，装入配备有磁搅拌器、氮气入口和干燥管的圆底烧瓶中。在80℃下高速搅拌的同时，往所述烧瓶中快速加入MDI(6.52g，26mmol)，并在80℃下加热2小时。移除加热浴并将该混合物在氮气氛下室温搅拌过夜。当二醇与二异氰酸酯之间反应时，混合物变稠，将所述混合物脱气并在氮气下储存在冰箱中。该步骤选自“DuPont Terathane”的技术公告，其可从网站获得。
实施例6-9说明用作根据本发明的基础分子的预聚物的制备。
实施例6
摩尔比：NCO∶丙烯酸酯(2∶1)
材料：在80℃下真空(0.1torr)干燥聚己内酯三醇(Mw 300，Aldrich)过夜。以收到的形式使用2，6-二异氰酸己酸甲酯(MLDI)(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd)和甲基丙烯酸异氰酸乙酯和2，6-二叔丁基-4-甲酚。所有使用的玻璃器皿在使用前彻底清洁并在烘箱中于105℃下干燥过夜。
步骤：将预干燥的聚己内酯三醇(4.0g)称重装入配备有磁搅拌器、氮气入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中。随后，在氮气下往所述烧瓶中加入2，6-二异氰酸己酸甲酯(MLDI)(5.65g)，接着加入甲基丙烯酸异氰酸乙酯(IEM)(2.06g)，接着再加入2，6-二叔丁基-4-甲酚(0.002g，IEM的0.2wt％)。搅拌反应混合物并在氮气氛下于70℃避光加热2小时。将均匀的聚合物混合物在50℃下真空(0.1torr)脱气，随后在氮气氛下转移至小瓶中并储存到冰箱中。
实施例7
摩尔比：NCO∶丙烯酸酯(2.5∶0.5)
材料：在80℃下真空(0.1torr)干燥聚己内酯三醇(Mw 300，Aldrich)过夜。以收到的形式使用2，6-二异氰酸己酸甲酯(MLDI)(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd)和甲基丙烯酸异氰酸乙酯和2，6-二叔丁基-4-甲酚。所有使用的玻璃器皿在使用前彻底清洁并在烘箱中于105℃下干燥过夜。
步骤：将预干燥的聚己内酯三醇(4.0g)称重装入配备有磁搅拌器、氮气入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中。随后，在氮气下往所述烧瓶中加入2，6-二异氰酸己酸甲酯(MLDI)(7.07g)，接着加入甲基丙烯酸异氰酸乙酯(IEM)(1.03g)，接着再加入2，6-二叔丁基-4-甲酚(0.001g，IEM的0.1wt％)。搅拌反应混合物并在氮气氛下于70℃避光加热2小时。将均匀的聚合物混合物在50℃下真空(0.1torr)脱气，随后在氮气氛下转移至小瓶中并储存到冰箱中。
实施例8
利用共价结合至基础预聚物上的引发剂2-羟基-1-[4-(羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(Irgacure 2959)制备预聚物。
摩尔比：NCO∶丙烯酸酯(1.8∶1.0)
材料：在80℃下真空(0.1torr)干燥聚己内酯三醇(Mw 300，Aldrich)过夜。以收到的形式使用2，6-二异氰酸己酸甲酯(MLDI)(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd)、甲基丙烯酸异氰酸乙酯、2，6-二叔丁基-4-甲酚(Aldrich)和Irgacure 2959(Ciba)。所有使用的玻璃器皿在使用前彻底清洁并在烘箱中于105℃下干燥过夜。
步骤：将预干燥的聚己内酯三醇(5.0g)称重装入配备有磁搅拌器、氮气入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中。随后，在氮气下往所述烧瓶中加入2，6-二异氰酸己酸甲酯(MLDI)(6.36g)，接着加入甲基丙烯酸异氰酸乙酯(IEM)(2.56g)，接着再加入2，6-二叔丁基-4-甲酚(0.002g，IEM的0.1wt％)和Irgacure 2959(0.786g)。搅拌反应混合物并在氮气氛下于70℃避光加热2-2.5小时。将均匀的聚合物混合物在50℃下真空(0.1torr)脱气，随后在氮气氛下转移至小瓶中并储存到冰箱中。
