CN101094667A - 包含他汀类药物和抗气胀剂的降胆固醇组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含他汀类药物和抗气胀剂的降胆固醇组合物。特别地，本发明的组合物包含选自阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀和辛伐他汀的他汀类药物，其为游离形式或其药学上可接受的盐和水合物，和选自西甲硅油和二甲硅油的抗气胀剂。他汀类药物和抗气胀剂的组合可用于预防和治疗由他汀类药物引起的肠胃气胀。

Description

包含他汀类药物和抗气胀剂的降胆固醇组合物
发明领域
本发明涉及包含他汀类药物和抗气胀剂的降胆固醇(hypocholesterolemic)组合物。
发明背景
他汀类药物是羟基甲基戊二酰-CoA还原酶的抑制剂，该酶是胆固醇合成的一种关键酶，其可直接降低胆固醇的浓度。已知这些化合物是安全和有效的降胆固醇剂，因此它们对治疗冠心病和减少由这类严重的心血管病理学病症所引起的发病率和死亡率的表现出了重要的治疗作用。
在医学中通常使用的他汀类药物是阿托伐他汀(USP 5273995)，西立伐他汀(USP 5177080)，氟伐他汀(USP 4739073)，洛伐他汀(USP4231938)，普伐他汀(USP 4346227)，罗苏伐他汀(USP RE 37314)和辛伐他汀(USP 4444784)。可以使用它们的游离形式或其药学上可接受的盐，通常为碱金属或碱土金属盐，其为无水或水合的；通常理想的是使用其钠盐或钙盐。例如，在临床实践中，所使用的阿托伐他汀为钠盐的(2∶1)三水合物形式，西立伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀为钠盐形式，罗苏伐他汀为钠盐形式，洛伐他汀和辛伐他汀为游离形式。一种更新的化合物，匹伐他汀(pitavastatin)(EP 304063)，目前在欧洲正处于III期研究。
WO 03/074034描述了含有延迟释放的抗高胆固醇药物如他汀类药物的药物组合物。在WO03/086387中描述了包含辛伐他汀的稳定片剂。
他汀类药物最显著和常见的副作用是肠胃气胀(Bakker-Arkema等，Atherosclerosis 2000 Mar，149(1)，123-9[PubMed 10704623]；Black等，Arch Intern Med 1998 Mar 23，158(6)，577-84[PubMed9521221]；Posvar等，J Clin Pharmacol 1996 Aug，36(8)，728-3 1[PubMed 8877677]；Boccuzzi等，Am J Cardiol 1991 Nov 1，68(11)，1127-31[Pubmed 1951069]；Zeller等，Drug Intell ClinPharm 1988 Jul-Aug，22(7-8)，542-5[PubMed 3046888])，由于其症状与为用他汀类药物进行降血脂治疗的目标的冠心病的那些症状类似，肠胃气胀是引起不适和症状混乱的原因。
能够减少肠胃气胀的物质之一是具有消泡作用的抗气胀剂。例如，西甲硅油和二甲硅油，成功地应用于治疗肠胃气胀和腹中积气。如果更进一步地应用适当的保健/饮食手段，例如，避免饮用碳酸饮料和使肠胃气胀的食物，这些化合物是有效的。例如，在WO 95/01780中描述了包含H2拮抗剂例如法莫替丁，海藻酸盐和任选的抗肠胃气胀量的西甲硅油的药物组合物。
在EP-A 1297825中描述了用于形成压缩固体剂型的组合物，其为西甲硅油，吸附剂和任选的活性剂的自由流动的混合物。
已经将某些包含他汀类药物的商品，如Lipitor(阿托伐他汀钙，2∶1的三水合物)，和包含他汀类药物的制剂(WO 2004/021972)例如普伐他汀(WO 03/057195)与消泡剂，如西甲硅油乳液一起配制。然而，此化合物的比例很低，并且仅仅是将其用作药用载体。
发明目的
本发明的目的是提供包含他汀类药物和按活性成分比例的抗气胀剂的以通过消泡作用解除由他汀类药物所引起的肠胃气胀为目标的降胆固醇组合物。
他汀类药物和抗气胀剂的组合可用于预防和治疗由他汀类药物引起的胃肠气胀。由于冠心病和胃肠气胀伴随着胸腹失调，因此这使患者对治疗具有更好的顺应性并对症状有着更好的临床理解。
发明概述
本发明涉及包含适宜比例的作为活性成分的他汀类药物和抗气胀剂的药物组合物。
本发明的组合物优选地包含选自阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀和辛伐他汀的他汀类药物，其为游离形式或其药学上可接受的盐和水合物，和优选地选自西甲硅油和二甲硅油的抗气胀剂。
本发明的组合物可以口服施用，优选地以固体或液体组合物形式例如片剂，尤其是包衣片剂，胶囊，糖浆，溶液，粉末，颗粒，乳液等形式施用。
优选片剂，并且特别优选包衣片剂。
他汀类药物在片剂中可以以0.1至100mg/片的量存在。而抗气胀剂在片剂中可以以25至250mg/片的比例存在。
本发明的组合物进一步包含在制药技术中通常使用的选自稀释剂，粘合剂，崩解剂和润滑剂及其混合物组成的组的其它组分。可任选地加入其它的药用赋形剂，如抗氧剂和润湿剂。
由于他汀类药物是光敏性的，因此例如具有包含纤维素或丙烯酸衍生物和增塑剂以及遮光剂的包衣的片剂便于保护该组合物。任选地，可加入不同的着色剂。
