JP2007518700A - プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの経口投与のための方法および組成物 - Google Patents
プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの経口投与のための方法および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007518700A JP2007518700A JP2006534083A JP2006534083A JP2007518700A JP 2007518700 A JP2007518700 A JP 2007518700A JP 2006534083 A JP2006534083 A JP 2006534083A JP 2006534083 A JP2006534083 A JP 2006534083A JP 2007518700 A JP2007518700 A JP 2007518700A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- prodrug
- dosage form
- proton pump
- pump inhibitor
- membrane permeability
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C=*c1c(C*#O)cccc1*1=CCC1 Chemical compound C=*c1c(C*#O)cccc1*1=CCC1 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
本明細書は、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグに関連する経口投与剤形、疾患または悪い健康状態の治療方法、および胃酸分泌の抑制方法を開示する。ひとつの態様は、プロトンポンプインヒビターの膜透過性および/またはプロドラッグの膜透過性に関する。他の態様は、酸性官能基およびスルホニル部分を含むプロドラッグに関する。別の態様において、プロドラッグは、フェニルスルホニル部分を含むカルボン酸である。他の態様は、投与剤形のpHおよび酸性官能基の塩を含む投与剤形に関する。
Description
本発明は、胃酸分泌のインヒビターとして有用なプロトンポンプインヒビターのプロドラッグを含む経口投与剤形および方法に関する。
胃酸分泌の抑制を目的とするベンズイミダゾール誘導体が、米国特許番号4,045, 563;4,255,431;4,628, 098;4,686, 230;4,758, 579;4,965, 269;5,021, 433;5,430, 042 and 5,708, 017に開示されている。一般的に言えば、ベンズイミダゾール型の胃酸分泌インヒビターは、チオフィリック種を形成するような転位を受け、次いで、壁細胞におけるプロトン産生の最終段階に関与する酵素である胃のH,K-ATPアーゼに共役的に結合し、それによって酵素を阻害することによって作動すると考えられている。胃のH,K-ATPアーゼ酵素を阻害する化合物は、一般に、当該分野において「プロトンポンプインヒビター」(PPI)として知られている。
いくつかの胃のH,K-ATPアーゼ酵素を阻害する能力があるベンズイミダゾール化合物が、ヒトの薬剤において薬物として実質的に使用できることが見出されており、ランソプラゾール:LANSOPRAZOLE(米国特許番号4,628, 098)、オメプラゾール:OMEPRAZOLE(米国特許番号4,255, 431および5,693, 818)、エソメプラゾール:ESOMEPRAZOLE(米国特許番号6,369, 085)、パントプラゾール:PANTOPRAZOLE(米国特許番号4,758, 579)およびラベプラゾール:RABEPRAZOLE(米国特許番号5,045, 552)といった名称で知られている。プロトンポンプインヒビター、特に5つの上述の薬物によって治療される疾患のいくつかとして、消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリ感染、アーリニチス(alrynitis)および喘息が挙げられる。
ヒトおよび獣医用医薬の分野において、プロトンポンプインヒビター型薬物は、実質的な進歩を示しているが、まったく欠点または不利点が無いがない。たとえば、薬物の全身半減期が短いことが、現在達成されている胃酸抑制の程度を限定すると考えられる。さらに、薬物の血漿半減期の短いことが、PPI療法を受けている患者において1日に数回起こる重大な胃pHの変動の一因となるように見える。さらに、PPIは、酸に不安定であり、ほとんどの場合、胃の酸性環境によって、薬物が全身循環に吸収される前に破壊されることを防止するために、薬物を腸溶コーティングすることが必要である。したがって、現在使用されているプロトンポンプインヒビターの酸安定性または血漿半減期を改良するなんらかの寄与が、当業界における重大な改良になるであろう。
本発明のさらなる適切な背景として、出願人は、当業界で周知のプロドラッグという概念に留意する。一般的に言えば、プロドラッグは、投与後に生理活性化学種に変換される薬物自体の誘導体である。変換は、生理環境における加水分解などの自然なものであるか、または酵素触媒によるものであってよい。一般にプロドラッグをテーマにしている膨大な科学文献のうち、前述の例を列挙する:Design of プロドラッグ(Bundgaard H.編) 1985 Elsevier Science Publishers B.V.(Biomedical Division)、Chapter 1;Design of プロドラッグ:Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities(Hans Bundgaard);Bundgaardら、Int.J.of Pharmaceutics 22(1984) 45-56(Elsevier);Bundgaardら、Int.J.of Pharmaceutics 29(1986) 19-28(Elsevier);Bundgaardら、J.Med.Chem.32(1989) 2503-2507 Chem.Abstracts 93,137935y(Bundgaardら);Chem.Abstracts 95,138493f(Bundgaardら);Chem.Abstracts 95,138592n(Bundgaardら);Chem.Abstracts 110,57664p(Almingerら);Chem. Abstracts 115,64029s(Buurら);Chem.Abstracts 115,189582y(Hansenら);Chem.Abstracts 117,14347q(Bundgaardら);Chem.Abstracts 117、55790x(Jensenら);およびChem.Abstracts 123,17593b(Thomsenら)。
Sih.らによる刊行物(Journal of Medicinal Chemistry、1991、vol.34、pp 1049-1062)には、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグとして、ベンズイミダゾールスルホキシドのN-アシルオキシアルキル、N-アルコキシカルボニル、N-(アミノエチル)およびN-アルコキシアルキル誘導体が記載されている。この論文によれば、これらのプロドラッグは、固体状態および水溶液中で改良された化学的安定性を示すが、遊離のイミダゾールN-H基をもつ対応する親化合物と比べて同程度または劣る活性をもつ。この刊行物は、これらのプロドラッグの阻害活性の持続時間に関するデータも示唆も提供しない。
米国特許番号6,093,734およびPCT公開公報WO 00109498(February 24,2000に公開)には、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールという名称で知られるプロトンポンプインヒビター薬物と同じかまたは関連する構造を有するプロトンポンプインヒビターのベンズイミダゾール窒素の1つに結合する置換アリールスルホニル部分を含むプロトンポンプインヒビターのプロドラッグが記載されている。
PCT公開公報WO 02/30920には、胃酸分泌阻害および抗ヘリコバクターピロリ効果を有すると言われるベンズイミダゾール化合物が記載されている。PCT公開公報WO02/00166には、ベンズイミダゾール構造のプロトンポンプインヒビターの誘導体を放出する一酸化窒素(NO)であると言われる化合物が記載されている。
July 15,2003に出願され同時継続の米国特許出願番号10/620,252には、結合した酸性官能基をもつアリールスルホニル基を有するプロトンポンプインヒビター型薬物のプロドラッグが、生理液中における改良された溶解性および改良された細胞透過性を提供することが記載されている。
PCT公開公報WO 02/30920には、胃酸分泌阻害および抗ヘリコバクターピロリ効果を有すると言われるベンズイミダゾール化合物が記載されている。PCT公開公報WO02/00166には、ベンズイミダゾール構造のプロトンポンプインヒビターの誘導体を放出する一酸化窒素(NO)であると言われる化合物が記載されている。
July 15,2003に出願され同時継続の米国特許出願番号10/620,252には、結合した酸性官能基をもつアリールスルホニル基を有するプロトンポンプインヒビター型薬物のプロドラッグが、生理液中における改良された溶解性および改良された細胞透過性を提供することが記載されている。
我々は、驚いたことに、プロトンポンプインヒビターの特定のプロドラッグの経口投与が、全身半減期を延長することを発見した。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、本発明のプロドラッグが、プロトンポンプインヒビターよりも、よりゆっくりと胃腸管から血流へ吸収されるので、プロドラッグの経口投与がプロトンポンプインヒビターの全身半減期の増加をもたらすと考えられる。
