TW200528449A - Organic compounds - Google Patents

Description

200528449 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於-種新的㈣衍生物，其製備方法，以 合物作為藥物，特別腎激素抑制劑的用途。 【先前技術】 八。：別：關於腎激素抑制劑1需要高度有效的活性成 :接盘：月景了 ’樂物動力特性的改進是最重要的。這些 人較佳生物利用率相關 择—α 、 日7将性有例如··吸收性，代謝 疋性’溶解度或親脂性。 【發明内容】 因此，本發明提供通式（1)和⑷的㈣衍生物：

Z-R1 (I) Η

其中

Rl為芳基或雜環基； =為苯基、萘基、危基、環己基、进卜定基…密。定基 吡畊基、側氧毗啶基、二啡基 π丞二唑基、噻吩基、腭唑基 二嗤基、噻唑基、吡咯 卜 ^ 夫喃基、四唑基或咪唑基， 該寺基團可被K3個鹵素、 ^ ^ 匕基、鼠基、三氟甲基、CN6 烷基、鹵-CN6-烷基、羥基-Γ C】-6_烷基、CN6-烷氧基_ (：卜6 烷基、亂基· CN6-烷基、羧基-

Cl·6 —烷基、CN6-烷醯氧基 5 200528449 CN6-烷基、α_6-烷氧基羰氧基-CN6_烷基、CU6-烷氧基羰基 或Ci_6 -烧氧基，或一個-伸烧基二氧基，及/或被 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U 基團取代； LI、L2、L3、L4及L5各獨立為一個鍵結、C〗.8-伸烷 基、C2_8-伸烯基或C2_8-伸炔基，或不存在； ΤΙ、T2、T3及T4各獨立為 (a) 鍵結，或不存在，或以下基團之一 (b) -CH(OH)- (c) -CH(OR6)- (d) -CH(NR5R6)- (e) -CO- (f) -CR7R8- (g) -O-或-NR6- (h) -S(0)〇_2- (i) -S02NR6· (j) -NR6S02- (k) -CONR6- (l) -NR6C0- (m) -0-C0- (n) -C0-0- (o) -0-C0-0- (p) -O-CO-NR6- (q) -N(R6)-CO-N(R6)- (r) -N(R6)-C0-0- 6 200528449 °疋基或伸哌畊基 (S)伸毗咯啶基，伸f ⑴-C(R1])(R】2)- 具中晏鍵結由一個雜原子 男子開始時，從（b)到⑴的 通往鄰近基團的飽和或芳香族 建〜係 曰私石反原子，且其中不會有多於 兩個（b)-(f)基團、三個（gkh、其囿 基團及一個⑴-⑴基團存在。 R為氫、c,_6-烷基、c2_6_烯基、Ci 6_烷氧基、羥基_Ci 烷基、C,—6·烷氧基-C!-6·烷基、苯甲基、側氧基，或 R4-Z1-X1-基團，其中R4為 (a) Η- (b) Cι·6-烧基_ (c) C2_6-烯基一 (d) 羥基-CU6-烷基- (e) 多羥基-Cw-烷基- (f) C 1 · 6 -烧基- -炫* 基~ (g) 芳基- (h) 雜環基-⑴芳烷基- (j) 雜環基烷基- (k) 芳氧基烷基- (l) 雜環氧基烷基- (m) (r5，r6)n(CH2)i 3- (n) (R5?r6)N- (O) c〗-6-烷基-S(0)〇_2- (P) 芳基-S(O)0.2- 200528449 (q) 雜環基-s(o)〇-2- (r) HO-S〇3-或其鹽類 (s) H2N-C(NH)-NH- (t) NC- 結由 且從（n)到⑴的鍵結係通往鄰近基團的#原 —個雜原子開始時，這個^子 子，當此鍵 或為以下基團之一

(Μ為一個鍵結，不存在 (b) Cm-伸烷基- (c) C2-6-伸稀基- (d) -〇-，_n(R丨】)_，-s(〇)〇 (e) -COCO -0-C0- (g) -0-C0-0- (h) -〇-CO-N(Rn)_ (i) -N(Rn)-C0-0_ (j) -C0-N(Rn). (k) -N(Rn)-C0- ⑴-N(Rn)-C0-N(Rn) (m) -CH(0R9)- 子 當此鍵結由-個雜原子開二…近基團❹ -為-個鍵結，不這個碳原子為飽， R5及R6各獨立為氫、c為仰2)1·3·; 飞Cl·6'烷基、C,·6-烯基、芳基 8 200528449 烧基或酸基’或者’與其鍵結的氮—起料含有—額外氣、 氧或硫原子或一-SO-或-S〇2_基團的5或6員雜環型的環， 且此額外的氮原子可視需要被烷基取代； R7及R8，與其鍵結的碳原子一起為可含有一個或二個 氧或硫原子或- SO -或- S02-基團的3-7員環； R9為氫、CK6-烷基、c38_環烷基、Ci6_烷氧基_ ^ 烷基、醯基或芳烷基； 6 R1G為羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基或氫； R11為氫或CU6_烷基； R12為氫或Cw烷基； U為氫、C】·6-烷基、環烷基、氰基、視需要經取代之環 烷基、芳基或雜環基； Q為伸乙基或不存在（化學式I)，或為伸乙基或亞曱基 (化學式II); X 為一個鍵結或一個〉CH-R11、〉CR9Rn、>CH0R9、>C〇 或>ONOR10基團； Z為不存在或為Cl_6-伸烧基、Cy伸稀基、羥基 亞烧基、-CH^LCO-NR9-、-0-、-S-、-NR9-、-〇.alk、各alk·、 -NR9-alk、-ali〇-、-alk_S-或-alk-NR9-，其中，alk 為 Cl.6- 伸烷基；且其中 (a) 若Z為-〇_或，則X為〉CR9Rn-，且R2含有一 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代基或R3為氫之外如前 述的取代基； (b) 若 Z 為-〇.alk…-s-alk-或-NR9-alk，X 為〉CR9Rn ; 200528449 及 (c)右x為一個鐽結，2為c^·伸烯基、 或-秦NR9_，及其可用於製藥的鹽類。 丈兀基以及心氧基的實例為匕^烷基以及Ci ^烷氧基， 刀別如·甲基’乙基’正丙基，異丙基，正丁基，異丁基， 第一丁基，第二丁基，戊基，己基，以及甲氧基，乙氧基， 丙乳基’ &丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基和第 三丁氧基。CU6_伸烷基二氧基較佳為亞甲二氧基、伸乙二 氧基和伸丙一氧基。（^_6_烷醯基的實例為乙醯基、丙醯基 及丁醯基。環烷基是一個擁有三到八個碳原子的飽和環狀 烴基團’例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。C"·伸 烷基的實例為例如··亞甲基，伸乙基，伸丙基，2 甲基伸丙 基伸丁基、伸戊基及伸己基；C2_8-伸烯基的實例為例如·· 伸乙烯基及伸丙烯基；C2·8·伸炔基的實例為例如伸乙炔 基；醯基為烷醯基，較佳為C1_6_烷醯基，或芳酰基，例如 苯曱醯基。芳基表示可以被單或多取代的單或多環芳香族 基團，例如：苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，四 氫萘基或取代的四氫萘基。此芳基上取代基的實例為 烷基、三氟甲基、硝基、胺基、C26_烯基、C1i烷氧基I Ci·6-烷基羰氧基、羥基、鹵素、氰基、胺甲醯基、綾基及 Cn6-伸烷基二氧基，還有苯基、苯氧基、苯硫基、苯基一 c 烧基或苯基-Cl_6_烷氧基，各視需要被鹵素、Cn燒美、6 烷氧基或二羥基_C1_6_烷基胺基羰基取代。芳基或雜枣美上 取代基的進一步實例為：Cl·6-烷氧基羰基笨基，羥美、 土 1 - λ - 200528449 烧基苯基，苯甲氧基，，定基幾基胺基-Ci6^基，^稀 氧基，Cw烷氧基_Ci_6_烷氧基，Cn0-烷氧基^烷氧基 -Cm-烷基，甲氧基苯甲氧基，羥基苯甲氧基，苯乙氧基， 亞曱一氧基苯曱氧基，二氧戊環基烷氧基，qI環烷 基-c^-烷基，Cy環烷基-Cw-烷氧基，羥基_Ci 6-烷氧基， 胺甲醯氧基-cN6_烷氧基，毗啶基胺曱醯氧基-Ci 6_烷氧基， 苯甲氧醯-CN0-烷氧基，Cup烷氧基羰基，Cq6_烷基羰基胺 基’ Co.6·烧基羰基胺基烷基，cG_6-烷基羰基胺基-Ci 6-烧氧基’（N-Cw烧基）-CG·6-烧基幾基胺基-Ci6_烷基， (N-Cn烧基）-CG_6-烷基羰基胺基_cN6-烷氧基，C3_8-環烷基 羰基胺基-C】_(5-烷基，C3·8·環烷基羰基胺基_Ci6_烷氧基， Cw-烷氧基-Cw-烷基，羥基-(^_6-烷基，羥基烷氧基 -Cw-烷基，羥基-C〗·6-烷氧基-Cw烷氧基，Cw烷氧基羰 基胺基-C丨烧基，C!·6·烧氧基羰基胺基_Cn烧氧基，C卜6-烷基胺基羰基胺基-Cw烷基，c】_6•烷基胺基魏基胺基-CN6-$元氧基’ Ci_6 -烧基胺基％·基烧基，Ci_6 -烧基胺基幾基 -CN6-烷氧基，Cm-烷基胺基羰基-Cw-烷氧基-Cw-烷基， -- Ci_6 -院基胺基^^基-燒基，二-Ci_6 -烧基胺基幾基 -Cbr烷氧基，CL6-烷基羰氧基-Cw-烷基，CN6-烷基羰氧基 -Ci_6_烧氧基’亂基-Cn纟完基，氰基- Ci_6_烧氧基’ 2 -側氧曙 唑烷基-Cw-烷基，2-側氧聘唑烷基-Cl_6-烷氧基，CN6-烷氧 基魏基-Ci-6_院基’ Cl-6_燒氧基幾基- Ci_6 -燒乳基’ -烧石頁 醯胺基-Cu-烷基，Cu-烷磺醯胺基-c】_6-烷氧基，（n-c】_6-烧基）-Ci_6-烧績酿胺基-Ciw；)：完基，（N-Cn烧基）-Ci-6·院石黃 11 200528449 驢胺基-Cn炫氧基，Cw烧基胺基-Cn燒基，cI 6_烧基胺 基- Cn；!：完氧基’二- 烧基胺基- Cu6 -垸基，二_c! 6-炫基 胺基-Cn烧氧基’ C】_6-烧續醢基-Cn燒基，cN6-院續醯基 -匸1_6_：1：完氧基，羧基-(^1-6-烧基’魏基-(^1_6-燒氧基，叛基{1_6-烧氧基-C】·6-烧基’ C】·6-烧氧基-Cw燒基幾基，醯基_cn6-焼氧基-Cw院基’（N-Ci·6·烧基）-C】·6-垸氧基幾基胺基，（N-經基）-Ci_(3-烧基胺基魏基-Ci.6_烧基’（N -經基）_cN6 -烧基胺 基羰基-C】_6-烷氧基，（N-羥基）胺基羰基-CK6-烷基，（N-經基） 胺基羰基-C】_6-烷氧基，C】_6-烷氧基胺基羰基-Ci 6_烷基，6-少完氧基胺基幾基-C】_6 -烧氧基’（N-Cw烧氧基）-Cn烧基胺 基羰基-C】-6-烷基，（N-C〗-6-烷氧基hCw烷基胺基羰基-Cw 少元氧基’（N -酿基）-Cw烧氧基- Ci_6_烧基胺基，C1.6 -烧氧基 -CU6-烷基胺曱醯基，（N-Cw-烷基烷氧基-C卜6-烷基胺 曱酿基’ Cw烧氧基- C】-6·烧基魏基，Ci-6 -烧氧基- Ci_6 -烧基 羰基胺基，烷基）烷氧基烷基羰基胺基， 卜Cw烷氧基-c】_6-烷基咪唑-2-基，1-C卜6-烷氧基_Ci-6-烷基 四唑-5-基，5-C丨-6-烷氧基-C】.6-烷基四唑-卜基，2-(^_6-烷氧 基-C】_6-烷基-4-側氧咪唑-1-基，胺曱醯基-Ci-6-烷基，胺甲 醯基-烷氧基，（^_6-烷基胺曱醯基，二-CbG-烷基胺曱 醯基，烷磺醯基，C】-6-烷基脒基，乙脒基-Ci·6·烷基， 〇-甲基月弓基烧基，0，N-二甲基羥基胺基-C】·6-烧基；還 有毗啶基，吡啶氧基，毗啶硫基，毗啶胺基，毗啶基-C】-6_ 烷基，毗啶基_(^_6-烷氧基，嘧啶基，嘧啶氧基，嘧啶硫基， 嘧啶胺基，嘧啶基烷基，嘧啶基-C卜6-烷氧基，噻吩基， 12 200528449 «/ 噻吩基-Cw-烷基，噻吩基_Ci^烷氧基，呋喃基，呋喃基 烷基，呋喃基-C1_6_烷氧基，各視需要被鹵素、C16_ 烷基、C!-6·烷氧基或二羥基_Ci|烷基胺基羰基取代。 雜環基這個名詞表示含有一到四個氮原子及/或一或二 個&或氧原子的單或雙環飽和及不飽和雜環型基團，且其 可被單或多取代，特別是被（在不飽和雜環基的例子中）烷 基、經基、烧氧基、氮原子或画素取代，或可被如前述對 方基定義的取代基取代，或可（在飽和雜環基的例子中）被烷 基或烧氧基取代。 雜環基的實例為：吡啶基，噻吩基，吡畊基，三唑基， 米唑基，苯并噻唑基，呋喃基，嘧啶基，嗎啉基，喹唑基， 1啉基，喹喔啉基，異喹啉基，苯并[b]噻吩基，異苯并呋 喃基，苯并咪唑基，2_側氧苯并咪唑基，聘唑基，噻唑基， 吲哚基，咄咯基，2_側氧二氫苯并[dni，3]聘畊基，4_側氧二 氫米唑基，5-側氧-4H-[1，2,4]三畊基，3-側氧-4H-苯并[1，4] 噻畊基，四氫喹喔啉基，u，3_三側氧二氫_2Η_1λ、苯并[I〆] 噻畊基，1-側氧现卜定基，二氫-2Η_苯并[Μ]聘啡基，2_側氧 四氫苯并[e][l，4]二氮呼基，2_側氧二氫苯并[e][1，4]二氮呼 基’ 1H-吡咯啡基，二氮雜萘基，丨_側氧_311_異苯并呋喃基， 側氧3Η-σ塞吩并da]。密咬基，3-側氧_4H-苯并[I，4]聘啡 基，Π，5]萘啶基，二氫·2Η_苯并[M]噻啡基，丨，卜二側氧二 氫·2Η_苯并[1，4]噻啡基，2·側氧吼啶并[2,3_b][l，4]聘啡 基，二氯-1H-吡啶并[2,3-b][1，4]腭畊基，m_吡咯并[2,3_b]毗 疋基笨并[1，3]二氧戊環基，苯并聘唾基，2-側氧苯并聘嗤 13 200528449 基2-側氧·ι，3·二氫吲哚基，2,3_二氫吲哚基，吲唑基或苯 并ϋ夫喃基。 取代的雜環基的實例為：硝基苯并噻唑基，苯基四唑 基，苯基聘二唑基，苯基哌啶基，苯基哌畊基，苯基吡咯 虼基，噻吩基聘二唑基，呋喃基聘二唑基苯曱基嘴二唑 基或笨基飽和雜環基的實例為：三氧戊環基，二聘 烷基，二硫戊環，二瞳烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌畊基， 心曱基㈣基，嗎琳基，硫嗎琳基，2•經甲基吼咯烧基，％ 經基吼錢基，3,4_二經基料烧基，4_經基㈣基，4•侧 氧呢咬基’ 3,5-二曱基嗎琳基，4，心二側氧硫嗎琳基，4_側 氡硫嗎琳基’ 2,6·二甲基嗎琳基，四氫d比喃基，2_側氧嗦唾 燒基，2-侧氧聘錢基，2•側氧昏定基，2·側氧料烧基， 2-側氧-Π，观啡基，2_側氧氮D半基，2_側氧四氯㈣基及 類似物。 在r R及R的例子中，芳基、芳醯基及雜環基可額 ^卜被雜環基㈣、料㈣氧基、雜環基絲隸基或雜 環基取代’例如：㈣縣"辰錢氧基，錢烧氧基烧 基’嗎琳烧基，嗎琳院氧&，嗎琳燒氧基烧基"底啡烧基， 娘啡院氧基，旅啡燒氧基烧基，U4]三哇]-基烧基仏2,4] 三唑-1-基烷氧基，[12,4]三唑_4·基烷基，[⑴]三唑_4_基 燒氧基，Π，2，二唾·5_基烧基，[…]聘二嗤_5•基院氧基， 好曱基[l,z，4]D§一唾_5_基炫基，3_甲基基烧 氧基5 f基[1，2,4]聘二嗤-3-基燒基，5_甲基[以斗]聘二峻 -3-基烷氧基’四唑小基烷基，四唑小基烷氧基，四唑_2_ 14 200528449 *W- 基烧基，四唾-2·基;)：完氧基，四。坐-5 -基烧基，四嗤-5 -基烧氧 基，5-甲基四唑-1-基烷基，5-甲基四唑-1-基烷氧基，噻唑 _4_基烷基，噻唑-4·基烷氧基，聘唑-4-基烷基，腭唑-4-基烷 氧基，2-側氧吡咯烷基烷基，2-側氧吡咯烷基烷氧基，咪唑 基烷基，咪唑基烷氧基，2-甲基咪唑基烷基，2-甲基咪唑基 烷氧基，N-曱基哌畊烷基，N-甲基哌啡烷氧基，N-甲基哌 畊烷氧基烷基，還有烷基胺基烷基，烷基胺基烷氧基，烷基 胺基烷氧基烷基，單及多羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基 及烷氧基烷氧基，胺甲醯基烷氧基，G-6-烷氧基，胺基-Cl_6-烧氧基，羥基-C!—6-烷氧基，二氧戊環基，二腭烷基，二硫 戊環基，二噻烷基，吡咯烷基，呢啶基，哌畊基，吡咯基， 4 -甲基旅啡基’嗎琳基，硫嗎琳基，2 _經曱基η比略烧基，3 一 沒基π比嘻烧基’ 3，4 -二經基。比略烧基，3 -乙醯胺基甲基D比咯 火元基’ 3-Cw烧氧基-C】·6·烧基α比洛烧基，4-經基呢定基， 4-側氧呢啶基，3,5-二甲基嗎琳基，4,4-二側氧硫嗎琳基， 4-側氧硫嗎啉基，2,6-二甲基嗎啉基，2-側氧咪唑烧基，2_ 側氧聘唑烷基，2_側氧咄咯烷基，2_側氧[丨，3]腭啡基，2_側 氧四氫嘧啶基及其類似物，或被-〇_CH2CH(〇H)CH2NRx基 團取代’其中NRx為單或二_C ] -6-烧基胺基、旅σ定基、嗎琳 基、哌畊基或Ν-甲基哌畊基。 以NR R所表的5及6員雜環型環的實例為：σ比洛烧 基，哌啶基，哌明:基，嗎啉基，硫嗎啉基，孓羥甲基ϊι比洛烧 基’ 3-羥基吡咯烷基，3,4-二羥基吡咯烷基，‘羥基呢σ定基， 4側氧呢啶基，3，5-一甲基嗎啉基，4,4-二側氧硫嗎啉基， 15 200528449 側氧4嗎林基，2，6 - 一甲基嗎琳基，2 -側氧咪嗤烧基，2 _ 側氧聘唑烷基，2_側氧吡咯烷基，2-側氧·[丨’3]腭畊基，2_ 側氧四氫嘴淀基及其類似物。以CR7R8所表的3_7員環的實 例為環戊基、環己基、環庚基，L3 —二氧戊環基，丨，3-二曝 烧基、丨，3-二硫戊環基及1，3-二噻烷基。 多羥基烷基這個名詞表示可被2-6個羥基取代的Ci_C7 烷基，例如：甘油基，阿拉伯糖基，山梨糖基等。

