TW200523278A - Process for the removal of porogens from temperature sensitive macroreticular polymers using steam at reduced pressure - Google Patents

Description

200523278 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種於降壓下使用蒸汽自溫敏性或溫移性 大網狀聚合物中移除成孔分子的方法及系統。本發明亦係 關於使用改良方法所製備之樹脂及下游產物，包括（但不限 於）使用樹脂於各種醫藥加工步驟中製得之醫藥品。 【先前技術】 各種大網狀樹脂係用於醫藥藥物加工中。該等大網狀樹 脂具有成孔分子，成孔分子在樹脂用於藥物加工之前於製 程中自樹脂中移除。當前自大網狀聚合物中移除成孔分子 之方法包括於聚合反應完成後之含水反應混合物中對聚合 物貫行蒸餾，隨後以溶劑洗滌，或脫水後以溶劑洗滌聚合 物。當前方法存在一些缺點。一個顯著缺點涉及使用大量 諸如甲醇之溶劑洗滌樹脂使其不含成孔分子。該方法因講 買溶劑及隨後之溶劑的後期處理及/或再生而給樹脂製程 帶來相當高的成本。其它缺點包括於一反應器中蒸餾成孔 刀子（至< 5/〇)，藉由甲醇洗滌以移除殘餘成孔分子（至< ⑼❹ PPm);移除成孔分子中甲醇之過量使用（廢棄物=3.5 kg甲醇 /kg樹脂）；成孔分子之有限回收/再循環（成孔分子廢棄物 〇·25 kg成孔刀？廢棄物/kg樹脂及動物衍生性成分（明膠） 之使用其可對終產物引入不良的動物病毒或其它微生物。 先前嘗試利用蒸汽汽提移除成孔分子未取得成功，主要 是因為使用了在大翁厭 、 礼&或间於大氣壓下的飽和或過熱蒸 汽。結果，蒸汽溫度高於肀人 m 口物軟化或變形溫度，從而導 95585.doc 200523278 致材料表面受損及多孔性喪失。料受損表面及多孔性之 喪失提供不適合預期目的及/或導致一些效能特徵減少的 樹脂。本發明藉由使用低於所要聚合物之軟化點或樹脂之 聚合反應溫度的操作條件來消除該等問題。 【發明内容】 本發明提供一種製備大網狀樹脂珠粒之改良方法。該改 良包括於真空下自樹脂珠粒中蒸汽汽提成孔分子，且視情 况於条汽汽提操作之前藉由稀釋（逐次稀釋或連續稀釋之 ^種）而自包含樹脂珠粒之母液中移除加工助劑。使用本 么月移除之各種加工助劑包括（例如）皂類、鹽類及分散劑 類。該μ包括於真空下維持低於聚合反應溫度之溫度。 應進一步瞭解，本發明亦提供一種利用本文所述之樹脂 :製備的下游產物。以實例說明，下游產物包括藥物或其 前驅物。例示性藥物包括：内醯胺抗生素，其中一實例為 頭孢菌素c ;抗高血糖症藥物，其中一實例為胰島素；胺基 糖苷其中一貫例為萬古黴素（vancomycin);及，維生素 及其衍生物。有效移除成孔分子及其它物質後得到不含 殘餘甲醇或其它溶劑的較純淨之樹脂，該等甲醇或其它溶 Μ可旎會干擾下游產物加工或於使用樹脂之前需要藥物製 造商實行額外的清洗步驟。 該聚合吸附性樹脂亦用於俘獲/釋放及純化發酵肉湯流 之製程中。該製程可包含細胞收穫步驟繼而之超濾步驟。 k後該肉湯流經聚合的吸附性樹脂進一步純化或淨化。將 發酵肉湯淨化之後，使其通過樹脂固定床或樹脂模擬移動 95585.doc 200523278 床中任一種之聚合的吸附性樹脂以俘獲目標分子。該吸附 物如目標分子，隨後可選擇性地使用水性緩衝液、有機溶 劑或其組合而自吸附性樹脂中進行溶離。該目標分子一般 係自起始純度60-70%至目標純度>85_99%進行純化。在其 匕It況下，聚合吸附性樹脂用於進一步純化非以發酵肉湯 為基礎的藥物流。