TW200529803A - Extrusion process for forming chemically stable drug multiparticulates - Google Patents

Description

200529803 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 多顆粒為包含多個粒子之熟知劑型，該等粒子之總數代 表所期的治療上適用之藥物劑量。口服時，多顆粒通常自 由分散於胃腸道中，使吸收達到最大且使副作用降至最 小。例如參看 Multiparticulate Oral Drug DeliveiT (Maixel

Dekker，i994)及 Pharmaceutical penetizati时 沁灯 (Marcel Dekker，1989)。 【先前技射i】 典型之多顆粒調配物係由大體上均—分佈於載劑中之藥 物組成。產生該等多顆粒之習知製程係將藥物與载劑添加 至加熱槽中以產生炼融混合物，接著將其霧化成液滴且液 滴凝結而形成多顆粒。此製程能夠形成小的、圓形、光滑 的多顆粒，其中藥物係封裝於載劑t。然而，習知之醫藥 製造製程通常需要藥物於熔融混合物中之平均滞留時間為 數個小時或更長以用於多顆粒之經濟生產。就某㈣“ 言，該長平均滞留時間可導致藥物快速降解或導致藥物鱼 載劑之不良反應。因此，丁 # * _ 、 不^為省知之醫藥學熔融凝結势 程適用於製備不穩定藥物之多顆粒。 又 使用不形成炫融混合物之其它製㈣形成多顆粒亦μ 知的’例如擠厂堅滾圓法或濕式造粒法。然而，該等製程常 導致其中藥物未完全封裝於载劑中的多顆粒。此外，該等 製程可導致具有不規則或粗糖外表面之多顆粒。該等多顆 粒可具有不佳流動特性且難於塗布。另外造 97473.doc 200529803 之多顆粒在口中呈現砂質感覺。 美國專利第6,261，599號及第6,335,033號揭示包含類鴉片 止痛劑及載劑之可控釋放劑型。將止痛劑與載劑相摻合且 接著加熱至足夠咼溫度以將摻合物擠壓成具有0.1至3 mm 直徑的線料。接著將線料冷卻且分割以形成多顆粒。未揭 示使用霧化機自擠出物形成多顆粒，亦未認識到藉由使用 擠>1機來形成熔融混合物而獲得的改良化學穩定性。 美國專利第6,248,363號揭示用於自熔體形成自由流動性 含藥物散劑的喷霧凝結製程。使藥物熔融、分散或溶解於 載劑之熱熔體中且接著霧化至其中溫度低於組份熔點的空 氣I至中，藉此提供球形凝結顆粒物。指出了該製程適於 加熱不穩定物質，因為周圍溫度可用於乾燥顆粒物。然而， 未揭示使用擠壓機來產生待霧化之熔融混合物，亦不需要 使藥物於熔融混合物中之平均滯留降至最小以改良化學穩 定性。 ^ 吳國專利第5,824,342號揭示由具有相關活性成份之固體 非脂肪基質之固體懸浮液組成的類溶膠，非脂肪基質及活 性成份不是均-性地分散於㈣脂肪載劑中。類溶膠可藉 由”快速剪切，，製程製造，其中使原料材料之溫度上㈣ 受粒子内流動之溫度。指出了快速煎切製程為"低溫流 謝叫㈣_!_免由長滞 邊可間所產生之累積熱的相關問題。 播^專利號第Μ39,872號揭示用於產生營養補充粉劑之 ，其係由以下步驟組成：使原料形成為未完全溶 97473.doc 200529803 融之塑膠物質，接著成型、冷卻及粉碎塑膠物質以獲得粉 劑。 美國專利第5，10 0，5 9 2號揭示用於自粉末狀材料形成粒子 之I私’其中該粉末狀材料係排放至經加熱之旋轉散播機 上。在疋轉散播機上溶融一部分粉末狀材料，塗布未炫融 粒子’接著將該等粒子作為較大粒子自旋轉散播機外圍排 出0 美國專利第4,086,346號揭示用於單獨熔融噴霧熱敏性藥 物非那西汀（phenacetin)之方法，其藉助於螺桿軸之間及螺 桿與外殼之間具有極其緊密之間隔的多螺桿擠壓機，該擠 壓機熔融藥物、傳送熔融藥物至霧化機以霧化且冷卻並固 化熔融噴霧藥物。 美國專利號第5,766,521號揭示用於熔融凝結藥物愈創木 酚甘油酯之結晶珠狀物之製程，藉此將藥物熔融，霧化， 接著冷卻至該藥物之玻璃態化溫度以下以形成珠狀物，將 如此形成之珠狀物與晶種接觸置放且接著藉由加熱而結晶 珠狀物。 ^已a開之吳國專利申請案第2001/0006650號揭示藉由噴 霧凝結而形成的藥物、脂肪酸或S旨及界面活性劑之固體溶 液U =膠囊，噴霧凝結係由以下步驟組成：將藥物粒子混 合於溶融脂肪酸或 k W… _ W 及®曰中，接者將所得混合物喷霧至具有流 :之冷工孔的喷霧凝結塔中以固化微型膠囊。然而，未 揭丁使用私壓機形成藥物/載劑熔融混合物，亦未有任 於用於製程中的不穩定藥物之降解問題之解決方案的^ 97473.doc 200529803

囚此 術需要形成含有不穩定藥物之多顆粒的有 效WU程，其中在該製程中使藥物降 二之低程度，且該製程導致光滑之圓形多顆粒:、且= 物係大體上封裝於载劑中。 八:: 【發明内容】 士方==已發現了可藉由共同使用擠塵機與霧化機（諸 口疋轉®盤霧化機）來克服先前技術炫融凝結製程之缺 :占。此製程中，使用諸如雙螺桿擠壓機之擠壓機來形成包 否不穩定藥物及載劑之溶融混合物。將溶融混合物導入霧 化機中以產生炫融進料之液滴。凝結液滴以形成多顆粒。 此製程具有降低不穩定藥物之藥物降解且同時形成具有優 良物理特徵之多顆粒的優點。相對於使用加熱槽之習知方 1，使用擠壓機形成炼融混合物減少藥物曝露於高溫下的 :間ΐ。然而’藉由將熔融混合物傳送至霧化機，該製程 此夠形成小的、圓形、光滑的多顆粒，其中藥物係大體上 封裝於載劑中。 由本發明之製程所形成之多顆粒可在引入使用環境後用 於藥物之直接、持續、延遲或可控釋放。本文中所用之，，使 用環境，，可為諸如哺乳動物或人之動物之胃腸道（GI tract) 之活體内環境，亦可為測試溶液之活體外環境。示範性測 试溶液包括37°C之水溶液，其包含N HC1，模擬無酶 月/夜’（2)0.01 N HC1 ’模擬避免阿奇徽素（azithromycin)之 過度酸降解之胃液，及（3)50 mM KH2P04(使用KOH調節至 97473.doc 200529803 pH 6.8)或 50 mM Na3P〇4(使用 Na〇H調節至 ρΗ 6·8)，其均模 擬無酶腸液。本發明人亦發現就某些調配物而言，包含ι〇〇 mM Na2HP〇4(使用NaOH調節至pH 6.0)的活體外測試溶液 提供基於溶解概況來區分不同調配物的區別方式。已判定 了該等溶液中之活體外溶解測試提供活體内效能及生物可 用性之優良指示。活體外測試及測試溶液之進一步細節描 述於本文中。 處理條件、載劑及其相互關係之選擇之詳細準則陳述於 下列較佳實例之詳細描述中。 【實施方式】 由本舍明之製程所形成之組合物包含複數個含藥物，，多 顆粒”。術語”多顆粒"係用以涵蓋包含多個粒子之劑型，該 等粒子之總數代表所討論的所期的治療上適用之藥物劑 量。粒子之平均直徑通常為約4〇至約3〇〇〇 μηι，較佳為5〇 至1000 μιη且最佳為1〇〇至3〇〇 μιη。多顆粒為有利的藥物形 式，因為藉由簡單地將劑型中之粒子質量按比例調整為與 動物體重一致，多顆粒可根據需要治療之個別動物體重以 比例劑型使用。多顆粒係進一步有利的，因為其允許將大 ΐ藥物倂入諸如藥囊之簡單劑型中，該劑型可調配成易於 口服之漿液。多顆粒亦具有優於其它劑型之許多治療優點 (尤其在口服時），其包括：（1)於胃腸（GI)道中之改良分散， (2)自胃部之相對快速且可重現之通過，（3)更統一之胃腸道 轉移時間’及（4)減小的患者間及患者内之變異性。使用於 此之名稱’’約’，意謂土 1 〇〇/〇之值。 97473.doc -10- 200529803 έ多顆粒可具有任何形狀及紋理，但其較佳為具有光滑表 之球形。右需要，則此等物理特徵導致卓越的流動 特性、改良”口感"、易於吞服且易於均一塗布。 炫融凝結製程 本發明之基本製程包含下列步驟： ⑷於擠壓機中形成包含不穩定藥物及醫藥學上可接受之 載劑的熔融混合物， (b)將步驟⑷之熔融混合物傳送至霧化構件以自溶融混 合物形成液滴，及 (C)綾結步驟（b)之液滴以形成多顆粒。 熔融混合物包含不穩定藥物及醫藥學上可接受之載劑， 2詳細定義如下。”熔融混合物”意謂藉由擠壓來充分加熱 某物人載蜊之混合物以使混合物充分流體化從而將其霧化 2形成為液滴。熔融混合物之霧化可使用如下所述之任何 務化月方法來進仃。通常，若混合物在經受一或多種諸如壓 ^力及離心力之力（諸如由離心或旋轉圓盤霧化機所 =加之力）時會流動，則在此種意義上而言混合物為炫融狀 ^因此，虽載劑及/或藥物之任何部分充分地變成流體 時，可認為該藥物/載劑混合物"已熔融，，，從而可將作為整 體的混合物霧化。當溶融混合物之黏度小於約20,000 cp(較 佳小於約15,〇00(^，更佳小於約1〇,〇〇〇〇1))時，混合物通常 為足以用於霧化之流體。在載劑足以結晶以具有相對靈敏 之炼點的狀況下，當藉由擠壓將混合物加熱至藥物或一或 多種載劑組份之熔點以上時，混合物通常變得熔融。當载 97473.doc 200529803 劑組份為非晶形時’混合物在其溫度上升至 組份之軟化點以上時變得熔融。 載悧 因此’熔融混合物可包含：⑴溶於 ⑺懸浮於炼融載劑中之華 J中之樂物， 劑，⑷懸浮於溶炼融藥物中之載 等介於其間之狀態之任何“。纟…^寺狀“彼 混合物包含縣浮…： 纟一較佳貫施例中，炫融 中的大體上結晶之藥物粒^ :部分藥物可溶於流體載劑中且一部分載 劑可仍保持為固體。鲂 P刀載 融或溶解於溶融載劑中。夕於約30重之總藥物溶 於擠壓機中形成、位^、、曰人^ 集合，其藉由加二 〆之刀力來生成熔融擠出物及/或自固 二或:體(例如炼融)進料來產生均一混合之擠出物。該 衣但不限於）：單螺桿擠壓機；雙螺桿擠麼機，包 舞：步ΓΓ:反向旋轉、嗤合及非喃合擠壓機；多螺桿擠 2’衝柱式«機’其係由一加熱缸及一用於擠壓炫融 塞組成；齒輪咖機，其係由-通常反向旋轉 之加熱U輪泵組成，其同時加熱及抽吸炼 式漏機。輸送式擠壓機包含―用於傳送固體及/或粉= 進枓之輸达機構件（例如螺桿輸送機或氣動輸送幻及一 泵。將至少-部分輸送機構件加熱至足夠高之溫度以產生 炫融混合物。炫融混合物於導至泵(其將炼融混合物導至霧 化機）之前可視情況地導至蓄積槽。在抽吸前或抽吸後可視 情況使用線上混合器以確保溶融混合物大體上均勾。在此 97473.doc 12 200529803 等擠塵機中之各種中，混合熔融混合物以形成均一混合之 擠出物。該等混合可藉由包括混合元件及捏合元件的各種 機械及處理構件及逆流剪切混合來完成。因此，在該等裝 置中，將組合物給料至擠壓機，其產生可引入霧化機之熔 融混合物。 在-實施例中，以固體粉末形式將藥物/載劑混合物給步 至擠壓機。可使用此項技術中用於獲得具有高度内容物琴