山化學式（I )或化學式（Π)的化合物含有至少一個不對潑 的石反原+，因此可為純的光學純的鏡像異構物、鏡像里賴 物混合物或外消旋物的形式。含有第二個不對稱碳原；的 化合物可為光學純的非對映異構體、非對映異構體混告 物、非對映異構的外消旋物、非對映異構的外消旋物的混 ^物或内消旋化合物的形式。本發明包括所有上述的形 :。鏡像異構物混合物、外消旋物、非對映異構體混合物、 異構的外消旋物或非對映異構的外消旋物的混合物

::、二!法f離、例如光學解析法、管柱層析法、薄層 ^ '同效迠液相層析法及其類似方法。 “可用於製藥的鹽類，，這句詞包 的鹽類，例如：氫氣酸，t機或有機酸所成 檬酸，…順=/ 硝酸，硫醆，磷酸，檸 酸，對甲苯續酸及其類似物。…酒石酸，甲續 些一或多個原丰被 :例如，氫原子被 匕莩式（I )及（H)的化合物也包含那 其穩定無放射性的同位素置換的化合物 氘置換。 16 200528449 在下文中所提及的化合物群並未被内容限定規範，然 而在任何一個合理的方式下存在，舉例來說給它更明確的 定義、將此化合物群相互對換，或附與上面所設定或被忽 略的定義。 本發明較佳的化合物為通式（IA)或（ΠΑ)所示者 Η

ΙΙΑ 其中R、R、R、Q、X及ζ各如前述之化學式⑴或(π) 化合物的定義。 進一步較佳的一群化學式⑴或（II)化合物，或更佳的化 學式（\A)或（IIA)化合物，為符合下列的化合物： R為芳基或雜環基； r2為：苯基，環己基， 氰基、三氟甲基、Ci_6_烷基 四唾基，或各自被_素、羥基、 、鹵烷基、羥基-c丨-6-烷基、

Ci_6-：l：完氧基-cN6-烷基、 〇1_6-烧酿氧基_(^1_6-燒基 氰基-C〗_6-烷基、羧基-Cl_6_烷基、 、烷氧基羰氧基烷基、 、 土 H坑乳基、Cw伸烷基二氧基取代 被 L1-T1-L2-T2-L3-T3 Tzi 了/1 τ 344_T4-L5-U基團取代的苯基、環基或四唾基；或萘基或苊基； L1 、 L2 、 L3 、 基、伸烯基或 ΤΙ 、 T2 、 T3 及 L4及L5各獨立為一個鍵結、-伸烧 伸炔基，或不存在； T4各獨立為 17 200528449 以下基團之一 (a) —個鍵結，或不存在，或為 (b) -CH(OH). (c) -CH(OR6)- (d) -CH(NR5R6)- (e) -CO- (f) -CR7R8- (g) -O-或-NR6· (h) -S(0)〇_2· (i) -S02NR6· # (j) -NR6S〇2- (k) -CONR6- (l) -NR6-CO- (m) -O-CO- (n) -CO-O- (o) -0-C0_0_ (p) -O-CO-NR6- (q) -N(R6)-CO-N(R6)_ · (r) -N(R6)-C0-0- (s)伸卩各咬基，伸呢 啶基或伸派明:基 ⑴-C(Rn)(R】2)-

R為氮、Ci.6_烧基、c •(h)基團及一個（iHt)基團存在； 烯基、C】_6-烧氧基、經基- C! — 18 200528449 烷基、Cl_6-烷氧基-c"-烷基、苯甲基或側氧基； 與其鍵 6員雜 R5及R6各獨立為氫、Ci_6_烷基或醯基，或者， 結的氮一起為可含有一額外氮、氧或硫原子的5或 環型的環； 3 R及R與其鍵結的碳原子一起為可含有一個戈 或硫原子的3-7員環； 個氣 R9為氫、Cy烷基、Cm-環烷基、醯基或芳義 R丨丨為氫或•烷基； 土、元基； R12為氫或CU6-烷基；

U為氫、CN6_烷基、環烷基、氰基、芳基或雜環基. Q為伸乙基或不存在（化學式⑴及（IA))，或為伸; 亞甲基（化學式（II)和（IIA》； ^或 X 為〉CH0R9、〉C0 或〉CH-R11 基團； z 為 C】_6-伸烷基、_CH_Rh_c〇_nr9、〇 -alk-Ο…_alk_s_、_alk_NR9_或不存在；且其中，若z為·〇 x 為〉CHR11，且 R2 含有 Ll-Tl-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5qj 取