我々はまた、これらのプロドラッグを固体および液体投与剤形において安定させるのに用いることができるい特定の方法を発見した。
幾つかの具体例は、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを含む経口投与剤形に関する。1つの具体例において、プロトンポンプインヒビターの膜透過性は、プロドラッグの膜透過性の2倍以上である。これらの具体例において、投与剤形のpHは3〜9である。
我々はまた、これらのプロドラッグを固体および液体投与剤形において安定させるのに用いることができるい特定の方法を発見した。
幾つかの具体例は、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを含む経口投与剤形に関する。1つの具体例において、プロトンポンプインヒビターの膜透過性は、プロドラッグの膜透過性の2倍以上である。これらの具体例において、投与剤形のpHは3〜9である。
経口投与剤形に関する他の具体例において、プロドラッグは、酸性官能基およびスルホニル部分を含む。これらの具体例において、少なくとも10%の酸性官能基が、医薬的に許容しうる塩形体である。
他の具体例は、ヒトにおける胃酸分泌の抑制方法に関する。これらの具体例は、ヒトにプロトンポンプインヒビターのプロドラッグを経口投与することを含み、ここで、プロドラッグは、5 x10-7 cm/秒以下の膜透過性をもつ。
他の具体例は、疾患またはヒトの胃腸管に影響を及ぼす悪い健康状態の治療方法に関する。これらの具体例は、フェニルスルホニル部分を含むカルボン酸である、ヒトにプロトンポンプインヒビターのプロドラッグを経口投与することを含む。これらの具体例において、カルボン酸は、医薬的に許容しうる塩形体において、少なくとも1%の該カルボン酸を含む投与剤形である。
他の具体例は、ヒトにおける胃酸分泌の抑制方法に関する。これらの具体例は、ヒトにプロトンポンプインヒビターのプロドラッグを経口投与することを含み、ここで、プロドラッグは、5 x10-7 cm/秒以下の膜透過性をもつ。
他の具体例は、疾患またはヒトの胃腸管に影響を及ぼす悪い健康状態の治療方法に関する。これらの具体例は、フェニルスルホニル部分を含むカルボン酸である、ヒトにプロトンポンプインヒビターのプロドラッグを経口投与することを含む。これらの具体例において、カルボン酸は、医薬的に許容しうる塩形体において、少なくとも1%の該カルボン酸を含む投与剤形である。
本発明に関連して用いる用語「経口投与剤形」は、ヒトに経口投与するための固体または液体のいずれかの形体を意味すると解釈されるべきである。
用語「プロドラッグ」は、本明細書においてこれまでに述べた意味を持ち、本発明開示に関しては、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを意味する。用語「プロトンポンプインヒビター」は、本明細書においてこれまでに述べた意味も有する。
本発明開示に関連して用いる用語「膜透過性」は、本明細書の実施例1に記載の手順を行うことによって得られる値を意味する。本発明の範囲を決して制限することを意図するものではないが、実施例1の手順によって得られた膜透過性が、ヒトの胃腸内壁などの生体系における特定の膜を通って核酸する能力と良い関連性がある定量測定であることが考えられる。2つの特性の間の直接相関を必ずしも作り上げてよいものではないが、一連の化合物間の膜透過性における相対的傾向は、一連の化合物の胃腸内壁を通過する能力における相対的傾向に一致するだろう。
用語「プロドラッグ」は、本明細書においてこれまでに述べた意味を持ち、本発明開示に関しては、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを意味する。用語「プロトンポンプインヒビター」は、本明細書においてこれまでに述べた意味も有する。
本発明開示に関連して用いる用語「膜透過性」は、本明細書の実施例1に記載の手順を行うことによって得られる値を意味する。本発明の範囲を決して制限することを意図するものではないが、実施例1の手順によって得られた膜透過性が、ヒトの胃腸内壁などの生体系における特定の膜を通って核酸する能力と良い関連性がある定量測定であることが考えられる。2つの特性の間の直接相関を必ずしも作り上げてよいものではないが、一連の化合物間の膜透過性における相対的傾向は、一連の化合物の胃腸内壁を通過する能力における相対的傾向に一致するだろう。
前述のとおり、1つの具体例において、プロトンポンプインヒビターの膜透過性は、プロドラッグの膜透過性の2倍以上である。別の具体例において、プロトンポンプインヒビターの膜透過性は、プロドラッグの膜透過性の10倍以上である。別の具体例において、プロトンポンプインヒビターの膜透過性は、プロドラッグの膜透過性の100倍以上である。別の具体例において、プロトンポンプインヒビターの膜透過性は、プロドラッグの膜透過性の150倍以上である。
別の具体例において、プロドラッグの膜透過性は、1x 10-6 cm/秒以下である。プロドラッグの膜透過性は、5x 10-7 cm/秒以下である。別の具体例において、プロドラッグの膜透過性は、1x 10-7 cm/秒以下である。プロドラッグの膜透過性は、5x 10-8 cm/秒以下である。
別の具体例において、プロドラッグの膜透過性は、1x 10-6 cm/秒以下である。プロドラッグの膜透過性は、5x 10-7 cm/秒以下である。別の具体例において、プロドラッグの膜透過性は、1x 10-7 cm/秒以下である。プロドラッグの膜透過性は、5x 10-8 cm/秒以下である。
1つの具体例において、pHは、経口投与剤形を製剤することにおいて重要な考慮事項である。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、我々は、驚いたことに、特定のpH範囲が、プロドラッグの安定性および溶解性という観点において、さらなる利点を有することを見出した。我々は、本発明プロドラッグが、無水固体形体で保管される場合に長期にわたって水分を獲得するという点において、吸湿性であることを見出した。したがって、プロドラッグを固体投与剤形で投与する場合でさえ、吸収された水が酸および塩基触媒加水分解または関連する反応に関与することができ、プロドラッグを分解し、投与剤形の品質保持に悪影響を及ぼしうるので、化合物のpH安定性が重要であることが多い。そのように、pHが3〜9の範囲の外にある投与剤形での本明細書に開示する多くのプロドラッグの安定性と比較して、これらのプロドラッグが、pHがこの範囲である投与剤形で改良された安定性を有することを指摘することが重要である。特定の場合、本明細書に開示するいくつかのプロドラッグの安定性は、pHが5〜8のである場合に、さらに改良される。
用語「経口投与剤形のpH」は、本明細書の請求の範囲に関連して広く解釈されるべきである。液体投与剤形の場合、pHは、当業界で広く理解される意味を有し、すなわち、pHは、水素またはヒドロニウムイオン濃度の負の対数である。しかし、pHの特性は、本明細書の目的にとって、固体投与剤形に関しても重要である。固体投与剤形の場合、投与剤形のpHは、以下のテストによって得られる結果として定義される。
1.投与剤形を微粉末に粉砕する。
2.投与剤形に等量の水を加え、すべての可溶性物質が実質的に水と接触するように混合物を激しく混合する。
3.混合物を濾過するか、または液体を傾冩する。
4.溶液のpHを測定する。
本明細書に開示する特定の具体例において、このような治療活性剤を含む固体投与剤形のpHは、3〜9である。他の具体例において、投与剤形のpHは、5〜8である。他の具体例において、投与剤形のpHは、6〜8である。
1.投与剤形を微粉末に粉砕する。
2.投与剤形に等量の水を加え、すべての可溶性物質が実質的に水と接触するように混合物を激しく混合する。
3.混合物を濾過するか、または液体を傾冩する。
4.溶液のpHを測定する。
本明細書に開示する特定の具体例において、このような治療活性剤を含む固体投与剤形のpHは、3〜9である。他の具体例において、投与剤形のpHは、5〜8である。他の具体例において、投与剤形のpHは、6〜8である。
本明細書に開示する多くの具体例は、酸性基を含むプロドラッグに関する。本明細書で用いる「酸性官能基」は、pKaが10以下である酸素含有官能基を意味する。したがって、請求の範囲が制限されることを決して意図するものではないが、酸性官能基として、カルボン酸、ホスホン酸またはスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
酸性官能基は、特定の基が酸−塩基反応を受けたかどうかに応じて、酸形体または塩形体の2つの形体の1つをとることができる。これらの官能基の2つの形体は、他の名称でも知られる。酸形体は、プロトン化形体、非イオン化形体または中性形体としても知られる。塩形体は、脱プロトン化形体、イオン化形体、アニオン形体または共役塩基形体としても知られる。
酸性官能基は、特定の基が酸−塩基反応を受けたかどうかに応じて、酸形体または塩形体の2つの形体の1つをとることができる。これらの官能基の2つの形体は、他の名称でも知られる。酸形体は、プロトン化形体、非イオン化形体または中性形体としても知られる。塩形体は、脱プロトン化形体、イオン化形体、アニオン形体または共役塩基形体としても知られる。
