TW200529818A - Hypocholesterolemic comositions - Google Patents

Description

200529818 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本么明疋關於降血膽固醇組成物，其包括士他汀類和 消脹劑（antiflatulent agent〇 。 【先前技術】 士他汁類為羥甲基戊二醯輔酶A還原酶（一種合成膽 固酵的關鍵酵素）之抑制劑，其能直接降低膽固醇的含量。 • 已知廷類化合物是安全且有效的降血膽固醇劑，所以他們 、寸於Λί ^病的冶療以及這類嚴重心血管病理狀況之罹病率 和死亡率的降低扮演著重要的治療貢獻。 一般用於藥物的士他汀類有：阿托伐士他汀（USP 5273995 )、西立伐士他汀（usp 5177〇8〇)、氟伐士他汀 (USP 4739073)、羅伐士他汀（usp 4231938 )、珀伐士 他、汀（USP 4346227 )、羅蘇伐士他汀（lJSPRE 37314 )、 辛伐士他汀（USP 4444784號）。其可以呈自由形式或其 肇醫藥上可接受之鹽類使用，一般為驗或是驗土鹽自，無水 的或是水合的；通常合意的是使用鈉或鈣鹽。例如，於臨 床實施上，阿托伐士他汀是以鈉（2: 〇三水合鹽使用， 西立伐士他汀、氟伐士他汀和珀伐士他汀是以鈉鹽使用， 羅蘇伐士他汀是以鈉鹽使用，而羅伐士他汀和辛伐士他汀 則是以自由形式使用。一種較新進的化合物，皮他伐士他 /丁（ EP 304063 )在歐洲正處於第m期發展。 士他汀類最重要且頻繁的副作用是胃腸氣脹（巴克_阿 5 200529818 克叉等人’參廉硬/6身办2〇〇〇年3月，149 ( 1 ) ，ι23-9 [PubMed 10704623];布雷克等人，如化⑺从“ l998 年 3 月 23 日，158 ( 6) ，577_84 [pubMed 9521221];波 士伐等人’蕊茗痹理鎊办1996年8月，36(8)，728-31[PubMed 8 877677];波丘茲等人，j Car心〇/ 1991 年 11 月 1 日，68 ( 11) ，1127_31 [PubMed 1951〇69];日雷 等人，Drug Intel! Clin Pharm 1988 年 7 到 8 月，22( 7-8)， 542_5 [PubMed 3046888])，此可能是造成不舒服和癥狀 鲁车的此淆的原目’因為其癥狀與冠心病的癥狀相似，此為 以士他丁類降血脂治療的目的。 具有消泡作用的消脹劑是能夠降低胃腸氣脹的物質， 舉例來說，二甲矽油和聚二甲矽氧烷能成功地用於處理胃 腸氣脹和氣鼓。如果進一步地施以合適的衛生/飲食方法（例 如避免妷酸飲料和氣脹的食物）.，這類化合物是有效的。 某些含有士他汀類之商品，例如立普妥（Lipitor )(呈 鈣2 · 1二水合物的阿托伐士他汀）已與消泡劑一起配製， 修即一曱石夕油的乳液。然而此化合物的比例非常低，且其係 單純地作為醫藥載體。 【發明内容】 本發明的一個具體例係提供降血膽固醇組成物，其包 合士他>丁和消脹劑，藉由一定比例活性成分的消泡作用， 目的在於緩和士他汀引起的胃腸氣脹。 士他’丁類和消脹劑的組合係有用於防止及處理士他汀 6 200529818 :引起的胃腸氣脹。此提供了較佳的患者對治療的服從 及較佳的臨床上癥狀的理解，因為冠心病和胃腸氣 服兩者都伴隨著胸與腹的障礙。 發明概述 本發明之組成物包含選自由下列所成組群之士他汀： 阿托伐士他;丁、西立伐士他汀、敗伐士他、;丁、羅伐士他;丁、 皮他伐士他汀、拍伐士他汀、羅蘇伐士他汀和辛伐士他汀， 其係呈自由形式或是其醫藥上可接受之鹽類及水合物，以 •及選自二甲矽油和聚二甲矽氧烷所成組群之消脹劑。 本發明之組成物可以下列形式口服投藥··錠劑、膠囊、 包衣錠、糖漿、溶液、粉劑、粒劑、乳液、或類似物。錠 劑及特別是包衣錠是較佳的。 士他汀類可以0·1到100 mg/tab的量存在於錠劑中； 而消脹劑可以從25到250 mg/tab的比例存在於錠劑中。 本發明之組成物另包含選自於由稀釋劑、黏結劑、崩 解劑及潤滑劑，及其混合物所成組群之其他成分，其為製 a 響藥技術所常用者。