代基或R3為如前述的氫之外的取代基；及其可用於製藥的 鹽類。 k先遥擇為其中Q不存在的化學式⑴及（IA)的化合物。 x 較佳為-CH2-或-C0-。Z 較佳為-〇-、-alk-0-、-N_(C3_8-環 少完基伸烷基-或不存在。 較佳的R1原子團為苯基及被下列基團取代的苯基： 院基，CN6-烧氧基，鹵素，羥基，羥基-Cn烧氧基， 烷氧基-烷氧基，CK6-烷基亞磺醯基，胺甲醯基， 19 200528449 氰基，三氟曱基，三氟甲氧基，羧基，C!-6-烷氧基羰基， Ci_6 -烧氧基-烧氧基- Ci_6-烧基’ 烧基幾基胺基， C0-6-烷基羰基胺基-Cw-烷基，CG-6-烷基羰基胺基烷氧 基，（N-Cn烧基）-C〇_6-烧基幾基胺基，C】-6_烧基，（N- Ci_6-烷基）-CG_6-烷基羰基胺基烷氧基，c3_8-環烷基羰基胺 基-Cb6-烷基，C3.8-環烷基羰基胺基-Cm-烷氧基，c!_6-烷氧 基-Ci_6 -烧基’經基-Ci_6 -烧基’經基-Ci-6_烧取i基-Ci-6 -烧基， 輕基-Cn烧氧基-Ci_6 -烧氧基，Ci_6*烧氧基幾基胺基-Ci_6-烧基’ Cn烧氧基Μ基胺基-Ci_6-烧氧基’ Ci_6 -烧基胺基罗炭 基胺基-Ci_6-烧基，Cn烧基胺基緣基胺基-Ci_6 -烧氧基’ Cw烷基胺基羰基-Cu-烷基，Ci-6·烷基胺基羰基烷氧 基’ Ci_6 -烧基胺基幾基-Ci_6 -烧氧基-Cn烧基’二-Cn烧 基胺基羰基-(^_6-烷基，二-Cw-烷基胺基羰基-Cw-烷氧 基，C^-烷基羰氧基烷基，-烷基羰氧基-烷氧 基，氰基- Cn；!：完基，氰基-Cn烧氧基，2-側氧坐烧基- Cw 烧基’ 2 -側氧聘u坐烧基- (^·6-烧氧基，Ci-6 -烧氧基幾基-烷基，C丨-6-烷氧基羰基-Ci-6-烷氧基，Ci_6-烷磺醯胺基-C】-6· 烷基，C丨π烷磺醯胺基-C丨·6-烷氧基，（N-Cw烷基）-c卜烷 磺醯胺基-C丨·6-烷基，（N-C卜6-烷基）-C】_6-烷磺醯胺基-C】·6· 烧氧基’ CU6-烧基胺基-Cw烧基，Ci-6-烧基胺基-Ci·6·烧氧 基，二<1·6-烷基胺基-C】-6-烷基，二-Ci-6-烷基胺基-C〗-6-烷 氡基，c丨·6-烷磺醯基-C丨-6-烷基，Cu-烷磺醯基-C丨·6·烷氧 基，羧基-C丨·6-烷基，羧基-Cu-烷氧基，羧基-C丨_6_烷氧基 •C^-烷基，cN6-烷氧基-Cw-烷基羰基，醯基-Cw-烷氧基 20 200528449 -C】·6·烷基，（N-CK6-烷基;χ16-烷氧基羰基胺基，（N-羥 基）-CN6-烷基胺基羰基-Cm-烷基，（N-羥基烷基胺基 羰基-C!—6-烷氧基，（N-羥基）胺基羰基-CN6-烷基，（N-羥基） 胺基羰基-C!·6-烷氧基，（^_6-烷氧基胺基羰基-C!-6·烷基，6-烷氧基胺基羰基-CU6-烷氧基，（n-CN6-烷氧基烷基胺 基魏基完基，（N-Cw烷氧基）-CN6-烷基胺基羰基-C^-烧氧基’（N-醯基>Cl_6_烷氧基_Cn6•烷基胺基，Ci_6_烷氧基

-Cw烧基胺曱醯基，（N-Cl·6·烷基）_Ci 6•烷氧基_Ci 6-烷基胺 甲酿基，c】_6_烧氧基_Cl π烷基羰基，Ci 6-烷氧基-Ci 6_烷基 羰基胺基，（N-q·6·烷基）-Cl_0_烷氧基/Μ·烷基羰基胺基， 1-C!·6·烷氧基-Cu-烷基咪唑-2-基，烷氧基_Ci6_烷基 四唑-5-基，5-Cl-6·烷氧基烷基四唑-1-基，2- C】-6-烷氧 基-Cw-烷基-4-側氧咪唑_；!_基，胺甲醯基_C1_6_烷基，胺甲 醯基-c,·6-烷氧基，Ci 0_烷基胺甲醯基，二_Ci 6_烷基胺曱醯 基，Cw-坑績醯基"辰。定烧基’听”定院氧基"底咬烧氧基 烧基’嗎倾基，嗎㈣氧基，嗎料氧隸基，”院基， 略啡烧氧基’料院氧基以，叹仏嗤小基烧基，[…] 三：-1-基烷氧基’ π，2,4]三唑I基烷基，[^4]三唑_4_基 心氧基[1,2,4]二哇_5_基烧基，[1,2,4]三嗤_5_基烧氧基， 3^曱基[1，2,4]聘：。坐_5_基烧基，3_f _，2,4Κ5_基烧 乳基’ 5_曱基[l52,4]聘二唾.3_基燒基，5_曱基⑴μ]聘二唾 -3-基院氧基’四唾小基烧基，四唾·“基烧氧基，四嗤·2_ ^完基，四。坐·2-基烧氧基，…基絲，四…烧氧 基’ 5 -曱基四ϋ坐_1_其校其 $田 基少兀基5·甲基四唾小基院氧基"塞嗅 21 200528449 _4-基烷基，噻唑基烷氧基，腭唑基烷基，聘唑_4_基烷 氧基，2-側氧吡咯烷基烷基，2-側氧吡咯烷基烷氧基，咪唑 基烷基，咪唑基烷氧基，2-甲基咪唑基烷基，2-甲基咪唑基 烷氧基，N-曱基哌畊烷基，N-甲基哌畊烷氧基，N-曱基哌啡 烧氧基烧基，ϋ比洛烧基，吼咬基，旅啡基，Π比p各基，4 -曱基 旅啡基，嗎°林基，硫嗎咐基，2-經甲基吼洛烧基，3-羥基。比 咯烷基，3,4-二羥基吡咯烷基，3-乙醯胺基甲基吡咯烷基， 3-Cw烷氧基-Cw烷基吡咯烷基，4_羥基呢啶基，4-測氧呢 咬基，3,5-二甲基嗎啉基，4,4-二側氧硫嗎啉基，4-側氧硫 嗎啉基，2,6·二甲基嗎啉基，2-側氧咪唑烷基，2-側氧聘唑 垸基，2_側氧吡咯烷基，2_側氧[I，3]聘畊基及2_側氧四氫嘧 啶基。 進一步較佳地，R1基團為萘基及被下列取代的萘基： 經基，側氧基，鹵素，胺甲醯基，羧基，Cl 6_烷氧基，羥 基-C】-6 -烧氧基，Ci_6-烧氧基-Cy烧氧基，二-Ci-6-烧基胺 基，2,3-二羥基丙氧基，2,3-二羥基丙氧基-Cw烷氧基，2,3· 二甲氧基丙氧基，甲氧基苯甲氧基，羥基苯甲氧基，苯乙 氧基，亞甲二氧基苯甲氧基，二氧戊環基-(^-6-烷氧基，c3_8-環烧基-C w烷氧基，經基-C w烧氧基，卩比π定基胺曱醯氧基 烷氧基，3-嗎啉基-2-羥基丙氧基，苯甲氧基_(^·6•烷氧 基’姐°定曱氧基，C】-6·烧氧基魏基，（^·6_烧氧基-Cn院氧 基-Ci·6-；!：完基，CG_6-烧基羰基胺基，CG-6-烧基羰基胺基_cN6-烷基，CG_6-烷基羰基胺基烷氧基，（N-CN6-烷基）-C〇.6-少兀基幾基胺基-Cw烧基’（N-Cn烧基）-CG_6-烧基獄基胺基 200528449 -Cn烧氧基’ -環烧基獄基胺基-烧基’ -環烧基 幾基胺基-Cn烧氧基’ C卜6 -烧氧基-Cn烧基’ 基-C】_6-烧基，經基-Ci-6_烧氧基-Ci-6_烧基’經基-Ci-6 -烧氧基-Ci_6-烧氧基’ C1-6'烧氧基魏基胺基-Cn烧基，C1-6 -烧氧基叛基 胺基- Ci_6 -院氣基’ Ci_6_烧基胺基域基胺基-Ci-6_烧基，Ci_6e 烧基胺基域基胺基-Ci_6 -烧氧基’ C1-6 -貌基胺基魏基 烧基，C1-6-烧基胺基羧基-Cn烧氧基，C1-6 -烧基胺基羧基 -Ci_6-烧氧基- -烧基，二-Cn烧基胺基幾基-Gw烧基’ 二-C丨·6-烷基胺基羰基-Ci_6-烷氧基，C卜6-烷基羰氧基-C】-6-烧基’ C1-6-烧基綠氧基*"Ci_6 -烧氧基’氮基-Cn烧基，氮基 -CN6-烷氧基，2_側氧聘唑烷基-Cw烷基，2_側氧腭唑烷基 -Ci_6 -烧乳基’ Cn烧氧基幾基-Cn烧基’ Cn烧氧基幾基 -Cw：)：完氧基，Ch-;!：完績醯胺基-Cw烧基，Cn焼磺醯胺基 -Cn烧氧基’（N-Ci.6-烧基）-Ci.6-烧續醯胺基-Ci.6-烧基， (N-Cw-烧基）-Ci_6-烧續醯胺基-Ci.6-烧氧基，Ci_6-烧基胺基 -CN6-烷基，Cw烷基胺基-Cu-烷氧基，二-Cw烷基胺基 -CU6-烷基，二-CU6-烷基胺基-CN6-烷氧基，CN6-烷磺醯基 -C 1 _ 6 -少元基’ C】· 6 -少元石頁SI基-C 1 · 6 -烧氧基’竣基-C 1 - 6 -烧基’ 羧基-C^-烷氧基，羧基-Cw烷氧基-Cw烷基，c!_6-烷氧 基-C】·6·烷基羰基，醯基-C】-6-烷氧基-CN6-烷基，（N-C】-6-烷 基）-^-6-烷氧基羰基胺基，（N-羥基）-CN6-烷基胺基羰基 -CN6-烷基，（N-羥基）-CK6-烷基胺基羰基-Cm-烷氧基，（N-羥基）胺基羰基-Cw烷基，（N-羥基）胺基羰基-CU6-烷氧基， Cn6-：)：完氧基胺基羰基-Cn烧基，6-烧氧基胺基羰基-CN6•烧 23 200528449 氧基，dc丨-6-烷氧基）-Cb6-烷基胺基羰基-Ci_6-烷基， (N-Ci·6·烷氧基）_cN6-烷基胺基羰基-C〗·6·烷氧基，（N-釀 基）-Cl·6 -烧氣基- Ciw；)：完基胺基，Cn统氧基""Cy烧基胺曱 龜基’（N-CK6-烷基）-Cl6_烷氧基-Cw烷基胺甲醯基， 少元氧基-Cid)：完基魏基，（^_6-烧氧基-C1-6-烧基魏基胺基， (N Ci_6_烧基）-Ci_6 -统氧基- Ci_6 -烧基-獄基胺基’卜Ci_6 -烧氣 基-Cn垸基咪唑-2-基，Kip烷氧基-〇16_烷基四唑 基’ 5_Ci-6_烷氧基-Ci_6-烷基四唑-1-基，2-Cu-烷氧基-Cy、 烧基-4-側氧咪唑·卜基，胺甲醯基_Ci 6-烷基，胺甲醯基+ 烧氧基’ cUG_烷基胺甲醯基，二-(：16-烷基胺曱醯基，I个 烧項酿基，哌啶烷基，哌啶烷氧基，哌啶烷氧基烷基，嗎 琳力元基’嗎啉烷氧基，嗎啉烷氧基烷基，哌啡烷基，哌啡燒 氧基，哌畊烷氧基烷基，三唑_；μ基烷基，三唑 -1-基烷氧基，[1，2,4]三唑-4-基烷基，[1，2,4]三唑-4-基烷氧 基，[1，2,4]聘二唑_5_基烷基，π，2,4]聘二唑_5_基烷氧基，夂 甲基[I，2,4]聘二唑基烷基，％甲基[丨，2,4]聘二唑_5_基烷氧 基，5·甲基[I，2,4]腭二唑基烷基，甲基U，2,4]腭二唑 基烷氧基，四唑-1-基烷基，四唑-1-基烷氧基，四唑-2-基烷 基，四唑-2-基烷氧基，四唑巧·基烷基，四唑_5_基烷氧基， 5-曱基四唑-1-基烷基，5_甲基四唑基烷氧基，噻唑·心基 烷基，噻唑-4-基烷氧基，_唑_‘基烷基，腭唑基烷氧基二 2-側氧呲咯烷基烷基，2·側氧吡咯烷基烷氧基，咪唑基烷 基"米唾基絲基，2_甲基㈣基㈣，2_甲基❹基= 基’ Ν-甲基哌畊烷基，Ν_甲基哌畊烷氧基，ν_甲基哌畊烷氧 24 200528449 基烷基，吡咯烷基，呢啶基，哌啡基，吡咯基，各甲基哌啡 基，嗎。林基，硫嗎琳基，2_經基甲基。比洛烧基，3_經基吼洛 定基，四氫奈基或甲基取代的四氫萘基及茚滿基 烷基，3,4-二羥基吡咯烷基’ 3_乙醯胺基曱基吡咯烷基， 3^-C,-6-烷氧基-C,_6·烷基吡咯烷基，私羥基哌啶基，各側氧呢 疋基，3,5-二甲基嗎琳基，4,4_二側氧硫嗎琳基，心側氧硫 馬嚇基，2,6-二甲基嗎啉基’ 2-側氧咪唑烷基，2_側氧聘嗤 统基，2-侧氧対院基，2·側氧[D]聘啡基及2_側氧四氯口密

