TW200526586A - Substituted dibenzo-azepine derivatives - Google Patents

Description

200526586 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式I化合物

其中 R1為-(CHR，)q-芳基或_(CHR，)q-雜芳基，其未經取代或經 低碳數烷基、低碳數烷氧基、〇]^或_素單取代、二取代或 一取代，或為低碳數烧基、低碳數烯基、、 -(CH2)n-0-低碳數烷基、-(CH2)n-S_低碳數烷基、_(CH2)q_環 烷基、-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3_q)，或為(chi CR^CF3 ’其中兩個R基與碳原子一起形成環烷基環； 為氫或低碳數烷基； η為1、2或3 ; m為〇或1 ; P為0、1、2、3、4、5或 6 ; q為〇、1、2或 3 ; R2為氫或低碳數烷基； r3為氫、低碳數烷基、-CH2CF2CF3、ch2cf3、（ch2)2cf3、 CF3、CHF2、CH2F，或為芳基，其視情況經鹵素單取代、 二取代或三取代，或為-(CH2)nNR5R6，其中R5與R6彼此獨 立地為氫或低碳數烷基； R4為下列基團中之一者： 95850.doc 200526586

其中 R7為氫、低碳數烧基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-i^烧基， R8為氫、低碳數烷基、-c(0)-苯基、-C(O)-低碳數烷基、 -C(0)0-(CH2)n-環烷基、-C(0)0-(CH2)n-低碳數烷基、 -C(0)NH-(CH2)n-低碳數烷基或-C(0)NH-(CH2)n-環烷基； R9為氫、低碳數烷基、-(CH2)n-環烷基或-(CH2)n-CF3 ; 及其醫藥上合適之酸加成鹽、光學純對映異構物、外消旋 物或非對映異構混合物。 如本文所用之術語’’低碳數烧基”表示包含丨至1 〇個碳原 子之飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、2_丁基、第三丁基及其類似基。較 佳之低碳數烷基為具有1_4個碳原子之基團。 如本文所用之術語”低碳數烯基"表示具有2至1〇個碳原 子之匕3至^個雙鍵之部分飽和直鏈或支鏈碳基團，例 如乙烯基、丁-2-稀基或3,7_二甲基+2,6二烯基。 術語，，環烷基，’表示肖合1 7加山広 包3 3_7個碳原子的飽和碳環基團。 術語”低碳數烷氧基”表 卜 ”中坑基殘基如上所定義且其 經由一氧原子附著之基團。 術语方基Π表示由_七夕γ 或夕個稠合環組成之單 烴基，事實上其中、 风（早4貝％狀方叙 個環為芳族，例如I其$关I 術語，，雜芳基"表示翠 例如本基或奈基。 、’、衣方無基，例如吡啶基、吡嗪 95850.doc 200526586 基、嘧啶基、三嗓基、噻唑基、苯硫基、呋喃基、吼唑基、 σ比咯基、咪唑基或類似基。 術§吾”鹵素”表不氯、蛾、氟及漠。 術語，，-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)，，表示一包含至 少一個i素原子的碳鏈，例如-CH2_CH2-F、-CH2_CF3、 _ch2，cf2-cf3-、-CH2-CH2_CH2_CF3、-CH2-CH2-CF2-CF3、 -ch2-ch2-cf3-、-ch2-cf2-cf2-cf3、-ch2-ch(oh)-cf2-cf2_ cf2-cf3 或-ch2-(cf2)6-cf3。 術語”醫藥上可接受之酸加成鹽”涵蓋無機酸及有機酸之 鹽’該等酸（例如）為鹽酸、硝酸、硫酸、填酸、檸檬酸、甲 酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、 甲烷磺酸、對甲苯磺酸及類似酸。 吾人已發現通式I化合物為γ分泌酵素抑制劑及相關化合 物可用於治療阿茲海默症。 【先前技術】 阿兹海默症（AD)為在後半生中引起癡呆的最常見原因。 病理上AD之特徵係為在腦中類澱粉物以細胞外斑塊及細 胞内神經原纖維纏結之沉積。該等類澱粉斑塊主要包含類 澱粉肽（Αβ肽），其藉由一系列解蛋白裂解步驟產生於β類澱 粉前體蛋白（ΑΡΡ)。已識別出數種形式之ΑΡΡ，其中最豐富 的為695、751及770個胺基酸長度的蛋白質。其均通過差異 剪接而產生於單一基因。該等Αβ肽產生於ΑΡΡ之相同區域 但其Ν末端及C末端不同，主要種類為40與42個胺基酸長 度0 95850.doc 200526586 Αβ肽通過被稱為β分泌酵素與γ分泌酵素的2個解蛋白酶 之相繼作用而自ΑΡΡ產生。β分泌酵素首先於恰在跨膜區域 (ΤΜ)外之ΑΡΡ細胞外區域裂解以生成包含ΤΜ及細胞質區 域（CTFP)之ΑΡΡ的C末端片段。〇：丁1^為7分泌酵素之基質， 其於ΤΜ内於若干相鄰位置處裂解以生成Αρ肽及細胞質片 段。大多數Αβ肽為40個胺基酸長度（Αβ4〇)，少數種類在其c 末端攜帶2個額外的胺基酸。後者被認為是更致病的類澱粉 肽。 β分泌酵素係典型的天冬胺醯蛋白酶。7分泌酵素具有解 蛋白活性，其由數種蛋白質組成，對其確切組分不完全瞭 解。然而，早老素（presenilin)為該活性之必要組分且可代 表一組新的非典型天冬胺醯蛋白酶，其於TM内裂解其基質 且其自身為多元分佈的膜蛋白質。γ分泌酵素的其它必要組 分為納卡斯楚因（nicastrin)& aph i與pen_2基因的產物。已證 實丫分泌酵素之基質為APP及洛奇（Notch)受體族之蛋白 質，然而，γ分泌酵素具有疏鬆基質特異性且可裂解另外與 ΑΡΡ及洛奇無關之膜蛋白質。 γ分泌酵素活性係生成Αβ肽所完全必需。此已藉由基因手 段如切除早老素基因及藉由低分子量抑制化合物來顯示。 因為根據類澱粉假說，Αβ肽的產生及沉積係造成八〇的最終 原因，因此認為γ分泌酵素之選擇性且有效的抑制劑將適用 於預防及治療AD。 因此，本發明之化合物將藉由阻斷γ分泌酵素之活性並減 少或預防各種類澱粉原性Αβ肽之形成而用於治療ad。 95850.doc -10 - 200526586 許多文獻描述了 γ分泌酵素抑制作用之現有知識’例如下 列公開案：

Nature Reviews/Neuroscience，第 3 卷，2002年 4 月 /281 ’

Biochemical Society Transactions(2002)，第 30卷’第 4部力

Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383 ’

Current Medicinal Chemistry，2002，第 9 卷，第 11 期’ 1087-1106 ，

Drag Development Research，56，211-227，2002，

Drag Discovery Today，第 6卷，第 9期，2001 年 5 月，459-462， FEBS Letters，483,(2000)，6_10，

Science，第 297卷，353-356，2002年 7月及

Journal of Medicinal Chemistry，第 44卷，第 13期，2001， 2039-2060 。 【發明内容】 本發明之目的係式I化合物本身，式I化合物及其醫藥上 可接受之鹽於製造供治療與γ分泌酵素抑制作用有關之疾 病用之藥物上的用途，其製造，基於如本發明化合物之藥 物及其生產以及式I之化合物於控制或預防阿茲海默症上 之用途。 本發明之另一目標為式I化合物之光學純對映異構物、外 消旋物或非對映異構混合物之所有形態。 最佳之式I化合物為其中R4係a)之彼等化合物。該基團之 尤其較佳的化合物為其中R1為-CH2-苯基、未經取代或經低 碳數烧基、低碳數烧氧基、CF3或ι|素單取代、二取代或三 95850.doc -11 - 200526586 取代的彼等化合物，例如下列化合物： (2,3-二氟_苄基）_胺基甲酸（S)-l-(5_甲基-6-氧基_6,7-二氫_ 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯， (2-三氟曱基_苄基）-胺基甲酸（S)-l-(5_甲基-6-氧基_6,7-— 氫-5H-二笨幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）_乙酯， (2-甲基-苄基胺基甲酸（s)-l-(5-甲基-6-氧基_6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯， (2,4-二氟_苄基）_胺基甲酸（S)-l-(5_甲基-6-氧基-6,7-二氫_ 5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）_乙酯， (3,4-二氟_苄基胺基甲酸（S)-l-(5_甲基-6-氧基_6,7-二氫_ 5H_二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醢基）_乙酷’ (2,3,5-三氟-苄基）_胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基_6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯或 (2,3,6-三貌-苄基）_胺基甲酸（8)-1-(5_甲基-6-氧基-6,7-二氫· 5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醢基）_乙酉旨。 另外較佳者係彼等具有R4為a)之化合物， 具中R為 -(CH2)n_[CH(〇H)]m-(CF2)p-CHqF(3_q)，例如下列化人 · (2,2,2-三氟-乙基）_胺基甲酸（s)-l-(5 -曱基、彔 氫 虱基4,7、二 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）_乙酯， — 基'6·氣基'7· 酉旨， (2,2,3,3,3-五氟-丙基）_胺基甲酸（8)-1-(5-甲 二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼基胺甲醯基）_乙 (2,2,3,3,3_五鼠-丙基）_胺基甲酸2·氟甲甘 甲基、6、氧美 二氫_5Η_二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙醋， 土、6,7、 氧基<，7•一 (2,2,3,3,3-五氟_丙基）_胺基甲酸1-(5-甲基_6, 氫 95850.doc -12- 200526586 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）_丙醋’ 广成6 7 - 氮-5 Η - (2,2,2-三氟-乙基）-胺基曱酸1·(5-甲基-6-氧暴-’ 一 二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-丙S旨’ 一 (2,2,2-三氟-乙基）-胺基曱酸2-氟-1-(5-甲基氧基， 氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙醋’ / / 〇、<审基-6 -赛^基 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基曱酸（S)-卜((s)_：)-τ 6.7- 二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基乃乙酗 一 (3,3,3-三氟-丙基）-胺基甲酸（S)-1-((S)_5-甲基-6-氧基6’ 氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼·7_基胺甲醯基）-乙®旨’ : 田美-6-氧基- (3,3,4,4,4-五氟-丁基）-胺基甲酸（3)-1-((3)-5-〒麥 6.7- 二氫-5Η-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯’ 广 (2,2,3,3,4,4,4-七氟-丁基）-胺基甲酸（S)-l-((S)-5-甲基氧 基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯， (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十五氟-辛基）-胺基甲酸 (S)-l-((S)-5-甲基-6-氧基-6,7·二氫-5H-二笨幷[b，d]氣呼 ^ 基胺甲醯基）-乙酯， (2,2,2-三氟-乙基）-胺基甲酸（S)-l-((S)-5-甲基氧基_6 7 一 氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺曱醯基）-乙酯， (2,2,3,3,3_五氟-丙基）-胺基甲酸（8)-1-((3)-6_氧基、6 — ，_ 一氫 _ 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）-乙酯， (3,3,3_三氟-丙基）-胺基曱酸（8)_1-((8)-6-氧基_6 7->> ，、一氧·5Η- 二笨幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯， (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（S)-l-((S)-5_環丙其 您甲基 乳基-6,7-«—鼠- 5H - 一本幷[b，d]氣呼-7-基月女甲酿其、 您h乙S旨或 95850.doc •13- 200526586 (2,2,3,3,3_ 五氟-丙基）_胺基曱酸（s)-1-[(s)_6_ 氧基巧_(2,2,2_ · 三氟-乙基）-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基· 乙S旨。 另外式I化合物係較佳，其中R4為a)且R^_(CH2)n-環烧 基，例如下列化合物： 環丙基甲基-胺基甲酸3_甲基―丨兴弘甲基_6_氧基_6,7_二氫_ 5H-一苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）-丁酯。 另外較佳之式I化合物為，其中R4為a)且Rl為 (2)n CR2_CF：3 ’其中兩個R基與碳原子一起形成環烧基 環’例如下列化合物： G-二氟甲基-環丙基甲基）_胺基甲酸甲基_6•氧基 ·6,7·二氫4H-二苯幷[b，d]氮呼_7·基胺甲醯基）_乙酯。 另外較it者係彼專具有R4為a)之化合物，其中Ri為低碳 數烧基，例如下列化合物： 甲基-丁基）-月女基甲酸（S)-1-((S)_5_甲基_6_氧基_ 6,7_ 一氣_5H'二笨幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）_乙醋。 | 亦較佳之式I化合物為，其中R4為b)。該等基團之化合物 例如 (，，3’3,3-五氟-丙基）_胺基甲酸苯甲醯基-卜甲 氧基-2,3,4,5·四氫_1H_苯幷[b][l，4]二I呼基胺甲 醯基）-乙酉旨 (2，^3,3,3-五氟-丙基）_胺基甲酸（S)-l-((S)-5_乙醯基曱基_ 2一氧基-2,3,4,5_四氫_1H-苯幷[b][1，4]二氮呼基胺甲醯 基）-乙自旨 - 95850.doc -14- 200526586 ⑻-5-甲基·4_氧基_3_眺2_(2,2,3,3,3_五氟_丙基胺甲酿氧 基）-丙醯基胺基]-2,3,4,5-四氫-苯幷_，4]二氮呼]-竣酸 環丙基甲酯或 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（8)_1-[(8)_5-(環丙基甲基_ 胺甲酿基）-2-氧基小(2,2,2_三ι乙基）_2,3,4,5四氣_也苯 幷[b][l，4]二氮呼基胺甲醯基]_乙酯。 【實施方式】 本發明之一貫施例為另外彼等式丨化合物，