在該等情況下，舉例而言，使用上述方 案純化半合成抗生素。 本發明之一額外未預期之發現為：在以上述方式移除成 孔分子之後，聚合物變得乾燥且自由流動。此發現之意義 在於乾燥的聚合物具有以下優點，其隨後可進一步經由氣 篩（air Sifted)達到所要之顆粒尺寸範圍。本發明之使用省去 乾燥潮濕且非自由流動之聚合物之費時且能量密集加工的 加工步驟，及隨後於乾燥聚合物上進行其它加工步驟之操 作。本發明之單分散性樹脂亦提供另外的製造優點，其包 括於各種應用中壓降之減少。 八 使用本文所述之程序避免於廢水處理廠使用生物學處理 方法排放廢水之需要。此導致每年節省巨大成本幾十萬美 疋。習知方法係在每生產批次中排出幾千公斤廢棄甲醇或 其它成孔分子溶劑。該等物質隨後需要昂貴的處理費用。 使用本發明給廢水處理廉帶來每批次零（"〇，，）公斤之廢棄甲 醇或其它成孔分子溶劑。本發明係對環境無害之方法。 在自聚合物中Κ汽提成孔分子之前，藉由將珠粒槳料 轉移至—配有底篩之條狀管柱中，同時添加稀釋水至一轉 移管道中，從而使聚合物珠粒自反應漿料中分離。此在線 95585.doc 200523278 ()稀釋步驟有效地稀釋反應漿料並減少溶液黏性，使 其更易於自漿料中排出。 4、本土明與當珂慣例不同在於其將稀釋水分批添加至反應 水料中 <吏聚合物漂浮於表層，隨後將經稀釋之反應母液 排至珠粒水平。當前技術之問題在於其極其費時，因為珠 粒通吊而要化費十二小時以得所需液體—珠粒界面，從而 才可自珠粒中排出液體。此外，使用本發明使此母液稀釋 步驟之週期時間自24小時或更長減少至僅約5小時。使用蒸 汽汽提使蒸館及溶劑洗務之週期時間自3〇小時減少至僅約 I寺且亦減夕或省去了樹脂生產製程中丙酮及，或甲醇 洗務（"溶劑《，，）之需要。此係快速、對環境無害之製程， 其顯著降低能量消耗且亦顯著降低有害廢物量。 另-問題係若母液不經任何型式加工而直接輸送至過濾 器’則導致過遽器堵塞。在本發明之另—變體中，提供製 備樹脂珠粒之改良方法’其包括藉由以稀釋劑連續稀釋母 液而自母液中移除加工助劑，從而使得加工助劑自樹脂珠 粒中移除而不堵塞過濾器。 視產物及反應混合物而定’可重複幾次該分批稀釋步 驟，之後，將殘餘_分稀釋至可於為溶劑洗條而準備 之過渡器中進行脫水。使用在線稀釋顯著減少加工時門且 改良生產率。以實例說明’習知製程包括以下步驟：聚人 —浮選—過卜乾燥，選—再水化。藉由使用在線稀料 驟，可省去浮選步驟，使總步驟數目自6個步驟減少至5個 步驟：聚合—過濾—乾燥—篩選〜再水化。經由蒸汽汽提省 95585.doc 200523278 去溶劑洗滌步驟（，，如丙及乾燥步驟使6個步驟減少至以 下4個步驟中之—或多者之組合：聚合—蒸汽汽提—篩選— 再水化。本發明另外的優點包括改良產物品質、改良製程 月b力，且改良產量如吸附性樹脂之產量。 在-個變體中本發明係於真空下使用蒸汽來實施。在本 叙明之個變體中該製程步驟允許溫度維持在1〇〇〇c以 下。此預防當溫度為1〇〇cC或更高時發生樹脂珠粒損壞。該 經預防之損壞包括不受控制之殘留單體的後聚合反應，及 妨礙樹脂珠粒吸附性能的珠粒表面之軟化及/或損壞。使用 本毛月排除之其它問題包括消除或實質性減少蒸汽應用後 之孔％ fe，及珠粒與珠粒聚結，其中珠粒經聚合反應接合 形成珠粒塊或單個不當的大珠粒。孔塌陷及珠粒聚結均導 致樹脂產物效能特徵較差。 ”凋節真二以達成不高於所給聚合物聚合反應溫度（藉由 白知方法測疋）之操作溫度。以實例說明，絕對壓力可為約 150 mm汞柱，以維持溫度為6〇〇c。以另一實例說明，絕對 壓力可為約350 mm汞柱，以維持溫度為8〇〇c。應瞭解孰朵 此項技術者可調節壓力以達到不高於所給聚合物之聚合^ 應溫度的所要溫度，且可由經驗得到所要範圍，但可以實 例π明為在50至90。