附图简述
图1表示实施例4包含辛伐他汀和西甲硅油，以及其它不含西甲硅油的相同片剂以平均值表示的体外溶出曲线。
发明详述
本发明涉及包含他汀类药物和适宜比例的作为活性成分的抗气胀剂的药物组合物。
适宜比例的作为活性成分的抗气胀剂是指所述药剂的抗胃肠气胀的量，即提供有效地抗-胃肠气胀缓解的量。同样地，本发明的药物组合物包含至少一种他汀类药物，当施用后他汀类药物的量可提供有效地降胆固醇效果。
根据本发明的一个方面，抗气胀剂的有效量取决于他汀类药物的量。因此，根据一个实施方案，抗气胀剂相对于他汀类药物的重量比至少为0.25，优选至少为0.50，0.75或1.00，特别是至少为1.25或1.50。所述比例是指施用的相对量或-由于将他汀类药物和抗气胀剂共同配制-是指在制剂中存在的相对量。抗气胀剂相对于他汀类药物的最大比例没有特别限制。然而，抗气胀剂的量不超过制剂总重量的某一比例是有利的。高至制剂的50％重量，尤其是高至30％重量的比例是有利的。
本发明的组合物包含优选地选自阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀和辛伐他汀的他汀类药物，其为游离形式或其药学上可接受的盐和水合物，和优选地选自西甲硅油和二甲硅油的抗气胀剂。
优选地，使用阿托伐他汀钙(2∶1)的三水合物，西立伐他汀，氟伐他汀和普伐他汀的钠盐，罗苏伐他汀的钙盐和游离形式的洛伐他汀和辛伐他汀。
本发明的组合物可以口服施用，优选地以固体组合物的形式例如片剂，尤其是包衣片剂，胶囊，粉末，颗粒等，或以液体组合物的形式例如糖浆，溶液，乳液等形式施用。固体组合物，尤其是片剂，特别是包衣片剂是优选的。以上给出的他汀类药物与抗气胀剂的相对量比例适用于这些制剂类型中的任何一个。
他汀类药物可以在片剂中以0.1至100mg/片的量存在。因此，在标准片重为400mg的情况下，他汀类药物的比例范围可以为0.025至25％。通常的，每片的他汀类药物的量可以是0.1，2.5，5，10，20，40和80mg。因此，对于400mg的标准片剂，他汀类药物的比例可以分别为0.025％，0.625％，1.25％，2.5％，5％，10％和20％。类似的比例适用于其它组合物。
而抗气胀剂可以在片剂中以25至250mg/片的量存在。因此，对于对于400mg的标准片剂，抗气胀剂的比例范围可以为6.25至62.5％。类似的比例适用于其它组合物，相应地其含有组合物重量的至少6.25％，优选10％以上，尤其是20％以上的抗气胀剂。
包衣片剂包含片芯和包衣。在该情况下，优选片芯包含他汀类药物和抗气胀剂。
在本发明片剂中优选的稀释剂是微晶纤维素及其衍生物，例如Prosolv，其为微晶纤维素和胶体二氧化硅的混合物，乳糖，甘露醇，磷酸钙，淀粉等。优选地，微晶纤维素为Avicel PH102和Prosolv。
在本发明片剂中优选的粘合剂是淀粉，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素衍生物，例如羟丙甲纤维素等。
在本发明片剂中优选的崩解剂是胶体二氧化硅，交联羧甲纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，及其预胶化衍生物，例如Primojel，其为羟基乙酸淀粉钠，等。优选地，使用Aerosil，Acdisol和聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明片剂中优选的润滑剂是滑石粉，硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酰富马酸钠，高分子量的聚乙二醇(4000-8000)，如PEG 8000，等等。优选地，使用硬脂酰富马酸钠，滑石粉和硬脂酸镁。
其它的药物赋形剂，象抗氧化剂如丁基化羟基苯甲醚，抗坏血酸或葡萄糖酸内酯，等，和润湿剂如十二烷基硫酸钠，等，可以任选地加入。
本发明的片剂优选地具有避光的包衣。优选地，该包衣由纤维素衍生物，例如，羟丙甲纤维素(HPMC)钠，丙烯酸类聚合物，增塑剂，例如柠檬酸二乙酯，遮光剂，例如二氧化钛，滑石粉和硬脂酸组成。它们可以任选地包含用于片剂着色的色素。作为色素，优选氧化铁衍生物。
用于制备他汀类药物与抗气胀剂片芯的方法可以为预压，即预先压实该混合物，然后过筛并最终压片。它们还可以通过使用醇水溶剂湿法造粒获得。这些是药物技术中的常规方法。
然而，申请人发现本发明的片剂有利地可通过直接压制法，即通过将所有的组分直接压制来制备。因此，将液体的西甲硅油以被吸附剂例如Prosolv，甘露醇，无水胶体氧化硅(二氧化硅)或乳糖的吸附物的形式掺入。然后过筛，与其它组分混合得到最终混合物。优选直接压制法而不是通常的预压方法，是因为其成本更低，并且更易于大规模生产。
抗气胀剂的存在不会影响本发明片剂的溶解性。因此，图1表明实施例4包含抗气胀剂，即西甲硅油的新片剂的溶出曲线，与不含抗气胀剂的常规片剂没有差异。因而，两种制剂的药学行为并无显著性差异，这样患者服用他汀类药物所进行的治疗可以容易地被本发明的片剂取代。
将通过以下实施例进一步解释本发明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：包含40mg阿托伐他汀(钙三水合物)和115mg西甲硅油的400mg片剂
阿托伐他汀(钙三水合物)    40mg