R\ r1，n 其中 R1為-((：Η2)η_芳基或_(CH2)n-雜芳基，其未經取代或經低 碳數烷基、低碳數烷氧基、CFs或鹵素單取代、二取代或三 取代，或為低碳數烷基、-(CH2)n-〇-低碳數烷基，_(CH2)n_s_ 低碳數烧基，-(CH2)n-環烷基，_(CH2)n_CH2F，_(CH2)n_CF3， (CH2)n-CF2-CF3，-(CH2)n-CF2-CHF2，-(CH2)n-CR2-CF3，且 其中兩個R基與碳原子一起形成環烷基環； R2為氫或低碳數烷基； R3為氫、低碳數烷基、-CH2F、chf2、cf3、芳基，其視 情況經鹵素單取代、二取代或三取代，或為_(CH2)nNR5R6， 其中R5與R6彼此獨立地為氫或低碳數烷基； R4為下列基團中之一者： 95850.doc -15- 200526586

b) 其中 R7為低碳數烷基或_(CH)2-環烷基； R、R彼此獨立地為氫、低碳數烷基、_(CH2)n-環烷基或 -c(0)-苯基； 及其醫藥上合適之酸加成鹽、光學純對映異構物、外消旋 物或非對映異構混合物。 本發明式I化合物及其醫藥 術中已知之方法製備，例如藉 a)使式IV化合物 上可接受之鹽可藉由此項技 下述方法製備，該方法包括

HO

/R4 與式III化合物尽應 生成式V化合物

IV

RlNC0 III

其中rLr4具有如上所述之涵義， b)在合適之碳醯氯等效物如4、 三乙胺的存在下使式IV化合物 續基笨基 氯甲酸酯及鹼如 HO、 - R4 Η 95850.doc

IV -16 - 200526586 與II化合物反應 NHRiR2

生成式I化合物 藥上可接受之酸加成 其中R^-R4具有如上所述之涵義，且 必要時將所獲得的化合物轉化為醫 5^。 詳細說明可見於以下及實例丨_83中。式 、 τ 與VI之起始物質 為已知化合物或可藉由此項技術中熟知之方法製備。 流程1

2. NHR1R2 II 在該流程中R^R4如以上所述。 根據流程1，式I化合物可如下製備： (例如）以偶合劑如EDC(l-(3-二甲基胺基丙基）-3_乙基碳 化二醯亞胺）將式V之羥酸適當活化，並以式VI之胺將其轉 化為式iv的中間體羥基化合物。此可藉由與sin之異氰酸 酉旨反應轉變為式la之化合物。視情況式1¥之化合物可藉由 95850.doc -17- 200526586 與合適之碳醯氯等效物及鹼（例如4-硝基笨基氯甲酸酯與三 乙胺）及式II之胺反應而轉變為式I化合物。 數種式I化合物可轉化為相應的酸加成鹽。

該轉化係藉由以至少一種化學計量之合適酸如鹽酸、氫 臭酸、硫酸、墙酸、構酸及類似酸，及有機酸例如乙酸、 丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、 順丁烯一酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉 桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水揚酸 及類似酸加以處理來完成。游離驗通常溶解於惰性有機溶 劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及類似物，且 將酸添加於相似溶劑中。將溫度保持在〇ac至5(rc之間。所 得鹽自發沉澱或可由具有弱極性溶劑之溶液產出。 式I化合物之酸加成鹽可藉由以至少一種化學計量當量 之合適驗如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀 '碳酸氫鈉、氨 及類似鹼處理而轉化為相應的游離鹼。

式I化合物及其醫藥上可使用的加成鹽具有有價值的藥 理學特性。具體言之，吾人已發現本發明之化合物可抑制γ γ分泌酵素檢定之描述 ::化物之活性可以量測由γ分泌酵素活性引起 =中?!裂解的檢定進行評估。該等可為細胞式檢 至轉錄因子。以:::::之基質在其細胞質區域内融合 σ "'因及報導基因如螢火蟲螢光素酶 95850.doc -18 - 200526586 轉染細胞，藉由轉錄因子增強報導基因表現。藉由γ分泌酵 素裂解之融合基質將導致該報導基因之表現，該表現可以 適當檢定來監控。γ分泌酵素活性亦可以細胞式檢定來測 定，其中，例如以載體轉染ΗΕΚ 293細胞，該載體表現人類 ΑΡΡ之cDNA且分泌Αβ肽於培養基中。分泌肽之量可以特異 性ELIS Α檢定來測定。神經元來源之細胞系自其内源性ΑΡΡ 基因分泌Αβ肽，其可以特異性ELIS A檢定來測定。以抑制γ 分泌酵素之化合物來處理導致分泌Αβ之減少，因而提供抑 制作用之量測。 γ分泌酵素活性之非細胞檢定使用ΗΕΚ 293膜片段作為γ 分泌酵素來源及重組ΑΡΡ基質。後者係由融合至6χ組胺酸 (Histidin)尾部的人類ΑΡΡ之C末端100個胺基酸組成以用於 純化，其在E. coli中以可調節的表達載體如pEt 15來表現。 該重組蛋白質對應於經截斷的APP片段，該片段產生於細 胞外區域之γ分泌酵素裂解之後且構成γ分泌酵素基質。該 檢定原則描述於Li ΥΜ等人，PNAS 97(11)，6138-6143 (2000)。將Hek 293細胞以機械方式碎裂且由差速離心分離 微粒體部分。使膜溶解於清潔劑（0.25% CHAPSO)中並以 APP基質培育。如（Brockhaus Μ等人，Neuroreport 9(7)， 1481-1486( 1998))所述藉由特異性ELISA檢定來偵測由基質 之γ分泌酵素裂解所生成之Αβ肽。 較佳之化合物顯示IC5G<0.1 μΜ(非細胞檢定）。一些關於γ 分泌酵素抑制作用之數據描述於下表中： 95850.doc -19- 200526586

式I化合物及式I化合物 醫藥製劑之形式用作藥物 之醫藥上可接受的鹽可（例如）以 。該等醫藥製劑可經口投藥，例 如以鍵劑、塗覆鍵;劑、 糖衣藥丸、硬質及軟質明膠膠囊 溶液、乳劑或懸浮液之形式。然而，投藥亦可以經直腸方 式如以检劑之形式達成，以非經腸方式如以注射溶液之形 式達成。 式I化合物可以醫藥上惰性、無機或有機載劑處理以用於 生產w藥製劑。例如可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 滑石粉、硬脂酸或其鹽及類似物，該等載劑係用於錠劑、 塗覆錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊。用於軟質明膠膠囊 之合適載劑為（例如）植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元 醇及類似物。然而，視活性物質之性質而定，在軟質明膠 膠囊情況下通常不需要載劑。用於生產溶液及糖漿劑之合 適載劑為（例如）水、多元醇、甘油、植物油及類似物。用於 栓劑之合適載劑為（例如）天然油或硬化油、堪、脂肪、半固 95850.doc -20- 200526586 體或液體多元醇及類似物。 此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、 濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲 透壓之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他 具有治療價值之物質。 含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性載 劑之藥物，如同其產生過程一樣，亦為本發明之目的，該 過程包括將一或多種式I化合物及/或醫藥上可接受之酸加 成鹽及視情況之一或多種其它具有治療價值之物質與一或 多種治療上惰性載劑一起製成蓋侖投藥形式。 如本發明之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽適用於控 制或預防基於γ分泌酵素之抑制作用的疾病，例如阿兹海默 症0 該劑ΐ可在廣泛的範圍内變化，且當然必須根據各特殊 病情來調整個體需要。在經口投藥的情況下，用於成年人

、，、印小丄。妖叉々溫的彳日愚、 自每日約0.01 mg至約1000 mg變化。該每日劑量可以單 藥或分劑投藥m卜當發現必要時亦可超出該劑量上 項目成分 1. 式I化合物 2. 乳糖無水DTG 3. Sta-Rx 1500 4. 微晶纖維素 5. 硬脂酸鎂 總計 錠劑調配物（溼式製粒法） mg /錠劑 5 mg 25 mg 25 125 105 6 6 30 30 1 1 167 167 100 mg 500 mg 100 500 30 150 6 30 30 150 1 1 167 831 95850.doc •21 - 200526586 製造程序 1 ·混合項目1、2、3及4且以純化水製粒。 2·於50°C下乾燥顆粒。 3 ·將顆粒通過合適之研磨設備。 4.添加項目5且混合3分鐘；以合適之壓力壓縮。 膠囊調配物 項目 成分 mg/膠囊 1. 式I化合物 5 mg 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500 2. 含水乳糖 159 123 148 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製造程序 1 ·將項目1、2及3於合適之混合器中混合3 〇分鐘。 2·添加項目4及5並混合3分鐘。 3.填充入合適之膠囊中。 實例1 苄基-胺基甲酸（S)-l-(5-曱基_6_氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷 [b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

a)(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氳-5H-二苯幷[b，d]氮 呼-7-基）-丙酿胺 將經基苯幷三峻（344 mg，2.55 mmol)、二異丙基乙胺（659 _ 95850.doc -22- 200526586 mg，5.1 mmol)及l-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞 胺鹽酸鹽（488 mg，2·5 5 mmol)添加至7-胺基-5-甲基_5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮鹽酸鹽（700 mg，2.55 mmol)及 L-(+)-乳酸（252 mg，2.8 mmol)在THF(7 ml)中之冷溶液（〇。〇中且 於至溫下擾拌隔夜。將溶劑蒸發，使殘餘物溶解於二氯甲 烧中且以水洗滌。將有機相經NaJO4乾燥並蒸發。經層析 純化（矽膠，二氯甲烷/甲醇=1:〇_9··ι)得到白色固體狀標題化 合物（820 mg，定量）。 b)苄基-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷 [b，d]氮呼·7·基胺甲酸基）-乙酯 將苄基異氰酸酯（13.3 mg，0.1 mmol)添加至（s)-2_經基_ N_(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙 醯胺（3 0 mg，0.1 mmol)在甲苯（1 ml)中之溶液中且加熱至 1 〇〇°C歷經1週。將溶劑蒸發且使殘餘物溶解於dmf(0.5 ml) 中。藉由自動化預備性HPLC(YMC CombiPrep C18管柱50χ 20 mm ’溶劑梯度為6.0 min内5-95%之在〇· 1 % TFA(水溶液） 中的CH3CN，λ=230 nm，流率30 ml/min)將標題化合物（Ms : m/e=444.4(M+H+))(29 mg，67%)自該混合物中分離。 實例2 鄰曱苯基-胺基曱酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二 苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例1自異氰酸鄰甲苯酯製備該標題化合物 95850.doc _23· 200526586 (MS : m/e=444.4(M+H+))。 實例3 (4-氟-苯基）-胺基甲酸（S)-l_(5_甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二 苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲酿基）_乙酉旨