其他醫藥賦形劑，如抗氧化劑及濕潤劑 可視需要添加。 因為士他汀類是光敏性的，合宜的是以包含纖維素或 丙烯酸衍生物，以及增塑劑和遮光劑之塗層包覆以保護錠 劑。視需要地，可添加不同的著色劑。 【實施方式】 發明之詳細說明 7 200529818 本發明之組成物包含選自由下列所成組群之士他汀： 阿托伐士他汀、西立伐士他汀、氟伐士他汀、羅伐士他汀、 皮他伐士他汀、珀伐士他汀、羅蘇伐士他汀和辛伐士他汀， 其係王自由形式或是其醫藥上可接受之鹽類及水合物，以 及選自二甲矽油和聚二曱矽氧烷所成組群之消脹劑。 較佳者，阿托伐士他汀是以鈣（2 : 1 )三水合物使用， 氟伐士他汀和珀伐士他汀是以鈉鹽使用，羅蘇伐士他汀是 以鈉鹽使用，而羅伐士他汀和辛伐士他汀則是以自由形式 ⑩使用。 本發明之組成物可以下列形式口服投藥··錠劑、膠囊、 包衣叙、糖漿、溶液、粉劑、粒劑、乳液、或類似物。錠 劑及特別是包衣錠是較佳的。 士他汀類可以0.1到1〇〇 mg/tab的量存在於錠劑中。 口此如果疋重400 mg的標準鍵劑，士他汀的比例可以 從0.025到25% 。每一錠劑中士他汀的量可以是〇1、2.5、 5、1〇、20、4〇和8〇邮。因此就4〇〇叫的標準錠劑而 •言，士他>、丁的比例可分別是〇〇25%、〇·625%、125%、2·5 %、5%、1〇% 和 2〇%。 而消脹劑可以25到250 mg/tab的量存在於錠劑中。 此就400 mg的標準旋劑而言，消脹劑的比例可以是從 6·25 到 62.5%。 本發明鍵劑中之較佳稀釋劑為微晶纖維素和其衍生物 (例如Prosolv®，其係微晶纖維素和膠體二氧化矽之混合 物）、乳糖、甘露醇、磷酸鈣、澱粉、及類似物，較佳者， 8 200529818 微晶纖維素是Avicel⑧PH102和Prosolv⑧。 本發明鍵劑中之較佳黏結劑是澱粉、聚乙二醇、聚乙 烯吡咯烷酮、纖維素衍生物（如羥丙基曱基纖維素）、及 類似物。 本發明錠劑中之較佳崩解劑為膠體二氧化矽、交聯叛 甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉和其預糊化衍生物， 如Pdmojel⑧（其為羥基乙酸澱粉鈉）、及類似物，較佳者， 使用的是Aerosil®、Acdis〇i®、和聚乙浠σ比略烷酮。 _ 本發明錠劑中之較佳潤滑劑為滑石、硬脂酸鎂、硬脂 酉文、硬月曰醯反丁烯二酸納、高分子量聚乙二醇（)， 例如PEG 8000、及類似物。較佳者，使用的是硬脂醯反丁 烯二酸納、滑石、和硬脂酸鎖。 可選擇性添加其他醫藥賦形劑，如抗氧化劑（例如丁 基化羥基苯甲醚、抗壞血酸或葡糖酸内酯）及類似物、及 濕潤劑（例如月桂基硫酸納）、及類似物。 本發明之錠劑配有一耐光（HghNresistant )塗層。較 _佳者，該塗層含有由纖維素衍生物（例如羥丙基甲基纖維 素鈉（HPMC ))、丙烯酸聚合物、增塑劑（例如檸檬酸 二乙酯）、遮光劑（例如二氧化鈦、滑石和硬脂酸）所構 成之一層。其選擇性含有色素以著色錠劑。作為色素，氧 化鐵衍生物是較佳者。 製備含有消脹劑之士他汀核心的方法可以是藉由預壓 縮，也就是混合物的預先壓緊，接著過篩和最後的壓縮。 其也可藉由濕式造粒，使用含水醇（hydr〇ak〇h〇1 )溶劑而 9 200529818 得到這些疋製藥技術上的標準步驟。 :、、、；而本案申請人已發現本發明之錠劑可以有利的利 用直接壓縮而製備’也就是藉由直接壓縮所有的成分。因 此一甲石夕/由（其為液體）是以被吸附物的形式與吸附劑 物質合併，例如Pr〇s〇lv®、甘露醇、無水膠體矽石（二氧 化矽）或礼糖。然後將之過篩後再與其他成分混合以產生 最後的混合物。直接壓縮因為其較低的成本及較容易放大 製造，因此是較佳的，而不是一般的預壓縮程序。 本發明錠劑之溶解度不會因為消脹劑的存在而受到影 響。因此，圖1顯示實施例4之新錠劑（其含有消脹劑， P甲石夕/由）的，谷解型態，與不含有消脹劑的習知鍵劑之 溶解型態並無不同。因此，二種製劑的醫藥作用沒有顯著 的差異，以此方式，服用士他汀類病患之治療可以容易地 以本發明之錠劑取代。 下列實施例係用來進一步說明，而非限制，本發明。

