TW200522956A

TW200522956A - Method and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors

Info

Publication number: TW200522956A
Application number: TW093129421A
Authority: TW
Inventors: Jie Shen; Devin F Welty; Diane D Tang-Liu
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2003-10-03
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2005-07-16
Also published as: IL174265A0; AR045857A1; JP2007518700A; US20050075371A1; EP1670467A1; AU2004279378A1; WO2005034951A1; MXPA06003461A; CA2540977A1; KR20060082082A; NO20061354L; BRPI0415044A

Description

200522956 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於包含可用作胃酸分泌之抑制劑的質子幫浦抑制劑之前藥之口服劑型及方法。【先前技術】在美國專利第4,045,563號、第4,255,431號、第4,628,098 號、第 4,686,230號、第 4,758,579號、第 4,965,269號、第 5,021，433號、第5,430,042號及第5,708,017號中揭示了擬用於抑制胃酸分泌之苯幷咪唑衍生物。一般而言，吾人相信胃酸分泌之苯幷咪唑型抑制劑係藉由以下方式起作用：經歷重排以形成親硫物種，該親硫物種隨後共價鍵結至胃 H，K-ATP酶，從而抑制該酶，其中該酶涉及在壁細胞中的質子產生之最後步驟。抑制胃H，K-ATP酶之化合物在所屬領域一般稱作”質子幫浦抑制劑Π(ΡΡΙ)。已發現一些能夠抑制胃Η，Κ-ΑΤΡ酶之苯幷咪唑化合物作為人類醫學中之藥物之實質用途，且諸如下列之名稱已為吾人所知：蘭索拉唑（LANSOPRAZOLE)(美國專利第 4,628,098號）、奥美拉唑（OMEPRAZOLE)(美國專利第 4,255,431號及第5,693,818號）、艾美拉唆 (ESOMEPRAZOLE)(美國專利第6,369,085號）、潘多拉唾 (PANTOPRAZOLE)(美國專利第4,758,579號）、及雷貝拉"坐 (RABEPRAZOLE)(美國專利第5,045,552號）。藉由質子幫浦抑制劑及特定地藉由上述五種藥物來治療的/些疾病包括胃潰瘍、胃灼熱、逆流性食道炎、糜爛性食道炎、非潰/廣 96l06.doc 200522956 性消化不良、由幽門螺旋桿菌引起之感染、alrynitis及哮喘。儘管質子幫浦抑制劑型藥物代表著人類及獸類醫學領域之實質進展，但其並非完全沒有缺點或不利之處。例如，據信該藥物之較短的全身半衰期限制了目前所達成的胃酸壓製之程度。此外，似乎該藥物之較短的血漿半衰期可引起在經歷PPI治療的患者中一天發生數次的明顯的胃pH值波動。另外，PPI具酸不安定性，且在大多數情況下，需要以腸衣塗佈該藥物以防止胃的酸性環境在藥物被吸收進入全身循環之前破壞該藥物。因而，任何可能改良目前所使用之質子幫浦抑制劑之酸穩定性或血漿半衰期之貢獻將是此項技術中之重大改良。作為本發明之進一步的相關背景，申請者注意到在此項技術中所熟知之前藥之概念。一般而言，前藥為藥物本身之衍生物，其在投予後經歷向生理學上活性之物種的轉化。該轉化可自發進行，例如在生理環境中水解，或可經酶催化。在大體上專注於前藥之大量科學文獻中，下列文獻引用了前述實例：Design of Prodrugs(Bundgaard H.編著）1985, Elsevier Science Publishers B. V. (Biomedical Division)，第 1 章；Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard) ； Bundgaard 等人 Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45-56 (Elsevier) ; Bundgaard等人 Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier)；

Bundgaard等人J· Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem· 96106.doc 200522956