類似於實例1自4-氟苯基異氰酸酯製備該標題化合物 (MS : m/e=448.3(M+H+)) 〇 實例4 (3-氟-苯基）-胺基曱酸（S)-l-(5-甲基_6_氧基_6,7_二氫_5H-二 苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）-乙酯

類似於實例1自3-氟苯基異氰酸酯製備該標題化合物 (MS : m/e=448.3(M+H+))。 實例5 噻吩-2-基-胺基甲酸（S)_l-(5·甲基_6_氧基-6,7-二氫_s札二 苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）-乙酯

類似於實例1自2-吩噻基異氰酸酯製備該標題化合物 (MS : m/e=436.3(M+H+))。 實例6 95850.doc -24- 200526586 乙基-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基_6_氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷 [b，d]氮呼-7-基胺甲醯基乙酉旨

將（S)-2-羥基-Ν-(5·甲基 _6_氧基 _6,7_二氫-5H-二苯幷[b，d] 氮呼-7-基）-丙醯胺（30 mg，0.09 mmol)、4-硝基苯基氣甲酸 酯（19 mg，0.09 mmol)及三乙胺（20微升）在甲苯（1 ml)中之 溶液於室溫下震盪隔夜。添加乙胺鹽酸鹽（79 mg，〇1 mm〇1) 且將混合物於室溫下再次震盪隔夜。將溶劑蒸發且使殘餘 物溶解於DMF(0.5 ml)中。藉由自動化預備性HpLC(YMC (：〇1111^?1^?(：18管柱50\20〇1111，溶劑梯度為6()111丨11内5-95% 之在0· 1 〇/〇 TFA(水溶液）中的CH3CN，λ=23〇 ，流速3〇㈤ min)將標題化合物（MS : m/e=382.3 (M+H+))(11 mg，3〇%) 自該混合物中分離。 實例7

(2-甲氧基-乙基）-胺基甲酸（s)-i-(5_甲基_6•氧基_6,7_二氫 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基乙酉旨

m/e=412.3(M+H+))。 實例8 丙基-胺基甲酸-甲基氧基 -6,7-二氫-5Η-二苯幷 95850.doc -25- 200526586 [b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酉旨

類似於實例6自丙胺製備該標題化合物（ms : m/e=396.4 (M+H+))。 實例9 環丙基甲基-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基乙酉旨

0 " 〇 HN 丫、 類似於實例6自胺甲基環丙烷製備該標題化合物（Ms : m/e=408.4(M+H))。 實例10 (2 -曱硫基-乙基）-胺基甲酸（S)-l-(5_甲基氧基_6 7·二氫_ 5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基乙酯

類似於實例6自2-(曱基硫基）乙胺製備該標題化合物 (MS ·· m/e=428.5(M+H+))。 實例11 (3-甲氧基·丙基）-胺基甲酸（S)-K(5-甲基 基 _6,7-二氫- 5H-二笨幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）_乙. 95850.doc -26- 200526586

類似於實例6自3-甲氧基丙胺製備該標題化合物（MS : m/e=426.4(M+H+))。 實例12 環丙基-胺基甲酸（S)-1-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯 幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自環丙胺製備該標題化合物（MS : m/e=394.3(M+H+))。 實例13 異丙基-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-6,7_二氫-5H-二苯 幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自異丙胺製備該標題化合物（MS m/e = 396.4(M+H+))。 實例14 (2-氟-乙基）-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-6,7_二氫-5H-苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）-乙酯

95850.doc -27- 200526586 類似於實例6自2-氟己胺鹽酸鹽製備該標題化合物（MS : m/e=400.5(M+H+))。 實例15 (4-氟-苄基）-胺基甲酸（S)-l_(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二 苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲酷基l·乙酯

類似於實例6自4-氟苯甲基胺製備該標題化合物（MS : m/e=462.3(M+H+))。 實例16 (2_氟-苄基）-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基_6,7·二氫-5H-二 苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

〇; HYr^ 類似於實例6自2-氟苯甲基胺製備該標題化合物（MS : m/e=462.3(M+H+))。 實例17 (2,5-二氟-苄基）-胺基甲酸（S)_l-(5·甲基_6•氧基-6,7_二氫 5H-二苯幷[b，d]氮呼_7基胺甲醯基）_乙酉旨

颂似於貫例6自2,5-二氟苯甲基胺製備該標題化合物 (MS : m/e=479 17(M+H+》。 95850.doc -28- 200526586 實例18 (2，3-二氟-苄基）-胺基甲酸0^(5 -甲基氧基_6,7-二氫 5Η-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯

類似於實例6自2,3-二氟苯甲基胺製備該標題化合物 (MS : m/e=480.4(M+H+))。 實例19 [2-(3-就-苯基）-乙基]_胺基甲酸（8)-1-(5-甲基-6-氧基-6,7_ 二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自3-氟苯乙胺製備該標題化合物（MS : m/e=476.3(M+H+))。 實例20 (2,2,2-二氣-乙基）_胺基甲酸（8)-1_(5-甲基-6-氧基-6,7-二氮 5H_二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯

F〜

類似於實例6自2,2,2-三氟乙胺製備該標題化合物（MS m/e=436_4(M+H+))。 實例21 95850.doc -29- 200526586 (3,5-二氣-卞基）-胺基甲酸（8)-1-(5-甲基-6-氧基-6,7-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自3,5-二氟苯甲基胺製備該標題化合物 (MS ·· m/e=480.4(M+H+))。 實例22 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

F

X 類似於實例6自2,2,3,3,3-五氟丙胺製備該標題化合物 (MS : m/e=486.4(M+H+))。 實例23 (2-三氟甲基-苄基）-胺基甲酸（S)-1-(5-甲基-6-氧基-6,7-二 氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）-乙酯

類似於實例6自2-(三氟曱基）苯甲基胺製備該標題化合物 (MS : m/e = 512.3(M+H+))。 實例24 (2-氯-苄基）-胺基曱酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二 95850.doc -30- 200526586 苯幷[b，d]氮呼基胺甲醯基）_乙酯

類似於貫例6自2-氯苯甲基胺製備該標題化合物（⑽： m/e=478.1(M+H+)) 〇 實例25 (2-甲基-苄基胺基甲酸（8)-1-(5_甲基_6_氧基_6,7_二氫_5H_ 二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯

類似於實例6自2-甲基苯甲基胺製備該標題化合物（MS : m/e=458.3(M+H+))。 實例26 (2-甲氧基-苄基）-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基_6,7_二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）_乙酯

類似於實例6自2-甲氧基苯甲基胺製備該標題化合物 (MS : m/e=474.2(M+H+))。 實例27 (2,4-二氟_苄基）-胺基甲酸（S)-卜（5 -甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼·7_基胺甲醯基）-乙醋 95850.doc 200526586

類似於實例6自2,4·二氟 (MS : m/e=480.2(M+H+))。 該標 合物 實例28 (3,4_二氟-苄基）_胺基甲酸（S)-l-(5_甲基_6_氧基_67 —气 5H- —本幷[b，d]氮呼-7-基胺甲酿基）-乙酉旨

類似於實例6自3,4-二氟苯甲基胺製備該標題化合物 (MS : m/e=48〇.2(M+H+))。 實例29 (2,3,5_三氟-苄基）·胺基甲酸（S)-l-(5•甲基_6-氧基_6,7 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自2,3,5-三氟苯甲基胺製備該標題化合物 (MS : m/e=498.2 (M+H+))。 實例30 (2,3,6-三氟-苄基）_胺基曱酸（S)_l-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫_ 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯 95850.doc -32- 200526586

類似於實例6自2,3,6-三氟苯甲基胺製備該標題化合物 (MS ·· m/e=498.2 (M+H+))。 實例3 1 (2-氟巧-三氟甲基-苄基）-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二笨幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）_乙酯

類似於貫例6自2-氟-5-(三氟曱基）苯甲基胺製備該標題 化合物（MS ·· m/e=53(Kl (M+H+))。 實例32 (2,6-二氟-苄基）-胺基甲酸（s)-l-(5 -甲基-6-氧基_6,7-二氫- 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）_乙酯

類似於貫例6自2，6 - 一氟本甲基胺製備該標題化合物 (MS : m/e=480.2 (M+H+))。 實例33 ((R)-l-苯基-乙基）-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基_6,7_二氮· 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7_基胺曱醯基）_乙酯

95850.doc •33· 200526586 類似於實例6自（R)-1 -苯乙胺製備該標題化合物（MS : m/e=458.3 (M+H+))。 實例34 ((S)-l-苯基-乙基）-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基氧基_6,7-二氫_ 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酉旨

π ο 類似於實例6自（S)-卜苯乙胺製備該標題化合物（MS : m/e=458.3 (M+H+))。 實例35 苄基-甲基-胺基甲酸（S)-l-(5·甲基-6_氧基_6,7_二氫_511_二 苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自N-甲基笨甲基胺製備該標題化合物 (MS : m/e=458.2 (M+H+))。 實例36 (2’2’3,3,3·五氟_丙基）_胺基甲酸（R)_l-(5-甲基-6-氧基-6,7_ 一風·5Η-二笨幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）_乙酯

類似；5?^ f < J 6自2,2,3,3,3-五氟^丙胺及（S)-2-經基-Ν-(5-曱 95850.doc -34- 200526586 基-6-氧基_6,7_二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）_丙醯胺製備 該標題化合物（MS ·· m/e=486.2 (M+H+))。後者可類似於 (8)-2-經基_;^-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-511-二苯幷[|3，(1]氮 呼-7·基）-丙醯胺（實例1，步驟a)而自D-(-)-乳酸獲得。 實例37 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸3-甲基-(8)-1-(5-甲基_6-氧 基二氫- 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7_基胺甲醯基）· 丁酉旨

類似於實例6自2,2,3,3,3-五氟丙胺及（S)_2-羥基-4-甲基· 戊酸（5-曱基-6-氧基-6,7-二氫-511-二苯幷[1)，(1]氮呼_7-基）-醯胺製備該標題化合物（MS : m/e=5 1 8·5 (M+H+))。後者可 類似於（S)_2·羥基-N-(5-甲基-6·氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷 [b，d]氮呼-7-基）-丙酸胺（實例1，步驟a)而自（s)_2_經基曱 基-戊酸獲得。 實例38 苄基-胺基甲酸3-曱基-(S)-1-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫_5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_ 丁酯

類似於實例37自苯甲基胺製備該標題化合物（MS : m/e=484.4 (M+H+)) 〇 95850.doc -35- 200526586 實例39 (2,2,3,3,3-五氟_丙基）-胺基甲酸2_氟_1_(5_甲基_心氧基_6,7_ 二氮-5H-二笨幷[b，d]氮呼_厂基胺甲醯基）_乙酯

類似於實例6自2,2,3,3,3-五氟丙胺及3-氟-2-羥基_N-(5-甲基-6-氧基-6,7_二氫_5h_二苯幷[b，d]氮呼-7-基 > 丙醯胺製 備該標題化合物（MS : m/e=504.1(M+H+))。後者可類似於 (S)-2_ 羥基-N_(5_ 甲基-6-氧基-6,7_ 二氫·5Η·二笨幷[b，d]氮 呼-7-基）-丙醯胺（實例1，步驟a)而自3-氟乳酸獲得。 實例40 (2,2,3,3,3-五氟4-丙基）-胺基甲酸1-(5-甲基-6-氧基_6,7-二氫-5H_二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_丙酯

類似於實例6自2,2,3,3,3-五氟丙胺及2-羥基-N-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丁醯胺製備該 標題化合物（MS ·· m/e=500.2(M+H+))。後者可類似於（S)-2-羥基-N-(5-甲基_6_氧基-6,7-二氫二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙酸胺（實例1，步驟a)而自2-羥基-丁酸獲得。 實例41 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸2-二曱胺基_1_(5-甲基-6-氧 95850.doc -36- 200526586 基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）-乙酯