一性之粉末狀混合物的熟知方法來製備粉末狀進料«歹, 如，如 Remington's PharmaceuticalSciences，第 16版，198( 中所述）。通常需要藥物粒徑與載劑粒徑相類似以獲得均一 掺合物。然而，此對於本發明之成功實施不是必需地。 -用於製備S1體粉末進料之製程之實例& 了：首先將載 劑碾磨以使得其粒徑與藥物録大致㈣，接著將藥物鱼

㈣合H中摻合2G分鐘；接著將所得掺合物去塊以 移除大粒子，最終摻合額外4分鐘。在某些狀況下，難以將 載劑碾磨至所要粒徑’因為許多此等材料傾向於為蠟狀物 質且礙磨製程中所產生之熱量可將礙磨設備弄壞。在該種 狀況下’可使用如下所述之㈣_凝結製程來形成單獨的小 載劑粒子。接著可將所得之凝結載劑粒子與藥物摻合以產 生用於擠壓機之進料。 亦可使用雙進料擠壓機系統來產生溶融混合物。在此系 統中’經由相同或不同之進料口將載劑及藥物給料至擠塵 機。如此就消除了摻合組份之需要。 或者可S -位置將固體形式之載劑給料至擠壓機，使 97473.doc -13- 200529803 身于私[機溶虫載劑。接著沿擠壓機長度經由第二進料傳送 口部分添加藥物至㈣載劑中，如此減小藥物於溶融载南 中之滞留時間。篦—、佳 … 弟一進枓傳送口離擠壓機排出口越近，攀 物於熔融混合物φ ^ /帶邊％間就越短。當載劑包含一種以 上的賦形劑時可使用多進料擠壓機。 -另種方法中，載劑可先熔融於（例如）槽中，且以炫 融形式給料至擠屬應φ # ^ 钱中可接耆經由用於將載劑給料入擠 堅機中之相同或不同傳送口將通常呈固體形式之藥物引入 知&機中。此系統具有將載劑之熔融步驟自混合步驟分離 之優點。 在上述各方法中，擠壓機均應設計為可產生㈣混合 物’較佳地其中藥物晶體係 體上均-地分佈於載劑.中。 ^吊，擠出物溫度應較藥物與載劑之 體之溫度高出約10。〇或更多。朴善物於/、下文為肌 @1[ „ .w , L次更夕。右其中載劑為單結晶材料， 則此&度通常較載劑之炼 β 〇出、、〇 10 C或更多。應使用此 員技術t熟知之程序將擠壓機 以奸… 背土械中各個區段加熱至適當溫度 則 :：所要擠出物溫度及所要之混合或煎切程度。 H:=it水合物或溶合物形式時或當藥物包含揮發性協 形式）時，藉由確保揮發性協同種類於溶 融化合物中之活性足夠高以 P 文谭^性種頰不會藉由溶解於 熔W化合物中而自藥物移除， j將条物維持在此形式。為 保持揮發性協同種類於載 ^ Μ η , 同/舌性’需要在具有高揮 毛ϋ協同種類活性之熔融混合 拉ώ、夭λ冰☆ 上方保持氣相氣氛。此可 錯由4加揮發性協同種類至粉 木狀進枓摻合物中、藉由經 97473.doc -14. 200529803 單獨的傳送口直接注射揮發性協同種類（通常為液體形式） 至擠壓機中、或藉由以上兩者來完成。在兩種狀況下，均 添加足夠的揮發性協同種類以確保活性足夠高，以便維持 斤要之某物、纟。aB开》式。此係更充分地揭示於申請於年 12月4日的共同讓渡之美國專利申請案第6〇/5273丨6號 (Method f〇r Making Pharmaceutical Multiparticulates,"

Attorney Docket No. PC25021)中。 當形成熔融混合物時，將其傳送至霧化機以將熔融混合 物♦刀卒成小液滴。事實上，任何方法均可用於將炼融混合 物傳运至霧化機’包括使用泵及各種類型之氣動裝置，例 如加壓容器或活塞壺。擠壓機自身亦可用於將熔融混合物 傳达至霧化機。熔融混合物於傳送至霧化機過程中通常維 持高溫以防止其固化且保持其流動。 霧化通常以若干方式中之一種發生，包括：（1)由"壓力" 或單流體噴嘴；（2)由雙流體喷嘴；（3)由離心或旋轉圓盤霧 化機；（4)由超音波喷嘴；及⑺由機械振動喷嘴。霧化製程 之詳細描述可發現於Lefebvre，Atomic⑽_