請求の範囲が制限されることを決して意図するものではないが、これらの酸性官能基は、プロドラッグの溶解度を改良することによって、製剤の促進において重要である。請求の範囲が制限されることまたは理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、これらの酸性官能基は、それらがより安定なpH範囲へ製剤を緩衝するのに役立つことによってプロドラッグの安定性改良に役立つ点において、さらなる利点も有する。請求の範囲が制限されることを決して意図するものではないが、この点においてカルボン酸が特に有用な酸性官能基である。用語「カルボン酸」は、化学業界の技術者によって通常理解される最も広い意味を有する。理論によって拘束または制限されることを決して意図するものではないが、政治におけるプロドラッグの一部が、カルボン酸の医薬的に許容しうる塩形体である場合、プロドラッグが、製剤の安定性を改良するのに十分高い値にpHを保持するのに役立つことが考えられる。たとえば、少なくとも1%のカルボン酸が医薬的に許容しうる塩の形体である場合、製剤のpHは、2pH単位以上酸のpKaよりも低いことはない。少なくとも10%のカルボン酸が医薬的に許容しうる塩の形体である場合、製剤のpHは、1pH単位以上酸のpKaよりも低いことはない。少なくとも50%のカルボン酸が医薬的に許容しうる塩の形体である場合、製剤のpHは、酸のpKaと同じである。最終的に、少なくとも90%のカルボン酸が医薬的に許容しうる塩の形体である場合、製剤のpHは、酸のpKaよりも少なくとも1pH単位高い。
「医薬的に許容しうる塩」は、親化合物の活性を保持し、それが投与される患者に、およびそれが投与されるという点において、有害または悪い影響を与えないあらゆる塩である。
酸性官能基の医薬的に許容しうる塩は、有機または無機塩基から誘導することができる。塩は、モノまたはポリイオンである。特に興味深いものは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムといったような無機イオンである。有機塩は、アミン、特に、モノ、ジおよびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンなどのアンモニウム塩と製造する。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様の分子と形成してもよい。塩酸塩または他の医薬的に許容しうる酸が、アミンまたはピリジン環などの塩基性基を含む化合物との塩を形成することもできる。
酸性官能基の医薬的に許容しうる塩は、有機または無機塩基から誘導することができる。塩は、モノまたはポリイオンである。特に興味深いものは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムといったような無機イオンである。有機塩は、アミン、特に、モノ、ジおよびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンなどのアンモニウム塩と製造する。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様の分子と形成してもよい。塩酸塩または他の医薬的に許容しうる酸が、アミンまたはピリジン環などの塩基性基を含む化合物との塩を形成することもできる。
既知量の塩を含む投与剤形の製造方法は、当業界で周知である。たとえば、制限されることを意図するものではないが、ヒトは、既知量のカルボン酸を摂取し、酸の0.1モル当量に等しい塩基の量を加えて、カルボン酸の10%が、医薬的に許容しうる塩の形体である混合物を得ることができる。さらに、酸性官能基の塩の形体の量を決定する方法は、当業界で周知である。このような方法として、滴定および分光法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に開示する1つの具体例においては、プロドラッグを腸溶コーティングしない。用語「腸溶コーティング」は、プロドラッグまたはプロドラッグを含む投与剤形が、胃に存在する酸からプロドラッグを保護するが、腸の高pH環境で崩壊するコーティングによって被覆されることを意味する。多くの投与剤形において、プロドラッグの小さい粒子が、腸溶コーティングでコーティングされる。他の投与剤形においては、全カプセル、錠剤または他の固体投与剤形を腸溶コーティングでコーティングする。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、本明細書に開示するプロドラッグは、胃の酸性環境の存在下で十分に安定であるので、プロドラッグの腸溶コーティングが一般に必要ではないとが考えられる。このことは、腸溶コーティングは概して高価であり、理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、胃において吸収されないようにすることによって薬物吸収を制限するので、当業界への重要な貢献であると考えられる。
特定の化合物が、本明細書に開示の具体例に関連して、プロドラッグとして有用であることが明らかにされている。特定の具体例において、プロドラッグは、スルホニル部分を含む。「スルホニル」部分は、本明細書において、SO2基を含む部分として定義され、ここで、イオウ原子は、2つの酸素原子直接共役的に結合する。他の具体例において、プロドラッグは、フェニルスルホニル部分を含む。用語「フェニルスルホニル」部分は、SO2基のイオウがフェニル環の一部である炭素に直接共役的に結合するあらゆる部分を意味すると広く解釈されるべきである。用語「フェニル環」は、3個の共役二重結合を有する6個の炭素原子を含むあらゆる環を意味すると広く理解されるべきである。したがって、フェニルスルホニル部分をモノ置換することができ、このことは、スルホニル基がフェニル環に直接結合する唯一の基であるか、またはフェニルスルホニル部分が、水素原子ではないフェニル環の炭素に直接結合する1〜5個の追加の置換基を有することができることを意味する。特定の具体例において、プロドラッグは、フェニルスルホニル部分およびカルボン酸またはその医薬的に許容しうる塩の両方を含む。
請求の範囲が制限されることを決して意図するものではないが、多くの状況において、本発明の実施者は、広く用いられ、投与後に、十分に試験された市販のランソプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールなどのプロトンポンプインヒビター(PPI)の1つに変換されるプロドラッグを選ぶことができる。本発明の実施するためのPPIとして市販のPPIの1つを用いる場合において、本発明の実施者は、本発明の実施に関連す決定を行うに当たり、プロドラッグを投与される個人に関連する事情を考慮してもよい。たとえば、プロドラッグを投与される個人がオメプラゾールに良く反応することがわかるならば、実施者は、本発明の実施に関連して、オメプラゾールのプロドラッグを用いることを考慮することができる。別の状況において、個人は、ランソプラゾールによって効果的に治療された病歴をもつかもしれず、この場合、実施者は、本発明の実施に当たり、ランソプラゾールのプロドラッグを用いることを考慮することができる。プロトンポンプインヒビターに関連する本発明の特定の態様は、本発明の実施者に指導および指示を提供するにすぎず、本発明の全範囲を限定することを決して意図するものではない。1つの具体例において、プロトンポンプインヒビターは、ランソプラゾールである。別の具体例において、プロトンポンプインヒビターは、オメプラゾールである。別の具体例において、プロトンポンプインヒビターは、パントプラゾールである。別の具体例において、プロトンポンプインヒビターは、ラベプラゾールである。
特定の具体例は、プロドラッグとして有用な特定の構造に関する。
1つの具体例は、式:
[式中、AはH、OCH3またはOCHF2;
BはCH3またはOCH3;
DはOCH3、OCH2CF3またはO(CH2)30CH3;
EはHまたはCH3;
R1、R2、R3およびR5は独立して、H、CH3、C02H,CH2CO2H、(CH2)2CO2H、CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2CO2H、OCH2C02CH3、OCH2CO2H、OCH2CO2NH2、OCH2CONH2(CH2)5CO2CH3またはOCH3である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む。
1つの具体例は、式:
BはCH3またはOCH3;
DはOCH3、OCH2CF3またはO(CH2)30CH3;
EはHまたはCH3;
R1、R2、R3およびR5は独立して、H、CH3、C02H,CH2CO2H、(CH2)2CO2H、CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2CO2H、OCH2C02CH3、OCH2CO2H、OCH2CO2NH2、OCH2CONH2(CH2)5CO2CH3またはOCH3である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む。
今説明した例に関連するもう1つの具体例において、R1、R2、R3およびR5は独立して、H、CH3、CO2H、CH2CO2H、(CH2)2CO2H、OCH2CO2CH3、OCH2CO2H、OCH2CONH2(CH2)5CO2CH3またはOCH3である。
特定の具体例において、プロドラッグは、式:
で示される構造を有する。
他の具体例において、プロドラッグは、式:
で示される構造を有する。
他の具体例において、プロドラッグは、式:
で示される構造を有する。
他の具体例において、プロドラッグは、式:
で示される構造を有する。
他の具体例において、プロドラッグは、式:
他の具体例において、プロドラッグは、式:
他の具体例において、プロドラッグは、式:
本発明のプロドラッグは、以下の米国特許文献に記載の方法によって製造することができ、これらはすべて全体を参考文献として本発明に援用される:米国特許番号6,093,734;米国特許出願番号09/783,807、February 14, 2001出願;「プロドラッグ OF PROTON PμMP INHIBITORS」と題する米国特許出願、July 15, 2003出願、出願人Michael E.Garst、George SachsおよびJai M.Shin、出願番号未詳;および「PROCESS FOR PREPARING ISOMERICALLY PUREプロドラッグ OF PROTON PμMP INHIBITORS」と題する米国特許出願、July 15, 2003出願、出願人Michael E.Garst、Lloyd J.Dolby、Shervin Esfandiari、Vivian R.Mackenzie、Alfred A.Avey、Jr.、David C.Muchmore、Geoffrey K.CooperおよびThomas C.Malone、出願番号未詳。しかし、これらの方法は、指導および指示を提供するにすぎず、本発明の範囲を限定することを決して意味するものではない。当業者であれば、本発明の精神と範囲から逸脱することなく本発明のプロドラッグを製造することができる多くの方法が存在することを理解するであろう。