Abstracts 93，137935y(Bundgaard 等人）；Chem· Abstracts 95, 138493f (Bundgaard等人）；Chem. Abstracts 95，138592η (Bundgaard等人）；Chem. Abstracts 110，57664p (Alminger 等人）；Chem. Abstracts 115，64029s (Buur 等人）；〇16111· Abstracts 115，189582y (Hansen等人）；Chem. Abstracts 117, 14347q (Bundgaard等人）；Chem· Abstracts 117，55790x (Jensen等人）；及 Chem. Abstracts ί23，17593b (Thomsen等人）。 57/z.等人的發表文章（Journal of Medicinal Chemistry, 1991，vol· 34, pp 1049-1062)描述了苯幷咪唑亞颯之N-醯氧基烷基、N-烷氧基羰基、N-(胺乙基）及N-烷氧基烷基衍生物作為質子幫浦抑制劑之前藥。根據該文，該等前藥展示了在固態及在水溶液中經改良之化學穩定性，但與具有游離咪唑N-H基團之相應母體化合物相比具有相似的活性或較低活性。該發表文章既沒有提供數據亦沒有提供關於該等前藥之抑制活性之待續時間的暗示。美國專利第6,093,734號及PCT公開案WO 00109498(於 2000年2月24曰公開）描述了多種質子幫浦抑制劑之前藥，其包括經取代之芳基磺醯基部分’該部分附著至具有與藉由名稱蘭索拉唑、奥美拉唑、潘多拉唑及雷貝拉唑而為吾人所知之質子幫浦抑制劑相同或相關之結構的質子幫浦抑制劑之一苯幷咪唑氮。 PCT公開案WO 02/30920描述了據稱具有胃酸分泌抑制效應及抗幽門螺旋桿菌效應之苯幷咪唑化合物。PCT公開 96106.doc 200522956 案WO 02/00166描述了據稱為笨幷咪唑結構之質子幫浦抑制劑的一氧化氮（NO)釋放衍生物之化合物。於2003年7月15日申請之同在申請中的美國專利申請案第10/620,252號揭示了具有芳基磺醯基且附著有酸性官能基之質子幫浦抑制劑型藥物之前藥，該等前藥提供了在生理流體中經改良的溶解性及經改良的細胞穿透性。【發明内容】吾人已驚言牙地發現，、經口投予某些質子幫浦抑制劑前藥可延長質子幫浦抑制劑之全身半衰期。雖然無意以任何：式從理論上約束，但吾人相信經口投予前藥導致了增加的質子幫浦抑制劑之全身半衰期，因為本發明之前藥比質子幫浦抑制劑更緩慢地自胃腸道吸收進入血流。 “吾人亦已發現某些可用於敎固態及液態劑型的該等前一些實施例係關於包含質手暂、、者& ^ + 3貝于為浦抑制劑之前藥之口服劑型。在某些實施例中，質子幫浦灰貝丁屬，甫抑制劑之膜滲透率是前藥之膜滲透率的兩倍以上。在該等實、你/寻只苑例中，劑型具有自3 9之pH值。 ’月1j藥包含酸性官能基至少10%的酸性官能基在關於口服劑型之其它實施例中及磺醯基部分。在該等實施例中，團係醫藥學上可接受之鹽的形式。該等實其中該其它實施例係關於抑制人體中胃 ^ s文分泌之方法加例包含向此人經口投予質子幫 A — 、萬康抑制劑之前藥月il藥具有小於5xl〇-7 cm/sec之膜滲透率 96106.doc 200522956 其它實施例係關於治療影響人體胃腸道之疾病或不利病症之方法。該等實施例包含向此人經口投予質子幫浦抑制劑之前藥，其中前藥為包含苯磺醯基部分之羧酸。在該等實施例中，該羧酸為包含至少1 %的醫藥學上可接受之鹽形式的該魏酸之劑型。【實施方式】應將關於本發明中所使用的術語”口服劑型”理解為意指欲向人經口投予之任何固態或液態形式。術語”前藥”具有本文先前所述之含義，且就本揭示而言係指質子幫浦抑制劑之前藥。術語”質子幫浦抑制劑，，亦具有本文先前所述之含義。關於本揭示所使用的術語”膜滲透率”係指藉由進行在本文貫例1中所述之程序所獲得的值。雖然無意以任何方式限制：發明之料’但吾人相信，藉由實例1之程序所獲二版參透率係對給定化合物擴散通過活體系統（例如，人 ==):之膜的能力之較好的相對量化量測。丄的相對趨：將：級關聯，但在一系列化合物中膜滲透率 «勢將，糸列化合物通過胃腸道對趨勢一致。 1 土之此力的相如前所述，在一實施例中，質子是前藥之臈滲透率的兩倍以上。在另二Μ劑之膜滲透率浦抑制劑之膜渗透率是前藥之臈渗透率=:中，質子幫貫施例中，質子幫浦抑制劑之❹ 二以上。在另率的⑽倍以上。在另—實施例中，質-爾藥之膜滲透 ' 幫浦抑制劑之膜滲 96106.doc •10· 200522956 透率是前藥之膜滲透率的150倍以上。在另一實施例中，前藥之膜滲透率小於1><1〇-6 cm/sec。在另一實施例中，前藥之膜滲透率小於5><1〇-7 cm/sec。在另一實施例中，前藥之膜滲透率小於1><1〇-7 cm/sec。在另一貫施例中，前藥之膜滲透率小於5xl〇-8cm/sec。在某些貫施例中，pH值係在調配口服劑型中的重要考慮事項。雖然無意以任何方式從理論上約束，但吾人已驚訝地發現某些pH值範圍在前藥之穩定性及溶解性方面具有額外的優勢。吾人已發現本發明之前藥具吸濕性，此係因為其在以乾燥固悲形式儲存時會隨時間獲得水份。因此，即便當以固悲劑型投予前藥時，化合物之？11值穩定性通常較重要，因為所吸收的水份可涉及酸及鹼催化水解或相關反應，該等反應可分解前藥並對劑型之保存期產生不利影響。因此，有必要指出，本文所揭示的許多前藥為具有3至 9的pH值之劑型時’相對於具有超出此範圍的值的劑型之孩等七藥的穩定性，其具有經改良的穩定性。在某些情況下，當PH值介於5與8之間時，可進一步改良本文所揭示的一些前藥之穩定性。應廣泛理解關於本文所介紹之申請專利範圍的術語，，口服；=1]聖之pH值。在液態劑型之情況下，術語1^11值具有此員技術中所廣泛理解的含義，即阳值為氫或水合氫離子濃又之負對數。然而，基於本揭示之目的，關於固態劑型， PH值之〖生貝亦有意義。在固態劑型之情況下，劑型之阳值的定義為藉由如下測試所獲得的結果。 96106.doc 200522956 ι·將劑型研磨成細粉末。 2.將劑型添加至等重量的水中，且將混合物有力地混合足以使所有可溶性物質與水實質接觸。 3 ·將混合物過濾，或將液體輕輕倒出。 4·量測溶液之ΡΗ值。在本文所揭示的某些實施例中，包含該等治療上活性之藥劑的固態劑型之pH值為3至9。在其它實施例中，劑型具有自5至8之pH值。在其它實施例中，劑型具有自6至8之阳值。本文所揭示的許多實施例係關於包含酸性基團之前藥。本文所使用的”酸性官能基"係指具有低於1〇2ρΚ&值的含氧官能基。因此，雖然無意以任何方式限制申請專利範圍之範疇，但酸性官能基可包括有機酸，例如羧酸、膦酸或確酸。酸性官能基可為酸形式或鹽形式這兩種形式中之一種形式，此視特殊基團是否經歷酸_鹼反應而定。該等官能基之兩種形式亦可由其它名稱為吾人所瞭解。酸形式亦可稱為質子化形式、非離子化形式或中性形式。鹽形式亦可稱為去質子化形式、離子化形式、陰離子形式或共轆鹼形式。雖然無意以任何方式限制本發明之範疇，但該等酸性官能基在藉由改良前藥之溶解性來促進調配中报重要。雖然無意以任何方式限制本發明H或以任何方式從理論上約束’但該等酸官能基亦具有額外益處，因為其藉由: 助緩衝調配物至更敎的阳值範圍而有助於改良前華之穩 96106.doc -12* 200522956 定性。雖然無意以任何方式限制本發明之範疇，但羧酸在該點上係尤其有用之酸官能基。術語，，緩酸"具有化學技術之從業者所通常瞭解的最廣泛的含義。雖然無意以任何方式從理論上約束或限制，但吾人相信，若在調配物中之部分前藥為羧酸之醫藥學上可接受之鹽形式，則該前藥可有助於保持足以改良調配物之穩定性的高pH值。例如，若至少1%羧酸為醫藥學上可接受之鹽形式，則調配物之pH值將不會比酸之PKa值低多於兩個pH值單位。若至少丨〇%羧酸為醫藥學上可接受之鹽形式，則調配物之？]^值將不會比酸之 pKa值低多於一個pH值單位。若至少5〇%酸為醫藥學上可接受之鹽形式，則調配物之pH值將等於酸之pKa值。最後，若至少90%羧酸為醫藥學上可接受之鹽形式，則調配物之 pH值將比酸之pKa值高至少一個pH值單位。 ”醫藥學上可接受之鹽”係保持母體化合物之活性且不會對其所投予至之受測者（就本文而言係在其中投予之受測者）產生任何有害或不當影響之任何鹽。酸性官能基之醫藥學上可接受之鹽可衍生自有機或無機鹼。該鹽可為單價或多價離子。吾人特別感興趣的是無機離子鋰、鈉、鉀、鈣及鎂。有機鹽、尤其是銨鹽可由胺製付，諸如單-、二-及三烷基胺或乙醇胺。鹽亦可由咖啡因、月女基丁二醇及類似分子形成。鹽酸或一些其它醫藥學上可接受之酸可與包括鹼基之諸如胺或吡啶環之化合物形成鹽° 具有已知鹽量之劑型之製備方法在此項技術中已為五 96106.doc -13- 200522956 所熟知。例如但無意作限制，吾人可取給定量的羧酸，且添：等於該酸的(M莫耳當量的鹼量以得到其中1〇%缓酸為 w藥予上可接x之鹽形式之混合物。另外，測定酸性宫能基之鹽形式的量的方法在此項技術為吾人所熟知。此等方法包括（但不限於）滴定法及光譜法。