实施例9
制备NCO∶丙烯酸酯(1∶3)的甘油基预聚物。
材料：在80℃下真空(0.1torr)干燥甘油(Aldrich)过夜。以收到的形式使用2，6-二异氰酸己酸甲酯(MLDI，Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd)和甲基丙烯酸异氰酸乙酯和2，6-二叔丁基-4-甲酚。所有使用的玻璃器皿在使用前彻底清洁并在烘箱中于105℃下干燥过夜。
步骤：将甘油(2.50g)称重装入配备有磁搅拌器、氮气入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中。随后，在氮气下往所述烧瓶中加入2，6-二异氰酸己酸甲酯(MLDI)(12.6g)，接着加入2，6-二叔丁基-4-甲酚(0.0012g，IEM的0.1wt％)。搅拌反应混合物并在氮气氛下于70℃避光加热22小时。将均匀的聚合物混合物在50℃下真空(0.1torr)脱气，随后在氮气氛下转移至小瓶中并储存到冰箱中。预聚物的数均分子量和多分散性分别为607和1.02，根据GPC分析。
实施例10-17，除实施例15以外，说明使用可见光或UV光的预聚物光固化。以下时所采用步骤的简要说明。
对于可见光固化，所采用的光源由3M工业提供。所用型号为ESPE EliparFreelight 2，其发射范围为430nm480nm，强度为1000mW/cm2。本实验在特氟隆容器中进行，从一侧固化。
步骤：将脱气的预聚物称重装入玻璃样品瓶中。加入N，N’-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)(0.2％)(或任意其它敏化剂)并与预聚物混合。(根据需要)加入至多40重量％的水(有或没有明胶珠)，混合成乳状稠度并将混合物装入注射器中。含有樟脑醌的组合物需要置于黑暗环境中，因为天然光触发固化过程。将聚合物混合物倒入圆柱形特氟隆空腔中并利用蓝色灯辐照1-2分钟，在此期间发生固化。由于1-2分钟的固化使得所述混合物成为硬固体，因而固体塞可以立刻从模具中移出。
实施例10
将实施例1中制备的聚己内酯三醇与MLDI的脱气预聚物(1.00g)称重装入特氟隆块制成的空腔中。将脱气干燥的聚己内酯三醇(分子量Mw300，0.1819g)、樟脑醌(0.1wt％，0.0018g)和N，N’-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)(0.003％)混合在一起，并加入到预聚物中。避光搅拌混合物几分钟，接着加入明胶珠(10-50wt％)并再搅拌5分钟。将成为粘性和可注射液体的混合物装入2.5ml注射器中并在多腔特氟隆模具中的每一空腔(6mm D×12mm L)中分配0.29g，密封并用蓝光(430-460nm)固化10秒钟，得到多孔圆柱形聚合物测试样品。
以下实施例说明UV(光)固化。
实施例11
示踪UV引发剂(Irgacure 2959)
将实施例8中制备的PCLT、IEM和MLDI的脱气预聚物(0.35g)在聚丙烯模具中称重。向预聚物中加入N，N’-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)(0.015g)和明胶珠(0.1g)。将混合物充分混合几分钟，随后利用UV光(365nm，1MW/cm2@8cm，Spectraline)固化，得到多孔聚合物测试样品。
实施例12
将二甲基丙烯酸甘油酯(91mg，0.40mmol)与实施例5中制备的组合物(100mg，0.10mmol)和1mg 2-乙基己酸亚锡在玻璃瓶中混合。将混合物在氮气下避光保存4小时并加入CIBA UV引发剂Darocur(5mg)。将混合物置于UV灯(365nm，1MW/cm2@8cm，Spectraline)下1小时，在此期间混合物硬化为固体，与玻璃粘结良好。没有自由基引发剂的对照实验保持为非交联。