当業者であれば、経口投与のために、本発明化合物を、それ自体当業界で周知の医薬的に許容しうる賦形剤と混合することを容易に理解するであろう。特に、経口投与に適した全身投与される薬物を、散剤、丸剤、錠剤など、またはシロップもしくはエリキシル剤として調製することができる。錠剤、散剤、丸剤、シロップおよびエリキシル剤を製造するのに通常用いられる物質の記は、たとえば、Remington's Pharmaceutical Science、Edition 17、Mack Publishing Company、Easton、Paなどの当業界で周知の幾つかの書籍および論文に見出すことができる。
本発明のプロドラッグを、特定量の関連するプロトンポンプインヒビターと合わせて、薬物−プロドラッグコンビネーションを提供し、該コンビネーションを胃酸分泌の抑制のために投与することができる。したがって、特定の具体例は、プロドラッグとプロトンポンプインヒビターの混合物に関する。他の具体例は、プロドラッグとプロトンポンプインヒビターの両方の投与に関する。これらの具体例の範囲を制限することを意図するものではないが、最初にプロトンポンプインヒビター(薬物)が患者の胃酸分泌を抑制し、次いで、プロトンポンプインヒビター(薬物)の有効濃度が代謝によって減少するので、プロドラッグが、プロトンポンプインヒビターの治療有効全身濃度の持続的存在を維持するために用いられるということが考えられる。特定の具体例において、プロドラッグのモル濃度のプロトンポンプインヒビターのモル濃度に対する比率は、1〜1000である。
プロトンポンプインヒビターとプロドラッグの併用に関する特定の具体例において、プロトンポンプインヒビターの膜透過性は、プロドラッグの膜透過性の2倍以上である。他の具体例において、プロトンポンプインヒビターの膜透過性は、プロドラッグの膜透過性の10倍以上である。他の具体例において、プロトンポンプインヒビターの膜透過性は、プロドラッグの膜透過性の100倍以上である。他の状態において、プロトンポンプインヒビターの膜透過性は、プロドラッグの膜透過性の150倍以上である。
他の状態において、プロトンポンプインヒビターの2つのプロドラッグをヒトに投与する。他の具体例は、プロトンポンプインヒビターの異なるプロドラッグを含む。幾つかの状態において、第2のプロドラッグに比べて高い膜透過性をもつ第1のプロドラッグを有することが利点である。したがって、先に挙げた薬物−プロドラッグの場合と同様に、速い作用と持続性放出の両方を達成することができる。1つの具体例において、2つのプロドラッグは2以上の膜透過性比をもつ。もう1つの具体例において、2つのプロドラッグは2〜10の膜透過性比をもつ。もう1つの具体例において、2つのプロドラッグは10以上の膜透過性比をもつ。もう1つの具体例において、2つのプロドラッグは10〜100の膜透過性比をもつ。もう1つの具体例において、2つのプロドラッグは100以上の膜透過性比をもつ。もう1つの具体例において、2つのプロドラッグは100〜500の膜透過性比をもつ。これらの具体例に関連する膜透過性比は、高い膜透過性を有するプロドラッグの膜透過性を低い膜透過性を有するプロドラッグの膜透過性で割った値として定義される。特定の具体例において、2つのプロドラッグのモル濃度の比率は、1〜1000である。
以下の実施例は、本発明の製造および使用における指導および指示を提供し、本発明の利点を実証する。しかし、実施例1の場合を除いて、実施例は、決して本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
試験化合物
下記第1表に示す化合物について、膜透過性および経口バイオアベイラビリティ試験を行う。プロトンポンプインヒビター(X)とプロトンポンプインヒビターに結合してプロドラッグを形成するスルホニル含有部分のコンビネーションとして、一般構造式(I)を示す。R1-R5で示される各基の定義を第1表に示す。
Xについての異なる可能性を下記に示す。
下記第1表に示す化合物について、膜透過性および経口バイオアベイラビリティ試験を行う。プロトンポンプインヒビター(X)とプロトンポンプインヒビターに結合してプロドラッグを形成するスルホニル含有部分のコンビネーションとして、一般構造式(I)を示す。R1-R5で示される各基の定義を第1表に示す。
第1表
化合物は、全体を参考文献として本発明に援用される、米国特許出願番号10/620,252、July 15, 2003出願および米国特許出願番号10/487,340、July 15, 2003出願に記載の手順にしたがって製造する。
オメプラゾールおよびランソプラゾールは、Sigma(St.Louis、MO)から購入する。
オメプラゾールおよびランソプラゾールは、Sigma(St.Louis、MO)から購入する。
実施例1
以下の手順によって、本明細書に記載するすべての実施例において膜透過性の決定を達成する。この手順は、1つのプロドラッグが膜透過性に関連する本発明の請求の範囲に含まれるかどうかの決定にも用いる。
材料/方法
試験細胞系:培養Caco-2細胞;
播種密度:2 x105細胞/cm2、Costar 12ウエル Transwell(登録商標)プレート;
培養日数:播種後17-21日;
供給源:アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、Manassas、VA;
成長培地:10%ウシ胎児血清および0.1%必須アミノ酸を補足したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Gibco BRL);
投与製剤:DMEM中の10 μMのプロトンポンプインヒビターまたはプロドラッグ、投与当日に調製;
アッセイ:LC-MS/MS。
以下の手順によって、本明細書に記載するすべての実施例において膜透過性の決定を達成する。この手順は、1つのプロドラッグが膜透過性に関連する本発明の請求の範囲に含まれるかどうかの決定にも用いる。
材料/方法
試験細胞系:培養Caco-2細胞;
播種密度:2 x105細胞/cm2、Costar 12ウエル Transwell(登録商標)プレート;
培養日数:播種後17-21日;
供給源:アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、Manassas、VA;
成長培地:10%ウシ胎児血清および0.1%必須アミノ酸を補足したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Gibco BRL);
投与製剤:DMEM中の10 μMのプロトンポンプインヒビターまたはプロドラッグ、投与当日に調製;
アッセイ:LC-MS/MS。
双方向輸送実験:
Caco-2細胞をCostar(登録商標)直径12mm,孔径0.4 μM トランスウエルフィルターに播種し、加湿組織培養器中、5% C02下、37℃にて培養する。
実験前に、DMEMを、輸送緩衝液として37℃の水浴で1時間平衡化する。
20 mLの輸送緩衝液にプロドラッグの10 mM保存液の20μLのアリコートを加えることによって、投与溶液(10μM)を調製する。
Caco-2細胞をCostar(登録商標)直径12mm,孔径0.4 μM トランスウエルフィルターに播種し、加湿組織培養器中、5% C02下、37℃にて培養する。
実験前に、DMEMを、輸送緩衝液として37℃の水浴で1時間平衡化する。
20 mLの輸送緩衝液にプロドラッグの10 mM保存液の20μLのアリコートを加えることによって、投与溶液(10μM)を調製する。
試験条件:
先端から基底方向におけるCaco-2細胞単層を通過する輸送を37℃にて測定する(n=3)。
輸送緩衝液をフィルターの頂端および基底区画の両方から除去する。投与溶液(0.2 mL)をトランスウエルフィルター上の細胞層の頂端区画に加え、0.8 mlの新鮮な予熱輸送緩衝液を基底区画に加える。輸送に向けて時間調節を開始し、輸送開始の5、20および60分後にサンプル液(400μL)を基底区画から集める。新鮮な輸送緩衝液(400μL)を基底区画に加え、液体を完全に混合する。
それぞれ100μLの輸送サンプル、投与溶液および標準を、LC-MS/MS分析用の100μLの500 ng/ml内部標準(ランソプラゾール-D)と混合し、各サンプルの一部(100μL)をボルテックスし、ガラスの分析用LC-MS/MSバイアルに移す。
先端から基底方向におけるCaco-2細胞単層を通過する輸送を37℃にて測定する(n=3)。
輸送緩衝液をフィルターの頂端および基底区画の両方から除去する。投与溶液(0.2 mL)をトランスウエルフィルター上の細胞層の頂端区画に加え、0.8 mlの新鮮な予熱輸送緩衝液を基底区画に加える。輸送に向けて時間調節を開始し、輸送開始の5、20および60分後にサンプル液(400μL)を基底区画から集める。新鮮な輸送緩衝液(400μL)を基底区画に加え、液体を完全に混合する。
それぞれ100μLの輸送サンプル、投与溶液および標準を、LC-MS/MS分析用の100μLの500 ng/ml内部標準(ランソプラゾール-D)と混合し、各サンプルの一部(100μL)をボルテックスし、ガラスの分析用LC-MS/MSバイアルに移す。
データ分析:
以下の式から、別名を膜透過性として知られているみかけの透過性係数(Papp、cm/秒)を決定する:
Papp=J/(AC0)
(ここで、J(pmol/分)は輸送速度であり、細胞層を通るプロドラッグ移動の速度を意味し、A(cm2)は、フィルター表面領域であり、C0(μM)は初期投与濃度である)。輸送速度Jは、Microsoft Excels 97 SR-2(Microsoft Corp.Redmond、WA)を用いて、時間にともなう輸送量データに適合する線形回帰の勾配として計算される。