在本文所揭示的某些實施例中，前藥未經腸衣塗佈。術 m、、·二腸衣塗佈意味前藥或包含前藥之劑型經由一塗層塗佈，該塗層保護前藥免受胃中所存在之酸影響，但該塗層在腸的較高pH值環境下會崩解。在許多劑型中，前藥之小顆粒經腸衣塗層塗佈。在其它劑型中，整個膠囊、錠劑或其它固態劑型經腸衣塗層塗佈。雖然無意以任何方式從理論上約束’但吾人相信本文所揭示的前藥在胃之酸性環境存在下足夠穩定以致於一般不需要腸衣塗佈前藥。相信此係對此項技術之重大貢獻，因為腸衣塗層一般較昂貴，且無意以任何方式從理論上約束，由於不允許在胃中吸收藥物’所以腸衣塗層限制了藥物吸收。一已顯示某些化合物可用作與本文所揭示的實施例有關之刖樂。在某些實施例中’前藥包含磺醯基部分。本文將"磺醯基，’部分定義為包含s〇2基團之部分，其中硫原子直接共價鍵結至兩個氧原子。在其它實施例中，_含苯續醯基部分。術語"笨磺醯基”部分應廣泛地理解為意指其中s〇2 基團之硫直接共價冑結至作為苯環之部分㈣之任何部分。術語”笨環”應廣泛地理解為意指包含具有三個共軛雙鍵之六個碳原子之任何環。因而，苯縣部分可經單取代， 96106.doc -14- 200522956 此意味磺醯基係唯一直接附著至苯環的基團，或苯續酸基部分可具有1至5個額外取代基，該等取代基並非為氫原子’且其直接附著至苯環之碳。在某些實施例中，前藥包含本辱酿基部分及叛酸或其醫藥學上可接受之鹽。雖然無意以任何方式限制本發明之範疇，但在許多情況下，貫踐本發明者可能會選擇在投予後即轉化為廣泛使用且經很好檢驗的市售質子幫浦抑制劑（ρρι)(例如，蘭索拉坐、艾美拉唾、奥美拉嗤、潘多拉0坐及雷貝拉嗤）中之一種的前藥。在使用一種市售PPI作為實踐本發明之PPI的情況下，實踐本發明者可能應該在做出與本發明之實踐相關的決定時考慮與該前藥所投予至之個人相關的情況。例如，若已知正投丨前藥之人對奥美拉唾反應4好，則在本發明之實踐中可考慮使用奥美拉唑之前藥。人可能具有經蘭索拉唑有效治療之歷史在實踐本發明中考慮使用蘭索拉唑之前幫浦抑制劑相關的本發明之特定態樣以之前藥。在另一情況下，某

96l06.doc -15- 200522956

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A為 Η、OCH3 或〇CHF2 ; B 為 CH3 或 OCH3 ; D為 OCH3、OCH2CF3 或 0(CH2)30CH3 ; E為H或CH3 ; R1、R2、R3 及 R5 獨立為 H、CH3、C02H、CH2C02H、 (CH2)2C02H、CH(CH3)2、0CH2C(CH3)2C02H、0CH2C02CH3、 0CH2C02H、0CH2C02NH2、OCH2CONH2 (CH2)5C02CH3 或 OCH3。在與剛剛所描述的實施例相關的另一實施例中，R1、R2、 R3 及 R5獨立為 Η、CH3、C02H、CH2C02H、（CH2)2C02H、 och2co2ch3、och2co2h、och2conh2(ch2)5co2ch3 或 OCH3。在某些實施例中，前藥具有包含下式之結構：

96106.doc -16- 200522956 在其它實施例中，前藥具有包含下式之結構：

在其它實施例中，前藥具有包含下式之結構：在其它實施例中，前藥具有包含下式之結構：

本發明之前藥可藉由以下美國專利文獻中所述的方法來製備，所有該等文獻皆以引用的方式清楚地併入本文中：美國專利第6,093,734號；於2001年2月14日申請的美國專利申請案第 09/783,807號；由申請者 Michael E. Garst、George Sachs及Jai M. Shin於2003年7月15日申請的題為，fPRODRUGS OF PROTON PUMP INHIBITORS”的美國專利申請案，該案尚未分配序號；及由申請者Michael Ε· Garst、Lloyd J. Dolby、Shervin Esfandiari、Vivian R. Mackenzie'Alfred A. Avey、Jr·, David C· Muchmore、Geoffrey K· Cooper及 Thomas C. Malone於 2003 年 7 96106.doc •17- 200522956 月 15 日申請的題為"PROCESS FOR PREPARING ISOMERICALLY PURE PRODRUGS OF PROTON PUMP INHIBITORS，，的美國專利申請案，該案尚未分配序號。然而，僅給定該等方法以提供指導，且無意以任何方式限制本發明之範疇。熟習此項技術者將瞭解，在不背離本發明之精神及範疇下，有許多製備本發明之前藥的方式。熟習此項技術者將容易地瞭解，用於經口投予的本發明之化合物係與此項技術中本身熟知的醫藥學上可接受之賦形劑混合。具體而言，欲全身性投予之藥物可調製成粉劑、丸劑、錠劑或類似物，或調製成適於口服之糖漿或酏劑。常用於製備錠劑、粉劑、丸劑、糖漿及酏劑之物質的描述可在此項技術中熟知的一些書籍及論文中找到，例如 Remington’s Pharmaceutical Science(第 17 版），Mack Publishing Company，Easton，Pa.。本發明之前藥可與一定量的與其相關之質子幫浦抑制劑組合以提供藥物-前藥組合，且投予該組合以用於抑制胃酸分泌。因此，某些實施例係關於前藥與質子幫浦抑制劑之混合物。其它實施例係關於前藥與質子幫浦抑制劑之投予。雖然無意限制該等實施例之範疇，但吾人相信，質子幫浦抑制劑（藥物）最初抑制患者之胃酸分泌，且隨著質子幫浦抑制劑之有效濃度因代謝而下降，使用前藥來維持治療上有效的全身濃度之質子幫浦抑制劑之持續存在。在某些實施例中，前藥之莫耳濃度與質子幫浦抑制劑之莫耳濃度之比率為1至1000。 96106.doc -18- 200522956 在某些關於夤子幫浦抑制劑恥4及則樂之組合使用的實施例中，質子幫浦抑制劑之膜淥裱瓷B、，— 、 4胰，參透率疋可藥之膜滲透率的兩倍以上。在其它實施例中，質子暫 ^ 貝于駕，有抑制劑之膜滲透率是前藥之膜滲透率的10倍以上。在其它實施例中，質子幫浦抑制劑之膜滲透率是前藥之膜滲透率的1〇〇倍以上。在其它情況下’質子幫浦抑制劑之腹、、灸读、玄， 4 <胰，參透率疋前藥之膜滲透率的150 倍以上。在其它情況下，向人投予一質子幫浦抑制劑之兩種前藥。其它實施例包含-質子幫浦抑制劑之兩種不同前藥的混合物。在-些情況下，有利地具有—種前藥，該前藥相對於第二前藥具有高膜滲透率。因而，與先前所述的藥物_ 前藥情形類似，可達成快速作用及持續釋放。在一實施例中’兩種前藥具有2或更大的膜滲透率比率。在另—實施例中’兩種前藥具有2至U)的膜渗透率比率。在另—實施例中，兩種前藥具有10或更大的膜滲透率比率。在另一實施例中，兩種前藥具有10至100的膜滲透率比率。在另一實施例中，兩種前藥具有100或更大的膜滲透率比率。在另一實施例中，兩種前藥具有1〇〇至5〇〇的膜滲透率比率。關於該等實施例的膜滲透率比率之定義為具有較高膜滲透率的前藥之膜滲透率除以具有較低膜滲透率的前藥之膜滲透率之值。在某些實施例中，兩種前藥之莫耳濃度之比率為丄至 1000 〇以下實例提供進行及使用本發明中的指導及方向，且以證明本發明之優勢。然而，除實例1之情況外，不應將其理 96106.doc -19- 200522956 解為以任何方式限制本發明之範疇。在實例1之情況下，應僅將其解釋為限制關於彼等將膜滲透率用作界限的申請專利範圍。測試化合物對下表1中所示之化合物進行膜滲透率及口服生物利用率測試。通用結構I顯示為質子幫浦抑制劑（X)與附著至該質子幫浦抑制劑的帶磺醯基部分之組合以形成如下式之前藥。由Ri-R5所表示的每一基團之本體展示於表中。