Sprays(1989)4Perrys Chemical Engineers' Handbook(^ 7 版，1997)中。 存在多種類型及設計之塵力噴嘴，其通常在高麼下將熔 融混合物傳送至孔。熔融混合物以長絲或薄片（其分裂成長 絲）狀退出孔，其隨後分裂成液滴。塵力喷嘴中之操作壓降 處於1 barg至70 barg之範圍内’其取決於熔融混合物之黏 度、孔之尺寸及所要之多顆粒尺寸。 97473.doc 15 200529803 在雙流體贺嘴中’溶融混合物與通常為空氣或氮之氣體 流接觸’該氣體流以足以霧化熔融混合物之速度流動。在 内部混合組態中L混合物與氣體在經由噴嘴孔排出之 如於f嗔内〉t匕合。在外邱、、早 一 社外邛此合組悲中，高速度氣體在噴嘴 外部與炫融混合物接鋪空；两4 @ 筏觸牙過该專雙流體噴嘴之氣體之壓 降通常處於0.5 barg至1〇 barg。 在離心霧化機(亦稱為旋轉霧化機或旋轉圓盤霧化機) 中，將熔融混合物給料至旋轉表面上，其上熔融混合物藉 由離心力而展開。旋轉表面可採取若干形式，其實例包括 扁平圓盤、杯、槳葉圓盤及開槽輪。亦可加熱圓盤表面以 桌助形成夕顆粒。觀察扁平圓盤及杯狀離心霧化機之若干 霧化機制，其取決於流至圓盤之炫融混合物流、圓盤之旋 轉速度、圓盤直徑、進料黏度及進料之表面張力與密度。 在低流動速率下，熔融混合物沿圓盤表面展開，且當其到 達圓盤邊緣時形成離散液滴，其接著自圓盤拋出。當流至 圓盤之熔融混合物流增加時，混合物傾向於以長絲狀離開 圓盤，而不是作為離散液體。長絲隨後分裂成尺寸相當均 之液滴。在更鬲流動速率下，熔融混合物以連續薄片形 式離開圓盤邊緣，其隨後分解成尺寸不規則之長絲及液 滴。旋轉表面之直徑通常處於2 cm至5〇 em之範圍内，且旋 轉速度處於500 rpm至100,000 rpm或更高之範圍内，其取決 於所要之多顆粒尺寸、熔融混合物之特性及流向霧化機之 流動速率。 在超音波喷嘴中’經過以超音波頻率振動之轉換器及喇 97473.doc 16 200529803 叭或於其上給料熔融混合物，從而將熔融混合物霧化成小 液滴。在機械振動喷嘴中，經由以受控頻率振動的針來給 料熔融混合物，從而將熔融混合物霧化成小液滴。在此兩 種狀況τ ’所產生之顆粒尺寸係決定於液體流動速率、超 音波或振動之頻率及孔直徑。 在較佳的實施例中，霧化機為H旋轉圓盤霧化機， 例如由Niro A/S(Soeborg，以職叫所製造之ρχι 1〇〇_咖 旋轉霧化機。

7丨、入科削得廷至製程之霧化： 驟。凝結前’藥物於㈣混合物中之平均滯留時間較佳」 至^冰更佳為至少1〇秒且最佳為至少_、，以便確保』 物大體上均-地㈣於熔㈣合物中。藥物於㈣混合# 中之平均滯留時間亦最好不超過約2Q分鐘以限制藥物降角 反應，例如氧化作用、還原作用、醋化作用、酯基轉則 解作用、内s旨化作用或環化作用。視藥物反應性而

-，較佳地應將藥物於炼融混合物中之時間進一步減少至 低於2 0分鐘以使单物备 下，…/ 持在可接受程度。在該種狀況 人此〇物較佳地熔融少於1 5分鐘，且在苹此狀 少於10分鐘。 隹杲i狀况下 材料於擠壓機中 方法來判定。在…〜間可由此項技財熟知之 .2於± 在—不乾性方法中，當擠屋機在公稱停件下 運作時，將少量毕 你Λ梆條件下 著隨時η〜 類似化合物添加至進料。接 平均滞留時間。 木科自其判疋染料於擠壓機中之 97473.doc -17- 200529803 當溶融混合物經霧化後，液滴通常藉由與溫度低於液滴 固化溫度之氣體或液體相接觸而凝結。通常需要液滴在少 於約60秒、較佳少於約10秒、更佳少於約1秒之時間内凝 結。在周圍溫度下凝結通常導致液滴足夠快速地固化。然 而，凝結步驟通常發生於封閉空間中以簡化多顆粒之收 集。在該種狀況下，當將液滴引入至封閉空間中時，凝結 介質（氣體或液體）之溫度將隨時間增加，從而導致可能的藥 物降解反應。因此，冷卻氣體或液體通常循環經過封閉空 間以維持恆定之凝結溫度。 藥物 由本發明之製程所形成之多顆粒包括不穩定藥物及載 劑。本文中所用之術語”不穩定”係指當於藥物、載劑及可 選賦形劑之熔融混合物令存留60分鐘時，降解至少〇〇1重 量。的藥物。載劑及可選賦形劑之細節在下文中討論。本 文中所用之術語"藥物"包括（以實例說明之但不限於）任何 在動物中產生局部或全身性效應之生理或藥理學活性物 貝。術语’’動物"包括哺乳動物(尤其為人)及其它動物。 曰樂::二组成約5重量%至約9。重量%之多顆粒總重 1，更佳為約10重量％至約8〇重量％， 約6。重量%之多顆粒總重量。 ’、’、約30重夏%至 j形成多顆粒前’藥物可為非晶形或結晶。在形成多顆 粒：’較佳地至少7〇重量%之藥物為結晶，更佳地至少8〇 重之樂物為結晶’更佳地至少9。重量%之藥物為… 且取佳地至少95重量％之藥物為結晶。 ’、…曰 97473.doc •18- 200529803 由本發日月2免I π 曰 I ^形成多顆粒後，藥物可為非晶形或結 曰曰夕顆粒中之藥物較佳為結晶，包括任何結晶多晶型物。 多顆粒中藥物之”士面 、 主要σ卩分’’可為結晶，意謂至少70%之藥物 2、、、口曰曰夕顆粒中之藥物結晶程度可為”大體上結晶，，，意 明夕顆粒中結晶藥物之量至少為80%，”幾乎完全結晶”意謂 日日某物之里至少為9〇%，或，，基本結晶"意謂多顆粒中結晶 藥物之量至少為95%。 阳 ρ夕顆粒中之藥物結晶度可使用粉末χ光繞射㈣吻分析 ，判疋。在一示範性程序中，pXRD分析可在axs &射儀上執行。在此分析中，將約500 mg樣品封裝於 心加樣品杯中，且使用玻璃顯微鏡載片使樣品表面平滑以 提供與樣品杯頂部對㈣—致平狀樣品表面。使樣品在φ 平面中以30 rpm之速率旋轉以使得晶数向效應降至最