以下の式から、別名を膜透過性として知られているみかけの透過性係数(Papp、cm/秒)を決定する:
Papp=J/(AC0)
(ここで、J(pmol/分)は輸送速度であり、細胞層を通るプロドラッグ移動の速度を意味し、A(cm2)は、フィルター表面領域であり、C0(μM)は初期投与濃度である)。輸送速度Jは、Microsoft Excels 97 SR-2(Microsoft Corp.Redmond、WA)を用いて、時間にともなう輸送量データに適合する線形回帰の勾配として計算される。
基準:
この実験で用いる細胞層の完全性を決定するための傍細胞透過性基準としてルシファー・イエロー(LY)を用いる。上述と同じ作法で頂端から基底方向におけるLY輸送を行う。Fluostar Galaxy(BMG25 Labtechnologies、Durham、NC)を用いて、励起/放出波長485/520 nmにて、投与の5、20および60分後にサンプリングする基底液体における蛍光レベルを決定する。0.002〜0.5mg/mLの範囲をカバーする標準曲線を構築し、輸送サンプル中のLYの量を定量して、透過性係数(Papp)を計算する。1 x 10-6 cm/秒以下のPapp値は許容しうるとみなし、被検物質のPapp値に以下の等式:
x=(1 x 10-6)/(S)
(ここで、SはLYについて得られるPapp値である)
にしたがう因子xを掛けることによって、実験を通して被検物質のPapp値の標準化に用いる。
この実験で用いる細胞層の完全性を決定するための傍細胞透過性基準としてルシファー・イエロー(LY)を用いる。上述と同じ作法で頂端から基底方向におけるLY輸送を行う。Fluostar Galaxy(BMG25 Labtechnologies、Durham、NC)を用いて、励起/放出波長485/520 nmにて、投与の5、20および60分後にサンプリングする基底液体における蛍光レベルを決定する。0.002〜0.5mg/mLの範囲をカバーする標準曲線を構築し、輸送サンプル中のLYの量を定量して、透過性係数(Papp)を計算する。1 x 10-6 cm/秒以下のPapp値は許容しうるとみなし、被検物質のPapp値に以下の等式:
x=(1 x 10-6)/(S)
(ここで、SはLYについて得られるPapp値である)
にしたがう因子xを掛けることによって、実験を通して被検物質のPapp値の標準化に用いる。
実施例2
ラット(スプラーグ−ドーリー)およびイヌ(ビーグル)において、動物に経口溶液を投与し、投与後24時間を通して一連の血液サンプルを集めることによって、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよび試験化合物の経口バイオアベイラビリティを決定する。アキラル液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC-MS/MS)を用いて、化合物オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよび試験化合物の血中濃度を定量する。InnaPhase Corporation、Philadelphia、PAから入手しうるWatson(登録商標) version 6.3による非コンパートメント解析を用い、オメプラゾールまたはランソプラゾールについて、全身性薬物動態学的パラメーターを決定する。経口薬物動態学的調査の結果を下記の第2A-2D表に示す。
ラット(スプラーグ−ドーリー)およびイヌ(ビーグル)において、動物に経口溶液を投与し、投与後24時間を通して一連の血液サンプルを集めることによって、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよび試験化合物の経口バイオアベイラビリティを決定する。アキラル液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC-MS/MS)を用いて、化合物オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよび試験化合物の血中濃度を定量する。InnaPhase Corporation、Philadelphia、PAから入手しうるWatson(登録商標) version 6.3による非コンパートメント解析を用い、オメプラゾールまたはランソプラゾールについて、全身性薬物動態学的パラメーターを決定する。経口薬物動態学的調査の結果を下記の第2A-2D表に示す。
第2A表は、オメプラゾールおよび化合物1の経口および静脈内投与後のラットにおけるオメプラゾールの全身半減期を示す。驚いたことに、これらの結果は、オメプラゾールの静脈内投与後のオメプラゾールの全身半減期が、プロドラッグ(化合物1)の静脈内投与後のものとほとんど同一であることを示す。プロドラッグは、静脈内投与の5分後には血流中に検出されない。これらの予期せぬ結果は、化合物1の場合、プロドラッグのオメプラゾールへの全身性変換が、オメプラゾールが全身に存在する時間量と比べて、認めうる程度の時間量を必要としないことを実証する。それに反して、胃腸管から血液へのプロドラッグの吸収は、オメプラゾールの静脈内および経口投与の両方と比べて、オメプラゾールの全身半減期を有意に長くする。
第2B表は、イヌにおける同様の効果を示す。したがって、これらの結果はプロドラッグの経口投与が、プロトンポンプインヒビターの全身半減期を増加させることを示す。本発明の範囲を制限することを意図するものではないが、後に議論し、第2D表に示す結果は、プロドラッグの膜透過性とプロトンポンプインヒビターの全身半減期の間に関係が存在することを示す。
第2B表は、イヌにおける同様の効果を示す。したがって、これらの結果はプロドラッグの経口投与が、プロトンポンプインヒビターの全身半減期を増加させることを示す。本発明の範囲を制限することを意図するものではないが、後に議論し、第2D表に示す結果は、プロドラッグの膜透過性とプロトンポンプインヒビターの全身半減期の間に関係が存在することを示す。
第2C表は、イヌおよびラットにおける化合物1-42についてのプロドラッグおよびPPIの全身半減期をまとめたものである。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、これらの結果は、胃腸管からのゆっくりとしてプロドラッグの吸収が、プロトンポンプインヒビターの全身半減期を長くすることに貢献しうることを実証する。表中のプロドラッグの多くについて、プロドラッグ(すなわち、そのままのプロドラッグ分子)の全身半減期は、プロトンポンプインヒビターの全身半減期と比べて非常に短いか、または非常に短いのでそのままのプロドラッグを血液中に検出することができず(NC)、したがって半減期を検出することができない。しかし、それと反対に、これらの同じプロドラッグの多くについて、測定されたプロトンポンプインヒビターの全身半減期は、経口投与されたプロドラッグと比べて有意に長い。血液中のプロドラッグの加水分解は、プロトンポンプインヒビターの全身半減期の延長に有意に貢献しないので、その結果として、胃腸管からのプロドラッグの吸収が、プロトンポンプインヒビターの全身半減期を延長するのに十分に遅延化されるということが起こる。したがって、理論によって拘束または制限されることを決して意図するものではないが、これらの特定のプロドラッグの場合、薬物動態プロセスの律速段階であるのは、加水分解段階よりもむしろ吸収段階である。すなわち、血流よりもむしろ胃腸管がプロドラッグの貯蔵所の機能を果たす。このことは、胃の酸性環境および腸の中性水性環境において、本明細書に開示したプロドラッグが、プロトンポンプインヒビターよりも有意に安定性が高いゆえに可能である。このことは、本明細書において後ほどさらに議論する。
第2C表:イヌおよびラットにおけるプロドラッグおよびPPIの全身半減期
括弧内の値は、得られる場合の標準偏差を示す。
NC:プロドラッグの血漿濃度は、非常に低いので半減期を計算することができないか、または検出されない。
NC:プロドラッグの血漿濃度は、非常に低いので半減期を計算することができないか、または検出されない。
第2D表の結果は、膜透過性が、PPIまたはプロドラッグの経口投与後のPPIの全身半減期と相関関係があるという予期せぬ発見を実証する。該結果は、データから、プロドラッグの膜透過性を減少させることがPPIの全身半減期を長くすることが示されるので、膜透過性が、特定のプロドラッグがどのくらいPPIの全身半減期を長くするかについての有効な予測試験であることも実証する。データにいくつかの散乱があることに留意すべきであり、それは、全身半減期の測定における相対的に大きなランダムエラーによるものであると考えられる。しかし、図1は、散乱にもかかわらず、一般的傾向として、そのプロドラッグの経口投与から得られるPPIの全身半減期が、プロドラッグの膜透過性を増加させることを図面で実証するプロットである。膜透過性は、時間の逆数と関連する速度用語であるが、半減期は時間の測定であるので、相関関係が線形であることが予期されないことに留意すべきである。このように、2つのパラメーター間の相互関係が存在しえることは、一方のパラメーターが、他方の逆値の関数でありうることを意味する。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、これらの結果から、もし、プロドラッグがPPIよりも低い膜透過性を有するならば、プロドラッグの経口投与によって、PPIそれ自体の経口投与から得られる全身半減期と比べて、PPIのより長い全身半減期がもたらされることが予測される。
実施例3
化合物1の物理化学的特性を分析する。相対湿度75%、25℃にて14日間保管した後に、9%の重量増加が観察されるという点において、化合物1が吸湿性であることがわかる。
第3A表:緩衝水性溶液中の25℃における化合物1の溶解度プロフィール
化合物1の物理化学的特性を分析する。相対湿度75%、25℃にて14日間保管した後に、9%の重量増加が観察されるという点において、化合物1が吸湿性であることがわかる。
第3A表:緩衝水性溶液中の25℃における化合物1の溶解度プロフィール