实施例13
将二甲基丙烯酸甘油酯(45.60mg，0.20mmol)与实施例1中制备的组合物(170mg，0.20mmol)和0.5mg CIBA UV引发剂Darocur在玻璃瓶中混合。将混合物在氮气下避光保存4小时并在UV光(365nm，1MW/cm2@8cm，Spectraline)下曝光1小时，在此期间混合物固化为硬固体，与玻璃粘结良好。没有自由基引发剂的对照实验保持为非交联。
以下实施例说明使用水产生多孔材料。
实施例14
将二甲基丙烯酸甘油酯(45.60mg，0.20mmol)与根据实施例1制备的组合物(170mg，0.20mmol)和0.5mg CIBA UV引发剂Darocur在玻璃瓶中混合。将混合物在氮气下避光保存4小时并加入100mg水。将混合物混合成乳状组合物并在UV光(365nm，1MW/cm2@8cm，Spectraline)下曝光1小时，在此期间混合物固化为硬质多孔固体。没有自由基引发剂的对照实验保持为非交联。
以下实施例说明在第二固化阶段使用氧化还原引发剂。
实施例15
将实施例9中制备的脱气预聚物(0.02g)称重装入特氟隆块制成的空腔(20×20×10mm)中。向预聚物中加入过硫酸铵(0.04g/ml)、偏亚硫酸氢钠(0.04g/ml)和0.1％的N，N，N，N-四甲基乙二胺(敏化剂)溶液。搅拌混合物几分钟并在空腔特氟隆模具中的每一圆柱空腔(6mm D×12mm L)中分配0.29g，覆盖玻璃板并在37℃下固化，得到多孔圆柱形聚合物测试样品。
实施例16
将实施例6中制备的聚己内酯三醇和MLDI的脱气预聚物(1.00g)称重装入特氟隆块制成的空腔(20×20×10mm)中。将脱气干燥的的聚己内酯三醇(分子量Mw300，0.1819g)、樟脑醌(0.1wt％，0.0018g)和N，N’-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)(0.003％)混合在一起，并加入到预聚物中。避光搅拌混合物几分钟，接着加入明胶珠(10-50wt％)并再搅拌5分钟。将成为粘性和可注射液体的混合物装入2.5ml注射器中并在多腔特氟隆模具中的每一空腔(6mm D×12mm L)中分配0.29g，密封并用蓝光(430-460nm)固化10秒钟，得到多孔圆柱形聚合物测试样品。
以上制备的预聚物还利用UV引发剂Irgacure 2959用UV光(365nm)固化。
实施例17
在圆底烧瓶中将ELDI(40.14g)加入四臂聚(D/L-乳酸)(39.47g，Mn 889)。加入2-乙基己酸亚锡(40mg，0.05％)并搅拌混合物12小时。
将部分上述反应混合物(24.96g)装入圆底烧瓶中，加入三丙烯酸季戊四醇酯(16.6g)和MEHQ(32.5mg)。将混合物(预聚物)在使用前搅拌12小时。
无填料：将预聚物(6.040g)称重装入小烧瓶中并在加入CQ(20mg)和DMAEMA(40mg)之前混合成乳状稠度。在中等真空度(70mmHg)下将混合物在短时间内脱气以移除任何气泡并将样品装入特氟隆制6mm×12mm腔板中。在特氟隆块的两侧放置两块玻璃板，夹紧并利用蓝光将腔中的聚合物样品照射2-3分钟。样品照射后在模具中放置24小时。从模具中移出样品并利用蓝光进一步固化以保证完全固化。所得结构的力学性能示于表1。
TCP-20：将预聚物(5.478g)和β-磷酸三钙(TCP)(1.096g)称重装入小烧瓶中并在加入CQ(20mg)和DMAEMA(40mg)之前混合成乳状稠度。在中等真空度(70mmHg)下将混合物在短时间内脱气以移除任何气泡并将样品装入特氟隆制6mm×12mm腔板中。在特氟隆块的两侧放置两块玻璃板，夹紧并利用蓝光将腔中的聚合物样品照射2-3分钟。样品照射后在模具中放置24小时。从模具中移出样品并利用蓝光进一步固化以保证完全固化。测试力学性能之前，将样品在室温下调湿10天，具体细节示于表1。