一群尤其較佳的Ri基團包括上述的取代苯基及萘基， 以及四氫萘基及甲基取代的四氫萘基。

同樣較佳的R1基團為··毗啶基，苯并咪唑基，二_Cw_ 烷氧基嘧啶基，2-及5-苯并[b]噻吩基，6_及厂喹啉基，6_ 及7-異喹啉基，6·及7-四氫喹啉基，6_及7_四氫異喹啉基， 6-喹喔啉基，6-及7-喹唑啉基，吲哚基，二氫苯并[丨〆] 聘啡基，3_側氧-4Η-苯并[I，4]腭畊基，孓側氧苯并聘唑基， 側氧-1，3-二氫吲哚基，2,3-二氫吲哚基，吲唑基及苯并吱 喃基’且還有各自被下列取代的6_及7_喹啉基、6_及7_異 啥琳基、6-及7-四氫喹啉基、6·及7-四氫異喹啉基、6_喹喔 啉基、6-及7-喹唑啉基、吲哚基、二氫_2Η_苯并[丨，4]聘啡基、 3-側氧苯并[Μ]聘啡基、2·側氧苯并聘唑基、2-側氧十3_ 二氫,味基、2,3-二氫吲哚基、吲唑基及苯并呋喃基：羥基， 側氧基，鹵素，胺曱醯基，羧基，c】_6_烷氧基，羥基_c^ 烧氧基，C】.6-烧氧基-Cn6_烧氧基，二烧基胺基，2,3· 二經基丙氧基，2,3-二羥基丙氧基烷氧基，2,3_二甲氧 25 200528449 基丙氧基’甲氧基苯甲氧基’經基苯甲氧基，苯乙氧基， 亞甲一氧基苯甲氧基’二氧戊環基-C】-6-烷氧基，環丙基 烷氧基，羥基-Ci-0-烷氧基，毗啶基胺甲醯氧基 少元氧基’ 3-嗎琳基-2 -經基丙氧基，苯甲氧基_(^1-6-燒氧基， 卩比17定曱氧基’ Cn烧氧基幾基，Cn烧氧基烧氧基 -C!·6-烷基，Cm-烷基羰基胺基，CV6-烷基羰基胺基-Ci6_ 烧基，CG_6-烧基羰基胺基-CN6-烷氧基，（N-Ci-6-烷基）-C〇_6-烷基羰基胺基-Ciw烷基，（N-Cw烷基）-CG_6-烷基羰基胺基 -Cw：)：完氧基’ C3·8-環烧基幾基胺基-Cy烧基，Cy環烧基 幾基胺基-Cw烧氧基，Cw烧氧基-C】-6-烧基，經基-CU6-烧基，經基-Cn烧氧基-C〗-6-烧基，經基-C丨·6-烧氧基-C丨-6-烧氧基，Cl·6-烧氧基幾基胺基-Cn烧基，Cn烧氧基魏基 月女基-C 1 · 6 -纟元乳基’ C 1 _ 6 -烧基胺基綠基胺基-C 1 · 6 -烧基，C 1 · 6 "* 少完基胺基毅基胺基-Cn烧氧基，Cw烧基胺基魏基-Ci_6-烧基，C】-6-烧基胺基魏基-Ci_6-烧氧基，Ci-6-烧基胺基幾基 -Cn院氧基烧基’二_Ci-6-院基胺基藏基-Ci_6-烧基， 二- Ci_6-烧基胺基魏基-Cn烧氧基，Cn烧基裁氧基- Ci_6-烧基’ Cw院基^氧基- Ci-6_院氧基’氰基- Ci-6 -烧基，氰基 -C n烧氧基’ 2 -側氧聘嗤院基-C 1 _ 6 -燒基’ 2 -側氧聘。坐烧基 -Ci-6 -燒氧基’ Cw燒氧基幾基-Cn烧基’ 烧氧基幾基 -Cn烧氧基’ Cn烧績酿胺基-Ci_6_烧基’ Ci_6_烧續酸胺基 -Cw-烷氧基，（N-Cu-烷基）-Cm-烷磺醯胺基-Cm·烷基， (N-Ci_6 -烧基）-Ci_6-烧續酿胺基-Cn烧氧基’ Ci_6 -烧基胺基 -Ci-6-烧基’ Ci-6 -烧基胺基-Ci_6 -烧氧基’二eCi.6~烧基胺基 26 200528449 -CN6-烷基，二-Cb6-烷基胺基-Cw烷氧基，CN6-烷磺酸基 -CN6-烷基，C】.6-烷磺醯基-Cw烷氧基，羧基-CN6-烷基， 竣基-C 1 - 6 -烧氧基’竣基-C 1 - 6 -烧氧基 C 1 -6 -烧基’ C】·6 -统氧 基- Ci_6 -烧基魏基’酿基-Ci-6 -炫乳基- Cl-6 -烧基’（N-Ci.6_烧 基）-Ci_6 -烧氧基獄基胺基’（N-组基）-Ciw烧基胺基纟厌基 -Ci_6-烧基’（N -經基）-Ci_6-烧基胺基被基-Ci-6_烧 氧基，（N· 羥基）-胺基羰基-C】-6-烷基，（N-羥基）-胺基羰基-C】-6-烷氧 基’ Ci_6 -烧氧基胺基幾基-Ci_6 -烧基^ 6 -烧氧基胺基端基 -Cw烷氧基，（N-Cw烷氧基hCw烷基胺基羰基-Cu-烷 基’（N - C 1 · 6 -烧氧基）-Ci_6 -烧基胺基緣基-Ci-6 -烧氧基’（N· 西脸基）-(1!1_6-烧氧基-(1!1_6-烧基胺基，。1-6-烧氧基-^!1.6-焼》基胺 甲醯基’（N-CN6-烷基）-Cw烷氧基-Cw-烷基胺甲醯基， Cn烧氧基-烷基羰基，Cl6_烷氧基_Cl-6_烷基羰基胺 基，（N-Cw烷基）-Cl 6•烷氧基·Ci 6•烷基羰基胺基，i—Cu — 烧氧基-Cw燒基咪唑_2_基，1-Ciw烷氧基_c】r烷基四唑 -5-基，5-C】·6-烷氧基-Ci6•烷基四唑-丨_基，2_Ci6-烷氧基 -Ci·6-烷基-4-側氧咪唑_卜基，胺曱醯基烷基，胺曱醯 基-C^6-烧氧基，Cl^烷基胺甲醯基，二{^^烷基胺甲醯基， C!-6-烷硕醯基’哌啶烷基，哌啶烷氧基，哌啶烷氧基烷基， 嗎啉烷基，嗎啉烷氧基，嗎啉烷氧基烷基，哌畊烷基，哌啡 烷氧基，哌啡垸氧基烷基，Π，2,4]三峻小基烷基，U，2,4] 二"坐小基^氧基，[1，2,4]三κ基烧基，[1,2,4]三唾-心基 烷氧基[丨，2,4]二唑-5-基烷基，[丨二糾三唑基烷氧基， 3-甲基[1，2,4]聘二唾·5-基烧基，3-甲基[1，2,4爾二唾i基烧 27 200528449 氧基，5-曱基[1，2,4]曙二唑-3-基烷基，5-曱基[1，2,4]聘二唑 -3-基烷氧基，四唑-1-基烷基，四唑-丨-基烷氧基，四。坐·2· 基烷基，四唑-2-基烷氧基，四唑-5-基烷基，四唑-5-基烷氧 基，5-甲基四唑-1-基烷基，5_甲基四唑-丨-基烷氧基，嘧唾 •心基烷基，噻唑-4_基烷氧基，聘唑基烷基，腭唑4•基烷 氧基’ 2-側氧π比嘻烧基烧基，2_側氧吼咯烷基烧氧基，咪唑 基烧基，咪唑基烷氧基，2-甲基咪唑基烷基，2_甲基咪唑基 烷氧基，N-甲基哌畊烷基，N_甲基哌明:烷氧基，冰甲基哌畊 烷氧基烷基，咄咯烷基，顿啶基，哌啡基，吡咯基，‘甲基 哌畊基，嗎啉基，硫嗎啉基，2_羥甲基吡咯烷基，3_羥基吡 咯烷基，3,4-二羥基吡咯烷基，3_乙醯胺基甲基吡咯烷基， 3-c】·6-烷氧基-Cl·6·烷基吡咯烷基，4•羥基呢啶基，4•側氧吡 疋基，3,5-二甲基嗎啉基，4,4-二側氧硫嗎啉基，4_側氧硫 =啉基，2,6·二甲基嗎啉基，2_側氧咪唑烷基，孓側氧聘唑 烷基，2-側氧吡咯烷基，2_側氧[L3]腭畊基及h側氧四氫嘧 車乂佳的R2基團為苯基及被鹵素、羥基、氰基 二、^烷基、齒A6·烷基、經基々6_烷基、C丨-烷氧基 Μ·说基、氰基-Cw烷基、羧基_C]_6_烷基、c^_烷醯氧 广烷基、C]屬基幾氧基々γ院基、心院氧基幾 土、C,·6-烷氧基或Ci·6—伸烷基二氧基取代的苯基。

L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U 土團取代的苯基，1中 基 :中L1及L2M為不存在或Cl_8-伸燒 U為不存在’且u為氫、心燒基、^•環烧基、 28 200528449 苯基呢啶基、苯基哌啡基、苯基吡咯烷基、苯基，其各自被 基、烷氧基、C!·6·烷硫基、Ci 6•烷基亞磺醯基、