種々のpH値における化合物1の溶解度プロフィールを第3A表に示す。データは、該化合物の水溶解度が、約pH 5で有意に増加したことを示す。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、溶解度の改良が、十分な量の酸の脱プロトン化によるものであることが考えられる。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、このことは、プロドラッグが、特に液体剤形の場合、pHが約5またはそれ以上である場合に、有意により容易に製剤されることを示唆する。
第3B表:緩衝水性溶液中の25℃における化合物1の安定性プロフィール
第3B表:緩衝水性溶液中の25℃における化合物1の安定性プロフィール
化合物1の水安定性データを第3B表に示す。これらの結果から、化合物1の半減期(t1/2)、品質保持期限(t90%)および分解速度定数(k)が、pH3-9の範囲において有意に改良されることが示される。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、これらの結果は、pH3-9の範囲における投与剤形の製剤が、プロドラッグの安定性を大きく改良し、その結果、品質保持期限を改良し、製剤を促進することを示唆する。さらに、これらの結果は、pH6〜8の投与剤形が、特定の状況において、特に有用であることを示唆する。
さらに、これらの結果は、プロドラッグが、酸性および中性水溶液中でプロトンポンプインヒビターよりも有意に安定性が高いことを実証する。オメプラゾールおよび他のプロトンポンプインヒビターの安定性が報告されており(Kromerら、「Differences in pH-Dependent Activation Rates of Substituted Benzimidazoles and Biological in vitro Correlates」、Pharmacology 1998;56:57-70;およびEkpeら、「Effect of Various Salts on the Stability of Lansoprazole,Omeprazole,and Pantoprazole as Determined by High Performance Liquid Chromatograpy」、Drug Development and Industrial Pharmacy、25(9)、1057-1065(1999))、安定性はいくらか緩衝液依存性であるが、オメプラゾールの典型的な半減期は、pH 5において約1時間、pH 7において約40時間であり、第3B表に示すプロドラッグ半減期よりも1〜2桁短い。プロトンポンプインヒビターの不安定性から、一般に、腸溶コーティング投与剤形として製剤されることが必要となる。したがって、請求の範囲が制限されることまたは理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、これらの結果は、本明細書に開示するプロドラッグが、胃腸管をプロドラッグの貯蔵所として機能させるのに十分な安定性を有し、投与剤形の有効な製剤のために腸溶コーティングの使用が必要でない十分な安定性も有することを示唆する。
実施例4
本明細書に開示するプロドラッグに腸溶コーティングが不必要であることをさらに実証するために、模擬胃液中の化合物1の分解を調査する。USP(http://www.uspnf.com/uspnf/usp26nf21/default.htm、Reagents>Solutions>TestSolutions>Gastric Fluid、Simulated)に規定されるように模擬胃液を調製する。200 mLの模擬胃液を調製するために、0.4 gの塩化ナトリウムおよび800〜2500単位の活性/タンパク質mgをもつ0.64 gの精製ペプシンを1.4mLの塩酸および十分な水に溶解する。塩酸で溶液を適当なpHに調節する。
模擬胃液中の化合物1の半減期のpH依存性を第4A表に示す。
第4A表:模擬胃液中の化合物1の半減期
本明細書に開示するプロドラッグに腸溶コーティングが不必要であることをさらに実証するために、模擬胃液中の化合物1の分解を調査する。USP(http://www.uspnf.com/uspnf/usp26nf21/default.htm、Reagents>Solutions>TestSolutions>Gastric Fluid、Simulated)に規定されるように模擬胃液を調製する。200 mLの模擬胃液を調製するために、0.4 gの塩化ナトリウムおよび800〜2500単位の活性/タンパク質mgをもつ0.64 gの精製ペプシンを1.4mLの塩酸および十分な水に溶解する。塩酸で溶液を適当なpHに調節する。
模擬胃液中の化合物1の半減期のpH依存性を第4A表に示す。
第4A表:模擬胃液中の化合物1の半減期
腸溶コーティングされた投与剤形および腸溶コーティングされていない投与剤形の化合物1のバイオアベイラビリティをイヌおよびサルにて研究する。化合物1を含む通常および腸溶コーティングしたサイズ3HPMCカプセル(Capsugel、Morris Plains、NJ)を、化合物1の適当量のナトリウム塩をカプセルに入れることによって調製する。イソプロピルアルコールおよびジクロロメタンの混合物に酢酸フタル酸セルロースを溶解することによって、腸溶コーティング材を調製する。カプセル全体を腸溶コーティング材に浸し、イソプロピルアルコールおよびジクロロメタンを蒸発させる。投与剤形を動物に投与し、実施例2の経口バイオアベイラビリティ決定で記載したように、血液中のオメプラゾールの濃度を決定する。腸溶コーティングおよび非腸溶コーティング経口投与剤形の両方を投与されている動物についてのオメプラゾールの最大濃度(Cmax)および曲線下の総面積(AUC)を第4B表に示す。イヌおよびサルの両方において、CmaxおよびAUCの両方が非腸溶コーティング投与剤形の方が高い。理論によって拘束されることを決して意図するものではないが、これらの結果は、本明細書に開示するプロドラッグが、十分な量の薬物がプロドラッグを腸溶コーティングすることなく動物の全身にデリバリーされうるのに十分安定であること、およびプロドラッグにとって腸溶コーティングが必要に応じて省略しうることを実証する。
第4B表:化合物1のカプセルの経口投与後の全身オメプラゾール濃度における腸溶コーティングの効果
第4B表:化合物1のカプセルの経口投与後の全身オメプラゾール濃度における腸溶コーティングの効果
実施例5
40 mgの化合物1を含み、ナトリウム塩の形体で50%のプロドラッグを含む固体投与剤形を、胸やけに苦しむヒトに毎日経口投与する。痛みの緩和は、約1日以内に始まり、ヒトが投与剤形を服用している間持続する。
40 mgの化合物1を含み、ナトリウム塩の形体で50%のプロドラッグを含む固体投与剤形を、胸やけに苦しむヒトに毎日経口投与する。痛みの緩和は、約1日以内に始まり、ヒトが投与剤形を服用している間持続する。
Claims (94)
- プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを含む経口投与剤形であって、該プロドラッグが膜透過性を有し、該プロトンポンプインヒビターが膜透過性を有し、該プロトンポンプインヒビターの膜透過性が該プロドラッグの膜透過性の2倍以上であり、該投与剤形のpHが3〜9である投与剤形。
- pHが5〜8である請求項1に記載の投与剤形。
- pHが6〜8である請求項1に記載の投与剤形。
- プロドラッグが腸溶コーティングされていない請求項1に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の10倍以上である請求項1に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の100倍以上である請求項1に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の150倍以上である請求項1に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の100倍以上である請求項2に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の150倍以上である請求項2に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の100倍以上である請求項3に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の150倍以上である請求項3に記載の投与剤形。
- プロドラッグの膜透過性が、1x 10-6 cm/秒以下である請求項1に記載の投与剤形。
- プロドラッグの膜透過性が、5x 10-7 cm/秒以下である請求項1に記載の投与剤形。
- プロドラッグの膜透過性が、1x 10-7 cm/秒以下である請求項1に記載の投与剤形。
- プロドラッグの膜透過性が、5x 10-8 cm/秒以下である請求項1に記載の投与剤形。
- プロドラッグが、カルボン酸またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項1に記載の投与剤形。
- プロドラッグが、スルホニル部分を含む請求項1に記載の投与剤形。
- プロドラッグが、フェニルスルホニル部分を含む請求項1に記載の投与剤形。
- プロドラッグが、フェニルスルホニル部分およびカルボン酸またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項1に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターが、ランソプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールから選ばれる請求項1に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターが、ランソプラゾールである請求項1に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターが、オメプラゾールである請求項1に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターが、パントプラゾールである請求項1に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターが、ラベプラゾールである請求項1に記載の投与剤形。