西甲硅油                  115mg
无水胶态二氧化硅          10mg
交联羧甲纤维素钠          10mg
硬脂酰富马酸钠            15mg
微晶纤维素Avicel PH102    适量至400mg
实施例2：包含20mg辛伐他汀和125mg西甲硅油的400mg片剂
辛伐他汀                  20mg
西甲硅油                  125mg
聚乙烯吡咯烷酮            15mg
交联羧甲纤维素钠          5mg
硬脂酰富马酸钠            15mg
十二烷基硫酸钠            4mg
丁基化羟基茴香醚          5mg
乳糖适量至                400mg
实施例3：包含10mg普伐他汀钠和125mg西甲硅油的400mg片剂
普伐他汀钠               10mg
西甲硅油                125mg
Primojel              20mg
滑石粉                  12mg
硬脂酸镁                4mg
Prosolv适量至         400mg
实施例4：包含40mg辛伐他汀和125mg西甲硅油的400mg片剂
辛伐他汀                40mg
西甲硅油                125mg
Primojel              16mg
二氧化硅                43mg
滑石粉                  12mg
硬脂酸镁                4mg
乳糖(直接压制)适量至    400mg

Claims (24)

1、药物组合物，包含适宜比例的作为活性成分的他汀类药物和抗气胀剂。
2、根据权利要求1的药物组合物，其中所述他汀类药物选自阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀和辛伐他汀，及其药学上可接受的盐和水合物。
3、根据权利要求2的药物组合物，其中所述他汀类药物是辛伐他汀，或其药学上可接受的盐。
4、根据权利要求1至3任一项的药物组合物，其中所述抗气胀剂选自西甲硅油和二甲硅油。
5、根据权利要求4的药物组合物，其中所述抗气胀剂是西甲硅油。
6、根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物为片剂，胶囊，糖浆，溶液，粉末，颗粒或乳液。
7、根据权利要求6的药物组合物，其中所述片剂为包衣片剂。
8、根据权利要求7的药物组合物，其中所述包衣片剂包含片芯和包衣，所述片芯包含所述他汀类药物和所述抗气胀剂。
9、根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中抗气胀剂相对于他汀类药物的重量比至少为0.25。
10、根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中抗气胀剂相对于他汀类药物的重量比至少为1.50。
11、根据权利要求6或7的药物组合物，其中辛伐他汀以每片2.5至100mg的量存在。
12、根据权利要求11的药物组合物，其中辛伐他汀以每片5至80mg的量存在。
13、根据权利要求6或7的药物组合物，其中西甲硅油以每片25至250mg的量存在。
14、根据权利要求13的药物组合物，其中西甲硅油以每片125mg的量存在。
15、根据前述权利要求任一项的药物组合物，进一步包含一种或多种稀释剂，一种或多种粘合剂，一种或多种崩解剂和一种或多种润滑剂。
16、根据权利要求15的药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素及其衍生物，乳糖，甘露醇，磷酸钙，淀粉及其混合物。
17、根据权利要求15的药物组合物，其中所述粘合剂选自淀粉，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素衍生物及其混合物。
18、根据权利要求15的药物组合物，其中所述崩解剂选自胶体二氧化硅，交联羧甲纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉及其预胶化衍生物及其混合物。
19、根据权利要求15的药物组合物，其中所述润滑剂选自滑石粉，硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酰富马酸钠，PEG 8000及其混合物。
20、根据前述权利要求任一项的药物组合物，进一步包含一种或多种抗氧化剂，以及一种或多种润湿剂。
21、根据权利要求7的药物组合物，其中所述片剂的包衣包含纤维素衍生物或其药学上可接受的盐，丙烯酸类聚合物，柠檬酸三乙酯，二氧化钛，以及一种或多种润滑剂。
22、根据权利要求21的药物组合物，其中所述纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素。
23、根据前述权利要求任一项的药物组合物，进一步包含一种或多种着色剂。
24、通过直接压制其组分来制备根据前述权利要求任一项的药物组合物的方法。
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