類似於實例6自2,2,3,3,3-五氟丙胺及3-二甲胺基-2-羥基-Ν·(5-曱基_6_氧基_6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙 醯胺製備該標題化合物（MS : m/e = 529.2(M+H+))。後者可類 似於（S)-2-羥基-N-(5-甲基_6·氧基_6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d] 氮呼-7-基）-丙醯胺（實例1，步驟a)而自3-二甲胺基-2-羥基-丙酸獲得。 實例42 環丙基甲基-胺基甲酸（5-甲基-6-氧基·6,7-二氫-5H_二苯幷 [b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-甲酯

類似於實例6自環丙基甲胺及2-羥基-N-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-乙醯胺製備該標題化 合物（MS : m/e=394.1(M+lT))。後者可類似於（S)-2-羥基一 N-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙 醯胺（實例1，步驟a)而自羥基-乙酸獲得。 實例43 環丙基甲基-胺基曱酸3-曱基-1-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫_ 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-丁酯 95850.doc -37- 200526586

類似於實例6自環丙基甲胺及2 -經基-4-甲基-戊酸（5-甲基一 6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-醯胺製備該標 題化合物（MS : m/e=450.3(M+H+))。後者可類似於（S)-2-羥 基-N_(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7_基）-丙醯胺（實例1，步驟a)而自2-羥基-4-甲基-戊酸獲得。 實例44 環丙基曱基-胺基甲酸（3二氟-苯基）-(%甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）甲酯

類似於實例6自環丙基甲胺及2-(3,5-二氟-苯基）-2-羥基-Ν-(5·甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基乙 醯胺製備該標題化合物（MS : m/e = 506.2(M+H+))。後者可類 似於（S)-2-經基-Ν·(5 -甲基-6_氧基- 6,7-二氮- 5H-二苯幷[b，d] 氮呼-7_基）-丙醯胺（實例1，步驟a)而自（3,5-二氟-苯基）-羥 基-乙酸獲得。 實例45 (1-三氟甲基-環丙基甲基）-胺基曱酸（S)-1-(5-曱基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7·基胺甲醯基）-乙酯 95850.doc -38- 200526586

F

類似於實例6自1-三氟甲基-環丙基曱胺製備該標題化合 物（MS ·· m/e=476.4(M+H+))。 實例46 (4,4,4-三氟-丁基）-胺基甲酸（S)-l-(5-曱基_6_氧基_6,7_二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯

類似於實例6自4,4,4-三氟-丁胺製備該標題化合物（ms : m/e=464.5(M+H十））。 實例47 (3,3,4,4-四氟-丁基）_胺基甲酸（S)-l_(5-甲基_6_氧基_6,7_二 氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自3,3,4,4_四氟-丁胺製備該標題化合物 (MS ·· m/e=482.5(M+H+))。 實例48 95850.doc -39- 200526586 (3,3,4,4-四氟-丁基）_胺基曱酸1-(5_甲基_6_氧基-6,7-二氫_ 5H-二笨幷[b，d]氮呼基胺甲醯基）_丙酯

類似於實例6自3,3,4,4·四氟-丁胺及2-羥基_N_(5-甲基-6_ 氧基-6,7-一氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）_ 丁醯胺製備該標 題化合物（MS : m/e=496_5(M+H+))。後者可類似於（8)_2_羥 基-N-(5-甲基-6-氧基-6,7_二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7_基）_ 丙醯胺（實例1，步驟a)而自羥基丁酸獲得。 實例49 (2,2,2-二氟_乙基）-胺基甲酸甲基_6_氧基_6,7_二氫_5Η· 二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_丙酯

類似於實例6自2,2,2-三氟-乙胺及2-羥基-N-(5-甲基-6-氧 基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丁醯胺製備該標題 化合物（MS : m/e=450.6(M+H+))。後者可類似於（S)_2-羥基-N-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙 醯胺（實例1，步驟a)而自羥基丁酸獲得。 實例50 (3,3,4,4-四氟-丁基）_胺基甲酸2-氟_1_(5•甲基-6_氧基-6,7- 95850.doc -40- 200526586 氫-5H-二笨幷[b，d]氮呼基胺甲醯基> 乙酯

類似於實例6自3,3,4,4_四氟-丁胺及3_氟-2-羥基_义（5_甲 基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基）_丙醯胺製備 該標題化合物（MS : 11^ = 500.5(%^^))。後者可類似於（s)_2_ 羥基-N_(5-甲基_6-氧基-6,7_二氫_5H-二苯幷[b，d]氮呼_7· 基）-丙醯胺（實例1，步驟a)而自弘氟-乳酸獲得。 實例5 1 (2,2,2-二氟-乙基）_胺基甲酸2_氟_i_(5_甲基_6_氧基_6,7_二 氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）_乙酯

類似於實例6自2,2,2-三氟_乙基及3_氟-2-經基-：^-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙醯胺製備該 才示4化合物（MS · m/e=454.5(M+H+))。後者可類似於〇2_ 羥基-N_(5 -甲基-6-氧基-6,7-二氫- 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7_ 基）-丙醯胺（實例1，步驟a)而自3-氟-乳酸獲得。 實例52 (1-三氟甲基-環丙基甲基）_胺基甲酸2-氟-丨_(5_甲基-6_氧基_ 95850.doc •41 · 200526586 6,7-二氫- 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自1-三氟甲基-環丙基曱胺及3-氟-2-經基-N-(5 -甲基-6-氧基-6,7-二氫-51^-二苯幷[13，(1]氮呼-7-基）-丙 醯胺製備該標題化合物（MS : m/e=494.5(M+H+))。後者可類 似於（S)_2-經基_N-(5 -甲基-6-氧基-6,7-二氩-511-二苯幷[5，(1] 氮呼-7-基）-丙si胺（實例1，步驟a)而自3-氟-乳酸獲得。 實例53 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（S)-1-((S)-1-環丙基甲基_5_ 甲基-2-氧基_2,3,4,5-四氫-111-苯幷[1)][1，4]二氮呼-3-基胺 甲醯基）-乙酯

&)((8))-環丙基曱基_2-氧基-2,3,4,5_四氫-川-苯幷[>][1，4]二 氮呼-3-基）-胺基甲酸第三丁酯 在-75°C下，將2.2ml(2_2mmol)雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰 溶液（在四氫吱喃中為1 M)添加至0·6 g(2.2 mmol)(S)_(2-氧 基- 2,3,4,5-四氫-1H-笨幷[b][l，4]二氮呼-3-基）-胺基甲酸第 二丁 S旨在10 ml四鼠σ夫喃中之溶液中。於_75°C下攪;拌30分鐘 以後，使該混合物達到室溫並添加0.35 g(2.6 mmol)溴曱基- 95850.doc •42- 200526586 環丙烷。將該混合物於室溫下攪拌2·5小時並於真空中濃 縮。將殘餘物分散於1 M NaHSCU溶液與乙酸乙醋之間。將 組合之有機層以水再萃取且乾燥（MgS〇4)以生成〇.285 g(40%)((S)-l-環丙基甲基·2_氧基_2,3,4,5-四氫-111-苯幷 [b][l，4]二氮呼_3_基）_胺基甲酸第三丁酯。 13)(8)-3-胺基-1-環丙基-5-甲基_1，3,4,5_四氫_苯幷[13][1，4]二 氮呼-2-酮 將0.36 g(3.0 mmol)碳酸鉀及〇·37 g(3 mmol)碘代甲烷添 加至在《—甲基甲酿胺（3.5 ml)中之〇·35 g(l mmol)((S)-l-環 丙基甲基-2_氧基-2,3,4,5_四氫-1^1-苯幷[1)][1，4]二氮呼_3- 基）-胺基甲酸第三丁酯中且將該混合物於室溫下擾拌隔 夜。添加水（10 ml)且將該混合物以乙酸乙酯萃取兩次（每次 10 ml)。將組合之有機層乾燥（MgS04)並藉由管柱層析法（己 烷/乙酸乙酯=1 : 1)純化以生成〇·33 g(72%)白色固體。將該 化合物溶解於2 ml二氣甲烷與2 ml三氟乙酸之混合物中且 於室溫下授拌2.5 h。為了進行處理，將混合物於真空中濃 縮，隨後添加二氣甲烷且以碳酸氫鈉溶液萃取該混合物。 將有機相乾燥（MgS〇4)並蒸發以生成〇·22 g (S)-3-胺基-1-環 丙基_5-甲基_1，3,4,5-四氫_苯幷[1^][1，4]二氮呼-2-酮。 c)(S)-N-((S)-l-環丙基甲基·5-甲基-2-氧基_2,3,4,5_四氫-1Η-苯幷[b][l，4]二氮呼-3-基）-2_羥基-丙醯胺 將經基苯幷三峻（121 mg，1 mm〇l)、二異丙基乙胺（232 mg，2 mmol)及1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽（172 mg，1 mmol)添加至（s)-3-胺基-1-環丙基-5-甲 95850.doc -43- 200526586 基 _1，3,4,5_ 四氫-苯幷[b][1，4]二氮呼 _2 酮（22()mg，丨 mm〇1) 及[_(+)_乳酸（81 mg，1 mmol)在 THF(2 ml)中之冷（0°C )溶液 中且於至溫下授拌隔夜。將溶劑蒸發，使殘餘物於二氣曱 烧中處理且以水洗滌。將有機相經Na2S04乾燥並蒸發。經 層析純化（矽膠，二氯甲烷/甲醇=1 : 〇_9 :丨）得到白色固體 狀標題化合物（347 mg，定量）。 ^^，之一一一-五氟-丙基兴胺基甲酸^卜^^^^^環丙基曱基-5-曱基-2-氧基_2,3,4,5-四氫_1H_苯幷[b][l，4]二氮呼-3-基胺 甲酿基）-乙酉旨 類似於實例6自2,2,3,3,3-五氟丙胺及（s)-N-((S)-l-環丙基 曱基-5 -甲基-2-氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯幷〇Π1，4]二氮呼- 3-基）-2-經基，丙龜胺製備該標題化合物（ms : m/e=493.3 (M+H+)) 〇 實例54 (2,2,2-三氟-乙基）_胺基甲酸（s)-i-((s)-i-環丙基甲基-甲 基-2-氧基-2,3,4,5-四氫_1H_苯幷[b][l，4]二氮呼-3-基胺甲 酿基）-乙西旨

類似於實例56自2,2,2-三氟-乙胺製備該標題化合物 (MS : m/e=483.3 (M+H+)) 〇 實例55 (1-三氟曱基-環丙基甲基）-胺基甲酸（S)-1-((S)-1-環丙基曱 95850.doc -44- 200526586 基-5-甲基_2_氧基-2,3,4,5 -四氫_1H_笨幷[b][l，4]二氮呼_3- 基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例56自卜三氟甲基-環丙基甲胺製備該標題化 合物（MS : m/e=443.1 (M+H+))。 實例56 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（3)_1-((8)-5-苯甲醯-1-甲基-® 2-氧基-2,3,4,5 -四氫_1H-苯幷[b][l，4]二氮呼-3-基胺甲醯 基）-乙酉旨

a)(S)_(_l -甲基·2_氧基 _2,3,4,5_四氫-1H-苯幷[b][l，4]二氮呼- 3-基）-胺基曱酸第三丁酯 在-75C下，將18 ml(18 mmol)雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰 溶液（在四氫呋喃中為丨M)添加至5〇 g(18 111111〇1)(3)气2_氧 基-2,3,4,5-四氫-11*1-苯幷[13][1，4]二氮呼-3-基）-胺基甲酸第 一丁 S曰在80 ml四氫呋喃中之溶液中。於-75。〇下攪拌3〇分鐘 以後，使該混合物達到室溫並添加3 〇7 g(216 mm〇1)碘代曱 烷。將該混合物於室溫下攪拌2·5小時並於真空中濃縮。將 殘餘物为散於1 M NaHS〇4溶液與乙酸乙酯之間。將組合之 有機層以水再萃取且乾燥（MgS〇4)。蒸發溶劑以後，得到足 95850.doc -45- 200526586 夠純度的（S)-(-卜曱基-2-氧基-2,3,4,5-四氫-11^苯幷[1)][1，4] 二氮呼-3-基）-胺基甲酸第三丁酯用於下一步驟。 b) (s)-(5-苯甲醯基-1-甲基-2-氧基_2,3,4,5_四氫-1H-笨幷 [b][l，4]二氮呼-3-基）_胺基甲酸第三丁醋 將（S)-(l-甲基-2-氧基 _2,3,4,5-四氫-1H-苯幷[b][l，4]二氮 呼-3-基）-胺基甲酸第三丁酯（260 mg，〇·55 mmol)、三乙胺 (111 mg，1 ·1 mmol)及苯甲醯氯（93 mg，0.66 mmol)溶解於 二氣甲烷（2 ml)中並攪拌隔夜。隨後將反應混合物傾倒在 HC1(1 N)上且以二氣曱烷萃取。將有機層以NaHC03(l N) 洗條’乾燥並蒸發。得到足夠純度的（S)-(5-苯曱醯基-1-甲 基氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯幷[1)][1，4]二氮呼_3-基）_胺基 曱酸第三丁酯用於下一步驟。 c) (S)-3-胺基苯甲醯基甲基_1，3,4,5_四氫_苯幷[1^[1，4] 二氮呼-2-酮 歷時2.5小時。