J X 光源（S/B KCua，λ=1·54 A)係於 45 kV 之電壓及 40 mA 之電机下運作。以掃描速度為約18秒/步至約12秒7步，且 v長為0.02 /步的連續偵測掃描模式，、經約2〇至約⑼分鐘之 時間來收集各樣本之資料。收集約4。至3GW範圍之繞射 圖。 測試樣品之結晶度藉由與兩種或兩種以上的校正標準物 相比較來判定，校正標準物係由結晶藥物與載劑之物理混 合物組成。將各物理混合物於Turbula混合器中一起摻合約 1 5刀4里使用儀益所附軟體，使用線性基線在％範圍内對 ，射圖曲線下面積進行積分。此積分範圍包括儘可能多的 藥物指定峰’而不包括載劑相關峰。結晶藥物百分比與繞 97473.doc 200529803 射圖曲線下面積之線性校正曲線 冰你自彳父正標準物產生。接 著使用此等校正結果及測試樣品 σσ之曲線下面積來判定測試 樣品之結晶度。結果以平均華物社 丁）永物結晶度百分比（晶體質量比） 來報導。 藥物之結晶形式料較佳，㈣其㈣晶形具有更高的 化學穩定性。此化學穩定性係得自以下事實：在結晶形式 中，樂物分子係鎖定於處於低熱力學能態下之剛性三维结 構中^此結構中移除藥物分子（例如與载劑反應）會因此帶° 走大量之能量。另外，晶體力降低藥物分子於晶體結構中 之㈣力。結果，相比較於含有非晶形藥物之調配物，結 晶藥物之降解率顯著降低。 不穩定藥物中可發生數類化學降解反應而降解藥物，包 括（但不限於）水解作用、内酯化作用、酯化 還原作用、環化作用及醋基轉移作用。 氧化作用、 可藉由以實驗判定藥物於㈣、載劑及可選賦形劑之熔 m虫此合物中存留6〇分鐘時是否發生化學反應或降解來鑒別 不穩定藥物。通常，可使用任何用於量測藥物於醫藥組合 物中之純度或效力的習知方法來量測藥物降解。舉例而 言，可使用高效液相層析（HPLC)或其它此項技術中熟知之 分析技術來量測在形成熔融混合物之前藥物物質之純度或 效力。接著形成包含藥物及載劑之熔融混合物且藥物於^ 融混合物中存留6〇分鐘。在熔融混合物中歷經6〇分鐘之 後，測疋藥物之純度或效力。效力或純度之顯著降低表明 已發生了化學反應且表明其具有不佳之化學穩定性。 97473.doc -20- 200529803 s:種用於判定藥物是否不穩定之替代方法係在藥物於熔 融混合物中存留6 0分鐘後測定多顆粒中藥物降解產物之濃 度。相比較於整體藥物物質中所存在的濃度，藥物降解產 物濃度的增加將表明藥物發生反應。肌c或其它分析技術 可用於測定藥物降解產物之濃度。 “藉由自初始藥物純度百分比減去最終藥物純度百分比 (々藉由里測所存在藥物之減少或所存在藥物雜質之增加），此 等技術可用於判定藥物於炼融混合物中存留 :降解程度，，。舉例而言，初始含有100叫藥物且不具有可 里測雜貝之樣品將具有1〇〇重量％之初始藥物純度百分 :匕。於熔融混合物中存留6〇分鐘後，若樣品中之藥物量減 少至95 mg，則最終藥物純度百分比將為％重量％且降解程 度將為100重量％減去95重量％或為5重量％。或者，若發現 、藥物物質中存在2 mg雜質，則其將具有％重量％之 初始樂物純度百分比。於熔融混合物中存留60分鐘後，若 所存在之總雜f已增加至6重量％，則最終藥物純度百分比 ^^重量^降解程度將為财量㈣去㈣量^或為^ 或者T藉由自藥物於溶融混合物中存留的分鐘後所存 降解產物量減去—或多種初始存在之特㈣物降 :量來判定降解程度。該量測適用於存在若干種藥物 =解=、但其中僅有—種或少數有意義之情況。舉例而 。’右樂物初始含有3重量％濃度之特定降解產物且於炫融 混合物中存留60分鐘後該降解產物之濃度為6重量％，則降 97473.doc -21 - 200529803 解程度將為6重量％減去3重量％或為3重量％。 當藥物與熔融混合物之反應性或對熔融混合物之敏感性 增加時，通常將更需要本發明。就於熔融混合物中存留60 分鐘後具有大於〇.〇 1重量％之降解程度的不穩定藥物而 言，本發明之製程較佳。因此，就具有至少0 · 0 5重量％、更 佳為至少0.1重量％且最佳為至少0.5重量％之降解程度的不 穩定藥物而言，本發明之製程較佳。 藥物之降解程度將取決於若干因素，包括（1)藥物之化學 組成，（2)載劑之化學組成，（3)用於熔融混合物中之其它賦 形劑，及（4)熔融混合物之溫度。藥物當用於一種多顆粒調 配物中時可能係不穩定的，但於另一種調配物中卻可能係 穩定的。舉例而言，當於90°C之熔融混合物中存留60分鐘 後，藥物阿奇黴素之結晶二水合物形式係不穩定的，其中 該混合物包含50重量％之二水合阿奇黴素、47重量％之 COMPRITOL 888 ATO(可購自 GattefossS Corporation， Paramus，New Jersey之單、二及三蘿酸甘油酯之混合物）及3 重量％之LUTROL F127(泊洛沙姆407,環氧乙烷與環氧丙烷 之嵌段共聚物，亦稱為PLURONIC F127，其可購自BASF Corporation，Mt. Olive，New Jersey)。相反，阿奇黴素之相 同形式於包含50重量％之二水合阿奇黴素、48重量％之微晶 蠟及2重量％之LUTROL F127的熔融混合物中存留60分鐘 後卻係穩定的。 由發明之製程所製得的用於多顆粒中之藥物之實例包括 (不限於）作用於以下部位的無機及有機化合物：周圍神經、 97473.doc -22- 200529803 月上腺素受體、膽驗受_、、& 滑肌、血液循環系、統、突a :經系統、骨路肌、心血管平 内分泌及激素系統、免點、神經效應器結合位點、 消化及排泄系，统、自泌二:系統、自泌物系統、 物類別包括(但不限於).卜制因子及组胺系統。較佳的藥 ^ ^ ^ 几向血壓藥、抗焦慮劑、抗凝血劑、 抗咖、降血糖劑、減充血劑、抗組胺筚 二 腫瘤藥、阻斷劑、消炎藥 ^ ^抗 動脈粥樣硬化劑、降膽固醇病：：認知增強劑、抗 藥劑、抗陽萎劑、抗細菌：菌：、自體免疫失調症 及抗真邊劑、安眠劑、抗巴金森 氏症候群㈣kms〇nism)劑、抗阿茲海默症⑷zheimer，s dlsease请、抗生素、抗抑鬱劑、抗病毒劑、肝糖礙酸化酶 抑制劑及膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。 各指定藥物應理解為包括藥必？夕士 ^ ^ 匕秸条物之中性形式及其醫藥學上 可接受之形式。其”醫攀璺卜I &心 酉条予上可接受之形式”意謂任何醫藥 學上可接受之衍生物或變體，包括立體異構體、立體異構 體混合物、鏡像異構體、溶合物、水合物、同晶型物、多 曰曰型物、鹽形式及刖藥。抗高血壓藥之特定實例包括帕若 欣（prazosin)、硝苯地平（nifedipine)、苯磺酸氨氯地平 (amlodipine besylate)、曲馬若欣（trimaz〇sin)及都碴若欣 (doxazosin);降血糖劑之特定實例為泌樂得（gHpizide)及特 泌胰（chlorpropamide);抗陽萎劑之特定實例為威而剛 (sildenafil)及威而剛檸檬酸鹽（sildenafil citrate);抗腫瘤藥 之特定實例包括瘤可寧（chlorambucil)、洛莫司汀（i〇mustine) 及棘黴素（echinomycin);咪唑型抗腫瘤藥之特定實例為突 97473.doc -23- 200529803 布拉°坐（tubulazole)，抗高膽固醇藥之特定實例為阿托發司 他汀釣鹽（atorvastatin calcium);抗焦慮藥之特定實例包括 鹽酸經嗪（hydroxyzine hydrochloride)及鹽酸多塞平 (doxepin hydrochloride);消炎劑之特定實例包括倍他米松 (betamethasone)、潑尼松龍（prednisolone)、阿斯匹林 (aspirin)、吼羅昔康（piroxicam)、伐地考昔（valdecoxib)、卡 洛芬（carprofen)、塞來考昔（celecoxib)、氟比洛芬 (flurbiprofen)及（+)-N-{4-[3_(4-氟苯氧基）苯氧基]-2_環戊 稀-1-基卜N-經基脲；巴比妥酸鹽（barbiturate)之特定實例為 苯巴比妥（phenobarbital);抗病毒劑之特定實例包括阿昔洛 韋（acyclovir)、奈非那韋（nelfinavir)及病毒峻（virazole);維 生素/營養劑之特定實例包括視黃醇（retinol)及維生素E ; /3 阻斷劑之特定實例噻嗎洛爾（timolol)及納多洛爾 (nadolol);催吐藥之特定實例為阿樸嗎啡（apomorphine); 利尿劑之特定實例包括氯噻酮（chlorthalidone)及安體舒通 (spironolactone);抗凝血劑之特定實例為雙香豆素 (dicumarol);強心劑之特定實例包括毛地黃（digoxin)及毛地 黃毒（digitoxin);男性激素之特定實例包括17-甲基睾固酮 (17-methyl testosterone)及睾固酮（testosterone);鹽皮質激素 之特定實例為去氧皮質酮（desoxycorticosterone);類固醇安 眠劑/麻醉劑之特定實例為阿法沙龍（alfaxalone);促同化劑 之特定實例包括氟曱睾酮（fluoxymesterone)及曱睾酮 (methanstenolone);抗抑營劑之特定實例包括舒必利 (sulpiride)、[3,6_二曱基-2-(2,4,6-三曱基-苯氧基）-°比。