Cw6-伸烷基二氧基、鹵素、苯甲醯基-Ci ^烷基、鹵素_c^ 烷基、烷醯氧基或羥基取代；或為萘基；或為吡啶基、 噻吩基、吡畊基、三唑基、咪唑基、苯基腭二唑基、噻吩基 聘二唑基、呋喃基_二唑基、苯基聘唑基、苯并噻唑基、呋 喃基、噹ϋ疋基、硝基苯并噻唑基、苯基四唑基、顿啶基、 四氫。比喃基或嗎σ林基。 在丁1-丁4基團中，優先選擇為定義⑷阶阶阶⑴咖籲 及（r)-(t)。特別較佳的R2基團的實例為苯基，或被下列取代 的苯基：2-苯并噻唑硫基烷基，2_苯甲氧基_3_甲氧基 丙氧基，2-苯甲醯基氧基_3_甲氧基丙氧基，2,3_二羥基丙氧 基，2-羥基-3-苯甲胺基-丙氧基，2-羥基苯氧基丙氧基， 2-羥基-3-苯硫基丙氧基，2-甲氧基_3_苯氧基丙氧基，2_甲 氧基-3-苯甲氧基丙氧基，甲基_3_氟苯基丁醯氧基/^· 烷氧基，2-曱基-3-苯氧基丙氧基，2-C26-烯氧基-4_苯基丁 基，3,4,5_二甲氧基苯基聘二唑基_Ci 6•烷氧基，6_硝基·2· Φ 苯并噻唑硫基-c丨_6_烷基，苯甲醯胺基_Ci_6_烷氧基，苯甲醯 胺基烷基，苯并[1，3]二氧戊環氧基_Ci6_烷氧基，苯甲 醯基-Cw-烷氧基及其縮酮，苯甲醯基_Ci6_烷基及其縮酮， 苯甲醯基烧基胺基羰基烷基，苯曱醯基燒 氧基羰基-c】-6-烷基，苯甲醯基-Cl-6_烷基胺基羰基，苯甲醯 氧基，苯甲醯氧基-c】-6-烷基苯甲醯氧基_Ci 6_烷氧基，苯甲 酿氧基-C!_6-烷基，苯并噻唑硫基烷氧基，苯并噻唑碳 29 200528449 基-Ci_6_烷基，苯甲基胺甲醯基-Ci γ烷氧基，苯甲氧基_c"· 烷氧基羰氧基-c烷基，苯甲氧基烷氧基，苯甲硫基 -Ci—6·烷氧基，胺甲醯氧基_Cl0_烷氧基，胺甲醯氧基_Cn 烷基，羧基-Cw烷氧基，羧基·〇ι_6_烷基，氰基，氰基_c^ 烷氧基，氰基-Cw烷基，氰基苯基_Ci0_烷氧基，環己基羰 氧基- Cn：!：兀基，環己氧基- C】·6 —烧氧基，環丙基羰氧基 烷基，二氧戊環基-C】·6-烷氧基，呋喃基聘二唑基_c】6_烷氧 基，呋喃甲醯氧基-C】·6-烷氧基，鹵苯氧基烷基，鹵苯 曱醯基-c〗·6-烷氧基，鹵苯甲醯基氧基_c】 6_烷基，鹵苯甲醯 氧基烷氧基，鹵苯甲氧基_Ci_6_烷氧基，齒素，_素 -Cif烷基，鹵苯氧基，鹵苯氧基·Cir烷氧基，鹵苯基聘二 唑基-cNr烷氧基，羥基，羥基苯曱醯氧基_c^_烷基，羥基 苯甲醯氧基-Cw-烷氧基，羥基烷氧基，羥基烷 基，咪唑基羰氧基-Cl_6 —烷基，甲氧基苯曱醯基烷基， 曱氧基苯甲氧基烷氧基，亞甲二氧基苯甲醯基 烷乳基，嗎啉基·C1_6·烷氧基，嗎啉羰氧基_C1_6_烷氧基，嗎 啉羰氧基-c^烷基，N-甲胺基苯基羰氧基·Ci6_烷基，Ν· 曱基苯甲胺基<】-6_烷氧基，Ν-甲基吡咯基羰氧基烷氧 基，N-C^统基笨甲醯胺.基烷基，萘基烷氧基， 煙鯭氧基-Cu6_烷氧基，煙醯氧基-C!·6-烷基，C】-6-烷醯基笨 :醯虱基烷基，Ci0_烷醯氧基_c]p烷氧基，c】6_烷醯 氧基Cw烷基，Cif烯基苯甲氧基_c】 6_烷氧基，C11烯氧 基，c丨·6_烯氧基苯甲氧基_Ci 6·烷氧基，c卜γ烷氧基，Ci t 烷氧基苯甲醯氧基烷基，Ci_6_烷氧基羰基，Ci 6_烷氧 30 200528449 基-c^烷基，烷氧基苯甲醯胺基_Cif烷基，烷氧 基苯甲基羰氧基-Cw烷基，Cl_6_烷氧基苯甲氧基_c^烷氧 基，C!_6-烷氧基苯甲硫基_Ci_6_烷氧基，烷氧基羰基 -Cm-烷氧基，Cl_0-烷氧基羰基_Cip烷基，Ci6_烷氧基苯基 聘二唑基-c】-6_烷氧基，Cl_6_烷氧基笨氧基烷氧基， C!-6-烷基，Ci_6-烷基苯曱氧基{“^烷氧基，€16-烷基苯氧 基烷氧基，Cl|伸烷基二氧基，Cif伸烷基二氧基笨 曱氧基-C〗-6-烷氧基，c】-6_烷磺醯基苯甲醯基_Ci6_烷氧基，

Cn烧硫基苯甲醯氧基-Cl-6_烷氧基，（^ ^烷硫基苯甲氧基 籲 -Cw烷氧基，苯曱醯氧基苯曱基-Ci 0_烷氧基，羥基苯曱基 -c丨·6_：Ι:完氧基，c丨烷氧基苯甲基_Ci4_烷氧基，烷氧基 苯甲基羰氧基-Cm-烷氧基，苯氧基苯甲氧基-Ci 6_烷氧基， 苯氧基羰基-C!·6*·烷基，苯氧基-cN6-烯氧基，苯氧基-cN6-炔氧基，苯基-Cm-烷醯基胺基-c】_6-烷基，苯基-CN6-烯氧 基’苯基-Cu-烷氧基，苯基-c】_6_烷基，苯基-C】_6-烷基胺 基羰基，苯基-C】·6-烷基羰基-Cw·烷氧基，苯基-烷基 胺基羰基-CN(3-烷基，苯基胺基羰氧基_Cl_6-烷氧基，笨基胺 _ 基羰氧基-Cb6-烷基，苯基羥基-Cb6-烷基，苯基聘二唑基 -Cw烷氧基，苯基聘二唑基-Cl 6_烷基，苯基聘唑基-Ci 6-烷氧基，苯氧基-CiW烷氧基，苯基胺續醢基-C!-6-烷基，苯 基亞磺醯基-Ci-6-烷基，苯磺醯基烷氧基，苯磺醯基 •Cw烷基，苯基四唑硫基-Cw-烷基，苯硫基-Cw-烷氧基， 笨硫基-Ci·6·烷基，吡畊基羰氧基-c^-烷基，毗啶基胺基羰 氧基烷氧基，毗啶基胺基羰氧基-C!-6-烷基，毗啶基胺 31 200528449 :酗虱基’毗啶基々6_烷氧基烷氧基，毗啶基_Ch_ 火兀氧基基，毗啶基聘二唑基烷氧基，毗啶硫基 1 6蜿基ώ σ疋氧基-Cw烷氧基，嘧啶硫基烷基， 塞:甲^氧基_Cu6·烧氧基"塞吩甲醢氧基-CN6-院基"塞吩 基聘-唾基_(：“{氧基，三唾基·c"•烧氧基，三氟甲基苯 曱氧基-Cw烷氧基或三氟甲基。 尤其1父佳的Rl基團實例為可被1-3個鹵素或Cl.6-烧氧 基-C“-烷基取代的苯基、3,心二氫_2H_苯并腭啡_6•基 及4H-苯并[M]聘啡酮冬基。 φ # ^其較佳的R2基團實例為被烧氧基、c"-烧氧基 苯甲氧基-C,-6-烷氧基或鹵苯氧基_c"_烷氧基取代的苯基。 較佳的X基團實例為亞甲基及>C〇。 尤/、車乂佳的z原子團實例為-〇_及_N_(C^_環烷 基）<1·6-伸烷基-。 1 【實施方式】 I 车式⑴或（Η)的化合物可以類似於在文獻中所揭露 製備方法的方式製得。可以從實施例中了解具體製備變化❿ 的細節。 化學式（I)或（II)的化合物也可能被製備成旋光性形 式。可藉由其本身所知的方法分離成對映體，較佳可在較 早合成階段藉由與旋光性酸如（十^或卜卜扁桃酸形成鹽， 然後經由分級結晶分離非對映異構體鹽類，或較佳可在相 對較晚的階段經由用掌性結構單元如(+)·或卜)·茨烷醯氣 何生，然後經由色層分析和/或結晶化分離非對映異構體產 32 200528449 物，以及後續鍵結分裂而產生掌性輔助基。純的非對映異 構體鹽類和其衍生物可用一般分光鏡的方法分析而偵測所 存在哌啶的絕對構型，利用x光的分光鏡分析單一晶體則 為特別合適的方法。 、 一個製備光學上純的化學式（IA)或（ΠΑ)化合物的包括 根據如下所示方案使腭唑烷和胺反應來建構基本的哌 構：

更詳細及可供選擇的製法都具體揭露在Tetrahedron Asymmetry 12 (2〇〇1) 1293_13〇2以及其所引用之文獻中。 在本内容中所敘述的化合物之前驅藥物衍生物，為那 些在活體内應用，經由化學或生理方法釋出原始化合物的 衍生物。前驅藥物可在例如當達到生理pH值時或經由酵素 轉換而被轉換成此原始化合物。前驅藥物衍生物可為例 如·自由可利用羧酸的酯類，硫醇類、醇類或酚類的§_及 0 基彳厅生物，且此醢基如本内容所定義。優先選擇為在 生理培養基中經由溶劑分解轉換成相對應羧酸的可用於製 藥的酯類衍生物，例如··低級烷基酯，環烷基酯，低級烯 基酯，苯甲基酯，單或二取代的低級烷基酯，如低級〇_(胺 33 200528449 基、單或二烷基胺基、羧基、低級烷氧基羰基兴烷基酯，或 如低級α -(烷醯氧基、烷氧基羰基或二烷基胺基羰基 >烷基 酉曰’因此’三甲基乙醯氧基甲基酯及類似的酯係以習知方 式利用。 由於自由化合物、前驅藥物衍生物及鹽類化合物之間 的I、始、關係，本發明中的某些化合物也包括其前驅藥物衍 生物及鹽類形式，當這些為可能且適切者。 化學式⑴或（II)，或較佳為化學式（ΙΑ)或（ΠΑ)的化合 物，及其可用於製藥的鹽類對自然酵素腎激素有抑制作 _ 用後者從腎臟通過進入血液中，且在其中引起血管收縮 素原的裂解而形成十胜肽血管收縮素丨，其接下來在肺、腎 臟及其他器官中分裂成八胜肽血管收縮素π。血管收縮素 11可同時直接藉由動脈收縮及間接藉由釋出能抑制從腎上 腺釋出鈉離子的激素醛固酮而增加血壓，此係與細胞外液 體體積的增加有關。此增加可歸因於血管收縮素π本身的 作用，或由此形成的分裂產物七胜肽血管收縮素⑴的作用。 9，P· 39-44 者， 類血漿中的形成 疫分析中測定。 種偵測腎激素抑制劑作用的實驗方法為利用活體夕卜鲁 測忒’在這種測試中，測量血管收縮们形成量在不同系統 =(人類血漿，伴隨人造或天然腎激素基質的純化人類腎激 $ )的減少。在本發明中被使用的一種活體外測試為根據 N-ssberger et. al (1987) J. CarcHovascular Pharmacol., V〇l. 如下所述。此測試為測量血管收縮素I在人 。所形成血管收縮素I的量是在後續放射免 藉由加入不同濃度的這些物質，在此系統 34 200528449 中測試抑制劑對於血管收縮素I形成有何作用。ICso表示特 疋抑制《丨減> 50%的血管收縮素I形成量的濃度。本發明中 的化合物在活體外系統中於約10_3到約10·10莫耳/升之最小 濃度顯示出抑制作用。 在缺鹽的動物中，腎激素抑制劑會造成血壓的下降。 人類腎激素與其他物種的腎激素不同。靈長類（狨猴，普通 狨）被利用來測試人類腎激素的抑制劑，因為人類腎激素與 靈長類腎激素的酵素活性區在本質上是同源的。在本發明 所用到的一種活體内測試如下所述：對血壓正常，體重大馨 約350公克，神志清醒，可以自由活動且在它們平常獸籠 中的雄性及雌性靈長類作測試化合物的試驗。使用置於下 行主動脈的導管來測量血壓及心跳速率，並作放射記 錄。内生腎激素的釋放係被為期一週的低鹽飲食與單一肌 肉内〉主射氟西邁（furosemide，5气胺基磺醯基•氯_2_[(2_呋 喃基曱基）胺基]苯甲酸）（5毫克/公斤）的結合所刺激。在注射 氟西邁16小時後，測試物質係經由注射筒直接打入股動 脈，或以懸浮液或溶液的形式強行餵食入胃裡，然後評估 馨 它們對血塵及心跳速率的影響。在所述的活體内測試中， 本發明化合物以每公斤約0.003到約〇·3毫克i v•的劑量及 每公斤約0.3到約30毫克ρ·0•的劑量有效地降低了血壓。 化學式⑴或（II)，或較佳為化學式GΑ)或（ΙΙΑ)之化合 物，及其可用於製藥的鹽類可作為醫藥組合物使用，例如， 以樂物製劑的形式。此樂物製劑可以經由腸道給藥，如口 服給藥，例如以藥片、膜衣藥片、糖衣藥片、硬及軟質明 35 200528449 膠膠囊、溶液、乳化液或懸浮液的形式，鼻内給藥 以鼻喷劑的形式，直腸給藥，例如以栓劑的形式Ϊ或 給樂，例如以藥膏或貼片的形式。該給藥方式也可以= 經腸=，如肌肉内的或靜脈内的，例如以注射液的开^非 為製備藥片、膜衣藥片、糖衣藥片 膠囊。 化學式⑴或⑻，或較佳為化學式（IA)或（IIA)之化合:囊， 其可用於製藥的鹽類，可血掣蘂p眸以 及 , i樂上惰性的無機或有機賦形 划-起加…用於例如藥片、糖衣藥片及硬質明膠职壹 的賦形劑可為乳糖、玉㈣粉，或其衍生物，滑石^囊 酸或其鹽顓等。 更月曰 軟質明膝膠囊的適合賦形劑為例如：植物 肪，半固態與液態多元醇等。 既加 製備溶液及糖漿的適合賦形劑為例如：水， 庶糖，轉化糖，葡萄糖等。 多元醇，甘 ’蠟，脂肪， 增黏物質、 香料、改變 注射液的適合賦形劑為例如··水，醇類， 油，植物油，膽汁酸，卵鱗脂等。 检劑的適合賦形劑為例如··天然或硬化油 半固態或液態多元醇等。 此外，藥物製劑也可包括防腐劑、加溶劑 安定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、—队… 滲透壓的鹽類、緩衝液、膜衣或抗氧化劑。它們也可：二 其他有療效的物質。 本發明進一步提供化學式⑴或（π)，或較佳為化學式 (IA)或（ΠΑ)之化合物及其可用於製藥的鹽類的用途其係用 36 200528449 於治療或預防哺乳類’尤其是人類的高血壓和心臟衰竭， 以及青光眼、心肌梗塞、腎衰竭及心臟血管再阻塞 (restenoses) 〇