I X之不同可能性如下所示。

表1 化合物 X R1 R2 R3 R4 R5 1 OME Η Η och2co2h Η Η 2 OME ch3 Η och2co2h Η ch3 3 OME Η Η och2c(ch3)2co2h Η Η 96106.doc -20- 200522956

4 OME ch3 H och2c(ch3)2co2h H ch3 5 OME H H CH2CO2H H H 6 OME H co2h H H H 7 LNZ H co2h H H H 8 LNZ H co2h OCH3 H H 9 LNZ H H CH2CO2H H H 10 LNZ H H OCH2CO2H H H 11 LNZ H H och2c(ch3)2co2h H H 12 LNZ H CH2C02H CH2CO2H H H 13 LNZ H C02H H H ch3 14 LNZ H co2h H H OCH3 15 LNZ CH(CH3)2 H CH2CO2H H H 16 LNZ H OCH2CO2H C02H H H 17 LNZ CH(CH3)2 H OCH2CO2H H ch3 18 LNZ H H co2h H H 19 LNZ H (ch2)2co2h ch3 H H 20 OME H H OCH2CO2CH3 H H 21 OME H H OCH2CO2NH2 H H 22 OME H C02H C02H H H 23 OME H C02H OCH2CO2H II H 24 OME H OCH2CO2H OCH2CO2H H H 25 OME och3 H C02H H H 26 OME H C02H H H 27 OME H C02H H H ch3 28 PNT H H OCH2CO2H H H 29 PNT H co2h H H ch3 30 RAB H C02H H H H 31 RAB H co2h H H ch3 32 RAB ch3 H OCH2CO2H H ch3 33 RAB H H C02H H H 34 LNZ ch3 H OCH2CO2H H ch3 35 LNZ H OCH2CO2H OCH2CO2H H H 36 LNZ H H C02H H H 37 LNZ ch3 H C02H H H 38 LNZ H (ch2)2co2h OCH3 H H 39 OME ch3 u och2conh2(ch2)5 u H co2ch3 h ch3 40 OME H H OCH2CONH2(CH2)5 CO2CH3 H H 41 OME H H (CH2)2C02H H H 42 OME H (ch2)2co2h OCH3 H H 96106.doc -21 · 200522956 根據以下專利申請案中所描述的程序來製備化合物：於 2003年7月15日申請的美國專利申請案第10/620,252號及於 2003年7月15日申請的美國專利申請案第10/487,340號，該等案皆以引用方式的併入本文中。奥美拉嗤及蘭索拉唆係購自Sigma(St· Louis，MO)。實例1 藉由下列程序完成本文所述的所有實例中之膜滲透率的測定。該程序亦用於確定給定前藥是否落在本文所給定的與膜滲透率相關之彼等申請專利範圍之範疇内。材料/方法測試系統：經培養之Caco-2細胞接種密度：2χ105 個細胞/cm2，在 Costar 12 孔 Transwell™ 盤中培養期：接種後17-21天

來源：American Type Culture Collection，Manassas，VA 生長培養基：補充有10%胎牛血清及0·1°/❻非必須胺基酸之 Dulbecco’s Modified Eagle Media (DMEM) (Gibco BRL) 給藥調配物：DMEM中10 μΜ質子幫浦抑制劑或前藥。在給藥之日製備。

檢定：LC-MS/MS 雙向傳輸實驗：將Caco-2細胞種於12 mm直徑、0·4 μιη孔徑之Costar™ transwell過濾器中，且在37°C、5%C02下於經潤濕之組織培養腔室中培養。 96106.doc -22- 200522956 在實驗前於37°C水浴中平衡DMEM歷時1小時以作為傳輸緩衝液。然後，將細胞在傳輸緩衝液中於37°C下平衡1小時。藉由將10 mM前藥儲備溶液之20 ML等分試樣添加至20 mL傳輸缓衝液中來製備給藥溶液（10 μΜ)。測試條件：在37°C下，量測於頂上至底側方向穿過Caco-2細胞單層之傳輸0=3)。自過濾器之頂上及底側隔室移除傳輸緩衝液。將給藥溶液（0.2 mL)添加至transwell過濾器上的細胞層之頂上隔室，且將0.8 ml新鮮預溫之傳輸緩衝液添加至底側隔室。對傳輸開始計時，且在傳輸開始後之5、20及60分鐘，自底側隔室收集樣品流體（400 μΙ〇。將新鮮的傳輸緩衝液（400 添加回底側隔室，且將流體充分混合。傳輸樣品、給藥溶液及標準物（100 ML)各自與100 μΐ 500 ng/ml的内標物（蘭索拉唑-D)混合以用於LC-MS/MS分析，且使每一樣品之一部分（100 /xL)形成渦流，並將其轉移入玻璃LC-MS/MS瓶中以用於分析。數據分析：本文另將視滲透係數（Papp，cm/sec)稱為膜滲透率，其係按以下關係確定：