定-4·» 97473.doc -24- 200529803 基]-(1-乙基丙基）-胺、3,5-二甲基-4-(3’-戊氧基）-2-(2\4、6f-三曱基苯氧基）吡啶、比哆醇（pyroxidine)、氟西汀 (fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)、文拉法辛（venlafaxine) 及舍曲林（sertraline);抗生素之特定實例包括卡茚西林鈉 (carbenicillin indanylsodium)、鹽酸巴氨西林（bacampicillin hydrochloride)、三乙醯竹桃黴素（troleandomycin)、鹽酸強 力黴素（doxycyline hyclate)、安比西林（ampicillin)、阿莫西 林（amoxicillin)及盤尼西林G(penicillin G);抗感染劑之特 定實例包括氯苄烷銨（benzalkonium chloride)及氯己定 (chlorhexidine);冠脈血管擴張劑之特定實例包括确化甘油 及米氟嗪（mioflazine);安眠劑之特定實例為依託咪酯 (etomidate);碳酸酐酶抑制劑之特定實例包括乙唑醯胺 (acetazolamide)及氣唑醯胺（chlorzolamide);抗真菌劑之特 定實例包括益康唑（econazole)、特康唑（terconazole)、氟康 唑（fluconazole)、伏立康唑（voriconazole)及灰黃黴素 (griseofulvin);抗原生動物劑之特定實例為甲硝17坐 (metronidazole);驅腸蟲劑之特定實例包括嗟苯達嗤 (thiabendazole)及奥芬達唑（oxfendazole)及莫命太爾 (morantel);抗組胺藥之特定實例包括阿斯特米唑 (astemizole)、左卡巴斯汀（levocabastine)、西替利口秦 (cetirizine)、去碳乙氧基氯雷他定（decarboethoxyloratadine) 及桂利嘻（cinnarizine);抗精神病藥之特定實例包括齊拉西 酮（ziprasidone)、奥氮平（olanzepine)、鹽酸替沃°塞p頓 (thiothixene hydrochloride)、氣斯必靈（fluspirilene)、利培 97473.doc -25- 200529803 酮（risperidone)及全氟哚（penfiurid〇le);胃腸病劑之特定實 】匕括派丁月女〇0Peramide)及西沙比利（cisapride);血清 素^口抗A彳之特疋貫例包括酮色林（ketanserin)及米安色林 (rmanserin);麻醉劑之特定實例為利多卡因加）；降 血糖劑之特定實例為醋磺己脲（acet〇hexamide);止吐劑之 特定貝例為茶苯海明（dimenhydrinate);抗細菌劑之特定實 例為複方新諾明（cotrim〇xaz〇le);多巴胺能劑之特定實例為 左方疋夕巴（L-DOPA);抗阿茲海默症劑之特定實例為THA及 多奈哌齊（donepezil);抗潰瘍劑/H2拮抗劑之特定實例為法 莫替丁（famotidine);鎮靜劑/安眠劑之特定實例包括氯二氮 環氧化物（chlordiazepoxide)及三唾命（triazolam);血管擴張 劑之特疋貫例為前列地爾（alpr〇sta(jil);血小板抑制劑之特 定實例為前列環素（prostacyclin); ACE抑制劑/抗高血壓劑 之特疋κ例包括依那普利酸（enalaprilic acid)、喧那普利 (quinapril)及賴諾普利（iisinopril);四環素抗菌素之特定實 例包括 土黴素（oxytetracycline)及米諾環素（min0CycHne); 巨環内酯物抗生素之特定實例包括紅黴素（erythr〇mycin)、 克拉紅徹素（clarithromycin)及螺旋彳鷇素（spiramycin);阿紮 利得（azalide)抗生素之特定實例為阿奇黴素 (azithromycin);肝糖磷酸化酶抑制劑之特定實例包括 [11-(11’3’）]-5-氣->^[2-羥基-3-{曱氧基甲胺基卜3-氧基-1-(苯 曱基）丙基-1H-吲哚-2-曱醯胺及5-氣-1H-吲哚-2-羧酸[(1S) -苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基」比咯啶-1_基+3-丙氧 基]醯胺；及膽固醇酯轉移蛋白抑制劑之特定實例包括 97473.doc -26- 200529803 [2R"，4S]-4-[乙醯基_(3,5·雙三氣甲基_节基胺基]·2_乙基冬 二乱曱基-3,4-二氫-2Η-啥琳]邊酸異丙酉旨、[2]Μ；5]_4_[3 5_ 雙三氟甲基-节基]-甲氧幾基-胺基）_2_乙基_6_三氟甲基 -3,4-L_嗜琳小竣酸乙酉旨 基-叫甲氧幾基卿-乙一甲基 喹啉-1-羧酸異丙酯。 斤用於本U之較佳藥物為阿奇黴素。阿奇黴素為藥物9a_ 鼠雜甲基冬去氧如-同型紅黴素（homoerythromycin) A(何生自紅黴素a之廣譜抗微生物化合物）之類屬名。因 此，阿可Μ素及其某些衍生物適用於作為抗生素。阿奇黴 素可呈游離驗形式、醫藥學上可接受之鹽形式或前藥形 式。阿可黴素亦可呈其無水形式、水合形式或溶合形式。 本發明意欲涵蓋所有該等形式。存在於本發明之多顆粒中 的阿可Μ素較佳為結晶，包括任何結晶多晶型物。結晶阿 奇黴素之各種多晶型物揭示於2003年8月28曰公開的共同 讓渡的申請中之美國專利申請公開案第2〇〇3〇16273〇號、美 國專利第6,365,5 74號及第6,245,903號、2001年11月29曰公 開的美國專利申請公開案第2〇〇1〇〇47〇89號及2〇〇2年8月15 日公開的第20020111318號、及國際申請公開案第w〇 01/00640、WO 01/49697、WO 02/10181 及 WO 02/42315 號 中。在一較佳實施例中，阿奇黴素係呈美國專利第6,268,489 中所述之結晶二水合物形式。 降低程度之降解 由本發明之製程所製得的多顆粒中之藥物相比較於對照 97473.doc -27- 200529803 組多顆粒中之相同藥物具有降低程度之降解。除藥物於炫 融混合物中之時間為60分鐘外，對照組多顆粒與彼等由本 發明之製程所製得的多顆粒相同。之所以選擇的分鐘之昉 期作為適當對照，係因為其通常代表在用於形成藥物多: 粒的經濟之習知炼融凝結製程中，藥物存在於炼融混合物 中之最短時間。 ”藥物降解之相對改良程度m量測使用本發明之梦 程所獲得的降低程度之降解。此量測係藉由⑴對照組多顆 /中柔物之降解私度除以（u)由本發明之製程所製得的多 顆粒:藥物之降解程度來判定。舉例而言，若對照組多顆 粒中藥物之降解程度為50重量％且由本發明之製程所製得 的夕顆粒中藥物之降解程度為i重量％，則相對改良程 5〇重量％勺重量％或為5〇。 又馮 π相對於對照組含藥物多顆粒而言，由本發明之製程所製 得之多顆粒提供可量測之藥物降解改良。藥物降解中”可量 測之改良”意謂藥物降解之相對改良程度至少為1()5。當= 物尤其不穩定時’需要更大的相對改良程度以使多顆粒之 藥物降解為醫藥學上可接受。在該種狀況下，當相對改良 程：為至少約丨·10、較佳為至少約1.25、更佳為至少約2: 更佳為至少約5且最佳為至少1〇時，本發明之製程提供降低 少又之藥物降解。事貫上’某些由本發明之製程所製得之 夕顆粒可達成大於1〇〇的藥物降解之相對改良程度。 載劑 由本發明之製程所形成之多顆粒包括醫藥學上可接受之 97473.doc 200529803 載劑。”醫藥學上可接爭丨丨音 子上」接又思明載劑須與組合物之其它 相谷且對患者無害。