(：範圍内。應瞭解其它變量亦可使用， 以使得孔塌陷及/或珠粒聚結不會發生。 【實施方式】 實例1 使用曱苯作為成孔分子及明膠作為分散劑控制粒子尺 95585.doc 200523278 寸，以溶液聚合反應製備球形、標稱調和平均尺寸65〇微米 之大網狀二乙烯基笨/乙基乙烯苯共聚物。水相係由水 (97·4〇/。）、明膠 250 Α 30(0·3%)、硼酸（〇 3%)、padmac Α(1·2%)、氯化鈣（0.7%)、氫氧化鈉（〇1%)組成。有機相係 由 80% 一 乙細基本（29.9%)、觸媒Trig〇n〇x 2ΐ8(〇·3%)、成孔 分子曱苯（69.8%)組成。水相與有機相比為13。將該混合物 於氮氣氛下加熱至70°C並保持12小時。聚合反應後，將該 混合物於大氣壓下加熱並於88°C保持12小時，使大部分甲 苯作為甲苯/水共沸物移除。蒸餾後共聚物中殘餘之甲苯以 共聚物乾重計為3%。 將該共聚物及母液轉移至一肋乂之具外套過濾器底部之 容器中，於此處可排出母液。將該容器絕對壓力減少至3肋 mm汞柱。將絕對壓力為2311 mm汞柱之飽和蒸汽引入至容 器頂部。每小時饋入一個床容積之蒸汽，持續8小時。濃縮 並收集離開容器之蒸氣流。可觀察到冷凝物中存在有機層。 作為一對比實例，蒸餾後取一共聚物樣品，相繼以水θ、 甲醇，隨後再用水洗滌。 經甲醇萃取/配有火焰游離偵測器（FID)之氣相層析儀 (gc)(’’gc-fid")分析該等共聚物樣品之殘留甲苯。該技術 係由將共聚物與甲醇混合、抽取甲醇並將甲醇注射至= 組成。將所得峰面積與彼等由標準甲苯溶液所得之峰面積 對比。另外，將該等共聚物樣品稱重且隨後於150。匚下乾燥 隔夜，並重新稱重，以測定乾燥失重。基於上述測定，^ 定在兩個樣品中每公克乾燥共聚物均存在少於200卯以之 95585.doc 10 200523278 甲苯。 之uV雍二入式共聚物之填充管柱並隨時間偵測流出物 、口心“進仃。1%滲漏量時之時間及相應容量可用於偵 測與珠粒内部擴散問題 、 I表面表皮之存在或大網狀結構之 壓縮或損壞）相關的問題。 田於妹針为子擴散至聚合結構中 需要很長時間，因此力推被 在僅僅關注總容量時可忽略該等問題。

將50CC測試共聚物用於一具有柱塞、直徑2 54 cm的夹套 式玻璃管柱中以最小化出水高度（freeb〇ard)並混合。於pH 2.8及5t：下將1〇，_啊頭孢菌素C溶液以每小時i床容積 饋入至該管柱中。以1%穿透點（定義為積測到⑽p㈣頭抱 囷素c的點）連績分析流出物。然後將ι%動態容量定義為饋 入至測試聚合物體積之頭孢菌素C的總重量，直至觀察到 1%穿透點。 對具有使用降壓蒸汽汽提移除後之殘餘成孔分子的共聚 物測試其頭孢菌素C動態吸收，併發現有44公克/公升之 牙透谷量。比較而言，對具有使用甲醇洗滌移除後殘餘之 成孔刀子的共聚物測試頭孢菌素C動態吸收，併發現有料 公克/公升之1%穿透容量。 實例2 如貝例1 ’使用甲苯作為成孔分子及明膠作為分散劑控制 粒子尺寸，以溶液聚合反應製備球形、標稱調和平均尺寸 650微米之大網狀二乙烯基苯/乙基乙烯苯共聚物。聚合反 應後’共聚物中殘餘之甲苯以共聚物乾重計為45%。 95585.doc -11 - 200523278 將共聚物及母液轉移至一 80°C夾套式過濾底容器中，於 此處可排出母液。將該容器絕對壓力減少至38〇 mm汞柱。 將絕對壓力為23 11 mm汞柱之飽和蒸汽引至容器頂部。每小 時饋入1個床容積之蒸汽，持續5小時。濃縮並收集出自容 器中之蒸汽流。可觀察到冷凝物中存在有機層。 作為一對比實例，聚合反應後取一共聚物樣品，相繼以 水、甲醇’隨後再用水洗務。