Papp = J/(AC〇) 其中，J(pmol/min)為傳輸速度，意為前藥通過細胞層的速度，A(cm2)為過濾器表面積，且ΚμΜ)為初始給藥濃度。 96106.doc -23- 200522956 使用 Microsoft Excel® 97 SR-2(Microsoft Corp· Redmond， WA)計算傳輸速度J以作為時間數據上的傳輸量之線性回歸擬合之斜率。參考標準：使用螢光黃（LY)作為旁細胞滲透率參考標準以測定實驗中所用的細胞層之完整性。以如上所述之相同方式進行由頂上至底側方向之LY傳輸。使用Fluostar Galaxy(BMG Labtechnologies，Durham，NC)以 485/520 nm之激發/發射波長測定給藥後5、20及60分鐘取樣底側流體之螢光度。建構涵蓋自0.002至0.5 mg/mL之範圍的標準曲線來量化傳輸樣品中之LY量以計算滲透係數（Papp)。認為Papp值低於lxl(T6 cm/sec可接受，且其用於藉由將測試物品之Papp值乘以根據下列方程式之因子X而將經過實驗之測試物品之PaPP值規範化： X = (Ixl0"6)/(S) 其中，S為由LY所獲得的Papp值。實例2 藉由向動物投予口服溶液且在給藥後的24小時内收集一系列血液樣品，測定大鼠（Sprague-Dawley)及狗（小獵犬）中奥美拉σ坐、蘭索拉峻、潘多拉嗤、雷貝拉峻及測試化合物之口服生物利用率。使用非對掌性液相色譜串聯質譜分析方法（LC-MS/MS)來量化各化合物奥美拉唑、蘭索拉唑、潘多拉唑、雷貝拉唑及測試化合物之血液濃度。使用非分區分析以 6.3 版 Watson®(可由 InnaPhase Corporation， 96106.doc •24- 200522956

Phl〗adelphia，PA購得）測定奥美拉唾或蘭索拉唾之系统藥物動力學參數。口服藥物動力學研究之結果顯示於下表 2A-2D 中。 Α2Α·大鼠^的全身奥今拉唑丰砉如

表2A展示在經口及經靜脈内投予奥美拉嗤及化合物通大鼠中奥美拉奴全身半衰期。令人驚奇地，該等結果表明.在經靜脈内投予奥美拉唾後，奥美拉嗤的全身半衰期幾乎等同於經靜脈内投予前藥（化合物1)後的全身半衰期，。 =、·工靜脈内投予前藥後5分鐘，未在血流中偵測到前藥。該等意外結果證明：在化合物1之情況下，相較於奥美拉= 身存在之日寸間^，前藥向奥美拉唑之全身轉化花費察覺不到的N·間ϊ。#比之下’相對於經靜脈内及經口投予奥美拉圭’别藥自胃腸道吸收進人&液意外地以顯著程度延長、'拉坐之王身半衰期。表2B顯示狗中之相似效應。 it匕 » 古歹擎么士 m 主 ' 入二^ π果表明經口投予前藥將增加質子幫浦抑制劑之、、>衰』雖然無意限制本發明之範♦，但列於表2d中將H讨論之結果顯示前藥之膜渗透率與質子幫浦抑之全身半衰期之間可能存在關聯。 4 表2β.狗中的全身奥美拉嗤半衰期 96106.doc •25- 200522956 所投予之化合物