類似於實例53 將（S)-(5-苯甲醯基_1_甲基-2-氧基-2,3,4,5-四氳-1H-笨幷 [b][1，4]二氮呼-3-基）·胺基甲酸第三丁酯（260 mg，〇.66 奋解於二氟乙酸與二氯甲烷（1: 1，2 ml)之混合物中， 等。蒸發揮發性部分，得到足夠純度的（8)_3_胺 甲基-1，3,4,5-四氫-苯幷[b][l，4]二氮呼-2- L既-丙基）_胺基甲酸苯甲醯基4-2,3,4,5-四氫·1H_苯幷[b；][1，4]二氮呼-3_基胺 自2,2,3,3,3-五氟丙胺及N-((S)-5-苯甲醯基_ 95850.doc -46- 200526586 1-甲基-2-氧基_2,3,4,5-四氫-1H-苯幷〇Π1，4]二氮呼-3-基）-(S)-2-羥基-丙醯胺獲得該標題化合物（MS ·· m/e=543.2 (M+H+)) 〇後者可類似於（S)-2-羥基_Ν-(5·甲基-ό-氧基-6,7-一鼠- 5Η-»一本幷[b，d]氮呼-7-基）-丙酸胺（實例1，步驟a)而自 (S)-3-胺基-5-苯甲醯基_1_甲基-1，3,4,5_四氫-苯幷[b][l，4]二 氮呼-2-酮製備。 實例57

(2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（s)_l-((S)-5-乙酸基_1_甲基-2-氧基-2,3,4,5_四氫·1Η·苯幷[b][l，4]二氮呼-3_基胺甲醯 基）-乙酉旨 a) ((S)-5-乙蕴基-1-甲基-2-氧基_2,3,4,5 -四氫_1H_苯幷[b] [1，4]二氮呼-3-基）-胺基曱酸第三丁酯 類似於實例56 b)中描述之方式，以乙酸酐來醯化〇(卜 甲基-2-氧基-2,3,4,5-四氫-111-笨幷[1)][1，4]二氮呼-3-基）-胺 基甲酸第三丁酯[實例56 a]]生成白色固體狀標題化合物； MS ： m/e=334 (M+H)+ 〇 b) (S)-5 -乙醯基-3-胺基-1-甲基四氫_苯幷二 氮呼-2-酮鹽酸鹽 類似於實例56 c)中描述之方式，由（(s)_5_乙醯基-；1_甲基_ 2-氧基_2,3,4,5-四氫-1H-苯幷[b][1，4]二氮呼_3_基）_胺基甲 酸第二丁酯之第二丁氧基羰基的裂解作用生成淺黃色固體 95850.doc -47- 200526586 狀標題化合物，其無需進一步純化而用於下一步驟；Ms: m/e=234 (M+H)+ 〇 c) (S)善（（S)-5-乙酿基+曱基氧基_2,3,4,5_四氮_1H-苯 幷[b][l，4]二氮呼-3-基）-2-羥基-丙醯胺 類似於實例53 c)中描述之方式，以L_(+)_乳酸濃縮（s)_5_ 乙醯基-3-胺基-1-甲基四氫-苯幷[b][1，4]二氮呼_2_ 酮鹽酸鹽生成黃色泡沫狀標題化合物；MS : m/e==3〇6 (M+H)+。 d) (2,2,3,3,3-五氟-丙基）_胺基甲酸（8)-1-((8)-5_乙醯基q-甲 基-2-氧基-2,3,4,5_四氫-1H—苯幷[b][1，4]二氮呼_3·基胺甲 醯基）-乙酯 以39 mg(0_18 mmol)4·硝基笨基氯甲酸酯來處理5〇 mg(0.16 mmol)(S)-N-((S)-5-乙醯基-l_ 甲基-2-氧基-2,3,4,5- 四氫-1H-苯幷[b][l，4]二氮呼-3-基）-2-羥基-丙醯胺在1.5 ml 吡啶中之溶液，且將混合物於室溫下攪拌18 h。為了進行 處理’將溶劑蒸發並使用庚烷與乙酸乙酯的3 ·· 1混合物作 為溶離劑將殘餘物經矽膠層析。得到3丨mg(理論值之4〇%) 碳酸（S)_l_((S)-5-乙醯基_1_甲基_2_氧基-2,3,4,5_四氫_111_ 苯幷[b][l，4]二氮呼-3-基胺甲醯基）_乙酯4-硝基-苯酯； MS: m/e=488 (M+NH4)+。以 0.7 ml 2,2,3,3,3_五氟-丙胺來 處理該酯並將混合物於室溫下攪拌36 h。為了進行處理， 添加3 ml乙酸乙酯且以碳酸鈉飽和溶液及氯化鈉飽和溶液 洗滌該溶液。將有機層經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。為 了進行純化，使用二氣曱烷與甲醇之梯度為98 : 2至95 : 5 95850.doc •48- 200526586 混合物作為溶離劑將粗產物經矽膠層析。獲得η叫(理論 值之38%)白色固體狀標題化合物；MS: m/e=498 (M+NH4)+。 實例58 (2’3,5-三氟_节基）·胺基曱酸⑻小((s)-5_乙醯基+甲基_2· 氧基-2,3,4,5-四氫_111_苯幷[叫1，4]二氮呼_3_基胺甲酿基）· 乙酯

類似於實例57 d)中描述之方式，在二氧雜環己烧中藉由 2,3,5-三氟-苯甲基胺來胺解碳酸（8)-1_((8)_5_乙醯基_丨_甲 基_2_氧基-2,3,4,5-四氫-1H-笨幷[b][1，4]二氮呼_3_基胺甲 醯基）-乙酯4-硝基-苯酯生成淺黃色固體狀標題化合物； MS ·· m/e=510 (M+NH4)+。 實例59

hVt^3 (S)-5-曱基-4-氧基_3-[(S)_2_(2,2,3,3,3-五氟-丙基胺甲醯氧 基）-丙醯基胺基]-2,3,4,5-四氫-笨幷[b][1，4]二氮呼-丨-羧酸 環丙基甲酯 a)(S)-3 -第三丁氧基羰基胺基-5 -曱基-4-氧基-2,3,4,5-四氫_ 苯幷[b][l，4]二氮呼-卜羧酸環丙基甲酯 相繼以約1 g固體二氧化碳、237 mg(l .7 mmol)漠甲基-環 95850.doc -49- 200526586 丙烷及626 mg(1.9 mmol)碳酸鉋來處理350 mg(1.2 mmol)(SHl-曱基-2_ 氧基 _2,3,4,5-四氫-111-苯幷[1^[1，4]二 氮呼-3_基）-胺基甲酸第三丁酯[實例56幻在1〇 w N，N_二甲 基曱S&胺中之溶液。週末期間於8 〇 °C下在一密封燒瓶中授 拌反應混合物。為了進行處理，將溶劑於減壓下蒸發且使 殘餘物溶解於3 0 ml乙酸乙酯與1 〇 mi水的混合物中。分離有 機層，經硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。為了進行純化，使 用庚烷與乙酸乙酯的3 : 1混合物作為溶離劑將粗化合物經 矽膠層析。獲得410 mg(理論值之87%)白色膠狀（s)_3_第三 丁氧基羰基胺基-5-甲基-4-氧基-2,3,4,5-四氫-苯幷[b][1，4] 二氮呼-1-羧酸環丙基甲酯；MS : m/e=579 (M+〇Ac)+。 b) (S)_3-胺基-5-甲基|氧基_2,3,4,5_四氫-苯幷[叫丨，^二氮 呼-1 -羧酸環丙基甲酯鹽酸鹽 類似於實例56 c)中描述之方式，由（s)_>第三丁氧基羰基 胺基-5-甲基-4-氧基-^七：四氫-苯幷叫^^二氮呼-卜羧 酸環丙基甲s旨之m㈣的裂解生錢黃色泡沫 狀標題化合物。 c) (3SH(2S)-羥基-丙醯基胺基)_5_甲基_4_氧基_2,3,4,5_四 氳-苯幷[b][l，4]二氮呼-i — 羧酸環丙基甲酯 類似於實例53C)中描述之方式，以L_(+)_乳酸縮合⑻-% 胺基-5-甲基_4_氧基_2,3’4,5_四氫_苯幷[b][1，4]二氣呼小叛 酸環丙基曱㈣酸鹽生錢黃色泡綠標題化合物；ms: m/e=362 (M+H)、 d) (S)-5_ 甲基-4-氧基-3_[〇2·(2 ^ ζ (2,2,3,3,3-五氟_丙基胺甲醯 95850.doc -50- 200526586 氧基）-丙酿基胺基]々一/^四氫-苯幷巧^⑷二氮呼-^羧 酸環丙基甲酯 類似於實例57 d)中描述之方式，以扣硝基苯基氯甲酸酯 縮合（3SH(2S)-羥基丙醯基胺基）_5_甲基-4_氧基_2,3,4,5_ 四氫-苯幷[b][l，4]二氮呼-1-羧酸環丙基甲酯生成（s)_5_甲 基-3-[(S)-2-(4-硝基-苯氧基羰氧基）_丙醯基胺基]氧基一 2,3,4,5_四氫-苯幷[b][l，4]二氮呼羧酸環丙基甲酯[MS : m/e = 544 (M+NH4)+]。接著，其藉由2,2,3,3,3-五氟-丙胺來 胺解生成白色泡沐狀:f示越化合物；MS : m/e = 554 (Μ+ΝΡΪ4)+。 實例60 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（8)-1_[(§)-5_(環丙基甲基_ 胺甲醯基）-2-氧基-1-(2,2,2-三氟-乙基）_2,3,4,5-四氫-1Η-苯 幷[b][l，4]二氮呼-3-基胺甲醯基]-乙酯