HA-20：将预聚物(5.731g)和羟基磷灰石(1.146g)称重装入小烧瓶中并在加入CQ(20mg)和DMAEMA(40mg)之前混合成乳状稠度。在中等真空度(70mmHg)下将混合物在短时间内脱气以移除任何气泡并将样品装入特氟隆制6mm×12mm腔板中。在特氟隆块的两侧放置两块玻璃板，夹紧并利用蓝光将腔中的聚合物样品照射2-3分钟。样品照射后在模具中放置24小时。从模具中移出样品并利用蓝光进一步固化以保证完全固化。所得结构的力学性能示于表3。
实施例19
在四臂聚(D/L-乳酸-共-乙醇酸)(20g，Mn 4000)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入ELDI(4.52g)。将混合物搅拌12小时。
加入二丙烯酸甘油酯(4.56g)的二氯甲烷(5ml)溶液和BHT(35mg)。搅拌混合物12小时并在使用前在高真空下移除溶剂。
无填料：将预聚物(3.34g)称重装入小烧瓶中并在加入CQ(10mg)和DMAEMA(100mg)之前混合成乳状稠度。在中等真空度(70mmHg)下将混合物在短时间内脱气以移除任何气泡并将样品装入特氟隆制6mm×12mm腔板中。在特氟隆块的两侧放置两块玻璃板，夹紧并利用蓝光将腔中的聚合物样品照射2-3分钟。样品照射后在模具中放置24小时。从模具中移出样品并利用蓝光进一步固化以保证完全固化。所得结构的力学性能示于表3。
实施例20
在四臂聚(D/L-乳酸-共-乙醇酸，3∶1)(6.18g，Mn 1228)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入ELDI(4.70g)。将混合物搅拌12小时。
加入三丙烯酸季戊四醇酯(5.98g)和BHT(6mg)。搅拌混合物12小时并在使用前在高真空下移除溶剂。
TCP-20：将预聚物(5.079g)和β-磷酸三钙(TCP)(1.015g)称重装入小烧瓶中并在加入CQ(～15mg)和DMAEMA(～30mg)之前混合成乳状稠度。在中等真空度(70mmHg)下将混合物在短时间内脱气以移除任何气泡并将样品装入特氟隆制6mm×12mm腔板中。在特氟隆块的两侧放置两块玻璃板，夹紧并利用蓝光将腔中的聚合物样品照射2-3分钟。样品照射后在模具中放置24小时。从模具中移出样品并利用蓝光进一步固化以保证完全固化。测试力学性能之前，将样品在室温下调湿10天，具体细节示于表1。
实施例21
在四臂聚(D/L-乳酸-共-乙醇酸)(6.576g，Mn 1228)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入ELDI(4.74g)。将混合物搅拌12小时。
加入三丙烯酸季戊四醇酯(6.20g)和BHT(6mg)。搅拌混合物12小时并在使用前在高真空下移除溶剂。
TCP-20：将预聚物(5.043g)和β-磷酸三钙(TCP)(1.008g)称重装入小烧瓶中并在加入CQ(～15mg)和DMAEMA(～30mg)之前混合成乳状稠度。在中等真空度(70mmHg)下将混合物在短时间内脱气以移除任何气泡并将样品装入特氟隆制6mm×12mm腔板中。在特氟隆块的两侧放置两块玻璃板，夹紧并利用蓝光将腔中的聚合物样品照射2-3分钟。样品照射后在模具中放置24小时。从模具中移出样品并利用蓝光进一步固化以保证完全固化。测试力学性能之前，将样品在室温下调湿10天，具体细节示于表3。
表3：根据实施例17-21制备的聚合物组合物的力学性能
  样品编号   极限压缩强度(MPa)  压缩强度@屈服点(MPa)(MPa)   压缩模量(GPa)   配方/说明
  实施例17无填料   60±10  32±1   0.9±0.2   PLA(900)，PETA/无填料
  实施例17TCP-20   65±10  55±10   2.1±0.5   PLA(900)，PETA，TCP(20％)
  实施例17HA-20   61±9  32±5   1.1±0.1   PLA(900)，PETA，HA(20％)