化學式（I)或（II) ’或較佳為化學式（IA)或（iia)之化合物 及其可用於製藥的鹽類，也可用於與一或多種具有心血管 作用的藥劑結合，例如：α -及万-阻斷劑，如芬妥胺 (phentolamine)，苯氧基苯札明，帕若欣（praz〇sin)，帖拉若 欣（terazosin)，妥拉欣（tolazine)，阿廷諾（atenolol)，美托洛 爾（metoprolol)，那杜 1¾ (nadolol)，普洛爾（pr〇pran〇i〇i)，第 莫洛爾（timolol)，卡代替洛爾（carteolol)等；血管擴張劑， 如亥爪拉任（hydralazine)，米諾地爾（minoxidil)，二氮嗪 (diazoxide)，硝普鈉（nitroprusside)，氟司喹南（fi〇sequinan) 等；鈣拮抗劑，如氨力農（amrinone)，班塞克連（bencyclan)， 地爾硫（diltiazem)，芬地林（fendiline)，敗桂利嗪 (flunarizine)，尼卡迪平（nicardipine)，尼莫地平 (nimodipine)，帕賀席林（perhexilene)，維拉帕米

(verapamil)，戈洛帕米（gallopamil)，硝苯地平（nifedipine) 等；ACE抑制劑，如西拉普利（cilazapril)，卡特普利 (captopril)，伊那拉普利（enalapril)，居諾普（lisinopril)等； 鉀活化劑，如1^比那地爾（pinacidil);抗血清胺酸藥物，如酮 色林（ketanserin)，血栓素合成酶抑制劑；中性内胜肽酶抑 制劑（NEP inhibitors);血管收縮素II拮抗劑；還有利尿 劑，如氫氣苯°塞（hydrochlorothiazide)， 氣苯口塞 (chlorothiazide)，安賜他明（acetazolamide)，阿米洛利 37 200528449 (amiloride)，丁 苯氧酸（bumetanide)，苄 σ塞嗪（benzthiazide)， 依他尼酸（ethacrynic acid)，氟西邁（furosemide)，茚達立酉同 (indacrinone)，美托拉宗（metolazone)，螺内酯 (spironolactone)，氨苯喋啶（triamteren)，氯塞酮 (chlorthalidone)等；抗交感神經作用劑，如曱基多巴 (methyldopa)，可樂寧（cl〇nidine)，胍甲環素（guanabenz)， 蛇根鹼（reserpine);及其他適合用於治療人類或動物中與 糖尿病或腎臟失調如急性或慢性腎衰竭有關聯的高血壓、 心臟衰竭或血管疾病的藥劑。這樣的結合可被個別的使用 或以包含多種組成分的製劑使用。 更進一步可與化學式⑴、（IA)、（„)或（IIA)之化合物結 合使用的物質為W002/40007第一頁中⑴到⑻類的化合物 (以及内容中進一步列舉的優先選擇及實例）及 W〇〇3/〇27〇91第及21頁所記載的物質 劑量可在廣大限度内變化且當然必須在不同個體例子 中做調整以適應個體情況。一般來說’對於口服給藥，每 成年人（70公斤）約3毫克到約3公克，較佳為約毫克到 約1公克，例如約300毫克，較佳分成可為等分 劑量的每曰劑量可為適去去 1别 月J里了為適田者，但亦可超過所特定 如果這發現應該較為適當的話；一 其年齡和體重的較低劑量。 瓜“’小孩接受符合 以下的實施例將說明本發明。所有 度為單位，逐力荟 /皿又白以攝氏溫 皆在室、心 ()為單位。除非另外說明，反岸 白在至，皿下進行。舉例來說，縮寫，，r 月反應 (A)表示Rf值 38 200528449 XX疋在〉谷劑系統A中獲得的。溶劑相對於彼此的比例是以 體積份報告。最終產物及中間物之化學名稱是藉由程式

AutoNom 2〇00 (Automatic Nomenclature)的幫助所獲得 的。除非另外說明，2-取代的哌畊的絕對立體化學單位為 (2R)。 以HypersU BDS C-18管柱（5微米）進行高效能液相層 析法梯度；管柱：4 X 125公釐 I· 90%水*/10%乙腈*到0%水/1〇〇%乙腈*，在5分鐘+ 2.5分鐘内（ι·5毫升/分）；* :包含〇1%三氟乙酸 泰 II· 95%水*/5%乙腈*到0%水/1〇〇%乙腈*，在4〇分鐘内 (〇·8毫升/分）；*:包含〇1%三氟乙酸 使用以下的縮寫：

Rf薄層層析法中，物質所經過的距離與洗提液前沿到 起點距離的比例

Rt高效能液相層析法中，物質的滯留時間（單位為分鐘） m.P·熔點（溫度） 二JLJ：法 A: rde-BocT) · 將在5毫升氯仿中含有i毫莫耳” B〇c衍生物，，的溶液依 次地與15毫升的甲醇及2.5毫升的2N HQ混合，並且在 60°C下攪拌18小時。將此反應混合物冷卻到室溫，注入到 1M的碳酸氫鈉水溶液（4〇毫升），並且以第三丁甲醚（2 X仰 毫升）萃取。以食鹽水（1 x60毫升）洗滌有機相，以硫酸鈉乾 燥，並經由蒸發濃縮。經由快速層析法（吨㈣)從 中獲得標題化合物。 μ 39 200528449 一般方法 R: 將在15毫升四氫呋喃中含有i毫莫耳”Cbz衍生物，，的 溶液在存在有100-200毫克的1〇%1>(1/〇在15到2〇t下氫 化2到4小呀。將反應混合物以過濾方法淨化，並將濾液 ㈣蒸發濃縮。經由快速層析法（SiG>26GF)從殘餘物中獲得 標題化合物。 二JL·^ 法 C: (9_BBN 邊^作用） 將在3毫升四氫呋喃中含有i毫莫耳“内醯胺，，的溶液與 9-BBN (0.5M，在四氫吱喃中）（3 2_64當量）混合，且在迴 机中攪拌1到2小時（用高效能液相層析法檢驗轉換）。將此 反應混合物冷卻到室溫，與乙胺醇（3·2_6 4當量）混合，並經 由蒸發濃縮。將殘留物在…的乙酸乙醋-庚烧(30毫升) 中’在〇°C下攪拌整夜，並以過遽方法淨化，㈣液經由蒸 發濃縮 '經由快速層析法（Si〇2_)從殘餘物中獲得標題化 合物。 二法 D: me-TW」^ 一將在1毫升二氣甲烷中含有〇 〇33毫莫耳、C衍生物” 的溶液與0·3毫升的三氟乙酸混合。將反應混合物在室溫下 擾拌1小時。將反應混合物經由蒸發濃縮，並吸收到5毫 升的二氯曱烷中。將有機相以5毫升的〇·5Μ Na〇H洗滌。 :相則以二氯曱烷(2 χ 5毫升)萃取。將結合的有機相以硫 :鈉乾知’並經由蒸發濃縮。經由快速層析法(训2卿)從 殘餘物中獲得標題化合物。 .200528449 實施例1 : 曱氧基苯曱氣某）丙氣基1茉基}哌畊-2-1 ΪΑΑΙιΙιΟ-曱氣某丙基V4H-芡并「1,41臞阱-3-酮 與方法Α相似地，使用0.112公克的4-{4-[3-(2-甲氧基 苯曱氧基）丙氧基]苯基}-3-[4-(3 -甲氧基丙基）-3-側氧-3，4- 一氫苯并[1，4]聘啡-6-氧基甲基]哌啡-1 -羧酸第三丁酯 來製備標題化合物。 起始原料經由以下方法製備： 甲氣基苯曱氣基）丙氣基1笨基υ_「4_Γν ^ · 二氫-2Η-笑养「1,41臞啪-6-氧其甲芊」 难哄-1-幾酸第三丁酯 一開始將含有0·085公克的丨—㈠气^甲氧基苯曱氧基） 丙氧基）-4-溴苯、〇〇7〇公克的3_[心（> 甲氧基丙基）側氧 ’4 一氫_2H-本并[ι，4]區拼冬氧基甲基]-旅啡小竣酸第三 丁酯、〇·023公克的第三丁醇鈉及0.008公克的參（二苯亞曱 土丙) 一 |巴（〇) ·氯仿錯合物的混合物在氬入 S一dk裝置内，與—在2毫升的曱苯中含有請3公^ · 第一 丁基科的溶液（在氬下於Schlenk裝置内製備）混合 二在12 0 C下授拌1小時。將此反應混合物冷卻到室溫，用 乙酸“旨稀釋，並以飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。以硫酸 '有機相，並經由蒸發濃縮。經由快速層析法ο: 6〇F) 從殘餘物中獲得褐色油狀的標題化合物。

Rf = 0·44 (1:1 乙酸乙醋·庚烷）；Rt = 4.92。 )~~丙基）-3•側氧- 3,4-二氡二2H_ 苯并[1 41 41 200528449 腭畊-6-氧基甲基1呱哄-b游醅竿二丁响 將一在100毫升乙醇中含有143公克的扣苯甲基 _3-[4-(3-甲氧基丙基）_3_側氧-3,4_二氫_2h•苯并[M]畊·& 氧基甲基]旅畊-1-羧酸第三丁酯的溶液在〇145公克的 10%Pd/C存在下，於室溫下氫化16小時。將反應混合物以 過濾方法淨化，並使濾液經由蒸發濃縮。經由快速層析法 (Si〇2 60F)從殘餘物中獲得黃色油狀的標題化合物。

Rf = 0·63 (9:1 二氯甲烷-甲醇）；= 3.28。 二(3-甲氧基丙羞）_3_側氳-3 4_二 ^ 苯并π，41腭哄-6-氧基曱基1哌拼·1_鉍酸第三丁酯 將在10毫升甲苯中含有0.041公克碘化銅⑴、〇.〇79 公克[1，10]菲繞啉（phenanthroline)、〇·986 公克碳酸鉋、0.75 公克6H(3-甲氧基丙基）·4Η-苯并υ，4]聘明：-3_酮及132 公克4-笨曱基-3-經基甲基娘啡-1 -竣酸第三丁酯的懸浮液在 密封的Supelco瓶中，在liot：下攪拌4〇小時。將反應混合 物冷部到室溫，並以矽膠過濾，以乙酸乙酯洗滌濾餅。將 濾液經由蒸發濃縮—經由快速層析法（Si〇2 6〇F)從殘餘物 中獲得黃色油狀的標題化合物。

Rf = 0.40 (1:1 乙酸乙酯-庚烷）；Rt =3·83。 d)生-本甲基-3-說基甲基略啡-1-轉酸第r: 丁酉旨 將6.2 9公克的2 -疏基苯甲酸及一在5毫升的四氫吱喃 中含有0.57公克的1，心雙（二苯基-膦基）丁烷、〇.78公克的 雙（一苯亞甲基丙酮）把的溶液，在室溫下加到在1 5毫升的 四氫呋喃中含有6.70公克的（4-稀丙基苯甲基哌啡-2-基） .200528449 曱醇的溶液中。30分鐘後，將反應混合物經由蒸發濃縮— 將殘餘物與120毫升的二腭烷、120毫升的IN NaOH及7.12 公克的二碳酸二-第三丁酯混合，在室溫下攪拌1 6小時。將 反應混合物以食鹽水稀釋，並以乙酸乙酯（5χ)萃取一將結合 的有機相以硫酸鈉乾燥，並經由蒸發濃縮。經由快速層析 法（Si〇2 60F)從殘餘物中獲得黃色固體狀的標題化合物。

Rf = 0.22 (1:1 乙酸乙酯-庚烷）；Rt 二3.00。 e) 14-烯丙基-1-茉甲某-哌哄-2-基）甲醇 將一在800毫升的四氫呋喃中含有10.70公克的7-烯丙 鲁 基-3 -笨基四氫_唑并[3,4-a]吡啡-5,8-二酮（順式/反式混合 物）的溶液，在室溫下加到一在1 500毫升的四氫吱喃含有 1 4.64公克的氫化鋁鋰的懸浮液中。將此反應混合物在迴流 中攪拌1 9小時，接著冷卻到〇。〇。依次滴加15毫升的水、 1 5宅升的3N NaOH及再一次15毫升的水，並將此懸浮液 在室溫下攪拌2小時。將反應混合物經由Hyfl〇以過濾方法 淨化’並經由蒸發濃縮。將殘餘物以二氣甲烧稀釋，並依 次以IN NaOH (2x)及食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並經由 籲 蒸發濃縮。經由快速層析法（Si〇2 60F)從殘餘物中獲得黃色 油狀的標題化合物。