&)[(8)-2_氧基_1_(2,2,2-三象1-乙基）-2,3,4,5-四氫-111_苯幷 [b][l，4]二氮呼-3·基]-胺基甲酸第三丁醋！RO4898946-000! 類似於實例53 a)中描述之方式，以2,2,2-三氟乙基三氟甲 磺酸酯烷化（S)-(2-氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯幷[b][l，4]二氮 呼-3-基）-胺基甲酸第三丁酯，使用二氯甲烷與甲醇的99 ·· 1 混合物作為溶離劑經矽膠層析以後，生成白色泡沫狀標題 化合物；MS : m/e=360 (M+H)+。 b)(S)-3_胺基-ΐ·(2,2,2-三氟-乙基-1，3,4,5-四氫 _苯幷 ρ][1，4] 95850.doc -51 - 200526586 二氮呼_2-酮 類似於實例53 b)中描述之方式，由[(8)_2_氧基小 三氟-乙基:^义以-四氫-叫苯幷㈤⑴^二氮呼冬基卜胺 基甲酸第。丁酷之第三丁氧基1 炭基裂冑生成淺黃色固體 狀標遞化合物，MS · 111/^=260 (m+H)+。 C)(3S)[(2S)-經基-Ν-[2·氧基小(2,2,2_三1_ 乙基）_2,3,4,5_ 四 氫_1^1-苯幷[b][l，4]二氮呼-3-基]-丙醯胺 類似於貫例53 c)中描述之方式，以L-(+)_乳酸縮合（s)_3_ 胺基-l-(2,2,2-三氟-乙基）q，3,4,5_四氫-苯幷[b][1，4]二氮呼_ 2-酮生成育色固體狀標題化合物；ms : m/e=332 (M+H)+。 句4_氧基-(3 8)-[(28)-(2,2,3,3,3_五氟-丙基胺曱醯氧基）-丙 醯基胺基]-5-(2,2,2_三氟-乙基）_2,3,4,5_四氫-苯幷[b][l，4] 二氮呼-1-羧酸4-硝基-苯酯 類似於實例57 d)中描述之方式，使過量的4-硝基苯基氯 曱酸醋與（3S)-[(2S)-羥基]_n_[2-氧基_1_(2,2,2_三氟-乙 基）-2,3,4,5-四氫-11|-苯幷[1)][1，4]二11呼-3_基]-丙醯胺反應 生成中間體（3SH(2S)-(4-硝基-苯氧基羰氧基）-丙醯基胺 基]-4-氧基·5_(2,2,2-三氟-乙基）-2,3,4,5-四氫-笨幷[1^][1，4] 二氮呼_1_羧酸4-硝基苯酯，之後其以2,2,3,3,3-五氟丙胺處 理轉變為標題化合物且以白色固體獲得；MS ·· m/e=689 (M+NH4)+ 〇 6)(2,2,3,3,3-五說-丙基）_胺基甲酸（8)-1_[(8)-5-(環丙基曱基-胺甲醯基-2-氡基-1-(2，2,2-三氣-乙基，3,4,5 -四氫-1 Η-笨 幷[b][l，4]二氮呼_3_基胺曱醯基）-乙酯 95850.doc -52- 200526586 在室溫下，以〇·3 ml胺甲基-環丙烷來處理46 mg(〇〇7 mmol)4-氧基-(3S)-[(2SH2,2,3,3,3-五氟-丙基胺甲醯氧基）_ 丙S&基胺基]-5_(2,2,2·二氟-乙基）_2,3,4,5 -四氫_苯幷[b][i 4] 二氮呼-1-羧酸4-硝基-苯酯在〇·5 ml二氧雜環己烧中之溶 液。將混合物攪拌2 · 5 h，隨後於減壓下蒸發。使用二氯甲 烷與曱醇的98 : 2混合物作為溶離劑將殘餘物經矽膠層析。 獲得6 mg(理論值之15%)白色固體狀標題化合物；Ms : m/e=604 (M+H)+ 〇 實例61 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（8)-1-((8)_5-甲基-6-氧基 6,7-二氫_511-二苯幷[13，(1]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酉旨

a)(-)-(S)-2-經基-N-((S)-5 -甲基-6-氧基·6,7·二氫·5Η-二苯幷 [b，d]氮呼-7-基）_丙醯胺 類似於實例1 a)自㈠-(S)_7-胺基-5-甲基-5H，7H_二笨幷 [b，d]氮呼-6-酮鹽酸鹽及L-(+)-乳酸製備該標題化合物 (MS : m/e=311.3 (M+H+)) 〇 1^)(2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸〇1-((8)-5-甲基_6-氧基· 6,7-二氳-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯 類似於實例6自2,2,3,3,3-五氟丙胺及（-)-(S)-2-羥基_ N-((S)_5 -甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）· 丙醯胺製備該標題化合物（MS ·· m/e=486.4 (M+H+))。 95850.doc -53- 200526586 實例62 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（8)-1-((1〇-5-甲基-6-氧基· 6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基乙酯

a) (+)-(S)-2-羥基-N-((R)5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷 [b，d]氮呼-7-基）-丙醯胺 類似於實例1 a)自（+)-(R)-7-胺基-5-曱基-5H，7H-二笨幷 [b，d]氮呼-6-酮鹽酸鹽及L-(+)-乳酸製備該標題化合物 (MS : m/e=311_3 (M+H+))。 b) (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（S)-1-((R)_5-甲基-6-氧基_ 6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）·乙酯 類似於實例6自2,2,3,3,3-五氟丙胺與（+)-(S)-2-羥基_ N-((R)-5-甲基-6_氧基-6,7-二氫 _5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）_ 丙酸胺製備該標題化合物MS: m/e = 486·4 (M+H+)。 實例63 (3,3,3·三氟-丙基）_胺基甲酸（S)_l-((S)-5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5Η-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自3,3,3·三氟丙胺與（-)-(S)-2-羥基-N_((S)-5-曱基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二笨幷[b，d]氮呼-7·基）_丙醯胺製 95850.doc -54- 200526586 備該標題化合物MS: m/e = 450.4 (M+H+)。 實例64

(3,3,4,4,4-五氟-丁基）-胺基甲酸（8)-1-((8)_5-甲基-6-氧基-6,7-二氫_5H-二苯幷[b，d]氮呼-7_基胺甲醯基）_乙酯 類似於實例6自3,3,4,4,4-五氟丙胺與（_)_(s)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧基 _6,7_二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙醯胺製備該標題化合物MS: m/e = 500·4 (M+H+)。 實例65 基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼基胺甲醯基）_乙酯

類似於貫例6自（2,2,3,3,4,4,4-七氟-丁基）-胺與（_)-(8)-2-羥基-N-((S)-5_甲基_6•氧基_6,7_二氫_5H_二苯幷p，d]氮呼_ 7-基）-丙醯胺製備該標題化合物^^: m/e = 536 (m+h+)。 實例66

(3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟_2_羥基_己基）_胺基甲酸1_(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼基胺甲醯基）_乙酯 200526586 類似於貝例6自1_胺基_3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟_己-2-醇與 (-)_(S)-2-羥基-Ν·(〇5_ 甲基氧基·6,7·二氫 _5H_ 二苯幷 [b，d]氮呼-7-基）_丙醯胺製備該標題化合物MS:m/e=616 (M+H+) 〇 實例67 ((S)_5_甲基-6_氧基_6,7_二氫_5H_二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺 甲醯基）-乙酯

類似於實例 6 自（2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十五氟-辛 基）_ 胺與（-HS)_2_ 羥基 _N-((S)_5_ 甲基 _6_ 氧基 _6,7_ 二氫 _5h_ 二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙醯胺製備該標題化合物（MS : m/e=736 (M+H+))。 實例68 (2,2,2_三氟-乙基）-胺基甲酸（“-“（ο·%甲基_6_氧基_6,7_ 二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯

類似於貫例6自2,2,2-二鼠乙胺與卜）_(s)-2-經基-N-((S)-5-甲基-6-氧基-6,7-一氫-5 Η-二笨幷[b，d]氮呼-7-基）_丙醯胺製 備該標題化合物（MS : m/e=436.5 (M+H+))。 實例69 95850.doc -56· 200526586 (4,4,4_三氟-丁基）-胺基甲酸（S)-卜（（s)_5-甲基氧基_6,7_ 二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）·乙酯 HN〆 〇 類似於實例6自4,4,4-三氟-丁胺與㈠-⑻-2_羥基-Ν-ίΧ S )-5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5 Η-二苯幷 [b，d] 氮呼-7-基 ）-丙 醯胺製備該標題化合物（MS : m/e=464.5 (M+H+))。 實例70 (3,3,4,4-四氟-丁基）-胺基甲酸（S)-l-((S)-5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自3,3,4,4-四氟-丁胺與（-)-(s)-2-羥基-N-((S)-5 -甲基-6-氧基- 6,7-二氫- 5H- 一 笨幷[b，d]氮呼-7-基）_ 丙醯胺製備該標題化合物（MS : m/e=482.6 (M+H+))。 二氫-5Η-二苯 丙基-胺基曱酸0^(05-甲基-6-氧基_6,7_ 幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）_乙酯對掌性 〇人N〜

〇γ^Η 95850.doc -57- 200526586 類似於實例6自丙胺與（-)-(S)-2-經基-N-((S)-5-甲基_6_氧 基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙醯胺製備該標題 化合物（MS : m/e=396.4 (M+H+))。 實例72 戊基-胺基甲酸（S)_l-((S)-5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二笨 幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

對掌性

類似於實例6自正戊胺與（-MS)-2-羥基-N-((S)-5·甲基-6-氧基-6,7-二氫-5 H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙醯胺製備該標 題化合物（MS ·· m/e=424 (M+H+))。 實例73 (3,3-二甲基-丁基）·胺基甲酸（S)-卜（（S)-5-甲基-6-氧基-6,7_ 二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例6自（3,3-二甲基-丁基）_胺與（-HS)-2_羥基-N-((S)-5-甲基-6_ 氧基-6,7·二氫—5H-二苯幷[b，d]氮呼-7_基）_ 丙酿胺製備該標題化合物（MS : m/e=438 (M+H+))。. 實例74 (⑻-丁 -2-稀基）_胺基曱酸（s)-!-((S)-5 -甲基-6-氧基-6,7-二 氫-5H二笨幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯 95850.doc -58- 200526586

類似於實例6自巴豆胺與（-)-(S)-2-羥基_N_((S)-5-甲基-6- 氧基-6,7-二氫-5H_二苯幷[b，d]氮呼_7_基）_丙醯胺製備該標 題化合物（MS : m/e=408 (M+H+))。 實例75

((E)·3,7-二甲基-辛_2,6_二烯基）-胺基甲酸（s)-l_((S)-5-甲基 6-氧基-6,7-二氫_5H_二苯幷[b，引氮呼基胺甲醯基乙酯 類似於實例6自（E)-3,7_二甲基-辛-2,6-二烯基胺與 (-)_(S)-2_ 經基-N_((s)_5_ 甲基 _6-氧基-6，厂二氫 _5Η·二苯幷 [b，d]氮呼-7-基）_丙醯胺製備該標題化合物（ms : m/e=490 (M+H+)) 〇 實例76 (2-曱氧基-乙基胺基甲酸甲基氧基_6,7·二 氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基乙酯

類似於實例6自2-甲氧基乙胺與（ + 0)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧基_6,7-二氫-5H_二苯幷[b，d]氮呼_7_基）_丙醯胺製 備該標題化合物（MS : m/e = 4l2.5 (M+H+))。 95850.doc -59- 200526586 實例77 (3-曱氧基·丙基）-胺基甲酸（S)-l-((S)-5_甲基-6-氧基-6,7-二 氫-5H_二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯

類似於實例6自3-曱氧基丙胺與（_)_(s)-2-羥基-N-((S)_5_ 曱基-6-氧基_6,7_二氫-5H_二苯幷[b，d]氮呼基）_丙醯胺製 備該標題化合物（MS : m/e=426.5 (M+H+))。 實例78 三甲基矽烷基-乙基）-胺基甲酸（S)-l-((S)-5-甲基-6-氧基 6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）-乙酯