- プロドラッグおよびプロトンポンプインヒビターの混合物を含む請求項1に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の2倍以上である請求項25に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の10倍以上である請求項25に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の100倍以上である請求項25に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の150倍以上である請求項25に記載の投与剤形。
- 該プロトンポンプインヒビターの第2のプロドラッグを含む請求項1に記載の投与剤形。
- 2つのプロドラッグが、2〜10の膜透過性比をもつ請求項30に記載の投与剤形。
- 2つのプロドラッグが、10〜100の膜透過性比をもつ請求項30に記載の投与剤形。
- 2つのプロドラッグが、100〜500の膜透過性比をもつ請求項30に記載の投与剤形
- ヒトにフェニルスルホニル部分を含むカルボン酸であるプロトンポンプインヒビターのプロドラッグを経口投与することを含み、該カルボン酸が医薬的に許容しうる塩形体において少なくとも1%の該カルボン酸を含む投与剤形である、疾患またはヒトの胃腸管に影響を及ぼす悪い健康状態の治療方法。
- 少なくとも50%のカルボン酸が医薬的に許容しうる塩の形体である請求項34に記載の方法。
- 少なくとも90%のカルボン酸が医薬的に許容しうる塩の形体である請求項34に記載の方法。
- プロドラッグが腸溶コーティングされない請求項34に記載の方法。
- プロトンポンプインヒビターが、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールから選ばれる請求項34に記載の方法。
- プロトンポンプインヒビターが、ランソプラゾールである請求項34に記載の方法。
- プロトンポンプインヒビターが、オメプラゾールである請求項34に記載の方法。
- ヒトに5 x10-7 cm/秒以下の膜透過性をもつプロトンポンプインヒビターのプロドラッグを経口投与することを含む、ヒトにおける胃酸分泌の抑制方法。
- 酸性官能基が3〜9のpKaを有し、少なくとも10%の酸性官能基が医薬的に許容しうる塩形体である請求項45に記載の方法。
- 少なくとも50%の酸性官能基が医薬的に許容しうる塩形体である請求項46に記載の方法。
- 少なくとも90%の酸性官能基が医薬的に許容しうる塩形体であり、少なくとも0.01%の酸性官能基が酸形体である請求項46に記載の方法。
- 投与される投与剤形において、プロドラッグが腸溶コーティングされない請求項45に記載の方法。
- プロドラッグの膜透過性が、1x 10-7 cm/秒以下である請求項45に記載の方法。
- プロドラッグの膜透過性が、5x 10-8 cm/秒以下である請求項45に記載の方法。
- プロドラッグが、カルボン酸またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項45に記載の方法。
- プロドラッグが、スルホニル部分を含む請求項45に記載の方法。
- プロドラッグが、フェニルスルホニル部分およびカルボン酸またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項45に記載の方法。
- ヒトにプロトンポンプインヒビターも投与する請求項45に記載の方法。
- ヒトに第2のプロドラッグを投与する請求項45に記載の方法。
- 2つのプロドラッグが、2以上の膜透過性比をもつ請求項56に記載の方法。
- 2つのプロドラッグが、10以上の膜透過性比をもつ請求項56に記載の方法。
- 2つのプロドラッグが、100以上の膜透過性比をもつ請求項56に記載の方法。
- 請求項55に記載の方法。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の10倍以上である請求項55に記載の方法。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の100倍以上である請求項55に記載の方法。
- プロトンポンプインヒビターの膜透過性が、プロドラッグの膜透過性の150倍以上である請求項55に記載の方法。
- 少なくとも10%の酸性官能基が医薬的に許容しうる塩形体である酸性官能基およびスルホニル部分を含む、プロトンポンプインヒビターのプロドラッグを含む投与剤形。
- 少なくとも50%の酸性官能基が医薬的に許容しうる塩の形体である請求項64に記載の投与剤形。
- 少なくとも90%の酸性官能基が医薬的に許容しうる塩の形体である請求項64に記載の投与剤形。
- 少なくとも90%の酸性官能基が医薬的に許容しうる塩形体であり、少なくとも0.01%の酸性官能基が酸形体である請求項64に記載の投与剤形。
- 腸溶コーティングを含まない請求項64に記載の投与剤形。
- プロドラッグが、カルボン酸またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項64に記載の投与剤形。
- プロドラッグが、フェニルスルホニル部分を含む請求項64に記載の投与剤形。
- プロドラッグが、フェニルスルホニル部分およびカルボン酸またはその医薬的に許容しうる塩を含む請求項64に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターが、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールから選ばれる請求項64に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターが、ランソプラゾールである請求項64に記載の投与剤形。
- プロトンポンプインヒビターが、オメプラゾールである請求項64に記載の投与剤形。
- R1、R2、R3およびR5が独立して、H、CH3、CO2H、CH2CO2H、(CH2)2CO2H、OCH2CO2CH3、OCH2CO2H、OCH2CONH2(CH2)5CO2CH3またはOCH3である請求項75に記載の投与剤形。
- プロドラッグのモル濃度のプロトンポンプインヒビターのモル濃度に対する比率が、1〜1000である請求項25に記載の投与剤形。
- 2つのプロドラッグのモル濃度の比率が、1〜1000である請求項30に記載の投与剤形。
- 少なくとも10%の酸性官能基が、医薬的に許容しうる塩の形体である請求項34に記載の投与剤形。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50835603P | 2003-10-03 | 2003-10-03 | |
US51388003P | 2003-10-22 | 2003-10-22 | |
PCT/US2004/032099 WO2005034951A1 (en) | 2003-10-03 | 2004-10-01 | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007518700A true JP2007518700A (ja) | 2007-07-12 |
Family
ID=34437281
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006534083A Pending JP2007518700A (ja) | 2003-10-03 | 2004-10-01 | プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの経口投与のための方法および組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050075371A1 (ja) |
EP (1) | EP1670467A1 (ja) |
JP (1) | JP2007518700A (ja) |
KR (1) | KR20060082082A (ja) |
AR (1) | AR045857A1 (ja) |
AU (1) | AU2004279378A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0415044A (ja) |
CA (1) | CA2540977A1 (ja) |
IL (1) | IL174265A0 (ja) |
MX (1) | MXPA06003461A (ja) |
NO (1) | NO20061354L (ja) |
TW (1) | TW200522956A (ja) |
WO (1) | WO2005034951A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005216863A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors |
EP1715861A2 (en) * | 2004-02-18 | 2006-11-02 | Allergan, Inc. | Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors |
US20070265311A1 (en) * | 2006-01-10 | 2007-11-15 | Rubino Mark P | Therapeutic Salt Compositions and Methods |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000009498A1 (en) * | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