載劑充當多 ^ 物自多顆粒釋放之速率或兩者兼有^影響藥 千劣啕t录有。載劑可為單一 兩種或兩種以上材料之混合物。 …五 曰用於本發明之製程中的載劑通常將#且成以多顆粒之總質 里相1G重量％至約95重量％之多顆粒，較佳為約姆量％ 至約9〇重量％且更佳為約4〇重量％至約7〇重量％之多顆 粒。載劑較佳在約靴之溫度下為固體。本發明人已發現， 若載劑在4〇t時不為固體，則組合物之物理特徵可隨時間 而k化’尤其係當其儲存於諸如贼之高溫下時。因此， 載劑較佳在約贼且更佳在、約6代之溫度下為固體。 、示範性載劑包括：蟻類，例如合成蝶、微晶犧、石峨、 栋櫊蠟及白色與頁色蜂蠟；長鏈醇類’例如硬脂醇、鯨蠟 私及聚乙二醇；長鏈脂肪酸酯（亦稱為脂肪），例如單油酸甘 油酗、單硬脂酸甘油酯、棕橺硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化 萬麻油衍生物、氫化植物油、單、二及三烧基甘油醋:單 蘿紱甘油酯、二蘿酸甘油酯、三蘿酸甘油酯、三硬脂酸甘 油S旨、三棕櫚酸甘油酯及其混合物。 可選賦形劑 多顆粒可視情況包括賦形劑以幫助形成多顆粒，從而影 響阿奇黴素自多顆粒釋放之速率或用於此項技術中已知之 其它目的。 多顆粒可視情況包括溶解增強劑。溶解增強劑增加來自 載劑之藥物之溶解速率。溶解增強劑通常為兩親媒性化合 97473.doc -29- 200529803 物且通常較載劑更親水。溶解增強劑通常將組成約^至約 3〇重量％之多顆粒總質量。示範性溶解增強齊!包括··醇類‘， 例如硬脂醇、鯨蠟醇及聚乙二醇；界面活 ^ 4，例如泊洛 ◊、姆（例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338及泊 洛沙姆407)、多庫酸鹽（docusate sahs)、聚氧伸乙基烷基 趟、聚氧伸乙基萬麻油衍生物、聚山梨酸酯、聚氧二‘ 烷酯、月桂基硫酸鈉及山梨糖醇酐單酯；糖類，例如葡萄 糖、蔗糖、木糖醇、山梨糖醇及麥芽糖醇；鹽類，例如氯 化鈉、氯化鉀、氯化鐘、氯化舞、氯化鎮、硫酸納、硫酸 鉀、碳酸鈉、硫酸鎂及磷酸鉀；胺基酸，例如丙胺酸及甘 胺酸；及其混合物。溶解增強劑較佳為界面活性劑且溶解 增強劑最佳為泊洛沙姆。 可視情況包括於多顆粒中的另一類適用賦形劑包括用於 調節供形成多顆粒之熔融混合物之黏度的材料。熔融混合 物之黏度為獲得具有窄粒徑分佈之多顆粒之關鍵變量。黏 度調節賦形劑通常將組成以多顆粒之總質量計〇至乃重量 ^之多顆粒。當使用旋轉圓盤熔融_凝結製程時，熔融混合 物之黏度通常較佳為至少約J cp且小於約10,000 cp，更佳 為至少50 cp且小於約1〇〇〇 cp。若熔融混合物之黏度處於此 等車父佳範圍外’則可添加黏度調節賦形劑以獲得處於較佳 黏度圍内之炫融混合物。黏度降低賦形劑之實例包括硬 月曰％、録壤醇、低分子量聚乙二醇（小於約1〇〇〇道爾頓）、異 丙醇及水。黏度增加賦形劑之實例包括微晶蠟、石蠟、合 成壤、高分子量聚乙二醇（大於約5〇〇〇道爾頓）、膠狀二氧化 97473.doc •30- 200529803 矽、矽酸鎂、糖類及鹽類。 可添加其它賦形劑以調節多顆粒之釋放特徵或改良處理 過程且該等賦形劑通常將組成以多顆粒之總質量計〇至5〇 重量％之多顆粒。舉例而言，酸或驗可用於減慢或加速藥 物釋放，其取決於藥物及其它賦形劑之性質。可包括於矣、 合物中之驗類之實例包括鱗酸二納及鱗酸三納、鱗酸= 及磷酸三舞、單、二及三乙醇胺、碳酸氫納、二水合摔檬 酸納、經胺官能化之甲基丙稀酸酯聚合物及共聚物（例如可 購自Rohm GmbH之EUDRAGIT E1〇〇)以及其它氧化物 氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽及檸檬酸鹽 ： 項技術中已知之各種水合及無水形式。 亦可添加其它賦形劑以減少多顆粒上之靜電，該 電劑之實例包括滑石粉及膠狀二氧化矽。 亦可加入通常量之食用香料、著色劑及其它賦形劑以用 於其通常目的。 用 在Γ實施例中，載劑與—或多種可選賦形劑形成固體溶 液’思謂載劑與一個或多種可選賦形劑形成單一的赦力風 穩定相。在該種狀況下，可❹在小於約贼之溫度下= 為固體的賦形劑’其限制條件為載劑/賦形劑混合物在高達 約40C之溫度下為固體。此將取決於所用賦形劑之㈣及 包括於組合物中之載劑之相對量。— 、 情況下，一種賦形劑之:點=持= 添加至組合物中的低熔點賦形劑之量就越言 在另一實施例中，載劑盥一或客 〃 ^種可選賦形劑不形成固 97473.doc -31 - 200529803 體溶液’意謂載劑與-或多種可選賦形劑形成兩種或兩種 以上的熱力學穩定相。在該種狀況下，载劑/賦形劑混合物 在用於形成多顆粒之處理溫度下可完全熔融，或者當其它 =料已炫融時-種材料仍可為㈣，從而導致—種材料: 溶融混合物中之懸浮液。 ,、 當载劑與-或多種可選賦形劑未形成（例如）獲得特定之 可控釋放概況所需之固體溶液時，第三賦形劑可包括於組 =中以產生包含該載劑、該__或多種可選賦形劑及該第 :賦形劑之固體溶液。舉例而言，可能需要❹包含微晶 蠟及泊洛沙姆之載劑以獲得具有所要釋放概況之多顆粒。 ㈣種狀況下不形成固體溶液，其部分歸因於微晶蠛之疏 水性質與泊洛沙姆之親水性質。藉由包& + θ ' iT墙一 稽田包括少量的諸如硬脂 广三組份於調配物中，可獲得固體溶液，從而導致且 有所要釋放概況之多顆粒。 、 藥物於載劑中較佳地具有低溶解度，其中溶解度係定義 载劑中之藥物質量除以载劑總質量，及在爾 心3物之處理條件下所溶解的藥物。低溶解度將於多顆 粒形成製程中限制非晶形藥物之 鮭译卜从* +物於载劑中之溶 =讀為小於約2。重量%’更佳為小於⑴。重量%且更佳 為小於約5重量％。可藉由緩慢 口 φ日e a 、〇日日樂物至熔融載劑樣 口口中且經由目測或諸如光散射之 異、玄銥μ ^ 疋里刀析技術判定藥物不 岭解於熗融樣品中的時刻來量測 声。 彳+物於载劑中之溶解 、;、夜：過量結晶藥物至炫融载劑樣品中以形成懸 n者可過遽或離心此懸浮液以移除任何未溶解之結 97473.doc -32- 200529803 ^藥物，且溶解於液相中之藥物量可使用標準定量技術來 量測’例如藉由HPLC。當執行此等測試時，任何揮發性種 類於載劑、大氣或藥物曝露於其中之氣體中之活性應保持 足夠高’使肖藥物之晶體形式在i述測試期間不會改變。 在一實施例中，多顆粒包含以多顆粒之總質量 2〇 約75重量％之藥物、約25至約8〇重量％之载劑及約“至約 3〇重量。/❹之溶解增強劑。 在一較佳實施例中，多顆粒包含約35重量％至約55重量％ 之藥物、約40重量％至約65重量％之賦形劑（其係選自：蠟 類，例如合成蠟、微晶蠟、石蠟、棕搁蠟及蜂蠟；甘油酯， ，如單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕橺硬脂酸甘油酯、 聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氫化植物油、單、二戋三蘿酸 甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯；及其混合物） 及約0.1重量至約15重量％之溶解增強劑(其係選自界面活 性劑，例如泊洛沙姆、聚氧伸乙基烷基醚、聚山梨酸酯、 聚氧伸乙基烷酯、月桂基硫酸鈉及山梨糖醇酐單酯；醇類， 例如硬脂醇、鯨蠟醇及聚乙二醇；糖類，例如葡萄糖、蔗 糖、木糖醇、山梨糖醇及麥芽糖醇；鹽類，例如氣化鈉、 氣化鉀、氣化鋰、氯化鈣、氣化鎂、錢鈉、硫酸鉀、碳 酸鈉、硫酸鎂及磷酸鉀；胺基酸，例如丙胺酸及甘胺酸； 及其混合物）。 在另一較佳的示範性實施例中，由本發明之製程所製得 之多顆粒包含（a)結晶藥物；（b)具有至少一個具有至少16個 碳原子的烷基化物取代基的甘油酯載劑；及（c)聚伸乙基_ 97473.doc -33- 200529803 來，伸丙基肷段共聚物（泊洛沙姆）。多顆粒中至少川重量％ 之樂物為結晶。此等特定載劑賦形劑之選擇允許在大的釋 放速率範圍内精確控制藥物之釋放速率。甘油酉旨載劑及泊 洛沙姆之相對量之微小變化會導致藥物釋放速率較大的變 =。此使得可藉由選擇藥物、甘油s旨載劑及料沙姆之適 當比率來精確控制藥物自多顆粒釋放之速率。此等基質材 料具有進一步自多顆粒釋放幾乎全部藥物之優點。二 顆粒更充分地揭示於申請於2〇〇3年12月4號日的共同讓渡 之美國專利中請案第祕27329號（"Multiparticuiate

Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release

Profiles，” Attorney Docket No· PC25020)中。 劑型 藉由簡I地將劑型中之粒子質量#比例調整為與動物體 重-致’多顆粒可根據需要治療之個別動物體重以比例劑 型使用。可使用任何已知劑型來投用多顆粒，該等劑型包 括：散劑或顆粒，其可乾式口服或藉由添加水或其它液體 使其復水從而形成糊、漿液、懸浮液或溶液來口服；錠劑； 膠囊，單位劑量封包，於此項技術中有時係指，，藥囊，，或，，用 於復水之口服散劑”（0PC);及藥丸。各種添加劑可與本發 明之組合物一起混合、研磨或顆粒化以形成適於上述劑型 之材料。 由本發明之製私所製得之多顆粒係設計成在引入使用環 境後用於藥物之立即釋放、可控釋放、延遲釋放或持續釋 放。本文中所用之’’使用環境”可為胃腸道、真皮下、g内、 97473.doc -34- 200529803 I二椎二内、眼睛，、皮下、陰道系統、動脈及靜 :二::統或動物(例如哺㈣ 胃額劑L境；或測試溶液之活體外環境，例如模擬 A、、: 核擬腸緩衝劑（IB)、磷酸鹽緩衝鹽水（PBS) 溶液或模擬禁食十二指腸（MFD)液。 亦可對多顆粒進行後處理以改良藥物結晶度及/或多顆 粒之穩定性。在一眚始Μ 士 办 Η她例中，多顆粒包含藥物及載劑，該 載劑炼點為IVC ;將多顆粒以下述兩種方式中之至少一種 處理：⑴將多顆粒加熱至至少約饥且低於約（τλ_ι(γ〇 之溫度，及(ii)將多顆粒曝露於移動力增強劑中。此後處理 步驟導致多顆粒巾藥物結晶度之增加，且通料致多顆粒 化學穩定性、物理穩定性及溶解穩定性中之至少一種發生 改良。後處理製程更完整地揭示於2003年12月4日申請的共 同讓渡之美國專利申請案第60/527245號 (^Multiparticulate Compositions with Improved Stability/* Attorney Docket No· PC1 1900)中。 無需進一步詳述，應相信普通熟習此項技術者使用上述 描述可完全地利用本發明。因此，待解釋之下列特定實施 例僅具說明性且不對本發明之範疇構成限制。彼等普通熟 習此項技術者將瞭解可使用下列實例之條件及製程之已知 變體。 實例 對照組C1 本發明人已發現’當阿奇黴素存留於含有具有酸及/或酯 97473.doc -35- 200529803 取代基之載劑的熔體中時，其可藉由直接酯化及酯基轉移 來形成阿奇黴素酯。阿奇黴素在此等條件下係不穩定的。 就對照組ci而言，藉由首先將組份添加至容器中，且將 内容物加熱至90°C同時攪拌以形成熔融混合物，從而製得 包含5〇重篁。/〇之二水合阿奇黴素、45重量％2C〇mprIT〇l 888 ΑΤΟ及5重量％2LUTR〇L F127的多顆粒。將此熔融混 合物保持在9(TC下歷經60分鐘。接著以14〇 g/mini速率將 熔融混合物傳送至旋轉圓盤霧化機以形成多顆粒。所訂作 之旋轉圓盤霧化機係由一直徑為1〇1 cm(4英吋）之碗形不 銹鋼圓盤組成。圓盤表面係以圓盤下方之薄膜加熱器加熱 至、力90 C將w亥圓盤女裝於馬達上，該馬達驅動圓盤至高 達約10,000 RPM。將整個總成封閉於直徑約8英尺之塑膠袋 中，以允迕凝結且俘獲由霧化機形成之微顆粒。自圓盤下 方之開口引入空氣以在凝結時冷卻多顆粒，且使袋膨脹至 其展開尺寸及形狀。在形成阿奇黴素多顆粒時，將旋轉圓 盤務化機表面保持在9〇°c且使圓盤以55〇〇 rpm旋轉。 此旋轉圓盤霧化機之合適市售相等物為由沁⑺ A/S咖eborg，Denmarm製造之⑼1〇〇_咖旋轉霧化機。 接著藉由將如此形成之多顆粒置於深度小於約2 之淺 盤中來對多顆粒進行後處理。接著將此淺盤置於4G°C及75〇/〇 RH之受控大氣烘箱中歷經5天。们概述用於形成對照組以 之多顆粒之條件。 藉由首先以甲醇萃取濃度為1.25 mg阿奇黴素/mL的樣品 且超音波處理15分鐘來分析多顆粒樣品之阿奇徽素醋。接 97473.doc -36- 200529803 著以0·45 μιη耐綸針筒過濾器過濾樣品溶液。接著藉由在

Hewlett Packard ΗΡ1100液相層析儀上進行HPLC來分析樣 品溶液，該 HPLC使用 Hypersil BDS C18 4.6 mmx250 mm(5 μηι) HPLC柱。用於樣品溶離之流動相為異丙醇與25 mM乙 . 酸銨緩衝劑（pH約7)之如下梯度：初始狀態為5〇/50(v/v)異 丙醇/乙酸銨，接著經30分鐘將異丙醇百分比增加至1〇〇%且 保持在100%下維持額外15分鐘。流動速率為〇.80 mL/min。 該方法使用75 gL之注入體積及43°C之柱溫度。 _ 使用Finnigan LCQ Classic質譜儀進行偵測。選擇性離子 監測方法以正離子模式使用大氣壓化學電離（APCI)源。基 於阿奇黴素外標物自MS峰面積計算阿奇黴素酯值。阿奇黴 素酯值係報導為樣品中全部阿奇黴素之百分比。此分析結 果報導於表2中且顯示對照組C1之多顆粒含有0.52重量％之 阿奇黴素酯，對應於0.52重量％之降解程度。此等資料證明 阿奇黴素當使用於對照組C1之調配物中時係不穩定的。 實例1 · 此實例證明由本發明之製程所製得之含阿奇黴素多顆粒 導致阿奇黴素降解程度降低。 使用本發明之製程製得包含50重量％之二水合阿奇黴 素、45重量 ％2COMPRITOL 888 ΑΤΟ及 5重量％之 LUTROL F127的多顆粒。首先將4.75 kg二水合阿奇黴素、4.275 kg COMPRITOL 8 88 ΑΤΟ及 0.475 kg LUTROL F127於雙殼摻合 器中摻合20分鐘。接著使用以3000 rpm碾磨之Fitzpatrick LIA及使用0.065英吋篩之刀具將此摻合物去塊。再次將混 97473.doc -37- 200529803 合物於雙殼摻合器中摻合20分鐘，形成預摻合物進料。 以140 g/min之速率將預掺合物進料傳送至Leistritz 27-mm 雙螺桿擠壓機（ZSE 27 型，American Leistritz Extruder Corporation，Somerville，NJ)，從而產生約 90〇C 之 溫度的包含二水合阿奇黴素於COMPRITOL 888 ATO/LUTROL F127中之懸浮液的熔融混合物。接著將進料 懸浮液傳送至用於形成C1多顆粒之旋轉圓盤霧化機之中 心，加熱至90°C且以5500 rpm旋轉。 阿奇黴素於擠壓機中之平均滯留時間為約60秒且阿奇黴 素於熔融懸浮液中之總時間少於約3分鐘且阿奇黴素存留 於溶融混合物中之總時間少於約5分鐘。在周圍空氣中凝結 由旋轉圓盤霧化機所形成之粒子且收集。 熔融凝結微球體之特性如粒徑可由熔體黏度及處理條件 來控制。假定在本發明之較佳實施例中將材料組合，則只 要加熱系統之溫度保持在90°C，熔體黏度就保持不變。阿 奇黴素多顆粒之尺寸可由至圓盤之給料速率（給料至旋轉 圓盤霧化機之溶融材料之量）及圓盤速度來控制。舉例而 言，具有約200 μηι直徑之粒子可由下列組合條件來形成： (1)給料速率為8.4 kg/hr且圓盤速度為5500 RPM ;或（2)給料 速率為20 kg/hr且圓盤速度為5800 RPM ;或（3)給料速率為 25 kg/hr且圓盤速度為7100 RPM。 用於形成實例1之多顆粒之條件概述於表1中。

如下對如此形成之多顆粒進行後處理。將多顆粒樣品置 於深度約2 cm之淺盤中。接著將此淺盤置於40°C及75%RH 97473.doc -38- 200529803 之受控大氣烘箱中歷經5天。 如對照組C1中所述分析實例1之多顆粒樣品之阿奇黴素 醋。此分析結果報導於表2中且顯示由本發明之製程所形成 之夕顆粒含有0.04重量％之阿奇黴素醋，對應於^刺重量％ 之降解程度。因此’相對於對照組C1，本發明之製程導致 為U的藥物降解之相對改良程度（〇52重量％艰〇4重 對照組C2及C3