  实施例18无填料   38±10  33±7   1.1±0.3   PLA(900)，GDA，无填料
  实施例18HA-10   44±8  43±6   1.3±0.3   PLA(900)，GDA，HA(10％)
  实施例19无填料   -  59±3   26±2(MPa)   P[LA-GA，3∶1](4000)，GDA
  实施例20TCP-20   83±10  32±8   1.8±0.3   P(LA∶GA，3∶1](1228)；PETA，TCP(20％)
  实施例21TCP-20   76.0±0.2  32±6   1.6±0.1   P(LA∶GA，1∶1](1228)；PETA，TCP(20％)
实施例22
本实施例说明根据本发明的聚合物组合物的生物相容性和生物可降解性。
聚合物制备：在圆底烧瓶中将ELDI(12.43g)加入线型聚(乙醇酸)(10.3g，Mn411)中。加入2-乙基己酸亚锡(22mg，0.1％)并搅拌混合物24小时。
将部分上述反应混合物(10.37g)装入烧杯中，加入二丙烯酸甘油酯(1.37g)、樟脑醌(23.5mg，0.2％)、DMAEMA(47mg，0.4％)、分散在水中的明胶珠(2.4g，20％)和BHT(38mg)。固化前将组合物彻底混合。将样品装入特氟隆制6mm×12mm腔板中，在两侧放置两块玻璃板，夹紧并利用蓝光将腔中的聚合物样品照射2-3分钟。样品照射后在模具中放置24小时。
从模具中移出样品并利用蓝光进一步固化以保证完全固化。
植入步骤和结果：利用标准方法在母鼠体内进行预成型聚合物的体北生物相容性和生物可降解性研究。步骤如下：将8周大的母Sprague Dawley大鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物麻醉。麻醉后，在大鼠背部形成皮下囊袋。将两个6mmD×10mmH的消毒预成型聚合物插入所述袋中，分别在初始切口的左边和右边。放置好后，用9mm创缘夹封闭伤口。动物在最初6小时每2小时监测一次，头3天每12小时监测一次。每2周进行一次深入监测，包括对动物称重、目视监测手术部位和利用数字圆规测量聚合物(长和宽)以评估降解。
在预定时间点将第五用Nembutal(戊巴比妥钠)杀死，收集血清，切除聚合物周围组织。将聚合物固定在福尔马林中并进行组织学分析。所有主要器官在移除之前进行宏观病理学迹象评估。移除后，对器官称重，随后切片进行组织学分析。
在体内1-3月之后，所有大鼠均未表现出疾病迹象，所有得到的重量与对照物相似，对于存在的聚合物，没有出现溶胀或不良反应。在所有主要器官中未观察到宏观病理学。4月后，在聚合物周围形成小而软的囊。没有观察到钙化。苏木素(Haematoxylin)和曙红(Eosin)染色的1-3月的切片分析表明是正常外观的肿瘤。偶尔观察到嗜中性白细胞，但是其存在是由于聚合物的某些运动引起的机械剪切所导致。图1、2和3示出1、3和6个月后外植体的典型显微照片，分别示出细胞渗透和聚合物破碎。
实施例23
期望替代或在任意其它本文所述异氰酸酯外，使用赖氨酸二异氰酸甲酯或乙酯的硫类似物，以得到根据上述实施例的聚合物组合物，可能的类似物有：
赖氨酸二异氰酸乙酯(ELDI)                  2-硫代-6-二异氰酸己酸乙酯
Figure A20058001141100342
6-硫代-2-二异氰酸己酸乙酯                 赖氨酸二硫代二异氰酸乙酯
Figure A20058001141100343
甲基丙烯酸异氰酸乙酯(IEM)                 甲基丙烯酸硫代异氰酸乙酯
例如，当将三丙烯酸季戊四醇酯加入赖氨酸二硫代二异氰酸乙酯时，希望得到以下基础分子的硫代变体。当将这种基础分子加入任意连接多元醇中时，希望连接得到硫氨酯官能团。
Figure A20058001141100351
所设计的预聚物可生物降解成生物可重吸收或生物相容的低分子量化合物，其容易通过身体废物排泄途径移除。