類似於實例6自2-三甲基矽烷基-乙胺與（_)_(s)-2-羥基 N-((S)-5-甲基氧基 _6,7_二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼 _7_基） 丙醯fe製備該標題化合物（MS : m/e=454.5 (M+H+))。 實例79 苯基-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二笨幷 [b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯 類似於實例1自苯基異氰酸酯與（S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙醯胺製備該標 題化合物（MS : m/e=430.3 (M+H+))。 95850.doc -60- 200526586 實例80 (2,2,3,3,3-五氟丙基）·胺基甲酸（SM-((S)-6_氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼_7•基胺甲醯基乙酯

a) 5_(4_甲氧基节基）_5H，7H_:苯幷[^]氮呼冬酮 在至/皿下，將在油中為55〇/〇之〇.2〇 g(5 mmol)氫化納添加 至 〇·82 g(4 mm〇l)5H，7H_ 二苯幷[b，d]氮呼 _6_ 酮在 15 ml 二甲 基甲醯胺中之溶液中。於室溫下攪拌3〇分鐘以後，添加〇.75 g(5 mmol)對甲氧基苄基氣且於室溫下繼續攪拌2小時。為 了進行處理，將混合物分散在水與乙酸乙酯之間。以丨1^鹽 酸再萃取有機層且以乙酸乙酯洗滌水層。將組合之有機層 乾燥（MgSCU)且於真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法 (己烷/乙酸乙酯=1 : 1)純化以生成1175 g(91%)無色油狀 5-(4-甲氧基苄基）-5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮；MS : m/e : 330.4 (M+H+)。 b) (RS)-7-胺基-5-(4_甲氧基_节基）·5Η，7Η-二苯幷[b，d]氮呼- 6 -酮 將0.836 g(7 mmol)異戊基亞硝酸酯添加至丨15 $ mm〇l)5-(4_甲氧基苄基）_5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-顯I在15 ml曱笨中之溶液中且將混合物冷卻至〇它。緩慢添加2 j 4 ml( 10.5 mmol)雙（三曱基矽烷基）醯胺鉀（在甲苯中為〇 5 μ) 溶液且於該溫度下持續授摔2小時。添加硫酸氫鈉溶液且將 95850.doc -61 - 200526586 該混合物以乙酸乙酯萃取兩次。 將組合之有機層以水再萃取並乾燥（MgS〇4)。將溶劑蒸發 後得到固體，其藉由管柱層析法（二氯曱烷/甲醇=95 : 5)純 化以生成1.03 g(81%)肟。將該化合物溶解於乙醇（5 ml)中且 添加1.5 ml 2 N鹽酸。添加在碳上之鈀（i〇%，Degussa 1835， 1〇〇 mg)且於室溫下將混合物在5巴H2壓力下氫化24小時。 濾出觸媒且將溶劑蒸發。將殘餘物在二氣甲烷（5❾^與4 N 鹽酸（2 ml)之間分溶。分離水溶液，以氫氧化鈉將？11調整 為鹼性並以乙酸乙酯萃取2次。乾燥（MgS〇4)且將乙酸乙酯 蒸發以後獲得0.8 g(63%)白色固體狀標題化合物；MS : m/e : 345.3 (M+H+)。 c) S)-7-胺基-5-(4-甲氧基-苄基）-5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮 以異丙醇與庚烧的1 : 3混合物作為溶離劑，藉由在

Chiralpak AD上之層析法來分離外消旋（RS)_7_胺基_5_(4_ 甲氧基-苄基）-5H，7H_二苯幷[b，d]氮呼以生成： (S)-7-胺基-5_(4-曱氧基一苄基）-5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼_6_ 酮，[α]589 = -146。（在 CHC13 中為 1%)及 (R)-7-胺基-5-(4-甲氧基-苄基）-5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮，[α]589=+148。（在 CHC13 中為 1%)。 d) (S)-7-胺基- 5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮 將 0.55 g(l_6 mmol)(S)-7-胺基 _5-(4-甲氧基-苄基）-5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮、3·74 ml(50 mmol)三氟乙酸及1.4 ml(16 mmol)三氟曱烷磺酸在38 ml二氯曱烷中之溶液於室 溫下攪拌4小時。將溶劑蒸餾出且以碳酸氫鈉/乙酸乙酯水 95850.doc -62- 200526586 溶液萃取，接著以乙酸乙酯/甲醇（100-95/0-5)經石夕膠層析生 成0.35 g(96%)橙色固體狀（S)-7-胺基-5H，7H_二苯幷[b，d]氮 呼-6-酮；MS : m/e : 225·4 (M+H+)。 e)(S)-2-羥基-N-((S)-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼- 7 -基）-丙驢胺 在 〇°C 下，以 0.09 g(0.99 mmol)L-乳酸、0.14 g(〇.9 mmol)l-羥基苯幷三峻水合物、3 14 μ1(1 ·8 mmol)N-乙基二異丙胺及 〇·18 g(〇.9 mmol)N-(3-二甲基胺基丙基）-N’-乙基-碳化二醯 亞胺·鹽酸鹽來處理0.20 g(0.9 mmol)(S)_7-胺基- 5H，7H-二 苯幷[b，d]氮呼-6-酮在8 ml四氫呋喃中之溶液。於室溫下攪 拌隔夜以後將混合物以1 N含水鹽酸/乙酸乙酯萃取。以乙 酸乙酯/環己烷（0-100/100-0)經矽膠層析純化生成〇·19 g(7〇%)白色固體狀（s)-2_ 羥基-N_((S)-6-氧基-6,7-二氫-5Η-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙醯胺；MS : m/e ·· 297.1 (Μ+Η+)。 0碳酸4-硝基-苯酯（S)-l_((S)-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷 [b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）-乙酯 將在5 ml二氣曱烷中之0.17 g(0.57 mmol)(S)_2-羥基-N-((S)-6 -氧基- 6,7-二氫- 5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙醯胺 以 93 μΐ(ι·15 mm〇l)吡啶及 0.14 g(〇.69 mmol)4-硝基苯基氯 甲酸酯於室溫下攪拌隔夜。以乙酸乙酯/環己烷（0_100/100_0) 經石夕膠層析得到〇·27 mg(75%)白色固體狀碳酸4-硝基-苯酯 (s)_l-((S)-6·氧基-6,7-二氫 _5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲 酿基:l·乙酯；MS ·· m/e ·· 462.3 (M+H+)。 §)(2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（8)-1-((8)-6-氧基-6,7-二 95850.doc -63- 200526586 氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7_基胺甲醯基）-乙酯

將 0.12 g(〇_25 mmol)碳酸 4-石肖基-苯 S旨（S)-l-((S)-6 -氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯與543 μΐ 2,2,3,3,3-五氟丙胺於室溫下攪拌隔夜。以二氯甲烷/乙酸乙 酯（100-0至75-25)經矽膠層析生成0.075 g(63%)白色固體狀 (2,2,3,3,3_五氣-丙基）_胺基甲酸（§)_1-((8)-6-氧基-6,7_一氮-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7_基胺甲醯基）-乙酯；MS : m/e : 472.1 (M+H+)，[α]589=-76.4°(在 MeOH 中為 1%)。 實例81 (3,3,3-三氟-丙基）-胺基甲酸（8)-1-((3)-6_氧基-6,7-二氫-511-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

類似於實例80 f)及g)自3,3,3-三氟丙胺與（S)-2-羥基-N-((S)-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-丙醯胺 製備該標題化合物（MS : m/e=436 (M+H+))。 實例82 (2,2,3,3,3-五氣-丙基）-胺基甲酸（S)-l-((S)-5_環丙基甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯

^ F F癖掌性 a)(S)-7-胺基-5-環丙基甲基-5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮 使用異丙醇與庚烷的1:4混合物作為溶離劑藉由在 95850.doc -64- 200526586

Chiralpak AD上之HPLC來分離（RS)-7-胺基-5-環丙基甲基· 5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮以獲得（S)-7-胺基-5-環丙基曱 基-511，711_二苯幷[13，(1]氮呼_6-酮（|>]5 89=-162。（在]\^011中 為1%))及（R)-7-胺基-5-環丙基甲基-5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮（|>]5 89=+163。（在^^011中為1%))。 b) (S)-N-((S)_5-環丙基甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷 [b，d]氮呼-7-基）-2-羥基-丙醯胺 在 〇°C 下，以 0.17 g(1.86 mmol)L-乳酸、0.26 g(1.69 mmol)l·羥基苯幷三唑水合物、590 μ1(3·3 8 mmol)N-乙基二 異丙胺及0_33 g(1.69 mmol)N-(3-二甲基胺基丙基）-N，-乙基-碳化二醯亞胺-鹽酸鹽來處理〇·47 g(1.69 mmol)(S)-7-胺基-5-環丙基甲基- 5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮在1 5 ml四氫吱 喃中之溶液。於室溫下攪拌隔夜以後，以丨N含水鹽酸/乙 酸乙酯萃取混合物。以乙酸乙酯/環己烷（0_100/100-0)藉由 經矽膠層析純化生成0.50 g(84%)白色固體狀（S)-N-((S)-5-環丙基甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-2-經基-丙醯胺；MS : m/e : 351 ·4 (M+H+), [α]589=-13 1°(在 MeOH 中為 1%)。 c) 碳酸（S)-l-((S)-5-環丙基甲基-6-氧基_6,7-二氫- 5H-二苯 幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯4-硝基-苯醋 將在 15 ml二氯甲烷中之〇·46 g(1.32 mm〇l)(S)-N-((S)-5-環丙基甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基）-2-經基-丙醯胺以 213 μ1(2·64 mmol) % 〇定及 〇_33 g(1.58 mmol)4-石肖基苯基氯甲酸酯於室溫下搜拌隔夜。以乙酸乙酯 95850.doc -65- 200526586 /環己烷（0-100/100-0)經矽膠層析獲得0.63 11^(92%)白色泡 沫狀碳酸（S)-l-((S)-5-環丙基甲基-6-氧基-6,7-二氫_511_二 本幷[b，d]氮呼-7-基胺甲酿基）-乙g旨4-石肖基-苯醋；MS: m/e : 516.5 (M+H+)，[α]589=-164。（在 MeOH 中為 0.94%)。 d)(2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（s)-l-((S)-5·環丙基甲基-6 -氧基- 6,7 -一氮- 5H_ 一苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲酿基）-乙酉旨 將 0.61 g(1.18 mmol)碳酸（S)-l-((S)-5-環丙基曱基·6-氧基-6,7-二氫-5Η-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯4-硝基-苯酯與2.5 ml 2,2,3,3,3-五氟丙胺於室溫下攪拌隔夜。以二 氯甲烷/乙酸乙酯（100-70/0-30)經矽膠層析生成0.61 g(980/〇) 白色固體狀（2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（s)-l-((S)-5-環 丙基甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲 醯基）-乙酯；MS ·· m/e ·· 526.0 (M+H+)，[α]589=-94。（在 MeOH 中為1.1%)。 實例83 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）_ 胺基甲酸（s)-l-[(s)-6-氧基-5-(2,2,2- 二氟-乙基）-6,7-二氫- 5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基]-乙酯