就對照組C2及C3而言，如對照組⑽所述製得多顆粒， 其例外說明於表1中。如對照組C1中所述測定阿奇黴辛妒 ，度且報導於表2中。此等結果證㈣及= 奇黴素係不穩定的。 實例2-3 此，實例進—步證明本發明之製程導致含阿奇黴素多顆 粒之藥物降解發生改良。 如實例1中所述製得包含各種比例之二水合阿奇黴素、 ⑶聰職888則及LUT職助的多顆粒，其變㈣ 明於表1中。 如對照組C1巾所述敎實例2及3之多顆㈣阿奇黴素酯 之漢度。此等測試結果報導於表2中且顯示低濃度之阿奇徽 素醋。此等資料顯示由本發明之製程所製得之實例⑴之 多顆粒相對於對照組。及。分別提供25及27之藥物降解 之相對改良程度。 97473.doc -39- 200529803 表1 實 驗 號 調配物 阿奇黴素/ COMPRITOL 888 ΑΤΟ/ ]：1/11101^127(重量％) 給料速 率 (g/min) 圓盤速 度 (rpm) 圓盤溫 度（。〇 批量 大小 (g) 後處理 (〇C/%RH;天數) C1 50/45/5 140 5500 90 20 40/75; 5 1 50/45/5 140 5500 90 9,500 40/75; 5 C2 50/46/4 140 5500 90 20 40/75; 5 2 50.53/45.47/4 140 5500 89 9,700 40/75; 5 C3 50/47/3 140 5500 90 20 40/75; 5 3 50/47/3* 180 5500 86 1，〇15 40/75; 5 *添加3.45重量％之水至預摻合物進料中。 表2 實驗號 E酯含量(重量％) 降解程度(重量％) 藥物降解之相對改良程度 C1 0.52 0.52 麵 1 0.04 0.04 13 C2 0.50 0.50 • 2 0.02 0.02 一 25 C3 0.54 0.54 - 3 0.02 0.02 27 實例1-3之阿奇黴素釋放速率 使用以下程序測定阿奇黴素自實例1-3之多顆粒釋放之 速率。就實例1-2而言，將750 mg多顆粒樣品置於USP 2型 dissoette燒瓶中，該燒瓶配備有以50 rpm旋轉的經鐵氟龍 (Teflon)塗布之攪拌槳。該燒瓶含有900 mL經NaOH調節至 pH 6.8的50 mM Na3P04緩衝劑，保持在37_0 士 0.5°C下。在添 加至燒瓶之前，用10 mL緩衝劑預濕潤多顆粒。將多顆粒添 加至燒瓶中，隨後於5、15、30、60、120及180分鐘時收集 3 mL燒瓶中之流體樣品。在經由HPLC(Hewlett Packard 1100，Waters Symmetry C8柱，45:30:25 乙腈：曱醇：25 mM KH2P〇4緩衝劑，1.0 mL/min，以二極體陣列分光光度計於 97473.doc -40- 200529803 :二㈣吸光率)進行分析之前，使用〜針筒過遽 狀删11„… 以㈣樣品^溶解介質為使 用KOH凋即至pH 6.8的5〇 mM KIi2p〇4以外 序來評估實例3之多顆粒。 目同的程 此等溶解測試之結果報導於表3中且顯示實例 粒呈現阿奇黴素之可控釋放。 之夕顆 表3

實例4 使用下列敕序製備包含50重量％之二水合阿奇黴素、47 97473.doc -41 - 200529803 重量 ％iCOMPRITOL 888 ΑΤΟ及 3 重量 ％iLUTROL F127 的多顆粒。首先，稱重140 kg二水合阿奇黴素且將其傳經 礙磨速度為900 rpm之Quadra Comil 196S。該礙磨機配備有 一 2C-075-H050/60號篩（特別圓，0.075”）、一 2F-1607-254 號葉輪及一處於葉輪與篩之間的0.225英吋間隔片。接下 來，稱重 8.4 kg LUTROL F127及 131.6 kg COMPRITOL 888 ΑΤΟ且將其傳經Quadro 194S Comil碾磨機。礙磨速度設定 為650 rpm。該碾磨機配備有一 2C-075-R03751號篩 (0.075”）、一 2C-1601-001號葉輪及一處於葉輪與篩之間的 0.225英对間隔片。使用以10 rpm旋轉之Gal lay 38立方英尺 不銹鋼牵引摻合器將經碾磨混合物摻合40分鐘（總共旋轉 400轉），從而形成預摻合物進料。 以約20 kg/hr之速率將預摻合物進料傳送至Leistritz 50 mm雙螺桿擠壓機（ZSE 50型，American Leistritz Extruder Corporation，Somerville，NJ)。擠壓機以約 100 rpm之同步旋 轉模式運作且與熔融/喷霧凝結單元連接。擠壓機具有五個 分段桶區域且總擠壓機長度為20倍螺桿直徑長（1.0 m)。以 6.7 g/min(2重量％)之速率將水注入2號桶。調節擠壓機之擠 壓速率以產生約90°C之溫度的二水合阿奇黴素於 COMPRITOL 888 ATO/LUTROL F127中之熔融進料懸浮液。 將進料懸浮液傳送至實例1之旋轉圓盤霧化機，該霧化機 以6400 rpm旋轉且維持在90°C之溫度下。阿奇黴素曝露於 熔融懸浮液之最大總時間少於10分鐘。在循環於產物收集 腔室中之冷卻空氣存在下，冷卻且凝結由旋轉圓盤霧化機 97473.doc -42· 200529803 器測定到平均粒徑為 所形成之粒子。使用Malvern粒徑分析 約 200 μχη。 將樣品置於密封桶中，接著將桶置於4〇它之受柝大氣胪 室中歷經10天，藉此對如此形成之多顆粒進行後處理。由 PXRD評估經後處理之多顆粒樣品，其顯示多顆粒中約 之阿奇黴素為結晶二水合物形式。 如對照組C1中所述分析實例4之多顆粒樣品之阿奇黴素 酯，其顯示由本發明之製程所形成之多顆粒含有少於約 0·05重量％之阿奇黴素酯。 用於上述說明書中之術語及表達於其中係用以描述且不 具有限制性，且該等術語及表達之使用並不意欲排除其具 有所顯示及所描述之特徵或部分的相等物，應認識到本發 明之範疇僅受隨後之專利申請範圍界定及限制。

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Claims (1)

1. 200529803 申請專利範園： 1. 一種用於形成含有化學性穩定藥物之多顆粒之製程，1 包含： ⑷在㈣機中形成包含不穩定藥物及醫藥學上可接受 之載劑的熔融混合物； ⑻將該炫融混合物傳送至霧化構件以形成該熔融混合 物之液滴；及 (c)凝結該等液滴以形成多顆粒。 2. 如請求们之製程，其中該藥物存在於該炫融混合物中之 平均時間大於5秒但少於或等於2〇分鐘。 3. 如請求項2之製程，其中該藥物存在於該炼融混合物中之 平均時間大於10秒但少於或等於1〇分鐘。 。。月长貝1至3中任-項之製程’其t該擠遷機係選自由 早螺桿擠屢機、雙螺桿擠職、多螺桿擠屢機、 擠昼機、齒輪栗擠愿機及輸送式擠屢機組成之群。； 5 1°::項1至3中任一項之製程，其中該霧化構件係選自 b疋轉®盤霧化機、壓力噴嘴、單流體噴嘴、雙流 嘴、超音波喷嘴及機械振動喷嘴組成之群。 、 6·::求項丨至3中任一項之製程，其中該嫁融混合 4藥物有至少70重量％為結晶。 7 ·如清求項1至3中任一項之萝鋥，立由 列雨插击 貝之Μ ’其中㈣融混合物為下 Λ 之至少一種··⑴該藥物於該載劑中之均勾、^人 物及（ii)該藥物於該載劑中之均勻懸浮液。 5 8.如請求項丨至3中任一項之製程’其令該載劑係選 97473.d〇c 200529803 類2鏈醇類、長鏈脂肪酸醋類及其混合物組成之群。 9 ·如°月求項$之製程，其中該載劑得遂白ώ ώ ▲、“ ⑹係璉自由自下列各物組成 t · 口成蠟、微晶蠟、石蠟、棕櫚蠟、白色與黃色终 蠟、硬脂醇、鯨蠟醇、聚乙二醇、單油酸甘油酯、單： 脂酸甘油_、棕櫚硬脂酸甘油醋、氫化植物油、單、二 及二院基甘油醋、單蘿酸甘油、二蘿酸甘油s旨、 酸鹽甘油g旨、二廊#辦μ ., ^ 、 —更月“夂甘油酉曰、三棕櫚酸甘油酯及其混 合物。 、 10·如請求項1至3中任一頊制 、製轾，其中該熔融混合物進一 步包括溶解增強劑。 11. 如明求項10之製程，其中該溶解增強劑係選自由醇類、 界面活性劑、糖類、鹽類、胺基酸及其混合物組成之群。 12. 如清求項U之製程’其中該溶解增強劑係選自由下列各 物組成之群：硬脂醇、錄蟻醇、聚乙二醇、泊洛沙姆Υ 多庫酸鹽、聚氧伸乙基烷基醚、聚氧伸乙基萬麻油衍生 物、聚山梨酸醋、聚氧伸乙基炫醋、月桂基硫酸納、山 梨糖醇野單醋、葡萄糖、薦糖、木糖醇、山梨糖醇、麥 芽糖醇、氯化納、氯化鉀、氣化鐘、氯㈣、氯化鎮、 硫酸納、硫酸鉀、碳酸納、硫酸鎖、碟酸鉀、丙胺酸、 甘胺酸及其混合物。 如請求項12之製程，其中該载劑為單、二及三蘿酸甘油 酯之混合物且該溶解增強劑為泊洛沙姆。 Η•如請求項!至3中任—項之製程’其中該等多顆粒呈現至 少1·〇5之藥物降解之相對改良程度。 97473.doc 200529803 1 5 ·如請求項14之製程’其中該藥物降解之相對改良程度至 少為10。 97473.doc 200529803 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無) 97473.doc