Rf = 0.60 (5:1 乙酸乙酯-乙醇）；Rt =1 93。 f) 吡啉-5,8-二酮 f順 式/反式混合物） 將-在2公升的乙腈中含有46公克的3_(2_氯乙醯)_2_ 苯基Pi峻烧-4-叛酸甲S旨（遞^式混合物）[Tet Asym 43 .200528449 (1)，12, 1293_13〇2]、8.G3公克的婦丙胺及19 3毫升三 乙胺的溶液，在迴流中攪拌48小時，接著經由蒸發濃縮。 將殘餘物吸收到乙酸乙酯内，以1N Hcl(2x)洗滌，以硫酸 鈉乾燥，並經由蒸發濃縮。經由快速層析法（sio2 60F)從殘 餘物中獲得無色油狀的標題化合物。 非叙像異構物I : Rf = 0·36 (1:1乙酸乙酯-庚烷）；Rt = 3.20 〇 非鏡像異構物II : Rf =： 0·36 (1:1乙酸乙酯-庚烷）；Rt = 3.08 〇 §) 氧基丙基V4H-芏4叫：」_岬 先將一含有0.064公克的碘化銅⑴、2·〇〇公克的卜溴 -4-(3_甲氧基丙基苯并[I,4]腭畊_3·酮及2〇2公克的碘 化鈉的混合物，在氬氣下裝入Schlenk裝置中，與〇〇88毫 升的rac-N，N’-二甲基環己烷-丨，^二胺及6毫升的二腭烷混 合，並在11 0 C下搜拌1 9小時。將反應混合物冷卻到室溫， 以氨水（30%)稀釋，倒入水中，以二氯甲烷（3χ)萃取。以硫 酸鈉乾爍結合的有機相，並經由蒸發濃縮。經由快速層析 法（Si〇2 60F)從殘餘物中獲得黃色固體狀的標題化合物。

Rf 一 〇·55 (1:1 乙酸乙酉旨-庚烧）；Rt = 4.48。 h) 氧基丙基V4H-笨并Π，4~1吗叫 將一含有9.87公克6-溴-4H-苯并[I，4]聘畊酮與9·52 毫升1-氣-3-甲氧基丙烷的懸浮液、43.30公克的氟化鉀/礬 土、0.14公克的礙化钟及5〇〇毫升的乙猜在迴流中搜掉4〇 小時。將反應混合物冷卻並以過濾方法淨化，並將澹液經 44 200528449 由蒸發濃縮至乾燥。經由從乙酸乙酯再結晶而從殘餘物中 獲得黃褐色結晶的標題化合物。

Rf - 0.43 (1:1 乙酸乙酯-庚烷）；Rt = 4.48 ; m.p 1 92-195〇C。 曱氣基笨曱氧基）丙氧基）-心漠苯 將一在50毫升的乙腈中含有5.1公克的4-溴酚、U.36 公克的甲苯-4-磺酸3-(2-曱氧基苯甲氧基）丙酯及i413公克 的碳酸鉋的懸浮液在85°C下攪拌6小時。將反應混合物冷 卻到室溫’以飽和碳酸氣納水溶液稀釋，並以二氣曱燒（2 X) _ 萃取。以食鹽水洗滌結合的有機相，以硫酸鈉乾燥，並經 由蒸發濃縮。經由快速層析法（SiOdOF)從殘餘物中獲得白 色固體狀的標題化合物。

Rf=〇.5 8(l:3 乙酸乙酯-庚烷）；Rt=5.60。 甲苯-4_碏酸3-(2-王氧基笨甲氳篡、呙I % 將57·04公克的對曱苯磺醯氣在室溫下分批加入一在 5 00毫升的二氯甲烷中含有50公克的3-(2-曱氧基苯甲氧美） 丙-1-醇、53毫升的二乙胺及3.25公克的4_二甲胺基P比咬的 馨 溶液中。將此反應混合物在室溫下攪拌1小時，以二氯甲 烷稀釋，接著依次用水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並 經由蒸發濃縮。經由快速層析法（Si〇2 60F)從殘餘物中獲得 白色固體狀的標題化合物。

Rf - 0.36 (1:3 乙酸乙酯·庚烷）；Rt = 4.93。 實施例2 : 45 200528449 甲,1^)-4-(3-甲氧心二氧竿共Π4ι嘴哄 與方法C相似地，使用〇 〇7〇公克的甲 氧基苯曱氧基）丙氧基]苯基卜哌啡_2_基甲氧基）_4_(3-曱氧 基丙基）-4H-苯并[Μ]聘畊_3_酮（實施例丨丨來製備標題化合 物。 實施例3 : 止.本甲基-N-環屋甲氧其苇基）哌拼_2_幾醯胺 與方法10相似地，使用0.0153公克的3-(苯甲基環丙基 月女甲S&基）-4-(4-甲氧基苯基）哌啡羧酸第三丁酯來製備標 · 題化合物。 起始原料經由以下方法製備：

基）旅〇#- 1-# g參 與貫施例la相似地，使〇。〇26公克的4_溴苯曱醚與 0.0325公克的第三丁基3_(苯曱基環丙基胺甲醯基）哌畊-^ 羧酸反應。獲得黃色油狀的標題化合物。

Rf-〇·4〇(ι: 1 乙酸乙酯 _庚烷）；Rt=4 2〇。 · 基μ苯基胺曱醯某）哌畊·丨_羧酸 將在3耄升的甲醇中含有〇 〇685公克的2兴苯曱基環丙 基胺甲醯基）哌啡-1，4-二羧酸i•苯曱基‘第三丁 g|的溶液在 存在有0.060公克的l0%Pd/c，於室溫下氫化2小時。將反 應混合物以過濾方法淨化，並將濾液經由蒸發濃縮至乾 燥。從殘餘物中獲得無色油狀的粗製標題化合物。

Rf — 0.05 (1:1 乙酸乙酯 _庚烷）；Rt = 3 58。 46 .200528449

C )2 _(笔-甲基環段基胺曱醯某V欣哄-14-二羧酸1-笨曱基 4-第 UHJL 將0.069毫升的氯-N，N-三甲基丙烯基胺在〇它下加到在 2毫升的二氣曱烷中含有〇·1公克的1-苯甲氧基羰基-4-第三 丁氧基羱基旅啡-2-魏酸的溶液中。將此溶液在〇°C下揽拌3 小時。接著’在〇 C下經由插管將此溶液引入一在2毫升的 二氯甲烷中含有〇·062公克的苯甲基環丙基胺、0.022毫升 的口比啶及1 ·6毫克的4_二甲胺基卩比啶的溶液。將此反應混合 物在1 0小時内慢慢的溫熱到室溫。將3毫升的1 M HC1與 此溶液混合，並且將有機相移除。將水相以二氣甲烧（2 X 5 毫升）萃取。以硫酸鈉乾燥結合的有機相，並經由蒸發濃縮。 經由快速層析法（Si〇2 60F)從殘餘物中獲得無色油狀的標 題化合物。

Rf = 0.56 (1:1 乙酸乙酯-庚烷）；Rt = 5.28。 d)卜笨甲氣基羰基·4-第三丁氣基羱某哌畊-2-羧酸 將0.37毫升的氯曱酸苯甲酯加入一含有〇.5g的1-第三 丁氧基羰基哌啡-3-羧酸、7毫升的乙酸乙酯與7毫升的飽和 碳酸氫納水溶液的混合物中。將此反應混合物在室溫下搜 拌1 · 5小時。加入1 5毫升的水及1 5毫升的乙酸乙醋，將不 同的相分開。以20毫升的食鹽水洗滌有機相，以硫酸鈉乾 燥，並經由蒸發濃縮。經由快速層析法（Si〇2 60F)從殘餘物 中獲得無色油狀的標題化合物。

Rf = 0.25 (乙酸乙酯 + 1% AcOH) ; Rt = 4.12。 47 200528449 實施例4 : K2-氣苯甲基）環•二顧笨氣基）乙氣 基1苯基丨哌畊-2-羧醯胺 與方法D相似地，使用〇 〇61公克的3_[(2_氯苯甲基） 環丙基胺？醯基]-4-{4-[2-(2,5-二敦苯氧基）乙氧基]苯基}哌 畊-1-羧酸第三丁酯製備標題化合物。 起始原料經由以下方法製備： 红3 -「（2-琢，冬甲基）環—胺甲酿某1_4_{4_「2_(2,5_二氣 蓋氧基1苯基丨叛酸第三丁酯 · 與實施例la相似地，使〇1公克的3-[(2_氯苯曱基）環 丙基胺甲醯基]-哌啡_1_羧酸第三丁酯與〇 1547公克的 2-[2-(4-溴苯氧基）乙氧基二氟苯反應。獲得黃色油狀 的標題化合物。

Rf = 0.64 (1:1 乙酸乙酯 _庚烷）；Rt = 518。 ν·β_ :四氟石朋酸三-第三丁基鐫代替三·第三丁基膦，被 用來作為配位基。 苯甲基基胺甲醯基1哌畊·1·羧酸第三丁 ·

IL 與貫施例3b相似地，使ι.17公克的2-[(2-氣苯甲基） %丙基-胺曱醯基]哌啡-κ二羧酸丨·苯甲基4-第三丁酯反 應。獲得無色油狀的粗製標題化合物。

Rf = 0.26 (二氯曱烷-曱醇 _25%濃氨水=200:10:1) ; Rt =3.76。 c) 氯荃一甲襄丙基胺甲醯臬1哌畊-1,心二羧醯 48 .200528449 三丁酯 與貫施例3c相似地，使1公克的1 -苯甲氧基幾基-4-第三丁氧基羰基哌啡-2-羧酸（實施例3)與0.8049公克的（2-氯苯甲基）環丙基胺反應。獲得白色泡沫狀的標題化合物。

Rf — 〇·29 (1:1 乙酸乙Θ旨·庚烧），Rt = 5.54。 d) HA笨甲某）瑷丙基胺 將2毫升的乙酸加入一在25毫升的乙醇中含有2公克 的環丙基胺、4.924公克的2-氯苯甲醛及6.8公克的氰硼氫 化納的溶液中。將此反應混合物在室溫下攪拌1 6小時。經 由蒸發將此反應混合物濃縮。經由快速層析法（Si〇2 6〇F)從 殘餘物中獲得橘黃色油狀的標題化合物。

Rf = 0·60 (二氯甲烷-曱醇·25%濃氨水=2〇〇:2〇:1) ; Rt = 2.44。 e) 苯氣某）乙氧基VI·4-二氟竿 將一在100毫升的乙腈中含有4 78公克的甲苯磺酸 2-(2,5-二氟苯氧基）乙酯、317公克的心溴酚及9 ιι公克的 碳酸鉋的溶液加熱到迴流歷時5小時。將此 5小時。將此混合物冷卻到

撳縮。從殘餘物種獲得米黃色結晶的標題化合物。

6公克的雙（甲笨-4-磺酸） L 15.9094公克的碳酸铯 將一在120毫升乙腈中含有32( 乙二醇醋、3.34公克的2,5_二氟酚及 49 200528449 的溶液加熱到迴流歷時丨小時。將此混合物冷卻到室溫， 並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。利用第三丁曱醚（3 χ 毫 升）來進行萃取。以硫酸鈉乾燥此結合的有機相，並經由蒸 發减纟侣。經由快速層析法（Si〇2 60F)從殘餘物中獲得無色油 狀的標題化合物。

Rf=0.30(1:2 乙酸乙酯-庚烷）；Rt = 4.79。 實施例5 : 苯甲基二I.芏氧其、广_丨 基Ί笨基}p底啡-2-竣gf脸 與方法D相似地，使用0.0893公克的（rac)-3_[(苯甲基） 環丙基胺甲醯基]·ΜΜ2-(2,5·4苯氧基）乙氧基]苯基}略 畊-1-羧酸第三丁酯來製備標題化合物。 起始原料經由以下方法製備： a) 『（苯基胺甲醯篡卜4“4_「2^25_二 蓋圣氧基1笔羞卜羧醢第二丁噼 與實施例u相似地，使015公克的（rac)_3_[(苯甲基） 環丙基胺甲醯基]-派啡]•叛酸第三丁酉旨與〇·254ΐ公克的 2 [2-(4”臭本乳基）乙氧基]]，4_二氟苯反應。獲得黃色蝶狀 的^ 7¾化合物。

