CN101961490A - 包含硝基贝特的复方组合物 - Google Patents

Abstract

本发明为包含硝基贝特的复方组合物，它是以硝基贝特与一种HMG-CoA还原酶抑制剂为活性成分，与药学上可接受的辅料组合形成。该组合物可制成颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等口服制剂，用于长期控制降低血脂水平。

Description

包含硝基贝特的复方组合物

技术领域

本发明为一种包含硝基贝特的复方组合物，属于医药技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是威胁人类生命健康的头号疾病。而以血浆低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高为特征的高胆固醇血症是心脑血管疾病的主要致病因子之一；血脂增高还可导致脂肪肝、肝硬化。降血脂治疗已成为防治冠心病及其它心脑血管疾病的重要手段，也是治疗脂肪肝、肝纤维化及肝硬化的有效措施。

他汀类药物具有显著降低血浆胆固醇(CH)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用。通过抑制羟戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶，而阻碍肝内CH的合成，同时还可增强肝细胞膜LDL受体的表达，故使血CH及LDL c浓度降低。他汀类各药对HMG-CoA还原酶亲和力不同，故作用强度有差别。他汀类药物是新型降脂药物，这类药物可以降低老年病人的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，适合于高胆固醇血症、高甘油脂血症及动脉粥样硬化的治疗。目前应用的他汀类药物有十余种，

非诺贝特为临床应用最广泛的贝特类的降脂药，它不但能够有效地降低血浆中的甘油酸三脂和低密度脂蛋白水平，而且具有强于他汀类的升高高密度脂蛋白的作用。但与其它降脂药物相似，非诺贝特临床应用中常产生转氨酶升高的副作用。

硝基贝特为降血脂药物非诺贝特与一氧化氮供体药物的化学组合，进入体内后既能解离产生非诺贝特发挥降血脂作用，又能通过释放一氧化氮，产生对肝脏和心脑血管系统的保护作用，从而避免降脂药物的肝脏副作用，增强对心脑血管疾病的治疗作用。

发明内容

本发明为包含硝基贝特的复方组合物，它是以硝基贝特与一种HMG-CoA还原酶抑制剂为活性成分，与药学上可接受的辅料组合形成。其中HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类化合物，包括普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀及其它们的药用盐、水合物等。药用盐包括钠盐、钾盐、镁盐及钙盐。

所述的组合物中，硝基贝特的单位制剂用量为25mg～900mg。优选为100mg～300mg。他汀类化合物的单位制剂用量为1.25mg～120mg。优选为5mg～40mg。该组合物可制成口服制剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等。