JP2005536519A (ja) * | 2002-07-19 | 2005-12-02 | ウィンストン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ベンズイミダゾール誘導体およびプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとしてのその使用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
EP0593463B1 (en) * | 1990-06-20 | 1999-09-15 | Astra Aktiebolag | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
US5708017A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
PL379542A1 (pl) * | 2003-07-15 | 2006-10-02 | Allergan, Inc. | Sposób wytwarzania izomerycznie czystych proleków inhibitorów pompy protonowej |
-
2004
- 2004-09-17 US US10/943,411 patent/US20050075371A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-29 TW TW093129421A patent/TW200522956A/zh unknown
- 2004-10-01 JP JP2006534083A patent/JP2007518700A/ja active Pending
- 2004-10-01 WO PCT/US2004/032099 patent/WO2005034951A1/en active Application Filing
- 2004-10-01 MX MXPA06003461A patent/MXPA06003461A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-01 CA CA002540977A patent/CA2540977A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-01 KR KR1020067006439A patent/KR20060082082A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-01 AU AU2004279378A patent/AU2004279378A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-01 BR BRPI0415044-9A patent/BRPI0415044A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-01 AR ARP040103586A patent/AR045857A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-01 EP EP04785301A patent/EP1670467A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-03-12 IL IL174265A patent/IL174265A0/en unknown
- 2006-03-24 NO NO20061354A patent/NO20061354L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000009498A1 (en) * | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
US6559167B1 (en) * | 1998-08-10 | 2003-05-06 | Regents Of The University Of California | Prodrugs of proton pump inhibitors |
JP2003534232A (ja) * | 1998-08-10 | 2003-11-18 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア | プロトン・ポンプ・インヒビターのプロドラッグ |
JP2005536519A (ja) * | 2002-07-19 | 2005-12-02 | ウィンストン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ベンズイミダゾール誘導体およびプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとしてのその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW200522956A (en) | 2005-07-16 |
MXPA06003461A (es) | 2006-06-05 |
WO2005034951A1 (en) | 2005-04-21 |
AU2004279378A1 (en) | 2005-04-21 |
US20050075371A1 (en) | 2005-04-07 |
EP1670467A1 (en) | 2006-06-21 |
BRPI0415044A (pt) | 2006-12-12 |
AR045857A1 (es) | 2005-11-16 |
NO20061354L (no) | 2006-05-03 |
IL174265A0 (en) | 2006-08-01 |
CA2540977A1 (en) | 2005-04-21 |
KR20060082082A (ko) | 2006-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ZA200602134B (en) | Methods and compositions for the oral adminstration of prodrugs of proton pump inhibitors | |
US20050214372A1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug | |
CN101237838A (zh) | 治疗免疫炎性疾病的联合疗法 | |
ES2727594T3 (es) | Gránulos de liberación sostenida que contienen tacrolimus como principio activo | |
WO2006071351A2 (en) | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release | |
US20060241037A1 (en) | Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs | |
BG61974B1 (bg) | Комплекси, включващи n-морфолино-n-нитрозоаминоацетонитрил ициклодекстрин | |
JP2007518700A (ja) | プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの経口投与のための方法および組成物 | |
EP0983065A1 (fr) | Composition pharmaceutique a residence gastrique | |
BRPI0720958A2 (pt) | Omposição de duloxetina | |
JP2007523163A (ja) | プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物 | |
US20100298205A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of conditions related to gastric acid secretion | |
ES2898072T3 (es) | Métodos para tratar el cáncer de ovario | |
SI20974A (sl) | Alkoksi substituirane benzimidazolne spojine, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo ter metode za njihovo uporabo | |
CN101184486A (zh) | 口服质子泵抑制剂前体药物的方法和组合物 | |
JP4875205B2 (ja) | チアジアゾール誘導体の安定な製剤 | |
US20190117624A1 (en) | Therapeutic agent for inflammatory bowel diseases | |
TW200536538A (en) | Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors | |
Peng | Time-dependent kinetics of verapamil in rats. | |
GB2524351A (en) | Proton Pump Inhibitor Paste Compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070817 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100831 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110419 |