給藥途徑同等奥美拉唾劑量口服 — v *& 10 口服 ----—1 10 靜脈内 ---—~_ 靜脈内 —------- 0.60 -—-- -------- 1.0 表儿τ狗及大鼠中化合物i_42的前藥及^^ 半衰期。雖然無意以任何方式從理論上限制或約束，: 等結果證明自胃腸道緩慢吸收前藥可有助於增加1 + ^ 抑制劑之全料衰期。對於表_之許多前藥而言率 (即，完整的前藥分子)之全身半衰期相對於質子幫浦抑制劑之：…期非常短，或者短至在血液中無法谓測到完整的现藥’ 2因此無法制半衰期（NC)。然巾，相比之下，對於許多該等相同前藥而言’ f子幫浦抑制劑所量測之全身半衰期相對於經口投予之前藥明顯增加。由於前藥在i 液中水解不t顯著幫助㉟加質子幫浦抑制劑之全身半衰期’所以自胃腸道吸收前藥得以減緩以足以延長質子幫浦抑制劑之全身半衰期。因此’雖然無意以任何方式從理論上約束或限制，但在該等特殊前藥之情況下，藥物動力學過程之速率限制步驟係吸收步驟而非水解步驟。換言之，充當前藥之補給站的是胃腸道而非血流。此之所以可能是 =為在月之酸環境及腸之中性水性環境中本文所揭示的前樂比質子幫浦抑制劑明顯更穩定。此將在下文進—步討論。 96106.doc -26- 200522956 表2C.狗及大鼠中前藥及PPI之全身半衰期化合物奧美拉唑狗大鼠 τ1/2前藥 T1/2PPI T1/2前藥 T1/2PPI 0.696(0.116) 0.308 1 NC 2.08 (1.19) NC 2.4 2 0.113 (η=1) 1.61 3 0.311 0.813 NC 1.76(0.93) 4 1.26 0.837 0.342 0.708 (0.479) 5 0.269 1.03 NC 1.7 6 0.303 1.91 NC 1.93 (0.39) 20 NC 2.70 (0.62) 21 NC 0.855 (0.143) 1.51 (1.44) 0.523 (0.338) 22 NC 3.89 23 NC 1.22 NC 2.72(1.35) 24 1.37 NC 0.384 25 NC 1.03 26 1.19 0.881 27 0.117 (n=l) 1.10 NC 2.17(0.53) 39 NC 1.50(1.18) 40 NC 2.69 (0.76) 41 NC 0.761 (0.497) 42 0.521 1.47 (0.29) 蘭索拉唑 0.573 (0.150) 0.510(0.168) 7 0.206 0.893 NC 1.93 (1.41) 8 NC 1.08 NC 1.80(1.20) 9 NC 0.894 NC 0.341 (0.151) 10 NC 0.989 (0.307) 11 NC 0.873 (0.288) NC 0.933 (1.009) 12 NC 0.931 13 0.122 1.77 NC 2.35 (1.22) 14 0.118 1.39 0.536 (0.217) 15 NC 0.923 16 NC 1.00 NC 1.86 (0.74) 17 1.49 1.13 18 0.0899 0.909 19 1.84 0.484 34 NC 1.11(0.71) 35 NC 1.84 (0.87) 36 NC 0.389 (0.085) 37 NC 2.19(0.80) 96106.doc -27- 200522956 38 1-04(0.35) 1 43 (Ό 42) 潘多拉唑 0.743 Λ. 1 \J m % ^ β 0.696(0.116) 28 NC 2.61 NC 1.45 (0.73) 29 NC 0.958 NC 1.01 (0.30) 雷貝拉峻 0.369 30 1.12 0.491 31 0.843 0.855 32 0.526 1.52 33 0.746 0.894 ^ ----- 括號内之值表示所獲得的標準偏差。 ^前藥之A漿濃度太低以至於無法計算半衰期或無法偵測。表2D中之結果顯示了意外發現，即經口投予ρρι或前藥後’膜滲透率與PPI之全身半衰期相關。其亦證明膜滲透率係對給定前藥將增加多少m之全身半衰期的較好預測性測試，因為數據顯示降低前藥之膜滲透率增加了ρρι之全身半衰期。應注意，數據有些分散，據信此係歸因於在測定全身半衰期中相對較大的隨機誤差。然而，n點圖形式證明，儘管存在分散，但作為—般趨勢，由經口投予其前 ^所產生的m之全身半衰期會隨該前藥之膜滲透率的下降而增加。應注意，預期該關聯並非線性，因為膜滲透率係與時間倒數相關的速率術語，而半衰期係時間之量度。因此’ 5亥寺兩個苓數之間可能存在倒數關係，&意味一個此為另-個參數的倒數值之函數。雖然無意以任何式從理論上約束，但t亥等結果預測，若前藥比阳低的膜滲透率，則柏料认丄/ ^ ^ 相對於由經口投予ppi本身所產生的全身衣功絰口技予珂藥將導致更長的PPI之全身半衰期。表2D· $子幫浦抑制劑及其前藥之膜滲透率，及其經口 96106.doc -28- 200522956 投予後在狗中之全身半衰期化合物母體PPI 滲透率 (X 10'6 cm/sec) tl/2 (小時）奥美拉唑 - 13 0.70 1 奥美拉唑 0.12 2.4 2 奥美拉唑 0.054 1.6 3 奥美拉唑 0.38 0.81 4 奥美拉唑 0.52 0.84 5 奥美拉唑 0.17 1.0 6 奥美拉唑 0.067 1.9 蘭索拉唑 15 0.57 7 蘭索拉唑 0.16 0.89 8 蘭索拉唑 0.23 1.1 9 蘭索拉唑 0.34 0.89 實例3 分析化合物1之物理化學性質。發現化合物1具吸濕性，因為該化合物在25°C、75%相對濕度下儲存14天后觀測到 9%增重。表3A.在緩衝水溶液中於25°C下化合物1之溶解度概況 pH值緩衝組合物溶解度（mg/mL) 1 0.1 MHC1 1.8 3 檸檬酸(〇·1 M)/ Na2HP04 (0·2 M) 0.4 5 擰檬酸(0.1 M) /Na2HP04 (0.2 Μ) >50 7 磷酸鈉（0.1-0.2 Μ) >50 9 磷酸鈉(0.1-0.2 Μ) >50 在不同pH值中化合物1之溶解度概況列於表3 A中。該數據顯示該化合物之水溶解度在約pH 5下明顯提高。雖然無意以任何方式從理論上約束，但吾人相信，此溶解度改良 96106.doc -29- 200522956 係歸因於足量酸的去質子化。雖然無意以任何方式從理論上約束’值此表明：當pH值為約5或更大時，前藥應明顯更易於調配，尤其是在液態劑型之情況下。緩衝水溶液中於25°C 了化合物15 pH值 ---1同/甘m 緩衝組合物半衰期 (W小時保存期(t90%) 小時概況降解速率常數(k) --公升/小時 0.194 11 o.l MHC1 3.6 0.5 3 檸檬酸（0.1 M)/Na2HP04 (0.2 Μ) 78.0 11.9 0.009 5 檸檬酸(0·1 M)爪的®04 (0.2 Μ) 89.2 13.6 0.008 7 ---读酸鈉 ^0.1-0.2 Μ) 286.8 43.6 0.002 7.4 構酸納 (U1-0.2M) 291.2 44.3 0.002 9 -----酸鈉 (ΟΛ-0.2 Μ) 23.0 3.5 0.030 10 ----"^^^酸鈉 fO.l-0.2M) 2.3 0.4 0.298 化合物1之水穩定性數據列於表3 B中。該寻結果顯示化合物1之半衰期（ti/2)、保存期（t9G%)及降解速率常數（k)在3-9之 pH值範圍内明顯改良。雖然無意以任何方式從理論上約束，但該等結果表明：在3-92PH值範圍内的劑型之調配應大大改良前藥之穩定性，從而改良保存期且便利於調配。此外，該等結果表明具有6至8的PH值之劑型在某些情況下尤其有用。另外，該等結果證明··在酸性及中性水溶液中，前藥比質子幫浦抑制劑明顯更穩定。奥美拉唑及其它質子幫浦抑制劑之穩定性已有報導（Kromer等人，’’Differences in pH-Dependent Activation Rates 〇f Substituted