藉由甲醇萃取/配有火焰游離 偵測器（FID)之氣相層析儀（GC)(”GC_FId”）分析共聚物樣品 之殘留甲苯。在兩個樣品中，每公克乾燥共聚物均存在少 於200 ppm之曱苯。 對具有使用降壓蒸汽汽提移除後之成孔分子的共聚物測 試其頭孢菌素C動態吸收，併發現有68公克/公升之1%穿透 容量。比較而言，對具有使用甲醇洗滌移除後殘餘之成孔 分子的共聚物測試動態頭孢菌素C吸收，併發現有4〇公克/ 公升之1 %穿透容量。 實例3 使用鄰二曱苯及甲基異丁基甲醇（，，MIBC，，）作為成孔分子 及纖維素作為分散劑控制粒子尺寸，以溶液聚合反應製備 球形、標稱調和平均尺寸75微米之大網狀二乙烯基苯/乙基 乙烯苯共聚物。水相係由DbK(98 9%)、甲基羥基纖維素 (0.5%)、硼酸（〇·4〇/0)、月桂基硫酸鈉（〇 〇1%)及氫氧化鈉 (ο』％)組成。有機相係由80%二乙烯基苯（35 4%)、觸媒過 氧化苯甲醯（0.7%)及鄰二甲苯（29 〇%)與甲基異丁基甲醇 (34.9%)成孔分子組成。水相與有機相比為13。將該混合物 95585.doc 12 200523278 於氮氣氛下加熱至80γ並保持12小時。12小時後將該混合 物加熱至100°C並保持5小時。 通吊，0.025。/。甲基羥基纖維素之濃度隨後可達成（使液體 易於自過濾器中排出）：係藉由將共聚物及母液轉移至一更 大容器中，以水稀釋並混合該混合物，停止攪動，使共聚 物浮起，自谷器底部排出部分液體，並重複此操作直至達 到甲基經基纖維素之目標濃度。然而在該實例中—更好的 選擇為，藉由將共聚物/母液漿料泵入一管道（亦向該管道中 泵入水以達成稀釋（0·025%甲基羥基纖維素））且混合而將該 共聚物及母液轉移至8〇γ夾套式過濾底容器中。此可使得 該經稀釋之母液排出 將谷杰絕對壓力減少至380 mm汞柱。將絕對壓力為 mm汞柱之飽和蒸汽引至容器頂部。使蒸汽以每小時i床容 積饋入，持續5小時。經移除之共聚物係乾燥且自由流動。 對於該材料而言，與通常以水洗滌隨後乾燥以進行尺寸分 級之經丙酮洗滌的材料相比，此係有益的。 藉由二氣甲烷萃取（"DCM”)/配有火焰游離偵測器（fid) 之=相層析儀（GC)("GC_FID")分析聚合物樣品之殘留鄰二 甲苯及MIBC。該技術係由將共聚物#DCM混合、抽取 及將DCM/主射至GC中組成。將所得峰面積與彼等由標準溶 液得到之峰面積對比。另外將共聚物樣品稱重且隨後於 l〇5°C下乾燥隔夜，並重新稱重，測定乾燥失重。每公克乾 燥樹脂存在少於〇.5%鄰二甲苯及少於G」ppm之mibc。 姨島素容量動態測試係藉由以一固定速率將已知濃度之 95585.doc -13- 200523278 騰島素泵人測試聚合物之填充管柱中，並隨時㈣測流出 物之UV回應(280 nm)來進行。1%滲漏點時之時間及相應胰 島素谷里可用於偵測與珠粒内部擴散問題（如表面表皮之 存在或大㈣結構之_或損壞）相關之問題。由於探針分 子擴散至聚合結構中需要很長時間，因此在僅關注胰島素 總容量時可忽略該等問題。 測試之詳細描述如下·· 測試所用試劑 • Milli-Q水或等效物 •二 II 乙酸（丁FA)(Sigma #T_65〇8)或等效物 •牛胰島素（Sigma # I 5500) •測試管柱，具有介於〇·8與18之間的非對稱性，且對具 有不保留探針分子的Μ級樹脂之柱效為>2500塔板/米 (對C級樹脂為>1〇〇〇塔板/米，且對s級樹脂為>5〇〇〇塔 板/米）。 