本发明的组合物能显著降低血浆中的甘油酸三脂、总胆固醇和低密度脂蛋白，同时升高高密度脂蛋白，而且肝脏副作用小，适合高血脂病人长期服用。

具体实施方式

实施例一：

处方：

工艺：

1.70℃条件下，PEG 6000和泊洛沙姆188溶解，混合。

2.将阿托伐他汀和硝基贝特溶解或分散于上述混合溶液中。

3.在熔融状态下，将步骤2所得到的混合溶液喷雾于乳糖粉末中，形成载药颗粒。

4.在步骤3所得到的载药颗粒中加入硬脂酸镁，压片，即得，片重700mg。

实施例二：

处方：

工艺：

1.70℃条件下，PEG 6000和泊洛沙姆188溶解，混合。

2.将瑞舒伐他汀和硝基贝特溶解或分散于上述混合溶液中。

3.在熔融状态下，将步骤2所得到的混合溶液喷雾于乳糖粉末中，形成载药颗粒。

4.在步骤3所得到的载药颗粒中加入硬脂酸镁，压片，即得，片重700mg。

实施例三：

处方：

工艺：

1.70℃条件下，PEG 6000和泊洛沙姆188溶解，混合。

2.将氟伐他汀和硝基贝特溶解或分散于上述混合溶液中。

3.在熔融状态下，将步骤2所得到的混合溶液喷雾于乳糖粉末中，形成载药颗粒。

4.在步骤3所得到的载药颗粒中加入硬脂酸镁，压片，即得，片重700mg。

实施例四：

处方：

工艺：

1.70℃条件下，PEG 6000和泊洛沙姆188溶解，混合。

2.将匹伐他汀和硝基贝特溶解或分散于上述混合溶液中。

3.在熔融状态下，将步骤2所得到的混合溶液喷雾于乳糖粉末中，形成载药颗粒。

4.在步骤3所得到的载药颗粒中加入硬脂酸镁，压片，即得，片重700mg。

实施例五：

处方：

工艺：

1.70℃条件下，PEG 6000和泊洛沙姆188溶解，混合。

2.将辛伐他汀和硝基贝特溶解或分散于上述混合溶液中。

3.在熔融状态下，将步骤2所得到的混合溶液喷雾于乳糖粉末中，形成载药颗粒。

4.在步骤3所得到的载药颗粒中加入硬脂酸镁，压片，即得，片重700mg。

实施例六：

处方：

工艺：

1.70℃条件下，PEG 6000和泊洛沙姆188溶解，混合。

2.将洛伐他汀和硝基贝特溶解或分散于上述混合溶液中。

3.在熔融状态下，将步骤2所得到的混合溶液喷雾于乳糖粉末中，形成载药颗粒。

4.在步骤3所得到的载药颗粒中加入硬脂酸镁，压片，即得，片重700mg。

实施例七：

处方：

工艺：

1.70℃条件下，PEG 6000和泊洛沙姆188溶解，混合。

2.将普伐他汀和硝基贝特溶解或分散于上述混合溶液中。

3.在熔融状态下，将步骤2所得到的混合溶液喷雾于乳糖粉末中，形成载药颗粒。

4.在步骤3所得到的载药颗粒中加入硬脂酸镁，压片，即得，片重700mg。

实施例八：降脂作用实验

雄性Wistar大鼠(二级)，体重160～170g。于每天定量给予高脂饮食25g(高脂饲料配方∶基础饲料∶胆固醇∶猪油∶胆酸盐∶甲基硫氧嘧啶＝8418∶4∶10∶1∶012)，持续26d，建立高血脂大鼠模型。

除1组未给与高脂饲料的空白对照组(O组)之外，将其他受试动物随机分为9组，即A组(模型对照)；B组(硝基贝特)：用量100mg/kg；C组(实施例1)：阿托伐他汀+硝基贝特(10∶100)；D组(实施例2)：瑞舒伐他汀+硝基贝特(5∶100)；E组(实施例3)：氟伐他汀+硝基贝特(20∶100)；F组(实施例4)：匹伐他汀+硝基贝特(2∶100)；G组(实施例5)辛伐他汀+硝基贝特(10∶100)；H组(实施例6)：洛伐他汀+硝基贝特(10∶100)；I组(实施例7)：普伐他汀+硝基贝特(10∶100)。所有药物以0.5％羧甲基纤维素钠混悬后分别灌胃给药，每天1次，连续给药10天。10天后经眶静脉取血，测定血液中甘油酸三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)的含量。评价结果见表1：

表1大鼠体内降血脂作用

^##t检验，与空白组比较，p＜0.001

^***t检验，与模型组比较，p＜0.001

由表1可知，高脂饲料饲养26d后，模型组动物的TG、TC和LDL水平较空白对照组显著升高，表明了高血脂模型的出现。而硝基贝特和各复方治疗组在口服给药后能均够使血脂水平得到显著的降低，且复方作用更为明显。表明硝基贝特与他汀类的复方适合长期降脂治疗。

Claims (8)

1.包含硝基贝特的复方组合物，其特征在于，它是以硝基贝特与一种HMG-CoA还原酶抑制剂为活性成分，与药学上可接受的辅料组合形成。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类化合物，包括普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀及其它们的药用盐、水合物等。

3.权利要求2所述的组合物，其特征在于，药用盐包括钠盐、钾盐、镁盐及钙盐。

4.权利要求1所述的组合物，其特征在于，硝基贝特的单位制剂用量为25mg～900mg。优选为100mg～300mg。

5.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的他汀类化合物的单位制剂用量为1.25mg～120mg。优选为5mg～40mg。

6.权利要求1所述的组合物，其特征在于，可制成口服制剂。

7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的口服制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等。

8.权利要求1所述的组合物，可用于长期降血脂治疗。