Benzimidazoles and Biological in vitro Correlates’’， 96106.doc -30- 200522956

Pharmacology 1998，56: 57-70;及 Ekpe 等人，"Effect of Various Salts on the Stability of Lansoprazole, Omeprazole, and Pantoprazole as Determined by High Performance Liquid Chromatograpy’’， Drug Development and Industrial Pharmacy，25(9)，1057-1065 (1999))，且雖然穩定性在一定程度上視緩衝液而定，但奥美拉唑之典型半衰期在pH 5下為約1小時，且在pH 7下為約40小時，此比表3 A中所列之前藥半衰期短約1-2個數量級。質子幫浦抑制劑之該不穩定性通常已迫使其調配物需要為經腸衣塗佈之劑型。因此，雖然無意以任何方式限制本發明之範疇，或以任何方式從理論上約束，但該等結果表明，本文所揭示的前藥具有足以允許胃腸道充當前藥之補給站的穩定性，且亦具有足以無需使用腸衣塗層即可有效調配劑型的穩定性。實例4 為進一步證明對於本文所揭示的前藥而言未必使用腸衣塗層，研究在pH 1下模擬胃液中化合物1之降解。如 USP (http://www. uspnf.com/uspnf/usp26nf21/def ault.htm. ，試劑〉溶液 >測試溶液〉所模擬之胃液）所規定製備模擬胃液。為製得200 mL模擬胃液，將0.4 g氣化鈉及0.64 g純化胃蛋白酶（每毫克蛋白質具有800至2500單位活性）溶於1.4 mL鹽酸及足量水中。用鹽酸將溶液調整至適當pH值。在表4A中描繪了模擬胃液中化合物1之半衰期的pH值相依性。表4A.在模擬胃液中化合物1之半衰期 96106.doc -31 - 200522956 pH值半衰期㈨ 1.2 3 研究狗及猴子中經腸衣塗佈及未經腸衣塗佈之劑型的化合物1之生物利用率。藉由將適量的化合物1之鈉鹽置入膠囊中來製備含有化合物1之常規及經腸衣塗佈之3號HPMC 膠囊（Capsugel，Morris Plains，NJ)。藉由將醋酸献酸纖維素溶於異丙醇與二氯甲烷之混合液中來製備腸衣塗層材料。將整個膠囊浸入該腸衣塗層材料中，且使異丙醇與二氯甲烷蒸發。向動物投予該等劑型，且如實例2之口服生物利用率測定中所述測定血液中奥美拉唑之濃度。表4B中呈現了接受經腸衣塗佈及未經腸衣塗佈之口服劑型的動物中奥美拉唑之最大濃度（Cmax)及曲線下的總面積（AUC)。在狗及猴子中，未經腸衣塗佈之劑型的Cmax及AUC均較高。雖然無意以任何方式從理論上約束，但該等結果證明，本文所揭示之前藥所具有的穩定性足以使得無需腸衣塗佈前藥即可將充足量的藥物全身性地傳遞至動物，且若需要可省去腸衣塗佈前藥。表4B.在經口投予化合物1膠囊後腸衣塗層對全身奥美拉唑濃度之影響動物 Cmax奥美拉唑/劑量（ng/mL/mg/kg) AUC 奥美拉唾/劑量(ng · hr/mL/mg/kg) 腸衣塗層常規膠囊腸衣塗層常規膠囊狗 22.5 士7.3 29.2 土 11.8 82·2±18·4 91.3 土32.9 猴子 6.09 土 1.04 14.0 士 17.1 18.9 土7.9 19.7 ±8.8 實例5 每曰向患有胃灼熱的人經口投予包含40 mg具有50%納 96106.doc -32- 200522956 鹽形式的< _ 月’J樂之化合物1的固態劑型。在約1天内開始出現疼痛減fe，且只要患者服用該劑型，則疼痛繼續減輕。【圖式簡單說明】圖1係在狗中經口投予其相應前藥後質子幫浦抑制劑奥美拉唑及蘭索拉唑之全身半衰期（Tl/：2)之點圖，其中全身半衰期係按照在頂上至底側方向穿過Caco-2細胞的滲透係數 (Papp)量測的前藥之膜滲透率的函數。 96106.doc -33-

Claims

200522956 十、申請專利範圍·· 呈 ^貝子普浦抑制劑之前藥之口服劑型，該前藥膜4透率，且該質子幫浦抑制劑具有一膜滲透 "I ，中古歹暂了 JM- >1^ . ^千幫浦抑制劑之膜滲透率是該前藥之膜滲、”、的兩倍以上，且該劑型具有3至9之阳值。 2.如：求項!之劑型，其中該劑型具有⑻之ρΗ值。 3·如吻求項1之劑型’其中該劑型具有6至8之pH值。 4·如：求们之劑型’其中該前藥未經腸衣塗佈。二貝1H其中該質子幫浦抑制劑之膜滲透率是该可樂之臈滲透率的10倍以上。 6· 項1之劑型，其中該質子幫浦抑制劑之臈滲透率是以則萬之膜滲透率的100倍以上。 7· 7Γ求項1之劑型’其中該質子幫浦抑制劑之膜渗透率是该别樂之膜滲透率的15〇倍以上。 8· ^切2之劑型，其中該質子幫浦抑制劑之膜渗透 “别藥之膜滲透率的100倍以上。二求項2之劑型’其中該f子幫浦抑制劑之膜渗透 s亥别樂之膜滲透率的15〇倍以上。疋 1〇·如ΪΪ項3之劑型，其中該質子幫浦抑制劑之膜渗透率θ s亥則樂之膜滲透率的100倍以上。‘ 疋 η·如：求項3之劑型’其中該質子幫浦抑制劑之膜滲透率θ 該所藥之膜滲透率的150倍以上。疋 12.如請求们之劑型，其中該前藥之膜滲透率小於 cm/sec 〇 υ 96106.doc 200522956 1 3 ·如請求瑁 cm/see。 W型’其中該前藥之膜渗透率小於5ΧΗΓ7 14 ·如請求， cm/sec。、之劑型，其中該前藥之膜滲透率小於1X10·7 15.如請求工百，、之劑型，其中該前藥之膜滲透率小於5χ1〇-8 cm/sec 〇丁 w/、』 16. 如請求項1之劑型，接受之鹽。 17. 如請求項1之劑型， 18. 如請求項1之劑型， 19· 如 β月求項1之劑型，其中該前藥包含羧酸或其醫藥學上可其中該前藥包含磺醯基部分。其中該前藥包含苯磺醯基部分。 ^ ^ 其中該前藥包含苯磺醯基部分及羧酸或其醫藥學上可接受之鹽。㈣月长項1之劑型，其中該質子幫浦抑制劑係選自由以下各物組成之群：蘭索拉唾(lansoprazole)、艾美拉唾 es〇mepraz〇le)、奥美拉唑(。mepraz〇⑷潘多拉唑 (Pant〇prazole)及雷貝拉嗤（rabeprazole)。 2 2 ·如睛求項1之劑型 23.如請求項1之劑型 24·如請求項1之劑型 25·如請求項1之劑型混合物。求員1之^型，其中該質子幫浦抑制劑為蘭索拉。坐。其中該質子幫浦抑制劑為奥美拉唑。其中該質子幫浦抑制劑為潘多拉唾。其中该質子幫浦抑制劑為雷貝拉唑。其包含該前藥及該質子幫浦抑制劑之 26.如請求項25之劑型，其中該質子幫浦抑制劑之膜是該前藥之膜滲透率的兩倍以上。 / ' ' 96106.doc 200522956 27.如請求項25之劑型，其中該質子幫射卩制劑之膜滲透率是該前藥之膜滲透率的1〇倍以上。 2 8 ·如睛求項2 5之劑型，盆中兮曾早暫法一具f S貝子幫浦抑制劑之膜滲透率是該前藥之膜滲透率的1〇〇倍以上。 2 9.如睛求項2 5之劑型，盆中兮暫；暫法、， ^ ，、中該貝子幫浦抑制劑之膜滲透率是該前藥之膜滲透率的15〇倍以上。 30.如請求们之劑型，其進一步包含該質子幫浦抑制劑之第二種前藥。 3上.如請求項30之劑型，其中該等兩種前藥具有2至1〇之透率比率。、夕 3 2 ·如睛求項3 〇之劑型，1中g^ /、甲該寺兩種刖樂具有10至100之膜渗透率比率。 33·如請求項30之劑型，ι φ兮笪，# 中該寺兩種丽藥具有100至500之膜渗透率比率。 34. -種治療一影響人體胃腸道的疾病或不利病症之方法，其土含向該人經口投予—質子幫浦抑制劑之前藥，其中該前藥為包含苯磺醯基部分之羧酸刀I躞®夂其中該羧酸為一直中至少1%該羧酸係醫藥學上、彔予上了接文之鹽形式之劑型。 3 5 ·如睛求項3 4之方法，其中至少5 d 〇/ 4 主夕50/()5亥竣酸係醫藥學上可接受之鹽形式。 36·如請求項34之方法，其中至少训0/兮％ ^ τ主少刈/〇忒竣酸係醫藥學上可受之鹽形式。 37.如請求項34之方法’其中該前藥未經腸衣塗佈。 3 8 ·如请求項3 4之方法，其中該暂$暫、& T豕貝子幫浦抑制劑係選自由下 96106.doc 200522956 列各物紐成之群：蘭索拉唑、奥美扠貝拉唑。、潘多拉唑及雷 39. 40. 41. 如請求項34之方法’其中該質子幫浦抑 ,^ . 卩制劑為蘭索拉唑。如#未項34之方法，其中該質子幫浦抑卩制劑為奥美拉唑。包含下式之結構：如靖求項34之方法，其中該前藥具有—