所用設備 • Varian ProStarTM 210溶劑傳送模組（s〇lvent DeHvery Module)(或市售等效泵） • Spectraflow™ 783吸光度偵測器（或市售等效物） •用於數據獲取及分析之Agilent Chemstation™介面及 軟體（或市售等效物） • Agilent Digital Liguid Flowmeter Optiflow™ 1000 (BodmanHIOOO)或等效物。 典型的前頭吸收曲線及樣品計算係如下執行：藉由在配 95585.doc -14- 200523278 有鐵弗龍（Teflon)蓋之二分之一加侖琥珀色玻璃容器中，將 1.0 cc或一個1 cc安瓿TFA混合至1公升Mim_QTM水（使用量 筒）中而製得水/TFA溶液。胰島素溶液係藉由於稱量紙上稱 1·1·25公克胰島素並轉移至一公升瓶中來製備。於其中加 入250 g水/TFA溶液並溶解。設定光譜光度計為291 nm，且 量測5.0 mg/cc溶液之uV吸光率並記錄為：INF = au，5.〇 mg/cc，291 nm。該值作為INF值用以計算總容量。 前頭測試係如下執行：於泵入/測試系統之第一儲樣器中 填充水/TFA,谷液。第二儲樣器中填充姨島素溶液。將所準 備之測試管柱連接至泵上。將測試管柱w2〇c^K/tfa溶液 於2 cc/min下沖洗。將泵關掉並將泵饋料轉變為胰島素溶 液。將流速設定為2cc/min。開始流動之前，將水/tfa溶液 自進樣管線移至測試管柱，將其㈣島素溶液替代。設定 該Spectranow™ 783偵測器，以監測291 時之管柱流出 物並將摘測益知零。將該系及Che·如〇nTM數據獲取系 =同時進行設f ee測試溶液通過測試管柱進入2〇〇“ 置瓶中。收集20() ee溶液之時間係介於98 5與1()1 $分鐘之 間。將管柱拆開並清洗該系統。 —θ 兄動態谷Ϊ或1 %滲漏點容量 判定如下：UV曲線中mAU(^mA A 丁"〜 、 mAUmax如下判定。mAUo判定 為該曲線基線上三個點之平均佶 Ί值，其界定在分析開始與剛 剛出現顯著偏差之間。mAUma俏Α綠士 max你曲線中之平穩階段，其中 信號變化少於1%。1%滲漏點時 /、 4 d Ί 间（tl /0)疋義為偵測器回應值 達到1%含量之時間，其係藉由 ^ · [(mAU maxmAU〇) χ 0.01] + mAU^f算得到。隨後藉由 街卜式计异動態容量·· [tl% 解 95585.doc

X -15- 200523278 (mg/cc) χ 2 (cc/min)] /(cc 管柱中樹脂）。 總容量量測如下：自管柱中所收集之流出物於光譜光度 e十上之吸光度係藉由下式來量測：總容量為：[(1 _ X 1000]/(cc管柱中之樹脂）。樣品動態容量計算如下： mAU〇=45’7 mAUmax =506.2 ; 1%滲漏點之偵測器回應值 [(506.2 - 45·7) χ〇·01] + 45.7 = 50_3 ; 1°/。回應發生時之時間 =33·8分鐘（自一曲線上讀取）；動態容量=[33·8 χ 5 (mg/cc) x 2 (cc/min)] / 4.8cc管柱中之樹脂=7〇 mg/cc。樣品總容量 片真如下· INF - 0.57 AU ’ 291 nm及 5.0 mg/cc 時 EFF= 291 nm 時 INF 之 0.275 AU;總容量=[(1 _ 〇·275/〇·57) x 1〇〇〇]/ (4·8 cc官柱中樹脂）==i〇8 mg/cc。該樣品共聚物之動態容量 為73 mg/cc。與以上所製得之樣品比較，僅連續地以水稀 釋’以丙酮及水洗滌時，具有68 mg/cc之動態容量。 本發明省去溶劑使用但仍保護或改良了產物特性。下表 顯示樣品1及樣品2中材料之孔徑分佈。使用真空蒸汽汽提 並未導致孔塌陷’且藉由增加所需直徑之孔體積而改良孔 徑分佈。 