實施例1 :含有40 mg的阿托伐士他汀（三水合弼）和115 mg的二甲矽油之400 mg鍵劑 40 mg 115 mg 10 mg 10 mg 1 5 mg 阿托伐士他汀（三水合鈣） 二曱矽油 無水膠體發石 交聯羧甲基纖維素鈉 硬脂醯反丁烯二酸鈉 微晶纖維素Avicel PH 102適量到400 mg 10 200529818 125 mg的二甲石夕油 20 mg 125 mg 1 5 mg 5 mg 15 mg 4 mg 5 mg 實施例2 :含有20 mg的辛伐士他汀和 之400 mg鍵劑 辛伐士他汀 二曱矽油 聚乙烯吡咯烧酮 交聯羧曱基纖維素鈉 拳 硬脂醯反丁烯二酸鈉 月桂基硫酸納 丁基化羥基苯甲醚 乳糖 適量到400 mg 實施例3 :含有1 〇 mg的ίή伐士他汀納鹽和125 mg的二甲 石夕油之400 mg的疑劑 珀伐士他汀納鹽 10 mg 二曱矽油 125 mg Primojel® 20 mg 滑石 12 mg 硬脂酸鎂 4 mg Prosolv® 適量到 400 mg π 200529818 實施例4 : 含有40 mg的辛伐士他汀和125 mg的二甲矽油 之400 mg旋劑 40 mg 125 mg 16 mg 43 mg 12 mg 4 mg 辛伐士他汀 二甲矽油 Primoj el® 二氧化石夕 滑石 φ 硬脂酸鎂 乳糠（直接壓縮） 適量到400 mg 【圖式簡單說明】 圖1顯示實施例4之錠劑（其包含辛伐士他汀及二甲 石夕油）與其他不含二甲矽油之相同錠劑的試管内溶解型 悲’以平均值表示。 翁 【主要元件符號說明】 益 12