在其最优选实施方案中的本发明组合物使用结合在预聚物上的烯基不饱和端基的自由基结合来形成交联网络。在短时间施加可见(蓝光～400nm)和UV区域的电磁辐射后，已经形成多孔或非多孔聚合物。所制备的非交联预聚物时低分子量液体，可通过18号针头注射并可根据需要在湿条件下交联。应该理解本发明的生物相容性预聚物、聚合物和固化聚合最终产物由于其双重或多阶段固化和其在制备过程的可操作性，从而在生物医学应用方面提供独特的优点。还应该理解本发明并不限于所提供的实施例，但是可以制备其它本文没有具体说明但落在本发明精神范围内的其它生物相容性预聚物、聚合物和固化最终产物。

Claims (16)

1.一种用于生物医学应用的生物相容性聚合物组合物，其包含基础分子、连接分子和至少一种引发剂化合物，所述基础分子具有至少两个不同的官能团，所述连接分子具有与所述基础分子的至少一个所述官能团反应的官能团，所述基础分子的所述至少两个官能团的第一官能团通过与所述连接分子的官能团反应而实现所述聚合物组合物的第一固化阶段，所述基础分子的第二和任意其它官能团实现所述聚合物组合物的第二和任选其它固化阶段，所述第一、第二和任意其它固化阶段能够根据需要相互同时或单独激活。
2.权利要求1所要求的生物相容性聚合物组合物，其是生物可降解的。
3.权利要求1所要求的生物相容性聚合物组合物，其是生物稳定的。
4.权利要求1-3中任一项所要求的生物相容性聚合物组合物，其中基础分子和连接分子相互独立为单一有机分子。
5.权利要求1-3中任一项所要求的生物相容性聚合物组合物，其中基础分子和连接分子相互独立为由两种或多种基质单体形成的低聚物。
6.权利要求5所要求的生物相容性聚合物组合物，其中基础分子和连接分子相互独立地具有小于2000、优选小于1000、更优选小于500的分子量。
7.权利要求1-6中任一项所要求的生物相容性聚合物组合物，其中基础分子具有通式I：
Figure A2005800114110002C1
n＝1-m
m＝Z的化合价
I
其中：
Figure A2005800114110002C2
是一个或多个重复单元，N和M是整数，A和B是不饱和基，Z是H、C、O、N、Si或S，并且其余变量限定如下：   原子(Z)   化合价(m)   n(臂)   R   ZR(m-n)   C   4   1   H，CH3，C2H5或OR   CH3，C(CH3)3，C(C2H5)3，C(OR)3   2   H，CH3，C2H5或OR   CH2，C(CH3)2，C(C2H5)2，C(OR)2   3   H，CH3，C2H5或OR   CH，C(CH3)，C(C2H5)，C(OR)   4   无   C(4臂)   O   2   1   H，CH3，C2H5或OR   OH，O(CH3)，O(C2H5)，R不能是OR   2   无   O   Si   4   1   H，CH3，C2H5或OR   SiH3，Si(CH3)3，Si(C2H5)3，Si(OR)3   2   H，CH3，C2H5或OR   SiH2，Si(CH3)2，Si(C2H5)2，Si(OR)2   3   H，CH3，C2H5或OR   SiH，Si(CH3)，Si(C2H5)，Si(OR)   4   无   Si(4臂)   H   1   1   无   H(R＝0)
8.权利要求1-6中任一项所要求的生物相容性聚合物组合物，其中基础分子具有通式II：
    n＝1-m
    m＝Z的化合价
II  n′＝1-(m′-1)
    m′＝Z′的化合价
其中：