表1 孔體積（cc/g) 孔徑 僅洗滌 蒸館並洗滌 蒸顧並汽提 僅汽提 0-150A 0.853 0.842 0.768 0.830 150-250A 0.799 0.701 0.591 0.497 250-350A 0.009 0.159 0.355 0.515 95585.doc -16- 200523278 表2 對頭孢菌素C執行蒸汽汽提研究。該結果如下： 樣品 1 %滲漏點容量 DVB/EVB 650微米，僅以曱醇洗滌 40 DVB/EVB 650微米，蒸餾/甲醇洗滌 44 DVB/EVB 650微米，蒸餾/蒸汽汽提 44 DVB/EVB 650微米，僅蒸汽汽提 68 表2描述了相對於首先經蒸餾移除大部分成孔分子，且隨 後以曱醇洗滌移除其餘成孔分子之典型產物，真空蒸汽汽 提材料之頭孢菌素C較高的動態容量。其也顯示僅真空蒸汽 汽提得到未預期之更高的共聚物頭孢菌素C容量。 表3 藉由氮孔徑分析儀測定樣品總孔隙度。該結果如下： 樣品 孔隙度（cm3/g) DVB/EVB 650微米，僅以甲醇洗滌 1.685 DVB/EVB 650微米，蒸餾/甲醇洗滌 1.727 DVB/EVB 650微米，蒸餾/蒸汽汽提 1.741 DVB/EVB 650微米，僅蒸汽汽提 1.866 表3描述了使用真空蒸汽汽提得到之結果，其對共聚物孔 結構未產生逆影響，且令人驚奇的是，單獨使用真空蒸汽 汽提有利地改良共聚物之孔結構，產生了更好的效能特徵。 95585.doc 17 200523278 表4 胰島素之在線稀釋及真空蒸汽吸附研究結果如下: 樣品 DVB/EVB 75微米，在線稀 1轉漏點容量 仗蜾稀釋，真空蒸汽吸附 DVB/EVB75微米，標準分批稀釋，丙嗣絲 叫〜 =4描述了使用在線稀釋高於分批稀釋之姨島素的 谷里，及使用在線稀釋及真空蒸汽汽提高於分批稀釋及丙 酮洗務之騰島素的動態容量。 在本發明之另一變體中，該樹脂係吸附性樹脂，且視情 況係非使用動物衍生性產物製得，例如不使用明膠。不| 明膠消除了微生物污染物進入最終藥物中之潛在危險，並 產生具有優良效能特徵且不會引起任何動物衍生性病原體 危險的所需產物。普通熟悉此項技術者應瞭解，在不背離 本發明中心精神及範疇下，可對本文所述之實施例進行修 改及變更。 95585.doc 18-

Claims (1)

1. 200523278 十、申請專利範圍： 1 · 一種製備大網狀樹脂珠粒之改良方法，該改良包含·於 真空下蒸汽汽提該等樹脂珠粒中之成孔分子。 2·如請求項1之方法，進一步包括於該蒸汽汽提之前進行稀 釋’以自包含該等樹脂珠粒之母液中移除加工助劑。 3·如請求項1之方法，進一步包含使用該真空維持低於聚合 反應溫度之溫度。 4·如％求項1之方法，其中該等加工助劑係選自由以下各物 組成之群：皂類、鹽類及分散劑類。 5 ·如明求項1之方法，其中該樹脂係吸附性樹脂。 月求項5之方法，其中該方法未使用動物衍生性產物。 7· 一種使用如請求項丨之改良方法所製備之樹脂。 種下游產物，其在製備該產物之製程中利用如請求項7 之樹脂而製得。 9. 如請求項8之下游產物，其係一藥物或其前驅物。 10. 如請求項9之下游產物，其中該藥物或其前驅物係選自由 頭孢菌素C及胰島素組成之群。 η.:種製借樹脂珠粒之改良方法，該改良包含：藉由以稀 令液連續地稀釋母液而自該母液中移除加工助劑，使得 / #蜊自5亥等樹脂珠粒中移除而不堵塞過濾器。 I2· 一種製備大網狀樹 狀树月曰珠粒之改良方法，該改良包含：使 :工及於低於該等樹脂珠粒之變形溫度下，自該等樹 月曰珠粒中汽提成孔分子。 95585.doc 200523278 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 95585.doc