Claims (1)

1. 200529818 十、申請專利範圍： 1 · 一種醫藥組成物，其包含呈適當比例的士他汀和消 脹劑（antiflaulent agent)作為活性成分。 2_根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中士他 /丁係選自由下列所成之組群·阿托伐士他汀（at〇rvastatin )、 西立伐 士他汀（cerivastatin )、氟伐 士他汀（fiuvastatin )、 羅伐士他 /Γ ( lovastatin )、皮他伐士他、汀（pitavastatin )、 珀伐士他 /Γ ( pravastatin )、羅蘇伐士 他、;丁（ rosuvastatin ) • 和辛伐士他彡丁（ simvastatin )及其醫藥上可接受之鹽類及 水合物。 3·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中士他 汀為辛伐士他汀或其醫藥上可接受之鹽。 4 ·根據申請專利範圍第1到3項中任一項之醫藥組成 物其中β亥/肖脹劑係選自二曱石夕油（simethicone )及聚二 曱石夕氧烧（dimethicone)所成之組群。 5·根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該消 _脹劑為二甲矽油。 6·根據申請專利範圍第1、2、3及5項中任一項之醫 樂組成物，其中該組成物為錠劑、膠囊、包衣錠、糖漿、 溶液、粉劑、粒劑、或乳液。 7·根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該組 成物為包衣錠。 8·根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中辛伐 士他汀是以每一錠劑從2.5到1〇〇 mg的量存在。 13 200529818 9·根據申請專利範圍8項之醫藥組成物，其中辛伐士 他>丁是以每一鍵劑從5到80 mg的量存在。 1〇·根據申請專利範圍6項之醫藥組成物，其中二曱矽 油是以每一錠劑從25到25〇 mg的量存在。 11 ·根據申請專利範圍1 〇項之醫藥組成物，其中二甲 矽油是以每一錠劑125 mg的量存在。 12.根據申請專利範圍第1、2、3及5項中任一項之醫 樂組成物，其另包含一或多種稀釋劑、一或多種黏結劑、 • 一或多種崩解劑及一或多種潤滑劑。 13·根據申請專利範圍12項之醫藥組成物，其中該稀 釋劑係選自下列所成之群組：微晶纖維素和其衍生物、乳 糖、甘露醇、鱗酸鈣、澱粉、及其混合物。 14·根據申請專利範圍12項之醫藥組成物，其中該黏 結劑係選自下列所成之群組··澱粉、聚乙二醇、聚乙烯吡 ϋ各烧_、纖維素衍生物、及其混合物。 1 5 ·根據申請專利範圍丨2項之醫藥組成物，其中該崩 _解劑係選自下列所成之群組：膠體二氧化矽、交聯羧甲基 纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉和其預糊化衍生物、及其 混合物。 16·根據申請專利範圍12項之醫藥組成物，其中該潤 滑劑係選自下列所成之群組：滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、 硬脂隨反丁烯二酸鈉、PEG 8000、及其混合物。 1 7·根據申請專利範圍第1、2、3及5項中任一項之醫 藥組成物’其另包含一或多種抗氧化劑及一或多種潤濕 14 *200529818 劑0 1 8 ·根據申請專利範圍7項之醫藥組成物，其中該在疋劑 的塗層包含纖維素衍生物或其醫藥上可接受之鹽、丙烯酸 聚合物、彳等檬酸三乙酯、二氧化鈥及一或多種潤滑劑。 19·根據申請專利範圍18項之醫藥組成物，其中該纖 維素衍生物為羥丙基曱基纖維素或其醫藥上可接受之鹽。 20.根據申請專利範圍18項之醫藥組成物，其中該醫 藥上可接受之鹽是鈉鹽。

   21·根據中請專利範圍第1、2、3及$項中任—項之醫 藥組成物，其另包含—或多種著色劑。 Η^一、圖式： 如次頁

   15