a)7-胺基-5-(2,2·2_三氟-乙基）-5H，7H-二笨幷[b，d]氮呼•酮 使用異丙醇與庚烷的15: 85混合物作為溶離劑藉由在 Chiralpak AD上之層析法來分離外消旋（RS)_7_胺基-5_ 95850.doc -66- 200526586 (2,2,2-三氟-乙基>5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-酮以生成 (S)-7-胺基 _5_(2,2,2·三氟-乙基）-5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6-嗣，[α]589 = ·29。（在 CHC13 中為 1%)及 (R)-7_胺基-5-(2,2,2-三氟-乙基）-5H，7H-二苯幷[b,d]氮呼-6-酮，[α]589=+26。（在 CHC13 中為 1%)。 b) (S)-2-羥基-N-[(S)-6-氧基-5-(2,2,2-三氟-乙基）-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基]·丙醯胺 在 〇°C 下，以 0·08 g(0.94 mmol)L-乳酸、0.13 g(0.85 mmol)l-羥基苯幷三唑水合物、297 μ1(1.70 mmol)N-乙基二 異丙胺及0·17 g(0.85 mmol)N-(3_二曱基胺基丙基）-N，-乙基· 碳化二醯亞胺-鹽酸鹽來處理0.26 g(0.85 mmol)(S)-7-胺基· 5-(2,2,2-三氟-乙基）-5H，7H-二苯幷[b，d]氮呼-6 - _ 在 18 ml 四氫呋喃中之溶液。於室溫下攪拌隔夜以後，以1 N含水鹽 酸/乙酸乙酯萃取混合物。以乙酸乙酯/庚烷（0-100/100-0) 藉由經矽膠層析純化生成〇·22 g(68°/〇)灰色固體狀（S)-2-羥 基-N-[(S)_6-氧基-5-(2,2,2-三氟-乙基）-6,7-二氫-5H-二苯幷 [b，d]氮呼-7-基]-丙醯胺，MS : m/e : 379.4 (M+H+)， [α]589=-23°(在 CHC13 中為 1.1%)。 c) 碳酸4-硝基-苯酯（S)-l-[(S)-6-氧基-5-(2,2,2-三氟-乙基）-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基]-乙酯 將在5 ml二氯甲烷中之0.20 g((K53 mmol)(S)-2-羥基-N-[(S)-6_ 氧基-5-(2,2,2-三氟乙基）-6,7-二氫-5H-二笨幷 [b，d]氮呼-7-基]-丙醯胺以 85 μ1(1·〇6 mmol)4b唆及 0.13 g (0·64 mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯於室溫下攪拌隔夜。以乙 95850.doc -67- 200526586 酸乙酯/環己烷（0-100/100-0)經矽膠層析純化獲得0·07 mg(23%)白色固體狀碳酸4-硝基-苯酯（s)-l-[(S)-6-氧基-5-(2,2,2-三氟-乙基）·6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺 甲醯基]·乙酯，MS ·· m/e : 544.3 (M+H+)。 d)(2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（S)-l-[(S)-6-氧基-5-(2,2,2-三氟·乙基）-6,7_二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲 酿基]-乙Θ旨 將 0.065 g(0.12 mmol)碳酸 4_ 硝基-苯酯（S)-1-[(S)_6-氧基-5-(2,2,2-三氟-乙基）_6,7_二氫_5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺 甲醯基]·乙酯與0.26 ml 2,2,3,3,3-五氟丙胺於室溫下攪拌隔 夜。以二氣甲烷/乙酸乙酯（100-40/0-60)經矽膠層析純化生 成0.06 g(86%)白色泡沫狀（2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸 (S)-l-[(S)-6-氧基 _5-(2,2,2-三氟-乙基）-6,7-二氫 _5H-二苯幷 [b，d]氮呼-7-基胺曱醯基]-乙酯，MS : m/e : 554·3 (M+H+)， [α]589=-4·4°(在 CHC13 中為 0.75%)。 95850.doc -68-

Claims (1)

1. 200526586 十、申請專利範圍： 1. 一種通式I之化合物

   其中 R1為-(CHR%-芳基或-(CHR，)q-雜芳基，其未經取代或 t«低奴數烧基、低奴數烧氧基、（^3或_素單取代、二取 代或三取代，或為低碳數烷基、低碳數烯基、 -(CH2)n-Si(CH3)3、-(CH2)n-0-低碳數烧基、-(CH2)n_S-低 碳數烷基、_(CH2)q-環烷基、-(CH2)n_[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q) ’或為-(CH2)n-CR2-CF3，其中該等兩個R基與該 碳原子一起形成環烷基環； R’為氫或低碳數燒基； η為1、2或3 ; m為〇或1 ; p為 0、1、2、3、4、5或 6 ; q為 〇、1、2或 3 ; R2為氫或低碳數烷基； R3 為氫、低碳數烷基、_CH2CF2CF3 ' 、 (CH2)2CF3、cf3、CHF2、chm為芳基，其視情況經函 素單取代、二取代或三取代，或為_(CH2)nNR5R6，其中R5 與R6彼此獨立地為氳或低碳數烷基； R4為下列基團中之一者： 95850.doc 200526586

   其中 R7為氫、低碳數烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-環烷基； R8為氫、低碳數烷基、-c(o)-苯基、-c(o)-低碳數烷基、 -C(0)0_(CH2)n-環烷基、-C(0)0_(CH2)n_低碳數烷基、 -C(0)NH-(CH2)n-低碳數烷基或 _C(0)NH-(CH2)n-環烷基； R9為氫、低碳數烷基、-(CH2)n-環烷基或-(CH2)n-CF3 ; 及其醫藥上合適之酸加成鹽、光學純對映異構物、外消 旋物或非對映異構混合物。 2· —種通式1-1之化合物

   其中 R1為-(CH2)n-芳基或-(CH2)n_雜芳基，其未經取代或經 低碳數烧基、低碳數烧氧基、CF3或鹵素單取代、二取代 或三取代，或為低碳數烷基、_(CH2)n-〇-低碳數院基， _(CH2)n-S_低碳數烧基、-(CH2)n-環烷基、_(CH2)n-CH2F、 - (CH2)n-CF3 、 -(CH2)n-CF2-CF3 、 -(CH2)n-CF2-CHF2 、 -(CH2)n-CR2-CF3，且其中該等兩個R基與該碳原子一起形 成壞烧基壤， R2為氫或低碳數烷基； R3為氫、低碳數烷基、-CH2F、CHF2、CF3、芳基，其 95850.doc -2 - 200526586 視情況經#素單取代、二取代或三取代，或為 -(CH2)nNR5R6，其中以與以6彼此獨立地為氫或低碳數烷 基； R4為下列基團中之一者：

   R為低碳數烧基或_(CH)2-環烧基； R8、R9彼此獨立地為氫、低碳數烷基、_(CH2)n•環烷基 或-C(o)-笨基； 及其醫藥上合適之酸加成鹽、光學純對映異構物、外消 旋物或非對映異構混合物。 3·如請求項1之式ί化合物，其中R4為a)。 4·如請求項3之式I化合物，其中R1為_CH2_笨基，其未經取 代或經低碳數烷基、低碳數烷氧基、〇!^或_素單取代、 二取代或三取代。 5·如睛求項4之式I化合物，其中該等化合物為 (2,3_二氟-苄基）-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基氧基_6 7-二 氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼_7_基胺甲醯基）_乙酉旨， (2_二鼠甲基-节基）-胺基甲酸（S)-l-(5 -甲基•氧美6 7 二氫_5比二苯幷[b，d]氮呼-7_基胺曱醯基乙酿， (2_甲基-苄基）-胺基甲酸（S)-l-(5-曱基氧基_6,7_二氫_ 5H_二苯幷[b，d]氮呼-7·基胺甲醯基）_乙酯， 95850.doc 200526586 (2,4-二氟-苄基）_胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-6,7-二 氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯， (3,4 -一氣-卡基）-胺基甲酸（8)-1-(5-甲基-6-氧基-6,7-二 氫_5H_二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯， (2,3,5-三氟-苄基）_胺基甲酸甲基-6-氧基-6,7_ 二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯或 (2,3,6_三氟-节基）-胺基甲酸（8)_1_(5-甲基-6-氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯。 6·如請求項3之式I化合物，其中 (CF2)p_CHqF(3-q)。 7_如請求項6之式I化合物，該等化合物為 (2,2,2-三氟-乙基）_胺基甲酸（s)_i-(5_甲基氧基_6,7_ 二氫_5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_乙酯， (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸-甲基_6-氧基_ 6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基卜乙酯， (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸2_氟_1-(5_甲基-6_氧基_ 6’7 一氣- 5H-一本幷[b，d]氮呼-7-基胺甲酸基）_乙g旨， (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸1_(5_甲基_6_氧基_6,7_ 二氫_5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基 > 丙酯， (2,2,2-三氟·乙基）·胺基曱酸甲基·6_氧基_6,7_二氫_ 5Η-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）·丙g旨， (2,2,2-三氟-乙基）_胺基甲酸孓氟“气％曱基_6_氧基_6,7_ 二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）·乙酯， (2,2,3,3,3-五氟-丙基）_胺基甲酸-甲基氧 95850.doc 200526586 基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼基胺甲醯基）_乙酯， (3,3,3-三氟_丙基）_胺基甲酸（S)-1_((S)-5-甲基-6-氧基_ 6.7- 二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲酿基）_乙酯， 基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）_乙酯， (2,2,3,3,4,4,4-七氟-丁基）-胺基甲酸（8)-1-((8)-5-甲基、 6- 氧基-6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基乙 酉旨， (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十五氟-辛基）-胺基曱酸 (S)-l-((S)-5-甲基-6-氧基·6,7-二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼· 7- 基胺曱醯基）-乙酯， (2,2,2_三氟-乙基）_胺基曱酸（S)-l-((S)-5-甲基-6-氧基- 6.7- 二氫-5^1-二苯幷|>，(1]氮呼-7-基胺甲醯基）-乙酯， (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸（8)-1-((8)-6-氧基-6,7- 二氫-5H-二苯幷[b，d]氮呼·7-基胺甲醯基）-乙酯， (3,3,3_三氟-丙基）-胺基曱酸（s)-卜((S)-6-氧基_6,7_二氫· 5H-一苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）-乙酯， (2,2,3,3,3-五氟-丙基）_胺基甲酸（S)-l-((s)-5_環丙基甲 基_6_氧基-6,7-二氫-5H_二苯幷[b，d]氮呼-7-基胺甲醯基）_ 乙醋或 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基曱酸^^[(s)^·氧基-5-(2,2,2-三氟-乙基>6,7_二氫-5H_二苯幷[b，d]氮呼_7_基 胺曱醯基]-乙酯。 8·如請求項3之式I化合物，其中R1為-(C：H2)n-環烷基。 95850.doc 200526586 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 如請求項8之式I化合物，其中該化合物為環丙基甲基-胺 基曱酸3 -甲基- ΐ-(5·甲基-6-氧基- 6,7·二氫_5H-二笨幷[b d] 氮呼基胺甲醯基）-丁酯。 如請求項3之式I化合物，其中R1為-(CH2)n_CR2_CF3，其中 δ亥專兩個R基與該礙原子一起形成環烧基環。 如請求項10之式I化合物，其中該化合物為（1_三氧甲某_ 環丙基甲基）-胺基甲酸（S)-l-(5-甲基-6-氧基-67 一片 5 / · —^氫- 5H_二苯幷[b，d]氮呼-7·基胺甲醯基）_乙酯。 如請求項3之式I化合物，其中R1為低碳數烷基。 如請求項12之式I化合物，其中該化合物為（3,3_ _ ，一"T 暴 _ 丁基）-胺基甲酸（S)-l-((S)-5_ 甲基 氧基-6,7-二氫 _511_二 苯幷[b，d]氮呼-7-基胺曱醯基）-乙酯。 如請求項1之式I化合物，其中R4為b)。 如請求項14之式I化合物，其中該等化合物為 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-胺基甲酸甲醯某_ 1_甲基-2-氧基—2,3,4,5-四氫-1比苯幷[1^[1，4]二氮呼_3-基 胺曱醯基）-乙酯， (2,2,3,3,3-五氟-丙基）_胺基甲酸（s)-i_((s)-5-乙醯夷卜 甲基_2_氧基-2,3,4,5-四氳-1H_苯幷[b][l，4]二氮呼_3•基胺 甲醯基）-乙酯， (S)-5-曱基·4-氧基-3-[(S)_2-(2,2,3,3,3-五氟 _丙基胺甲 醯氧基）-丙醯基胺基]_2,3,4,5-四氫-苯幷[b][l，4]二氮呼_ 1 -竣酸環丙基甲g旨或 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）_胺基甲酸(環丙美甲 95850.doc 200526586 基-胺曱醯基氧基·Η2,2,2-三氣-乙基）-2,3,4,5_四氣 1Η-苯幷[bni，4]^^，-3·基胺甲醯基卜乙酯。 16. -種用於製備如請求項H5所定義之式1化合物的方法 該方法包括 ' a)使式IV化合物

   IV 與式III化合物反應 III R^CO 生成式V化合物 〇 R1-

   ,R4 V 其中R -R4具有如請求項1所述之涵義，或 b)在合適之碳醯氯等效，及鹼存在下使式以化合物

   IV 與式II化合物反應 nhW 生成式I化合物

   其中R^R4具有如請求項1所述之涵義，且 必要時將所獲#的化合物轉化為I藥上可接受之酸加 95850.doc 200526586 成鹽。 17. 18. 19. 20. 如知求項1-15任一項中 法或藉由等效方法製備。5，其藉由如請求項15之方 一種藥物，其包含— -„ L 夕種如5月求項1-15任一項中之化合 物及醫樂上可接受之_劑。 如明求項18之藥物，其用於治療阿兹海默症。 一種如請求項Μ5任一項中之化合物於製造供治療阿茲 海默症用之藥物上的用途。 95850.doc 200526586 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   95850.doc