是一个或多个重复单元，N、M、N1和M1是整数，A和B是不饱和基，Z是H、C、O、N、Si、S，Z1是H、C、O、N、Si、S，并且其余变量限定如下：   原子(Z)   化合价(m)   n(臂)   R   ZR(m-n)   C   4   1   H，CH3，C2H5或OR   CH3，C(CH3)3，C(C2H5)3，C(OR)3   2   H，CH3，C2H5或OR   CH2，C(CH3)2，C(C2H5)2，C(OR)2   3   H，CH3，C2H5或OR   CH，C(CH3)，C(C2H5)，C(OR)   4   无   C(4臂)   O   2   1   H，CH3，C2H5或OR   OH，O(CH3)，O(C2H5)，R不能是OR   2   无   O   Si   4   1   H，CH3，C2H5或OR   SiH3，Si(CH3)3，Si(C2H5)3，Si(OR)3   2   H，CH3，C2H5或OR   SiH2，Si(CH3)2，Si(C2H5)2，Si(OR)2   3   H，CH3，C2H5或OR   SiH，Si(CH3)，Si(C2H5)，Si(OR)   4   无   Si(4臂)   H   1   1   无   H(R＝0)
  原子   化合价   n′   R′   Z′R′(m′-n′)   (Z′)   (m′)   (臂)   C   4   1   H，CH3，C2H5或OR   CH2，C(CH3)2，C(C2H5)2，C(OR)2   2   H，CH3，C2H5或OR   CH，C(CH3)，C(C2H5)，C(OR)   3   无   C(4臂)   O   2   1   无   O   Si   4   1   H，CH3，C2H5或OR   SiH2，Si(CH3)2，Si(C2H5)2，Si(OR)2   2   H，CH3，C2H5或OR   SiH，Si(CH3)，Si(C2H5)，Si(OR)   3   无   Si(4臂)   H   1   0   不能具有基团或原子
9.权利要求1-8中任一项所要求的生物相容性聚合物组合物，其还包含自由基抑制剂、敏化剂、促进剂、分散剂、成孔剂、催化剂、生物组分、生物活性分子、羟基磷灰石、磷酸钙和表面活性剂中的一种或几种。
10.一种用于生物医学应用中的生物相容性预聚物组合物，其包含基础分子、连接分子和至少一种引发剂化合物的反应产物，所述基础分子具有至少两个不同的官能团，所述连接分子具有与所述基础分子的至少一个所述官能团反应的官能团，所述反应产物是第一固化阶段的结果，其中所述基础分子的所述至少两个官能团的第一官能团与所述连接分子的官能团反应，形成所述预聚物组合物。
11.一种用于生物医学应用中的固化生物相容性聚合物最终产物，其包含基础分子、连接分子和至少一种引发剂化合物的反应产物，所述基础分子具有至少两个不同的官能团，所述连接分子具有与所述基础分子的至少一个所述官能团反应的官能团，所述最终产物是第一固化阶段和第二其它固化阶段及任选其它固化阶段的结果，在所述第一固化阶段中所述基础分子的所述至少两个官能团的第一官能团与所述连接分子的官能团反应，在所述第二及任选其它固化阶段中所述引发剂化合物被激活以引发所述基础分子的至少所述第二官能团的自由基聚合。
12.根据权利要求1-9中任一项的生物相容性聚合物组合物、根据权利要求10的生物相容性预聚物组合物或根据权利要求11的固化生物相容性聚合物最终产物在制备生物医学植入物方面的用途。
13.根据权利要求1-9中任一项的生物相容性聚合物组合物、根据权利要求10的生物相容性预聚物组合物或根据权利要求11的固化生物相容性聚合物最终产物在制备生物粘合剂方面的用途。
14.根据权利要求1-9中任一项的生物相容性聚合物组合物、根据权利要求10的生物相容性预聚物组合物或根据权利要求11的固化生物相容性聚合物最终产物在制备牙或牙周粘固剂方面的用途。
15.根据权利要求1-9中任一项的生物相容性聚合物组合物、根据权利要求10的生物相容性预聚物组合物或根据权利要求11的固化生物相容性聚合物最终产物在制备干递送载体方面的用途。
16.根据权利要求1-9中任一项的生物相容性聚合物组合物、根据权利要求10的生物相容性预聚物组合物在制备用于递送细胞、生长因子或包括生物药剂或药物的生物活性分子的水乳液方面的用途。
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