42. 如請求項34之方法，其中該前藥具有

如請求項34之方法，其中該前藥具有一包含下武之結構包含下式之結構 43.

44. 結構如請求項34之方法，其中該前藥具有一包含卞式之

45. 種抑制人體中胃酸分泌之方法，其包含句孩人經口投 96106.doc 200522956 予貝子幫浦抑制劑之前藥，該前藥具有一小於5χl〇_7 cm/sec之膜滲透率。 46.如睛求項45之方法，其中該前藥包含一具有介於3與9之間的pKj的酸性官能基，《中至少·該酸性官能基係醫藥學上可接受之鹽形式。 47·如明求項46之方法，其中至少5〇%該酸性官能基係醫藥學上可接受·之鹽形式。 48. 如請求項46之方法，其中至少㈣該酸性官能基係醫㈣上可接受之鹽形式，且其中至少〇〇1%該酸性官能基係酸形式。 49. 如請求項45之方法，其中該前藥在其所投予之劑型中未經腸衣塗佈。 50·如明求項45之方法，其中該前藥之膜滲透率小於丨χίο·7 cm/sec 〇 51.如請求項45之方法，其中該前藥之膜滲透率小於5xl0-8 cm/sec 〇 52·如明求項45之方法，其中該前藥包含羧酸或其醫藥學可接受之鹽。 ' 53·女明求項45之方法，其中該前藥包含磺醯基部分。 54·如請求項45之方法，其中該前藥包含苯績酿基部分及_ 酸或其醫藥學上可接受之鹽。 55. ^明求項45之方法，其中亦向該人投予該質子幫浦抑制 56. 如請求項45之方法，其中向該人投予第二種前藥。 96106.doc 200522956 其中該等兩種前藥具有2或更大的膜其中該等兩種前藥具有10或更大的其中該等兩種前藥具有100或更大的 57·如請求項56之方法苓透率比率。 58.如請求項56之方法膜滲透率比率。 59·如請求項56之方法膜滲透率比率。 60.如請求項55之所之膜渗透率# ，、中§亥貝子幫浦抑制劑具有該前藥透羊兩倍以上的膜滲透率。 61 ·如明求項55之方法，苴之膜浚八β貝子幫浦抑制劑具有該前藥、/多透率1 〇倍以上的膜滲透率。 62. 如請求項55之方法，苴夕Τ該貝子幫浦抑制劑具有該前藥之胰苓透率100倍以上的膜滲透率。
63. Ht項55之方法，其中該質子幫浦抑制劑具有該前藥之馭冬透率150倍以上的膜滲透率。 64· 一種包含一質子幫浦抑制劑之前藥之劑型，其中該前藥 ^含酸性官能基及伽基部分，其中該劑型係向人經口杈予，其中至少10%該酸性官能基係醫藥學上可接受之鹽形式。口月求項64之劑型，其中至少5〇%該酸性官能基團係醫藥學上可接受之鹽形式。 ” 66·如請求項64之劑型，其中至少9〇%該酸性官能基團係醫藥學上可接受之鹽形式。 67·如請求項64之劑型’其中至少9〇%該酸性官能基團係醫藥學上可接受之鹽形式，且至少〇〇1%該酸性官能基係酸形式。 96106.doc 200522956 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 如請求項64之劑型如請求項64之劑型可接受之鹽。，其不包含任何腸衣塗層。 ’其中該前藥包含羧酸或其醫藥學上㈣求項64之劑型，其中該前藥包含笨伽基部分。 ?月未項64之劑型’其中該前藥包含苯酸或其醫藥學上可接受之鹽。丨刀及竣如請求項64之劑型，其中該質子幫浦抑制劑係選自由下列各物組成之群：蘭索拉唾、奥美拉嗤、潘多拉唾及雷貝拉σ坐。如請求項64之劑型’其中該質子幫浦抑制劑為蘭索拉唾。如凊求項64之劑型’其中該質子幫浦抑制劑為奥美拉峻。如請求項64之劑型，其包含

或其醫藥學上可接受之鹽，其中， Α為 Η、〇CH3 或〇CHF2 ; B為CH3或〇CH3 ; D為 OCH3、〇CH2CF3 或 0(CH2)30CH3 ; E為H或CH3 ; R1、R2、R3及 R5獨立為 H、CH3、C02H、CH2C02H、（ai2：)2CO2H、 96106.doc 200522956 CH(CH3)2 ^ 0CH2C(CH3)2C02H > och2co2ch3 > och2co2h > OCH2C〇2 nh2、och2conh2(ch2)5co2ch3 或 och3。 76·如請求項75之劑型，其中R1、R2、R3及R5獨立為η、CH3、 co2h、ch2co2h、（ch2)2co2h、OCH2CO2CH3、 och2co2h、och2conh2(ch2)5co2ch3或 och3。 77.如請求項64之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

78.如請求項64之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

79.如請求項64之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

80·如請求項64之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

96106.doc 200522956 8 1.如請求項64之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

82.如請求項67之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

84.如請求項67之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

85.如請求項67之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

96106.doc 200522956 86.如請求項67之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

87.如請求項68之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

88.如請求項68之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

89.如請求項68之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

90.如請求項68之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

96106.doc -10- 200522956 91.如請求項68之劑型，其中該前藥具有一包含下式之結構：

92. 如請求項25之劑型，其中該前藥之莫耳濃度與該質子幫浦抑制劑之莫耳濃度之比率為1至1〇〇〇。 93. 如請求項30之劑型，其中該等兩種前藥之莫耳濃度之比率為1至1000。 94. 如請求項34之劑型，其中至少10%該酸性官能基係醫藥學上可接受之鹽形式。 96106.doc