Rf = 〇·50 (1:1 乙酸乙酉旨·庚烷）；Rt = 4.91。 Ν·Β·:四氟石朋酸三_第三丁基鱗代替三·第三丁基膦，被 用來作為配位基。 b) 哌哄-丨—雜酸第三 丁 i旨 50 200528449 與實施例3b相似地，使1 1 9公克的（rac)-心2-[(本曱基） 環丙基胺曱醯基]哌畊-1,4-二緩酸卜苯曱基第三丁酯反應。 獲得無色油狀的粗製標題化合物。

Rf = 0.23 (二氯曱院-甲醇_25%濃氨水二200:⑺：U ; Rt =3·66 〇 c) (rac)-2二L(苯甲基）璞丙某胺曱醯某1哌拼-1,4_二敎醅 1-笨曱基4-第三丁酯 與實施例3c相似地，使1公克的（rac)_i_|甲氧其辦某 -4·第三丁氧基羰基-哌畊-2-羧酸與0.6124公古AA — ^ ^ A兄的苯曱基環 丙基胺反應。獲得無色油狀的標題化合物。

Rf = 0.63 (1:1 乙酸乙酯-庚烷）；Rt = 5·28。

51 200528449

No. 結構 外觀 Rf(系統} Rt (方法） 1 I H /° Λ r ό w /0 黃色油 0.36(A) 4.12(1) 2 I H / I ό众〕 τ_〇^) 〆〇 黃褐色油 0.25 (A) 4.45 (1) 3 c>YL〇 Φ° °\ 淡黃色油 0.38 (A) 3.52 (1) 4 φ0^ 白色固體 0.47 (A) 4.60 (1) 52 200528449

No· 結構 外觀 Rf(系統） Rt (方法） 5 白色固體 0.38 (A) 4.38 (1) 6 Η 广 Λ / ό以。 /° 7 /X ό w

薄層層析法洗滌液系統： A 二氣曱烷-曱醇-25%濃氨水 =200:20:1 B 二氣甲烷-甲醇-25%濃氨水 =200:20:0.5 C 二氣甲烷-甲醇-25%濃氨水 =200:10:1 D 二氣甲烷-曱醇-25%濃氨水 =90:10:1 E 二氣甲烧-甲醇-水-濃乙酸 =750:270:50: 53

Claims (1)

1. 200528449 十、申請專利範圍： 1 · 一種化學式（I)或（II)的化合物，

   其中 R1為芳基或雜環基； R2為苯基、萘基、危基、環己基、吡啶基 其 吡畊基、側氧吡啶基、二畊基、三唑基、曖 "土 ngg . . ^ 嗯力基、腭唑基 Cte —丄基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、四 ^ ^ A KI -r ^ 1基或咪唑基 忒寻基團可被i-3個鹵素、羥基、氰基、三氟 烷基、函-Cw烷基、羥基_Ci 6_烷 土 1 氧基幾氧基_Cl.6_燒基、Ci 6•燒氧基幾基、ci ‘ 烷軋基或Cl_6_伸烷二 Ύ Λ Ύ ^ 虱丞取代，及/或系 -_ -T2-L3-T3-L4-T4-L5-U 基團取代； 基

   L1、L2、L3、L4及L5各獨立為一個鍵結、心_伸太 C2-8_伸烯基或C2·8-伸炔基，或不存在； ΤΙ、T2、T3及丁4各獨立為 ⑷鍵結，或*存在Hxt基團之- (b) -CH(OH). (c) -CH(〇R6). 54 •200528449 (d) -CH(NR5R6)- (e) -CO-Cf) -CR7R8-(g) -O 或-NR6- (h) -S(0)〇.2- (i) -so2nr6· (j) -nr6so2- (k) -CONR6- (l) -nr6co- (m) -0-C0- (n) -CO-O- (o) -O-CO-O- (p) -O-CO-NR6- (q) -N(r6)-CO-N(R6)· (r) -N(R6)-C0-0- 哌啡基 (s) 伸卩比咯啶基，伸哌σ定基$伸 ⑴-C(Rn)(R12)- 其中當鍵結由一個雜原子 革于開始時，從（b) 通往鄰近基團的飽和或芳香族 （）的鍵結係 々白秩石反原子，且其中不合 兩個（b)-(f)基團、三個n 夕於 八g)(h)基團及一個⑴基團存在； R3為氫、Cw烷基、C2 烯基、Ci 6_烷氧基、羥基-c】_6- 烷基、烷氧基-Cm-烷基、苯甲基、側氧基，或 R4-Z1-X1-基團，其中R4為 (a) H- 55 200528449 (b) 烧基_ (C) 〇2·6-細基_ (d) 基-Cn烧基- (e) 多羥基-C】-6-烷基- (f) -烧基- 〇- Ci-6 -烧基- (g) 芳基- (h) 雜環基-⑴芳燒基-

   (j) 雜壤基烧基_ (k) 芳氧基烷基- (l) 雜環氧基烷基- (m) (R5，r6)N_(Ch2)N3-⑻（R5，R6)N- (〇) c】_6-烷基-s(O)0-2-(P)芳基-S(O)0.2- (q) 雜環基-s(o)0.2-

   (r) H〇-S03-或其鹽顓 (s) H2N-C(NH)-NH- (t) NC且k (n)到⑴的鍵結係通往鄰近基團的碳原 子，當此鍵結由一個雜原+開始時’這個碳原子為飽和的； Z1 或為以下基團之一 (a) 為一個鐽結，不存在 (b) (^·6-伸燒基_ (c) C2-6-伸稀基_ 56 200528449 (d) -Ο- ’ -N(Rn)-，·8(〇)〇 2 (e) -CO- (f) -O-CO- (g) -O-CO-O- (h) -0-C0-N(Rn). (i) -N(Rn)-CO-〇- (j) -CO-N(Rn)^ (k) -N(Rn)-CO-

   ⑴-N(Rn)-CO-N(Rn)_ (m) -CH(OR9)- ()及⑴到（m)的鍵結係通往鄰近基團的碳原子“ 此鍵結由—個雜原子開始時，這個碳原子為飽和的； XI為-個鍵結’不存在’或為_仰2)1-3·;

   R5及R6各獨立為氫、c“·燒基、Ci6_稀基、芳基必 ，基或醢基，或者，與其鍵結的氮一起為可含有—額… 氣、氧或硫原子或〜s〇U〇2_基團的5或6員雜環型( 環’且此額外的氮原子可視需要被心院基取代； R及R，與其鍵結的碳原子一起為可含有一個或二個 氧或硫原子或-SO-或-S〇2_基團的3_7員環； R9為氫、Ch-烷基、C3_8_環烷基、Ci 6_烷氧基烷 基、醯基或芳基烷基； R為羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基或氫； Rl1為氫或CK6-烷基； R12為氫或烷基； 57 200528449 u為氫、cN6-烷基、環烷基、氰基、視需要經取代之環 烷基、芳基或雜環基； Q為伸乙基或不存在（化學式I)，或為伸乙基或亞曱基 (化學式II); X 為一個鍵結或一個〉CH-R11、>CR9R"、〉CHOR9、>c〇 或>ONOR10基團； Z為不存在或為Cw伸烷基、C2-6_伸烯基、羥基-Cw- 亞烷基、-CH-Rn-CO-NR9-、_〇-、-S-、-NR9-、-O-alk、-S-alk-、 -NR9-alk、-alk-O-、-alk-S-或 _aik-NR9-、其中 alk 為 Ci 6一 伸烷基； (a) 若Z為-〇-或-S-，則χ為-CR9R1 ]-，且R2含有一 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U 取代基或 R3 為氫之外 述的取代基； 如月，J (b) 若 Z 為-O-alk-、-s_alk_ 或 _皿9-仙，則 -CRH;及 Λ為 (c)右X為一個鍵結，則7炎广 ^ 〜Z為c2_6-伸烯基、-aik 或-alk-NR9-，及其可用认制# …… 八」用於製藥的鹽類。 2.根據申請專利範圍第1百 固罘1項之化合物，其具有化 或（IIA): 予式（IA) R

   IA

   X-ZR1

   IIA 58 200528449 /、中R1、R2、R3、Q、χ及z各如根 1項之化學式⑴或隊合物所定義者。h㈣範圍第 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R為芳基或雜環基； A

   氰基=為—:苯基’環己基，四哇基，或各自被幽素、經基、 c, 6十二曱基、c“mCl·6韻、經基々6-院基、 c基々6•烧基、氰基_Ci 6•炫基、縣々6-烧基、 元醯氧基々6_烷基、Ci6_烷氧基，炭氧基烷基、 K烷孔基羰基、氧基、Cm_伸烷基二氧基取代， 5破基團取代的苯基，環 已基’或四唑基；或萘基或苊基； U、L2、L3、L4及L5各獨立為一個鍵結、Ci 8·伸烷 ^ C2-8_伸烯基或C2·8-伸炔基，或不存在； Tl、T2、T3及T4各獨立為 (a) —個鍵結，或不存在，或為以下基團之一 (b) -CH(〇H)-

   (c) -CH(〇R6)- (d) -CH(NR5R6)- (e) -CO-(0 -CR7R8- (g) -O-或-NR6· (h) -S(0)〇_2- (i) -S02NR6· (j) -NR6S〇2- 59 200528449 (k) -CONR6- (l) -NR6-CO- (m) -O-CO- (n) -CO-O- (o) -O-CO-O- (p) -O-CO-NR6- (q) -N(R6)-CO-N(R6). (r) -N(R6)_C0-0-

   (S)伸吡咯啶基，伸哌啶基或伸哌畊基 ⑴-C(R】】）(R12)- 其中當鍵結由一個雜原子開始時，從（b)到⑴的鍵結係 通彺鄰近基團的飽和或芳香族碳原子，且其中不會有多於 兩個（b)-(f)基團、=個基團及一個⑴_⑴基團存在； R為氫、烷基、C2 6_烯基、c〗 6_烷氧基、羥基 烷基、c,.6-院氧基々6•烧基、苯甲基或側氧基；1 R5及R6各獨立為氫、Ci6_燒基或酿基，或

   結的氮一起為可含有-額外氮、氧或硫原子的5或；f 環型的環； 4 〇貝 …R7及R8’與其鍵結的碳原子—起為可含有— 氧或硫原子的3 - 7員環； 或 R為氫、CN6-烷基、C3 8_環烷、 基、醯基或芳基烷基； 土以-浼氧基-C】 R11為氫或CN6-烷基； R12為氫或CU6-烷基； 60 200528449 * u為氫、c,.6-烧基、環烧基、氰基、芳基或雜環基； Q為伸乙基或不存在（化學式⑴），或為伸乙基或亞甲基 (化學式（II)) ; ^ X 為一個〉CHOR9、〉CO 或〉CH-R11 基團· z 為 Cu-伸烷基、-ch-r"-C0_NR9、w 、_nr9、 -alk-O-、-alk-S-、-alk-NR9-，或不存在；且其中，若 2為 I’ 則 XPCHR"，且 Ll_T1_L2_T2 L3 T3m_ L·5-U取代基或R3為如以上所定羞 工尸71疋義除了虱之外的取代 暴； 及其可用於製藥的鹽類。 〇 4.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於 Q不存在。 5. 根據中請專利範圍第丨或2項之化合物，其特徵在於 為-CH2-或〉C0。 6. 根據中請專利範圍第項之化合物，其特徵在於 alk 〇-、_Ν_((：3 8_環烷基伸烷基-或不存在。 7 ·根據申請專利範園篦； 〇 ^ 』轭固弟1或2項之化合物，其特徵在於 τ、存在，X為-CH2-且Z為_〇·。 8 ·根據申請專利範圍第彳 、 祀W弟1或2項之化合物，其特徵在於 3 4可被1-3個由素或Cl·6戈氧基-Cw-烧基取代的苯基、 、6、^氯_2Η·苯并[1，·啡心基或4H-苯并Π，4]酬·3·嗣 暴。 9·根據申請專利範圍第 為被Cl^垸氧基、Cm-烷 61 1 或2項之化合物，其特徵在於 氧基苯曱氧基-Ci-6-烷氧基或鹵 200528449 苯氧基- Ci·6·烧氧基取代的苯基。 10· —種包含根據申請專利範圍第1及2項之化學式 (I)、（ΙΑ)、（II)或（IIA)化合物的醫藥製劑。 11· 一種根據申請專利範圍第1及2項之化學式（1)、 (ΙΑ)、（II)或（ΠΑ)化合物的用途，其係用來治療及預防高血 壓、心臟衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭或心臟血管再 阻塞。 12.—種根據申請專利範圍第1及2項之化學式（1)、 (ΙΑ)、（II)或（πa)化合物的用途，其係用來製備用於治療及鲁 預防高血壓、心臟衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭或心 臟血管再阻塞的藥劑。 十一、圖式： (無）

   62 200528449 " 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Η R3

   X /Z-R1 (I)

   (II)

   4